DSTHForum 4. udgave 2023

DSTH

FORUM 12

Faktor XI-hæmning – nyt princip for antikoagulansbehandling Interessen i at udvikle endnu en ny generation af antikoagulantia, som effektivt forebygger tromboembolier uden væsentligt at øge risikoen for blødning, stammer fra observationer hos patienter med medfødt faktor XI-mangel, også kendt som hæmofili C.

22

Overlevelse i dvale: Bjørnens unikke trombosebeskyttelse I de sidste 13 år har Ole Fröberts forskningsgruppe arbejdet på at afsløre hemmeligheden bag bjørnes vinterhi.

26

Selvmonitoreret VKA-behandling De vigtigste kliniske endepunkter i relation til effekt og sikkerhed af VKA-behandling er trombose, blødning og død.

30

Behandling af blødningskomplikationer blandt patienter i FXa-hæmmer behandling Behandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK) er de hyppigst anvendte antikoagulantia til venøs tromboembolisk sygdom, atrieflimren og som tromboseprofylakse.

#4 2023 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS®1

TROMBOSE

BLØDNING

*Eliquis® viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2 Læs mere Skan koden med dit kamera eller se på: www.pfi.sr/UHd Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0858/432-DK-2300068 – 12. Maj 2023

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt.

Dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m.

Brug ens markering for det samme gennem hele materialet.

Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

L FOR IND TERIALE A M AF TE NR.: TIL NÆS 24 15/1 20

Indhold Vellykket jubilæumsmøde med julegaver til alle!........................... 5 Ekspertkursus i Venøs Tromboemboli (VTE) – delkursus i fagområdeuddannelsen i Trombose og Hæmostase..................... 8 Faktor XI-hæmning – nyt princip for antikoagulansbehandling..................................... 12 Overlevelse i dvale: Bjørnens unikke trombosebeskyttelse........................................... 22 Selvmonitoreret VKA-behandling ................................................... 26

DSTHForum Nr.: 4, 2023 Trykt: December 2023 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik

Behandling af blødningskomplikationer blandt patienter i FXa-hæmmer behandling...................................30 Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34 Lidt til kalenderen ........................................................................... 34

3

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin.

Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet.

Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit.

Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering.

Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixabanbehandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3.

Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2.

Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartataminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1.

Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Kutan vaskulitis1,2,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 6

LEDER | DSTHFORUM 4 | 2023

Vellykket jubilæumsmøde med julegaver til alle!

Af: Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Lektor, overlæge, ph.d., FESC, Kardiolog og Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Efterårsmødet blev afholdt i Nyborg d. 8. november og markerede samtidig DSTHs 30 års jubilæum. Bestyrelsen havde i dagens anledning valgt at anvende en paragraf i de gamle støvede vedtægter, som muliggør, at vi på generalforsamlingen udnævner et æresmedlem. Bestyrelsens indstilling blev vedtaget med akklamation, og Jørn Dalsgaard Nielsen fik som den første i mange, mange år tildelt æren.

styrke Trombose- og Hæmostase-området i Danmark – og tillykke med udnævnelsen til æresmedlem af DSTH! Jørn holdt herefter et 2-delt foredrag, hvor han gennemgik, hvad vi de sidste 50 år har lært om forebyggelse og behandling af postoperativ venøs tromboemboli, og tillige gav et spændende, anekdote-krydret overblik over Selskabets dannelse og første dekader. Med et lægeliv, der begyndte i 1972, har Jørn oplevet de seneste 50 års udvikling indenfor trombose, hæmostase og antitrombotika – dét har Jørn beskrevet i en jubilæumsartikel, som varmt kan anbefales. Den ligger på dsth.dk Steen Husted var selskabets første formand fra 1993-1997.

Han var de første 25 år af selskabets historie en central figur, som jeg også selv har haft et tæt samarbejde med, bl.a. da vi sammen sad i Dansk Cardiologisk Selskabs nukleus for Trombokardiologi og i bestyrelsen for en europæisk trombosearbejdsgruppe. Efter at Steen døde d.

27. december 2016 – 3 dage efter at jeg besøgte ham sidst – blev der afholdt et mindesymposium, og bestyrelsen besluttede senere at oprette et Mindelegat, som i år blev tildelt Tua Gyldenholm, der skal på forskningsophold i Innsbruck bla. mhp at få ’sort bælte’ i avancerede fibrinanalyser, i første omgang på patienter med oesoephaguscancer – tillykke med legatet!

5

 FORTSÆTTER

Jeg mødte selv Jørn på mit første DSTH-kursus tilbage i år 2000 på Hotel Vejlefjord, hvor jeg om aftenen fik mulighed for at stille et par spidsfindige trombosespørgsmål inspireret af dagens undervisning. Jørn svarerede beredvilligt – med behørige kunstpauser, hvor der i bedste Jean Connery stil blev pulset på en stor cigar . Jørn har været med fra stiftelsen af DSTH i 1993 og var formand for Selskabet i perioden fra 2002 til 2006, hvor medlemstallet peakede, og hvor DSTH i samarbejde med Hans Kræmmer Nielsen arrangerede de navnkundige og altid velbesøgte Brædstrupsymposier, hvor faglige indlæg og livlige diskussioner gik op i en højere enhed med mindeværdige aftenfester, inkluderende bl.a. roterende bar og festfyrværkeri! DSTH Forum fik i samme tidsperiode sit nuværende format, og Trombose & Hæmostase blev godkendt som fagområde.

Jørn er en velkendt og velanset skikkelse, både indenfor T&H-området i Danmark og selvfølgelig, ikke mindst, i Selskabet, hvor han altid velvilligt stiller op. Et af de allervigtigste formål med DSTH er ifølge vores vedtægter ”at øge kendskabet til trombose- og hæmostasesygdomme og styrke danske lægers uddannelse inden for dette område” – og dét må man i den grad sige, at Jørn har gjort – og stadig gør! Med foredrag, bidrag til klaringsrapporter, artikler i Ugeskriftet, podcasts og meget andet. Her fra en stor tak for det mangeårige og vedvarende bidrag til at

LEDER | DSTHFORUM 4 | 2023

Efterårsmødet ledsages altid af årets generalforsamling, hvor ex-formand Mads Nybo denne gang venligst svingede dirigentstokken. Det ER fedt at sidde i bestyrelsen, så med én enkelt undtagelse, stillede alle op igen – men vi måtte desværre sig farvel til Annette Dam Fialla, der i mange år har bidraget til bestyrelsens arbejde, senest som tovholder på alle vores velbesøgte fagområderkurser.

Tværfagligheden i Selskabet og bestyrelsen er en stor fornøjelse, og det har været skønt med en vaskeægte ’gastromediciner’ i gruppen. Farvel lød det også til vores næstformand Maja Hellfritzsch Poulsen, der udtrådte efter så lang og tro tjeneste i bestyrelsen, at vedtægterne satte en stopper for festen. Maja fortsætter dog både i kursusudvalg og som en del af skrivegruppen, når vi næste år opdaterer CAT-rapporten – og lur mig om vi ikke også indimellem vil se et par skarpe indlæg i Forum .

Et vemodigt farvel og måske på gensyn til jer begge – TAK for jeres indsats, det har været en fornøjelse at arbejde sammen med jer!

Rasmus Søgaard Hansen har ydet et fremragende arbejde som suppleant og blev valgt ind i bestyrelsen – og så kunne vi hilse på 3 nye suppleanter, nemlig Emil List Larsen (klinisk biokemi), Sabrina Cordua Bech (hæmatologi) og Cecilie Utke Rank (hæmatologi) – hjerteligt velkommen!

Dagen bød desuden på skarpe oversigtsforedrag om stroke (Claus Ziegler Simonsen) og om diagnostik og udredning af HIT (Mads Nybo) samt et tankevækkende foredrag af Ole Fröbert om manglende tendens til venøs trombose hos immobile – herunder også overvintrende

bjørne i hi. Og så gennemgik Anita og Soja den nyreviderede rapport om 'Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum – risikovurdering, profylakse og behandling' – både dén og PRAB-rapporten nåede lige akkurat at komme til Nyborg fra trykkeriet, så alle kunne få dugfriske julegaver med hjem til sig selv og yndlingskollegaerne. Revisionsarbejdet er både sjovt og lærerigt, men selvfølgelig også ret tidskrævende, så kæmpestor TAK til alle der har bidraget: Anita Sylvest Andersen har været tovholder på graviditetsrapporten med stærk support fra Jens Fuglsang, Anne Merete Soja, og Eva Leinø, og PRAB-rapporten er blevet opdateret af undertegnede, Christian Fenger-Eriksen, Thomas Decker Christensen, og – naturligvis, fristes man til at sige; Jørn Dalsgaard Nielsen.

Forum byder denne gang bl.a. på indlæg om Faktor-XIhæmmere, Ole Frøberts bjørnestudie og håndtering af blødning under DOAK-behandling. HUSK at forårsmødet afholdes i Nyborg d. 14. maj – og trænger du eller gode kolleger forinden til faglig opdatering, er der VTE-kursus 18.20. marts. Langtidsplanlæggerne kan også sætte NordCoag 2024 i kalenderen – det bliver d. 11.-13. september i Helsinki.

Vi har i bestyrelsen lagt billet ind på at afholde NordCoag 2025 i Danmark, forventeligt i København. Planlægningen initieres i januar, så hvis man har forslag til temaer, foredragsholdere eller input i øvrigt, hører vi gerne nærmere.

På vegne af bestyrelsen.

Graviditetsrelateret trombose – risikovurdering, profylakse, udredning og behandling

Jørn Dalsgaard Nielsen skriver om 50 år med trombose og hæmostase

6Læs retningslinjen på www.dsth.dk

Læs hele historien på www.dsth.dk

Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling Læs retningslinjen på www.dsth.dk

LEDER | DSTHFORUM 4 | 2023

"Steen Husted var selskabets første formand fra 1993-1997.

Han var de første 25 år af selskabets historie en central figur, som jeg også selv har haft et tæt samarbejde med, bl.a. da vi sammen sad i Dansk Cardiologisk Selskabs nukleus for Trombokardiologi og i bestyrelsen for en europæisk trombosearbejdsgruppe" Erik Lerkevang Grove

"Ved årets generalforsamling blev Jørn Dalsgaard Nielsen, som den første i mange år, udnævnt som æresmedlem" Erik Lerkevang Grove

"DSTH afholder forårsmøde i Nyborg d. 14. maj og trænger du til faglig opdatering, er der VTE-kursus 18.-20. marts" Erik Lerkevang Grove

7

TI LM EL D DI G

» » » » » » »

Ætiologi og patogenese ved VTE VTE epidemiologi Klinisk vurdering og udredning af patienten mistænkt for VTE Billeddiagnostiske modaliteter ved VTE AK-behandling ved VTE Tromboseprofylakse – kirurgiske, medicinske og onkologiske patienter Gruppearbejde og cases

DAG 2 » Avanceret behandling af DVT og lungeemboli » Udredning og behandling af langtidskomplikationer til VTE: Post-trombotisk syndrom og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension » Langtids-recidivprofylaktisk AK-behandling efter VTE » Perioperativ regulering af AK-behandling ved tidligere VTE » Atypiske venetromboser: splankniske tromboser, overekstremitets DVT, superficielle tromboser mv. » Udredning for trombofili » Heparin-induceret trombocytopeni (HIT) » Gruppearbejde og cases

DAG 1 » » » » » »

Cancer-associeret VTE Overvejelser vedrørende lægemiddelinteraktioner og komorbiditet ved VTE-behandling VTE hos patienter med øget blødningsrisiko Graviditetsrelateret VTE Den blødende hjerne og VTE Livskvalitet og rehabilitering efter VTE

Pris: 6.000 kr. for medlemmer

Pris: 6.500 kr.

for ikke-medlemmer

K

DAG 1

.D

Det faglige program ”at a glance”:

H ST

Kursusledere: Overlæge Morten Schnack Rasmussen, Gastroenheden, Bispebjerg Hospital Overlæge Anita Sylvest Andersen, Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Herlev Gentofte Hospital 1 reservelæge Maja Hellfritzsch Poulsen, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

.D W

Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) afholder igen VTE-kurset; et 3-dages internatkursus, hvor vi kommer igennem alle aspekter af VTE via undervisning ved nationale eksperter og gennemgang af konkrete patientcases.

W

18.-20. MARTS 2024 PÅ SINATUR HOTEL STOREBÆLT

W

DELKURSUS I FAGOMRÅDEUDDANNELSEN I TROMBOSE OG HÆMOSTASE

PÅ

EKSPERTKURSUS I VENØS TROMBOEMBOLI (VTE)

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2023 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

02/2022 PP-17665

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 02/2021. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa). Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør ske under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Administrationshastigheden bør ikke overstige 10 ml/min Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. I tilfælde af behandling med flere hætteglas, skal det totale natriumindhold tages i betragtning. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1 Immunsystemet: Overfølsomhed1, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: erytem på injektionsstedet, træthed, smerter på injektionsstedet. 1Hyppighederne er baseret på forekomsten i studier med PUP’er (Previously Untreated Patients). Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP i studie IV. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind.

ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud.

Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 22.02.2021.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 11.02.2021.

Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 02/2023 PP-17665

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium)

PP-FRA-DNK-0198, 26. oktober 2023

Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml.

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af symptomatisk venøs tromboemboli (VTE) hos pædiatriske patienter i alderen fra 1 måned og ældre. Dosering*: Pædiatrisk population: En koncentration på 2.500 IE/ml anbefales for at sikre en nøjagtig dosering i den yngste alderskohorte. Hvis fortynding er påkrævet, skal denne udføres af en sundhedsperson. Til børn under 3 år skal der anvendes en formulering uden benzylalkohol. Startdosis til barn på 1 mdr til <2 år: 150 IE/kg 2 gange dagligt. Startdosis til barn på 2 år til <8 år: 125 IE/kg 2 gange dagligt. Startdosis til barn på 8 år til <18 år: 100IE/kg 2 gange dagligt. Anbefalet koncentration til administration: 1 mdr – 2 år: 2.500 IE/ml. 2 år – 8 år: 10.000 IE/ml. 8 år – 17 år: 10.000 IE/ml. Det endelige volumen til injektion skal være mellem 0,15 ml og 1,0 ml. Se fortyndingstabel til pædiatriske patienter angivet i produktresuméet. Efter initiering skal anti-Xa niveauet indledningsvist måles efter den 1., 2. eller 3. dosis, prøver måles 4 timer efter administration. Doseringen skal justeres i trin på 25 IE/kg for at opnå det tilstræbte anti-Xa niveau på mellem 0,15 IE/ml – 1 IE/ml. Anti-Xa niveauet skal måles efter hver justering. Vedligeholdelsesdosis skal individualiseres baseret på den dosis, der opnår det tilsigtede anti-Xa niveau. Monitorering af anti-Xa niveauerne skal opretholdes, indtil der er fastlagt en passende vedligeholdelsesdosis, hvorefter den skal fortsættes periodisk. Hos de yngste børn bør initial monitorering starte efter 1. dosis og der kan være behov for hyppigere monitorering efterfølgende for at styre dosisjusteringer indtil det tilstræbte anti-Xa niveau opnås. Ved lav eller skiftende nyrefunktion, som hos nyfødte, er tæt monitorering påkrævet. Dalteparinnatriums sikkerhed og virkning ved profylakse af VTE hos børn er ikke klarlagt. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Administration: Subkutan injektion for alle indikationer – på nær til forebyggelse af koagulation i ekstrakorporal cirkulation under hæmodialyse og hæmofiltration. Her indgives dalteparin enten som i.v. eller i den arterielle side af dialyseapparatet. Pædiatrisk population: subkutan administration, fortrinsvist anterolateralt eller posterolateralt i det abdominale subkutane væv eller lateralt i låret i en vinkel mellem 45 ° og 90 °. Se indlægssedlen for fuldstændige instruktioner.Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning. Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II). Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i akut hæmodialyse bør få foretaget monitorering af anti-Xa niveauerne. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Risikoen for blødning skal evalueres omhyggeligt før og under behandling med dalteparin. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Kan fortyndes med natriumholdige opløsninger, der skal tages højde for den totale mængde natrium, som vil blive administreret til patienten. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Fertilitet, graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Begrænsede data. Fertilitet: Tilgængelige data tyder ikke på påvirkning af fertiliteten. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Opbevaringstid: 3 år. Ud fra et mikrobiologisk perspektiv skal præparatet bruges straks, medmindre åbning- og fortyndingsmetoden udelukker risikoen for mikrobiel kontaminering. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr 05 10 83 05 11 18 19 78 35 04 95 09 16 99 21 12 17 78 07 39 46 08 54 23 42 01 17

Lægemiddelform og styrke Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionssprøjte, engangssprøjte Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionsvæske, engangssprøjte Injektionsvæske, hætteglas Injektionsvæske, glasampul

2.500 anti-Xa IE/ml 5.000 anti-Xa IE/ml 7.500 anti-Xa IE/ml 10.000 anti-Xa IE/ml 12.500 anti-Xa IE/ml 15.000 anti-Xa IE/ml 18.000 anti-Xa IE/ml 25.000 anti-Xa IE/ml 10.000 anti-Xa IE/ml

Pakningsstørrelse 10 stk (Needle-Trap) 25 stk (Needle-Trap) 10 stk (Needle-Trap) 5 stk (Needle-Trap) 5 stk (Needle-Trap) 5 stk (Needle-Trap) 5 stk (Needle-Trap) 1 x 4 ml 10 x 1 ml

Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

Fragmin ASmPC 09November2023

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

Hvis dette er et printet materiale, kan du opleve at pligtteksten er opdateret efter materialet er trykt.

Med denne QR kode har du altid adgang til den nyeste version.

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og

forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer

• Forebyggelse af dybe venøse tromboser

og tromboemboliske komplikationer

VTE PRO

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og smartphone på VTEpro.dk

PP-FRA-DNK-0198, 9. november 2023

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næst-hyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3.

Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin SmPC, injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte 9. november 2023 Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Faktor XI-hæmning – nyt princip for antikoagulansbehandling Af: Axel Brande, Nedim Tojaga og Majed Hussain Afdeling for Hjertesygdomme, Esbjerg Sygehus, Syddansk Universitetshospital

Nuværende behandling med antikoagulantia I 1800-tallet beskrev Rudolf Virchow mekanismerne for udvikling af tromboser, kendt som Virchows triade. Det var også Virchow og den østrigske patolog Rokitansky, der på samme tidspunkt fandt, at arterielle og venøse tromboser var forbundet med øget mortalitet. Men først siden 1930erne og 1950erne blev hhv. heparin og vitamin Kantagonister (VKA) anvendt til behandling og forebyggelse af tromboembolier, og var de eneste behandlingsmuligheder i mere end 50 år.

Ufraktioneret heparin (UFH) virker antitrombotisk hovedsageligt gennem antitrombin-medieret hæmning af faktor IIa og Xa, mens lavmolekylær heparin (LMH) primært hæmmer faktor Xa ved binding til antitrombin. I mindre grad spiller en øget antitrombin-medieret hæmning af øvrige koagulationsfaktorer af typen serinproteaser og en stigning i plasmakoncentrationen af tissue factor pathway inhibitor også en rolle. VKA er indirekte antikoagulantia, som ikke har en antikoagulerende virkning i sig selv, men nedsætter produktionen af koagulationsfaktorer i leveren. Både heparin og VKA reducerer ganske effektivt tromboserisikoen, men det viste sig også hurtigt, at behandlingen samtidig medførte blødninger, som ofte var alvorlige og til tider fatale.

Derfor har der gennem tiden været et vedvarende ønske om at udvikle antikoagulantia, som er lige så effektivt som heparin og VKA forebygger tromboembolie, men samtidigt har mindre blødningsrisiko. Parallelt gennemførte man utallige kliniske studier for at belyse den individuelle trombose- og blødningsrisikoen og optimere de antikoagulansbehandling. Resultaterne af disse studier indgik i mange kliniske retningslinjer, herunder fra European Society of Cardiology.(1, 2)

12

Siden 1990erne blev der udviklet en ny generation antikoagulantia, som i modsætning til heparin og VKAs virker gennem direkte og indirekte hæmning af én specifik koagulationsfaktor, herunder som de første bivalirudin og fondaparinux, der gives parenteralt. I 2010erne gjorde de såkaldte direkte orale antikoagulantia (DOAKs), nemlig dabigatran (trombinhæmmer) og apixaban, edoxaban og rivaroxaban (faktor Xa-hæmmere), for alvor deres indtog i den kliniske hverdag (Figur 1). I talrige randomiserede studier med over 100.000 patienter viste DOAK-præparaterne sig lige så effektive som heparin og warfarin i forhold til forebyggelse af stroke hos patienter med atrieflimren(3-6) og forebyggelse og behandling af venøs tromboemboli (VTE).(7) Desuden medfører de færre intrakranielle blødninger og derved også en mortalitetsreduktion.(8)

I 1800-tallet beskrev Rudolf Virchow mekanismerne for udvikling af tromboser, kendt som Virchows triade.

Studier hos patienter med nyligt akut koronart syndrom og patienter med kronisk koronarsygdom eller perifer arteriel sygdom viste desuden, at kombinationsbehandling med lav-dosis rivaroxaban og trombocythæmmer kan reducere kardiovaskulære komplikationer og mortalitet.(9, 10) DOAKs har flere fordele i forhold til heparin og VKA, bl.a. behandling med en fast dosis uden behov for regelmæssig monitorering af den antikoagulerende effekt og færre interaktioner med andre lægemidler eller fødevarer, som betyder, at DOAKs nu er førstevalgspræparater ved de fleste indikationer.

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Rationale for udviklingen af faktor XI-hæmmere Interessen i at udvikle endnu en ny generation af antikoagulantia, som effektivt forebygger tromboembolier uden væsentligt at øge risikoen for blødning, stammer fra observationer hos patienter med medfødt faktor XI-mangel, også kendt som hæmofili C eller Rosenthal’s sygdom, som første gang blev beskrevet i 1953.(17) Medfødt faktor XI-mangel er en autosomal recessiv koagulationsdefekt, som er karakteriseret ved nedsat niveau og aktivitet af faktor XI, som spiller en rolle ved kontaktaktiveringen af koagulationen. Individer med denne koagulationsdefekt får oftest traume-relaterede blødninger eller blødninger i forbindelse med kirurgiske indgreb, tandekstraktioner eller postpartum, mens spontane blødninger er sjældne.(18-20)

Interessen i at udvikle endnu en ny generation af antikoagulantia, som effektivt forebygger tromboembolier uden væsentligt at øge risikoen for blødning, stammer fra observationer hos patienter med medfødt faktor XI-mangel, også kendt som hæmofili C.

På den anden side har disse patienter også nedsat risiko for tromboembolier.(19) Faktor XI-mangel medfører en forlængelse af aPTT, som monitorerer kontaktaktiveringen af koagulationen (intrinsic pathway), mens protrombintid, der monitorerer tissue factor (extrinsic)-pathway af koagulationsaktiveringen, ikke er påvirket.(21) På grund af blødningsmønsteret med sjældne spontane blødninger hos patienter med faktor XI-mangel er det nærliggende, at faktor XI ikke spiller en afgørende rolle for hæmostasen.

Derimod har den større betydning for den patologiske trombedannelse, idet der også er evidens for, at faktor XI aktiveres ved aterotrombotiske processer, fx akut myokardieinfarkt.(22) Hæmningen af faktor XI kan således betyde, at det for første gang bliver muligt at forhindre den patologiske trombedannelse og dermed forebygge tromboembolier uden væsentligt at påvirke den fysiologiske hæmostase og derved ikke øge blødningsrisikoen.

Hæmningen af faktor XI kan således betyde, at det for første gang bliver muligt at forhindre den patologiske trombedannelse og dermed forebygge tromboembolier uden væsentligt at påvirke den fysiologiske hæmostase og derved ikke øge blødningsrisikoen.

Farmakologi af faktor XI-hæmmere Faktor XI-hæmmere kan inddeles i tre hovedgrupper, antisense oligonukleotider (ASO), monoklonale antistoffer (mAbs) og små molekyler (small molecules). De er alle sammen ved at blive undersøgt i fase II-studier, og flere er allerede gået videre til fase III-studier. Der er udviklet to yderligere grupper, naturlige peptider (natural peptides) og aptamere, som er i den prækliniske fase (Tabel 1).

ASOs nedbryder FXI-mRNAs i leveren og forhindrer derved biosyntesen af faktor XI.(23) På nuværende tidspunkt bliver to ASOs klinisk afprøvet, IONIS-FXIRx og fesomersen. ASOs har en lang halveringstid på ca. 14 dage og kan kun gives parenteralt. Den antikoagulerende effekt indtræder først flere uger efter behandlingsstart og aftager over flere uger efter behandlingens ophør (Figur 2).(21)

13

 FORTSÆTTER

Ikke desto mindre har DOAK-præparaterne stadig en række begrænsninger. Hos patienter med mekaniske hjerteklapper,(11) mitralstenose(12) og ved antifosfolipidsyndrom(13) er warfarin bedre end DOAKs. Meta-analysen af de fire fase III-studier, der sammenlignede DOAKs med warfarin til forebyggelse af stroke hos patienter med atrieflimren, viste desuden en øget risiko for gastrointestinale blødninger.(8) Derudover er visse patientgrupper utilstrækkeligt undersøgt, herunder patienter med betydeligt nedsat nyrefunktion eller terminalt nyresvigt, patienter med nedsat leverfunktion eller patienter med svær overvægt.(14, 15) Om end færre, så er der dog stadig interaktioner med andre lægemidler, som der skal tages højde for ved valg af et DOAK-præparat.

(14) Selvom DOAK-præparaterne er et betydeligt fremskridt i antikoagulansbehandlingen, så er de dog langt fra ideelle, fordi de ikke har vist sig effektive ved alle indikationer og uanset medfører en øget risiko for blødninger, især fra mave-tarm-kanalen. Frygten for blødninger er også en væsentlig årsag til fortsat underbehandling af patienter med atrieflimren og høj strokerisiko.(16)

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Monoklonale antistoffer hæmmer faktor XI og XIa ved direkte binding (Figur 2) og har en halveringstid på flere uger. Den antikoagulerende effekt indtræder relativt hurtigt, mens effekten aftager langsomt efter seponering. Der er flere monoklonale antistoffer under klinisk afprøvning for tiden, som ligeledes kun kan gives parenteralt.(24) Ligesom de monoklonale antistoffer hæmmer også de små molekyler faktor XIa ved direkte binding (Figur 2).

Halveringstiden er kort og den antikoagulerende effekt indtræder og aftager hurtigt.(21) De to små molekyler milvexian og asundexian bliver allerede nu undersøgt i store fase III-studier. I modsætning til ASOs og monoklonale antistoffer kan milvexian og asundexian gives peroralt, hvilket gør dem attraktive til klinisk anvendelse. Der er flere andre små molekyler på vej, hvoraf nogle også kan gives peroralt, mens andre er parenterale formuleringer.

Resultater af kliniske studier af faktor XI-hæmmere Forebyggelse af postoperativ venøs tromboemboli Når der udvikles en ny generation af antikoagulantia, bliver effekten oftest i første omgang undersøgt hos patienter, der gennemgår ortopædkirurgiske operationer, især knæalloplastik, som er forbundet med større risiko for postoperativ venøs tromboemboli (VTE). I FXI-ASO TKA-studiet blev to doser af ASO IONIS-FXIRx (200 mg eller 300 mg) testet mod enoxaparin 40 mg dagligt. ASO-behandlingen blev påbegyndt 36 dage før operationen med tre s.c. injektioner i den første uge og herefter en ugentlig s.c. injektion. En sidste dosis blev givet 3 dage postoperativt.

Patienter i enoxaparin-gruppen fik den første dosis om aftenen før operationen eller 6-8 timer postoperativt og fortsatte mindst 8 dage postoperativt. Det primære endepunkt var en kombination af asymptomatisk VTE (bekræftet ved venografi), bekræftet symptomatisk VTE, fatal lungeemboli eller uforklaret død, hvor lungeemboli ikke kunne udelukkes som årsag. Det primære sikkerhedsendepunkt var en kombination af større eller klinisk

Det primære sikkerhedsendepunkt var en kombination af større eller klinisk relevant ikke-større blødning.

14

relevant ikke-større blødning. Ved per-protokol-analysen havde 27% af patienterne, der fik 200 mg IONIS-FXIRx og 4% af patienterne, der fik 300 mg IONIS-FXIRx, et primært endepunkt. I enoxaparin-gruppen var det 30%. Man fandt lignende resultater ved en modificeret intention-to-treat analyse. Behandlingen med 200 mg FXI-ASO var således non-inferior sammenlignet med enoxaparin, mens 300 mg-behandlingen var superior. Blødning forekom hos hhv. 3%, 3% og 8% i de tre behandlingsgrupper. FXI-ASO TKA-studiet viste for første gang, at VTE-profylakse ved reduktion af faktor XI var effektiv og sikker.(25) Sammenlignelige resultater blev publiceret fra to fase II-studier med de monoklonale antistoffer osocimab og abelacimab, som havde de samme primære effektmål og sikkerhedsendepunkter.(26, 27)

FXI-ASO TKA-studiet viste for første gang, at VTE-profylakse ved reduktion af faktor XI var effektiv og sikker.

AXIOMATIC-TKR studiet testede syv forskellige dosisregimer af milvexian (25, 50, 100 eller 200 mg to gange dagligt og 25, 50 eller 200 mg én gang dagligt) mod enoxaparin 40 mg én gang dagligt. Det primære endepunkt var en kombination af asymptomatisk DVT, bekræftet symptomatisk DVT eller død af alle årsager. I milvexian-grupperne med to daglige doseringer fik hhv. 21%, 11%, 9% og 8% en DVT og i milvexian-grupperne med én daglig dosering 25%, 24% og 7%, mens det var 21% i enoxaparin-gruppen.

Blødning opstod hos 4% af patienterne i både milvexianog enoxaparin-gruppen.(28) De fire studier har vist, at de forskellige faktor XI-hæmmere var bedre til at forebygge postoperativ VTE efter knæalloplastik end exoxaparin, mens blødningsrisikoen samtidigt var lav.

Forebyggelse af stroke ved atriefimren Gennem de seneste år har DOAKs næsten erstattet VKAs ved forebyggelse af stroke hos patienter med atrieflimren.

DOAKs er væsentligt sikrere end VKAs, fordi risikoen for intrakranielle blødninger er mindre. På den anden side er risikoen for kardio- og cerebrovaskulære hændelser under behandling med DOAKs fortsat til stede, og blødningsrisikoen kan heller ikke negligeres, hvilket har været en

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

PACIFIC-AF studiet (fase II) testede asundexian 20 mg eller 50 mg dagligt mod apixaban. Det primære endepunkt var en kombination af større eller klinisk relevante ikke-større blødninger iht. ISTH-kriterierne. Studiet omfattede 755 patienter, som var en typisk AF-population med en gennemsnitlig CHA 2DS2 -VASc score på 3,9 og en gennemsnitsalder på næsten 74 år. Asundexian 50 mg hæmmede FXIa-aktiviteten næsten fuldstændig ved både dal- og peak-koncentrationerne (hhv. 92% og 94%), mens hæmningen af faktor XIa-aktiviteten ved asundexian 20 mg var hhv. 81% og 90%. I alt fire patienter i asundexiangrupperne og seks i apixaban-gruppen havde en blødning (incidens proportions ratio 0,33 [0,09-0,97]).(29) Det igangværende OCEANIC-AF studie (fase III) vil inkludere omkring 18.000 patienter med atrieflimren og høj strokerisiko og teste asundexian 50 mg dagligt mod apixaban.

Studiet er designet til at kunne demonstrere superiority af asundexian over apixaban (NCT05643573).

Studiet omfattede 755 patienter, som var en typisk AF-population med en gennemsnitlig CHA2DS2-VASc score på 3,9 og en gennemsnitsalder på næsten 74 år.

Et yderligere fase II-studie (AZALEA-TIMI 71; NCT04755283) sammenligner effekten af det monoklonale antistof abelacimab og rivaroxaban på blødningsrisikoen hos patienter med atrieflimren. Studiet skulle inkludere ca. 1.200 patienter med AF og moderat til høj strokerisiko, men blev ifølge en pressemeddelelse fra firmaet, der udviklede abelacimab, stoppet før tid, da abelacimab medførte en markant reduktion af blødningsrisikoen i forhold til rivaroxaban. De detaljerede studieresultater er dog endnu ikke publiceret. Det igangværende fase III-studie LILAC-TIMI 76 (NCT05712200) undersøger effekten af abelacimab i forhold til placebo på forekomsten af stroke og systemisk emboli hos AF-patienter med høj strokerisiko, som er vurderet ikke at være kandidater til peroral AK-behandling.

Sekundær forebyggelse efter iskæmisk stroke Tre ud af fire patienter får et non-kardioembolisk stroke eller TIA, dvs. at årsagen er enten storkarsygdom, småkarsygdom eller kryptogen.(30) På trods af standardbehandling med trombocythæmmere er recidivraten høj (>6%) i løbet af de første 12 måneder.(31) På den anden side frygter man en hæmorrhagisk transformation, hvis peroral AK-behandling anvendes tidligt i forløbet af en nylig stroke, specielt i kombination med trombocythæmmere.

Faktor XI-hæmmere kunne være et attraktivt alternativ på grund af deres virkningsprofil.

Tre ud af fire patienter får et non-kardioembolisk stroke eller TIA, dvs. at årsagen er enten storkarsygdom, småkarsygdom eller kryptogen.

Foreløbigt blev der gennemført to fase II-studier med de orale faktor XI-hæmmere asundexian og milvexian.

PACIFIC-Stroke var et placebo-kontrolleret fase II-studie, der randomiserede 1.808 patienter med akut non-kardioembolisk iskæmisk stroke til asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg dagligt eller placebo. Alle patienter fik vanlig trombocythæmmerbehandling. Det primære endepunkt var en kombination af ny symptomatisk stroke eller nyt cerebralt infarkt opdaget ved MR-scanning. Det primære sikkerhedsendepunkt var større eller klinisk relevant ikke-større blødning iht. ISTH-kriterierne. Sammenlignet med placebo reducerede asundexian ikke det primære effektmål, men øgede heller ikke risikoen for blødning hos patienter med non-kardioembolisk stroke.(32) AXIOMATIC-SSP var ligeledes et placebo-kontrolleret fase II-studie, der randomiserede 2.366 patienter med akut nonkardioembolisk stroke til fem forskellige doser milvexian (25 mg én gang dagligt eller 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg to gange dagligt) eller placebo. Alle patienter fik tre ugers dobbelt-trombocythæmmerbehandling med aspirin og clopidogrel, efterfulgt af aspirin-monoterapi.

Det primære endepunkt var en kombination af ny symptomatisk stroke eller nyt cerebralt infarkt opdaget ved MR-scanning. Det primære sikkerhedsendepunkt var større eller klinisk relevant ikke-større blødning iht. BARC-krite-

15

 FORTSÆTTER

væsentlig drivkraft bag udviklingen af nye antikoagulantia.

Efter at fase II-studier hos denne patientpopulation viste lovende resultater, er nogle FXI-hæmmere allerede gået videre til store fase III-studier.

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

rierne.(33) Resultaterne er blevet præsenteret, men er endnu ikke publiceret. Studiet viste ingen dosisafhængig reduktion af det primære endepunkt med milvexian sammenlignet med placebo, men en sekundær analyse viste færre symptomatiske strokes i milvexian-grupperne. Ved en dosis milvexian 50 mg og større var der flere større, især gastrointestinale, blødninger (www.phri.ca/research/ axiomatic-ssp). Både milvexian og asundexian undersøges nu i store fase III-studier, OCEANIC-STROKE (NCT05686070) og LIBREXIASTROKE (NCT05702034), som vil inkludere flere tusinde patienter med iskæmisk stroke eller TIA.

Studiet viste ingen dosisafhængig reduktion af det primære endepunkt med milvexian sammenlignet med placebo, men en sekundær analyse viste færre symptomatiske strokes i milvexian-grupperne.

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt Standardbehandlingen efter akut koronart syndrom (AKS) er 12 måneders dobbelt-pladehæmmerbehandling med acetylsalicylsyre og P2Y12 -hæmmer. Ikke desto mindre har AKS-patienter en høj recidivrisiko, hvortil en fortløbende trombindannelse efter AKS i det mindste delvist bidrager.(34) I ATLAS ACS 2-TIMI 51 studiet reducerede kombinationsbehandlingen med lav dosis rivaroxaban og acetylsalicylsyre plus clopidogrel eller ticlopidin det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller stroke, men medførte øget risiko for større blødninger og intrakranielle blødninger, om end ikke fatale.(35) PACIFIC-AMI var et placebo-kontrolleret fase II-studie, der randomiserede 1.601 patienter med AKS til asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg dagligt eller placebo. Alle patienter fik desuden acetylsalicylsyre og en P2Y12 -hæmmere. Det primære sikkerhedsendepunkt var en kombination af større eller klinisk relevante ikke-større blødninger iht. BARC-kriterierne. Det primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, stroke eller stenttrombose. Efter 12-måneders follow-up var der ingen øget blødningsrisiko ved behandling med asundexian sammenlignet med placebo, mens der heller ingen forskel var mht. det primære endepunkt.(36)

16

Yderligere indikationer Flere studier undersøger effekten af faktor XI-hæmning på blødningsrisikoen eller arterio-venøs grafttrombose hos patienter med terminalt nyresvigt, som har såvel øget risiko for kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser som øget blødningsrisiko ved behandling med antikoagulantia.

Desuden tester flere studier faktor XI-hæmmere mod hhv. dalteparin og apixaban til forebyggelse af cancer-associeret trombose (Tabel 2).

Konklusion Hæmning af faktor XI er en ny behandlingsstrategi til forebyggelse af arteriel og venøs tromboemboli. De første studieresultater viser, at antisense oligonukleotider, monoklonale antistoffer og små molekyler dosisafhængigt reducerer faktor XI-aktivitet og trombotiske komplikationer uden samtidigt at øge blødningsrisikoen. Spørgsmålet, om faktor XI-hæmning er bedre til at reducere risikoen for arteriel eller venøs trombose, og hvorvidt det har en bedre sikkerhedsprofil end den nuværende behandling med DOAKs eller warfarin, vil først definitivt blive besvaret af store fase III-studier, som er i planlægningsfasen eller undervejs. Disse studier vil også vise, om der er forskel mellem de enkelte faktor XI-hæmmere. Trombedannelsen på kunstige overflader som mekaniske hjerteklapper vil formentligt blive en af de største udfordringer for faktor XIhæmmerne. Desuden kan yderligere sikkerhedsmæssige aspekter blive aktuelle i de kommende år, for eksempel sikker reversering af virkningen af faktor XI-hæmmerne hos patienter, som får en blødning eller skal gennemgå akut kirurgi.

Spørgsmålet, om faktor XI-hæmning er bedre til at reducere risikoen for arteriel eller venøs trombose, og hvorvidt det har en bedre sikkerhedsprofil end den nuværende behandling med DOAKs eller warfarin, vil først definitivt blive besvaret af store fase III-studier, som er i planlægningsfasen eller undervejs.

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Referencer 1. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomstrom-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498.

19. Duga S, Salomon O. Congenital factor XI deficiency: an update. Semin Thromb Hemost. 2013;39(6):621-31.

20. Muscente F, De Caterina R. The new in anticoagulation: factor XI inhibitors.

Eur Heart J Suppl. 2023;25(Suppl B):B65-B8.

21. De Caterina R, Prisco D, Eikelboom JW. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives. Eur Heart J. 2023;44(4):280-92.

22. Minnema MC, Peters RJG, de Winter R, Lubbers YPT, Barzegar S, Bauer KA, et al. Activation of clotting factors XI and IX in patients with acute myocardial infarction. Arterioscl Throm Vas. 2000;20(11):2489-93.

2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respi- 23. Zhang H, Lowenberg EC, Crosby JR, MacLeod AR, Zhao C, Gao D, et al.

Inhibition of the intrinsic coagulation pathway factor XI by antisense ratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. oligonucleotides: a novel antithrombotic strategy with lowered bleeding 3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. risk. Blood. 2010;116(22):4684-92.

Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 24. Greco A, Laudani C, Spagnolo M, Agnello F, Faro DC, Finocchiaro S, et al.

2009;361(12):1139-51.

Pharmacology and Clinical Development of Factor XI Inhibitors. Circulation.

4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Riva2023;147(11):897-913. roxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 25. Buller HR, Bethune C, Bhanot S, Gailani D, Monia BP, Raskob GE, et al.

2011;365(10):883-91.

Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis.

5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et N Engl J Med. 2015;372(3):232-40. al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J 26.

Weitz JI, Bauersachs R, Becker B, Berkowitz SD, Freitas MCS, Lassen MR, Med. 2011;365(11):981-92. et al. Effect of Osocimab in Preventing Venous Thromboembolism Among 6. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et Patients Undergoing Knee Arthroplasty: The FOXTROT Randomized Clinical al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Trial. JAMA. 2020;323(2):130-9.

Med. 2013;369(22):2093-104.

27. Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Buller HR, et al.

7. Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA. Venous thromboembolism.

Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. Lancet. 2021;398(10294):64-77.

2021;385(7):609-17.

8. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Antman EM. New oral antico28. Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. agulants in patients with atrial fibrillation - Authors'reply. Lancet.

Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2014;384(9937):25-6.

2021;385(23):2161-72.

9. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska 29. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, Fox KAA, Oldgren J, Jones WS, et al. Safety O, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-30. patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, 10. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N 2022;399(10333):1383-90.

Engl J Med. 2020;382(21):1994-2004.

30. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombar11. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, di-Hill D, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Mack MJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart heart valves. N Engl J Med. 2013;369(13):1206-14.

Association/American Stroke Association. Stroke. 2021;52(7):e364-e467.

12. Connolly SJ, Karthikeyan G, Ntsekhe M, Haileamlak A, El Sayed A, El Ghamrawy A, et al. Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2022;387(11):978-88.

31. Capodanno D, Angiolillo DJ. Oral antithrombotic therapy for the prevention of recurrent cerebrovascular events. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.

2022;8(4):383-91.

13. Dufrost V, Wahl D, Zuily S. Direct oral anticoagulants in antiphospholipid 32. Shoamanesh A, Mundl H, Smith EE, Masjuan J, Milanov I, Hirano T, et al. syndrome: Meta-analysis of randomized controlled trials. Autoimmun Rev. Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic isch2021;20(1):102711. aemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2022;400(10357):997-1007.

14. Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, et al.

2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of 33. Sharma M, Molina CA, Toyoda K, Bereczki D, Kasner SE, Lutsep HL, et al.

Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial FibrilRationale and design of the AXIOMATIC-SSP phase II trial: Antithrombotic lation. Europace. 2021;23(10):1612-76. treatment with factor XIa inhibition to Optimize Management of Acute Thromboembolic events for Secondary Stroke Prevention. J Stroke Cere15. Chan N, Sobieraj-Teague M, Eikelboom JW. Direct oral anticoagulants: brovasc Dis. 2022;31(10):106742. evidence and unresolved issues. Lancet. 2020;396(10264):1767-76.

16. Huisman MV, Rothman KJ, Paquette M, Teutsch C, Diener HC, Dubner SJ, et al. Antithrombotic Treatment Patterns in Patients with Newly Diagnosed Nonvalvular Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry, Phase II. Am J Med. 2015;128(12):1306-13 e1.

34. Moon JY, Nagaraju D, Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. The role of oral anticoagulant therapy in patients with acute coronary syndrome. Ther Adv Hematol. 2017;8(12):353-66.

35. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al.

17

 FORTSÆTTER

Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J 17. Rosenthal RL, Dreskin OH, Rosenthal N. New hemophilia-like disease Med. 2012;366(1):9-19. caused by deficiency of a third plasma thromboplastin factor. Proc Soc Exp Biol Med. 1953;82(1):171-4.

36. Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, Budaj A, Coppolecchia R, Eikelboom J, et al. A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Par18. Shpilberg O, Peretz H, Zivelin A, Yatuv R, Chetrit A, Kulka T, et al. One of allel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian the two common mutations causing factor XI deficiency in Ashkenazi Jews to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes After Acute Myocardial (type II) is also prevalent in Iraqi Jews, who represent the ancient gene Infarction. Circulation. 2022;146(16):1196-206. pool of Jews. Blood. 1995;85(2):429-32.

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

FIGUR 1

Koagulationskaskade og angrebspunkter af DOAKs og faktor XI-hæmmere

FIGUR 2

Virkningsmekanismer af faktor XI-hæmmerne

18

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

TABEL 1

Farmakologi af faktor XI-hæmmere ASOs

Monoklonale antistoffer

Små molekyler

Naturlige peptider

Aptamere

Mekanisme

Blokering af faktor XIsyntesen

Inhibering af faktor XI/XIa

Inhibering af faktor XIa

Inhibering af faktor XIIa og XIa

Inhibering af faktor XIa

Indgiftsmåde

Parenteral (s.c.)

Parenteral (i.v. eller s.c.)

Peroral eller i.v.

Parenteral (i.v.)

Parenteral (i.v. eller s.c.)

Indgiftshyppighed

Ugentlig til månedlig

Månedlig

Daglig

Daglig

Daglig

Virkninger indtræder

Langsomt (uger)

Hurtigt (timer til dage)

Hurtigt (minutter til timer)

Hurtigt (minutter)

Hurtigt (minutter til timer)

Virkning aftager

Langsomt (uger)

Langsomt (uger)

Hurtigt (minutter til timer)

Hurtigt (timer)

Hurtigt (minutter til timer)

Renal udskillelse

Nej

Nej

Ja

Usikkert

Nej

CYP metabolisme

Nej

Nej

Ja

Nej

Nej

Mulige lægemiddelinteraktioner

Nej

Nej

Ja

Ukendt

Nej

ASO, antisense oligonukleotid; i.v., intravenøst; s.c. subkutant; CYP, cytokrom P450

19

 FORTSÆTTER

Faktor XI-hæmmere kan inddeles i tre hovedgrupper, antisense oligonukleotider (ASO), monoklonale antistoffer (mAbs) og små molekyler (small molecules). De er alle sammen ved at blive undersøgt i fase II-studier, og flere er allerede gået videre til fase III-studier.

Der er udviklet to yderligere grupper, naturlige peptider (natural peptides) og aptamere, som er i den prækliniske fase.

FAKTOR XI-HÆMNING – NYT PRINCIP FOR ANTIKOAGULANSBEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

TABEL 2

Igangværende studier af faktor XI-hæmmere hos patienter med terminalt nyresvigt eller cancer Studie

Design

EMERALD (NCT03358030)

Dobbelt-blind, fase II

RE-THINc ESRD (NCT04534114)

Størrelse (n)

Kontrol

Primært endepunkt

Population

Intervention

213

Terminalt nyresvigt

IONIS-FXIRx

Placebo

Uønskede hændelser; CRNM blødning

Dobbelt-blind, fase II

307

Terminalt nyresvigt

Fesomersen

Placebo

Større eller CRNM blødning

CONVERT (NCT04523220)

Dobbelt-blind, fase II

686

Terminalt nyresvigt

Osocimab

Placebo

Større eller CRNM blødning; kombination af moderate/ alvorlige uønskede hændelser eller alvorlige uønskede hændelser

MK-2060-007 (NCT05027074)

Dobbelt-blind, fase II

489

Terminalt nyresvigt

MK-2060

Placebo

Arterio-venøs grafttrombose

ASTER (NCT05171049)

Open-label, fase III

1655

Cancer

Abelacimab

Apixaban

Venøs tromboemboli

MAGNOLIA (NCT05171075)

Open-label, fase III

1020

Cancer

Abelacimab

Dalteparin

Venøs tromboemboli

CRNM blødning, klinisk relevant ikke-større blødning

Flere studier undersøger effekten af faktor XI-hæmning på blødningsrisikoen eller arterio-venøs grafttrombose hos patienter med terminalt nyresvigt, som har såvel øget risiko for kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser som øget blødningsrisiko ved behandling med antikoagulantia. Desuden tester flere studier faktor XI-hæmmere mod hhv. dalteparin og apixaban til forebyggelse af cancer-associeret trombose.

20

Øger trombocyttallet på dag 8 **1,2 for 65,6% af patienterne *

Doptelet© (avatrombobag) er en oral TPO-RA indiceret til behandling af kronisk primær immun trombocytopeni (ITP) hos voksne patienter, som er refraktære overfor andre behandlinger, fx kortikosteroider og immunglobuliner.

Administreres regelmæssigt og sammen med mad af hensyn til optimal absorption.1

ITP = kronisk primær immun trombocytopeni TPO-RA = trombopoeitin-receptoragonist * Målværdien er at opnå et trombocyttal på ≥ 50 x 10 9/l ** n=32 Reference 1: Doptelet produktresumé, Juni 2022 2. Jurczak W et al. Phase III randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018; 183(3):479–490 PP-20640 OKTOBER 2023 © 2023 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – All rights reserved.

Sobi ™ and Doptelet™ are trademarks of Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

OVERLEVELSE I DVALE: BJØRNENS UNIKKE TROMBOSEBESKYTTELSE | DSTHFORUM 4 | 2023

13 bjørne Blodprøvetagningen involverede kompleks logistik og krævede tæt samarbejde med forskere fra Scandinavian Brown Bear Research Project. Som en del af projektet blev 13 bjørne udstyret med GPS og VHF-sendere, hvilket gjorde det muligt at spore dem til deres naturlige levesteder.

22

OVERLEVELSE I DVALE: BJØRNENS UNIKKE TROMBOSEBESKYTTELSE | DSTHFORUM 4 | 2023

Overlevelse i dvale: Bjørnens unikke trombosebeskyttelse Af: DSTHForum redaktionen med tilladelse fra Ole Fröbert, professor på Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet

I de sidste 13 år har Ole Fröberts forskningsgruppe arbejdet på at afsløre hemmeligheden bag bjørnes vinterhi (1). Selvom bjørnes hjertefrekvens falder til 10 slag i minuttet og de er minimalt fysisk aktive, udvikler de ikke tromboser. Gruppen har tidligere påvist nedsat trombocytaggregation hos bjørne om vinteren, uden tilsvarende øget risiko for blødning (2). Fröberts foskningsgruppe indledte et samarbejde med forskere fra Ludwig Maximilian University i München og Max Planck Institute of Biochemistry. I en banebrydende publikation i Science udpeges heat-shock protein 47 (HSP47) som netop det protein, der medfører nedsat trombocytaggregationen under længerevarende immobilisation, ikke kun hos bjørne i dvale, men på tværs af arter (3).

Blod fra bjørne Forskerholdet tog blodprøver fra vilde bjørne (ursus arctos) i Sverige og sammenlignede resultaterne mellem sommer og vinter. Blodprøvetagningen involverede kompleks logistik og krævede tæt samarbejde med forskere fra Scandinavian Brown Bear Research Project. Som en del af projektet blev 13 bjørne udstyret med GPS og VHFsendere, hvilket gjorde det muligt at spore dem til deres

naturlige levesteder. I vintersæsonen kørte forskerne på snescooter ud til hvert bjørne-hi, og nærmede sig på snesko. Bjørnene blev sederet med bedøvelsespile før blodprøvetagning. Om sommeren blev de aktive bjørne lokaliseret ved hjælp af en helikopter og bedøvet fra luften for at indsamle prøver. Prøverne blev analyseret indenfor 3-4 timer i mobilt laboratorium.

Selvom bjørnes hjertefrekvens falder til 10 slag i minuttet og de er minimalt fysisk aktive, udvikler de ikke tromboser.

Med massespektometri-baseret trombocyt-proteomics blev der kvantificeret mere 2700 proteiner hvoraf 71 var opreguleret under vinterdvale og 80 var nedreguleret i forhold sommerperioden. Forskellen var mest markant for HSP47 hvor koncentrationen var 55 gange lavere om vinteren hos bjørnene. HSP47 hører til serin protease inhibitorer (serpin) familien. Det er tidligere blevet vist, at HSP47 er udtrykt på overfladen af collagen receptor GPIV aktiverede trombocytter (4). HSP47 på trombocytterne tiltrækker neutrofile, der danner ”NETs” (neutrofile extracellular traps), en medvirkende faktor ved trombose (5).

23

 FORTSÆTTER

HSP47

OVERLEVELSE I DVALE: BJØRNENS UNIKKE TROMBOSEBESKYTTELSE | DSTHFORUM 4 | 2023

Rygmarvsskade, rumforskning, mus og grise På trods af den øgede risiko for udvikling af dyb venetrombose under længerevarende immobilitet, f.eks. på lange fly- eller busrejser, har patienter med rygmarvsskader kun en øget tromboserisiko de første uger efter skaden. Koncentrationen af HSP47 var også betydelig reduceret på overfladen af trombocytter fra patienter med rygmarvsskader efter nogle ugers immobilisering.

Dette tyder på at HSP47 kan spille en afgørende rolle i beskyttelsen mod blodpropper under perioder med immobilisering.

HSP47 er en trombocyt-deriveret antitrombotisk mekanisme, der er bevaret på tværs af arterne og et lovende target for tromboseprofylakse ved immobilisation.

24

Det blev bekræftet ved undersøgelse af blod fra 12 frivillige, raske forsøgspersoner, der deltog i eksperiment med strikt sengeleje, udført af NASA og det tyske luft- og rumfartcenter. De raske forsøgspersoner fik påvist betydelig reduktion i HSP47-niveauer efter 27 dages immobilisation.

Det samme gjorde sig gældende for avlssøer, der er spærret inde i båse når de har smågrise, for at forhindrer dem i at klemme deres afkom. Sammenlignet med fritgående grise var der nedsat udtryk af HSP47 i blodplader hos søerne 3-4 uger efter fødslen.

Endelig havde knockout mus, hvor trombocytterne ikke udtrykker HSP47, betydelig færre og mindre tromboser, når de blev udsat for venestase. HSP47 ser altså ud til at være afgørende for at undgå trombose under immobilisation hos flere arter. (4)

Fremtidens tromboseprofylakse

HSP47 er en trombocyt-deriveret antitrombotisk mekanisme, der er bevaret på tværs af arterne og et lovende target for tromboseprofylakse ved immobilisation.

OVERLEVELSE I DVALE: BJØRNENS UNIKKE TROMBOSEBESKYTTELSE | DSTHFORUM 4 | 2023

Referencer 1. Fröbert, O, Frøbert, AM, Kindberg, J, Arnemo, JM, Overgaard, MT. The brown bear as a translational model for sedentary lifestylerelated diseases (Review-Symposium). J Intern Med 2020; 287: 263– 270 2. Fröbert, O., Christensen, K., Fahlman, Å. et al. Platelet function in brown bear (Ursus arctos) compared to man. Thrombosis J 8, 11 (2010) 3. Thienel M, Müller-Reif JB, Zhang Z, Ehreiser V, Huth J, Shchurovska K, Kilani B, Schweizer L, Geyer PE, Zwiebel M, Novotny J, Lüsebrink E, Little G, Orban M, Nicolai L, El Nemr S, Titova A, Spannagl M, Kindberg J, Evans AL, Mach O, Vogel M, Tiedt S, Ormanns S, Kessler B, Dueck A, Friebe A, Jørgensen PG, Majzoub-Altweck M, Blutke A, Polzin A, Stark K, Kääb S, Maier D, Gibbins JM, Limper U, Frobert O, Mann M, Massberg S, Petzold T. Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science. 2023 Apr 14;380(6641):178-187.

4. Kaiser WJ, Holbrook LM, Tucker KL, Stanley RG, Gibbins JM. A functional proteomic method for the enrichment of peripheral membrane proteins reveals the collagen binding protein Hsp47 is exposed on the surface of activated human platelets. J Proteome Res. 2009 Jun;8(6):2903-14.

5. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol 18, 134–147 (2018).

25

SELVMONITORERET VKA-BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Selvmonitoreret VKA-behandling Af: Morten Würtz, læge, ph.d.1, Maja Hellfritzsch Poulsen, læge, ph.d.2, Erik Lerkevang Grove, læge, ph.d.2, Morten Schmidt, læge, dr.med.1-2 1Hjertesygdomme, Regionshospitalet Gødstrup 2Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Oral antikoagulansbehandling (AK-behandling) med vitamin K-antagonister (VKA) forudsætter løbende monitorering af behandlingsintensiteten. Behandlingsintensiteten måles ved protrombintid og udtrykkes som international normalized ratio (INR). VKA hæmmer de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer II, VII, IX og X og har et snævert terapeutisk interval på INR 2−3 (dog 2,5−3,5 ved mekanisk mitralklapprotese). INR-værdier uden for det terapeutiske interval vil tilsvarende enten øge risikoen for trombose eller større blødning (1).

INR bestemmes ved analyser foretaget på veneblod eller kapillærblod. Koagulometre har været tilgængelige som point-of-care tests til hjemmebrug siden 1990’erne. Med point-of-care tests måles INR på kapillærblod fremskaffet ved et fingerprik. Koagulometer og tilhørende analyseudstyr stilles til rådighed ved udlån fra hospitalet. Herved kan patienterne selv monitorere deres VKA-behandling i hjemmet.

Selvmonitorering er en samlebetegnelse for selvtestning og selvstyring. Selvtestning indebærer indberetning (typisk med en smartphone app) af INR-målinger til en AK-klinik, som er ansvarlig for dosisjustering. Selvstyring indebærer, at patienten i tillæg til selvtestning også selvstændigt

Koagulometre har været tilgængelige som point-of-care tests til hjemmebrug siden 1990’erne.

Med point-of-care tests måles INR på kapillærblod fremskaffet ved et fingerprik.

26

dosisjusterer i henhold til de målte INR-værdier. Selvmonitorering forudsætter et oplæringsforløb (”AK-skole”) over 3-6 måneder, som afsluttes med en test, der sikrer, at patienten har opnået de fornødne kompetencer. Fordelene ved selvmonitorering er øget patienttilfredshed og reduktion af trombotiske events sammenlignet med behandlerstyret terapi (se nedenfor) (2). Det er omdiskuteret, om selvmonitorering er kosteffektivt, men i så fald synes effekten drevet af reduktionen af trombotiske events (3).

Kandidater til selvmonitorering I årene 1996 til 2012 var indikationen for AK-behandling hos patienter i selvmonitoreret VKA-behandling i Vestdanmark overvejende venøs tromboemboli blandt kvinder (49%) og mekanisk hjerteklap blandt mænd (44%) (4).

Siden lanceringen af direkte orale antikoagulantia (DOAK) er andelen af patienter i behandling med VKA imidlertid faldet markant. DOAK anbefales nu som førstevalg til de to største sygdomskategorier, som indicerer AK-behandling: Atrieflimren/atrieflagren og venøs tromboemboli. De primære kliniske indikationer for valg af VKA frem for DOAK er hjerteklapsygdomme (mekaniske hjerteklapper og svær

SELVMONITORERET VKA-BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

mitralstenose), antifosfolipidsyndrom, svær nefropati og amning. VKA-behandlede patienter udgør således i dag en væsentlig mindre og mere selekteret gruppe end tidligere.

Selvmonitorering forudsætter et vist kognitivt niveau og god adhærens. Andelen af patienter, der er egnede til selvstyret AK-behandling, afhænger af alder og komorbiditet og er 90% ved mekanisk hjerteklap, 50% ved venøs trombose og 30% ved atrieflimren.

Klinisk effekt De vigtigste kliniske endepunkter i relation til effekt og sikkerhed af VKA-behandling er trombose, blødning og død. Parameteren ”tid i terapeutisk interval” (TTI) anvendes ofte som et mål for kvaliteten af VKA-behandling. TTI er et surrogat for effekt og sikkerhed. TTI er associeret med risikoen for trombose og blødning, men prædikterer dog ikke præcist disse endepunkter. Typisk definerer TTI ≥70% en VKA-behandling af acceptabel kvalitet. INR-regulering kan dog være udfordrende, hvilket er illustreret ved, at TTI var under 70% i VKA-armen i alle de otte randomiserede studier, som dannede grundlag for indførelsen af DOAK som førstevalg til patienter med atrieflimren (5) og venøs tromboemboli (6).

TTI er associeret med risikoen for trombose og blødning, men prædikterer dog ikke præcist disse endepunkter.

Et systematisk Cochrane review fra 2016 (2) har efterfølgende opsummeret evidensen for selvmonitoreret VKA-behandling. Reviewet inkluderede 28 randomiserede studier (i alt 8.950 patienter) publiceret fra 1989 til 2013. Selvmonitorering reducerede trombotiske events med 42% (relativ risiko 0,58, 95% konfidensinterval 0,45−0,75) sammenlignet med konventionel VKA-behandling (INR-kontrol ved egen læge eller i hospitalsregi). Selvmonitorering reducerede ikke risikoen for større blødning (relativ risiko 0,95, 95% konfidensinterval 0,80−1,12), men øgede TTI med op til 20% sammenlignet med konventionel behandling. En begrænsning ved det systematiske review var, at definitionen af selvstyring og selvtestning varierede anseligt mellem de inkluderede studier. Evidensen blev kategoriseret kun som ”lav til moderat” grundet stor bekymring for selektionsbias og betydelig heterogenitet af behandlingseffekten mellem de inkluderede studier.

Konklusion Selvmonitorering er et veletableret, sikkert og effektivt behandlingstilbud til udvalgte patienter i VKA-behandling, der har gennemført standardiseret oplæring. Selvmonitorering øger ikke blot patienttilfredsheden, men reducerer også risikoen for trombotiske events uden at øge risikoen for blødning.

Referencer 1. Cannegieter SC et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11-17.

2. Heneghan CJ et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2016;7:CD003839.

4. Nilsson H et al. Sex differences in treatment quality of self-managed oral anticoagulant therapy: 6,900 patient-years of follow-up. PLoS One 2014;9:e113627.

5. Camm AJ et al. Challenges in comparing the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atrial fibrillation-related stroke prevention.

Europace 2018;20:1-11.

6. van der Hulle T et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2014;12:320-328.

7. Christensen TD et al. Self-management versus conventional management of oral anticoagulant therapy: A randomized, controlled trial. Eur J Intern Med 2006;17:260-266.

8. Matchar DB et al. Effect of home testing of international normalized ratio on clinical events. N Engl J Med 2010;363:1608-1620.

27

 FORTSÆTTER

Effekterne af selvmonitoreret VKA-behandling er undersøgt i flere randomiserede studier, herunder et enkelt dansk studie (7). I det største enkeltstudie af Matchar et al. (8) randomiseredes 2.922 patienter i VKA-behandling (2.236 med atrieflimren, 684 med mekanisk hjerteklap) til selvtestning (defineret ved én hjemmemåling per uge og dosisjustering ved sundhedspersonale) eller konventionel behandling (defineret ved én måling per måned i en AK-klinik). Efter en gennemsnitlig follow-up periode på 3 år medførte selvtestning ingen overbevisende forskel i forekomsten af iskæmisk stroke, større blødning eller død (hazard ratio 0,88, 95% konfidensinterval 0,75−1,04). Derimod medførte selvtestning en beskeden 4% forbedring af TTI og en mere overbevisende bedring af patienttilfredshed og livskvalitet.

Generelt havde patienterne med atrieflimren en forholdsvis lav tromboembolisk risiko (gennemsnitlig CHADS2 score = 2), og eventraten i studiet var tilsvarende lav.

3. Sharma P et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of point-of-care tests (CoaguChek system, INRatio2 PT/INR monitor and ProTime Microcoagulation system) for the self-monitoring of the coagulation status of people receiving long-term vitamin K antagonist therapy, compared with standard UK practice: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2015;19:1-172.

SELVMONITORERET VKA-BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Sygehuse som tilbyder selvmonitoreret VKA-behandling i Danmark

Aalborg Universitetshospital

Regionshospitalet Viborg

Aarhus Universitetshospital

Regionshospitalet Gødstrup

Regionshospitalet Horsens

Frederiksberg Hospital

Vejle Sygehus

Sydvestjysk Sygehus, Esbjerg

Sygehus Lillebælt, Kolding

Odense Universitetshospital Næstved Sygehus Sygehus Sønderjylland, Aabenraa

28

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedsansatte anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 04.10.2023.

DNK-HMT-0035

Haemate (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling.

Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde. Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter.

Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed:Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 26 mg natrium, 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 52 mg natrium svarende til 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWFpræparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWFinhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne. Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

Referencer: 1. Lethagen S, et al. von Willebrand factor/factor VIII concentrate (Haemate P) dosing based on pharmacokinetics: a prospective multicenter trial in elective surgery. J Thromb Hemost. 2007;5:1420-1430. 2. Miesbach W, et al. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 3. Kouides P, et al. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data.

Transfusion. 2017;57:2390-2403. 4. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektionsog infusionsvæske, opløsning, 04-10-2023. 5. Lillicrap D, et al. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.

Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige. Telefon: +46 8 544 966 70.

CSL Behring AB Box 712, SE-182 17 Danderyd. Tel: +46 8 544 966 70 www.cslbehring.se, www.cslbehring.dk, www.cslbehring.fi, www.cslbehring.no

2,4:1

VWF:FVIII

Høj ratio giver effekt i VWS behandling1 Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol2 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år3 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 4 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse5

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret4

BEHANDLING AF BLØDNINGSKOMPLIKATIONER BLANDT PATIENTER I FXA-HÆMMER BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Behandling af blødningskomplikationer blandt patienter i FXa-hæmmer behandling Af: Christian Fenger-Eriksen, Overlæge, Bedøvelse og Operation Nord, Aarhus Universitetshospital & Mariann Tang, Overlæge, Hjerte, Lunge og Kar, Aarhus Universitetshospital

Introduktion Behandling med direkte orale antikoagulantia (DOAK) er de hyppigst anvendte antikoagulantia til venøs tromboembolisk sygdom, atrieflimren og som tromboseprofylakse.

De fire præparater der aktuelt er på markedet er den direkte trombin hæmmer; dabigatran (Pradaxa®) og faktor X hæmmerne; edoxaban (Lixiana®), rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) og) hvor de 2 sidstnævnte er hyppigst anvendt. Brug af Pradaxa® har været faldende, især grundet risikoen for overdosering ved nedsat nyrefunktion og det faktum, at medicinen ikke kan dosispakkes. Skiftet fra vanlig vitamin K antagonister til DOAK skyldes deres bedre risikoprofil, med samme forebyggelses af tromboemboli, men lavere blødningsrisiko samt anbefalinger fra RADS og Medicinrådet, der lyder (1): • Anvend DOAK frem for warfarin • Af patientsikkerhedsmæssige årsager er det god praksis at anvende apixaban og rivaroxaban frem for dabigatran og edoxaban

Brug af Pradaxa® har været faldende, især grundet risikoen for overdosering ved nedsat nyrefunktion og det faktum, at medicinen ikke kan dosispakkes.

30

Der er ikke behov for monitorering ved behandling med DOAK, som ved VKA behandling. Behandling med DOAK kan afspejles i en vanlig koagulationsscreening, men desværre afspejler disse målinger ikke graden af antikoagulation.

Der kan i de fleste klinisk biokemiske afdelinger måles en koncentration af de fire præparater, hvor man har defineret et bredt terapeutisk niveau. Ved Pradaxa® behandling findes specifik antidot, Idarucizumab (Praxbind®), et monoklonalt antistof, der neutraliserer den antikoagulerende virkning ved at binde sig til dabigratran med meget høj affinitet, mens behandling ved blødningskomplikationer blandt patienter i FX-hæmmer behandling endnu ikke er veletableret.

Ved blødningskomplikationer eller behov for akut kirurgi hos patienter i FX-hæmmer behandling Alle DOAK præparater har relativ kort halveringstid, hvorfor det altid bør overvejes om et eventuelt indgreb kan udsættes. Vejledende pauseringstider fremgår af DSTHs PRAB rapport. Ved pågående blødning, ved kritisk lokalisation (f.eks. intrakraniel) eller hvor akut kirurgi er påkrævet er følgende muligheder: Andexanet alfa Andexanet alfa, Ondexxya®, (AA) er en rekombinant variant af human koagulations faktor Xa (FXa), som reversibelt binder faktor Xa-hæmmere. I forhold til endogent FXa er AA-molekylet modificeret så det ikke er i stand til at omdanne protrombin til trombin. Derimod har AA indirekte en vis prokoagulant virkning, idet aktiviteten af det naturlige antikoagulans tissue factor pathway inhibitor (TFPI) reduceres. Præparatet blev oprindelig godkendt i maj 2018 af FDA, og i 2019 af EMA sidstnævnte med en betinget

BEHANDLING AF BLØDNINGSKOMPLIKATIONER BLANDT PATIENTER I FXA-HÆMMER BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

Alle DOAK præparater har relativ kort halveringstid, hvorfor det altid bør overvejes om et eventuelt indgreb kan udsættes.

markedsføringstilladelse på baggrund af mindre omfattende kliniske data. Indikation for anvendelse: Voksne i behandling med en direkte FXa-inhibitor (apixaban, rivaroxaban), ved behov for akut reversering af antikoagulation på grund af livstruende eller ukontrolleret blødning.

Evidens: ANNEXA-4 studiet er et multicenter propsektivt cohorte studie, inkluderende 479 patienter fra 85 centre som evaluererer af effekten af AA til major blødning (2). Primære endepunkter er reduktion i anti-FXa aktivitet og effektiv klinisk hæmostase samt safety endepunkter (tromboembolisk event og død). Alle patienter blev evalueret med måling af anti-Xa aktivitet, mens kun 342 patienter blev vurderet i forhold til den hæmostatiske effekt. For de tre præparater (apixaban (n=172), rivaroxaban (n=132), edoxaban (n=28)) så man reduktion i anti-FX aktiviteten efter bolus, og denne reduktion blev opretholdt under den efterfølgende infusion. Den mediane reduktion for apixaban var 93% (CI 95%, 94-93%), for rivaroxaban (94% (CI 95-93%) og for edoxaban 71% (CI 82-65%).

Alle 479 patienter blev evalueret med måling af anti-Xa aktivitet, mens kun 342 patienter blev vurderet i forhold til den hæmostatiske effekt.

Den hæmostatiske effektivitet blev vurderet som god eller excellent hos 80% af patienterne 12 timer efter administration af AA. Efter 30 dage havde 10.4% haft en tromboembolisk episode (både venøse og arterielle), 20% af disse indenfor de første seks dage. Mortaliteten var 15.7% efter 30 dage.

Der var ingen signifikant association mellem den hæmostatiske effektivitet og reduktion i anti Xa-aktivitet, men en mulig trend hos patienter med intrakraniel blødning.

Et andet mindre retrospektivt studie blandt patienter med ICH fandtes excellent/god hæmostatisk effekt hos 83% af AA behandlede (3). Generelt er foreliggende studier uden kontrol grupper.

Den hæmostatiske effektivitet blev vurderet som god eller excellent hos 80% af patienterne 12 timer efter administration af AA.

Protrombinkompleks koncentrat Protrombinkompleks koncentrat (PCC) er humant deriveret præparat der indeholder koagulations faktor II, VII, IX, og X samt protein C og S. PCC har i gennem længere årrække været anvendt ved behov for akut reversering af direkte FXa-inhibitor behandling f.eks. i forbindelse med livstruende blødning eller behov for akut kirurgi. Modsat AA er der ikke tale om en egentligt antidot men en uspecifik stimulation af trombin generationen ved tilførelse af koagulationsfaktorer. Den nøjagtige mekanisme blandt patienter i FX-hæmmer behandling er delvis ukendt ligesom indikationen er off-label.

Evidens: En række retro- og prospektive studier har dokumenteret at PCC er en effektiv og virksom behandling ved FX-hæmmer relateret blødning (REF 4-6).

PCC versus AA I et systematisk review med 21 studier med 1716 patienter undersøgtes PPC og AA behandlede patienter. Hæmostatisk effekt, vurderet ved præspecificerede kriterier var 88% for PCC og 82% for AA mens tromboemboliske events var 3.1% for PCC og 10,7% for AA (7). Lignende resultater fandtes i

31

BEHANDLING AF BLØDNINGSKOMPLIKATIONER BLANDT PATIENTER I FXA-HÆMMER BEHANDLING | DSTHFORUM 4 | 2023

et review af 1831 patienter med intrakraniel blødning hvor hæmostatisk effekt var 75%-82% mens tromboemboliske events forekom hos 14% (AA) og 8% (PCC) (8). Omvendt fandt et retrospektivt multicenter studie blandt 3030 patienter med FXa-hæmmer relateret blødning en lavere mortalitet hos dem som modtog AA (4%) sammenlignet med PCC (10%) (9).

ANNEXA-I er et randomiseret kliniske studie som sammenligner AA med standard care (inklusiv PCC) med hensyn til effekt og safety hos patienter med ICH i rivaroxaban eller apixaban. Resultater er endnu ikke publiceret, men 5. juni 2023 annoncerede firmaet bag at studiet blev stoppet før planlagt tid idet interim analyse havde vist signifikant behandlingseffekt for AA.

Fremtid På baggrund af en betydelig pris forskel mellem PCC og AA kombineret med foreliggende evidens har medicinerrådet anbefalet imod anvendelse af AA. Sidstnævnte blandt andet på grund af manglede kliniske og patient relevant outcome parametre for AA ligesom det findes bekymrende at tromboserisikoen vurderes til at være højere end ved nuværende behandling. Det er dog sandsynligt at kommende studier kan ændre på konklusionen og optimal behandling af patienter i FXa-hæmmer behandling som oplever blødningskomplikationer.

Referencer 1 https://medicinraadet.dk/media/l1qjckkq/behandlingsvejl-inkl-laegemiddelrek-for-behandling-ogsekundaer-profylakse-efter-vte-vers-21_adlegacy. pdf 2 Circulation Volume 147, Issue 13, 28 March 2023; 1026-1038 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057844 3 Giovino A, Shomo E, Busey KV, Case D, Brockhurst A, Concha M. An 18-month single-center observational study of real-world use of andexanet alfa in patients with factor Xa inhibitor associated intracranial hemorrhage. Clin Neurol Neurosurg. 2020; 195:106070.

4 Panos NG, Cook AM, John S, Jones GM, Neurocritical Care Society Pharmacy Study G. Factor Xa Inhibitor-Related Intracranial Hemorrhage: Results From a Multicenter, Observational Cohort Receiving Prothrombin Complex Concentrates. Circulation 2020;141:1681-9.

5 Schulman S, Gross PL, Ritchie B, et al. Prothrombin Complex Concentrate for Major Bleeding on Factor Xa Inhibitors: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost 2018;118:842-51.

6 Majeed A, Agren A, Holmstrom M, et al. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood 2017;130:1706-12.

Det er dog sandsynligt at kommende studier kan ændre på konklusionen og optimal behandling af patienter i FXa-hæmmer behandling som oplever blødningskomplikationer.

32

7 Nederpelt CJ, Naar L, Krijnen P, et al. Andexanet Alfa or Prothrombin Complex Concentrate for Factor Xa Inhibitor Reversal in Acute Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med 2021;49:e1025-e36.

8 Chaudhary R, Singh A, Chaudhary R, et al. Evaluation of Direct Oral Anticoagulant Reversal Agents in Intracranial Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2022;5:e2240145.

9 Coleman CI, Dobesh PP, Danese S, Ulloa J, Lovelace B. Real-world management of oral factor Xa inhibitor-related bleeds with reversal or replacement agents including andexanet alfa and four-factor prothrombin complex concentrate: a multicenter study. Future Cardiol 2021;17:127-35.

Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems Where size, speed, intelligence, and flexibility combine to accelerate hemostasis workflows The Sysmex® CN-3000 and CN-6000 Hemostasis Systems offer industry-leading throughput in the smallest footprint on the market*. With intelligent technology and AI-driven predictive analytics, they streamline workflow through improved sample and error management. They can even calculate the day’s testing reagent requirements to reduce workflow interruptions. And for labs seeking to automate testing, they offer multiple automation options ranging from automated hemostasis workcells‡ to integration with track-based automation. siemens-healthineers.com/sysmex-cn-systems

For more information, explore the Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems website.

*Throughput evaluated against systems in the same volume class; footprint compared to competitor systems as listed on https://www.captodayonline.com/.

33

Bestyrelsen Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk Speciale: Kardiologi Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital Mail: naestformand@dsth.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Cheflæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi Junior kasserer, Julie Brogaard Larsen Læge, lektor, ph.d.

Lever-, Mave- og Tarmsygdomme & Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital Mail: jullarse@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi

Kalender 2024 18.-20. marts

VTE-kursus Sinatur Hotel Storebælt Læs mere på www.dsth.dk

14. maj

DSTH Forårsmøde Hotel Nyborg Strand Læs mere på www.dsth.dk

11.-13. september

Nordisk Koagulationsmøde Helsinki, Finland Læs mere på www.dsth.dk

2.-4. oktober

Blødningskursus Sinatur Hotel Storebælt Læs mere på www.dsth.dk

ER DU INTERESSERET I KOAGULATION? – så meld dig her. Det kunne være idéer og bidrag til retningslinjer og rapporter, bestyrelsesarbejde eller forskning.

VI HØ GERN RER E FR A

DIG!

Send en mail til Mariann Tang  mariann.tang@clin.au.dk

Medlem, Kim Lindelof Konst. overlæge, ph.d., DESAIC Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi, Odense Universitetshospital Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Mørkved Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk Speciale: Thoraxkirurgi Suppleant, Rasmus Søgaard Hansen Læge, Ph.d.-studerende Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital Mail: Rasmus.Sogaard.Hansen@rsyd.dk Speciale: Klinisk Biokemi

34

Kontaktpersoner Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer

Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser

Annette Dam Fialla kursus@dsth.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Mørkved hjemmeside@dsth.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Jesper Revsholm jesper@revsholm.dk

Referencer: 1. Giangrande P et al. Clinical evaluation of glycoPEGylated recombinant FVIII: Efficacy and safety in severe haemophilia A. Thrombosis and Haemostasis.

2017; 117:252–261. 2. Medicinrådets lægemiddelrekommandation og behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til hæmofili A - version 1.1. https://medicinraadet. dk/media/ixqbekv4/medicinr%C3%A5dets-l%C3%A6gemiddelrek-og-beh-vejl-vedr-l%C3%A6gemidler-til-h%C3%A6mofili-a-version-1-1.pdf. 3. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 4. Jiménez-Yuste V et al. Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia: the past, the present and the future.

Blood Transfus 2014; 12:314–319. 5. Giangrande P et al. Long-term safety and efficacy of N8-GP in previously treated adults and adolescents with hemophilia A: Final results from pathfinder2. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(1):5-14. 6. Lentz S et al. Turoctocog alfa pegol (N8-GP) in severe hemophilia A: Long-term safety and efficacy in previously treated patients of all ages in the pathfinder8 study. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2022; 6:1–12. 7. Tosetto et al.

Turoctocog alfa pegol provides effective management for major and minor surgical procedures in patients across all age groups with severe haemophilia A: Full data set from the pathfinder 3 and 5 phase III trials. Haemophilia 2020; 26(3):450-458.

Forkortet Produktresumé Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt.

Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding.

Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder: Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/ dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Perioperativ behandling: Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse: Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag.

Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population: Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration: Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter. Inhibitorer: Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Nedsat faktor VIII aktivitet i tidligere behandlede patienter: Post-marketing rapportering om nedsat faktor VIII aktivitet hos tidligere behandlede patienter, uden tilstedeværelse af detekterbare faktor VIII inhibitorer. Den nedsatte faktor VIII aktivitet blev observeret ifm. skift til Esperoct, og kan i nogle tilfælde være associeret med anti-PEG antistoffer. En passende bestemmelse af faktor VIII aktivitet skal overvejes inden skift. Kardiovaskulære hændelser: Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter: Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Ukendt: Undersøgelser: Nedsat niveau af koagulationsfaktor VIII. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk (DK22ESP00003) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Kay Fiskers Plads 10, Ørestad City, Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk (Ver. 07/2022)

Novo Nordisk Denmark A/S Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240

DK22ESP00001 11. november 2022

Esperoct® (turoctocog alfa pegol)

Esperoct® – en rekombinant FVIII injektion med udvidet halveringstid og forlænget plasma-aktivitet sammenlignet med standard rFVIII produkter.1,2

Esperoct® – til patienter fra 12 år og derover med svær hæmofili A3 Gennemsnitlig dalværdi på 3% *1

Dalniveau for FVIII-aktivitet over anbefalet minimumsgrænse på 1%4

Veltolereret blandt patienter med svær hæmofili A:

OP TIL

OP TIL

OP TIL

OP TIL

OP TIL

30°C

40°C

8,4

96%

97%

UDEN FOR KØL I 12 MDR.¤3

UDEN FOR KØL I 3 MDR.¤3

EKSPONERING AF ESPEROCT®†6

SUCCESRATE VED STØRRE KIRURGISKE INDGREBª7

AF BLØDNINGER STOPPER EFTER 1-2 INJEKTIONER§5

ÅRS

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII).3 ABR = Årlig blødningsrate * (95%CI, 2,6-3,4%)1 # Den estimerede ABR var 2,14 (95% CI, 1,73-2,65) og median ABR 0,84 (IQR, 0,00;2,41) for patienter behandlet med Esperoct® hver 4. dag.5 ◊ Angivelse af proportionen af patienter med 0 blødninger i et givet år: I 6. år af behandlingen med Esperoct® var 64% af patienter uden blødning med dosis 50 IU/kg hver 4. dag. Tendensen viser, at proportionen af patienter med 0 blødninger er stigende fra 1. år (39 %) til 6. år (64%).5 ‡ De mest almindelige bivirkninger (1-10%) var udslæt, rødme og kløe ved indstikstedet. Ingen udviklede tromboemboli eller anafylaktisk shock. Af sjældne bivirkninger (<1%) udviklede 1 person ud af 270 patienter inhiberende antistoffer med FVIII efter 93 dages Esperoct® behandling.1,3 ¤ Esperoct® kan opbevares over stuetemperatur (>30 -40°C) i op til 3 måneder, opbevaring ved stuetemperatur (≤ 30°C) i op til 12 måneder, opbevaring i køleskab (2-8°C) op til 30 måneder.

Bemærk: Må ikke anvendes efter udløbsdato uanset opbevaring.3 † Den længste eksponering af Esperoct® var 8,4 år (6,3 år i pathfinder2 og 2,1 år i pathfinder8)6 ª Succesraten er baseret på 35 patienter, der gennemgik 49 større operationer. 51% havde en fremragende respons på Esperoct®, mens 44,9 % havde en god respons på Esperoct®. Begge inklusiv i succesbeskrivelse. § 97% af patienterne (N=1.232) i behandlingsregime efter behov fik stoppet blødningen ved ≤ 2 injektioner med Esperoct®7

Novo Nordisk Denmark A/S Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240

DK22ESP00001 11. november 2022

Median blødningsrate (ABR) på 0,84 #5 Flere patienter var uden blødning over tid med Esperoct® i en 6-årig periode◊6 Samlet set var sikkerhedsprofilen for Esperoct® sammenlignelig med fund fra andre kliniske studier for personer med svær hæmofili A, både hvad angik hyppighed samt typen af bivirkninger.‡1,3