Krebs als Erbe

Bestimmte Tumorarten können in Familien gehäuft auftreten – das kann an einer erblichen Veranlagung liegen. Ein Gentest bringt Klarheit, ob das Krebsrisiko erhöht ist. Die Folgen können gravierend sein.

Text: Helga Kessler Bild: Getty Images

Einige Krebserkrankungen können familiär gehäuft auftreten.

Die Patientin ist erst 28 Jahre alt, als sie die Diagnose erhält: Brustkrebs, dreifach negativ. Das bedeutet, dass der Tumor weder auf die Hormone Östrogen und Progeste‑ ron empfindlich ist, noch eine Überex‑ pression am Rezeptor für HER2 auf‑ weist. Damit fehlen Stellen, an denen Medikamente ansetzen können. «Diese Form von Brustkrebs ist beson‑ ders schwer zu behandeln und hat ein höheres Risiko, sich auszubreiten», sagt Esther Birindelli, Oberärztin der Klinik für Gynäkologie. Ist der Tumor dreifach negativ und die Brustkrebspa‑ tientin jünger als 60 Jahre, wird immer ein Gentest empfohlen. Stellt sich dabei heraus, dass eine Veränderung im Erb‑ gut vorliegt, erhöht sich zudem das Ri‑ siko für Eierstockkrebs. Auch Familien‑ mitglieder könnten dann betroffen sein.

Zellschäden werden nicht mehr repariert

Die meisten der jährlich in der Schweiz auftretenden 6’200 Fälle von Brust‑ krebs haben keine erbliche Ursache. Nur bei 5 bis 10 Prozent aller Brust‑ krebserkrankungen sind die Gene ver‑ ändert, besonders häufig die «Repa‑ raturgene» BRCA1 oder BRCA2. Die Eiweisse, die nach der Vorlage dieser Gene gebildet werden, sind dann nicht mehr in der Lage, Zellschäden zu reparieren. Damit wächst das Risiko für Krebs. Betroffene Frauen erkran‑ ken mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 bis 80 Prozent bereits im mittleren Alter an Brustkrebs. Im Bevölkerungs‑

durchschnitt ist das Brustkrebsrisiko deutlich niedriger, und die Erkrankungen treten eher später auf.

Bei der 28-jährigen Patientin waren auf väterlicher Seite eine Tante und die Grossmutter an Brustkrebs erkrankt, auf mütterlicher Seite eine Cousine. Tatsächlich zeigt sich beim Gentest eine krankmachende BRCA1-Mutation. Sie lässt sich deshalb das Brustdrüsengewebe unter der Haut auf beiden Seiten entfernen und die Brüste rekonstruieren. Das Risiko für Brustkrebs wird durch diese Operation am meisten gesenkt, wenn sie vor einer Erkrankung erfolgt. Regelmässige Kontrollen mit Ultraschall und MRI sollen sicherstellen, dass ein erneutes Aufflackern der Krebserkrankung bei der jungen Frau genug früh entdeckt wird. Ihr wird zudem geraten, die Eierstöcke spätestens im Alter von 40 Jahren vorsorglich entfernen zu lassen.

Brustkrebs bei Männern ist selten

Sehr selten kann Brustkrebs auch bei Männern auftreten – 50 Fälle sind es in der Schweiz pro Jahr. Erkrankt ein Mann an Brustkrebs, zieht das immer einen Gentest nach sich. Denn auch Männer können das defekte Gen an ihre Kinder weitergeben. Besonders häufig betrifft die Veränderung das BRCA2-Gen. Allerdings sind die Empfehlungen zur Vorsorge «weniger klar» als bei Frauen, da das Gen bei Männern viel seltener auftritt, sagt Esther Birindelli. Empfohlen wird, bereits mit 40 statt erst mit 50 zur Prostata-Vorsorge zu gehen, weil bei den Männern mit dem Risikogen auch Prostatakrebs gehäuft auftritt.

Viele der Beratungsgespräche führt Esther Birindelli nicht mit Krebspatientinnen und -patienten, sondern mit Ratsuchenden, die wissen möchten, ob sie Krebsgene in sich tragen, weil Krebs in der Familie gehäuft auftritt. In solchen Fällen erstellt sie ein Risikoprofil, in das neben dem Stammbaum auch Angaben zum Lebensstil einfliessen. Ergibt sich ein erhöhtes Risiko, beantragt die Fachärztin bei der Krankenkasse eine Kostengutsprache für einen Gentest aus dem Blut. Dieser kostet rund 4’000 Franken.

Genanalyse für Diagnose und Therapie

Findet man in einem Tumor eine Mutation, kann mittels Bluttest festgestellt werden, ob er erblich ist. Andere Tests der Gene von Tumoren beeinflussen die Behandlung: Solche Tests gibt es inzwischen auf mehr als 400 krankmachende Gene. «Dass wir Tumorgewebe oder Zellen auf alle bekannten Veränderungen untersuchen, ist eher selten», sagt Achim Weber, stellvertretender Direktor des Instituts für Pathologie und Molekularpathologie. In der Regel gehe es darum, mit einem Gentest die passende

Therapie zu finden (s. Artikel Personalisierte Krebsmedizin, S. 28). «Bei vielen Krebsarten wissen wir sehr genau, auf welche Gene wir schauen müssen», erklärt Achim Weber. Meist sind die Veränderungen in der Erbsubstanz zufällig entstanden, was mit zunehmendem Alter häufiger vorkommt. Die fehlerhaften Gene finden sich dann in den Tumorzellen. Eher selten betreffen die Mutationen Ei- und Samenzellen (Keimzellen) und können dann an die nächste Generation weitergegeben werden.

Von etlichen Krebsarten weiss man, dass sie eine erbliche Ursache haben können, darunter bestimmte Formen von Magen-, Darm-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie von schwarzem Hautkrebs. Doch häufig ist es komplex. Für Brustkrebs sind neben BRCA1 und BRCA2 weitere Gene bekannt, die das Erkrankungsrisiko erhöhen. «Man muss sich vorher gut überlegen, was man testen möchte und welche Konsequenzen das hat», betont Fachärztin Esther Birindelli. Im humangenetischen Beratungsgespräch möchte sie deshalb wissen: Was kann die Person, die getestet wird, beruhigen? Genügt ihr ein negatives Ergebnis für die zwei wichtigsten Gene, oder möchte sie alle getestet haben? Welche Konsequenzen hätte ein positives Ergebnis? Würde die betroffene Person vorbeugende Massnahmen ergreifen? Wen in der Familie informiert man und wen nicht?

Wen will man informieren?

Ein Test auf eine erbliche Veranlagung für eine Krebserkrankung ist immer eine Familienangelegenheit. Brustkrebs beispielsweise kann mit einem Risiko von 50 Prozent an die Nachkommen weitergegeben werden. Betroffen sind deshalb auch Verwandte zweiten Grades wie Tanten oder Onkel – abhängig davon, von wem das defekte Gen übertragen wurde. Esther Birindelli empfiehlt testwilligen Personen, vorab mit der Familie zu sprechen. Falls jemand das Ergebnis nicht wissen möchte, rät sie, künftig das Thema Test nicht mehr anzusprechen. Im anderen Fall empfiehlt sie, abschliessend den ausführlichen Bericht weiterzugeben: «Dann weiss diese Person – beziehungsweise der behandelnde Arzt – gleich, nach welchem Gen man bei ihr suchen muss.» Und auch, wenn sich eine weitere Suche erübrigt.

«Man muss sich vorher gut überlegen, was man testen möchte und welche Konsequenzen das hat.»

Esther Birindelli, Oberärztin Klinik für Gynäkologie

GENETISCHE BERATUNG

Am USZ können Sie sich bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs (HBOC-Syndrom) in einer speziellen Sprechstunde beraten lassen: www.usz.ch/genetischeberatung-brustkrebs

Personalisierte Krebstherapie

Je genauer ein Tumor analysiert werden kann, desto besser stehen die Chancen für eine effiziente individuelle Behandlung. Noch gibt es offene Fragen.

Wenn aus gesunden Zellen Krebszellen werden, hat das einen Grund. Diesen zu finden und die Krebszelle dann an ihrer Schwachstelle anzugreifen, ist das Ziel der Präzisionsonkologie. Statt einer Chemotherapie, wie sie früher bei fast allen Tumoren Standard war, bekommen heute immer mehr Betroffene «zielgerichtete Medikamente». Die Behandlung wirkt besser und verursacht gleichzeitig weniger Nebenwirkungen. «In den vergangenen Jahren hat die Krebsmedizin rasante Fortschritte gemacht», sagt Thorsten Zenz, Leitender Arzt der Klinik für medizinische Onkologie und Hämatologie.

Vorhersagen können, was wirkt

Die Grundlage für die individuelle Behandlung liefern genaue Analysen der Tumorzellen. Molekularpathologen suchen systematisch nach veränderten Genen, sogenannten Mutationen, die krankmachende Prozesse anstossen. Dank dieser Biomarker lässt sich vorhersagen, ob ein bestimmtes Medikament überhaupt wirken kann. Ist das nicht der Fall, erspart man dem Patienten eine unnötige Therapie – und dem Gesundheitssystem unnötige Kosten.

Von einigen Genen weiss man heute, dass sie an sehr vielen verschiedenen Krebsarten beteiligt sind, so zum Beispiel ein Gen namens BRAF sowie eines namens RAS. Sind diese Gene mutiert, stösst das Signalketten an, die die Tumore wachsen lassen. Massgeschneiderte Moleküle, sogenannte Inhibitoren, können die Signalketten stoppen. Andere Genveränderungen verhindern, dass defekte Zellen repariert und entfernt werden. Eine zentrale Rolle bei vielen Krebsarten spielt das Reparatur oder TumorsuppresorGen p53. Mit speziell entwickelten Molekülen versucht man, den gestörten Reparaturmechanismus wieder in Gang zu bringen. Andere Krebsmedikamente wirken, indem sie den Tumor daran hindern, neue Blutgefässe zu bilden.

Oft weisen Tumore mehrere Veränderungen auf – nicht alle sind bereits bekannt oder lassen sich zielgerichtet attackieren. «Was wir uns wünschen, ist, dass wir für jeden einzelnen Patienten eine Wahrscheinlichkeit ableiten können, wie gut er oder sie auf eine Therapie ansprechen wird», sagt Thorsten Zenz, der auf die Behandlung von Leukämien und Lymphomen spezialisiert ist.

Tumorzelle kann sich anpassen

Weil die modernen Krebsmedikamente im Unterschied zu Chemotherapeutika viel weniger Nebenwirkungen verursachen, können sie über längere Zeiträume eingenommen werden. Das kann aber zur Folge haben, dass sie ihre Wirkung verlieren, etwa, weil sich die Krebszellen angepasst haben. Oder es summieren sich Nebenwirkungen. Häufig könne man dann auf ein anderes Präparat ausweichen, sagt Onkologe Thorsten Zenz. «Eine der wichtigsten Fragen ist, in welcher Reihenfolge man die Medikamente einnimmt, die zur Verfügung stehen.»

Bei allem Fortschritt in der Tumortherapie bleiben doch grundlegende Fragen offen. «Wir verstehen nur einen Bruchteil der Wirkung von Genen auf die Entwicklung von Tumoren», sagt Thorsten Zenz. Auch wisse man nicht, wie mehrere Genveränderungen sich gegenseitig beeinflussten. Welche sind entscheidend für die Entstehung einer Erkrankung und damit auch für die Therapie? Wie gelingt es den Tumorzellen, neue Wege zu finden? Das Verständnis über die Zusammenhänge sei in stetigem Fluss, so Thorsten Zenz: «Auch die Experten haben noch einiges zu lernen.»

Um ein molekulares Tumorprofil zu erstellen, wird zuerst die DNA der betroffenen Person sequenziert. Text: Helga Kessler Bild: Nicolas Zonvi

Zukunft Gentherapie

Welcher Stellenwert kommt der Gentherapie künftig zu, sei es in der Tumortherapie, sei es bei vererbten Krankheiten? Welche Ansätze sind vielversprechend? Eine Übersicht.

Text: Cindy Mäder Bild: Adobe Stock

Gentherapien setzen bei den Bausteinen unseres Körpers an. Sie haben zum Ziel, die Programmierung von Zellen zu verändern, erkrankte Zellen zu eliminieren oder Fehlstellen im Erbgut zu korrigieren.

Heute kommen grundsätzlich drei Ansätze zur Anwendung:

1. Die Erkrankung soll gar nicht erst entstehen. Das ist der Grundgedanke der Präimplantationsdiagnostik bei vererbten Krankheiten.

Allerdings geht es hierbei nicht um eine Therapie, sondern eine ge netische Selektion: Das Erbgut wird vor der Implantation auf die entsprechende (fehlerhafte) Codierung überprüft. 2. Resistente, gesunde Zellen schaffen, die sich gegen die kranken durchsetzen. Dieser Ansatz funktioniert bei Bluterkrankungen wie beispielsweise Sichelzellenanämien relativ gut. Der Grund: Blutzellen erneuern sich laufend, sodass ein vollständiger Austausch der Zellen möglich ist. 3. Körpereigene Abwehrzellen so verändern, dass sie gegen kranke

Zellen vorgehen. Dieses Vorgehen nutzt die sogenannte CARTZell

Therapie bei Leukämien und Lymphomen bereits erfolgreich, indem sie die TZellen (körpereigene Immunzellen) so «umprogrammiert», dass sie die Tumorzellen erkennen und zerstören.

Auf Umwegen gegen solide Tumore

Während dieser dritte Ansatz bei systemischen Erkrankungen relativ gut funktioniert, kommen die TZellen gegen solide Tumore nicht an. In einem Forschungsprojekt wollen der Molekularbiologe Simon Bredl und der Infektiologe Roberto Speck stattdessen die Fresszellen des Immunsystems so verändern, dass sie Tumorzellen erkennen und angreifen. Hierfür wollen sie die Makrophagen aus dem Blut der Patienten isolieren, gentechnisch verändern und sie anschliessend per Infusion wieder verabreichen. Die Makrophagen sollen dann in den Tumor einwandern und dessen Verteidigungsmauer zerstören. Durch diese Bresche könnten weitere Immunzellen eindringen und die Tumorzellen gemeinsam mit den Makrophagen vernichten. Die beiden USZForscher hoffen, in wenigen Jahren eine erste klinische Studie durchführen zu können.

Und was ist mit CRISPR?

Die Anwendung der sogenannten GenSchere CRISPR klingt relativ einfach: Eine defekte Stelle in der GenomSequenz wird korrigiert. Genetische Krankheiten wären mit dieser Technologie im Prinzip heilbar, vorausgesetzt, die Krankheit zeichnet sich durch klar definierte Auffälligkeiten im Genom aus. Die Korrektur birgt aber auch die Gefahr unerwünschter Veränderungen. Und es stellen sich nebst vielen technischen und medizinischen insbesondere auch ethische Fragen. Fragen, denen Brigitte Leeners, Direktorin der Klinik für ReproduktionsEndokrinologie, in einem Teilprojekt des Forschungsschwerpunkts «Human Reproduction Reloaded» der Universität Zürich gemeinsam mit Forscher*innen verschiedener Fachdisziplinen nachgeht. Noch ist es ein weiter Weg, bis CRISPR routinemässig zu einer klinischen Anwendung kommt.

Mehr dazu finden Sie hier:

usz-foundation.com/ immuntherapie-von-morgen

#facesofusz

Henry Estermann

Als Physiotherapeut des Teams Therapie Chirurgie unterstützt Henry Estermann die Patientinnen und Patienten dabei, ihre Mobilität und Selbstständigkeit baldmöglichst zurückzugewinnen. Dabei wird ab und zu auch herzlich gelacht.

Text: Claudio Jörg Bilder: Christoph Stulz

Steckbrief Henry

Alter: 26 Jahre Beruf: Physiotherapeut Am USZ seit: 1,5 Jahren Arbeitspensum: 100 Prozent Lieblingstätigkeit: Fortschritte der Patient*innen gemeinsam feiern Heimatland: Schweiz Grösste Herausforderung: Patient*innen mit komplexen Krankheiten

#facesofusz ist unsere Serie auf Instagram. Jeden zweiten Mittwoch erscheint ein Porträt über engagierte, interessante und aussergewöhnliche Mitarbeitende, die sich mit Haut und Haaren ihrer Arbeit am USZ verschrieben haben.

www.instagram.com/ universitaetsspitalzuerich

«A ls Physiotherapeut kümmere ich mich um Menschen mit ganz unterschiedlichen Herausforderungen. Ein älterer Mensch braucht nach einer Herzoperation zum Beispiel eine andere Behandlung als ein junger Mann nach einem Beinbruch. Dies macht meine Arbeit sehr vielfältig. Alle meine Patientinnen und Patienten haben einen chirurgischen Eingriff hinter sich. Meine Aufgabe ist es, diese Menschen nach dem Eingriff wieder in Schwung zu bringen. Dabei geht es nicht allein darum, Kraft aufzubauen oder die Lungen zu aktivieren. Als Physiotherapeuten geben wir ihnen auch Tipps mit auf den Weg – zum Beispiel, wie sie am einfachsten aus dem Bett kommen. Wir beraten sie auch in Bezug auf passende Hilfsmittel wie etwa Stöcke oder Rollatoren. So tragen wir dazu bei, dass sie rasch genesen, keine Komplikationen entwickeln und die Selbstständigkeit zurückgewinnen.

Pro Tag sehe ich im Durchschnitt etwa zehn stationäre und vier ambulante Patient*innen für je rund 30 Minuten. Nach wenigen Sitzungen kenne ich jemanden ziemlich gut. Viele äussern dann auch Befürchtungen und Ängste. Da sind meinerseits Empathie und Fingerspitzengefühl gefragt. Ich finde es wichtig, dass wir auch miteinander lachen können – das tut einfach gut. Gemeinsame Highlights gibt es immer dann, wenn eine Patientin oder ein Patient Fortschritte macht – etwa, wenn jemand es zum ersten Mal nach dem Eingriff geschafft hat, ohne fremde Hilfe vom Bett aufzustehen.

Morgens um 8 Uhr findet jeweils der Rapport mit meinen Teamkolleginnen der Physiotherapie statt. Da besprechen wir die Verordnungen der Ärztinnen und teilen die Zuständigkeiten auf. Heute arbeiten mehr Frauen in meinem Beruf, aber es kommen je länger, je mehr Männer dazu. Ich bin Teil eines interdisziplinären Behandlungsteams mit Ärztinnen, Pflegefachpersonen, Ergotherapeutinnen, Ernährungsberatern, Seelsorgern oder Psychiatern. Diese Vielfalt ist genial – und sie bringt mich weiter. Eine spannende Herausforderung ist auch, dass es am USZ viele Patienten mit komplexen Ge sundheitsproblemen gibt. »

Mein Arbeitsplatz am USZ

Jeden Tag um 8 Uhr trifft sich das Team Therapie Chirurgie zum Rapport.

Im Kraftraum: Henry Estermann unterstützt einen Patienten beim Muskelaufbau.

PHYSIOTHERAPIE AM USZ

In der Physiotherapie Ergotherapie am USZ arbeiten insgesamt 115 Physiotherapeutinnen und Physiotherapeuten sowie 30 Ergotherapeutinnen und -therapeuten. Sie sind zuständig für die therapeutische Behandlung der stationären und ambulanten Patient*innen von 40 Kliniken des USZ. Das reicht von Brandverletzten über Unfallopfer bis hin zu Krebspatientinnen. Im Team Therapie Chirurgie arbeiten 20 Therapeut*innen.

Henry Estermann kennt die Übungen, die Gelenke wieder beweglicher machen.