Revista ALERGOLOGIA Volumul III, nr.1 2019

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL III v NR. 1 v MARTIE 2019

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.3.1.2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Împreună și în noul an

teristicilor clinice, investigațiile având rol în special în excluderea afecțiunilor care intră în diagnosticul diferențial.

Rubrica specialistului este deschisă de articolul doamnei dr. Selda Ali și colab., dedicat sensibilității la gluten, în evaluarea pacienților cu simptome determinate de ingestia de grâu, pe lângă alergia la grâu și boala celiacă, afecțiuni bine cunoscute, trebuind avută în vedere și sensibilitatea nonceliacă la gluten, entitate nouă, a cărei incidență este în creștere. În cel de-al doilea articol al acestei rubrici, doamna dr. Noémi-Anna Bara și colab. aduc în discuție tema angioedemului dobândit prin deficiență de C1-inhibitor esterază, afecțiune rară, mult subdiagnosticată și potențial letală din cauza edemului laringian, un diagnostic corect și un tratament adecvat putând reduce riscul de deces aproape la zero.

Revista este încheiată de articolul doamnei doctor Ioana Adriana Muntean și colab., care descrie aspecte clinice și de management în alergia la grâu, cea mai frecventă alergie la cereale.

Ne dorim ca și articolele din acest număr să fie de un real folos în practica zilnică și vă invităm să le citiți.

De asemenea, vă așteptăm cu mare drag și în număr cât mai mare la cel de-al IV-lea Congres Național al Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică, „Noi direcții în alergologie – abordare interdisciplinară”, care va avea loc la Sinaia, în perioada 16-18 mai 2019.

Reclamă ALG (1) 0101

Dragi colegi și prieteni, Cu speranța că și în noul an vom continua drumul împreună, ne-am apucat de treabă și aducem în fața dumneavoastră primul număr din acest an al revistei Alergologia. În paginile acestui număr veți regăsi articole dedicate alergiei alimentare, dar și articole care abordează alte teme ale specialității noastre, cum ar fi angioedemul ereditar, dermatita de contact alergică, sindromul Melkersson-Rosenthal. În primul articol al rubricii Referate generale, doamna dr. Irena Nedelea și colab. realizează o trecere în revistă a mecanismelor patologice ale alergiei alimentare, a căror elucidare constituie premisa unei abordări diagnostice și terapeutice eficiente și aduce în discuție ipoteze ale prevalenței înalte a acesteia.

Doamna dr. Ana-Maria-Antoaneta Cristea și colab. prezintă în cel de-al doilea articol actualități în dermatita de contact alergică neocupațională la metacrilaţi, în ultimii ani crescând semnificativ numărul cazurilor raportate ca urmare a utilizării metacrilaților în multe domenii, depășind procentul solicitat de Societatea Europeană a Dermatitei de Contact în populația generală pentru a introduce un nou alergen în Seria de Referință Europeană. În cel de-al treilea articol al acestei rubrici, doamna dr. Corcea Sabina-Loredana și colab. aduc în discuție sindromul Melkersson-Rosenthal, un sindrom neuromucocutanat rar, al cărui diagnostic se face pe baza carac-

Dr. Cristina Vlaicu Associate editor

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

3

SUMAR

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

EDITORIAL

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

3 Împreună și în noul an Cristina Vlaicu

EDITOR IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (București)

REFERATE GENERALE

ASSOCIATE EDITOR Cristina Vlaicu (București)

7 Alergia alimentară – patogenie

EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Corina BACH (București) Camelia BERGHEA (București) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (București) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Liviu GHILENCEA (București) Poliana Mihaela LERU (București) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (București) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (București)

Irena Nedelea, Diana Deleanu

11 Dermatita de contact alergică neocupaţională la metacrilaţi – actualităţi

Ana-Maria-Antoaneta Cristea, Elvira-Gabriela Tucu, Elena-Simona Boldeanu

15 Sindromul Melkersson-Rosenthal

Sabina-Loredana Corcea, Maria-Cristiana Mogoș

RUBRICA SPECIALISTULUI

INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (Franţa) Martin CHURCH (Marea Britanie) Alina DUMITRU (Marea Britanie) Omer KALAYACI (Turcia) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Grecia) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germania)

20 Sensibilitatea la gluten: adevăr sau tendințe?

Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

25 Angioedemul dobândit prin deficiență de C1-inhibitor esterază – asemănări și diferențe faţă de angioedemul ereditar Noémi-Anna Bara, Valentin Nădășan

28 Alergia la grâu- aspecte clinice și de management

Ioana Adriana Muntean, Ioana Corina Bocșan, Diana Deleanu

TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO Radu LEONTE CORECTURĂ Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN CEO Simona MELNIC MANAGER EDITORIAL Eugenia BUDUREA MANAGER MARKETING Luiza NICHIFOR MANAGER VÂNZĂRI George PAVEL MANAGER EVENIMENTE Lavinia SIMION MANAGER ADMINISTRATIV Cătălina ENE MANAGER ABONAMENTE Alina ROȘU abonamente@medichub.ro

Copyright© 2018 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG (1) 0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

Redacţia și administraţia: MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2

 Ameliorează semnificativ simptomele rinitei alergice,

începând de la 5 minute după administrare§,3

 De 2 ori mai eficace decât actualele terapii de primă linie4  Conține două substanțe active, din clase terapeutice diferite și complementare:

fluticazonă propionat – CSIN și azelastină – AHIN5

 Recomandat de Ghidul ARIA 20166

001_22_02-19_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni.

CSIN: corticosteroid intranazal AHIN: antihistaminic intranazal

1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89.

2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216.

3. Bousquet J et al. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (2018), doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.031.

4. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77.

5. Dymista – Rezumatul Caracteristicilor Produsului 6. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; DOI:10.1016/j.jaci.2017.03.050. JACI 2017 Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A, Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București; Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326.

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătăţii.

Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate în interiorul acestui material.

Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: Fiecare gram de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme.Excipient cu efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă.

Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. Doze şi mod de administrare. Doze: Utilizarea regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet.

Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă): O acţionare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie.Insuficienţă renală şi hepatică: Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică. Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului; Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Dymista spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa.Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în jos. După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters, iar capacul protector va fi repus. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul reacţiilor adverse corticosteroide sistemice. Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii chirurgicale.În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze aprobate. Retardul de creştere poate fi de asemenea posibil şi la adolescenţi. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi.Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă.

Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu Dymista spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile. Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu Dymista spray nazal.Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Propionatul de fluticazonă: Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (ex. ketoconazol), deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat. Clorhidrat de azelastină: Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina. Dymista spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului. Alăptarea. Dymista spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: Dymista spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi de asemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare: hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice, angioedem (edem la nivelul feţei sau limbii, eritem cutanat), bronhospasm, ameţeală, somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecventa necunoscută: vedere încețoșată. ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic.

Se recomandă lavajul gastric în funcţie de cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut. Lista excipienţilor: edeteat disodic, glicerol, celuloză microcristalină, carmeloză sodică, polisorbat 80, clorură de benzalconiu, alcool feniletilic, apă purificată. Perioada de valabilitate: Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni. Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela.

Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă şi capac protector, care conţine 23 g (cel puţin 120 de acţionări). Mărimi de ambalaj:1 flacon cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml (cel puţin 120 de acţionări). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04.

Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@mylan.com.

REFERATE GENERALE REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Alergia alimentară – patogenie Food Allergy – Pathogenesis Irena Nedelea1,2, Diana Deleanu1,2,3 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca 2. Ambulator Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca 3. Medicină Internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca Autor corespondent: Irena Nedelea, e-mail: irennedelea@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Food allergy is a condition with significant social and economic impact and a topic of intense concern for scientists and clinicians alike. Worldwide, over 220 million people suffer from some form of food allergy. According to estimates by the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, the prevalence of food allergy has doubled in the last ten years, and in Europe the number of people suffering from food allergies currently exceeds 17 million. Furthermore, an increasing number of severe life-threatening reactions in children have been linked to food allergies. Elucidating incriminated immunological mechanisms of food hypersensitivity reactions ensures an accurate diagnostic and therapeutic approach of food allergy.

This paper summarizes pathological mechanisms involved in food allergy pathogenesis, along with hypothesis that could explain the increased prevalence of food allergy.

Keywords: food allergy, oral tolerance, allergen sensitization

Alergia alimentară este o afecțiune cu impact socioeconomic semnificativ și reprezintă un subiect de intens interes pentru clinicieni și pacienți deopotrivă. La nivel mondial, peste 220 de milioane de persoane suferă de alergie alimentară. Conform estimărilor Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică, prevalența alergiei alimentare s-a dublat în ultimul deceniu, iar numărul de persoane cu alergie alimentară depășește actual 17 milioane. Totodată, un număr tot mai ridicat de reacții sistemice severe la copii sunt plasate în contextul alergiilor alimentare.

Elucidarea mecanismelor imunologice incriminate în reacțiile de hipersensibilitate la alimente constituie premisa unei abordări diagnostice și terapeutice eficiente a alergiilor alimentare.

Lucrarea de față expune mecanismele patologice ale alergiei alimentare și discută ipoteze ale prevalenței ridicate a acesteia.

Cuvinte-cheie: alergie alimentară, toleranță orală, sensibilizare la alergen

Introducere

În condiții fiziologice, expunerea la antigene alimentare conduce către lipsa răspunsului imun local sau sistemic, respectiv către toleranță imunologică.

Reacțiile de hipersensibilitate la alimente au la bază alterarea mecanismelor de toleranță imună. Termenul de hipersensibilitate la alimente cuprinde orice reacție adversă cauzată de expunerea la alimente.

Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) definește drept alergie alimentară (AA) subgrupul de reacții mediate imunologic, IgE, non-IgE sau combinate, IgE și non-IgE mediate, față de alergene alimentare (tabelul 1)(1).

Alergia alimentară – mecanisme imunologice

Primit: 06.02.2019 Acceptat: 04.03.2019

Factorii care conduc la pierderea toleranței orale și la instalarea alergiei alimentare la o parte din indivizii sensibilizați sunt imprecis definiți în prezent. Se admite însă că eșecul instalării sau pierderea toleranței imunologice au la bază mai multe căi biologice, inf lamația mediată de limfocitele T helper 2 (Th2) reprezentând elementul-cheie în alergia alimentară. AA apare ca urmare a dezvoltării unui răspuns imun anormal față de antigene alimentare și presupune o primă etapă a sensibilizării la alergen(2).

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Sensibilizarea poate să aibă loc la nivelul tractului digestiv, al tegumentului sau se poate exprima clinic ca reacție de tip încrucișat la indivizi sensibilizați în prealabil la alergene inhalatorii(2). În prezent, ipoteza sensibilizării in utero este insuficient argumentată (3,4).

Sensibilizarea la nivel cutanat

Celulele epiteliale de la nivel cutanat, precum și cele de la nivelul tractului digestiv răspund la injurie tisulară, inflamație sau activare a răspunsului imun înnăscut, prin secreția unei rețele de citokine care promovează inflamația alergică. Date recente sugerează că sensibilizarea la trofalergene la nivel cutanat ar putea fi evenimentul central în inabilitatea obținerii sau în pierderea toleranței orale.

Pierderea integrității celulelor epiteliale tegumentare predispune la sensibilizare. Se pare că sensibilizarea la nivel cutanat împiedică dezvoltarea toleranței orale, prin inducerea unui răspuns Th2. Astfel poate fi explicată prevalența ridicată a AA în rândul copiilor cu dermatită atopică. S-a observat că subtipuri de CD de la nivel cutanat sunt similare CD de la nivelul laminei propria(5,6,7).

Sensibilizarea la nivelul tractului digestiv

Tractul gastrointestinal (GI) este cel mai adesea sediul sensibilizării la alergenele alimentare, atât în reacțiile IgE-mediate, precum și în cele non-IgE mediate. În condiții fiziologice, sistemul imunitar de la acest nivel

7

REFERATE GENERALE Tabelul 1

Alergia alimentară – mecanisme și exprimare clinică(1)

Mecanisme patologice

Tablou clinic

IgE-mediate

Reacții generalizate: anafilaxie la alimente, anafilaxie indusă de exercițiul fizic, dependentă de alimente.

Manifestări cutaneo-mucoase: urticarie ± angioedem, urticarie de contact.

Manifestări digestive: sindromul alergic oral.

Manifestări respiratorii: rinită alergică, astm.

Altele: anafilaxia la indivizi sensibilizați la alpha-gal.

non IgE-mediate sau mediate celular

Manifestări digestive: sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare, proctocolita indusă de proteine alimentare.

Manifestări respiratorii: sindromul Heiner.

combinate, IgE-mediate și celulare

Manifestări cutanate: dermatita atopică.

Manifestări digestive: esofagita eozinofilică, gastroenteropatiile eozinofilice.

este tolerogen față de proteinele nepatogene. Tractul GI are o suprafață amplă, estimată la peste 300 m 2(8), care este expusă la o colecție impresionată de antigene nonself (>30 kg de proteine anual)(9), precum și la produșii a peste 1000 de specii de bacterii care îl colonizează (10).

Tractul GI intervine în răspunsul față de antigenele alimentare prin: 1. factori luminali 2. structuri limfoide asociate tractului digestiv 3. a lte structuri (structurile vasculare, care permit circularea celulelor imune, organe implicate în răspunsul imun). În registrul factorilor luminali sunt incluși acidul gastric, sucul intestinal și enzimele pancreatice, care degradează proteinele alimentare potențial alergenice, mucusul și epiteliul intestinal, ca bariere împotriva proteinelor străine și IgA din lumenul intestinal, care leagă proteinele străine și previne preluarea acestora de către celulele imune. Țesutul limfoid asociat tractului GI conține peste 1012 celule limfoide/metru și cuprinde: limfocite intraepiteliale limfocitele T (LT) din lamina propria, care colonizează submucoasa plăcile Peyer, respectiv aglomerări de celule imune (limfocite T, plasmocite, macrofage, mastocite, eozinofile, bazofile) celulele M, situate la polul apical al plăcilor Peyer; aceste celule sunt enterocite care exprimă MHC clasă a II-a și endocitează antigenele particulate, pe care le transportă către celulele prezentatoare de antigen (APC)(11).

La răspunsul imun de la nivelul tractului GI participă și alte elemente. Ficatul și splina participă la edificarea răspunsului imun față de trofalergene. Rolul ficatului de rezervor de memorie imunologică față de alergenele alimentare este susținut de documentarea dezvoltării alergiei alimentare la indivizi transplantați hepatic de la donatori alergici la alimente(12).

Odată ajunse la nivelul tractului GI, proteinele alimentare sunt degradate în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi. În majoritatea cazurilor, proteinele digerate își pierd imunogenicitatea sau abilitatea de a declanșa un răspuns imun specific. În plus, IgA secretor leagă proteinele alimentare și previne preluarea acestora. Cu

8

toate acestea, anumite proteine intacte sau epitopi imunogeni depășesc aceste bariere și devin vizibile sistemului imunitar (2).

De la nivelul tractului GI, antigenele orale pot fi preluate astfel: Antigenele solubile traversează celulele epiteliului intestinal, transcelular prin endocitoză, prin microvilii membranari, sau paracelular. Proteinele nedigerate ajung astfel direct în circulația portală. Se apreciază că aproximativ 2% dintre proteine traversează epiteliul intestinal sub formă intactă, de unde sunt transportate direct către ficat sau către alte organe limfoide secundare, de unde sunt prezentate celulelor imunității adaptative(13).

Celulele dendritice (CD) trimit prelungiri în lumenul intestinal, prin intermediul cărora preiau direct antigenul.

Celulele M preiau antigenele particulate, pe care le predau APC. Ganglionii limfatici mezenterici sunt considerați prima stație de drenaj a antigenelor alimentare absorbite de la nivelul tractului GI(2).

Expunerea la antigenele alimentare conduce către toleranță imunologică sau către sensibilizare. Diferențe notabile în ce privește tiparul răspunsului imun au fost documentate în fiecare dintre aceste două situații.

Răspunsul inflamator față de antigenele orale

La unii indivizi, expunerea la antigene alimentare conduce la activarea cascadei inflamației alergice, la care participă numeroase celule imune și mediatori solubili.

Lezarea sau inf lamația epiteliului intestinal și/sau a tegumentului permit pătrunderea antigenelor și secreția de citokine derivate din epiteliu, precum IL-25, IL-33 și limfopoietina timică stromală (TLSP). Acestea reglează pozitiv sinteza de citokine Th2, infiltratul eozinofilic și sensibilizarea, prin comutarea de clasă către izotipul E. În plus, TLSP favorizează diferențierea CD către fenotipuri care promovează răspunsul imun LTh2(14).

Alte celule implicate în patogenia AA sunt celulele Tuft, de la nivelul epiteliului intestinal, care secretă IL-25(15), celulele T gamma delta, de la nivelul epiteliului intestinal și al laminei propria, care intervin în alterarea ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

toleranței la modelele experimentale murine și LTCD8+, al căror rol este, în prezent, incert(16). LTCD8+ par a fi supraexprimate în esofagita eozinofilică (17). LTh9 contribuie la inf lamația alergică prin creșterea acumulării mastocitelor la nivel tisular (18), iar semnalele prin IL-4 promovează diferențierea LT reg în LTh2 și secreția de imunoglobuline izotipul E(2). În AA intervin, de asemenea, o serie de molecule cu rol de receptori de domiciliere. Aceștia direcționează răspunsul imun către un organ-țintă. Spre exemplu, Ag limfocitar cutanat de la nivelul LT alergen-specifice este supraexprimat la indivizii cu dermatită atopică și exacerbări eczematiforme induse de Ag alimentare. De asemenea, pacienții cu AA IgE-mediată prezintă un nivel ridicat de exprimare al alpha4beta7 integrinei de la suprafața LT. Alpha4beta7 integrina deține rol de receptor de domiciliere a LT la nivelul tractului GI(19). În cazul AA non-IgE mediate, precum sindromul enterocolitei, proctocolitei sau al enteropatiei induse de proteine alimentare, mecanismele imunologice incriminate sunt insuficient elucidate. Se admite însă că inflamația este mediată predominant de LT(1).

Alte mecanisme care au la bază participarea altor celule imune, precum monocitele circulante, sau supraexprimarea TNF-alpha și scăderea densității receptorilor pentru TGF-beta la nivelul mucoasei intestinale promovează inflamația alergică (20).

Un procent redus dintre pacienții cu sindromul enteropatiei induse de proteine (FPIES) au sensibilizare la alergenele alimentare, ceea ce sugerează implicarea concomitentă a mecanismelor IgE-mediate(21).

Toleranța imunologică

La toleranța imunologică față de antigenele alimentare participă macrofagele CXCR1, care extind prelungiri printre celulele epiteliale, preiau antigenele din lumenul intestinal, pe care le transferă apoi către CD. Acestea din urmă migrează la nivelul ganglionilor limfatici de drenaj, unde exprimă factorul de creștere și transformare beta (TGF-beta) și acid retinoic, semnale care inițiază diferențierea LT naive în celule T reglatoare. Prin secreția interleukinei-10 (IL-10), macrofagele promovează răspunsul imun mediat de limfocitele T reglatoare (LT reg)(2).

LT le-au fost atribuite o serie de roluri în raport cu modularea răspunsului imun la antigenele alimentare.

Limfocitele intraepiteliale par să aibă rol tolerogen; acestea sunt implicate în supravegherea imună și în menținerea homeostaziei imune. Subpopulațiile de LT reg (dormante, efectoare și cu memorie), alături de LT reg 1 și LT helper 3 sunt asociate cu statusul de toleranță imunologică, prin secreția de IL-10 și TGF-beta. Acidul retinoic induce de asemenea exprimarea LT a alpha4beta7 integrinei. LT din lamina propria sunt expuse la antigenele solubile care traversează epiteliul intestinal. Odată activate, acestea migrează în structurile limfoide asociate tractului GI și induc diferențierea LB în plasmocite secretante de IgA. La indivizii care tolerează ingestia de alimente, clonele limfocitare B secretă imunoglobuline A sau G specifice față de alimente. LT helper foliculare ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

sunt implicate în recombinarea de clasă a anticorpilor, iar LT reglatoare foliculare inhibă răspunsul imun germinal. În ceea ce privește LT periferice, s-a observat că LT cu memorie față de Ag alimentare sunt întâlnite atât la indivizii care tolerează alimentele, precum și la cei cu alergie alimentară. Astfel, testele care evaluează proliferarea LT la antigen au specificitate redusă și nu au rol diagnostic(2).

Sensibilizare versus toleranță imunologică – teorii

Eforturi considerabile sunt depuse în scopul identificării factorilor care trasează granița dintre toleranță și sensibilizare la trofalergene. O serie de ipoteze, precum teoria igienei, regimul alimentar, antioxidanții, vitamina D, expunerea duală la alergen, vin să explice predilecția unor indivizi către sensibilizare, însă rolul acestora în prevalența înaltă a alergiilor alimentare este dificil de apreciat.

Teoria igienei pornește de la observația că afecțiunile atopice au crescut în prevalență în paralel cu statusul socioeconomic, nivelul de igienă și cu scăderea consecutivă a expunerii la agenți microbieni. Astfel, expunerea precoce, în primii ani de viață, la agenți patogeni pare să polarizeze răspunsul imun în defavoarea celui mediat Th2 (22).

Ipoteza depleției microbiomului, derivată din ipoteza igienei, corelează răspunsul imun cu diversitatea biomului uman. Aparent, pierderea diversității microbiomului se asociază cu alergii, afecțiuni autoimune și autoinflamatorii.

Ipoteza vitaminei D pornește de la efectele imunomodulatoare ale acesteia. Atât deficitul, cât și excesul de vitamina D sunt asociate cu sensibilizarea la alergen(24).

Ipoteza expunerii la alergen propune expunerea în doze mici și la nivel cutanat drept factori care promovează sensibilizarea, spre deosebire de expunerea în doze mari, la nivelul tractului GI, ca factori care promovează toleranța (2).

Modul de procesare a alimentelor influențează alergenicitatea, ceea ce explică tiparele diferite de sensibilizare la alimente, raportat cu zona geografică și modul de viață. Spre exemplu, alergia la arahide este mai puțin întâlnită în țările în care arahidele sunt consumate preponderent fierte. Din contră, arahidele prăjite sau emulsificate (unt de arahide) sunt mai intens alergenice(25).

Conform raportărilor, la unii pacienți cu alergie alimentară, reacțiile alergice sunt mai severe în contextul suprapunerii cu anumiți factori, denumiți cofactori.

EAACI definește cofactorii drept circumstanțe externe sau legate de pacient, care conduc către reacții alergice mai severe. În acest registru al cofactorilor sunt incluse unele medicamente (inhibitori de pompă de protoni, antiinflamatoare nesteroidiene, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), exercițiul fizic, statusul menstrual, stresul emoțional, infecțiile, sau ingestia de alcool. Se apreciază că factorii adiționali sunt implicați în 25,6-39% dintre anafilaxiile alimentare la adult (26,27).

9

REFERATE GENERALE Concluzii

Bibliografie

Alergia alimentară cuprinde reacțiile mediate imunologic la proteinele alimentare, la care participă numeroase celule imune și mediatori moleculari. Sensibilizarea la alergen, la nivel cutanat sau digestiv, conduce la eșecul instalării și al

10

1. Muraro A, Werfel T, Hoffmann‐Sommergruber K et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014.

69(8): 1008-1025.

2. Sharon Chinthrajah R, Hernandez JD, Boyd SD et al. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J Allergy Clin Imunol.

2016137(4):984-997.

3. Gürbüz T, Karakol B, Önal ZE et al. Evaluation of in utero sensitization by screening antigen-specific immunoglobulin E levels in umbilical cord blood. Postepy Dermatol Alergol. 2015; 32(3): 184–188.

4. Bønnelykke K, Pipper CB, Bisgaard H et al. Sensitization does not develop in utero. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):646-51.

5. Venkataraman D, Soto-Ramırez N, Kurukulaaratchy RJ, Holloway JW, Karmaus W, Ewart SL, et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with food allergy in childhood and adolescence. J Allergy Clin Immunol. 2014;134: 876-82.e4.

6. Brough HA, Liu AH, Sicherer S, Makinson K, Douiri A, Brown SJ, et al. Atopic dermatitis increases the effect of exposure to peanut antigen in dust on peanut sensitization and likely peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135:164-70.

7. Tordesillas L, Goswami R, Benede S, Grishina G, Dunkin D, Jarvinen KM, et al. Skin exposure promotes a Th2-dependent sensitization to peanut allergens. J Clin Invest.

2014;124:4965-75.

8. Moog F. The lining of the small intestine. Sci Am. 1981;245:154-8.

9. Brandtzaeg P. Development and basic mechanisms of human gut immunity. Nutr Rev. 1998;56(suppl):S5-18.

10. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489:220-30.

11. van der Heijden PJ, Stok W, Bianchi AT. Contribution of immunoglobulinsecreting cells in the murine small intestine to the total ‘background’ immunoglobulin production. Immunology. 1987;62:551-5.

12. Trotter JF, Everson GT, Bock SA. Transference of Peanut Allergy Through Liver Transplantation. Liver Transplantation. 2001, 7(12):1088-1089.

13. Warshaw AL, Walker WA, Isselbacher KJ. Protein uptake by the intestine: evidence for absorption of intact macromolecules. Gastroenterology. 1974;66: 987-92.

menținerii toleranței imune și reprezintă primum movens în dezvoltarea AA. Elucidarea mecanismelor patologice implicate în procesul sensibilizării constituie punctul de plecare în identificarea factorilor care determină toleranța imunologică susținută natural sau indusă prin tratament. n 14. Hammad H, Lambrecht BN. Barrier epithelial cells and the control of type 2 immunity. Immunity. 2015;43:29-40.

15. von Moltke J, Ji M, Liang HE, et al. : Tuft-cell-derived IL-25 regulates an intestinal ILC2-epithelial response circuit. Nature. 2016;529(7585):221–5.

16. Brandes M, Willimann K, Moser B. Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells. Science. 2005;309(5732):264-8.

17. Blanchard C, Wang N, Rothenberg ME. Eosinophilic esophagitis: pathogenesis, genetics, and therapy. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118:1054.

18. Dana Shik, Sunil Tomar, Jee-Boong Lee. IL-9–producing cells in the development of IgE-mediated food allergy. Semin Immunopathol. 2017; 39(1): 69–77.

19. Molenaar R, Greuter M, van der Marel AP, Roozendaal R, Martin SF, Edele F, et al.

Lymph node stromal cells support dendritic cell-induced gut-homing of T cells. J Immunol. 2009;183:6395-402.

20. Ventura MT, Polimeno L, Amoruso AC, Gatti F, Annoscia E, Marinaro M, et al.

Intestinal permeability in patients with adverse reactions to food. Dig Liver Dis. 2006;38:732-6.

21. Leonard SA, Pecora V, Fiocchi AG et al. Food protein-induced enterocolitis syndrome: a review of the new guidelines. World Allergy Organ J. 2018; 11(1): 4.

22. Gupta RS, Singh AM, Walkner M. Hygiene factors associated with childhood food allergy and asthma. Allergy Asthma Proc. 2016; 37(6): e140–e146.

23. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. 2012;489(7415):231.

24. Poole A, Song Y, Brown H et al. Cellular and molecular mechanisms of vitamin D in food allergy. J Cell Mol Med. 2018; 22(7): 3270–3277.

25. Mills EN, Mackie AR. The impact of processing on allergenicity of food.

Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(3):249.

26. Versluis A, van Os‐Medendorp H, Kruizinga AG et al. Cofactors in allergic reactions to food: physical exercise and alcohol are the most important. Immun Inflamm Dis. 2016; 4(4): 392–400.

27. Muñoz-Cano R, Pascal M, Araujo G et al. Mechanisms, Cofactors, and Augmenting Factors Involved in Anaphylaxis. Front Immunol. 2017; 8: 1193.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dermatita de contact alergică neocupațională la metacrilați – actualități Non-Occupational Allergic Contact Dermatitis to Methacrylates - Updates Ana-Maria-Antoaneta Cristea, Elvira-Gabriela Tucu, Elena-Simona Boldeanu Medic rezident specialitatea Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „N. Malaxa”, București Autor corespondent: Ana-Maria-Antoaneta Cristea, e-mail: ana.savoiu@gmail.com

Primit: 02.03.2019 Acceptat: 14.03.2019

ABSTRACT

REZUMAT

In recent years, due to the use of methacrylates in many fields, especially in nail cosmetics, including home-based manicures, the reported numbers of allergic contact dermatitis to methacrylates has increased significantly, exceeding the percentage requested by the European Society of Contact Dermatitis in the general population to introduce a new allergen in the European Baseline Series.

Following recent studies, the European Society of Contact Dermatitis decided to introduce 2-hydroxyethyl methacrylate (2-HEMA) in the European Baseline Series starting with 2019.

2-HEMA is the incriminated allergen in over 90% of the positive patch skin tests for acrylates in the general tested population.

Keywords: methacrylates, 2-HEMA, European Baseline Series, allergic contact dermatitis

În ultimii ani, datorită utilizării metacrilaților în multe domenii și mai ales în produsele cosmetice pentru unghii, inclusiv în cele pentru manichiura la domiciliu, numărul cazurilor de dermatită de contact alergică la metacrilați raportate a crescut semnificativ, depășind procentul solicitat de Societatea Europeană a Dermatitei de Contact în populația generală pentru a introduce un nou alergen în Seria de Referință Europeană. În urma studiilor recent realizate, Societatea Europeană a Dermatitei de Contact a decis introducerea în Seria de Referință Europeană, începând cu 2019, a 2-hidroxietil metacrilat (2-HEMA), alergenul incriminat în peste 90% dintre testele cutanate patch pozitive la acrilați din populația generală testată.

Cuvinte-cheie: metacrilați, 2-HEMA, Seria de Referință Europeană, dermatită de contact alergică

Acrilații și metacrilații sunt monomeri care polimerizează spontan sau în prezența unui catalizator, precum lumina UV, pentru a forma mase plastice acrilice.

Domeniile de utilizare sunt variate și includ: industria de fabricare a maselor plastice, a vopselurilor, a adezivilor, a lacurilor, domeniul medical (implanturi dentare, proteze dentare, printarea 3D, cimentul pentru protezele ortopedice, lentile de contact, adezivi chirurgicali, pansamente medicale, dispozitive de prindere a stomei din chirurgie, componente ale aparatelor auditive) și produsele cosmetice pentru fanere (unghii acrilice, geluri de unghii, adezivi pentru manichiură și extensii de gene)(1).

Metacrilații prezintă un risc crescut de sensibilizare de contact, fiind o cauză frecventă a dermatitei alergice de contact(1). Într-un studiu recent efectuat de Rolls et al. s-a constatat o frecvență crescută a reacțiilor alergice la utilizarea produselor pe bază de metacrilați în ultimii ani, în special prin utilizarea produselor cosmetice pentru manichiură, precum gelurile de unghii(2).

Metacrilații au primit titlul de „Alergen de Contact al Anului”, acordat de către Societatea Americană a Dermatitei de Contact (American Contact Dermatitis Society) în 2012, și au fost incluși încă din 2017 în seria de referință de testare cutanată patch în Statele Unite(2).

de substanțe are loc în tot felul de proceduri de restaurare dentară: endodonție, ortodonție, protetică și alte proceduri.

Acestea sunt reprezentate în principal de metacrilați de tipul metil metacrilat (MMA), 2-hidroxietil metacrilat (2-HEMA), etilen glicol dimetacrilat (EDGMA), trietilen glicol dimetacrilat (TEG-DMA) și bisfenol A-glicidil metacrilat (BIS-GMA). Chiar dacă materialele de restaurare dentară pe bază de rășină sunt considerate sigure, constituenții lor pot suferi degradări, care pot provoca reacții de tip stomatită alergică de contact. Deși până în 2010 au fost raportate cazuri foarte rare de sensibilizare la BIS-GMA, în 2016 Ahsan et al. caracterizează metacrilatul ca un alergen comun cu potențial crescut de sensibilizare(3,4,5,6).

Un alt studiu, Romita P. et al., raportează dintr-un lot de 217 pacienți cu antecedente personale și simptome sugestive pentru dermatită de contact, 3,2% teste pozitive la acrilați, reacțiile fiind datorate în procent de 71,4% materialului dentar (proteză dentară). Testul cutanat patch la 2-HEMA a fost pozitiv în toate aceste cazuri de sensibilizare(7).

Procesul de aplicare a aparatelor dentare implică expunerea la produse care conțin derivați de metacrilați (2-HEMA). În prezent, sunt raportate din ce în ce mai multe reacții de hipersensibilitate de tip IV la metacrilații din aceste produse utilizate în stomatologie(4).

Rășina acrilică folosită în stomatologie este în cea mai mare parte polimerizată, forma nesensibilizantă.

Pacienții dezvoltă în majoritatea cazurilor raportate reacții alergice la metil metacrilat, prevalența sensibilizărilor de contact la metil metacrilat fiind de 1%(3).

Metacrilații în stomatologie

Cavitatea orală este constant expusă unor substanțe sensibilizante, care pot provoca uneori reacții de contact alergice. În stomatologie, expunerea predominantă la astfel ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

11

REFERATE GENERALE

FOTO: ARHIVA PERSONALĂ A AUTORILOR

Figura 1. Lampa LED și două seturi diferite de ojă semipermanentă: setul din stânga conține culoarea și stratul de acoperire, setul din dreapta conține lacul bază, culoarea și stratul de acoperire

Metacrilații în ortopedie

Reacțiile de hipersensibilitate întârziată întâlnite la implanturile ortopedice implică activarea limfocitelor T sensibilizate la contactul cu alergenul și declanșarea unei cascade citokinice care activează osteoclastele, fiind declanșată resorbția osoasă (8).

Cimentul osos, compus al polimetil metacrilatului, este utilizat în numeroase proceduri ortopedice, pentru umplerea spațiilor dintre implantul ortopedic și os. În plus, este utilizat în procedurile de reconstrucție a articulației genunchiului(9). În cazul unor suspiciuni de reacții alergice de contact la metacrilați, trebuie luată în considerare efectuarea unor teste cutanate patch din seria metacrilaților, însă un lucru de menționat este importanța introducerii metacrilaților stomatologici în aceste paneluri, dată fiind o posibilă reactivitate încrucișată cu principalele componente ale cimentului osos, mai precis cea dintre polimetil metacrilat și 2-HEMA(9).

Metacrilații în produsele cosmetice pentru unghii

Deși utilizarea acrilaților și metacrilaților a fost raportată în diferite domenii, numărul cazurilor raportate a crescut semnificativ odată cu evoluția industriei cosmetice pentru unghii, mai precis apariția celor trei tipuri de manichiură bazate pe metacrilați: unghiile acrilice, u ng hii le cu gel și manichiu ra cu ojă semipermanentă (10).

Aceste tipuri de manichiură sunt realizate direct pe suprafața unghiei, fapt ce facilitează contactul metacrilaților cu zonele de sensibilizare, sau pe suprafața unor unghii artificiale, evitându-se astfel contactul. În cazul celor din urmă discutăm totuși despre contactul cu cianoacrilații din componența adezivilor utilizați pentru aplicarea unghiilor artificiale(1,10).

Un lucru important de menționat este faptul că metacrilații monomeri sunt sensibilizatori puternici, comparativ cu polimerii, care nu sensibilizează utilizatorii(11,12).

12

Unghiile acrilice sunt create prin amestecul unui polimer acrilic pudră, compus din diferiți metacrilați, și al unui lichid acrilic monomer, care are în componență metacrilați de metil și molecule de catalizator, ce vor permite formarea unui polimer maleabil. Înaintea aplicării acestui amestec, la nivelul unghiei se aplică un primer, acid care are în componență acid metacrilic, sau nonacid care are în componență alți metacrilați. După realizarea designului din polimerul flexibil se va aplica un strat de lac de unghii clasic, dar acesta nu exclude posibilitatea persistenței monomerilor de metacrilați nepolimerizați pe suprafața unghiei și riscul sensibilizării de contact la metacrilați(10,11).

Unghiile cu gel, sunt realizate dintr-un material acrilic care polimerizează în urma aplicării luminii UV(10).

Manichiura cu ojă semipermanentă constă în aplicarea mai multor straturi care au în componență diferiți metacrilați: lacul bază, culoarea și stratul de acoperire.

Fiecare strat este polimerizat prin expunerea la o lampă UV timp de 2 minute sau la o lampă LED timp de 30-60 de secunde(10,13) (figura 1). Dacă timpul de expunere nu este suficient, la suprafața unghiei vor persista monomerii reziduali și astfel va exista riscul de sensibilizare al utilizatorului(13).

Primele cazuri de dermatită de contact alergică la unghii artificiale cu componență acrilică au fost raportate încă din 1956, dar, odată cu introducerea pe piață în 2010 a seturilor de ojă semipermanentă, numărul cazurilor raportate a crescut semnificativ (14). În urma numărului crescut de cazuri de dermatită de contact alergică la metacrilați raportat în Europa, mai ales în Spania, Portugalia, Germania și Marea Britanie, problema aproape a căpătat caracter epidemic(1).

Numărul mare de sensibilizări a fost raportat atât în cazul personalului din industria cosmetică, cât și în cazul utilizatorilor (1,15). Atracția pentru manichiura cu ojă semipermanentă din partea artiștilor de unghii constă în tehnica ușoară și durata relativ scurtă de realizare a unei manichiuri. În cazul utilizatoarelor putem vorbi ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

despre mai multe avantaje: aspectul strălucitor și textura rezistentă a manichiurii de-a lungul a 3-4 săptămâni, costurile mai reduse și existența kiturilor accesibile pentru utilizare la domiciliu(13,14,15,16).

Așadar putem împărți categoria utilizatoarelor în două grupuri: grupul persoanelor care apelează la saloanele de înfrumusețare și grupul „cosmeticienelor amatoare”. Putem observa că, în funcție de această clasificare, raportarea localizării leziunilor este diferită. Clientele saloanelor de înfrumusețare prezintă leziuni la nivelul degetelor în special periunghial, mai rar pe buze sau pleoape. Cosmeticienele amatoare au leziuni mult mai intense și pe suprafețe mult mai extinse, nu doar la nivelul mâinilor. Au mai fost raportate leziuni de onicoliză, onicodistrofie, pulpită cu fisuri, dureri ale degetelor și parestezii. Problema principală însă, în cazul utilizatoarelor, este asocierea tardivă a leziunilor cu utilizarea produselor de manichiură pe bază de metacrilați, comparativ cu artiștii de unghii(1,14,15,16). În perioada 2017-2019 au fost publicate mai multe studii retrospective referitoare la testarea cutanată patch a populației. În publicația menționată, Gonçalo et al. au realizat cel mai mare studiu retrospectiv recent, care a inclus 18228 de pacienți, din 11 centre ale Grupului de Cercetare European pentru Dermatita de Contact la Factori de Mediu (European Environmental and Contact Dermatitis Research Group). Din grupul testat, 1,11% dintre pacienți au prezentat teste cutanate patch pozitive, dintre care 0,75% la acrilați, aproape toate cazurile fiind raportate la femei, 43,4% dintre acestea fiind doar utilizatoare.

A fost aplicată o serie de haptene, care a inclus șase acrilați, iar cele mai multe teste pozitive au fost raportate la 2-hidroxietil metacrilat 91,9%, 2-hidroxipropil metacrilat 83,2% și etilen glicol dimetacrilat 69,2%.

Majoritatea pacienților au prezentat două sau mai multe teste pozitive(1).

De asemenea, alți autori, Raposo et al., au realizat un studiu retrospectiv în Portugalia, pe un eșantion de 11639 de pacienți, iar rezultatele au fost similare. 1,97% dintre cazuri au fost diagnosticate cu dermatită de contact alergică la acrilați, toate au fost femei, 24,4% dintre acestea fiind utilizatoare. Procentual, 90% dintre cazuri au fost pozitive la 2-hidroxietil metacrilat, 64,1% au fost pozitive la 2-hidroxipropil metacrilat și 54,5% la etilen glicol dimetacrilat. Din statisticile realizate s-a concluzionat că reacțiile pozitive la acești trei metacrilați acoperă 96,8% dintre cazurile pozitive(15). Într-un studiu realizat în Marea Britanie și Irlanda pe un eșantion de 5920 de pacienți, Rolls et al. a inclus 2-HEMA în seria standard extinsă, luând decizia să aplice ulterior o serie suplimentară de acrilați în funcție de istoric sau de testul pozitiv la 2-HEMA. Din totalul pacienților testați 1,7% au prezentat reacție pozitivă la 2-HEMA, 1% la 2-HPMA și 1% la hidroxietil acrilat, 94% dintre aceștia fiind femei și 69% fiind doar utilizatoare de manichiură cu metacrilați(2).

Pentru limitarea apariției de noi cazuri, persoanele expuse ar trebui să conștientizeze riscurile de sensibiliANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

zare și să evite folosirea acasă a tehnicilor de manichiură cu metacrilați. Este important ca utilizatoarele să apeleze la artiștii de unghii profesioniști, bine instruiți, pentru a proteja clientul de o posibilă sensibilizare(13,14,16).

Introducerea 2-HEMA în Seria de Referință Europeană

Societatea Europeană a Dermatitei de Contact (European Society of Contact Dermatitis – ESCD) a publicat în 2018, noile recomandări în ceea ce privește Seria de Referință Europeană de testare patch pentru 2019. În urma studiilor care au arătat o creștere a numărului cazurilor de dermatită de contact la 2-HEMA, aceasta a decis introducerea metacrilatului în Seria de Referință(17).

Raposo et al. au concluzionat în cadrul studiului că 2-HEMA ar fi un alergen optim pentru introducerea în testele de screening patch, având în vedere că în toate studiile precedente pe eșantioane mari de pacienți, a identificat peste 90% dintre cazurile de dermatită alergică de contact la metacrilați(1).

De asemenea, Gonçalo et al. recomandă de primă intenție screeningul cu 2-HEMA și ulterior abordarea unor serii de acrilați, având în vedere rezultatele menționate anterior (1).

Rolls et al. abordează pe parcursul întregului articol subiectul introducerii 2-HEMA în Seria de Referință Patch. Rezultatele studiului au concluzionat că 1,7% dintre toți pacienții testați la 2-HEMA au prezentat teste pozitive și 2,4% au prezentat teste pozitive la un metacrilat. Chiar dacă testul cutanat patch la 2-HEMA nu a identificat toți pacienții cu sensibilizare la metacrilați, acesta a acoperit totuși un procent important.

Societatea Europeană a Dermatitei de Contact susține introducerea unui nou alergen în Seria de Referință Europeană, dacă proporția de teste pozitive într-un eșantion este de 0,5-1,0%, în cazurile prezentate anterior această proporție fiind respectată (2).

Putem observa în datele prezentate anterior că multe cazuri nu au prezentat doar o singură sensibilizare.

Fiecare produs poate conține mai mulți acrilați. Având în vedere rezultatele studiilor, putem discuta despre posibilitatea descrierii unei cosensibilizări la mai mulți acrilați sau a unei reactivități încrucișate între diferiți metacrilați, cazuri care implică 2-HEMA ca una dintre sensibilizări(15,18).

Cianoacrilații sunt utilizați în componența unor adezivi de fixare a unghiilor false și de aplicare a genelor false, a unor adezivi chirurgicali pentru închiderea plăgilor cutanate sau a unor adezivi ai aparatelor de monitorizare ale valorilor glicemice(2,19).

Rolls et al. confirmă că sensibilizarea la cianoacrilați apare cu o frecvență mai mică decât cea la metacrilați.

Cianoacrilații nu prezintă uzual sensibilizare concomitentă cu metacrilații. Deși detectarea alergiei la cianoacrilați nu se poate baza pe utilizarea 2-HEMA, nefiind raportată o reactivitate încrucișată între aceste două subclase, totuși combinarea unui istoric detaliat cu includerea 2-HEMA în screeningul alergenic ar putea contribui la detectarea majorității cazurilor de alergie la

13

REFERATE GENERALE metacrilați, inclusiv de sensibilizare la cianoacrilați – prin confirmarea anamnestică a reacției la adezivi(2).

Monitorizarea continuă a glicemiei cu ajutorul senzorilor transcutanați și ajustarea valorilor glicemiei prin pompele de insulină reprezintă o metodă din ce în ce mai folosită de pacienții diabetici, având avantajul unui control mai bun al metabolismului glucozei. Din cauza adezivilor utilizați, au fost raportate cazuri de dermatită de contact alergică la nivelul contactului cu dispozitivul(20).

Peeters et al. confirmă cosensibilizarea unui pacient utilizator al unui dispozitiv de monitorizare a glicemiei la 2-etil cianoacrilat și 2-HEMA. Din acest punct de vedere, se recomandă evitarea acestui tip de dispozitiv în cazul pacienților care utilizează produse de manichiură bazate pe acrilați(21).

Un articol referitor la un alt tip de dispozitiv abordează sensibilizarea pacienților diabetici la izobornil acrilat, în urma aplicării pompei de insulină. Raison-Peyron et al. au determinat cosensibilizarea unui pacient și la alți acrilați, inclusiv 2-HEMA, acesta prezentând istoric de utilizare a ojei semipermanente(22).

Dermatita alergică de contact și dermatita de contact iritativă la metacrilați – diagnostic diferențial

Bibliografie

Cazurile de dermatită de contact la metacrilați raportate în literatură nu au fost doar de tip alergic, produse printr-o reacție de hipersensibilitate de tip întârziat, mediată de limfocite T, cu infiltrare la nivelul tegumentului de limfocite T CD3+ și CD4+(23).

14

1. Gonçalo M, Pinho A, Agner T, et al. Allergic contact dermatitis caused by nail acrylates in Europe. An EECDRG study. Contact Dermatitis. 2018;78(4):254-260. doi:10.1111/cod.12942 2. Rolls S, Chowdhury MM, Cooper S, et al. Recommendation to include hydroxyethyl (meth)acrylate in the British Baseline Patch Test Series. Br J Dermatol. January 2019. doi:10.1111/bjd.17708 3. Syed M, Chopra R, Sachdev V. Allergic Reactions to Dental Materials-A Systematic Review. J Clin Diagn Res. 2015;9(10):ZE04-9. doi:10.7860/JCDR/2015/15640.6589 4. Peterson MR, Wong PH, Dickson SD, Coop CA. Allergic Stomatitis From Orthodontic Adhesives. Mil Med. 2017;182(3):e1883-e1885. doi:10.7205/MILMED-D-16-00232 5. Hemaraj S, Varoli R, Johns D. Allergic contact stomatitis from bisphenol-a-glycidyl dimethacrylate during application of composite restorations: A case report. Indian J Dent Res. 2014;25(2):266. doi:10.4103/0970-9290.135941 6. Ahsan A, Ashley M. Hypersensitivity to dental composites and resin-bonding agents. Dent Update. 2016;43(9):836-842. doi:10.12968/denu.2016.43.9.836 7. Romita P, Foti C, Masciopinto L, et al. Allergic contact dermatitis to acrylates.

J Biol Regul Homeost Agents. 31(2):529-534. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/28685563. Accessed February 28, 2019.

8. Lohmann CH, Hameister R, Singh G. Allergies in orthopaedic and trauma surgery.

Orthop Traumatol Surg Res. 2017;103(1):S75-S81. doi:10.1016/j.otsr.2016.06.021 9. Pacheco KA. Allergy to Surgical Implants. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(5):683695. doi:10.1016/j.jaip.2015.07.011 10. Gatica-Ortega M-E, Pastor-Nieto M-A, Mercader-García P, Silvestre-Salvador J-F. Allergic contact dermatitis caused by (meth)acrylates in long-lasting nail polish - are we facing a new epidemic in the beauty industry? Contact Dermatitis. 2017;77(6):360366. doi:10.1111/cod.12827 11. Chou M, Dhingra N, Strugar TL. Contact Sensitization to Allergens in Nail Cosmetics.

Dermatitis. 2017;28(4):231-240. doi:10.1097/DER.0000000000000301 12. Moreira J, Gonçalves R, Coelho P, Maio T. Eyelid Dermatitis Caused by Allergic Contact to Acrylates in Artificial Nails. Dermatology reports. 2017;9(1):7198. doi:10.4081/dr.2017.7198 13. Wilkinson M, Orton D. Acrylate allergy: time to intervene. Contact Dermatitis.

2017;77(6):353-355. doi:10.1111/cod.12923

Studiile au prezentat și cazuri de dermatită de contact iritativă datorate unor efecte citotoxice directe la nivelul dermului și epidermului, apariția unor leziuni sau a unei inflamații cutanate determinate de contactul cu metacrilații(11).

Rolls et al. raportează în cadrul studiului reacții iritative la 2-HEMA, la doi dintre pacienți, și la etilen glicol dimetacrilat la unul dintre aceștia (2). În stomatologie, în rapoartele de siguranță ale produselor de aplicare ale brackets-urilor, este specificată capacitatea iritantă a acestora, motiv pentru care, în unele situații, este dificil de stabilit dacă există o reacție iritativă la acestea sau o reacție de hipersensibilitate reală (4).

Apariția cazurilor rare de reacții iritative la metacrilați este susținută și în ghidul ESCD din 2014. De aceea este recomandată interpretarea rezultatelor de către specialiști conform ghidurilor societății, pentru a evita un diagnostic eronat(2).

Concluzii

Având în vedere creșterea semnificativă în ultimii ani a numărului de cazuri de dermatită de contact alergică la metacrilați și alte tipuri de acrilați, s-a considerat necesară introducerea în screeningul de referință a Seriei Europene de testare patch a unui reprezentant al acestei clase.

Pozitivarea testelor la 2-HEMA în peste 90% dintre cazurile sensibilizate la acrilați, un mare procent fiind asociat și cu alte cosensibilizări, susține nouă decizie a Societății Europene a Dermatitei de Contact de introducere a 2-HEMA în Seria de Referință Europeană din 2019. n 14. Gatica-Ortega ME, Pastor-Nieto MA, Silvestre-Salvador JF. Dermatitis alérgica de contacto por acrilatos en esmaltes permanentes. Actas Dermosifiliogr.

2018;109(6):508-514. doi:10.1016/j.ad.2017.08.010 15. Raposo I, Lobo I, Amaro C, et al. Allergic contact dermatitis caused by (meth) acrylates in nail cosmetic products in users and nail technicians - a 5-year study.

Contact Dermatitis. 2017;77(6):356-359. doi:10.1111/cod.12817 16. Gatica-Ortega M-E, Pastor-Nieto M-A, Gil-Redondo R, Martínez-Lorenzo E-R, Schöendorff-Ortega C. Non-occupational allergic contact dermatitis caused by long-lasting nail polish kits for home use: ‘the tip of the iceberg.’ Contact Dermatitis.

2018;78(4):261-265. doi:10.1111/cod.12948 17. Wilkinson M, Gonçalo M, Aerts O, et al. The European baseline series and recommended additions: 2019. Contact Dermatitis. 2019;80(1):1-4. doi:10.1111/ cod.13155 18. DeKoven S, Holness DL. Contact dermatitis caused by methacrylates in nail products. CMAJ. 2017;189(37):E1193. doi:10.1503/cmaj.170264 19. Peeters C, Herman A, Goossens A, Bruze M, Mowitz M, Baeck M. Allergic contact dermatitis caused by 2-ethyl cyanoacrylate contained in glucose sensor sets in two diabetic adults. Contact Dermatitis. 2017. doi:10.1111/cod.12873 20. Corazza M, Scuderi V, Musmeci D, Foti C, Romita P, Borghi A. Allergic contact dermatitis caused by isobornyl acrylate in a young diabetic patient using a continous glucose monitoring system (Freestyle Libre). Contact Dermatitis.

2018;79(5):320-321. doi:10.1111/cod.13075 21. Peeters C, Herman A, Goossens A, Bruze M, Mowitz M, Baeck M. Allergic contact dermatitis caused by 2-ethyl cyanoacrylate contained in glucose sensor sets in two diabetic adults. Contact Dermatitis. 2017;77(6):426-429. doi:10.1111/cod.12873 22. Oppel E, Högg C, Summer B, Ruëff F, Reichl F-X, Kamann S. Isobornyl acrylate contained in the insulin patch pump OmniPod as the cause of severe allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis. 2018;79(3):178-180. doi:10.1111/cod.13017 23. Demoly P, Hellings P, Muraro A, Papadopoulos NG, van Ree R. Global Atlas of Allergy.

Glob Atlas allergy. 2014:406. doi:10.1016/j.orgel.2007.03.001 24. Johansen JD, Aalto-Korte K, Agner T, et al. European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing - recommendations on best practice. Contact Dermatitis. 2015;73(4):195-221. doi:10.1111/cod.12432

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sindromul Melkersson-Rosenthal Melkersson-Rosenthal Syndrome Sabina-Loredana Corcea1, Maria-Cristiana Mogoș2 1 - UMF „Carol Davila”, București, România 2 - Spital Clinic Colentina, București, România Autor corespondent: Sabina-Loredana Corcea, e-mail: sabinacorcea@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Melkersson-Rosenthal syndrome is a rare neuro-mucocutaneous syndrome, witch presents especially in the form of a classical triad consisting of: recurrent facial paresis, orofacial edema (especially affecting the upper lip) and fissured tongue.

The incidence of this disease is about 0.2-80 / 100.000, and its cause is unknown. The onset of the disease tends to be in childhood or in early adolescence, with a variable evolution in which the edematous attacks progressively progress, so that with the passing of time the symptoms become permanent.

Diagnosis is based on clinical features, investigations having a particular role in excluding the differential diagnosis.

Treatment of Melkersson-Rosenthal syndrome is not specific.

In the early stages of the disease, the symptoms can resolve spontaneously and then, when the symptoms become permanent it is necessary to establish a more appropriate therapy to the severity.

Keywords: Melkersson-Rosenthal Syndrome, recurrent facial paresis, orofacial edema, fissured tongue

Sindromul Melkersson-Rosenthal este un sindrom neuromucocutanat rar, întâlnit mai ales sub forma unei triade clasice constituite din: pareză facială recurentă, edem orofacial (în special de buză superioară) și limbă fisurată. Incidența acestei afecțiuni este de circa 0,2-80/100000 loc., iar cauza sa nu este cunoscută. Debutul tinde să fie în copilărie sau în adolescența timpurie, afecțiunea având o evoluție ondulantă, în care atacurile edematoase se succed progresiv, pentru ca, odată cu trecerea timpului, simptomatologia să devină permanentă.

Diagnosticul se face pe baza caracteristicilor clinice, investigațiile având rol în special în excluderea afecțiunilor care intră în diagnosticul diferențial.

Tratamentul sindromului Melkersson-Rosenthal nu este unul specific. În primele etape ale bolii, simptomele se pot remite spontan, ulterior, când simptomele devin permanente, este necesară stabilirea unei conduite terapeutice adecvate severității.

Cuvint-cheie: Sindrom Melkersson-Rosenthal, pareză facială recurentă, edem orofacial, limbă fisurată

Noțiuni introductive

Melkersson (1928) și Rosenthal (1930) au descris o triadă constituită din: pareză facială recurentă: uni/bilaterală, parțială/ completă, de tip sindrom de neuron motor periferic; edem orofacial (în general labial, în special de buza superioară) moale, păstos, care nu lasă godeu și care în timp poate deveni persistent, de obicei localizat sub forma cheilitei granulomatoase; limbă fisurată/plicaturată/brăzdată de șanțuri/ scrotal(1,2,3).

Acest sindrom neuromucocutanat este rar întâlnit, mai ales sub forma triadei clasice, având în vedere că, de cele mai multe ori, aceste simptome apar în perioade diferite de-a lungul vieții, fiind destul de dificil atât pentru clinician, cât și pentru pacient să creeze o asociere între ele(2).

Epidemiologie

Primit: 09.03.2019 Acceptat: 18.03.2019

Incidența acestei afecțiuni este de circa 0,2-80/100 000 de locuitori, fiind mai frecvent în Europa vs America și afectează bărbații și femeile în mod egal.

Cele mai vechi manifestări apar de obicei în copilărie sau în adolescența timpurie, dar există și cazuri cu debut la vârsta mijlocie sau înaintată.

Sindromul Melkersson-Rosenthal poate avea o predispoziție genetică; există rapoarte de cazuri în care mai mulți frați au fost afectați; limba plicaturată poate fi prezentă și la rudele clinic sănătoase(1).

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Etiologie

Cauza sindromului Melkersson-Rosenthal nu este cunoscută.

Substratul genetic, rolul anumitor agenți infecțioși sau alergici, precum și asocierea cu anumite boli sistemice, cum ar fi sarcoidoza sau boala Crohn, ar putea avea un rol.

Asocierea cu afecțiuni precum megacolon, otoscleroză și craniofaringiom poate susține teoria unei origini neurotrofice(2).

Fiziopatologie

Apariția edemului tisular pare a fi atribuită afectării vaselor limfatice și sangvine de către granuloamele noncazeoase (observate pe fragmentul de biopsie).

Prezența paraliziei faciale a fost asociată cu presiunea exercitată de edem asupra nervului VII la nivelul canalului facial în interiorul osului temporal sau cu dezvoltarea unui infiltrat granulomatos perinervos(3,4).

Prezentare clinică

Debutul tinde să fie în copilărie sau în adolescența timpurie, afecțiunea având o evoluție ondulantă, în care atacurile edematoase se succed progresiv, pentru ca, odată cu trecerea timpului, simptomatologia să devină permanentă.

Atacurile sunt uneori însoțite de febră și simptome constituționale, inclusiv cefalee de tip migrenă și tulburări vizuale.

15

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

Manifestările cutanate sunt reprezentate de apariția bruscă a unui edem difuz sau nodular, nedureros, care poate implica, în ordinea descrescătoare a frecvenței afectării, buza superioară, buza inferioară și unul sau ambii obraji.

Edemul labial apare la aproximativ 75% dintre cei afectați și este în general forma tipică de prezentare. Mai pot fi afectate, deși mult mai puțin frecvent, și fruntea, pleoapele sau o parte a scalpului. Pot apărea și diverse forme de edem extrafacial, la nivelul feței dorsale a mâinilor și picioarelor, al vulvei și la nivelul regiunii lombare.

Poate fi implicat, de asemenea, și faringele sau mucoasa tractului respirator. În primul episod, edemul dispare complet în câteva ore sau zile, dar, după atacuri recurente, edemul poate deveni persistent și poate crește lent în dimensiune. De la consistența moale, păstoasă, pe care o are la debut, acesta devine din ce în ce mai ferm, iar în cele din urmă dobândește o consistență asemănătoare cauciucului.

Acest lucru se datorează stresului mecanic repetat exercitat asupra țesuturilor care duce la creșterea producerii de fibre conjunctive și totodată la edematizarea și atrofierea fibrelor musculare cu apariția unor deformări permanente ale regiunilor implicate. Alt factor care poate contribui la cronicizarea edemului labial este reprezentat de asocierea cheilitei angulare și a fisurilor prezente la acest nivel, care reprezintă porți de intrare pentru infecția streptococică care conduce la afectarea vaselor limfatice, exacerbând astfel limfedemul.

16

Varianta în care apare doar afectarea buzelor prin edem cronic, recurent, poartă numele de cheilită granulomatoasă sau cheilită Mischer și este o formă monosimptomatică a acestui sindrom(2,4,5,6,7,8).

Paralizia facială de tip neuron motor periferic se întâlnește la aproximativ 30% dintre cazuri. Este mai frecventă la pacienții de sex feminin și are tendința de a se dezvolta de-a lungul mai multor ani. Aceasta poate preceda atacurile de edem facial cu luni sau cu ani, se poate instala concomitent cu acestea, dar în general le urmează. Asemenea edemului oro-facial, la început atacurile sunt intermitente cu rezoluție completă a simptomelor, pentru ca mai târziu, cu cât atacurile sunt mai frecvente, să devină o condiție permanentă, prin fibrozarea nervului VII. Poate fi uni sau bilaterală, parțială sau completă. Ocazional, pot fi implicați și alți nervi cranieni (olfactiv, vestibulo-cohlear, glosofaringian și hipoglos). De asemenea, a fost raportată implicarea SNC, însă semnificația simptomelor este ușor de trecut cu vederea, prin prisma variabilității acestora, de la cazuri care mimează scleroza multiplă sau mai rar la manifestări de tip psihotic (4,8).

Limbă fisurată/plicaturată/scrotală este întâlnită la 20-40% dintre cazuri. Aceasta este prezentă încă de la naștere în unele cazuri, ceea ce poate indica o anumită predispoziție genetică. Are o sensibilitate mai scăzută în diagnosticul sindromului Melkersson-Rosenthal, fiind o anomalie frecvent întâlnită în populația generală.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Alte manifestări, care nu fac parte din triada clasică, dar care au fost întâlnite în rândul unora dintre pacienții care suferă de sindrom Melkersson-Rosenthal, sunt reprezentate de anumite tulburări senzoriale, și anume pierderea simțului gustativ și scăderea secreției glandelor salivare.

Adenopatii limfatice regionale se întâlnesc în 50% dintre cazuri(1,7,9,10).

Diagnostic diferențial

Având în vedere că una dintre caracteristicile esențiale ale sindromului Melkersson-Rosenthal este prezența edemului facial, în diagnosticul diferențial al acestuia trebuie avute în vedere o serie de afecțiuni caracterizate prin apariția acestei manifestări cutanate: Angioedem: în atacurile timpurii, diferențierea clinică de angioedem poate fi imposibilă în absența limbii scrotale sau a paraliziei faciale. Persistența unui anumit grad de edem între atacuri ar trebui să sugereze diagnosticul. Angioedemul nu este niciodată persistent, acesta prezentând o rezoluție completă între episoadele acute.

Sarcoidoza: poate prezenta pe lângă cheilita granulomatoasă și paralizie facială, dar probele de laborator specifice pentru aceasta vor fi negative (enzima de conversie a angiotensinei are niveluri crescute în sarcoidoză). Prezența unei adenopatii hilare pe radiografia toracică poate reprezenta un argument în favoarea diagnosticului de sarcoidoză.

Celulita secundară infecțiilor dinților anteriori poate duce la edem labial, dar simptomatologia este dominată de prezența durerii, iar dintele afectat este întotdeauna identificat.

Dermatită alergică de contact.

Boală Crohn orală: pacientul trebuie să fie conștient că această manifestare clinică poate reprezenta un debut precoce al bolii Crohn, astfel încât să poată automonitoriza simptomele gastrointestinale.

Limfangiom Hemangiom Neurofibrom Edem posttraumatic Nodul reumatoid Tuberculoza și infecții micobacteriene atipice Infecții profunde fungice Leishmanioza Reacție la corp străin: zirconiu, beriliu, tatuaj, parafină, substanțe de augmentare Limfomul este un diagnostic diferențial rar.

Sindromul Ascher asociat cu blefarochalază rareori provoacă confuzie, deoarece edemul labial este cauzat de țesutul salivar excesiv și este prezent din copilărie, fiind o afecțiune cu transmitere genetică (2,7,8).

Investigații

Testele de laborator sunt utile, în vederea excluderii afecțiunilor care intră în diagnosticul diferențial al sindromului Melkersson-Rosenthal.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Ar putea fi efectuate: hemoleucograma, probele inflamatorii, biochimia (funcție hepatică, renală etc.), alte analize de laborator specifice (nivelul enzimei de conversie a angiotensinei, nivelul triptazei, serologii infectioase, IDR la PPD etc.)(2,4,10).

Testarea cutanată patch poate fi indicată pentru a exclude o posibilă reacție de hipersensibilitate tip IV la diverse alergene alimentare sau la unii aditivi. Aceasta poate prezenta reacții pozitive la: Aldehida cinamică (scorțișoară) Benzoat de sodiu Metale și alte antigene de contact: cobalt, aur, mercur Butilat hidroxianisol Galat de dodecil Mentol Glutamat monosodic (1,2,8) Investigații imagistice: Ecografia de țesuturi moi poate fi utilă pentru a exclude anumite afecțiuni care intră în diagnosticul diferențial.

Rezonanța Magnetică Nucleară (RMN) sau Tomografia Computerizata (CT) poate fi utilă dacă se suspectează o patologie de bază, cum ar fi cancerul, sinuzita sau infecția dentară. O astfel de investigație poate ajuta la diferențierea între un edem datorat fluidelor și unul datorat altor componente tisulare, cum ar fi țesutul adipos.

Radiografia de torace și Tomografia cu Emisie de Pozitroni combinată cu Tomografia computerizată (PETCT) pot fi necesare pentru a exclude sarcoidoza (2).

Endoscopia digestivă superioară și inferioară poate fi necesară pentru a exclude boala Crohn.

Examen histopatologic Biopsia se efectuează de la nivelul buzei edemațiate sau de la nivelul altor regiuni faciale afectate și relevă: În primele stadii ale bolii prezintă doar edem și infiltratat limfocitar perivascular. În cazurile cu evoluție îndelungată nu s-au observat alte modificări sau reacția inflamatorie a devenit mai importantă, cu apariția unui infiltrat inflamator cronic mononuclear mai dens și pleomorf (limfocite, histiocite, celule plasmatice), organizat pe alocuri în granuloame: tuberculoide format din celule epiteloide și celule ✔✔ gigante Langerhans multinucleate nonnecrotizante, noncazeoase, focale, mici, fără ✔✔ material străin sau agent infecțios identificabil (care nu pot fi diferențiate de cele din sarcoidoză, granulomatoză orofacială, boală Crohn) De asemenea, mai pot fi observate limfedem și fibroză.

Având în vedere ca sindromul Melkersson-Rosenthal este un sindrom clinic, prezența caracteristicilor histopatologice nu este necesară, diagnosticul stabilindu-se chiar și în absența acestora (5,6).

17

REFERATE GENERALE Tratament și managament

Bibliografie

Tratamentul sindromului Melkersson-Rosenthal este unul dificil. În primele etape ale bolii, simptomele se pot remite spontan, fără a fi nevoie de vreo intervenție terapeutică, însă, pe măsură ce timpul trece, simptomele devin permanente și necesită stabilirea unei conduite terapeutice adecvate severității cazului.

Substanțele care ar putea induce o reacție de hipersensibilitate de tip IV (suspecte sau confirmate prin testare patch) ar trebui evitate. Rolul trof-alergenelor în patogeneză și eficacitatea dietelor fără benzoat de sodiu sau scorțișoară (aldehida cinamică) sunt controversate.

Majoritatea alternativelor terapeutice propuse vizează edemul facial sau înlăturarea procesului patogenic presupus cauzal.

Masajul facial poate reduce edemul(1,2).

Injectarea intralezională a unui corticosteroid – triamcinolon acetonid 10 mg/ml până la 20 mg/ml – poate fi eficientă, fiind una dintre terapiile de bază ale acestei afecțiuni. Confortul pacientului este îmbunătățit de blocurile anestezice locale ale buzei. Răspunsul este de obicei favorabil, dar temporar, și necesită injecții repetate la intervale de luni (4-6 luni) sau ani, după ce a fost atins un nivel de răspuns terapeutic. Tratamentul este cu atât mai eficient cu cât este combinat și cu alte modalități terapeutice: topic – tacrolimus 0,1%, pimecrolimus 1% și sistemic – medicamente antiinflamatoare: doxiciclină, dapsonă, colchicină, sulfasalazină, hidroxiclorochină, agenți anti-TNFα pentru controlul pe termen lung al leziunilor.

Corticosteroizii sistemici sunt rareori indicați, deoarece efectele adverse ale corticoterapiei pe termen lung pot reprezenta o adevărată problemă, iar răspunsul clinic de cele mai multe ori întârzie să apară(2).

18

1. Başman A, Gümüşok M, Değerli Ş, Kaya M. and Toraman Alkurt M. (2016) MELKERSSON-ROSENTHAL SYNDROME: A CASE REPORT. Journal of Istanbul University Faculty of Dentistry, 50(3).

2. Bolognia J, Schaffer J, Cerroni L, Callen J, Cowen E, Hruza G, Jorizzo J, Lui H, Requena L, Schwarz T and Torrelo Fernández A (2018). Dermatology 4th Edition. Elsevier.

3. Shapiro M, Peters S, Spinelli HM. (2013). Melkersson-Rosenthal syndrome in the periocular area: a review of the literature and case report. Ann Plast Surg. 50(6):644-8.

4. Mair IW, Elverland HH, Johannessen TA. (1974) Clinical manifestations of the Melkersson-Rosenthal syndrome. Can J Otolaryngol. 3(2):123-31.

5. Elias M, Mateen F and Weiler C (2012). The Melkersson–Rosenthal syndrome: a retrospective study of biopsied cases. Journal of Neurology, 260(1), pp.138-143.

6. Kaminagakura E, Jorge J, Jr. (2009) Melkersson Rosenthal syndrome: a histopathologic mystery and dermatologic challenge. J Cutan Pathol.

7. English J, Huen A, Patton T and Grandinetti L. (2015). Skin and systemic disease.

Taylor & Francis Group.

8. Fitzpatrick T, Goldsmith L and Wolff K (2012). Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 8th ed. New York: McGraw-Hill.

9. Ozgursoy OB, Karatayli Ozgursoy S, Tulunay O, Kemal O, Akyol A, Dursun G. (2009)

Clofazimina pare să ajute majoritatea pacienților într-o doză de 100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile, apoi de două ori pe săptămână timp de 4 luni. Cu toate acestea, pigmentarea tegumentului într-o nuanță roz-maronie la 75-100% dintre pacienți în câteva săptămâni după expunerea la soare, precum și intoleranța gastrointestinală manifestată la 40-50% dintre pacienți nu încurajează acest regim. Clofazimina pare să fie eficientă în primele etape și lucrează prin curățarea granuloamelor(11,12).

Alte tratamente care au fost ocazional utile sunt: Antihistaminice H1 Antibiotice (care au, de asemenea, efect antiinflamator și imunomodulator): penicilina; eritromicina, metronidazolul, dapsona Imunomodulatoare: metotrexatul, talidomida, azatioprina, sulfasalazina Agenti biologici: antagoniști ai factorului de necroză tumorala anti-TNFa: adalimumab, etanercept, infliximab Injectarea de toxină botulinică în glanda lacrimală este cea mai recentă opțiune terapeutică (12).

Reducerea chirurgicală (cheiloplastia) este rar utilizată. În cazurile de lungă durată, fibroza din inflamație poate conduce la probleme cosmetice care pot să fi corectate prin cheiloplastie. Chirurgia singură însă nu are rezultate spectaculoase. Reducerea chirurgicală a buzelor în timpul unei faze în așteptare poate corecta macrocheilia persistentă și poate îmbunătăți funcția și aspectul.

Administrarea corticosteroizilor intralezional sau corticosteroizilor sistemici a fost recomandată pentru reducerea riscului de recurență după tratamentul chirurgical(13,14,15).

Decompresia nervului facial poate fi indicată la pacienții cu atacuri recurente de paralizie facială(16). n Melkersson-Rosenthal syndrome revisited as a misdiagnosed disease. Am J Otolaryngol. 30(1):33-7.

10. Griffiths C, Barker J, Bleiker T, Chalmers R, Creamer D and Rook A (2016). Rook’s textbook of dermatology. 9th ed. Wiley.

11. Rivera-Serrano C, Man L, Klein S and Schaitkin B (2014). Melkersson–Rosenthal syndrome: A facial nerve center perspective. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, 67(8), pp.1050-1054.

12. Podmore P, Burrows D. (1986) Clofazimine--an effective treatment for MelkerssonRosenthal syndrome or Miescher’s cheilitis. Clin Exp Dermatol.11(2):173-8.

13. Tan O, Atik B, Calka O. (2006) Plastic surgical solutions for melkersson-rosenthal syndrome: facial liposuction and cheiloplasty procedures. Ann Plast Surg. 56(3):268-73.

14. Bruns AD, Burgess LP. (1998) Familial recurrent facial paresis: four generations.

Otolaryngol Head Neck Surg.118(6):859-62.

15. Graham MD, Kartush JM. (1989) Total facial nerve decompression for recurrent facial paralysis: an update. Otolaryngol Head Neck Surg.101(4):442-4.

16. Graham MD, Kemink JL. (1986) Total facial nerve decompression in recurrent facial paralysis and the Melkersson-Rosenthal syndrome: a preliminary report. Am J Otol.7(1):34-7.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Sensibilitatea la gluten – adevăr sau tendințe?

Sensitivity to gluten: true or trend?

Selda Ali1,2, Roxana Silvia Bumbăcea1,2 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București 2. Compartimentul Alergologie și imunologie clinică, Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București Autor corespondent: Selda Ali, e-mail: aliselda.ct@gmail.com

Primit: 24.02.2019 Acceptat: 04.03.2019

ABSTRACT

REZUMAT

During the last decade, the ingestion of gluten, a composite of storage proteins, has been linked to various diseases, such as celiac disease, wheat allergy, nonceliac gluten sensitivity or gluten intolerance, that have an estimated global prevalence around 5%. Different mechanisms are involved in the pathogenesis of gluten-related disorders: allergic, immunemediated and non-immune/non-allergic. Regarding wheat allergy and celiac disease we have strong diagnosis criteria and therapeutic algorithms. It is well established that ω-5 gliadine is the major allergen involved in wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis. In genetically susceptible individuals (carriers of HLA class II DQ2 or DQ8) the ingestion of gluten can cause celiac disease. It is frequently associated with type I diabetes, autoimmune thyroiditis and primary biliary cirrhosis. In nonceliac gluten-sensitivity intestinal and extra-intestinal symptoms appear after the ingestion of gluten. The diagnosis can be established following negative tests for wheat allergy and celiac disease. Positive response to gluten free diet for a limited period of time, followed by the reappearance of symptoms after gluten challenge, at this moment, is the best approach for confirming diagnosis, because there are no objective criteria or specific biomarkers. It can be associated with irritable bowel syndrome, when besides gluten, fermentable oligo-, di-, and monosaccharides and polyols, can contribute to the symptoms. When evaluating a patient with symptoms triggered by the ingestion of wheat the doctor should consider besides wheat allergy and celiac disease, a less-well known disease, nonceliac gluten sensitivity, whose prevalence seems to be increasing.

Keywords: wheat allergy, celiac disease, gluten sensitivity

În ultima decadă, ingestia glutenului, un complex de componente proteice de origine vegetală, a fost asociată cu diverse afecțiuni, cum sunt boala celiacă, alergia la grâu, sensibilitatea nonceliacă la gluten sau intoleranța la gluten, estimându-se o prevalență globală a acestora de 5%. Din punct de vedere fiziopatologic, acestea pot fi împărțite în alergice, mediate autoimun și afecțiuni determinate prin mecanism nonautoimun/nonalergic. Alergia la grâu și boala celiacă sunt bine definite din punctul de vedere al criteriilor de diagnostic și abordare terapeutică. Fracțiunea ω-5 gliadină a grâului este cel mai frecvent implicată în anafilaxia indusă de efort. Boala celiacă este o afecțiune complexă, a cărei apariție este determinată de asocierea între factori genetici (HLA-DQ2 și HLA-DQ8) și de mediu (ingestia glutenului). Se asociază frecvent cu afecțiuni autoimune cum sunt diabetul zaharat tip I, tiroidita autoimună și ciroza biliară primară. Sensibilitatea nonceliacă la gluten poate avea manifestări gastrointestinale și extraintestinale, simptome debutate după ingestia de produse cu conținut de gluten. Diagnosticul este de obicei unul de eliminare, după excluderea alergiei la grâu și a bolii celiace. Deoarece nu există criterii obiective și biomarkeri specifici, răspunsul terapeutic la o dietă fără gluten, urmat de reapariția simptomatologiei la reintroducerea glutenului, confirmă prezența sensibilității nonceliace la gluten. Se poate asocia cu sindromul de intestin iritabil, când afecțiunea poate fi agravată și de fermentarea oligozaharidelor, dizaharidelor, monozaharidelor și a poliolilor. Pe lângă cele două afecțiuni bine cunoscute, alergia la grâu și boala celiacă, în evaluarea pacienților cu simptome determinate de ingestia de grâu trebuie avută în vedere și această nouă entitate, sensibilitatea nonceliacă la gluten, a cărei incidență este în creștere.

Cuvinte-cheie: alergie la grâu, boala celiacă, sensibilitate la gluten

De la începuturile agriculturii în Mesopotamia în urmă cu aproximativ 10000 de ani, grâul (Triticum aestivum) a susținut dezvoltarea și sănătatea omului până în prezent. În ultima decadă, glutenul și alergia la grâu au reprezentat unul dintre cele mai mediatizate subiecte despre nutriție. Majoritatea articolelor și a reportajelor aparțin unor persoane din afara specialității medicale și se referă la adoptarea unei diete fără gluten ca terapie pentru diverse semne și simptome care nu pot fi încadrate într-un diagnostic precis. Studii efectuate pe populația generală au arătat că procentul persoanelor care adoptă o dietă fără gluten este cu mult mai mare față de incidența afecțiunilor induse de gluten, ajungând până la 13%(1).

Proteinele din grâu au fost clasificate în funcție de solubilitatea lor în apă (tabelul 1). Fracțiunile solubile în

apă sau în soluție salină sunt reprezentate de albumine și globuline. Fracțiunile insolubile în apă, prolaminele, includ gliadinele și gluteninele. Acestea reprezintă proteinele de stocaj majore din bobul de grâu, iar rolul lor în reacțiile alergice a fost stabilit, dar nu există un consens asupra calității de alergen major sau minor. Până în prezent au fost descrise 27 de alergene din bobul de grâu, începând cu Tri a 12 (profilina) până la Tri a 45(2). În prezent sunt definite trei entități clinice distincte induse de componentele grâului: alergia la grâu, boala celiacă și sensibilitatea nonceliacă la gluten (SNCG) sau intoleranța la gluten. Sub umbrela alergiei la grâu sunt descrise alergia la grâu, anafilaxia dependentă de grâu indusă de efort, astmul brutarilor și dermatita de contact.

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Proteinele din grâu (Triticum aestivum)(2) Albumine și globuline solubile în apă

Glutenul (insolubil în apă)

Inhibitorii de alfa-amilază

Alfa-gliadina Beta-gliadina

Gluteninele cu greutate moleculară mare

Proteina de transfer lipidic

Gama-gliadina

Gluteninele cu greutate moleculară mică

Avenina (proteină)

Omega-5-gliadina

Alergia la grâu este relativ rară, afectând sub 0,5% din populația generală (3). Majoritatea reacțiilor sunt IgEmediate, iar sensibilizarea are loc la nivelul tractului digestiv. Simptomatologia este comună tuturor alergiilor alimentare, pornind de la urticarie și angioedem, vărsături, dureri abdominale, diaree, afectarea tractului respirator până la anafilaxie. Afectează mai frecvent copiii și, în marea majoritate a cazurilor, dispare odată cu înaintarea în vârstă, până la 16 ani. Diagnosticul se bazează pe suspiciunea clinică, testele cutanate prick și/sau dozarea IgE specifice, iar standardul de aur este reprezentat de testul de provocare dublu orb, placebo-controlat(4). În anafilaxia dependentă de grâu indusă de efort, alergenul incriminat este ω-5 gliadina (Tri a 19).

Simptomatologia debutează de obicei la 1-3 ore (până la 6 ore) după ingestia unei mese care a conținut și preparate pe bază de grâu, urmată de efort fizic intens. De asemenea, au fost identificați cofactori ai reacției: consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, alcoolul, infecțiile. Mecanismul nu a fost complet deslușit, se pare că efortul fizic crește permeabilitatea pentru alergene la nivelul peretelui intestinal și osmolaritatea, redistribuie f luxul sangvin sau scade pragul pentru degranularea mastocitară determinată de IgE(5).

Astmul brutarilor apare la persoane expuse ocupațional la făina de grâu. Au fost identificate valori ale IgE specifice la făina de grâu care au o valoare predictivă pozitivă de 100%, 2,32 KU/l, respectiv, în cazul testelor cutanate prick, 5 mm. În centrele de referință, diagnosticul este stabilit ca urmare a unui test de provocare bronșică. Se utilizează soluții apoase de făină administrate prin nebulizare cu concentrații crescătoare (0,01, 0,1, 1, 10 și 100 mg/ml) la intervale de 10 minute. Funcția pulmonară se evaluează prin spirometrie sau pletismografie. Testul este pozitiv în cazul diminuării cu 20% a volumului expirator maxim pe secundă (6). În cazul dermatitei de contact la făina de grâu, sensibilizarea are loc prin expunerea repetată la cosmetice care conțin fracțiuni proteice ale acestei cereale.

Boala celiacă este o afecțiune autoimună mediată de limfocitul T. Prevalența în populația generală este de 1 la 100 de indivizi, iar în rândul pacienților cu alergie alimentară severă este de 5 ori mai frecventă (7). Ingestia glutenului de către indivizi predispuși genetic care sunt purtători ai alelei HLA DQ2/DQ8 poate determina o reacție imună mediată de celula T împotriva transglutaminazei tisulare, o enzimă a matricei extracelulare, ceea ce ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

conduce la afectare mucoasei și, în cele din urmă, la atrofie a vilozităților intestinale. Vârsta de debut a bolii variază, dar de obicei apare la aproximativ 6 luni după introducerea cerealelor cu conținut de gluten în alimentație. Afectează mai frecvent sexul feminin. Manifestările clinice sunt eterogene și variază de la sindromul „clasic” cu diaree, scădere ponderală și malnutriție până la malabsorbție selectivă a micronutrienților (fier, vitamina B12, calciu). Manifestările nespecifice includ simptome caracteristice sindromului de intestin iritabil, creșterea marcată a transaminazelor serice, ataxie cerebelară și neuropatie periferică. Boala celiacă se poate asocia cu alte afecțiuni autoimune, precum diabet zaharat tip I, tiroidită autoimună, hepatită autoimună, infertilitate sau dermatită herpetiformă (8).

Pentru stabilirea diagnosticului de boală celiacă se recomandă dozarea anticorpilor antitransglutaminază tisulară IgA și IgG, în paralel cu excluderea unei deficiențe de IgA. Sensibilitatea și specificitatea testelor este de 95%, efectuate în timp ce pacientul consumă produse cu gluten(9). Astfel, în prezența simptomatologiei sugestive și a anticorpilor antitransglutaminază tisulară pozitivi, se recomandă biopsia duodenală. Chiar și în absența semnelor clinice, se recomandă screeningul pentru boală celiacă la rudele de gradul I ale pacienților cu boală celiacă, a celor cu diabet zaharat tip I sau cu sindrom Down(10). Singura metodă de tratament al bolii celiace în prezent este reprezentată de dieta fără gluten.

Sensibilitatea nonceliacă la gluten este o afecțiune relativ recent descrisă. Este caracterizată din punct de vedere clinic de simptome gastrointestinale și extradigestive, care sunt corelate cu ingestia de gluten, la pacienți la care s-au exclus alergia alimentară și boala celiacă (8). În prezent, prevalența afecțiunii este dificil de estimat. Astfel, într-un studiu realizat în Marea Britanie, bazat doar pe un chestionar adresat populației generale, s-a raportat o incidență de 13%, doar 1% având un diagnostic stabilit de medic(1). Incidența este mult mai mare în rândul pacienților cu sindrom de intestin iritabil, ajungând până la 28%(11). Cu toate acestea, afecțiunea este mai frecventă în rândul persoanelor de sex feminin de vârstă medie(8).

Fiziopatologia bolii este incomplet descifrată. Se pare că glutenul are unele proprietăți biologice intrinseci care determină alterarea morfologiei și motilității celulare, precum și organizarea citoscheletului și a contactului intercelular la nivelul proteinelor joncțiunilor strânse.

21

REFERATE GENERALE Tabelul 2

Simptomatologia SNCG(15) Frecvență

Simptome intestinale

Simptome extraintestinale

Foarte frecvente

Meteorism abdominal Durere abdominală

Indispoziție Fatigabilitate

Frecvente

Diaree Epigastralgii Greață Aerofagie BRGE Stomatită aftoasă Alternanță diaree-constipație Constipație

Cefalee Anxietate Gândire încețoșată Parestezii Mialgii/artralgii Erupție cutanată/dermatită

Hematokezie Fisuri anale

Scădere ponderală Anemie Pierderea echilibrului Depresie Rinită/astm Creștere ponderală Cistită interstițială Fire de păr inclavate Oligo- sau polimenoree Simptome senzoriale Alterarea somnului Halucinații Modificări ale dispoziției Autism Schizofrenie

Cu frecvență nedeterminată

BRGE = boală de reflux gastroesofagian

Unele peptide din structura gliadinei se leagă de receptorul TLR2, care crește producția de interleukină 1, o citokină proinf lamatorie, prin intermediul Myd88.

Aceasta este o proteină-cheie care reglează eliberarea de zonulină ca răspuns la ingestia de gluten, iar aceasta crește permeabilitatea intestinală. Pacienții cu boală nonceliacă indusă de gluten au niveluri mai mari ale TLR2 față de cei cu boală celiacă, ceea ce determină disbioză similară cu cea din boala intestinală inflamatorie(12).

De asemenea, componentele nonproteice ale grâului, oligozaharidele, dizaharidele, monozaharidele și poliolii fermentabili produc simptome nespecifice la pacienții cu SNCG, în special meteorism abdominal. Acești carbohidrați cu absorbție scăzută, fermentează la nivelul colonului, eliberând gaze care produc distensia colonului(13).

Unii autori au lansat ipoteza că acești polioli ar sta la baza simptomatologiei, glutenul fiind doar un cofactor.

Se pare că o dietă cu un conținut scăzut de polioli ar conduce la dispariția simptomatologiei(14).

Manifestările clinice sunt variate, astfel încât un grup de experți a întocmit o serie de criterii de diagnostic (Criteriile de diagnostic Salerno). Simptomele pot fi împărțite în funcție de frecvența cu care sunt întâlnite și de organul sau sistemul afectat (vezi tabelul 2)(15). În octombrie 2014, la a treia Întâlnire Internațională a Experților în Afecțiuni Gluten-Induse de la Salerno, Italia, s-a elaborat un ghid pentru diagnosticul SNCG. S-a stabilit ca, în absența biomarkerilor, o evaluare atentă și standardizată a pacienților în timpul dietei de eli-

22

minare a glutenului și după reintroducerea acestuia în alimentație reprezintă cea mai bună metodă de diagnostic. SNCG ar trebui avută în vedere la pacienții cu simptome digestive sau extradigestive, cu teste negative pentru alergia alimentară sau boala celiacă, ce afirmă agravarea simptomatologiei după ingestia de alimente cu conținut de gluten. Pentru cuantificarea simptomatologiei se recomandă utilizarea Scalei de Evaluare a Simptomelor Gastrointestinale. Aceasta reprezintă un instrument validat pentru evaluarea simptomatologiei gastrointestinale(16). Având în vedere că o parte din simptomatologia SNCG nu aparține tractului gastrointestinal, autorii recomandă același instrument și pentru evaluarea acuzelor extraintestinale.

Ca demers diagnostic, primul pas este reprezentat de evaluarea completă pentru excluderea bolii celiace și a alergiei la grâu. La momentul inițial pacientul trebuie să aibă o dietă cu alimente cu conținut de gluten de cel puțin șase săptămâni. Se completează un chestionar cu două săptămâni și o săptămână înainte de începerea dietei fără gluten și la momentul 0. I se cere pacientului să aleagă unul, două sau trei simptome din lista din tabelul 2 și să le cuantifice pe fiecare cu o valoare între 1 și 10, unde 1 reprezintă afectare ușoară, 5 medie, iar 10 severă. La momentul 0 se inițiază dieta fără gluten, a cărei durată recomandată este de minim șase săptămâni.

Deși ameliorarea simptomatologiei ar trebui să apară după o perioadă relativ scurtă, se recomandă observarea mai îndelungată, în special pentru simptomele fluctuante (ca de exemplu, cefaleea). În fiecare săptămână, paciANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REFERATE GENERALE REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

entul va cuantifica severitatea acuzelor. Sunt considerate semnificative cele cu valoare peste 3. Se consideră o probă terapeutică pozitivă diminuarea cu cel puțin 30% din scorul inițial al unuia sau al tuturor celor trei simptome sau doar al unuia dintre simptome, în absența agravării celorlalte, pentru cel puțin 50% din perioada de supraveghere. Diagnosticul SNCG este infirmat de lipsa îmbunătățirii simptomatologiei după șase săptămâni de dietă fără gluten(15).

Simptomele gastrointestinale care trebuie evaluate în chestionar sunt: durerea sau disconfortul abdominal, pirozisul, refluxul acid, meteorismul, greața și vărsăturile, borborigmele, distensia abdominală, eructațiile,

flatulența, încetinirea sau accelerarea tranzitului intestinal, scaunele de consistență scăzută sau crescută, nevoia urgentă de defecație, senzația de evacuare incompletă.

Simptomele extraintestinale care ar putea însoți SNCG sunt: dermatita, cefaleea, gândirea încețoșată, fatigabilitatea, paresteziile la nivelul membrelor, durerile articulare sau musculare, leziunile mucoasei bucale sau ale limbii ori altele.

La pacienții care urmează o dietă fără gluten la momentul evaluării se recomandă testul de provocare cu gluten, de preferință dublu-orb placebo controlat.

Acesta este de obicei rezervat centrelor de cercetare. În practica curentă se recomandă testul de provocare pla-

Figura 1. Algoritm de diagnostic al SNCG – adaptat după Elli(8) TCP: teste cutanate prick; IgE sp.: imunoglobuline E specifice; TPO: test de provocare orală; min.: minim; sapt.: săptămâni; Ac. antiTTG: anticorpi antitransglutaminază tisulară; IgA: imunoglobulina A; FODMAP (fermentable oligo-, di- and monosaccharides and polyols): oligozaharidele, dizaharidele, monozaharidele și poliolii fermentabili; SNCG: sensibilitatea nonceliacă la gluten.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

23

REFERATE GENERALE

Bibliografie

cebo-controlat, pacientul primind o dietă cu minim 8 g de gluten pe zi, completând același chestionar la sfârșitul fiecăreia dintre cele două săptămâni de urmărire. În cazul în care reapar simptomele, se poate întrerupe mai repede testul de provocare(15). În figura 1 este schematizată o propunere de algoritm pentru diagnosticul SNCG, adaptat după cel propus de Eli(8). În ceea ce privește populația pediatrică există mai puține studii. Incidența la copii este mai mică față de adulți (0,29:1)(17). Cu toate acestea, într-o cohortă de copii, procentul celor care urmau o dietă fără gluten era de 5 ori mai mare decât al celor diagnosticați cu boală celiacă(18). Principalele simptome sunt, în cazul copiilor, durerea abdominală și diareea cronică. De asemenea, pot asocia fatigabilitate, meteorism abdominal, dureri la nivelul membrelor, vărsături, constipație, cefalee, retard al creșterii(19). Ca și în cazul adulților, nu există teste diagnostice sau biomarkeri.

Recomandarea terapeutică în cazul pacienților cu SNCG este reprezentată de dieta fără gluten. Unii autori recomandă o perioadă de eliminare completă a glutenului (chiar și a produselor cu urme de gluten) de șase luni,

24

1. Aziz I et al. A UK study assessing the population prevalence of selfreported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 33-39 2. Matricardi PM, et al. EAACI Molecular Allergology User ́s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(suppl23):1-250 3. Zuidmeer L et al. The prevalence of plant food allergies: a systematic review. J Allergy ClinImmunol. 2008;121:1210-1218 4. Cianferoni A. Wheat allergy: diagnosis and management. Journal of Asthma and Allergy. 2016:9 13–25 5. Scherf KA et al. Wheat- dependent exercise-induced anaphylaxis. Clin Exp Allergy.

2016; 46(1):10-20 6. an Kampen et al. Prediction of challenge test results by flour-specific IgE and skin prick test in symptomatic bakers. Allergy. 2008;63(7):897–902 7. Pillon R et al. Prevalence of celiac disease in patients with severe food allergy.

Allergy. 2015; 70: 1346–1349 8. Elli et al. Diagnosis of gluten related disorders: Celiac disease, wheat allergy and nonceliac gluten sensitivity. World J Gastroenterol. 2015; 21(23): 71107119 9. van der Windt DA et al. Diagnostic testing for celiac disease among patients with abdominal symptoms: a systematic review. JAMA 2010; 303: 17381746 10. Rubio-Tapia A et al. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013; 108: 656-676 11. Biesiekierski JR et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects

urmată apoi de reintroducerea treptată a alimentelor cu conținut de gluten. Aceasta se va face inițial cu cereale cu conținut scăzut de gluten, de exemplu, ovăz. Pe timp îndelungat, dietele fără gluten pot fi recomandate ca terapie „la nevoie” în perioadele de recădere a simptomatologiei(13).

Din cauza creșterii numărului de persoane care adoptă o dietă fără gluten fără a avea un diagnostic cert, Societatea Germană de Alergologie și Imunologie Clinică (DGAKI) a publicat un document care recomandă precauție în evaluarea acestor pacienți. Dintre aceștia, cei care continuă să își restricționeze dieta în absența unui diagnostic confirmat vor fi îndrumați către personal specializat în boli de nutriție(19).

SNCG este o entitate cu multiple fațete, a cărei patogeneză nu a fost încă pe deplin elucidată și al cărei diagnostic este unul de excludere. În prezent, din ce în ce mai multe studii susțin dieta de eliminare a glutenului la pacienți selecționați, în absența bolii celiace sau a alergiei la grâu. Clinicienii trebuie să aprofundeze diferențele între afecțiunile induse de gluten, pentru un diagnostic precis și o abordare terapeutică corectă. n without celiac disease: a doubleblind randomized placebocontrolled trial. Am J Gastroenterol. 2011; 106: 508-514 12. Casella G et al. Non celiac gluten sensitivity and diagnostic challenges. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018;11(3):197-202) 13. Elli L et al. Nonceliac gluten sensitivity: Time for sifting the grain. World J Gastroenterol. 2015; 21(27): 8221-8226 14. Biesiekierski JR et al. No effects of gluten in patients with self-reported non- celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, shortchain carbohydrates. Gastroenterology. 2013; 145: 320-328 15. Catassi C et al. Diagnosis of Nonceliac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015; 7: 4966-4977 16. Kulich KR et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: A six-country study. Health Qual. Life Outcomes. 2008, 6: 12 17. Volta et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having nonceliac gluten sensitivity. BMC Medicine. 2014, 12:85 18. Tanpowpong P et al. Coeliac disease and gluten avoidance in New Zealand children.

Arch Dis Child 2012, Jan;97(1):12-6.

19. Reese I et al. Nonceliac gluten/wheat sensitivity (NCGS)—a currently undefined disorder without validated diagnostic criteria and of unknown prevalence. Position statement of the task force on food allergy of the German Society of Allergology and Clinical Immunology (DGAKI). Allergo J Int. 2018, 27:147–151.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Angioedemul dobândit prin deficiență de C1-inhibitor esterază – asemănări și diferențe față de angioedemul ereditar Aquired Angioedema with C1-Inhibitor Deficiency: Similarities and Differences with Hereditary Angioedema Noémi-Anna Bara1, Valentin Nădășan1,2 1. Centrul de Expertiză de Angioedem Ereditar, Sângeorgiu de Mureș, România 2. Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu-Mureș, Departamentul de Igienă, Târgu-Mureș, România Autor corespondent: Noémi-Anna Bara, e-mail: noemi.bara@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Acquired angioedema with C1-inhibitor esterase deficiency is a rare disorder manifested by recurrent episodes of nonpruritic edema without hives. Symptoms are similar to those in hereditary angioedema due to C1-inhibitor esterase deficiency, but occur after the age of 40, and the family history is negative. The edema episodes appear randomly and are localized to the subcutaneous and/or submucosal tissue of the gastrointestinal and/or respiratory tract. The upper respiratory tract edema can lead to death by asphyxiation, so the early and correct diagnosis as well as proper treatment are essential.

Keywords: aquired angioedema, C1-inhibitor deficiency, limfoproliferative disorders, bradykinin

Angioedemul dobândit prin deficiență de C1-inhibitor esterază este o afecțiune rară, manifestată prin episoade recurente de edem nepruriginos, fără urticarie. Simptomele sunt similare cu cele din angioedemul ereditar prin deficiență de C1-inhibitor esterază, dar apar după vârsta de 40 de ani și anamneza familială este negativă.

Episoadele de edem apar aleator și sunt localizate la nivelul țesutului subcutanat și/sau submucos al tractului gastrointestinal și/sau respirator. Edemul căilor respiratorii superioare poate duce la deces prin asfixiere, astfel încât diagnosticul precoce și corect, precum și tratamentul corespunzător sunt esențiale.

Cuvinte-cheie: angioedem dobândit, deficiență de C1-inhibitor esterază, boli limfoproliferative, bradikinină

Introducere

Primit: 04.02.2019 Acceptat: 20.02.2019

Stabilirea cauzei angioedemului recurent este o provocare pentru medicul alergolog. Deoarece este o afecțiune potențial fatală, identificarea în timp util a etiologiei acesteia este o etapă importantă în stabilirea unui tratament eficace. În cazul angioedemului fără urticarie, care durează între 1 și 5 zile și nu răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalină, trebuie să fie luate în considerare formele nonhistaminergice, mediate de bradikinină sau de alte substanțe vasoactive eliberate din mastocite ori bazofile(1). Bradikinina este mediatorul principal al angioedemului indus de inhibitorii enzimei de conversie al angiotensinei, precum și al angioedemului ereditar (AEE) și cel dobândit (AED) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH).

Forma dobândită a deficienței de C1-inhibitor esterază (AED-C1-INH) este o afecțiune rară, care apare după vârsta de 40 ani. Este cauzată de o afecțiune limfoproliferativă și/sau apare ca urmare a formării de autoanticorpi anti-C1-INH. Tabloul clinic constă din episoade recurente de edem nepruriginos, fără urticarie, care apar ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

spontan și imprevizibil. Edemul poate duce la deces prin asfixiere, astfel încât diagnosticul corect și precoce, precum și tratamentul corespunzător sunt esențiale.

Obiectivul acestui articol este de a rezuma cunoștințele actuale despre epidemiologia, patogeneza, diagnosticul și tratamentul acestei afecțiuni, precum și asemănările și diferențele față de angioedemul ereditar prin deficiență de C1-inhibitor esterază (AEE-C1-INH).

Epidemiologie

Nu există date epidemiologice cu privire la prevalența acestei boli în populația generală. Până în 2010, în literatura de specialitate au fost descrise doar 168 de cazuri(1,2).

Conform specialiștilor din Marea Britanie și Danemarca, AED-C1-INH reprezintă aproximativ 6-10% dintre cazurile de angioedem fără urticarie(1,3,4). Datele publicate de grupul de lucru din Italia (Cicardi et al.) arată o prevalență a bolii între 1:100000 și 1:500000 de locuitori, motiv pentru care AED-C1-INH este considerată o afecțiune foarte rară. Prevalența reală este probabil mult mai mare, fiind, deocamdată, o afecțiune mult subdiagnosticată(1,5,6,7).

25

REFERATE GENERALE Tabloul clinic

Tabloul clinic este similar cu cel din AEE-C1-INH, dar simptomele apar mai târziu (de obicei după decada a patra de viață) și anamneza familială este negativă (1).

AED-C1-INH se manifestă prin episoade recurente de edem la nivelul țesutului subcutanat și/sau submucos care poate să apară în orice parte a corpului. Edemul este autolimitant (durează 1-5 zile), nepruriginos și fără urticarie. Eritemul marginat poate apărea ca simptom prodromal ca și în AEE-C1-INH, dar este mai rar întâlnit în această formă de angioedem.

Atacurile periferice se manifestă prin edem la nivelul feței, buzelor, limbii, extremităților și zona genitală. În comparație cu forma ereditară, în care edemul de la nivelul extremităților este predominant, în forma dobândită sunt mai frecvente atacurile faciale(5).

Atacurile abdominale apar sub formă de durere abdominală colicativă, grețuri, vărsături și, mai rar, diaree.

Fără tratament, de obicei, se rezolvă spontan în două zile.

Această manifestare este mai rar întâlnită, în comparație cu AEE-C1-INH(5).

Disfagia, disfonia și stridorul sunt simptomele edemului de căi respiratorii superioare și necesită tratament de urgență, deoarece, netratate, aceste atacuri pot duce la deces prin asfixiere(5).

Dat fiind că această afecțiune este asociată cu un proces limfoproliferativ, fiecare pacient diagnosticat cu această formă de angioedem trebuie evaluat în această direcție, iar în caz negativ, reevaluarea trebuie repetată anual(1). Datele din literatură arată că prevalența bolii limfoproliferative în rândul acestor pacienți este mai mare de 70%(1,7).

Patogeneză

C1-INH este o proteină cu activitate enzimatică din grupa serin proteazelor. Are rol de inhibare a componentelor C1r și C1s din calea clasică a sistemului complement, inhibă producția factorului XIIa, și a kalikreinei din sistemul kinină-kalikreină și a factorului XIa din sistemul kinină-kalikreină și de coagulare, controlând astfel sinteza de bradikinină, mediatorul principal al acestei forme de angioedem(1,5,8). Bradikinina este o substanță vasoactivă, care, prin receptorii de bradikinină de tip 2 de la nivelul celulelor endoteliale, determină vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare cu extravazare de lichid interstițial și formare de edem local. În cazul deficienței de C1-INH, rolul inhibitor al acestuia este deficitar, ducând la creșterea sintezei de bradikinină și apariția edemului.

Deficiența de C1-INH poate fi de cauză genetică (angioedemul ereditar prin deficiență de C1-INH) sau dobândită (angioedemul dobândit prin deficiență de C1-INH).

Pe când în forma ereditară există o deficiență genetică în sinteza/funcția C1-INH, în forma dobândită sinteza enzimei este normală, deficiența se datorează consumului (catabolismului) crescut al acesteia (5,9), ca urmare a unei afecțiuni limfoproliferative (de tip limfocite B) sau a unui mecanism autoimun(5).

AED-C1-INH a fost descris prima dată de Caldwell și colaboratorii lui în 1972(1,10). Ei au prezentat un pacient

26

în vârstă de 49 de ani cu limfosarcom și deficiență de C1-INH. Datele din literatură arată că 46% dintre pacienții cu AED-C1-INH au o afecțiune hematologică (5). Aceasta poate fi o formă indolentă (cel mai frecvent limfomul marginal splenic și gamopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată) sau malignă (în special limfomul nonhodgkinian). Afecțiunea limfoproliferativă poate fi prezentă de la apariția atacurilor de angioedem sau poate apărea ulterior, de la 3 luni la 7 ani, conform datelor publicate de grupul italian(5).

Prezența autoanticorpilor anti-C1-INH fără o afecțiune hematologică propriu-zisă a fost descrisă la 74% dintre pacienții cu AED-C1-INH(5). Acești autoanticorpi neutralizează efectul de inhibare al C1-INH, determinând scindarea și transformarea enzimei într-o formă inactivă.

Prin consumul sau inactivarea C1-INH are loc activarea căii clasice a sistemului complement și de contact, aceasta determinând în continuare consumul de C1-INH și sinteza de bradikinină (5,11).

Inițial s-a considerat că există două forme de AEDC1-INH: tipul 1, cauzat de consumul excesiv al C1-INH de către țesutul neoplazic, și tipul 2, în care are loc inactivarea C1-INH de către autoanticorpii anti-C1-INH la pacienții sănătoși(5,10,12). Ulterior s-a dovedit că la unii pacienți coexistă cele două patologii sau chiar se pot transforma una în cealaltă, ceea ce sugerează că la baza acestei afecțiuni este aceeași modificare clonală de tip limfocit B cu evoluții clinice diferite(5), motiv pentru care această clasificare se consideră a fi derutantă (1,5).

AED-C1-INH a fost descris ca fiind asociat cu diferite afecțiuni, cum ar fi mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, HIV-SIDA, lupusul eritematos sistemic, sindromul Churg-Strauss, xantomatosa, infecția cu virusul hepatitei B și alte infecții(1).

Diagnostic

AED-C1-INH se suspicionează în caz de angioedem recurent fără urticarie la un pacient cu vârsta de peste 40 de ani, fără anamneză familială pentru această afecțiune. Diagnosticul de certitudine se stabilește pe baza modificărilor specifice de laborator: valori scăzute ale C4, C1-INH proteic și funcțional, și C1q. La un număr mic de pacienți, valoarea de C1q poate fi normală, situație în care este absolut necesară determinarea anticorpilor anti-C1-INH, deoarece prezența lor confirmă diagnosticul de AED-C1-INH(5). Determinarea acestora este însă posibilă doar în anumite centre specializate.

Tratament

Tratamentul AED-C1-INH urmărește două direcții: prevenirea și tratamentul atacurilor de angioedem și tratamentul bolii de bază.

Evitarea factorilor de risc, potențialii triggeri ai episoadelor de edem, are un rol important în prevenirea atacurilor. Acestea sunt stresul, traumatismele și diferitele medicamente: IECA, estrogenii și tamoxifenul. De cele mai multe ori atacurile apar însă fără un factor declanșator identificabil(18).

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

Tratamentul atacurilor urmărește reducerea severității și scurtarea duratei acestora.

Deoarece în edemul din AED-C1-INH mediatorul principal este bradikinina, acesta nu răspunde la tratamentul cu corticosteroizi, antihistaminice sau adrenalină.

Deocamdată nu este aprobat niciun tratament specific pentru această boală, dar se consideră că cele utilizate pentru tratamentul AEE-C1-INH sunt eficiente și în această afecțiune(1,13).

Astfel, ca primă linie de tratament se utilizează concentratul de C1-INH (uman sau recombinant). Trebuie însă subliniat faptul că uneori, pentru a obține un răspuns terapeutic adecvat, este necesară administrarea unei doze mai mari (1000-2000 UI), în special la pacienții cu anticorpii anti-C1-INH pozitivi(1,14). Un alt tratament eficace al atacurilor raportat în literatura de specialitate e reprezentat de antagonistul de receptor de bradikinină B2 (icatibant) și de inhibitorul de kallikreină (ecalantide)(1,15,16). În caz de indisponibilitate a acestor medicamente specif ice, se administrează plasmă proaspăt congelată (5).

Cu toate că atacurile de angioedem de obicei se rezolvă spontan, fiecare pacient cu AED-C1-INH trebuie să aibă la îndemână un plan de tratament de urgență, în special pentru atacul laringian care poate duce la deces prin asfixiere. În cazul edemului progresiv de căi respiratorii superioare neresponsiv la tratament se va lua în considerare traheostomia sau intubarea orotraheală (18). În cazul în care simptomele nu pot fi controlate prin terapia on-demand (la nevoie), se indică profilaxie de lungă durată. În acest scop se pot utiliza agenții antifibrinolitici (acidul tranexamic), androgenii atenuați sau, în cazuri selectate, concentratul de C1-INH(1).

1. Iris M. Otani, Aleena Banerji Acquired C1 Inhibitor Deficiency, Review article Immunology and Allergy Clinics of North America, Volume 37, Issue 3, August 2017, Pages 497-511 2. Breitbart SI, Bielory L. Acquired angioedema: autoantibody associations and C1q utility as a diagnostic tool. Allergy Asthma Proc. 2010; 31(5):428–34.

3. Jolles S, Williams P, Carne E, et al. A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol. 2014; 175(1):59–67.

4. Bygum A, Vestergaard H. Acquired angioedema–occurrence, clinical features and associated disorders in a Danish nationwide patient cohort. Int Arch Allergy Immunol.

2013; 162(2):149–55.

5. Wu MA, Castelli R. The Janus faces of acquired angioedema: C1-inhibitor deficiency, lymphoproliferation and autoimmunity. Clin Chem Lab Med. 2016; 54(2): 207–14.

6. Tiede A, Rand JH, Budde U, Ganser A, Federici AB. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood. 2011; 117:6777–85.

7. Cicardi M, Johnston DT. Hereditary and acquired complement component 1esterase inhibitor deficiency: a review for the hematologist. Acta Haematol. 2012; 127(4):208–20.

8. Bork K. An evidence based therapeutic approach to hereditary and acquired angioedema. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014; 14(4):354–62.

9. Smedby KE, Askling J, Mariette X, Baecklund E. Autoimmune and inflammatory disorders and risk of malignant lymphomas – an update. J Intern Med. 2008; 264:514–27.

10. Caldwell JR, Ruddy S, Schur PH, et al. Acquired C1 inhibitor deficiency in lymphosarcoma. Clin Immunol Immunopathol. 1972; 1(1):39–52.

11. Cicardi M, Zingale LC, Pappalardo E, Folcioni A, Agostoni A. Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibitor deficiencies. Medicine (Baltimore) 2003; 82:274–81.

12. Alsenz J, Bork K, Loos M. Autoantibody-mediated acquired deficiency of C1 inhibitor. N Engl J Med. 1987; 316:1360–6.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Acidul tranexamic a fost utilizat cu succes ca agent profilactic în tratamentul AED-C1-INH (1,17-19,21) . Este prima linie de tratament în special la femei. Efectul trombogenic al acestuia trebuie însă luat în considerare la pacienții cu boli neoplazice.

Androgenii atenuați sunt o altă opțiune eficientă de tratament pentru profilaxia de lungă durată în C1-INHAAE(1,17). Pentru a minimiza efectele secundare se va utiliza doza minimă necesară controlului simptomelor.

Tratamentul afecțiunii de bază (limfoproliferativă sau autoimună) este o etapă importantă în managementul acestei afecțiuni. Acesta duce, de obicei, la remisia clinică și/sau biochimică parțială sau totală al episoadelor de angioedem(5,22,23).

Rituximab a fost utilizat cu succes în acest scop. În multe cazuri poate induce remisia de lungă durată a angioedemului prin normalizarea nivelului de C1-INH. Rituximab poate fi eficient și în cazurile refractare la administrarea de corticosteroizi și/sau ciclofosfamidă.

Prezența sau absența bolii limfoproliferative și prezența sau absența autoanticorpului anti-C1-INH, nu par să fie asociate în mod consecvent cu gradul de răspuns la rituximab(5).

Concluzii

AED-C1-INH este o afecțiune rară, mult subdiagnosticată și potențial letală din cauza edemului laringian.

Diagnosticul corect și tratamentul adecvat pot reduce riscul de deces aproape la zero. De aceea, la orice pacient cu vârsta de peste 40 de ani cu episoade recurente de angioedem fără urticarie trebuie luată în considerare această etiologie. În cazul confirmării diagnosticului este necesară și evaluarea hematologică periodică a pacientului. n 13. Lang DM, Aberer W, Bernstein JA, et al. International consensus on hereditary and acquired angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 109(6):395–402.

14. Craig TJ, Bernstein JA, Farkas H, et al. Diagnosis and treatment of bradykinin mediated angioedema: outcomes from an angioedema expert consensus meeting.

Int Arch Allergy Immunol. 2014; 165(2):119–27.

15. Patel NS, Fung SM, Zanichelli A, et al. Ecallantide for treatment of acute attacks of acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Allergy Asthma Proc. 2013; 34(1):72–7.

16. Zanichelli A, Bova M, Coerezza A, et al. Icatibant treatment for acquired C1-inhibitor deficiency: a real-world observational study. Allergy. 2012; 67(8):1074–7.

17. Cicardi M, Zanichelli A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6(1):14.

18. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014; 69(5):602–16.

19. Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Activation of the contact system and fibrinolysis in autoimmune acquired angioedema: a rationale for prophylactic use of tranexamic acid. J Allergy Clin Immunol. 1994; 93(5):870–6. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/8182230. Accessed November 27, 2016.

20. Du-Thanh A, Raison-Peyron N, Drouet C, et al. Efficacy of tranexamic acid in sporadic idiopathic bradykinin angioedema. Allergy. 2009; 65(6):793–5.

21. Cicardi M, Bergamaschini L, Zingale LC, et al. Idiopathic nonhistaminergic angioedema. Am J Med. 1999; 106(6):650–4. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/10378623. Accessed November 27, 2016.

22. Lam DH, Levy NB, Nickerson JM, Gruenberg DA, Lansigan F. Acquired angioedema and marginal zone lymphoma. J Clin Oncol. 2012; 30:e151–3.

23. Branellec A, Bouillet L, Javaud N, Mekinian A, Boccon-GibodI, Blanchard-Delaunay C, et al; French National Reference Center for Angioedema (CREAK). Acquired C1-inhibitordeficiency: 7 patients treated with rituximab. J Clin Immunol. 2012; 32:936–41.

27

REFERATE GENERALE

Alergia la grâu – aspecte clinice și de management Wheat allergy – clinical implications and management Ioana Adriana Muntean1, Ioana Corina Bocșan2, Diana Deleanu1 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, Disciplina Imunologie-alergologie 2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, Disciplina Farmacologie, toxicologie și farmacologie clinică Autor corespondent: Ioana Corina Bocsan, email: corinabocsan@yahoo.com, bocsan.corina@umfcluj.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Grain allergies are common food allergies, that are typically but not only seen in individuals with other associated food allergies.

The immunologic responses to grain proteins can be IgE and/ or non-IgE mediated. Wheat allergy is the most common of the cereal grain allergies. It usually begins in early childhood and is outgrown by adolescence, although some retain it beyond the teenage years. Immunoglobulin E (IgE)-mediated wheat allergy is reported to affect 0.2 to 1.3 percent of children in Europe and 0.4 percent of children in the United States. Onset of wheat allergy in adulthood is typically not seen, unless it is related to an occupational exposure. Epidemiologic data for the other grains is largely missing.

Immunoglobulin E (IgE)-mediated food-triggered reactions generally occur immediately, within minutes to two hours after ingestion. These reactions can present with skin, oropharyngeal, upper and lower respiratory tract, gastrointestinal tract, and/ or cardiovascular signs and symptoms. Reactions can vary from mild cutaneous reactions to life-threatening anaphylaxis.

Positive diagnose is based on determining the plasmatic level of specific IgE and performing skin prick test for wheat, methods that have poor specificity and sensitivity in predicting oral food challenge test outcomes. The gold standard test remains oral food challenge (OFC) test for wheat. Most of the studies have proven its utility, even in children with high levels of wheat specific IgE. Diagnose of non-IgE mediated reactions is based on clinical presentation and plasmatic levels of specific antibodies, other than IgE. The management of grain allergy does not differ from that of other food allergies. It requires instructions on avoidance and treatment of reactions in the event of accidental exposure. It includes education about grain alternatives. It also includes monitoring for nutritional issues and for the resolution of the allergy. Preliminary data on specific oral tolerance induction to wheat through oral desensitization protocols have shown some promise in children, but it is still considered an experimental therapy.

Keywords: anaphylaxis, wheat allergy, coeliac disease

Alergia la cereale este printre cele mai comune forme de alergie alimentară. Răspunsurile imunologice induse de proteinele din cereale pot fi IgE și/sau non-IgE mediate. Alergia la grâu este cea mai frecventă alergie la cereale. De obicei debutează în copilărie și poate să dispară în adolescență, deși la unii pacienți persistă și la vârsta adultă. Alergia la grâu IgE mediată afectează 0,2–1,3% dintre copii în Europa și 0,4% dintre aceștia în Statele Unite.

Debutul alergiei la grâu la vârsta adultă este mai rar întâlnit decât la copil și este frecvent legat de expunerea profesională.

Datele epidemiologice pentru celelalte cereale asemănătoare grâului lipsesc în mare măsură.

Reacțiile IgE mediate apar, în general, imediat, în decurs de câteva minute până la două ore după ingestie. Aceste reacții au localizare la nivelul pielii, în zona orofaringiană, la nivelul tractului respirator superior și inferior sau la nivelul tractului gastrointestinal, dar pot să determine și simptome cardiovasculare. Reacțiile pot varia ca intensitate, de la reacții cutanate ușoare la anafilaxie severă.

Diagnosticul se bazează pe dozarea nivelului seric al IgE și pe testul cutanat prick pentru grâu, care au au specificitate și sensibilitate scăzute. Standardul de aur în diagnosticul alergiei la grâu este testul de provocare orală. Majoritatea studiilor au demonstrat utilitatea sa, chiar și la copiii cu niveluri ridicate de IgE specifice la grâu. În cazul reacțiilor non-IgE mediate, diagnosticul se bazează pe tabloul clinic și dozarea serică a unor anticorpi specifici.

Gestionarea alergiilor la cereale nu diferă de cea a altor alergii alimentare. Pacientul trebuie să primească instrucțiuni privind evitarea alergenilor și tratarea reacțiilor în caz de expunere accidentală. Trebuie găsite și oferite variante alternative de cereale care pot fi consumate în siguranță, iar posibilele probleme nutriționale, monitorizate. Inducerea toleranței orale specifice la grâu prin protocoalele de desensibilizare pe cale orală au arătat rezultate promițătoare la copiii cu reacții IgE mediate, dar încă este considerată o terapie experimentală.

Cuvinte-cheie: anafilaxie, alergie la grâu, boală celiacă

Introducere

Primit: 04.02.2019 Acceptat: 11.03.2019

Alergia la cereale este o alergie alimentară comună, care apare de obicei la persoanele cu diferite alte alergii alimentare. Răspunsurile imunologice induse de proteinele de grâu pot fi mediate prin imunoglobulina E (IgE) și/sau non-IgE mediate(1). Alergia alimentară la grâu este cea mai cunoscută dintre alergiile induse de cereale. Pe lângă alergia la grâu include și alergii la alte cereale, cum ar fi secară, orz, ovăz, orez, porumb, sorg și mei, inclusiv quinoa, amarant, hrișcă (2). Se manifestă printr-o gamă

28

largă de sindroame clinice, cum ar fi: exacerbările dermatitei atopice, anafilaxia indusă de efort fizic sau alți cofactori, astmul brutarilor. Există însă și alte manifestări parțial IgE sau non-IgE mediate, care includ esofagita eozinofilică (EoE) și boala celiacă.

Datele de epidemiologie sunt variabile, cele mai multe fac referire la alergia la grâu, aceasta fiind cea mai cunoscută și studiată. Alergiile induse de alte cereale sunt mai puțin frecvente, de aceea această lucrare va fi preponderent orientată asupra alergiei la grâu.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

FOTO: SHUTTERSTOCK

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Un studiu efectuat într-o clinică ambulatorie pediatrică cu specializare în alergii alimentare relevă o prevalență a alergiei la grâu de 18% în populația pediatrică studiată (3). Alergia la grâu a fost printre cele mai frecvente cauze declanșatoare de anafilaxie, după lapte, arahide și alune de pădure. Într-un alt studiu, 37% dintre copiii cu dermatită atopică aveau hipersensibilitate IgE mediată, cu manifestări relevante clinic; dintre ei, 13% aveau alergie la grâu(4). Deși sensibilizarea la ovăz a fost relativ frecvent observată la pacienții cu dermatită atopică, în special la cei care prezentau alergie la grâu, manifestările clinice induse de consumul de ovăz au fost rare. Într-un studiu la copii cu dermatită atopică, sensibilizarea cutanată a fost observată în 19% dintre cazuri, dar alergia la grâu confirmată prin teste de provocare orală la aliment (TPOA) a fost pozitivă în numai 16% dintre cazuri(5). Întrun alt studiu care a inclus pacienți cu dermatită atopică și alergie la grâu, sensibilizarea la ovăz a fost observată în jumătate dintre cazurile cu alergie confirmată la grâu, dar alergia clinică la ovăz a fost confirmată în mai puțin de o treime dintre acestea. De asemenea, alergia la porumb a fost confirmată prin TPOA la doar 5 dintre cei 145 copii (3%) cu dermatită atopică și sensibilizare la una sau mai multe cereale (grâu, orez, secară, orz)(6).

Manifestări clinice ale reacțiilor induse de grâu

Manifestările clinice ale reacțiilor de hipersensibilitate induse de proteinele din grâu pot fi extrem de complexe. Ele pot avea mecanism IgE și/sau non IgE mediat(1).

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Este dificil de diferențiat din stadiul de tablou clinic tipul de mecanism implicat, așa încât trebuie cunoscute testele diagnostice in vivo și in vitro, cele mai utile, care pot diferenția aceste mecanisme.

Manifestări clinice IgE mediate.

Alergia la grâu

Alergia la grâu se prezintă cel mai adesea ca o alergie alimentară tipică. De obicei îi afectează pe copiii mici și dispare până în adolescență, deși la unii pacienți rămâne și la vârsta adultă. Istoricul de reacții imediate, manifestate prin simptome alergice tipice (urticarie, angioedem, dermatită), susținut de teste pozitive pentru prezența IgE specifice, sunt suficiente pentru a stabili un diagnostic prezumtiv de reacție IgE mediată, respectiv alergie la grâu(1). În general, la un pacient cu istoric de alergie la grâu inițial sunt efectuate testele cutanate cu un extract standardizat de grâu și/sau teste in vitro pentru decelarea IgE specifice pentru grâu. Concentrațiile mari ale IgE specifice la grâu și reacțiile cutanate mari la testarea prick se corelează cu o probabilitate crescută de reacție clinică după ingestia de grâu. Aceste constatări se bazează pe un număr limitat de studii clinice, iar valorile predictive pozitive pentru testele menționate pentru grâu sunt scăzute. În plus, aceste rezultate nu au valoare predictivă pentru gravitatea unei viitoare reacții. Eliminarea grâului din dietă, urmată de un TPO, poate ajuta la confirmarea diagnosticului în cazurile incerte(7). Atât nivelul IgE specifice pentru grâu, cât și mărimea testului prick

29

REFERATE GENERALE cutanat pentru grâu au specificitate și sensibilitate slabe în estimarea rezultatelor TPO. Majoritatea studiilor au demonstrat că pacienții cu niveluri ridicate de IgE specifice la grâu (peste 20 KU/ml), chiar și copii, pot avea TPO negativ la grâu (adică sunt sensibilizați, dar nu reacționează clinic). Valoarea predictivă pozitivă scăzută a IgE specifice serice la grâu se datorează, în principal, reactivității încrucișate cu polenul de graminee, dar și reprezentării incomplete a proteinelor alergenice din grâu în testele standardizate de diagnostic disponibile.

Acestea nu includ toți alergenii derivați din cele trei fracțiuni de proteine de ​​ grâu care au solubilitate diferită (8).

Cele mai frecvente manifestări clinice ale alergiei IgE mediate induse de grâu sunt prezentate în continuare.

Dermatita atopică (eczema atopică). Alergia alimentară este un factor etiopatogenic important într-un subgrup de pacienți, în primul rând sugari și copii, cu dermatită atopică. Grâul este al treilea alergen cel mai frecvent implicat (după ou și lapte) în exacerbările de boală, raportate la sugari și copii mici cu dermatită atopică moderată sau severă (4).

Astmul brutarilor. Astmul și/sau rinita alergică la făină de grâu inhalată este cauzată de sensibilizarea la multipli alergeni din grâu. Grâul este un alergen frecvent implicat în apariția rinitei și a astmului ocupațional.

Pacienții cu astm bronșic tolerează adesea ingestia de grâu, manifestările apar doar la inhalarea alergenului, ceea ce poate întârzia recunoașterea bolii(9). Standardul de aur pentru diagnosticul pozitiv este testul de provocare bronșică cu făină de grâu și de secară. Este o metodă de diagnostic dificilă, se face doar în centrele de specialitate și poate fi periculoasă la pacienții cu astm sever. În astfel de situații, este recomandată combinarea a două teste diagnostice cu risc redus: IgE specifice la grâu și secară și testul cutanat efectuat cu extracte de făină integrală de grâu și secară (9).

Anafilaxia la grâu indusă de efort (wheat dependent exercise induced anaphylaxis – WDEIA). Este o formă rară de alergie la grâu, care este cel mai adesea cauzată de sensibilizarea la omega-5-gliadină. Din acest considerent a fost propus un termen mai precis „alergie la omega-5-gliadină”(10). Acest tip de alergie la grâu se prezintă de obicei la adolescenți sau adulți cu reacții severe de tipul anafilaxiei. Reacțiile apar imprevizibil la unele, dar nu la toate, ingerări de alimente cu grâu. Majoritatea pacienților au unul sau mai mulți cofactori care trebuie să fie prezenți pentru ca o reacție anafilactică să apară.

Exercițiul fizic sau efortul fizic este cel mai frecvent cofactor, deși sunt descrise drept condiții favorizante și ingestia concomitentă de alcool sau de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În unele cazuri, extrem de rar, reacțiile pot apărea în repaus, fără cofactori. Sensibilizarea la omega-5-gliadină este cel mai bine demonstrată prin dozarea IgE specifice, test disponibil în majoritatea laboratoarelor de specialitate(11).

Manifestări IgE și non-IgE mediate

Tulburări gastrointestinale induse de grâu. Esofagita și gastroenterita eozinofilică. Grâul este, de asemenea,

30

printre principalele alimente alergenice, după lapte, implicate în esofagita eozinofilică (EoE). EoE este o afecțiune caracterizată prin inflamația eozinofilică prezentă în esofag, care afectează atât copii, cât și adulți(12). Alte cereale implicate în declanșarea simptomelor la pacienții cu EoE includ porumbul și orezul. Pacienții cu această afecțiune au simptome sugestive de reflux gastroesofagian, dar nu răspund la terapiile antireflux convenționale. Alte simptome includ tulburări de deglutiție, vărsături, dureri abdominale, disfagie, precum și afectarea stării de nutriție. Pacienții cu gastroenterită eozinofilică pot prezenta dureri abdominale, greață, vărsături, diaree sau scădere în greutate. Rolul alergiilor alimentare în gastroenterita eozinofilică este mai puțin clar decât în EoE ​​ (12).

Manifestări non-IgE mediate

Sindromul de enterocolită indusă de proteinele alimentare. Dintre cereale, ovăzul, orezul și, ocazional, grâul, orzul și porumbul sunt printre alimentele declanșatoare. Cel mai frecvent raportate alimente în declanșarea sindromului de enterocolită indusă de proteinele alimentare (Food protein-induced enterocolitis syndrome – FPIES) sunt laptele de vacă și soia. Acest sindrom poate avea două modalități de prezentare. Prezentarea tipică, acută, se caracterizează prin vărsături severe și diaree, apărute în decurs de două până la patru ore după ingestia alergenului, ceea ce provoacă o deshidratare profundă, letargie și, uneori, șoc. Faza acută poate fi prima manifestare a FPIES sau poate apărea când alergenul este eliminat din dietă și apoi reintrodus. Expunerea cronică la alergenul incriminat poate să prezinte vărsături și diaree, deficit de creștere și hipoalbuminemie(13).

Boala celiacă. Cunoscută și ca enteropatie glutenică, este o inflamație mediată imun a intestinului subțire, cauzată de sensibilitatea la glutenul alimentar, care apare la persoanele predispuse genetic. Cerealele care conțin proteine c​​ are declanșează boala sunt grâul, orzul și secara. Pacienții au, de obicei, manifestări gastrointestinale, care pot include diaree cu scaune voluminoase, mirositoare, fluctuante asociat cu distensie și durere abdominală, precum și pierderi în greutate datorate malabsorbției(14). Diagnosticul de boală celiacă se bazează pe determinarea anticorpilor antitransglutaminază tisulară și a anticorpilor antigliadină, care au arătat o sensibilitate și specificitate ridicate(15).

Managementul alergiei la grâu este cel al simptomatologiei provocate de alergen. Abordarea cea mai directă în gestionarea oricărei alergii alimentare este evitarea completă a alergenului incriminat. Evitarea grâului este una dintre măsurile extrem de importante, în toate formele de manifestare induse de grâu(6,8,9,11,12). Cu toate acestea, eliminarea unui aliment comun, cum ar fi grâul, din dietă, poate fi dificilă, afectează calitatea vieții pacienților și reprezintă o provocare nutrițională.

Majoritatea pacienților cu astm bronșic și/sau rinită alergică tolerează aportul de grâu, dar au simptome când inhalează alergenii. Gestionarea alergiilor IgE mediate la grâu se bazează pe evitarea atât a alimentelor, cât și a alergenilor inhalatori din grâu, pentru a evita apariția ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

simptomelor (16). În mod obișnuit, la pacienții cu alergie la grâu, evitarea alergenului și schimbarea locului de muncă sunt principalele măsuri terapeutice asociate tratamentului farmacologic necesar pentru controlul manifestărilor alergice. Acestea sunt măsuri restrictive, care pot afecta calitatea vieții pacienților. În ceea ce privește tratamentul specific, există puține date referitoare la imunoterapia specifică la grâu. Dacă imunoterapia specifică are o indicație clară pentru bolile respiratorii alergice, în cazul alergiilor alimentare datele existente sunt mai puțin concludente. La pacienții cu alergie IgE mediată la proteinele de grâu nu există imunoterapie specifică standardizată. Există însă puține cazuri raportate, rezolvate prin imunoterapie orală (oral immunotherapy – OIT). Cele mai multe date raportate legate de OIT la alimente sunt legate de lapte, arahide și ouă. Rezultatele publicate din studii clinice nu foarte ample privind OIT pentru lapte, ouă și arahide, arată o rată de desensibilizare în 90% dintre cazuri.

Desensibilizarea dispare dacă alimentele nu sunt consumate zilnic, dar toleranța obținută ar putea fi ușor menținută în cazul alimentelor comune, cum ar fi laptele și ouăle(17). Limitarea majoră a utilizării pe scară largă a OIT se datorează preocupărilor privind siguranța acestei metode terapeutice, aproape 10% dintre pacienții tratați cu OIT au dezvoltat reacții sistemice care au necesitat administrarea de epinefrină (18).

1. Keet CA, Matsui EC, Dhillon G, Lenehan P, Paterakis M, Wood RA. The natural history of wheat allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(5):410.

2. Venter C, Pereira B, Grundy J, Clayton CB, Roberts G, Higgins B, Dean T. Incidence of parentally reported and clinically diagnosed food hypersensitivity in the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(5):1118.

3. Järvinen KM, Sicherer SH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Use of multiple doses of epinephrine in food-induced anaphylaxis in children. J Allergy Clin Immunol.

2008;122(1):133.

4. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, Cohen BA, Sampson HA. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics.

1998;101(3):E8.

5. Boussault P, Léauté-Labrèze C, Saubusse E, Maurice-Tison S, Perromat M, Roul S, et al. Oat sensitization in children with atopic dermatitis: prevalence, risks and associated factors. Allergy. 2007;62(11):1251-6.

6. Jones SM, Magnolfi CF, Cooke SK, Sampson HA. Immunologic cross-reactivity among cereal grains and grasses in children with food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(3):341.

7. Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, Staden U, Nocon M, Beyer K, Niggemann B. The predictive value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy. 2005;35(9):1220-6 8. Scibilia J, Pastorello EA, Zisa G, Ottolenghi A, Bindslev-Jensen C, Pravettoni V, et al. Wheat allergy: a double-blind, placebo-controlled study in adults. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):433-9.

9. Armentia A, Díaz-Perales A, Castrodeza J, Dueñas-Laita A, Palacin A, Fernández S. Why can patients with baker’s asthma tolerate wheat flour ingestion? Is wheat pollen allergy relevant? Allergol Immunopathol (Madr). 2009;37(4):203.

10. Kennard L, Thomas I, Rutkowski K, Azzu V, Yong PFK, Kasternow B, et al. A Multicenter Evaluation of Diagnosis and Management of Omega-5 Gliadin Allergy (Also Known as Wheat-Dependent Exercise-Induced Anaphylaxis) in 132 Adults. J

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

Protocolul OIT cel mai frecvent utilizat se bazează pe ingestia alergenului într-un vehicul alimentar și se desfășoară în trei faze: 1) faza de escaladare – inițială, în prima zi a OIT, constă în administrarea a 6-8 doze de alergen implicat; 2) faza de creștere a dozelor, realizată obligatoriu sub observație medicală, constă în escaladarea dozei la fiecare 1-2 săptămâni, până la atingerea dozei-țintă; 3) faza de menținere, caracterizată de administrarea zilnică a alimentului (de-a lungul mai multor ani sau pe tot parcursul vieții)(16). OIT este mai puțin indicată pentru alergia la grâu. Preocuparea majoră a OIT pentru alergia la grâu este siguranța acestei metode, deoarece grâul este unul dintre alimentele cel mai frecvent implicate în anafilaxia alimentară indusă de efort (FDEIA)(10,18).

OIT la grâu a fost utilizată în studii mici, atât pentru adulți, cât și pentru copii. În cazurile raportate de OIT la grâu, metoda a dovedit eficacitate similară cu OIT pentru lapte și ouă. Există studii care demonstrează eficacitatea imunoterapiei sublinguale și subcutanate, dar nu există un produs standardizat disponibil pentru utilizare clinică. Chiar dacă s-a raportat că imunoterapia subcutanată standard este eficientă în câteva cazuri de astm bronșic, FDA nu recomandă efectuarea sa cu extracte alimentare(19). Alegerea OIT ca variantă de management a pacienților cu alergie la grâu IgE mediată se face în funcție de particularitățile clinice ale fiecărui caz(20). n Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(6):1892.

11. Christensen MJ, Eller E, Mortz CG, Brockow K, Bindslev-Jensen C. Exercise Lowers Threshold and Increases Severity, but Wheat-Dependent, Exercise-Induced Anaphylaxis Can Be Elicited at Rest. Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(2):514.

12. Kagalwalla AF, Shah A, Li BU, Sentongo TA, Ritz S, Manuel-Rubio M, et al. Identification of specific foods responsible for inflammation in children with eosinophilic esophagitis successfully treated with empiric elimination diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(2):145-9.

13. Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA, Wood RA, Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome caused by solid food proteins. Pediatrics. 2003;111(4 Pt 1):829.

14. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al., North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(1):1.

15. Schyum AC, Rumessen JJ. Serological testing for celiac disease in adults. United European Gastroenterol J. 2013;1:319–325.

16. Sander I, Raulf-Heimsoth M, Duser M, Flagge A, Czuppon AB, Baur X. Differentiation between cosensitization and cross-reactivity in wheat flour and grass pollensensitized subjects. Int Arch Allergy Immunol. 1997;112(4):378–385.

17. Varshney P, Jones SM, Scurlock AM, et al. A randomized controlled study of peanut oral immunotherapy: clinical desensitization and modulation of the allergic response. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3):654–660 18. Sato S, Utsunomiya T, Imai T et al. Wheat oral immunotherapy for wheat-induced anaphylaxis. JACI 2015: 136: 1131-3.

19. Crivellaro M, Senna G, Marcer G, Passalacqua G. Immunological treatments for occupational allergy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2013;26(3):579–584.

20. Muntean IA, Bocsan IC, Deleanu D. Oral Immunotherapy to Wheat in Allergic Asthmatic Female: A Case Report. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2018;17(3):291-294.

31

IN MEMORIAM Amabil, înțelept, creativ, optimist, cu un suflet uriaș…

El a atins inima fiecăruia prin zâmbetul său și personalitatea sa plăcută.

Am învățat de la el că nu ești niciodată prea bătrân ca să stabilești un alt scop sau să visezi la un nou vis.

Tuturor ne va lipsi nu numai omul de știință, ci, mai presus de orice, prietenul amabil care a fost înzestrat cu o profundă sensibilitate și a găsit întotdeauna cuvinte de afecțiune și încurajare pentru fiecare dintre noi.

Un om inteligent, plin de compasiune și minunat care a luptat pentru drepturile pacienților cu AEE din România să aibă cele mai bune îngrijiri disponibile. Nu-i voi uita chipul zâmbitor, …o înțelegere rapidă și umilă față de rezolvarea problemelor din comunitatea AEE.

Conf. dr. Dumitru Moldovan Născut în 26 octombrie 1953, la Târgu-Mureș.

Studii universitare la Târgu-Mureș, Facultatea de Medicină (1972-1978), intern de medicină internă (1977-1980), specialist de medicină internă (1984), specialist alergolog (1990), primar de medicină internă (1992), primar alergolog (1996). Coordonatorul Compartimentului de Alergologie-Imunologie al Secției de Medicină Internă a Spitalului Clinic Județean (din 1996). Studii postuniversitare – Academisch Ziekenhuis Groningen, Olanda (1992, 1995), Cleveland Clinic Foundation, SUA (1995).

32

Allergy Research Foundation, Los Angeles, SUA (1997). Doctorat în medicină la Universitatea de Medicină și Farmacie Târgu-Mureș (1999). A comunicat și publicat peste 100 de lucrări.

Conferențiar Universitar la UMF Târgu-Mureș, titular al cursului de alergologie, fondator și coordonator al Rețelei Române de Angioedem Ereditar (2006), coordonator al Centrului de Expertiză de Angioedem Ereditar, membru al grupului internațional de angioedem, membru în Comisia națională de boli rare.

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

ANUL III v NR. 1 v MARTIE 2019

33