HDL - ČESTICA SA MNOGO LICA

AUTOR: DOC. DR JASMINA IVANIŠEVIĆ

Kako je sve počelo?

Sada već davne 1929. godine, pre skoro čitavog jednog veka, francuski naučnik Michel Macheboeuf je uspeo da iz konjskog seruma izoluje stabilan, u vodi rastvoran lipoprotein koji je mogao da se precipitira iz seruma dodatkom amonijum-sulfata pri pH 3,8. Ovaj lipoprotein je sadržao u sebi 59% proteina i 41% lipida i mogao je ponovo da se rastvori u vodi. Kasnije je pokazano da ovaj protein pripada α-globulinima i da ima isti sastav kao i α-lipoprotein koji se danas označava kao HDL.

Pogled na HDL čestice

HDL (engl. high-density lipoproteins) su najmanje i najgušće lipoproteinske čestice, diskoidnog ili sferičnog oblika. Najveća gustina je uslovljena najvećim sadržajem proteina u odnosu na druge lipoproteine. U jezgru HDL čestice nalaze se trigliceridi i estri holesterola, dok se u omotaču nalaze fosfolipidi, neesterifikovan holesterol i proteini. Proteini sadrže hidrofobni region kojim su vezani za lipide i hidrofilni deo okrenut ka vodenoj sredini/plazmi i koji im omogućava rastvorljivost u vodi. HDL čestice su dinamičke strukture u stalnoj razmeni ipidnih i proteinskih komponenata sa drugim lipoproteinima i tkivima. Može se reći da HDL čestice podsećaju a Ferrero Rocher kuglice (opaska autora), mada se ne može reći da ishrana bogata ovakvim čokoladnim poslasticama utiče povoljno na funkcije HDL-a.

Slika 1. Struktura HDL čestice i sličnost sa Ferero Rocher kuglicom

Preuzeto iz HDL and Atherosclerosis, HDL forum, 2011.

Mnogo lipida, mnogo proteina, ali ima i drugih komponenata

Raznovrsne strukturne komponente doprinose mnogim osobinama HDL čestica. Do danas, utvrđeno je postojanje čak 219 različitih proteina „ugrađenih” u omotač HDL-a. Sve fiziološke post-translacione modifikacije, kao i one izazvane patološkim procesima inflamacija, uremija, hiperglikemija) dovode do značajnih promena u funkciji ovih proteina i funkcionalnosti same HDL čestice. Najznačajniji protein HDL-a je apolipoprotein A-I (apoA-I) koji čini oko 70% proteinskog sadržaja čestice. Drugi značajni proteini su apoA-II, apoA-IV, apo C-I, apoC-II, apoC-III, apoE, apoM. Za funkciju HDL-a značajnu ulogu imaju i lecitin-holesterol aciltransferaza (LCAT), holesterol-estar transferni protein (CETP) i fosfolipid-estar transferni protein (PLTP). Kao deo svog „tereta“, HDL nosi i proteine koji učestvuju u proteolizi, hemostazi, imunskom odgovoru i drugim. Pored neesterifikovanog i esterifikovanog holesterola i triglicerida, HDL čestice sadrže i molekule fosfatidilholina, plazmalogene, sfingomijelin i sfingozin-1-fosfat. Ove komponente učestvuju u strukturnoj stabilnosti čestice i efluksu holesterola, predstavljaju supstrate za sintezu biološki aktivnih lipida itd. U sastav HDL-a ulaze i mikroRNK molekule (najzastupljenija je miR-223 koja učestvuje u regulaciji ekspresije adhezionih molekula na endotelnim ćelijama i metabolizmu holesterola u jetri).

Mnoga lica HDL čestica

Efluks holesterola (iz makrofaga i drugih ćelija) i reverzni transport holesterola

Posredstvom ABCG1 i ABCA1 transportera, HDL se obogaćuje holesterolom. LCAT katalizuje esterifikaciju holesterola unutar HDL čestice čime se holesterol pomera u unutrašnjost (jer se esterifikacijom povećava njegova hidrofobnost), a omotač postaje slobodan da primi nove molekule holesterola. Na ovaj način se HDL uvećava i ,,sazreva”. CETP i PLTP učestvuju u razmeni lipidnih komponenata HDL-a sa drugim lipoproteinima kada se oni dodatno remodeluju. Holesterol se na ovaj način odvodi u jetru iz koje se izlučuje nepromenjen ili u formi žučnih soli. Smatra se da se uklanjanjem holesterola iz krvnih sudova i povećanjem koncentracije HDLholesterola (HDL-h), smanjuje rizik za kardiovaskularne bolesti (KVB). Utvrđeno je ipak da ova povezanost nije linearna tj. sa koncentracijama HDL-holesterola većim od 1,5 mmol/L, ne dolazi do daljeg smanjenja rizika. Neke studije pokazuju da se taj rizik može čak povećati porastom HDL-h. Sve traži svoju meru, pa tako ni previse niske, a ni visoke koncentracije HDL-h nisu se pokazale povoljnim za ispoljavanje ateroprotektivnih uloga ovih čestica.

Proinflamatorna/antiinflamatorna uloga

HDL je komponenta urođenog imunskog odgovora zbog primarno antiinflamatornih, citoprotektivnih i efekata na zarastanje rana, dok se antiaterogeni efekti smatraju sekundarnim. Ipak, HDL čestice mogu imati i proinflamatornu i antiinflamatornu ulogu što zavisi od njihove strukture, sadržaja holesterola u makrofagama, kao i signalnih puteva. HDL i apoA-I suprimiraju inflamaciju neutrališući lipopolisaharidne molekule bakterija i vezivanjem za Toll-like receptore (TLR) na površini makrofaga kada blokiraju signalni put koji vodi sintezi proinflamatornih medijatora. Antiinflamatorna uloga HDL-a se ogleda i u supresiji mijelopoeze, ekstravazacije monocita i njihove diferencijacije u makrofage. U monocitima i makrofagama, efluks holesterola uglavnom podrazumeva i redukciju inflamacije. Ipak, ako taj efluks dovodi do značajnog gubitka holesterola iz ovih ćelija, tada se može javiti i proinflamatorni efekat. U inflamatornim stanjima, dolazi do disocijacije apoA-I sa HDL čestice koji tada direktno aktivira TLR i dodatno stimuliše inflamaciju. Kako veliki broj hroničnih bolesti u patogenezi imaju nflamatorni proces, može se očekivati značajna promena „lica” HDL-a u ovakvim stanjima.

Antidijabetogena uloga

HDL čestice mogu da poboljšaju glikemijsku kontrolu tako što utiču na β-ćelije pankreasa i regulišu osetljivost tkiva na insulin.

Antioksidativna uloga

Paraoksonaza 1 i acetil-hidrolaza faktora aktivacije trombocita su dva značajna enzima koja se nalaze u strukturi HDL čestica i doprinose njihovom antioksidativnom efektu. ApoA-I takođe pokazuje antioksidantna svojstva. Inhibicija oksidacije LDL-a je najvažniji antioksidativni efekat HDL-a.

Vazodilatacija, inhibicija agregacije trombocita i fibrinoliza

Povećanjem sinteze prostaciklina PGI2, aktivacijom azot-oksid (NO) sintaze, HDL ostvaruju vazodilatatorni efekat. Smanjenjem ekspresije tromboplastina, inhibicijom faktora X, sprečava formiranje trombina i koagulaciju krvi. HDL deluje stimulatorno i na razlaganje fibrina.

Ovim spiskom se ne iscrpljuje priča o „licima“ HDL čestica već su samo navedena ona koje se najčešće pominju.

Disfunkcionalni HDL i „kameleonska“ priroda HDL čestice

Sastav HDL proteina se značajno menja u inflamatornim stanjima. HDL se tada karakteriše povećanom koncentracijom serumskog amiloida A (SAA), fosfolipazom A2, ceruloplazminom i smanjenom koncentracijom apoA-I. Kod pacijenata sa KVB, bubrežnim bolestima i dijabetes melitusom, HDL više ne poseduje povoljne vaskularne efekte i čak može ispoljiti štetne efekte – smanjuje se efluks holesterola, povećava se produkcija činilaca oksidativnog stresa i smanjuje sinteza NO. Ipak, ove promene odgovaraju gorepomenutom - da je HDL deo imunskog odgovora. Naime, ovaj sistem je verovatno evoluirao da obezbedi zaštitu od bakterijskih i virusnih infekcija u vreme kada ljudi nisu živeli dovoljno dugo da pate od hroničnih inflamatornih bolesti. Nekoliko nezavisnih studija je pokazalo da koncentracija HDL-h korigovana za koncentraciju SAA korelira sa KVB rizikom bolje od koncentracije HDL-h posmatrane individualno. U novije vreme, odnos parametara sfingozin-1-fosfata (koji ispoljava anti-aterotrombotično dejstvo) i SAA smatra se značajnim za procenu funkcionalnosti HDL čestice. U uslovima hipertrigliceridemije koja je česta kod pacijenata sa insulinskom rezistencijom i aterosklerotskim promenama, javlja se CETPposredovan transport TG sa VLDL čestica na HDL i smanjenje nivoa HDL-h. Ovakav promenjen odnos TG i holesterola uslovljava razlike u vezivanju i konformaciji HDL proteina to se odražava na smanjenje funkcionalnih svojstava HDL-a. Zbog ovakvih karakteristika, HDL je označen i kao „kameleon“ pošto menja svoje osobine u zavisnosti od uslova sredine.

Slika 2. Shematski prikaz „kameleonske“ prirode HDL čestice – različit sastav i osobine HDL proteoma u fiziološkim i patološkim stanjima

Preuzeto sa https://www.metagenicsinstitute.com/blogs/hdl-cholesterol-function/

HDL-holesterol – novine i perspektive?

Rutinski se u laboratorijama određuje koncentracija holesterola HDL-h i koncentracija apoA-I i prema tome procenjuje rizik za razvoj KVB. Kao što se može videti, komponente unutar čestice su brojne, a jako mali broj podleže rutinskoj analizi. Iako postoji inverzna povezanost između koncentracije HDL-h i rizika za KVB, vaskularni efekti HDL-a ne zavise od koncentracije HDL-h. Koncentracija HDL-h se nije pokazala kao pouzdan terapijski cilj kao što je to bio slučaj sa koncentracijom holesterola u česticama niske gustine (LDL-h). Novije preporuke upućuju na proučavanje značaja većeg broja konstituenata HDL čestice jer su protektivne uloge posredovane upravo proteinima i specifičnim lipidima. Ispitivanje strukturnih i funkcionalnih karakteristika u različitim patološkim stanjima je takođe važno da bi se eventualno ustanovila strategija monitoringa bolesti i terapije.

Literatura

1. Rohatgi A, Westerterp M, Von Eckardstein A, Remaley A, Rye KA. HDL in the 21st century: A multifunctional roadmap for future HDL research. Circulation 2021; 143: 2293-2309.

2. März W, Kleber ME, Scharnagl H, Speer T, Zewinger S, Ritsch A, Parhofer KG, Von Eckardstein A, Landmesser U, Laufs U. HDL cholesterol: reappraisal of its clinical relevance. Clin Res Cardiol 2017; 106: 663-675.

3. Fogelman AM. Further evidence that high-density lipoprotein is a chameleonlike lipoprotein. Eur Heart J 2015; 36: 3017-3019.

4. Olson RE. Discovery of the lipoproteins, their role in fat transport and their significance as risk factors. J Nutr 1998; 128: 439S-443S.

5. Egom EE, Shiwani HA, Pharithi RB, Canning R, Khan B, Hiani YE, Maher V.Dynamic changes of the composition of plasma HDL particles in patients with cardiac disease: Spotlight on sphingosine-1-phosphate/serum amyloid A ratio. Clin Exp Pharmacol Physiol 2018; 45: 319-325.