DSTHForum 4. udgave 2013

04 2013

DSTHFORUM MEDLEMSBLAD DANSK SELSKAB FOR TROMBOSE OG HÆMOSTASE

8

DSTH's efterårsmøde

og generalforsamling Torsdag den 28. november fra kl. 10.0018.30 afholder DSTH efterårsmøde og generalforsamling i Centralværkstedet i Aarhus. Deltagelse er gratis!

Læs mere på side 8

10

15

Fra blødende kvæg til effektfuld AKmedicin: Historien om warfarins opdagelse

The 58th Annual Meeting Society of Thrombosis and Haemostasis Research in Wien

Læs mere på side 10

Læs mere på side 15

18

Interregionale DSTH's årsmøde 20 forskelle i forbrug afholdes d. 18. apri af antikoagulerende på Schæffergården lægemidlerGentofte.

Læs mere på side 18 Læs mere på side 34

5

6

26

Formandsberetning

Retningslinje

Notifikationer og datoer

På side 5 kan du læse formandsberetningen fra DSTH's formand Anna-Marie Bloch Münster

På side 6 kan du læse om, hvor du kan downloade retningslinje om udredning for trombofili

På side 26 finder du nyttige notifikationer og datoer for kommende begivenheder

“Jeg kender min værdi” Patienter har stort udbytte af at være en aktiv del af deres AK-behandling Oplysning og involvering af patienter i deres egen behandling er ofte nøglen til succesfuld behandling. Ved at flytte patienter i konventionelt styret AK-behandling til selvstyret AK-behandling, er det muligt at forbedre sikkerhed og livskvalitet1,2,3. Involverede patienter har større chance for at være compliante, har længere tid i terapeutisk niveau (TTR) og potentielt færre komplikationer4.

Måles INR ugentligt i stedet for månedligt øges TTR fra 50 % til 85 %5 og en høj TTR medfører færre utilsigtede hændelser2. Metaanalyser har desuden vist, at selvstyret AK-behandling nedsætter antallet af tromboemboliske hændelser5,6,3 uden at øge risikoen for alvorlige blødninger3 sammenlignet med konventionel AK-monitorering.

1 Levi M et al (2009). Sem Thromb Hem 35:527-542. 2 Wan JY et al (2008). Circulation 1:87-91.

3 Bloomfield HE et al (2011). Ann Int Med 154:472-482. 4 Barcellona D et al (2002). Haematologica 87:1081-1086.

5 Henegan C et al (2006). Lancet 367:404-411. 6 Henegan C et al (2012). Lancet 379:322-334.

COAGUCHEK and BECAUSE IT’S MY LIFE are trademarks of Roche. ©2013 Roche Roche Diagnostics A/S, Industriholmen 59, 2650 Hvidovre, tlf. 36 39 99 52. www.roche.dk

side

2

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTH's interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

DSTHForum Nr.: 4/5-2013

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m. Brug ens markering for det samme gennem hele materialet. Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer i dokumentet (billeder, tabeller, figurer eller lignende), bedes disse, om muligt, vedhæftes som pdf- eller jpeg-filer i høj opøsning (svarende til 300 ppi/dpi).

ISSN: 1602-6918 Oplag: 600 stk.

Udgiver Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Redaktør Steen E. Husted Medicinsk Afdeling Hospitalsenhed Vest Gl. Landevej 61

Det vil, på kontraktvilkår, være muligt for industrien, at få præsenteret de nyeste resultater inden for tromboseområdet. Interesserede bedes kontakte sekretariatet.

7400 Herning/ Lægårdsvej 12 7500 Holstebro E-mail: steehust@rm.dk

Alle indlæg fremsendes pr. mail til ledende overlæge, dr. med.

Steen Elkjær Husted. E-mail: steehust@rm.dk

Tlf.: 24299963 Annonceinformation Se DSTH's hjemmeside www.dsth.dk eller kontakt: Ole Halfdan Larsen Hæmatologisk afd. R Aarhus Universitetshospital Tage-Hansens Gade 2 8000 Aarhus C

Indhold

Mail: ole.halfdan.larsen@ki.au.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions E-mail: mail@solomet.dk

Kære DSTH'er..................................................................................... 5 Retningslinje om udredning for trombofili ......................................... 6 DSTH's efterårsmøde og generalforsamling 2013 . ............................ 8 Fra blødende kvæg til effektfuld AK-medicin: Historien om warfarins opdagelse .................................................. 10 The 58th Annual Meeting Society of Thrombosis and Haemostasis Research ............................................................. 15 Interregionale forskelle i forbrug af antikoagulerende lægemidler . .................................................................................... 18 Notifikationer og lidt til kalenderen ................................................ 26

Web: www.solomet.dk Tlf.: 26110444 Deadline Deadline for indsendelse af materiale til næste nummer er 11. november 2013

3

PRODUKTINFORMATION: SE SIDE 6

LEO® 101296 © LEO Pharma a/S aPr 2012. DIX CVr. NO. 56759514. aLLE LEO VarEmærkEr SOm Er NæVNt, Er EjEt af LEO GrOUP.

Berettiget til generelt tilskud

innohep® sikkerhedssprøjte

Reducerer risikoen for stikskader - for dig og for patienten1

FORMANDSBERETNING | DSTHFORUM 4 | 2013

«

Kære DSTH'er AF: ANNA-MARIE BLOCH MÜNSTER, FORMAND FOR DANSK SELSKAB FOR TROMBOSE OG HÆMOSTASE

Det europæiske kardiologiske selskab har lige afholdt deres årsmøde i Amsterdam. Igen i år blev der præsenteret spændende data på kongressen. Et af de ventede studier var formentlig RE-ALIGN

DSTH er igen i år blevet inviteret indenfor i det tyske tromboseselskabs årsmøde, og skal være med til at sætte vores præg på årsmødet blandt andet med en session om venøs tromboemboli. Det skaber nogle rig-

tig gode muligheder for at vi, med tromboseinteresse, kan følge udviklingen tæt og være med til aktivt at deltage i spændende diskussioner omkring de mange nye udfordringer vi møder både indenfor behandling og monitorering af den tromboseramte patient. Herunder eksempelvis hvilke valg vi træffer indenfor antikoagulansbehandling efter fast-track ortopædkirurgisk terapi, og andre lignende meget relevante udfordringer. Derudover skaber mødet gode muligheder for at vi igen kan mødes med hinanden og andre ligesindede lige syd for grænsen. Forhåbentlig åbner det op for nye og interessante samarbejder indenfor og på tværs af landegrænserne. Det tyske tromboseselskabs årsmøde holdes næste gang i Wien fra d. 12.-15. februar 2014.

Læs mere på side 15 og se også det meget spændende program på vores hjemmeside, og meld jer til.

Så ses vi snart i Wien.

Bedste hilsener Anna-Marie

»

I studiet indgik to populationer af patienter – en slags akut population og en opfølgningspopulation. I akut population skulle patienterne indenfor de sidste 7 dage havde fået indsat en ny mekaniske aorta eller mitralklap.

I opfølgningspopulationen skulle patienterne have fået indsat en mekaniske aorta eller mitralklap for mindst 3 måneder siden. I studiet blev der anvendt tre forskellige doser af dabigatran (150 mg x2, 220 mg x 2 og 300 mg x2).

Nyrefunktionen var afgørende for valget af dosisregime.

Næsten 80% af patienterne blev inkluderet i akut populationen. Studiet blev afsluttet før tid på grund af en øget risiko for tromboemboliske- og blødningskomplikationer i dabigatran gruppen i begge patientpopulationer. De tromboemboliske komplikationer indtraf indenfor de første 90 dage i den akutte patientpopulation. Alle de større blødninger, som blev registret, indtraf i denne akutte population. Klaptromboser, systemiske embolier sås i begge populationer, medens stroke indtraf i den akutte populationen. Der kan være mange gode grunde til at de større blødningerne sås i den akutte population, en af disse kan være at den valgte dosis for antikoagulansbehandlingen simpelthen ikke har kunnet matche den trombogenicitet som er til stede i forbindelse med den akutte operation og samtidig indsættelse af en mekanisk device. Samtidig sås overraskende lave Cthrough værdier helt op til 8 dage efter den akutte intervention. En dårligere absorption af dabigatran i den akutte periode, måske på baggrund af det operative traume og multifarmaci, kan være medvirkende årsager til dette. Læs mere om mulige årsager og kommentarer til studiet i 5. udgave af DSTHForum.

DSTH's efterårsmøde og generalforsamling 2013 Den 28. november 2013 afholdes DSTH's efterårsmøde og generalforsamling i Århus.

Læs mere på side 8.

5

Forkortet produktresumé (annonce side 4) Forkortet produktresumé De fuldstændige produktresuméer (10.000 anti-Xa IE/ml 24. april 2007, engangssprøjter med sikkerhedsanordning den 24. marts 2011 og 20.000 anti-Xa IE/ ml 25. januar 2010, engangssprøjter med sikkerhedsanordning den 24. marts 2011) kan rekvireres hos LEO Pharma.

RETNINGSLINJE 2013

Retningslinje om udredning for trombofili Hvad er trombofili?

Betegnelsen trombofili anvendes i retningslinjen for tilstande, der vedrører den hæmostatiske balance, som øger tendensen til venøs tromboemboli (VTE). Tendensen kan skyldes genetiske eller erhvervede årsager, sidstnævnte primært i relation til anti-fosfolipid syndrom.

Hvorfor udrede for trombofili?

Udredning for trombofili bør som udgangspunkt have en terapeutisk konsekvens, fx med hensyn til om en patient skal have en særlig profylaktisk eller længerevarende AK-behandling, eller om der evt. er behov for familieudredning.

Læs hele retningslinjen Retningslinjen er udarbejdet af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostases arbejdsgruppe for trombofili. Hele retningslinjen kan downloades på www.dsth.dk.

På vegne af

Anna-Marie Bloch Münster, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase 6

innohep® tinzaparin, injektionsvæske. Indikationer: forebyggelse af dyb tromboflebit og tromboemboliske kom plikationer. forebyggelse af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation og hæmodialyse. Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli. Bemærk: innohep® er ikke indiceret til behandling af alvorlig lungeemboli, dvs. til patienter med høj risiko for hæmodynamisk instabilitet. Dosering: Voksne: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml: Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen 3.500 anti-Xa IE s.c. 2 timer før operationen og derefter 3.500 anti-Xa IE én gang daglig i 7-10 dage. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (fx total hoftealloplastik): På operationsdagen 4.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer før operationen og derefter 4.500 anti-Xa IE én gang daglig i 7-10 dage. Hæmodialyse (under 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.000-2.500 anti-Xa IE ved dialysens start. Hæmodialyse (over 4 timers varighed): Bolusinjektion 2.500 anti-Xa IE ved dialysens start efterfulgt af 750 anti-Xa IE/time som kontinuerlig infusion. Dosistilpasning: Om nødvendig kan bolus øges eller mindskes trinvis. Kontrol af dosis: Bestemmelse af plasma anti-Xa aktiviteten kan anvendes ved hæmodialyse. Plasma anti-Xa bør ligge omkring 0,5 anti-Xa 1 time efter indgift. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens. Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Nedsat leverfunktion: Ved udtalt nedsat leverfunktion bør en reduktion af dosis overvejes. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Behandling af venøs trombose og tromboembolisk sygdom incl. dyb venøs trombose og lungeemboli: 175 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. én gang daglig. Peroral antikoagulation bør være påbegyndt på behandlingens 2. dag. 175 anti-Xa IE/kg legemsvægt 1 gang daglig i mindst 6 dage og indtil tilstrækkelig peroral antikoagulation er igangsat. De forskellige lavmolekylære hepariner er ikke nødvendigvis ens.

Derfor skal de specifikke doseringer og instruktioner for hvert enkelt produkt følges. Børn: Ingen erfaring. Ældre: Nyrefunktion bør estimeres med fx Cockcroft-Gault formlen for at bestemme kreatininclearance. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter med normal nyrefunktion. Nyreinsufficiens: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med kreatininclearance-niveau ned til 20 ml/min. forsigtighed bør dog udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min). Kontraindika­ tioner: innohep® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml: Overfølsomhed over for tinzaparin, heparin eller andre innohep® indholdsstoffer. aktuel eller tidligere trombocytopeni (type II) i forbindelse med heparin. Blødningstendens. Ukontrolleret svær hypertension. Septisk endo karditis. Intra kraniel eller intraokulær blødning eller anden aktiv blødning. hæmoragisk diatese, mangel på koagulationsfaktorer, alvorlig trombocytopeni. Svær nedsat funktion af lever eller bugspytkirtel. aktiv gastroduodenal ulcussygdom. hjerne-, rygmarvs- eller øjenkirurgi. Lumbalpunktur, spinal- eller epiduralanæstesi. hæmoragisk apopleksi, cerebral aneurisme. retinopati, blødning i glaslegemet. truende abort.

Uræmi med und tagelse af patienter i hæmodialyse. innohep ® 10.000 anti-Xa IE/ml og 20.000 anti-Xa IE/ml i hætteglas: kontraindiceret til nyfødte, da de indeholder benzylalkohol. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Bør gives med forsigtighed til patienter med lever- og nyreinsufficiens, ukontrolleret arteriel hypertension, gastrointestinal ulceration, mistanke om malign tumor med blødnings tendens, tidligere tilfælde af gastroduodenalt ulcus, nyre- og/eller urinledersten, samtidig brug af lægemidler, der øger serumkalium-niveauet, perorale antikoagulantia, trombocythæmmere (fx aSa). forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min). forsigtighed bør udvises ved behandling af ældre og af ældre patienter med nyreinsufficiens. Nyrefunktion bør måles, og hos patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min), bør monitorering af anti- Xa overvejes. trombocyttal anbefales før indgift af tinzaparin, på behandlingens 1. dag og derefter regelmæssigt hver 3. eller 4. dag samt ved behandlingens afslutning. må ikke gives som i.m. eller i.v. injektion. På grund af risiko for hæmatom under behandling med innohep® bør i.m. injektion af andre midler undgås. innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: Indeholder natriummetabisulfit, bør derfor ikke benyttes til patienter med astma eller med overfølsomhed over for sulfitter. Interaktioner: Samtidig indgift af lægemidler med virkning på hæmostasen. Interaktion mellem heparin og intravenøs nitroglycerin. Lægemidler, der øger serumkalium-koncentrationen, bør kun indtages samtidig under særlig omhyggelig lægelig overvågning. Graviditet og amning: Ingen erfaring med brug af LmW-heparin i første trimester. Epiduralanæstesi under fødslen er kontraindiceret. Der findes ingen data vedrørende amning. Bi­ virkninger: Hyppigt: Blødningskomplikationer, øgning af aminotransferaser, gamma-Gt, LDh og lipase. hæmatom og smerter på injektionsstedet. forhøjet serumkalium-koncentration. Lejlighedsvis: Let forbigående trombocytopeni (type I). Sjældent: hudnekrose. antistof-fremkaldt alvorlig trombocytopeni (type II). Denne alvorlige type trombocytopeni kan ses sammen med arterielle og venøse tromboser/tromboembolismer, trombocyt-forbrugende koagulopatier, muligvis hudnekroser på injektionsstedet, petecchier, purpura og melaena. anafylaksilignende reaktioner, i sjældne tilfælde anafylaktisk shock, allergiske reaktioner med symptomer som fx kvalme, opkastning, feber, hovedpine, urticaria, pruritus, dyspnø, bronchospasme, hypotension. heparintolerance.

Ved heparintolerance og antistof-fremkaldt alvorlig trombocytopeni skal brugen af innohep® straks afbrydes. Patienten skal oplyses om, at han/hun også i fremtiden skal undgå at tage lægemidler, der indeholder heparin. forbigående hårtab. alvorlige bivirkninger i form af subdural eller epidural hæmatom, intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning, metrorrhagia, angioødem, epidermal nekrolyse, Stevens-johnsons syndrom og priapisme er rapporteret i sjældne tilfælde. Meget sjældent: hypoaldosteronisme, forbundet med hyperkaliæmi og metabolisk acidose (især hos patienter med nyresvækkelse og diabetes mellitus). innohep® 20.000 anti-Xa IE/ml: NB: På grund af indholdet af natriummetabisulfit ses overfølsomhedsreaktioner i enkelte tilfælde, især hos patienter, der lider af bronkial astma. Disse reaktioner kan ytre sig ved opkastning, diaré, dyspnø, akut astmaanfald, bevidsthedsforstyrrelse eller shock. Overdosering: Blødning er det vigtigste tegn og symptom på overdosering og tinzaparin kan neutraliseres med protaminsulfat. Indehaver af markedsføringstilladelsen: LEO Pharma a/S, Industriparken 55, 2750 Ballerup. Pakninger og priser: 10.000 antiXa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 1977,30 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 10 x 0,25 ml: 306,50 kr.; 10 x 0,35 ml: 427,15 kr., 10 x 0,45 ml: 627,35 kr. 20.000 anti-Xa IE/ml: 10 htgl. x 2 ml: 4207,65 kr. Engangssprøjter m. sikkerhedsanordning: 6 x 0,5 ml: 796,80 kr., 30 x 0,5 ml: 3834,75 kr., 6 x 0,7 ml: 1110,65 kr., 30 x 0,7 ml: 5292,10 kr., 6 x 0,9 ml: 1424,50 kr., 30 x 0,9 ml: 6809,00 kr. Berettiget til generelt tilskud –w Udl. B. Dagsaktuelle priser: se www.medicinpriser.dk Ref. 1. Launay­Vacher V et al Med Sci Monit 2004;10(5) CR 209­12

101296-innohepann-01.indd 2

Vores mĂĽl er fortsat at forbedre livet for de mennesker, der har hĂŚmofili

Changing Possibilities in HaemophiliaÂŽ is a registered trademark owned by Novo Nordisk Health Care AG

DSTH EFTERÅRSMØDE

OG GENERALFORSAMLING 2013 28. NOVEMBER 2013 CENTRALVÆRKSTEDET AARHUS

PROGRAM FOR MØDET D. 28 NOVEMBER 2013 CENTRALVÆRKSTEDET, VÆRKSMESTERGADE 9, AARHUS (LIGE VED HOVEDBANEGÅRDEN)

8

10:00 - 11:30:

Foredragskonkurrence for yngre forskere

11:30 - 12:30:

Frokost buffet

12:30 - 12:35:

Velkomst

12:35 - 13:15:

Børn og trombose ved Ruta Tuckuviene, læge, ph.d., Aarhus

13:15 - 14:00:

Tromboembolisk sygdom under graviditet.

Post partum Risikovurdering, profylakse og behandling ved Anita Sylvest Andersen, læge, ph.d., Hvidovre

14:00 - 14:20:

Kaffepause

14:20 - 16:20:

Hæmostase og trombose rådgivning. Hvorledes er det organiseret og er der basis for interregionalt samarbejde? Indlæg fra de forskellige regioner og diskussion

16:20 - 16:40:

Kaffepause

16:40 - 17:30:

Fase 4 studier omkring orale antikoagulantia (Foredragsholder offentliggøres senere)

17:30:

Generalforsamling

ract Abst e er lin dead ember ov 1. n

GENERALFORSAMLING

FOREDRAGSKONKURRENCE

Der indkaldes hermed til generalforsamling i DSTH. Se dagsorden på www.dsth.dk.

Forslag der ønskes sat til afstemning samt forslag til kandidater til bestyrelsen, skal være bestyrelsen i hænde senest 3 uger før generalforsamlingen.

Foredragskonkurrencen afholdes for yngre forskere.

1. præmie: 3000 kr.

2. præmie: 2000 kr.

Abstracts (max. 300 ord) kan udfærdiges på dansk eller engelsk og sendes via mail til: ole.halfdan.larsen@ki.au.dk.

Abstract deadline er 1. november kl. 12 middag.

Foredrag foregår på dansk.

TILMELDING ER GRATIS - TILMELD DIG PÅ WWW.DSTH.DK

ALT HVAD DU BEHØVER! Fleksibel løsning l Forskellige modeller til forskellige behov Samme software - samme analysemuligheder l Bredeste analyseprogram komplet løsning for rutine- og specialanalyse l Kontinuerlig og bekvem Loading af prøver og reagenser under drift l Ring til os og få alle fordelene!

HURTIGT SVAR: ACL ACUSTAR! Fuldautomatisk analysering af specialanalyser Fuldt panel til APS, vWF mm.

l Højsensitive immunoassays – random access l Fuldautomatiske specialanalyser – svar på 30 minutter l Instrument og reagenser er klar 24-7 l Brugsklare reagenskassetter – stabile op til 12 uger på instrumentet l Kalibrering kun ved lotskifte l Ca. 60 svar pr. time HIT-Ab(PF4-H) HIT-IgG(PF4-H) VWF:Ag VWF:RCo VWF:CB D-Dimer

aCL IgG aCL IgM aß2GPI IgG aß2GPI IgM aCL IgA aß2GPI IgA

ILS Laboratories Scandinavia ApS · Gydevang 22A DK-3450 Allerød · Telefon +45 4814 1850 Fax +45 4814 1850 · E-mail ils@ilsdk.dk · www.ilsdk.dk

»

REFERAT | DSTHFORUM 4 | 2013

Fra blødende kvæg til effektfuld AK-medicin: Historien om warfarins opdagelse AF: DYRLÆGE, PH.D. AAGE KRISTIAN OLSEN ALSTRUP, AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL

Store opdagelser bliver ofte gjort ved rene tilfældigheder, hvor nysgerrige forskere ihærdigt forfølger et uventet fund. Opdagelsen af warfarin er ingen undtagelse. Den udspiller sig i et landbrugs-miljø, hvor sygt kvæg, frustrerede landmænd, kvikke agronomer og nysgerrige dyrlæger spiller en central rolle. I 1920'erne opstod der nemlig en ualmindelig sygdom hos kvæget i det nordlige USA og Canada. Kvæget døde af blødninger, som enten opstod af sig selv, eller som opstod efter mindre skader, som ellers ikke i sig selv burde være livstruende. En afgørende faktor for sygdommen var, at man i årene forud importerede stenkløver (Melilotus officinalis) fra Europa, og at netop fordærvet hø bjærget på marker med stenkløver forårsagede blødninger hos kvæget.

Dyrlægerne Schofields og Rodericks vigtige observationer De uforklarlige blødninger hos kvæget var et voksende problem for nordamerikanske og canadiske kvægavlere. I 1921 undersøgte de to dyrlæger, Frank Schofield og Lee Roderick, kvæg med sygdommen.

Dyrlæge Schofield udgav flere publikationer om denne nye kvægsygdom. Han mente at kunne udelukke patologiske tilstande hos kvæget som årsag til blødningerne, og at det ej heller skyldtes en mangeltilstand. I stedet mente han, at sygdommen måtte skyldtes fodring med fordærvet sten-kløver-hø. Sygdommen fik herefter navnet Spoiled Sweet Clover Disease. Schofield kunne vise, at sygdommen forsvandt, hvis landmændene ophørte med at fodre kvæget med det dårlige hø, eller hvis de foretog blodtransfusioner fra rask kvæg.

10

»

Opdaget ved en tilfældighed

En afgørende faktor for sygdommen var, at man i årene forud importerede stenkløver fra Europa, og at netop fordærvet hø bjærget på marker med stenkløver forårsagede blødninger hos kvæget ...

REFERAT | DSTHFORUM 4 | 2013

»

Han kunne også påvise, at det sygt kvæg havde forlænget blødningstid. Dyrlæge Roderick var patolog i North Dakota, og han studerede ligeledes den nye kvægsygdom. I 1929 og 1931 kunne han offentliggøre, at sygt kvæg mangler protrombin i blodet, og dermed havde han en god forklaring på, hvorfor kvæget blødte.

Interessant nok så publicerede vores egen Henrik Dam i det samme år (1929) fundet af en anden blødersygdom hos kyllinger, som senere også viste sig at forårsage mangel på protrombin. Mens Roderick var på sporet af anti-vitamin-K, var Henrik Dam på sporet af selve vitamin K, hvilket senere indbragte ham Nobelprisen (læs mere herom i seneste nummer af DSTH-Forum).

«

Agronomen Karl Paul Link forsker i stenkløver I 1932 blev agronomen Karl Poul Link tilbudt ansættelse på Minnesota Universitet, hvor han skulle forsøge at identificere den hæmoragiske faktor i stenkløver, som forårsagede blødningerne hos kvæget. Mange andre forskere havde forgæves forsøgt at isolere faktoren.

Imidlertid takkede Karl Poul Link nej tak til stillingen, idet han i stedet blev ansat på Wisconsin Universitet i Madison. Han fik her som projekt at fremavle en sort af stenkløver med et lavt indhold af coumarin – det stof som gav stenkløver sin søde smag, men som også gjorde høet bittert. Ingen anede dengang, at netop coumarin spillede en central rolle for blødningerne. Man ønskede blot at fjerne coumarin, da den bitre smag nedsatte køernes ædelyst. Karl Poul Link kastede sig straks over at forædle sten-kløveren.

Kvægavleren Ed Carlson får nok Ed Carlson var en lokal ung kvægavler i Wisconsin. Han var dybt frustreret, da hans kvæg led af blødersygdommen – mange var døde i vinteren 1933, og han var på fallittens rand. Det blev for meget for ham, og han valgte at trodse vinterkulden for at opsøge en landbrugs-forsøgsstation for at få råd til, hvordan han kunne undgik sygdommen. Imidlertid var stationen lukket den dag, og ved en tilfældighed traf han Karl Paul Link i et nærliggende laboratorium. Med sig bragte Ed Carlson en død kvie, et mælkejunge med ikke-størknet kvægblod og en foderprøve af stenkløver-hø. Karl Paul Link kunne kun give den frustrerede kvægavler det simple råd at undgå fodring med høet og at foretage blodtransfusion. Ed Carlson drog slukøret hjem, men fra den dag ændrede Karl Paul Link sit forskningsfokus: Han var nu opsat på at finde årsagen til, at kvæget blødte.

11

»

REFERAT | DSTHFORUM 4 | 2013

Karl Paul Link og Harold Campbell isolerer dicumarol Sammen med sin studerende Harold Campbell lykkedes det i 1939 for Karl Paul Link at isolere den faktor i høet, der fik kvæget til at bløde. Da han en dag mødte ind på arbejde, fandt han Harold Campbell ligge og sove i laboratoriet. En halvfuld laborant forklarede, at de netop havde fejret, at Harold Campbell havde fået jackpot: Han havde isoleret og krystalliseret faktoren, som var årsagen til blødningerne. Året efter (1940) publicerede de to forskere sammen fundet, og allerede samme år lykkedes det at finde strukturformlen og at syntetisere stoffet. Nu var gåden løst: Coumarin i sig selv havde ingen virkninger på koagulationen, men under bjærgningsprocessen blev det undertiden omdannet til dicumarol, som hæmmede syntesen af blandt andet protrombin.

» I 1942 blev de første trombose-patienter forsøgsmæssigt behandlet, og samme år blev akut myocardieinfakt forsøgt behandlet med dicumarol ...

Behandling af mennesker Karl Paul Link forstod tidligt sin opdagelses store perspektiver – idet dicumarol kunne anvendes medicinsk.

Han fik derfor indhentet et patent, og snart begyndte han at udføre dyreforsøg som forstudie til egentlige forsøg på mennesker. Han overlod det herefter til den medicinske verden at afprøve virkningen på mennesker. I 1941 blev dicumarol for første gang afprøvet på frivillige forsøgspersoner. I 1942 blev de første trombose-patienter forsøgsmæssigt behandlet, og samme år blev akut myocardieinfakt forsøgt behandlet med dicumarol. Dette blev i de følgende år fulgt op af adskillige andre studier, og allerede i 1944 havde mange amerikanske klinikere adgang til dicumarol.

Bekæmpelse af rotter Karl Paul Link var kun med på sidelinjen, da de første patienter blev behandlet med dicumarol. I 1945 fik han tuberkulose. Han kunne ikke arbejde i en periode, og det kedede ham så meget, at han følte sig tvunget til at slå tiden ihjel med læsning. Det er vel nærmest historiens ironi, at han af alle emnet netop kastede sig over at studere skadedyrsbekæmpelsens historie. Dette gav ham ideen til en ny anvendelse af stoffet. Da han i 1946 vendte tilbage til sit laboratorium, begyndte han jagten på særlige potente varianter af dicumarol, der kunne bruges som rottegift. Han mente nemlig, at dicumarol var for svagt virkende til rotter, hvis føde i øvrigt typisk er rig på vitamin K. Valget faldt i stedet på en mere potent variant, som han søgte patent på, og som fik navnet WARFARIN. De første fire bogstaver står for Wisconsin Alumni Research Foundation, mens de sidste fire bogstaver er endelsen fra coumarin. I 1948 blev warfarin lanceret som den ideelle rottegift.

Et selvmordforsøg sætter gang i afprøvningen Dicumarol var imidlertid kommet noget i miskredit, da dets kliniske effekter var diskutable. I 1950 forsøgte Karl Paul Link derfor at få warfarin afprøvet på mennesker, men det blev afvist, da warfarin jo var en potent rottegift, som ingen læger turde teste på mennesker.

Imidlertid forsøgte en soldat i 1951 at begå selvmord (fordi han ikke ville medvirke i Koreakrigen) ved at indtage lidt over et ½ gram warfarin, men uden at selvmordet lykkedes, fordi han efterfølgende blev behandlet med store doser K-vitamin. Dette bevirkede, at warfarin ikke længere virkede helt så afskrækkende at teste på 12

REFERAT | DSTHFORUM 4 | 2013

«

» Man stolede faktisk så meget på warfarin, at da præsident Dwight D. Eisenhower i 1955 fik et tilfælde af akut myocardieinfakt, blev han med succes behandlet med warfarin ...

mennesker, og allerede i 1953 blev warfarin med succes afprøvet på mennesker. Det første kliniske studie af warfarins kliniske virkninger blev publiceret i 1955.

Man stolede faktisk så meget på warfarin, at da præsident Dwight D. Eisenhower samme år fik et tilfælde af akut myocardieinfakt, blev han med succes behandlet med warfarin. Hvad der var godt nok for en præsident, var også godt nok for alle andre: Warfarins blev snart standard-behandlingen til patienter med venøse og arterielle tromboser. I 1978 blev warfarins molekylære virkningsmekanisme endelig fastslået. I et senere nummer af DSTH Forum, vil heparins sælsomme historie blive beskrevet.

Yderligere læsning For interesserede, som ønsker at vide mere om warfarins historie, henvises til følgende to veloplagte og velskrevne artikler om emnet: (1) Nielsen HK: Fra fordærvet hø til betydningsfuld antikoagulans og vigtig rolle i verdenshistorien. DSTH Forum 2008, 5, 16-19.

(2) Mueller RL & S Scheidt: History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. Circulation 1994, 89, 432-449.

13

Lad ikke lungeemboli blive en brat ende for dine patienter med cancer Langtidsbehandling med LMH* af DVT patienter med aktiv cancer kan anbefales, men kun dalteparin har Lægemiddelstyrelsens godkendelse 1 Ref. 1: Rationel Farmakoterapi nr. 1. Jan. 2009 *LMH: Lavmolekylær heparin

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt engangssprøjte 12,500 og 25,000 anti-Xa IE/ml.

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer.

Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose.

Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardie infarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation.

Dosering*: Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage af behandlingen gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik):5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt maximalt 18.000 anti-Xa/ml dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Maksimal dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder ³ 80 kg og mænd ³ 70 kg) 2 gange daglig. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion as 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Den totale behandlingsperiode med Fragmin bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvike epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er dekompression nødvendig. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og

blodpladedefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv eller diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling med Fragmin startes. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos børn, patienter med nyresvigt, undervægtige eller sygeligt overvægtige patienter, gravide eller patienter med risiko for blødning eller retrombose. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Funktionel anti-Xa-metode anbefales til laboratoriemonitorering. Hyperkalæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Der er begrænset erfaring med sikkerhed og effekt hos børn. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome” hos præmature. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer.

Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen, så som acetylsalicylsyre, NSAID, vitamin Kantagonister og Dextran kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Øvrige interaktioner, se produktresumé. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Trombolytika. Graviditet og amning*: Risiko for fosterskade er lille, men bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: alopeci, blødninger (især ved høje doser), forhøjelse af ASAT og ALAT (forbigående), subkutant hæmatom på injektionsstedet og mild trombocytopeni (type I), som sædvanligvis er reversibel under behandling. Ikke almindelig: trombocytopeni (type II), intrakraniel blødning (i nogen tilfælde fatal), allergiske reaktioner. Meget sjældne: hudnekroser, epiduralt/spinalt hæmatom. Der er også set retroperitoneal blødning (i nogen tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, spinalt eller epiduralt hæmatom. Overdosering*: Dalteparinnatriums antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr.: 23. dec 2012: Vnr 420471. Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml. 10 x 0,2 ml.

Kr. 307,90. Vnr 001004. Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml. 25 x 0,2 ml. Kr. 724,45. Vnr 001029.

Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 25 x 0,2 ml. Kr. 1428,15. Vnr 399733. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 10 x 0,3 ml. Kr. 882,10. Vnr 447110. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ ml. 5 x 0,4 ml. Kr. 594,95. Vnr 447136. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,5 ml. Kr. 738,50. Vnr 44 7151. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,6 ml. Kr. 882,10. Vnr 447052. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-Xa IE/ml. 5 x 0,72 m. l Kr. 1054,40. Vnr 085423. Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml. 1 x 4 ml. Kr. 1169,20. Vnr 420117. Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml. 10 x 1 ml. Kr. 1169,20. Vnr. 051096. Fragmin (Needle-Trap) inj.vsk,opl.,sprøjte 12.500 anti-Xa IE/ml 25 x 0,2 ml.Kr. 866,25. Vnr 420497. Injektionsvæske, engangssprøjte 25.000 anti-XaIE/ml. 10 x 0,2 ml. Kr. 488,60. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk.

Udlevering: B. Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 24. sept. 2010. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til de af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresuméer dateret den 28. juli 2010. Produktresuméerne kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. (FRAG 018 ASmPC V3.1 24Sep2010.doc). Frag-10-01-01; september 2012.

58th Annual Meeting Society of Thrombosis and Haemostasis Research

Wien 2014

Einladung / First Announcement

58. JAHRESTAGUNG DER GESELLSCHAFT FÜR THROMBOSE- UND HÄMOSTASEFORSCHUNG e.V. Translationelle Medizin auf dem Weg zur maßgeschneiderten Therapie Translational medicine on the road to tailored therapies

12.–15. Februar 2014 Wien, Österreich

www.gth2014.org

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt Reference: 1. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. & Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.

Pradaxa® (dabigatranetexilat)

Forkortet produktresumé Dette produktresumé omhandler udelukkende indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Indikation: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer: Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom, eller hypertension. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for aktivt stof eller ét hjælpestof. Svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Læsion eller tilstand med aktiv blødning eller risiko for blødning. Samtidig behandling med anden antikoagulans(UFH, LMWH, warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.). Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, cyclosporin, itraconazol, tacrolimus og dronedaron. Bivirkninger*: Meget almindelige (over 10%): Mindre blødninger fra forskellige foci. Almindelige (1-10%): Gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi og kvalme, unormale leverfunktionstest. Ikke almindelige (0,1-1%): Trombocytpeni, lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, intrakraniel blødning, mavesår, gastrooesophagitis, gastroesofagael reflukssygdom, opkastning, dysfagi. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Forsigtighed udvises ved alder mellem 75 og 80 år, ved moderat nedsat nyrefunktion, hos patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks og hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Kirurgi og indgreb:Pradaxa skal evt. pauseres før operation eller invasiv procedure grundet en øget risiko for blødning – se produktresuméet. Fibrinolytikabehandling kan overvejes ved akut iskæmisk apopleksi, hvis patientens dTT, Ecarin clotting tid (ECT) eller aPTT ikke overstiger den øvre værdi af normalområdet. Interaktioner*: Grundet øget risiko for blødning bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID (T½ >12 timer), ASA, clopidogrel, ticragrelor samt P-glycoprotein (P-gp) induktorer og -inhibitorer. Graviditet og amning: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering*: 150 mg to gange dagligt. Patienter ≥ 80 år samt ptt i verapamil-behandling (indgives samtidigt) anbefales 110 mg to gange dagligt. Før opstart bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatinin clearance (CrCL) for eksklusion af ptt med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes i kliniske situationer ved mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin). Hos ptt > 75 år og hos ptt. med nedsat nyrefunktion bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang om året. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Ved skift fra VKA til Pradaxa skal VKA seponeres, og Pradaxa initieres når INR < 2,0. Overdosering*: Aktiveret protrombin-komplex eller faktor VIIa kan overvejes. Pakninger og priser (uge 2-3/2013): 110 mg: 10 kapsler, kr. 142,25; 60 kapsler, kr. 749,80; 150 mg: 60 kapsler, kr. 749,80; 3*60 kapsler, kr. 2.207,85 (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Sundhedsstyrelsens godkendte produktresumé af 30. august 2012. Information om øvrige indikationer kan findes i produktresumeet, som vederlagsfrit kan rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com

Marevan® (warfarin), tabletter 2,5 mg.

Forkortet produktresumé. Indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Dosering: Administreres en gang dagligt. Varigheden er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarin behandling: Anbefalet startdosis er 5 mg en gang daglig i 4 dage. På dag 5 måles INR, og der doseres herefter individuelt. Vedligeholdesdosis: 2,5-7,5 mg dagligt. Patienter, der tidligere har været i warfarin behandling: Indledningsvis anbefales det at give dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage, hvorefter der fortsættes med den tidligere vedligeholdelsesdosis indtil første INR måling på dag 5. Loading-doser højere end de angivne kan ikke anbefales.

Høje loading-doser medfører ikke, at der hurtigere opnås antikoagulations-effekt, men derimod en forhøjet blødningsrisiko. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Smalt terapeutisk indeks. Følsomheden kan variere mellem patienter og for samme patient. Monitorér behandlingen. En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. En højere INR mellem 2,5 og 3,5 bør tilstræbes ved mekanisk hjerteklapprotese og kompliceret akut myokardieinfarkt. Børn: Begrænset data. Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt og 0,1 mg/kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Dosering til børn bør tilstræbe samme INR som for voksne. Behandling med warfarin til børn bør foretages af specialister. Ældre: Bør monitoreres for blødningskomplikationer idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger. Nedsat leverfunktion: Fører formentlig til en øget effekt. INR bør monitoreres tæt. Svær leverinsufficiens: Kontraindiceret. Kontraindikationer: Overfølsomhed overfor warfarin eller et eller flere af hjælpestofferne. Gravide i første trimester og under de fire sidste uger.

Svær leverinsufficiens. Forhøjet blødningsrisiko (hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår, cerebrovaskulære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Samtidig administration af prikbladet perikum. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi vurderes. Patientens evne til at følge behandlingen vurderes nøje. Monitoreringen bør intensiveres ved behandlingsstart, seponering eller ændring i behandling med andre lægemidler. Påvirkning af den antikoagulerende effekt, f.eks. akut sygdom, hyper- /hypothyreodisme, opkastninger, diarré og hjerteinsufficiens med leverstase. Forhøjet blødningsrisiko, især fra mave-tarm kanalen, ved samtidig behandling med NSAID’er og acetylsalicylsyre. Større diætændringer. Mutationer i genet for CYP2C9 enzymet. Disse patienter bør holdes på lav vedligeholdesdosis, og de har forhøjet blødningsrisiko, hvis høje startdoser anvendes. Det bør overvejes om behandlingen skal stoppes nogle dage før operation. INR kontrolleres og justeres inden operation (inkl. tandlægeoperation). Interaktioner: Egen læge kontaktes før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin (incl. håndkøbslægemidler, naturlægemidler, kosttilskud og vitaminer, der indtages udover den anbefalede dosis). Intervallerne mellem behandlingskontrol kan øges gradvist. De bør dog intensiveres omkring opstart og seponering af anden medicin. Lægemidler, der nedsætter effekten (nedsætter INR): Cholestyramin, bosentan, aprepitant, griseofulvin, dicloxacilin, rifampicin, ritonavir, barbiturater, antiepileptika, aminoglutethimid, azathioprin, nevirapin, hypericum perforatum, ginseng, coenzym Q10, avokado, vitamin K holdig føde. Lægemidler, der øger effekten (øger INR): Abciximab, tirofiban, eptifibatid, clopidogrel, heparin, cimitedin, amiodaron, ethacrynsyre, fluvastatin, gemfibrozil, propafenon, quinidin, rosuvastatin, simvastatin, micronazol, danazol, testosteron, thyroideahormoner, penicilliner, quinoloner, makrolider, antimycotika, chloramphenikol, sulfamethoxazol, ASA, NSAID, leflunomid, paracetamol, phenylbutazon, antiepileptika, tramadol, amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, flourouracil, capecitabin, ifosfamid, tamoxifen, disulfiram, vitamin A, E., tranebær. Midler, der kan øge/nedsætte INR: Alkohol. Graviditet og amning: Graviditet: Warfarin passerer hurtigt placenta. Kontraindikeret i første trimester og under de sidste fire uger af graviditeten. Kan forårsage misdannelser og blødninger i fosteret. Fosterdød kan forekomme. Brug af warfarin under graviditet kan medføre føtalt warfarin syndrom, et chondrodysplasia punctata lignende syndrom. Amning: Kan anvendes i ammeperioden. Bivirkninger: Meget almindelige: Blødning fra forskellige organer. Almindelige: Øget følsomhed efter langvarig behandling. Ikke almindelige: Anæmi.

Opkastning. Abdominal smerter. Kvalme. Diarré. Sjældne: Eosinofili. Nefrit. Tubulær nekrose. Nyre-og urinvejssten. Eksem. Vaskulit. Nekrose. Alopeci. Udslæt. Nældefeber. Kløe.

Overfølsomhedsreaktioner. Stigning i leverenzymtal. Overdosering: Symptomer: Forhøjet INR og øget risiko for blødningskomplikationer. Starten af stigningen af INR er korreleret med halveringstiden af faktor VII. Forhøjet INR manifesteres oftest indenfor 24 timer efter indtagelse og når et maksimum mellem 36 til 72 timer. Kliniske manifestationer ses få dage eller uger efter indtagelse og karakteriseres ved næseblod, tandkødsblødning, bleghed, hæmatomer omkring led og balder, samt blod i urin og fæces. Andre symptomer kan være rygsmerter, blødende læber, slimhindeblødning, abdominal smerter, opkastning og udslæt med små hudblødninger. Senere i forløbet kan paralyse pga. cerebralblødning, blødningsshock og død ses. Behandling: Symptomatisk og understøttende. Antidoten phytomenadion administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner. Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode. Priser og pakninger (uge 2/3 2013): 2, 5 mg; 100 tabletter, kr. 116,65. Udlevering: B. Tilskud: tilskudsberettiget. Produktinformationen er omskrevet og forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret 29. juli 2011. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra Nycomed Danmark ApS. Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, 4000 Roskilde. Tlf.: 46 77 11 11. Fax: 46 75 48 42. www.nycomed.dk

Øvrige relevante resultater fra RE-LY studiet1:

Apopleksi eller systemisk emboli Alvorlige blødninger Intrakranielle blødninger Livstruende blødninger Gastrointestinale blødninger Alle blødninger Kardiovaskulær død ’Net clinical benefit’ Myokardieinfarkt Bivirkninger: Dyspepsi

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt (N=6076)

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt (N=6015)

Warfarin (N=6022)

%/100 personår

%/100 personår

%/100 personår

Relativ risiko

P-værdi

Relativ risiko

P-værdi

1,11 3,32 0,32 1,49 1,56 16,56 2,28 7,11 0,81 % i RE-LY 11,3

1,54 2,87 0,23 1,24 1,15 14,74 2,43 7,34 0,82 % i RE-LY 11,8

1,71 3,57 0,76 1,85 1,07 18,37 2,69 7,91 0,64 % i RE-LY 5,8

0,65 0,93 0,41 0,80 1,48 0,91 0,85 0,90 1,27

<0,001 0,31 <0,001 0,03 0,001 0,002 0,04 0,02 0,12 P-værdi <0,001

0,90 0,80 0,30 0,67 1,08 0,78 0,90 0,92 1,29

0,29 0,003 <0,001 <0,001 0,52 <0,001 0,21 0,09 0,09 P-værdi <0,001

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Strødamvej 52 • DK-2100 København Ø Tlf: 39 15 88 88 • Fax: 39 15 89 89

Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

Pradaxa® 110 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin

PRA-13-01-01

Endepunkt

FOREBYGGELSE AF APOPLEKSI OG SYSTEMISK EMBOLI HOS VOKSNE PATIENTER MED NONVALVULÆR ATRIEFLIMREN MED EN ELLER FLERE RISIKOFAKTORER* *) Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder ≥ 75 år; Alder ≥ 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom eller hypertension.

APOPLEKSI FOREBYGGELSE

Pradaxa® (dabigatran)150 mg

sis o d e t t Den re e patient tt e r n e d il

t

dgl. x 2 , g · 150 m dgl. x 2 , g 80 år · 110 m r e v o r te - Patien tidig m a s i r te - Patien il behandling Verapam

Brug af Pradaxa® er anbefalet i både udenlandske og danske retningslinjer – læs mere på: t2c.bi/pradaxa/retningslinier

2 gange dagligt – bedre end warfarin til at forebygge apopleksi og systemisk emboli1 RE-LY studiet med Pradaxa® 150 mg, 2 gange dagligt viste: • Risiko for apopleksi og systemisk emboli reduceres med 35% i forhold til warfarin1 • Risiko for iskæmisk apopleksi reduceres med 25% i forhold til warfarin1 • Risikoen for intrakranielle blødninger reduceres med 59% i forhold til warfarin1 • Ingen forskel i alvorlige blødninger i forhold til warfarin1 Læs mere på www.pradaxa.dk

-

»

ARTIKEL | DSTHFORUM 4 | 2013

Interregionale forskelle i forbrug af antikoagulerende lægemidler AF: OVERLÆGE BIRGITTE KLINDT POULSEN, KLINISK FARMAKOLOGISK AFD., AARHUS UNIVERSITETSHOSPITAL OG AALBORG UNIVERSITETSHOSPITAL

Siden godkendelsen af den første nye orale antikoagulerende behandling fraset det velkendte warfarin, er udviklingen gået stærkt, og der er således nu 3 nye behandlinger til rådighed udover warfarin. Godkendelsen af de nye lægemidler er kommet på EU-niveau og de enkelte indikationer er kommet til efterhånden, som de kliniske studier er gennemført og ansøgningerne er godkendt i EMA. Tabel 1 viser de indikationer, der er pr.

26. august 2013.

Den første indikation var for alle 3 tromboseprofylakse ved hofte/knæalloplastik, efterfulgt af afli og behandling af VTE. Især godkendelsen af indikationen til forebyggelse af apopleksi ved atrieflimren har givet et ændret forbrugsmønster i forhold til warfarin. De nuværende indikationer er alle indeholdt i den nationale vejledning for sygehusene fra RADS omkring antitrombotisk behandling og pr. 1. juli 2013 kom der endvidere ændrede priser for sygehusene (Amgros udbud). Dette vil formentlig også fremadrettet afspejle sig i regionernes forbrugsmønster.

»

TABEL 1: INDIKATIONER Godkendt i EU

Tromboseprof. Ort.kir

Afli

Behandling VTE

DC

Kunstige klapper

Andre embolier mv

Dabigatran (Pradaxa®)

Marts 2008

+

+

-

+

-

-

Rivaroxaban (Xarelto®)

Sept 2008

+

+

+

-

-

-

Maj 2011

+

+

-

-

-

-

Maravan 1964

+

+

+

+

+

+

Apixaban (Eliquis®) Warfarin (Marevan®, Warfarin Orion®)

Godkendelsen af de nye lægemidler er kommet på EU-niveau og de enkelte indikationer er kommet til efterhånden, som de kliniske studier er gennemført og ansøgningerne er godkendt i EMA ...

18

ARTIKEL | DSTHFORUM 4 | 2013

Nedenstående grafer viser udviklingen i forbrug af de 3 nye antikoagulantia på sygehusene fordelt på de enkelte regioner. Alle graferne viser forbruget i definerede døgndoser (DDD) pr 1000 indbyggere. Følgende doser svarer til 1 DDD:

Region Hovedstaden Region Midtjylland Region Nordjylland

Warfarin (Marevan , Warfarin Orion ): 7,5 mg Dabigatran (Pradaxa®): 220 mg Rivaroxaban (Xarelto®): 10 mg Apixaban (Eliquis®): 5 mg ®

«

®

Region Sjælland RegionSydjylland og Fyn

»

FORBRUG WARFARIN SYGEHUSE DK

»

FORBRUG DABIGATRAN SYGEHUSE DK

»

FORBRUG RIVAROXABAN SYGEHUSE DK

»

FORBRUG APIXABAN SYGEHUSE DK

19

»

ARTIKEL | DSTHFORUM 4 | 2013

Der ses således store forskelle på, hvilke regioner, der primært bruger hvilken af de nye behandlinger.

RH og RN bruger overvejende Xarelto®, hvorimod RSj overvejende bruger Pradaxa® og det lader til at RSD er begyndt at bruge Eliquis®. Det lader endvidere til, at forbruget af warfarin falder en anelse, hvilket også afspejler sig i primærsektoren.

»

FORBRUG WARFARIN PRIMÆRSEKTOREN OG FORBRUG DABIGATRAN PRIMÆRSEKTOREN

FORBRUG WARFARIN PRIMÆRSEKTOREN DK

FORBRUG DABIGATRAN PRIMÆRSEKTOREN DK

»

FORBRUG RIVAROXABAN PRIMÆRSEKTOREN OG FORBRUG APIXABAN PRIMÆRSEKTOREN

FORBRUG RIVAROXABAN PRIMÆRSEKTOREN DK

20

Et andet interessant punkt er fordelingen af doser i de enkelte regioner, hvilket kan give en ide om, på hvilke indikationer, lægemidlerne bruges. Ser vi på forbruget af Xarelto® i RN og RH, ses at RN tilsyneladende bruger dette lægemiddel overvejende til afli og i mindre grad til tromboseprofylakse, hvorimod RH og primært har brugt den lave dosering med indikation til tromboseprofylakse.

FORBRUG APIXABAN PRIMÆRSEKTOREN DK

ARTIKEL | DSTHFORUM 4 | 2013

Ser vi på Pradaxa® i de to regioner, der bruger mest (RH og RSj), lader det til, under forudsætning af, at lægemidlet bruges i de indicierede doser, at det ikke bruges til den ortopædkirurgiske indikation i RH i mod­ sætning til RSj.

«

Mht udviklingen af forbrug af de lavmolekylære hepariner, ses der ikke nogen nævneværdig ændring i forbrug over de seneste kvartaler. Herimod ses en betydelig forskel i hvilke, der bruges på tværs af regionerne. Se tabel på side 20.

»

PRADAXA – REGION HOVEDSTADEN

»

PRADAXA – REGION SJÆLLAND

»

XARELTO – REGION HOVEDSTADEN

»

XARELTO – REGION NORDJYLLAND

21

»

ARTIKEL | DSTHFORUM 4 | 2013

»

FORDELING AF DE ENKELTE LAVMOLEKYLÆRE HEPARINER I DDD/1000 INDB 2. KVARTAL 2013

Fordeling af de enkelte lavmolekylære hepariner i DDD/1000 indb 2. kvartal 2013

» Konklusion: Spændende interregionale forskelle i brug af både de nye orale antikoagulantia og i de lavmolekylære hepariner. Gad vide, om forbrugsmønsteret ændrer sig efter vejledningen fra RADS implementeres i de enkelte regioner og organiseringen af AK-behandling falder på plads.

Spændende interregionale forskelle i brug af både de nye orale antikoagulantia og i de lavmolekylære hepariner ...

22

Det naturlige valg

Vi har det i blodet STA-R Evolution® Expert Series.

Limousinen inden for koagulationstestning.

Destiny Max™.­High­ throughput­koagulationsinstrument

STA-Compact Max. Den­ nye­Compact­generation

Rotem ®.

Tromboelas­to­m etri

www.triolab.dk

STA-Satellite ®.­Mindre,­ fuldautomatisk koagulationsinstrument

Trombingeneration CAT.­ (Calibrated­Automated­ Thrombogram)

Start 4 ®.­Clottest­-­laboratoriekvalitet,­nemt­og enkelt

Biocytex. Kits­til­ ­fl owcytometri

Triolab AS • Vallensbækvej 35 • 2605 Brøndby • Tel: 43 96 00 12 • triolab@triolab.dk

Notifikationer og lidt til kalenderen DSTH's bestyrelse Formand: Anna-Marie Bloch Münster Ledende overlæge, ph.d.

Klinisk Biokemisk afd.

Aalborg Sygehus E-mail: a.munster@rn.dk Speciale: Klinisk Biokemi Næstformand: Thomas Decker Christensen Afdelingslæge, lektor, dr.med., ph.d.

Hjerte-Lunge-Karkirurgisk afd. T Aarhus Universitetshospital E-mail: tdc@ki.au.dk Speciale: Thoraxkirurgi Sekretær: Knud Jepsen Afdelingslæge Transfusionsmedicinsk enhed 2034 Rigshospitalet E-mail: knud.jepsen@regionh.dk Speciale: Anæstesiologi Kasser: Tina Svenstrup Poulsen Overlæge, ph.d.

Hjertemedicinsk afd. B Odense Universitetshospital E-mail: tina.poulsen@ouh. regionsyddanmark.dk Speciale: Kardiologi Øvrige medlemmer: Dorte Winther Damgaard Afdelingslæge, ph.d.

Neurologisk afd. F Aarhus Universitetshospital E-mail: dortdamg@rm.dk Speciale: Neurologi Ole Halfdan Larsen Reservelæge, ph.d.

Hæmatologisk afd. R Aarhus Universitetshospital E-mail: ole.halfdan.larsen@ki.au.dk Speciale: Hæmatologi Mads Nybo Overlæge, ph.d.

Afd. for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital E-mail: mads.nybo@ouh. regionsyddanmark.dk Speciale: Klinisk Biokemi Suppleant: Morten Lock Hansen 1. reservelæge, ph.d.

Hjertemedicinsk afd. P Gentofte Hospital E-mail: mortenlh@yahoo.com Speciale: Kardiologi

26

Notifikationer »

Deadline for materiale til næste DSTHForum er 11. november 2013

»

På DSTH's hjemmeside finder du en online applikation som anvendes til bridging af patienter i AK-behandling som skal gennemgå et operativt indgreb.

Find applikationen på: www.dsth.dk

»

På DSTH's hjemmeside finder du retningslinje for perioperativ regulering af antitrombotisk behandling, retningslinje om udredning for trombofili samt behandlingsvejledning vedr. cancer og venøs tromboembolisme Find retningslinjerne og vejledningerne på: www.dsth.dk

Tidspunkt

Begivenhed

28. november 2013

DSTH's efterårsmøde og generalforsamling, Århus Læs mere på: www.dsth.dk

12.-15. februar 2014

58th Annual Meeting Society of Thrombosis and Haemostasis Research, Wien Læs mere på: www.gth2014.org

Forår 2014

Venøs tromboemboli kursus, Ebeltoft Mere info vil komme på: www.dsth.dk

Efterår 2014

Blødningskursus, Ebeltoft Mere info vil komme på: www.dsth.dk

Udvalg Møde- og kursusudvalg: Thomas Decker Christensen Knud Jepsen Mads Nybo Dorte Winther Damgaard PR/sponsorudvalg: Morten Lock Hansen Ole Halfdan Larsen

Juridisk udvalg: Dorte Winther Damgaard Tina Svenstrup Poulsen Mads Nybo Hjemmeside og nyhedsmails: Ole Halfdan Larsen

DSTHForum redaktionsudvalg: Steen Husted Anna-Marie Bloch Münster Thomas Decker Christensen Ole Halfdan Larsen Birgitte Klindt Poulsen

Xarelto, rivaroxaban, 10 mg, 15 mg, 20 mg filmovertrukne tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Bayer A/S, Tlf. 45 23 50 00. Terapeutiske indikationer: 10 mg tabletter: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik. 15 mg og 20 mg tabletter: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med ikke-valvulær atrieflimren med en eller flere risikofaktorer som f.eks. kongestiv hjerteinsufficiens, hypertension, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, forudgående apopleksi eller forbigående iskæmiske anfald. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og PE hos voksne. Dosering og indgivelsesmåde: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, som gennemgår planlagt hofteleds- eller knæledsalloplastik: Den anbefalede dosis er 10 mg rivaroxaban indtaget oralt én gang dagligt. Første dosis skal tages 6-10 timer efter indgrebet, forudsat er der er opnået hæmostase. Behandlingsvarigheden afhænger af den enkelte patients risiko for at udvikle VTE, hvilket igen afhænger af, hvilken type indgreb, der er tale om: Efter større hofteindgreb anbefales en behandlingsvarighed på 5 uger, efter større knæindgreb anbefales en behandlingsvarighed på 2 uger. Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli: Den anbefalede dosis er 20 mg én gang dagligt, hvilket er maksimal daglig dosis. Ved moderat nedsat eller svært nedsat nyrefunktion er den anbefalede dosis 15 mg én gang dagligt. Behandling med Xarelto bør fortsættes langsigtet, forudsat fordelen ved forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli overstiger risikoen for blødning. Hvis en dosis Xarelto springes over, skal patienten tage denne dosis øjeblikkeligt og fortsætte næste dag med den anbefalede daglige dosis. Patienten må ikke tage dobbelt dosis som erstatning for en oversprunget dosis. Behandling af DVT og PE og forebyggelse af recidiverende DVT og PE: Anbefalet dosis for indledende behandling af akut DVT er 15 mg to gange dagligt i de første 3 uger og derefter fortsat behandling og forebyggelse af recidiverende DVT og PE med 20 mg én gang dagligt som vist i nedenstående skema.

L.DK.06.2013.0601 Juni 2013

Doseringsskema Maksimal dosis Dag 1-21 15 mg to gange dagligt 30 mg Dag 22 og efterfølgende dage 20 mg én gang dagligt 20 mg Dosisreduktion fra 20 mg én gang dagligt til 15 mg én gang dagligt bør overvejes efter de første tre uger, hvis det vurderes, at patientens risiko for blødninger vejer tungere end risikoen for recidiverende PE og DVT. Behandlingens varighed skal fastsættes individuelt efter omhyggelig afvejning af fordelen ved behandling mod risikoen for blødning. En kort behandlingsvarighed (3 måneder) bør være baseret på midlertidige risikofaktorer (f.eks. nyligt kirurgisk indgreb, traume, immobilisering), og en lang behandlingsvarighed bør være baseret på permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT. Erfaringerne med Xarelto til denne indikation > 12 måneder er begrænsede. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et/flere af hjælpestofferne. Klinisk signifikant, aktiv blødning. Læsion/ tilstand med betydelig risiko for svær blødning (f.eks. nuværende/nylige ulcerationer i mavetarmkanalen, maligne tumorer med høj blødningsrisiko, nylige hjerne- eller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte øsofagusvaricer, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurysmer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormiteter. Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner, heparinderivater, orale antikoagulantia bortset i tilfælde, hvor der skiftes behandling til/fra rivaroxaban eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller arteriekateter åbent. Leversygdom, forbundet med koagulationsdefekt og klinisk relevant blødningsrisiko. Graviditet og amning. Forsigtighed: Som ved andre antikoagulantia bør patienter, som får Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Forsigtighed udvises ved øget blødningsrisiko, f.eks. ved svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min.). Xarelto bør ikke anvendes til patienter med CrCl på < 15 ml/min. Xarelto skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-49 ml/min), som samtidig behandles med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationerne af rivaroxaban. Ved moderat nedsat leverfunktion kan ses øget blødningsrisiko.

Interaktioner: CYP3A4- og P-gp-hæmmere. Xarelto bør derfor ikke anvendes til patienter der får samtidig systemisk behandling med azolantimykotika eller hiv-proteasehæmmere. Aktive stoffer, der er stærke hæmmere af kun én af rivaroxabans udskillelsesveje, enten CYP3A4 eller P-gp, forventes kun at øge plasmakoncentrationen af rivaroxaban i mindre udstrækning. Da der kun er begrænsede kliniske data vedrørende dronedaron, bør det ikke gives sammen med rivaroxaban. Overdosering: Ved overdosering med rivaroxaban kan det overvejes at bruge aktivt kul til at reducere absorptionen.

Såfremt en blødningskomplikation optræder hos en patient, der får rivaroxaban, skal næste rivaroxaban administration udsættes, eller behandlingen seponeres efter lægens vurdering. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes efter behov som f.eks. mekanisk kompression (f.eks. for svær epistaxis), kirurgisk hæmostase med blodstandsende indgreb, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter (pakkede røde blodlegemer eller friskfrosset plasma afhængigt af den tilknyttede anæmi eller koagulationsdefekt) eller blodplader. Såfremt blødningen ikke kan standses med ovennævnte tiltag, skal der overvejes administration af en specifik prokoagulant-antidot som f.eks. protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Der er imidlertid på nuværende tidspunkt yderst begrænsede erfaringer med brug af disse lægemidler hos personer, der får rivaroxaban. Det bør overvejes at redosere og titrere rekombinant faktor VIIa afhængig af bedringen i blødningen. Bivirkninger: Almindelige: Anæmi, svimmelhed, hovedpine, besvimelse, blødning i øjet, takykardi, hypotension, hamatom, næseblødning, blødning fra mave-tarmkanalen, gastrointestinale og abdominale smerter, dyspepsi, nausea, obstipation, diaré, opkastning, pruritus, udslæt, ekkymose, smerter i ekstremitet, blødning i nyrer og urinveje, feber, perifert ødem, nedsat generel styrke og energi, forøgelse af aminotransferaser, post-procedural blødning, konfusion. Ikke almindelige: Trombocytæmi, allergisk reaktion, allergisk dermatitis, cerebral og intrakraniel blødning, hæmoptyse, mundtørhed, unormal leverfunktion, urticaria, kutan og subkutan blødning, hæmartrose, nedsat nyrefunktion, utilpashed, lokalt ødem, forhøjet bilirubin, forhøjet basisk serum fosfat, forhøjet LDH, forhøjet lipase, forhøjet amylase, forhøjet GGT, sårsekretion. Sjældne: Gulsot, muskelblødning, stigning i konjungeret bilirubin. Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. recepturgebyr) per 11. juni 2013: Xarelto, 10 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 30 tabletter: kr. 681,95. 10 tabletter: kr. 241,15. Xarelto, 15 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 98 tabletter: kr. 2 144,75. 42 tabletter: kr. 946,45. 28 tabletter: kr. 637,90.

Xarelto, 20 mg, 100 tabletter: kr. 2 188,05. 98 tabletter: kr. 2 144,75. 28 tabletter: kr. 637,90.

Receptpligtigt. Udlevering B. Tilskud: Generelt tilskud. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk.

Dato for SPC: november 2012. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bayer Pharma AG, 13342 Berlin, Tyskland. Dansk repræsentant: Bayer A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 6. DK-2300 København S. Tlf. 45 23 50 00. L.DK.01.2013.0492

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 København S.

Marevan, warfarinnatrium, 2,5 mg tabletter. Teksten er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé. Fuldstændigt produktresumé kan rekvireres vederlagsfrit fra Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde. Tlf: 46 77 11 11. Terapeutiske indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Dosering og indgivelsesmåde: Warfarin skal administreres en gang dagligt. Varigheden af behandlingen er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarinbehandling: Anbefalet startdosis er 2 tabletter (5 mg) en gang daglig i 4 dage. Den normale vedligeholdelsesdosis er 2,5-7,5 mg dagligt (1-3 tabletter dagligt).Til patienter, der tidligere har været i warfarinbehandling, anbefales det at indlede med dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Warfarin har en smalt terapeutisk indeks og følsomheden overfor warfarin kan variere mellem patienter og inden for samme patient. Behandlingen bør derfor altid monitoreres med jævne mellemrum. Terapeutisk INR-niveau: En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. Børn: Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt til børn med normal leverfunktion, og 0,1 mg/kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Ældre:. Ældre bør monitoreres for blødningskomplikationer, idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger af warfarinbehandling. Nedsat leverfunktion: Eftersom warfarin metaboliseres i leveren, og koagulationsfaktorerne dannes i leveren, fører nedsat leverfunktion formentlig til en øget effekt af warfarin.

På baggrund af dette bør INR monitoreres tæt hos patienter med nedsat leverfunktion. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for warfarin eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kvinder i første trimester og under de fire sidste uger af graviditet. Svær leverinsufficiens. Patienter med forhøjet blødningsrisiko (inkl. patienter med hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår (inkl. operationssår), cerebrovaskolære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Patienter i warfarin-behandling må ikke anvende produkter/ naturmedicin, der indeholder hypericum perforatum (prikbladet perikum), da samtidig administration reducerer plasmakoncentrationen af warfarin med nedsat klinisk effekt til følge. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Efter at have vurderet fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi, er det vigtigt at tage stilling til patientens evne til at følge behandlingen nøje. Patienter med demens eller misbrug som alkoholisme kan have svært ved at følge warfarinbehandlingen. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Warfarin har et smalt terapeutisk indeks og en række lægemidler interagerer med warfarin. Patienter bør rådes til at kontakte egen læge før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin, der tages samtidig med warfarin. Bivirkninger: Blødningskomplikationer er den mest almindelige bivirkning til warfarin idet den ønskede terapeutiske effekt er antikoagulation. Af eksempler på blødningskomplikationer kan nævnes; næseblod, hæmoptyse (blodophostning), hæmaturi (blod i urinen), tandkødsblødning, let ved at få blå mærker, vaginal blødning, blødning i øjets bindehinde, gastrointestinal blødning, forlænget og omfattende blødning efter operationsindgreb eller traume.

Blødning fra alle organer kan forekomme og kan være alvorlig. Alvorlige blødninger førende til død, hospitalisering eller blodtransfusion er indberettet hos patienter, der har været i langvarig antikoagulantbehandling. Blødningskomplikationer under warfarinbehandling påvirkes også af uafhængige risikofaktorer. Af disse kan nævnes høj alder, antikoagulations intensiteten, slagtilfælde i anamnesen, gastrointestinal blødning i anamnesen, co-morbide tilstande og atrieflimren. Patienter der har en afvigende form af CYP2C9 enzymet kan have en øget risiko for forhøjet antikoagulation og blødningskomplikationer. Overdosering: Behandling af overdosering er symptomatisk og understøttende.

Antidoten phytomenadion (vitamin K1) administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner.

Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode.

Pakningsstørrelser og Priser (AUP inkl. Recepturgebyr) per 11. juni 2013: Marevan, 2,5 mg, 100 tabletter: kr. 123,05. Warfarin ”Orion”, 2,5 mg, 100 tabletter: kr. 84,60. For aktuel pris se: www.medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B. Dato for SPC: 29 juli 2011. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, DK-4000 Roskilde.

L.DK.01.2012.0296

Bilbo & Co

Xarelto (rivaroxaban) ®

– én tablet én gang dagligt ♦♦ Forebygger apopleksi og systemisk emboli med mindst tilsvarende effekt som warfarin2 ♦♦ Ingen øget risiko for blødninger og signifikant færre intrakranielle og dødelige blødninger sammenlignet med warfarin2

L.DK.06.2013.0601 Juni 2013

♦♦ Bedre kardiovaskulær profil end warfarin3

Referencer: 1. Produktresumé Xarelto. 2. Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.

3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891 Supplementary appendix.

Bayer A/S. Arne Jacobsens Allé 13. 2300 København S.

1