Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 2-2014 | Hämatologie

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 2, April 2014

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Hämatologie Der Golfstrom im Medizin-Ozean Diagnose von Hämoglobinopathien Thrombopénies constitutionnelles : enjeux et moyens du diagnostic Neue orale Antikoagulantien 50 000 Blutstammzellspender in der Schweiz typisiert Praxislabor Mikroskopische Blutbilder im Praxislabor

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In der Teambildung liegt die Lösung Die vorliegende Nummer der Pipette beleuchtet auf beste Weise die enge Verflechtung der klinischen Hämatologie mit der Labormedizin. Die moderne Hämatologie umfasst die benignen hämatologischen Krankheiten, die HämatoOnkologie einschliesslich der Stammzelltransplantation mit ihrer wichtigen Verankerung im Labor, die Hämostase, die Transfusionsmedizin und die Labordiagnostik. In den Universitätskliniken kommt hier auch ein experimenteller Teil dazu. Es ist dies eine grosse Herausforderung für heutige und künftige SpezialärztInnen der Hämatologie, diese Gebiete profund abzudecken. Andererseits erlaubt die Konstellation in unserem Land mit zahlreichen relativ kleinen Einheiten keine Superspezialisierung, auch wenn solche Aufsplitterungen immer wieder diskutiert werden.

Die Labormedizin ist integraler Bestandteil jedes hämatologischen Wirkens. Das Mikroskop zur morphologischen Diagnostik sowie der Durchflusszytometer gehören zur Hämatologin, wie der Reflexhammer zum Neurologen. Deshalb ist es folgerichtig, dass Labormedizin in der Weiterbildung der Hämatologinnen einen hohen Stellenwert geniesst und junge Kollegen neben dem Facharztitel für Hämatologie auch regelmässig den Titel für Labormedizinische Analytik FAMH erwerben.

Neben der Notwendigkeit, mehr als in anderen klinischen Fächern die Diagnostik zu verstehen und zur Diagnostik beizutragen, ist es Teil der Berufsbildes –

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und auch der Befriedigung, die dieser Beruf vermittelt – nicht nur eine Thalassämie oder Leukämie behandeln, sondern auch diagnostizieren zu können.

Andererseits ist die Wissensvermehrung enorm, und die Anforderungen in Klinik und Diagnostik steigen von Jahr zu Jahr.

Es wird zunehmend schwierig, alle diese Teile der hämatologischen Welt integrieren zu können und kompetent abzudecken. Die Lösung kann nur in Teambildung mit entsprechenden Schwerpunkten und Kollaborationen liegen, welche sicherstellen, dass für Diagnostik und Therapie stets die höchsten Kompetenzen vereint werden können. Diese Vielfalt ist in der hier vorliegenden Nummer exemplarisch vorgeführt.

Prof. Dr. Jakob R. Passweg MS

La solution réside dans la formation d’équipes

discussion, le morcellement, une caractéristique suisse, en un grand nombre d’unités relativement petites impose des limites à la spécialisation. La médecine de laboratoire fait partie intégrante de tout acte hématologique. Le microscope servant au diagnostic morphologique et le cytomètre en flux sont à l’hématologue ce que le marteau à réflexes est au neurologue. D’où un attrait particulier de la médecine de laboratoire pour les hématologues en formation postgraduée, qui incite nos jeunes collègues spécialistes en hématologie à acquérir en parallèle le titre de spécialiste FAMH en analyses de laboratoire médical.

L’hématologue doit acquérir l’art du diagnostic et le perfectionner davantage que ses collègues d’autres disciplines.

De plus, il doit être capable non seulement de traiter, mais aussi de diagnostiquer des thalassémies ou des leucémies – c’est l’une des satisfactions de la profession.

D’un autre côté, la masse des connaissances nouvelles et les exigences en matière de diagnostic et de traitement augmentent chaque année, et il devient de plus en plus difficile d’en assurer l’intégration qualifiée et équilibrée au sein du monde hématologique. La solution ne peut venir que de la formation d’équipes articulées autour de points forts et de collaborations, capables de garantir la réunion des meilleures compétences en termes de diagnostic et de traitement. Ce numéro illustre brillamment la multiplicité nécessaire à notre discipline médicale.

Ce numéro de Pipette met en lumière l’étroite interdépendance entre l’hématologie clinique et la médecine de laboratoire. De nos jours, l’hématologie réunit les maladies hématologiques bénignes, l’hémato-oncologie ainsi que la transplantation de cellules souches bien établie au laboratoire, l’hémostase, la médecine transfusionnelle et le diagnostic de laboratoire. Dans les cliniques universitaires, il faut y ajouter un secteur de recherche. L’exploration systématique de cette matière représente un réel défi pour les spécialistes en hématologie d’aujourd’hui et de demain. Or, bien qu’il Prof. Jakob R. Passweg MS revienne régulièrement sur la table de

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Angeschlossene Fachgesellschaften:

BAG CSCQ FAMH FMH H+ KHM labmed

Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KU Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Die medizinischen Laboratorien der Schweiz Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte Die Spitäler der Schweiz Kollegium für Hausarztmedizin Schweizerischer Berufsverband der Biomedizinischen Analytikerinnen und Analytiker MQ Verein für medizinische Qualitätskontrolle pharmaSuisse Schweizerischer Apothekerverband SGED/SSED Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie

SGKC/SSCC SGM SGMG SGRM SSAI/SGAI SGH/SSH SVA SVDI SVTM/ASMT Swissmedic

Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie Schweizerische Gesellschaft für Mikrobiologie Schweizerische Gesellschaft für medizinische Genetik Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie Schweizerischer Verband Medizinischer PraxisAssistentinnen Schweizerischer Verband der Diagnosticaund Diagnostica-Geräte-Industrie Schweizerische Vereinigung für Transfusionsmedizin Schweizerisches Heilmittelinstitut

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Prof. Dr. Jakob R. Passweg MS Chefarzt Klinik Hämatologie Universitätsspital Basel Gastredaktor des Themenheftes «Hämatologie».

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pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 10. Jahrgang, Nr. 2/2014, Erscheint 2014 6-mal, ISSN 1661-090

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In der Teambildung liegt die Lösung | La solution réside dans la formation d’équipes

Herausgeber / Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Zentrum für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 Fax 062 838 53 99 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren / Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

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Verlag / Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55 Fax 061 467 85 56

Redaktionskomitee / Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Beatrice Birnbaum Dr. Roman Fried Prof. Dr. Urs Nydegger Dr. Stephan Regenass PD Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier

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Redaktionsadresse / Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@sulm.ch

Inserate / Annonces wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@wortbild.ch Abonnemente / Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement abo@emh.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.– Auflage / Tirage 16 000 Exemplare

Titelbild © Frida Bünzli

Nächste Ausgabe / Prochain numéro 11. Juni 2014

BILIMETER 3

Diagnose von Hämoglobinopathien | Diagnostic des hémoglobinopathies

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Thrombopénies constitutionnelles : enjeux et moyens du diagnostic | Erworbene Thrombozytopenien: Methoden und Zweck der Diagnostik

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Neue orale Antikoagulantien | Une nouvelle classe d’anticoagulants oraux

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Immunphänotypisierung hämatologischer Neoplasien: der heutige Stand | Immunophénotypage des hémopathies malignes: actualités techniques

1 7 t h e m e

50 000 Blutstammzellspender in der Schweiz typisiert | Le groupage HLA déjà effectué sur 50 000 donneurs potentiels de cellules souches sanguines 1 9 n e w s

Mikroskopische Blutbilder im Praxislabor

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Für Sie gelesen: «Laboratory Hematology Practice»

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SILAMED – labmed-BMA-Tage – SULM-Tagung

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NR. 2 | april 2014

Thomas von Känel 1 , Martha Kaeslin-Meyer 2 , Saskia Brunner-Agten 3

Diagnose von Hämoglobinopathien Hämoglobinopathien beinhalten eine heterogene Gruppe von genetischen Erkrankungen. Sie gehören mit einer Trägerfrequenz von 7% der Weltbevölkerung zu den häufigsten monogenen Erbkrankheiten. In der Schweiz sind etwa 50 000 Personen betroffen, darunter 250 mit schweren Hämoglobinopathien.

Die genetischen Veränderungen betreffen die Globingene, welche für die Untereinheiten des Hämoglobinmoleküls kodieren. Man unterteilt in Thalassämien (verminderte Synthese von Globin) und anormale Hämoglobine (abnormales Protein). Die betroffenen Gene liegen auf Chromosom 11 (ε, γ, δ, β) und auf Chromosom 16 (α1 und α2).

Während anormale Hämoglobine und β-Thalassämien meist durch Punktmutationen verursacht werden, sind die Ursache von α-Thalassämien oft grössere Deletionen. Hämoglobinopathien kommen primär in früheren und rezenten Malariagebieten vor, dies weil Mutationsträger einen gewissen Schutz vor Malaria geniessen und somit in diesen Gebieten über einen Selektionsvorteil verfügen. α-Thalassämien haben in Griechenland und in Südostasien hohe Prävalenzen, β-Thalassämien primär im Mittelmeerraum und in Asien. Die anormalen Hämoglobine Hb S (welches im homozygoten Zustand die Sichelzellkrankheit verursacht) und Hb C sind im subsaharischen Afrika verbreitet; weitere häufige anormale Hämoglobine sind Hb E und Hb D. Interessanterweise kommen auch in der autochthonen Schweizer Bevölkerung Hämoglobinopathien vor, wie z.B. die seltene α-Globin-Variante Hb ZürichAlbisrieden.

Klinik und hämatologische Diagnostik Klinisch manifestieren sich Hämoglobinopathien u.a. durch persistierende mikrozytäre oder unklare Anämie, Hämolyse, Zyanose, Polyglobulie und vermehrte Aborte. Es gibt keine ursächliche Therapie, weshalb auf Transfusionen und – als Folge ebendieser 1 2 3

Thomas von Känel, PhD, Dr. phil. II Martha Kaeslin-Meyer, Dr. sc. nat. Saskia Brunner-Agten, Abteilungsleiterin Erythrozytenfunktionsdiagnostik (EFD) Zentrum für Labormedizin, Kantonsspital Aarau AG

– auf Eisenchelatoren zurückgegriffen werden muss. Ausgehend von der klinischen Fragestellung geschieht die Diagnose am besten aufgrund eines Algorithmus, welcher folgende Schritte umfasst: Ausgangspunkt ist ein Hämogramm und ein Blutausstrich, gefolgt von Tests zum Ausschluss eines Eisenmangels und anderer Ursachen einer Anämie. Eine schwierige Aufgabe ist die Differenzierung zwischen milder α-/β-Thalassämie und Eisenmangel respektive der Kombination von beidem. In dieser Situation helfen Formeln wie diejenigen von England/ Frazer oder von Huber/Herklotz (Abb. 1), welche unter Einbezug von Hämoglobin, Erythrozytenindizes, Erythrozytenzahl und allenfalls Retikulozytenzahl die Wahrscheinlichkeit einer Thalassämie berechnen.

Bleibt der Verdacht auf eine Hämoglobinopathie bestehen, müssen Spezialanalysen unternommen werden. Die endgültige Hämoglobinopathie-Abklärung im Speziallabor umfasst unter anderem die Bestimmung der Hämoglobinmoleküle mittels Elektrophorese, HPLC, Kapillarelektrophorese oder sogar Massenspektrometrie (Abb. 2).

Die häufigsten anormalen Hämoglobine können meistens aufgrund des Banden- bzw. Peakmusters klar diagnostiziert werden, und es bedarf nur bei unklaren Befunden, KombinationsHH =

zuständen und bei Neugeborenen (bei denen das fötale Hämoglobin die Diagnose erschwert) molekulargenetischer und anderer spezieller Abklärungen.

Ebenso kann meistens mit Hilfe der Bestimmung des Hämoglobins HbA2 eine β-Thalassämie belegt oder auch ausgeschlossen werden. Vorsicht ist dort jedoch bei zusätzlichem Eisenmangel respektive Werten von HbA2 im oberen Normbereich (2,2–3,1%) angezeigt. Hier kann sich eine milde silent-β-Thalassämie oder β++-Thalassämie verbergen, die bei Kombination mit einer β0-Thalassämie einen schweren Phänotypen bei den Nachkommen auslöst. α-Thalassämien schliesslich können aufgrund der hämatologischen Messungen nicht abschliessend diagnostiziert werden und verlangen nach molekulargenetischen Abklärungen für eine definitive Diagnose.

Molekulargenetische Abklärung Punktmutationen und Deletionen sind bei Hämoglobinopathien gleichermassen häufig anzutreffen; dies erschwert zusammen mit der grossen Diversität an bekannten Mutationen die molekulargenetische Diagnostik. Erleichtert wird das Vorgehen dadurch, dass gewisse Aberrationen gehäuft auftreten.

Dies erlaubt z.B. die Verwendung von Streifenhybridisierungs-Assays zur

MCH × RDW +RDW 10 × Ec

Abbildung 1: Die Huber-Herklotz-Formel erleichtert die Differenzierung von Thalassämien und Eisenmangel. Huber-Herklotz-Werte unter 21 weisen auf eine Thalassämie hin, während Werte über 23 für einen Eisenmangel sprechen. Ziel ist ein Algorithmus mit hoher Sensitivität und hohem positivem prädiktivem Wert, so dass insbesondere die Molekulargenetik optimal eingesetzt werden kann.

Abbildung 2: Detektion einer Hämoglobinvariante mittels HPLC. Bei einer Retentionszeit von 3,19 min zeigt sich bei diesem Patienten ein Peak von 33%. Diese Hämoglobinvariante des β-Globingens konnte mittels Molekulargenetik als Hb D-Los Angeles (auch bekannt als Hb D-Punjab) identifiziert werden.

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Diagnostic des hémoglobinopathies Detektion der häufigsten Punktmutationen im β-Globingen. Im Bereich der α-Thalassämie-Diagnostik haben sich aufgrund der Häufigkeit von bestimmten Deletionen gap-PCR-Ansätze (Abb. 3) bewährt, idealerweise ergänzt durch MLPA für den Nachweis von selteneren Deletionen. Bei der genaueren Charakterisierung von neu nachgewiesenen Deletionen kommt die Chip-Hybridisierung (Array-CGH, Abb. 4) zum Einsatz.

Eine Alternative bzw. eine Ergänzung zu den Streifenhybridisierungen ist die Sequenzierung nach Sanger. Damit sind sämtliche Punktmutationen in der untersuchten Region nachweisbar; die Methode erlaubt jedoch keine quantitativen Rückschlüsse und somit keinen Nachweis von grösseren Deletionen. Wegen der geringen Grösse der Globingene ist der Druck zur Umstellung auf NextGenerationSequencing (welches die effiziente Analyse von grossen Genregionen erlaubt) noch gering. Der Einsatz dieser neuen Sequenzier-Technologie wird zudem durch die starke Homologie zwischen dem α1- und α2-Gen erschwert.

Abbildung 3: Ein Multiplex-gap-PCRAnsatz zur Detektion der häufigsten α0Deletionen. Grau hinterlegt sind die Positivkontrollen sowie die Non-Template Control. Patient 5 ist heterozygot für die SEA-Deletion. Je nach Verdachtsstärke der α-Thalassämie ist bei den negativen Patienten eine MLPA zur Detektion von selteneren Deletionen sowie eine SangerSequenzierung zum Nachweis von Punktmutationen indiziert.

“Metrologie für Pipetten und Dispenser aller Marken”

Fazit Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Thalassämien und anomale Hämoglobine weltweit sehr häufig vorkommen und infolge Migration auch in unseren Breitengraden vermehrt auftreten. Eine definitive Dia-gnose ist wichtig, um unklare An-ämiezustände zu klären, unnötige Eisentherapien zu verhindern und eine Risikoabschätzung im Rahmen eines Kinderwunsches zu erlauben.

Molekulargenetische Untersuchungen sind indiziert bei der Diagnose von α-Thalassämien, zur Klärung von unklaren Befunden, in Neonaten sowie in Situationen nach Transfusionen und bei Patienten mit schweren, bedrohlichen Anämien. Zudem ist eine vorangehende molekulargenetische Untersuchung der Eltern bei pränatalen Untersuchungen zwingend. Sinnvollerweise gehören diese Abklärungen in ein erfahrenes Speziallabor.

Korrespondenz: Saskia.Brunner@ksa.ch

Les hémoglobinopathies regroupent un ensemble hétérogène de maladies génétiques. Avec une part de population porteuse de 7% dans le monde, il s’agit des maladies héréditaires monogéniques les plus fréquentes. En Suisse, 50 000 personnes sont concernées, parmi lesquelles 250 sont atteintes d’hémoglobinopathies sévères. Les modifications génétiques portent sur les gènes de la globine codant pour les diverses chaînes de la molécule d’hémoglobine. Parmi ces pathologies, on distingue les défauts de synthèse de la globine (thalassémies) et les anomalies de structure de l’hémoglobine (protéine anormale). Ces gènes sont localisés sur les chromosomes 11(ε, γ, δ, β) et 16 (α1 et α2). Il est très important d’établir un diagnostic définitif et d’écarter toute anémie d’étiologie peu claire, afin d’éviter des cures martiales superflues et de permettre une évaluation des risques dans le cadre d’un désir de procréation. Il est indiqué de recourir aux examens de génétique moléculaire lors du diagnostic d’une thalassémie α, pour préciser un résultat insuffisamment clair, chez des nouveau-nés, dans des situations post-transfusionnelles et chez des patients présentant une anémie sévère ou alarmante. Lors de l’établissement d’un diagnostic prénatal, il est en outre strictement nécessaire d’effectuer chez les parents des tests préalables par génétique moléculaire. Raisonnablement, ce genre d’analyse doit revenir à des laboratoires spécialisés avec expérience.

Abbildung 4: Chip-Hybridisierung (Array-CGH) bei einer Schweizer Patientin mit einer de novo aufgetretenen (εγδβ)0-Thalassämie und leichter mentaler Retardierung. Die Deletion (Doppelpfeil) umfasst den gesamten β-Globingencluster (grau hinterlegt) sowie über 90 weitere Gene. Die Deletion der Gene RRM1 und/oder TAF10 verursacht wahrscheinlich die mentale Retardierung. Mit MLPA wäre in diesem Fall nur die (εγδβ)0Thalassämie diagnostiziert worden, und das wahre Ausmass der Deletion wäre unerkannt geblieben.

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Thomas P. Lecompte 1

Thrombopénies constitutionnelles : enjeux et moyens du diagnostic Les thrombopénies constitutionnelles (TC) sont considérées comme très rares (peut-être quelques centaines de cas en Suisse), et elles sont certainement beaucoup plus rares que les formes acquises. Il est certain aussi qu’elles sont sous-diagnostiquées. Les rapports d’expérience clinique continuent d’indiquer des retards diagnostiques avec des explorations inutiles, parfois répétées, souvent coûteuses, et des traitements inappropriés.

L’objectif est donc de savoir évoquer une TC au moment opportun dans le diagnostic différentiel d’une thrombopénie vraie (sans amas – sans thrombo(cyto) agglutination liée à l’anticoagulant et/ ou la température), qui comporte cependant déjà une très longue liste de causes possibles et dont les moyens du diagnostic restent modestes pour les thrombopénies sans atteinte médullaire manifeste (et alors la thrombopénie est rarement isolée).

Les TC (ou inherited thrombocytopenias) sont dues dans la majorité des cas à un défaut de production (mécanisme central). Ce mécanisme central peut être prouvé par étude de la durée de vie des plaquettes autologues marquées par un isotope radioactif [Najean et Lecompte 1990]. Toutefois ce défaut de production ne s’accompagne que rarement d’anomalies quantitatives et/ou qualitatives des mégacaryocytes détectables par l’étude morphologique médullaire. Il reste vrai qu’une hyperplasie mégacaryocytaire est en faveur d’un mécanisme périphérique, donc en défaveur d’une TC. Une vingtaine d’entités sont aujourd’hui bien identifiées. Les anomalies génomiques sont bien répertoriées et l’étude génomique est devenue un élément clé du diagnostic ; bien que nous soyons au seuil du séquençage à haut débit de l’ADN facile et relativement peu coûteux en médecine de laboratoire, il y a des arguments pour préférer une étude génomique ciblée en fonction de caractéristiques phénotypiques. Toutes les TC ne sont pas classées. Les formes les plus anciennement reconnues (au début du siècle dernier !) sont aussi 1 Prof Dr méd. Thomas P. Lecompte, Médecin-chef de service, hématologie, Hôpitaux Universitaires de Genève CH

celles qui sont les plus parlantes sur le plan clinique, avec numération plaquettaire très basse et / ou tendance hémorragique marquée et / ou présence de signes facilement détectables d’autres anomalies (formes dites syndromiques). Nous pouvons ainsi citer le syndrome de Wiskott-Aldrich (avec immunodéficience) ; l’anomalie de MayHegglin (avec des particularités morphologiques des granuleux : inclusions cytoplasmiques basophiles ; et atteinte éventuelle d’organes) ; le syndrome de Bernard-Soulier (avec le déficit de la fonction plaquettaire d’adhérence au sous-endothélium) …

Il est apparu que certaines formes sont beaucoup moins bruyantes et alors la thrombopénie est fréquemment détectée à l’âge adulte [Balduini 2013]. Ainsi une thrombopénie notée tardivement dans la vie (et souvent fortuitement, avant une intervention …) peut être une TC.

Quel est le seuil inférieur de la numération plaquettaire ?

Traditionnellement le seuil inférieur, qui a été moins sujet à discussion que le seuil supérieur, est placé à 150 G/L. Toutefois les experts du domaine ont récemment abaissé ce seuil à 100 G/L pour parler de possible thrombopénie isolée immunologique (ou ITP pour immune thrombocytopenia). Cela tient au fait que de récentes études de population [par exemple Biino 2012] ont confirmé ce qui avait déjà été évoqué dans les années 70 du siècle passé à savoir que des populations du Sud de l’Europe avaient tendance à avoir des numérations plaquettaires plus basses que les autres [von Behrens 1975]. Il existe dans les populations normales une relation inverse bien établie entre

la numération et le volume plaquettaires. Des déterminants génétiques (qui doivent être considérés comme des polymorphismes non pathogènes) ont été identifiés.

Il est aussi possible de considérer qu’en l’absence d’élément d’orientation le diagnostic de TC ne doive être évoqué que si la numération plaquettaire est inférieure à ce seuil de 100 G/L, mais pour certaines entités bien définies, il n’est pas rare que plusieurs voire tous les membres de la famille aient une numération (assez stable) entre 100 et 150 G/L.

Le classement des TC Les TC sont répertoriées selon le gène en cause et ont un numéro attribué selon la base OMIM (online mendelian ; inheritance in man) [Balduini 2003 Balduini 2013].

Les principaux éléments du classement sont : −− la présence d’anomalies autres que plaquettaires, qui sont souvent facilement détectables (formes dites syndromiques) ; −− le mode de transmission (tous possibles) ; −− la morphologie plaquettaire (à commencer par leur volume et leur taille).

Sur la base de ces éléments (permettant d’établir un phénotype), une hypothèse, ou quelques hypothèses peuvent être formulées, et un diagnostic génomique ciblé peut être proposé.

Schématiquement il est possible de distinguer les formes diagnostiquées par les pédiatres des formes plus latentes, non rarement diagnostiquées à l’âge adulte. Dans les formes qui sont diagnostiquées souvent à un jeune voire très jeune âge, un ou plusieurs des éléments suivants sont présents : la numération

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Erworbene Thrombozytopenien: Methoden und Zweck der Diagnostik plaquettaire est très basse ; il existe une tendance hémorragique nette ; il existe manifestement un syndrome (retard mental, anomalies osseuses, immunologiques, cardiaques …) ; une évolution vers une pancytopénie survient assez rapidement par insuffisance médullaire globale. Ces formes sont souvent récessives.

Des formes sporadiques (mutations de novo) existent, et des délétions étendues sont possibles, alors souvent sporadiques (non familiales) et syndromiques (plusieurs gènes emportés et impossibilité d’avoir une descendance).

Les risques de saignement, d’évolution hématologique (insuffisance médullaire globale ou hémopathie maligne), et d’atteinte d’organes autres que la moelle hématopoïétique (formes syndromiques), peuvent être mieux appréciés quand un diagnostic précis est réalisé, y compris sur le plan génomique.

Quelques exemples : −− risque hémorragique des anomalies de l’axe GPIb – Willebrand, qui n’est pas en simple relation avec le degré de la thrombopénie du fait des anomalies de cet axe −− risque d’hémopathie maligne (le plus souvent myéloïde) au cours des entités suivantes : familial platelet disorder with predisposition to acute

myelogenous leukemia (FPD/AML) et ANKRD26-related thrombocytopenia −− risque d’atteinte auditive, oculaire ou rénale lorsqu’il existe une maladie dite liée au gène MYH9 (ou ‹MYH9related disease›).

Les 2 entités à risque d’hémopathie maligne ont un mode de transmission autosomal et dominant ; la numération plaquettaire est modérément abaissée et le volume plaquettaire est normal.

Enjeu du diagnostic correct de TC Un diagnostic correct est important car il met fin à une possible errance diagnostique et à d’éventuelles thérapeutiques inappropriées. Ces thérapeutiques inappropriées sont souvent celles d’un ‹ITP› : corticothérapie, immunoglobulines IV, splénectomie, voire immunosuppression !

En outre et comme mentionné dans la partie consacrée au classement des TC, il convient d’évaluer les risques de saignement (très variable d’une entité à l’autre), d’évolution hématologique, et d’atteinte d’autres organes que la moelle hématopoïétique.

Caractérisation du phénotype morphologique plaquettaire Le phénotype morphologique plaquettaire est établi par les appareils pour

Figure 1 : Volumes plaquettaires avec 3 appareils pour hémogramme – sang anticoagulé avec de l’EDTA (Advia Siemens, LH750 Coulter, XE-2100D Sysmex)

Erworbene Thrombozytopenien sind sehr seltene Erkrankungen, sollten jedoch in gewissen Fällen diagnostisch erwogen werden. Etwa zwanzig Symptomenkomplexe sind bekannt. Oft lässt sich eine Genomdiagnose stellen. Es gilt einerseits zu vermeiden, dass verspätete Diagnosen zu überflüssigen Untersuchungen und ungeeigneten Therapien führen, und andererseits zu bestimmen, inwiefern Blutungen, Schädigungen anderer Organe als das blutbildende Knochenmark (syndromale Formen) sowie hämatologische Veränderungen (Panmyelopathie oder hämatologische Neoplasie) ein Risiko darstellen. In diesem Beitrag werden – mit besonderem Augenmerk auf den morphologischen Thrombozytenphänotyp – Orientierungshilfen vorgestellt: Daten der Blutbildmessgeräte und mikroskopische Beurteilung eines gefärbten Blutausstriches.

Die Diagnose einer (in erster Linie peripheren) Immunthrombozytopenie ist eher unwahrscheinlich wenn Volumen und Grösse deutlich von der Norm abweichen. Ausserdem kann der Thrombozytenphänotyp etwaige Genomanalysen lenken.

hémogramme et l’examen au microscope d’un frottis de sang coloré [LatgerCannard 2013].

Les appareils pour hémogramme fournissent un graphique de répartition des éléments considérés comme plaquettaires en fonction de leur volume (selon une méthode impédance ou une méthode optique) et proposent le paramètre volume plaquettaire moyen. La détermination de ce paramètre est assez délicate, dépendant non seulement de la méthode / de l’appareil (avec différences systématiques entre eux – voir figure 1), mais aussi des conditions préanalytiques (anticoagulant, temps, température) [Salignac 2013, Latger-Cannard 2013, O’Malley 1996].

L’observation attentive au microscope des plaquettes du frottis sanguin coloré apporte des renseignements sur leur taille, leur structure, et les granules alpha. La présence éventuelle d’anomalies associées des autres lignées (hématies et leucocytes) peut également apporter des éléments utiles à la caractérisation des TC. Les plaquettes proviennent de la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes. Les plaquettes sont des cellules sanguines anucléées et de forme discoïde. Leur taille est de l’ordre de 2 à 3 µm, mais elle est très hétérogène (d’où le terme fréquemment employé de «anisocytose physiologique»).

Les plaquettes comprennent trois types

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de granules : les granules alpha (contenant de nombreuses protéines), les granules denses (renfermant notamment des nucléotides adényliques et de la sérotonine), et les lysosomes. Seuls les granules alpha sont colorés par les colorants usuellement utilisés pour l’examen microscopique des frottis de sang.

La combinaison des données de l’appareil et des observations au microscope permet de distinguer 3 situations : microcytose plaquettaire ; normocytose plaquettaire ; et enfin plaquettes de volume et taille augmentées [Latger-Cannard 2012]. Il y a en général accord entre l’appréciation du volume par les appareils et celle de la taille par l’œil humain qui observe au microscope un frottis, éventuellement assisté d’outils de morphométrie. Dans le dernier cas de figure, celui d’un volume augmenté, il est important de tenter de reconnaître les plaquettes géantes, car les entités avec gigantisme vrai sont limitées à 2 : syndrome de Bernard Soulier classique appelé souvent aujourd’hui bi-allélique, et le groupe MYH9-related disease. En impédance les plaquettes géantes sont repérées dans la zone des érythroblastes et des amas plaquettaires, et en optique selon la lumière incidente recueillie à 2 angles (un pour la taille, l’autre pour la structure), ou en optique toujours selon la taille (lumière incidente recueillie à l’angle adéquat) et lumière émise par fluorescence d’un marqueur des plaquettes [Salignac 2013]. Le comptage par impédance n’inclut pas les plaquettes géantes (ce qui s’accompagne le plus souvent d’une alarme et la répartition des événements entre 2 et 20 ou 30 fL est alors manifestement très anormale), tandis que le comptage par une méthode optique tente de le faire ; pour les appareils Siemens un volume plaquettaire moyen est proposé et il est en général très élevé [Salignac 2013].

Les signes suivants sont logiquement

Syndrome de Wiskott Aldrich : très petite taille des plaquettes.

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en faveur d’un gigantisme plaquettaire : discordance entre la nusignificatif mération par impédance d’une part, et celle obtenue par une méthode optique (lorsque 2 appareils avec moyen de mesure différents sont disponibles, ou avec un appareil pouvant réaliser les 2 types de comptage) d’autre part. En outre il existe un désaccord souvent net entre la numération par impédance et l’estimation d’après l’examen au microscope du frottis (rapport plaquettes / globules rouges). Les plaquettes géantes sont plus grandes qu’un globule rouge normal, à savoir 8 μm ; elles représentent normalement moins de 1% des plaquettes circulantes [Balduini 2003].

Une numération plaquettaire probablement très juste peut être obtenue en cytométrie en flux avec un anticorps spécifique des plaquettes qui est couplé à un marqueur fluorescent.

Les macroplaquettes (non géantes donc) sont généralement prises en compte par les appareils utilisant l’impédance, quand un lissage selon le modèle de répartition log-normal est effectué et se révèle possible ; dans ce cas une extrapolation de la courbe de répartition est effectuée au-delà de la stricte zone de mesure attribuée aux événements présumés plaquettaires.

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Tableau : Eléments d’orientation en faveur d’une thrombopénie constitutionnelle −− La numération plaquettaire n’a jamais été normale −− La thrombopénie est modérée −− Le volume (appareil pour numération) et la taille (frottis*) plaquettaires sont franchement anormaux −− Le contenu plaquettaire en granules alpha est anormal (frottis*) −− Il existe des inclusions cytoplasmiques basophiles dans les granuleux (frottis*) −− Il existe des particularités morphologiques des globules rouges (**) (frottis*) −− Il existe des antécédents familiaux (réaliser un hémogramme avec frottis et histogrammes même en l’absence de tendance hémorragique) −− Il existe des signes évocateurs d’un syndrome constitutionnel −− La durée de vie des plaquettes est normale −− Les traitements usuels d’une thrombopénie isolée immunologique sont inefficaces

(*) Frottis : examen au microscope d’un frottis de sang coloré (**) Il existe en effet une forme de TC avec stomatocytose érythrocytaire (sitostérolémie – STSL ; autosomale récessive), et une autre avec dysérythropoïèse et phénotype thalassémique (GATA1-related disease – XLTT ; liée au chromosome X)

En cas de pathologie médullaire, qui est le plus souvent acquise, la thrombopénie est exceptionnellement isolée.

En complément aux indications du Les moyens du diagnostic pour les tableau, il convient de rappeler ici autres thrombopénies restent moquelques éléments du diagnostic diffé- destes, pour les raisons suivantes sucrentiel des thrombopénies. cinctement résumées :

Eléments d’orientation en faveur d’une TC (voir tableau)

Syndrome de Bernard Soulier (‹bi-allélique›) : plaquettes géantes fréquentes (plus grandes qu’un globule rouge).

Plaquettes grises constitutionnelles (gray platelet syndrome) : taille augmentée des plaquettes et absence de granule alpha.

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−− il est difficile d’apprécier la richesse médullaire en mégacaryocytes ; −− les indicateurs périphériques de renouvellement (fraction de plaquettes jeunes, etc.) sont insuffisamment validés et peut-être faiblement discriminatifs ; −− l’étude de la durée de vie des plaquettes radiomarquées est assez délicate ; −− la détection des anticorps dirigés contre les plaquettes reste assez problématique.

Lorsque le volume et la taille sont franchement anormaux, le diagnostic de thrombopénie de mécanisme immunologique, essentiellement périphérique, devient improbable [Noris 2013].

Lorsque le mécanisme de la thrombopénie est (principalement ou exclusivement) périphérique, le volume plaquettaire moyen a tendance à augmenter (modérément), car il semble bien que les plaquettes jeunes produites en ces circonstances soient plus volumineuses.

En guise de conclusion, il est important d’avoir dans sa check-list des diagnostics différentiels des thrombopénies le chapitre TC, même si ces pathologies sont rares et complexes, multiples …, et avoir l’esprit en éveil sur la base des élé-

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ments rassemblés dans le tableau. Si le diagnostic est évoqué, l’étude d’autres membres de la famille doit être soigneusement réalisée et le recours à un centre expérimenté dans le thème est logique.

Correspondance: ThomasPierre.Lecompte@hcuge.ch Remerciements à Madame la Dre Véronique Latger-Cannard, CHU de Nancy, France, notamment pour l’iconographie.

Bibliographie 1 von Behrens WE. Mediterranean macrothrombocytopenia. Blood 1975, 46: 199 – 208.

2 Najean Y, Lecompte T. Genetic thrombocytopenia with autosomal dominant transmission: a review of 54 cases. Br J Haematol 1990, 74: 203 – 8 3 O’Malley T, Ludlam CA, Fox KA, Elton RA. Measurement of platelet volume using a variety of different anticoagulant and antiplatelet mixtures.

Blood Coagul Fibrinol 1996, 7: 431– 6 4 Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, Gresele P, Iolascon A, Pulcinelli FM, Savoia A, on behalf of the Italian «Gruppo di Studio delle Piastrine». Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Platelets 2003, 88. 582– 592 5 Latger-Cannard V, Hoarau M, Salignac S, Baumgart D, Nurden P, Lecompte T. Mean platelet volume: comparison of three analysers – towards standardisation of platelet morphological phenotype. Int J Lab Hematol 2012, 34: 300 –10 6 Biino G, Gasparini P, D’Adamo P, Ciullo M, Nutile T, Toniolo D, Sala C, Minelli C, Gögele M, Balduini CL. Influence of age, sex and ethnicity on platelet count in five Italian geographic isolates: mild thrombocytopenia may be physiological. Br J Haematol 2012, 157: 384 –7 7 Balduini CL, Savoia A, Seri M. Inherited thrombocytopenias frequently diagnosed in adults.

J Thromb Haemost 2013, 11: 1006 –19 8 Noris P, Klersy C, Gresele P, Giona F, Giordano P, Minuz P, Loffredo G, Pecci A, Melazzini F, Civaschi E, Mezzasoma A, Piedimonte M, Semeraro F, Veneri D, Menna F, Ciardelli L, Balduini CL; Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Platelet size for distinguishing between inherited thrombocytopenias and immune thrombocytopenia: a multicentric, real life study. Br J Haematol 2013, 162: 112– 9 9 Salignac S, Latger-Cannard V, Schlegel N, Lecompte T. Platelet counting. Methods Mol Biol 2013, 992: 193 –205 10 Latger-Cannard V, Fenneteau O, Salignac S, Lecompte T, Schlegel N. Platelet morphology analysis. Methods Mol Biol 2013, 992: 207–25

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Das Kantonsspital Aarau ist eines der grossen Zentrumsspitäler der Schweiz. In über 30 Behandlungszentren und Diagnoseinstituten erbringen die Mitarbeitenden täglich Topleistungen. Als moderner Arbeitgeber bietet das KSA viele Vorteile: Anspruchsvolle und vielseitige Tätigkeiten, fortschrittliche Arbeitsbedingungen, ein angenehmes Umfeld, umfassende Fort- und Weiterbildungen sowie die zentrale Lage (7 Min. vom Bahnhof Aarau).

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Adriana Méndez 1 , Michael Nagler 2

Neue orale Antikoagulantien Nach mehr als 50 Jahren Erfahrung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und Heparinen als Antikoagulantien stehen in der Schweiz nun mehrere neue Substanzen zur Verfügung. Diese haben gegenüber den bekannten Medikamenten folgende Vorteile: Sie sind einfach in der Handhabung, es ist kein Routine Monitoring notwendig, die Dosierung ist für fast alle Patienten einheitlich, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ist gut vorhersehbar, und die Interaktion zwischen Medikamenten und Lebensmitteln ist gering.

Im Hinblick auf die Anwendung in der täglichen Praxis sind jedoch einige Fragen offen: 1. Im Falle von Blutungen steht kein gut wirksames und getestetes «Antidot» zur Verfügung.

2. Laborverfahren zur Bestimmung der Wirkstoffspiegel sind noch nicht überall und rund um die Uhr verfügbar.

3. Die Wirksamkeit und Sicherheit in Spezialsituationen (Tumorpatienten, Antiphospholipid-Antikörpersyndrom usw.) ist nur ungenügend gezeigt.

4. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antikoagulantien werden nicht alle Indikationen gedeckt (z.B. bei mechanischen Herzklappen).

5. Eine Akkumulation (zum Beispiel durch eine sich verschlechternde Nierenfunktion) wird unter Umständen nicht erkannt.

6. Eine Kontrolle der Einnahme (wie bei VKA über den INR-Wert) findet nicht statt, die Compliance wird daher in der täglichen Praxis niedriger sein.

7. Die Qualität der Antikoagulation in der Kontrollgruppe (unter VKA) der Phase III-Studien ist nur mässig bis schlecht gewesen. Wie die neuen Antikoagulantien gegenüber einer guteingestellten Antikoagulation mit VKA abschneiden, ist daher weitgehend unklar.

8. Daten aus der täglichen Praxis («reallife») sind nur sehr eingeschränkt verfügbar, und mögliche LangzeitNebenwirkungen sind noch nicht untersucht.

1

2

Dr. med. Adriana Méndez, Abteilungsleiterin Diagnostische Hämatologie, Zentrum für Labormedizin, Kantonsspital Aarau, Aarau Dr. med. Michael Nagler, Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor, Inselspital, Bern

In der Schweiz wurde der direkte XaInhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) 2009 für die Thromboseprophylaxe nach orthopädischen Eingriffen und 2012 für die Behandlung und Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) zugelassen, zusätzlich dazu zur Prophylaxe von ischämischen Schlaganfällen bei Vorhofflimmern. Hinsichtlich Vorhofflimmern steht seit 2012 zusätzlich Dabigatran (Pradaxa®) und seit September 2013 Apixaban (Eliquis®) zur Verfügung. Apixaban ist bereits seit 2010 für die Thromboseprophylaxe bei orthopädischen Eingriffen (Hüft- oder Knieersatzoperation) erhältlich.

Prophylaxe von Thromboembolien in der Orthopädie Rivaroxaban wurde in Rahmen von vier Phase II bzw. III-Studien im Vergleich zu Enoxaparin bei 12 379 Patienten für die Thromboseprophylaxe nach Hüft- und Knieprothesen getestet. Hinsichtlich des primären Endpunktes venöse Thromboembolien war Rivaroxaban mindestens so effektiv wie Enoxaparin (weniger Thromboembolien) bei vergleichbaren Blutungskomplikationen. Das gleiche Bild zeigte sich bei Apixaban (11 659 Patienten in drei Phase II/III-Studien).

Dabigatran zeigte in dieser Indikation (8164 Patienten in vier Studien) vergleichbare thromboembolische und Blutungskomplikationen.

Therapie von akuten Beinvenenthrombosen und Lungenembolien sowie Sekundärprophylaxe Die Behandlung der akuten TVT und LE wurde sowohl im Falle von Rivaroxaban als auch Dabigatran in mehreren grossen Phase III-Studien un-

tersucht. Sowohl thromboembolische Komplikationen als auch Blutungskomplikationen waren vergleichbar zur Therapie mit VKA. Apixaban zeigte bei vergleichbaren thromboembolischen Komplikationen sogar eine niedrigere Rate an Blutungskomplikationen. Auffallend ist, dass die Rate schwerer Blutungen und insbesondere intrazerebraler Blutungen mindestens zum Teil niedriger ist als die vergleichbare Therapie mit VKA. Für alle drei Medikamente wurde ausserdem eine verlängerte Therapie im Sinne einer Sekundärprophylaxe geprüft.

Prophylaxe ischämischer thrombembolischer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern Sehr überzeugende Ergebnisse erbrachten die Phase III-Studien hinsichtlich der Prophylaxe ischämischer thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern. Insbesondere im Falle von Apixaban zeigte die im New England Journal of Medicine publizierte Phase III-Studie nicht nur eine niedrigere Rate von thromboembolischen Komplikationen, sondern weniger Blutungskomplikationen und ein höheres Gesamtüberleben. Europäische wissenschaftliche Guidelines empfehlen daher, die neuen Antikoagulantien im Falle des Vorhofflimmerns als Therapie erster Wahl einzusetzen.

Einschränkend gilt hinzuzufügen, dass die oben genannten Daten und Empfehlungen nur für das nicht-valvuläre Vorhofflimmern gelten.

Benötigen die neuen Antikoagulantien ein Monitoring?

Die Therapie mit herkömmlichen Antikoagulantien wie Marcoumar® oder unfraktioniertes Heparin ist ohne ein

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Une nouvelle classe d’anticoagulants oraux

Monitoring nicht denkbar. Ausgeprägte inter-individuelle Unterschiede im Metabolismus, umfassende Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln sowie mit körpereigenen Substanzen lassen die benötigte Dosis nicht voraussagen. Vor dem Hintergrund des schmalen «therapeutischen Fensters» ist die individuelle Dosis-anpassung auf der Basis von explizit dafür etablierten Laborwerten zwingend notwendig. Demgegenüber haben neue Antikoagulantien deutlich Vorteile.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind voraussagbar, Interaktionen sind geringer und das therapeutische Fenster breit. Alle Phase III-Studien wurden daraufhin mit fixer Dosis und ohne Monitoring durchgeführt. Die gute Wirksamkeit und Sicherheit bestätigen dieses Konzept, kritische Subgruppen wurden nicht gefunden. Ein Monitoring mit dem Ziel der individuellen Dosisanpassung bedingt ferner, dass durch entsprechende Studien Zielbereiche etabliert wurden. Dies ist bei den neuen Antikoagulantien nicht der Fall. Die Frage, ob neue Antikoagulantien ein Monitoring benötigen, kann daher zweifach verneint werden: Weil es nicht notwendig ist und weil die dafür notwendigen Daten nicht vorliegen.

Wie können die Wirkstoffspiegel der neuen Antikoagulantien bestimmt werden?

Demgegenüber gibt es jedoch Situationen im klinischen Alltag, in denen die Kenntnis des Wirkstoffspiegels nützlich sein kann. Nicht nur vor Notfalloperationen und Interventionen, sondern auch im Falle von Blutungen und unklarer Einnahme von Antikoagulantien. Zusätzlich dazu können eine deutliche Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen oder möglicherweise auch andere schwere Krankheitszustände zu einer Akkumulation Antikoagulans

Empfohlene Tests

führen (diese Patienten wurden in kliAprès plus d’un demi-siècle de recours aux substances nischen Studien ausgeschlossen). Wie classiques comme les héparines ou les antivitamines K auch bei den herkömmlichen Antiko(Marcoumar®), l’arsenal thérapeutique des anticoaguagulantien muss zur Bestimmung der lants s’est enrichi de nouvelles options, au nombre desWirkstoffspiegel auf Laborverfahren quelles figurent deux inhibiteurs directs du facteur Xa, zurückgegriffen werden, welche spezile rivaroxaban (Xarelto®) et l’apixaban (Eliquis®), ainsi fisch für diesen Zweck entwickelt wurqu’un inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran den (Tabelle 1). Für die Xa-Inhibitoren (Pradaxa®). Plusieurs grandes études de phase III sur Rivaroxaban und Apixaban wird eine des indications importantes ont montré qu’en matière modifizierte Bestimmung der anti-Xade prévention des événements tromboemboliques et Aktivität benutzt und für den Thromde complications hémorragiques, les nouveaux anticobininhibitor Dabigatran eine entspreagulants sont au moins aussi sûrs et efficaces que les chend kalibrierte Thrombinzeit. Zum précédents. Le présent article en expose les indications Ausschluss einer erheblichen Akkumuactuelles et les avantages, et il aborde certains points lation bzw. Intoxikation kann im Notrestés en suspens. Il se penche également sur des fall jedoch auch eine herkömmliche questionnements afférents au laboratoire, notamment anti-Xa-Aktivität (auf Heparinpräpale suivi, la détermination des taux de substances acrate kalibriert) bzw. Thrombinzeit getives et l’influence sur les paramètres de l’hémostase. nutzt werden. Zur Abgrenzung einer Akkumulation sollten die Bestimmun- Quick-Wertes, der Thrombinzeit und gen im «Peak» erfolgen (2– 4 Stunden des Fibrinogens nicht für die Bestimmung der Wirkstoffspiegel neuer Annach Einnahme) oder im Talspiegel. tikoagulantien konstruiert sind, ist die Wie beeinflussen die neuen Sensitivität sehr unterschiedlich. Nach Antikoagulantien Parameter Einnahme von Rivaroxaban kann die der Hämostase?

Bestimmung des Quick-Wertes in eiFür die Beurteilung der üblichen Hä- nem Labor zu erheblichen Verändemostaseparameter unter dem Einfluss rungen führen, während sie in einem der neuen Antikoagulantien sind drei anderen Labor noch normal ist. Ein Punkte wichtig: die Änderungen der dritter Punkt betrifft die BlutungsWirkstoffspiegel im Tagesverlauf, eine neigung. Über die Therapie mit herunterschiedliche Sensitivität verschie- kömmlichen Antikoagulantien haben dener Reagenzien, und dass unsere wir eine Vorstellung über die BluVorstellungen der Blutungsneigung bei tungsneigung bei bestimmten Laborbestimmten Laborparametern in die- werten entwickelt («der Chirurg will sem Fall nicht anwendbar sind. Ver- einen Quick von 50% für diese Operagleichbar mit niedermolekularen He- tion»). Wir müssen jedoch beachten, parinen kommt es nach 2–3 Stunden dass diese Vorstellung im Bezug auf nach Einnahme neuer Antikoagulan- die neuen Antikoagulantien trügt. Bei tien zu einem «Peak» (100%) und an- einem Quick-Wert von 50% kann noch schliessend zu einem raschen Abfall. ein erheblicher Wirkstoffspiegel von Nach 12 Stunden betragen die Wirk- Rivaroxaban vorliegen, welcher mit eistoffspiegel noch etwa 20%, und nach nem hohen perioperativen Blutungs24 Stunden weniger als 10%. Eine Be- risiko verbunden ist. Eine Übersicht urteilung der Hämostaseparameter über die approximativen Veränderunsetzt also die Kenntnisse des Abstan- gen zeigt Tabelle 2. des zur Einnahme des MedikamenKorrespondenz: tes voraus. Da die üblichen Reagen- Adriana.Mendez@ksa.ch zien zur Bestimmung der aPTT, des Antikoagulans

Quick-Wert

aPTT

Thrombinzeit

Fibrinogen

Rivaroxaban (Xarelto )

Anti-Xa Aktivität*

Rivaroxaban (Xarelto )

vermindert

verlängert

-

-

Dabigatran (Pradaxa®)

Thrombinzeit* Haemoclot®

Dabigatran (Pradaxa®)

vermindert

verlängert

stark verlängert

-

Apixaban (Eliquis®)

vermindert

(verlängert)

-

-

Apixaban (Eliquis®)

Anti-Xa Aktivität*

®

Tabelle 1: Bestimmung der Wirkstoffspiegel neuer Antikoagulantien. *spezielles, hinsichtlich dem zu messenden Antikoagulans kalibriertes Testverfahren.

®

Tabelle 2: Einfluss neuer Antikoagulantien auf häufig benutzte Hämostaseparameter. Zu beachten ist: a) der Zeitpunkt nach der Einnahme; b) die unterschiedliche Sensitivität verschiedener Reagenzien (ausgeprägte Variabilität zwischen verschiedenen Laboratorien) und: c) dass die Vorstellungen des Ausmasses der Blutungsneigung bei bestimmten Laborwerten nicht auf die neuen Antikoagulantien übertragbar sind.

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Paula C. Fernandez 1

Immunphänotypisierung hämatologischer Neoplasien: der heutige Stand Die Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie (FACS) ist in der heutigen Labordiagnostik nicht mehr wegzudenken, da sie im Rahmen hämatologischer (z.B. Neoplasien) sowie immunologischer Abklärungen (z.B. Immundefekte) kritische Informationen für die Diagnosestellung liefert. Technische Fortschritte auf diesem Gebiet, die Gerätschaften und Reagenzien sowie auch Datenanalyseprogramme betreffen, haben in den letzten Jahren im diagnostischen Alltag Einzug gehalten. Parallel dazu hat das Wissen um Immunphänotyp-Veränderung während der Ausreifung, Differenzierung sowie Aktivierung normaler hämatopoietischer Zellen zugenommen. Dies ist eine Voraussetzung für die Erkennung von immunphänotypisch abnormen Zellen, womit diese Technik sich zunehmend einen Platz neben den klassischen Methoden wie Morphologie und Histopathologie, sowie auch modernerer genetischer Methoden, zur Abklärung und Monitorisierung hämatopoietischer Erkrankungen erobert hat.

Das Prinzip Zur Immunphänotypisierung werden Einzelzell-Suspensionen mit fluoreszierenden Reagenzien, meist an Fluorochrome-gekoppelte monoklonale Antikörper, inkubiert. Am Durchflusszytometer wird, nach Anregung durch Laserlicht, die Intensität des emittierten Lichtes der an die einzelnen Zellen gebundenen fluoreszierenden Re-

agenzien gemessen, wobei die Intensität des gemessenen Lichtes (mean fluorescence Intensity; MFI) u.a. von der Expressionsstärke dieses Antigens durch die einzelne Zelle abhängt. Ausserdem wird die Lichtbrechung (Seitund Vorwärtsstreulicht, SSC/FSC) durch die einzelne Zelle gemessen, die Rückschlüsse zur Komplexität (Granularität) und Zellgrösse erlauben.

Technischer Fortschritt: Möglichkeiten und Herausforderungen Im letzten Jahrzehnt gab es auf dem Gebiet der Flowzytometrie riesige technische Fortschritte. Dank der Entwicklung neuer Reagenzien (TandemKonjugate, Bead-based Assays, Quantum Dots) und Weiterentwicklung der Durchflusszytometer, die von der Optik (neue Lichtquellen und Filter),

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Immunophénotypage des hémopathies malignes: actualités techniques Fluidik (Microkapillar-Systeme, akustische Fokussierung) und Elektronik (Umstellung von analog auf digital) reichen – ist es heute möglich, 30+ Farben gleichzeitig zu messen. Darüber hinaus führt die Kombination herkömmlicher Zytometrie mit der Massenspektrometrie, CyTOF genannt, auch dieses Gebiet in die «-omics»Aera ein. Diese technischen Errungenschaften haben zu einer grösseren, aber auch sehr viel komplexeren Datenmenge geführt – die nur dank innovativen Tools analysiert und dargestellt werden kann [1, 2].

Der Fortschritt der letzten Dekade hat glücklicherweise nicht vor der Türe des diagnostischen Labors haltgemacht! In vielen medizinischen Labors sind die Durchflusszytometer der neuen Generation angekommen und damit die Möglichkeit, von 4 bis 6 auf 8 bis 10 Farben umzusteigen. Dieser Wechsel bedeutet jedoch einen beachtlichen zeitlichen und finanziellen Aufwand und ist fachlich eine Herausforderung. Der ganze Prozess einer immunphänotypischen Analyse – von der Auswahl und Zusammenstellung der Reagenzien (Panelwahl), Anpassung der Geräteoptimierung (z.B. Reagenzien-spezifische Kompensation für gewisse Tandem-Konjugate statt generischer Kompensation) bis hin zur Datenanalyse und Interpretation – ist davon betroffen.

Wofür dieser Aufwand? Die polychromatischen Flowzytometrie (PCF; >5 Farben) bringt viele Vorteile [3]. Der Informationsgehalt nimmt bei einer gleichzeitigen Messung mehrerer Parameter geometrisch zu und führt zu einer höheren Sensitivität, was u.a. bei der Suche nach Resterkrankung (MRD, minimal residual disease) von Bedeutung ist. Je mehr Parameter simultan in einer Probe gemessen werden, desto weniger Patientenmaterial braucht es, was für die Diagnose aus limitiertem oder zellarmem Material (Liquor, Feinnadelpunktionen) wichtig ist und die Anzahl zu färbender Proben pro Patientenmaterial reduziert, und damit Reagenzien und Zeit spart.

1 Dr. med. et Dr. phil. II Paula Fernandez, Leitende Ärztin Flowcytometrie, Zentrum für Labormedizin, Kantonsspital Aarau AG

Moderne Immunphänotypisierung Die Immunphänotypisierung erlaubt den Nachweis der Expression membranständiger, zytoplasmatischer sowie nukleärer Antigene. Anhand dieses Antigenmusters lassen sich Zellen einer Zell-Linie, und innerhalb dieser Zell-Linie einem Reifungsgrad, bzw.

Differenzierungsgrad zuordnen. Es gibt kaum Antigene, die zelltyp-spezifisch exprimiert werden. Die Zuteilung zu einem Zelltyp bzw. Reifungsgrad erfolgt durch Charakterisierung der Expression mehrerer Antigene, wobei zur Beurteilung nicht nur der Nachweis oder das Fehlen des Nachweises, sondern und ganz wichtig, auch die Expressionsdichte der einzelnen Antigene beurteilt werden müssen. Aussagekräftige Kombinationen mehrerer Antigene erlauben die Visualisierung von Ausreifungsmustern (siehe Abb. 1) und sind für einzelne Zell-Linien und Gewebe seit langem beschrieben [4, 5].

Neoplastische Zellen werden anhand Abweichung in der Expression von Antigenen identifiziert: −− Unter- (z.B. CD38: neoplastische Plasmazellen) oder Überexpression (z.B. CD20: Haarzellen) eines normalerweise exprimierten Antigens; −− Expression eines Antigens, das normalerweise nicht von diesem Zelltyp exprimiert wird (aberrante Expression; z.B. CD25: neoplastische Mastzellen); −− simultane Expression von Antigenen, die normalerweise nicht gleichzeitig exprimiert werden (asynchrone Expression, z.B. CD34 und CD20 bei abnormen B-Vorläuferzellen).

Abweichungen von normalen Expressionsmustern werden herbeigezogen, um abnorme Zellen zu identifizieren, ihre immunphänotypische Ähnlichkeit zum normalen Gegenstück hingegen (normaler Promyelocyt, abnormer Promyelocyt einer akuten Promyelocytenleukämie) erlaubt die Zuweisung zu einer Zell-Linie und Ausreifungsstadium.

Die Kenntnis normaler immunphänotypischer Veränderungen während Ausreifung, Differenzierung und Aktivierung der verschiedenen Zell-Linien ist Voraussetzung zur Erkennung von abnormen Zellen (z.B. Lymphomen) oder abnorm ausreifender Zell-Kompartimente (MRD, Myelodysplastische Syndrome).

La cytométrie en flux polychromatique a bénéficié des innovations techniques récentes, et elle est devenue un outil d’une extrême sensibilité dans le diagnostic des hémopathies et des maladies résiduelles. La caractérisation toujours plus fine de l’immunophénotype des cellules en cours de maturation ou en voie de différentiation dans différentes lignées cellulaires ou dans certains prélèvements histologiques élargit de plus en plus le cercle des hémopathies pour lesquelles cette méthode permet de diagnostiquer les populations cellulaires anormales. Il faut encore améliorer la fiabilité des analyses immunophénotypiques et l’interprétation de leurs résultats pour faire mieux reconnaître l’immunophénotypage en tant que discipline clinique. Les premiers essais d’une approche standardisée ont été publiés, et plusieurs laboratoires se sont déjà engagés sur cette voie. La mise en œuvre de ces avancées au laboratoire passe par un renforcement de la formation continue, aussi bien sur le plan technique que dans les domaines propres à la discipline.

Die Bedeutung der Immunphänotypisierung in der Diagnostik Immunphänotypische Methoden sind seit langem im Einsatz zur Enummeration von Leukocytensubpopulationen, sind etabliert zur Diagnose und Klassifikation von akuten Leukämien und Lymphomen [6] und finden zunehmend Eingang bei der Evaluation von Therapien [7] und zur Einteilung in Risiko- sowie Prognosegruppen [8] verschiedener Erkrankungen.

Die Aussagekraft und klinische Signifikanz labordiagnostischer Tests, wie auch die Immunphänotypisierung, stehen und fallen jedoch mit der Qualität der Analyse und ihrer Interpretation sowie der Reproduzierbarkeit der Resultate. Trotz einer Vielzahl von Guidelines für die Immunphänotypisierung, die sich meist auf einzelne Erkrankungen beziehen, gibt es keine international akzeptierte Vorgehensweisen, was zu geringer Reproduzierbarkeit insbesondere in multizentrischen Studien führt. Die Gründe dafür sind mannigfaltig, die wichtigsten Faktoren liegen jedoch in der Wahl und Zusammenstellung der Reagenzien (Panelwahl), der Analyse der flowzytometrischen Messungen und der Interpretation der Resultate.

Ein wichtiger Anfang und wegweisende Arbeit in Richtung einer standardisierten Vorgehensweise für die flowzytometrische Diagnose und

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theme

Klassifikation haemato-onkologischer Erkrankungen ist durch das Euroflow Konsortium erbracht worden und ist in ausführlicher Weise in einer ganzen Ausgabe des Journals «Leukemia» 2012 beschrieben [9]. Absolut neu und besonders wertvoll, umfasst diese Standardisierung den ganzen Prozess einer flowzytometrischen Abklärung, von der Wahl der Reagenzien und ihrer Kombination (Panels), einer standardisierten Geräteeinstellung, die Streulichtparameter und MFI’s miteinbezieht, sowie einer standardisierten Probenvorbereitung.

Eine eigens entwickelte Analysesoftware (Infinicyt)ermöglicht eine optimale Dateninterpretation. In Weiterentwicklung sind Panels für die MRDAbklärung sowie zur Klassifikation von Immundefizienzen. Für die Dateninterpretation werden in absehbarer Zeit immunphänotypische «Bibliotheken» zur Verfügung stehen, die für die Klassifikation der verschiedenen Erkrankungen benutzt werden können.

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Fazit Der technische und wissenschaftliche Fortschritt hat das Gebiet der Flowzytometrie in den letzten Jahren revolutioniert. Viel davon hat den Weg ins diagnostische Labor gefunden. Die optimale Nutzung dieser neuen Möglichkeiten ist eine Herausforderung und setzt technisches Fachwissen und kontinuierliche Weiterbildung auf dem Gebiet voraus. Nur eine Zunahme der Reproduzierbarkeit immunphänotypischer Resultate im Sinne einer Standardisierung birgt die Möglichkeit, die Aussagekraft flowzytometrischer Analysen für Diagnose, Prognose und Therapiemonitoring auf dem Gebiet der hämatologischen Diagnostik zu erhöhen und damit ihre Bedeutung zu erweitern.

NR. 2 | april 2014

A

B

Korrespondenz: Paula.Fernandez@ksa.ch

Referenzen Die vollständige Literaturliste finden Sie online unter: www.sulm.ch/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 2-2014)

Abbildung 1: A) normales Ausreifungsmuster der Granulopoiese im Knochenmark.

B) Die Ausreifungsrichtung ist mit einem Pfeil schematisch dargestellt.

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NR . 2 | a p r i l 2 0 1 4

Rudolf Schwabe 1 , Jean-Marie Tiercy 2

50 000 Blutstammzellspender in der Schweiz typisiert Braucht ein schwerkranker Patient eine Transplantation mit Blutstammzellen eines Fremdspenders, so ist die hohe Übereinstimmung der Gewebemerkmale Voraussetzung für das Gelingen.

Swiss Blood Stem Cells (SBSC), ein Bereich der Blutspende SRK Schweiz, registriert potentielle Blutstammzellspender, leitet deren Gewebeproben zur Typisierung weiter und sucht für betroffene Patienten weltweit nach dem passenden Spender.

Im ersten Quartal 2014 konnte die 50 000ste Person typisiert und im Register aufgenommen werden. Ein Erfolg, der das ganze Team motiviert, die angestrebte Zahl von 100 000 Spendern spätestens im Jahr 2020 zu erreichen.

Die Registrierung ist für die Spender sehr einfach und kann online über www.sbsc.ch erfolgen.

Übereinstimmung der Gewebemerkmale ist zentral Blutstammzellen sind für die Bildung von Blutzellen zuständig. Rund 1000 Menschen sind in der Schweiz jährlich von Erkrankungen des blutbildenden Systems, wie z.B. Leukämie, betroffen. Für viele ist die allogene Transplantation mit Blutstammzellen eines unverwandten Spenders die einzige Hoffnung auf Heilung. SBSC startet in diesen Fällen die Fremdspendersuche. Um die bestmöglichen Voraussetzungen zum Gelingen einer Transplantation zu schaffen, müssen die HLA-Merkmale (Humane Leukozyten Antigene) beim Spender und Patienten in hohem Ausmass übereinstimmen.

Sie werden deshalb bereits bei der Registrierung eines potentiellen Spenders bestimmt.

Typisierung anhand Speichelproben Meist entnimmt der Spender dazu mittels Wattestäbchentest selbständig eine Speichelprobe. Die Speichelproben werden zur Bestimmung der HLA in spezialisierte Labors gesandt, unter anderem nach Genf ins nationale Referenzlabor für Histokompatibilität 1 Dr. Rudolf Schwabe, Direktor Blutspende SRK Schweiz 2 PD Dr. med. Jean-Marie Tiercy, Leiter Nationales Referenzlabor für Histokompatibilität, HUG

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Le groupage HLA déjà effectué sur 50 000 donneurs potentiels de cellules souches sanguines

Lors d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, la concordance des caractéristiques tissulaires (système HLA) entre donneur et receveur est primordiale pour la réussite de la transplantation. La Swiss Blood Stem Cells (SBSC) répertorie les personnes prêtes à faire un don de cellules souches du sang.

Le Laboratoire national de référence pour l’histocompatibilité (LNRH), situé à Genève, se charge de grouper les échantillons tissulaires. La Suisse compte déjà 50 000 donneurs potentiels enregistrés.

(LNRH). Dort werden sie unter der Leitung von Dr. Jean-Marie Tiercy typisiert.

Die HLA-Gene sind auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 lokalisiert, in der Region des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes.

Der Histokompatibilitätskomplex ist folgendermassen aufgebaut: Es gibt drei HLA-Gene der Klasse I, die die Antigene HLA-A, HLA-B und HLA-C kodieren, und neun HLA-Gene der Klasse II, die die Antigene HLADR, DQ und DP kodieren. Die Antigene der Klasse II sind Heterodimere, die von den Genen DRA und DRB1, DQA1 und DQB1 sowie DPA1 und DPB1 codiert werden. Einige Menschen haben darüber hinaus noch ein zweites DRBGen (DRB3, DRB4 oder DRB5). Die wichtigste Eigenschaft der HLA-Gene ist ihr extremer genetischer Polymorphismus, der sie zu den am stärksten polymorphen Genen des menschlichen Genoms macht. So haben beispielsweise die Gene HLA-A und -B und DRB1, die die höchste Variabilität aufweisen, 2579, 3285 bzw. 1411 Allele.

Im Genfer Labor wird die LuminexTechnologie angewandt, das heisst eine Hybridisierung mit Oligonukleotiden auf Mikrokugeln (microbead arrays) nach einer Amplifikation jedes HLA-Gens mit dem PCR-Verfahren.

Diese Methode eignet sich ausgezeichnet, um eine grosse Zahl von Spendern gleichzeitig zu analysieren, und ermöglicht es, innerhalb von 1 bis 2 Tagen eine komplette Typisierung von HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 für 10 bis 20 Spender vorzunehmen.

Korrespondenz: Rudolf.Schwabe@blutspende.ch

Ist es eine Herausforderung für Sie, bei einer dynamischen Unternehmensgruppe im Bereich der Labormedizin mitzuarbeiten?

Viollier ist mit über 600 Mitarbeitern das führende medizinische Labor der Schweiz und in den Bereichen Klinische Labordiagnostik, Pathologie, Kardiologie, Assisted Reproductive Technologies (ART) und Medizinprodukte tätig.

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Frau Rosmarie Zipfel · Viollier AG · Postfach · 4002 Basel rosmarie.zipfel@viollier.ch Weitere interessante Stellenangebote: www.viollier.ch

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Vorschau:

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NR. 2 | april 2014

SULM-Tagung 2014 Gendiagnostik «Per DNA-Analyse zum Wunschbaby? Gentestfirma berechnet Wahrscheinlichkeit für Merkmale und Krankheiten.»

NZZ, 9.10.2013

«Genetische Tests in der medizinischen Risikoprüfung der Lebensversicherer.» Medinfo, Mitteilungen der Privatversicherer, 2-2012 «Ohne das Territorialitätsprinzip wären u.a. die schweizerischen Zulassungsbedingungen und die Qualitätssicherungsvorschriften für Laboratorien nicht durchzusetzen.»

Mitteilung des BAG, Juli 2013

Herzlich willkommen zur 3. SULM-Tagung in Bern Save the Date: Dienstag, 24. Juni 2014 09.15 bis 12.45 Uhr

Gentests im Spannungsfeld zwischen Machbarkeit und Umsetzung.

Programm

Dr. Martin Risch Präsident der SULM

09.15 09.20

Begrüssung und Moderation, Dr. Stephan Hill, Geschäftsführer der SULM Jubiläum der Pipette, Dr. Martin Risch, Präsident der Schweizerischen Union für Labormedizin

Anmeldung und Programm

09.30 09.40

Neue Aspekte im revidierten GUMG, Prof. Andreas Huber, Kantonsspital Aarau Labordiagnostik heute – Prävention morgen – Innovation übermorgen aus Sicht der

09.50 10.00

Schweizer Diagnostik Industrie, Harald Borrmann, Roche Diagnostics (Schweiz) Personalisierte Medizin: Chancen und Fallstricke, Prof. Andreas Papassotiropoulos, Universität Basel Genomische Medizin und Assekuranz, Prof. Thomas D. Szucs, Universität Basel

www.sulm.ch/aktuell/sulm-tagung Ort Kongresszentrum Allresto Effingerstrasse 20, Bern www.allresto.ch Vom Bahnhofausgang West (Welle) 500 m Fussweg

10.10

Fortbildungscredits angefragt

11.30 11.40 12.40 12.45

Der SULM angeschlossene Gesellschaften BAG · CSCQ · FAMH · FMH · H+ · KHM/CMPR · labmed · MQ · IHESuisse · pharmasuisse · SGAI/SSAI · SGED/SSED · SGH/SSH · SGKC/ SSCC · SGM/SSM · SGMG/SSGM · SGRM/SSML · SVA · SVDI /ASID · SVTM/ASMT · Swissmedic

10.20 10.30 11.20

Genetische Tests in der medizinischen Risikoprüfung der Lebensversicherer, Dr. Didier Lohner, Gesellschaftsarzt Generali Personenversicherung, Adliswil (pendent) Bericht von der Praxisfront, Prof. Renzo Brun del Re, Bern Thema pendent, Pascal Strupler, Direktor Bundesamt für Gesundheit, Bern Genetisches Screening – Erwägungen aus ethischer Perspektive, Prof. Nikola Biller-Andorno, Universität Zürich Regelungsbedarf bei Gentests und Genomdatenbanken?, Bea Heim, Nationalrätin SP Solothurn Podiumsdiskussion mit den Referenten und dem Publikum Fazit und Tagungsschluss, Dr. Stephan Hill Apéro riche

Laborszene Schweiz Die SULM (Schweizerische Union für Labormedizin) ist Organisatorin der Tagung. Als Dachorganisation aller relevanten Fachgesellschaften mit labormedizinischer Tätigkeit thematisiert die SULM jährlich aktuelle Entwicklungen. Angesprochen sind Fachkräfte der Labormedizin, des Gesundheitswesens, Verwaltungsräte, Health-Ökonomen, Gesundheitsdirektionen und Politiker/innen.

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news

NR . 2 | a p r i l 2 0 1 4

Roman Fried 1

Mikroskopische Blutbilder im Praxislabor

Die Bestimmung des Hämatogramms zählt zu den wichtigsten und häufigsten Untersuchungen im Praxislabor. Dank der modernen Geräte sind die Resultate präzise und können dem Arzt wichtige Informationen über die Anzahl und Grösse der Zellen liefern. Das mikroskopische Blutbild ergänzt das Hämatogramm, indem es einen Überblick über die Morphologie der Zellen gibt.

Beim Verein für medizinische Qualitätskontrolle haben sich zurzeit 454 Labors für den Ringversuch «Differentialblutbild» angemeldet. Von diesen sind 72 (16%) Spital- und Privatlaboratorien, die restlichen Teilnehmer sind Praxislabors. 81 (18%) der Teilnehmer nehmen an den Ringversuchen nur zu Weiterbildungszwecken und für die Ausbildung von Medizinischen Praxisassistentinnen teil.

Um diese kontinuierliche Weiterbildung zu unterstützen, hat der Verein für medizinische Qualitätskontrolle bereits 34 Blickpunkte produziert, die jeweils einen Aspekt aus den Ringversuchspräparaten aufgreifen und vertiefen. Alle Blickpunkte sind als PDF-Dateien auf der Webseite www.mqzh.ch erhältlich.

Während 236 (55%) Teilnehmern die Mikrozyten auffielen, erkannten nur 114 (26%) die Sphärozyten. Das Resultat war aber deutlich besser als 2008-1, als von 570 Teilnehmern nur 95 (17%) die Sphärozyten angegeben haben.

MQ2013-2 war eine Haarzell-Leukämie. 370 (88,9%) der Teilnehmer gaben an «pathologisch, wird weitergeschickt». 203 (48,8%) erkannten die Haarzellen.

MQ2013-3 war eine akute lymphatische Leukämie (ALL). 377 (91,3%) der Teilnehmer gaben an «pathologisch, wird weitergeschickt». 124 (30%) gaben den Code für «Maligne Lymphozyten» an.

Bei MQ2013-4 verschickten wir ein Blutbild mit Malaria. Da ein Differentialblutbild verlangt war, haben wir das Blutbild wie üblich mit May Grünwald-Giemsa gefärbt, obwohl für eine

optimale Färbung von Plasmodien Giemsa 7.2 empfohlen wird (http:// www.parasite-diagnosis.ch/).

Von den 409 Teilnehmern haben 326 (79,7%) angegeben, dass das Blutbild pathologisch verändert ist und weitergeschickt wird. 135 (33%) der Teilnehmer haben die Plasmodien erkannt.

Malaria ist in der Schweiz glücklicherweise eine seltene Erkrankung. Deshalb ist es aber besonders wichtig, dass die Teilnehmer mit Hilfe der Ringversuche daran erinnert werden, wie Plasmodien aussehen.

Die normalen Blutbilder wurden jeweils von über 90% der Teilnehmer als «normal» bezeichnet. Die häufigsten Kommentare (4%) waren jeweils «Poikilozytose» und «reaktive Veränderungen».

Der Ausdruck unserer HämatologieAutomaten, der neben dem Blickpunkt und den Fotos an jedem Ringversuch ebenfalls auf www.mqzh.ch publiziert ist, ermöglicht dem Teilnehmer, den Bezug zur eigenen Analytik herzustellen. Diese Kombination aus Automat und Mikroskop hilft nicht nur dem Teilnehmer, die Messwerte der Automaten besser zu verstehen, sondern motiviert auch, ab und zu einen Blick in das mikroskopische Blutbild zu werfen.

Pathologische Blutbilder 2013

Korrespondenz: Roman.Fried@usz.ch

Normale Blutbilder 2013

Das Präparat MQ2013-1 stammte von einer Patientin mit einer hereditären Sphärozytose. Die mitgelieferten Zahlen des Hämatogramms ergaben einen MCHC von 392 g/l, was bereits auf eine Sphärozytose hindeutete, da der MQ 2013-4: Ausstrich, mit May Grünwald/ MCHC sonst selten ausserhalb des ReGiemsa gefärbt. ferenzwertes liegt. 432 Teilnehmer haben ein Resultat zurückgeschickt, davon gaben 328 (76%) an, das Blutbild sei pathologisch verändert und würde an ein externes Labor weitergeschickt.

1 Dr. Roman Fried, Verein für medizinische Qualitätskontrolle, Inst. für klinische Chemie, Unispital Zürich, 8091 Zürich, www.mqzh.ch

MQ 2013-4 auf ABX Micros, Hb=77 g/L, MCV=89.9 fL, MCH=28.9 pg

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Hématologie sur mesure L’hématologie est une branche spéciale de la médecine interne.

Précise, passionnante et exigeante, elle s’occupe non seulement d’étiologie, de diagnostics, de thérapie, de pronostics de thérapie et de la prévention des maladies du sang mais aussi de l’exploration des composants sanguins, les leucocytes, les érythrocytes, les thrombocytes et l’hémoglobine. L’hématologie se caractérise par une approche globale du traitement comprenant la pratique clinique mais aussi celle du laboratoire.

De nos jours, on dispose d’une multitude de concepts et d’outils techniques permettant de poser le diagnostic des maladies hématologiques. Ceux-ci doivent toutefois être utilisés spécifiquement et être adaptés aux besoins de chaque laboratoire.

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LISA TRACKER Überwachung von Biotherapien mit TNFα-Inhibitoren Biotherapien mit TNFα-Inhibitoren revolutionieren die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und anderer chronisch entzündlicher Erkrankungen.

Jedoch gibt es eine signifikante Anzahl von Patienten, die nicht oder vermindert auf diese Therapie ansprechen oder unter Nebenwirkungen leiden.

Grund dafür ist die immunogene Aktivität dieser Moleküle und ihre unterschiedliche Bioverfügbarkeit.

LISA TRACKER ist eine komplette Palette von ELISA Tests für die Überwachung von Biotherapien durch Bestimmung des Medikamentenspiegels, von Antikörpern gegen das Medikament und von TNFα.

NR. 2 | april 2014

Herzinsuffizienz: Einfach testen.

Früh erkennen.

Luftnot, Müdigkeit und mangelnde Belastbarkeit – harmlose Beschwerden oder erste Anzeichen einer schweren Erkrankung? Hinter diesen unspezifischen Symptomen kann sich tatsächlich eine chronische Herzinsuffizienz (HI) verbergen. Jeder 5. Mensch wird im Laufe seines Lebens davon betroffen sein [1].

BNP-Tests – schnelle und aussagekräftige Diagnostik Ist eine Atemnot kardial oder pulmonal bedingt? Der Biomarker BNP (B-Typ natriuretisches Peptid) unterstützt Sie bei der Differentialdiagnose: Als «Hilfeschrei des Herzens» liegen bei einer Herzinsuffizienz erhöhte Spiegel dieses Stresshormons vor, die bei einem Fortschreiten der Erkrankung noch weiter ansteigen [2]. Daher wird die Messung dieses Biomarkers, der sich in der klinischen Praxis bewährt hat, von internationalen Leitlinien zur kosteneffektiven Diagnostik empfohlen [3, 4, 5]. Ein regelmässiges BNP-Monitoring hilft, Rehospitalisierungen zu vermeiden [6, 7].

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2010;17:76 – 80 3 McMurray JJV et al. ESC Guidelines, Eur Heart J 2012;33:1787–1847 4 Collinson PO. Congest Heart Fail 2006;12:103 –107 5 NICE Clinical Guideline 108: Chronic heart failure. August 2010. http://guidance.nice.org.uk/ CG108 - 29.01.2014 6 Cowie MR et al. British J. Cardiol 2010;17:76 – 80 7 Wieczorek SJ et al. Am Heart J 2002;144(5):834 – 839

Für den Inhalt der Texte übernimmt die Redaktion keine Verantwortung | La rédaction n’assume aucune responsabilité pour le contenu des textes.

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NR . 2 | a p r i l 2 0 1 4

Für Sie gelesen Laboratory Hematology Practice Kottke-Marchant, Kandice; Davis, Bruce (Hrsg.), 776 S., WileyBlackwell 2012, gebunden ISBN: 978-1-4051-6218-0 CHF 344.– Online ISBN: 9781444398595, CHF 149.–

Die HerausgeberInnen haben mit 110 renommierten AutorInnen und der Unterstützung der International Society for Laboratory Hematology (ISLH) ein Handbuch der im hämatologischen Labor verwendeten Methoden geschrieben. Die 55 Kapitel sind in acht Abschnitten zusammengefasst: Zell-Analyse beschreibt die Methoden zur Bestimmung des Blutbildes. Interessant in diesem Abschnitt sind zwei Artikel über Artefakte bei der Benut-

zung von Hämatologie-Automaten. Der zweite Abschnitt handelt von der Durchflusszytometrie in der hämatologischen Diagnostik. Im dritten Abschnitt wird die Vielfalt der molekularbiologischen Methoden dargestellt. Im vierten Abschnitt stehen die Methoden zur Knochenmark-Diagnostik im Zentrum.

Dieser Abschnitt ist als Einziger nach Krankheiten organisiert. Der fünfte Abschnitt handelt von der Diagnostik von Gerinnungs-Störungen.

Labormethoden vorwiegend zur Anämie-Diagnostik sind im Abschnitt «Specialized Hematology Techniques» zusammengefasst.

Drei Kapitel sind dem «Point-of-Care Testing» gewidmet, und der abschliessende Abschnitt dem Informationsmanagement. Das Thema der Qualitätskontrolle ist allgegenwärtig. Für die Arbeit im diagnostischen Labor sind Präanalytik sowie Methoden- und Geräte-Evaluation besonders wichtig, was sich im Buch niederschlägt. Praktisch jedes Kapitel umfasst praxisnahe Informationen

zu technischen Problemen, Stärken und Schwächen verschiedener Geräte, Protokolle, Parameter und Analyse-Strategien, sowie allfällige Fehlerquellen und Möglichkeiten der Fehl-Interpretation.

Das Buch wird vervollständigt von einem 30-seitigen Sachwort-Verzeichnis. Es ist vergleichbar mit «Practical Haematology» von Dacie und Lewis, dessen 11. Auflage ebenfalls 2012 von Bain, Bates, Laffan und Lewis herausgegeben wurde. Der «Dacie-Lewis» enthält weniger Überlappungen als der «Kottke-Marchant-Davis» (was in einem Buch mit 110 Autoren kaum zu vermeiden ist). Das letzte Kapitel des «DacieLewis» hat den sehr pragmatischen Titel «Haematology in under-resourced laboratories». Ein hämatologisches Labor, das nicht völlig «under-resourced» ist, hat am besten beide Bücher zur Hand, es kommen extrem viele nützliche Hinweise zusammen.

Dr. rer. nat. Martin Hergersberg, Dübendorf

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SULM-Tagung ÂŤGendiagnostikÂť, 24. Juni 2014, Bern

Die deutschsprachige Schweizerische Informationswoche fßr Labor und Medizin, SILAMED, lädt zu einem spannenden Programm ein. Es widmet sich jeden Tag einem Schwerpunkt.

So am Montag ÂŤWomenâ&#x20AC;&#x2122;s healthÂť (moderiert von KD Dr. med. Stephanie von Orelli, ZĂźrich), am Dienstag den ÂŤInfektionskrankheiten und ArbeitssicherheitÂť (moderiert von Dr. med.

Gerhard Eich, ZĂźrich), am Mittwoch der ÂŤKnochenmarks- und LiquordiagnostikÂť (moderiert von Prof. Dr. med.

Wolfgang Korte, St.Gallen), am Donnerstag den ÂŤNeusten Trends in der digitalen PathologieÂť (moderiert von Prof. Dr. Rainer Grobholz, Aarau) und den Abschluss macht am Freitag die ÂŤKardiologieÂť (moderiert von Prof. Dr. med. Arnold von Eckardstein, ZĂźrich). www.silamed.ch

Unter dem Motto Wenn die Energie in Flammen aufgeht bieten die diesjährigen BMA-Tage ein buntes Programm.

Nach der Delegiertenversammlung am Freitag folgen Workshops zu Themen wie ÂŤUmgang mit Konflikten am ArbeitsplatzÂť, ÂŤElektrosmog-EMV â&#x20AC;&#x201C; Vernachlässigte Energiefresser aus dem UmfeldÂť, ÂŤPsychosomatische Erkrankungen im Kinder- und JugendalterÂť, ÂŤAchtsam essen, trinken, bewegen â&#x20AC;&#x201C; Ein SchlĂźssel zum WohlbefindenÂť, ÂŤBurnout geht uns alle an!Âť. Die BMATage schliessen am Samstag mit einem Bericht des ÂŤSwiss Surgical Team Mongolia 1998â&#x20AC;&#x201C;2014: Erfahrungen und Lehren aus medizinischen EinsätzenÂť. Fachinformationen bietet die Industrieausstellung, das Gesellschaftliche kommt ebenfalls nicht zu kurz. www.labmed.ch

Die dritte SULM-Tagung widmet sich den ÂŤGentests im Spannungsfeld zwischen Machbarkeit und UmsetzungÂť.

Der Begriff Gendiagnostik lÜst bei einem Grossteil der BevÜlkerung kritische Reaktionen aus. Unser Verhalten wird genetisch erklärt, ein unglaublich rasanter Fortschritt lässt die Technik bedrohlich wirken. Andererseits lÜst der Begriff bei Fachleuten grosse Hoffnungen aus. Krankheiten lassen sich erklären, Behandlungen individualisieren, der rasante Fortschritt der Technik weckt Hoffnungen. Was bedeutet Gendiagnostik fßr die Labormedizin, das Gesundheitswesen, den rechtlichen Rahmen und die Landesgrenzen einerseits und andererseits fßr das Individuum und seine AngehÜrigen? Diese Fragen werden an der SULM-Tagung aus verschiedenen Perspektiven beleuchtet. www.sulm.ch/aktuell/sulm-tagung

Ä?Ä&#x160; Ä&#x2020;Ä&#x2030;Ä&#x203A;Ä&#x2020;Ä&#x201C;Ä&#x2122;Ä&#x2020;Ä&#x152;Ä&#x160;Ä&#x2DC; Ä&#x201D;Ä&#x2039; Ä&#x2122;Ä?Ä&#x160; Ä&#x2014;Ä&#x2020;Ä&#x201C;Ä&#x152;Ä&#x160;

y A complete range of assays y ELISA format for a easy use in routine y Standardized protocols y Ready to use reagents y Â&#x17D;Â&#x2021;Â&#x161;Â&#x2039;Â&#x201E;Â&#x17D;Â&#x2021; Â&#x2C6;Â&#x2018;Â&#x201D;Â?Â&#x192;Â&#x2013;Â&#x2022; Â&#x192;Â?Â&#x2020; Â&#x201E;Â&#x201D;Â&#x2021;Â&#x192;Â?Â&#x192;Â&#x201E;Â&#x17D;Â&#x2021; Â&#x2122;Â&#x2021;Â&#x17D;Â&#x17D;Â&#x2022; y Â&#x192;Â&#x2019;Â&#x2039;Â&#x2020;ÇŁ Í&#x2014; Â&#x160;Â&#x2018;Â&#x2014;Â&#x201D;Â&#x2022; y Â&#x2014;Â&#x2013;Â&#x2018;Â?Â&#x192;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2020; Č&#x2039;Â&#x2021;ÇŚ Â&#x2018;Â&#x201E;Â&#x2018;Â&#x2013;͞ǥ Â&#x2022; ÇĄ Â&#x201D;Â&#x2039;Â&#x2013;Â&#x2014;Â&#x201D;Â&#x2014;Â&#x2022;ÇĄ Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2026;ǤČ&#x152; y CE marked kit

Drug of Abuse (DOA)

ti An FČ˝ TN

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Infectious diseases

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Genetics

Reference

)NmÂŹIXIMAB

Í&#x2013; Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2022; ÇŁ

Packaging

Ă&#x153;berwachung von Biotherapien Í&#x2014; Â&#x161; Í&#x2014;Í&#x2013; Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x2022; mit TNFa-Inhibitoren

LISA TRACKER

LTÂ&#x161; Í&#x201D;Í&#x201D;Í&#x2122; Í&#x2013; Â&#x161; Í&#x2DC;Í&#x153; Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x2022; Lâ&#x20AC;&#x2122;administration de biothĂŠrapies antiDrug + ADAb Duo Drug + ADAb Biotherapien mit TNFa-Inhibitoren kĂśnTNFa peut provoquer la fabrication nen die Bildung Medikamenten-induzierÍ&#x2022; Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D; ÇŁ LISA TRACKER dâ&#x20AC;&#x2122;anticorps anti-mĂŠdicaments. ter AntikĂśrper verursachen.

LTÂ&#x161; Í&#x201D;Í&#x201D;Í&#x2013;ÇŚÍ&#x2DC;Í&#x153; Í&#x2DC;Í&#x153; Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x2022;

%TANERCEPT #ERTOLIZUMAB

Drug

'OLIMUMAB* 2ITUXIMAB

Designation

Monitoring Í&#x2014; Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2022; ÇŁ des patients traitĂŠs LISA TRACKER LTÂ&#x161; Í&#x201D;Í&#x201D;Í&#x2022; Č˝ ÎŞ Â&#x201D;Â&#x2014;Â&#x2030; ÎŞ Â&#x201E; par biothĂŠrapies anti-TNFa Premium

!DALIMUMAB

4OCILIZUMAB

Auto Immunity

NR. 2 | april 2014

labmed-BMA Tage, 23./â&#x20AC;&#x2030;24.

Mai, Verkehrshaus Luzern

ti An FČ˝ TN

Allergy

p i p e t t e â&#x20AC;&#x201C; s w i s s l a b o r at o r y m e d i c i n e | www. s u l m . c h

SILAMED, 5. bis 9. Mai, Schinzenhof Horgen

Other diagnoses

Instrumentation

22

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ti An 6 IL

RUWAG Handels AG Bielstrasse 52 2544 Bettlach

Drug

LISA TRACKER est une palette de test Í&#x2022; Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D; ÇŁ LISA- TRACKER LTÂ&#x161; Í&#x201D;Í&#x201D;Í&#x2014;ÇŚÍ&#x2DC;Í&#x153; anti-Drug ELISAADAb complète qui permet le suivi de la rĂŠponse clinique aux biothĂŠrapies LISA- TRACKER parÍ&#x2022; Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D; ÇŁ la Č˝ dĂŠtermination sĂŠrique Í&#x201D;Í&#x201D;Í&#x2DC;ÇŚÍ&#x2DC;Í&#x153; Č˝

LISA TRACKER ist eine komplette Í&#x2DC;Í&#x153; Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x2022; Palette von ELISA Tests fĂźr die Ă&#x153;berwachung von Biotherapien durch die serologische Bestimmung Í&#x2DC;Í&#x153; Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x2022;

(Â&#x161;=â&#x20AC;˘ IÂ?ĆŞ Â&#x2039;Â&#x161;Â&#x2039;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Č&#x20AC; AÂ&#x2020;Â&#x192;Â&#x17D;Â&#x2039;Â?Â&#x2014;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Č&#x20AC; EÂ&#x2013;Â&#x192;Â?Â&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2026;Â&#x2021;Â&#x2019;Â&#x2013; Č&#x20AC; CÂ&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2013;Â&#x2018;Â&#x17D;Â&#x2039;Â&#x153;Â&#x2014;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Â&#x2021;Â&#x2030;Â&#x2018;Â&#x17D; Č&#x20AC; GÂ&#x2018;Â&#x17D;Â&#x2039;Â?Â&#x2014;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Č&#x20AC; du mĂŠdicament â&#x20AC;˘ des Medikamentenspiegels RÂ&#x2039;Â&#x2013;Â&#x2014;Â&#x161;Â&#x2039;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Č&#x20AC; Tocilizumab)

â&#x20AC;˘ des anticorps dirigĂŠs contre le mĂŠdicament â&#x20AC;˘ du TNFa rĂŠsiduel

* CE mark in progress

â&#x20AC;˘ von AntikĂśrpern gegen das Medikament â&#x20AC;˘ von TNFa

: Tel.Bibliography 032 644 27 27 Í&#x2022;Ǥ Â&#x2039;Â?Â&#x2026;Â&#x2021;Â?Â&#x2013; ÇĄ Â&#x2018;Â&#x201D;Â&#x192;Â?Â&#x2020; ÇĄ Â&#x2014;Â&#x201D;Â&#x2019;Â&#x160;Â&#x203A; ÇĄ Â&#x192;Â&#x2026;Â?Â&#x192;Â&#x203A; ÇĄ Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x2039;Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x2013;Â&#x2021; ÇĄ Â&#x192;Â&#x201D;Â&#x2026;Â&#x2021;Â&#x17D;Â&#x17D;Â&#x2039; Ǥ Â?Â&#x2013;Â&#x2039;Â&#x2020;Â&#x201D;Â&#x2014;Â&#x2030; Â&#x192;Â?Â&#x2013;Â&#x2039;Â&#x201E;Â&#x2018;Â&#x2020;Â&#x2039;Â&#x2021;Â&#x2022; Č&#x2039; Â&#x201E;Č&#x152; Â&#x2013;Â&#x2018; Â&#x2013;Â&#x2014;Â?Â&#x2018;Â&#x2014;Â&#x201D; Â?Â&#x2021;Â&#x2026;Â&#x201D;Â&#x2018;Â&#x2022;Â&#x2039;Â&#x2022; Â&#x2C6;Â&#x192;Â&#x2026;Â&#x2013;Â&#x2018;Â&#x201D; Č&#x2039; Č&#x152;ÇŚÂ&#x2022;Â&#x2019;Â&#x2021;Â&#x2026;Â&#x2039;Ƥ Â&#x2026; Â?Â&#x2021;Â&#x2014;Â&#x2013;Â&#x201D;Â&#x192;Â&#x17D;Â&#x2039;ÇŚ Tous les paramètres sont Alle Tests sind voll ruwag@ruwag.ch Â&#x2022;Â&#x2039;Â?Â&#x2030; Â&#x192;Â&#x2030;Â&#x2021;Â?Â&#x2013;Â&#x2022; Â&#x2039;Â? 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Â&#x2039;Â&#x2022;Ǥ Í&#x2013;Í&#x201D;Í&#x2022;Í&#x2014; Â&#x2021;Â&#x201E;ǢÍ&#x203A;Í&#x2013;Č&#x2039;Í&#x2013;Č&#x152;ÇŁÍ&#x2022;Í&#x161;Í&#x2122;ÇŚÍ&#x203A;Í&#x153; www.ruwag.ch Í&#x2013;Ǥ Â&#x192;Â?Â&#x2020;Â&#x192; ÇĄ Â&#x160;Â&#x2021;Â&#x2039;Â&#x2C6;Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x153; ÇĄ Â&#x2018;Â&#x2022;Â&#x2022; Ǥ Â?Â&#x2019;Â&#x192;Â&#x2026;Â&#x2013; Â&#x2018;Â&#x2C6; Â?Â&#x2013;Â&#x2039;Â&#x201E;Â&#x2018;Â&#x2020;Â&#x2039;Â&#x2021;Â&#x2022; Â&#x2013;Â&#x2018; Â?ĆŞ Â&#x2039;Â&#x161;Â&#x2039;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Â&#x2018;Â? Â&#x17D;Â&#x2039;Â?Â&#x2039;Â&#x2026;Â&#x192;Â&#x17D; Â&#x2014;Â&#x2013;Â&#x2026;Â&#x2018;Â?Â&#x2021;Â&#x2022; Â&#x192;Â?Â&#x2020; Â&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2014;Â? Â?ĆŞ Â&#x2039;Â&#x161;Â&#x2039;Â?Â&#x192;Â&#x201E; Â&#x2021;Â&#x2DC;Â&#x2021;Â&#x17D;Â&#x2022; Â&#x2039;Â? Â&#x192;Â&#x2013;Â&#x2039;Â&#x2021;Â?Â&#x2013;Â&#x2022; Â&#x2039;Â&#x2013;Â&#x160; Â?ĆŞ Â&#x192;Â?Â?Â&#x192;ÇŚ automatisables ! automatisierbar! Â&#x2013;Â&#x2018;Â&#x201D;Â&#x203A; Â&#x2018;Â&#x2122;Â&#x2021;Â&#x17D; Â&#x2039;Â&#x2022;Â&#x2021;Â&#x192;Â&#x2022;Â&#x2021; Č&#x2039; Č&#x152;ÇŁ Â&#x2021;Â&#x2013;Â&#x192;ÇŚ Â?Â&#x192;Â&#x17D;Â&#x203A;Â&#x2022;Â&#x2039;Â&#x2022;Ǥ Â? Â&#x192;Â&#x2022;Â&#x2013;Â&#x201D;Â&#x2018;Â&#x2021;Â?Â&#x2013;Â&#x2021;Â&#x201D;Â&#x2018;Â&#x17D;Ǥ Í&#x2013;Í&#x201D;Í&#x2022;Í&#x2014; Â&#x192;Â?ǢÍ&#x2022;Í&#x201D;Í&#x153;Č&#x2039;Í&#x2022;Č&#x152;ÇŁÍ&#x2DC;Í&#x201D;ÇŚÍ&#x203A; Í&#x2014;Ǥ Ƥ Â&#x2C6; Ǥǥ Â&#x2018;Â&#x2C6;Â&#x2013;Â&#x2014;Â&#x2022; Ǥ Ǥ Â&#x201D;Ǥǥ Â&#x192;Â&#x2014;Â&#x201E;Â&#x2039;Â&#x2018;Â? Ǥ Ǥǥ Â&#x192;Â?Â&#x2021; Ǥ Ǥǥ Â&#x201D;Â&#x2014;Â&#x2039;Â?Â&#x2039;Â?Â&#x2030; Ǥ Ǥǥ Â&#x192;Â?Â&#x2022;Â&#x2018;Â? Ǥ Ǥ Â&#x192;Â?Â&#x2020; Â&#x192;Â?Â&#x2020;Â&#x201E;Â&#x2018;Â&#x201D;Â? 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