НМГ при лечении ОКС. Факты в центре внимания
Степень обоснованности приме нения эноксапарина в основных рекомендациях по лечению ОКС
Основные рекомендации к использованию Степень обоснованности
Уровень рекомендации Американская коллегия кардиологов и Американская ассоциация сердца. Рекомендации по ведению пациентов с нестабильной стенокардией / ИМ БП ST на ЭКГ 20071 Европейское общество кардиологов. Рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома БП ST на ЭКГ 20072
Инвазивная стратегия Консервативная стратегия
I I
A A
Рекомендации всероссийского научного общества кардиологов Лечение острого коронарного синдрома БП ST на ЭКГ ВНОК Имеются данные, свидетельствующие о преимуществах НМГ эноксапарина перед НФГ в острую фазу болезни. Испытания других НМГ (дальтепарин и надропарин) продемонстрировали эффективность, сходную с эффективностью НФГ3
Неотложная стратегия лечения IIа Ранняя инвазивная и консервативная стратегия IIа
В В
OASIS-5 – сравнительное исследование, изучающее эффективность фондапаринукса по сравнению с эноксапарином ЭФФЕКТИВНОСТЬ Первичная конечная точка: смерть, инфаркт миокарда или рефрактерная ишемия через 9 дней4
20 078 пациентов с ОКС БП ST4 0,06
Аспирин, клопидогрел, ингибиторы GP IIb/IIIa, ЧКВ согласно местной практике лечения
0,05
Накопительный риск
Рандомизация
HR коэффициент риска 1,01 (95% CI, 0,90–1,13)
Фондапаринукс
0,04 0,03
Эноксапарин
0,02 0,01 0,00
Дни
Фондапаринукс
2,5 мг один раз в день в течение 8 дней
Эноксапарин
1 мг/кг два раза в день в течение 2–8 дней
Исследование рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое проводилось в течение 6 месяцев для сравнения терапии фондапаринуксом и эноксапарином среди 20 078 пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ.
При оценке через 9 дней эноксапарин и фондапаринукс одинаково эффективны в снижении смерти ИМ и РИ БЕЗОПАСНОСТЬ В течение 9 дней число больших кровотечений в группе эноксапарина было больше, чем в группе фондапаринукса (HR 0,52 95% CI, 0,44–0,61)
Некоторые аспекты OASIS-5 заслуживают обсуждения Анализ SYNERGY показал, что если эноксапарин принимается изолированно, без дополнения или перехода на НФГ, риск кровотечений не увеличивается по сравнению с НФГ5
Исследование SYNERGY выявило увеличение риска кровотечения среди пациентов, которые принимали НФГ дополнительно, по сравнению с пациентами, принимающими только эноксапарин5
Переход на НФГ (нефракционированный гепарин) больше наблюдался в группе эноксапарина:4
Лечение, осложнения и результаты среди пациентов, подвергшихся ЧКВ в течение 8 дней после рандомизации4 Варианты Использование сопутствующих препаратов
55,5% 20,8% эноксапарин
фондапаринукс Эноксапарин Фондапаринукс Коэффициент риска Р (n = 3104) (n = 3135) (95%) n – количество случаев (% пациентов)
Нефракционированный гепарин
1724 (55,5)
651 (20,8)
Ингибитор GP IIb/IIIa
1273 (41,0)
1308 (41,7)
Тиенопиридины
2317 (74,6)
2348 (74,9)
Все осложнения
268 (8,6)
299 (9,5)
1,11 (0,94 -1,29)
Внезапное закрытие сосуда, вновь возникший тромб со снижением кровотока, диссекция или “no reflow”
161 (5,2)
188 (6,0)
1,16 (0,94 -1,29)
Тромб, связанный с использованием катетера, без клинических последствий
3 (0,1)
9 (0,3)
2,99 (0,811-1,04)
0,08
Все случаи тромбоза, возникшие в связи с использованием катетера
8 (0,4)
29 (0,9)
3,59 (1,64 - 7,84)
0,001
Коронарные осложнения, связанные с применением ЧКВ
Применение фондапаринукса связано с большим количеством случаев тромбозов, возникших при использовании катетера:
8 фондапаринукс 29 эноксапарин
0,21
Тромбоз, связанный с катетером, происходил в 3 раза чаще в группе фондапаринукса 4
Активность анти-IIа и анти-Ха, АВС (Активированное время свертывания), Эндогенный тромбиновый потенциал
Исходные ФК ФД
Эноксапарин Эноксапарин Эноксапарин Эноксапарин 1 мг/кг п/к 1 мг/кг п/к 1 мг/кг п/к 1 мг/кг п/к
День 01
Рандомизация
Эффект замены ФК/ФД= D3
Эноксапарин Час 4 1 мг/кг п/к НФГ 70 МЕ/кг
День 03
Эноксапарин 1 мг/кг п/к
День 03
День 02
n = 72
Час 6 НФГ 70 МЕ/кг
Эноксапарин 1 мг/кг п/к
Час 10 НФГ 70 МЕ/кг День 03
Исследование I фазы, рандомизированное, открытое
АВС (Активированное время свертывания) Введение НФГ в расчете 70 МЕ/кг НФГ 4 ч НФГ 6 ч после эноксапарина после эноксапарина Средние уровни АВС (с) и IQR
Добавление НФГ к эноксапарину приводит к значительному увеличению антикоагуляции: исследование STACKENOX6
НФГ 10 ч после эноксапарина
Терапевтический интервал ± ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa
НФГ 4
НФГ 6
НФГ 10
День 3: теоретическое время (ч)
Введение: исследование Stackenox подтвердило эффект кумулятивной антикоагуляции после введения нефракционированного гепарина (НФГ) людям, которые уже получают эноксапарин. Методы: семьдесят два здоровых добровольца в возрасте от 40 до 60 лет получали эноксапарин подкожно (1 мг/кг каждые 12 часов) в течение 2,5 дней. После этого они были разделены на группы, чтобы получить НФГ внутривенно в расчете 70 МЕ/кг 4, 6 и 10 часов после последней дозы эноксапарина. Уровень антикоагуляции определялся с помощью активности анти-IIa и анти-Xa, АВС и эндогенного тромбинового определения потенциала (ЭТП). Результаты: после последней дозы эноксапарина уровень ЭТП снизился на 40%; Результаты: анти – Ха и анти-IIа активности увеличивались, как и ожидалось; уровень АВС не отражал истинный эффект антикоагуляции. Дополнительное введение НФГ через 4,6 и даже 10 часов после последней инъекции эноксапарином значительно увеличивали анти-Ха и анти-IIа (р < 0,0001), которые были гораздо выше допустимых терапевтических значении приводили к полному прекращению выработки тромбина на 2 и более часа. Уровень АВС при этом оставался в пределах нормы для пациентов, получавших НФГ.
Введение НФГ пациентам, уже получающим эноксапарин, приводит к чрезме рной антикоагуляции, которой необходимо избегать Активность анти-IIa и анти-Xa
STACKENOX максимальные уровни анти-Ха и анти-IIа
После введения НФГ максимальный уровень анти-Xa увеличился почти в три раза (P < 0,0001), а уровень анти-IIa – в четыре раза (P < 0,0001)
Активность анти-Xa (МЕ/мл)
Активность анти-IIa (МЕ/мл)
Временные точки введения НФГ
2,89 6 ч после эноксапарина
10 ч после эноксапарина
Терапевтический интервал
Кроме того, тесты, которые обычно применяются для мониторинга антикоагуляции НФГ, такие как АВС, не в состоянии определить потенциальную сильную антикоагуляцию.
2,67 2,3 1,48
1,53
1,44
1,03 МЕ/мл
Медиана анти-IIа (МЕ/мл)
4 ч после эноксапарина
0,37 Только эноксапарин (n = 72)
НФГ 4 ч после эноксапарина (n = 24)
НФГ 6 ч после эноксапарина (n = 24)
НФГ 10 ч после эноксапарина (n = 24)
День 3: теоретическое время (ч)
Медиана анти-Ха (МЕ/мл)
НФГ 10 4 ч после 6 ч после НФГ 6 эноксапарина эноксапарина НФГ 4 Терапевтический интервал
День 3: теоретическое время (ч) АВС: активированное время свертывания
10 ч после эноксапарина
ВЫВОД Увеличение количества кровотечений в группе, получающей эноксапарин, в исследовании OASIS-5 O может быть результатом высокого уровня антикоагуляции у пациентов, которым после эноксапарина вводят НФГ6
Влияние кровотечений на клини ческие исходы у пациентов с ОКС
Возникновение крупных кровотечений сопряжено с повышенным риском смерти, ИМ и инсульта в ближайший месяц. Такое неблагоприятное воздействие, помимо последствий самой кровопотери, связывают с отменой антитромбинового лечения и вынужденным введением гемостатических препаратов у части больных7
Ссылки 1. Anderson J.L. et al. ACC/AHA, 2007. Guidelines for the management of patients with unstable angina / non-ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2007; 116: e.148–304. 2. 2. Bassand J.P. et al. The task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiologists. Eur. Heart Heart J. 2007, 28: 1598–1660. 3. Всероссийское научное общество кардиологов. Течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ. Приложение к журналу «Кардиология», том 44, № 4, 2004. 4. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med.2006; 354: 1464–1476. 5. The SYNERGY Trial Investigators, JAMA, 2004; 292: 45–54. 6. Ludovic D. et al. Adding intravenous unfractionated heparin to standard enoxaparin causes excessive anticoagulation not detected by activated clotting time: Results of the STACK-on to ENOXaparin (STACKENOX) study. Am. Heart . J. 2009; 158: 177–184. 7. Eikelbom J.W., Mehta S.R., Anad S.S. et al. Adverse Impact of Bleeding on Prognosis in patients with ACS. Circulation, 2006; 114: 774–778. 8. Инструкция по применению препарата Клексан®, регистрационный номер П № 014462/01. 9. Инструкция по применению препарата Фондапаринукс натрия, регистрационный номер П № 015462/01. 10. Cohen M. et al. N. Med. 1997; 337: 447–452. 11. Antman E.M. et al. Circulation, 1999; 100: 1593–1601. 12. Cohen M. et al. Am. Heart J. 2002; 144: 470–477. 13. Goodman et al. Ciculation, 2003; 107: 238–244. 14. De Lemos J et al. Eur. Heart J, 2004; 25: 1688–1694. 15. OASIS-5 investigators. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1464–1476. 16. Рекомендации ВНОК «Диагностика и лечение больных острым ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ». Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2007; 6 (8). 17. 2009, Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patient With ST-Elevation Myocardial Infarction. JACC. vol. 54, № 23, 2009. 18. Management of acute myocardial infarction in patient presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Forse on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction on the European Society of Cardiology. European Hear. Journal (2008) 29, 2909–2945. 19. Assent-3 investigators. Lancet. 2001; 358: 605 20. Ross A.M. et al. Circulation, 2001; 104; 648–652. 21. Antman E.M. et al. Circulation, 2002; 105: 1642–1649. 22. Simoons M. et al. Eur. Heart J. 2002; 23: 1282–1290. 23. Baird S.H. et al. Eur. Heart J. 2002; 23: 627–632. 24. Wallentin L. et al. Circulation, 2003; 108: 135–142. 25. Cohen M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42: 1348–1356. 26. Tatu-Chitoiu G. et al. Kardiol. Pol. 2004; 60: 441–446. 27. Antman E.M. et al. NEJM, 2006; 354: 1477–1488. 28. Usuf S. et al. JAMA, 2006, Vol. 295, № 13, 1520–1530. 29. Drug Safety, 2007;30 Le Beller et al.; abstract 0.13 Lillo-Le Louet A. et al.;abstract P. 102.
Краткая инструкция по препарату Клексан® Торговое название и лекарственная форма: Клексан® (эноксапарин натрия) выпускается в виде заполненных шприцев, содержащих 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг эноксапарина натрия. Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия. Показания к применению: профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях; профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность, а также при тяжелых острых инфекциях и острых ревматических заболеваниях в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования; лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее; профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (при длительности сеанса не более 4 часов); лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой; лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству. Способ применения и дозы: Клексан® вводится глубоко подкожно! Препарат нельзя вводить внутримышечно! Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах: при умеренном риске развития тромбозов и эмболий – 20–40 мг 1 раз в сутки за 2 часа до хирургического вмешательства, при высоком риске – 40 мг 1 раз в сутки за 12 часов до хирургического вмешательства или 30 мг 2 раза в сутки через 12–24 часа после операции. Длительность лечения в среднем – 7–10 дней. Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме: 40 мг 1 раз в сутки в течение 6–14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее: 1,5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или 1 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Длительность лечения в среднем – 10 дней. Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа: 1 мг/кг массы тела в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. При высоком риске кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0,75 мг – при одинарном. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: 1 мг/кг массы тела каждые 12 часов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в течение 2–8 дней (до стабилизации клинического состояния больного). Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST: лечение начинают с внутривенного болюсного введения Клексана® в дозе 30 мг, а затем (в пределах 15 минут) проводят подкожное введение в дозе 1 мг/кг (первые 2 инъекции – максимально по 100 мг Клексана®). Все последующие подкожные дозы вводятся каждые 12 часов из расчета 1 мг/кг массы тела. При комбинации с любыми тромболитиками Клексан® должен вводиться в интервале от 15 мин. до начала тромболитической терапии до 30 мин. после нее. Сразу после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST должен одновременно начинаться прием ацетилсалициловой кислоты в течение не менее 30 дней (если нет противопоказаний). Рекомендуемая продолжительность лечения – 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации менее 8 дней (подробно: см. полную инструкцию по препарату). У лиц 75 лет и старше с ОКС с подъемом сегмента ST: не применяется первоначальное болюсное введение, вводится подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 часов (первые 2 инъекции – максимально по 75 мг Клексана®). Все последующие дозы – каждые 12 часов из расчета 0,75 мг/кг массы тела. Пациенты пожилого возраста: снижения дозы Клексана® не требуется, если отсутствует нарушение функции почек, за исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Пациенты с почечной недостаточностью: при легком и умеренном нарушении функции почек коррекции дозы не требуется. При
тяжелом нарушении функции почек рекомендована коррекция дозы (см. полную инструкцию по препарату). Пациенты с печеночной недостаточностью: соблюдать осторожность (см. полную инструкцию по препарату). Противопоказания: повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины; состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапаринили гепарининдуцированная тромбоцитопения; беременные с искусственными клапанами сердца; возраст до 18 лет. С осторожностью использовать при: нарушениях гемостаза; тяжелых васкулитах; эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта; недавно перенесенном ишемическом инсульте; неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии; диабетической или геморрагической ретинопатии; тяжелом сахарном диабете; недавно перенесенной или предполагаемой неврологической или офтальмологической операции; проведении спинальной или эпидуральной анестезии, спинномозговой пункции (недавно перенесенной); недавних родах; эндокардите бактериальном (остром или подостром); перикардите или перикардиальном выпоте; почечной и/или печеночной недостаточности; внутриматочной контрацепции; тяжелой травме (особенно центральной нервной системы), открытых ранах на больших поверхностях; одновременном приеме препаратов, влияющих на систему гемостаза. Особые указания: рекомендуется регулярный контроль количества тромбоцитов до и во время лечения Клексаном®, а также проведение наблюдения, особенно за пациентами старше 80 лет и при назначении препарата в лечебных целях. У женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг возможен повышенный риск развития кровотечений. С особой осторожностью Клексан® следует назначать больным, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить Клексан® и перевести больного на другую терапию (см. полную инструкцию по препарату). Для снижения риска кровотечений из спинномозгового канала при эпидуральной или спинальной анестезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата (см. полную инструкцию по препарату). Чрескожная коронарная ангиопластика: см. полную инструкцию по препарату. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Клексан® нельзя смешивать с другими препаратами! В сочетании с салицилатами системного действия, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами, декстранами, системными глюкокортикостероидами, тиклопидином и клопидогрелом, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антитромбоцитарными препаратами возможно возрастание риска развития кровотечения. Беременность и лактация: Клексан® не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения матери Клексаном®. Побочные эффекты: кровотечение, боль, гематомы (в том числе забрюшинные, внутричерепные и нейроаксиальные) и легкое местное раздражение в месте инъекции. Возможны незначительная, прeходящая, бессимптомная тромбоцитопения, а также обратимое и бессимптомное увеличение активности печеночных трансаминаз (подробно см. полную инструкцию по препарату). Передозировка: антикоагулянтные эффекты можно нейтрализовать путем медленной внутривенной инфузии протамина сульфата. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана® (см. полную инструкцию по препарату). Анти-Ха активность Клексана® полностью нейтрализовать нельзя (максимально на 60%). Регистрационный номер: П № 014462/01.
Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция), 115035, Москва, ул. Садовническая, 82, стр. 2. Тел.: (495) 721 14 00. Факс: (495) 721 14 11, www.sanofi-aventis.ru
RU.ENO.10.11.10
Перед применением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению.