Trots 2008

WAAR WIJ TROTS OP ZIJN De Ontdekkingen van 2008

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

INHOUD 2

Een faculteit om te ontdekken

4

Bijzondere onderscheidingen en prijzen

5

Subsidies

6 8

Robbert de Haan

Sleutels en versleutelen: Rekenen tegen de vijand

Timon Idema & Stefan Semrau

Van meten, modellen en membranen

12

Ofer Shir

Soortenrijkdom in computerprogramma’s

16

De jacht op remefra

20

Michael Stech

Mossenraadsel opgelost

24

Martijn Verdoes

Chemie vol koppelingen

28

Freek Vonk

In de ban van slangengif

32

Kai Ye

‘Taal des levens’ sneller ontcijferd

36

Remco van der Burg, Francis Vuijsje, Meta de Hoon & Ignas Snellen

English summaries

40

Suggesties voor onder de kerstboom

42

Robbert de Haan Mathematisch Instituut

Ofer Shir Leiden Institute of Advanced Computer Science

Timon Idema Stefan Semrau Leids Instituut voor Onderzoek in de Natuurkunde

Remco van der Burg Francis Vuijsje Meta de Hoon Ignas Snellen Sterrewacht Leiden

E E N F A C U LT E I T O M T E O N T D E K K E N

Michael Stech Nationaal Herbarium Nederland

Freek Vonk Instituut Biologie Leiden

Martijn Verdoes Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek

Kai Ye Leiden/Amsterdam Center for Drug Reserach

3

EEN FACULTEIT OM TE ONTDEKKEN

4

De Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen van de Universiteit Leiden wil excelleren in het onderzoek en onderwijs van onze disciplines: wiskunde, informatica, natuur- en sterrenkunde, scheikunde, biologie en bio-farmaceutische wetenschappen.

Multidisciplinaire samenwerking streven wij na op het gebied van Bio-Science onder het motto Life meets Science, het overkoepelende thema van onze faculteit. Op dit gebied werken we nauw samen met het LUMC en de TU Delft.

Multidisciplinaire samenwerking vindt ook plaats in de regio met de bedrijven in het Bio-Science park en met Naturalis; in nationaal verband zoals in het Lorentz Center, NOVA, LOFAR, NHN, DIAMANT, NDNS, Cyttron, het Top Instituut Pharma, de SmartMix projecten: Nano Imaging en Biomedical Research Tools en de NGI initiatieven: het Netherlands Metabolomic Centre (NCM) en het Netherlands Toxicogenomics Centre (NTC); en internationaal in meerdere EU-projecten. Met een excellente onderzoeksomgeving, in een faculteitsbrede Graduate School of Science, trachten we top­talent uit binnen- en buitenland naar Leiden te trekken.

Onze criteria bij de keuze van wetenschappelijk onderzoek zijn: wetenschappelijke ‘impact’, technologische innovatie en maatschappelijke relevantie.

Intensieve samenwerking met het middelbaar onderwijs in de regio moet de studenteninstroom op bachelor-niveau verder doen groeien. Een ambitieus internationaliseringsplan moet meer master- en PhD-studenten naar Leiden trekken. Studeren in een onderzoeksomgeving moet leiden tot het vergroten van ons rendement, en de academische vorming zal onze afstudeerders helpen bij hun verdere carrière.

Uitvoering van het ‘tenure-track’ beleid is de eerste prioriteit in ons personeelsbeleid. De aanstaande unilocatie voor onze biologen is essentieel voor het realiseren van onze ambities in Bio-Science.

We blijven streven naar excellente technische, onderwijskundige en bestuurlijke faciliteiten. Professionele bedrijfsvoering moet ervoor zorgen dat we ook financieel gezond blijven.

Bovenstaande is een korte samenvatting van de strategie van onze faculteit die het beleid in de komende jaren zal bepalen.

We zijn trots op Jan Kijne die tijdens zijn periode als vice-decaan van onze faculteit een enorme bijdrage heeft geleverd aan de succes­sen die het mogelijk maken om de strategie van onze faculteit zo krachtig te formuleren. We zijn ook trots op de lange lijst met onderscheidingen en prijzen die in 2008 invulling aan onze strategie gaven.

BIJZONDERE ONDERSCHEIDINGEN EN PRIJZEN

• J oost Frenken (LION) werd benoemd tot lid van de KNAW. • Wim van Saarloos (LION) sprak tijdens het voorjaarscongres van de Nederlandse Natuurkundige Vereniging (Fysica 2008) de Physicalezing uit.

• Ewine van Dishoeck (Sterrewacht) werd benoemd tot erelid van de American Acadamy of Arts and Sciences.

• Het Nationaal Conserverings-programma Metamorfoze heeft 100.000 euro toegezegd voor het archief van de Sterrewacht.

• Eugenio Daviso (LIC) won de Magnetic Resonance in Chemistry Award for Young Scientists.

• Mariska Kriek (Sterrewacht) ontving de Christiaan Huygens Wetenschapsprijs.

• Jan Reedijk (LIC) werd Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw.

• Wim van Saarloos (LION) werd Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw.

• Robert Tijdeman (MI) werd Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw.

• Mart Durieux (LION) werd Ridder in de orde van Oranje-Nassau.

• Eric Eliel (LION) werd officier in de orde van Oranje-Nassau.

• Douwe Breimer (LACDR) heeft de Ubbo Emmiuspenning voor Wetenschappelijke Verdiensten van de Rijksuniversiteit Groningen ontvangen.

• D e ‘Wiskundemeisjes’ Jeanine Daems en Ionica Smeets ontvingen de Mr. C.J. Cathprijs.

• De Nederlandse natuurkunde olympiade PION is gewonnen door het team Feynman’s Entangled B*tches, bestaande uit Michiel Kosters, Marcel van Daalen, Ariyan Javanpeykar en Rogier van der Geer (allen lid van De Leidsche Flesch).

• De Benelux Algorithm Programming Contest 2008 (BAPC 2008) werd, evenals in 2007, gewonnen door het team Prime Suspects, bestaande uit de wiskunde- en informaticastudenten Thomas Beuman, Misha Stassen en Johan de Ruiter.

• De sterrenkundige Ivo Labbé ontving op 26 september de eerste Van Marum Prijs van de Koninklijke Hollandsche Maatschappij der Wetenschappen.

• Het Pre-University College vernoemde zijn onderzoeksprijs naar Jan Kijne, onze plaatsvervangend decaan die in mei 2008 afscheid nam als faculteitsbestuurder.

• Sascha Hoogendoorn, cum laude afgestudeerd bij het LIC, ontving de Unilever Research prijs.

• Tjerk Oosterkamp (LION) werd benoemd tot lid van de Jonge Akademie.

• Evolutiebiologe Barbara Vreede ontving de prijs van het LUF internationaal studiefonds.

5

Benoemingen

6

• M ichael Garrett werd benoemd tot hoogleraar ‘Radiotechnieken in de sterrenkunde’ bij de Sterrewacht.

• Frank de Boer werd benoemd tot hoogleraar ‘Software correctheid’ bij het LIACS. • Dirk van Delft werd benoemd tot bijzonder hoogleraar ‘Materieel erfgoed van de natuurwetenschappen’ bij de Sterrewacht.

• Bert van Duijn werd benoemd tot deeltijds hoogleraar in de ‘Planten-elektrofysiologie’ bij het IBL. • Martin van Hecke werd benoemd tot hoogleraar ‘Organisatie van de wanordelijke materie’ bij het LION. • Herman van Vlijmen werd benoemd tot deeltijds hoogleraar ‘Computational drug discovery’ bij het LACDR. • Jeroen den Hertog werd benoemd tot deeltijds hoogleraar ‘Moleculaire ontwikkelingszoölogie’ bij het IBL. • Harold Linnartz werd benoemd tot bijzonder hoogleraar ‘Moleculaire laboratorium astrofysica’ bij de Sterrewacht.

• Peter van Welzen werd benoemd tot bijzonder hoogleraar ‘Tropische plantenbiogeografie’ bij het NHN. • Johan Kuiper werd benoemd tot hoogleraar ‘Therapeutic immunomodulation’ bij het LACDR. • Peter Grünwald werd benoemd tot deeltijds hoogleraar ‘Statistisch leren’ bij het MI en het LIACS. • Vladas Sidoravicius werd benoemd tot deeltijds hoogleraar ‘Toegepaste kansrekening’ bij het MI. • Xander Tielens werd benoemd tot hoogleraar ‘Physics and chemistry of the interstellar medium’ bij de Sterrewacht.

• Hendrik-Jan Guchelaar werd mede benoemd tot hoogleraar ‘Klinische farmacie’ bij het LACDR. • Meindert Danhof werd mede benoemd tot hoogleraar ‘Farmacologie’ bij het LUMC. • Barry Koren werd benoemd tot deeltijds hoogleraar ‘Numerieke wiskunde’ bij het MI. • Peter Punt werd benoemd tot bijzonder hoogleraar ‘Industriële biotechnologie’ bij het IBL. • Jan Aarts werd benoemd tot opleidingsdirecteur Natuurkunde.

• Gijsbert Korevaar werd benoemd tot opleidingsdirecteur Industrial Ecology.

• Edgar Groenen werd benoemd tot plv. decaan/portefeuillehouder onderwijs.

• P eter Klinkhamer werd benoemd tot opleidingsdirecteur Biologie.

• Lieteke van Vucht Tijssen werd benoemd tot wetenschappelijk directeur a.i. van het IBL. • Wim Aspers is begonnen als de nieuwe instituutsmanager bij het IBL. • Mijke Zachariasse is begonnen als de nieuwe instituutsmanager bij het LION. • Eppo Bruins (LION) is benoemd tot directeur van Technologiestichting STW. • Thijs de Graauw, bijzonder hoogleraar sterrenkunde aan de Leidse Sterrewacht werd benoemd tot interim-directeur van de internationale Atacama Large Millimeter Array.

Subsidies • M ichel Orrit (LION), hoogleraar ‘Spectroscopie van moleculen in de gecondenseerde materie’, ontving een Advanced Grant van de European Research Council (ERC) voor het project ‘Single molecules in soft matter: dynamical heterogeneity in supercooled liquids and glasses’.

• Marijn Franx (Sterrewacht), hoogleraar ‘Extragalactische sterrenkunde’, verwierf een ERC Advanced Grant voor het project ‘HIGHZ: Elucidating galaxy formation and evolution from very deep Near-IR imaging’.

• Tom Wennekes (LIC) ontving een NWO Rubicon subsidie voor het project ‘Slimme suikers tegen de griep’.

• Hermen Jan Hupkes (MI) ontving een NWO Rubicon subsidie voor het project ‘Understanding waves and patterns in discrete media’.

• Ornelia Ramos (LACDR) ontving een NWO Mozaïek subsidie voor het project ‘Nieuw doelwit voor medicijnen tegen ader­ verkalking’.

• Jan van Ruitenbeek (LION), hoogleraar ‘Experimentele natuurkunde’, ontving een NWO Groot subsidie van 2.325.000 euro voor het project ‘Realtime nano-imaging microscoop’.

• Hermen Overkleeft (LIC), hoogleraar ‘Bio-organische synthese’ en Gijs van der Marel (LIC), hoogleraar ‘Synthetische organische chemie’ ontvingen een NWO TOP-subsidie voor het project ‘Synthetische verbindingen om glucosylceramide metabolisme te beïnvloeden: fundamentele studies en toepassingen’.

• G illes van Wezel (LIC) ontving een NWO ECHO subsidie voor het project ‘Celdeling in zicht: een geïntegreerde benadering voor de analyse van de septum localisatie in Streptomyces bacteriën’.

• Marcellus Ubbink (LIC) ontving een NWO ECHO subsidie voor het project ‘Hoe eiwitmoleculen elkaar vinden’.

• Ludo Juurlink (LIC) was een van de winnaars van een NWO ECHO subsidie voor het project ‘Een alternatief mechanisme om methaan om te zetten’.

VENI • F edor Goumans (LIC) ontving van NWO een VENI subsidie voor het project ‘Moleculen in de ruimte’.

• Andrea Hawe (LACDR) ontving van NWO een VENI subsidie voor het project ‘Ophelderen van eiwitsamenklontering’.

• Peter Keizers (LIC) ontving van NWO een VENI subsidie voor het project ‘Het pad van medicijn afbraak’.

VIDI • P atricia Beldade (IBL) ontving van NWO een VIDI subsidie voor het project ‘Hoe oude genen nieuwe functies leren’.

• Henk Hoekstra (Sterrewacht) ontving van NWO een VIDI subsidie voor het project ‘Een donker heelal’.

Voorgedragen docenten voor de Facultaire Onderwijsprijs 2008: Mark Overhand (LST), Paul van der Werf (Sterrenkunde), Lies Bouwman (Scheikunde), Harald van Mil (Biologie), Hendrik Jan Hoogeboom (Informatica), Ludo Juurlink (MST), Ronald van Luijk (Wiskunde) en Nora Goosen (BFW).

Daar komen nog acht prijswinnaars bij, want wij hebben de weten­schappelijke directeuren van onze instituten gevraagd om de ontdekkingen van 2008 aan te melden. Interviews met de ontdekkers staan in dit boekje en op de website: www.science.leidenuniv.nl/ontdekkervanhetjaar.

Op deze website kunt u uw stem uitbrengen op degene die volgens u de Ontdekker van het Jaar 2008 is. Daarnaast is er een wetenschappelijke jury die ook een Ontdekker van het Jaar kiest.

De publiekswinnaar en de juryprijswinnaar krijgen op 5 januari 2009, tijdens de nieuwjaarsreceptie in de hal van het Gorlaeus, de C.J. Kokprijs uitgereikt. We wensen u veel leesplezier.

7 Het bestuur van de Faculteit der Wiskunde en Natuurwetenschappen, Chantal Stoffelsma Gert Jan van Helden Edgar Groenen Sjoerd Verduyn Lunel

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

8

“Jammer dat je geen puur wetenschappelijke studie gaat doen, zoals natuurkunde of wiskunde�, zei de leraar natuurkunde van Robbert de Haan (28) toen die het voornemen uitsprak om informatica te gaan studeren. Ook goed, dacht de leerling, dan doe ik wiskunde erbij.

Dat bleek te kunnen: aan de UvA haalde hij in beide disciplines zijn master. Daarna werd het wiskunde: een promotieplaats op het Centrum voor Wiskunde en Informatica in Amsterdam, omdat daar net een groep werd opgezet die zich richtte op een onderwerp dat hem interesseert: de cryptografie. Begin 2009 zal hij zijn proefschrift in Leiden verdedigen.

ROBBERT DE HAAN MATHEMATISCH INSTITUUT (MI)

SLEUTELS EN VERSLEUTELEN: REKENEN TEGEN DE VIJAND

Op de tafel in het vensterloze vergaderzaaltje ligt een handvol viltstiften. Allerlei kleuren, kriskras door elkaar. Welke stift zal het nog doen? De ‘sleutel’ voor de oplossing van dit vraagstuk is in het zaaltje aanwezig. “Iedereen gebruikt oranje,” zegt Robbert de Haan met een blik op het bord aan de muur, “dus de oranje stift zal het wel doen.” Een uurtje later staat het bord vol met schetsen en vak­termen in die kleur. Ze gaan over het vervoeren van boodschappen langs wegen die misschien niet veilig zijn. En over het nemen van beslissingen als je misschien in slecht gezelschap bent.

In beide situaties is de wiskunde je vriend en beschermer.

Je moet alleen weten hoe.

Al tientallen jaren worden er in de wiskunde bergen verzet om te zorgen dat berichtenverkeer niet door onbevoegden kan worden onderschept en daarna gelezen en misschien wel veranderd. Dat was ooit belangrijk voor generaals en bankiers, maar tegenwoordig weten ook niet zo wiskundig geschoolden dat je bij telebankieren of bij het op internet bestellen van een nieuwe stofzuiger maar beter ‘https://’ in het adres kunt hebben staan.

De crypto-techniek die daarachter zit, versleutelt de gegevens tot een onbegrijpelijke letterbrij. Alleen wie de juiste sleutel kent, kan de tekst weer begrijpelijk maken. Voorlopig althans. Dat komt doordat het versleutelen en ontsleutelen gebeurt met berekeningen die in één

richting gemakkelijk zijn en in een andere richting ‘vooralsnog moeilijk’. Iedereen moet na het voltooien van de basisschool kunnen uitrekenen dat 11 * 36 * 83 gelijk is aan 32868. Uitzoeken van welke drie factoren 32868 het product is, is veel lastiger. Een soortgelijke vorm van ‘eenrichtingswiskunde’ werkt met machtsverheffen en worteltrekken.

Digitale gluurders Sterke cryptografie leidt het versleutelen langs de gemakkelijke kant van dat soort berekeningen en dwingt de digitale gluurder juist in de moeilijke hoek. Door bij het versleutelen sommen met flink lange getallen te gebruiken, heeft die gluurder zelfs met enorme computers nog zeeën van tijd, of enorm veel geluk nodig om de puzzel te kraken. Reden genoeg om het op te geven.

Tenzij... de vooruitgang de cryptografie inhaalt. Computers worden steeds sneller, dus ooit is de boodschap misschien wel gemakkelijk te ontcijferen. Of op een goede (en dus kwade) dag ontdekt een wiskundige hoe je gemakkelijk grote getallen factoriseert.

Misschien zal ooit de kwantumcomputer zijn opwachting maken, die op een heel andere manier rekent en daardoor niet erg onder de indruk zal zijn van lange getallen.

Er is echter ook een andere manier om versleutelde boodschappen te

9

ROBBERT DE HAAN bezorgen, vertelde promotor Cramer zijn nieuwe promovendus.

Een die niet afhankelijk is van ons vertrouwen in voldoende trage computers of voldoende moeilijke sommen. Deze methode, waarmee vier onderzoekers in 1992 voor de dag kwamen, was in 2004 door andere onderzoekers in een artikel afgerond. De Haan moest het maar eens bekijken.

Wat hij uiteindelijk bijdroeg aan deze vorm van communicatie is een definitieve uitspraak over de efficiëntie waarmee deze methode door computers kan worden uitgevoerd. Al is de wiskunde nog zo elegant, een cryptografisch systeem waar je vele megabytes voor moet overpompen om een korte tekst veilig te vervoeren, is niet echt praktisch.

“Maar terwijl ik daarmee bezig was, heb ik dat artikel ‘gebroken’.

Het was op dat moment al gepubliceerd, als bijdrage aan een belangrijk congres; het bleek echter helemaal niet te kloppen.

Toen heb ik het zelf overgedaan, en dat heb ik een paar jaar na hun artikel op hetzelfde congres gepresenteerd. Dat was niet leuk voor ze.”

De Haan toonde aan dat het aantal bits dat je moet zenden om een bepaalde tekst bij de ontvanger te krijgen, evenredig toeneemt met het aantal communicatiekanalen dat je gebruikt. In wiskundige ogen wil dat zeggen dat de kosten in de vorm van rekenwerk draaglijk blijven. Eerlijk geeft hij toe: “Dat resultaat was voor grote boodschappen. Het was niet duidelijk of het altijd gold. Daardoor zou het protocol dat je gebruikt minder efficiënt kunnen zijn bij het versturen van erg korte boodschappen.”

Perfect veilig

10

De ‘Perfect Veilige Berichtoverbrenging’, zoals de methode officieel heet, berust op het tegelijk versturen van een boodschap via verschillende wegen. Dat zouden meerdere telefoonlijnen kunnen zijn, of het internet plus de telefoon plus de post. Bij gewone cryptografie probeer je met versleuteling te voorkomen dat een spion de boodschap onderschept en ontcijfert.

Bij deze ‘meerkanaals cryptografie’ ga je er vanuit dat de boodschap wordt onderschept, maar niet via alle kanalen. Door nu de boodschap op te splitsen in een groot aantal kleine fragmentjes en die door elkaar gehusseld via de verschillende routes te versturen, kun je de schade beperken. Sterker nog, door dat husselen op een wiskundig slimme manier te doen, kan de afluisteraar zelfs geen stukje van de boodschap lezen via de kanalen die hij in zijn macht heeft, maar kan de ontvanger desondanks de hele boodschap ontcijferen, ook al is een aantal kanalen compleet geblokkeerd.

“Het werkt als de tegenstander minder dan een derde van de kanalen in handen heeft”, vertelt De Haan. “En als je toelaat dat de ontvanger van de boodschap ook weer berichten terugstuurt, dan mag de vijand er nog meer hebben, als het maar niet de helft is.”

“Maar iemand anders heeft na het lezen van mijn artikel gezien dat je met een aanpassing van een specifiek deel van mijn methode ook kunt garanderen dat het lineair gaat met kleinere boodschappen.

Dat is heel welkom, want daarmee is de methode in meer situaties bruikbaar – al is het natuurlijk een beetje jammer dat ik dat zelf niet had gezien.”

Bas den Hond

Rekenen met valsspelen Behalve over het overbrengen van berichten waarbij misschien ‘de vijand’ meeluistert, gaat het proefschrift van De Haan ook over het maken van een berekening door een groep computers waarvan ‘de vijand’ er misschien een paar in handen heeft.

Een situatie waarin je zo’n ‘groepsberekening’ zou willen maken is stemmen. In de praktijk gaat dat altijd via een stembureau, maar als er om wat voor reden ook geen stembureau is dat iedereen vertrouwt, kun je het ook zonder proberen: iedere kiezer heeft een computer, en die levert aan iedere andere kiezerscomputer een gegeven, de stem; samen berekenen ze de uitslag.

Moet je in die omstandigheden alle computers kunnen vertrouwen, of kan het met minder toe? Ja, bewezen onderzoekers op het vakgebied van het ‘Perfect Veilige Groepsrekenen’. Door de computers via een speciaal protocol informatie te laten uitwisselen en dingen voor elkaar te laten uitrekenen, kun je ‘valsspelers’ buitenspel zetten en een juiste uitslag garanderen.

De getallen die ze vonden doen denken aan die uit de cryptografie: het kan veilig als de vijand minder dan een derde van de computers in handen heeft. Onder bepaalde voorwaarden kan het zelfs in nog minder gunstige omstandigheden goed gaan zo lang hij maar minder dan de helft heeft.

Ook hier leverde De Haan een bijdrage aan de efficiëntie van de gebruikte protocollen, zodat de benodigde communicatie tussen al die computers niet teveel stijgt naarmate ze talrijker zijn. Hij zegt: “Daaraan vind ik vooral leuk, dat ik er een paar gebieden uit de wiskunde voor gebruikte waarvan niemand tot nu toe dacht dat ze er iets mee te maken konden hebben. Dat het de methode praktischer maakt, is mooi meegenomen, maar dat staat voor een wiskundige niet op de eerste plaats.”

ZENDER ABC

DEF

GHJ

KLM NPQ

RST

Boodschap versleutelen

ACB

DFE

GJH

KML NQP

RTS

Versleutelde onderdelen van de boodschap via meer kanalen versturen

ACB KML

GJH

NQP DFE

RTS

11 Onderdelen decoderen

ABC

GHJ

NPQ

KLM

RST

DEF In de juiste volgorde plaatsen

ABC

DEF

GHJ

KLM NPQ

RST

ONTVANGER ‘Perfect Veilige Berichtoverbrenging’ berust op het versturen van een boodschap via verschillende wegen tegelijk. Door de boodschap op te splitsen in een groot aantal kleine fragmentjes en die door elkaar gehusseld via de verschillende routes te versturen, kun je de schade van onderschepping beperken.

12

Timon Idema studeerde in 2004 in Leiden cum laude af in de natuurkunde en in 2005 – eveneens cum laude – in de wiskunde. Sinds 2005 is hij aio in de Theoretische Biofysica bij het Instituut-Lorentz. Stefan Semrau studeerde fysica in Aken, en is sinds 2005 aio bij de afdeling Fysica van Levensprocessen. Beiden hopen in 2009 te promoveren.

TIMON IDEMA & STEFAN SEMRAU (LION)

VAN METEN, MODELLEN EN MEMBRANEN

Dat ze de kiem van het leven bestuderen is wat ver gezocht.

Vaststaat dat natuurkundigen Timon Idema en Stefan Semrau, onderzoekers bij LION, bijdragen aan de kennis over het ontstaan van cellen. In een unieke samenwerking tussen de theoreticus en de experimentator werd duidelijk hoe primitieve cellen zich natuurlijk kunnen organiseren: in de vorm van een pinda.

“Als je ons in een kroeg zou afluisteren dan hoor je heus wel over andere zaken dan alleen integralen en elektronenmicroscopie”, vertelt Timon Idema met een brede grijns. “Jawel, we hebben het ook wel over bier of voetbal”, vult Stefan Semrau aan. “Hoewel,” volgt aarzelend in koor, “eigenlijk alleen als het om Nederland – Duitsland gaat.” Semrau en Idema zijn onderzoekers in opleiding namens de Stichting voor Fundamenteel Onderzoek der Materie (FOM). Ze werken in Leiden: Idema bij Theoretische Biofysica en de Duitser Semrau bij Fysica van Levensprocessen.

De samenwerking tussen de twee natuurkundigen begon een paar jaar geleden toen Semrau uit het Duitse Aken kwam om speciaal in Nederland zijn promotieonderzoek te kunnen doen. Wie de fysica van levensprocessen wil bestuderen heeft de laboratoria niet voor het uitkiezen. Idema studeerde in Leiden zowel wiskunde als natuurkunde en vond hier zijn plaats. Een kleine drie jaar geleden begonnen ze beiden aan hun promotieonderzoek, om dat – als alles meezit – eind 2009 af te ronden.

De twee natuurkundigen onderzoeken de eigenschappen van membranen en het ontstaan van zogenaamde lipide vlotten. Ieder vanuit zijn eigen achtergrond: de één geschoold als theoreticus, de ander vaardig in de experimentele aanpak. “Een lipide vlot is een gebied in een membraan dat een belangrijke rol speelt in biologische processen”, legt Idema uit. “Processen zoals het immuunsysteem en de manier waarop virussen een cel binnendringen.” Lipide (‘vette’) vlotten, in het vakgebied beter bekend onder het Engelse raft, kunnen in samenstelling afwijken van hun omgeving.

“Door het aanbrengen van structuur in het membraan kunnen de vlotten eiwitten vervoeren en aansturen”, vertelt Semrau, om toe te voegen: “Maar het is niemand nog gelukt om het bestaan van zulke vlotten in levende cellen direct aan te tonen.”

Het duo deed een poging om aan te tonen dat vlotten in theorie zouden kunnen bestaan. Daarvoor gebruikten ze kunstmatige membranen die in opbouw lijken op eenvoudige levende cellen. Semrau kan kunstmatig membranen nabouwen. “Die zijn wel vele malen simpeler dan echte cellen. Er zitten bijvoorbeeld geen eiwitten in.”

Pindavorming De cel van Semrau en Idema bestaat uit een gesloten membraan van een dubbele laag vetmoleculen met een polaire en een bipolaire kant; een waterminnende en een waterafstotende kant.

13

TIMON IDEMA & STEFAN SEMRAU Voeg je twee soorten vetten toe aan het medium waarin de cellen kunnen ontstaan, dan vormen ze na verloop van tijd automatisch een pindavormige cel met in iedere bol een type membraan.

Wis- en natuurkundige Idema beschreef de vorm van hun membraan met een model. Hiermee konden beide onderzoekers voor het eerst de membraaneigenschappen die ze wilden testen, op een betrouwbare manier voorspellen. Semrau: “Onze kunstmatige membranen bleken membraanblaasjes te vormen, in een pindavormige balstructuur die ongeveer even groot waren als een typische cel.”

14

In een dergelijk blaasje bleken de gezochte vlotten voor te komen en ook stabiel te zijn, ontdekten de onderzoekers onder de microscoop.

Dat was nieuws. Uit vergelijkingen van de resultaten met bestaande modellen voor levende cellen bleek dat de vlotten maar tien nanometer groot kunnen worden. Opnieuw nieuws. Per stuk kunnen ze dan slechts een paar eiwitten vervoeren. Idema: “De vlotten zouden dus best kunnen bestaan in levende systemen - we moeten alleen op veel kleinere schaal kijken om ze te zien.”

De onderzoekers publiceerden hun resultaten eind februari van dit jaar in Physical Review Letters.

De pindavorm ontstond in het celmodel van Idema en Semrau door de wisselwerking van de stijfheid van het membraan en de lijnspanning tussen het vlotdomein en zijn omgeving. De stijfheid van het membraan wordt onder meer bepaald door de temperatuur van het medium waarin de cel zich bevindt, en door de samenstelling van het membraan. De lijnspanning is de kracht die ontstaat als verschillende componenten van een membraan niet goed willen mengen.

Door nauwkeurige metingen te doen aan de fluctuaties van het pindavormige membraan was Semrau in staat de stijfheid van de twee componenten te bepalen. Deze fluctuaties zijn maar zo’n honderd tot tweehonderd nanometer groot, terwijl de doorsnee van het hele membraan zo’n tien micrometer is. Om zulke precieze metingen te kunnen doen, gebruikte hij fluorescentie, laserlicht en een zeer gevoelige digitale camera. Idema beschreef met zijn

wiskundig model de vorm van het oppervlak van de kunstmatige cel en bevestigde de metingen nagenoeg precies. Zijn formule bestaat uit een reeks differentiaalvergelijken met één onbekende die vele malen terugkeert.

Geslaagde validatie De samenwerking in de dagelijkse praktijk betekende vele malen heen en weer lopen of bellen tussen de tweede en elfde verdieping van het natuurkundegebouw. Om de experimentele opstelling met het kunstmatige membraan van Semrau aan te passen aan meet­ informatie uit het model van Idema. En andersom, want het model werd verbeterd met de waarnemingen uit de opstelling.

Wat je noemt een zeer geslaagde validatie.

Op de vraag wat er eerder was – het model of de meting – volgt een lichte aarzeling. Maar er wordt dan toch eensgezind gekozen voor de meting. “We zagen eerst de pinda – twee versmolten bollen met aan weerskanten een knik – en dat werd de input voor een basismodel dat al een zeer primitieve vorm van een gesloten membraan beschreef.”

Idema en Semrau vinden het aardig om bezig te zijn met een zelforganiserend systeem. Een wetenschappelijke vriendschap die ertoe leidde om ook in de late uren in de kroeg nog eens door te praten. Semrau: “Het is puur wis- en natuurkunde maar er is zo duidelijk een link met het leven, en daarover kun je altijd praten.”

Het team realiseert zich wel de beperkingen van hun bevindingen.

“Levende organismen zijn zo complex, de komende vijftig jaar zal het niet lukken om een levende cel na te maken of zelfs maar te modelleren,” denkt Timon Idema. Stefan Semrau knikt instemmend.

Marco van Kerkhoven

15

De kunstmatige membranen van Semrau bleken membraanblaasjes te vormen in een pindavormige balstructuur die ongeveer even groot waren als een typische cel. Met Idema’s ‘pindamodel’ konden beide onderzoekers voor het eerst de membraaneigenschappen die ze wilden testen op een betrouwbare manier voorspellen. Bijschrift van de illustratie uit de betreffende publicatie: Fluorescence raw data (red: Lo domain, green: Ld domain) with superimposed contour (light blue). Insets: principle of contour fitting; a: intensity profile normal to the vesicle contour (taken along the dashed line in the main image); b: first derivative of the profile with linear fit around the vesicle edge (white line). The red point marks the vesicle edge. (Bron: Semrau S, Idema T, Holtzer L, Schmidt T & Storm C, Accurate determination of elastic parameters for multi-component membranes. PhysRevLett.100.088101)

16

De in Jeruzalem geboren Ofer Shir haalde een B.Sc. in de informatica en de natuurkunde aan de Hebrew University of Jeruzalem.

In Leiden haalde hij in 2004 zijn master diploma Computer Sciences. Vervolgens promoveerde hij in 2008 bij het LIACS op het gebied van evolutionair programmeren (Natural Computing Group, Thomas Bäck). Inmiddels past hij aan de Universiteit van Princeton als postdoctoral fellow zijn expertise in evolutionair programmeren toe in de fysische chemie.

OFER SHIR LEIDEN INSTITUTE OF ADVANCED COMPUTER SCIENCE (LIACS)

SOORTENRIJKDOM IN COMPUTERPROGRAMMA’S

“Er zijn mensen die zeggen dat we voor God spelen door computerprogramma’s te laten evolueren. Waar dit onderzoek over gaat is: laten we dat dan ook maar helemaal doen, en soorten laten ontstaan.” Vanuit Princeton klinkt Ofer Shir over de telefoon niet of hij het als een verwijt opvat, dat voor God spelen. En informatica is ook niet zo’n ethisch mijnenveld als bijvoorbeeld gentechnologie.

Als de natuur betere computerprogramma’s kan schrijven dan mensen, waarom dat dan niet laten gebeuren?

En computerprogramma’s schrijven, dat kan de natuur. Shir geeft het voorbeeld van een op de computer ontworpen spuitmond die een mengsel van vast en vloeibaar materiaal moest verwerken.

Het is een klassieker van het vakgebied: een computerprogramma dat een basismodel voor zo’n spuitmond kon tekenen, werd op een paar punten subtiel gewijzigd, telkens anders, zodat je een paar verschillende programma’s kreeg die licht verschillende spuitmonden ontwierpen. Die ontwerpen werden niet gemaakt maar wel virtueel aan het werk gezet in een computermodel. De ‘ontwerper’ van de beste spuitmond mocht als het ware ‘kinderen krijgen’ die het allemaal weer iets anders aanpakten.

“Uiteindelijk werd een voor dit doel heel goede spuitmond ontworpen,” zegt Shir, “met een heel vreemde vorm. Achteraf kunnen we analyseren waarom hij beter is, maar een mens had dat nooit zo

bedacht. Dat komt door de willekeurigheid die altijd bij evolutie komt kijken, dat is een enorm krachtige bron.”

Zoals een mens ook nooit kan bedenken waar hij precies terecht zal komen. Shir werd geboren in Jeruzalem. Hij ging daar naar de middelbare school en zoals iedere Israëliër ging hij daarna drie jaar verplicht in het leger. Vechten hoefde hij er niet, maar wat hij wel deed, kan hij niet zeggen. “Zeker niet over de telefoon. Laten we het er maar op houden dat het onderzoek was. Dat was prettig, omdat ik mijn hersenen dan tenminste nog kon gebruiken. Maar het was geen wetenschappelijk onderzoek, niet iets waarmee je bijvoorbeeld je wiskunde een beetje bij kon houden. Daar was ik later inderdaad veel van vergeten. Het was wel iets waar je later in je leven nut van hebt...”

Evolutionair programmeren Na een B.Sc. in zowel de informatica als de natuurkunde aan de Universiteit van Jeruzalem kwam hij naar Leiden om in de informatica een masterdiploma te halen. En wat bedoeld was als een Nederlands jaar, werd een langer verblijf voor een promotie op het gebied van evolutionair programmeren, een onderwerp waarmee Shir hier pas kennis maakte. Nu dat proefschrift af is, heeft hij een nieuwe stap gezet in zijn wetenschappelijke ontwikkeling: hij is aan de universiteit van Princeton van vakgebied ‘overgelopen’ en past zijn expertise in evolutionair programmeren nu toe bij een vakgroep fysische chemie.

17

OFER SHIR In zijn Leidse onderzoek bestudeerde hij de volgende stap in zijn vakgebied: soortvorming. Met andere woorden: het door evolutie laten ontstaan van meerdere programma’s die allemaal een goede oplossing geven van het probleem waar ze ‘voor geschapen zijn’.

Dat is een logische stap als je de natuur wilt nadoen. Daar zie je immers ook meer dan één plant of één dier?

Bij levende wezens komt dat doordat soorten al evoluerend in een ‘niche’ terechtkomen, een omgeving waarin ze niet al teveel concurrentie of gevaar ondervinden. Een niche kan een bepaalde plek zijn, bijvoorbeeld een eiland voor een schildpadsoort die daar geen natuurlijke vijanden heeft. Maar het kan ook een voedselbron zijn die de concurrentie links laat liggen. Eten de zebra’s het gras al op, dan eet de giraf de blaadjes in de bomen wel. Een niche is een omgeving waar een diersoort succes heeft. Je zou ook kunnen zeggen: de enige omgeving waar hij niet uitgestorven is.

18

Pioniers in ecosystemen In zijn proefschrift beschrijft Shir een aantal voorwaarden waar een ‘ecosysteem’ voor computerprogramma’s aan moet voldoen.

De belangrijkste die hij heeft gevonden is, dat je elke soort dezelfde hoeveelheid hulpbronnen moet garanderen. “Je begint met vijf pioniers. Die krijgen allemaal bijvoorbeeld twintig licht verschillende nakomelingen, en daarvan kies je de beste. Dat zijn de ‘alfa-mannen’, zij alleen krijgen zelf weer twintig nakomelingen.

Wie de nakomelingen krijgt, bepaalt het succes, niet hoeveel nakomelingen het zijn.”

Laat je ook de hoeveelheid nakomelingen het succes bepalen, dan loop je grote kans dat één type computerprogramma totaal gaat overheersen. Je zou kunnen zeggen dat je daarmee de beste oplossing voor je probleem te pakken hebt die je met evolutionaire methoden kunt vinden. “Maar misschien heb jij goede redenen om de op een na beste oplossing te kiezen”, zegt Shir. “Vanwege de vorm, de grootte of het materiaal waarin je het wilt maken. En voor de theorie hebben we natuurlijk de stimulans dat we willen zien hoe dat gaat, soorten maken.”

Wat dat betreft is het wel vreemd, dat biologen niet zo heel geïnteresseerd zijn in het werk dat Shir en zijn collega’s in Nederland en in de VS doen. Computerprogramma’s aanpassen langs evolutionaire weg wordt al gedaan sinds de jaren zestig.

Al die tijd is in de theo­retische biologie flink gesleuteld aan de details van de evolutietheorie, met name ook als het om het ontstaan van soorten gaat, en daarover is het laatste woord nog lang niet gezegd.

“Ik denk dat we aan dat vakgebied iets zouden kunnen bijdragen, maar ik heb het zelf nooit geprobeerd”, zegt Shir. “En het contact met de biologen is lastig. We hebben in Leiden wel eens een aantal bijeenkomsten belegd, en dan glimlachen ze, maar laten toch merken dat ze het een spel vinden. Er is geen onmin, ze vinden ons geen concurrentie, ze hadden gewoon niet veel belangstelling.

En er zijn ook taalproblemen, het jargon is in beide groepen heel anders. Hier in Princeton praat ik ook wel eens met evolutionairbiologen, maar om echt met ze samen te werken, dat gaat nog een hele toer worden.”

Bas den Hond

19

Een klassiek voorbeeld van evolutionair programmeren: een op de computer ontworpen spuitmond die een mengsel van vast en vloeibaar materiaal moest verwerken. Een computerprogramma dat een basismodel voor zo’n spuitmond kon tekenen, werd op een paar punten subtiel gewijzigd, telkens anders, zodat je een paar verschillende programma’s kreeg die licht verschillende spuitmonden ontwierpen. Het eindresultaat was een heel goede spuitmond met een bijzondere vorm die nooit door een mens bedacht zou zijn.

(Bron: http://evonet.lri.fr/CIRCUS2/node.php?node=72)

20

Francis Vuijsje, Meta de Hoon en Remco van der Burg studeren sterrenkunde in Leiden. Meta voltooide een bacheloropleiding Lucht- en Ruimtevaarttechniek in Delft voordat ze in Leiden kwam studeren. Haar masteropleiding Lucht- en Ruimtevaarttechniek heeft ze inmiddels afgerond. Dr. Ignas Snellen werkte aan het Royal Observatory in Edinburgh voor hij in 2004 bij de Leidse Sterrewacht kwam werken. Hij maakte onderdeel uit van het team Leidse sterrenkundigen dat er als eerste in de wereld in slaagde om vanaf de aarde de dampkring van de bekendste exoplaneet (HD209458b) waar te nemen. Studiebegeleider Snellen is tevens docent van het Sterrenkundig practicum-2 voor Bachelor studenten.

REMCO VAN DER BURG, FRANCIS VUIJSJE, META DE HOON & IGNAS SNELLEN STERREWACHT LEIDEN

DE JACHT OP REMEFRA

Net van de middelbare school af en dan een nieuwe planeet ontdekken. Het overkwam drie Leidse bachelorstudenten Sterrenkunde. Of ze nu professionele planetenjagers gaan worden, valt nog te bezien. Studiebegeleider Ignas Snellen: “In onze opleiding is een zo breed mogelijke oriëntatie heel belangrijk.”

Natuurlijk maakten ze er volop grapjes over, en natuurlijk speelde het idee regelmatig door hun hoofd. Want laten we eerlijk zijn: als je een methode bedenkt om naar planeten bij andere sterren te zoeken, zou het zo maar kunnen dat je er ook echt een vindt. Sterker: Remco van der Burg, Meta de Hoon en Francis Vuijsje hadden zelfs al een ludieke naam voor zo’n planeet bedacht. Hij zou Remefra worden genoemd, naar de eerste letters van hun voornamen. “Maar je gaat er niet echt serieus van uit”, zegt Remco. Planeten ontdekken? Dat is iets voor gevestigde astronomen, niet voor Leidse bachelorstudenten.

Toch zaten ze gedrieën op dinsdagavond 6 november 2007 aan tafel bij Matthijs van Nieuwkerk in het tv-programma De wereld draait door. Verschenen er nieuwsberichten, interviews en achtergrondartikelen in kranten en tijdschriften. En publiceerden ze samen met hun studiebegeleider Ignas Snellen een wetenschappelijk artikel in Astronomy and Astrophysics. De eerste ‘studentenplaneet’ was een feit.

Het blijkt nog een bijzonder exemplaar te zijn ook.

Voordat hij in 2004 naar Leiden kwam, werkte Snellen aan het

Royal Observatory in Edinburgh. Daar raakte hij geïnteresseerd in exoplaneten – planeten bij andere sterren dan onze zon. De laatste tijd worden steeds meer van die exoplaneten gevonden via de zogeheten overgangstechniek: als je vanaf de aarde precies van opzij tegen de baan aankijkt, bewegen ze regelmatig voor hun moederster langs, en onderscheppen ze een klein beetje sterlicht. Om zulke planeetovergangen te vinden, moet je tienduizenden sterren nauwlettend in de gaten houden. Of op zoek gaan in bestaande databases met helderheidsmetingen.

Hoe? Dat mochten sterrenkundestudenten Remco, Meta en Francis uitzoeken, als onderdeel van hun bacheloronderzoek. “Remco en Francis deden het grootste deel van het programmeerwerk”, vertelt Meta, die een paar jaar ouder is dan haar twee mede-ontdekkers en al een bacheloropleiding lucht- en ruimtevaarttechniek in Delft had voltooid voordat ze naar Leiden kwam. “Maar,” vult Remco aan, “we deden echt alles samen. ‘Eén team, één taak’, dat was het motto.”

Geluk Uitgangspunt vormde de publieke database van het Pools-Amerikaanse OGLE II-project. Met een kleine telescoop op de Las Campanas-sterrenwacht in Chili was van tienduizenden sterren aan de zuidelijke hemel op gezette tijden de helderheid bepaald.

Doel van het project: onderzoek aan zogeheten zwaartekrachtlenzen,

21

REMCO VAN DER BURG, FRANCIS VUIJSJE, META DE HOON & IGNAS SNELLEN een compleet andere tak van sport in de astronomie. Maar in die miljoenen helderheidsmetingen zou je misschien ook planeetovergangen op het spoor kunnen komen.

Toen de zoekmethode eenmaal was ontwikkeld en beproefd, hadden Remco, Meta en Francis de slag te pakken. Hoog tijd om ook echt op planetenjacht te gaan. Francis: “We richtten ons op de vijftienduizend helderste sterren in de database. De schatting was dat daar één of hooguit twee planeetovergangen tussen zouden zitten.” Of nul natuurlijk. “Het was duidelijk dat we echt geluk zouden moeten hebben”, aldus Snellen. Lang niet alle sterren worden door grote planeten vergezeld, en dan moet de oriëntatie van de baan ook nog eens precies goed zijn. “Vanaf het moment dat we echt begonnen te zoeken, zat de mogelijkheid van een daadwerkelijke ontdekking echter wel de hele tijd in mijn hoofd”, vult Meta direct aan.

22

Met een verwachte zoektijd van vijf minuten per ster was direct duidelijk dat er heel veel computertijd nodig was. In de meivakantie van 2007 werden bijna alle pc’s van collega-astronomen ‘overgenomen’ om deel te nemen aan de planetenjacht. De hele vierde verdieping van het Oortgebouw aan de Niels Bohrweg stond dag en nacht te stampen, en een week later boog het Leidse exoplanetenteam zich over de resultaten. Remco: “Het programma zegt niet: ‘Er is een planeet gevonden.’ Je moet de kandidaten stuk voor stuk checken.”

Er waren zo’n achthonderd potentiële sterren ontdekt. In verreweg de meeste gevallen ging het om ‘vals alarm’. Uiteindelijk bleven er negen heuse ‘overgangskandidaten’ over. Eén daarvan vertoonde alle kenmerken van een bona fide exoplaneet. Een slag groter dan Jupiter, met een omlooptijd van twee dagen, elf uur en veertig minuten. In een baan rond een ster op vijftienhonderd lichtjaar afstand. Nee, er ging niet meteen een fles champagne open. “Op zo’n moment moet je heel nuchter blijven”, zegt Meta. Maar Snellen had er eigenlijk meteen een goed gevoel over: “Die dag had ik echt het idee dat het wel eens raak zou kunnen zijn.”

Zekerheid Absolute zekerheid kwam overigens pas maanden later, toen er vervolgwaarnemingen aan de ster verricht werden met grote telescopen in Chili, onder andere met de Europese Very Large Telescope (VLT). Daaruit bleek dat de planeet ruim anderhalf keer zo groot is als Jupiter, en dat de ster waar hij omheen draait een oppervlaktetemperatuur heeft van bijna 6700 graden en bovendien een hoge rotatiesnelheid heeft. “Nog nooit is er een exoplaneet gevonden bij zo’n hete, snel roterende ster”, verduidelijkt Snellen.

Vermoedelijk is de gasvormige reuzenplaneet opgezwollen door de energierijke straling van de ster, hoewel de details van dat mechanisme nog slecht bekend zijn.

Een tweede artikel over OGLE2-TR-L9b, zoals de Leidse exoplaneet officieel wordt aangeduid, wordt binnenkort gepubliceerd, eveneens in Astronomy & Astrophysics. Snellen: “Het is absoluut uitzonderlijk dat er vakpublicaties voortvloeien uit een bacheloronderzoek.” In de toekomst hoopt hij met de VLT Survey Telescope nog veel meer exoplaneten op te sporen. De eerste waarnemingen met de sterk vertraagde telescoop worden in het voorjaar van 2009 verwacht.

Voor Remco, Meta en Francis is het niet vanzelfsprekend dat ze in de toekomst in het exoplanetenonderzoek belanden. “Ik ben nog een groentje natuurlijk,” grijnst Remco, “en voor mijn masteropleiding doe ik onderzoek op heel andere terreinen.” Datzelfde geldt voor Francis. “Het is een leuk onderwerp,” zegt ze, “maar er zijn zo veel leuke onderwerpen in de sterrenkunde.” Meta tenslotte heeft inmiddels haar masteropleiding lucht- en ruimtevaarttechniek afgerond, en twijfelt of ze er ook nog een master sterrenkunde aan vast plakt. “Want uiteindelijk ligt mijn interesse toch vooral bij de techniek.”

Govert Schilling

23

Het bovenste paneel laat een schematische weergave zien van een exoplaneet (rood) die voor haar ster langs gaat. Omdat een klein gedeelte van de ster hierdoor wordt verduisterd, zal de ster gedurende de overgang iets minder helder lijken (middelste paneel). Het onderste paneel laat de door de Leidse studenten ontdekte lichtcurve zien. De ster vertoont eens in de 2,5 dagen net zo’n dipje als door het model voorspeld.

24

Michael Stech (1970) studeerde biologie in Bonn en promoveerde in Berlijn. De studie van mossen – naamgeving, verspreiding en evolutie – vormt de rode draad in zijn carrière. Hij schreef een tweede proefschrift in Berlijn, wat in Duitsland vereist is voor wie hoogleraar hoopt te worden. Maar zijn toekomst ligt waarschijnlijk in Leiden, waar hij een aanstelling kreeg als universitair docent bij het Nationaal Herbarium Nederland.

MICHAEL STECH NATIONAAL HERBARIUM NEDERLAND (NHN)

MOSSENRAADSEL OPGELOST

Al als jongetje in Duitsland was Michael Stech in de weer met planten. Als dertienjarige begon hij een herbarium, als zeventien­ jarige specialiseerde hij zich in mossen en schreef hij daar twee artikelen over. Dat enthousiasme is gebleven. Stech boog zich over het wonderlijke verspreidingspatroon van een groepje mossen met de naam Echinodium. Ze zijn te vinden op eilanden in de Atlantische Oceaan (Azoren, Madeira en Canarische eilanden) én helemaal aan de andere kant van de aarde, in het Pacifisch gebied rond NieuwZeeland. Verder nergens. Stech loste dit raadsel op.

Mossen trekken veel minder aandacht dan bloemplanten, zelfs bij biologen. Ze vallen minder op. Maar bekijk je ze met de loep of onder de microscoop, dan blijkt er een grote diversiteit onder mossen te bestaan. Ze vormen een belangrijk onderdeel van bijna alle ecosystemen. Dat waren de redenen dat Stech er juist wel aandacht voor had. Dankzij de beslissing van de Leidse tak van het Nationaal Herbarium om de mossenstudie na lange tijd weer op te pakken, kon hij hier aan de slag.

Hij zocht een interessante plek uit voor zijn onderzoek: de Azoren, Madeira en de Canarische eilanden in de Atlantische Oceaan. Die eilanden zijn omhooggekomen vulkanen van 20 miljoen jaar oud, nooit verbonden geweest met het vasteland. De vraag is dan: waar komen de planten die er van nature groeien vandaan? En zijn er soorten bij die op de eilanden zelf zijn ontstaan?

“Van de bloemplanten weten we, dat ze sterk verwant zijn aan de soorten van het Middellandse-Zeegebied”, vertelt Stech. “Dat is ook het meest nabij. Maar mossen hebben hele kleine sporen waarmee ze zich gemakkelijk over grotere afstanden kunnen verspreiden. Het blijkt dan ook dat er veel mossen op de Atlantische eilanden groeien waarvan de herkomst in Midden- en Zuid-Amerika ligt, naast soorten met een oorsprong in Europa, Afrika en Noord-Amerika.”

De vier mossoorten van het geslacht Echinodium stelden de biologen echter voor een raadsel (nauw verwante soorten vormen samen een geslacht). De enige andere plekken ter wereld waar ook nog twee Echinodium-soorten groeiden, liggen namelijk zo ver weg als maar enigszins mogelijk is: het zuidoostelijke puntje van Australië, Nieuw-Zeeland, Nieuw-Caledonië en Fiji, kortom: een deel van het Pacifisch gebied.

Toevluchtsoorden Op het bureau van Stech liggen een paar dichtgevouwen A4-tjes en krantenpagina’s die hij openmaakt om de verschillende Echinodiummossen te laten zien die er in zitten. Ze lijken allemaal sprekend op elkaar. Ze zijn vrij groot en struikachtig met onregelmatige vertakkingen en ze hebben lange spitse blaadjes met een nerfachtige verdikking in het midden. “Voor de slaapmossen, de grote groep waartoe deze soorten behoren, zijn dat bijzondere kenmerken”, vertelt Stech. “Er is weleens iemand geweest die betwijfelde of alle

25

MICHAEL STECH

26

Echinodium-soorten wel nauw met elkaar verwant waren, maar de overeenkomst in die typische vormen is zo overtuigend, dat daar nooit echt onenigheid over was.”

Het wonderlijke verspreidingspatroon was de afgelopen honderd jaar wel onderwerp van discussie. Het idee was, dat het geslacht Echinodium vroeger op heel veel plaatsen vertegenwoordigd was, maar nu is teruggedrongen tot een paar laatste toevluchtsoorden.

En inderdaad groeien de soorten op de Atlantische eilanden in laurierbossen, de restanten van een ecosysteem dat ooit overal in het Middellandse-Zeegebied voorkwam maar nu bijna geheel verdwenen is. “De laurierbossen van de eilanden vormen één van de meest unieke ecosystemen van Europa”, zegt Stech. Ook in het Pacifisch gebied leven de Echinodium-soorten in restanten oud bos.

Toch blijft het verspreidingspatroon vreemd. Het is wel heel sterk dat er nergens anders Echinodium groeit. Zo’n raadsel was vroeger onoplosbaar. Dankzij de mogelijkheid van DNA-analyses kon Stech de kwestie nu wel aanpakken. Hoe meer verschillen in het DNA van twee soorten, hoe minder nauw ze aan elkaar verwant zijn, is het uitgangspunt. Met DNA-onderzoek zijn verwantschappen te achterhalen.

Frisse blik Stech bezocht Madeira en vijf van de negen Azoren om mossen te verzamelen. Uit het Pacifisch gebied was ook materiaal beschikbaar.

Naast de zes Echinodium-soorten (vier Atlantische, twee Pacifische) analyseerde hij ook DNA van andere slaapmossen: 62 mosplantjes in totaal.

De stamboom die hij op grond van die analyses heeft gemaakt, laat in één oogopslag zien wat er aan de hand is. De Echinodiumsoorten vormen niet één, maar drie takken, en die takken zitten dichter bij andere soorten dan bij elkaar. Conclusie: de Echinodiumsoorten zijn helemaal niet zo nauw aan elkaar verwant.

De vorm­overeenkomst was misleidend.

De twee Pacifische soorten vormen samen een takje. Daarmee is meteen het vreemde verspreidingspatroon van tafel: de Pacifische soorten staan helemaal los van de Atlantische. Ze zijn niet langer Echinodium-soorten, maar horen thuis in een ander geslacht: Thamnobryum. Dan is er een tak met drie Echinodium-soorten

van de Atlantische eilanden. Zij blijven Echinodium heten.

En dan de grootste verrassing: de vierde Atlantische Echinodiumsoort blijkt niet verwant te zijn met de andere drie, maar verhuist naar het geslacht Isothecium. Stech keek daar ook van op, maar kan zich nu goed vinden in die uitkomst: “Deze soort ziet er toch wel iets anders uit, de blaadjes zijn wat minder lang en spits. Als je er met een frisse blik naar kijkt, past hij heel goed bij andere Isotheciumsoorten. Dat is het mooie van dit werk. Toen DNA-analyses net nieuw waren, betwijfelden veel biologen of de resultaten ervan even bruikbaar waren als uiterlijke kenmerken. Nu blijkt dat DNA-onderzoek aanvullende gegevens levert die de vormkenmerken kunnen ondersteunen.”

Aanpassingen Het idee is nu dat de voormalige Echinodium-soorten uit drie verschillende voorouders zijn ontstaan, waarschijnlijk op de plaats waar ze nu groeien. De vraag is dan nog wel waarom ze zo verraderlijk veel op elkaar lijken. Stech schrijft dat toe aan hun overeenkomstige leefomgevingen, waaraan ze zich hebben aangepast met een overeenkomstige vorm van takken en blaadjes.

De herkomst van de Atlantische mossen is nog niet helemaal opgelost. Van Isothecium komen soorten voor in Europa; de Nederlandse naam is palmpjesmos. Waar de voorouders van de drie overgebleven Echinodium-soorten vandaan kwamen, weet Stech nog steeds niet. “Er zijn duizenden soorten slaapmossen en we hebben van veel te weinig soorten DNA-gegevens om een definitieve stamboom te kunnen maken”, legt hij uit. “We weten nog niet met welke andere soorten de drie Echinodium-soorten het meest verwant zijn, dus ook niet waar we een voorouder moeten zoeken.”

En daarmee is hij aangekomen bij zijn plannen voor de toekomst: doorzoeken tot hij ook die vraag heeft beantwoord.

Willy van Strien

27

Echinodium renauldii is een mossoort die alleen op de Azoren voorkomt.

Het eiland Madeira is nog tot ca. 20% bedekt met laurierbossen – een uniek ecosysteem in het midden van de Atlantische oceaan.

Echinodium renauldii en vele andere soorten zijn bedreigd omdat op de Azoren (hier op het eiland Terceira) nog maar restanten van de oorspronkelijke laurierbossen te vinden zijn.

28

Martijn Verdoes studeerde scheikunde aan het HLO in Leiderdorp, om zijn studie aan de Universiteit Leiden te vervolgen in de synthetischorganische chemie. Ook zijn promotieonderzoek deed hij op het grensvlak van biochemie en de synthetische chemie. Hij hoopt als postdoc zijn onderzoek te kunnen vervolgen aan de University of Stanford.

MARTIJN VERDOES LEIDS INSTITUUT VOOR CHEMISCH ONDERZOEK (LIC)

CHEMIE VOL KOPPELINGEN

Synthetisch-organische chemie en biochemie: twee ogenschijnlijk volslagen verschillende takken van de chemie. Toch kunnen ze verenigd zijn in één onderzoeker, wat het geval is bij Martijn Verdoes. In zijn promotieonderzoek weet hij het beste van beide te combineren.

“Eigenlijk heb ik in mijn loopbaan weinig bewuste keuzes gemaakt, maar ben ik telkens een volgende stap ingerold”, vertelt Martijn Verdoes. “Iets bleek leuk en dan ging ik ermee verder.” Zijn loopbaan in de scheikunde begon met een studie aan het HLO in Leiderdorp.

“Op een gegeven moment moest ik kiezen tussen de biomedische en de chemische richting. Ik koos toen voor de scheikunde. Vooral omdat je daarbij tenminste ziet waar je mee bezig bent, en dus niet alleen met microliters aan het werken bent.” Het HLO bleek niet zijn eindpunt. “Daar leerde ik vooral hoe ik proefjes moest doen, maar ik kreeg er te weinig achtergrond. Die achtergrond interesseerde me juist wel. Daarom ben ik naar de Universiteit Leiden doorgestroomd.”

Daar ging hij verder met de ‘harde scheikunde’: synthetischorganische chemie. Verdoes: “Daarbij werk je naar het eindmolecuul toe, dat probeer je te maken. Het is een beetje puzzelen. Het is altijd leuk als je je doel hebt bereikt. Maar als je het eenmaal in handen hebt, dan is het ook klaar. Je schrijft het op en dan gaat die stof bij wijze van spreken gelijk het afvalvat in.”

Grensvlak Daar kwam verandering in bij zijn tweede stage, in Boston, waar hij werkte aan een project op het grensvlak van biochemie en chemie.

“Ik merkte toen hoe leuk dit soort onderzoek is. Je hebt nog steeds de genoegdoening van het maken van een mooi molecuul, maar daarna kun je er nog een heel project mee uitvoeren.” Terug in Leiden ging hij daarom vergelijkbaar promotieonderzoek doen.

Hij legt uit: “Ons project gaat over het selectief labellen van eiwitten om ze zichtbaar te maken en te isoleren. Ik heb daarvoor moleculen gemaakt en ze in cellen getest.”

Hij kwam op het idee door een eerder project. “Ik had moleculen gesynthetiseerd waarmee je specifiek het proteasoom kunt labelen: het eiwitcomplex dat in een cel oude en beschadigde eiwitten in stukjes knipt.” Deze synthetische moleculen beschikten zowel over een chemische groep die specifiek reageert met het proteasoom, als over een fluorescente groep. “Het voordeel van deze probe was dat je er het proteasoom gemakkelijk mee zichtbaar kon maken. Je kunt dus snel zien waar je eiwit zit en hoeveel het is. Dan kun je kijken hoe goed bijvoorbeeld remmers van het proteasoom werken.

Maar daarmee hielden de mogelijkheden op.”

Hij wilde daarom een soortgelijk molecuul maken met veel meer potentie. Een molecuul dat je, naast specifiek labellen en zichtbaar

29

MARTIJN VERDOES maken, ook kunt gebruikten om een eiwit te karakteriseren. Zulke moleculen heeft hij ontworpen, gesynthetiseerd én getest op cellen.

Drie functies De moleculen bestaan uit drie delen, die de drie verschillende functies uitvoeren (zie afbeelding). Aan de ene kant zit een groep die specifiek een actief eiwit herkent en eraan bindt. Aan de andere kant zit een reactieve chemische groep – een azide. Die kan later voor een andere reactie gebruikt worden, bijvoorbeeld om het gelabelde eiwit te koppelen aan biotine, zodat het eiwit gemakkelijk geïsoleerd en gekarakteriseerd kan worden. En deze twee groepen zitten aan elkaar vast met een fluorescerende ‘linker’, de derde functie.

30

Wat kun je nu met zo’n molecuul? “Als specifieke groep heb ik een groep gebruikt die aan het proteasoom bindt. Het molecuul kun je aan cellen toevoegen en het bindt dan covalent aan proteasomen.

Vervolgens kun je dankzij de fluorescente groep zien dat je iets hebt gelabeld. Door de inhoud van de cel vervolgens op een eiwitgel te zetten, zie je ook hoe groot het gelabelde eiwit is.”

Dan is er nog de tweede reactieve groep. Verdoes: “Daarmee kun je het gelabelde eiwit aan biotine koppelen en vervolgens het eiwit gemakkelijk isoleren en karakteriseren. Zonder die biotine vis je veel te veel andere eiwitten tegelijk mee uit de cel en dat verhindert de karakterisering.” Het is de eerste keer dat zo’n ‘fluorofoor’ met twee handige reactieve groepen is gemaakt.

En het bleek ook nog goed te werken. Verdoes kon met zijn eigen molecuul het proteasoom zichtbaar maken en koppelen aan biotine.

“De opbrengst was zelfs heel goed. De inhoud van een cel is chemisch gezien de meest smerige omgeving die je kunt bedenken.

Met overal reactieve groepen. Maar je wilt toch selectief een heel klein deel van de totale massa laten reageren.” Dat bleek bijzonder goed te gaan. “Met de juiste condities bleken alle gelabelde eiwitten met biotine te reageren.” Het werkte ook veel beter dan moleculen waar biotine al in het begin aan vastzat. “Die zijn groter en hydrofieler en kunnen daardoor minder gemakkelijk de cel in. Daarom werken die slechter.”

Kanker-biomarkers Naast nuttig was het onderzoek ook nog leuk om te doen. “Ik vond het echt fantastisch”, vertelt Verdoes enthousiast. “Het idee krijgen om zo’n molecuul te maken is al leuk, als het lukt om het te synthetiseren is het al helemaal mooi en als het dan ook nog doet wat je wilt, dan is dat natuurlijk geweldig. Vooral de combinatie van organische chemie en biochemie, die spreekt me al aan sinds mijn stage in Boston.”

Inmiddels werken Verdoes en zijn collega’s al aan andere toepas­ singen voor deze moleculen. Ze kunnen namelijk worden aangepast om andere eiwitten specifiek te labellen en uit cellen te vissen.

Bovendien zijn ze ook nuttig als tool om bijvoorbeeld de werking van nieuwe vaccins te begrijpen.

Verdoes zelf? “Ik heb bij het NWO een beurs aangevraagd om naar Stanford te gaan. Daar wil ik aan een project werken dat eveneens synthetische chemie en biochemie combineert: met dit soort technieken hoop ik kanker-biomarkers te maken. Hopelijk leer ik daar nog meer biochemie, bijvoorbeeld het werken met muizen.

Het betreft alweer een gecombineerd onderzoek met organische chemie en biochemie. Het zijn ook geen aparte dingen, ze horen bij elkaar. It’s all about chemistry.”

Elisabeth Meulenbroek

31

Het principe van tweestapslabelling met de moleculen van Martijn Verdoes.

Cellen worden blootgesteld aan het molecuul. Het reageert daar met een specifiek eiwit, bijvoorbeeld het proteasoom. Na het openbreken van de cellen wordt biotine gekoppeld aan het gelabelde eiwit via een chemische reactie. Met zogenoemde streptavidine beads kan het gelabelde eiwit vervolgens worden gezuiverd en worden gekarakteriseerd via bijvoorbeeld massaspectrometrie. De fluorescerende groep (fluorofoor) zorgt dat alle stappen van het proces gemakkelijk kunnen worden gevolgd.

32

Freek Vonk (1983) raakte op zijn veertiende voor het eerst een slang aan, bij een vriendje thuis. Een half jaar later had hij er zelf vijftig.

De scooter waar hij al jaren voor spaarde, kwam er nooit: al zijn geld ging op aan slangen. Vonk werkte vijf jaar bij een reptielendierentuin en ging in 2001 biologie studeren in Leiden, waar hij zich verdiepte in de evolutie van gifslangen. Tijdens zijn doctoraalstudie publiceerde hij driemaal in Nature en eenmaal in Science. Onlangs begon hij in Leiden aan een promotieonderzoek.

FREEK VONK INSTITUUT BIOLOGIE LEIDEN (IBL)

IN DE BAN VAN SLANGENGIF

De nieuwe Steve Irwin? Misschien. Hij stort zich inderdaad met evenveel passie bovenop de gevaarlijkste gifslangen. Hij heeft datzelfde enthousiasme bij het overbrengen van zijn boodschap.

Maar Freek Vonk is ook nog eens een zeer talentvolle wetenschapper.

Tijdens zijn studie publiceerde hij al meermalen in toptijd­schriften.

Nu vervolgt hij als promovendus zijn onderzoek naar de evolutie van gifslangen.

“Slangen zijn niet alleen maar eng, en wetenschap is niet alleen maar saai. Die boodschap wil ik graag uitdragen.” Aan het woord is Freek Vonk, kersverse promovendus bij het Instituut Biologie Leiden. In juni haalde hij zijn doctoraaldiploma, waarna hij meteen bij dezelfde afdeling aan de slag kon met een Toptalentbeurs van NWO. Met deze beurs van 180.000 euro kunnen talentvolle onderzoekers hun eigen promotietraject invullen. Een prestigieuze zaak. “Ik weet nog goed dat ik een telefoontje kreeg dat ik de beurs had gekregen,” vertelt hij.

“Dat was op Koninginnedag. Ik stond te dansen en te springen van vreugde.”

Twee maanden later volgde nog zo’n verrassingsmoment.

Vonk: “Ik was in Israël om slangen te vangen toen ik een e-mail kreeg: onze slangenfoto was uitgekozen voor de voorpagina van Nature. Daarmee was ons artikel het coverartikel geworden.

Ongelooflijk.” Het artikel in kwestie verscheen eind juli in het toptijdschrift, met Vonk als eerste auteur. Het ging over de evolutie van giftanden bij slangen, een onderwerp dat altijd veel discussie heeft opgeroepen. “Verschillende groepen slangen hebben verschillende typen giftanden,” vertelt Vonk. “De ‘primitieve’ slangen, zoals pythons en boa’s, hebben geen giftanden. De ‘geavanceerde’ slangen hebben giftanden die ofwel voorin, ofwel achterin de bek staan.

Cobra’s en adders hebben ze voorin, maar zelfs die soorten vormen niet één verwante groep in de slangenstamboom. Ze hebben bijvoorbeeld verschillende giftanden. Die van cobra’s zijn klein en onbeweeglijk, terwijl die van adders lang en beweeglijk zijn en in rust tegen het gehemelte aanliggen.”

Embryo’s Het was vooralsnog onduidelijk hoe deze verscheidenheid aan giftanden in de loop van de evolutie is ontstaan uit een rij ‘normale’ tanden, zoals die van een python. Zijn giftanden bij de verschillende groepen slangen onafhankelijk van elkaar geëvolueerd? Of zijn ze slechts één keer ontstaan? “Giftanden zijn uniek in de dierenwereld,” zegt Vonk, “dus het zou raar zijn als ze bij slangen meerdere keren zouden zijn ontstaan, maar nergens anders in de dierenwereld.

Vanuit een evolutionair oogpunt is dat moeilijk te accepteren, maar toch was dat de gangbare theorie.”

33

FREEK VONK Vonk en zijn begeleider, Mike Richardson, onderzochten daarom slangenembryo’s van allerlei verschillende soorten, in verschillende ontwikkelingsstadia. Ze keken daarbij naar de activiteit van één gen waarvan bekend is dat het bij gewervelde dieren een rol speelt bij de ontwikkeling van tanden. Ze gebruikten een bepaalde kleurstof die aantoont waar in het embryo het gen tot expressie komt. “Je ziet dan duidelijk paars gekleurde gebieden in de kaak,” legt Vonk uit.

“Zo zagen we dat de giftanden bij alle soorten achterin de bek ontstaan. Ook bij cobra’s en adders, die uiteindelijk alleen giftanden voorin de kaak hebben.” Die giftanden belanden daar, zo verklaart Vonk, doordat het achterste gedeelte van de kaak sneller groeit dan het voorste. Zo worden de giftanden als het ware naar voren geduwd.

Dat verhaal maakt het waarschijnlijker dat de giftanden in de loop van de evolutie maar één keer zijn ontstaan, en wel achterin de slangenbek.

34

De onderzoekers toonden verder aan dat giftanden en ‘normale’ tanden zich ontwikkelen uit verschillende tandweefsels. Primitieve slangen, zoals pythons, hebben maar één tandweefsel. De zogenaamde ‘achtertandgiftige’ slangen, zoals ringslangen, hebben twee afzonderlijke tandweefsels. Het voorste ontwikkelt zich tot een rij ‘normale’ tanden en uit het achterste ontstaat de giftand. “Om aan te tonen dat die twee weefsels zich onafhankelijk van elkaar ontwik­ kelen, keken we wat er gebeurde als we bij levende embryo’s het voorste weefsel weghaalden,” vertelt Vonk. “Het achterste weefsel ontwikkelde zich dan volkomen normaal.” De onderzoekers concludeerden dat er in geavanceerde slangen een ontkoppeling heeft plaatsgevonden tussen de voorste en de achterste tanden.

De voortandgiftige slangen, zoals cobra’s en adders, hebben het voorste tandweefsel in de loop van de evolutie verloren, en het achterste naar voren verschoven.

De Leidenaren denken dat deze ontkoppeling zo’n zestig miljoen jaar geleden plaatsvond, bij een primitieve, pythonachtige voorouder van de moderne slangen. “Door die ontkoppeling konden de achterste tanden zich ongestoord ontwikkelen tot giftanden,” aldus Vonk. “We denken dat dit de belangrijkste stap is geweest in de ontwikkeling van het moderne gifsysteem.” Vonk schreef in 2006 in Nature dat de gifklier zelf al zo’n 140 miljoen jaar daarvóór was

ontstaan, bij een primitieve voorouder van zowel slangen als hagedissen. Door de ontkoppeling van de achterste tanden konden de slangen een efficiënt en geavanceerd wapen ontwikkelen, zo stellen de Leidenaren. Mede daardoor hebben de gifslangen de hele wereld kunnen veroveren. “Je treft ze overal aan: in boom­ toppen, in oceanen, zelfs in de woestijn,” merkt Vonk op. “Je hebt zeeslangen, vliegende slangen, slangen van zes meter lang en slangen die niet groter worden dan tien centimeter. Iedere niche is bezet.

Het gifsysteem heeft zeker aan dat succes bijgedragen.”

Documentaires maken Tijdens zijn promotietraject wil Vonk niet alleen dieper in de evolutie van giftanden duiken. Ook allerlei andere bijzonderheden van slangen hebben zijn belangstelling. “We willen graag het hele genoom sequencen,” zegt hij. “Slangen zijn een interessante evolutionaire casus. Ze vormen een schoolvoorbeeld van flexibele lichaamsbouw. Een langgerekt lichaam, meer dan 300 wervels, geen poten.

We willen graag weten wat daar de genetische basis van is.”

Verder wil Vonk graag tijd besteden aan publieksvoorlichting. Hij onderhoudt een website over slangen en heeft inmiddels de interesse gewekt van National Geographic. Zijn plan is om in allerlei gebieden, zoals de Amazone, voor de camera op zoek te gaan naar gifslangen.

“Ik vind het belangrijk dat mensen zich realiseren hoe bijzonder én nuttig slangen zijn,” zegt hij. Vonk denkt het populariseren prima te kunnen combineren met zijn wetenschappelijke carrière. “Alles kan, als je het maar graag genoeg wilt,” stelt hij. “Ik kan die twee doelen ook goed met elkaar verweven: tijdens het maken van documentaires kan ik onderzoeksmateriaal verzamelen.”

Is hij nooit bang dat hij wordt gebeten? “Ik ben altijd op mijn hoede.

Ik duik bovenop die beesten en trek ze overal vandaan, maar alleen als ik voel dat ’t kan met die slang en onder die omstandigheden.

Het zal wel hetzelfde gevoel zijn dat een autocoureur heeft. Je weet precies wat je doet, maar je accepteert een bepaald risico.

Een ongeluk zit in een klein hoekje.”

Nienke Beintema

35

Adult maxillary dentition mapped onto a molecular snake phylogeny to show relative positions of the various fang types. a, Phylogeny. The evolutionary changes leading from an unmodified maxillary dentition to the different fang types in advanced snakes are indicated at the nodes: (1) continuous maxillary dental lamina, no specialized subregions—ancestral condition for advanced snakes; (2) evolution of posterior maxillary dental lamina—developmental uncoupling of posterior from anterior teeth; (3) starting differentiation of the posterior teeth with the venom gland; (4) loss of anterior dental lamina and development of front fangs. b, c, Adult skulls: lateral views (b); palate, schematic ventral views (c; maxilla coloured, fangs circled). Asterisks indicate species studied by electron microscopy.

(Bron: Nature 454, 31 July 2008, p. 630-633)

36

Kai Ye (1977) werd geboren in China. Hij studeerde biologie aan de Universiteit van Wuhan en behaalde daar ook zijn masterstitel in Biopharmaceutical Science (2003). In 2004 kwam hij op uitnodiging van toenmalig Rector Magnificus Douwe Breimer en Frans Saris, decaan van de faculteit, naar de Universiteit Leiden. Hij begon bij het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) onder leiding van Ad IJzerman aan zijn promotieonderzoek, dat hij in december 2007 afrondde. Als postdoc werkte hij tot midden 2008 op het gebied van de farmacochemie in Leiden en vertrok daarna met een NWO-Excellence-beurs voor een jaar naar het European Bioinformatics Institute in Cambridge, UK. Hij kreeg in 2007 de Outstanding Student Abroad-Award van de Chinese regering. De promotiedatum van Kai Ye is 18 december 2008.

KAI YE LEIDEN/AMSTERDAM CENTER FOR DRUG RESERACH (LACDR)

‘TAAL DES LEVENS’ SNELLER ONTCIJFERD

De manier waarop bepaalde aminozuren qua aantal, volgorde of patroon ingebed zijn in eiwitketens, zegt iets over hun functie.

Daarom zijn talloze onderzoekers de afgelopen vijftig jaar bezig geweest met het ontcijferen van ‘de taal des levens’ door reeksen eiwitten te vergelijken en zogeheten fylogenetische bomen te construeren. Wat gebeurt er als een virus of een geneesmiddel een mensenlichaam binnenkomt? Wat verandert er dan in de eiwitsamenstelling van de cel en hoe kun je dat zien? Onderzoek daaraan is omvangrijk en tijdrovend, maar is wel essentieel voor het maken van effectieve geneesmiddelen. Slimme algoritmen die Kai Ye ontwikkelde, leiden tot betere en veel snellere methodes om grote hoeveelheden eiwitten te vergelijken en te classificeren.

Op aanraden van een docent ging Kai Ye destijds (micro)biologie studeren. “Want daar is nog het meest te ontdekken en liggen de uitdagingen voor het oprapen.” Hij studeerde af aan de School of Pharmacy van de Universiteit van Wuhan met een onderzoek over de ziekte van Alzheimer. Toen in 2003 enkele Leidse universiteitsbestuurders deze universiteit bezochten, viel Kai Ye de bezoekers op als veelbelovend onderzoeker. Het resulteerde in een uitnodiging. Kai schrapte de VS van zijn verlanglijstje en reisde af naar Leiden.

Aan het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research begon hij

bij Ad IJzerman zijn promotieonderzoek aan GPCR-eiwitten (de afkorting staat voor G-protein-coupled receptors). Deze eiwit­ familie is de grootste in het menselijk lichaam, en het aangrijpingspunt voor tal van geneesmiddelen. De bedoeling was meer te weten te komen over de interactie tussen geneesmiddelen en deze eiwitten, door die laatste in meer detail te analyseren.

Kai Ye ontpopte zich volgens IJzerman als een creatief onderzoeker, die vrij en onvervaard samenwerking zocht met andere wetenschappers.

Al doende werd Kai Ye bioinformaticus. Hij schrok er niet voor terug om ICT-methodes te gebruiken die elders in zwang zijn, zoals sequential pattern mining. Als voorbeeld noemt hij: “Klanten die een digitale camera kopen, schaffen waarschijnlijk binnen een maand een memorykaart aan en binnen nog een maand een fotoprinter. De reeks ‘digitale camera – memorykaart – fotoprinter’ (of c*m*f) noemen we een sequentiepatroon. Zo’n patroon omvat bepaalde regels en is bruikbaar voor voorraadmanagement en marketing.”

Hij vervolgt: “Iets dergelijks kun je ook doen met eiwitten en eiwit­families, van nature geordende verzamelingen van aminozuren.”

Uitgaande van RELIEF – een geavanceerde machine-learning-techniek ofwel een zelflerend computerprogramma – ontwikkelde hij

37

KAI YE multi-RELIEF voor de identificatie van groepjes aminozuren die binnen bepaalde clusters gelijk zijn, maar tussen die clusters verschillen. Een tweede methode hiervoor baseerde hij op zogenoemde informatie-entropie of Shannon-entropie.

Ook slaagde hij erin zes nieuwe algoritmen te ontwikkelen waarmee je ongeordende reeksen eiwitten kunt doorlopen en direct regelmatig voorkomende, biologisch functionele patronen kunt opsporen.

Tot nu toe kon dat alleen in reeksen die eerst geordend waren.

Kai Ye’s vinding betekent een enorme tijdwinst, terwijl het resultaat ook betrouwbaarder is. Bovendien, aldus Ye, kun je de gevonden patronen als een soort vingerafdrukken beschouwen waarmee je een zogenoemde afstandenmatrix kunt berekenen: hoe ver zijn verschillende eiwitten evolutionair gezien van elkaar verwijderd.

Uit die kennis kun je een fylogenetische boom opbouwen.

Zo wordt duidelijk hoe eiwitfamilies geëvolueerd zijn.

38

Samenwerking met LIACS Kai Ye zegt er trots op te zijn dat het hem gelukt is zulke goede bioinformatica-resultaten te boeken, terwijl hij bij de aanvang van zijn promotieonderzoek wel programmeerervaring had, maar amper thuis was in informatica. Samenwerking met onderzoekers van het LIACS bracht daar verandering in. “Van programma­gebruiker werd ik programmamaker, samen met mijn biologische achtergrond een vruchtbare combinatie.” Het resulteerde in verschillende bioinformatica-artikelen.

Ook merkte hij hoe belangrijk het is om niet alleen de juiste algoritmen te ontwikkelen, maar om ook voor een goede implementatie te zorgen. Dat levert veel meer citaten en waardering op.

Ye’s methoden en technieken worden nu over de hele wereld gebruikt (“Exciting!”), terwijl dat met minder gebruikers­vriendelijke methodes van anderen niet het geval is.

Momenteel verblijft Kai Ye in een soort luilekkerland: het European Bioinformatics Institute in Cambridge. Hij werkt mee aan het 1000-Genome project van het PANDA-team. “Stel je maar voor: in Leiden werkte ik samen met enkele bioinformatici – hier zijn het

er vierhonderd. Allemaal experts!”. Hij verdiept zich in DNA. Tot nu toe werd aangenomen dat ruim 95% van ons erfelijk materiaal nutteloos is, vandaar de naam junk-DNA. Ye: “Ik kan me dat eigenlijk niet voorstellen, dus dat wil ik uitzoeken.”

Afgezien van dit probleem liggen er nog talloze uitdagingen op hem te wachten. Zijn promotor Ad IJzerman adviseert de Engelsen Kai lekker zijn eigen gang te laten gaan, om optimaal te profiteren van diens creativiteit. Hij voorziet een gouden toekomst voor Kai Ye. Godelief Nieuwendijk

Entropy of Class-A GPCRs

3

2

1

3.32

5.35

4.47

6.37

3.43 5.48 3.25

0 0

39

Binding site Conserved Extracellular end of helices Helix-helix interaction Facing membrane Mixed region

3.50

40 60 20 Sum of subfamilies’ entropies

Clustering positions in the two-entropies plot into different functional categories. The magenta dots ◆, for instance, refer to individual amino acids that are highly conserved, probably playing a role in the activation mechanism of the receptors.

Numbers refer to specific amino acid positions in the receptors, such as red-dotted 3.32 ● in the third trans-membrane domain, which supposedly plays an important role in drug binding.

The red dots ● in the two-entropies plot correspond to the red amino acids ✕ in the receptor structure. They are lining the (yellow) ligand-binding site.

ENGLISH SUMMaRIES

Fascinated by snake venom

by Freek Vonk

40

Freek Vonk was fourteen years old when he first handled a snake, at a friend’s house. Six months later he had fifty snakes of his own.

The scooter that he had spent years saving for never materialised.

Could he be the new Steve Irwin? Quite possibly. He exhibits the same passion when launching himself at even the most dangerous snakes, and the same enthusiasm in getting his message across.

But Vonk is also a highly talented scientist. While studying for his master’s degree he published three articles in Nature and a further article in Science. Now, as a PhD candidate, he is continuing his research into the evolution of venomous snakes.

‘The language of life’ deciphered faster

by Kai Ye The way in which particular amino acids are embedded in protein chains, in terms of number, sequence or pattern, says a great deal about their function. This explains why over the past fifty years countless researchers have worked on deciphering ‘the language of life’ by comparing series of proteins and constructing what are known as phylogenetic trees. What happens when a virus or

medication enters the human body? What changes occur in the protein composition of the cell and how can we make this visible?

Research in this field may be extensive and time-consuming, but it is also essential for developing effective medications.

Clever algorithms developed by Kai Ye have led to better and faster methods of comparing and classifying large numbers of proteins.

Multiplicity of types in computer programmes

by Ofer Shir If nature can write better computer programmes than humans, why not utilise it? Ofer Shir recently obtained his PhD based on research in the field of programming. In his PhD dissertation he describes a number of conditions which an ‘ecosysteem’ for computer programmes has to meet. The principal condition he identified is that each type must be guaranteed the same number of resources. Having completed his dissertation, he has taken a new step in his scientific career: at the University of Princeton he has changed field and is now applying his expertise in evolutionary programming within a physical chemistry research group.

Abundant bonding in chemistry

Moss enigma resolved

by Martijn Verdoes

by Michael Stech

Synthetic organic chemistry and biochemistry: two apparently completely different branches of chemistry. Yet they can come together in one researcher, which is the case with Martijn Verdoes whose PhD research manages to combine the best of both worlds.

His project relates to selectively labeling particular proteins in order to make them visible and to isolate them. The molecules that he constructs are also useful as a tool for such purposes as understanding new vaccines.

As a young boy in Germany, Michael Stech was always busy with plants. At the age of thirteen he started a herbarium, at seventeen he specialised in mosses, about which he wrote two articles.

His enthusiasm is just as strong today. Stech has studied the curious distribution pattern of a group of mosses of the genus Echinodium.

They can be found on islands in the Atlantic Ocean (the Azores, Madeira and the Canary Islands) and on the far side of the world, in the Pacific region around New Zealand, but nowhere else. Stech has resolved this enigma.

Of measuring, modeling and membranes

by Timon Idema and Stefan Semrau To say that they are studying the very origin of life may be going rather far. It is, however, undeniable that physicists Timon Idema and Stefan Semrau, researchers at LION, are contributing to knowledge about the origin of cells. In a unique partnership between theoretician and experimenter, it became clear how primitive cells can organise themselves naturally: in the shape of a peanut.

Keys and encryption: out-calculating the enemy

by Robbert de Haan ‘Multi-channel cryptography relies on sending a message via different routes at the same time. In normal cryptography, you use encryption to prevent a spy intercepting and deciphering a message.

With the multi-channel method developed by Robbert de Haan, the message can be intercepted, but not via all the channels.

Dividing the message into a large number of small fragments which can be shuffled and sent via different routes, allows you to limit the damage. And, better still, if you use smart maths to shuffle the segments, the would-be eavesdropper will be unable to read any parts of the message even though he may have access to some of the channels. The intended recipient, on the other hand, will be able to decipher the whole message, even if some of the channels are completely blocked.

The hunt for Remefra

by Remco van der Burg, Francis Vuijsje, Meta de Hoon and Ignas Snellen Just left school and already discovered a new planet! This was the experience of three Leiden bachelor’s students of astronomy, supervised by lecturer Ignas Snellen. In the May holiday of 2007, the pc’s of almost all their fellow astronomers were ‘taken over’ for the planet hunt, that consisted mainly of analysing an enormous amount of data. Some 800 potential stars were discovered. Although the majority proved to be false alarms, finally nine real ‘transit candidates’ remained. One of these exhibited all the characteristics of a bona fide exoplanet. A bit bigger than Jupiter, with an orbital period of two days, eleven hours and forty minutes. In orbit around a star 1500 light years away.

41

suggesties voor onder de kerstboom

42

De telescoop – Erfenis van een Nederlandse uitvinding Dirk van Delft, Albert van Helden, Hans Hooijmaijers en Huub Zuidervaart ISBN 978 90 35132 46 7

Donor in hart en nieren Nienke Beintema, Jos van den Broek, Bert Elbertse en Jessica Teijl ISBN 978 90 73196 46 9

Biophysical Techniques in Photosynthesis, Volume III

Jacht op het absolute nulpunt

Thijs J. Aartsma en JĂśrg Matysik

ISBN 978 90 35133 14 3

ISBN 978 1 4020 8249 8

Eene verzameling ontplofbare toestellen. De juridische strijd van Kamerlingh Onnes om de koudste plek op aarde

Dirk van Delft

Dirk van Delft en Jaap Polak ISBN 978 90 13056 82 2

43

Colofon Tekst: Bas den Hond, Marco van Kerkhoven, Govert Schilling, Willy van Strien, Elisabeth Meulenbroek, Nienke Beintema, Godelief Nieuwendijk en Marilyn Hedges. Redactie: Margriet van Laere, Sjoerd Verduyn Lunel, Ron van Veen. Eindredactie: Jos van den Broek en Johan Detollenaere. Foto’s: Peter van Evert. Vormgeving: Ratio Design, Haarlem. Druk: Drukkerij Groen, Leiden. Oplage: 16.250.

Copyright: Faculteit der Wiskunde en Natuur­wetenschappen, Universiteit Leiden, december 2008. Overname van de artikelen is toegestaan met juiste vermelding van de bron.

Faculteit der Wiskunde & Natuurwetenschappen

Faculteit W&N Postbus 9502 2300 RA Leiden

Gorlaeus Laboratoria Einsteinweg 55 2333 CC Leiden

Tel: 071 527 69 90 Fax: 071 527 69 97 science.leidenuniv.nl