Nietrzymanie moczu u kobiet i mężczyzn (fragment)

TOMASZ GOŁĄBEK PIOTR CHŁOSTA

NIETRZYMANIE

MOCZU

U KOBIET I MĘŻCZYZN

10

/HF]HQLH IDUPDNRORJLF]QH QLHWU]\PDQLD PRF]X

Leczenie farmakologiczne nietrzymania moczu (NTM) nie jest proste i często daje ograniczone efekty – w zależności od postaci i nasilenia NTM. Powinno być stosowane zawsze w połączeniu z pozostałymi zachowawczymi metodami terapeutycznymi. W leczeniu naglącego NTM (NNTM) oraz mieszanego NTM (MNTM) często stosuje się leki antycholinergiczne blokujące receptory muskarynowe (M), które znajdują się w mięśniówce gładkiej ściany pęcherza moczowego oraz prawdopodobnie również w nabłonku przejściowym – urotelium. W ten sposób zmniejsza się autonomiczne skurcze wypieracza, przynajmniej częściowo łagodząc objawy NNTM i liczbę epizodów NTM. Jeżeli leczenie zachowawcze zawiedzie, można zastosować toksynę botulinową lub neuromodulację nerwów krzyżowych, po wcześniejszym potwierdzeniu badaniem urodynamicznym NNTM lub MNTM. W przypadku wysiłkowego NTM (WNTM) farmakoterapia jest jeszcze bardziej ograniczona ze względu na niezbyt satysfakcjonujące efekty stosowania różnych leków oraz poważne objawy uboczne. Obecnie lekiem znajdującym zastosowanie w WNTM jest duloksetyna – selektywny inhibitor presynaptycznego wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny. Substancja ta zwiększa przewodzenie impulsów w neuronach motorycznych nerwu sromowego i poprawia napięcie zwieracza zewnętrznego cewki moczowej, dzięki czemu w cewce panuje wyższe ciśnienie i nie dochodzi do wycieku moczu podczas kaszlu.

W leczeniu pomenopauzalnego zanikowego zapalenia pochwy przyczyniającego się do NTM można stosować estrogeny dopochwowe.

Jeśli przyczyną NTM jest niedoczynny pęcherz, farmakoterapia jest jeszcze bardziej ograniczona. Okazjonalnie używa się preparatu z grupy leków cholinergicznych – betanecholu.

81

W tym rozdziale zostaną przedstawione leki obecnie stosowane w leczeniu róşnych postaci NTM, z uwzględnieniem ich efektywności, bezpieczeństwa oraz działań niepoşądanych.

/(., 67262:$1( : 7(5$3,, 3Ü&+(5=$ 1$'$.7<:1(*2 1$*/â&(*2 1,(75=<0$1,$ 02&=8 25$= 3267$&, 0,(6=$1(- 1,(75=<0$1,$ 02&=8

10 | /HF]HQLH IDUPDNRORJLF]QH QLHWU]\PDQLD PRF]X

/HNL DQW\FKROLQHUJLF]QH

82

Farmakoterapia pÄ&#x2122;cherza nadaktywnego (PNA), NNTM oraz MNTM u kobiet i mÄ&#x2122;Ĺźczyzn tradycyjnie opiera siÄ&#x2122; na zastosowaniu preparatĂłw z grupy lekĂłw antycholinergicznych blokujÄ&#x2026;cych receptory muskarynowe. WiÄ&#x2122;kszoĹ&#x203A;Ä&#x2021; receptorĂłw muskarynowych w pÄ&#x2122;cherzu moczowym znajduje siÄ&#x2122; na komĂłrkach miÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;nia wypieracza. Mimo Ĺźe wiÄ&#x2122;cej jest receptorĂłw podtypu M2 niĹź M3, skurcz wypieracza w warunkach fizjologicznych odbywa siÄ&#x2122; gĹ&#x201A;Ăłwnie przy udziale receptorĂłw M3 [1â&#x20AC;&#x201C;3]. Obecnie zastosowanie w leczeniu PNA i NTM znajduje 7 preparatĂłw z grupy lekĂłw antycholinergicznych: darifenacyna, fezoterodyna, oksybutynina, propiweryna, tolterodyna, trospium i solifenacyna. Leki antymuskarynowe sÄ&#x2026; klasyfikowane jako aminy trzecio- i czwartorzÄ&#x2122;dowe [4, 5]. Do pierwszej grupy naleĹźÄ&#x2026;: darifenacyna, fezoterodyna (i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylotolterodyna), oksybutynina, propiweryna, solifenacyna oraz tolterodyna. Aminy trzeciorzÄ&#x2122;dowe sÄ&#x2026; Ĺ&#x201A;atwo wchĹ&#x201A;aniane z przewodu pokarmowego, cechujÄ&#x2026; siÄ&#x2122; duĹźÄ&#x2026; lipofilnoĹ&#x203A;ciÄ&#x2026;, maĹ&#x201A;ym rozmiarem czÄ&#x2026;steczki oraz niĹźszym Ĺ&#x201A;adunkiem, co uĹ&#x201A;atwia ich przechodzenie przez barierÄ&#x2122; krewâ&#x20AC;&#x201C;mĂłzg. W przypadku darifenacyny ta cecha jest kompensowana poprzez aktywny transport na zewnÄ&#x2026;trz z oĹ&#x203A;rodkowego ukĹ&#x201A;adu nerwowego (OUN) poprzez produkt genu MDR1, a wiÄ&#x2122;c potencjalnie wywiera ona mniejszy wpĹ&#x201A;yw na dziaĹ&#x201A;anie OUN. Aminy czwartorzÄ&#x2122;dowe (trospium) sÄ&#x2026; sĹ&#x201A;abo absorbowane z ukĹ&#x201A;adu pokarmowego, w ograniczonym stopniu przenikajÄ&#x2026; do OUN i w zwiÄ&#x2026;zku z tym wywoĹ&#x201A;ujÄ&#x2026; mniej efektĂłw niepoĹźÄ&#x2026;danych dotyczÄ&#x2026;cych czynnoĹ&#x203A;ci OUN [4].

Z dotychczas przeprowadzonych badaĹ&#x201E; porĂłwnawczych oceniajÄ&#x2026;cych skutecznoĹ&#x203A;Ä&#x2021; poszczegĂłlnych lekĂłw antymuskarynowych stosowanych w leczeniu PNA oraz NTM wynika, Ĺźe skutecznoĹ&#x203A;Ä&#x2021; poszczegĂłlnych lekĂłw jest zbliĹźona. Ponadto nie wykazano, by ktĂłryĹ&#x203A; z lekĂłw polepszaĹ&#x201A; jakoĹ&#x203A;Ä&#x2021; Ĺźycia chorego bardziej niĹź preparat porĂłwnywany w danym badaniu klinicznym [6]. Czas utrzymywania siÄ&#x2122; odpowiedzi na terapiÄ&#x2122; preparatami antymuskarynowymi nie jest znany, a zagadnienie nawrotu objawĂłw po zaprzestaniu leczenia nie zostaĹ&#x201A;o dotÄ&#x2026;d systematycznie przeanalizowane. NajczÄ&#x2122;stszym skutkiem ubocznym stosowania lekĂłw z tej grupy jest suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; ust, przy czym w przypadku preparatĂłw o przedĹ&#x201A;uĹźonym dziaĹ&#x201A;aniu lub o powolnym uwalnianiu jej nasilenie jest mniejsze [6, 7]. SpoĹ&#x203A;rĂłd preparatĂłw o natychmiastowym uwalnianiu oksybutynina cechuje siÄ&#x2122; czÄ&#x2122;stszym wywoĹ&#x201A;ywaniem suchoĹ&#x203A;ci ust niĹź tolterodyna i trospium, lecz rzadszym niĹź darifenacyna. Z kolei oksybutynina o przedĹ&#x201A;uĹźonym uwalnianiu wywoĹ&#x201A;uje suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; ust czÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;ciej niĹź tolterodyna 1,(75=<0$1,( 02&=8 8 .2%,(7 , 0ĂśĹ?&=<=1

'DULIHQDF\QD Darifenacyna jest trzeciorzÄ&#x2122;dowÄ&#x2026; aminÄ&#x2026; cechujÄ&#x2026;cÄ&#x2026; siÄ&#x2122; umiarkowanÄ&#x2026; lipofilnoĹ&#x203A;ciÄ&#x2026; i najwyĹźszym ze stosowanych obecnie w leczeniu NTM lekĂłw antycholinergicznych powinowactwem do receptorĂłw muskarynowych M3. DostÄ&#x2122;pna jest w dawce 7,5 mg i 15 mg i powinna byÄ&#x2021; przyjmowana raz dziennie z pĹ&#x201A;ynem, bez wzglÄ&#x2122;du na czas spoĹźycia posiĹ&#x201A;ku. Lek jest wchĹ&#x201A;aniany z przewodu pokarmowego i metabolizowany w wÄ&#x2026;trobie. W zwiÄ&#x2026;zku z tym nie powinien byÄ&#x2021; stosowany przez chorych z ciÄ&#x2122;ĹźkÄ&#x2026; niewydolnoĹ&#x203A;ciÄ&#x2026; wÄ&#x2026;troby, a u osĂłb przyjmujÄ&#x2026;cych silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, nelfinawir, nefazodon) dzienna dawka nie powinna przekraczaÄ&#x2021; 7,5 mg. Darifenacyny nie naleĹźy przepisywaÄ&#x2021; chorym przyjmujÄ&#x2026;cym warfarynÄ&#x2122;, a takĹźe osobom z niekontrolowanÄ&#x2026; jaskrÄ&#x2026; z wÄ&#x2026;skim kÄ&#x2026;tem przesÄ&#x2026;czania (podwyĹźszone ciĹ&#x203A;nienie w oku wystÄ&#x2122;pujÄ&#x2026;ce nawet po leczeniu), z miasteniÄ&#x2026; oraz z ciÄ&#x2122;Ĺźkim wrzodziejÄ&#x2026;cym zapaleniem jelita grubego.

PoniewaĹź lek ten ma aĹź piÄ&#x2122;ciokrotnie wiÄ&#x2122;ksze powinowactwo do receptorĂłw M3 znajdujÄ&#x2026;cych siÄ&#x2122; w pÄ&#x2122;cherzu moczowym niĹź do receptorĂłw M1 obecnych w gruczoĹ&#x201A;ach Ĺ&#x203A;linowych [13], cechuje siÄ&#x2122; rzadszym wystÄ&#x2122;powaniem efektĂłw ubocznych w postaci uczucia suchoĹ&#x203A;ci w ustach, zaburzeĹ&#x201E; widzenia czy zawrotĂłw gĹ&#x201A;owy. Niestety ze wzglÄ&#x2122;du na selektywnoĹ&#x203A;Ä&#x2021; wzglÄ&#x2122;dem receptorĂłw M3 powoduje nasilone dziaĹ&#x201A;ania niepoĹźÄ&#x2026;dane ze strony przewodu pokarmowego. NajczÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;ciej zgĹ&#x201A;aszane dziaĹ&#x201A;ania uboczne darifenacyny to: niewielkiego lub umiarkowanego stopnia suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; ust, zaparcia, rzadziej dyspepsja i bĂłl brzucha, suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; oczu oraz zawroty gĹ&#x201A;owy [14, 15]. Darifenacyna w porĂłwnaniu z placebo cechuje siÄ&#x2122; znacznym zmniejszeniem liczby epizodĂłw NTM, 7RPDV] *RÄ&#x;ĂŁEHN 3LRWU &KÄ&#x;RVWD

10 | /HF]HQLH IDUPDNRORJLF]QH QLHWU]\PDQLD PRF]X

o przedĹ&#x201A;uĹźonym uwalnianiu. Oksybutynina w postaci plastrĂłw skĂłrnych rzadziej wywoĹ&#x201A;uje suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; ust niĹź oksybutynina o natychmiastowym uwalnianiu czy tolterodyna o przedĹ&#x201A;uĹźonym uwalnianiu, jednak czÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;ciej wywoĹ&#x201A;uje reakcje skĂłrne, co wiÄ&#x2026;Ĺźe siÄ&#x2122; z czÄ&#x2122;stszym zaprzestawaniem terapii przez chorych [6].

Fezoterodyna w porĂłwnaniu z tolterodynÄ&#x2026; ma wyĹźszÄ&#x2026; skutecznoĹ&#x203A;Ä&#x2021;, jednak czÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;ciej powoduje dziaĹ&#x201A;ania niepoĹźÄ&#x2026;dane oraz suchoĹ&#x203A;Ä&#x2021; ust bÄ&#x2122;dÄ&#x2026;ce przyczynÄ&#x2026; czÄ&#x2122;stszej rezygnacji z terapii przez pacjentĂłw z PNA. Solifenacyna w porĂłwnaniu z tolterodynÄ&#x2026; o natychmiastowym uwalnianiu cechuje siÄ&#x2122; lepszÄ&#x2026; skutecznoĹ&#x203A;ciÄ&#x2026; oraz mniejszÄ&#x2026; czÄ&#x2122;stoĹ&#x203A;ciÄ&#x2026; wywoĹ&#x201A;ywania suchoĹ&#x203A;ci ust [8]. Preparaty antymuskarynowe, chociaĹź powodujÄ&#x2026; liczne dziaĹ&#x201A;ania niepoĹźÄ&#x2026;dane, uznawane sÄ&#x2026; za leki bezpieczne. NaleĹźy jednak uwzglÄ&#x2122;dniÄ&#x2021; ich potencjalny wpĹ&#x201A;yw na serce, szczegĂłlnie moĹźliwoĹ&#x203A;Ä&#x2021; wydĹ&#x201A;uĹźenia odcinka QT w elektrokardiogramie (EKG), wywoĹ&#x201A;ywanie tachykardii oraz torsade de pointes [9, 10], co zaobserwowano w przypadku stosowania tolterodyny [11, 12]. WydĹ&#x201A;uĹźanie odcinka QT przez preparaty antycholinergiczne jest najprawdopodobniej zwiÄ&#x2026;zane z blokowaniem kanaĹ&#x201A;Ăłw potasowych hERG w sercu, a nie z ich dziaĹ&#x201A;aniem antymuskarynowym.

PoniĹźej przedstawiono charakterystykÄ&#x2122; stosowanych lekĂłw antymuskarynowych, w porzÄ&#x2026;dku alfabetycznym.

83

częstomoczu i parć naglących, a także zmniejszeniem nasilenia parć naglących oraz poprawą pojemności pęcherza moczowego [14, 15]. Lek ma podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa u osób młodszych i po 65. roku życia [16]. W ostatnim raporcie Międzynarodowego Towarzystwa Kontynencji darifenacyna uzyskała według zmodyfikowanego systemu oksfordzkiego stopień referencyjności 1A (ocena według wytycznych oksfordzkich: 1 – na podstawie przeglądów systematycznych, metaanaliz i/lub dobrej jakości badań klinicznych z randomizacją; A – lek najbardziej rekomendowany) [17]. Obecnie darifenacyna nie jest dostępna w Polsce.

10 | /HF]HQLH IDUPDNRORJLF]QH QLHWU]\PDQLD PRF]X

)H]RWHURG\QD Fezoterodyna jest niewybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych – prolekiem, który po wchłonięciu z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany do aktywnego metabolitu – 5-hydroksymetylotolterodyny (5-HMT) [18]. Inny lek antymuskarynowy – tolterodyna – jest również przekształcany do 5-HMT, przy czym następuje to przede wszystkim w wątrobie przy udziale cytochromu P450 (CYP) 2D6. W związku z tym tolterodyna w większym stopniu zależy od stanu metabolicznego pacjenta niż fezoterodyna. W konsekwencji fezoterodyna ma potencjalnie bardziej przewidywalną zależność efekt–dawka niż tolterodyna. Lek jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg i 8 mg. Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę. Tabletki powinno się połykać w całości, popijając szklanką wody, nie należy ich żuć. Pełny efekt terapeutyczny obserwuje się między drugim a ósmym tygodniem leczenia. Przeciwwskazania do stosowania fezoterodyny są podobne do przeciwwskazań do stosowania darifenacyny. Wyniki badań klinicznych wykazały skuteczność fezoterodyny zarówno w dawce 4 mg/dobę, jak i 8 mg/dobę u pacjentów z PNA. Najnowsza systematyczna analiza 61 publikacji wykazała większą skuteczność dawki 8 mg w stosunku do dawki 4 mg, a także w stosunku do tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu chorych z PNA. W badaniach prospektywnych w wybranych grupach chorych stwierdzono korzystne działanie fezoterodyny u chorych w starszym wieku, ponadto u pacjentów, którzy nie odnieśli korzyści lub mieli niezadowalające efekty stosowania innych leków antymuskarynowych, a także u osób z NNTM oraz z dziennymi i nocnymi parciami naglącymi [19].

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią fezoterodyną były suchość w jamie ustnej (ok. 25% i 34% chorych stosujących odpowiednio dawkę 4 mg lub 8 mg) oraz zaparcia [19, 20]. W ostatnim raporcie Międzynarodowego Towarzystwa Kontynencji fezoterodyna uzyskała według zmodyfikowanego systemu oksfordzkiego stopień referencyjności 1A [17].

2NV\EXW\QLQD Oksybutynina jest aminą trzeciorzędową, która podlega metabolizmowi pierwszego przejścia do aktywnego metabolitu N-desmetylooksybutyniny [21]. Jest to lek o mieszanym mechanizmie działania (antycholinergicznym 84

1,(75=<0$1,( 02&=8 8 .2%,(7 , 0öŐ&=<=1

Doktor n. med. TOMASZ GOŁĄBEK , MRCSI, FEBU. Ukończył Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Białymstoku w 2000 r. Po pięcioletniej pracy jako młodszy asystent w Klinice Urologii Uniwersyteckiego Szpitala w Białymstoku i uzyskaniu stopnia doktora nauk medycznych odbył fellowship z neurourologii i podoktorski staż naukowy w Harvard Medical School oraz Boston University School of Medicine w USA. Następnie przeszedł formalne kształcenie specjalizacyjne z chirurgii w prestiżowym Royal College of Surgeons in Ireland, uzyskując tytuł specjalisty chirurga I stopnia, tzw. Membership of Royal College of Surgeons in Ireland (MRCSI). W 2008 r. rozpoczął trzyletnie szkolenie z urologii w Cork University Hospital oraz Mercy University Hospital, Cork, w Irlandii. W 2015 r. zdał egzamin Europejskiej Rady Urologii (European Board of Urology – EBU) i uzyskał tytuł specjalisty urologa. Ponadto ukończył studia podyplomowe „Prowadzenie i monitorowanie badań klinicznych” na Akademii Leona Koźmińskiego w Warszawie. Obecnie jest adiunktem w Katedrze i Klinice Urologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie, gdzie zajmuje się przede wszystkim urologią czynnościową oraz uroonkologią zarówno w aspekcie klinicznym, jak i naukowo-badawczym.

Profesor dr hab. n. med. PIOTR L. CHŁOSTA , FEBU, FRCS (Glasg), kierownik Katedry i Kliniki Urologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, od 2015 r. prezes Polskiego Towarzystwa Urologicznego (PTU), od 2008 r. przewodniczący Sekcji Endourologii PTU, a w latach 2002–2014 delegat PTU do Europejskiej Rady Urologii (European Board of Urology – EBU). Głównymi kierunkami zainteresowań naukowych i zawodowych profesora są urologia onkologiczna, endourologia, urologia laparoskopowa oraz nauczanie urologii. Jest autorem lub współautorem ponad 250 prac naukowych opublikowanych w recenzowanych medycznych czasopismach naukowych w kraju i za granicą oraz kilkunastu rozdziałów w książkach. Jest inicjatorem, współredaktorem i współautorem pierwszego w Polsce „Atlasu laparoskopii urologicznej”. Wprowadził do rodzimej urologii szereg nowatorskich metod operacyjnych i oryginalnych modyfikacji kilku powszechnie stosowanych sposobów leczenia zabiegowego. W przeszłości jako kierownik Kliniki Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii i profesor nadzwyczajny w Klinice Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego rozwinął minimalnie inwazyjną metodę biopsji stosowaną w przypadku znacznie zaawansowanego raka pęcherza moczowego oraz współtworzył i wdrożył metodę przezskórnej cystolitotrypsji (PCCL) w leczeniu chorych na kamicę pęcherza moczowego. Pierwszy w Polsce i jako jeden z pierwszych urologów na świecie wykonał laparoskopowe wycięcie zaotrzewnowych węzłów chłonnych u chorych na przerzutowego raka jądra, pierwszy w Polsce wytworzył zastępczy pęcherz jelitowy wyłącznie laparoskopowo oraz przeprowadził pierwszą na świecie operację wszczepienia sztucznego zwieracza wokół cewki sterczowej u mężczyzny metodą laparoskopową. Ma ogromne doświadczenie i dysponuje bogatym materiałem, jednym z największych w Polsce, w dziedzinie chirurgii uroonkologicznej, m.in. w zakresie radykalnej laparoskopowej prostatektomii i radykalnego laparoskopowego wycięcia pęcherza moczowego z rekonstrukcją dróg moczowych. Jest członkiem rad naukowych krajowych i zagranicznych czasopism recenzowanych oraz wielu towarzystw naukowych, m.in.

European Association of Urology (EAU), Association of Academic European Urologists (AAEU), Laparoscopy Working Group of European Section Uro-Technology (ESUT), American Urological Association (AUA), a od 2014 r. Royal College of Surgeons – FRCS (Glasg). Jako delegat PTU do EBU oraz członek Urology Training Programme Committee of EBU był animatorem i współinicjatorem procesu akredytacji polskich klinik urologicznych przez Europejską Radę Urologii. Jest laureatem wielu nagród przyznawanych przez towarzystwa naukowe krajowe i międzynarodowe, redakcje czasopism medycznych o zasięgu międzynarodowym oraz Ministerstwo Zdrowia RP. Członek honorowy m.in. Sekcji Wideochirurgii Towarzystwa Chirurgów Polskich, Węgierskiego Towarzystwa Urologicznego oraz New York Section of American Urological Association. Laureat Distinguished Service Award przyznanej przez EBU w 2014 r.

Pomysłodawca i dyrektor programowy festiwalu KultURO, corocznej imprezy paneuropejskiej organizowanej w Krakowie, mającej na celu promowanie kultury zdrowotnej w dziedzinie urologii.

ISBN: 978-83-7988-157-4