Oral antikoagulationsbehandling når atrieflimren møder cancer: Nationalt kohortestudie

Oral antikoagulationsbehandling når atrieflimren møder cancer:

Nationalt kohortestudie

Af: Anne Gulbech Ording1, Mette Søgaard1,2, Peter Brønnum Nielsen1,2 ,

Torben Bjerregaard Larsen1,2, Erik Lerkevang Grove4,5 & Flemming Skjøth2,6

1 Enhed for Trombose og Lægemiddelforskning, Kardiologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, Aalborg 2 Aalborg Thrombosis Research Unit, Aalborg Universitet, Aalborg 4 Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital, Aarhus 5 Institut for Klinisk Medicin, Health, Aarhus Universitet, Aarhus 6 Enhed for Klinisk Biostatistik, Aalborg Universitetshospital, Aalborg

Introduktion

På verdensplan fortsætter antallet af patienter med nonvalvular atrieflimren med at stige, således at næsten 40 millioner personer i 2017 var diagnosticeret med sygdommen.1,2 Livslang oral antikoagulations (AK) behandling med vitamin K-antagonister (VKA) eller direkte orale antikoagulantia (DOAK) nedsætter risikoen for apopleksi og anbefales af guidelines til patienter med moderat til høj risiko for apopleksi.3–5 Studier har imidlertid vist, at dosering og behandlingsvarighed er suboptimal hos en ud af fem patienter, som påbegynder VKA-behandling,6 og hos en ud af fire patienter som initierer behandling med DOAK.7,8

Antikoagulationsbehandling når atrieflimren møder cancer

Kræft er ligesom atrieflimren en hyppig sygdom med stigende prævalens og incidens. Behovet for at balancere potentielle, interagerende behandlinger for begge sygdomme vil derfor sandsynligvis stige tilsvarende. Kræftbehandling involverer ofte invasive og systemiske terapier, og trombose og blødning er hyppige komplikationer, som kan interferere med AK-behandling ved atrieflimren.9 Komorbid kræftsygdom er endvidere associeret med suboptimal AK-behandling blandt patienter med atrieflimren.10,11 Det er dog ikke grundigt undersøgt i hvilken udstrækning patienter med atrieflimren i AK-behandling fastholder deres forebyggende behandling efter en kræftdiagnose. Vi undersøgte derfor anvendelsen af AK, når en patient med atrieflimren og indikation for AK-behandling diagnosticeres med kræft.

Nationalt registerbaseret kohortestudie

Vi gennemførte et nationalt kohortestudie, som blev publiceret i British Journal of Haematology i februar 2022.12 Ved anvendelse af Landspatientregisteret og Cancerregisteret inkluderede vi alle patienter diagnosticeret med atrieflimren i perioden 2012 til 2018 med en indikation for AK-behandling (CHA2DS2-VASc score ≥ 1 for mænd og ≥ 2 for kvinder), som blev diagnosticeret med kræft mindst et år senere (N=12.756). AK-behandling i året op til kræftdiagnosen og i det efterfølgende år efter kræftdiagnosen blev defineret ved hjælp af Lægemiddelstatistikregisteret som en individuel, variabel dosis for warfarin og som en fast dosis for DOAK. Warfarin blev inkluderet som 2,5 mg dagsdosis, mens DOAKs blev defineret som Dabigatran 110 mg og 150 mg bid, apixaban 2,5 mg og 5 mg bid, edoxaban 30 mg og 60 mg od, rivaroxaban 15 mg og 20 mg od. Vi beregnede behandlingsperioder for hhv. warfarin og DOAK ud fra tidspunkter for indløsning af recepter og doser.8 Patienter uden AK-behandling blev defineret som dem, der ikke havde en behandlingsperiode, der overlappede datoen for kræftdiagnosen. Et skift mellem warfarin og DOAK blev defineret som datoen for en indløst DOAK-recept i en warfarin-behandlingsperiode, og

på tilsvarende vis ved skift fra DOAK til warfarin. Ophør med AK-behandling blev defineret som den estimerede slutning på en behandlingsperiode ud fra de indløste recepter uden start af en ny behandlingsperiode inden for de næste 30 dage.

Vi beskrev derefter incidensen af behandlingsstop og skift mellem warfarin og DOAK. Ligeledes beskrev vi kohortens karakteristika og associationer til hhv. skift af AK-behandling og behandlingsophør i året efter kræftdiagnosen.

Antikoagulationsbehandling ved kræftdiagnosen

Vi inkluderede 12.756 patienter med en kræftdiagnose mindst et år efter atrieflimren-diagnosen. Median-alderen var 78 år, og 36% var kvinder. Trods indikation for AK-behandling modtog en tredjedel af patienterne ingen AK-behandling ved kræftdiagnosen, mens 42% blev behandlet med warfarin og 24% med DOAK. Patienter uden Ak-behandling ved kræftdiagnosen, havde en lavere CHA2DS2-VASc-score og en højere HAS-BLED score, som afspejler blødningsrisikoen, end de patienter, der var i AK-behandling. En tredjedel af den samlede kohorte døde i året efter kræftdiagnosen.

Trods indikation for AK-behandling modtog en tredjedel af patienterne ingen AK-behandling ved kræftdiagnosen, mens 42% blev behandlet med warfarin og 24% med DOAK.

Skift mellem præparater og ophør med antikoagulationsbehandling efter kræftdiagnosen

I året efter kræftdiagnosen var behandlingsskift hyppigere blandt patienter behandlet med warfarin (8,6%) ved kræftdiagnosen end for DOAK (1,6%). Ophør af AKbehandling i året efter kræft var ligeledes hyppigere for warfarin-brugere (61%) end for DOAK-brugere (26%) (Figur 1). I DOAK gruppen stoppede færre kvinder end mænd behandling i året efter kræft (ratio= 0,77; 95% konfidensinterval: 0,66, 0,90), og flere patienter med metastaser ophørte med DOAK behandling.

Diskussion

AK-behandling er vigtig i forebyggelsen af apopleksi.7 DOAKs anbefales frem for VKA til behandling af venøs tromboemboli hos kræftpatienter,13 mens der endnu ikke findes anbefalinger for kræftpatienter med atrieflimren. En ud af tre patienter i vores studie med en indikation for AK-behandling var ikke i behandling ved tidspunktet for kræftdiagnosen. Denne gruppe patienter havde en højere blødningsrisiko vurderet ved HAS-BLED scoren, hvilket dog ikke opfattes som en kontraindikation for AK-behandling i gældende behandlingsanbefalinger.3 Det kan i prioriteringen af kræftbehandling være nødvendigt at pausere, stoppe eller sjældent skifte til parenteral antikoagulation, ligesom terminal sygdom kan føre til revurdering af medicinbehovet.

Vores model for estimering af behandlingsskift og ophør med behandling kan ikke nødvendigvis sammenlignes direkte med øvrige studier,6 da vores kohorte inkluderede en selekteret gruppe af patienter med atrieflimren, diagnosticeret mindst et år forud for kræftdiagnosen. Anvendelsen af receptdata til definition af behandlingsperioder forudsætter en række antagelser, bl.a. om komplians. Vi havde således ingen information om faktisk behandlingsophør, og vi kan have overestimeret den individuelle persistens ved anvendelsen af pakkestørrelser i udregningen af tid for behandlingsophør.

Opsummering

En betragtelig andel af patienter med atrieflimren og indikation for Ak-behandling var enten ikke i behandling ved den efterfølgende kræftdiagnose eller ophørte med Ak-behandling efter diagnosticering med kræft. Skift mellem præparater og behandlingsophør var hyppigere for warfarin end DOAK blandt dem, der blev behandlet. Mænd og patienter med metastatisk kræft var oftere nonpersistente med DOAK.

Skift mellem præparater og behandlingsophør var hyppigere for warfarin end DOAK blandt dem, der blev behandlet.

FIGUR 1

Warfarin brugere DOAK brugere

Kumuleret incidens af behandlingsskift og behandlingsophør for warfarin (venstre) og DOAK (højre) i året efter kræftdiagnosen

Referencer

1. Dai H, Zhang Q, Much AA, et al. Global, regional, and national prevalence, incidence, mortality, and risk factors for atrial fibrillation, 1990–2017: results from the Global Burden of Disease Study 2017. Eur Hear J - Qual Care Clin Outcomes. Published online July 31, 2020. doi:10.1093/EHJQCCO/QCAA061 2. Burdett P, Lip GYH. Atrial Fibrillation in the United Kingdom: Predicting Costs of an Emerging Epidemic Recognising and Forecasting the Cost Drivers of Atrial Fibrillation-related costs. Eur Hear journal Qual care Clin outcomes. Published online December 21, 2020. doi:10.1093/EHJQCCO/QCAA093 3. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. Published online August 29, 2020. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612 4. Yoon M, Yang PS, Jang E, et al. Improved Population-Based Clinical Outcomes of Patients with Atrial Fibrillation by Compliance with the Simple ABC (Atrial Fibrillation Better Care) Pathway for Integrated Care Management: A Nationwide Cohort Study. Thromb Haemost. 2019;119(10):1695-1703. doi:10.1055/S-0039-1693516 5. Romiti GF, Pastori D, Rivera-Caravaca JM, et al. Adherence to the “Atrial Fibrillation Better Care” Pathway in Patients with Atrial Fibrillation: Impact on Clinical Outcomes-A Systematic Review and Meta-Analysis of 285,000 Patients. Thromb Haemost. Published online 2021. doi:10.1055/A-1515-9630 6. Raparelli V, Proietti M, Cangemi R, Lip GYH, Lane DA, Basili S. Adherence to oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation focus on nonvitamin k antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2017;117(2):209218. doi:10.1160/TH16-10-0757 7. Toorop MMA, Chen Q, Tichelaar VYIG, SC Cannegieter SC, Lijfering WM. Predictors, time course, and outcomes of persistence patterns in oral anticoagulation for non-valvular atrial fibrillation: a Dutch Nationwide Cohort Study. Eur Heart J. Published online July 16, 2021. doi:10.1093/ EURHEARTJ/EHAB421 8. Hellfritzsch M, Husted SE, Grove EL, et al. Treatment Changes among Users of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):187-194. doi:10.1111/ BCPT.12664 9. Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, Moslehi J, Piazza G, Giugliano RP. Anticoagulation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;73(11):1336-1349. doi:10.1016/j.jacc.2019.01.017 10. Lip GYH, Laroche C, Popescu MI, et al. Improved outcomes with European Society of Cardiology guideline-adherent antithrombotic treatment in high-risk patients with atrial fibrillation: A report from the EORP-AF General Pilot Registry. Europace. 2015;17(12):1777-1786. doi:10.1093/europace/euv269 11. O’Neal WT, Claxton JS, Sandesara PB, et al. Provider Specialty, Anticoagulation, and Stroke Risk in Patients With Atrial Fibrillation and Cancer. J Am Coll Cardiol. 2018;72(16):1913-1922. doi:10.1016/j. jacc.2018.07.077 12. Ording AG, Søgaard M, Nielsen PB, et al. Oral anti-coagulant treatment patterns in atrial fibrillation patients diagnosed with cancer: A Danish nationwide cohort study. Br J Haematol. Published online February 22, 2022. doi:10.1111/BJH.18060 13. Streiff MB, Abutalib SA, Farge D, Murphy M, Connors JM, Piazza G. Update on Guidelines for the Management of Cancer-Associated Thrombosis. Oncologist. 2021;26(1):e24-e40. doi:10.1002/onco.13596