Ciclo alimentación/ayuno

VISIÓN GENERAL DEL ESTADO POSPRANDIAL Estado de absorción o POSPANDRIAL → 2 - 4 h tras la ingesta de comida normal

Aumento transitorio [ ] → glucosa, aa, TG (principalmente de QM)

Islotes del páncreas → [insulina] ↑, [glucagón] ↓ → Insulina/glucagón ↑ + elevada disponibilidad de sustratos → estado anabólico → síntesis de glucógeno y TG → rellenar reservas

Todos los tejidos emplean glucosa como fuente de E Respuesta metabólica organismo → cambios en metabolismo de hígado, WAT, m. esquelético y cerebro

VISIÓN GENERAL DEL ESTADO POSPRANDIAL

CAMBIOS ENZIMÁTICOS EN ESTADO POSPANDRIAL Flujo de productos intermedios de vías metabólicas mediado por 4 mecanismos:

1. Disponibilidad de sustratos 2. Regulación alostérica 3. Modificación covalente de enzimas 4. Inducción/represión de la síntesis enzimática → regulación de la expresión

↓

Escala temporal diferente

CAMBIOS ENZIMÁTICOS EN ESTADO POSPANDRIAL EFECTORES ALOSTÉRICOS → Afectan a reacciones determinantes de la velocidad de las vías Tras comida → estimulación de glucólisis en hígado e inhibición de gluconeogénesis → [F-2,6-BP] ↑ Activación alostérica de PFK-1 → glucólisis ↑ Inhibición alostérica de Fructosa-1,6-bisfosfatasa

CAMBIOS ENZIMÁTICOS EN ESTADO POSPANDRIAL MODIFICACIONES COVALENTES

Cinasas más importantes → PKA dependiente [AMPc] y AMPK dependiente de [AMP] Proteina fosfatasas → eliminación de Pi de residuos de Thr, Ser, Tyr En estado posprandial → mayoría de enzimas reguladas covalentemente → DESFOSFORILADAS y ACTIVAS Excepciones → glucógeno fosforilasa cinasa, glucógeno fosforilasa, HSL → DESFOSFORILADAS e INACTIVAS

Dominio fosfatasa de PFK-2 (bifuncional) inactivo al estar desfosforilado

CAMBIOS ENZIMÁTICOS EN ESTADO POSPANDRIAL INDUCCIÓN Y REPRESIÓN DE SÍNTESIS ENZIMÁTICA

Afectan al número de moléculas de enzima

A menudo son enzimas que se necesitan en una situación fisiológica específica → Estado posprandial → [insulina] ↑ → aumento de la síntesis de acetil-CoA carboxilasa (ACC) y ácido graso sintasa (FAS) → metabolismo anabólico de FA

Ayunas → [glucagón] ↑ → inducción de expresión de PEP carboxicinasa (PEPCK)

Ambas hormonas influyen sobre factores de transcripción

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES HÍGADO → bien situado para procesar y distribuir nutrientes del alimento → drenaje venoso de intestino y páncreas atraviesa vena porta hepática antes de entrar en circulación general Tras comida → hígado inundado de sangre rica en nutrientes e insulina del páncreas

Hígado capta CH, lípidos, mayoría de aa → metabolizados, almacenados o distribuidos por organismo

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES METABOLISMO DE CH

Hígado → normalmente productor de glucosa → tras comida rica en CH consumidor neto → 60 g de cada 100 g que pasan por circulación portal Mayor absorción de glucosa por hepatocitos → GLUT-2 independiente de insulina (Km elevada) → capta solo en hiperglucemia Otros mecanismos (FIG. 24-3 de memoria para examen !!)

Aumento de fosforilación de glucosa → glucocinasa (Km elevada, Vmax elevada) → eficaz cuando [glu] intracelular elevada y no inhibida por producto Aumento de glucogenogénesis → glucógeno sintasa activada por desfosforilación y por G-6-P (alostéricamente)

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES METABOLISMO DE CH

Otros mecanismos (FIG. 24-3 de memoria para examen !!)

Aumento de vía pentosas fosfato → [G-6-P] elevada + uso de NADPH en anabolismo de lípidos → activa vía pentosas fosfato (G6PD)

Aumento de glucólisis → en hígado solo significativa en periodo posprandial → insulina/glucagón ↑ Aumento de síntesis → glucocinasa, PFK-1, PK PFK-1 estimulada por F-2,6-BP producia por dominio cinasa activo (desfosforilado) de PFK-2 PK desfosforilada activa PDH desfosforilada activa → PDH cinasa inhibida por piruvato

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES METABOLISMO DE GRASAS Aumento de síntesis de FA → hígado tejido principal, proceso citosólico Aumento de acetil-CoA (met. Glu y aa) y NADPH (glu) → sustratos Aumento de citrato → activación alostérica de ACC (cataliza paso limitante de síntesis de FA) → producción de malonil-CoA Inhibición de CPT-1 → citrato activa síntesis directamente e inhibe βoxidación indirectamente Fuente de acetil-CoA citosólico → mitocondria → PDH (bonita pregunta !!)

Acetil-CoA → conversión en OA (citrato sintasa) → abandona mitocondria (isocitrato deshidrogenasa inhibido por ATP) Citrato escindido por ATP-citrato liasa (inducida por insulina) → acetilCoA + OA OA reducido a malato → descarboxilado por enzima málica y formación de NADPH

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES METABOLISMO DE GRASAS Aumento de síntesis de TG

Favorecida por aumento de acil-CoA de la síntesis de FA a partir de acetil-CoA y de la degradación de TG de QM Glucólisis proporciona glicerol-3-P para esterificación de FA

Empaquetamiento de TG en VLDL y secreción para tejidos períféricos → WAT y músculo

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Aumento de degradación de aminoácidos → [aa] en sangre elevada → más de los qué hígado puede emplear en síntesis de proteínas AA excedentes → no se almacenan → liberados a sangre o desaminados y convertidos en piruvato o acetil-CoA o intermediarios de TAC Pueden emplearse para energía o para síntesis de FA

obtener

También se produce aumento de la síntesis hepática de proteínas

HÍGADO → CENTRO DE DISTRIBUCIÓN DE NUTRIENTES

TEJIDO ADIPOSO → ALMACEN DE ENERGÍA El segundo órgano en la distribución de combustible (FIG. 24-6) METABOLISMO DE CH

Aumento de transporte de glucosa → aumento de GLUT-4 por elevada insulina → fosforilación de glu por hexocinasa Aumento de glucólisis → por aumento de disponibilidad de glucosa intracelular → función sintética → aumento de disponibilidad de glicerol-3-P para síntesis de TG Aumento de PPP → producción de NADPH para síntesis de grasas En humanos síntesis de novo de FA NO es la fuente principal en WAT (salvo cuando se alimenta sujeto en ayunas)

TEJIDO ADIPOSO → ALMACEN DE ENERGÍA METABOLISMO DE GRASAS La mayor parte de FA de depósitos de TG de WAT → degradación de TG de lipoproteínas

Exógenos → QM del intestino Endógenos → VLDL del hígado FA liberados por LPL → paredes de capilares de muchos tejidos (sobre todo WAT y músculo) En WAT LPL regulada por insulina → insulina/glucagón elevada → favorece almacenamiento de TG → carbonos suministrados por glucosa

HSL desfosforilada es inactiva → insulina limita lipólisis

MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO Estado posprandial → Captación de glucosa por GLUT-4 → energía y síntesis de glucógeno

Captación de aminoácidos para síntesis de proteínas El músculo es capaz de responder a los cambios en la demanda de ATP que acompaña a la contracción muscular

En reposo consumo del 30% de O2 → hasta 90% en ejercicio vigoroso → tejido oxidativo a pesar de su limitada capacidad de glucólisis anaerobia

MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO (Fig. 24-7) METABOLISMO DE CH Aumento de transporte de glucosa → aumento de GLUT-4 mediado por insulina → fosforilada por hexocinasa Aumento de síntesis de glucógeno → aumento de insulina/glucagón y disponibilidad glu6-P favorece síntesis de glucógeno sobre todo si se han agotado reservas por ejercicio METABOLISMO DE GRASAS FA liberados de QM y VLDL por LPL → importancia secundaria como combustible → en reposo y estado posprandial glu fuente principal de E METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Aumento de síntesis de proteínas → aumento de captación → síntesis de proteínas

Aumento de la captación de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) → Leu, Ile, Val se degradan en músculo por contener la transaminasa necesaria (hígado no)

CEREBRO 2% del peso adulto → 20% de consumo basal de O2 en reposo Órgano vital para funcionamiento correcto del resto de órganos → prioridad especial a sus necesidades energéticas Sustratos deben ser capaces de pasar barrera hematoencefálica (BHE) En estado posprandial cerebro usa glucosa exclusivamente → GLUT-1 de BHE es independiente de insulina Oxida completamente a CO2 y H2O unos 140 g glucosa al día Sin depósitos relevantes de glucógeno → dependencia total de disponibilidad de glucosa Si glucemia baja de 40 mg/dl (glucemia normal en ayunas 70-99) → daño de función cerebral Sin depósitos relevantes de TG, y FA circulantes unidos a albúmina no atraviesan bien BHE

VISIÓN GENERAL DEL AYUNO Comienza si no se ingiere alimento tras periodo de absorción/posprandial

Descenso de [ ] plasmática → glu, aa, TG → descenso de secreción de insulina, aumento de secreción de glucagón y adrenalina → descenso de insulina/glucagón

Periodo catabólico → degradación de TG, glucógeno y proteínas → intercambio de sustratos entre hígado, WAT, músculo esquelético, cerebro Guiado por 2 prioridades → 1. Necesidad de mantener niveles plasmáticos de glu (cerebro, eritrocitos etc. → necesidad de mantener niveles adecuados de sustratos gluconeogénicos (piruvato, Ala, glicerol) 2. Movilizar FA de WAT y síntesis y liberación de CC del hígado

VISIÓN GENERAL DEL AYUNO DEPÓSITOS DE COMBUSTIBLE → varón de 70 kg

VISIÓN GENERAL DEL AYUNO CAMBIOS ENZIMÁTICOS EN AYUNO

Cambios opuestos a los del estado de absorción/posprandial Estado fosforilado de enzimas reguladas covalentemente → INACTIVAS 3 excepciones → glucógeno fosforilasa cinasa, glucógeno fosforilasa y HSL → ACTIVAS En ayuno los sustratos se obtienen de la movilización de reservas → glucogenólisis (glu), lipólisis en WAT (glicerol, FA) y proteólisis en músculo (aa)

EL HÍGADO EN EL AYUNO Función principal de hígado en ayuno → mantener glucemia

Producción de glucosa → gluconeogénesis Liberación de reservas → glucogenólisis

Tejidos dependientes de glucosa

Generación de cuerpos cetónicos y distribución → otros tejidos

METABOLISMO DE CH Hígado emplea primero degradación de glucógeno y luego la gluconeogénesis para mantener la glucemia en ayuno Glucosa-6-fosfatasa → en hígado permite producir glu libre desde ambas vías

EL HÍGADO EN EL AYUNO METABOLISMO DE CH

Aumento degradación de glucógeno Figura muestra las fuentes de glucosa tras las ingesta de 100 g glucosa

Breve periodo de absorción → glu ingerida principal fuente de glu Horas después [glu] baja → glucagón ↑ →liberación de glucógeno de reservas hepáticas PKA fosforila → glucógeno fosforilasa cinasa (activando) → fosforila glucógeno fosforilasa Fosforilación de glucógeno sintasa → inhibe síntesis de glucógeno Glucógeno agotado casi hacia 10 – 18 h → degradación de glucógeno es respuesta transitoria

EL HÍGADO EN EL AYUNO

EL HÍGADO EN EL AYUNO METABOLISMO DE CH

Aumento de la síntesis de glucosa → gluconeogénesis comienza 4-6 h tras última comida y es completamente activa a medida que se agota glucógeno Síntesis de glucosa y liberación a sangre función vital del hígado en ayuno a corto y largo plazo Esqueletos carbonados provienen de aminoácidos glucogénicos, lactato muscular y glicerol de WAT [F-2,6-BP] ↓ por efecto de glucagón → activación de fructosa-1,6-bisfosfatasa Inhibición simultanea de PFK-1 y glucólisis por tanto

Inducción de PEPCK por glucagón

EL HÍGADO EN EL AYUNO METABOLISMO DE GRASAS

Aumento de oxidación de FA FA de TG en WAT principal fuente de E para hígado en ayuno AMPK fosforila ACC → inactivación → descenso de [malonil-CoA] → activación de CPT-1 → β-oxidación Productos de oxidación de FA → NADH, FADH2 y acetil-CoA NADH inhibe TAC Acetil-CoA activador alostérico de piruvato carboxilasa (PC) e inhibidor de PDH → piruvato dirigido a gluconeogénesis Acetil-CoA no contribuye a gluconeogénesis porque PDH es irreversible (y en el TAC se descarboxila) Oxidación de NADH y FADH2 en CTE → energía para PC y PEPCK (requieren consumo de ATP y GTP)

EL HÍGADO EN EL AYUNO METABOLISMO DE GRASAS

Aumento de la síntesis de cuerpos cetónicos → único que puede sintetizar y liberar CC Principalmente 3-hidroxibutirato y también acetoacetato → uso en tejios períféricos

No se puede emplear en el propio hígado → NO hay tioforasa Cetogénesis (primeros días de ayuno) favorecida cuando [acetil-CoA] de oxidación de FA excede capacidad de TAC

CC hidrosolubles → importantes en ayuno → [ ] suficiente → empleados como combustible en muchos tejidos → cerebro importante Ahorro de aminoácidos (proteínas) → no hay necesidad de gluconeogénesis a partir de aa glucogénicos

º

Principales vías metabólicas en ayuno en el HIGADO

EL TEJIDO ADIPOSO EN EL AYUNO METABOLISMO DE CH Transporte de glucosa al interior limitado por descenso de GLUT-4 → disminución de síntesis de TG METABOLISMO DE GRASAS Aumento de degradación de grasas

Catecolaminas ↑ → señal de PKA → activación de HSL Aumento de liberación de FA → de almacenes intracelulares de TG a sangre → transporte unidos a albúmina a diversos tejidos

Glicerol de hidrólisis de TG → captado por hígado → gluconeogénesis (glicerol cinasa hepática) FA también pueden ser oxidados a acetil-CoA → TAC en adipocitos → energía FA reesterificados en glicerol-3-P → limitar [FA] en sangre → Gliceroneogénesis

EL TEJIDO ADIPOSO EN EL AYUNO METABOLISMO DE GRASAS Reducción de la captación de FA → baja actividad de LPL en ayuno → TG de lipopoproteínas séricas no disponibles para WAT

EL MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO DURANTE AYUNO Pasa de glucosa a FA como principal fuente de energía (En ejercicio, en cambio, emplea reservas de glucógeno)

En ejercicio intenso → G-6-P de glucógeno se convierte en lactato Lactato captado por hígado y convertido en glucosa mediante gluconeogénesis A medida que se agota el glucógeno → FA de WAT fuente predominante de energía Contracción → [AMP] ↑ → inibición de ACC → descenso de [malonil-CoA] → activación de oxidación de FA METABOLIMO DE CH Disminución de GLUT-4 → disminución de transporte de glucosa al interior celular → glucosa proveniente de gluconeogénesis hepática NO disponible para WAT ni ME

EL MÚSCULO ESQUELÉTICO EN REPOSO DURANTE AYUNO METABOLISMO DE LÍPIDOS Durante las dos primeras semanas de ayuno → FA de WAT y CC del hígado

A partir de las 3 semanas → disminución de uso de CC → reservados para cerebro Uso exclusivo de FA Acetil-CoA procedente de oxidación de FA → inhibe PDH (activación de PDH cinasa) → ahorro de piruvato para gluconeogénesis hepática CICLO de glucosa-alanina METABOLISMO DE PROTEÍNAS Primeros días de ayuno → rápida degradación de proteínas musculares → aa glucogénicos para hígado A medida que cerebro empieza a emplear CC → descenso de proteólisis → ya no hacen tanta falta

EL CEREBRO DURANTE AYUNO Primeros días de ayuno → emplea solo glucosa Glucemia mantenida por gluconeogénesis hepática → a partir de aa glucogénicos de proteólisis muscular y glicerol de WAT Ayuno prolongado (más de 2 o 3 semanas) → CC plasmáticos niveles elevados → reemplazan glucosa en cerebro Reducción de proteólisis para obtener aa glucogénicos → CC ahorran glucosa y por tanto proteína muscular

EL RIÑÓN DURANTE AYUNO A medida que el ayuno avanza a inanición importante → riñón papel importante Riñón expresa TODOS los enzimas de gluconeogénesis (incluido glucosa-6fosfatasa) → etapas tardías de ayuno hasta 50% gluconeogénesis Reducción de acidez por CC → liberación de NH3 + α-cetoglutarato de glutamina (metabolismo muscular de AACR)