Tenecteplase i trombolysebehandling af akut iskæmisk apopleksi

1Neurologisk

2Neurologisk

3Neurologisk

Akut iskæmisk apopleksi kan behandles med trombolyse med størst effekt jo tidligere behandlingen gives1. Behandlingen består af et fibrinolytikum og i Danmark er alteplase det eneste godkendte præparat til denne indikation. Et andet fibrinolytikum, tenecteplase, har været godkendt til trombolysebehandling ved akut myokardieinfarkt siden 2006. Tenecteplase er en modificeret udgave af alteplase, hvor tre aminosyrer er ændret2 . Farmakologisk set har tenecteplase flere fordele fremfor alteplase bl.a. højere fibrinaffinitet og længere halveringstid, hvorfor det kan administreres som bolus. Derfor har der været stigende interesse for anvendelsen af tenecteplase i den kliniske rutinebehandling af patienter med iskæmisk apopleksi. Alene i sidste halvdel af 2022 blev der offentliggjort fire randomiserede studier, der undersøgte tenecteplase i behandlingen af akut iskæmisk apopleksi. Og i 2023 kom en ny anbefaling fra European Stroke Organisation (ESO)3–7. I denne artikel vil vi beskrive den nuværende evidens for brugen af tenecteplase samt redegøre for de mulige perspektiver.

Akut behandling af iskæmisk apopleksi

Trombolyse med alteplase (0,9 mg/kg) er en effektiv behandling af akut iskæmisk apopleksi, selvom der i de kliniske studier fra 90’erne og tidlige 00’ere blev set en højere forekomst af symptomgivende intracerebral hæmoragi (sICH) hos 2-5% af patienter mod kun 1% hos de placebobehandlede patienter8–10. Patienter, der får sICH, vil opleve en forværring af neurologiske udfald, der kan være dødelig. Derfor er det en alvorlig bivirkning til trombolysebehandling og angives i samtlige studier. I klinisk praksis i dag er andelen dog lavere, og blot 1% af alle trombolysebehandlede patienter i Danmark i 2021 fik en betydende blødning11. Trombolyse har siden 2008 været et landsdækkende behandlingstilbud og i 2021 blev 2.190 patienter trombolysebehandlet i Danmark. Dette svarer til 24 % af alle danske patienter diagnosticeret med iskæmisk apopleksi11. Effekten er størst jo tidligere behandlingen gives, og patienternes chance for at klare sig uden mén bliver dårligere for hvert minut behandlingen udsættes1 Behandlingen tilbydes i op til 4½ time efter symptomdebut på klinisk mistanke om apopleksi og efter billeddiagnostisk udelukkelse af intrakraniel hæmoragi ved CT/MR.

Patienter, der får sICH, vil opleve en forværring af neurologiske udfald, der kan være dødelig. Derfor er det en alvorlig bivirkning til trombolysebehandling og angives i samtlige studier.

Efter WAKE-UP-studiet har man desuden behandlet patienter med ukendt symptomdebut, såfremt MR-scanning viste relevant DWI-hyperintensitet, og FLAIR-sekvens var uden tilsvarende læsion12. Hvis der påvises en storkarsokklusion, kan trombolysebehandlingen kombineres med mekanisk trombektomi. Den kliniske effekt af trombolysebehandling opgøres ved modified Rankin Scale (mRS) efter 90 dage, der beskriver patientens funktionsniveau fra 0 (ingen funktionsnedsættelse) til maksimalt 6 (død). Konventionelt er mRS 0-1 eller 0-2 efter 90 dage defineret som et godt outcome.

Farmakologisk set har tenecteplase flere fordele fremfor alteplase bl.a. højere fibrinaffinitet og længere halveringstid, hvorfor det kan administreres som bolus. Derfor har der været stigende interesse for anvendelsen af tenecteplase i den kliniske rutinebehandling af patienter med iskæmisk apopleksi.

Alteplase til akut iskæmisk apopleksi

Den nuværende standardbehandling af akut iskæmisk apopleksi med alteplase beror overvejende på tre randomiserede kliniske studier: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) II og ECASS III8–10. I NINDS (1995) blev patienter randomiseret til alteplase 0,9 mg/kg (n=317) eller placebo (n=312) indenfor tre timer af symptomdebut10. Studiet viste som det første, at patienter behandlet med alteplase havde signifikant bedre outcome (mRS 0-1 efter 90 dage) end kontrolgruppen (hhv. 39% vs. 26%, p=0,019), om end forekomsten af sICH var hyppigere ved alteplase-behandling sammenlignet med placebo (hhv. 6.4% vs. 0.6%, p<0,001). Studierne blev efterfulgt af ECASS II (1998), hvor i alt 800 patienter blev randomiseret op til seks timer efter symptomdebut9. Der var ingen signifikant forskel i outcome mellem interventions- og kontrolgruppen efter 90 dage, men en hyppigere forekomst af sICH blev set efter alteplase (8,1% vs. 0,8%, p <0,001). Behandling med trombolyse i op til 4½ time efter debut blev implementeret efter ECASS III (2008), hvor 821 patienter blev randomiseret til alteplase eller placebo i 3-4½ time efter debut8. Det primære endepunkt var mRS 0-1 efter 90 dage, og behandling med alteplase havde odds ratio 1,34 (95% CI 1,02-1,76, p=0,04) på trods af en øget forekomst af sICH blandt de alteplase-behandlede (hhv. 1,9% vs. 0,2%, p=0,02).

Farmakologisk sammenligning af tenecteplase og alteplase

Alteplase og tenecteplase er rekombinerede former af human vævsplasminogenaktivator (t-PA) og har samme virkningsmåde ved at binde sig til fibrin og enzymatisk omdanne den plasminogen, der er bundet til en trombes fibrinmatrix, til plasmin. Plasmin bryder fibrinets krydsbindinger, hvorved tromben kan blive nedbrudt. Effekten af et fibrinolytika afhænger af fibrinaffiniten og halveringstid13. Høj fibrinaffinitet medfører en mindre grad af uspecifik påvirkning af andre plasmaproteiner herunder fibrinogen, hvilket kan reducere blødningsrisikoen. In vitro-studier har vist, at tenecteplase har 14 gange højere fibrinaffinitet sammenlignet med t-PA, samt et væsentligt lavere fibrinogenforbrug (50% reduktion af fibrinogen kræver 10 gange højere koncentration af tenecteplase end t-PA)2. Halveringstiden afhænger bl.a. af, hvilken affinitet plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) har for det specifikke fibrinolytika, der er den endogene inhibitor af t-PA. Forskellig affinitet medfører, at tenecteplase har en halveringstid på 22 minutter, mens den for alteplase blot er fire minutter, se figur 12. Det betyder, at mens alteplase administreres som en intravenøs bolusinjektion efterfulgt af kontinuerlig infusion over én time, gives tenecteplase som en bolusinjektion, og dermed er administration af tenecteplase mindre ressourcekrævende og der er ikke risiko for, at der opstår afbrydelser i løbet af infusionen. Praktisk erfaring siger, at blanding af alteplase til infusion samt opstart af og fortsat kontrol af infusionspumpe er tidskrævende, og frigivelse af disse ressourcer vil være kærkomment. Ved behov for akut revertering anvendes tranexamsyre ved både tenecteplase og alteplase, da det forhindrer nedbrydningen af plasminogen til plasmin. Desuden anbefales i den nationale neurologiske behandlingsvejledning lavet i samråd med DSTH, at der gives fibrinogenkoncentrat eller kryopræcipitat.

Tenecteplase til akut iskæmisk apopleksi Dosis

Til behandling af akut myokardieinfarkt er tenecteplase godkendt med doseringen 0,5 mg/kg, men i et openlabelstudie på 88 apopleksipatienter sås en øget forekomst af sICH ved 0,5 mg/kg sammenlignet med doseringer på 0,10,4 mg/kg14. Efterfølgende mindre studier randomiserede patienter til tenecteplase i doseringer fra 0,1-0,4 mg/kg15–18 og af 19 patienter behandlet med 0,4 mg/kg fik tre patienter sICH, dog uden at være signifikant flere end for dosering med 0,1 og 0,25 mg/kg i samme studie (hhv. 0/31 og 2/31, p=0,08). Dette medførte forskellige opfattelser af hvilken dosering, der var mest lovende og sikker at anvende.

Fase 2: EXTEND-IA TNK 1 og 2 samt TASTE-A Storkarsokklusion

Et af dosisstudierne rekrutterede patienter med storkarsokklusioner og observerede større reduktion i symptomer sv.t. 8 point (±5,5 SD) på National Institute of Health

Stroke Scale (NIHSS – en score fra 0 hvis ingen neurologiske symptomer til maksimalt 42) i 50 tenecteplasebehandlede patienter sammenlignet med 3 point (±6,3 SD) for 25 alteplasebehandlede patienter, p<0,001, hvilket skabte en interesse for tenecteplase ved denne indikation16 . Forfatterne bag Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits – Intra-Arterial (EXTEND-IA)-studiet 19, der havde undersøgt effekten af mekanisk trombektomi ved storkarsokklusion, undersøgte om tenecteplase var mere effektiv end alteplase givet forud for mekanisk trombektomi. I EXTEND-IA TNK

1 (2018) blev patienter randomiseret til tenecteplase 0,25 mg/kg (n=101) eller alteplase (n=101) med inklusion fra marts 2015-oktober 2017 20. Det primære endepunkt var billeddiagnostisk reperfusion over 50% af det afficerede iskæmiske område, vurderet inden trombektomi blev udført. Dette blev opnået i 22% af tenecteplase-gruppen og 10% af alteplase-gruppen (p<0,01), hvilket dog ikke var ledsaget af signifikante forskelle i de kliniske sekundære endepunkter, som studiet dog hverken var designet eller dimensioneret til. Inspireret af et andet studie TEMPO-1, der i en lignende population så en øget rekanaliseringsgrad ved tenecteplase 0,25 mg/kg sammenlignet med 0,1 mg/kg 21, blev EXTEND-IA TNK 2 (2020) udført med randomisering til tenecteplase 0,25 mg/kg (n=150) eller 0,4 mg/kg (n=150)22 . I begge grupperne opnåede 19,3% tidlig rekanalisering, dog udviklede flere patienter sICH i højdosisgruppen uden at det var statistisk signifikant (4,7% vs. 1,3%, p=0,12).

I Tenecteplase versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation (TASTE-A) (2022) blev anvendelsen af tenecteplase undersøgt i mobile stroke units, der er ambulancer udstyret med CT-scanner med mulighed for klinisk televurdering, så trombolysebehandling kan iværksættes præhospitalt 3 . De randomiserede 104 patienter til tenecteplase 0,25 mg/kg eller alteplase fra juni 2019-november 2021 og havde infarktvolumen på perfusionsscanning ved ankomst til hospitalet som primært endepunkt. Median transporttid fra trombolysebehandling var 45-50 minutter og der blev set mindre infarktvolumen i de tenekteplasebehandlede patienter (12 mL vs. 35, p=0,003). Fordelen ved tenecteplase mht. det billeddiagnostiske endepunkt blev dog ikke observeret for de kliniske sekundære endepunkter herunder mRS efter 90 dage.

Fase 3:

NOR-TEST, NOR-TEST 2A, AcT

Forfatterne bag Norwegian Tenecteplase Stroke Trial (NORTEST)-studiet (2017) anså tenecteplase 0,4 mg/kg for at være en sikker dosis, og de randomiserede patienter til tenecteplase 0,4 mg/kg (n=549) eller alteplase i standarddosis (n=551) ved inklusion fra september 2012-september 201623. Studiet fandt ingen signifikant forskel for behandling med tenecteplase eller alteplase mht. det primære endepunkt, som var mRS 0-1 efter 90 dage, der blev opnået for hhv. 64% og 63%, OR 1,08 (95% CI 0,84-1,38, p=0,52), og for andelen af patienter med sICH (hhv. 3% og 2%, p=0,49). Forventningen til tenecteplase var, at det ville være alteplase overlegent, og derfor var studiet ikke designet til at teste for non-inferiority. Forfatterne kunne derfor ikke konkludere andet, end at tenecteplase ikke var mere effektivt end alteplase, men ikke om behandlingerne var ligeværdige. Patienter blev rekrutteret blandt trombolysekandidater uden yderligere kriterier for deltagelse og studiepopulationen havde en mild symptombyrde sv.t. median NIHSS på 4, hvor til sammenligning median var 9-11 i de tidligere nævnte studier på alteplase8–10. Da en mildere symptombyrde er associeret til et mindre infarktområde, ville dette også kunne reducere risikoen for sICH. Studiet blev efterfulgt af NOR-TEST 2A (2022) med inkludering af patienter med NIHSS ≥6 til randomisering med tenecteplase 0,4 mg/kg eller alteplase i perioden oktober 2019-september 20214. Dette studie blev dog afbrudt før tid af sikkerhedshensyn grundet flere patienter med sICH i tenecteplase-gruppen på 6% i modsætning til kun 1% i alteplase-gruppen, p=0,06. Udover dette var der færre i tenecteplase-gruppen, der opnåede mRS 0-1 (32% vs. 51%, p<0,01) og mortaliteten var højere (16% vs. 5%, p<0,01) sammenlignet med alteplase-gruppen. Det konkluderes, at tenecteplase 0,4 mg/kg var mindre sikker end alteplase, men NOR-TEST 2B til undersøgelse af 0,25 mg/kg er planlagt (NCT03854500 - opdateres) til at begynde rekruttering til i løbet af 2023 (personlig korrespondance med forfatterne).

Alteplase compared to Tenecteplase (AcT) (2022) er det største studie publiceret til dato, der har undersøgt tenecteplase i doseringen 0,25 mg/kg5. Alle patienter, der opfyldte kriterier for trombolysebehandling, kunne inkluderes og randomiseres til tenecteplase (n=816) eller alteplase (n=784) i et non-inferiority studie fra december 2019-januar 2022. Det primære endepunkt var mRS 0-1 efter 90 dage, som blev opnået for 36,9% i tenecteplase-gruppen og 34,8% i alteplase-gruppen sv.t. en forskel på 2,1% (95% CI -2,6 til 6,9). De to behandlinger var ikke signifikant forskellige, men med konfidensintervallets nedre grænse på -2,6% og non-inferioritets margen defineret til -5% konkluderede forfatterne, at tenecteplase 0,25 mg/kg ikke var ringere end alteplase. Hvorvidt studiets konklusion tages for pålydende afhænger af, om man mener, at valget af non-inferioritets margen er acceptabel. Noninferioritets margen fastlægges ud fra behandlingseffekten af den etablerede behandling, som den eksperimentelle behandling skal undersøges overfor. Behandlingseffekten findes fra placebokontrollerede studier og konventionelt defineres margen således at mindst 50% af behandlingseffekten bevares25. Det vil sige, at i værste fald kan man konkludere, at en ny behandling ikke er ringere end den etablerede behandling, selvom at behandlingseffekten faktisk kun er halvt så stor. Behandlingseffekten af alteplase var 7,2% i ECASS III, der undersøgte alteplase 3-4½ time efter symptomdebut8, hvorfor man også kunne indvende, at studiets margen burde være sat mere restriktivt. Med et konfidensinterval ned til -2,6% vil der i værste fald for hver 38 patienter, der behandles med tenecteplase, være én skadet patient sammenlignet med, hvis alteplase var anvendt. Forfatterne konkluderede, at tenecteplase kan erstatte alteplase som standard trombolysebehandling på baggrund af deres data, hvilket afhænger af hvorvidt man accepterer deres non-inferiority margen.

I værste fald kan man konkludere, at en ny behandling ikke er ringere end den etablerede behandling, selvom at behandlingseffekten faktisk kun er halvt så stor.

Trombolyse ved ukendt debuttidspunkt af apopleksisymptomer

I WAKE-UP-studiet (2018) blev patienter med ukendt debuttidspunkt inkluderet fra september 2012-juni 2017 og randomiseret til enten alteplase 0,9 mg/kg (n=254) eller placebo (n=249)12 . For at kunne blive inkluderet skulle patienterne kunne modtage trombolyse indenfor 4½ time efter erkendelse af symptomer og have foretaget en MR-scanning med DWI-hyperintensitet uden læsion på FLAIR-sekvenser. Selvom studiet blev standset før planlagt grundet manglende økonomiske midler, viste studiet, at trombolysebehandlede patienter havde bedre mRS end placebogruppen (hhv. 53,3% vs. 41,8%), OR 1,61 (95% CI 1,09-2,36), p=0,01, uden at der blev set en signifikant forskel i sICH (2,0% vs. 0,4%, p=0,15).

Patientoverflytninger gik til mekanisk trombektomi hurtigere, hvis de blev behandlet med tenecteplase, hvilket tilskrives de praktiske udfordringer, der er ved at overflytte patienter med igangværende infusion.

I Tenecteplase in Wake-up Ischaemic Stroke Trial (TWIST)studiet (2022) blev 578 patienter inkluderet i perioden juni 2017-september 2021, som havde ukendt symptomdebut, men hvor patienterne kunne behandles indenfor 4½ time efter opvågning. Patienter blev inkluderet fra juni 2017-september 2021 og randomiseret til tenecteplase 0,25 mg/kg (n=288) eller placebo (n=290) såfremt almindelig CT-scanning var uden blødning. Der var ingen signifikant forskel i mRS efter tre måneder, OR=1,18 (95% CI 0,881,58), p=0,27, endvidere var forekomsten af symptomatisk intracerebral blødning heller ikke signifikant forskellig med seks patienter (2%) i tenecteplase-gruppen versus tre (1%) i kontrolgruppen, OR=2,17 (95% CI 0,5-8,87), p=0,28. Forfatterne diskuterede, at publikationen af WAKE-UP kan have påvirket rekrutteringen til deres studie, hvilket er plausibelt.

Kliniske erfaringer fra brugen af tenecteplase

Flere centre rundt om i verden har taget tenecteplase i brug som off-label trombolysebehandling26–28. I et observationelt studie, blev der set en forbedring i mRS i perioden 2016-2020 associeret til behandling med tenecteplase 0,25 mg/kg, aOR=1,68 (95% CI 1,15 til 2,48), p<0,01, efter at to franske centre skiftede fra alteplase til tenecteplase i 201826. Desuden gik patientoverflytninger til mekanisk trombektomi hurtigere, hvis de blev behandlet med tenecteplase, hvilket tilskrives de praktiske udfordringer, der er ved at overflytte patienter med igangværende infusion. De to centre deltog desuden i det større Tenecteplase Treatment in Stroke (TETRIS)-samarbejde, der samlede data på 588 patienter behandlet med tenecteplase 0,25 mg/kg forud for trombektomi og fandt, at 20% af patienterne opnåede rekanalisering inden trombektomi27. Dette var i overensstemmelse med EXTEND-IA TNK 1, men studiet var uden kontrolgruppe. Dog var de øvrige resultater som forventet i en trombektomibehandlet patientgruppe, herunder at 2,5% af patienter fik sICH. I New Zealand indførte flere centre tenecteplase og sammenlignede deres resultater med andre nationale centre med uændret praksis, uden at observere forskelle i 90-dages mRS eller forekomsten af sICH28. De centre, der indførte tenecteplase, var en blanding af små trombolysecentre og store centre, som også udførte mekanisk trombektomi. De konkluderede, at skift til tenecteplase ikke var forbundet med øget komplikationsrate i såvel højt specialiserede centre, som mindre specialiserede trombolysecentre, dog uden direkte sammenligning, hvorfor resultaterne alene var vejledende.

Nuværende guidelines

I februar 2023 udkom en ny anbefaling fra ESO7. Anbefalingen bygger på en meta-analyse på studieniveau med sammenligning af tenecteplase 0,25 mg/kg overfor alteplase3,5,15–18,20. Der blev valgt at analysere for non-inferiority mht. den absolutte forskel i patienter med mRS 0-1 i de to

Take home-message

» Tenecteplase har en højere fibrinaffinitet samt længere halveringstid sammenlignet med alteplase, hvilket kan være fordelagtigt ved behandling af akut iskæmisk apopleksi.

» Tenecteplase gives som en bolusinjektion, hvilket er en betydelig fordel overfor infusion over pumpe på en time, som alteplase kræver, og tenecteplase kan muligvis erstatte alteplase i fremtiden.

» En nylig meta-analyse viste, at tenecteplase 0,25 mg/kg er ligeværdigt med alteplase 0,9 mg/kg til behandling af akut iskæmisk apopleksi indenfor 4½ time og behandlingen lige så sikker.

» Den nemme administration af tenecteplase gør, at European Stroke Organisation anbefaler, at tenecteplase anvendes i stedet for alteplase som off-label behandling.

grupper med en margen fastsat til -3%. Behandling med tenecteplase var ikke signifikant associeret med bedre outcome i meta-analysen, OR=1,17 (95% CI 0,98 til 1,39, p=0,08), men forskellen var indenfor den fastsatte noninferiority margen, 3,68% (95% CI -0,32 til 7,69). Desuden var sICH mindre hyppigt forekommende ved behandling med tenecteplase sammenlignet med alteplase, OR=0,62 (95% CI 0,49 til 0,79, p<0,01). På baggrund af ovenstående anbefaler ESO tenecteplase 0,25 mg/kg til behandling af akut iskæmisk apopleksi indenfor 4½ time af symptomdebut fremfor alteplase set i lyset af den nemmere administration. Dog er tenecteplase endnu ikke godkendt af FDA eller EMA til trombolysebehandling af iskæmisk apopleksi og anvendelse på den indikation er off-label. Der er igangværende studier (NCT02814409 og ACTRN 12613000243718) samt et tredje er planlagt (NCT03854500) til undersøgelse af tenecteplase, og det er uvist om hvorvidt disse studier vil blive ført til ende.

Tenecteplase er endnu ikke godkendt af FDA eller EMA til trombolysebehandling af iskæmisk apopleksi og anvendelse på den indikation er off-label.

Administration af alteplase og tenecteplase

Alteplase 0,9 mg/kg

10% af dosis gives som bolus over ét minut og efterfølgende 90% som infusion over 60 minutter

Tenecteplase

Fuld dosis gives som en bolus over 10 sekunder.

Referencer

1. Saver JL, Fonarow GC, Smith EE, et al. Time to Treatment With Intravenous Tissue Plasminogen Activator and Outcome From Acute Ischemic Stroke. JAMA 2013; 309: 2480–2488.

2. Keyt BA, Paoni NF, Refino CJ, et al. A faster-acting and more potent form of tissue plasminogen activator. Proc Nati Acad Sci USA 1994; 91: 3670–3674.

3. Bivard A, Zhao H, Churilov L, et al. Comparison of tenecteplase with alteplase for the early treatment of ischaemic stroke in the Melbourne Mobile Stroke Unit (TASTE-A): a phase 2, randomised, open-label trial. 21. Epub ahead of print 2022. DOI: 10.1016/S14744422(22)00171-5.

4. Elnan Kvistad C, Naess H, Helleberg BH, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Epub ahead of print 2022. DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00124-7.

5. Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022; 400: 161–169.

6. Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. Epub ahead of print 2022. DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00484-7.

7. Alamowitch S, Turc G, Palaiodimou L, et al. European Stroke Organisation (ESO) expedited recommendation on tenecteplase for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2023; 239698732211500.

8. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317–1329.

9. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245–1251.

10. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–1588.

11. RKKP. Trombolyse 2021, Dansk Apopleksiregister, Tillæg til årsrapport. 2022.

12. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med 2018; 379: 611–622.

13. Tsikouris JP, Tsikouris AP. A review of available fibrin-specific thrombolytic agents used in acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2001; 21: 207–217.

14. Haley EC, Lyden PD, Johnston KC, et al. A pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 607–612.

15. Haley EC, Thompson JLP, Grotta JC, et al. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: Results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke 2010; 41: 707–711.

16. Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A Randomized Trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med 2012; 366: 1099–107.

17. Li S, Pan Y, Wang Z, et al. Safety and efficacy of tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischaemic stroke (TRACE): a multicentre, randomised, open label, blinded-endpoint (PROBE) controlled phase II study. Stroke Vasc Neurol 2021; 7: 978.

18. Huang X, Cheripelli BK, Lloyd SM, et al. Alteplase-Tenecteplase Trial Evaluation for Stroke Thrombolysis (ATTEST): phase 2 randomised clinical trial. Lancet Neurol 2015; 14: 368–376.

19. Campbell BC V, Yassi N, Yan B, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015; 372: 1009–1018.

20. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018; 378: 1573–1582.

21. Coutts SB, Dubuc V, Mandzia J, et al. Tenecteplase-Tissue-Type Plasminogen Activator Evaluation for Minor Ischemic Stroke with Proven Occlusion. Stroke 2015; 46: 769–774.

22. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Effect of Intravenous Tenecteplase Dose on Cerebral Reperfusion before Thrombectomy in Patients with Large Vessel Occlusion Ischemic Stroke: The EXTEND-IA TNK Part 2 Randomized Clinical Trial. JAMA - J Am Med Assoc 2020; 323: 1257–1265.

23. Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol 2017; 16: 781–88.

24. Keselman B, Cooray C, Vanhooren G, et al. Intravenous thrombolysis in stroke mimics: results from the SITS International Stroke Thrombolysis Register. Eur J Neurol 2019; 26: 1091–1097.

25. D’Agostino RB, Massaro JM, Sullivan LM. Non-inferiority trials: design concepts and issues – the encounters of academic consultants in statistics. Stat Med 2003; 22: 169–186.

26. Gerschenfeld G, Liegey J-S, Laborne F-X, et al. Treatment times, functional outcome, and hemorrhage rates after switching to tenecteplase for stroke thrombolysis: Insights from the TETRIS registry. Eur Stroke J 2022; 2022: 358–364.

27. Gerschenfeld G, Smadja D, Turc G, et al. Functional Outcome, Recanalization, and Hemorrhage Rates After Large Vessel Occlusion Stroke Treated With Tenecteplase Before Thrombectomy. Neurology 2021; e2173–e2184.

28. Zhong CS, Beharry J, Salazar D, et al. Routine Use of Tenecteplase for Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke. Stroke 2021; 52: 1087–1090.