Lekarz POZ 04/2022

REKOMENDACJE I WYTYCZNE

Wytyczne rozpoznawania i leczenia cukrzycy dla lekarzy rodzinnych Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego

SZCZEPIENIA W POZ

Szczepienia przeciw pneumokokom pacjentów dorosłych – nowe możliwości

INFEKCJE WIRUSOWE W POZ

Nieswoista stymulacja odporności w leczeniu i zapobieganiu infekcjom wirusowym – nowości 2022

CHOROBY PRZEWODU POKARMOWEGO

Zastosowanie Lactiplantibacillus plantarum 299v w prewencji zakażenia Clostridioides difficile

FARMAKOTERAPIA ZAWROTÓW GŁOWY W POZ

Miejsce cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy

ZAKAŻENIE UKŁADU MOCZOWEGO W POZ

Postępowanie u pacjentki w okresie okołomenopauzalnym cierpiącej na nawracające zakażenia układu moczowego – opis przypadku

CHOROBY SERCOWO-NACZYNIOWE W POZ

Pacjent wymagający terapii przeciwkrzepliwej w gabinecie lekarza POZ

Ezetymib – jeden z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii Wazoprotekcja układu naczyniowego w świetle aktualnych rekomendacji

OPIEKA NAD DZIECKIEM W POZ

Postępowanie w gorączce u dzieci – przedstawienie aktualnych rekomendacji

general practitioner

lipiec-sierpień 2022 tom V iii zeszyt 4 czasopismo pod patronatem Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej Polskiego Towarzystwa Pneumonologii Dziecięcej

Rada Naukowa

p rze Wodniczący prof. dr hab. Jacek W ysocKi kierownik Katedry i zakładu profilaktyki zdrowotnej Uniwersytetu medycznego w poznaniu c złonko W ie prof. dr hab. maria Barci Ko W s K a prof. dr hab. halina Bartosi K p sUJ e K prof. dr hab. marek Brzos Ko prof. dr hab. leszek czUpryNiaK prof. dr hab. andrzej DĄBroWsKi prof. dr hab. zbigniew DoNiec prof. dr hab. Jacek FiJUth prof. dr hab. robert FlisiaK prof. dr hab. robert J. Gil prof. dr hab. stefan Gra JeK prof. dr hab. piotr hoFFmaN prof. dr hab. Wiesław W. JĘDrze JczaK prof. dr hab. piotr KUNa prof. dr hab. andrzej l e W ińs K i prof. dr hab. maria ma JDaN prof. dr hab. Krzysztof Nar K ie W icz prof. dr hab. Jarosław pere GUD p o G orzels K i prof. dr hab. andrzej r a J e W s K i prof. dr hab. tomasz r ech B er G er dr hab. piotr rozeNtryt prof. dr hab. marek rU chała prof. dr hab. Grażyna ryDzeWsK a prof. henry smithso N prof. dr hab. Barbara steiNBorN dr hab. leszek szeNBorN prof. dr hab. Jacek szepietoWsKi prof. dr hab. tomasz tar G o W s K i prof. dr hab. andrzej tyK arsKi prof. dr hab. Krystyna WiDecK a prof. dr hab. mirosław WielG oś prof. dr hab. piotr WilaND prof. dr hab. zygmunt zD roJ e W icz prof. dr hab. Dorota zozUlińsK a ziÓ łKieWicz prof. dr hab. Danuta z WolińsK a r edA ktor n Aczeln A dr hab. agnieszka mastalerz miGas, prof. UmW

zA stępc A r edA ktor nAczelnej dr hab. Jarosław Dro BN i K s ekretA rz r edA kcji marzena DemsK a r edA ktor j ęzyko W y Bogusz s oińs K i r edA ktor s tAtystyczny małgorzata misztal

lipiec-sierpień 2022 tom V iii zeszyt 4

Adres redA kcji Wydawnictwo termedia ul. Kleeberga 2 | 61-615 poznań kontA kt z redA kcją e-mail: lpoz@termedia.pl tel./faks +48 61 822 77 81

WydAWc A Wydawnictwo termedia ul. Kleeberga 2 | 61-615 poznań tel./faks +48 61 822 77 81 e-mail: termedia@termedia.pl http://www.termedia.pl

prezes zArządu WydAWnict WA termediA Janusz m ichala K

dyrektor ds. r oz Woju małgorzata michalaK dzi A ł mA rketingu i r ekl A my mariusz raDzio tel. +48 507 925 085 e-mail: m.radzio@termedia.pl dystrybucjA i p renumer AtA tel. +48 61 656 22 02 | tel./faks +48 61 656 22 00 e-mail: prenumerata@termedia.pl

s tudio g r A ficzne tel. +48 61 822 77 81, wew. 704 e-mail: studio@termedia.pl

issn : 2450-3517 nA kł A d: do 25 000 egz

instrukcja dla autorów jest dostępna na stronie: http://www.termedia.pl/c zasopismo/lekarz_ poz-98/Dla_autorow

copyright: © 2022 termedia sp. z o.o. artykuły open access rozpowszechniane na warunkach licencji creative commons. Uznanie autorstwa – Użycie niekomercyjne – Na tych samych warunkach 4.0 (cc By-Nc sa 4.0) (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), dzięki czemu osoby trzecie mogą kopiować i rozpowszechniać materiał na dowolnym nośniku lub w formacie oraz przekształcać i czerpać z materiału, pod warunkiem że oryginalne dzieło jest prawidłowo cytowane i zachowuje warunki licencji.

z a treść reklam umieszczonych w czasopiśmie odpowiadają reklamodawcy. reklamy leków wydawanych na receptę skierowane są tylko do lekarzy, którzy posiadają niezbędne uprawnienia do ich przepisywania.

Asthma & Allergy

RekomeNdacje i wytyczNe

229 Wytyczne rozpoznawania i leczenia cukrzycy dla lekarzy rodzinnych polskiego towarzystwa medycyny rodzinnej, Kolegium lekarzy rodzinnych w polsce i polskiego towarzystwa Diabetologicznego

agnieszka mastalerz- migas, leszek c zupryniak, Wiesława Fabian, Karolina Kłoda, irina Kowalska, Justyna ledwoch, maciej małecki, Krzysztof strojek, tomasz tomasik, Dorota zozulińska-ziółkiewicz

SzczepieNia w poz

253 szczepienia przeciw pneumokokom pacjentów dorosłych – nowe możliwości

Jacek Wysocki, adam antczak, Joanna chorostowska-Wynimko, leszek c zupryniak, andrzej Fal, robert Flisiak, ernest Kuchar, artur mamcarz, aneta Nitch- osuch, marcin stajszczyk, michał abendrot, Dominik Golicki, Katarzyna Jaśkowiak, anna skoczyńska

iNFekcje wiRuSowe w poz

266 Nieswoista stymulacja odporności w leczeniu i zapobieganiu infekcjom wirusowym – nowości 2022

Non-specific immune stimulation in the treatment and prevention of viral infections. highlights of 2022

Wojciech Feleszko

cHoRoBy pRzewodu poka RmoweGo

275 zastosowanie lactiplantibacillus plantarum 299v w prewencji zakażenia clostridioides difficile

Konrad lewandowski, martyna szczubełek, edyta tulewicz- marti, magdalena Kaniewska, Grażyna r ydzewska

Farmakoterapia zawrotów głowy w poz

283 miejsce cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of dizziness Barbara maciejewska

zaka ŻeNie Ukła DU moCzowego w poz

291 postępowanie u pacjentki w okresie okołomenopauzalnym cierpiącej na nawracające zakażenia układu moczowego – opis przypadku Violetta skrzypulec- plinta

cHoRoBy SeRcowo- Naczy Niowe w poz

297 Wazoprotekcja układu naczyniowego w świetle aktualnych rekomendacji zbigniew Krasiński, Joanna Błaszak, Beata Begier-Krasińska

303 pacjent wymagający terapii przeciwkrzepliwej w gabinecie lekarza poz roma roemer-ślimak

309 e zetymib – jeden z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii Jan W. pęksa

opieka Nad dzieckiem w poz

315 postępowanie w gorączce u dzieci – przedstawienie aktualnych rekomendacji

management of fever in children – presentation of current recommendations adam J. sybilski

Prenumerata

wydań

130 zł 6 wydań w tym VAT 8%

Copernicus: 60,70

Na łamach czasopisma zamieszczamy aktualne wytyczne postępowania w diagnostyce i terapii różnych schorzeń wraz z praktycznymi komentarzami, a także opisy przypadków, wywiady i artykuły pisane przez praktyków dotyczące najczęstszych problemów codziennej praktyki lekarskiej w POZ.

Prenumeratę można zamówić, wypełniając formularz na www.termedia.pl/prenumerata

szanowni państwo, oddajemy do państwa rąk kolejny, czwarty już numer „ lekarza poz ” w roku 2022. znajdą w nim państwo tradycyjnie wiele ciekawych, praktycznych treści. Numer otwierają wytyczne trzech towarzystw: polskiego towarzystwa m e dycyny rodzinnej, Kolegium lekarzy rodzinnych w  polsce oraz polskiego to warzystwa Diabetologicznego, poświęcone cukrzycy, skierowane do lekarzy rodzinnych i poz mam nadzieję, że dokument ten pomoże lekarzom rodzinnym w codziennej pracy wdrażać zasady kompleksowej opieki nad pacjentem z cu krzycą.

W tym zeszycie kolejny raz poruszamy temat profilaktyki zakażeń pneumokoko wych. od kliku miesięcy dostępna jest nowa, 20-walentna szczepionka dla doro słych, co spowodowało zmianę wytycznych acip. Warto się zapoznać z nowymi wytycznymi, opisanymi w artykule poświęconym temu zagadnieniu. mamy sezon infekcyjny w pełni, a zatem warto przypomnieć sobie możliwości nieswoistej stymulacji układu immunologicznego, które omawia w swoim arty kule prof. Feleszko. znajdą państwo również omówienie postępowania w go rączce u dzieci prof. sybilskiego. spośród chorób przewlekłych poruszone zostały w tym numerze kwestie lecze nia hipercholesterolemii, leczenia przeciwpłytkowego, a także wazoprotekcji. zachęcam również do lektury pracy z zakresu gastroenterologii. Numer ten trafia do druku tuż przed Xi Kongresem polskiego towarzystwa me dycyny rodzinnej, który odbywa się we Wrocławiu od 14 do 16 października. mam nadzieję na spotkanie wielu czytelników osobiście i rozmowę o oczeki waniach wobec naszego czasopisma. staramy się, aby jego wymiar był jak naj bardziej praktyczny i przydatny lekarzom rodzinnym i poz w codziennej pracy. październik to czas dyskusji o opiece koordynowanej w poz, która formalnie od 1 października 2022 r. staje się możliwą – na razie – opcją poprawy opieki nad pacjentem chorym przewlekle w  poz . Będziemy przygotowywać dla państwa w  polskim towarzystwie m edycyny rodzinnej szkolenia, warsztaty, webinary i kursy online z zakresu tematyki związanej z koordynacją opieki, aby budować wiedzę i informować. Życzę państwu przyjemnej i pożytecznej lektury, zdrowia i wytrwałości w tym trudnym otoczeniu, w jakim przyszło nam żyć.

agnieszka mastalerz- migas redaktor Naczelna

TAKA tabletka*, która łączy redukcję

masy ciała

TAKA tabletka która wpływa na zmniejszenie kardiometabolicznych czynników ryzyka dając pacjentom szansę na uniknięcie powikłań sercowo-naczyniowych

przyszłości

TAKA skuteczna

bezpieczna terapia

pacjentów

agnieszka mastalerz- migas1,

1Katedra i z akład medycyny rodzinnej, Uniwersytet medyczny we Wrocławiu

2Klinika Diabetologii i chorób Wewnętrznych, Uniwersytet medyczny w Warszawie

3przychodnia medycyny rodzinnej, szczecin

4meDFit Karolina Kłoda, szczecin

5Klinika chorób Wewnętrznych i chorób metabolicznych, Uniwersytet medyczny w Białymstoku

6sekcja Wytycznych i rekomendacji polskiego towarzystwa medycyny rodzinnej

7Katedra i Klinika chorób metabolicznych collegium medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

kowalska5,

8o ddział Kliniczny chorób Wewnętrznych, Diabetologii i schorzeń Kardiometabolicznych w zabrzu, śląskie centrum chorób serca, śląski

Uniwersytet medyczny

9z akład medycyny rodzinnej, Katedra chorób Wewnętrznych i Gerontologii collegium medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

10 Katedra i Klinika chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet medyczny im. Karola marcinkowskiego w poznaniu

wytyczne rozpoznawania i leczenia cukrzycy dla lekarzy rodzinnych polskiego towarzystwa medycyny rodzinnej, Kolegium l ekarzy rodzinnych w Polsce i Polskiego Towarzystwa diabetologicznego

Dokument rekomendowany przez konsultanta krajowego w dziedzinie medycyny rodzinnej oraz konsultanta krajowego w dziedzinie diabetologii

Wytyczne opracowano na podstawie „Zaleceń klinicznych dotyczących postępowania u chorych na cukrzycę 2022. Stanowiska Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego” opublikowanych w „Current Topics in Diabetes” nr 1/2022

Na początku każdego rozdziału zgrupowano naj istotniejsze zalecenia oparte na wynikach badań naukowych, stanowisku lub doświadczeniu eksper tów oraz określono klasy zaleceń: klasa A − zalecenia oparte na dowodach z właściwie przeprowadzonych badań klinicznych z randomizacją o odpowiedniej mocy statystycznej, których wyniki można uogólniać, w tym z wieloośrodkowych badań klinicznych oraz metaanaliz, klasa B − zalecenia oparte na wynikach właściwie przeprowadzonych bada ń kohortowych, w tym metaanaliz badań kohortowych, klasa C − zalecenia oparte na danych pochodzą cych ze słabo kontrolowanych lub niekontrolowa nych badań, klasa E − zalecenia oparte na stanowiskach eksper tów lub doświadczeniu klinicznym.

1. Definicja, klasyfikacja definicja cukrzycy według WHo Według światowej o rganizacji z drowia (W ho –World health organization) cukrzyca to grupa cho rób metabolicznych charakteryzujących się hiper glikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i nie wydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych.

k lasyfikacja etiologiczna cukrzycy według WHo

1. Cukrzyca typu 1

• autoimmunologiczna,

• idiopatyczna.

2. Cukrzyca typu 2

3. Inne specyficzne typy cukrzycy

• genetyczne defekty czynności komórki β,

genetyczne defekty działania insuliny,

choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki,

endokrynopatie (nadczynność tarczycy, akro megalia, zespół cushinga i inne),

cukrzyca wywołana przez leki i substancje che miczne,

cukrzyca wywołana przez infekcje,

rzadkie postacie cukrzycy wywołane procesem immunologicznym,

inne uwarunkowane genetycznie zespoły zwią zane z cukrzycą.

Cukrzyca ciążowa (gestational diabetes melli tus – GDM).

Uwaga: Cukrzyca monogenowa (1 2% wszystkich przy padków cukrzycy), najczęstsze to cukrzyca MODY

(maturity-onset diabetes of the young), mitochon drialna i noworodkowa

cukrzyca uwarunkowana genetycznie,

cechy cukrzycy typu 2, ale występuje u mło dych, typowo przed 25. rokiem życia i nie wiąże się z otyłością,

• brak zależności od insuliny,

• brak autoprzeciwciał typowych dla cukrzycy typu 1. Cukrzyca noworodkowa – rozpoznana przed 9. miesiącem życia, konieczne jest przeprowadzenie badań genetycznych.

2. prewencja i zasady prowadzenia badań przesiewowych najważniejsze rekomendacje

• profilaktyczne badanie glikemii na czczo w celu wczesnego rozpoznania stanu przedcukrzycowego/ cukrzycy typu 2 należy wykonywać u osób po 45. roku życia i u młodszych z nadwagą lub otyłością, u których występuje co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka cukrzycy. [B]

• pacjenci ze stanem przedcukrzycowym powinni otrzymać zalecenia na temat zdrowego stylu życia (redukcja masy ciała i jej utrzymanie, aktywność fizyczna min. 150 min/tydzień) i informację na temat skuteczności takiego postępowania w zapobieganiu zachorowaniu na jawną cukrzycę. [a]

• U osób w stanie przedcukrzycowym, w szczególności: ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – Bmi) ≥ 35 kg/m2, w wieku poniżej 60. roku życia, u kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej równolegle z modyfikacją stylu życia należy rozważyć prewencję farmakologiczną cukrzycy w postaci stosowania metforminy. [a]

• Badanie przesiewowe należy przeprowadzać za pomocą oznaczania glikemii na czczo lub doustnego testu tolerancji glukozy, lub oznaczenia stężenia hemoglobiny glikowanej (hba1c). [c ]

cukrzyca typu 1 o becnie nie istnieje żadna skuteczna i wprowa dzona do praktyki klinicznej metoda zapobiegania cukrzycy typu 1 zarówno w populacji ogólnej, jak i u osób z grup ryzyka.

cukrzyca typu 2 prewencja ma olbrzymie znaczenie, sprzyja wcze śniejszemu wykryciu choroby. Jej wieloletni bezob jawowy przebieg sprawia, że w chwili rozpoznania cukrzycy typu 2 u ponad połowy chorych stwier dzana jest obecność powikłań tej choroby. Profilaktyka pierwszorzędowa to zapobieganie rozwojowi cukrzycy typu 2 poprzez zapobieganie nadwadze i otyłości. Największe znaczenie ma pro mocja właściwego żywienia i aktywności fizycznej. zaleca się, aby lekarz rodzinny przy pierwszej wizy

cie i następnie przynajmniej raz w roku dokonywał pomiarów masy ciała pacjenta, wzrostu, obwodu w talii, określił Bmi, odnotował te dane w dokumen tacji oraz podjął interwencję.

zalecenia w zależności od wartości bmi

• przy Bmi 27 30 kg/m2 zalecane jest stosowanie diety ubogoenergetycznej i zwiększenie ak tywności fizycznej.

• przy Bmi 30 35 kg/m2 zaleca się większe ogra niczenia dietetyczne, leczenie farmakologiczne i dalsze zwiększenie aktywności fizycznej.

• przy Bmi > 35 kg/m2 i braku efektów dotychcza sowego postępowania zalecane jest rozważe nie możliwości leczenia chirurgicznego.

Na każdym etapie należy wykluczyć wtórne przy czyny otyłości, a w szczególności niedoczynność tarczycy. przy utrzymującej się otyłości należy roz ważyć skierowanie pacjenta do dietetyka, grup wsparcia, poradni leczenia otyłości itp. Niewłaściwe jest pozostawienie pacjenta z otyło ścią bez konkretnie sprecyzowanych zaleceń szczegółowe zasady postępowania u osób z nad wagą i otyłością opisano między innymi w z ale ceniach klinicznych dotyczących postępowania u chorych na otyłość 2022. stanowisku polskiego towarzystwa l eczenia o tyłości ( ptlo ) ( https:// ptlo.org.pl/aktualnosci/209-pdf__zalecenia_kli niczne_dotyczace_postepowania_u_chorych_na_ otylosc_2022).

Profilaktyka drugorzędowa to zapobieganie prze wlekłym powikłaniom cukrzycy poprzez wczesne wykrycie choroby. W cukrzycy typu 2 ma to szcze gólne znaczenie ze względu na często występujący wieloletni bezobjawowy przebieg. zaleca się ocenę glikemii na czczo jako podstawowe badanie prze siewowe w kierunku cukrzycy. c zęstotliwość badań przesiewowych: Raz w roku u osób:

• z nadwagą (Bmi ≥ 25 kg/m²) lub otyłością (Bmi 30 ≥ kg/m²),

• z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy,

• mało aktywnych fizycznie,

• ze stanem przedcukrzycowym,

• z chorobą układu sercowo-naczyniowego,

• z nadciśnieniem tętniczym (≥ 140/90 mm hg),

• z dyslipidemią oraz u kobiet:

• z przebytą cukrzycą ciążową,

które urodziły dziecko o masie > 4 kg,

z zespołem policystycznych jajników.

Raz na 3 lata u osób bez objawów hiperglikemii i bez ww. czynników ryzyka, ale w wieku > 45. roku życia

zalecenia prewencyjne

1. osoby z wymienionymi wyżej czynnikami ry zyka, w szczególności ze stanem przedcukrzy cowym, powinny być edukowane przez lekarza rodzinnego w zakresie korzyści związanych z umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała i re gularną aktywnością fizyczną. Należy przekazać pacjentom, że wprowadzone zmiany w stylu życia są najskuteczniejszą metodą zapobiega nia lub opóźnienia wystąpienia jawnej cukrzycy typu 2. Najważniejsze informacje do przekaza nia pacjentom:

• korzystna dla zdrowia jest wolna (ok. 1 kg/ tydz. w pierwszym miesiącu i ok. 0,5 kg/tydz. w kolejnych miesiącach), ale trwała redukcja masy ciała,

• zalecana jest stopniowo zwiększana aktyw ność fizyczna (docelowo co najmniej 150 min/ tydz.) ćwiczeń o umiarkowanej intensywności, podzielonych na 3–5 dni; optymalnie wysiłek powinien trwać nie mniej niż 30 minut dziennie. Korzyści ze zwiększonej aktywności fizycznej odnoszą wszystkie osoby, bez względu na wiek i płeć, przy czym najwyższą skuteczność bada nia naukowe potwierdzają w grupie osób po 60. roku życia.

2. Nie można poprzestać na jednokrotnym zale ceniu, bowiem powtarzanie porad dotyczących zmian dietetycznych i zwiększania aktywności fizycznej ma decydujące znaczenie dla skutecz ności prewencji.

3. osoby obciążone wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 (np. współistnienie kilku czyn ników ryzyka) należy poddać w miarę możliwo ści odpowiedniej edukacji prowadzonej przez dietetyka i edukatora diabetologicznego.

4. W stanie przedcukrzycowym, w szczególności u osób z Bmi ≥ 35 kg/m2 i/lub < 60. roku życia oraz u kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej, równolegle z modyfikacją stylu życia należy rozważyć prewencję farmakologiczną cukrzycy w postaci stosowania metforminy w dawce 2 x 850 mg.

5. zaleca się obserwację chorych pod kątem wy stępowania innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (palenie tyto niu, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe) oraz ich leczenie.

6. Należy unikać leków o działaniu diabetogen nym (glikokortykosteroidy [GK s], tiazydy).

Profilaktyka trzeciorzędowa w cukrzycy polega na wczesnym wykrywaniu powikłań poprzez monito rowanie leczenia i badania przesiewowe w kierunku powikłań (ocznych, nerkowych, kardiologicznych).

3. zasady rozpoznawania cukrzycy

i stanów przedcukrzycowych

objawy kliniczne cukrzycy (hiperglikemii):

• wielomocz (nykturia),

• pragnienie (suchość w ustach),

• osłabienie,

• spadek masy ciała (niewytłumaczony celowym odchudzaniem),

• zaburzenia widzenia,

• senność.

r zadziej występują:

• nadmierny apetyt,

• infekcja skórna, świąd,

• objawy neuropatii obwodowej (ból, parestezje),

• niepowodzenia ciąży. W przypadku wystąpienia tych objawów konieczne jest oznaczenie stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej. Wobec faktu, że cukrzyca typu 2 może po czątkowo przebiegać bezobjawowo, konieczna jest diagnostyka przesiewowa – oznaczanie glikemii na czczo i wykonywanie doustnego testu tolerancji glukozy (oral glucose tolerance test – oGtt ).

Interpretacja badań zaburzeń gospodarki węglo wodanowej: Glikemia na czczo (osocze krwi żylnej)

• 70–99 mg/dl (3,9–5,5 mmol/l) → prawidłowa glikemia na czczo,

• 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l) → niepra widłowa glikemia na czczo (impaired fasting glucose – iFG), wskazanie do wykonania oGtt,

• ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) stwierdzone 2-krotnie w różnych dniach → cukrzyca. Doustny test tolerancji glukozy – glikemia w oso czu krwi żylnej w 120 minucie od obciążenia 75 g glukozy

• < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) → prawidłowa tole rancja glukozy,

• 140–199 mg/dl (7,8–11,0 mmol/l) → nieprawi dłowa tolerancja glukozy ( impaired glucose tolerance – iGt ),

• ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) → cukrzyca.

≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) → glikemia przygodna (glikemia w osoczu krwi żylnej, niezależna od po siłku)

• ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) i objawy hiperglike mii → cukrzyca,

• ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) i brak objawów hi perglikemii jest wskazaniem do oznaczenia glikemii na czczo,

• < 200 mg/dl (11,1 mmol/l) i ewidentne objawy hiperglikemii są wskazaniem do oznaczenia glikemii na czczo w dwa różne dni.

Cukrzycę rozpoznaje się również na podstawie wartości hemoglobiny glikowanej, gdy jej wartość ≥ 6,5% (48 mmol/mol). Nie należy korzystać z ozna czenia hba1c w diagnostyce cukrzycy u pacjentów z niedokrwistością (wartość h b a1c jest wówczas sztucznie zaniżona).

Uwagi:

• Jeżeli wartości glikemii nie osiągają poziomów pozwalających na rozpoznanie cukrzycy, a stę żenie hba1c jest diagnostyczne lub odwrotnie, jako podstawę przyjmuje się wartość „gorszą”, czyli tę wskazującą na bardziej zaawansowane zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

• W przypadku podwyższonej glikemii na czczo i przeciwwskazań do wykonania testu o G tt należy wykorzystać oznaczenie hba1c

• oznaczenia hba1c nie stosuje się do rozpozna wania stanów przedcukrzycowych. algorytm rozpoznawania cukrzycy i stanów przed cukrzycowych został przedstawiony na rycinie 1.

podsumowanie

Stan przedcukrzycowy (prediabetes) – nieprawi dłowa glikemia na czczo (iFG) i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy (iGt ).

Cukrzyca – spełnione jedno z następujących kry teriów:

• 2-krotnie glikemia na czczo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l),

• glikemia w 120. minucie o G tt ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l),

• glikemia przygodna ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) i objawy hiperglikemii,

• hba1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol).

Uwaga: wyjątkowo w  poz w godzinach braku do stępu do laboratorium oznaczana jest w celach diagnostycznych glikemia z krwi włośniczkowej (niezależna od posiłku) wykonana glukometrem –zalecana jest w sytuacji ewidentnych bardzo nasilo nych objawów hiperglikemii, podejrzenia kwasicy, złego stanu ogólnego, podejrzenia cukrzycy typu 1 jako badanie weryfikujące przed skierowaniem do szpitala. poza tą sytuacją nie należy stosować do

Glikemia przygodna < 200 mg/dl (11,1 mmol/l) oraz obecne objawy kliniczne hiperglikemii

Glikemia na czczo (osocze krwi żylnej) w dwa różne dni

Glikemia przygodna ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

obecne objawy kliniczne hiperglikemii

Brak objawów klinicznych hiperglikemii

Glikemia na czczo – osocze krwi żylnej

≥ 126 mg/dl ≥ 7 mmol/l

< 100 mg/dl < 5,6 mmol/l100−125 mg/dl 5,6−6,9 mmol/l

powtórzyć badanie

Glikemia na czczo

≥ 126 mg/dl ≥ 7 mmol/l < 126 mg/dl < 7 mmol/l

≥ 200 mg/dl ≥ 11,1 mmol/l

mg/dl

mg/dl

prawidłowa glikemia – badanie powtórzyć za rok lub 3 lata, zależy od grupy ryzyka cukrzycahba1c ≥ 6,5%

stan przedcukrzycowy

Rycina 1. algorytm nr 1 – rozpoznawanie cukrzycy i stanów przedcukrzycowych

celów diagnostycznych oznaczeń glikemii wykony wanych przy użyciu glukometrów!!!

Warunki prawidłowego wykonania ogtt: 1. Wskazania do wykonania doustnego testu tolerancji glukozy:

• glikemia na czczo 100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l),

• glukozuria przy prawidłowej glikemii na czczo,

• uzasadnione podejrzenie nietolerancji glukozy lub cukrzycy mimo prawidłowej glikemii na czczo (cechy zespołu metabolicznego, choroba wieńcowa w młodym wieku, osoby starsze bez nadwagi ze współistniejącymi innymi czynnika mi ryzyka cukrzycy),

• jako badanie diagnostyczne w rozpoznawaniu cukrzycy ciążowej,

• jako badanie przesiewowe u chorych z muko wiscydozą: raz w roku po 10. roku życia, oGtt z oznaczeniem glikemii na czczo oraz w 30., 60., 90. i 120. minucie po spożyciu glukozy,

• u dzieci > 10. roku życia (lub wcześniej, gdy okres dojrzewania już się rozpoczął), z Bmi > 95. centyla, zaleca się wykonywanie testu oGtt co 2 lata.

2. Przeciwwskazania do wykonania doustnego testu tolerancji glukozy:

rozpoznana wcześniej cukrzyca,

• glikemia na czczo > 127 mg/dl (7 mmol/l),

• glikemia przygodna > 200 mg/dl (11,1 mmol/l) i obecność objawów klinicznych,

• ostre choroby przewodu pokarmowego,

• zespoły upośledzonego wchłaniania, stany po resekcji żołądka,

stany ostre (zapalenie, zawał itp.); test powinien być wykonany po ustąpieniu stanu ostrego,

• znaczne niedożywienie.

W przypadku przeciwwskazań do testu tolerancji glukozy należy oznaczyć hba1c .

3. Przygotowanie pacjenta:

• p rzed przeprowadzeniem testu nie należy zmieniać diety w ciągu co najmniej 72 godzin, a w szczególności nie ograniczać spożycia węglowodanów. Do badania pacjent powi nien zgłosić się rano, na czczo, po co najmniej 8 godzinach od spożycia ostatniego posiłku, wypoczęty, po przespanej nocy. przed bada niem pacjent może pić wyłącznie wodę i w mia rę możliwości nie powinien przyjmować żad nych leków.

• W przypadku konieczności wykonania testu u osoby ze stanem przedcukrzycowym leczo nej metforminą trzeba przerwać jej stosowanie na co najmniej tydzień przed testem o G tt W zależności od wyniku testu należy podjąć decyzje o dalszym postępowaniu.

wytycZne

4. Przeprowadzenie testu:

• pobranie wyjściowej próbki krwi żylnej w celu wykonania oznaczenia stężenia glukozy w oso czu na czczo,

• obciążenie glukozą — pacjent wypija w ciągu 5 minut 75 g bezwodnej glukozy (dzieci 1,75 g/kg m.c. do 75 g), rozpuszczonej w 250–300 ml wody o temperaturze pokojowej (można dodać sok z cytryny, nie wpływa to na interpretację testu),

• po wypiciu glukozy pacjent pozostaje w spo czynku, w pozycji siedzącej,

• po 120 minutach od wypicia glukozy należy pobrać drugą próbkę krwi żylnej w celu ozna czenia stężenia glukozy w osoczu.

4. organizacja opieki nad pacjentem z cukrzycą w poz po rozpoznaniu cukrzycy typu 2 należy wdrożyć leczenie farmakologiczne zgodnie z wytycznymi. pierwsza wizyta kontrolna po wdrożeniu leczenia powinna nastąpić w ciągu kilku tygodni (4–6 tyg.). edukację dietetyczną i terapeutyczną należy pro wadzić podczas wizyty lekarskiej (oraz w postaci odrębnych wizyt edukacyjnych, prowadzonych przez przeszkolone pielęgniarki poz).

W przypadku stabilnego przebiegu cukrzycy, w pierwszym roku od rozpoznania wskazana jest kontrola w  poz co 3–4 miesiące z oceną glikemii (w tym z oceną samokontroli prowadzonej przez chorego) oraz stanu klinicznego chorego. Następ nie, jeśli parametry kontroli cukrzycy zostały osią gnięte, a stan chorego jest stabilny – wizyty kon trolne powinny odbywać się minimum raz w roku.

W przypadku stabilnego przebiegu cukrzycy należy raz W roKU wykonać:

• wizytę lekarską z pełnym badaniem podmio towym i przedmiotowym, z uwzględnieniem:

» wywiadu obejmującego pytanie o aktyw ność fizyczną, uzależnienie od palenia, tyto niu, ocenę potrzeb w zakresie edukacji,

» pomiaru wagi, oceny wzrostu, wyliczenia Bmi, pomiaru obwodu pasa,

» pomiaru ciśnienia tętniczego,

• panel badań laboratoryjnych:

» hba1c,

» lipidogram (cholesterol całkowity, frakcja hDl, lDl, nie- hDl, triglicerydy),

» badanie ogólne moczu z osadem,

» stężenie kreatniny w surowicy z wyliczeniem szacowanej wartości przesączania kłębusz kowego (estimated glomerular filtration rate – eGFr),

» albuminuria/wskaźnik albumina/kreatynina (albumin-creatinine ratio – acr ) – badanie dostępne w ramach opieki koordynowanej,

• konsultacje specjalistyczne:

» okulistyczna – należy wydać skierowanie na ba danie dna oka jak najszybciej po rozpoznaniu cukrzycy, następnie – według zaleceń okulisty,

» neurologiczna – ustalana indywidualnie, » kardiologiczna – ustalana indywidualnie.

Wskazania do skierowania do poradni diabeto logicznej

• cukrzyca typu 1.

• cukrzyca w ciąży.

• Brak osiągnięcia celów terapeutycznych (nie prawidłowe wyniki badań w dorocznej kontro li), niemożliwe do korekty w ramach poz (nie skuteczna próba intensyfikacji terapii, zgodna z wytycznymi).

• Wystąpienie chorób współistniejących utrud niających leczenie.

• Wystąpienie powikłań cukrzycy, których lecze nie w poz jest niemożliwe.

Wskazania do hospitalizacji

• Nowo wykryta cukrzyca typu 1 oraz cukrzyca typu 2 z klinicznymi objawami hiperglikemii w przypadku braku możliwości zapewnienia opieki specjalistycznej.

• ostre powikłania cukrzycy (ciężka, nawracająca hipoglikemia).

• Kwasica i śpiączka cukrzycowa.

• zaostrzenie późnych powikłań.

• Konieczność modyfikacji schematu terapii u chorych, u których nie ma możliwości uzy skania efektów w warunkach leczenia ambula toryjnego.

5. Leczenie cukrzycy

5.1 cele leczenia najważniejsze rekomendacje

• U osób z cukrzycą ogólny cel wyrównania glikemii wyrażony wartością hba1c wynosi nie więcej niż 7,0% (53 mmol/mol). [a]

• zalecana wartość ciśnienia tętniczego krwi: < 130/80 mm hg. [a]

pod pojęciem celów leczenia cukrzycy należy rozu mieć uzyskanie wartości docelowych w zakresach: glikemii, lipogramu, ciśnienia tętniczego i masy ciała. We współczesnej diabetologii obowiązuje zasada daleko posuniętej indywidualizacji celów i intensy fikacji terapii. U każdego chorego, zwłaszcza z cu

krzycą typu 2, określając cele i dokonując wyboru strategii terapeutycznej, należy uwzględnić:

• postawę pacjenta i spodziewane zaangażowa nie w leczenie (także osób z jego otoczenia);

• stopień ryzyka wystąpienia hipoglikemii i jej ewentualne konsekwencje (poważniejsze u osób w starszym wieku, z uszkodzonym ukła dem krążenia i/lub nerwowym);

• czas trwania cukrzycy;

• oczekiwaną długość życia, występowanie po ważnych powikłań naczyniowych cukrzycy i istotnych chorób towarzyszących;

• stopień edukacji pacjenta oraz relacje korzyści i ryzyka uzyskania określonych wartości doce lowych terapii.

Uwaga:

1. U osób w starszym wieku i w sytuacji współist nienia schorzeń towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga 10 lat, należy złagodzić kry teria wyrównania do stopnia, który nie pogorszy jakości życia pacjenta,

2. intensywność dążenia do wartości docelowych należy indywidualizować. W niektórych sytu acjach (np. przy obecności zaawansowanych powikłań, w starszym wieku) należy osiągać je stopniowo, w ciągu kilku (2–6) miesięcy.

cele wyrównania gospodarki węglowodanowej: Cel ogólny: hba1c ≤ 7%:

Cele indywidualne dla wybranych grup chorych:

• hba1c < 6,0% w ii i iii trymestrze ciąży, jeżeli nie wiąże się to z większym ryzykiem hipoglikemii;

• hba1c < 6,5% u kobiet z cukrzycą przedciążową planujących ciążę;

• hba1c ≤ 6,5% (≤ 48 mmol/mol) zaleca się w na stępujących sytuacjach:

» w cukrzycy typu 1, gdy dążenie do celu nie zwiększa ryzyka hipoglikemii i pogorszenia jakości życia;

» krótkotrwała cukrzyca typu 2 (najczęściej określana do 5 lat trwania choroby);

» u dzieci i młodzieży niezależnie od typu cu krzycy.

• h ba1c ≤ 8,0% zalecana u chorych w zaawan sowanym wieku, u których współistnieją istot ne powikłania o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca i/lub udar mózgu) i/lub liczne choroby towarzyszące.

Uwaga: Wartość hemoglobiny glikowanej odzwierciedla średnie stężenie glukozy we krwi w okresie oko

ło 3 miesięcy poprzedzających oznaczenie, przy czym około 50% obecnej we krwi hba1c powstaje w ciągu ostatniego miesiąca przed wykonaniem oznaczenia.

cele wyrównania gospodarki lipidowej:

1. U pacjentów z  cukrzycą bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego:

• stężenie lDl c < 55 mg/dl (< 1,4 mmol/l) i re dukcja o co najmniej 50% w stosunku do war tości wyjściowej,

• stężenie cholesterolu nie- h D l < 85 mg/dl (2,2 mmol/l).

2. U pacjentów z  cukrzycą wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego:

• stężenie lDl c < 70 mg/dl (1,8 mmol/l) i reduk cja o co najmniej 50%, w stosunku do wartości wyjściowej,

• stężenie cholesterolu nie- h D l < 100 mg/dl (2,6 mmol/l).

3. U pacjentów z cukrzycą umiarkowanego ryzy ka sercowo-naczyniowego (młode osoby < 35. roku życia z cukrzycą typu 1 bez przewlekłych powikłań i innych czynników ryzyka sercowo -naczyniowego lub osoby z cukrzycą typu 2 < 50. roku życia, z czasem trwania cukrzycy < 10 lat, bez innych czynników ryzyka):

• stężenie lDl c < 100 mg/dl (2,6 mmol/l).

4. U wszystkich pacjentów:

• stężenie cholesterolu frakcji h D l : > 40 mg/dl (> 1,0 mmol/l) u mężczyzn oraz > 50 mg/dl (> 1,275 mmol/l) u kobiet,

• stężenie trójglicerydów < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l).

cele wyrównania ciśnienia tętniczego: cel ogólny to utrzymywanie ciśnienia skurczowego < 130 mm hg, a rozkurczowego < 80 mm hg. W zależności od wieku rekomendowane wartości ciśnienia skurczowego:

• w zakresie 120–129 mm hg u osób < 65. r.ż.,

• w zakresie 130–140 mm hg u osób ≥ 65. r.ż.

5.2. zalecenia odnośnie do samokontroli

Oznaczenia glikemii w celu monitorowania lecze nia i oceny wyrównania metabolicznego cukrzycy wykonuje się w pełnej krwi włośniczkowej za po mocą glukometru. z alecenia częstotliwości samo kontroli przedstawiono w tabeli 1.

Pacjent powinien otrzymać zalecenie prowa dzenia dzienniczka samokontroli (zapisy pomia rów glikemii na czczo i poposiłkowych, pomia

Tabela 1. zalecana częstotliwość samokontroli glikemii sposób leczenia cukrzycy

c zęstość pomiarów glikemii doustne leki przeciwcukrzycowe i/lub analogi Glp-1

raz w tygodniu skrócony profil glikemii oraz codziennie 1 badanie o różnych porach dnia osoby z cukrzycą typu 2 leczone stałymi dawkami insuliny

wielokrotne (tj. co najmniej 4 razy dziennie, zalecane 8 razy dziennie) pomiary w ciągu doby według ustalonych zasad leczenia i potrzeb pacjenta

codziennie 1–2 pomiary glikemii, dodatkowo raz w tygodniu skrócony profil glikemii oraz raz w miesiącu dobowy profil glikemii wielokrotne (tj. co najmniej 3 razy dziennie) wstrzyknięcia insuliny

Skrócony profil glikemii – na czczo i 2 godziny po głównych posiłkach Dobowy profil glikemii – na czczo, przed posiłkami, 2 godziny po posiłkach, przed snem i około godziny 2–4 w nocy

rów masy ciała, pomiarów ciśnienia tętniczego, a w przypadku leczenia insuliną – przyjętych dawek insuliny).

5.3. leczenie farmakologiczne leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2 najważniejsze rekomendacje ocena już istniejących chorób wraz z analizą ryzyka sercowo-naczyniowego powinny być punktami wyj ścia dla planowania farmakoterapii cukrzycy typu 2. modyfikują one bowiem podejście terapeutyczne (ryc. 2 i 3, tab. 2). Wszystkie decyzje dotyczące terapii cukrzycy typu 2 powinny być podejmowane w poro zumieniu z pacjentem i po uzyskaniu jego akceptacji.

inicjacja leczenia r ównocześnie z inicjacją farmakoterapii należy rekomendować pacjentowi modyfikację stylu ży cia prowadzącą do redukcji masy ciała poprzez zwiększenie aktywności fizycznej do nie mniej niż 30 minut na dobę oraz zmniejszenie kaloryczności posiłków u osób z nadwagą i otyłością.

• metformina pozostaje lekiem pierwszego wy boru przy inicjacji leczenia farmakologicznego w cukrzycy typu 2, o ile nie występują przeciw wskazania do jej stosowania lub zła tolerancja. m onoterapię metforminą należy rozpoczynać w małych dawkach początkowych (w celu unik nięcia działań ubocznych), a następnie zwięk szać stopniowo do maksymalnej tolerowanej dawki.

• Jeśli metformina nie jest tolerowana lub jest przeciwwskazana, należy zastosować inhibitor sGlt-2 (sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor – inhibitor kotransportera sodowo-glukozowe go 2) (flozynę), lek inkretynowy [inhibitor Dpp-4 (dipeptidyl peptidase 4 – inhibitor dipeptydylo peptydazy 4] lub agonistę receptora peptydu G lp-1 [ glucagon-like peptid 1 – peptyd gluka gonopodobny 1] w formie doustnej lub iniek cyjnej) bądź pochodną sulfonylomocznika albo agonistę receptora γ aktywowanego przez pro

liferatory peroksysomów ( peroxisome prolifera tor-activated receptors γ – ppar-γ) (pioglitazon).

• U osób z chorobami sercowo-naczyniowymi i ich licznymi czynnikami ryzyka lub przewlekłą chorobą nerek, otyłością lub dużym ryzykiem hipoglikemii należy preferować leki inkretyno we – agonistów receptora G lp -1 i inhibitory sGlt-2. Wszystkie inhibitory sGlt-2 występują w formie doustnej, a spośród agonistów recep tora Glp-1 – jedynie semaglutyd.

• Niewydolność serca jest przeciwwskazaniem do stosowania pioglitazonu.

• W przypadku chorób sercowo-naczyniowych (miażdżycy, skurczowej niewydolności serca), licznych czynników ryzyka sercowo-naczynio wego lub przewlekłej choroby nerek w świeżo rozpoznanej cukrzycy, należy rozważyć inicjację terapii skojarzonej i w pierwszej kolejności sto sować leki o udowodnionym, korzystnym wpły wie. o prócz metforminy, taki efekt wykazano dla niektórych inhibitorów sGlt-2 oraz niektó rych agonistów receptora Glp-1, które można stosować do wartości eGFr ≥ 15 ml/min/1,73 m2

• W świeżo rozpoznanej cukrzycy z nasiloną hi perglikemią należy również rozważyć terapię skojarzoną, także z zastosowaniem insulinote rapii.

skuteczność farmakoterapii należy ocenić po kilku tygodniach stosowania.

intensyfikacja terapii

Jeśli monoterapia metforminą w maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach nie będzie wystarczająca do osiągnięcia lub utrzymania do celowych wartości h b a1c , należy ocenić stopień realizacji modyfikacji stylu życia i dołączyć drugi lek doustny lub agonistę receptora Glp-1, z uwzględ nieniem schorzeń towarzyszących, mając na uwa dze skuteczność, ryzyko hipoglikemii, możliwości finansowe i preferencje pacjenta. Nie należy zwle kać z taką decyzją dłużej niż 3–6 miesięcy.

W przypadku chorób sercowo-naczyniowych (chsN) (miażdżycy, skurczowej niewydolności ser ca), licznych czynników ryzyka sercowo-naczynio wego lub przewlekłej choroby nerek należy sto sować inhibitory sGlt-2 i/lub agonistów receptora G lp-1 ze względu na ich udowodniony korzystny wpływ na ryzyko progresji chorób sercowo-na czyniowych i przewlekłej choroby nerek oraz na śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową. Flozyny należy rekomendować w przypadku skur

Tabela 2. Wykaz leków stosowanych w terapii cukrzycy typu 2 metformina pochodne sulfonylomocznika

efekt/ mechanizm zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie. zwiększenie wrażliwości obwodowej na insulinę

zwiększenie wydzielania insuliny

czowej niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek, a jeśli istnieją przeciwwskazania, należy sięgać po agonistów receptora Glp-1. W przypadku miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej trze ba rozważyć obie grupy, ale agonistów receptora G lp-1 najpierw, gdy istnieją liczne czynniki ryzy ka sercowo-naczyniowego. W przypadku współ istnienia otyłości należy preferować leki z grupy agonistów receptora Glp-1 lub inhibitorów sGlt-2. terapia skojarzona metforminą i flozynami i/lub

agoniści receptora Glp-1

zwiększenie wydzielania insuliny zależne od nasilenia hiperglikemii, hamowanie łaknienia

inhibitory Dpp-4 agonista ppar γ inhibitory sGlt-2

zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej w zależności od nasilenia hiperglikemii

zwiększenie wrażliwości obwodowej na insulinę

indukcja cukromoczu

siła działania hipoglikemizującego

cholesterol frakcji lDl

cholesterol frakcji hDl

triglicerydy

masa ciała

ryzyko hipoglikemii

duża

duża duża insulina w osoczu

działania niepożądane

zaburzenia żołądkowo-jelitowe

hipoglikemia, przyrost masy

zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)

istotne nie występują retencja płynów (obrzęki), przyrost masy ciała, wzrost ryzyka złamań kości długich

zakażenia zewnętrznych narządów płciowych, odwodnienie, szczególnie u osób starszych korzystny efekt sercowo-naczyniowy

niewydolność serca, wątroby, nerek

neuropatia żołądkowo-jelitowa

niewydolność wątroby

niewydolność serca, wątroby, rak pęcherza moczowego

#a przeciw wskazania niewydolność narządów (serca, mózgu, wątroby, nerek, oddechowa), alkoholizm

znaczący spadek filtracji kłębkowejB

#Udowodniony dla niektórych leków z klasy, zgodnie z bieżąco publikowanymi wynikami badań randomizowanych A – w przypadku empagliflozyny i kanagliflozyny nie stwierdzono różnic w badaniach CVOT między dawkami odpowiednio 10 i 25 mg oraz 100 a 300 mg

B – stosowanie poszczególnych cząsteczek zgodnie z aktualnym zapisem ChPL dotyczącym eGFR

pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio nieleczeni farmakologicznie

miażdżycowa choroba c V, niewydolność skurczowa serca, przewlekła choroba nerek, bardzo wysokie ryzyko c V związane z licznymi czynnikami ryzyka c V

metformina plus inhibitor sGlt-2 lub agonista receptora Glp-1

Jeżeli hba1c powyżej celu

rozważ dodanie jednego, a następnie drugiego leku innej klasy:

• agonista receptora GLP-1 lub inhibitor SGLT-2

• inhibitor DPP-4

• PSM

• TZD

monoterapia metforminą

Jeżeli hba1c powyżej celu

inhibitor sGlt-2 inhibitor Dpp-4 psm agonista receptora Glp-1 tzD

Jeżeli hba1c powyżej celu

rozważ dodanie jednego, a następnie drugiego leku innej klasy:

• agonista receptora GLP-1

inhibitor SGLT-2

inhibitor DPP-4

PSM

TZD

insulina bazowa

Jeżeli hba1c powyżej celu

• insulina bazowa insulina bazowa (o ile nie została wcześniej wdrożona) lub insulinoterapia złożona w terapii skojarzonej z lekami doustnymi lub agonistą receptora Glp-1

Rycina 2. schemat postępowania terapeutycznego u osób z cukrzycą typu 2 uprzednio nieleczonych farmakologicznie CV – układ sercowo-naczyniowy, PSM – pochodne sulfonylomocznika, TZD – tiazolidynediony (agonista PPAR- γ)

agonistami receptora G lp-1 na wczesnym etapie powinna być rozważana w każdej powyższej sy tuacji klinicznej, niezależnie od osiągnięcia celu terapeutycznego. ze względów ekonomicznych najłatwiej dostępny mi lekami w polsce są pochodne sulfonylomocznika i agonista ppar-γ. pochodne sulfonylomocznika są lekami dobrze tolerowanymi, skutecznie obniżają stężenie glukozy, ale mają największy potencjał wywoływania hipoglikemii wśród leków doustnych, szczególnie u osób starszych i z zaburzeniami czyn ności nerek. Kolejnym etapem intensyfikacji leczenia jest po nowna ocena realizacji modyfikacji stylu życia i terapia trójlekowa włączająca metforminę oraz dwa inne leki o różnym mechanizmie działania z grup inhibitorów s G lt-2, agonistów receptora G lp-1, pochodnych sulfonylomocznika, inhibito rów D pp-4 lub agonistę ppar -γ. Włączenie leków opiera się na wcześniej opisanych przesłankach i ich bezpiecznym kojarzeniu. m ożna też dołączyć do metforminy insulinę bazową z pominięciem ww. etapów.

5.4. leczenie niefarmakologiczne najważniejsze rekomendacje

• Wszystkie osoby z cukrzycą powinny być regularnie edukowane w zakresie ogólnych zasad prawidłowego żywienia w cukrzycy przez osoby do tego uprawnione (lekarz, dietetyk, pielęgniarka diabetologiczna, pielę gniarka poz po ukończonym kursie, edukator diabeto logiczny) z wykorzystaniem różnych metod i technik, w tym także telemedycyny. szczegółowe zalecenia dietetyczne powinny być indywidualizowane. [a]

• Nie ma diety uniwersalnej dla wszystkich pacjentów z cukrzycą. [e]

• Wysiłek fizyczny — ze względu na wielokierunkowe korzyści, jakie przynosi jego podejmowanie, jest integralną częścią prawidłowego, kompleksowego postępowania w leczeniu cukrzycy; w celu uzyskania optymalnego efektu wysiłek fizyczny powinien być regularny, podejmowany co najmniej co 2–3 dni, jednak najlepiej codziennie. [a]

• osoby z cukrzycą powinny ograniczać czas spędzony bez przerw w pozycji siedzącej. [B]

W leczeniu behawioralnym cukrzycy, niezależnie od jej typu, priorytetem należy uczynić utrzymanie pra widłowej masy ciała. oprócz porady na temat diety, edukacja pacjenta z cukrzycą powinna obejmować inne aspekty stylu życia: regularną aktywność fizycz

miażdżycowa choroba c V, niewydolność skurczowa serca, przewlekła choroba nerek, bardzo wysokie ryzyko c V związane z licznymi czynnikami ryzyka c V

rozważ dodanie jednego, a następnie drugiego leku innej klasy:

• agonista receptora GLP-1 lub inhibitor SGLT-2

• inhibitor DPP-4

• PSM

• TZD

inhibitor sGlt-2 inhibitor Dpp-4 psm agonista receptora Glp-1 tzD

Jeżeli hba1c powyżej celu

rozważ dodanie jednego, a następnie drugiego leku innej klasy:

• agonista receptora GLP-1

• inhibitor SGLT-2

• inhibitor DPP-4

• PSM

• TZD

• insulina bazowa

Jeżeli hba1c powyżej celu

• insulina bazowa insulina bazowa (o ile nie została wcześniej wdrożona) lub insulinoterapia złożona w terapii skojarzonej z lekami doustnymi lub agonistą receptora Glp-1

Rycina 3. schemat postępowania terapeutycznego u osób z cukrzycą typu 2 uprzednio leczonych metforminą

CV – układ sercowo-naczyniowy, PSM – pochodne sulfonylomocznika, TZD – tiazolidynediony (agonista PPAR- γ)

ną, unikanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu, optymalny czas snu oraz unikanie stresu. prowadząc edukację na temat stylu życia, należy uwzględnić indywidualne preferencje żywieniowe i kulturowe, wiek, płeć, poziom aktywności fizycz nej oraz status ekonomiczny.

Należy dokonać oceny dotychczasowego stylu życia (w tym sposobu żywienia) pacjenta, omówić z nim cele i metody planowanych interwencji. infor macje powinny być przekazywane w sposób prak tyczny, umożliwiający bezpośrednie zastosowanie zdobytej wiedzy w warunkach życia codziennego. Wprowadzone modyfikacje stylu życia trzeba mo nitorować i w razie potrzeb korygować. Nie ma diety uniwersalnej dla wszystkich osób z cu krzycą. pacjentowi można zalecać różne strategie żywieniowe: dieta śródziemnomorska, Dash (Diet ary Approaches to Stop Hypertension), diety roślinne. Nordic walking jest odpowiednią formą wysiłku fizycznego dla osób w każdym wieku, u których współistnieje nadwaga lub otyłość i cukrzyca. U chorych z cukrzycą typu 2 w wieku > 65 lat i/lub nadwagą zalecany jest szybki (do zadyszki) spacer,

3–5 razy w tygodniu (minimum 150, optymalnie 300 minut tygodniowo).

Narzędzia pomocne w interwencjach niefarmako logicznych:

1. możliwość bezpłatnej konsultacji dietetycznej online w poradni Narodowego centrum edukacji Żywieniowej: https://ncez.pzh.gov.pl/poradnia/

2. s zczegółowe zalecenia postępowania niefar makologicznego i materiały edukacyjne:

• z alecenia polskiego towarzystwa Diabetolo gicznego (ptD): https://ptdiab.pl/,

• z alecenia polskiego towarzystwa Dietetyki: https://ptd.org.pl/,

polskie s towarzyszenie Diabetyków: https:// diabetyk.org.pl/,

Wytyczne Kolegium lekarzy rodzinnych w pol sce (Klrwp), polskiego towarzystwa medycyny rodzinnej (ptmr) i  polskiego towarzystwa Ba dań nad o tyłością (ptBo): zasady postępowa nia w nadwadze i otyłości 2017,

z alecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na otyłość 2022. stanowisko polskie go towarzystwa leczenia o tyłości (ptlo),

Jeżeli hba1c powyżej celu Jeżeli hba1c powyżej celu

Dodaj inhibitor sGlt-2 lub agonistę receptora Glp-1 Kontynuacja monoterapii metforminą

pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio leczeni metforminą

• Wytyczne Klrwp: zasaDy iNterWeNc Ji aNty tytoNioWe J.

3. aplikacje na smartfony wspomagające realiza cję planu żywieniowego.

4. Krokomierze.

6. ostre powikłania cukrzycy

6.1. Hipoglikemia

najważniejsze rekomendacje

• Każdy pacjent z cukrzycą powinien być pytany o objawy i częstość hipoglikemii podczas każdej wizyty. [c ]

• Każdy pacjent z dużym ryzykiem klinicznie istotnej hipoglikemii (< 54 mg/dl) powinien mieć przepi sany glukagon. c złonkowie rodziny, opiekunowie, nauczyciele dzieci i młodzieży chorych na cukrzycę powinni być zaznajomieni ze sposobem podawania glukagonu. [e]

• Należy rozważyć zmianę sposobu leczenia cukrzycy przy występowaniu epizodów ciężkiej hipoglikemii i nieświadomości hipoglikemii. [e]

• W leczeniu hipoglikemii u pacjenta przytomne go (przy stężeniu glukozy ≤ 70 mg/dl) kluczowe jest podanie 15 g glukozy (doustnie) lub innych węglowodanów prostych. Jeśli oznaczenie stężenia glukozy po 15 minutach nadal wskazuje na hipo glikemię, należy powtórzyć leczenie. po ustąpieniu hipoglikemii pacjent powinien zjeść przekąskę/po siłek, aby zapobiec nawrotom hipoglikemii. [e]

• U chorych na cukrzycę leczonych insuliną z nie świadomością hipoglikemii bądź epizodem ciężkiej hipoglikemii celem terapeutycznym powinno być nieco wyższe stężenie glukozy przez co najmniej kilka tygodni, aby chociaż częściowo przywrócić odczuwanie objawów hipoglikemii i zapobiec jej występowaniu w przyszłości. [a]

Hipoglikemia to obniżenie stężenia glukozy we krwi < 70 mg/dl (3,9 mmol/l), niezależnie od wy stępowania objawów klinicznych, które u części osób, zwłaszcza chorujących od wielu lat na cu krzycę typu 1, mogą pojawiać się dopiero przy znacznie niższych wartościach glikemii. Wartość 70 mg/dl należy uznać za stężenie alertowe, wy magające spożycia węglowodanów bądź dosto sowania dawki leków obniżających glikemię. takie postępowanie należy wdrożyć niezależnie od wystąpienia objawów lub ich braku. z a klinicz nie istotną hipoglikemię należy uznać wartość < 54 mg/dl (3 mmol/l). Nieświadomość hipoglikemii to nieodczuwanie patologicznie niskich (< 70 mg/dl) wartości glikemii. Ciężka hipoglikemia jest epizodem wymagającym pomocy innej osoby w celu podania węglowoda nów, glukagonu lub podjęcia innych działań. Warto ści glikemii podczas epizodu mogą być niedostęp ne, jednak ustąpienie objawów po podaniu glukozy

i/lub glukagonu jest uznawane za wystarczający dowód, że epizod był spowodowany niskim stęże niem glukozy. Nawracająca ciężka hipoglikemia to 2 i więcej przypadków ciężkiej hipoglikemii w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Uwaga: objawy hipoglikemii mogą wystąpić przy wyższych wartościach glikemii (> 100 mg/dl), gdy dochodzi do jej szybkiego obniżenia.

Objawy hipoglikemii:

• objawy neurogenne wynikające z pobudzenia układu wegetatywnego: niepokój, głód, drże nie rąk, kołatania serca, nadmierna potliwość,

• objawy z ośrodkowego układu nerwowego (oUN) (neuroglikopenii) wynikające z niedosta tecznej podaży glukozy do mózgu: zaburzenia mowy, rozkojarzenie, zaburzenia koncentracji, rozdrażnienie, splątanie, nieracjonalne, niedo stosowane do sytuacji zachowanie, agresja, bóle i zawroty głowy, drgawki i śpiączka.

Konsekwencją hipoglikemii mogą być groźne zabu rzenia rytmu serca i przewodzenia oraz bóle wień cowe u osób z chorobami układu krążenia. Uwagi ogólne

1. osoby chorej na cukrzycę nie można automa tycznie traktować jako zagrożonej hipoglike mią i obciążać wynikającymi z tego powodu skutkami dotyczącymi zatrudnienia i sytuacji społecznej.

2. r yzyko wystąpienia hipoglikemii wzrasta w na stępujących sytuacjach:

• stosowanie insuliny w monoterapii lub w skoja rzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicz nymi,

• stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi leka mi przeciwhiperglikemicznymi,

• niewłaściwe dawkowanie wymienionych leków w sytuacji wzmożonego wysiłku fizycznego, zmniejszonej podaży kalorii lub spożywania alkoholu,

dążenie do szybkiej normalizacji wartości hba1c,

współwystępowanie innych chorób sprzyjają cych hipoglikemii (m.in. niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, zaburzenia odżywiania, choroby przebiegające z upośledzeniem wchłaniania jelitowego),

nieświadomość hipoglikemii,

epizod ciężkiej hipoglikemii w ostatnich tygo dniach.

3. h ipoglikemia w pewnych sytuacjach (starsi chorzy, osoby z przewlekłym zespołem wieńco wym) może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia.

Postępowanie w przypadku nieświadomości hipoglikemii:

1. przeprowadzić dodatkową edukację chorych i ich rodzin oraz otoczenia w zakresie rozpozna wania subtelnych i nietypowych zwiastunów hipoglikemii.

2. Uwzględnić tę sytuację w działalności zawodo wej i prowadzeniu pojazdów.

3. zaproponować modyfikację terapii zmierzającą do istotnego zmniejszenia częstości hipoglike mii jako jedynej metody poprawy odczuwania hipoglikemii.

Postępowanie w przypadku występowania nawracających hipoglikemii:

1. Nawracająca o określonej porze dnia lub godzi nie hipoglikemia świadczy o nieadekwatnej in sulinoterapii lub terapii lekami przeciwhipergli kemicznymi w stosunku do schematu posiłków i/lub aktywności fizycznej. Należy wówczas:

• ocenić ostatnio wprowadzone zmiany dotyczą ce diety i/lub aktywności fizycznej,

• skorygować te zmiany lub adekwatnie zmienić sposób terapii cukrzycy,

• uwzględnić zmiany dotyczące wrażliwości na insulinę (np. usunięcie ognisk infekcji, redukcja masy ciała, rozwój chorób towarzyszących –niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy).

2. m odyfikacje terapii w przypadku wystąpienia hipoglikemii:

• modyfikacja diety, zwłaszcza przed podjęciem wysiłku fizycznego i w jego trakcie,

• zmiana dawki lub zmiana leku przeciwhiper glikemicznego (np. zastąpienie pochodnych sulfonylomocznika lekiem o mniejszym ryzyku hipoglikemii),

• dostosowanie/zmiana modelu insulinoterapii; zastosowanie preparatów insuliny o mniejszym ryzyku hipoglikemii,

• w przypadku pojedynczego epizodu hipoglike mii należy ocenić dietę i rozpoznać jego ewen tualną przyczynę; nie zmieniać farmakoterapii,

jeśli występują powtarzające się epizody hipo glikemii w ciągu dnia lub wieczorem, należy zmniejszyć dawkę insuliny działającej w tym okresie,

gdy incydenty hipoglikemii występują w nocy przy współistnieniu niskiej wieczornej warto ści glikemii, należy zmniejszyć dawkę insuliny przed kolacją i/lub przed snem,

gdy incydenty hipoglikemii występują w nocy przy współistnieniu wysokich wartości wieczor nej glikemii, należy zmniejszyć dawkę insuliny długodziałającej, zwiększając równocześnie dawkę insuliny szybko- lub krótkodziałającej podawanej do kolacji.

•

Uwaga: w każdym przypadku nawracającej cięż kiej hipoglikemii lub nocnej hipoglikemii u pa cjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną NPH (insulina ludzka, izofanowa, neutral prota min Hagedorn – NPH) należy rozważyć zamianę insuliny NPH na długodziałający/ultradługodzia łający analog insuliny.

Nieuświadomione i nawracające hipoglikemie są wskazaniem do konsultacji u diabetologa.

postępowanie doraźne

1. U chorego przytomnego:

• w zależności od stopnia hipoglikemii podać doustnie 15 g glukozy (tabletki zawierające glukozę, żele, sok lub napój słodzony) i kontrola glikemii po 15 minutach; w przypadku utrzymu jącej się hipoglikemii zalecane jest ponownie spożycie 15 g glukozy i kontrola glikemii po 15 minutach,

• aby uniknąć wystąpienia ponownego incyden tu hipoglikemii, należy spożyć węglowodany złożone (np. kanapka), a pomiar glikemii powtó rzyć po 60 minutach,

• monitorować glikemię,

• rozważyć podanie glukagonu podskórnie lub domięśniowo, przeszkolić osoby bliskie pacjen towi w zakresie podawania glukagonu; należy pamiętać, że glukagon stosowany jest wyłącz nie u osób, które nie mogą przyjąć węglowoda nów doustnie!

2. U chorego nieprzytomnego lub u osoby ma jącej zaburzenia świadomości i niemogącej połykać:

• podać dożylnie 20-procentowy roztwór glu kozy (0,2 g glukozy/kg m.c., tj. 1 ml/kg m.c.); hipoglikemia przebiegająca z zaburzeniami świadomości jest wskazaniem do niezwłoczne go skierowania pacjenta do szpitala,

w sytuacji trudności z dostępem do żył – podać domięśniowo lub podskórnie 1 mg glukagonu (0,5 mg u dzieci z masą ciała < 25 kg oraz 1 mg

u dzieci z masą ciała > 25 kg); glukagon moż na również podać donosowo w dawce 3 mg u osób z cukrzycą > 4. roku życia niezależnie od masy ciała,

po odzyskaniu przytomności podać doustnie węglowodany, do chwili całkowitego ustąpie nia ryzyka nawrotu incydentu hipoglikemii,

• u osób chorych na cukrzycę typu 2 leczonych insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika mogą wystąpić przedłużające się epizody hipo glikemii, które czasami wymagają długotrwałe go wlewu roztworu glukozy,

• w przypadku wystąpienia incydentu ciężkiej hipoglikemii należy rozważyć hospitalizację chorego ze względu na stan zagrożenia życia związany z możliwością rozwoju nieodwracal nych zmian w oUN.

3. U chorych leczonych metodą intensywnej insu linoterapii, z zastosowaniem analogów insuli nowych lub podczas leczenia za pomocą osobi stej pompy insulinowej, taktyka postępowania w hipoglikemii zwykle obejmuje tylko podanie 15 g glukozy i kontrolę glikemii po 15 minutach. Jeśli nadal utrzymuje się niska wartość glikemii, należy powtórzyć podanie glukozy i skontrolo wać stężenie glukozy po kolejnych 15 minutach (reguła 15/15).

4. W sytuacji pacjentów leczonych insulinami o przedłużonym działaniu (N ph i analogami) należy uwzględnić możliwość opóźnionego nawrotu hipoglikemii po pierwotnym wypro wadzeniu chorego z tego stanu.

Uwaga: w przypadku konieczności zastosowania glukagonu u chorych z cukrzycą typu 2 wskazana jest dłuższa obserwacja ze względu na możliwość nawrotu epizodu hipoglikemii spowodowanego wyrzutem insuliny endogennej po podaniu tego leku.

6.2. ostre powikłania cukrzycy w przebiegu hiperglikemii p rzy podejrzeniu któregokolwiek ostrego powi kłania cukrzycy przebiegającego z hiperglikemią należy pacjenta niezwłocznie skierować do szpi tala.

ostre powikłania cukrzycy przedstawiono w tabeli 3.

7. przewlekłe powikłania cukrzycy

W przebiegu cukrzycy rozwijają się przewlekłe powikłania, które dotyczą naczyń (makro- i mikro angiopatia) oraz układu nerwowego (neuropatia). Dodatkowo przewlekłe powikłania mogą obejmo

wać skórę, stawy i kości. cukrzyca wpływa także na stan psychiczny chorego. najważniejsze rekomendacje

W celu zapobiegania powikłaniom przewlekłym oraz spowolnienia ich rozwoju, u wszystkich pacjentów z cukrzycą od momentu rozpoznania należy:

• Wdrożyć prozdrowotny styl życia (dieta, aktywność fizyczna, normalizacja masy ciała, zaprzestanie palenia papierosów, ograniczenie konsumpcji alkoholu, unikanie stresu). [B]

• prowadzić leczenie przeciwhiperglikemiczne mające na celu uzyskanie celów terapeutycznych, z równoczesnym unikaniem hipoglikemii. [a]

• ograniczyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, poprzez normalizację ciśnienia tętniczego i leczenie zaburzeń lipidowych. [a]

7.1. choroba wieńcowa Najważniejsze rekomendacje

• U pacjentów z cukrzycą i przewlekłym zespołem wieńcowym (chronic coronary syndrome – ccs) podczas rozpoczynania farmakoterapii należy rozważyć dołączenie do metforminy preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, tj. leków z grupy agonistów receptora Glp-1 i inhibitorów sGlt-2. [a]

• U pacjentów z cukrzycą i ccs przy intensyfikacji leczenia powinno się włączyć w pierwszej kolejności ww. preparaty. [a]

• U chorych na cukrzycę i z ccs przy braku przeciwwskazań należy stosować kwas acetylosalicylowy i statynę [a] oraz rozważyć leczenie inhibitorem konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme – ace). [c ]

• po przebytym zawale serca zaleca się stosowanie β-adrenolityku bezterminowo. [B]

choroba wieńcowa (coronary artery disease – caD) jest najczęstszym powikłaniem naczyniowym i główną przyczyną zgonów chorych na cukrzycę. U pacjentów z cukrzycą wskazane jest co najmniej raz w roku wykonywanie badań kontrolnych oce niających występowanie czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (chsN). poza typowymi dla innych pacjentów, wskazaniami do skierowania chorego z cukrzycą na konsultację kardiologiczną w celu diagnostyki ccs są: cukrzyca typu 1 trwająca > 15 lat oraz obecność – poza cu krzycą – dwóch lub więcej czynników ryzyka chsN (nieprawidłowy lipidogram, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, wywiad rodzinny z przedwczesną miażdżycą, obecność albuminurii, obecność neuro patii autonomicznej).

7.2. udar mózgu c ukrzyca jest silnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu, głównie niedokrwiennego. Wyrównanie

Cukrzycowa kwasica ketonowa Stan hiperglikemiczno-hipermolalny

Kwasica mleczanowa śmiertelność ok. 0,2–2%

ok. 50% przyczyny

• przerwanie lub błędy insulinoterapii

• zbyt późne rozpoznanie cukrzycy typu 1

• choroba alkoholowa

• ostre stany zapalne – ciąża

ok. 15%

• opóźnione rozpoznanie lub nieadekwatne leczenie cukrzycy typu 2

• udar mózgu lub zawał serca

• spożycie dużej ilości alkoholu

• stosowanie niektórych leków moczopędnych u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, z chorobami psychicznymi i objawami zakażenia

• dla cukrzycy charakterystyczny jest typ B: u pacjentów z cukrzycą ze schorzeniami wątroby, po spożyciu alkoholu etylowego, metylowego, salicylanów i nieprzestrzeganiu przeciwwskazań do stosowania metforminy

wywiad

wielomocz

wzmożone pragnienie

suchość w jamie ustnej

chudnięcie

osłabienie

uczucie zmęczenia – zawroty głowy

senność

bóle głowy

nudności i wymioty

bóle brzucha

bóle w klatce piersiowej

podobne jak w kwasicy ketonowej

znaczne osłabienie

nudności

wymioty

biegunka

bóle brzucha

objawy przedmio towe

hipotonia

wstrząs

przyspieszenie czynności serca

przyspieszony głęboki oddech lub płytki oddech

zaburzenia świadomości od senności do śpiączki

sucha skóra

suche śluzówki

zapach acetonu z ust

zaczerwienienie skóry policzków

objawy brzuszne naśladujące zapalenie otrzewnej

• glikemia zazwyczaj > 250 mg/dl (13,9 mmol/l) i obecność ketonów we krwi (ketonemia) i w moczu (acetonuria)

• u chorych leczonych inhibitorami sGlt-2 glikemia może być niższa

objawy podobne jak w kwasicy ketonowej, częściej występują zaburzenia świadomości

• dominują majaczenie, śpiączka, oddech kwasiczy, odwodnienie, hipotonia, hipotermia, oliguria, wstrząs

• glikemia > 600 mg/dl (33,3 mmol/l) przy braku lub śladowej ilości ketonów w moczu

• glikemia umiarkowanie podwyższona, ale może być prawidłowa, zwykle zwiększone stężenie potasu w surowicy krwi

cukrzycy u osób po przebytym udarze mózgu od powiada kryteriom ogólnie przyjętym dla osób z grupy dużego ryzyka chsN, ze szczególnym pod

kreśleniem konieczności unikania hipoglikemii. prewencja wtórna po udarze jest zgodna z ogólnie obowiązującymi zasadami.

Tabela 3. ostre powikłania cukrzycy

7.3. cukrzycowa choroba nerek Najważniejsze rekomendacje

• Badanie przesiewowe w kierunku zwiększonego wydalania albumin z moczem (badanie wskaźnika albumina/kreatynina [albumin-creatinine ratio –acr] (tab. 4) dostępne w ramach opieki koordyno wanej w poz) należy wykonywać raz w roku: – u chorych na cukrzycę typu 1 od 5. roku trwania choroby, – u chorych na cukrzycę typu 2 od momentu rozpoznania, – u wszystkich chorych na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym. [B]

• W przypadku stwierdzenia zwiększonego wydalania albumin z moczem należy stosować terapię inhibitorami ace lub antagonistami receptora angiotensyny ii typ 1 (angiotensin II type 1 – at-1), ponieważ zmniejszają one ryzyko postępu cukrzycowej choroby nerek. [a]

• U pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek należy rozważyć zastosowanie inhibitora sGlt 2 lub agonisty receptora Glp-1, dla których wykazano działanie nefroprotekcyjne, ponieważ leki te zmniej szają ryzyko postępu przewlekłej choroby nerek. [a]

• W przypadku stosowania inhibitora ace, antagonisty receptora angiotensyny at-1 i/lub leku moczopędnego należy monitorować stężenie kreatyniny i potasu w surowicy krwi. [e]

Wykrywanie oraz ocena stopnia zaawansowania nefropatii u chorych na cukrzycę polega na ozna czeniu: albuminurii lub wskaźnika albumina/kreaty nina (the urine-creatine ratio – uacr) (badanie do stępne w ramach opieki koordynowanej), stężenia kreatyniny w surowicy krwi, eGFr . Do rozpoznania zwiększonego wydalania albumin z moczem upo ważnia uzyskanie dwóch dodatnich wyników acr . Wartość eGFr < 30 ml/min/1,73 m2 jest wskazaniem do skierowania pacjenta na konsultację nefrologicz ną, a przy wartościach eGFr 30−60 ml/min/1,73 m2 taką konsultację także należy rozważyć.

leczenie cukrzycowej choroby nerek:

• u chorych na cukrzycę powikłaną nefropatią szczególne znaczenie ma wczesne rozpozna

nie i leczenie zakażeń układu moczowego oraz unikanie stosowania leków potencjalnie nefro toksycznych,

u chorych z eGFr 30–60 ml/min/1,73 m2 zaleca się diuretyki tiazydowe lub tiazydopodobne; gdy eGFr < 30 ml/min/1,73 m2, należy stosować diuretyk pętlowy,

• stosowanie metforminy u chorych z eGF r < 30 ml/min/1,73 m2 nie jest wskazane, a przy eGFr 30–44 ml/min/1,73 m2 należy zredukować dawkę do 50%.

7.4. retinopatia cukrzycowa najważniejsze rekomendacje

• Badanie dna oka po rozszerzeniu źrenicy (konsultacja okulistyczna) powinno być wykonane nie później niż po 5 latach u dorosłych z cukrzycą typu 1 i przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2. [B]

• leczenie kwasem acetylosalicylowym w celu kardioprotekcji nie jest przeciwwskazane u chorych z retinopatią i nie zwiększa ryzyka krwotoku dosiatkówkowego. [a]

k ierowanie na badanie dna oka po rozszerzeniu źrenicy (konsultacja okulistyczna) tryb zwykły:

• u dorosłych z cukrzycą typu 1 nie później niż po 5 latach od rozpoznania; jeżeli w ciągu pierw szych 2 lat nie stwierdza się zmian, kolejne badanie co 2 lata,

• przy rozpoznaniu cukrzycy typu 2, następnie u chorych z dobrym wyrównaniem oraz przy braku zmian na dnie oka – co 3 lata. tryb pilny:

• przy każdym pogorszeniu wzroku u chorego na cukrzycę,

• u chorej w ciąży (zwiększone ryzyko utraty wzroku).

7.5. neuropatia cukrzycowa najważniejsze rekomendacje

• Diagnostyka neuropatii cukrzycowej, oprócz szczegółowego wywiadu, powinna obejmować ocenę funkcji włókien cienkich (czucie bólu i/ lub temperatury) oraz włókien grubych (czucie wibracji). [B]

• Każdy pacjent raz w roku powinien mieć badane czucie dotyku za pomocą monofilamentu 10 g. [B]

• ocena występowania neuropatii powinna być przeprowadzona po 5 latach u chorych na cukrzycę typu 1 oraz w momencie rozpoznania u chorych na cukrzycę typu 2. [B]

W farmakoterapii przyczynowej neuropatii cukrzycowej można rozważyć: kwas α-liponowy, benfotiaminę, inhibitory ace .

•

pregabalina, gabapentyna lub duloksetyna powinny być rozważane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu bólu neuropatycznego u osób z cukrzycą. [a]

Neuropatia cukrzycowa zwiększa ryzyko nagłego zgonu, jest przyczyną silnych dolegliwości i zna cząco pogarsza jakość życia chorych. sprzyja także rozwojowi zespołu stopy cukrzycowej. Najczęściej występują objawy przewlekłej neuropatii czucio wo-ruchowej lub autonomicznej. i nne postacie neuropatii są zdecydowanie rzadsze.

o bjawy przewlekłej neuropatii czuciowo-ruchowej:

• zaburzenia czucia, bóle samoistne, drętwie nie, pieczenie, mrowienie, palenie, szarpanie, kurcze mięśniowe − zlokalizowane głównie w okolicy stóp i podudzi, utrzymują się od kilku miesięcy, zespół niespokojnych nóg,

• dolegliwości nasilają się bądź pojawiają głów nie w nocy, wysiłek fizyczny nie wywołuje i nie nasila dolegliwości,

• osłabienie siły mięśniowej, osłabienie lub zniesie nie odruchów ścięgnistych (kolanowy, skokowy),

• osłabienie lub zniesienie czucia wibracji, dotyku, bólu oraz temperatury, badanych odpowiednio: monofilamentem, kalibrowanym stroikiem 128 hz, sterylną igłą, wskaźnikiem o dwóch zakończe niach − metalowym i plastikowym.

układy objęte powikłaniem i objawy neuropatii autonomicznej:

• układ sercowo-naczyniowy: stały częstoskurcz, bezbólowy („niemy”) zawał serca, omdlenie, nagły zgon, hipotonia ortostatyczna, zjawisko non-dipping,

• układ oddechowy: nadwrażliwość oskrzeli na zimno i wysiłek fizyczny, upośledzenie odruchu kaszlowego,

• układ pokarmowy: gastropareza i enteropa reza cukrzycowa, nudności, wymioty, zgaga, biegunki (głównie nocne), uczucie pełności, zaparcia, nietrzymanie stolca,

• układ endokrynny: zespół nieświadomości za grożenia hipoglikemią,

• układ moczowo-płciowy: atonia pęcherza mo czowego, zaburzenia erekcji i ejakulacji,

• inne układy i narządy: zaburzenia termoregu lacji (dyshydroza – nasilenie potliwości górnej połowy ciała, a zmniejszenie dolnej); zniesienie reakcji źrenic na światło, przy zachowanej reak cji na zbieżność i nastawienie.

przy podejrzeniu neuropatii cukrzycowej zalecane jest skierowanie pacjenta do diabetologa lub neu rologa w celu diagnostyki i ewentualnego rozpo częcia terapii.

7.6. zespół stopy cukrzycowej najważniejsze rekomendacje

• W praktyce lekarza rodzinnego należy podejmować działania zapobiegające zespołowi stopy cukrzycowej (zsc). [c ]

• leczenie zsc należy prowadzić w ramach wielody scyplinarnych poradni (skierowanie z poz). [B]

stopa cukrzycowa to zakażenie i/lub owrzodzenie i/lub destrukcja tkanek głębokich stopy spowodo wane uszkodzeniem nerwów obwodowych i/lub naczyń stopy. podział stopy cukrzycowej: neuropatyczna, naczy niowa, mieszana.

zapobieganie zespołowi stopy cukrzycowej:

• codzienna ocena stóp przez pacjenta/opiekuna,

• oglądanie stóp przez lekarza podczas każdej wizyty,

• przynajmniej raz w roku – badanie w kierunku zaburzeń czucia i niedokrwienia w obrębie kończyn dolnych,

• edukacja chorego dotycząca czynników ryzyka oraz metod prewencji zespołu stopy cukrzycowej,

• zachęcanie i edukacja dotycząca higieny stóp, odpowiedniego obuwia, wkładek, skarpet,

• wykonywanie lub kierowanie do zabiegów podiatrycznych (np. obcinanie paznokci, usu wanie modzeli).

przy podejrzeniu lub rozpoznaniu zsc lekarz ro dzinny powinien skierować pacjenta do podsta wowych gabinetów stopy cukrzycowej przy po radniach diabetologicznych bądź referencyjnych wielospecjalistycznych gabinetów stopy cukrzyco wej w wojewódzkich lub uniwersyteckich ośrod kach diabetologicznych.

8. Sytuacje szczególne

8.1. cukrzyca u dzieci i młodzieży najważniejsze rekomendacje

• Dzieci i młodzież z cukrzycą typu 1 powinny pozostawać pod opieką poradni specjalistycznej diabetologicznej. [e]

• Dzieci i młodzież od rozpoznania cukrzycy typu 1 powinny być leczone metodą intensywnej insulinoterapii i stosować systemy ciągłego monitorowania stężenia glukozy. [a]

• Glikemię należy oznaczać na czczo i przed posiłkami, przed snem, przed wysiłkiem, w trakcie i po wysiłku w sytuacji złego samopoczucia oraz według potrzeb 1–2 godziny po posiłku. [B]

• W celu prewencji hipoglikemii należy zalecać osobiste pompy insulinowe z funkcją automatycznego wstrzymania podaży insuliny. [B]

• U dzieci i młodzieży zalecana docelowa wartość hba1c wynosi ≤ 6,5%, przy stabilnej glikemii, zminimalizowaniu epizodów hipoglikemii oraz utrzymaniu dobrej jakości życia. [e]

W przypadku każdego nowego zachorowania na cukrzycę dziecko należy hospitalizować na spe cjalistycznym oddziale diabetologii dziecięcej, a następnie powinno pozostawać pod regularną, specjalistyczną opieką wyłącznie w poradniach diabetologicznych dla dzieci i młodzieży, do mo mentu przekazania do poradni diabetologicznej dla dorosłych.

i . postacie cukrzycy w wieku rozwojowym

1. cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicz nym – najczęstsza postać.

2. U otyłych dzieci może wystąpić nieprawidłowa glikemia na czczo i/lub upośledzona tolerancja glukozy, a następnie cukrzyca typu 2.

3. cukrzyca monogenowa − druga pod wzglę dem częstości postać cukrzycy.

4. cukrzyca w przebiegu mukowiscydozy. ii . cele leczenia cukrzycy

1. Uzyskanie i utrzymanie prawidłowego, harmo nijnego rozwoju psychoruchowego: wzrostu i masy ciała (wartości centylowe) oraz prze biegu okresu dojrzewania odpowiedniego do wieku i płci.

2. prewencja ostrych i przewlekłych powikłań cu krzycy poprzez utrzymanie:

• wartości h b a1c ≤ 6,5%, przy stabilnej glike mii i zminimalizowaniu epizodów hipoglikemii i utrzymaniu dobrej jakości życia; czas w doce lowym zakresie glikemii > 70% z dążeniem do > 80% (określany w poradni diabetologicznej),

• stężenia frakcji lD l-cholesterolu < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l), h D l > 40 mg/dl (1,1 mmol/l), tG < 100 mg/dl (1,1 mmol/l),

• wartości ciśnienia tętniczego < 90. centyla od powiednio do wieku i płci oraz wzrostu (od 16. roku życia < 130/85 mm hg),

• Bmi < 85. centyla dla wieku i płci,

aktywności fizycznej o umiarkowanej intensyw ności > 1 godziny dziennie,

spoczynkowej aktywności dziennej < 2 godzin dziennie,

niepalenia tytoniu.

iii . leczenie

1. Żywienie dzieci i młodzieży chorych na cu krzycę powinno odbywać się według pod stawowych zasad zdrowego żywienia, takich samych jak ich rówieśników bez cukrzycy.

2. Farmakoterapia. cukrzyca typu 1 oraz cukrzyca w przebiegu mu kowiscydozy wymagają leczenia insuliną. m etodę z wyboru stanowi funkcjonalna intensywna in sulinoterapia realizowania przy użyciu osobistej pompy insulinowej lub wstrzykiwaczy typu pen. Niezbędnym elementem jest monitorowanie glike mii poprzez: samodzielne pomiary stężenia glukozy za pomocą systemów ciągłego monitorowania stężenia glukozy: metodą skanowania (flash glucose monitoring/intermittently scanned continuous gluco se – FGm/iscGm) lub w czasie rzeczywistym (gene rującym powiadomienia i alarmy dźwiękowe bez udziału użytkownika [real time continuous glucose monitoring rtcGm]) oraz za pomocą glukometru. zastosowanie u dzieci i młodzieży systemu ciągłego monitorowania stężenia glukozy wraz z metodą intensywnej insulinoterapii poprawia wyrównanie metaboliczne cukrzycy (obniżenie wartości hba1c , wydłużenie czasu w zakresie docelowym glikemii [time in range – tir]) oraz zmniejsza ryzyko wystę powania ostrych i przewlekłych powikłań choroby i wydłuża czas przeżycia. cukrzyca typu 2 − w tej grupie wiekowej można stoso wać: insulinę, metforminę i agonistów receptora Glp-1 oraz inhibitory sGlt-2 (ograniczenia wiekowe zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego [chpl]). Kluczowym elementem terapii cukrzycy jest edu kacja, obejmująca dziecko i jego opiekunów, oraz wsparcie psychologiczne.

iV. choroby współistniejące z cukrzycą typu 1 Najczęściej występujące schorzenia to autoimmu nizacyjne zapalenie tarczycy i celiakia; ich przebieg ich jest zwykle skąpo- lub bezobjawowy, np. waha nia glikemii, zaburzenia dynamiki wzrostu.

V. dziecko z cukrzycą w placówce oświatowej, wychowawczej

1. Współpraca diabetologicznego zespołu le czącego z personelem pedagogicznym, pielę gniarką szkolną, rodziną oraz lekarzem rodzin nym ma na celu zapewnienie bezpieczeństwa dziecku w szkole i zapobieganie stygmatyzacji chorych na cukrzycę.

2. Cukrzyca nie jest wskazaniem do indywidu alnego toku nauczania i zwolnienia z jakich

•

kolwiek zajęć (np. wychowanie fizyczne, tzw. zielona szkoła).

8.2. szczepienia u osób z cukrzycą najważniejsze rekomendacje

Każde dziecko chore na cukrzycę powinno być szczepione zgodnie z aktualnym programem szczepień ochronnych (pso). [c ]

• zaleca się coroczne szczepienie dzieci > 6. miesiąca życia i osób dorosłych przeciwko grypie. [c ]

• Wszystkim chorym na cukrzycę zaleca się zaszczepienie przeciwko Wz W typu B, pneumomokom oraz coViD-19. [c ]

Każde dziecko chore na cukrzycę powinno być szczepione zgodnie z aktualnym programem szcze pień ochronnych. Wszystkie dzieci w  polsce uro dzone po 1 stycznia 2017 r. powinny być rutynowo zaszczepione przeciwko pneumokokom. Należy sprawdzać stan zaszczepienia i w razie potrzeby podać brakujące dawki. zgodnie z wytycznymi ptD 2022 i  pso na rok 2022 osobom chorującym na cukrzycę zaleca się nastę pujące szczepienia:

1. coroczne szczepienie przeciw grypie:

• szczepionka 4-walentna (zarejestrowana od 6. miesiąca życia),

• żywa atenuowana donosowa (zarejestrowana od 24. miesiąca życia do 18. roku życia).

Wybór szczepionki (inaktywowanej lub ż ywej ate nuowanej) powinien uwzgl ę dnia ć wiek oraz stan kliniczny pacjenta i być zgodny z zaleceniami pro ducenta.

2. s zczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B:

• u osób nieszczepionych schematem podsta wowym zaleca się jak najszybsze uzupełnienie szczepienia podstawowego (rekomendowany schemat 0−1−6 miesięcy),

• u osób chorujących na cukrzycę ze stężeniem przeciwciał specyficznych dla powierzchnio wego antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty- hBs) < 10 j.m./l zaleca się przyjęcie 1−3 dawek dodatkowych; przy utrzymującym się stężeniu anty- hBs < 10 j.m./l pomimo przyjęcia dawek dodatkowych odstępuje się od dalszego oznaczania anty- hBs.

3. szczepienie przeciw pneumokokom:

• u osób dorosłych chorujących na cukrzycę, zgodnie z najnowszymi wytycznymi acip ( Advi sory Committee on Immunization Practices – Ko mitet Doradczy ds. praktyk szczepień), zaleca się przyjęcie:

» skoniugowanej szczepionki przeciwko pneu mokokom ( pneumococcal conjugate vaccine –pcV-20) (20-walentnej, pojedyncza dawka) lub

» szczepionki 15-walentnej (pc V-15), a następ nie w odstępie minimum roku szczepionki polisacharydowej (ppV23) (uwaga: w  polsce szczepionka pc V-15 nie jest jeszcze dostęp na; u pacjentów > 65. roku życia z cukrzycą jest refundowana (50%) szczepionka 13-wa lentna pc V-13).

4. s zczepienie przeciw co V i D-19 zaleca się u wszystkich pacjentów chorujących na cukrzy cę (zgodnie z zaleceniami producenta).

5. osoby nieuodpornione powinny być zaszcze pione przeciwko ospie wietrznej, rożyczce, śwince oraz odrze (2 dawki w odstępach 6-ty godniowych).

6. Błonica, tężec, krztusiec: szczepienie dawką przypominającą u osób dorosłych co 10 lat.

8.3. cukrzyca a ciąża najważniejsze rekomendacje

• U kobiet z cukrzycą w wieku rozrodczym planowa nie ciąży powinno stanowić element standardowej opieki diabetologicznej, ponieważ dzięki temu zmniejsza się zagrożenia występowania zdarzeń niepożądanych u matki i dziecka. [a]

• planowanie ciąży należy prowadzić w poradni diabetologicznej przy współpracy z ginekologiem/ położnikiem i lekarzem rodzinnym. [e]

• antykoncepcja za pomocą metod barierowych lub hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być stosowana u kobiet chorych na cukrzycę jako element planowania ciąży. [B]

• W polsce obowiązuje zasada powszechnych badań przesiewowych w kierunku hiperglikemii w ciąży oraz podział i kryteria rozpoznania takiej hipergli kemii zgodne z wytycznymi Who. [a] zalecane są badania przesiewowe przy pierwszej wizycie w ciąży oraz między 24. a 28. tygodniem ciąży. [B]

• U wielu kobiet z cukrzycą ciążową należy podjąć próbę osiągnięcia zadowalającej kontroli glikemii za pomocą postępowania behawioralnego, a farmako terapia insuliną powinna być wdrożona w przypad ku braku osiągnięcia celów terapeutycznych. [a]

• ogólne zasady leczenia cukrzycy w ciąży:

1. hiperglikemia w ciąży zwiększa ryzyko powikłań u ciężarnej i płodu, dlatego zarówno w cukrzycy przedciążowej, jak i hiperglikemii stwierdzanej po raz pierwszy w ciąży należy w trakcie terapii dążyć do optymalizacji kontroli glikemii [a] i skierować pacjentkę do poradni diabetologicznej. [e]

2. s amokontrola glikemii jest zalecana jako podsta wowy sposób oceny kontroli metabolicznej we wszystkich typach cukrzycy wikłającej ciążę. z a docelowe uznaje się następujące wartości glike mii w samokontroli: na czczo i przed posiłkami: 70–90 mg/dl (3,9–5,0 mmol/l); maksymalna glike mia w 1. godzinie po rozpoczęciu posiłku:

< 140 mg/dl (< 7,8 mmol/l), w 2. godzinie po rozpoczęciu posiłku < 120 mg/dl (6,7 mmol/l), między godziną 2.00 a 4.00: 70–90 mg/dl (3,9–5,0 mmol/l). [a]

3. U kobiet z cukrzycą przedciążową należy oznaczać hba1c w celu kontroli glikemii. rekomendowane wartości wynoszą < 6,5% (48 mmol/mol) w okresie planowania ciąży i w i trymestrze, a w kolejnych trymestrach < 6,0% (42 mmol/mol). [B]

4. poza dobrym wyrównaniem glikemii należy zwró cić uwagę na odpowiednie odżywianie, a także na współistniejące schorzenia i stosowane leki. [B]

5. Należy rozważyć zastosowanie ciągłego monito rowania glikemii systemów cGm (Time in Range – tir , Time above Range – tar , Time below Range –tBr), które mogą pomóc w uzyskaniu docelowych wartości glikemii w ciąży u pacjentek z cukrzycą przedciążową. [B]

6. terapię należy prowadzić insuliną, która jest jedynym lekiem przeciwhiperglikemicznym zalecanym w ciąży. przy obecnym stanie wiedzy zastosowanie innych leków obniżających glike mię, zarówno doustnych jak i iniekcyjnych, nie jest zalecane. [a]

7. metformina stosowana u kobiet z zespołem poli cystycznych jajników ( polycystic ovary syndrome – pcos) do leczenia insulinooporności lub indukcji owulacji powinna być odstawiona do końca pierwszego trymestru ciąży. [a]

• pacjentki po przebytej cukrzycy ciążowej powinny być przed kolejną ciążą badane w kierunku cukrzycy i leczone w razie jej rozpoznania, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u potomstwa. [e]

Wszystkie kobiety chore na cukrzycę w okresie planowania i w czasie ciąży oraz podczas po łogu powinny pozostawać pod opieką zespołu diabetologiczno-położniczego (perinatologa) mającego doświadczenie w tej dziedzinie. Ko biety z cukrzycą typu 2 otrzymujące leki doustne wymagają już w okresie planowania ciąży zasto sowania insulinoterapii w celu uzyskania prawi dłowego wyrównania glikemii. Dopuszcza się je dynie stosowanie metforminy u kobiet z cukrzycą typu 2 w okresie przedkoncepcyjnym w dawkach terapeutycznych w sytuacji, gdy zapewnia ona optymalną kontrolę wyrównania metabolicz nego. po zajściu w ciążę należy ją odstawić i do kontroli glikemii stosować wyłącznie insulinę. Nie ma badań dopuszczających inhibitory s G lt-2 oraz agonistów receptora G lp -1 do stosowania w ciąży i nie powinny być one podawane w okre sie planowania ciąży.

U pacjentek z grupy ryzyka należy natychmiast, podczas pierwszej wizyty u ginekologa, zlecić wy konanie doustnego testu obciążenia glukozą (75 g oGtt ). Jeśli nie stwierdzi się nieprawidłowych war tości glikemii, test diagnostyczny należy powtórzyć

Tabela 5. Kryteria rozpoznawania cukrzycy ciążowej na podstawie wyników z 75 g oGtt wg iaDpsG (International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups) 2010 i Who 2013

c zas wykonania oznaczenia stężenie glukozy w osoczu mg/dl mmol/l

na czczo 92−125 5,1−6,9 60. minuta ≥ 180 ≥ 10,0 120. minuta 153−199 8,5−11,0

między 24. a 28. tygodniem ciąży − lub wcześniej, gdy wystąpią niepokojące objawy. cukrzyca cią żowa jest rozpoznawana, gdy zostało spełnione przynajmniej jedno z kryteriów w przebiegu testu oGtt (tab. 5).

Opieka po porodzie

1. zalecane jest karmienie piersią.

2. W przypadku cukrzycy ciążowej po upływie 6−12 tygodni od porodu należy wykonać do ustny test tolerancji glukozy (75 g); w razie prawidłowego wyniku raz w roku kontrolować glikemię na czczo. p rzed planowaną kolejną ciążą wykonać test tolerancji glukozy (75 g glukozy).

3. Kobieta, która przebyła cukrzycę ciążową, znaj duje się w grupie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, o czym powinna być poinformowana przez lekarza rodzinnego. trzeba zwrócić uwagę zwłaszcza na korzyści płynące z utrzymania prawidłowej masy ciała i regularnej aktywności fizycznej.

4. W cukrzycy typu 2 występującej przed ciążą lub ujawnionej w ciąży, po zakończeniu ciąży i laktacji należy przejść do leczenia przeciwhi perglikemicznego nieinsulinowego.

5. Nowo stwierdzona cukrzyca w ciąży u kobie ty bez czynników ryzyka cukrzycy ciążowej może być cukrzycą typu 1 lub cukrzycą mo nogenową.

8.4. zasady przygotowania chorego na cukrzycę do zabiegu operacyjnego najważniejsze rekomendacje

• planowy zabieg operacyjny należy odroczyć, gdy wartość hba1c przekracza 8,5%. [B]

• U chorych leczonych przed zabiegiem operacyjnym insuliną nie wolno przerywać insulinoterapii, a u większości chorych z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi należy zastosować okresowe leczenie insuliną. [B]

Niezbędne badania, które powinny być wykonane przed planowym zabiegiem chirurgicznym:

• dobowy profil glikemii (7 oznaczeń w ciągu doby oraz około godz. 3.00 w nocy w przypad ku leczenia insuliną); dobowy profil glikemii nie jest konieczny przy stosowaniu przez pacjenta systemu ciągłego monitorowania glikemii,

• hba1c,

• morfologia krwi obwodowej,

• stężenie w surowicy krwi kreatyniny, elektroli tów (Na+, K+), aktywność aminotransferaz alani nowej i asparaginianowej (alat, aspat ),

• międzynarodowy współczynnik znormalizowa ny, czas częściowej tromboplastyny po aktywa cji (iNr , aptt ),

badanie ogólne moczu,

ocena dna oka, jeżeli badania nie było dłużej niż 2 lata,

eKG spoczynkowe,

rtG klatki piersiowej.

U chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowego, a także przy planowaniu rozległych zabiegów (np. operacje na naczyniach brzusznych czy biodrowych, operacje kardiochirurgiczne) nale ży wykonać poszerzoną diagnostykę nieinwazyjną (próbę wysiłkową, badanie echokardiograficzne, badanie eKG metodą holtera).

U chorych na cukrzycę leczonych metodą inten sywnej insulinoterapii, z dobrym wyrównaniem metabolicznym, można planować zabieg operacyj ny przeprowadzony w systemie jednego dnia. taki zabieg można planować także u chorych z cukrzycą typu 2, u których w czasie okołooperacyjnym nie ma konieczności okresowego leczenia insuliną. Wstrzymanie na dzień zabiegu leku przeciwhiper glikemicznego nie spowoduje wzrostu glikemii > 180 mg/dl (10 mmol/l). pozostałych chorych na cukrzycę, niezależnie od typu schorzenia i dotych czasowego sposobu leczenia, w okresie okołoope racyjnym należy leczyć insuliną.

Postępowanie przed planowym zabiegiem ope racyjnym

1. c horego na cukrzycę wymagającego okre sowego leczenia insuliną należy przyjąć do szpitala na 2 dni przed planowanym zabiegiem operacyjnym.

2. Należy przesunąć termin planowego zabiegu operacyjnego, jeśli to jest możliwe, gdy u pa cjenta stwierdza się niedostateczną kontrolę metaboliczną – utrzymująca się w profilu dobo wym wartość glikemii > 250 mg/dl (13,9 mmol/l),

hba1c > 8,5% i/lub obecność cukromoczu z to warzyszącą acetonurią.

3. c horzy poddawani: tzw. małemu zabiegowi operacyjnemu (ekstrakcja zęba, nacięcie rop nia, mała amputacja wykonana ambulatoryj nie, operacja zaćmy) nie wymagają okresowej insulinoterapii, ale tylko w sytuacji, gdy przy gotowanie do zabiegu nie wymaga zmiany dotychczasowego sposobu odżywiania.

8.5. Cukrzyca u osób w wieku podeszłym najważniejsze rekomendacje

• rozpoczynając terapię cukrzycy u osób po 65. roku życia, należy indywidualnie ocenić cele terapeutyczne w zależności od ich stanu zdrowia, zdolności poznawczych, warunków socjalnobytowych. [c ]

• Jednym z głównych celów w terapii cukrzycy u osób > 65. roku życia jest zapobieganie hipoglikemii poprzez indywidualizację celów terapeutycznych i unikanie leków, których stosowanie wiąże się z dużym ryzykiem hipoglikemii. [B]

• U osób > 65. roku życia bez istotnych powikłań cel terapeutyczny może być podobny jak w młodszej populacji osób dorosłych. [c ]

• W intensyfikacji leczenia należy uwzględnić wartości docelowe glikemii, ciśnienia tętniczego i lipidów, kierując się specyfiką grupy wiekowej i schorzeń współistniejących. [B]

c zęstość cukrzycy w populacji > 65. roku życia sięga 25–30%. Występowanie hiperglikemii może się ma nifestować znacznie bardziej skąpoobjawowo niż u młodszych chorych, co może powodować opóź nienie rozpoznania. U chorych na cukrzycę w za awansowanym wieku czas przeżycia jest znacznie krótszy, dlatego ustalając sposób leczenia, powinno się pamiętać, że zapobieganie powikłaniom rozwi jającym się po kilku lub kilkunastu latach jej trwania jest mniej istotne niż u osób młodszych.

Cele leczenia cukrzycy u osób > 65. roku życia:

nadrzędnym celem leczenia chorych na cukrzy cę w starszym wieku jest dążenie do poprawy lub przynajmniej utrzymania dotychczasowej jakości życia; kluczowe znaczenie ma unikanie hipoglikemii przy jednoczesnym zmniejszaniu objawów hiperglikemii,

jeżeli u chorego na cukrzycę przewiduje się przeżycie dłuższe niż 10 lat, realizując ogólne cele leczenia, należy dążyć do stopniowego wy równania cukrzycy, przyjmując jako docelową wartość hba1c ≤ 7%,

w przypadku chorych w zaawansowanym wie ku z wieloletnią cukrzycą i istotnymi powikła

niami o charakterze makroangiopatii (przebyty zawał serca lub udar mózgu), wielochorobowo ścią docelową wartością hba1c jest ≤ 8,0%,

prowadzenie badań diagnostycznych w kierun ku powikłań cukrzycy, zapobieganie ich progre sji oraz zalecanie odpowiedniego leczenia,

leczenie chorób współistniejących w celu zmniejszenia upośledzenia czynnościowego i poprawy jakości życia. Wysiłek fizyczny − po wstępnym określeniu indy widualnego ryzyka i wydolności chorego należy zalecać wysiłek na świeżym powietrzu, charak teryzujący się wolnym początkiem i powolnym zakończeniem, unikaniem ćwiczeń napinających i wstrzymujących oddech, ze zwróceniem uwagi na ryzyko urazu, zwłaszcza ryzyko rozwoju zespołu stopy cukrzycowej.

Zalecenia dietetyczne − zalecenia ogólne; brak specyficznych zaleceń związanych z wiekiem, mo dyfikacja diety jest mało skuteczna ze względu na utrwalone nawyki żywieniowe.

Farmakoterapia przeciwhiperglikemiczna niein sulinowa powinna być prowadzona według po dobnych zasad jak w populacji młodszej.

Insulinoterapia:

• nie istnieją specyficzne wskazania lub prze ciwwskazania w zakresie insulinoterapii u osób w starszym wieku,

• nie wolno zwlekać z rozpoczynaniem stosowa nia insuliny, jeżeli są do tego wskazania,

• rozpoczynając lub modyfikując insulinoterapię, należy wybierać te preparaty, które charakte ryzują się jak najmniejszym ryzykiem hipogli kemii,

• wiek > 65. roku życia nie jest przeciwwskaza niem do stosowania intensywnej insulinoterapii,

• u części chorych w zaawansowanym wieku (> 80 lat) może być skuteczne podawanie ma łych dawek insuliny krótkodziałającej przed głównymi posiłkami, bez jednoczesnego stoso wania insuliny o przedłużonym czasie działania, analogu długodziałającego.

W sytuacjach gdy nieprzewidywalna jest objętość posiłku (np. utrata apetytu), wskazane może być podawanie szybko- ultraszybkodziałającego ana logu insuliny bezpośrednio po spożytym posiłku w dostosowanej do niego dawce.

Edukacja diabetologiczna − powinna obejmować zarówno chorych, jak i ich opiekunów.

Leczenie hipotensyjne:

• wiek nie stanowi kryterium wyboru określonej klasy leków hipotensyjnych,

•

korzyści wynikające ze stosowania leczenia hi potensyjnego u osób > 65. roku życia są porów nywalne do uzyskiwanych u osób młodszych. Leczenie hipolipemizujące pomimo braku obiektywnych danych należy uznać, że korzyści z leczenia hipolipemizującego (zarówno w prewen cji pierwotnej, jak i wtórnej) obserwowane u osób młodszych dotyczą również osób w wieku > 65. roku życia.

8.6. terapia glikokortykosteroidami

• Glikokortykosteroidy mają silne działanie diabetogenne. powodują przede wszystkim wzrost glikemii poposiłkowej.

• s ubstytucyjne dawki GK s (hydrokortyzon w dawce do 20 mg/24 h) oraz glikokortykoste roidy wziewne nie mają istotnego wpływu na metabolizm węglowodanów.

• Na zwiększone ryzyko cukrzycy posteroido wej wpływają następujące czynniki: starszy wiek, otyłość, upośledzona tolerancja glukozy, stosowanie dużej dawki glikokortykosteroidu oraz równoległe przyjmowanie innych leków diabetogennych.

• W leczeniu cukrzycy posteroidowej preferowa na jest insulina podawana w modelu intensyw nej insulinoterapii (można także podawać tylko preparaty krótkodziałające/szybkodziałające insuliny przed posiłkami, jeśli glikemia na czczo i przed posiłkami jest akceptowalna).

• U chorych na cukrzycę typu 2 leczonych nie insulinowymi lekami przeciwhiperglikemicz nymi, u których zachodzi potrzeba czasowego stosowania glikokortykosteroidów (zwłaszcza w dużych dawkach, indukujących hiperglike mię) zalecane jest okresowe leczenie insuliną w modelu intensywnej insulinoterapii.

• U chorych na cukrzycę typu 2 w przypadku sto sowania terapii skojarzonej z insuliną bazową (insulina Nph, długodziałający analog insuliny) zwykle konieczne jest dołączenie preparatu szybkodziałającego przed posiłkami.

• U chorych na cukrzycę leczonych insuliną za stosowanie glikokortykosteroidów wiąże się ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę, głównie w ciągu dnia.

8.7. choroby przyzębia choroby przyzębia i inne choroby jamy ustnej wy stępują częściej u osób z cukrzycą. choroba przyzę bia wpływa negatywnie na kontrolę metaboliczną cukrzycy i zwiększa ryzyko jej powikłań. leczenie

chorób przyzębia poprawia wyrównanie metabo liczne cukrzycy.

1. U każdej osoby z cukrzycą należy przeprowadzać wywiad i badanie fizykalne ukierunkowane na choroby jamy ustnej.

2. Każdy osoba z cukrzycą powinna mieć przynaj mniej raz w roku wykonane badanie stomatolo giczne.

podsumowanie

powszechność występowania cukrzycy typu 2 i sta nów przedcukrzycowych w populacji powoduje, że opieka nad tą grupą pacjentów skupia się i skupiać powinna na podstawowej opiece zdrowotnej. leka rze rodzinni posiadają odpowiednie kompetencje i wszystkie niezbędne narzędzia do diagnostyki i leczenia cukrzycy typu 2 i stanów przedcukrzyco wych. Dostępność do regularnych wizyt, znajomość stanu zdrowia pacjenta, w tym jego dodatkowych schorzeń i sytuacji socjoekonomicznej, oraz budo wana często przez wiele lat relacja lekarz – pacjent sprzyja lepszemu compliance lekarz rodzinny może wdrażać i monitorować leczenie farmakologiczne, ale przede wszystkim przeprowadzać skuteczne

i powtarzalne interwencje niefarmakologiczne (po rady dotyczące sposobu odżywiania się, aktyw ności fizycznej, interwencje antynikotynowe). Klu czową kwestią w leczeniu cukrzycy typu 2 i stanów przedcukrzycowych jest dążenie do redukcji masy ciała u pacjentów z nadwagą i otyłością, co również w aspekcie farmakologicznym i niefarmakologicz nym powinno odbywać się w ramach podstawowej opieki zdrowotnej.

Konsultacje lekarzy specjalistów diabetologii po winny być zarezerwowane dla pacjentów z powikła niami, innymi typami cukrzycy lub osób, u których podejmowane interwencje w ramach podstawowej opieki zdrowotnej nie przynoszą efektów. Wdro żenie opieki koordynowanej otwiera możliwości sprawniejszej komunikacji na linii lekarz podsta wowej opieki zdrowotnej – diabetolog, a  także poszerzenie możliwości diagnostycznych i usyste matyzowanie opieki nad pacjentem. mamy nadzieję, że przygotowane wytyczne będą przydatnym narzędziem porządkującym wiedzę i ułatwiającym diagnostykę oraz leczenie pacjen tów z cukrzycą i stanami przedcukrzycowymi w ra mach podstawowej opieki zdrowotnej.

65+ 18+

PREVENAR 13 ® SZCZEPIONKA REFUNDOWANA 3

Poziom refundacji: 50%. Dopłata pacjenta: 138,26 zł.

WSKAZANIA REFUNDACYJNE:

Profilaktyka osób powyżej 65. r.ż. ze zwiększonym (umiarkowanym do wysokiego) ryzykiem choroby pneumokokowej, tj. z:

• przewlekłą chorobą serca, przewlekłą chorobą wątroby;

• przewlekłą chorobą płuc, cukrzycą;

• implantem ślimakowym, wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego;

• wrodzoną lub nabytą asplenią;

• niedokrwistością sierpowatą i innymi hemoglobinopatiami, przewlekłą niewydolnością nerek, wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności;

• uogólnioną chorobą nowotworową, zakażeniem wirusem HIV, chorobą Hodgkina, jatrogenną immunosupresją, białaczką, szpiczakiem mnogim, przeszczepem narządu litego.

APEXXNAR ®

• Nowej generacji 20-walentna skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom dla dorosłych***,4,5

• Zawiera 7 dodatkowych serotypów****,4,5.

• Zapewnia najszersze możliwe pokrycie serotypów spośród skoniugowanych szczepionek przeciw pneumokokom dla dorosłych4,5

WSKAZANIA DO STOSOWANIA4:

• czynne uodparnianie osób w wieku 18 lat i starszych w celu zapobiegania chorobie inwazyjnej i zapaleniu płuc wywoływanym przez bakterie Streptococcus pneumoniae

Szczepionka pełnopłatna

PRZECIW PNEUMOKOKOM DLA OSÓB DOROSŁYCH

SZCZEPIEŃ

1

Jacek w ysocki1 , adam antczak 2, Joanna Chorostowska-w ynimko3, Leszek czupryniak4, andrzej Fal5,6 , robert Flisiak7 , ernest kuchar 8 , artur mamcarz9 , aneta Nitch- osuch10 , marcin Stajszczyk11 , michał abendrot12, Dominik golicki13,14 , k atarzyna Jaśkowiak14 , anna Skoczyńska15

1Katedra i z akład profilaktyki zdrowotnej, Wydział Nauk o zdrowiu, Uniwersytet medyczny w poznaniu

2Klinika pulmonologii o gólnej i onkologicznej, Uniwersytet medyczny w łodzi

3z akład Genetyki i immunologii Klinicznej, instytut Gruźlicy i chorób płuc w Warszawie

4Klinika Diabetologii i chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet medyczny

5Klinika alergologii, chorób płuc i chorób Wewnętrznych, centralny szpital Kliniczny msWia w Warszawie

6Wydział medyczny, collegium medicum, Uniwersytet Kardynała stefana Wyszyńskiego w Warszawie

7Klinika chorób z akaźnych i hepatologii, Uniwersytet medyczny w Białymstoku

8Klinika pediatrii z o ddziałem obserwacyjnym, Warszawski Uniwersytet medyczny

9 iii Klinika chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Wydział lekarski, Warszawski Uniwersytet medyczny

10z akład medycyny społecznej i zdrowia publicznego, Warszawski Uniwersytet medyczny

11o ddział reumatologii i chorób autoimmunologicznych, śląskie centrum reumatologii, ortopedii i rehabilitacji w Ustroniu

12p fizer polska sp. z o.o., Warszawa

13Katedra i z akład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet medyczny

14healthQuest sp. z o.o., Warszawa

15Krajowy ośrodek referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych z akażeń ośrodkowego Układu Nerwowego (KoroUN), z akład epidemiologii i mikrobiologii Klinicznej, Narodowy instytut leków w Warszawie

Szczepienia przeciw pneumokokom pacjentów dorosłych – nowe możliwości

Bakterie Streptococcus pneumoniae ( S. pneu moniae – dwoinka zapalenia płuc) są istotną przyczyną zachorowalności i umieralności osób dorosłych, w tym jedną z głównych przyczyn po zaszpitalnego zapalenia płuc (pzp) [1, 2]. inwazyjna choroba pneumokokowa (ich p) obejmuje ciężkie zakażenia pneumokokowe, w których dochodzi do przedostania się bakterii do pierwotnie jałowych miejsc, np. płynów ustrojowych. ichp może prze biegać pod postacią zapalenia płuc z bakteriemią, sepsy i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które wciąż stanowią poważny problem zdrowot ny cechujący się wysoką śmiertelnością. Według danych europejskiego centrum ds. z apobiegania i Kontroli chorób (European Centre for Diseases Pre vention and Control – ecD c ) w 2019 r. (przed wy buchem pandemii coV iD-19) odnotowano 23 tys. potwierdzonych przypadków ichp w krajach Unii europejskiej/europejskiego obszaru Gospodarcze go. potwierdzone przypadki choroby najczęściej występowały wśród dzieci w wieku poniżej roku

(13,5/100 tys.) i dorosłych w wieku powyżej 65 lat (16,7/100 tys.) [3]. szacuje się, że pneumokokowe zapalenie płuc jest odpowiedzialne za mniej więcej 98% obciążenia chorobami pneumokokowymi osób w wieku ≥ 50 lat [4]. zapalenie płuc jest niejednorodną jednostką chorobową o zmiennym obrazie klinicznym i etio logii. U osób dorosłych w większości przypadków (75%) pneumokokowe pzp (ppzp) ma postać zaka żenia nieinwazyjnego [5]. pozostałe 25% przypad ków stanowią zapalenia płuc z bakteriemią, które wiążą się z ciężkim przebiegiem, dłuższym czasem powrotu do zdrowia i większym ryzykiem zgonu [6]. pneumokokowe pzp jest także najczęstszym cięż kim powikłaniem zakażeń wirusowych. z akażenie pneumokokami wykrywane jest u około 35% cho rych hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc pierwotnie wywołanego przez wirusa grypy [7]. z apalenia płuc osób dorosłych stanowią istotne obciążenie systemów opieki zdrowotnej na całym świecie. szacuje się, że odsetek dorosłych pacjen

tów z pzp wymagających hospitalizacji może wyno sić od 20% do 50% w zależności od kraju [8]. Według danych Narodowego Funduszu z drowia w 2019 r. w warunkach ambulatoryjnych leczono około 374,4 tys. dorosłych z powodu pzp, a 54,9 tys. ho spitalizowano [9]. Dokładne oszacowanie częstości przypadków pzp spowodowanych S. pneumoniae jest trudne. zapalenie płuc leczone jest empirycz nie zaraz po postawieniu diagnozy, najczęściej bez konieczności określenia etiologii zakażenia [10]. Według badań obserwacyjnych przeprowadzonych w okresie ostatnich dwóch dekad (lata 1999–2020) odsetek przypadków pzp spowodowanych S. pneu moniae wynosi od 33% do 48% przypadków o zna nej etiologii [1]. podana częstość pneumokokowych pzp nie uwzględnia jednak przypadków leczonych ambulatoryjnie. obciążenie pneumokokowym pzp osób dorosłych jest więc z dużym prawdopodo bieństwem niedoszacowane. z apalenie płuc po ciąga za sobą wiele następstw zdrowotnych, takich jak podwyższone ryzyko zgonu, zaostrzenie czy dekompensacja choroby podstawowej i pogorsze nie ogólnej jakości życia [11, 12].

grupy ryzyka zakażeń

p odstawowym czynnikiem ryzyka zakażenia S. pneumoniae jest zaawansowany wiek, który w za

leżności od źródła określany jest jako powyżej 50. lub 65. roku życia [13]. zmiany związane ze starze niem się układu odpornościowego oraz istotnie częstsze występowanie chorób współistniejących wśród osób starszych przyczyniają się do zwięk szonej podatności na zakażenia [14, 15]. c zęstość pneumokokowego zapalenia płuc wśród osób zdrowych w wieku ≥ 65 lat jest niemal 5-krotnie większa względem częstości obserwowanej u osób w wieku od 18 do 49 lat [13]. choroba przewlekła, bez względu na wiek pacjenta, zwiększa ryzyko wystąpienia zakażenia pneumokokami w porów naniu z osobami zdrowymi. Właśnie dlatego osoby dorosłe z przewlekłą chorobą serca, płuc, wątroby, cukrzycą są w tzw. grupie umiarkowanego ryzyka zakażenia pneumokokami [16] (tab. 1). trzeba jed nak pamiętać, że współwystępowanie kilku czynni ków umiarkowanego ryzyka kilkukrotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zakażenia S. pneumoniae wzglę dem osoby dorosłej w tym samym wieku [13]. Nie zdrowe zachowania – takie jak palenie papierosów oraz nadużywanie alkoholu – również zwiększają ryzyko zakażenia S. pneumoniae [17]. przykładowo, ryzyko wystąpienia ich p wśród palaczy w wieku od 18 do 64 lat jest ponad dwukrotnie większe niż wśród osób niepalących w tym samym wieku [18]. i stotny wpływ na zwiększenie ryzyka zakażenia

Tabela 1. c zynniki ryzyka zakażenia pneumokokami u dorosłych Wiek [13, 20] c zynniki gospodarza c zynniki środowiskowe [19, 20] Niezdrowe zachowania [17]c zynniki umiarkowanego ryzyka [13, 16, 17]

≥ 65 lat – przewlekłe choroby serca

– przewlekłe choroby płuc*

– cukrzyca

– przewlekłe choroby wątroby

c zynniki wysokiego ryzyka [13, 16, 17]

– zakażenie wirusem hiV

– przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy

– nowotwory (lite, hematologiczne)

– przeszczep narządów litych

choroby autoimmunologiczne

terapia immunosupresyjna, stosowanie kortykosteroidów

pierwotne niedobory odporności,

wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego

funkcjonalna lub anatomiczna asplenia,

implant ślimakowy

*W tym przewlekła obturacyjna choroba płuc, rozedma płuc i astma

ludzki wirus niedoboru odporności

– poprzedzające wirusowe zakażenie dróg oddechowych (np. grypa)

stały kontakt z małymi dziećmi

pobyt w instytucji (np. dom opieki)

– palenie tytoniu – nadużywanie alkoholu

pneumokokami mają także czynniki środowiskowe, w tym wcześniejsze zakażenie wirusem grypy [19] lub przebywanie w placówkach opieki długotermi nowej [20].

Najwyższe ryzyko zakażenia pneumokokami doty czy osób z zaburzeniami układu odpornościowego, tj. osób dorosłych z immunosupresją spowodowaną wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporno ści, zakażeniem wirusem hiV, przewlekłą niewydol nością nerek, zespołem nerczycowym, białaczkami, chłoniakami, chorobą hodgkina, uogólnionym no wotworem złośliwym oraz przeszczepem narządów litych [21]. osoby przyjmujące leczenie immunosu presyjne (tzw. jatrogenna immunosupresja) również są w grupie wysokiego ryzyka zakażenia [17]. leki immunosupresyjne stosowane są m.in. w scho rzeniach reumatologicznych lub onkologicznych i stanowią bardzo zróżnicowaną grupę substancji, do której zaliczamy m.in. doustne kortykosteroidy czy rytuksymab [22]. Wysokie ryzyko zakażenia pneumokokami związane jest również z wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego i stanem po wszcze pieniu implantu ślimakowego [16].

Szczepionka polisacharydowa a szczepionki skoniugowane przeciw pneumokokom

o becnie dostępne są dwa rodzaje szczepionek przeciwko pneumokokom: szczepionka polisa charydowa ( pneumococcal polysaccharide vaccine – ppsV lub ppV) [23] oraz szczepionki polisachary dowe skoniugowane ( pneumococcal conjugate vac cine – pc V) [24–26]. ze względu na różną zawartość antygenów polisacharydowych szczepionek, w li teraturze ich nazwy podaje się poprzez oznaczenie typu i walentności danej szczepionki. Na przykład pc V13 to szczepionka 13-walentna polisacharydo wa skoniugowana ( pneumococcal conjugate vaccine, 13-valent – pc V13).

Nieskoniugowana szczepionka polisacharydowa przeciw pneumokokom dostępna jest na rynku od około 40 lat [27]. W kontekście szczepień dorosłych ma ona wiele ograniczeń w porównaniu ze szcze pionkami skoniugowanymi, z których najważ niejszymi są brak wzbudzania pamięci immuno logicznej, względnie krótki czas trwania ochrony

Tabela 2. porównanie szczepionek przeciw pneumokokom: polisacharydowej i skoniugowanej cecha szczepionki szczepionka polisacharydowa nieskoniugowana (PPSV lub PPV)

szczepionki polisacharydowe skoniugowane (PCV) rodzaj antygenów polisacharydy pneumokokowe [23] polisacharydy pneumokokowe związane kowalencyjnie z nośnikiem białkowym [24-26] indukcja odpowiedzi immunologicznej odpowiedź immunologiczna niezależna od limfocytów t, zależna jedynie od limfocytów B [31]

odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów t i B [31] stymuluje limfocyty B do wytwarzania przeciwciał, nie indukuje pamięci immunologicznej [31]

c zas trwania ochrony immunologicznej krótkotrwała – konieczność podania kolejnej dawki po mniej więcej 3 latach w niektórych przypadkach [23]

Dawkowanie u dorosłych 1 dawka, powtórne szczepienie zalecane w odstępie co najmniej 3 lat w przypadku zwiększonego ryzyka zakażenia lub spadku poziomu przeciwciał [23]

stymuluje limfocyty t do wytwarzania przeciwciał przez limfocyty B i tworzenia pamięci immunologicznej [31]

długotrwała – nie ma konieczności podawania kolejnych dawek u osób dorosłych* [24-26]

standardowo 1 dawka* [24-26]

skuteczność w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej

udowodniona w badaniach kontrolowanych i obserwacyjnych [29, 30]

niejednoznaczne dane z badań głównych i metaanaliz [29, 30]

udowodniona w dużym randomizowanym, kontrolowanym badaniu** [33, 34] skuteczność w zapobieganiu nieinwazyjnej chorobie pneumokokowej

udowodniona skuteczność w zapobieganiu pneumokokowemu pzp, w tym bez bakteriemii w randomizowanym badaniu klinicznym** [33, 34]

*W przypadku PCV13, jedynie u szczególnej grupy pacjentów, jaką stanowią osoby po przeszczepie komórek hematopoetycznych szpiku kostnego, zalecany cykl szczepienia obejmuje 4 dawki szczepionki PCV13 [24]

**Na podstawie skuteczności 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom

PZP – pozaszpitalne zapalenie płuc

oraz konieczność powtarzania szczepienia (tab. 2). o dpowiedź immunologiczna na szczepionkę poli sacharydową osób starszych, z określonymi choro bami przewlekłymi lub zaburzeniami odporności jest mniejsza niż osób zdrowych [28]. o ile skutecz ność szczepionki polisacharydowej u dorosłych w zapobieganiu inwazyjnym postaciom zakażenia pneumokokami została potwierdzona [29], to skuteczność w zapobieganiu zakażeniom niein wazyjnym jest niejednoznaczna [30]. połączenie polisacharydu pneumokoka z białkiem nośniko wym w szczepionkach skoniugowanych (pc V) po woduje indukcję silnej odpowiedzi przez limfocyty

B i  t, a w rezultacie – wytworzenie długotrwałej pamięci immunologicznej [31]. W konsekwencji szczepionka skoniugowana wykazuje porówny walną (najczęściej nie gorszą) immunogenność u dorosłych z dobrze kontrolowanymi farmako logicznie chorobami przewlekłymi, jak u osób zdrowych [32]. skuteczność szczepionki skoniugo wanej 13-walentnej (pc V13) w zapobieganiu ichp i p pzp, w tym bez bakteriemii, u osób w wieku ≥ 65 lat potwierdzono w randomizowanym bada niu klinicznym [33, 34]. standardowo jedna dawka szczepionki skoniugowanej zapewnia skuteczną ochronę dorosłych przed zakażeniem pneumoko kami, w tym osób z czynnikami podwyższonego ryzyka zakażeń. p odanie kolejnej dawki szcze pionki skoniugowanej jest konieczne wyłącznie w bardzo szczególnych populacjach pacjentów, tj. po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku [24]. populacyjne szczepienia za pomocą szczepionki skoniugowanej mają pozytywny wpływ na zdrowie publiczne, natomiast nie potwierdzono efektywno ści w tym zakresie szczepionek nieskoniugowanych. W  stanach zjednoczonych szczepionka polisacha rydowa nieskoniugowana (ppsV) dostępna była dla dzieci powyżej 2. roku życia i dorosłych od lat 80. XX wieku. co ciekawe, spadek zachorowań na ichp w populacji dorosłych zaobserwowano dopiero po rozpoczęciu szczepień za pomocą szczepionki sko niugowanej, początkowo w ramach powszechnego szczepienia dzieci szczepionką pc V7 (od 2000 r.) i po zaleceniu szczepień dorosłych z zastosowa niem pc V13 (od 2012 r.) [35]. e fekt populacyjny wynika z udokumentowanego wpływu szczepion ki skoniugowanej na zmniejszenie nosicielstwa pneumokoków w jamie nosowo-gardłowej osób zaszczepionych [36, 37]. Wpływ szczepionki nie skoniugowanej na nosicielstwo pneumokoków jest niejasny [38].

Szczepionki skoniugowane przeciw pneumokokom dostępne w polsce

Do końca 2021 jedyną dostępną skoniugowaną szczepionką stosowaną w profilaktyce zakażeń pneumokokowych u dorosłych była szczepionka pc V13. p oczątkowo szczepionka pc V13 została zarejestrowana wyłącznie do stosowania w popu lacji dziecięcej [39]. W związku z ograniczeniami szczepionki polisacharydowej (m.in. z brakiem jed noznacznie potwierdzonej skuteczności w zapo bieganiu pzp bez bakteriemii), rozpoczęto wiele badań klinicznych pc V13 w populacji dorosłych. skuteczność szczepionki pc V13 oceniono w dużym randomizowanym, kontrolowanym badaniu kli nicznym o akronimie capita (Community-Acquired Pneumonia immunization Trial in Adults), do którego włączono ponad 84 tys. osób w wieku ≥ 65 lat. Wy kazano, że w badanej populacji skuteczność pc V13 w zapobieganiu ichp spowodowanej przez seroty py szczepionkowe wyniosła 75%, a w zapobiega niu pneumokokowemu pzp i pneumokokowemu pzp bez bakteriemii – odpowiednio 46% i 45%. co więcej, dowiedziono, że skuteczność szczepionki nie zmniejsza się istotnie przez okres 4–5 lat [33]. szczepionka pc V13 była dobrze tolerowana, a naj częściej występującymi zdarzeniami niepożądany mi były reakcje w miejscu iniekcji szczepionki (za czerwienienie, ból, ograniczony ruch ramienia) oraz uogólnione zdarzenia niepożądane (zmęczenie, ból mięśni, gorączka) [33]. skuteczność pc V13 była podobna w podgrupie osób z chorobami współ istniejącymi, takimi jak: choroby serca, cukrzyca, choroba płuc [40]. Wyniki badania klinicznego ca pi ta potwierdzono w badaniu przeprowadzonym w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej [41]. Dowiedziono, że szczepienie dorosłych w wieku ≥ 65 lat za pomocą pc V13 zmniejszało ryzyko pneu mokokowego pzp wymagającego hospitalizacji –wywołanego serotypami szczepionkowymi o 73%, a pneumokokowego pzp bez bakteriemii o 70%. W badaniu tym 88% pacjentów miało ≥ 1 chorobę współistniejącą, zwiększającą ryzyko zakażenia pneumokokami [41].

o d 2021 r. zarejestrowane zostały dwie nowe sko niugowane szczepionki przeciw pneumokokom, o większym pokryciu serotypowym niż pc V13: szczepionka 15-walentna ( pc V15) oraz 20-wa lentna (pc V20). szczepionka pc V15 pokrywa dwa dodatkowe serotypy względem pc V13 (22F i 33F), natomiast pc V20 – aż siedem dodatkowych (8, 10a , 11a , 12F, 15B, 22F, 33F). Do tej pory obie najnowsze szczepionki zarejestrowane zostały

do czynnego uodparniania populacji osób doro słych w celu zapobiegania chorobie inwazyjnej i zapaleniu płuc wywoływanym przez bakterie S. pneumoniae (tab. 3 i 4) [25, 26].

Szczepionka pCV20 a epidemiologia zakażeń pneumokokowych u dorosłych

Wprowadzenie powszechnych szczepień dzieci przeciwko pneumokokom prowadzi do obniżenia ogólnej zapadalności na ichp przy jednoczesnym stopniowym wzroście udziału zakażeń powodo wanych przez serotypy, które nie znajdują pokrycia w stosowanych szczepionkach [42]. zjawisko zastę powania serotypów odnotowano już po wprowa dzeniu szczepień dzieci za pomocą 7-walentnej sko niugowanej szczepionki przeciw pneumokokom

(pc V7), a następnie szczepionki 13-walentnej lub 10-walentnej [43]. Według danych ecD c w 2018 r. najczęściej identyfikowanymi serotypami powodu jącymi ichp we wszystkich grupach wiekowych były kolejno serotypy: 8, 3, 19a , 22F, 12F, 9N, 15a , 10a , 23B i 6c (ryc. 1). serotypy te były przyczyną łącznie oko ło 70% przypadków ichp [44]. podobnych danych o epidemiologii zakażeń pneumokokowych w  pol sce dostarcza Krajowy o środek r eferencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych z akażeń o środkowego Układu Nerwowego (Koro UN). Według Koro UN w  polsce w 2021 r. najczęściej identyfikowanymi serotypami pneumokoków odpowiedzialnych za zakażenia inwazyjne osób w wieku > 20 lat były: 3, 4, 8, 9N, 19a , 22F, 6c , 14. z kolei pięć serotypów najczęściej odpowiedzialnych za zgony to serotypy 3, 4, 14, 11a i 9N [45].

Tabela 3. Dostępne w polsce szczepionki przeciwko pneumokokom stosowane u dorosłych szczepionka Data pierwszej rejestracji w europie

rodzaj antygenów szczepionki polisacharydowe skoniugowane

pc V13

Wskazanie

czynne uodpornianie niemowląt, dzieci i młodzieży od ukończenia 6. tygodnia do ukończenia 17. roku życia przeciw chorobie inwazyjnej, zapaleniu płuc i ostremu zapaleniu ucha środkowego wywoływanym przez bakterie S. pneumoniae

– czynne uodparnianie osób w wieku ≥ 18 lat przeciw chorobie inwazyjnej i zapaleniu płuc wywoływanym przez bakterie S. pneumoniae

pc V15 [26] Xii 2021 – czynne uodparnianie osób w wieku ≥ 18 lat przeciw chorobie inwazyjnej i zapaleniu płuc wywoływanym przez bakterie S. pneumoniae pc V20 [25] ii 2022 – czynne uodparnianie osób w wieku ≥ 18 lat przeciw chorobie inwazyjnej i zapaleniu płuc wywoływanym przez bakterie S. pneumoniae szczepionka polisacharydowa nieskoniugowana

czynne uodparnianie przeciw zakażeniom wywoływanym przez pneumokoki, u dzieci w wieku

2 lat, młodzieży oraz dorosłych

– polisacharydy otoczkowe, skoniugowane z białkiem nośnikowym

– polisacharydy otoczkowe nieskoniugowane

wydania pierwszego

Tabela

antygeny

pacjentów dorosłych

1. odsetek serotypów

Holandii, Irlandii, Islandii, Litwy, Łotwy, Norwegii, Portugalii, Słowacji, Słowenii, Szwecji, Węgier, Wielkiej Brytanii

niezawarty

Włoch

szczepionce,

Grecji,

którego wykazano ochronę krzyżową

zmieniająca się epidemiologia zakażeń pneumo kokowych i wciąż aktualna potrzeba ochrony doro słych przed tymi zakażeniami są bodźcem do ciągłe go rozwoju skoniugowanych szczepionek przeciw pneumokokom. siedem dodatkowych antygenów serotypów w  pc V20 (8, 10a , 11a , 12F, 15B, 22F, 33F) zostało wybranych ze względu na ich stale rosnące znaczenie w epidemiologii ichp zarówno w europie, jak i w perspektywie globalnej [44, 46]. Jak przed stawiono w tabeli 4, szczepionka pc V20 ma obecnie najszersze pokrycie serotypowe spośród wszystkich dostępnych szczepionek skoniugowanych stosowa nych u dorosłych. pc V20 jest jedyną szczepionką skoniugowaną wskazaną do czynnego uodparnia nia przed ichp i zapaleniem płuc spowodowanym serotypami 8, 12F i 10a – będącymi w pierwszej dziesiątce najczęściej identyfikowanych serotypów pneumokoków odpowiedzialnych za zakażenia inwazyjne w  europie (ryc. 1) [44]. Na podstawie danych z 2018 r. z sieci Streptococcus pneumoniae In vasive Disease network (spiDnet), finansowanej przez ecDc, oszacowano, że pokrycie serotypowe pc V20 w populacji osób w wieku ≥ 65 lat w europie wynosi około 75%, podczas gdy pc V13 i  pc V15, odpowied nio 45% i 57% [43]. z  kolei na podstawie danych KoroUN z 2021 r. można oszacować, że teoretyczne pokrycie serotypowe pc V20 w populacji w wieku ≥ 20 lat w  polsce wynosi około 74%, a szczepionek pc V13 i pc V15 – 58% i 62% [45]. Każdy z dodatkowych antygenów serotypowych w szczepionce pc V20 jest istotny, gdyż serotypy te są obecnie częstą przyczyną ichp w perspektywie globalnej. Dodatkowe serotypy pc V20 charaktery zują się: antybiotykoopornością (serotyp 11a , 15B, 22F, 33F) [47, 48], wywoływaniem zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (10a , 15B, 22F, 33F) [49],

wyższym wskaźnikiem śmiertelności (wszystkie serotypy poza 12F) [21, 50] oraz wywoływaniem ognisk epidemicznych (8 i 12F) [51].

Charakterystyka szczepionki pCV20

20-walentna skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom (pc V20) jest szczepionką najnow szej generacji, pokrywa dodatkowe, istotne z epi demiologicznego punktu widzenia, serotypy w po równaniu z innymi szczepionkami skoniugowanymi. poza dodatkowymi siedmioma pneumokokowymi antygenami polisacharydowymi skoniugowanymi z białkiem nośnikowym szczepionka pc V20 zawiera te same substancje pomocnicze, co szczepion ka pc V13. ponieważ skuteczność kliniczna pc V13 w populacji dorosłych została już potwierdzona, aktualnie prowadzone badania nad szczepionkami nowszej generacji dotyczą oceny bezpieczeństwa i immunogenności. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne pc V20 miały na celu porówna nie immunogenności z  pc V13 dla 13 antygenów wspólnych serotypów i z  pps V23 dla antygenów 7 dodatkowych serotypów (wspólnych z  pps V23, jednak niewystępujących w pc V13) [25].

immunogenność szczepionki pCV20

r ejestrację pc V20 do stosowania w celu czynnej profilaktyki zakażeń pneumokokami u dorosłych poprzedziło przeprowadzenie m.in. trzech badań klinicznych, do których włączono około 6500 osób w ośrodkach w  stanach zjednoczonych i  szwecji: badania 1007 [52], 1006 [53] i 1008 [54]. Kluczo we badanie kliniczne (1007) objęło osoby dorosłe w wieku ≥

lat, które nie otrzymały w przeszło

ści żadnej szczepionki przeciw pneumokokom. Główną kohortę badania stanowiły osoby w wie ku ≥ 60 lat, a dodatkowe dwie młodsze kohorty (18–49 lat i 50–59 lat) uwzględniono w celu oceny odpowiedzi na pc V20 w porównaniu z kohortą w wieku ≥ 60 lat. o dsetek pacjentów co najmniej z 1 czynnikiem ryzyka zakażenia pneumokokami w kohorcie w wieku ≥ 60 lat wyniósł 27%, a u włą czonych osób najczęściej występującymi choroba mi współistniejącymi były: cukrzyca typu 2, astma oraz przewlekła choroba sercowo-naczyniowa [55]. W kohorcie pacjentów w wieku ≥ 60 lat zostało spełnione kryterium nie gorszego wyniku (non-in feriority) dla 19 z 20 serotypów zawartych w  pc V20 ocenionej na podstawie porównania odpowiedzi immunologicznej mierzonej testem aktywności opsonofagocytarnej przeciwciał (opsonophagocytic assay – opa). Jedynie odpowiedź immunologiczna na serotyp 8 po szczepieniu pc V20 była słabsza względem szczepionki pps V23, jednak blisko gra nicy przyjętego kryterium non-inferiority – 0,49 – wobec granicy ustalonej na > 0,5 [52]. znacze nie kliniczne tej obserwacji nie jest dotychczas znane. o dpowiedź na serotyp 8 była jednak silna, biorąc pod uwagę inne kryteria odpowiedzi im munologicznej [52]. p onadto, mając na uwadze cechy szczepionki skoniugowanej (zdolność do wywoływania długotrwałej pamięci immunolo gicznej i indukcję silniejszej odpowiedzi immuno logicznej po ponownym kontakcie z danym sero typem [31]), oczekuje się, że odpowiedź na serotyp 8 będzie wystarczająca do zapewnienia podobnej ochrony, takiej jak wobec pozostałych dziewiętna stu serotypów spełniających założone kryterium non-inferiority. W młodszych kohortach kryterium równoważności zostało spełnione dla wszystkich 20 serotypów w porównaniu z kohortą w wieku ≥ 60 lat. profil bezpieczeństwa pc V20 był podobny do tego, jaki obserwowano w badaniach pc V13 z udziałem dorosłych [33, 52]. Najczęściej szczepie nie pc V20 wiązało się z reakcjami ogólnoustrojo wymi (bólem mięśni) i reakcjami w miejscu podania szczepionki (bólem w miejscu wstrzyknięcia), które w znaczącej większości miały łagodny lub umiarko wany stopień nasilenia [52]. W badaniu 1006 wykazano silną immunogenność pc V20 u osób w wieku ≥ 65 lat, które wcześniej otrzymały szczepionkę pps V23, pc V13 lub dwu dawkowy schemat pc V13 i ppsV23 (1 dawka pc V13, 1 dawka pps V23). Najsilniejszą odpowiedź immu nologiczną na szczepienie pc V20 zaobserwowano u pacjentów wcześniej zaszczepionych pc V13 [53].

z kolei w badaniu 1008 dowiedziono spójności od powiedzi immunologicznej na szczepionkę pc V20 pochodzącą z trzech różnych partii produkcyjnych u osób w wieku od 18 do 49 lat [54].

Najnowsze zalecenia szczepień przeciwko pneumokokom w populacji dorosłych szczepionka pc V20 została zarejestrowana w  sta nach zjednoczonych w połowie 2021 r. Na początku 2022 r. amerykański Komitet Doradczy ds. szczepień ( Advisory Committee on Immunization Practices –acip) zaktualizował rekomendacje dotyczące profi laktyki zakażeń pneumokokowych w populacji do rosłych [17]. acip zaleca szczepienie osób w wieku ≥ 19 lat z przewlekłymi schorzeniami, uzależnio nych od alkoholu lub tytoniu, z implantem ślima kowym, wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego oraz osobom z obniżoną odpornością (tab. 5). Jednocześnie zaleca się szczepienie wszystkich dorosłych w wieku ≥ 65 lat bez względu na wy stępowanie dodatkowych czynników podwyż szających ryzyko zakażenia S. pneumoniae p o raz pierwszy acip rekomenduje stosowanie jed nodawkowego schematu szczepień za pomocą wyłącznie szczepionki o obecnie największym pokryciu serotypowym wśród szczepionek po lisacharydowych skoniugowanych – pc V20. r u tynowe podanie szczepionki pps V23 po pc V20 nie jest wskazane, co wynika prawdopodobnie z niejasnej skuteczności pps V23 w zapobieganiu pneumokokowemu zapaleniu płuc bez bakteriemii. s zacuje się, że dodanie szczepionki pps V23 po szczepieniu pc V20 generowałoby wysokie koszty przy minimalnych korzyściach zdrowotnych [56, 57]. Komitet rekomenduje alternatywne szczepie nie sekwencyjne za pomocą 1 dawki szczepionki pc V15, po którym wymagane jest uzupełnienie 1 dawką szczepionki pps V23 w odpowiednim od stępie czasowym (tab. 5). W przypadku osób z ob niżoną odpornością, implantem ślimakowym lub wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego zaleca się zachowanie krótszego odstępu czasu do poda nia pps V23 (tj. co najmniej 8 tygodni), a w pozosta łych przypadkach co najmniej 12 miesięcy. W ten sposób minimalizowane jest ryzyko zakażenia pneumokokami o serotypach, których antygeny występują wyłącznie w szczepionce pps V23, osób obciążonych wysokim ryzykiem zakażenia. Dokument sporządzony przez acip wskazuje także zalecane schematy szczepień, w zależności od do tychczasowej historii szczepiennej pacjenta. Doro

Tabela 5. aktualne zalecenia Advisory Committee on Immunization Practices (acip) dotyczące czynnej profilaktyki zakażeń pneumokokami u osób dorosłych, nieszczepionych wcześniej skoniugowanymi szczepionkami przeciw pneumokokom [17] choroby współistniejące

lub inne czynniki ryzyka

Grupa wiekowa

19-64 lata ≥ 65 lat

Brak Brak 1 dawka szczepionki pc V20

– alkoholizm

– przewlekła choroba serca*

– przewlekła choroba wątroby

– przewlekła choroba płuc**

– palenie tytoniu

– cukrzyca

– implant ślimakowy

– wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego

– asplenia wrodzona lub nabyta

– niedokrwistość sierpowatokrwinkowa/ inna hemoglobinopatia

– wrodzony lub nabyty niedobór odporności***

– uogólniona choroba nowotworowa

– zakażenie wirusem hiV

– choroba hodgkina

– immunosupresja jatrogenna****

– białaczka

– chłoniak

– szpiczak mnogi

– zespół nerczycowy

– przeszczep narządu litego

1 dawka szczepionki pc V20

lub

1 dawka szczepionki pc V15, a następnie dawka szczepionki ppsV23

rok później*****

lub

1 dawka szczepionki pc V15, a następnie dawka szczepionki ppsV23 ≥ 1 rok później*****

*W tym zastoinowa niewydolność serca i kardiomiopatia

**W tym przewlekła obturacyjna choroba płuc, rozedma płuc i astma

***W tym niedobór limfocytów B (uczestniczących w odpowiedzi humoralnej) lub limfocytów T, niedobory dopełniacza (szczególnie niedobory C1, C2, C3 i C4) oraz zaburzenia fagocytozy z wyłączeniem przewlekłej choroby ziarniniakowej

****Choroby wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym długotrwała ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidowa i radioterapia

*****W przypadku osób dorosłych ze schorzeniami upośledzającymi czynność układu odpornościowego, z implantem ślimakowym lub z wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego zastosowanie krótszych odstępów czasu, np. ≥ 8 tygodni, może przynieść dodatkowe korzyści

śli, którzy otrzymali w przeszłości tylko szczepienie ppsV23, mogą otrzymać szczepienie skoniugowaną szczepionką pc V (pc V20 lub pc V15) po upływie co najmniej roku od ostatniej dawki ppsV23. W przy padku osób dorosłych, które otrzymały pcV13, ale nie ukończyły zalecanej serii szczepień przeciwko pneu mokokom z ppsV23, można zastosować jedną dawkę szczepionki pcV20, jeśli szczepionka ppsV23 nie jest dostępna [17]. W ocenie acip, u pacjentów, którzy za kończyli cykl szczepienia z użyciem pcV13 i  ppsV23, nie jest wymagane doszczepienie. Najnowsze wy tyczne acip znacząco upraszczają zasady szczepień przeciw pneumokokom w populacji dorosłych. ocze kuje się, że dzięki temu zwiększy się wyszczepialność tej grupy wiekowej, co przełoży się na efektywne zapobieganie chorobom pneumokokowym [17]. schemat podania sekwencyjnego (dwudawkowy) może nieść ryzyko zaniechania przez pacjenta zgło szenia się na szczepienie uzupełniające, które po winno nastąpić po ściśle określonym czasie. ponad to zastosowanie schematu dwudawkowego może nie być możliwe do zrealizowania w optymalnym

czasie z uwagi na specyfikę schorzenia i stosowane lub planowane leczenie. taka sytuacja ma miejsce np. w przypadku pacjentów z chorobami układo wymi tkanki łącznej, jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy lub ukła dowe zapalenia naczyń, u których stosowane są leki immunosupresyjne. zalecenia dotyczące szcze pień w tej grupie chorych wskazują z jednej strony, żeby szczepienie optymalnie nie było wykonywane w czasie dużej aktywności choroby, z drugiej stro ny stosowane leczenie (jak glikokortykosteroidy, metotreksat lub – w największym stopniu – rytuk symab) może osłabić efektywność szczepienia [58]. Dostępność szczepionki umożliwiającej jej zasto sowanie w schemacie jednodawkowym zwiększa szansę tych pacjentów na skuteczną profilaktykę. profilaktyka chorób pneumokokowych u osób dorosłych w polsce c zynna profilaktyka zakażeń pneumokokami w po pulacji dorosłych jest zalecana w  programie szcze

pień o chronnych ( pso) na rok 2022. pso zaleca szczepienia osób dorosłych, u których występują czynniki zwiększające ryzyko zakażenia S. pneumo niae [59]. szczepienia, które wymienione są w  pso jako zalecane, nie są jednak finansowane z budżetu ministerstwa zdrowia (mz). od stycznia 2022 r. w ramach refundacji aptecznej dostępna jest szczepionka pc V13 z 50% odpłatno ścią w populacji pacjentów w wieku ≥ 65. roku życia, u których występuje zwiększone (umiarkowane do wysokiego) ryzyko choroby pneumokokowej [60]. Do refundacji szczepionki uprawnione są osoby, które spełniają kryterium wieku i u których wystę puje co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka zakażenia: przewlekła choroba serca, prze wlekła choroba wątroby, przewlekła choroba płuc, cukrzyca, implant ślimakowy, wyciek płynu mózgo wo-rdzeniowego, wrodzona lub nabyta asplenia, niedokrwistość sierpowata i inne hemoglobinopa tie, przewlekła niewydolność nerek, wrodzony lub nabyty niedobór odporności, uogólniona choroba nowotworowa, zakażenie wirusem hi V, choroba hodgkina, jatrogenna immunosupresja, białaczka, szpiczak mnogi, przeszczep narządu litego [60]. re fundacja szczepionki w tej populacji osób zwiększa jej dostępność dla pacjentów najbardziej narażo nych na zakażenia S. pneumoniae. Bezpłatne szczepienia przeciwko pneumokokom realizowane są także przez niektóre jednostki sa morządów terytorialnych. o d 2016 do czerwca 2022 r. a gencja o ceny technologii m edycznych i  taryfikacji poddała ocenie 36 programów polityki zdrowotnej, spośród których zdecydowana więk szość (82%) poświęcona jest osobom z populacji ogólnej w wieku ≥ 55 lat. pomimo wprowadzenia refundacji aptecznej szczepionki pc V13 w 2022 r. dwie gminy złożyły projekty programów profilakty ki zakażeń pneumokokowych w populacji ogólnej mieszkańców w wieku ≥ 65 lat. W przypadku duże go zainteresowania szczepionka będzie w pierw szej kolejności podawana osobom z czynnikami ryzyka zakażenia S. pneumoniae [61].

rekomendacja profilaktyki zakażeń pneumokokowych w czasie pandemii CoViD-19

W związku z wybuchem pandemii coV i D-19 (co ronavirus disease 2019) w marcu 2020 r., światowa o rganizacja z drowia (World Health Organization – Who) wydała zalecenia dotyczące realizacji szcze pień ochronnych. W ho podkreśla, że realizacja szczepień przeciwko pneumokokom i grypie se

zonowej w grupach osób o zwiększonym ryzyku zarażenia powinna być realizowana priorytetowo. W zaleceniach W ho przekazuje jasny komunikat, że realizacja szczepień ochronnych jest kluczowym świadczeniem zdrowotnym w czasie pandemii coV iD-19 [62]. polskie m inisterstwo zdrowia (mz ) wraz z Głównym inspektoratem s anitarnym (G is), w ślad za Who, wydały podobne rekomendacje, co przemawia za zasadnością szczepień. mz wraz z Gis rekomendują upowszechnienie szczepień przeciw pneumokokom i grypie u osób z grup ryzyka, w tym osób w wieku ≥ 60 lat z chorobami przewlekłymi płuc, układu krążenia, nowotworami, cukrzycą, nie wydolnością nerek i zaburzeniami odporności. Jak wskazywane jest w rekomendacji, osoby obciążone tymi schorzeniami są szczególnie narażone na za palenie płuc [63]. holenderskie i hiszpańskie służby zdrowia dostrzegły potrzebę profilaktyki zakażeń pneumokokowych u osób, które w przeszłości były hospitalizowane z powodu coViD-19 [64, 65].

podsumowanie

z akażenia pneumokokowe w populacji dorosłych pozostają istotnym problemem zdrowotnym. r yzy ko zakażenia S. pneumoniae osób dorosłych zwięk sza się wraz z wiekiem lub występowaniem innych czynników sprzyjających zakażeniom, tj. chorób przewlekłych, stanów obniżających odporność oraz określonych czynników środowiskowych. W popu lacji dorosłych pneumokoki są przede wszystkim przyczyną zapaleń płuc, które stanowią znaczne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej i niosą poważne konsekwencje zdrowotne dla chorych. z akażenia inwazyjne S. pneumoniae – chociaż nie tak częste jak zapalenia płuc bez bakteriemii – są stanami wiążącymi się z ciężkimi powikłaniami, w tym ze zgonem, szczególnie w grupie seniorów. z mieniające się rozpowszechnienie serotypów pneumokokowych w populacji jest bodźcem do rozwoju następnych generacji szczepionek. spo śród dostępnych obecnie szczepionek skoniugowa nych przeciwko pneumokokom szczepionka pc V20 zapewnia najszersze pokrycie serotypowe zarówno w  europie, jak i w  polsce. W przeprowadzonych badaniach klinicznych udokumentowano immuno genność pc V20 na poziomie porównywalnym z za rejestrowanymi dotychczas szczepionkami (pc V13 i  ppsV23). przewagą szczepionek skoniugowanych (w tym pc V20) w stosunku do nieskoniugowanych jest wytworzenie pamięci immunologicznej i sil nej odpowiedzi po podaniu dawki przypominają cej (tzw. efekt boosterowy). Jak opisano powyżej,

szczepionka pc V20 zawiera antygeny ważnych epi demiologicznie serotypów, dlatego ocenia się, że stanowi ona dobrą odpowiedź na aktualną sytuację epidemiologiczną w  polsce oraz w ujęciu europej skim i globalnym. W najnowszych amerykańskich zaleceniach profilaktyki zakażeń pneumokokowych w populacji dorosłych rekomendowane jest poda nie jednej dawki pc V20 albo zastosowanie schema tu dwudawkowego (pc V15 + ppsV23). Wprowadze nie schematu jednodawkowego z użyciem pc V20 będzie dużym uproszczeniem realizacji szczepień w praktyce, co może pozytywnie wpłynąć na wy szczepialność.

Wprowadzenie w  polsce od 2022 r. refundacji ap tecznej szczepionki pc V13 z 50% odpłatnością dla osób w wieku ≥ 65 lat i co najmniej z umiarkowa nymi czynnikami ryzyka zakażenia pneumokokami zwiększyło dostęp do szczepień najbardziej nara żonej populacji. Jednocześnie w świetle obecnej epidemiologii zakażeń pneumokokowych i naj nowszych zaleceń w  polsce wciąż istnieje potrzeba zwiększania dostępu do nowoczesnej profilaktyki zakażeń.

oświadczenie o potencjalnym konflikcie interesów

JW – brak konfliktu interesów; aa – brak konfliktu interesów; Jc W – udział w radzie doradczej (p fizer); lc – brak konfliktu interesów; aF – udział w radach doradczych ( a stra z eneca, c hiesi, m eda, Novar tis, p fizer, polpharma, phyto pharm), honoraria za wykłady ( a damed, a stra z eneca, Boehringer i n gelheim, chiesi, Klosterfrau, m eda, msD, Novartis, Nycomed, p fizer, phyto pharm, polpharmex, s an doz, schering plough, te Va); rF – udział w radach doradczych (a bbvie, Gilead, msD, r oche, p fizer), honoraria za wykłady (abbvie, Gilead, msD); eK –honoraria za wykłady (p fizer, sanofi pasteur, GsK); am – p fizer; aNo – brak konfliktu interesów; ms –udział w radzie doradczej (p fizer); ma – pracownik firmy p fizer; as – udział w radach doradczych (msD, p fizer, sanofi pasteur), honoraria za wykłady (p fizer), granty dla instytucji, w której pracuje (msD, p fizer). opracowanie powstało przy wsparciu pisarzy me dycznych, Katarzyny Jaśkowiak i Dominika Golickie go z firmy healthQuest sp. z o.o., i zostało sfinanso wane ze środków p fizer polska sp. z o.o.

piśmiennictwo

1. shoar s, musher Dm . etiology of community-acquired pneumonia in adults: a systematic review. pneumonia (Nathan) 2020; 12: 11.

2. Welte t, torres a , Nathwani D. clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in europe. thorax 2012; 67: 71-79.

3. european centre for Diseases prevention and control. surveillance atlas of infectious Diseases: invasive pneu mococcal diseases in 2020. https://atlas.ecdc.europa. eu/public/index.aspx. Dostęp: 24.05.2022.

4. pallotta a , rehm sJ. Navigating pneumococcal vaccina tion in adults. cleve clin J med 2016; 83: 427-433.

5. said ma , Johnson hl , Nonyane Ba i wsp. estimating the burden of pneumococcal pneumonia among adults: a systematic review and meta-analysis of diagnostic techniques. plos one 2013; 8: e60273.

6. Brandenburg Ja , marrie tJ, coley cm i wsp. clinical pre sentation, processes and outcomes of care for patients with pneumococcal pneumonia. J Gen i ntern m ed 2000; 15: 638-646.

7. Klein ey, monteforte B, Gupta a i wsp. the frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta-analysis. influenza o ther respir Viruses 2016; 10: 394-403.

8. european r espiratory s ociety. european lung White Book. chapter 18: acute lower respiratory infections. https://www.erswhitebook.org/. Dostęp: 9.06.2022.

9. Jaśkowiak K, Dudzisz a , Golicki D. zapalenia płuc u osób dorosłych w  polsce – pneumokokowe zapalenia płuc i ich profilaktyka. lekarz poz 2021; 7: 2.

10. h ryniewicz W, albrecht p, r adzikowski a (red.). r eko mendacje postępowania w pozaszpitalnych zakaże niach układu oddechowego. Narodowy instytut leków, Warszawa 2017.

11. Wyrwich KW, yu h, sato r i wsp. observational longitu dinal study of symptom burden and time for recovery from community-acquired pneumonia reported by old er adults surveyed nationwide using the cap. Burden of illness Questionnaire. patient r elat o utcome m eas 2015: 6: 215-223.

12. ruiz la , serrano l , españa pp i wsp. Factors influencing long-term survival after hospitalization with pneumo coccal pneumonia. J infect 2019; 79: 542-549.

13. shea K m , edelsberg J, Weycker D i wsp. rates of pneu mococcal disease in adults with chronic medical condi tions. open Forum infect Dis 2014; 1: ofu024.

14. Krone cl , van de Groep K, trzciński K i wsp. immunose nescence and pneumococcal disease: an imbalance in host-pathogen interactions. l ancet r espir m ed 2014; 2: 141-153.

15. Weiskopf D, Weinberger B, Grubeck- l oebenstein B. the aging of the immune system. transpl int 2009; 22: 1041-1050.

16. s teens a , Vestrheim DF, a aberge is i wsp. a  review of the evidence to inform pneumococcal vaccine recommendations for risk groups aged 2 years and older. epidemiol infect 2014; 142: 2471-2482.

17. Kobayashi m , Farrar J l , Gierke r i wsp. Use of 15-Va lent pneumococcal conjugate Vaccine and 20-Valent pneumococcal conjugate Vaccine among U. s adults: Updated r ecommendations of the  advisory commit tee on immunization practices — United states, 2022. mmWr morb mortal Wkly rep 2022; 71: 109–117.

18. Greene cm , Kyaw mh , r ay sm i wsp. active Bacterial core surveillance program of the emerging infections p rogram Network. p reventability of invasive pneu mococcal disease and assessment of current polysac charide vaccine recommendations for adults: United states, 2001-2003. clin infect Dis 2006; 43: 141-150.

19. centers for Disease control and prevention. prevention of pneumococcal infections secondary to seasonal and 2009 h1N1 influenza viruses infection. http://www.cdc. gov/h1n1flu/vaccination/provider/provider_pneumo coccal.htm. Dostęp: 6.06.2022.

20. Kupronis Ba , richards cl , Whitney cG; active Bacterial core surveillance team. invasive pneumococcal disease in older adults residing in long-term care facilities and in the community. J am Geriatr soc 2003; 51: 1520-1525.

21. van hoek a J, andrews N, Waight pa i wsp. the effect of underlying clinical conditions on the risk of developing invasive pneumococcal disease in e ngland. J i nfect 2012; 65: 17-24.

22. c enters for Disease c ontrol and p revention. c D c yellow Book 2020; i mmunocompromised travelers. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/trav elers-with-additional-considerations/immunocompro mised-travelers. Dostęp: 17.06.2022.

23. charakterystyka produktu leczniczego pneumovax23®.

24. charakterystyka produktu leczniczego prevenar13®.

25. charakterystyka produktu leczniczego apexxnar®.

26. charakterystyka produktu leczniczego Vaxneuvance®.

27. m atanock a , l ee G, Gierke r i wsp. Use of 13-Valent pneumococcal conjugate Vaccine and 23-Valent pneu mococcal polysaccharide Vaccine among adults aged ≥ 65 years: Updated recommendations of the advisory committee on i mmunization practices. mmW r m orb mortal Wkly rep 2019; 68: 1069-1075. erratum in: mmWr morb mortal Wkly rep 2020; 68: 1195.

28. centers for Disease control and prevention. types and composition of pneumococcal Vaccines. https://www. cdc.gov/vaccines/vpd/pneumo/hcp/about-vaccine. html. Dostęp: 24.05.2022.

29. moberley s, holden J, tatham Dp, andrews rm . Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. co chrane Database syst rev 2013: cD000422.

30. Niederman ms , Folaranmi t, Buchwald UK i wsp. effi cacy and effectiveness of a 23-valent polysaccharide vaccine against invasive and noninvasive pneumococ cal disease and related outcomes: a review of available evidence. e xpert rev Vaccines; 20: 243-256.

31. pollard a J, perrett K p, Beverley pc m aintaining pro tection against invasive bacteria with protein-polysac charide conjugate vaccines. Nat rev immunol 2009; 9: 213-220.

32. s chmoele-t homa B, Jackson la , Greenberg r N i wsp. immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in immunocompetent older adults with stable underlying medical conditions. J Vaccines immun 2015, 3: 7-12.

33. Bonten m J, huijts sm , Bolkenbaas m i wsp. polysaccha ride conjugate vaccine against pneumococcal pneumo nia in adults. N engl J med 2015; 372: 1114-1125.

34. van Werkhoven ch, huijts sm , Bolkenbaas m i wsp. the impact of age on the efficacy of 13-valent pneumococ cal conjugate vaccine in elderly. clin infect Dis 2015; 61: 1835-1838.

35. centers for Disease control and prevention. pneumo coccal Disease, surveillance & reporting. https://www. cdc.gov/pneumococcal/surveillance.html. Dostęp: 24.05.2022.

36. Desai ap, sharma D, crispell eK i wsp. Decline in pneu mococcal nasopharyngeal carriage of vaccine sero types after the introduction of the 13-valent pneu

mococcal conjugate vaccine in children in a tlanta, Georgia. pediatr infect Dis J 2015; 34: 1168–1174.

37. van Deursen amm , van h outen ma , Webber c i wsp. t he impact of the 13-Valent pneumococcal conjugate Vaccine on pneumococcal carriage in the community acquired pneumonia immunization trial in adults (cap i ta) study. clin infect Dis 2018; 67: 42-49.

38. h erva e , luotenen J, t imonen m i wsp. t he effect of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine on nasopharyngeal and nasal carriage of streptococcus pneumoniae. scand J inf Dis 1980; 12: 97–100.

39. e uropean m edicines a gency. s ummary of positive opinion for prevenar 13. londyn, 2009. https://www. ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp -summary-positive-opinion-prevenar-13_en.pdf. Do stęp: 8.06.2022.

40. suaya Ja , Jiang Q, scott Da i wsp. post hoc analysis of the efficacy of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine against vaccine-type community-acquired pneumonia in at-risk older adults. Vaccine 2018; 36: 1477-1483.

41. mcl aughlin Jm , Jiang Q, isturiz re i wsp. effectiveness of 13-Valent pneumo-coccal conjugate Vaccine against hospitalization for community-acquired pneumonia in older Us adults: a test-Negative Design. clin infect Dis 2018; 67: 1498-1506.

42. a ndrews N, Kent a , a min- chowdhury z  i wsp. e ffec tiveness of the seven-valent and thirteen-valent pneu mococcal conjugate vaccines in england: the indirect cohort design, 2006-2018. Vaccine 2019; 37: 4491-4498.

43. hanquet G, Krizova p, Dalby t i wsp. serotype replace ment after i ntroduction of 10-Valent and 13-Valent p neumococcal c onjugate Vaccines in 10 c ountries, europe. emerg infect Dis 2022; 28: 137-138.

44. european centre for Diseases prevention and control. a nnual epidemiological report for 2018. stockholm: ecD c; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publica tions-data/invasive-pneumococcal-disease-annualepidemiological-report-2018. Dostęp: 24.05.2022.

45. s koczyńska a , Wróbel- p awelczyk i , Gołębiewska a i wsp. inwazyjna choroba pneumokokowa w  polsce w 2021 roku (dane Koro UN), 2022. http://koroun.nil. gov.pl/dane-epidemiologiczne/. Dostęp: 26.05.2022.

46. Balsells e, Guillot l , Nair h i wsp. serotype distribution of streptococcus pneumoniae causing invasive disease in children in the post- pc V era: a systematic review and meta-analysis. plos one 2017; 12: e0177113.

47. metcalf BJ, Gertz re Jr, Gladstone ra i wsp. active Bac terial core surveillance team. strain features and dis tributions in pneumococci from children with invasive disease before and after 13-valent conjugate vaccine implementation in the Usa . clin microbiol infect 2016; 22: 60.e9-60.e29.

48. tomczyk s , lynfield r , s chaffner W i wsp. prevention of a ntibiotic-Nonsusceptible i nvasive pneumococcal Disease With the 13-Valent pneumococcal conjugate Vaccine. clin infect Dis 2016; 62: 1119-1125.

49. o larte l , Barson WJ, Barson rm i wsp. i mpact of the 13-Valent pneumococcal conjugate Vaccine on pneu mococcal meningitis in Us children. clin infect Dis 2015; 61: 767-775.

50. o ligbu G, c ollins s , s heppard cl i wsp. c hildhood Deaths attributable to invasive pneumococcal Disease in england and Wales, 2006-2014. clin infect Dis 2017; 65: 308-314.

51. zivich pN, Grabenstein JD, Becker-Dreps si i wsp. strep tococcus pneumoniae outbreaks and implications for transmission and control: a systematic review. pneumo nia (Nathan) 2018; 10: 11.

52. essink B, sabharwal c , cannon K i wsp. pivotal phase 3 randomized clinical trial of the safety, tolerability, and immunogenicity of 20-Valent pneumococcal conjugate Vaccine in a dults 18 years and o lder. c lin i nfect Dis 2021: ciab990.

53. c annon K, elder c , young m i wsp. a trial to evaluate the safety and immunogenicity of a 20-valent pneu mococcal conjugate vaccine in populations of adults ≥ 65 years of age with different prior pneumococcal vaccination. Vaccine 2021; 39: 7494-7502.

54. Klein Np, peyrani p, yacisin K i wsp. a phase 3, random ized, double-blind study to evaluate the immunogenic ity and safety of 3 lots of 20-valent pneumococcal con jugate vaccine in pneumococcal vaccine-naive adults 18 through 49 years of age. Vaccine. 2021; 39: 5428-5435.

55. european m edicines agency. committee for m edici nal products for h uman Use (chmp). a ssessment re port. a pexxnar. ema /12384/2022. https://www.ema. europa.eu/en/documents/assessment-report/apexx nar-epar-public-assessment-report_en.pdf. Dostęp: 8.06.2022.

56. s toecker c s potkanie a dvisory c ommittee on i m munization p ractices ( acip), czerwiec 2021. https:// www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/ slides-2021-06/03- p neumococcal- s toecker-508.pdf. Dostęp: 8.06.2022.

57. l eidner a J. s potkanie a dvisory c ommittee on i m munization p ractices ( acip), wrzesień 2021. https:// www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/ slides-2021-09-29/02- pneumococcal- l eidner-508.pdf. Dostęp: 8.06.2022.

58. Furer V, r ondaan c , h eijstek mW i wsp. 2019 update of eU lar recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. ann rheum Dis 2020; 79: 39-52.

59. Główny i nspektorat s anitarny. p rogram s zczepień ochronnych na rok 2022. https://www.gov.pl/web/gis/ program-szczepien-ochronnych-na-rok-2022. Dostęp: 8.06.2022.

60. obwieszczenie ministra zdrowia z dnia 20 grudnia 2021 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywienio wego oraz wyrobów medycznych na 1 stycznia 2022 r. https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczeniaministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych. Dostęp: 8.06.2022.

61. agencja o ceny technologii m edycznych i  taryfikacji. Biuletyn informacji publicznej. o pinie do programów polityki zdrowotnej. https://bipold.aotm.gov.pl/in dex.php/repozytorium-ppz-2/opinie-o-projektachprogramow-zdrowotnych-realizowanych-przez-jst. Dostęp 8.06.2022.

62. m inisterstwo z drowia. Komunikat w sprawie wyko nywania szczepień ochronnych w czasie pandemii coV i D-19. https://www.gov.pl/web/zdrowie/komuni kat-sprawie-wykonywania-szczepien-ochronnych-wczasie-pandemii-covid-19. Dostęp: 9.06.2022.

63. World h ealth o rganization. Guidance on routine im munization services during co V i D-19 pandemic in the W ho european r egion. https://apps.who.int/iris/ handle/10665/334123. Dostęp: 9.06.2022.

64. z orginstituut Nederland https://www.zorginstituut nederland.nl/publicaties/adviezen/2021/03/03/gvsadvies-13-valent-pneumokokkenconjugaat-vaccinprevenar13. Dostęp: 9.06.2022.

65. Junta de andalucia. https://www.juntadeandalucia.es/ export/drupaljda/instruccion_vacunacion_neumoco cica_pacientes_post_covid_grave_26-11-2020-F.pdf. Dostęp: 9.06.2022.

Adres do korespondencji: Katarzyna Jaśkowiak healthQuest sp. z o.o., Warszawa e-mail: katarzyna.jaskowiak@healthquest.pl

Portal dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, internistów i pediatrów. Znajdują się w nim informacje dotyczące najczęstszych problemów w codziennej pracy lekarza POZ, wydarzeń i książek dla lekarzy POZ, najnowsze doniesienia naukowe, relacje z konferencji i kongresów oraz liczne wywiady.

Nieswoista stymulacja odporności w leczeniu i zapobieganiu infekcjom wirusowym – nowości 2022

Non-specific immune stimulation in the treatment and prevention of viral infections. Highlights of 2022 abstract

Streszczenie pandemia koronawirusa spowodowała zainteresowanie metodami nieswoistej stymulacji odporności, a dane epidemiologiczne wykazujące niski poziom zachorowań lub bezobjawowy przebieg zakażenia wśród dzieci w wieku przedszkolnym wskazują na możliwości, jakie daje trenowana odporność śluzówkowa w ochronie przed wirusami oddechowymi. W minionym roku ukazało się wiele publikacji z zastosowaniem lizatów bakteryjnych, czyli preparatów immunostymulujących, zawierających fragmenty drobnoustrojów. W badaniach in vitro wykazano działanie immunostymulujące i ochronne lizatów bakteryjnych (w tym om-85) wobec śluzówki układu oddechowego. Działanie tych leków miało dodatkowy korzystny efekt polegający na zmniejszeniu antybiotykoterapii stosowanej w zakażeniach układu oddechowego. okres pandemii zaowocował ogromną aktywnością naukową w zakresie możliwych strategii immunomodulacyjnych w odniesieniu do wirusów oddechowych. znaczący efekt prewencyjny i przeciwwirusowy przypisuje się stymulacji z użyciem antygenów bakteryjnych przyjmowanych drogą doustną (lizatów bakteryjnych).

Słowa kluczowe

sars coV-2, odporność trenowana, odporność nieswoista, antybiotyki, lizat bakteryjny, om -85

the coronavirus pandemic has sparked interest in non-specific immune stimulation methods. epidemiological data show a low incidence or asymptomatic course of sars coV-2 infection among preschool children, indicating a potential for trained mucosal immunity to protect against respiratory viruses. several publications published last year have shown the potential immunomodulatory properties of bacterial lysates. most in vitro studies demonstrate immunostimulatory and protective effects of bacterial lysates (including om -85) in respiratory tract mucosa and enhanced resistance against respiratory viruses. interestingly, these drugs exert an additional beneficial effect by reducing the need for antibiotic therapy in respiratory infections. in conclusion, the pandemic resulted in tremendous scientific activity on possible immunomodulatory strategies against respiratory viruses. a significant preventive and antiviral effect has been attributed to the use of orally delivered bacterial preparations, i.e. bacterial lysates.

key words

sars coV-2, trained immunity, non-specific immunity, antibiotics, bacterial lysate, om -85

wojciech Feleszko Klinika pneumonologii i alergologii Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet medyczny

okres pandemii wirusa sars coV-2 przyniósł światu naukowemu bezprecedensowe zain teresowanie zagadnieniami wirusologii, epide miologii oraz immunologii. Badacze w większości ośrodków na świecie rozpoczęli wyścig, mający początkowo na celu identyfikcję genomu wirusa, następnie jego biologii i specyfiki odpowiedzi im munologicznej gospodarza, aż wreszcie – wyna lezienie skutecznej, bezpiecznej i immunogennej szczepionki przeciwko pandemicznemu wirusowi. W tym samym czasie starano się zrozumieć isto tę śluzówkowej odpowiedzi immunologicznej na wirusa sars coV-2, jak również na inne sezonowe wirusy oddechowe, co zaowocowało odkryciem defektu odporności nieswoistej w obrębie szlaku zależnego od interferonów typu i i  iii, jako kluczo wego czynnika ryzyka w ciężkim przebiegu zakaże nia sars coV-2 [1].

W niniejszym artykule przedstawię najważniejsze odkrycia z dziedziny immunologii ostatnich 2 lat oraz perspektywy stosowania nieswoistych stymu latorów odporności w celu ochrony przed wirusami oddechowymi, w tym sezonowymi rinowirusami, adenowirusami, wirusami paragrypy i grypy, rs V, a także wirusem sars coV-2.

Struktura i funkcja układu odpornościowego związanego z błonami śluzowymi Budowa i funkcja układu odpornościowego zwią zanego z błonami śluzowymi opiera się na trzech filarach [2], które stanowią:

• integralność mechanicznej bariery nabłonko wej, dodatkowo wzmocnionej przez śluz zawie rający immunoglobuliny i ga i inne cząsteczki antybakteryjne,

• rozbudowana sieć komórek odporności nie swoistej, złożonej z komórek zdolnych do eli minacji zakażeń (komórki NK, makrofagi, neu trofile, eozynofile), komórek wydzielających mediatory (komórki tuczne, bazofile, eozyno file) oraz komórek prezentujących antygen (komórki dendrytyczne i makrofagi),

• odporność swoista, będąca efektem skojarzo nej operacji odporności komórkowej i humo ralnej z udziałem limfocytów t i B, swoistych dla danego drobnoustroju.

o dporność nieswoista, do niedawna uważana za mniej skuteczną, stanowi pierwszą linię obrony i jej rola została dostrzeżona w obliczu zakażenia wirusem sars c oV-2. Dowiedziono bowiem, że dla skutecznej obrony przed zakażeniem wystar

czą sprawne mechanizmy odporności nieswoistej, w szczególności szlak wydzielania interferonów typu i i  iii . elementy odporności nieswoistej (wro dzonej), takie jak na przykład komórki dendrytycz ne i makrofagi, rozpoznają patogeny za pomocą receptorów na powierzchni komórek. prowadzi to do uruchomienia kaskad sygnalizacyjnych, których efektem jest odpowiedź zapalna prowadząca do eliminacji patogenu [3]. m echanizmy odporności nieswoistej są wspoma gane przez odporność swoistą (adaptacyjną), która korzysta z wcześniejszych sygnałów dostarczanych przez układ odporności nieswoistej [4]. Wskutek tego dochodzi do stopniowej aktywacji odpowiedzi im munologicznej swoistej, co wymaga czasu i znaczą cego zaangażowania komórek obecnych w węzłach chłonnych. odporność swoista charakteryzuje się nie tylko ogromną zdolnością rozpoznania i eliminacji każdego patogenu, jaki kiedykolwiek zetknie się z ludzkim układem odporności, ale przede wszyst kim zdolnością do pamięci immunologicznej [5].

trenowana odporność nieswoista Największym odkryciem w immunologii ostatnich dwóch lat jest niewątpliwie odkrycie zjawiska treno wanej odporności nieswoistej [6]. Jest to zjawisko, w którym powtarzający się kontakt komórek od porności nieswoistej (komórek NK, makrofagów, ko mórek wielojądrzastych itd.) z antygenami wiruso wymi lub bakteryjnymi nawet przy braku zakażenia prowadzi do długotrwałego przeprogramowania metabolicznego tych komórek i przełączenia ich w stan „wyższej aktywności” (ryc. 1). Nie oznacza to automatycznie reakcji i odpowiedzi immunolo gicznej, ale stan „przedalarmowy”, w którym pobu dzone komórki łatwiej poradzą sobie z ewentualną przyszłą inwazją. trenowana odporność wrodzona jest więc w pewnym sensie podobna do zjawiska pamięci immunologicznej odporności swoistej, z tą niewielką różnicą, że stan przeprogramowania może trwać kilka, kilkanaście tygodni [3]. W świetle aktualnych badań wytrenowana odpor ność wrodzona może również pomóc w ochronie przed nawracającymi infekcjami i w zmniejszeniu stanu zapalnego podczas prawdziwego zakażenia. rola wytrenowanej odporności wrodzonej została zauważona w kontekście pandemii coViD-19, gdzie zaobserwowano, że u niektórych osób, w szcze gólności dzieci, wirus jest łatwo eliminowany w obrębie śluzówek dzięki pobudzonym mecha nizmom odporności wrodzonej. Następnie oka zało się, w badaniach in vitro, że eliminacja wirusa

Rycina 1. mechanizm działania trenowanej odporności nieswoistej. powtarzalne infekcje lub kontakt z antygenami drobnoustrojów powoduje zmiany epigenetyczne i zmiany w metabolizmie komórek odporności nieswoistej (na rycinie są to komórki NK i makrofagi), skutkiem czego wchodzą one na poziom wyższej aktywności i wykazują zwiększoną aktywność efektorową, polegającą na zabijaniu i wychwytywaniu drobnoustrojów

sars c oV-2 z zakażonych komórek przebiega sprawniej i skuteczniej po uprzedniej aktywacji komórek odporności nieswoistej [7]. o dkrycia te wprawdzie dzisiaj nie budzą już takich emocji w kontekście posiadania przez nas skutecznych szczepionek przeciwko coViD-19, jednakże wiedza na ten temat znacząco zmienia układ sił w walce z sezonowymi wirusami oddechowymi przy użyciu na przykład lizatów bakteryjnych.

trenowana odporność nieswoista w modelu mysiego koronawirusa początkowe badania nad immunologią zakażenia wirusem sars coV-2 i testowanie nowych układów terapeutycznych przeprowadzano w modelach zwierzęcych. takim modelem jest model mysiego beta-koronawirusa, który podobnie jak u ludzi na mnaża się w drogach oddechowych, wywołując u myszy śmiertelne zapalenie płuc (ryc. 2) [8]. W eks perymentalnej pracy s alzmanna i wsp. badano, w jaki sposób podawanie zwierzętom lizatu bakte ryjnego (w tym wypadku użyto lizatu om -85) odbije się na wrodzonej odpowiedzi immunologicznej w płucach oraz stopniu namnażania się koronawi rusa. przebieg zakażenia u myszy analizowano 2., 4.

i 10. dnia po zakażeniu, stwierdzając znaczące spo wolnienie replikacji beta-koronawirusa u zwierząt, które otrzymały 10 dni przed zakażeniem doustne leczenie lizatem bakteryjnym. zniszczenie tkanki płucnej, badane jako rozmiar apoptozy, czyli progra mowanej śmierci komórki, było znacząco mniejsze u leczonych zwierząt, a za korzystny efekt odpowia dał mechanizm odporności nieswoistej, w szcze gólności inteferon typu i i aktywowane przez niego makrofagi. Wyniki te wskazują na to, że korzystny efekt przeciwwirusowy był zupełnie nieswoisty dla konkretnego typu wirusa, ale spowodowany był treningiem i aktywacją mechanizmów odporności nieswoistej, zależnych od interferonu i (ryc. 2). Niemal jednocześnie ukazuje się inna praca, w po dobnym modelu zakażenia dróg oddechowych –mysiej grypy a oraz w modelu dożylnego zakażenia drożdżakiem Candida albicans . W tym wypadku jednakże użyto innego lizatu bakteryjnego – mV130 – porównując go z leczeniem placebo. Badacze podawali lizat przez 3 kolejne tygodnie, a zakażenie wywołano dopiero w 4. tygodniu [9]. stwierdzono znaczącą różnicę w stanie klinicznym i śmiertelności zwierząt w grupie leczonej lizatem. mało tego, za korzystny efekt odpowiadały mechanizmy odpor

ności nieswoistej, wzmożona produkcja nieswo istych cytokin (il-1, il-6, tNF- α), a przede wszystkim aktywacja i przeprogramowanie metaboliczne makrofagów. Badanie to zostało bardzo starannie zaplanowane i przeprowadzone z użyciem wielu kontroli potwierdzających postawioną hipotezę [9]. reasumując, lizaty bakteryjne wykazują korzystny nieswoisty efekt przeciwwirusowy, zależny od tre nowanej odporności nieswoistej, w szczególności aktywnych makrofagów.

Lizat bakteryjny i ekspresja receptorów dla SarS-CoV-2 oraz innych wirusów

We wcześniejszych badaniach wykazano, że lizaty bakteryjne charakteryzują się zmniejszeniem ryzy ka zakażenia wirusowego w obrębie nabłonka [10]. e fekt ten był zależny od zmniejszenia ilości (eks presji) receptora icam -1 na komórkach nabłon ka, będącego receptorem wejścia dla rinowirusa. Warto zauważyć, że mechanizm ten obrazuje uru chomienie funkcji obronnych samego nabłonka, co jest dodatkowym mechanizmem uzupełniają cym immunomodulacyjne działanie lizatów bak teryjnych [10].

Rycina 2. model zakażenia mysim koronawirusem i doświadczalny model prewencji zakażenia przy użyciu lizatu bakteryjnego om -85. (A). po 10-dniowym doustnym podawaniu lizatu bakteryjnego om -85 zwierzęta otrzymały połowę całkowitej dawki letalnej mysiego koronawirusa mcov, a następnie w kolejnych dniach (2., 4., 10.) pobierano próbki materiału biologicznego. (B). ekspresja białek wirusowych była znacząco zahamowana u tych zwierząt, które przed zakażeniem otrzymały 10-dniowy kurs prewencyjny preparatu om -85

W eksperymentach, jakie przeprowadzono w mi nionym roku, analizowano ponownie funkcje obronne nabłonka polegające na unikaniu wni kania wirusa przez receptor powierzchniowy, tyle że w odniesieniu do wirusa sars c oV-2. W tym celu badacze szwajcarscy wykonali eksperymenty w hodowlach ludzkich komórek nabłonka oskrzeli, które były eksponowane na wirusa sars coV-2, a jednocześnie do hodowli dodano lizat bakteryj ny i porównano z hodowlą, gdzie lizatu nie było [11]. Wyniki opublikowano na łamach czasopisma „Biomedicines”, ukazując, że komórki poddane dzia łaniu lizatu bakteryjnego om -85 produkują mniej receptora ace 2 (to główny receptor dla korona wirusa sars coV-2) na powierzchni komórek oraz receptora wtórnego D pp4. ponadto odnotowano zwiększone uwalnianie cząsteczek aDam17 i sace2, które pozakomórkowo wiążą wirusa, co sprzyja ochronie osób przyjmujących lizat, oraz obniżoną aktywność enzymów biorących udział w internali zacji, czyli „wciąganiu” wirusa do wnętrza komórki. są to tmprss2 i siarczan heparyny. Następnie naukowcy sprawdzili w układzie do świadczalnym, czy obserwowane zmiany na po ziomie molekularnym, subkomórkowym prze

kładają się na zmniejszoną zakaźność wirusa w hodowli komórkowej. W tym celu użyto podobnego wirusa, którym był lentiwirus – posiadający również białko s i posługujący się tym samym narzędziem przy atakowaniu komórki. Badacze wykazali spek takularnie mniejszą zakaźność tego wirusa w obec ności lizatu om -85 (ryc. 3), co oznacza, że komórki nabłonka nabywały znaczącej „odporności” na atak wirusa [11]. i dentycznymi wynikami mogli poszczycić się ba dacze z zespołu Donaty Vercelli z Uniwersytetu a rizony w tucson [12]. o bserwowali oni komórki

pierwotne nabłonka dróg oddechowych podda nych działaniu lizatu om -85. poza znaczącym spad kiem transkrypcji stężenia receptora ace2 i enzymu tmprss2 (transmembranowej proteazy serynowej, ułatwiającej wejście wirusa do wnętrza komórki) odnotowano także znaczące obniżenie ilości ko mórek posiadających choćby jedną kopię tego receptora, co przekładało się na znacząco mniejszą zakaźność eksperymentalnego lentiwirusa [12]. r easumując: oba powyższe badania sugerują, że lizat bakteryjny om -85 wykazuje zdolność do zmniejszonego zakażania komórek nabłonka koro

B

Rycina 3. hodowla komórek nabłonka oskrzeli, eksponowanych na lentiwirus po 24 i 48 godzinach od zakażenia, obraz spod mikroskopu fluorescencyjnego. (A). panel górny. hodowla kontrolna, widoczna znacząca proliferacja lentiwirusa. (B). panel dolny. zmniejszona zakaźność lentiwirusa w obecności lizatu bakteryjnego. Do hodowli komórkowej dodano lizat bakteryjny om -85, uzyskując zahamowanie proliferacji wirusa wskutek „uszczelnienia” bariery nabłonkowej [11]. Komórki nabłonka uzyskują odporność na atak wirusa

nawirusem sars coV-2 przez mechanizmy zależne od regulacji obecności białka ace2 i innych enzy mów biorących udział w inwazji koronawirusowej. aktywacja trenowanej odporności przy użyciu lizatów bakteryjnych sprzyja zmniejszeniu niepotrzebnej antybiotykoterapii

p owyższe wyniki w wirusowych układach eks perymentalnych upoważniają do rozważań nad kliniczną przydatnością stosowania lizatu om -85 w zapobieganiu innym zakażeniom wirusowym górnych dróg oddechowych oraz ich powikłaniom, w tym antybiotykoterapii. Warto w tym kontekście podkreślić, że nadmierna i niepotrzebna antybio tykoterapia stanowi poważny problem medyczny, przyczyniający się do zjawiska antybiotykoopor ności, poważnego problemu zdrowia publicznego.

Dlatego warto odnotować fakt, że w minionym roku ukazał się przegląd systematyczny z metaanalizą 14 badań oceniających konieczność podjęcia an tybiotykoterapii u dzieci z nawracającymi zakaże niami dróg oddechowych, które przyjmowały lizat bakteryjny om -85 (n = 890), w porównaniu z place bo (n = 969) (ryc. 4) [13]. Badanie wykazało korzystny wpływ przyjmowania om -85 w celu zmniejszenia nasilenia nawracających zakażeń dróg oddecho wych (średnia różnica m D, –1,16; 95% ci , –1,66 do –0,65, p < 0,001). ponadto udowodniono krótszy czas trwania infekcji dróg oddechowych (mD, –19,51; p < 0,001), mniejszą częstość występowania infekcji dróg oddechowych (or , 0,40; p = 0,006), mniejszą liczbę kursów anty biotyków (mD, –1,40; p = 0,03) oraz mniejsze zużycie antybiotyków (or , 0,38; p < 0,001), przy braku istot nych działań niepożądanych (ryc. 5).

Rycina 4. metaanaliza 14 badań oceniających konieczność podjęcia antybiotykoterapii u dzieci z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych, które przyjmowały lizat bakteryjny om -85, w porównaniu z placebo. Wykres drzewkowy pokazuje wynik porównania stosowania om -85 z kontrolą w nawracających zakażeniach dróg oddechowych u dzieci w odniesieniu do (A) częstości zakażeń dróg oddechowych, (B) całkowitego czasu trwania zakażeń dróg oddechowych, (C ) częstości występowania zakażeń. Badanie wykazało korzystny wpływ przyjmowania om -85 w celu zmniejszenia nasilenia nawracających zakażeń dróg oddechowych (średnia różnica mD, –1,16; 95% ci, –1,66 do –0,65, p < 0,001) [13]

Rycina 5. metaanaliza 14 badań oceniających konieczność podjęcia antybiotykoterapii u dzieci z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych, które przyjmowały lizat bakteryjny om -85, w porównaniu z placebo. Wykres drzewkowy przedstawia stosowanie om -85 w porównaniu z kontrolą w nawracających zakażeniach układu oddechowego u dzieci w zależności od (A) liczby stosowanych antybiotyków, (B) liczby kursów antybiotykowych. Korzystny efekt końcowy pokazany jest w postaci rombu

Badacze podsumowują, że przyjmowanie om -85 w celu zapobiegania nawracającym zakażeniom dróg oddechowych może mieć duże znaczenie jako narzędzie zwiększające odporność dzieci, co może być pomocne w sytuacjach kryzysowych, np. podczas pandemii.

wnioski końcowe

W minionym roku odnotowaliśmy ogromną ak tywność naukową w zakresie możliwych strategii immunomodulacyjnych w odniesieniu do wirusów oddechowych. Wynikało to głównie z zaintere sowania możliwymi drogami pokonania wirusa sars coV-2. W świetle pokazanych powyżej badań widzimy, jak wielką rolę w początkowej fazie za każenia odgrywa sprawna odporność nieswoista, zdolna do wczesnej eliminacji koronawirusa. Jednocześnie wykazano, że odporność nieswoista może być stymulowana przy użyciu antygenów bakteryjnych przyjmowanych drogą doustną, na przykład zawartych w lizacie bakteryjnym. leki z tej grupy wykazywały aktywność przeciwwirusową, także wobec wirusa sars coV-2, w kilku różnych układach eksperymentalnych. Niestety, na chwilę obecną brakuje stosownych badań klinicznych. Niemniej przeciwwirusowy efekt immunostymulu jący przekłada się na kliniczną skuteczność lizatów bakteryjnych w innych badaniach, w szczególności takich, które oceniają użycie antybiotyków w infek cjach dróg oddechowych.

piśmiennictwo

1. zhang Q, Bastard p, liu z i wsp. inborn errors of type i i FN immunity in patients with life-threatening co ViD-19. science 2020; 370: 6515.

2. stambas J, lu c , tripp ra . innate and adaptive immune responses in respiratory virus infection: implications for the clinic. e xpert rev respir med 2020; 14(11): 1141-1147.

3. Kumar V. pulmonary innate immune response Determi nes the o utcome of inflammation During pneumonia and sepsis-a ssociated acute lung injury. Front immu nol 2020; 11: 1722.

4. schenten D, medzhitov r t he control of adaptive im mune responses by the innate immune system. a dv immunol 2011; 109: 87-124.

5. in: anaya Jm , shoenfeld y, rojas-Villarraga a , levy ra , cervera r , editors. autoimmunity: From Bench to Bed side. Bogota (colombia) 2013.

6. Netea m G, Dominguez- a ndres J, Barreiro l B i wsp. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat rev immunol 2020; 20(6): 375-388.

7. Netea m G, Giamarellos-Bourboulis e J, Dominguezandres J i wsp. trained immunity: a  tool for reducing susceptibility to and the severity of sars coV-2 infec tion. cell 2020; 181(5): 969-977.

8. s alzmann m , h aider p, Kaun c i wsp. i nnate i mmune training with Bacterial e xtracts enhances lung macro phage r ecruitment to p rotect from Betacoronavirus infection. J innate immun 2021: 1-13.

9. Brandi p, conejero l , cueto FJ i wsp. trained immunity induction by the inactivated mucosal vaccine mV130 protects against experimental viral respiratory infec tions. cell rep 2022; 38(1): 110184.

10. roth m , pasquali c , stolz D i wsp. Broncho Vaxom (om 85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelial cells via erk1/2 mitogen activated pro tein kinase and c amp plos one 2017; 12(11): e0188010.

11. Fang l , zhou l , tamm m i wsp. om -85 Broncho-Vaxom®, a Bacterial lysate, r educes sars coV-2 Binding pro teins on human Bronchial epithelial cells. Biomedicines 2021; 9(11).

12. pivniouk V, pivniouk o, DeVries a i wsp. the om -85 bac terial lysate inhibits sars coV-2 infection of epithelial cells by downregulating sars coV-2 receptor expres sion. J allergy clin immunol 2022; 149(3): 923-933 e6.

13. c ao c , Wang J, l i y i wsp. e fficacy and safety of om -85 in paediatric recurrent respiratory tract infec tions which could have a possible protective effect on

coV i D-19 pandemic: a meta-analysis. i nt J clin pract 2021; 75(5): e13981.

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Wojciech Feleszko Klinika pneumonologii i alergologii Wieku Dziecięcego Warszawski Uniwersytet medyczny ul. Żwirki i Wigury 63a 02-091 Warszawa e-mail: wojciech.feleszko@wum.edu.pl

konrad Lewandowski1 , martyna Szczubełek1 , edyta tulewicz- marti1 , magdalena k aniewska1 , grażyna r ydzewska1,2

1Klinika chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z pododdziałem leczenia Nieswoistych chorób z apalnych Jelit, centralny szpital Kliniczny ministerstwa spraw Wewnętrznych i administracji w Warszawie 2collegium medicum Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach

zastosowanie Lactiplantibacillus plantarum 299v w prewencji zakażenia Clostridioides difficile

Streszczenie

Narastający wzrost zachorowań oraz nawrotów infekcji Clostridioides difficile pozostaje palącym problemem współczesnej medycyny, nie tylko z uwagi na stale rosnące koszty związane z opieką medyczną, ale zwłaszcza na ich możliwy ciężki przebieg kliniczny. W dobie pandemii coViD-19 doszło do zwiększenia częstości tej infekcji, co jest wiązane głównie z zaburzeniem mikrobioty jelitowej, wywołanym powszechnym stosowaniem antybiotyków i przedłużającymi się hospitalizacjami. modyfikacja mikrobioty jelitowej wydaje się szansą na profilaktykę zachorowań i nawrotów. mimo obecności sprzecznych zaleceń różnych towarzystw dotyczących zastosowania interwencji probiotycznej w celu ograniczenia zakażeń Clostridioides difficile istnieją dowody potwierdzające jej skuteczność w ograniczeniu zakażeń. Jednym ze szczepów, które mają potwierdzoną skuteczność w zmniejszaniu częstości tego zakażenia, jest Lactiplantibacillus plantarum 299v (wcześniej Lactobacillus plantarum 299v). W poniższym artykule dokonano przeglądu badań potwierdzających jego antagonistyczny wpływ na Clostridioides difficile

Słowa kluczowe

Lactiplantibacillus plantarum 299v, infekcja Clostridioides difficile, probiotyki, zaburzenia mikrobioty jelitowej, prewencja

wstęp

W latach 2001−2012 odnotowano wzrost rocznej za padalności na zakażenie Clostridioides difficile (zcD) o 43%, co jest istotnym problemem klinicznym. Jednak prawdziwym wyzwaniem współczesnej medycyny pozostaje problem nawrotów zcD, który w tym samym czasie wzrósł aż o 188% [1]. istotne pozostają również stale rosnące koszty związane z opieką medyczną pacjentów z  zcD oraz przebieg kliniczny infekcji. W 2011 r. w  stanach zjednoczo nych stwierdzono 453 tys. zachorowań i prawie 14 tys. zgonów [2]. Wykrycie obecności Clostridioides difficile przy braku objawów klinicznych to definicja kolonizacji, która również wydaje się coraz bar dziej powszechna. Występuje u 4–15% zdrowych dorosłych, do 21% hospitalizowanych dorosłych i wśród 15–30% rezydentów zakładów opieki dłu goterminowej [3, 4]. zwiększa ona 6-krotnie ryzyko rozwoju zcD [5]. Kontakt ze środowiskiem opieki zdrowotnej, wiek podeszły (65 lat lub więcej) oraz stosowanie antybiotyków to największe czynniki ryzyka rozwoju tej infekcji [6]. zakażenia pozaszpi talne również budzą coraz większy niepokój, po nieważ stanowią nawet do 35−48% przypadków [7, 8]. Do czynników ryzyka pozaszpitalnych zakażeń Clostrodioides difficile poza antybiotykoterapią nale żą: rasa biała, przewlekła choroba serca i nerek oraz nieswoiste choroby zapalne jelit [9]. powyższe dane dotyczące zc D niejako wymuszają konieczność prewencji − nie tylko infekcji pierwotnej, ale przede wszystkim ich nawrotów. opublikowane w 2021 r. przez Kelly’ego i wsp. wy tyczne american college of Gastroenterology (acG) dotyczące zapobiegania, diagnostyki i leczenia zcD nie rekomendują stosowania probiotyków (co jest związane z niewystarczającą liczbą badań), ale nie można zignorować coraz to nowszych dowodów na ich skuteczność w zapobieganiu zakażeniom Clostridioides difficile [10]. Jednak w tych wytycz nych nie uwzględniono specyficzności szczepu związanej ze skutecznością probiotyków, opierając wnioski na zbieraniu danych wspólnych dla różnych typów probiotyków, co często skutkuje błędnym pomiarem skuteczności. Gdy analizuje się różne pro biotyki z uwzględnieniem specyficzności konkret nego szczepu, niektóre szczepy wykazują znaczną skuteczność, podczas gdy inne nie [11]. ponadto Kelly i wsp. oparli swoje zalecenia na tylko jednym badaniu randomizowanym (rct − randomized con trolled trial) z niedostateczną mocą, w celu wykrycia istotnego wpływu na zcD, i na kilku metaanalizach, które nie uwzględniały swoistości szczepów. Nato

miast american Gastroenterology association (aGa) opublikowało swoje wytyczne dotyczące zakażeń Clostridioides difficile, w których przeanalizowało 39 rct, uwzględniając w swojej analizie specyficzność szczepów, i ustaliło, że 4 różne typy probiotyków mogą być zalecane w  zcD i są to: S. boulardii; po łączenie dwóch gatunków: L. acidophilus CL1285 i L. casei LBC80R ; kombinacja trzech szczepów: L. acidophilus, L. delbrueckii spp. bulgaricus i B. bifidum; a także kombinacja 4 szczepów: L. acidophilus, L delbrueckii spp. bulgaricus, B. bifidum i  S. salivarius spp. thermophilus [12]. oba dokumenty podkreślały potrzebę większej liczby badań z randomizacją dotyczących probiotyków w przypadku zcD, aby zwiększyć siłę dowodów zarówno na pierwotną, jak i wtórną prewencję tych zakażeń [10]. i stnieją jednak dowody na skuteczność innych szczepów w prewencji zcD, do których należy Lacti plantibacillus plantarum 299v. W artykule dokonano przeglądu badań tego probiotyku z uwględnieniem nowej taksonomii, w rezultacie której dokonano przeklasyfikowania niektórych gatunków Lactoba cillus do nowych rodzajów. Lactobacillus plantarum został przemianowany na Lactiplantibacillus planta rum [13].

problem infekcji Clostridioides difficile w dobie pandemii CoViD-19 coV i D-19, choroba wywołana przez koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (sars coV-2), charakteryzuje się nie tylko objawami ze strony układu oddechowego, ale także z przewodu pokarmowego [14]. zwiększone zużycie antybio tyków podczas pandemii spowodowało znaczny wzrost częstości występowania zcD. W retrospek tywnym badaniu l ewandowski i wsp. porównali zcD u 441 pacjentów z  coViD-19 i 2961 pacjentów hospitalizowanych przed pandemią. s twierdzili znaczny wzrost częstości występowania zcD pod czas pandemii coViD-19 w porównaniu z okresem sprzed pandemii (10,9% vs 2,6%; p < 0,0001). analiza wykazała, że chorzy, u których doszło do zcD, to częściej mężczyźni, osoby starsze, przebywające dłużej w szpitalu, z biegunką, która wystąpiła pod czas hospitalizacji, z chorobami układu nerwowego i przewlekłą chorobą nerek oraz otrzymujący nie które antybiotyki (inne niż azytromycyna). W czasie pandemii nastąpił wzrost zużycia antybiotyków, wyrażony ich dziennym spożyciem na 100 osobo dni hospitalizacji z 57,2 (przed pandemią) do 105 (w czasie pandemii) [15]. powyższe dane wskazują na zaostrzenie istniejącego już wcześniej problemu

i tworzą konieczność wdrażania nowych, ale bez piecznych środków prewencyjnych. Należą do nich z pewnością probiotyki, które − stosowane w celu modyfikacji mikrobioty jelitowej − mogą korzystnie zmniejszyć liczbę zcD.

prewencja infekcji Clostridioides difficile

W aspekcie profilaktyki zcD stosowane są następu jące procedury: izolowanie pacjentów z podejrze niem lub potwierdzonym zakażeniem, stosowanie pełnej bariery ochronnej (tj. fartuchów i rękawi czek) podczas opieki nad pacjentami oraz higiena rąk przed kontaktem i po kontakcie z pacjentami, najlepiej przy użyciu mydła i wody [10]. Żadne z tych wytycznych nie zalecają środków ostrożności dotyczących kontaktu u bezobjawowych nosicieli. Wykazano, że programy zarządzania antybiotyka mi, które ograniczają środki przeciwdrobnoustro jowe wysokiego ryzyka i minimalizują niepotrzeb ne środki przeciwdrobnoustrojowe, są skuteczne w warunkach epidemii oraz braku epidemii i zaleca się je w celu kontrolowania wskaźników zcD [10]. american college of Gastroenterology nie zaleca stosowania probiotyków w profilaktyce pierwotnej zcD u chorych leczonych antybiotykami, jednak jest to zalecenie warunkowe, a jakość dowodów pozostaje umiarkowana, co wynika ze zbyt małej liczby badań. acG odradza także ich użycie w za pobieganiu nawrotom zc D, co pozostaje silnym zaleceniem, ale o bardzo niskiej jakości danych naukowych [10]. i stnieją jednak dowody na sku teczność niektórych szczepów, a jednym z nich jest Lactiplantibacillus plantarum 299v (lp299v).

zastosowanie Lactiplantibacillus plantarum 299v w prewencji Clostridioides difficile

lp299v to Gram(+) pałeczka kwasu mlekowego za mieszkująca błonę śluzową jelita u ludzi [11]. szczep ten ma specyficzną właściwość kolonizacji jelita człowieka dzięki zależnej od mannozy adhezji do na błonka, jednocześnie zapobiegając translokacji bak terii ze światła jelita do naczyń krwionośnych [16]. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu lönnermark i wsp. wykazali, że zastoso wanie szczepu lp299v może zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokar mowego (nudności i biegunki) podczas stosowania antybiotykotów [17]. Klarin i wsp. w zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu potwierdzili sku teczność szczepu lp299v w zmniejszeniu liczby

zc D u pacjentów pozostających na oddziale in tensywnej terapii, u których w leczeniu stosowano antybiotykoterapię. Do badania włączono 44 pa cjentów w stanie ciężkim, losowo podzielono ich na dwie równe grupy. U chorych, którzy otrzymywali lp299v, nie stwierdzono zc D w porównaniu z 4 osobami z grupy kontrolnej (p < 0,05) [18]. Kolejne badanie, w którym oceniono skuteczność lp299v w zapobieganiu zcD, zostało przeprowa dzone przez Dudzicz i wsp. W retrospektywnym badaniu przeanalizowano częstość zcD pośród pa cjentów hospitalizowanych na oddziale nefrologii przed podaniem, w trakcie podania i po podaniu lp299v, stosowanego jako jako rutynowa profilak tyka u pacjentów podczas leczenia przeciwbakte ryjnego i immunosupresyjnego. szczep ten poda wano raz dziennie w postaci kapsułek doustnych zawierających 10 × 109 cFU bakterii. po wdrożeniu ww. profilaktyki liczba zachorowań na zcD w ciągu roku znacząco spadła − z 18 do 2, a po jej zakoń czeniu nastąpił znaczny wzrost liczby zachorowań na zcD: do 14; odpowiednio 1,0% vs 0,1% vs 0,8%. stwierdzono również, że w trakcie stosowania profi laktyki lp299v nie obserwowano żadnego epizodu ciężkiego zcD. Wyniki tego badania wskazują, że podanie preparatu probiotycznego zawierającego lp299v pacjentom podczas stosowania antybioty koterapii i leczenia immunosupresyjnego zmniejsza częstość występowania zcD [19]. Kolejnym dowodem mogącym potwierdzać sku teczność lp299v w zapobieganiu nawrotom zcD jest podwójnie ślepe, kontrolowane placebo bada nie Wullt i wsp., do którego włączono 21 pacjentów z  zcD i przydzielono ich losowo do dwóch grup. W grupie badanej stosowano lp299v, a w grupie kontrolnej placebo. W leczeniu zc D podawano metronidazol. Nawrót biegunki obserwowano u 4 z 11 pacjentów, którzy otrzymywali metronidazol w skojarzeniu z  lp299v, oraz u 6 z 9 leczonych me tronidazolem w skojarzeniu z placebo. obserwacje prowadzono do 70 dni po zakończeniu leczenia antybiotykiem. W grupie badanej nie stwierdzono działań niepożądanych. Niestety na jednoznaczne wyciągnięcie wniosków nie pozwala nieliczna ko horta pacjentów włączonych do badania, jednak ze względu na dość długi okres obserwacji chorych wyniki tego badania są zachęcające [20]. W innym badaniu (trwającym 3 lata) pacjentom otrzymującym antybiotykoterapię podawano lp299v lub inne preparaty probiotyczne. inne pre paraty probiotyczne podawano w pierwszym i trze cim roku, a lp299v w drugim roku. istotną redukcję

zachorowań na zcD na oddziale zaobserwowano w drugim roku w porównaniu z pierwszym ro kiem, a zachorowalność na zcD ponownie wzrosła w trzecim roku, po zaprzestaniu podawania lp299v. s pośród 3533 pacjentów hospitalizowanych na oddziale nefrologiczno-transplantacyjnym w ciągu 2 lat do tego retrospektywnego badania włączono 23 osoby z  zcD. profilaktykę zcD prowadzono za pomocą doustnego podawania lp299v u wszyst kich pacjentów leczonych antybiotykami, u których występowało wysokie ryzyko zakażenia Clostridio ides difficile o kres obserwacji został podzielony na dwa 12-miesięczne okresy przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu stosowania lp299v w profilaktyce zcD. Nastąpiło znaczące (p = 0,0001) zmniejszenie liczby przypadków zcD po rutynowym stosowaniu lp299v (n = 2; 0,11% wszystkich hospitalizowanych pacjentów) w porównaniu z poprzednim 12-mie sięcznym okresem obserwacji (n = 21; 1,21% wszyst kich hospitalizowanych pacjentów). rutynowe sto sowanie lp299v podczas leczenia antybiotykami może zapobiegać zakażeniu Clostridioides difficile na oddziale nefrologicznym i transplantacyjnym [21]. co ciekawe, chociaż lp299v podawano tylko pacjentom leczonym antybiotykami i terapią im munosupresyjną, liczba przypadków zcD na całym oddziale również zmniejszyła się w ciągu drugiego roku. ponadto w drugim roku odnotowano mniej dni biegunkowych niż w pierwszym, kiedy to nie podawano lp299v.

mechanizmy probiotycznego działania Lactiplantibacillus plantarum 299v Wykazano, że lp299v ma wiele korzystnych od działywań na przewód pokarmowy, pośrednicząc w utrzymaniu i poprawie funkcji bariery śluzów kowej jelit. m echanizmy obronne błony śluzowej jelit obejmują bariery fizyczne, takie jak wydzielanie śluzu i selektywnie przepuszczalne warstwy komó rek nabłonka ze ścisłymi połączeniami międzyko mórkowymi, podczas gdy niefizyczne mechanizmy barierowe obejmują wydzielanie cząsteczek sygna łowych i odpowiednich receptorów [22, 23]. lp 299v przylega do komórek nabłonka całego przewodu pokarmowego nie tylko u zdrowych osób dorosłych, ale także u pacjentów pozostają cych w stanie ogólnym ciężkim [24, 25]. mechanizm wiązania mannozy jest najlepiej poznaną funkcją umożliwiającą lp299v przyleganie do nabłonka jelitowego [26]. Wykazano, że zdolność wiązania mannozy różni się między szczepami L. plantarum,

a  lp299v wydaje się mieć wyższą zdolność w po równaniu z innymi szczepami [27]. o becność mucyny jest najsilniejszym mechani zmem hamowania patogenów, ale wykazano rów nież, że lp299v moduluje skład mikrobioty jelitowej i zwiększa jej różnorodność [28]. produkcja mucy ny jest pierwszą linią obrony przed patogenami w świetle jelita. Wykazano, że probiotyk powoduje zwiększenie ekspresji mrNa genów mucyny (MUC2 i  MUC3), a w konsekwencji pobudza produkcję mu cyny [29]. produkty fermentacji bakteryjnej, takie jak krótko łańcuchowe kwasy tłuszczowe (kwas octowy, kwas masłowy i kwas propionowy), przyczyniają się do utrzymania zdrowej bariery jelitowej. c zęściowo są wchłaniane przez komórki jelitowe, służąc jako ener gia do utrzymania funkcji biologicznych komórek, a częściowo gromadzą się w świetle jelita, przyczy niając się do hamowania patogenów poprzez obni żenie ph lp299v ma zdolność do produkcji kwasu mlekowego, który jest prekursorem niektórych krót kołańcuchowych kwasów tłuszczowych [30]. Wiadomo, że niektóre bakterie chorobotwórcze łączą się z mannozą poprzez ten sam receptor co lp299v [31]. r ywalizacja o te same miejsca wiązania na komórkach jelitowych jest jedną z hipotez do tyczących mechanizmu obronnego tego szczepu. zbadano również interakcję między lp299v a inny mi bakteriami chorobotwórczymi, które nie mają tego samego mechanizmu wiązania. W badaniu in vitro dowiedziono, że lp299v wykazywał się anta gonistyczną aktywnością wobec Helicobacter pylori i Salmonella enterica [31]. poprawę funkcji bariery jelitowej dzięki stosowaniu lp299v badano na różnych modelach zwierzęcych, oceniając przepuszczalność i translokację bakterii. Wydaje się, że zdolność szczepu do zmniejszenia przepuszczalności jest spowodowana właściwością wiązania mannozy przez lp 299v. Wykazano, że wstępne leczenie za pomocą tego szczepu zapobie ga zwiększonej przepuszczalności jelit indukowanej przez E. coli w modelach zdrowych szczurów oraz zmniejsza indukowaną lipopolisacharydami translo kację bakterii do węzłów chłonnych krezki i wątroby (endotoksemii). e fekt ten zaobserwowano tylko w przypadku lp299v ze zdolnością do przylegania, a nie wtedy, gdy utracono wiązanie mannozy [32].

podsumowanie

lp 299v pozostaje najlepiej udokumentowanym szczepem ze wszystkich Lactobacillus plantarum na świecie. został opisany w ponad 170 publikacjach

naukowych, z czego ponad 60 to badania z udziałem ludzi. szczep probiotyczny wyizolowano ze zdrowej błony śluzowej jelita człowieka 3 dekady temu przez naukowców z  lund University w  szwecji. o becnie istnieje wiele danych pochodzących z badań in vitro, badań na zwierzętach i badań klinicznych pokazują cych korzyści ze stosowania lp299v w zespole jelita nadwrażliwego, zmniejszeniu dolegliwości takich jak wzdęcia i ból brzucha. co więcej, kilka badań klinicznych wykazało pozytywny wpływ lp299v na wchłanianie żelaza, a ostatnio także na stężenie że laza. lp299v charakteryzuje się wysokim stopniem bezpieczeństwa i nie indukuje antybiotykooporno ści. ten szczep probiotyczny ma również zdolność do przetrwania w trudnych warunkach ludzkiego przewodu pokarmowego, przylega do mannozy obecnej na komórkach nabłonka jelit. m imo jednoznacznego stanowiska acG wobec zastosowania probiotyków w profilaktyce zc D, istnieją pewne dowody na ich skuteczność. acG nie zaleca ich stosowania najpewniej z uwagi na zbyt małą liczbę dowodów pod postacią dużych randomizowanych badań. Jednak z uwagi na istot ność problemu zcD poszukiwanie potencjalnych narzędzi zapobiegania infekcji, a przede wszystkim jej nawrotom, wydaje się konieczne. szczególnym zainteresowaniem cieszy się szczep Lactobacillus plantarum 299v, który w kilku badaniach klinicz nych wykazał się antagonistycznym działaniem wobec zcD [18-22]. Jedno z nich obejmowało 3533 hospitalizowanych pacjentów poddawanych te rapii lekami immunosupresyjnymi. stwierdzono, że liczba zakażeń C. difficile na oddziale była istot nie zmniejszona w okresie rocznego stosowania lp299v w porównaniu z rokiem poprzednim [19]. Badanie kontrolne obejmujące łącznie 5341 osób wykazało, że częstość występowania zakażeń po nownie znacząco wzrosła w ciągu roku po zaprze staniu suplementacji [22].

W okresie pandemii coViD-19 odnotowano zwięk szenie liczby zakażeń Clostridioides difficile, co może istotnie podnieść i tak już niepokojące statystyki. ponadto pojawiają się doniesienia na temat wystę powania poinfekcyjnego zespołu jelita nadwrażli wego (pi iBs) [33]. Jest to wiązane z zaburzeniami mikrobioty jelitowej, do których dochodzi w wy niku zakażenia sars coV-2 oraz stosowania anty biotyków. lp299v ma udokumentowane działanie w zapobieganiu zcD, ale również jest skuteczny zespole jelita nadwrażliwego [34, 35], co czyni go probiotykiem idealnie wpisującym się w aktualne potrzeby związane z pandemią.

Wysoki profil bezpieczeństwa tego szczepu oraz pewne naukowe przesłanki dotyczące jego skutecz ności w aspekcie profilaktyki zakażeń Clostridioides difficile czynią go bardzo obiecującym. z pewnością konieczna jest większa liczba badań, ale już na pod stawie dotychczas przeprowadzonych można wy snuć pewne wnioski na temat skuteczności lp299v. Artykuł opublikowany dzięki współpracy z firmą Sanprobi Sp. z o.o. Sp. k.

piśmiennictwo

1. ma GK, Brensinger cm , Wu Q i wsp. increasing incidence of multiply recurrent clostridium difficile infection in the United states: a cohort study. ann intern med 2017; 167: 152-8.

2. lessa Fc , mu y, Bamberg Wm i wsp. Burden of clostri dium difficile infection in the United states. N engl J med 2015; 372: 825-34.

3. ziakas pD, zacharioudakis im , zervou FN i wsp. a symp tomatic carriers of toxigenic c . difficile in long-term care facilities: a meta-analysis of prevalence and risk factors. plos one 2015; 10: e0117195.

4. crobach m J t, Vernon JJ, loo VG i wsp. Understanding c lostridium difficile colonization. c lin m icrobiol r ev 2018; 31: e00021-17.

5. z acharioudakis im , zervou FN, pliakos ee i wsp. colo nization with toxinogenic c . difficile upon hospital ad mission, and risk of infection: a systematic review and meta-analysis. am J Gastroenterol 2015; 110: 381-90.

6. Kukla m , adrych K, Dobrowolska a i wsp. Guidelines for clostridium difficile infection in adults. prz Gastroente rol. 2020; 15: 1‐21.

7. Guh ay, mu y, Winston lG i wsp. trends in U. s. burden of clostridioides difficile infection and outcomes. N engl J med 2020; 382: 1320-30.

8. Guh ay, mu y, Baggs J i wsp. trends in incidence of long -term-care facility onset clostridium difficile infections in 10 Us geographic locations during 2011–2015. am J infect control 2018; 46: 840-2.

9. Guh ay, adkins sh, li Q i wsp. risk factors for community -associated clostridium difficile infection in adults: a ca se-control study. open Forum infect Dis 2017; 4: ofx171.

10. Kelly cr , Fischer m , a llegretti J r i wsp. acG c linical Guidelines: p revention, Diagnosis, and treatment of clostridioides difficile i nfections. a m J Gastroenterol 2021; 116: 1124-47.

11. mcFarland lV, evans ct, Goldstein e Jc . strain-specificity and disease-specificity of probiotic efficacy: a syste matic review and meta-analysis. Front med (l ausanne) 2018; 5(124): 124.

12. s u G l , Ko c W, Bercik p i wsp. aG a clinical practice guidelines on the role of probiotics in the management of gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2020; 159(2): 697-705.

13. zheng J, Wittouck s, salvetti e i wsp. a taxonomic note on the genus l actobacillus: description of 23 novel ge nera, emended description of the genus l actobacillus Beijerinck 1901, and union of l actobacillaceae and leu conostocaceae. international Journal of systematic and evolutionary microbiology 2020; 70: 2782-858.

14. ianiro G, porcari s, s ettanni cr i wsp. Gemelli against coV iD-19 Working Group. letter: prevalence and pat

terns of gastrointestinal symptoms in a large Western cohort of patients with coV iD-19. aliment pharmacol ther 2020; 52: 902-3.

15. l ewandowski K, r osołowski m , Kaniewska m i wsp. clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (coViD-19): an underestimated problem? pol arch intern med 2020; 131: 121-7.

16. m olin G, Jeppsson B, Johansson ml i wsp. Numerical taxonomy of l actobacillus spp. associated with healthy and diseased mucosa of the human intestines. J appl Bacteriol 1993; 74: 314-23.

17. ahrné s, Nobaek s, Jeppsson B i wsp. the normal l acto bacillus flora of healthy human rectal and oral mucosa. J appl microbiol 1998; 85: 88-94.

18. lönnermark e, Friman V, l appas G i wsp. intake of l ac tobacillus plantarum reduces certain gastrointestinal symptoms during treatment with antibiotics. J c lin Gastroenterol 2010; 44: 106-12.

19. Klarin B, Wullt m , palmquist i i wsp. l actobacillus plan tarum 299v reduces colonisation of clostridium difficile in critically ill patients treated with antibiotics. acta anaesthesiol scand 2008; 52: 1096-102.

20. Dudzicz s , Kujawa- s zewieczek a , Kwiecień K i wsp. l actobacillus plantarum 299v reduces the incidence of clostridium difficile infection in Nephrology and trans plantation Ward- r esults of o ne year e xtended study. Nutrients 2018; 10: 1574.

21. Wullt m , h agslätt ml , o denholt i l actobacillus plan tarum 299v for the treatment of recurrent clostridium difficile-associated diarrhoea: a double-blind, placebo -controlled trial. scand J infect Dis 2003; 35: 365-7.

22. Kujawa-szewieczek a , adamczak m , Kwiecień K i wsp. t he effect of l actobacillus plantarum 299v on the incidence of clostridium difficile infection in high risk patients treated with antibiotics. Nutrients 2015; 7: 10179-88.

23. Dudzicz s, Wiecek a , adamczak m . clostridioides diffici le infection in chronic kidney disease − an overview for clinicians. J clin med 2021; 10: 1-13.

24. chaplin DD. o verview of the immune response. Journal of allergy and clinical immunology 2010; 125: s3-23.

25. s tjernquist-Desatnik a , Warfving h , Johansson ml persistence of l actobacillus plantarum Dsm 9843 on human tonsillar surface after oral administration in fermented oatmeal gruel. a pilot study. acta o to- l a ryngologica supplementum 2000; 543: 215-9.

26. Klarin B, Johansson m , molin G i wsp. adhesion of the probiotic bacterium l actobacillus plantarum 299v onto the gut mucosa in critically ill patients: a randomised open trial. critical care 2010; 9: 285-93.

27. adlerberth i, ahrne s, Johansson ml i wsp. a mannose -specific adherence mechanism in l actobacillus plan tarum conferring binding to the human colonic cell line ht-29. applied and environmental microbiology 1996; 62: 2244-51.

28. Karlsson c , ahrne s, molin G i wsp. probiotic therapy to men with incipient arteriosclerosis initiates increased bacterial diversity in colon: a randomized controlled trial. atherosclerosis 2010; 208: 228-33.

29. mack Dr , michail s, Wei s i wsp. probiotics inhibit en teropathogenic e . coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. american Journal of physiology 1999; 276: 941-50.

30. Bourriaud c , robins r J, martin l i wsp. is mainly fermen ted to butyrate by human intestinal microfloras but inter-individual variation is evident. Journal of applied microbiology 2005; 99: 201-12.

31. stones Dh, Krachler am . Fatal attraction: how bacterial adhesins affect host signaling and what we can learn from them. international Journal of molecular sciences 2015; 16: 2626-40.

32. mangell p, Nejdfors p, Wang m i wsp. plantarum 299v in hibits escherichia coli-induced intestinal permeability. Digestive Diseases and sciences 2002; 47: 511-6.

33. Ghoshal U c , Ghoshal U, r ahman mm i wsp. post-in fection functional gastrointestinal disorders following coronavirus disease-19: a case-control study [published online ahead of print, 2021 o ct 20]. J Gastroenterol hepatol 2021; 10.

34. Ducrotté p, sawant p, Jayanthi V. clinical trial: l actoba cillus plantarum 299v (Dsm 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2012; 18(30): 4012-8.

35. m arlicz W, s konieczna-Żydecka K, Krynicka p i wsp. probiotyki w zespole jelita nadwrażliwego – czy poszu kiwanie odpowiedniego szczepu już się zakończyło? s zybki przegląd istniejących wytycznych i zaleceń. Gastroenterology review 2021; 1-16.

Adres do korespondencji: dr Konrad lewandowski Klinika chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z pododdziałem leczenia Nieswoistych chorób zapalnych Jelit centralny szpital Kliniczny ministerstwa spraw Wewnętrznych i administracji ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa e-mail: dr.k.lewandowski@icloud.com

Artigo, 20 mg + 40 mg, tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna: Kod ATC:

Wskazania do stosowania: Dawkowanie i sposób podawania: Dawkowanie:

Skrócona informacja o leku: Artigo

Przeciwwskazania:

Podmiot odpowiedzialny

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji:

Przedawkowanie:

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nr: Rp

i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of dizziness

Streszczenie

Farmakoterapia zawrotów głowy stanowi w praktyce lekarskiej istotne zagadnienie. ich częstość w populacji wynosi do 17−32%. Dolegliwość ta należy do jednych z najczęstszych przyczyn zgłaszania się pacjentów do gabinetów lekarskich, dlatego konieczna jest szybka, skuteczna i bezpieczna terapia. W pracy przedstawiono możliwości leczenia zawrotów głowy za pomocą cynaryzyny i dimenhydrynatu, z podkreśleniem ich synergistycznego działania.

Słowa kluczowe

zawroty głowy, leczenie, cynaryzyna, dimenhydrynat

abstract

the pharmacotherapy of dizziness is an important issue in medical practice. its frequency in the population is up to about 17-32% and increases with age. this ailment is one of the most common reasons for patients presenting to doctors’ offices, so prompt, effective, and safe therapy is necessary. the study presents treatment options for dizziness with cinnarizine and dimenhydrinate, highlighting their synergistic effects.

key words

dizziness, treatment, cinnarizine, dimanhydrinate

Barbara maciejewska

Katedra i Klinika Foniatrii i audiologii, Uniwersytet medyczny im. Karola marcinkowskiego w poznaniu miejsce cynaryzyny

wstęp

Farmakoterapia zawrotów głowy to nieodłączny pro blem w praktyce lekarskiej, ponieważ stanowią one jedną z najczęstszych dolegliwości − pod względem rozpowszechnienia dorównują bólom głowy czy bólom kręgosłupa [1, 2]. zawroty głowy występują w każdej grupie wiekowej, chociaż ich częstość wy raźnie rośnie z wiekiem [3] − odnotowano je u ok. 30% osób > 60. roku życia i u ok. 50% po 85. roku życia [4, 5]. częstość występowania zawrotów głowy w populacji ogólnej szacuje się na 17−32% [6, 7]. zalicza się je nawet do tzw. zespołu geriatrycznego − obok niedosłuchu, zaburzeń funkcji poznawczych, osłabienia, depresji, nietrzymania moczu, zaburzeń widzenia [8]. Dane uzyskane przez scholtza i wsp. wy kazały, że 57,2% wszystkich pacjentów ambulatoryj nych z zawrotami głowy trafia na pierwszą wizytę do lekarza ogólnego/pierwszego kontaktu [6]. proble matyczność farmakoterapii zawrotów głowy wynika z faktu, że same w sobie nie są one chorobą. stano wią objaw nieswoisty różnych zespołów chorobo wych i zaburzeń ogólnoustrojowych, które upośle dzają funkcję równowagi, niezbędną w codziennym funkcjonowaniu [9]. Dodatkowo „zawroty głowy” to określenie nieprecyzyjne, niejednokrotnie są one trudne do opisania. pod tym pojęciem kryje się kil ka odmiennych subiektywnych odczuć: złudzenie ruchu otoczenia lub własnego ciała – tzw. zawroty głowy układowe, „prawdziwe” (vertigo); nieprecyzyj ne uczucie niepewności, braku równowagi lub lęku przed upadkiem − tzw. zawroty głowy nieukładowe, pseudozawroty (lightheadedness); zaburzenia rów nowagi i niestabilność postawy (disequilibrium) czy niedookreślone wrażenie osłabienia, tzw. nogi jak z waty ( presyncope) [10]. zawroty głowy upośledzają aktywność życiową, skutkując poczuciem utraty do tychczasowego stylu funkcjonowania, stałym uczu ciem lęku, zagrożenia, poczuciem niewyjaśnionej choroby oraz utraty kontroli nad ciałem. przewlekłe zawroty głowy mogą powodować upadki, które z kolei mogą prowadzić do ograniczenia sprawności codziennej, urazów, a nawet śmierci [11]. Dlatego są one poważnym problemem medycznym, niosącym konsekwencje zarówno medyczne, jak i psycholo giczne oraz społeczno-ekonomiczne. W związku z tym najwłaściwsze w praktyce klinicznej jest aktyw ne podejście do leczenia zawrotów głowy.

możliwości farmakoterapii zawrotów głowy s ą 3 główne cele leczenia zawrotów głowy: 1) − złagodzenie/zniesienie odczuwania samego

wrażenia zawrotu głowy, 2) – zmniejszenie/zniesie nie objawów towarzyszących (nudności, wymioty, potliwość, pobudzenie psychoruchowe), 3) − reha bilitacja i stymulacja kompensacji przedsionkowej, by przyspieszyć proces zdrowienia [10]. możliwości farmakoterapii zawrotów głowy obejmują zatem leczenie:

• objawowe, czyli terapię łagodzącą ostre zawro ty, zmniejszającą intensywność, czas trwania zawrotów głowy i łagodzące objawy im towa rzyszące,

• przyczynowe, ukierunkowane na podstawową chorobę,

• wspomagające proces rekonwalescencji i kom pensacji − stosowane w celu przyspieszenia procesu zdrowienia [12]. z uwagi na dużą uciążliwość zawrotów głowy, kwe stią zasadniczą jest jak najszybsze zastosowanie leków skutecznie znoszących przykre objawy cho robowe. Jako leczenie pierwszego rzutu należy zatem zastosować terapię objawową. powinna ona polegać na podaniu środków farmakologicznych we wczesnej, ostrej fazie wystąpienia objawów, by spowodować szybką ulgę. c elem jest wytłu mienie przedsionkowych bodźców czuciowych, złagodzenie pobudzenia neurowegetatywnego i wyciszenie nadmiernych reakcji emocjonalnych to warzyszących zawrotom głowy [13]. leczenie to jest wdrażane nawet przed ukończeniem diagnostyki różnicowej − przynosi ulgę, zanim zostanie posta wione ostateczne rozpoznanie i włączone leczenie docelowe. Jednak najszybciej jak to możliwe należy rozpocząć ukierunkowany proces diagnostyczny, by znaleźć etiologię zgłaszanych objawów i zacząć stosować leczenie przyczynowe. leki przyczyno we mają na celu ograniczenie stanów zapalnych, poprawę ukrwienia błędnika i mózgowia, ochronę komórek nerwowych i komórek rzęsatych przed skutkami niedotlenienia (tab. 1).

rola cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy chociaż istnieje spory wybór środków farmakolo gicznych do leczenia zawrotów głowy, ze względu na różnorodność czynników etiologicznych [14], a także możliwość złożonych uszkodzeń układu nerwowego i przedsionkowego oraz skomplikowa ne i czasochłonne procesy adaptacyjne, niezwykle trudno jest podać jeden skuteczny lek. Wiele terapii farmakologicznych jest ukierunkowanych na kon trolę aktywności neuroprzekaźników, neuromo dulatorów i kanałów bramkowanych napięciem,

Tabela 1. cele oraz możliwości farmakoterapii zawrotów głowy w kontekście czasu ich występowania

Grupy leków stosowane w terapii zawrotów głowy (przykłady) ostre objawowe zmniejszenie/zniesienie odczucia ruchu wirowego, zahamowanie reakcji wymiotnych, obniżenie pobudliwości układu neurowegetatywnego

rodzaje zawrotów głowy cele leczenia zawrotów głowy efekty zastosowanego leczenia

neuroleptyczne, przeciwlękowe, przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne przewlekłe przyczynowe ograniczenie stanu zapalnego, poprawa ukrwienia błędnika i mózgowia, ochrona komórek nerwowych i rzęsatych przed skutkami niedotlenienia, homeostaza metaboliczna

przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, moczopędne, antyagregacyjne, glikokortykosteroidy, wazodylatacyjne, antyarytmiczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwdepresyjne wspomagające

wspomaganie i stymulacja mózgu oraz nasilanie procesów neuroplastyczności w celu stworzenia nowej równowagi sensorycznej po uszkodzeniu

które odgrywają kluczową rolę w modulowaniu pobudliwości neuronalnej. W szczególności bada no skuteczność leków z kilku szerokich kategorii, w tym antagonistów kanałów wapniowych, leków przeciwhistaminowych, diuretyków, glikokortyko steroidów, leków przeciwpsychotycznych i innych leków psychoterapeutycznych [10, 12, 15]. leki te mają różne mechanizmy działania. m ogą zmniej szać nasilenie objawów (np. supresanty przedsion kowe, antybiotyki w ropnym zapaleniu błędnika) lub modyfikować podstawowe procesy chorobowe, które doprowadziły do rozwoju objawów (np. beta histyna w chorobie m eniere’a, antagoniści kanału wapniowego w uszkodzeniach naczyniowych błęd nika). Wśród wielu możliwości farmakologicznych w leczeniu zawrotów głowy opcją wartą uwagi jest cynaryzyna i dimenhydrynat. cynaryzyna, pochodna piperazyny, wywiera wpływ głównie na poziomie obwodowej części układu przedsionkowego. Działa przede wszystkim jako antagonista kanałów wapniowych – blokuje bramkowane napięciem kanały wapniowe. W błęd niku reguluje aferentną transmisję przedsionkową komórek rzęsatych. Dodatkowo działa wazodyla tacyjnie na naczynia krwionośne oraz przyczynia się do zmniejszenia lepkości krwi (działanie prore ologiczne). tym samym przyczynia się do poprawy miejscowej perfuzji w układzie mikrokrążenia ucha wewnętrznego [15-18]. cynaryzyna ma też wła ściwości przeciwhistaminowe (blokuje receptory h1), hamuje wpływ histaminy, a także serotoniny, beradykininy i innych mediatorów na naczynia. cynaryzyna usprawnia krążenie mózgowe i jest lekiem o wielokierunkowym działaniu. W rezulta

piracetam, preparaty witaminowe z grupy B, preparaty magnezu, kwas asparaginowy

cie nadaje się nie tylko do doraźnego zwalczania układowych zawrotów głowy pochodzenia błędni kowego (działanie obwodowe), ale też do leczenia zawrotów rozmaitego pochodzenia (dodatkowy efekt ośrodkowy).

Dimenhydrynat, substancja z grupy etanolamin, to lek przeciwhistaminowy stosowany głównie obja wowo w leczeniu zawrotów głowy i wymiotów. Jest wysoce selektywny dla receptora histaminowego h1, ale jego efekty nie ograniczają się jedynie do działania przeciwhistaminowego. Wykazuje też pewne właściwości przeciwcholinergiczne oraz wpływa na receptory dopaminowe, serotoninowe i α-adrenergiczne (blokuje wychwyt zwrotny neu rotransmiterów). Dobrze przenika przez barierę krew–mózg i dlatego wykazuje przede wszystkim działanie ośrodkowe: na ośrodek wymiotny w rdze niu przedłużonym (powoduje zmniejszenie pobu dliwości tego obszaru) i na odruchy błędnikowe (hamuje przewodzenie impulsów nerwowych wy woływanych ruchem w układzie przedsionkowym) [17, 18]. Dimenhydrynat znajduje zastosowanie w doraźnym leczeniu układowych zawrotów głowy. Biorąc pod uwagę publikacje z ostatnich lat na temat aktywności farmakologicznej cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy, leki te wydają się opcją wartą polecenia w tej terapii, zwłaszcza w połączeniu. lek złożony jest skutecz ną farmakoterapią pierwszego rzutu w leczeniu ostrych i podostrych zawrotów głowy oraz zabu rzeń ucha wewnętrznego. lek złożony z cynaryzyny i dimenhydrynatu działa przede wszystkim szybko, bo już po paru dniach leczenia, oraz wielokierun kowo − zarówno na zawroty głowy, jak i na objawy

im towarzyszące. Kiran i wsp. (2018) odnotowali redukcję objawów i poprawę stanu pacjentów już po 3 dniach stosowania leku. o ceny dokonano za pomocą skali Vertigo symptome s cale (V ss ) wg punktacji 0−10, (gdzie 0 = brak dolegliwości, 10 pkt = maksymalne dolegliwości) [19]. W końcowych wynikach odnotowano zmniejszenie objawów wg Vss o 45,37% już w 3. dniu leczenia, o 86,45% w 5. dniu stosowania 20 mg cynaryzyny oraz 40 mg dimenhydrynatu w 3 dawkach na dobę. W bada niu s choltza i wsp. (2019) na wieloośrodkowej, randomizowanej, podwójnie zaślepionej próbie klinicznej dorosłych pacjentów z zawrotami głowy pochodzenia przedsionkowego przy podawaniu tych leków również stwierdzono istotnie większą redukcję zawrotów głowy wg skali m ean Vertigo scale (mVs) w porównaniu z betahistyną, a najwięk szą różnicę odnotowano po pierwszym tygodniu le czenia (mVs = 0,78 ± 0,45 vs 0,89 ± 0,45) [20]. istnieje wiele publikacji dotyczących skuteczności działania 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydrynatu w ostrych zawrotach zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego (np.: zapalenie nerwu przedsionko wego, niewydolność kręgowo-podstawna, choroba meniere’a, otologiczne czy mieszane) [21-25].

Warto odnotować, że skuteczność leku obserwuje się nie tylko w łagodzeniu zawrotów głowy, ale rów nież towarzyszących im dodatkowych objawów. s choltz i wsp. (2016) stwierdzili po 4 tygodniach leczenia obniżenie średniego wyniku współistnieją cych objawów wegetatywnych (nudności, wymioty, potliwość, tachykardia) z 0,85 ± 0,80 do 0,37 ± 0,69, co odpowiada istotnemu zmniejszeniu o 56,5% (0,48 ± 0,99; ci 95%: 0,42–0,53; p < 0,001) [3]. poza znaczącą redukcją objawów wegetatywnych zwra ca uwagę szybsze ustępowanie oczopląsu samo istnego rejestrowanego w elektronystagmografii oraz istotna poprawa stabilności postawy oceniana w posturografii dynamicznej − w teście organizacji sensorycznej (sot sensory test organization) (p < 0,05) [21]. Wymienione efekty przekładały się na po prawę sprawności fizycznej i aktywności codziennej pacjentów (activities of daily living − aDl) już po ty godniu leczenia. znaczne ograniczenie codziennej aktywności z powodu zawrotów głowy zgłaszało po tygodniu tylko 8,9% pacjentów poddanych te rapii lekiem złożonym. poprawę stabilności pacjen tów po leczeniu lekiem złożonym z cynaryzyny (20 mg) i dimenhydrynatu (40 mg) na podstawie oceny odruchów przedsionkowo-rdzeniowych z użyciem kraniokorpografii wykazali też w badaniach cirek i wsp. (2005) oraz hahn i wsp. (2011) [24, 25]. popra

wa sprawności i mobilności pacjentów z zawrotami głowy jest niezwykle istotna, ponieważ wzmacnia też ich bezpieczeństwo. W badaniu agrawal i wsp. (2009) wykazali, że osoby z dysfunkcją przedsion kową i zawrotami głowy mają prawie 8-krotny wzrost prawdopodobieństwa upadku w porówna niu z osobami zdrowymi [26]. leczenie preparatem złożonym z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydrynatu wg dostępnego piśmien nictwa jest związane z dużym profilem bezpieczeń stwa. We wcześniejszych badaniach tolerancja le czenia z użyciem preparatu złożonego była bardzo dobra [3, 20, 21, 24, 25, 27]. Najczęściej obserwowa no: senność, zmęczenie, suchość w ustach, mierne bóle głowy, zaburzenia uwagi, bóle brzucha. reak cje miały zwykle łagodny charakter i ustępowały w ciągu kilku dni. Według cytowanych artykułów, polekowych za burzeń ruchowych w postaci dystonii, dyskinez, akatyzji, objawów parkinsonizmu polekowego nie odnotowano w badaniach klinicznych u żadnego z pacjentów w zalecanym czasie leczenia (tj. w ciągu 4 tygodni). Jak wykazał Jhang, objawy pozapirami dowe odnotowuje się dopiero po dłuższym czasie leczenia [28]. i  tak wskaźnik częstości objawów ruchowych znacząco wzrastał w drugim roku sto sowania leku. potencjał generowania objawów po zapiramidowych przez blokery kanału wapniowego jest niepomiernie mniejszy niż neuroleptyków, przy czym flunaryzyna ma znacznie większy potencjał do ich wywoływania w porównaniu z cynaryzyną [29]. o bjawy pozapiramidowe pojawiają się głów nie przy istnieniu czynników sprzyjających: wiek > 70. roku życia, istniejące już inne choroby układu ruchowego (np. choroba parkinsona, drżenie sa moistne) czy jednoczesne stosowanie innych leków z potencjałem generowania objawów ruchowych (np. neuroleptyków) [30].

podsumowanie

c hociaż istnieje duży arsenał farmakologiczny do leczenia zawrotów głowy, niezwykle trudno jest podać jeden skuteczny lek. terapia zawrotów głowy jest złożona i zmienna w czasie. poza środ kami farmakologicznymi jednoskładnikowymi warto zwrócić uwagę na preparaty złożone, takie jak połączenie cynaryzyny i dimenhydrynatu. cynaryzyna spotyka się w profilu swojego dzia łania z drugą składową – dimenhydrynatem. r a zem działają synergistycznie, co potencjalizuje efekt ich działania i łączy różne aspekty lecznicze [17, 31]. preparat charakteryzuje się następującymi

cechami, korzystnymi z punktu widzenia farmako terapii:

• szybkim działaniem: już w pierwszym tygodniu leczenia umożliwia wyhamowanie objawów wegetatywnych i oczopląsu, co przynosi pa cjentowi ulgę i pozwala na przeprowadzenie dalszej koniecznej diagnostyki,

jednoczesnym działaniem ośrodkowym i ob wodowym,

znoszeniem objawów wegetatywnych (nudno ści, wymioty, tachykardia, nadpotliwość),

poprawą sprawności i mobilności codziennej pacjentów,

dużym stopniem bezpieczeństwa: działania niepożądane leku dwuskładnikowego nie ku mulują się, a są na tym samym poziomie co poszczególnych składników oddzielnie,

brakiem występowania objawów pozapira midowych w standardowo zalecanym czasie leczenia wg chpl (4 tygodnie u pacjentów bez dodatkowych czynników ryzyka).

r easumując: w leczeniu zawrotów głowy mamy do dyspozycji wiele farmakologicznych możliwo ści, a ich wybór zależy od nasilenia objawów oraz stopnia zaawansowania procesu diagnostycznego. cynaryzyna z dymenhydrynatem wydaje się opcją wartą polecenia jako farmakoterapia pierwszego rzutu w leczeniu zawrotów głowy ostrych i podo strych pochodzenia obwodowego i/lub ośrodkowe go o różnej etiologii.

piśmiennictwo

1. muncie hl , sirmans sm , James e . Dizziness: approach to evaluation and management. am Fam physican 2017; 95(3): 154-62.

2. teggi r , manfrin m , Balzanelli c i wsp. point prevalence of vertigo and dizziness in a sample of 2672 subjects and correlation with headaches. acta o torhinolaryngol ital 2016; 36: 215-9.

3. Jönsson r , sixt e, l andahl s i wsp. prevalence of dizzi ness and vertigo in an urban elderly population. J. Vestib res 2004; 14: 47-52.

4. Barin K, Dodson ee . Dizziness in elderly. o tolaryngol clin North am 2011; 44(2): 437-54.

5. m aarsingh or , Dros J, s chellevis FG i wsp. c auses of persistent Dizziness in elderly patients in primary care. ann Fam med 2010; 8(3): 196-205.

6. scholtz aW, ilgner J, loader B i wsp. cinnarizine and di menhydraminate in the treatment of vertigo in medical practice. Wien Klin Wochenschr 2016; 128: 341-7.

7. Neuhauser hK. the epidemiology of dizziness and ver tigo. handb clin Neurol 2016; 137: 67-82.

8. t inetti me, Williams cs, Gill tm . Dizziness among older adults: a possible geriatric syndrome. ann intern med 2000; 132(5): 337-44.

9. p lescia F, s alvago p, Dispenza F i wsp. e fficacy and pharmacological a ppropriateness of c innarizine and

Dimenhydrinate in the treatment of Vertigo and r e lated symptoms. int J environ res public h ealth 2021; 18(9): 4787.

10. maciejewska B. Wybrane aspekty farmakoterapii zawro tów głowy. med Dypl 2020; 29(9): 73-81.

11. alyono J c . Vertigo and Dizziness: Understanding and m anaging Fall r isk. o tolaryngol c lin North a m 2018 aug; 51(4): 725-40.

12. muncie hl , sirmans sm , James e . Dizziness: approach to evaluation and management. am Fam physican 2017; 95(3): 154-62.

13. Kerber K a , Baloh rW. the evaluation of a patient with dizziness. Neurol clin pract 2011; 1: 24-33.

14. Nowacki p z awroty głowy w praktyce lekarza poz l poz 2019; 1: 41-8.

15. hain tc , Uddin m pharmacological treatment of verti go. cNs Drugs 2003; 17: 85-100.

16. Kirtane m V, Bhandari a , Narang p i wsp. c innarizine: a contemporary r eview. i ndian J o tolaryngol h ead Neck surg 2019; 71: 1060-8.

17. chwalibogowska- podlewska a , podlewski J. leki współ czesnej terapii. medical tribune 2019.

18. Khilnani a K, t haddanee r , Khilnani G. a nti vertigo Drugs- revisited. 2013; 2230-9969.

19. Kiran Dm , pawaskar ml efficacy and safety of a  com bination of c innarizine and Dimenhydrinate in the treatment of Vertigo. internat J innov research in med sci 2018; 3(01): 1618-22.

20. scholtz aW, hahn a , stefflova B i wsp. efficacy and sa fety of a Fixed combination of cinnarizine 20 mg and Dimenhydrinate 40 mg vs Betahistine Dihydrochloride 16 mg in patients with peripheral Vestibular Vertigo: a p rospective, m ultinational, m ulticenter, Double -Blind, r andomized, Non-inferiority clinical trial. clin Drug investig 2019; 39(11): 1045-56.

21. scholtz aW, steindl r , Burchardi N i wsp. comparison of the therapeutic efficacy of fixed low-dose combination of cinnarizine and dimenhydraminate with betahistine in vestibular neuronitis. clin Drug investig 2012; 32(6): 387-99.

22. martines F, agrifogilio m , Bentivegna D i wsp. treatment of tinnitus and dizziness associated vertebrobasilar insufficiency with a fixed combination of cinnarizine and dimenhydraminate. a cta m edica m ediaterranea 2012; 28: 291-6.

23. Novotny m , Kostrica r . Fixed combination of cinnarizine and dimenhydraminate versus betahistine dimesylate in the treatment of m enierea’s disease: a randomized, double-blind, parallel group clinical study. i nt t in J 2002; 8(2): 115-23.

24. c irek z , s chwarz m , Baumann W i wsp. e fficiacy and tolerability of fixed combination of cinnarizine and di menhydraminate versus betahistine in the treatment of otogenic vertigo. clin Drug investig 2005; 25(6): 377-89.

25. hahn a , Novotny m , shpotekov pm i wsp. comparison of cinnarizine/dimenhydraminate fixed combination with respective monotherapies for vertigo of various origins. clin Drug investig 2011; 31(6): 371-83.

26. agrawal y, carey J p, Della s antina cc i wsp. Disorders of balance and vestibular function in Us adults. arch intern med 2009; 169(10): 938-44.

27. o tto V, Fischer B, schwarz m i wsp. treatment of verte brobasilar insufficiency – associated vertigo with a fixed combination of cinnarizine and dimenhydraminate. internat t in J 2008; 14: 57-67.

Farmakoterapia zawrotów głowy

28. Jhang K m , huang Jy, Ndi Nfor o i wsp. e xtrapyramidal symptoms after exposure to calcium channel blocker – flunarizine or cinnarizine. eur J clin pharmacol 2017; 73: 911-6.

29. t ive ha , munhoz rp, Ferraz hB. Flunarizine and cinna rizine-induced parkinsonism: a historical and clinical analysis. parkinsonism relat Disord 1995; 10(4): 243-5.

30. Brucke t, Wober c , podreka i i wsp. D2 receptor blocka de by flunarizine and cinnarizine explains extrapyrami dal effects. a spect study. J cereb Blood Floow metab 2015; 513-8.

31. maciejewska B. cynaryzyna z dimenhydraminą – nowe możliwości farmakoterapii zawrotów głowy. smiF 2019; 5: 86-95.

Adres do korespondencji: dr n. med. Barbara maciejewska

Katedra i Klinika Foniatrii i audiologii

Uniwersytet medyczny im. Karola marcinkowskiego w poznaniu ul. przybyszewskiego 49 60-355 poznań

e-mail: barbaramaciejewska@ump.edu.pl

postępowanie u pacjentki w okresie okołomenopauzalnym cierpiącej na nawracające zakażenia układu moczowego –opis przypadku

zakażenia dróg moczowych należą do naj częściej występujących chorób infekcyjnych, zwłaszcza u kobiet w okresie okołomenopauzal nym. standardowe objawy ostrego niepowikłanego zapalenia układu moczowego ( z U m ) obejmują: dysurię, częstomocz, ból i pieczenie związane z od dawaniem moczu oraz tkliwość nadłonową bez gorączki.  szczepy Escherichia coli  są najczęstszymi patoge nami, występującymi w 80% próbek moczu pobra nych od pacjentów z ostrym niepowikłanym zUm Staphylococcus saprophyticus stanowi 5–15%, a tle nowe bakterie Gram-ujemne – takie jak  Klebsiella pneumoniae i  Proteus mirabilis – 5–10% [1].  chociaż identyfikacja patogenu jest niezbędna do zmie rzenia jego wrażliwości na środki przeciwdrobno ustrojowe i wyboru odpowiedniej terapii, nie jest ona rutynowo wykonywana. W wytycznych euro pejskiego towarzystwa Urologicznego (eaU) iden tyfikacja patogenu jest zalecana tylko w przypadku ciąży, nawrotu zUm lub gorączki i bólu w okolicy lędźwiowej (w celu wykluczenia ostrego odmied niczkowego zapalenia nerek) [2].

c zynnikami sprzyjającymi zakażeniom dróg moczo wych w okresie okołomenopauzalnym są: nietrzy manie moczu (utrudnia właściwą higienę), zmiany zanikowe w błonie śluzowej pochwy (większe ryzy

ko zakażeń w pochwie i przenoszenia ich do układu moczowego), obniżenie przedniej ściany pochwy (brak pełnego opróżniania pęcherza moczowego). Nawrotowe zakażenie układu moczowego u ko biet jest definiowane jako przebycie przynajmniej 2 zakażeń układu moczowego w ciągu 6 miesięcy lub przynajmniej 3 zakażeń układu moczowego w ciągu 12 miesięcy [3]. Należy zwrócić uwagę na to, że oprócz objawów dyzurycznych w nawraca jących zakażeniach układu moczowego występują również objawy psychosomatyczne. Nagły, powta rzający się, nieprzewidywalny i niepokojący cha rakter bolesnych epizodów zUm często powoduje niepokój pacjentów. to obciążenie psychiczne ne gatywnie wpływa na jakość ich życia. Wiadomo, że wynikające z choroby ograniczenie w funkcjonowa niu w życiu społecznym, rodzinnym i zawodowym wywołuje zaniżoną samoocenę oraz poczucie winy, co może prowadzić do klinicznych objawów de presji [4].  taki problem szczególnie dotyka kobiety pracujące, będące w okresie okołomenopauzalnym, które stanowią znaczną część populacji cierpiącej na zUm . Należy również pamiętać o tym, że oprócz objawów zUm ta grupa kobiet boryka się dodat kowo z problemami charakterystycznymi dla tego okresu: uderzenia gorąca, obniżenie nastroju, trud ności z zasypianiem, nocne poty, zmęczenie, kołata

Violetta Skrzypulec- plinta z akład z drowia r eprodukcyjnego i  s eksuologii, Katedra z drowia Kobiety, Wydział Nauk o  z drowiu, ś ląski Uniwersytet m edyczny w Katowicach

nie serca, bóle mięśni i głowy. ten stan dodatkowo obniża komfort życia, co jedynie potęguje proble my psychiczne pacjentek. W celu zapobiegania nawrotom zakażeń układu moczowego rekomen duje się stosowanie leków immunostymulujących, natomiast w walce z objawami okołomenopauzal nymi zaleca się stosowanie środków zawierających bioaktywne izoflawony. Wybierając takie preparaty, należy kierować się ich skutecznością potwierdzoną badaniami klinicznymi. Doustna immunostymulacja lekiem Uro-Vaxom® (om -89) posiada udokumentowaną skuteczność i dobry profil tolerancji. Działanie immunostymulu

Tabela 1. Wyniki badań laboratoryjnych

Badany parametr Wynik Norma

leukocyty 14,58 G/l 4,10–10,90 glukoza w surowicy 98 mg/dl 70–99 poziom białka c-reaktywnego 21,54 mg/l 0,00–9,00 kreatynina w surowicy 1,20 mg/dl 0,60–1,30 mocznik w surowicy 18,5 mg/dl 15,0–48,0 sód w surowicy 128 mmol/l 136–145 potas w surowicy 4,1 mmol/l 3,5–5,1 tsh w surowicy 3,33 mU/l 0,32–5,0 mU/l Fsh 39 iU/l po menopauzie od ok. 40 do 250 miU/ml estradiol w surowicy 43 pg/ml norma estradiolu w okresie menopauzy: 11,2–42 pg/ml (0,04–0,15 nmol/l)

testosteron wolny w surowicy 36 ng/dl 10,4-45,1 pmol/l

Tabela 2. Wynik badania ogólnego moczu

Badany parametr Wynik

ciężar właściwy 1,1017 odczyn ph 6,0 leukocyty 500 leu/ul białko ujemny glukoza w normie bilirubina ujemny ciała ketonowe 15,0 mg/dl erytrocyty ślad barwa ciemnożółta przejrzystość mętny bakterie liczne wpw urobilinogen prawidłowy

jące preparatu polega na wzmacnianiu zarówno od porności wrodzonej, jak i obu rodzajów odporności nabytej, tj. humoralnej i komórkowej. Wskazaniem do tego rodzaju leczenia jest nie tylko zapobieganie nawrotom, lecz także skojarzone leczenie ostrych

i przewlekłych zakażeń dolnych dróg moczowych. Wówczas podaje się antybiotyk wraz z Uro-Vaxom® (om -89), a po zakończeniu leczenia przeciwbakte ryjnego kontynuuje się jego stosowanie do pełnych 3 miesięcy [5].

suplementacja preparatem z czerwonej koniczyny w dawce 80 mg bioaktywnych izoflawonów to sku teczna forma walki nie tylko z naczynioruchowymi objawami menopauzy, lecz również z symptomami psychicznymi. Badania wykazały skuteczność pro mensilu Forte (zawierającego 80 mg bioaktywnych izoflawonów) już po 6 tygodniach stosowania [6].

opis przypadku

Do lekarza poz zgłosiła się 52-letnia kobieta, która od tygodnia zmagała się z pieczeniem i bólem pod czas oddawania moczu, częstomoczem oraz dole gliwościami bólowymi zlokalizowanymi w okolicy nadłonowej. W wywiadzie stwierdzono nawrotowe zakażenia układu moczowego od 3 lat (w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły 3 zakażenia układu moczowego). W dostarczonej przez pacjentkę do kumentacji medycznej z poprzedniej przychodni odnaleziono informację, że ostatnio była leczona fosfomycyną (dawka 2 gramy). pomimo początko wej poprawy dolegliwości powróciły po tygodniu od zakończenia leczenia. W związku z nawrotowo ścią choroby pacjentka odczuwa nieustanny lęk, co mocno obniża jej komfort życia. Kobieta zaznaczyła, że choroba w znacznym stopniu przyczyniła się do zaniżenia samooceny i dodatkowo upośledziła jej funkcjonowanie w życiu zawodowym, społecznym, a także negatywnie wpłynęła na życie seksualne. pacjentka ponadto skarżyła się na uderzenia gorąca (około 7 dziennie), nocne poty, zmęczenie, niepo kój, zaburzenia snu oraz obniżony nastrój. zgłaszała też nieregularne miesiączki od dwóch lat. Wyniki badań laboratoryjnych (tab. 1 i 2) wykaza ły: Fsh na poziomie 39 i U/l, estradiol w surowicy na poziomie 43 pg/ml, testosteron w surowicy na poziomie 36 ng/dl. W wywiadzie rak piersi u matki. W badaniu przedmiotowym z nieprawidłowości stwierdzono nadwagę (Bmi 29,9 kg/m2). Niewielkie nietrzymanie moczu przy próbie kaszlowej. UsG gi nekologiczne nie wykazało nieprawidłowości w bu dowie jajników i macicy (grubość endometrium 6 mm). UsG układu moczowego: pęcherz moczowy

wypełniony, gładkościenny. Nerki prawidłowej wiel kości, bez poszerzenia układu kielichowo-miednicz kowego. Nie stwierdza się wolnego płynu w jamie otrzewnej. posiew moczu wykazał obecność Escherichia coli. Wyhodowano powyżej 100 tys. cFU/ml w moczu. Biorąc pod uwagę całość obrazu klinicznego oraz wyniki badań laboratoryjnych, zdecydowano o włą czeniu leczenia antybiotykiem celowanym cipro floksacyna (tab. 3) 2x1 przez 10 dni, leczenia immu nomodulującego Uro-Vaxom® (om -89) w dawce 1x1 kapsułka, zażywana 30 minut przed posiłkiem przez 90 dni. W celu złagodzenia objawów okołomeno pauzalnych zalecono p romensil Forte w dawce 80 mg bioaktywnych izoflawonów raz na dobę przez 90 dni. z alecono też kontrolne badanie mo czu i posiew moczu 7 dni po leczeniu antybioty kiem. p odtrzymano zalecenia dotyczące zwięk szenia podaży płynów, opróżniania pęcherza po stosunku, właściwej higieny krocza, stosowania przewiewnej bielizny oraz nieprzetrzymywania mo czu w pęcherzu przez opóźnianie mikcji. Kontrolne badanie posiewu moczu nie wykazało wzrostu drobnoustrojów (tab. 4). Kolejne wizyty kontrolne odbyły się po 6 tygo dniach oraz 3 miesiącach. podczas tych wizyt pa cjentka nie zgłaszała żadnych objawów ze strony układu moczowego. Już po 6 tygodniach zaob serwowano zmniejszenie liczby uderzeń gorąca (2–3 uderzenia w ciągu dnia) oraz znaczne polep szenie samopoczucia. po 3 miesiącach pacjentka dodatkowo poinformowała, że odczuwa dużo wię cej energii niż przed leczeniem, nie ma również pro blemów ze snem i nocnymi potami. Jej życie zawo dowe znacząco się polepszyło, ponieważ podczas leczenia nie występowały nagłe, nieprzewidywalne i bolesne dolegliwości zmuszające do nieobecności w pracy.

komentarz szybki rozwój mechanizmu oporności na antybio tyki wśród drobnoustrojów sprawia, że możliwości terapeutyczne antybiotykoterapii są ograniczone, ważna jest zatem profilaktyka i leczenie wspoma gające. o becnie w terapii zakażeń układu moczo wego niezwykle ważne jest nie tylko podawanie antybiotyku o jak najwęższym spektrum działania, przez jak najkrótszy czas, ale także wprowadzanie do powszechnego użytku preparatów o działa niu immunostymulującym. z arówno europejskie towarzystwo Urologiczne (eaU), jak i  polskie to warzystwo Urologiczne zalecają doustną immuni

Tabela 3. Wrażliwość wyhodowanych drobnoustrojów na antybiotyki

ampicylina

amoksycylina

cefaleksyna

cefuroksym

amikacyna

Gentamycyna

ciprofloksacyna

Norfloksacyna

Nitrofurantoina

trimetoprim

I – średniowrażliwy, R – oporny, S – wrażliwy

Tabela 4. Kontrolne badanie ogólne moczu

Badany parametr Wynik

ciężar właściwy 1,1020 odczyn ph 7,0 leukocyty nie wykryto białko ujemny glukoza w normie bilirubina ujemny ciała ketonowe nie wykryto erytrocyty 0-3 wpw barwa jasnożółta przejrzystość klarowny bakterie pojedyncze urobilinogen prawidłowy

zację lekiem Uro-Vaxom® (om -89) w profilaktyce nawracających zUm w celu zmniejszenia częstości nawrotów, zmniejszenia dolegliwości, ilości prze pisywanych antybiotyków oraz ryzyka narastania wielooporności drobnoustrojów na lek [7,8].

Uro-Vaxom® (om -89) zawiera liofilizowaną mieszan kę białek błonowych z 18 różnych szczepów esche richia coli. zwiększa humoralną, jak również komór kową odpowiedź immunologiczną na zUm poprzez stymulację makrofagów, limfocytów i zwiększenie poziomu krążących endogennych przeciwciał iga / igG [9].

W przypadku opisywanej pacjentki zastosowano prawidłowo Uro-Vaxom® (om -89) zarówno w lecze niu ostrej infekcji, jak i zapobieganiu jej nawrotom. Należy zaznaczyć, że pacjentka należała do grupy kobiet, u których ryzyko infekcji nawrotowej jest wysokie. W okresie okołomenopauzalnym niedo bory estrogenów sprzyjają nietrzymaniu moczu i zakażeniom układu moczowego.

o pisywana pacjentka w związku z nawrotowym charakterem infekcji borykała się z dużym stresem i niepokojem. przyznała, że choroba wpływa nega tywnie na jej funkcjonowanie na wielu płaszczy znach. po 90-dniowej terapii lekiem Uro-Vaxom® (om -89), podczas której nie pojawiły się żadne objawy infekcji układu moczowego, pacjentka zgłosiła znaczącą poprawę samopoczucia. Kobiety w okresie menopauzy cierpiące na nawrotowe zakażenia układu moczowego to często osoby aktywne zawodowo, społecznie. c horoba, która na jakiś czas wyklucza je z określonych ról, bardzo często przyczynia się do zaniżonej samooceny oraz poczucia winy, co może prowadzić do depresji [10]. W badaniu renarda i wsp. wykazano, że stosowanie jednej kapsułki Uro-Vaxom® (om -89) przez 90 dni przyczyniło się do znacznego zmniejszenia ryzyka nawrotów u chorych na zUm , a co najważniejsze – zaobserwowano także zmniejszenie poziomu lęku oraz poprawę funkcjonowania społecznego pacjentów [11].

p rzyjmowanie przez 90 dni leku Uro-Vaxom® (om -89) w przypadku przedstawionej pacjentki skutkowało brakiem występowania dolegliwo ści ze strony układu moczowego w trakcie czasu trwania terapii. W tym momencie powstaje pyta nie, czy Uro-Vaxom® (om -89) może być stosowany w długotrwałym leczeniu nawracających zakażeń układu moczowego? Brodie i wsp. przeprowadzili długoterminową obserwację skuteczności tego preparatu. pacjenci otrzymywali kapsułkę Uro-Va xom® (om -89) raz dziennie przez 90 dni, a następnie odstawiano lek na 3 miesiące, a w 7., 8. i 9. miesiącu podawano jedną kapsułkę przez pierwsze 10 dni, jako schemat przypominający. Badanie wykazało istotne zmniejszenie średniej liczby zUm w ciągu 12 miesięcy po podaniu Uro-Vaxom® (om -89) w po równaniu z 12 miesiącami przed leczeniem (3,14 vs 1,53, p ≤ 0,05) [12].

o kres menopauzalny to nie tylko zwiększone ry zyko pojawienia się z U m , kobiety w tym czasie zmagają się również z objawami związanymi z nie doborami hormonalnymi. Wśród tych dolegliwości najbardziej uciążliwe wydają się uderzenia gorąca i nocne poty. pacjentka, która zgłosiła się do lekarza poz, skarżyła się nie tylko na objawy dyzuryczne, lecz także na symptomy związane z okresem okołomenopau zalnym: uderzenia gorąca, nocne poty, obniżenie nastroju i zmęczenie. skumulowanie się w jednym czasie wszystkich tych dolegliwości w znacznym stopniu obniżyło komfort jej życia. W celu zniwelo

wania objawów zespołu klimakterycznego zaleco no promensil Forte w dawce 80 mg bioaktywnych izoflawonów. izoflawony ekstrahowane z czerwonej koniczyny są szeroko stosowane zamiast hormonalnej terapii za stępczej w leczeniu objawów naczynioruchowych menopauzy [13]. Udowodniono, że ich przyjmo wanie jest bezpieczne u kobiet z rodzinną historią raka piersi [14]. W związku z tym, że w wywiadzie pacjentka zgłosiła występowanie raka piersi w ro dzinie (matka), zażywanie promensilu Forte jest jak najbardziej słuszne. Należy jednak pamiętać o tym, że stosując produkt z ekstraktem z koniczyny, warto wybierać preparaty o skuteczności potwierdzonej badaniami klinicznymi. W badaniu przeprowadzonym przez lipovaca i wsp. uderzenia gorąca oraz wartości wskaźnika Kup permana zmniejszyły się o 75,4% po 90-dniowym stosowaniu suplementacji zawierającej 80 mg bio aktywnych izoflawonów [15]. Wyniki te sugerują, że p romensil Forte może mieć klinicznie istotny wpływ na ogólne objawy menopauzy, a nie tylko na uderzenia gorąca. również w przypadku opisy wanej pacjentki zaobserwowano, że po 90 dniach stosowania promensilu Forte kobieta zgłosiła nie tylko znaczne zmniejszenie uderzeń gorąca, lecz także brak problemów z nocnymi potami oraz ze snem. zmianie uległo jej samopoczucie, była mniej nerwowa, bardziej energiczna. W jednym z przepro wadzonych badań wykazano, że 73% badanych ko biet już po 6 tygodniach przyjmowania promensilu Forte odczuwa znaczną redukcję uderzeń gorąca [6]. podobny wynik uzyskano u pacjentki, która pojawiła się u lekarza poz przed zastosowaniem suplementacji chora zgłaszała około 7 uderzeń go rąca w ciągu dnia, natomiast na pierwszej wizycie kontrolnej, po 6 tygodniach stosowania promensilu Forte, ta częstotliwość zmniejszyła się do 2–3 ude rzeń.

piśmiennictwo

1. Guay Dr contemporary management of uncomplica ted urinary tract infections. Drugs 2008; 68:1169-205.

2. https://uroweb.org/guidelines/urological-infections.

3. Gupta K, trautner BW. Diagnosis and management of recurrent urinary tract infections in nonpregnant wo men. Bm J 2013; 346: f3140.

4. reid G, Bruce aW. Urogenital infections in women: can probiotics help? postgrad med J 2003; 79: 428-32.

5. Wolski z r yzyko pojawienia się zakażeń dolnych dróg moczowych i ich nawrotów u pacjentów w starszym wieku – zasady kompleksowego postępowania. lekarz poz 2022; 2: 1-4.

6. Van de Weijer phm , Barentsen r isoflavones from red clover (promensil) significantly reduce menopausal hot

flush symptoms compared to placebo. maturitas 2002; 42: 187-193.

7. eaU Guidelines on Urological infections 2020.

8. Gołąbek t, lipiński m , Drewa t i wsp. zalecenia zespołu ekspertów dotyczące leczenia i profilaktyki zakażeń układu moczowego immunostymulatorem Uro-Vaxom (om -89). przegl Urol 2017; 2: 24-29.

9. m eredith m , c hiavaroli c , Bauer h W. i mmunothera py for recurrent urinary tract infections: effects of an escherichia coli extract. curr Urol 2009; 3: 1-8.

10. ellis aK, Verma s. Quality of life in women with urinary tract infections: is benign disease a misnomer? J a m Board Fam pract 2000; 13: 392-7.

11. renard J, Ballarini  s, mascarenhas  t i wsp. recurrent lo wer Urinary tract infections have a Detrimental effect on patient Quality of life: a  prospective, observational study. infect Dis ther 2015; 4: 125-135.

12. Brodie a ,  el-taji o, Jour i i wsp. a retrospective study of immunotherapy treatment with Uro-Vaxom (om -89®) for prophylaxis of r ecurrent Urinary tract i nfections. curr Urol 2020; 14(3): 130-134.

13. Bray F, Ferlay J, s oerjomataram i i wsp. Global cancer statistics 2018: GloBocaN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. ca cancer J clin 2018; 68(6): 394-424.

14. powles tJ, h owell a , evans DG i wsp. r ed clover iso flavones are safe and well tolerated in women with a family history of breast cancer. menopause int 2008; 14(1): 6-12.

15. lipovac m , chedrauiz p, Gruenhut c i wsp. the effect of red clover isoflavone supplementation over vasomotor and menopausal symptoms in postmenopausal wo men. Gynecological endocrinology 2011; 1(5).

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Violetta skrzypulec- plinta zakład zdrowia reprodukcyjnego i seksuologii

Katedra zdrowia Kobiety

Wydział Nauk o zdrowiu śląski Uniwersytet medyczny w Katowicach ul. medyków 12, 40-752 Katowice e-mail: skrzypulec-plinta@o2.pl

ZAKAŻENIE UKŁADU

postęp w szeroko rozumianej terapii wielu cho rób, rzadziej niż w przeszłości, związany jest z odkrywaniem nowych cząstek, częściej zaś wyni ka z analiz danych globalnych stosowanych leków, które są sprawdzane w wielu badaniach. te dane i metaanalizy pozwalają wyciągać wnioski, a także korygować lub rozszerzać wskazania do stosowania preparatów w różnych jednostkach chorobowych. Na końcu tego procesu są ci, którzy systematy zują tę wiedzę i tworzą wytyczne dla praktyków. takie przejrzyste zalecenia stanowią drogowskaz, znacznie uproszczony w stosunku do metaanaliz, i możemy się nimi posługiwać w codziennej prak tyce. postępowanie z pacjentami cierpiącymi na przewlekłe schorzenia układu żylnego jest często podejmowane przez lekarzy na podstawie subiek tywnych decyzji, chorzy zaś kierują się wielokrotnie przekazem płynącym z reklam, przyjmując suple menty diety zamiast leków. W obu przypadkach często prowadzi to do wyboru nieoptymalnych strategii terapeutycznych. W medycynie opartej na badaniach naukowych (evidence based medicine – eBm) tworzenie wytycznych polega na porząd kowaniu poziomu dowodów i określeniu mocy zaleceń. W niniejszym artykule przedstawiono sys tematyczne podejście do problemu farmakoterapii sulodeksydem w chorobach układu żylnego, z za

leceniami opartymi na skumulowanych dowodach z literatury dotyczących jego stosowania. Wytyczne zostały omówione w 3 aspektach: zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, farmakote rapii przewlekłej choroby żylnej i podawania sulo deksydu jako leku o działaniu wazoprotekcyjnym. Wytyczne, które będą omawiane w tym artykule, to dokumenty z 3 ostatnich lat: european society for Vascular surgery i international angiology [1, 2]. poziomy dowodów uwzględnianych w wymienio nych wytycznych obejmują zakres a c , a moc za leceń przyjmuje wartość 1 lub 2 [2]. poziom a (naj wyższy) oznacza, że dowody pochodzą z dwóch lub więcej naukowo uzasadnionych randomizowanych badań (randomized controlled trial – rct ) lub prze glądów systematycznych i metaanaliz, których wyniki są jednoznaczne i mają bezpośrednie zasto sowanie w populacji docelowej. Należy podkreślić, że dowody na poziomie a wskazują, że jest bardzo mało prawdopodobne, aby dalsze badania zmieniły nasze zaufanie do szacowanego efektu. sulodeksyd to lek, który jest obecnie szeroko bada ny w różnych jednostkach chorobowych, a najnow sze wytyczne dotyczą chorych z coViD-19 [3]. sulodeksyd jest oczyszczoną mieszaniną glikozami noglikanów uzyskiwaną ze śluzówki jelit świńskich. zawiera heparynę i siarczan dermatanu, które wy

zbigniew k rasiński1, Joanna Błaszak1, Beata Begier- k rasińska2

1Klinika chirurgii Naczyniowej, Wewnątrznaczyniowej, angiologii i Flebologii, instytut chirurgii, Uniwersytet medyczny w poznaniu 2Klinika hipertensjologii, angiologii i chorób Wewnętrznych, Uniwersytet medyczny w poznaniu wazoprotekcja układu naczyniowego w świetle aktualnych rekomendacji

stępują naturalnie w glikokaliksie pokrywającym powierzchnię komórek śródbłonka, co może tłu maczyć dobrą tolerancję tego leku przez chorych. Jest aktywny biologicznie zarówno przy podaniu drogą pozajelitową, jak i doustną. Główną cechę tego preparatu stanowi wiązanie się z powierzchnią komórek śródbłonka naczyniowego. autorzy wytycznych, o których mowa, zachęcają do propagowania i wdrażania zaleceń w opiece nad dorosłymi chorymi obarczonymi ryzykiem ze społu pozakrzepowego czy do leczenia objawów przewlekłej niewydolności żylnej [1, 2]. z aleceń tych nie należy jednak traktować jako ustanowio nego prawnie standardu opieki nad wszystkimi pacjentami, gdyż opracowane dokumenty zawiera ją jedynie wskazówki określające sposób postępo wania, a proponowane w nich wskazówki powinny pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w codziennej praktyce. Właściwa opieka nad konkretnym pacjentem zawsze będzie zależała od występujących u niego indywidualnych uwarun kowań, dostępnych i możliwych do zastosowania sposobów leczenia oraz wielu innych czynników, a decyzje dotyczące wdrażanego postępowania powinien za każdym razem podejmować lekarz prowadzący lub zespół lekarzy po konsultacji z pa cjentem bądź − w razie potrzeby − z jego opieku nem.

Jednak w przypadku chorób żył ze względu na ilość różnych preparatów dostępnych na rynku należy zwrócić szczególną uwagę na te, które mają udokumentowaną wartość w leczeniu konkretnych schorzeń. W niniejszym artykule poruszono 3 za gadnienia związane z chorobami układu żylnego: z przewlekłą niewydolnością żylną i najbardziej jej zaawansowaną postacią, czyli owrzodzeniem żylnym goleni, oraz te dotyczące zapobiegania nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

zapobieganie nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W wytycznych opublikowanych w „ i nternatio nal a ngiology” w 2020 roku poruszono szeroko problem nawrotów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (Żchzz) oraz zespołu pozakrzepowego ( post-thrombotic syndrome − pts), za który przyj muje się grupę wspólnie występujących objawów klinicznych, będących następstwem przebytej za krzepicy żył głębokich (deep vein thrombosis − DV t ) [1]. objawy podmiotowe i przedmiotowe pts mogą występować w różnych kombinacjach i dotyczą zwłaszcza kończyn dolnych. Należy podkreślić, że

na podstawie indywidualnej oceny nadal nie moż na wiarygodnie przewidzieć, u kogo rozwinie się lub nie rozwinie zespół pozakrzepowy [4]. W opinii autorów niniejszej publikacji wiedzę dotyczącą ry zyka pts powinni posiadać także pacjenci. moment wystąpienia objawów pts jest także nieprzewi dywalny i zespół ten obserwujemy w ciągu wielu miesięcy, a nawet kilku lat po przebyciu zakrzepicy. Do najczęstszych objawów zalicza się uczucie cięż kości, ból, obrzęk kończyny, często również zmiany troficzne i owrzodzenia. są to objawy klasyczne dla przewlekłej niewydolności żylnej (chronic venous disease – c VD).

Na podstawie danych epidemiologicznych szacuje się, że w populacji ogólnej DV t występuje w ciągu roku u 1–3 chorych na 1000 osób, z których u 20–50% rozwinie się pts, zaś w 6–10% będzie objawiać się jako postać ciężka [5]. Dobrym przykładem demo graficznym i epidemiologicznym są praktyki lekarzy rodzinnych, które w polsce obejmują średnio opieką ok. 2000 pacjentów, co oznacza rocznie w tej popu lacji 2 chorych z  pts zapadalność na DV t jest po równywalna wśród kobiet i mężczyzn, zwłaszcza po 40. r.ż. oznacza to, że większość chorych to raczej starsi ludzie (choć często w wieku produkcyjnym), u których objawy i dolegliwości związane z  pts w dużym stopniu wpływają na jakość życia, ogra niczają ich mobilność i kontakty społeczne, a także powodują ogromne wydatki związane z leczeniem. s ą też sporym obciążeniem dla budżetu opieki zdrowotnej. Dlatego niezmiernie ważne jest uchro nienie pacjentów przed następstwami zakrzepicy żył kończyn dolnych (w tym przed jej nawrotem) nie tylko w kontekście pojedynczej osoby, ale także całego systemu opieki zdrowotnej. Należy zatem docenić wagę omawianych wytycznych, które za wierają najnowsze zalecenia dotyczące zapobiega nia ponownej zakrzepicy i pts [1, 2].

o becnie mamy dowody na to, że istnieje wiele modyfikowalnych czynników ryzyka, które wska zują strategie mogące zmniejszyć ryzyko pts tu należy podkreślić wagę odpowiednio dobranego i dostatecznie długo stosowanego leczenia farma kologicznego. c zynniki ryzyka wystąpienia pts zgromadzono w tabeli 1. W tym kontekście ważną rolę odgrywa zapobieganie nawrotom i właściwe leczenie Żchzz

Nie ulega wątpliwości, że najlepszą metodą za pobiegania pts jest uniknięcie zachorowania na DV t, poprzez stosowanie właściwej profilaktyki przeciwzakrzepowej w sytuacjach zwiększonego ryzyka zachorowania na nią. W kontekście ryzyka

Tabela 1. c zynniki ryzyka zespołu pozakrzepowego [6–9] obecne w momencie wystąpienia epizodu z ŻG

– wiek (ryzyko rośnie z wiekiem)

– Bmi (zwiększone Bmi lub otyłość)

– niewydolność żylna przed epizodem z ŻG

– proksymalna z ŻG (szczególnie dotycząca żył biodrowych lub żył udowych)

związane z leczeniem ostrej z ŻG

– nieadekwatne leczenie przeciwkrzepliwe (np. odsetek czasu, gdy iNr pozostaje poniżej przedziału terapeutycznego > 50%) podczas pierwszych 3 miesięcy

– leczenie VK a

wystąpienia pts patomechanizm powstania za krzepicy żylnej (niesprowokowana czy wywołana przemijającym czynnikiem ryzyka zakrzepowego) najprawdopodobniej nie odgrywa roli [10]. Jednak należy podkreślić, że pts jest następstwem nie tylko objawowej DV t, ale również bezobjawowej. Na powstanie pts mają wpływ również dobór leków i prowadzenie chorych z zakrzepicą żylną. Dobrym i udowodnionym przykładem są pacjenci leczeni antagonistą witaminy K (vitamin K antagonist – VK a). ryzyko rozwoju zespołu pozakrzepowego w tej gru pie chorych zwiększa się, jeśli leczenie DV t podczas pierwszych 3 miesięcy stosowania VK a jest niewłaści wie prowadzone. Utrzymywanie się znormalizowane go współczynnika międzynarodowego (international normalized ratio – iNr) na poziomie subterapeutycz nym przyczynia się do wystąpienia pts [11, 12]. Wcze sna i bardziej rozległa rekanalizacja występuje, gdy DV t jest leczona lekami przeciwzakrzepowymi z gru py anty-Xa, takimi jak heparyna drobnocząsteczkowa (low-molecular-weight heparin – lmWh) lub niektóre leki z grupy bezpośrednich inhibitorów krzepnięcia. może to korzystnie wpływać na zmniejszenie czę stości występowania pts w porównaniu z leczeniem przeciwzakrzepowym za pomocą VK a. Nie tylko dobór właściwych preparatów w lecze niu ostrej fazy DV t jest ważny. obecnie zwraca się uwagę na potrzebę przedłużonej profilaktyki przy uwzględnieniu bilansu ryzyka nawrotu DV t oraz potencjalnego ryzyka krwawienia. Wykazano, że nawrót zakrzepicy w tej samej kończynie zwiększa ryzyko pts w różnych populacjach nawet 10-krot nie, prawdopodobnie wskutek dalszego uszko dzenia zastawek żylnych lub nasilenia zaburzeń przepływu krwi [13-16].

W celu zapobiegania nawrotowi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po pierw szym epizodzie niesprowokowanej proksymalnej DV t kończyn dolnych lub zatorowości płucnej, u których ryzyko powikłań krwotocznych jest małe albo umiarkowane, zaleca się leczenie przewle kłe, polegające na bezterminowej antykoagulacji.

obecne po epizodzie z ŻG

– nawrotowa z ŻG po tej samej stronie

– przetrwałe objawy z ŻG miesiąc po rozpoznaniu

– przetrwała skrzeplina stwierdzana w UsG 3–6 miesięcy po epizodzie z ŻG

– zwiększone stężenie D-dimeru

przełomowe w tym względzie wydają się wyniki badania sUrVet, które obejmowało populację do rosłych chorych po pierwszym epizodzie samoist nej zakrzepicy żył głębokich (zŻG) lub zatorowości płucnej (zp), leczonych VK a przez 3–12 miesięcy. U wszystkich pacjentów jednocześnie stosowano pończochy uciskowe o 2. stopniu ucisku. przedłu żone doustne leczenie sulodeksydem podawanym w dawce 500 j. lsU 2 razy/dobę przez 2 lata, z jed noczesną kompresjoterapią, zmniejszyło ponad dwukrotnie częstość występowania nawrotów in cydentów zakrzepowo-zatorowych, nie powodując jednocześnie istotnego ryzyka dla bezpieczeństwa chorych [17].

Jeśli występuje duże lub bardzo duże ryzyko po wikłań krwotocznych, wskazane jest ograniczenie czasu trwania leczenia przeciwkrzepliwego do 3 miesięcy lub szukanie rozwiązań alternatywnych (np. włączenie sulodeksydu). W jednym z badań po równano sulodeksyd z kwasem acetylosalicylowym oraz standardowym leczeniem (terapia uciskowa, regularne ćwiczenia fizyczne, kontrola czynników ryzyka i masy ciała) w prewencji pts. W ciągu 5 lat obserwacji stwierdzono najmniejsze ryzyko roz woju pts w grupie otrzymującej sulodeksyd w po równaniu ze standardowym leczeniem i ze stoso waniem kwasu acetylosalicylowego (odpowiednio 12,17% vs 18,23% vs 23,5%; p < 0,05) [18]. Należy pamiętać także o właściwościach sulodeksydu, których nie mają klasyczne leki przeciwkrzepliwe. Należy do nich działanie wenoaktywne. Jak już wspomniano, zapobieganie DV t i jej nawrotom jest najważniejszym sposobem prewencji pts, ma jąc także na względzie przewlekłą chorobę żylną występującą przed zakrzepicą jako czynnik ryzyka tego zespołu. U wszystkich chorych przewlekle le czonych przeciwkrzepliwie należy okresowo (np. co 6−12 miesięcy) oceniać wskazania do kontynuacji tego leczenia i dalsze zalecenia ustalać indywidual nie, po uzgodnieniu z pacjentem (wyraźnie trzeba podkreślić świadomy udział chorego), biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy oraz powikłań

krwotocznych [19]. W tym miejscu należy przyto czyć wytyczne, w których pojawia się pierwszy do wód o randze a , oznaczający, jak już wspomniano, najwyższy poziom dowodów naukowych. ponie waż jedną z metod prewencji ponownej zakrze picy i powstania zespołu pozakrzepowego jest przedłużona farmakoterapia z ŻG prowadzona na podstawie oceny ryzyka nawrotu choroby i ryzyka krwawienia, to w celu zmniejszenia liczby nawrotów zaleca się wydłużenie terapii Żchzz z zastosowa niem rywaroksabanu, apiksabanu i sulodeksydu – poziom dowodów a [1].

Farmakoterapia przewlekłej choroby żylnej

Drugie zalecenie, w którym znajduje się poziom dowodów a dla sulodeksydu, odnosi się do stoso wania go u chorych z objawami przewlekłej cho roby żylnej, a zalicza się do nich bóle i kurcze nóg, uczucie ciężkości, obrzęki oraz chromanie żylne [2]. Wpływ sulodeksydu na niektóre z tych objawów opublikowano w metaanalizie w 2020 roku [20]. W patofizjologii przewlekłej choroby żylnej nad ciśnienie żylne jest uważane za kluczowy objaw mający wpływ na makrokrążenie, natomiast stan zapalny, dysfunkcja śródbłonka i zmiany macierzy zewnątrzkomórkowej odgrywają kluczową rolę w postępie przewlekłej choroby żylnej, a także mogą być jej przyczyną [21, 22].

postępowanie farmakologiczne jest ważną składo wą leczenia zachowawczego przewlekłej niewy dolności żylnej i nie ma wątpliwości co do wskazań oraz korzyści płynących z zastosowania tego typu postępowania u osób z chorobami układu żylnego. stosowanie sulodeksydu, mające na celu prewencję lub leczenie nadciśnienia żylnego i zahamowanie kaskady zapalnej, może spowolnić lub zapobiec po stępującemu pogorszeniu funkcjonowania układu żylnego i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z jego przewlekłą chorobą, a zwłaszcza z owrzodze niami goleni [21-23].

Wyniki badań klinicznych wykazały wielokierun kowy wpływ sulodeksydu na układ hemostazy, zmniejszenie generacji trombiny, działanie profi brynolityczne i hamowanie generacji mikrocząstek o działaniu prokoagulacyjnym. Udokumentowano również jego wpływ na normalizację parametrów lepkości krwi i stężenia lipidów. podkreśla się rolę su lodeksydu w działaniu protekcyjnym na śródbłonek naczyniowy. Jego właściwości biologiczne, takie jak ochrona struktury i funkcji śródbłonka naczynio wego, zdolność do regulowania interakcji między

komórkami krwi a śródbłonkiem, odbudowa gliko kaliksu, przeciwdziałanie naczyniowym zmianom zapalnym czy proliferacyjnym, mają udowodnione działanie wazoprotekcyjne. ma to odzwierciedlenie w korzystnym wpływie sulodeksydu na objawy c VD. o mawiany lek wykazuje korzystne działanie na główne objawy przewlekłej choroby żylnej, takie jak ból, skurcze, uczucie ciężkości i uczucie obrzęku oraz całkowite nasilenie objawów. zmniejsza rów nież parametry stanu zapalnego u chorych z  c VD. Dlatego w wytycznych european s ociety fot Vas cular surgery (es Vs) 2022 z poziomem dowodów a znalazło się zalecenie, że w przypadku pacjentów z objawową przewlekłą chorobą żylną, którzy nie są poddani leczeniu interwencyjnemu, oczekują na interwencję lub mają utrzymujące się objawy i/lub obrzęk, należy rozważyć farmakoterapię le kami wenoaktywnymi (np. sulodeksydem), w celu zmniejszenia objawów choroby żylnej i obrzęków, na podstawie dostępnych dowodów dla każdego poszczególnego leku [2].

Wpływ leków wenoaktywnych na różne objawy choroby żylnej i obrzęki przedstawia tabela 2. o wrzodzenia żylne (venous ulcer − VU) kończyn dolnych są najbardziej zaawansowanym stadium przewlekłej niewydolności żylnej. europejskie ba dania epidemiologiczne wykazują, że częstość wy stępowania niezagojonych owrzodzeń o etiologii żylnej ocenia się na około 0,3% populacji dorosłych w krajach zachodnich, zaś częstość występowania wygojonych owrzodzeń jest od 2 do 4 razy więk sza. z apadalność wzrasta wraz z wiekiem: u 60% pacjentów pierwsze owrzodzenie kończyn dolnych rozwija się po 50. r.ż., a 1,5%–2,5% starszych ludzi (> 80. r.ż.) ma otwarte owrzodzenia [24]. Na tej pod stawie można przyjąć, że w polsce jest od 50 tys. do ponad 100 tys. chorych z tak zaawansowaną niewy dolnością żylną. sulodeksyd przyspiesza leczenie owrzodzeń żylnych podudzi poprzez specyficzne hamowanie enzymów proteolitycznych (mmp s) i hamowanie szlaków zapalnych. ma również wła ściwości aktywujące fibrynolizę dzięki zwiększeniu aktywacji plazminogenu i zmniejszeniu aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu. p rzyjęcie koncepcji zapalnej i poznanego mechanizmu dzia łania sulodeksydu może tłumaczyć jego skutecz ność w badaniach klinicznych dotyczących lecze nia przewlekłej niewydolności żylnej, zwłaszcza z owrzodzeniami. opublikowano 5 randomizowanych badań klinicz nych z użyciem sulodeksydu w leczeniu owrzodzeń żylnych goleni [25-29].

Wyniki tych rct pozwalają jednoznacznie reko mendować ten preparat w leczeniu owrzodzeń żylnych goleni. trzecia rekomendacja z poziomem dowodów a dla sulodeksydu pojawia się w wytycznych esVs 2022, zgodnie z którymi u pacjentów z czynnym owrzo dzeniem żylnym goleni zaleca się rozważenie te rapii przy użyciu zmikronizowanej oczyszczonej frakcji flawonoidowej, hydroksyetylorutozydów, pentoksyfiliny lub sulodeksydu jako uzupełnie nie kompresjoterapii i miejscowego leczenia rany, w celu poprawy gojenia owrzodzeń [2].

Sulodeksyd jako lek wazoprotekcyjny poznane właściwości sulodeksydu tłumaczą tak sze rokie spektrum jego zastosowań. Jego aktywność przeciwzapalna i wpływ na zachowanie prawidło wej funkcji śródbłonka, utrzymanie równowagi między metaloproteinazami macierzy komórkowej i ich inhibitorami sugerują, że leczenie tym prepa ratem może zmniejszyć zmiany patofizjologiczne powodujące rozwój i postępowanie przewlekłej choroby żylnej lub im zapobiec [30]. to pozwala uznać sulodeksyd za preparat nie tylko wenoak tywny, ale szerzej nadać mu miano leku o działaniu wazoprotekcyjnym. podsumowując: we wszystkich przytoczonych wy tycznych opracowanych na podstawie najnowszych badań i opartych na eB m podkreśla się rolę pra widłowo stosowanej farmakoterapii przedłużonej w kontekście ryzyka krwawień i ryzyka nawrotu DV t, która również ma na celu zapobieganie po wstaniu pts, a także leczenie c VD. Wyniki wielu rct przyczyniły się do tego, aby z całą mocą dowodów naukowych trzykrotnie rekomen dować sulodeksyd z poziomem dowodów a: w le

czeniu objawów c VD, w tym także leczeniu owrzo dzeń żylnych goleni oraz w przewlekłym leczeniu przeciwzakrzepowym, jako jedyny lek wśród prepa ratów wenoaktywnych. Jego szczególne właściwo ści powodują, że może być zalecany we wszystkich stopniach zaawansowania klinicznego przewlekłej niewydolności żylnej nie tylko jako lek wenoaktyw ny, ale również jako wazoprotekcyjny. Niezależnie od cytowanych rekomendacji w choro bach żył należy pamiętać, że sulodeksyd ma rów nież zarejestrowane wskazania w chorobie tętnic kończyn dolnych ( lower extremity artery disease − leaD). W badaniach klinicznych i metaanalizach wykazano korzystny wpływ sulodeksydu na wy dłużenie bezbólowego oraz całkowitego dystansu pokonywanej drogi [31, 32]. Na koniec należy pod kreślić plejotropowy mechanizm działania sulodek sydu, tj. przeciwzapalny, poprawiający reologię, wpływający korzystnie na profil lipidowy, prze ciwzakrzepowy i profibrynolityczny oraz działanie ochronne na śródbłonek naczyń, dzięki czemu zy skuje sobie miano leku wazoprotekcyjnego.

piśmiennictwo

1. Nicolaides a , Kakkos s , Baekgaard N i wsp. m anage ment of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. part ii int a ngiol 2020 Jun; 39(3): 175-240. doi: 10.23736/s 03929590.20.04388-6. epub 2020 mar 26. pmiD: 32214074.

2. De maeseneer mG, Kakkos sK, aherne t i wsp. editor’s choice − european society for Vascular surgery (esVs) 2022 clinical practice Guidelines on the management of chronic Venous Disease of the lower limbs. eur J Vasc endovasc surg 2022 Feb; 63(2): 184-267. doi: 10.1016/j. ejvs.2021.12.024. epub 2022 Jan 11. pmiD: 35027279.

3. isth guidelines for antithrombotic treatment in co V i D-19. https://doi.org/10.1111/jth.15808 – w trakcie publikacji.

4. Kahn sr . Frequency and determinants of the post thrombotic syndrome after venous thromboembo

lism. current opinion in pulmonary medicine 2006; 12: 299-303.

5. polskie wytyczne profilaktyki i leczenia zespołu poza krzepowego. mp/3/2018 – publikacja 19 lutego 2019, aktualizacja 31 grudnia 2020.

6. Kahn sr , comerota a J, cushman m i wsp. a merican h eart a ssociation council on peripheral Vascular Dis ease, council on c linical c ardiology, and council on cardiovascular and stroke Nursing. the postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the a merican h eart a ssociation. circulation 2014 o ct 28; 130(18): 1636-61.

7. Kahn sr , Galanaud Jp, Vedantham s i wsp. Guidance for the prevention and treatment of the post-thrombotic syndrome. J thromb thrombolysis 2016; 41: 144-53.

8. r abinovich a , Kahn sr h ow to predict and diagnose postthrombotic syndrome. pol arch m ed Wewn 2014; 124(7-8): 410-6. epub 2014 may 23.

9. Galanaud Jp, Bertoletti l , amitrano m i wsp. predictors of post-t hrombotic Ulcer after acute DV t: t he riete registry, thromb haemost 2018; 118: 320-8. Doi https:// doi.org/10.1160/ th17-08-0598.

10. t ick lW, Kramer mh , r osendaal Fr i wsp. r isk factors for post-thrombotic syndrome in patients with a first deep venous thrombosis. J t hromb haemost 2008; 6: 2075-81.

11. van Dongen c J, p randoni p, Frulla m i wsp. r elation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J thromb haemost 2005; 3: 939-42.

12. chitsike rs, rodger ma , Kovacs m J i wsp. risk of post -thrombotic syndrome after subtherapeutic warfa rin anticoagulation for a first unprovoked deep vein thrombosis: results from the re Verse study. J thromb haemost 2012; 10: 2039-44.

13. van Dongen c J, p randoni p, Frulla m i wsp. r elation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J thromb haemost 2005; 3: 939-42.

14. Kahn sr , shrier i, Julian Ja i wsp. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. a nn i ntern m ed 2008; 149: 698-707.

15. l abropoulos N, Jen h , Gasparis ap i wsp. r ecurrent deep vein thrombosis: long-term incidence and natural history. ann surg 2010; 251: 749-53.

16. Bouman ac , smith JJ m , ten c ate h i wsp. m arkers of coagulation, fibrinolysis and inflammation in relation to post-thrombotic syndrome. J thromb haemost 2012; 10: 1532-8.

17. andreozzi Gm i wsp. sulodexide for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the sUrV et stu dy: a multicenter, randomized, double blind, placebo controlledtrial. circulation 2015; 132: 1891-977.

18. luzzi r , Belcaro G, Dugall m i wsp. the efficacy of sulo dexide in the prevention of postthrombotic syndrome. clin appl thromb hemost 2014 sep; 20(6): 594-9.

19. Kearon c , akl ea , ornelas J i wsp. antithrombotic the rapy for V te disease: chest guideline and expert panel report. chest 2016; 149: 315-52.

20. Bignamini aa , matuška J. sulodexide for the symptoms and signs of chronic Venous Disease: a systematic re view and meta-analysis. adv ther 2020 mar; 37(3): 101333. doi: 10.1007/s12325-020-01232-1. epub 2020 Jan 27. pmiD: 31989486; pmciD: pmc7089759.

21. Bergan JJ, schmid-schonbein GW, smith pD i wsp. chro nic venous disease. N engl J m ed 2006 aug 3; 355(5): 488-98.

22. Nicolaides aN. chronic venous disease and the leukocy te-endothelium interaction: from symptoms to ulcera tion. angiology 2005 sep- oct; 56(1): 11-9.

23. Bergan JJ, pascarella l , schmid-schonbein GW. patho genesis of primary chronic venous disease: i nsights from animal models of venous hypertension. J Vasc surg 2008 Jan; 47(1): 183-92.

24. Krasiński z, Krasińska B, pawlaczyk K i wsp. the role of pharmacotherapy in the treatment of venous leg ulcers. acta angiol 2010; 16(4): 145-57.

25. s condotto G, a loisi D, Ferrari p i wsp. treatment of venous leg ulcers with sulodexide. a ngiology 1999; 50: 883-9.

26. pinto a , corrao s, Galati D i wsp. sulodexide versus cal cium heparin in the medium-term treatment of deep vein thrombosis of the lower limbs. a ngiology. t he Journal of Vascular Diseases 1997; 48: 805-11.

27. coccheri s, scondotto G, agnelli G i wsp. randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers. thromb haemost 2002; 87: 947-52.

28. Kucharzewski m , Franek a , Koziolek h treatment of venous leg ulcers with sulodexide. phlebologie 2003; 32: 115-20.

29. zou y-X, Feng X, Jing z p efficacy and safety of sulodexi de in the treatment of venous ulcers of leg. pharm care res ( yaoxue F, yu y ) 2007; 7: 22-240.

30. mannello F, raffetto JD. matrix metalloproteinase acti vity and glycosaminoglycans in chronic venous disease: the linkage among cell biology, pathology and transla tional research. am J transl res 2011 Feb; 3(2): 149-58.

31. coccheri s, scondotto G, agnelli G i wsp. arterial arm of the suavis (sulodexide arterial Venous italian study) group. s ulodexide in the treatment of intermittent claudication. r esults of a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. eur heart J 2002; 23(13): 1057-65. doi: 10.1053/euhj.2001.3033, indexed in pubmed: 12093059.

32. Gaddi a , Galetti c , illuminati B i wsp. meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease. J int med res 1996; 24(5): 389-406. doi: 10.1177/030006059602400501, in dexed in pubmed: 8895043.

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. zbigniew Krasiński

Klinika chirurgii Naczyniowej, Wewnątrznaczyniowej, angiologii i Flebologii instytut chirurgii

Uniwersytet medyczny w poznaniu ul. Dojazd 34, 60-631 poznań e-mail: zbigniew.krasinski@gmail.com

Choroby serC owo-naC zyniowe w POZ

roma roemer-Ślimak

wstęp

Doustną antykoagulację stosuje się w zapobiega niu incydentom zakrzepowo-zatorowym i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (Żc h zz ) od lat 50. ubiegłego wieku. W ostatnich latach w związku z postępującym starzeniem się popu lacji i rozszerzaniem wskazań doustne preparaty przeciwzakrzepowe są zalecane coraz większej liczbie pacjentów. Wpływa na to szczególnie wzrost częstości występowania migotania przedsionków. istnieją niekwestionowane dowody potwierdzają ce skuteczność profilaktyki zakrzepowo-zatorowej przy użyciu doustnej antykoagulacji prowadzonej z powodu migotania przedsionków (przy współist nieniu innych czynników ryzyka sercowo-naczynio wego) [1, 2]. pierwsze zostały zastosowane preparaty hamujące syntezę czynników krzepnięcia zależnych od wita miny K (vitamin K antagonists – VK a). leki te mają wąskie okno terapeutyczne, wymagają monitoro wania i regularnego dostosowywania dawki w celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego poziomu antykoagulacji. Warfaryna i acenokumarol to dwa najbardziej rozpowszechnione VK a stosowane w profilaktyce zakrzepowo-zatorowej. W ostatniej dekadzie pojawiły się również nowe doustne antykoagulanty ( novel oral anticoagu

lants – N oac ). z nane są również jako doustne antykoagulanty o działaniu pośrednim, ponieważ wpływają na ostatnią część kaskady krzepnięcia, a dokładniej są inhibitorami czynnika Xa (riwaro ksaban, apiksaban i edoksaban), lub o działaniu bezpośrednim – inhibitory trombiny (dabigatran). leki te umożliwiły jeszcze prostsze leczenie i za pobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej, po nieważ nie wymagają monitorowania i wykazują interakcje z mniejszą ilością pokarmów i leków niż VK a [1].

wskazania do doustnej antykoagulacji

Głównym wskazaniem do zastosowania doust nej antykoagulacji jest zapobieganie incydentom zakrzepowo-zatorowym i leczenie choroby zakrze powo-zatorowej. z e względu na dużą częstość występowania migotania przedsionków zdecydowana więk szość pacjentów w  poz jest poddawana lecze niu przeciwzakrzepowemu, aby zapobiec uda rowi niedokrwiennemu mózgu oraz zatorom ogólnoustrojowym związanym z tą arytmią. Nie mniej w przypadku młodszych populacji wska zania do doustnej antykoagulacji są bardzo zróżnicowane [1].

Katedra i z akład medycyny rodzinnej, Uniwersytet medyczny we Wrocławiu pacjent wymagający terapii przeciwkrzepliwej w gabinecie lekarza poz

Niezastawkowe migotanie przedsionków

Jak wspomniano wcześniej, pacjenci z migotaniem przedsionków współistniejącym z pewnymi czyn nikami ryzyka sercowo-naczyniowego potrzebują leczenia przeciwzakrzepowego w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zatorowych. te czynniki i ogólne ryzyko udaru zostały zebrane w skali cha2Ds2-Vasc [3]. W przypadku braku czynników ryzyka – wy nik w skali cha2Ds2-Vasc równy 0 u mężczyzn lub 1 u kobiet – nie zaleca się rozpoczynania leczenia przeciwpłytkowego ani przeciwzakrzepowego. przy wyniku 1 u mężczyzn lub 2 u kobiet należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe, oceniając stosunek indy widualnego ryzyka krwawienia do ryzyka udaru mózgu. U mężczyzn z wynikiem 2 w skali cha2Ds2 -Vasc oraz u kobiet z wynikiem 3 korzyść z leczenia przeciwzakrzepowego w migotaniu przedsionków jest poparta mocnymi dowodami [1, 4]. profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje proksymalną zakrzepicę żył głębokich (zŻG) i zato rowość płucną (ztp). aktualnie w trakcie wstępnego ostrego leczenia pozajelitowego (heparyna niefrak cjonowana, heparyna drobnocząsteczkowa lub fon daparynuks) w ciągu pierwszych 5–10 dni można zastosować również leki doustne – riwaroksaban i apiksaban. W dalszym postępowaniu w przypadku braku przeciwwskazań wymagana jest antykoagu lacja doustna [4]. U pacjentów z Żchzz spowodo waną przemijającymi lub odwracalnymi czynnikami ryzyka (takimi jak zabiegi chirurgiczne, urazy, unie ruchomienie, ciąża, doustne środki antykoncepcyj ne lub terapia hormonalna) zaleca się prowadzenie antykoagulacji przez 3 miesiące. pozajelitowe po dawanie heparyny powinno się pokrywać z rozpo częciem leczenia VK a , z docelowym zakresem iNr 2,0–3,0 [4, 5]. Jako alternatywa dla VK a mogą zostać zastosowane N oac , jednak należy pamiętać, że u pacjentów z Żchzz istnieją różnice w początko wym leczeniu. Jeżeli planowane jest zastosowanie dabigatranu lub edoksabanu w leczeniu podtrzy mującym, leczenie rozpoczyna się po początko wym podaniu heparyny drobnocząsteczkowej, bez nakładania się po 5. dobie z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym. Jeśli planowane jest dalsze leczenie apiksabanem lub riwaroksabanem, można rozpocząć ich podawanie natychmiast po zdiagno zowaniu u pacjenta Żchzz, jednak wymagana jest zwiększona dawka początkowa [4, 6]. U pacjentów

z pierwszym epizodem Żc h zz wtórnym do du żego przemijającego lub odwracalnego czynnika ryzyka zaleca się przerwanie doustnego leczenia przeciwzakrzepowego po 3 miesiącach. Doustne leczenie przeciwzakrzepowe na czas nieokreślo ny jest zalecane u pacjentów z nawrotem Żchzz (tj. z przynajmniej jednym wcześniejszym epizo dem zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głę bokich) niezwiązanym z głównym przemijającym lub odwracalnym czynnikiem ryzyka. U pacjentów z pierwszym epizodem zatorowości płucnej związa nym z niewielkim przemijającym lub odwracalnym czynnikiem ryzyka należy rozważyć przedłużoną doustną antykoagulację o nieokreślonym czasie trwania. W przypadku podjęcia decyzji o przedłużo nym doustnym leczeniu przeciwzakrzepowym po ztp u pacjenta bez nowotworu złośliwego należy po 6 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego rozważyć zmniejszenie dawki apiksabanu (2,5 mg dwa razy na dobę) lub riwaroksabanu (10 mg raz na dobę). powinno się okresowo oceniać wskazania do kontynuacji leczenia [6].

wady zastawkowe zwiększa się liczba pacjentów z migotaniem przed sionków i współistniejącą wadą zastawkową serca. a ntykoagulacja w tych przypadkach jest często wyzwaniem klinicznym z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia podczas leczenia w stosunku do pacjentów bez wady zastawkowej, a także większe ryzyko udaru lub zatorowości systemowej w ra zie wstrzymania antykoagulacji [7]. U pacjentów z wadą zastawkową serca i migotaniem przedsion ków decyzja o zastosowaniu doustnej antykoagula cji z zastosowaniem VK a lub leku przeciwzakrzepo wego niebędącego antagonistą witaminy K w celu zapobiegania incydentom zakrzepowo-zatorowym powinna być podejmowana na podstawie wyni ku w skali cha 2 Ds2-Vas c. Wyjątkiem są pacjenci z reumatycznym zwężeniem zastawki mitralnej lub mechaniczną protezą i migotaniem przedsionków, którzy powinni otrzymać doustną antykoagulację VK a [8].

stenoza mitralna z darzenia zatorowe dotyczą 10–20% pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej, a obecność mi gotania przedsionków u tych chorych z powodu powiększenia lewego przedsionka zwiększa to ry zyko w sposób bardzo istotny. Jedna trzecia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych występuje już w pierw szym miesiącu po pojawieniu się migotania przed

sionków [1, 8]. autorzy niektórych badań doszli do wniosku, że stosowanie Noac u pacjentów ze zwę żeniem zastawki mitralnej i migotaniem przedsion ków jest obiecującą terapią, jednak aby takie postę powanie stało się standardem, konieczne są dalsze prospektywne, randomizowane badania [8, 9].

niedomykalność mitralna c zęstość występowania zdarzeń zatorowych w przypadku niedomykalności zastawki mitralnej jest mniejsza niż przy zwężeniu zastawki mitralnej – poniżej 3% rocznie. to sprawia, że tylko współist niejące migotanie przedsionków u tych pacjentów uzasadnia rozpoczęcie leczenia pochodnymi kuma ryny i docelowy iNr 2,0–3,0. istnieją badania, w któ rych nie stwierdzono różnic w profilu skuteczności N oac i pochodnych kumaryny u pacjentów z mi gotaniem przedsionków oraz łagodną do umiarko wanej i umiarkowaną do ciężkiej niedomykalnością mitralną [1, 10].

choroba zastawki aorty zwężenie aorty wiąże się najwyższym wskaźnikiem ryzyka udaru mózgu i krwawienia wśród podtypów wad zastawkowych. Dane porównujące bezpośred nio doustne leki przeciwzakrzepowe z warfaryną u pacjentów z różnymi podtypami wad zastawko wych i migotaniem przedsionków są ograniczone. s twierdzono, że apiksaban daje porównywalne wyniki z warfaryną u pacjentów ze stenozą aortalną (też niedomykalnością mitralną i aortalną). profil bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu i edo ksabanu u pacjentów z wadami zastawkowymi jest podobny do warfaryny, ale nie są dostępne dane dotyczące wyników leczenia według podtypu cho roby zastawkowej [7].

zastawki mechaniczne

Wszyscy pacjenci z zastawkami mechanicznymi wymagają dożywotniego leczenia przeciwzakrze powego VK a o prócz trombogenności wewnątrznaczyniowego materiału protetycznego zastawki mechaniczne stwarzają nieprawidłowe warunki przepływu, ze strefami niskiego przepływu w ich elementach. może to powodować aktywację płytek krwi, co pro wadzi do zakrzepicy zastawek i zdarzeń zatorowych. a by zmniejszyć częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej, konieczna jest terapia do ustna VK a w celu osiągnięcia wartości i N r odpo wiednich dla chorób współistniejących pacjenta oraz rodzaju i położenia mechanicznej zastawki [8].

przeciwwskazania do doustnej antykoagulacji

przeciwwskazania do stosowania VK a są takie same jak w przypadku heparyn drobnocząsteczkowych (z wyjątkiem małopłytkowości wywołanej przez heparynę i niewydolności nerek) i obejmują ciążę. Karmienie piersią podczas leczenia VK a jest do zwolone. Dodatkową grupą przeciwwskazań są stan po udarze krwotocznym lub klinicznie istotne krwawienie [1, 11, 12].

Wszystkie leki z grupy Noac są przeciwwskazane w przypadku [1, 13]:

• niewydolności nerek (eGFr < 15 ml/min),

• aktywnego, klinicznie istotnego krwawienia,

• zmiany lub stanu chorobowego, które moż na uznać za istotne ryzyko poważnego krwa wienia,

• nadwrażliwości na substancję czynną lub po mocniczą,

• połączenia z innymi antykoagulantami,

• choroby wątroby, jeśli jest związana z koagulo patią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. r iwaroksaban jest przeciwwskazany w połączniu z terapią przeciwpłytkową u pacjentów po przeby tym udarze lub przemijającym ataku niedokrwien nym oraz podczas ciąży i laktacji. apiksabanu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących ryfam picynę, fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital. Dodatkowymi przeciwwskazaniami do podawania dabigatranu są: stosowanie ketokonazolu ogólno ustrojowo, cyklosporyny, itrakonazolu i dronedaro nu, zaburzenia czynności nerek (eGFr < 30 ml/min), protezy zastawek wymagające antykoagulacji [1, 13]. Do oceny ryzyka krwawienia zaleca się skalę has -B le D, która identyfikuje potencjalne czynniki zwiększające to ryzyko u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Wynik powyżej 3 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem i w takiej sytuacji należy dołożyć starań, aby uniknąć krwawień (zaostrzona kontrola iNr , odstawienie leków mogących zwięk szać ryzyko itp.) [1, 3].

monitorowanie leczenia antagonistami witaminy k m onitorowanie i N r jest wymagane u pacjentów przyjmujących VK a . Dawka leku jest dostosowywa na na podstawie wartości iNr , tak aby pozostawała w zakresie terapeutycznym. Wartości i N r w zakresie docelowym wskazują na działanie przeciwzakrzepowe leków, co stanowi również informację, kiedy należy odstawić hepa rynę [14].

Tabela 1. postępowanie u pacjentów bez objawów aktywnego krwawienia w zależności od wartości iNr według altirriba i wsp. [1]

Wartość iNr postępowanie termin następnej kontroli

< 1,5 zwiększenie dawki o 20% za 7 dni

1,5–1,7 zwiększenie dawki o 10% za 14 dni

1,8–3,2 utrzymanie dawki za 28 dni

3,3–4,9 redukcja dawki o 10% za 14 dni

5,0–7,0 redukcja dawki o 20% pominięcie dawki za 7 dni

Tabela 2. postępowanie u pacjentów bez objawów aktywnego krwawienia w zależności od wartości iNr według santiago Family health Unit protocol according to iNr value [2]

Wartość iNr postępowanie

< 1,5 zwiększenie dawki o 2,5 mg/tydzień

1,5–1,9 zwiększenie dawki o 1,25 mg/tydzień

1,9–3,1 utrzymanie dawki

3,1–4,9 pominięcie dawki i redukcja o 2,5 mg/ tydzień

≥ 5 pominięcie dawki przez 3 dni redukcja dawki o 5 mg/tydzień

Tabela 3. Uproszczony schemat postępowania u pacjentów bez objawów aktywnego krwawienia w zależności od wartości iNr (na podstawie [15])

Wartość iNr postępowanie

4,5–10 bez krwawienia wstrzymanie leczenia do czasu uzyskania terapeutycznej wartości iNr , niepodawanie rutynowo witaminy K poważnie krwawienie związane z przyjmowaniem VK a

wstrzymanie leczenia VK a , natychmiastowe odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego raczej przez podanie pcc niż świeżo mrożonego osocza, podanie 5–10 mg witaminy K w powolnym wlewie i.v. VKA – antagoniści witaminy K, PCC – koncentrat czynników zespołu protrombiny

postępowanie u pacjentów bez objawów aktyw nego krwawienia w zależności od wartości iNr jest nieco odmienne według różnych autorów (tab. 1, 2), proponowane są również uproszczone schematy postępowania (tab. 3). W przypadku N oac regularne okresowe moni torowanie efektu przeciwkrzepliwego nie jest konieczne, co ma istotny pozytywny wpływ na funkcjonowanie pacjentów w trakcie terapii prze ciwzakrzepowej. o becnie nie ma powszechnie dostępnej i wystandaryzowanej laboratoryjnej me tody monitorowania antykoagulacyjnego efektu stosowania dabigatranu, riwaroksabanu i apiksa banu [16].

terapia pomostowa

przez długi czas pacjenci stosujący doustną anty koagulację byli poddawani terapii pomostowej z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej, m.in. w przypadku zabiegów chirurgicznych, stomato logicznych, endoskopowych. istnieją badania do wodzące trzykrotnie zwiększonego ryzyka poważ nego krwawienia i drobnych krwawień w związku z pomostowym podawaniem heparyny. ponadto nie było statystycznie istotnej różnicy w punktach dotyczących zawału mięśnia sercowego, Żc h zz i śmierci pomiędzy grupami z pomostowaniem i bez. Każde przerwanie leczenia przeciwzakrze

powego wiąże się z większym ryzykiem zatorowo -zakrzepowym. zebrane dotychczas dane sugerują rezygnację z terapii pomostowej. z uwagi na obawy dotyczące krwawienia nie jest ona zalecana w wy tycznych american society for hematology dla pa cjentów z pośrednim ryzykiem wystąpienia Żchzz leczonych warfaryną [4, 17, 18]. Do podjęcia decyzji o włączeniu terapii pomostowej lub rezygnacji z niej niezbędne jest określenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu czy procedury inwazyjnej. zabiegi chirurgiczne można podzielić na cechujące się niskim, umiarkowanym i wysokim ryzykiem wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego w okresie 30 dni. podział zabiegów w zależności od ryzyka powikłań krwotocznych [16–19]:

• niskie ryzyko krwawienia:

» zabiegi wykonywane technikami laparosko powymi (gastroskopia, kolonoskopia i chole cystektomia, leczenie kamicy nerkowej),

» zabiegi biopsyjne (biopsja prostaty lub pę cherza moczowego, biopsja aspiracyjna szpiku kostnego, biopsja węzła chłonnego, punkcja stawu),

» badania inwazyjne (elektrofizjologiczne, ko ronarografia lub angiografia),

» małe zabiegi inwazyjne (implantacja kardio stymulatora lub kardiowertera-defibrylatora,

większość procedur stomatologicznych, der matologicznych i okulistycznych);

• wysokie ryzyko krwawienia:

» zabiegi z zakresu chirurgii jamy brzusznej i klatki piersiowej (kardiochirurgia, chirurgia naczyniowa),

» duże zabiegi ortopedyczne,

» biopsja wątroby lub nerki,

» przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego,

» izolacja żył płucnych, ablacja podłoża często skurczu komorowego,

» znieczulenie dokanałowe lub zewnątrzopo nowe,

» diagnostyczne nakłucie lędźwiowe,

» zabiegi neurochirurgiczne (wewnątrzczasz kowe oraz chirurgia rdzenia kręgowego). Nawet krótkotrwałe przerwanie antykoagulacji u pacjentów z wysokim ryzykiem może doprowa dzić do wzrostu liczby incydentów zakrzepowo -zatorowych. r utynowe odstawianie leków prze ciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych przed procedurami obciążonymi niskim ryzykiem krwa wienia zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjenta i jest błędem. o gólnie zaleca się przerywanie podawa nia N oac przed operacją na czas odpowiadający

4–5 okresom półtrwania przy wysokim ryzyku krwawienia. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek okres ten powinien być ustalony indywidu alnie.

W przypadku procedur, w których osiągnięto cał kowitą i natychmiastową hemostazę, zaleca się wznowienie leczenia N oac po upływie 6–8 go dzin. po zabiegach obarczonych dużym ryzykiem krwawienia zaleca się wznowienie leczenia N oac po 48–72 godzinach – w tym przypadku celem jest profilaktyka Żchzz , m.in. z heparyną drobnoczą steczkową 6–8 godzin po zabiegu. zgodnie ze stanowiskiem ekspertów odstawianie N oac na dłużej niż 5–7 dni i podawanie heparyn jako antykoagulacji pomostowej naraża jedynie chorego na krwawienie przy braku danych na większą skuteczność leczenia [4, 16]. W przypadku zabiegów z dużym ryzykiem krwawienia konieczne jest odstawienie warfaryny na 5 dni i acenokuma rolu na 3 dni przed planowaną procedurą. Na ogół podawanie heparyny drobnocząsteczkowej roz poczyna się 48 godzin po odstawieniu warfaryny, a ostatnią dawkę (wielkości 1/2 dawki) podaje się 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirur gicznym. Wznowienie leczenia warfaryną może nastąpić natychmiast po uzyskaniu hemostazy pooperacyjnej, a terapię pomostową kontynu

uje się do uzyskania terapeutycznego i N r przez 48 godzin [18]. powyższe opracowanie nie wyczerpuje wszystkich zagadnień i wątpliwości związanych ze stosowa niem doustnej antykoagulacji u pacjentów poz . problematyka ta jest niezmiernie szeroka i z pewno ścią wymaga dalszego usystematyzowania.

piśmiennictwo

1. altirriba J, aparicio p o ral anticoagulation in primary care. rev esp sanid penit 2017; 19: 19-34.

2. agnelo p, alexandra D, matias s primary care monito ring of patients under oral anticoagulation. r ev port cardiol 2014; 33: 397-401.

3. lip Gy, Nieuwlaat r , pisters r i wsp. refinig clinical risk stratification for predicting stroke an thromboembo lism in atrial fibrilation using a novel risk factor-based approach: t he euro h erat survey on atrial Fibrilation. chest 2010; 137: 263-267.

4. altiok e, marx N. oral anticoagulation update on antico agulation with vitamin K antagonists and non-vitamin K-dependent oral anticoagulants. Dtsch a rztebl i nt 2018; 115: 776–8

5. Konstantinides s V, torbicki a , a gnelli G, et al. 2014 esc guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. eur h eart J 2014; 35:30333069.

6. Konstantinides V, meyer G, Becattini c i wsp. Wytyczne esc dotyczące diagnostyki i postępowania w ostrej zatorowości płucnej przygotowane we współpracy z  european r espiratory s ociety. Kardiol pol 2020; 78 (suppl. ii): 8-77.

7. chugh y, patel K, m araboto Gonzalez ca i wsp. anti coagulation in patients with aortic stenosis and atrial fibrillation. structural heart 2020; 4: 360-368.

8. o tto cm , Nishimura ra , Bonow ro i wsp. 2020 acc / aha Guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the american college of cardiology/american h eart a ssociation Joint com mittee on clinical practice guidelines. circulation 2021; 143: e72-e227.

9. Kim Jy, Kim sh, myong Jp i wsp. outcomes of direct oral anticoagulants in patients with mitral stenosis. J a m coll cardiol 2019; 73: 1123-1131.

10. mellilo e, rago a , proietti r i wsp. atrial fibrillation and mitral regurgitation: clinical performance of direct oral anticoagulants in a real-world setting. J c ardiovasc pharmacol ther 2020; 25: 564-569.

11. Douketis J, Undas a , z awilska K. Vitamin K antagoni sts (VK a s). m c m aster textbook of i nternal m edicine. m edycyna p raktyczna, Kraków 2021. https://empen dium.com/mcmtextbook/chapter/B31. ii .2.34.4 (dostęp 18.12.2021).

12. https://mm.wirral.nhs.uk/document_uploads/guideli nes/o ralanticoagulant o ralGuidelinesforprescribingm onitoringandmana.pdf (dostęp 18.12.2021).

13. r yan J. pulmonary embolism: new treatments for an old problem. open access emerg med 2016; 8: 87-95.

14. s hikdar s , Vashisht r , Bhattacharya pt. i nternational Normalized ratio (iNr). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK507707/ (dostęp 18.12.2021).

15. Gajewski p. interna szczeklika. mały podręcznik 2019/20. medycyna praktyczna, Kraków 2019; 436.

16. Kasprzak JD, Dąbrowski r , Barylski m i wsp. Doustne antykoagulanty nowej generacji – aspekty praktyczne. stanowisko s ekcji Farmakoterapii s ercowo-Naczynio wej polskiego towarzystwa Kardiologicznego. Folia cardiol 2016; 11: 377-393.

17. Douketis JD, spyropoulos ac , Kaatz s i wsp. periope rative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N engl J med 2015; 373: 823-833.

18. li J, o prea a . periprocedural management of patients on oral anticoagulation: focus on regional anesthesia. pol arch intern med 2020; 130: 1081-1092.

19. s ardar p, c hatterjee s , l avie c J i wsp. r isk of major bleeding in different indications for new oral antico agulants: insights from a meta-analysis of approved dosages from 50 randomized trials. int J cardiol 2015; 179: 279-287.

Adres do korespondencji: lek. roma roemer-ślimak Katedra i z akład medycyny rodzinnej Uniwersytet medyczny we Wrocławiu ul. syrokomli 1 51-141 Wrocław e-mail: romars09@gmail.com

Choroby

owo-naC zyniowe

POZ

Jan w. p ęksa

ezetymib – jeden z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii

Streszczenie lekami pierwszego rzutu w terapii większości zaburzeń lipidowych są inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu a (hmG- coa), czyli statyny. mimo ich stosowania często nie udaje się osiągnąć założonego celu terapeutycznego. Wynika to między innymi z faktu, że podążając za wynikami aktualnych badań, w kolejnych wytycznych esc dotyczących terapii dyslipidemii docelowe progi stężenia cholesterolu frakcji lDl obniżano. W przypadku nieosiągnięcia założonego celu terapeutycznego konieczne jest wdrożenie farmakoterapii skojarzonej, np. statyną oraz ezetymibem – lekiem hamującym wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych z jelit. istotne jest, że ezetymib dołączony do statyny obniża całkowite stężenie cholesterolu dodatkowo o ok. 14–25% w porównaniu ze statyną w monoterapii. Dzięki temu u chorych stosujących terapię łączoną można osiągnąć niższe poziomy cholesterolu frakcji lDl . W efekcie uzyskuje się istotne statystycznie obniżenie ryzyka wystąpienia niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego oraz udarów niedokrwiennych mózgu. e zetymib jest lekiem bardzo dobrze tolerowanym przez pacjentów.

Słowa kluczowe hipercholesterolemia, ezetymib, ryzyko sercowo-naczyniowe, statyny

Klinika Kardiologii i elektrokardiologii interwencyjnej oraz Nadciśnienia tętniczego, szpital Uniwersytecki w Krakowie poradnia lekarza rodzinnego cor Vita w Krakowie

wstęp

h ipercholesterolemia jest obok nadciśnienia tęt niczego, palenia tytoniu, otyłości oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej (cukrzycy) jednym z głównych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. z a nieprawidłowe, zbyt wysokie stężenie aterogennej (miażdżycorodnej) frakcji cholesterolu związanej z lipoproteinami o ni skiej gęstości (low-density lipoproteins – lDl) uznaje się u zdrowych osób wartość ≥ 3,0 mmol/l. Doce lowe stężenie cholesterolu frakcji lDl jest uzależ nione od oszacowanej kategorii ryzyka sercowo -naczyniowego danego pacjenta. W zależności od charakterystyki klinicznej ryzyko można określić jako niskie, umiarkowane, wysokie lub bardzo wy sokie [1–6]. podstawą terapii hipercholesterolemii w każdym przypadku powinna być zmiana stylu życia na bar dziej prozdrowotny. Należy wprowadzić dietę z ni ską zawartością większości tłuszczów zwierzęcych, unikać palenia wyrobów tytoniowych i korzystania z innych szkodliwych używek oraz wdrożyć regu larną, dopasowaną do możliwości danego pacjenta aktywność fizyczną. Jeśli są ku temu wskazania, powinno się włączyć farmakoterapię, najczęściej inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylogluta rylokoenzymu a (hmG- coa), czyli statynami, i/lub ezetymibem [1–6].

Na podstawie samego badania fizykalnego pacjen ta zazwyczaj rzadko można wysunąć podejrzenie hipercholesterolemii. typowe objawy przedmioto we, takie jak żółtaki (łac. xanthoma) ścięgien, w tym ścięgien achillesa i prostowników palców ręki, oko lic powiek czy obecność rąbka starczego rogówki w młodym wieku, są obecne w hipercholesterole mii rodzinnej (familial hypercholesterolemia – Fh), charakteryzującej się bardzo wysokimi stężeniami cholesterolu frakcji lDl [1–6].

hipercholesterolemię można podzielić na:

• pierwotną:

» wielogenową, która jest jej najczęstsza po stacią – w jej rozwoju biorą udział czynniki środowiskowe (styl życia) oraz predyspozy cje genetyczne,

» monogenową (Fh), heterozygotyczną (heFh) lub homozygotyczną (hoFh) – w przypadku Fh występuje wysokie stężenie cholesterolu frakcji l D l u pacjenta i najbliższych krew nych, przedwczesny rozwój schorzeń o etio logii miażdżycowej u pacjenta i najbliższych krewnych (i stopnia, < 55. roku życia u męż czyzn i < 60. roku życia u kobiet);

•

wtórną – zależną od ściśle określonych przy czyn, których wyeliminowanie może pozwolić na szybką i efektywną terapię hiperlipidemii, np.:

» niedoczynność tarczycy,

» zespół nerczycowy,

» przewlekła niewydolność nerek, » choroby wątroby przebiegające z cholestazą (ze zwiększeniem stężenia kwasów żółcio wych we krwi i tkankach),

» zespół cushinga (zespół objawów związa nych z występowaniem podwyższonego stężenia kortyzolu lub innych steroidów nad nerczowych w surowicy krwi),

» stosowanie niektórych leków (między inny mi glikokortykosteroidów, progestagenów, diuretyków tiazydowych, β-adrenolityków) [1–6].

W pracy omówiono mechanizm działania, wskaza nia do zastosowania, przeciwwskazania oraz zasady leczenia przy użyciu jednego z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii – ezetymibu.

mechanizm działania ezetymibu e zetymib należy do nowoczesnych i bardzo sku tecznych leków hipolipemizujących. m echanizm jego działania polega na wiązaniu się z białkiem typu 1 podobnym do białka Niemanna i  picka c1 (Niemann-Pick C1 like 1 – Npc1l1) rąbka szczotecz kowego jelita cienkiego. Dzięki temu dochodzi do wybiórczego hamowania wchłaniania chole sterolu oraz pochodnych steroli roślinnych z jelit. W efekcie mniejsza ilość cholesterolu jest transpor towana do wątroby i wzrasta ekspresja receptorów dla lD l Wpływ ezetymibu stosowanego w monoterapii na profil lipidowy pacjenta obejmuje istotne obniżenie w surowicy krwi stężenia:

• cholesterolu całkowitego (o ok. 13%),

• cholesterolu frakcji lDl (o ok. 18,5%),

• trójglicerydów (o ok. 8%) [7–12]. Dochodzi także do istotnego zwiększenia stężenia frakcji cholesterolu o wysokiej gęstości (high-den sity lipoprotein – hDl), wykazującej działanie prze ciwmiażdżycowe (o ok. 3%). zastosowanie leku nie wpływa na wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach ani nie powoduje zaburzenia syntezy hormonów steroidowych w nadnerczach [7–12].

W leczeniu skojarzonym ze statyną zastosowanie ezetymibu prowadzi do dalszego obniżenia stęże nia cholesterolu frakcji lDl o 14–25% w porówna niu z samym inhibitorem reduktazy hmG- coa oraz trójglicerydów o 7,5–14% [7–12].

wskazania do stosowania ezetymibu

Wskazaniem do zastosowania ezetymibu jest pier wotna hipercholesterolemia w postaci wieloge nowej. Jest on wykorzystywany jako lek hipolipe mizujący w skojarzeniu ze statyną, jako leczenie wspomagające dietę u chorych, u których inhibitory reduktazy hmG- coa w monoterapii nie spowodo wały oczekiwanej redukcji stężenia lipidów w su rowicy krwi. e zetymib może być także stosowany w monoterapii jako leczenie wspomagające dietę u osób, u których statyny są przeciwwskazane lub źle tolerowane, e zetymib jest także zalecany w Fh, w postaci  hoFh lub h eFh , jako leczenie wspomagające dietę, naj lepiej w skojarzeniu z jedną z silnie działających statyn.

Kolejnym wskazaniem do zastosowania ezetymibu jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z określonych grup, np. wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym wskazaniu jest on stosowany w terapii skojarzonej ze statyną lub w monoterapii, jako leczenie wspomagające dietę, gdy stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub źle tolerowane [7–10].

Należy podkreślić, że według obowiązujących wytycznych europejskiego towarzystwa Kardio logicznego (European Society of Cardiology – esc ) i europejskiego towarzystwa miażdżycowego (Eu ropean Atherosclerosis Society – eas) dotyczących terapii dyslipidemii w pierwszym rzucie leczenia hipercholesterolemii powinny być stosowane sta tyny. z aleca się ich podawanie w dużych daw kach, aż do największej dawki tolerowanej przez pacjenta, aby osiągnąć cel leczenia określony dla danego poziomu ryzyka (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: i a). statyny w większym stopniu obniżają stężenie cholesterolu frakcji lD l niż ezetymib i wykazują liczne korzystne działania plejotropowe [3, 4]. e zetymib jest natomiast lekiem dołączanym do sta tyny stosowanej w największej tolerowanej dawce w przypadku nieosiągnięcia docelowego stężenia cholesterolu frakcji l D l (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: i B). połączenie w farmako terapii wysokiej dawki statyny o dużej sile działania z ezetymibem powoduje łączny spadek stężenia aterogennej frakcji cholesterolu lDl o ok. 65% [3, 4]. Jeśli natomiast schemat leczenia oparty na staty nach nie jest tolerowany w żadnej dawce (nawet po próbie ich ponownego włączenia), należy rozważyć

zastosowanie ezetymibu (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: iia c) [3, 4]. innymi lekami znajdującymi zastosowanie w tera pii hipercholesterolemii są inhibitory konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 ( proprotein convertase subtilisin/kexin 9 – pcsK9): ewolokumab i alirokumab. są to przeciwciała monoklonalne po dawane we wstrzyknięciach podskórnych, o dużej sile działania [3, 4].

przeciwwskazania do stosowania ezetymibu

przeciwwskazania do stosowania ezetymibu obej mują:

• nadwrażliwość na którykolwiek składnik pre paratu,

• umiarkowaną lub ciężką niewydolność wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ezetymib jest metabolizowany w wątrobie),

• okres karmienia piersią – badania na zwierzę tach wykazały, że lek jest wydzielany do mleka,

• okres ciąży – ezetymib można podawać ko bietom w ciąży jedynie wtedy, gdy jest to bez względnie konieczne (brakuje danych klinicz nych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży u ludzi, badania na zwierzętach nie wyka zały jego szkodliwego oddziaływania na prze bieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka) [7–10].

W opracowaniach dotyczących prowadzenia far makoterapii ezetymibem podkreśla się, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tego leku w skojarzeniu z fibratami, ponieważ możliwe jest wówczas zwiększenie ryzyka wystąpienia ka micy żółciowej. ostrożność należy zachować także u chorych leczonych cyklosporyną z uwagi na moż liwość znacznego zwiększenia stężenia obu leków w surowicy krwi. Brakuje danych dotyczących sto sowania preparatu u dzieci do 6. roku życia [7–10]. Bardzo ważne dla klinicystów jest to, że nie stwier dzono znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statynami [7–10].

zasady terapii hipercholesterolemii ezetymibem

W terapii hipolipemizującej w pierwszej kolejności zaleca się zmianę stylu życia. Jeśli jest to koniecz ne, włącza się odpowiednie leki hipolipemizujące [7–18]. z alecane leczenie dietetyczne obejmuje ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłusz

czowych (tłuszczów zwierzęcych, oleju palmowego oraz kokosowego), tak aby pokrywały one poniżej 7% całkowitego zapotrzebowania energetycznego. powinny być zastąpione wielonienasyconymi kwa sami tłuszczowymi omega-6 i jednonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (tłuszczami z roślin). Należy także ograniczyć spożycie izomerów trans nienasy conych kwasów tłuszczowych, które najczęściej są zawarte w wyrobach cukierniczych [7–18]. W przypadku leczenia farmakologicznego osiąg nięta redukcja stężenia cholesterolu frakcji l D l zależy głównie od jego intensywności i wyboru monoterapii lub leczenia skojarzonego (uzyskuje się wtedy efekt addycyjny, jeśli chodzi o działanie hipolipemizujące) [7–18]. e zetymib z przewodu pokarmowego wchłania się szybko, w znacznym stopniu jest sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu ezetymi bu. Na jego dostępność biologiczną nie ma wpływu przyjmowanie go razem z posiłkami. e zetymib i jego aktywny metabolit – glukuronian ezetymi bu – wiążą się z białkami osocza w ponad 90%. lek jest metabolizowany w jelicie cienkim i w wątrobie, a następnie wydalany z żółcią. W osoczu 80–90% całkowitego stężenia leku stanowi glukuronian eze tymibu, a 10–20% – ezetymib. Wydalanie następuje głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. parametry farmakokinetyczne nie ulegają istotnej zmianie u dzieci powyżej 6. roku życia oraz u cho rych z niewydolnością nerek, nawet ciężką, lub z łagodną niewydolnością wątroby [7–18]. m ożliwe działania niepożądane są zazwyczaj nie wielkie i w przypadku monoterapii obejmują głów nie dolegliwości żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, biegunka, wzdęcia) i zmęczenie. U pacjentów sto sujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną mogą wystąpić bóle mięśniowe i zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. objawy te wyni kają jednak głównie stricte z mechanizmu działania statyn i są bardzo typowe dla tej grupy leków [7–18].

e zetymib przyjmuje się doustnie w dawce 10 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków, o dowolnej porze dnia. W przypadku równoległego stosowa nia leków wiążących kwasy żółciowe (kolesewelam, kolestypol lub cholestyramina) ezetymib należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed poda niem substancji z tej grupy lub 4 godziny po jej zażyciu [7–18].

W polsce dostępne są zarówno preparaty zawierają ce sam ezetymib, jak i produkty złożone – ezetymib w połączeniu z atorwastatyną lub rosuwastatyną. Wykazano, że pacjenci przyjmujący kombinację

statyny i ezetymibu w jednej tabletce ( single pill combination – spc ) częściej przestrzegali zaleceń terapeutyczne niż ci, którym przepisano te leki w postaci dwóch oddzielnych tabletek [7, 19, 20].

podsumowanie

redukcja zachorowalności i śmiertelności z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych jest możliwa dzię ki właściwej kontroli modyfikowalnych czynników ryzyka. Jednym z głównych takich czynników są zaburzenia lipidowe, w tym hipercholesterolemia – zbyt wysokie stężenie cholesterolu frakcji lDl po ocenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego u danego pacjenta (niskie, umiarkowane, wysokie lub bardzo wysokie) wybiera się cel terapeutyczny i wdraża stosowne leczenie.

l ekami pierwszego rzutu w przypadku większo ści zaburzeń lipidowych są statyny, jednak często mimo ich zastosowania nie udaje się osiągnąć za łożonego celu terapeutycznego. Wynika to między innymi z faktu, że podążając za wynikami badań, w kolejnych wytycznych esc dotyczących terapii dyslipidemii progi stężenia cholesterolu frakcji lDl obniżano. W razie nieosiągnięcia założonego celu terapeutycznego konieczne jest wdrożenie leczenia skojarzonego, np. statyny i ezetymibu. e zetymib dołączony do statyny obniża całkowite stężenie cholesterolu dodatkowo o ok. 14–25% w porównaniu ze statyną stosowaną w monotera pii. Dzięki temu u chorych przyjmujących terapię łączoną można osiągnąć niższe stężenia choleste rolu frakcji lDl . W efekcie uzyskuje się istotne staty stycznie obniżenie ryzyka wystąpienia niekorzyst nych incydentów sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego oraz udarów niedokrwiennych mózgu. e zetymib jest lekiem bardzo dobrze tole rowanym.

piśmiennictwo

1. cybulska B, Kłosiewicz- l atoszek l , s zostak W i wsp. h ipercholesterolemia. m edycyna praktyczna. i nterna s zczeklika. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16. ii.2.4.1. Dostęp: 31.12.2021.

2. arent- piotrowska K. hipercholesterolemia – zmora dzi siejszych czasów. co zrobić, by zapobiec jej konsekwen cjom w świetle aktualnych zaleceń kardiologicznych. probl hig epidemiol 2018; 99: 108-113.

3. piepoli m F, h oes aW, agewall s i wsp. 2016 european Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: t he sixth Joint task Force of the eu ropean s ociety of c ardiology and o ther s ocieties on c ardiovascular Disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribu tion of the european a ssociation for c ardiovascular

prevention & rehabilitation (eacpr). eur h eart J 2016; 37: 2315-2381.

4. m ach F, Baigent c , c atapano al i wsp. 2019 esc / eas Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. eur heart J 2020; 41: 111-188.

5. i brahim ma , a suka e , Jialal i . h ypercholesterolemia. W: statpearls [internet]. treasure island (Fl): statpearls publishing, 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK459188/. Dostęp: 31.12.2021.

6. agabiti rosei e, salvetti m management of hyperchole sterolemia, appropriateness of therapeutic approaches and new drugs in patients with high cardiovascular risk. high Blood press cardiovasc prev 2016; 23: 217-230.

7. e zetymib (ezetimibe). m edycyna praktyczna. i ndeks leków. https://indeks.mp.pl/desc.php?id=5610. Dostęp: 31.12.2021.

8. pasierski t e zetymib. lek stwarzający nowe możliwości obniżenia stężenia cholesterolu. Folia c ardiologica e xcerpta 2009; 4 (supl. a): 29-30.

9. charakterystyki produktów leczniczych zawierających ezetymib. Dostęp: 31.12.2021.

10. s izar o, Nassereddin a , talati r . e zetimibe. W: s tat p earls [ i nternet]. treasure i sland (Fl ): s tat pearls p u blishing, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK532879/. Dostęp: 31.12.2021.

11. Darkes m J, poole rm , Goa K l e zetimibe. am J cardio vasc Drugs 2003; 3: 67-76.

12. starzyk K, Beata Wożakowska-Kapłon B. Gdy statyna to za mało – skojarzenie statyny z ezetimibem w terapii hipercholesterolemii. Folia cardiol 2015; 10: 428-437.

13. zhan s, tang m , liu Fi wsp. e zetimibe for the preven tion of cardiovascular disease and all-cause mortality events. cochrane Database syst rev 2018; 11: cD012502.

14. Vavlukis m , Vavlukis a adding ezetimibe to statin the rapy: latest evidence and clinical implications. Drugs context 2018; 7: 212534.

15. p han B a , Dayspring t D, toth pp e zetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc health risk manag 2012; 8: 415-427.

16. m ajewska K, Korzeniowska K, Jankowski J. Bóle mięś niowe po ezetymibie stosowanym w monoterapii oraz w terapii skojarzonej ze statyną – opisy przypadków. Geriatria 2018; 12: 167-171.

17. s zeligowska J, Wełnicki m , m amcarz a . Najczęstsze błędy w leczeniu dyslipidemii – jak ich uniknąć? Kardiol Dypl 2016; 3-4: 65-73.

18. pikto- pietkiewicz W, pasierski t e zetimib – inhibitor wchłaniania cholesterolu. Kardiol pol 2006; 64: 14341441.

19. rea F, savaré l , corrao G i wsp. adherence to lipid-lowe ring treatment by single-pill combination of statin and ezetimibe. adv ther 2021; 38: 5270-5285.

20. Barrios V, e scobar c . Fixed-dose combination of rosu vastatin and ezetimibe: treating hypercholesteremia according to cardiovascular risk. e xpert rev clin phar macol 2021; 14: 793-806.

Adres do korespondencji: lek., mgr zdr. publ. Jan W. pęksa Klinika Kardiologii i elektrokardiologii interwencyjnej oraz Nadciśnienia tętniczego szpital Uniwersytecki w Krakowie ul. Jakubowskiego 2 30-688 Kraków e-mail: janwpeksa@gmail.com

Choroby serC owo-naC

adam J. Sybilski

Management of fever in children – presentation of current recommendations abstract

Streszczenie

Gorączka u dzieci jest objawem szerokiego spektrum chorób, obejmującego zarówno częste samoograniczające się wirusowe zakażenia górnych dróg oddechowych, jak i poważne choroby stanowiące zagrożenie dla życia. postępowanie diagnostyczne u dziecka gorączkującego ma na celu ocenę przyczyn tego objawu, ryzyka zagrożenia życia oraz wystąpienia ciężkiej, poważnej choroby, a także objawów innych chorób, w tym samoograniczających się infekcji, oraz zastosowanie właściwej interwencji medycznej obejmującej ustalenie wskazań do leczenia ambulatoryjnego lub hospitalizacji i terapii farmakologicznej. paracetamol i ibuprofen są jedynymi lekami przeciwgorączkowymi zalecanymi do stosowania u dzieci.

Słowa kluczowe

gorączka, postępowanie, ibuprofen, paracetamol, dzieci

Fever in children is a symptom of a wide spectrum of diseases, ranging from frequent self-limiting viral infections of the upper respiratory tract to serious diseases that are life-threatening. Diagnostic management of a febrile child is aimed at assessing the causes of this symptom, assessing the risk to life and the occurrence of serious disease, as well as the symptoms of other diseases, including self-limiting infections, and the use of appropriate medical intervention including determination of the indications for outpatient treatment or hospitalization and pharmacological therapy. paracetamol and ibuprofen are the only antipyretic drugs recommended for use in children.

key words

fever, treatment, ibuprofen, paracetamol, children

ii Klinika pediatrii, centrum medyczne Kształcenia podyplomowego w Warszawie

Klinika chorób Dziecięcych i Noworodkowych, centralny szpital Kliniczny msWia w Warszawie postępowanie w gorączce u dzieci – przedstawienie aktualnych rekomendacji

wstęp

W 2021 r. ukazały się pierwsze w  polsce rekomen dacje dotyczące postępowania w gorączce u dzieci dla lekarzy poz stworzone przez grupę eksper tów pod kierunkiem prof. z bigniewa Dońca [1]. Wartość tego dokumentu znacznie podnosi fakt, że w jego tworzeniu wzięli udział przedstawiciele polskiego towarzystwa pneumonologii Dziecięcej, polskiego towarzystwa pediatrycznego, polskiego towarzystwa m edycyny rodzinnej oraz polskiego towarzystwa Farmakologii Klinicznej i  terapii. re komendacje powstały na podstawie wytycznych

National Institute for Health and Care Excellence (Nice Guideline) [2], rekomendacji towarzystw na ukowych z  europy i świata [3, 4] oraz doświadczeń własnych autorów. Gorączka u dzieci jest objawem szerokiego spek trum chorób, obejmującego zarówno częste samo ograniczające się wirusowe zakażenia górnych dróg oddechowych, jak i poważne choroby stanowiące zagrożenie dla życia. Jest jedną z najczęstszych, obok trudności w oddychaniu, przyczyn wizyt na szpitalnych oddziałach ratunkowych i główną przy czyną przyjęć na oddziały dziecięce. c elem niniejszego artykułu jest przedstawienie najważniejszych faktów dotyczących postępowania w przypadku gorączki u dzieci.

metody pomiaru temperatury ciała o becnie pomiar temperatury można wykonać w czterech lokalizacjach: odbycie, pod pachą,

w ustach i w uchu (na błonie bębenkowej) (tab. 1). U niemowląt poniżej 4. tygodnia życia temperaturę ciała mierzymy za pomocą elektronicznego termo metru umieszczonego pod pachą. termometry dotykowe lub bezdotykowe na czoło są zawodne i nie powinny być wykorzystywane przy podejmowaniu decyzji klinicznych. Nie można również zalecać pomiaru temperatury ciała za po mocą aplikacji na smartfony [1].

Definicja

temperatura ciała, utrzymywana na dość stałym poziomie w środowisku o normalnej temperaturze, jest kontrolowana przez ośrodek termoregulacji w podwzgórzu, który utrzymuje równowagę po między produkcją ciepła, głównie z procesów me tabolicznych zachodzących w mięśniach i wątrobie, a jego utratą poprzez skórę oraz układ oddechowy [1, 3, 5].

prawidłowa temperatura ciała – średnia normal na temperatura mierzona na powierzchni ciała – wynosi 37°c , a wynik zależy od miejsca pomiaru (tab. 2). Niemowlęta i małe dzieci mają na ogół wyż szą temperaturę niż dzieci starsze i dorośli. Fizjolo giczna dobowa zmienność temperatury od 0,5° c do 1° c , przy najniższych wartościach między go dziną 2 a 6 rano, a najwyższych między godziną 17 a 19 (zmienność dobowa zaczyna się rozwijać od 4. miesiąca życia), może być indywidualnie zróż nicowana w zależności od aktywności fizycznej lub fazy cyklu miesiączkowego w przypadku dziewcząt.

Tabela 1. rekomendacje dotyczące metod pomiaru temperatury ciała w zależności od wieku dziecka Wiek dziecka

rekomendowane metody pomiaru temperatury noworodki

• termometr elektroniczny lub ciekłokrystaliczny pod pachą niemowlęta

termometr elektroniczny w odbycie (> 6. miesiąca życia)

termometr na podczerwień w uchu

termometr elektroniczny lub ciekłokrystaliczny pod pachą dzieci < 5. roku życia i niewspółpracujące

termometr elektroniczny w odbycie

termometr

podczerwień w uchu

ciekłokrystaliczny

na podczerwień w uchu

pachą dzieci > 5. roku życia współpracujące

termometr elektroniczny w ustach

2. Wartości temperatury ciała definiowane

mierzenia

prawidłowa

w zależności od miejsca zmierzenia

pachą

(błona bębenkowa)

Gorączka to wzrost temperatury ciała stanowiący część specyficznej odpowiedzi biologicznej na cho robę i ułatwiający oraz przyspieszający powrót do zdrowia. stopień wzrostu temperatury ciała, który można uznać za nieprawidłowy, zależy od wieku dziecka i miejsca pomiaru.

Klinicznie gorączka to temperatura ciała o 1°c lub więcej powyżej średniej prawidłowej lub normalnej temperatury w miejscu zmierzenia. Gorączkę defi niuje się również jako temperaturę głęboką (mie rzoną w tętnicy płucnej) ≥ 38,3°c . Definicja gorączki zależy od wieku dziecka i miejsca pomiaru.

przyczyny gorączki [1]

U większości dzieci przyczynami gorączki są in fekcje wywołane przez wirusy, bakterie (w tym gruźlica) lub pasożyty oraz zdecydowanie rzadziej choroby nieinfekcyjne (autoimmunologiczne, no wotwory, alergie, polekowe, poszczepienne). U go rączkującego dziecka zawsze podejrzewa się tło infekcyjne, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. ponad 30% przypadków to gorączki o nieznanej przyczynie ( fever of unknown origin – FU o). U noworodków i niemowląt do 3. miesią ca życia gorączka może być jedynym objawem poważnego zakażenia bateryjnego. U dzieci od 3. miesiąca życia do 3. roku życia w większości przypadków choroba ma charakter samoograni czający się, a powrót do zdrowia następuje bez specjalnego leczenia przyczynowego. Należy jed nak pamiętać, że w tej grupie wiekowej gorączka może być również objawem choroby zagrażającej życiu. U dziecka poniżej 5. roku życia gorączka wią że się zwykle ze stanem zapalnym stanowiącym odpowiedź na zakażenie wirusowe lub bakteryjne, zarażenie pasożytnicze bądź rzadziej przyczynę niezakaźną.

postępowanie diagnostyczne [1, 2]

W diagnostyce należy uwzględnić stan ogólny i wiek dziecka, choroby współistniejące oraz do tychczasowe szczepienia. c elem postępowania diagnostycznego jest:

• ocena obecności lub braku objawów bezpo średnio zagrażających życiu dziecka,

• ocena ryzyka rozwoju ciężkiej, poważnej cho roby,

• ocena objawów i cech klinicznych sugerujących określone choroby,

• ocena prawdopodobieństwa wystąpienia sa moograniczającej się choroby wirusowej, bez konieczności diagnozowania,

•

ustalenie właściwej i wynikającej z oceny dziec ka interwencji medycznej:

» leczenie ambulatoryjne z kontrolą w wa runkach domowych (kontrole zdalne i/lub ambulatoryjne),

» natychmiastowe leczenie stanu zagrożenia życia,

» tlenoterapia przy spo2 < 92%,

» przekazanie dziecka zespołowi ratownictwa medycznego, » hospitalizacja, » hospitalizacja na oddziale intensywnej te rapii.

o cena dziecka gorączkującego w warunkach poz obejmuje:

• badanie podmiotowe:

» wywiad chorobowy z oceną czasu, jaki upły nął od początku objawów i gorączki, toru go rączki, zastosowanego leczenia objawowego i antybiotykoterapii, » kontakt z chorym na coViD-19 w ciągu ostat nich 2 tygodni, izolacja lub kwarantanna w rodzinie lub środowisku dziecka, » choroby współistniejące (przewlekłe cho roby układu oddechowego, niedobory od porności),

» dotychczasowe szczepienia, » inne objawy,

• badanie przedmiotowe: stan ogólny, stopień świadomości, zabarwienie skóry, napięcie skó ry, ucieplenie kończyn, stopień aktywności, układ oddechowy (częstość oddechów, tor oddychania, zmiany osłuchowe itd.), układ krą żenia (częstość akcji serca, wypełnienie tętna, szmery nad sercem, czas powrotu włośniczko wego), stopień nawodnienia,

• pomiar temperatury ciała,

• pomiar ciśnienia tętniczego krwi (jeśli częstość akcji serca lub czas powrotu włośniczkowego są nieprawidłowe),

badania dodatkowe,

ocenę ryzyka ciężkiego przebiegu choroby z uwzględnieniem wieku dziecka,

ocenę objawów i cech klinicznych sugerujących określone choroby. szczegółowe wskazanie do hospitalizacji przedsta wiono w tabeli 3.

Leczenie [1–3] p aracetamol i ibuprofen są jedynymi lekami przeciwgorączkowymi zalecanymi do stosowa nia u dzieci w formie doustnej lub doodbytniczej.

Tabela 3. objawy wskazujące na konieczność hospitalizacji dziecka, tzw. czerwone flagi c zerwone flagi – wskazania do hospitalizacji

• drgawki gorączkowe złożone

• objawy oponowe: objaw Kerniga, objaw Brudzińskiego, sztywność karku

• zaburzenia świadomości utrzymujące się ponad 1 godzinę po napadzie drgawek gorączkowych

• wysypka wybroczynowa

• uwypuklenie ciemiączka

• tachykardia nieproporcjonalna do temperatury ciała lub tachykardia utrzymująca się nawet po normalizacji temperatury

• oznaki umiarkowanej do ciężkiej niewydolności oddechowej: przyspieszenie oddechu, chrząkanie, niska saturacja (< 92%), nadmierny wysiłek mięśni oddechowych

powinny być podawane w stałych odstępach cza sowych, a nie doraźnie po stwierdzeniu gorączki. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów. l eki nie powinny być podawane bez wyraźnego uzasadnienia dłużej niż 3 dni. Jeśli do legliwości dziecka nie zostaną złagodzone, należy rozważyć zmianę na inny lek. terapia łączona lub naprzemienne stosowanie ibuprofenu i paraceta molu nie są zalecane w leczeniu gorączki u dzieci – nie powinno się podawać obu leków jednocześnie z wyjątkiem uporczywego lub powtarzającego się niepokoju dziecka przed podaniem kolejnej dawki leku.

Dawkowanie ibuprofenu i paracetamolu u dzieci przedstawiono w tabeli 4.

leczenie skojarzone ibuprofen i paracetamol mają różne mechanizmy działania przeciwgorączkowego i przeciwbólowe go, co daje podstawę do możliwego zastosowa nia terapii skojarzonej, czyli jednoczesnego lub naprzemiennego podawania tych leków w celu poprawy działania terapeutycznego. Jednoczesna aplikacja obu leków prowadzi do efektu syner

Tabela 4. Dawkowanie ibuprofenu i paracetamolu u dzieci lek i sposób podawania

gicznego (sumowania i dodatkowo potencjalizacji efektu), natomiast w przypadku dawkowania na przemiennego może wystąpić efekt indyferencji, co nie jest korzystne z punktu widzenia intensywnego leczenia gorączki. z uwagi na niebezpieczeństwo stosowania nieprawidłowych dawek i odstępów między lekami schemat podawania naprzemienne go można rozważyć tylko u gorączkujących dzieci z uporczywym lub nawracającym niepokojem i dys komfortem.

postępowanie w przypadku niepowodzenia terapii

W każdym przypadku nieskuteczności leczenia przeciwgorączkowego należy rozważyć, czy jej przyczyną nie są czynniki środowiskowe (prze grzanie) lub farmakologiczne (gorączka polekowa, np. po niektórych antybiotykach). W razie braku adekwatnej odpowiedzi terapeutycznej po zastoso waniu monoterapii we właściwej dawce w praktyce można zastosować dwulekową terapię ibuprofen + paracetamol. Niezbędne jest przy tym prawidłowe nawodnienie dziecka. i nterwencje fizyczne wykorzystują straty ciepła przez konwekcję lub odparowanie, jednak nie zmieniają podstawowych mechanizmów regulacji temperatury. Do pomocnych zabiegów fizycznych należą: ochładzanie, rozbieranie, okłady z chłod ną wodą, obniżanie temperatury otoczenia przez wietrzenie. z abiegi te nie zmniejszają poziomu czynników pirogennych oraz nie wpływają na pod wzgórzowe mechanizmy regulacji temperatury. przy próbie fizycznego schładzania podwzgórzowy mechanizm regulacji utrzymuje temperaturę na wyższym poziomie, więc jeśli jest ono zbyt duże lub zbyt szybkie, może spowodować zwężenie naczyń krwionośnych, wzrost temperatury i meta bolizmu, a w efekcie dreszcze, płacz i dyskomfort dziecka. Korzystny efekt ochładzania uzyskuje się dopiero w momencie ustępowania gorączki po zastosowaniu leków, ponieważ dołączenie tych

Dzieci < 40 kg

Dzieci > 40–50 kg i > 12. roku życia

ibuprofen doustnie

5–10 mg/kg co 6–8 godzin maks. 40 mg/kg m.c. na dobę

200–400 mg co 4–6 godzin maks. 1600 mg na dobę ibuprofen doodbytniczo

10 mg/kg co 6–8 godzin maks. 40 mg/kg m.c. na dobę

200–400 mg co 4–6 godzin maks. 1600 mg na dobę

paracetamol doustnie

15 mg/kg co 4 godziny maks. 90 mg/kg m.c. na dobę

750–1000 mg co 4–6 godzin maks. 4000 mg na dobę paracetamol doodbytniczo

15 mg/kg co 4–6 godzin maks. 90 mg/kg m.c. na dobę

750–1000 mg co 4–6 godzin maks. 4000 mg na dobę

metod ułatwia odbiór nadmiaru nagromadzonego ciepła. stosowanie fizycznego oziębiania organi zmu może więc być zalecane jedynie w skojarzeniu z podaniem wcześniej leku przeciwgorączkowego. Dziecko powinno być odpowiednio ubrane w celu zapobieżenia przegrzaniu lub dreszczom.

podsumowanie

Gorączka to nienormalny wzrost temperatury ciała występujący w odpowiedzi na chorobę, ułatwiający oraz przyspieszający powrót do zdrowia. Jest naj częstszą przyczyną konsultacji lekarskich – 20–30% wizyt u pediatrów i lekarzy rodzinnych. Do podję cia decyzji klinicznych niezbędne jest zmierzenie temperatury ciała jedną z następujących metod: termometrem elektronicznym lub termometrem ciekłokrystalicznym (chemicznym) pod pachą lub w odbycie, termometrem na podczerwień w uchu. leki przeciwgorączkowe należą do najczęściej sto sowanych w codziennej praktyce i są dostępne bez recepty. Wykazują również działanie przeciwbó lowe. paracetamol i ibuprofen są lekami przeciw gorączkowymi zalecanymi do stosowania u dzieci. s kuteczność i bezpieczeństwo tych preparatów zostały potwierdzone wieloma badaniami. W przy padku braku adekwatnej odpowiedzi terapeutycz nej po zastosowaniu monoterapii we właściwej dawce w praktyce można zastosować dwulekową terapię ibuprofen + paracetamol.

W ślad za przedstawionymi tu rekomendacjami uka zało się obszerniejsze opracowanie w formie mono

grafii pt. „Gorączka”, które autor poleca wszystkim zainteresowanym poszerzeniem wiedzy na temat zagadnień związanych z gorączką, jej przyczyn i za lecanego postępowania [6].

piśmiennictwo

1. Doniec z, Jackowska t, sybilski a i wsp. Fe V er in chil dren – recommendations for primary care doctors

– Fe V er compass . Fam m ed prim c are r ev 2021; 23: 99-115. [przedruk: Gor ĄczK a u dzieci – reKomendacje postępowania w praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej – Kompas Gor ĄczK a].

2. Nice Guideline Updates team (UK). Fever in under 5s: assessment and initial management. l ondon. N ice Guideline No. 143, National institute for health and care e xcellence (UK) 2019.

3. sahib el- radhi a , carroll J, Klein N (red.). clinical manual of Fever in children. springer, cham, switzerland 2018.

4. Green c , Kraft h , Guyatt G, m artin D. symptomatic fever management in children: a systematic review of national and international guidelines. plos oNe 2021; 16: e0245815.

5. osilla e V, marsidi Jl , sharma s. physiology, temperature regulation. W: statpearls [internet]. treasure island (Fl), statpearls publishing 2020.

6. sybilski a J, Woroń J, Życińska K, Doniec z (red.). Gorącz ka. przyczyny, diagnostyka, leczenie. m edical educa tion, Warszawa 2021.

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. adam J. sybilski, prof. cmK p ii Klinika pediatrii centrum medyczne Kształcenia podyplomowego ul. Wołoska 137 02-507 Warszawa e-mail: adam.sybilski@cskmswia.pl

„Lekarz POZ” to dwumiesięcznik skierowany do lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. W czasopiśmie publi kowane są aktualne wytyczne postępowania w diagno styce i terapii różnych schorzeń wraz z praktycznymi komentarzami, a także opisy przypadków, wywiady i ar tykuły pisane przez praktyków dotyczące najczęstszych problemów codziennej praktyki lekarskiej w POZ. Prace należy przesyłać do Redakcji czasopisma za po średnictwem panelu redakcyjnego: www.editorialsystem.com/lekarzpoz

Czasopismo przyjmuje do druku: prace oryginalne, prace poglądowe, opisy przypadków, sprawozdania z konfe rencji naukowych, recenzje książek i listy do Redakcji. Przedstawienie do publikacji pracy opisującej doświad czenia na ludziach jest jednoznaczne z oświadczeniem autorów, że zastosowane postępowanie było zgodne z wymogami deklaracji helsińskiej (dotyczącej etyki pie lęgniarskiej i lekarskiej, zabraniającej podawania imienia i nazwiska pacjenta, inicjałów lub numeru ewidencji szpi talnej) oraz zgodne ze standardami etycznymi ustanowio nymi przez odpowiednią komisję etyczną. Treść pracy po winna być pozbawiona wszelkich informacji dotyczących Autorów oraz ośrodka, z którego pochodzi praca. Prace oryginalne powinny być przygotowane według schematu: Wprowadzenie, Cel pracy, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski. Opisy przypadków powinny być podzie lone według następującego schematu: Wprowadzenie, Opis przypadku, Wnioski.

Streszczenie

Streszczenie powinno być przygotowane i przesłane w dwóch językach: polskim i angielskim. W pracach oryginalnych powinno zawierać od 200 do 250 słów i być podzielone na: Cel pracy, Materiał i metody, Wyniki, Wnioski. W pracach kazuistycznych i poglądowych po winno zawierać od 100 do 150 słów.

Słowa kluczowe

Dla każdej pracy należy przygotować od 3 do 6 słów kluczowych (w wersji polskiej i angielskiej) opisujących przedmiot pracy (zgodnie z Index Medicus Medical Sub ject Headings – MESH).

Skróty, jednostki miary

W pracy należy stosować tylko standardowe skróty. Należy unikać skrótów w tytule i streszczeniu. Pierwsze użycie skrótu w tekście musi być wyjaśnione, chyba że jest to standardowa jednostka miary. Miary długości, wysokości, ciężaru i objętości należy podawać w systemie jednostek metrycznych (metr, kilogram, litr) lub ich ułamków dzie siętnych. Temperatury podaje się w stopniach Celsjusza, ciśnienie tętnicze w milimetrach słupa rtęci. Wszystkie wy niki pomiarów hematologicznych lub biochemicznych za mieszcza się wraz z podaniem norm w systemie metrycz nym według Międzynarodowego Systemu Jednostek (SI). Tabele, ryciny Tabele i ryciny powinny być przygotowane, ponumero wane i załączone w osobnych plikach. Podpisy pod ryci nami należy przesłać w osobnym pliku. Ryciny powinny być zapisane w jednym z wymienionych formatów: .cdr, .tif, .jpg, .ai, .bmp lub .eps. Autorzy wykorzystujący materiały pochodzące z innych źródeł powinni uzyskać zgodę na ich wykorzystanie od

dla AUTORÓW

autorów pracy lub od wydawnictwa, w którym się one ukazały, a w podpisie zaznaczyć ich pochodzenie. Piśmiennictwo Prace cytowane w tekście powinny być numerowane według kolejności cytowań; odwołania do piśmiennictwa w tekście pracy prosimy umieszczać w nawiasach kwadra towych. Każda pozycja musi zawierać nazwisko i pierwszą literę imienia autora (autorów), tytuł pracy, tytuł czasopi sma według skrótów używanych w lndex Medicus oraz kolejno rok, numer tomu, pierwszą i ostatnią stronę pracy (np. Weber AS, Haidinger G. The prevalence of atopic der matitis in children is influenced by their parents’ education: results of two cross-sectional studies conducted in Upper Austria. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: 1028-1035). W przypadku książek należy podać ponadto pełny tytuł dzieła, wydawcę, miejsce i rok wydania (np. Korzeniew ska-Rybicka I. Niesteroidowe leki przeciwzapalne w lecze niu bólów kręgosłupa. W: Bóle kręgosłupa i ich leczenie. Koszewski W (red.). Termedia, Poznań 2010; 79-91).

Przekazanie praw autorskich, konflikt interesów Każda praca nadesłana do redakcji musi zawierać dołą czone oświadczenie podpisane przez wszystkich auto rów o przekazaniu praw autorskich i wydawniczych do artykułu na rzecz Wydawnictwa Termedia, z deklaracją, że praca nie została już opublikowana (w całości lub frag mentach) albo oddana jednocześnie do druku w innym wydawnictwie.

Wymagane jest również przesłanie oświadczenia o braku lub istnieniu konfliktu interesów, ze wskazaniem, jaki konflikt interesów zachodzi, oraz wskazanie ewentual nego źródła finansowania badań do publikacji (grant, instytucja naukowo-badawcza, stowarzyszenie, inny podmiot) lub o ich braku. Wzory oświadczeń dostępne są na stronie internetowej czasopisma oraz w panelu redakcyjnym. Po wypełnieniu i podpisaniu oświadczeń prosimy o ich załączenie (skan) przy umieszczaniu arty kułu w panelu redakcyjnym.

Proces recenzowania

Prace nadesłane do redakcji zgodnie z przedstawionymi zasadami podlegają ocenie recenzentów. Redakcja doko nuje wyboru recenzentów, kierując się tematyką przed stawioną w artykule. Każda praca jest recenzowana przez niezależnych recenzentów, w modelu, w którym autor/ autorzy i recenzenci nie znają swoich tożsamości (double -blind review process). Recenzent ocenia pracę przez sys tem elektroniczny na podstawie pytań przygotowanych dla czasopisma. Recenzent może również załączyć indy widualne uwagi odnoszące się do treści artykułu. Praca jest akceptowana do publikacji po otrzymaniu pozytywnych opinii ekspertów przez Redaktora Naczel nego.

Ograniczenie odpowiedzialności Redakcja oraz Wydawca dokładają wszelkich starań, by informacje opublikowane w czasopiśmie „Lekarz POZ” były wiarygodne i dokładne. Jednak opinie wyrażane w artykułach czy reklamach są publikowane na wyłącz ną odpowiedzialność autorów lub reklamodawców. W związku z tym ani Redakcja, ani Wydawca nie ponoszą odpowiedzialności za konsekwencje wykorzystania ja kichkolwiek nieścisłych informacji.