Reversering af DOAK-præparater – what to do?

Reversering af DOAK-præparater

– what to do?

Af: Mads Nybo, Cheflæge, ph.d., klinisk lektor, Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital

Mads Nybo fra Blodprøver og Biokemi på Odense Universitetshospital opdaterede kort om, hvordan vi skal forholde os til reversering af DOAK. Der er ikke brug for at repetere DOAK-præparaternes navne og karakteristika i dette koagulationsvidende forum, så jeg vil nøjes med at nævne, at det er navnet DOAK, der bør benyttes, da N’et i NOAK som bekendt stod for ”nye”, hvilket præparaterne jo ikke er mere. Endvidere er det også anbefalingen fra ISTH, så det bør vi tilstræbe fremover – også i DSTH Forum ;-)

Antidot?

Først er det vigtigt at understrege, at der ikke er nogen nye spillere på banen, idet Medicinrådet har underkendt brugen af Andexanet Alfa, som er den nye antidot mod koagulationsfaktor X-hæmmerne. Dvs. så ny er den ikke mere, idet den faktisk blev godkendt af EMA i 2019. Men der savnes stadig evidens for, at den bidrager med mere, end der kan opnås med standardbehandlingen i dag (substitutionsbehandling med protrombinkompleks-koncentrater (PCC)). Sammen med manglende outcome-studier for præparatet, og at det er et meget bekosteligt præparat med en pris på over 150.000 kr. per patient, har man bedt forhandlerne om yderligere evidens, hvilket vi foreløbigt må afvente.

Behøver man måle noget?

Spørgsmålet om monitorering af DOAK-koncentrationen spiller fortsat en stor rolle: Kan og skal vi måle det – og i givet fald hvornår og hvordan? Kort fortalt kan der i flere situationer være behov for en DOAK-plasmamåling: Det, der er vigtigt, er at kende disse målingers begrænsninger samt at undlade at benytte dem i tide og utide. Hvad det sidste angår, kan de tænkes som en simpel triagering (se også figur 1 på side 26):

• Hvis pt. ikke bløder kraftigt, og reversering kan vente, er dette absolut at foretrække: Det er til enhver tid det bedste for patientens umiddelbare risiko, for blødningsrisikoen på kort sigt, og for tromboserisikoen på længere sigt, at lade DOAK-virkningen fortage sig over tid – hvilket tidsrum der er nødvendigt, kan ses i PRABrapportens glimrende tabel 20.

• Har patienten derimod en svær/udtalt blødning, bør man få taget blodprøver fra til en senere plasmamåling, men initiere behandlingen straks baseret på klinikken, evt. baseret på simpel patientvægt (se senere). DOAK- analyseresultatet kan så senere benyttes til at afklare, hvad der var høne og æg i den aktuelle situation.

• Og endelig er den akutte plasmamåling kun nødvendig, hvis man er i tvivl om ovenstående dikotomi – og altså egentlig en generel undtagelse i det akutte behandlingsflow.

FIGUR 1

Til denne problematik hører også den kendsgerning, at det ikke er muligt at få udført DOAK-målinger på alle hospitaler: P.t. begrænser det sig primært til de større (universitets)hospitaler, og det er ikke altid muligt 24/7 – og for mange kommer resultatet sjældent hurtigt nok ift. en akut antikoagulerende behandling. Endelig så er der udfordringer med måleprincippet, da det er en funktionel måling, der kan påvirkes af andre ting, f.eks. heparin, andre antistoffer og mange andre ting. Det ultimative analyseprincip, LC-MS/MS, er der så vidt vides ingen, der kan tilbyde i dagligdagen, og svartiden vil under alle omstændigheder være alt for lang.

Det skal dog nævnes, at der aktuelt pågår en diskussion af dette, idet der ønskes et opgør med myten om, at DOAK-koncentrationer ikke er relevante og/eller er svære at tolke: Som anført af Gosselin et al i et nyligt nummer af J Thromb Haemost (2022;20:2494-2506), er det ikke en uoverstigelig teknisk udfordring at måle DOAK, og ja, det kan foregå 24/7 som for andre koagulationsanalyser – laboratorierne må bare komme ind i kampen. Så udfordr endelig dit lokale laboratorium!

Endelig skal det understreges, at det stærkt må frarådes at benytte rutinekoagulationsanalyserne APTT og INR, da disse analyser udover at afspejle koagulationsstatus også påvirkes af DOAK-antistofferne: Unormale resultater vil ganske vist indikere øget blødningsrisiko, men ikke sige noget om årsagen (mangel på KF-et-eller-andet, fibrinogen, VWF etc. vs. tilstedeværelse af DOAK) – og normale resultater er af samme grund ikke pålidelige.

Men hvad er anbefalingen så? (se også tabel 1)

Den er meget lig det, vi har gjort de seneste år, og som vi har fået bedre og bedre erfaring med:

At benytte antidoten Idarucizumab (Praxbind) til dabigatran-patienter og PCC (i Danmark oftest Octaplex) til de, hvor reversering virkelig er nødvendig (som anført tidligere: Hvis det kan vente, så lad det vente!).

Det skal understreges, at det stærkt må frarådes at benytte rutinekoagulationsanalyserne APTT og INR, da disse analyser udover at afspejle koagulationsstatus også påvirkes af DOAK-antistofferne.

Det skal nævnes, at man kan forsøge at eliminere resterende, ikke-absorberet DOAK vha. aktivt kul (som det kendes fra andre forgiftningsforløb), men det kræver nøje vurdering af, om der er tid til dette. Ligeledes skal det nævnes, at dabigatran som eneste DOAK kan dialyseres – men igen vil det kræve tid og mulighed for hæmodialyse, som der næppe vil være plads til i det akutte forløb,

DOAK’s er fortsat udfordrende, men vi bliver bedre og bedre. Det vigtige er at afdække muligheder for monitorering lokalt, holde øje med, om der kommer en FXa-antidot, og huske at lægge en plan for genstart af AK-behandlingen.

For dabigatran er det vigtigt at kende pt.s nyrefunktion, som spiller en stor rolle for clearance af præparatet (85% mod 27-50% for de andre DOAK’s). Dernæst anbefales det som anført at tage blodprøver til måling af P-Dabigatran og standard-hæmostaseparametre (APTT, INR, fibrinogen, antitrombin, trombocyttal), men udelukkende for at kunne vurdere disse senere. Af samme grund anfales det at gentage dette efter indgift af antidoten. Der kan afhængigt af omstændighederne suppleres med fibrinogen og/eller tranexamsyre, mens det kun yderst sjældent anbefales at benytte NovoSeven.

For FXa-hæmmerne er det stort set samme fremgangsmåde – blot benyttes der protrombinkomplekskoncentrat (PCC) i stedet for. Benyttes Octaplex (som indeholder KF II,VII,IX,X,PC,PS), anbefales indgift af 25-50 IE/kg patient, dog maks. 2.500 IE. Og igen kan der afhængigt af situationen suppleres med fibrinogen og/eller tranexamsyre. I begge forløb anbefales det at rådføre sig med den lokale hæmostasevagt, hvis man ikke er helt hjemme i forløbet – eller hvis man gerne vil have en kollegial second opinion.

Til slut skal det nævnes, at man efter det akutte forløb bør prøve at afdække årsagen: Var det accidentielt og/ eller på traumatisk basis, var DOAK-dosis for høj, eller skal forløbet afdækkes yderligere for at undgå et tilsvarende forløb? Endvidere det vigtigt at få planlagt genstart af AK-behandlingen, da flere studier har vist, at man ganske vist øger risikoen for blødning (i et nyt studie var HR 1.88), men også reducerer såvel tromboserisikoen (HR 0.60) som mortaliteten betragteligt (HR 0.54).

Så ja, DOAK’s er fortsat udfordrende, men vi bliver bedre og bedre. Det vigtige er at afdække muligheder for monitorering lokalt, holde øje med, om der kommer en FXa-antidot, og huske at lægge en plan for genstart af AK-behandlingen.

TABEL 1