eTRE20 - Choroba Stilla

Ostra czy przewlekła?

Rzadka, a niezbędna w różnicowaniu innych układowych chorób tkanki łącznej.

Choroba Stilla Marzena Olesińska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji w Warszawie NP-4387

1

Choroba Stilla na linii czasu 1897 George Frederick Still opisał u 12 dzieci • postać zapalenia wielostawowego, różnego od RZS, z unikalną konstelacją objawów: • powiększenie ww chł. i śledziony, okresowe gorączki, zapalenie osierdzia • określając ją jako chorobę Stilla – postać układową idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów (SJIA)

1850

1900

1971 •

Eric Bywaters użył po raz pierwszy nazwy choroba Stilla u dorosłych (AOSD), • opisując 14 kobiet w 3 dekadzie życia z zapaleniem wielostawowym, wysypką, gorączką, ↑ OB., bez ograniczenia funkcji stawów

1950

2000s

1944 Hans Wissler opisał podobną chorobę u pacjentów dorosłych, którą nazwał subsepsis allergica AOSD, adult-onset Still’s disease; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis NP-4387

1. Gurion et al. Int J Inflamm. 2012; 2. Bywaters. Ann Rheum Dis. 1971

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

2

Choroba Stilla SJIA

AOSD

Stanowi 10-15% wszystkich przypadków MIZS

Dokładna częstość występowania nieznana Zapadalność: 0.4 do 0.9/100,000/r (EU); 1.3/100,000/r (US)

Zapalenie gardła4 Wiek zachorowania: 0-5rż (typowo 18mies2 lata)1 1.6-23/ 100,000/rok2

Wiek zachorowania: >16 rż (typowo 16-35)8 Podobny: • obraz kliniczny • zaburzenia laboratoryjne • uwarunkowania genetyczne

K:M 1:12

*As classified by ILAR; Bold symptoms denote major diagnostic criteria for AOSD according to Yamaguchi criteria13 ANA, antinuclear antibody; AOSD, adult-onset Still’s disease; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; f, female; ILAR, International League of Associations for Rheumatology; male; MAS, macrophage activation syndrome; mo, months; RF, rheumatoid factor; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis; y, years of age NP-4387

Zwiększona częstość w por do SIJA

0.16-0.4/ 100,000/rok9

K:M 70:302

1. Woo. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006; 2. Jamilloux et al. Immunol Res. 2015; 3. Roche 2011; 4. De Benedetti et al. Textbook Ped Rheumatol 6th ed. 2011; 5. Frosch et al. Rheumatology. 2008; 6. Ravelli et al. Lancet. 2007; 7. Yamaguchi et al. J Rheumatol. 1992; 8. Kontzias et al. Drugs. 2008; 9. Colafrancesco et al. Expert Rev Clin Immunol. 2015; 10. Uppal et al. Clin Rheumatol. 2007; 11. Zeng et al. J Rheumatol. 2009; 12. Kim et al. Rheumatol Int. 2012

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

3

Objawy kliniczne choroby Stilla Jałowe zap.opon m-rdz, neuropatia obwodowa

Gorączka > 38˚C, wieczorem lub 2 szczyty

Zapalenie narządu wzroku, zaćma Ból gardła z objawami zapalenia Zapalenie opłucnej lub osierdzia, zapalenie m.sercowego Osutka plamista, łososiowa, na tułowiu, ramionach

Ból stawów, szczeg.przy gorączce, kolan, nadgarstków

Kłębuszkowe , śródmiąższowe zap.nerek Powiększenie ww chłonnych, śledziony Powiększenie wątroby Niedokrwistość hemolityczna, zespół DIC, zespół aktywacji makrofagów : 1. De Benedetti et al. Textbook Ped Rheumatol 6th ed. 2011; 2. Ravelli et al. Lancet. 2007; 3. Frosch et al. Rheumatology. 2008 Images: Chest – Amdani et al. Consultant. 2013; Hand – Said et al. Ind J Dermatol. 2013; Knees – Hui-Yuen et al. Ped Ann. 2012

NP-4387

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

4

Choroba Stilla: badania dodatkowe Badania laboratoryjne:1 • WBC >20,000/mm, neutrofilia, nadpłytkowość, niedokwistość • ↑ OB., CRP, ferrytyny > 3000 ng/ml, ↓ izoformy glikowanej ferrytyny • ↑ AST, ALT oraz LDH • RF i ANA rzadko

Charakterystyka genetyczna1-10 SJIA /AOSD

SJIA

AOSD

HLA1,4,5,7,8-10

Bw35, DRB1, DR2, DR4, Dw7

DR5

B17, 18, 35

Polimorphisms1-3,5-6,8

MIF, IL-18

IL-6, TNF-α

NA

ALT, alanine aminotransferase; AOSD, adult-onset Still’s disease; AST, aspartate aminotransferase; CRP, C-reactive protein; DR, antigen-D related; DRB, antigen-D-related beta chain; ESR, erythrocyte sedimentation rate; HLA, human leukocyte antigen; IL, interleukin; MHC, major histocompatibility complex; MIF, migration inhibitory factor; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis; TNF, tumor necrosis factor; WBC, white blood cell NP-4387

1. Jamilloux et al. Immunol Res. 2015; 2. Mellins et al. Nat Rev Rheumatol. 2011; 3. Woo. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 4. Ravelli et al. Lancet. 2007; 5. Gurion et al. Int J Inflamm. 2012; 6. De Benedetti et al. Ped Rheumatol. 2011; 7. Ombrello et al. PNAS. 2015; 8. Colafrancesco et al. Expert Rev Clin Immunol. 2015; 9. Kontzias et al. Drugs. 2008; 10. Mahroum et al. J Autoimmun. 2014

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

5

Przebieg choroby Stilla SJIA Jednofazowy/ samoogranicz ający 1-3

AOSD Samoograniczający układowy przebieg z 1 zaostrzeniem i całkowitą remisją w ciągu 2-4 tygodni (30%)

Pojedynczy epizod aktywnej choroby (40%)

UKŁADOWY Wielofazowy/ nawrotowy1-3

Naprzemienne okresy aktywnej I nieaktywnej choroby ogólnoustrojowej z łagodnym zapaleniem stawów (<10%)

Naprzemienne zaostrzenia układowe I stawowe z remisją 2tyg-2 lata (30%)

Przewlekły2,3

Przewlekle aktywna choroba (>50%)

Przewlekłe zapalenie stawów, często nadżerkowe (40%)

STAWOWY AOSD, adult-onset Still’s disease; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis NP-4387

1. Jamilloux et al. Immunol Res. 2015; 2. Gerfaud-Valentin et al. Autoimmun Rev. 2014; 3. Efthimiou et al. Ann Rheum Dis. 2006

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

6

Patogeneza choroby Stilla • Nie w pełni poznana

• Obserwacje laboratoryjne i kliniczne wskazują na: – Zaburzenia wrodzonej odpowiedzi immunologicznej: ▪ ↑ IL-1, IL-6, IL-181

– Zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej: ▪ ↑ liczby Th1 i Th17 i defektywnych Treg2 IL, interleukin; Th, T helper cells; Treg, regulatory T cells NP-4387

1. Nirmala et al. Ped Rheumatol. 2015; 2. Jamilloux et al. Immunol Res. 2015

CONFIDENTIAL. FOR EDUCATIONAL BACKGROUND PURPOSES ONLY. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE.

7

Aktualne zasady leczenia choroby ch.S. • W leczeniu ch.S. z aktywnymi cechami ogólnoustrojowymi i aktywnym zapaleniem błony maziowej zaleca się .

• zalecają monoterapię GKS lub NLPZ anty-TNF, TCZ , CyA • Jeśli pacjentom przepisano NLPZ i aktywność choroby trwa przez 1 miesiąc, zaleca się stosowanie anakinry, glukokortykoidów lub kanakinumabu • W przypadku pacjentów bez aktywnych cech ogólnoustrojowych i różnego stopnia zapalenia błony maziowej wytyczne zalecają terapię MTX monoterapię NLPZ lub śródstawowe wstrzyknięcie glukokortykoidu, • Anakinra, abatacept, inhibitory TNF-α lub tocilizumab są następnie zalecane jako kontynuacja leczenia, jeśli aktywność choroby utrzymuje się

*Which of these treatments are recommended depends on the current symptoms ACR, American College of Rheumatology; MAS, macrophage activation syndrome; MTX, methotrexate; NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis; TNF, tumor necrosis factor NP-4387

1. Ringold et al. Arthritis Care Res. 2013; 2. Kineret® (anakinra) SPC (2018); 3. Ilaris® (canakinumab) SPC (2017); 4. RoActemra® (tocilizumab) SPC (2017)

CONFIDENTIAL. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE. See individual product SPC for contraindications, special warnings, and serious adverse events

8

Anakinra: mechanizm działania • Anakinra jest antagonistą receptora dla IL1R1, zapobiegając aktywacji tego receptora przez IL-1α lub IL-1β • Jest to rekombinowana forma endogennej IL-1Ra, o krótkim okresie półtrwania wynoszącym 4-6 godzin • Anakinra jest cząsteczką o małej masie cząsteczkowej, która, jak wykazano, przenika barierę krew-mózg in vivo w modelach zwierzęcych

Anakinra IL-1α/β

IL-1R1

IL-1Ra

IL-1RAcP

Transmisja sygnału

Zablokowaqnie sygnału 5Adapted

IL-1, interleukin-1; IL-1R1, IL-1 receptor 1; IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist; IL-1RAcP, IL-1 receptor accessory protein NP-4387

from Krumm et al. Protein Sci. 20144

1. Dinarello. Eur J Immunol. 2011; 2. Kineret® (anakinra) SPC (2018); 3. Yu et al. Curr Allergy Asthma. 2011; 4. Fox et al. J Neuroimmunol. 2010

CONFIDENTIAL. DO NOT COPY OR DISTRIBUTE. See Kineret® (anakinra) SPC for contraindications, special warnings and serious adverse events

9

EMBASE 883 citations

PubMed 299 citations

960 non-duplicate citations screened

• Przegląd do: 13 March 2019 Inclusion/exclusion criteria applied

922 articles excluded after title/abstract screen

-

38 articles retrieved

Inclusion/exclusion criteria applied

• Kryteria selekcji:

NP-8308

• Wszystkie publikacje nt choroby Stilla (SJIA i AOSD) i leczenia anakinrą

Publikacja w jęz.ang.

Czasopisma recenzowane ≥5 chorych z danymi skuteczności

11 articles excluded after full text screen

27 articles included AOSD, adult onset Still’s disease; SJIA, systemic juvenile idiopathic arthritis 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

1

10

• Różne objawy i stopnie nasilenia choroby w różnych badaniach • Większość pacjentów otrzymywała GC, MTX i inne DMARD przed anakinrą • Anakinra często stosowana u części pacjentów, którzy byli oporni na obecne leczenie lub którzy w innym przypadku wymagaliby niedopuszczalnie wysokich dawek GC do długotrwałego leczenia • Niektórzy pacjenci otrzymywali anakinrę jako leczenie pierwszego rzutu

DMARD, disease modifying antirheumatic drugs; GC, glucocorticoids; MTX, methotrexate 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

NP-8308

Ogólna charakterystyka pacjentów z chorobą Stilla podczas rozpoczynania leczenia anakinrą

1

11

Problemy z jednolitą oceną badanej populacji z chorobą Stilla • Heterogenne populacje pacjentów • Odpowiedź na leczenie oceniana w różnych punktach czasowych – Choroba nieaktywna klinicznie: brak aktywnego zapalenia stawów, brak cech ogólnoustrojowych, brak zapalenia błony naczyniowej oka, OB. w normiei ogólna ocena lekarza wskazująca na brak aktywności choroby

NP-8308

• Różne definicje odpowiedzi na leczenie:

– Kryteria ACR i ACR Pedi: stosowane w badaniach klinicznych jako miara względnej zmiany od wartości wyjściowej, ACR70 odnosi się do poprawy o 70% itp.

▪ Dorośli: liczba B/O stawów oraz poprawa ≥3 – z następujących: ocena pacjenta i PGA, HAQ, ból i OB./CRP

▪ Pediatria: ≥3 z następujących 6 podstawowych kryteriów: ocena rodzica / pacjenta, PGA, PGA, liczba stawów z aktywnym zapaleniem stawów i / lub z ograniczoną ruchomością, OB. – Całkowita / częściowa odpowiedź: definicja zależna od pełnego ustąpienia wszelkich stanów zapalnych choroby lub utrzymywania się tylko jednego lub dwóch z nich

ACR, American College of Rheumatology; ESR, erythrocyte sedimentation rate; PGA physician global assessment, ROM, range of motion 1. Vastert et al. Rheumatol 2019, 2. Felson et al. Arthritis Rheum 1993, 3. Giannini et al. Arthritis Rheum 1997 NP-4387

1

12

Study Still´s disease – pediatric onset Pascual et al. 2005 Lequerré et al. 2008a Gattorno et al. 2008 Ohlsson et al. 2008 Ilowite et al. 2009 Quartier et al. 2011 Nigrovic et al. 2011 Vastert et al. 2014 Rossi-Semerano et al. 2015a Pardeo et al. 2015 Woerner et al. 2015e Vitale et al. 2016a Kearsley-Fleet et al. 2018e ter Haar et al. 2019f Saccomanno et al. 2019 Total number of anakinra-treated patientsg 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

Number of patients

Complete Time of response responders % (n)

Definition of response

9 20 22b 7 15 22 46 20 26 25 51 57n 22 42 62

78% (7) 35% 45% (10) 86% (6) 73%c 23% (5/22) 59% (27) 85% (17) 42% (11) 56% (14) 51% (26) 88% (50) 25% 76% (32) 39% (24)

Similar to CID ≥ ACRpedi 50 Similar to CID Similar to CID ≥ACR30c CID Similar to CID CID CID CID CID Similar to CID CID CID Similar to CID

446g

Mean follow-up 6.6 m 6m Mean follow-up ~ 16 m Median follow-up 12 m 3m 12 m Median follow-up 14.5 m 12 m Median treatment duration: ~ 17 m 6m At last follow-up (≥6 m) NR 12 m 12 m 12 m

NP-8308

Odpowiedź na leczenie anakinrą chorych na SJIA

CID=Clinically inactive disease

1

13

Study Still´s disease – adult onset Lequerré et al. 2008a,h Naumann et al. 2010 Riera et al. 2011 Laskari et al. 2011m Nordström et al. 2012 Giampietro et al. 2013 Iliou et al. 2013 Gerfaud-Valentin et al. 2014 Cavalli et al. 2015 Rossi-Semerano et al.2015a Sfriso et al. 2016j Dall'Ara et al. 2016 Vitale et al. 2016ajk Colafrancesco et al. 2017 Vercruysse et al. 2019 Total number of anakinra-treated patientsg 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

Number of patients

Complete Time of response responders % (n)

Definition of response

15 8 5 25 12 28 10 6 20 35 34 13 78 140 15

67% (10) 100% (8) 100% (5) 84% (21) 50% (6) 57% (16) 100% (10) 83% (5) 70% (14) 54% (19) 76% (26) 92% (12) 78% (61) 81% (114)l 87% (13)

6m ≥6 m ≥12 m Median 0.2 mi ~6m At last follow-up (mean 23 m) NR 12 m ≥3 m Median treatment duration: ~ 15 m NR ≥6 m NR 12 m NR

≥ACR 50 Unclear Unclear Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Similar to CID Unclear Unclear

444g

87% (13)

NR

Unclear

NP-8308

Odpowiedź na leczenie anakinrą chorych na AOSD1

CID=Clinically inactive disease

1

14

Odpowiedź na anakinrę w chorobie Stilla

Link to tables

• 446* pacjentów w 15 badaniach • Klinicznie znacząca odpowiedź na ANA, tzn.np odpowiedź ACRpedi50 , lub klinicznie nieaktywna choroba była stwierdzana w 23 – 88% chorych po >6 mies obserwacji

NP-8308

SJIA

AOSD • 444* pacjentów w 15 badaniach • Odpowiedź na ANA wahała się 50 – 100% po 3 - >12 mies obserwacji

* Note that a few patients could have been included in more than one publication and 3 studies included both patients with SJIA and AOSD

ACR, American College of Rheumatology 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

1

15

Niekorzystne objawy przewlekłego leczenia GKS • Historycznie, leczeniem pierwszej linii choroby Stilla były NLPZ i GKS podawane ogólnie • Biologiczne DMARDs były zastrzeżone dla pacjentów opornych luz zależnych od wysokich dawek GKS

Choroby psychiatryczne Zaćma

Zwiększone ryzyko owrzodzeń żołądka, szczególnie gdy stosowane łącznie z NLPZ Upośledzenie wzrostu

Nadciśnienie tętnicze Cukrzyca

NP-8308

Zespół Cushinga

Zakażenia Jałowa martwica kości

Zmniejszona szczytowa masa kości – korelująca z długością leczenia

Osteoporoza

• Redukcja dawki, odstawienie lub rezygnacja z leczenia GKS w chorobie Stilla może mieć wielkie znaczenie DMARDs, disease modifying antirheumatic drugs; GCs, glucocorticoids; NSAID, non steroid anti-inflammatory drugs 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

1

16

Wpływ Anakinry na redukcję dawki GKS w chorobie Stilla

Link to table

• • • • •

8 badań 56 - 100% otrzymało GKS przed anakinrą Średnia lub średnia dawka GKS na początku anakinry: 0,5 - 1 mg / kg Zmniejszenie dawki GKS u 29–67% pacjentów Przerwanie GKS u 5 - 71% pacjentów

NP-8308

SJIA

AOSD • • • •

9 badań 68 - 100% otrzymało GKS przed anakinrą Średnia dawka GKS na początku anakinry: 21,5 - 77,6 mg Zmniejszenie dawki GKS i / lub przerwanie leczenia u większości pacjentów w 8 badaniach iu 33% pacjentów w 1 badaniu

GC, glucocorticoid 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

1

17

• Profil bezpieczeństwa Anakinry jest dobrze ustalony i opiera się na badaniach w RA, CAPS, chorobie Stilla i wysokich dawkach i.v. (do 2 mg / kg / h) w posocznicy • Najczęstszymi i konsekwentnie zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem są ISR, z których większość ma charakter łagodny do umiarkowanego • Związane z wątrobą działania niepożądane były związane z Anakinrą. Zdarzenia te występują częściej u pacjentów z chorobą Stilla iu pacjentów z czynnikami predysponującymi, takimi jak zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w wywiadzie • Zgłaszano zdarzenia MAS, ale nie ustalono żadnego związku przyczynowego między Anakinrą a MAS

NP-8308

Bezpieczeństwo leczenia anakinrą

• Nie stwierdzono nowych znaczących klinicznie działań niepożądanych ADR, adverse drug reaction, AE; adverse event; CAPS, cryopyrin associated periodic syndromes; ISR, injection site reaction; i.v. intravenous; MAS, macrophage activation syndrome; RA, rheumatoid arthritis; SJIA, systemic idiopathic juvenile arthritis 1. Vastert et al. Rheumatol 2019 NP-4387

1

18

Znaczenie wczesnego leczenia w chorobie Stilla Strategie terapeutyczne mają dwa główne cele1: Aby osiągnąć szybką i całkowitą remisję i zapobiec powikłaniom choroby Aby ograniczyć lub uniknąć skutków ubocznych GC „Terapeutyczne okno możliwości” sugerowane dla SJIA, ale mniej zbadane w AOSD1 Wczesna kaskada zapalna w SJIA wskazuje przede wszystkim na wrodzoną aktywację immunologiczną1 • Propozycje wytycznych: szybciej przechodź z GC do bDMARD ukierunkowanych na IL-1 lub IL-6

NP-8308

• • • • •

• Zmniejszenie dawki lub wycofanie anakinry bez nawrotu choroby u 50% pacjentów • Pięcioletnie obserwacje wykazały znacznie mniejsze stosowanie GC (zarówno mniejszy odsetek dzieci kiedykolwiek narażonych, jak i niższe dawki) niż w innych opublikowanych kohortach

AOSD, adult onset Still’s disease; bDMARD, biologic disease modifying drug; CID, clinically inactive disease; GC, glucocorticoid, SJIA, systemic idiopathic juvenile arthritis 1. Vastert et al. Rheumatol 2019. 2. ter Haar et al. Arthritis Rheumatol 2019.

NP-4387

1

19