9789127130913

ISBN 978-91-27-13091-3

2

terje simonsen är överläkare och specialist i klinisk farmakologi. jan hasselström är med.dr, specialistläkare i allmänmedicin och klinisk farmakologi samt ordförande i Expertrådet för allmänmedicin i Stockholms läns läkemedelskommitté. Bokens illustratör, roy lysaa, är civilingenjör och dr.scient. i farmakologi.

Sjukdomar och behandling tubuluscell

Na_+ Cl H 2O

Na +

fö av rsta delen li distal tubu a

Till böckerna hör nätplatsen www.nok.se/illustreradfarmakologi med bl.a. ­instuderingsfrågor och länkar till viktiga källor.

2

tubulärt lumen

Illustrerad farmakologi 1: Principer och tillämpningar beskriver hur läkemedel ­utövar sin effekt och hur de omsätts i kroppen. Den ger även teoretisk bakgrund till t.ex. individuella variationer, biverkningar, utsättningseffekter och beroende.

Illustrerad farmakologi blod

Illustrerad farmakologi 2: Sjukdomar och behandling är den andra volymen av två.

Den är behandlingsinriktad och beskriver läkemedel och läkemedelsgrupper i ­relation till organsystem och sjukdomsgrupper. Samtliga kapitel är grundligt ­reviderade med avseende på nya läkemedel (inklusive biologiska läkemedel), nya ­behandlingsrekommendationer och ny kunskap angående sjukdomars uppkomst och utveckling. Ett nytt kapitel om immunologiska sjukdomar och allergi har ­tillkommit. Behandlingsöversikterna har arbetats om och nya har tillkommit om ­förmaksflimmer, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, atopiskt eksem och hud­ infektioner.

Terje Simonsen, Jan Hasselström & Roy Lysaa Illustrerad farmakologi

äkemedel har en central plats för att förebygga och bota sjukdomar samt lindra symtom. Illustrerad farmakologi ger grundläggande teoretiska och praktiska kunskaper i ämnet. Tack vare den pedagogiska framställ­ningen och många förklarande färgillustrationer har boken blivit ett standardverk för studerande på sjuksköterskeprogrammet, och den används även på andra ­utbildningar inom hälso- och sjukvårdsområdet.

Terje Simonsen & Jan Hasselström illustrationer Roy Lysaa

tiazider och tiazidliknande diuretika

TREDJE UTGÅVAN

9 789127 130913

Ill_Farmakologi_2_omsl.indd 1

2012-07-05 15:57

Innehåll

Förord 9 Behandlingsöversikter 11 Kapitel 1 ∙ Nervsystemets uppbyggnad och funktion—12 Nervsystemets anatomi och fysiologi 12 Perifera nervsystemet 17 Centrala nervsystemet 25 Nervsystemet och läkemedel 29 Sammanfattning 30

Kapitel 2 ∙ Läkemedel vid neurologiska sjukdomar—32 Epilepsi – en sjukdom med återkommande anfall 32 Parkinsons sjukdom – sviktande dopaminerg signalöverföring 46 Migrän – stark huvudvärk som sätter in anfallsvis 56 Alzheimers sjukdom 62 Myasthenia gravis (MG) 63 Sammanfattning 64

Kapitel 3 ∙ Läkemedel vid psykiska sjukdomar—66 Ångest och sömnstörningar 67 Depressioner 76 Psykoser 86 Neuropsykiatrisk sjukdom 91 Läkemedel för rökavvänjning 92 Sammanfattning 94

Kapitel 4 ∙ Läkemedel med central och perifer smärtstillande effekt—96 Smärta 96 Smärtstillande läkemedel delas in i centralt och perifert verkande analgetika 104 Sammanfattning 125

Kapitel 5 ∙ Antimikrobiella läkemedel—126

Antimikrobiella läkemedels verkningsmekanismer 138 Medel mot bakterier 139 Läkemedel mot svampinfektioner 173 Medel mot protozoer 180 Läkemedel mot virus 187 Läkemedel som används vid viktiga virala infektioner 196 Sammanfattning 204

Kapitel 6 ∙ Läkemedel vid immunologiska sjukdomar och allergi—207 Immunsystemet 208 Läkemedelsbehandling av immunologiska sjukdomar 214 Sammanfattning 228

Kapitel 7 ∙ Läkemedel vid inflammatoriska och autoimmuna ledsjukdomar—230 Reumatiska ledsjukdomar 230 Reumatoid artrit 231 Juvenil reumatoid artrit 239 Bechterews sjukdom (ankyloserande spondylit) 239 Gikt 240 Sammanfattning 246

Kapitel 8 ∙ Läkemedel vid sjukdomar i hjärta och kretslopp—248 Hypertoni 248 Angina pectoris 256 Hjärtinfarkt 260 Hjärtsvikt 261 Läkemedel som används i samband med sjukdomar i hjärta och kretslopp 266 Hjärtarytmier 294 Hyperlipidemier 303 Artärsjukdom i nedre extremiteterna 310 Sammanfattning 312

Mikroorganismers särdrag 126 Särdrag hos patienten 131 Allmänt om antimikrobiella läkemedel 133 Strategi vid val av antimikrobiella läkemedel 136

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 5

2012-07-20 11.55

Kapitel 9 ∙ Läkemedel vid sjukdomar i luftvägarna—314 Hosta 314 Obstruktiv lungsjukdom 317 Bronkiektasi och cystisk fibros 331 Sammanfattning 332

Kapitel 10 ∙ Läkemedel vid sjukdomar i matsmältningsorganen—334 Gastroesofageal reflux 334 Dyspepsi 338 Ulkussjukdom 338 Inflammatorisk tarmsjukdom – ulcerös kolit och Crohns sjukdom 347 Illamående och kräkningar 351 Funktionella tarmstörningar (IBS) 353 Klåda runt ändtarmsöppningen 358 Hemorrojder 359 Övervikt 360 Sammanfattning 361

Kapitel 11 ∙ Läkemedel vid sjukdomar i blodet—363 Anemier 363 Polycytemi 370 Dysfunktion hos vita blodkroppar 370 Tromboemboliska sjukdomar 370 Sammanfattning 382

Kapitel 12 ∙ Läkemedel vid endokrina sjukdomar—383

Kapitel 14 ∙ Läkemedel vid hudsjukdomar—437 De vanligaste hudsjukdomarna 439 Eksem 439 Sjukdomar i talgkörtlarna 446 Psoriasis 449 Infektioner i huden 453 Sammanfattning 461

Kapitel 15 ∙ Läkemedel som används vid anestesi—463 Läkemedel i preoperativa fasen 463 Lokal och regional anestesi 465 Generell anestesi 469 Perifert verkande muskelrelaxantia 474 Viktigt att vara vaksam på under och efter anestesi 478 Läkemedel i postoperativa fasen 480 Sammanfattning 481

Kapitel 16 ∙ Urologiska läkemedel—483 Enures 485 Trängningsinkontinens 486 Stressinkontinens 488 Neurologiska störningar av urinblåsans funktion 489 Prostatahyperplasi 491 Erektil dysfunktion – impotens 493 Sammanfattning 496

Sakregister 497

Hypofyssjukdomar 384 Sköldkörtelsjukdomar 387 Kalciums ämnesomsättning 391 Binjurebarksteroider 400 Diabetes mellitus 404 Könshormoner 413 Sammanfattning 421

Kapitel 13 ∙ Läkemedel vid behandling av cancer—423 Patofysiologi vid utveckling av cancer 424 Läkemedelsbehandling av cancer 426 Sammanfattning 436

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 6

2012-07-20 11.55

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 7

2012-07-20 11.55

Förord

■ Modern medicinsk vård inbegriper i hög utsträckning användning av läkemedel. Från att ha omfattat en handfull effektiva substanser och droger fram till 1800-talet och första hälften av 1900-talet har efterkrigstiden fått se utvecklingen av effektiva kemiska verktyg för att bota, lindra och förebygga sjukdom. Under 1940- och 50-talen utvecklades viktiga antibiotika som kom att ha avgörande betydelse för att bekämpa de utbredda infektionssjukdomar som då skördade ett stort antal liv. Under 1970-, 80- och 90-talen stod den farmakologiska utvecklingen inom hjärt-kärlsjukdomar och andningsorganens sjukdomar för de stora behandlingsvinsterna. De senaste decennierna har framför allt medfört stora landvinningar inom immunologiskt betingade sjukdomsförlopp genom utvecklingen av de s.k. biologiska läkemedlen.

Många nya läkemedel medför också risker – en allt äldre befolkning med flera sjukdomstillstånd att behandla och förebygga ställer allt större krav på vårdens utövare. De multisjuka äldres läkemedelsbehandling blir en svår balansgång mellan önskade och oönskade effekter.

För att förstå hur läkemedel utövar sina effekter och bieffekter krävs en bred kunskap inte bara om respektive substans utan också om de biokemiska förlopp som ligger bakom dessa. Men inte bara detta räcker för en fullgod förståelse av ämnet; man måste också ha kunskap om den fysiologiska och patofysiologiska miljö som läkemedelseffekterna utövas i. ”Illustrerad farmakologi 2: Sjukdomar och behandling” har allt sedan den första utgåvan strävat efter att integrera de olika kunskapsområden som bidrar till förståelsen av ämnet farmakologi. Den är uppbyggd utifrån de olika läkemedlens interaktion med olika organsystem och förklarar med hjälp av noga genomarbetat bildmaterial och behandlingsöversikter läkemedlen i sin kliniska tillämpning. Detta är genomgående genomfört för att passa vid sjuksköterskeutbildningen och andra patientnära högskoleutbildningar med anknytning till hälso- och sjukvård.

I den nya utgåvan har vissa förändringar varit nödvändiga för att anpassa stoffet till utvecklingen inom läkemedelsområdet. Inom varje område har text och bild uppdaterats med avseende på de nya läkemedel och principer för läkemedelsbehandling som har tillkommit. Den största förändringen hänger samman med tillkomsten av ett stort antal s.k. biologiska läkemedel, vilket har resulterat i det nya kapitlet ”Läkemedel Förord · 9

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 9

2012-07-20 11.55

vid immunologiska sjukdomar och allergi”. De biologiska läkemedlen används i dag rutinmässigt vid behandling av sjukdomar inom bl.a. ledoch muskelapparaten, mage och tarm, njure, hud, andningsorgan, ögon, nervsystem och vid tumörsjukdom. Tidigare läsare av boken kommer dock i stort att känna igen sig i grundstrukturen men också hitta ny intressant information.

Denna utgåva omfattar även en nätresurs med instuderingsfrågor samt länkar till webbplatser med ytterligare information. Nätresursen finns på www.nok.se/illustreradfarmakologi.

Genom bearbetningen av de två volymerna av ”Illustrerad farmakologi” står nu två moderna böcker till förfogande för en god grundläggande farmakologiundervisning med uppdaterade kliniska exempel, pedagogiskt bildmaterial och innehåll som är väl anpassat till vår tids behov av läkemedelskunskap.

Jan Hasselström

10 · Förord

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 10

2012-07-20 11.55

Behandlingsöversikter

Användningsinstruktion och bakgrund Till den svenska utgåvan av denna volym har jag, vid sidan av genomgående fackgranskning, bearbetning och vissa tillägg utifrån svenska förhållanden, sammanställt ett antal s.k. behandlingsöversikter. Syftet är att komplettera boken med ytterligare klinisk information. Översikterna är tänkta att ge en orientering om utvalda förutsättningar och ställningstaganden vid behandling för några viktiga sjukdomsdiagnoser och vanliga läkemedelsintensiva terapiområden. De gör inte anspråk på att vara fullständiga behandlingsanvisningar. De syftar dels till att ge läsaren en enkel översikt som beskriver ”den kliniska tyngden” hos de olika läkemedlen, dels till att sätta dessa läkemedel i relation till icke-farmakologiska behandlingsalternativ. Översikterna tar också upp en del viktiga riskmoment samt ger förslag till behandling som baseras på nationella konsensusdokument (t.ex. Läkemedelsverkets workshop-rapporter) och erkända källor till sammanställd evidensbaserad information (SBUs rapporter och Cochraneinstitutets bibliotek). (Se mer om olika informationskällor i volym 1, kapitel 2.) I vissa fall baseras rekommendationerna på enskild vetenskaplig rekommendation och utarbetad klinisk praxis.

Den medicinska verkligheten är stadd i ständig förändring. Uppdateringar av enskilda uppgifter i översikterna kan ibland behöva göras snabbare än vad den praktiska hanteringen av ett bokverk tillåter. I dessa fall hänvisas mellan utgåvorna till respektive producentobundna informationskällors hemsidor.

I den tredje utgåvan 2012 har behandlingsöversikterna setts över och uppdaterats, likaså har jag aktualiserat generiska namn och handelsnamn som förekommer i boken.

Jan Hasselström

Behandlingsöversikter · 11

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 11

2012-07-20 11.55

Kapitel 1

Nervsystemets uppbyggnad och funktion

affere

rent l

effe

nt

us ke

■ Nervsystemet består av specialiserade celler som kan generera och leda elektriska impulser vidare till andra nervceller eller till sinnes- och effektororgan. Det utövar tillsammans med det endokrina systemet en form av överordnad kontroll över alla kroppens funktioner. Denna kontroll upprätthålls med hjälp av signaler (information) som överförs mellan cellerna. Signaler i och från nervsystemet överförs i särskilda kopplingspunkter genom frisättning av kemiska signalsubstanser.

Många läkemedel, vissa närings- och njutningsmedel och droger (med ordet droger avses här alkohol, narkotika och andra missbrukssubstanser) innehåller substanser som modulerar nervcellernas förmåga att vidarebefordra eller generera signaler. Även om vi har kunskap om hur läkemedel påverkar enskilda processer i perifera nervsystemet, är det långt kvar till en fullständig förståelse av de processer som är förbundna med centrala nervsystemet.

Det här kapitlet fungerar som en introduktion till senare kapitel som beskriver läkemedel vilkas verkningsmekanismer griper in i processer i centrala nervsystemet. Därför finns det ingen nätresurs med instuderingsfrågor eller länkar.

m

Nervsystemets anatomi och fysiologi Nervsystemet fungerar som en enhet, men delas vanligen in anatomiskt i centrala nervsystemet och perifera nervsystemet. Centrala nervsystemet består av hjärnan och ryggmärgen. Perifera nervsystemet utgör kommunikationsleden mellan centrala nervsystemet och alla sinnes- och effektororgan. Det består av en utåtledande (efferent) gren som leder impulser från centrala nervsystemet ut till effektorcellerna och en tillförande (afferent) gren som leder impulser in till centrala nervsystemet. Figur 1.1 visar relationen mellan centrala och perifera nervsystemet. Innan nervsystemets funktion beskrivs presenteras här dess byggstenar.

Figur 1.1. Nervsystemets grundläggande element.

Centrala nervsystemet (rött) består av hjärna och ryggmärg.

Perifera nervsystemet (blått) har en efferent slinga från och en afferent slinga till centrala nervsystemet.

12 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 12

2012-07-20 11.55

dendriter

Nervsystemets byggstenar

perikaryon

Nervsystemet består av neuron (nervceller) och gliaceller (stödjeceller).

Neuronet reagerar på nervimpulser och utmärks av sin förmåga att leda impulser snabbt och över stora avstånd. Gliacellernas funktioner är bl.a. att isolera och reparera nervceller och att kontrollera miljön. Figur 1.2 visar en skiss av ett neuron. Den del som ligger runt cellkärnan kallas cellkroppen, soma (kropp) eller perikaryon. Cellkroppen har två typer av utlöpare: dendriter och axoner. Dendriterna är starkt förgrenade och tar huvudsakligen emot impulser till perikaryon. Axonerna är långa utlöpare som huvudsakligen leder signaler från perikaryon. Varje cell har bara ett axon, men detta kan vara starkt förgrenat och ha kontakt med flera tusen andra celler. Genom att dendriterna och axonet är förgrenade, kan en cell ta emot och sända signaler från och till många andra nervceller. Denna uppbyggnad gör det möjligt för nervsystemet att etablera neurala nätverk och mycket komplicerade kontrollfunktioner.

Neuron kan omges av en fetthaltig skida (myelin) som bildas av speciella gliaceller. Myelinskidan gör att impulser fortplantas snabbare längs neuronet. Förutom att öka hastigheten hos impulsledningen medverkar dessa gliaceller till att reparera neuronen och till att kontrollera sammansättningen av omgivande vävnadsvätska.

ax on

myelin

Figur 1.2. Neuron. Neuron i olika delar av nervsystemet har olika funktion och utformning.

Synapser förmedlar information

presynaptisk del

1

2

nervimpuls

Ett axon slutar i många små uppsvällda nervändar (boutoner) som har kontakt med andra neuron eller effektorceller. En sådan kontakt kallas synaps och består av en tillförande (presynaptisk) och en bortförande (postsynaptisk) del, vilket visas i figur 1.3 och 1.4.

axon

presynaptisk cell

synaps

3

4

dendrit

receptor

postsynaptisk cell

xo n

postsynaptisk del

a

Figur 1.4. Synaps. En aktionspotential (1) stimulerar till frisättning av signalsubstans från den presynaptiska cellen (2). Signalsubstansen diffunderar ut i synapsspringan och binder till receptorer på den postsynaptiska cellen (3). Bindningen till receptorn utlöser en respons (4).

Figur 1.3. Kontakt mellan två neuron (synaps).

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 13

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 13

2012-07-20 11.55

12

+ 11

transmittor

-

Na + -

+ +

+ förstadium

+

Ca 2+

5

1

+ +

-

7

6

8

4

2 3

10

9

Figur 1.5. Schematisk översikt över synapsens biokemi. Syntes av signalsubstans ur ett förstadium i synapsen (1) och lagring i presynaptiska vesiklar (2). Nedbrytning av överskott av signalsubstans (3). Frisättning av signalsubstans till synapsspringan (4). Inströmning av kalcium (5) ökar frisättningen av signalsubstans från presynaptiska vesiklar. Diffusion av signalsubstans i synapsspringan (6) och bindning till en postsynaptisk receptor (7) som utlöser en respons (8). Signalsubstans kan inaktiveras genom nedbrytning i synapsspringan (9) eller återupptag i den presynaptiska delen (10). Bindning till en presynaptisk receptor (11) medför hämning av Ca2+-inflödet (12).

I synapsen överförs information med hjälp av en kemisk signalsubstans. Signalsubstansen lagras i presynaptiska vesiklar (blåsor) och frigörs till synapsspringan när nervändarna depolariseras. Signalsubstansen sprider sig i synapsspringan och binder till receptorer i det post­synapt­iska membranet. Bindningen mellan signalsubstans och receptor, som är mycket kortvarig, förmedlar stimulerande eller hämmande signaler. Summan av alla signaler till en mottagarcell avgör om cellen för­medlar impulsen vidare eller ej.

Signalsubstanser syntetiseras i och frigörs från presynaptiska neuron Synapsens biokemi innefattar bl.a. hur signalsubstans syntetiseras, frigörs, binds till receptorer och avlägsnas från synapsspringan. Dessa processer kan beskrivas i olika steg, vilket förklaras i figur 1.5. Alla steg är inte operativa i alla synapser. I kommande beskrivning av de olika nervbanorna anges de viktigaste punkterna för varje typ av synaps.

Läkemedel har visats kunna påverka alla stegen utom diffusion av signalsubstans till synapsspringan. Substanser med verkan på nervsy­ stemet utövar effekt huvudsakligen genom att påverka mängden signal14 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 14

2012-07-20 11.55

0 2

1

3

tid (millisekunder)

le cel ns

me

spänning (mV)

+40

m

K+

–80

br an pot entia l

vilopotential hyperpolarisering utsida

cellmembran

insida

Na+

Figur 1.6. Förändring av spänningen över cellmembranet under en aktionspotential.

Illustrationen visar hur cellens membranpotential förändras då en aktionspotential utlöses och de därmed sammanhängande jonströmmarna genom membranet.

substans i synapsspringan eller synapsens förmåga att förmedla impulser. Denna förmåga bestäms i sin tur av nervcellens membranpotential och excitabilitet.

Nervcellers membranpotential, excitabilitet och impulsledning Mellan insidan och utsidan av ett cellmembran är koncentrationen av olika joner olika. Tätt intill cellmembranets insida råder, i jämförelse med utsidan, ett överskott av negativa joner. Därmed uppstår en spänningsskillnad på cirka −60 millivolt (mV) mellan cellens insida och utsida. Cellen är därmed polariserad. Spänningsskillnaden kallas membran­ potential. Membranpotentialen då cellen är i vilofas kallas vilopotential.

Membranpotentialen kan förändras så att den blir mindre eller mer negativ jämfört med vilopotentialen, genom att frigjord signalsubstans binder till en postsynaptisk receptor och förändrar jonströmmen, se figur 1.5. Om membranpotentialen, eller spänningen, förändras i positiv riktning kan detta leda till kortvarig öppning av spänningsstyrda jonkanaler, så att joner strömmar från områden med hög koncentration till områden med låg koncentration. Om Na+-kanaler öppnas strömmar positiv laddning in i cellen och spänningen förändras ytterligare mot Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 15

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 15

2012-07-20 11.55

noll eller över noll. Cellen övergår då från polariserat till depolariserat tillstånd. Processen kallas depolarisering. Strax efter en depolarisering strömmar K+-joner hastigt ut ur cellen som därmed repolariseras. En depolarisering och efterföljande repolarisering betecknas aktionspotential. Detta visas i figur 1.6.

Om bindning av signalsubstans leder till att spänningen över membranet blir mer negativ, förhindrar detta att spänningsstyrda jonkanaler öppnas.

Om Cl–-kanaler öppnas strömmar negativ laddning in i cellen, och membranpotentialen blir mer negativ genom att cellens vilopotential sänks (cellen hyperpolariseras). Ju lägre vilopotential desto kraftigare stimulus krävs för att utlösa aktionspotential och impulsförmedling.

Celler med hög vilopotential kräver små stimuli för att utlösa depolarisering. Sådana celler är excitabla. Påverkan av vilopotentialen är en viktig mekanism för att reglera impulsaktiviteten i centrala nervsystemet.

Impulser fortplantas längs en nerv genom att den elektriska membranpotentialen förändras fortlöpande längs nervmembranet, så att ständigt nya aktionspotentialer bildas i impulsriktningen. Spänningsstyrda Na+-kanaler finns spridda i neuronets membran. Så länge dessa kanaler stimuleras till att öppnas, genom tillräcklig spänningsförändring, leds impulsen vidare. Då impulsen når en presynaptisk nervända frigörs signalsubstans till synapsen och signalsubstansen kan gå över till ett nytt neuron eller till en effektorcell. Om neuronets vilopotential är mer negativ, krävs en starkare impuls för att dessa kanaler ska öppnas och leda aktionspotentialen vidare längs nervmembranet. Vid användning av läkemedel som hämmar spänningsstyrda Na+-kanaler reduceras möjligheten att leda aktionspotentialen vidare. Sådana läkemedel används bl.a. vid lokalbedövning och vid behandling av epilepsi.

För att cellen ska kunna utföra ständiga de- och repolariseringar måste jonbalansen upprätthållas med hjälp av energikrävande jonpumpar. I vilofasen pumpas Na+-joner ut och K+-joner in i cellerna. Na+K+ATPas (natrium–kaliumpumpen) kräver ATP som energikälla. Digitalis, som används vid hjärtsvikt, verkar genom att hämma Na+K+-ATPas i hjärtats celler.

Många läkemedel och droger som dämpar aktiviteten i nervsystemet verkar genom att sänka cellens vilopotential. Detta kan orsakas av påverkan på GABA-styrda Cl–-kanaler eller genom direkt hämning av spänningsstyrda Na+-kanaler (se kapitel 2, ”Läkemedel vid neurologiska sjukdomar”). Om Ca2+‑kanaler hämmas, minskar frisättningen av signalsubstans till synapsen och möjligheten att utlösa en aktionspotential.

Se figur 1.5.

16 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 16

2012-07-20 11.55

Perifera nervsystemet Perifera nervsystemet delas vanligen in i det somatiska nervsystemet (viljestyrt) och det autonoma nervsystemet (icke-viljestyrt). I båda dessa sy­ stem leder neuron impulser från centrala nervsystemet till ett effektororgan (efferenta banor) och från effektororganet tillbaka till centrala nervsystemet (afferenta banor). I centrala nervsystemet finns uppåtgående och nedåtgående banor som kommunicerar med perifera nervsy­ stemet. Impulsslingan från och till centrala nervsystemet och kommunikationen inåt i centrala nervsystemet gör det möjligt att påverka aktiviteten i effektororganen, så att den kontinuerligt anpassas till kroppens skiftande behov.

Det somatiska nervsystemet innerverar viljestyrd muskulatur I det somatiska nervsystemet leds impulser från centrala nervsystemet direkt till tvärstrimmig muskulatur via ett motoriskt neuron. Denna del av nervsystemet styr rörelser genom reflexbågar och viljestyrd kontroll av skelettmuskulatur. Varje muskelcell tar emot signaler från endast en nervcell, men varje nervcell bildar många synapser. Vid varje synaps finns det i sin tur många receptorer som kan binda signalsubstanser. Om tillräckligt många signalsubstanser binds till receptorerna, svarar muskelcellen med en kontraktion. Figur 1.7 visar principen för det somatiska nervsystemet. Figur 1.8 visar en synaps mellan ett neuron och en muskelcell. Om signalsubstansen förhindras att binda till receptorer i tvärstrimmig muskulatur så förlamas muskulaturen. Denna effekt används för att åstadkomma muskelavslappning under kirurgiska ingrepp.

(Se kapitel 15, ”Läkemedel som används vid anestesi”.)

motoriskt

skel

ganglion

ent affer

mu

skt motori

eff ere nt

Figur 1.7. Schematisk skiss över det somatiska nervsystemet. Den efferenta delen i det somatiska nervsystemet består av en fiber. Den afferenta grenens cellkärna ligger i ganglier.

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 17

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 17

2012-07-20 11.55

nervi mp uls

vesikel med transmittor

Figur 1.8. Synaps mellan ett neuron och en muskelcell. Ett axon bildar många synapser med en muskelcell. Vid varje synaps finns ett stort antal receptorer som kan reagera med signalsubstansen.

synaptisk klyfta

myelin

receptor

frigjord transmittor muskelcell

Det autonoma nervsystemet innerverar körtlar, hjärta och glatt muskulatur Det autonoma nervsystemet leder impulser från centrala nervsystemet till effektororgan, som kan utgöras av körtlar, hjärta och all glatt muskulatur i blodkärl, inälvsorgan och vissa andra strukturer. Mellan centrala nervsystemet och autonoma effektorceller finns två neuron som bildar synapser i autonoma ganglier. Ganglier är ansamlingar av celler utanför centrala nervsystemet. Den preganglionära fibern har cellkroppen i centrala nervsystemet. Ansamlingar av cellkroppar i centrala nervsystemet kallas kärnor. Den postganglionära fibern har cellkroppen i autonoma ganglier. Postganglionära nervceller står i kontakt med effektorcellerna via axoner.

För att reglera aktiviteten i de autonoma effektororganen tar dessa emot impulser från två typer av neuron i det autonoma nervsystemet: det sympatiska och det parasympatiska systemet. Vid stress ökar impulsströmmen i det sympatiska systemet. I vila ökar impulsströmmen i det parasympatiska systemet. Aktivitet i dessa två system har ofta motsatt effekt på autonoma effektororgan. Tillsammans säkerställer de att balansen i effektororganens aktivitet är anpassad till organismens aktuella behov. På detta sätt upprätthålls kroppens fysiologiska jämvikt (homeo­ stas). Se figur 1.9 och 1.10. Signalöverföringen mellan synapser i autonoma ganglier påverkas föga av läkemedel.

18 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 18

2012-07-20 11.55

Det sympatiska nervsystemet kontrollerar ”stressberedskapen” Efferenta preganglionära fibrer i det sympatiska nervsystemet slutar i ganglier på båda sidor av ryggraden (de sympatiska gränssträngarna) och i tre sympatiska ganglier i bukhålan. De utgår från centrala nervsystemets torakala och lumbala segment, Th1 till L2. Från de sympatiska ganglierna löper postganglionära fibrer till målorganen. Se figur 1.9 och 1.11.

Det finns rikligt med förbindelser mellan de sympatiska ganglierna vid varje spinalsegment där en sympatisk efferent nerv utgår från ryggmärgen. På så sätt bildar preganglionära fibrer synapser med många postganglionära sympatiska fibrer. Därvid innerveras stora organsegment. Som följd av denna anatomiska uppbyggnad är aktiviteten i det sympatiska systemet diffus. Detta möjliggör massiv mobilisering av stora delar av organismen samtidigt, t.ex. vid fysiska påfrestningar. Se figur 1.9. Det sympatiska nervsystemet aktiveras i krissituationer (fight and flight), och effekten förstärks genom att adrenalin frigörs från binjuremärgen och förs runt i organismen med blodet. Det sympatiska nervsystemet är speciellt viktigt för reglering av funktioner i hjärta och perifera kärl.

Figur 1.9. Aktivitet i det sympatiska nervsystemet. Impulser i det sympatiska nervsystemet sprider sig till stora organsegment och ger diffus aktivering.

Det parasympatiska nervsystemet kontrollerar organfunktion i vila Parasympatiska efferenta nervfibrer innerverar i stort sett endast inälvsorganen. Deras utgångspunkter i centrala nervsystemet är hjärnnerver och sakrala delar av ryggmärgen. Preganglionära fibrer slutar i parasympatiska ganglier i målorganet. Figur 1.10 visar neuron i det parasympatiska nervsystemet.

Det finns inga tvärförbindelser mellan de parasympatiska ganglierna. Stimulering av det parasympatiska nervsystemet ger därför precis och isolerad effekt, utom i tarmen där större partier innerveras av samma postganglionära neuron. Det parasympatiska nervsystemet har avgörande betydelse för kontrollen av glatt muskulatur i matsmältningskanalen. Aktiviteten i det parasympatiska systemet är störst i vilosituationer.

Figur 1.10. Aktivitet i det parasympatiska nervsystemet. Uppbyggnaden av det parasympatiska nervsystemet gör det möjligt att styra impulser specifikt till effektororgan.

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 19

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 19

2012-07-20 11.55

Signalöverföringen i perifera nervsystemet kan påverkas av läkemedel De signaler som förmedlas i nervsystemet är bärare av information. Det perifera nervsystemet har två signalsubstanser: acetylkolin och noradrenalin. Dessa signalsubstanser motsvaras av komplementära receptorer som binder signalsubstanserna och vidarebefordrar signaler. Ökat innehåll av Ca2+ i ett presynaptiskt neuron ökar möjligheten till frisättning av signalsubstanser. Signalsubstanser som frisatts till synapsspringan genomgår enzymatisk nedbrytning eller tas upp i den presynaptiska delen. I vissa fall tas signalsubstansen också upp i det postsynaptiska neuronet, men detta har liten betydelse för mängden signalsubstans i synapsspringan.

Acetylkolin är signalsubstans i flertalet olika synapser Acetylkolin är signalsubstans i alla ganglionära synapser i det autonoma nervsystemet och i effektorceller i det parasympatiska och det somatiska nervsystemet. Se figur 1.11. Acetylkolin bryts ned i synapsspringan av enzymet acetylkolinesteras. Detta enzym kan påverkas med läkemedel.

Se kapitel 15, ”Läkemedel som används vid anestesi”.

1 AK

2 AK

AK

3 AK

NA

Figur 1.11. Neurotransmittorer, synapser och receptorer. I det perifera nervsystemet är acetyl­ kolin (AK) signalsubstans i alla synapser utom då effektor­organet tillhör det sympatiska nerv­ system­et, där noradrenalin (NA) är signalsubstans. 1) Det somatiska nervsystemet. 2) Det para­sympat­ iska nervsystemet. 3) Det sympat­ iska nervsystemet.

20 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 20

2012-07-20 11.55

+ Ca

5

acetylkolin

acetylCoA + kolin

+ -

Na+ -

2+

+ +

+

1

+ +

-

7

6

Figur 1.12. Biokemin i en kolinerg synaps. Acetylkolin syntetiseras ur kolin och acetylCoA (1) och lagras i presynaptiska vesiklar (2).

De olika processerna förklaras i figur 1.5.

8

4

2 3 10

9

Kolinerga receptorer stimuleras av acetylkolin Receptorer som stimuleras av acetylkolin kallas kolinerga receptorer. De delas in i muskarin- och nikotinreceptorer. Terminologin härstammar från experiment där man upptäckte olika sensitivitet för ämnena nikotin och muskarin hos kolinerga receptorer. Acetylkolin som frisätts vid nervterminaler på postganglionära parasympatiska fibrer verkar på muskarinreceptorer och kan blockeras selektivt av atropin. Det finns flera undergrupper av muskarinreceptorer.

Nikotinreceptorer finns i autonoma ganglier, i binjuremärgen och postsynaptiskt i motoriska ändplattor i tvärstrimmig muskulatur. Nikotinreceptorer i ganglier och motoriska ändplattor är olika känsliga för blockering med läkemedel. Detta förklarar den selektiva effekten av muskelavslappnande medel på motoriska funktioner, utan att autonoma funktioner påverkas. Figur 1.12 visar biokemiska processer i en kolinerg synaps.

Läkemedel som leder till ökad aktivitet i kolinerga synapser kallas kolinomimetika. Läkemedel som blockerar kolinerga receptorer kallas antikolinergika och har antikolinerga effekter.

Kolinomimetika ökar aktiviteten i kolinerga receptorer Kolinomimetiska ämnen omfattar två undergrupper. Den ena är läkemedel som stimulerar receptorerna, dvs. nikotin- eller muskarinagonister.

Den andra gruppen, acetylkolinesterashämmare, hindrar enzymet acetylkolinesteras från att bryta ned acetylkolin. Ämnena i denna grupp ger Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 21

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 21

2012-07-20 11.55

indirekta effekter genom att orsaka ackumulation av acetylkolin i synapserna. Se kapitel 15, ”Läkemedel som används vid anestesi”.

Pilokarpin är en muskarinagonist som används vid behandling av ögonsjukdomen glaukom. Pilokarpin stimulerar muskarinreceptorer i ögats pupillmuskulatur att dra ihop sig, vilket förbättrar avflödet av kammarvätska. Karbakol och licensmedlet betanekol stimulerar glatt muskulatur i tarm och urinblåsa och kan användas postoperativt vid ileus och vid urinretention. Muskarinagonister används sällan i normal klinisk medicin.

Acetylkolinesterashämmare har relativt liten verkan på autonoma ganglier. De används i stort sett för sin nikotineffekt på den motoriska ändplattan vid behandling av myasthenia gravis, som är en neurologisk sjukdom. Dessutom används de efter kirurgiska ingrepp för att motverka effekten av läkemedel som åstadkommer muskelparalys genom att blockera impulsöverföringen från somatiska nervfibrer till tvärstrimmig muskulatur. Se kapitel 15, ”Läkemedel som används vid anestesi”.

Antikolinergika dämpar aktiviteten i kolinerga receptorer Antikolinerga medel är muskarinantagonister. Atropin och skopolamin är de mest använda. Syftet med att använda dessa läkemedel är att motverka effekter som är resultat av stimulering av parasympatiska körtlar, t.ex. slemsekretion i luftvägarna. Olika organ är olika känsliga för muskarin­ antagonister. I låga doser sänker de aktiviteten i spottkörtlarna, i bronkialslemhinnans slemproducerande körtlar och i svettkörtlarna. I högre doser vidgas pupillerna, förmågan till ackommodation av ögats lins reduceras, och takykardi kan uppstå som följd av blockering av parasympatiska stimuli till hjärtat. Det krävs ännu högre doser för att hämma den parasympatiska kontrollen av glatt muskulatur i mag–tarmkanal och urinblåsa. Sekretionen av magsyra är mest resistent mot antikolinergika.

Atropin används under anestesi för att reducera tonus i nervus vagus, som sänder parasympatiska fibrer till bronker och hjärta. Detta förhind­ rar bradykardi och ökad slemsekretion i bronkerna. Antikolinergika används också vid Parkinsons sjukdom, vid danssjuka, för att utvidga pupillerna vid ögonundersökning samt för att dämpa trängningsinkontinens. Vid behandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) har de antikolinerga läkemedlen ipratropium och tiotropiumbromid en plats som förstahandsläkemedel. De har både en sekretionshämmande effekt och minskar tonus i glatt muskulatur. Se vidare kapitel 9, ”Läkemedel vid sjukdomar i luftvägarna”.

22 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 22

2012-07-20 11.55

Noradrenalin och adrenalin Noradrenalin är signalsubstans i effektororgan i det sympatiska nervsystemet. Vissa postganglionära sympatiska nerver, t.ex. till svettkörtlar och skelettmuskulaturens vasodilatoriska fibrer, är emellertid kolinerga. Binjuremärgen kan räknas som ett postganglionärt, sympatiskt neuron utan utlöpare. Vid stress frigörs adrenalin från binjuremärgen och förs runt i kroppen med cirkulationen. Adrenalin verkar som signalsubstans på samma ställen som noradrenalin. Noradrenalin och adrenalin bryts ned av enzymerna monoaminooxidas (MAO) och katekol-o-metyltransferas (COMT). MAO finns i den presynaptiska nervterminalen, synapsspringan och det postsynaptiska membranet, medan COMT finns i synapsspringan och det postsynaptiska membranet.

Om man hämmar dessa enzymer med läkemedel minskar nedbrytningen av adrenalin och noradrenalin, vilket ger ökade adrenerga effekter. Effekterna är särskilt kraftiga i centrala nervsystemet.

Adrenerga receptorer stimuleras av noradrenalin och adrenalin Noradrenalin, som frisätts lokalt i synapsen, och adrenalin, som tillförs med cirkulationen, verkar på två huvudtyper av receptorer: alfa- och betareceptorer. Båda är adrenerga receptorer som är knutna till körtlar, glatt muskulatur och hjärtmuskulatur. Alfa-1-receptorer är postsynaptiskt lokaliserade. Stimulering leder till ökad aktivitet i effektorcellen, via ökning av inositoltrifosfat, och därefter cytosolärt Ca2+ som förmedlar responsen. Alfa-2-receptorer är presynaptiskt lokaliserade. Stimulering medför nedsatt Ca2+-inflöde under aktionspotentialen och därmed reducerad signalsubstansfrisättning.

Beta-1-adrenerga receptorer finns huvudsakligen i hjärtat. Beta2-adrenerga receptorer finns huvudsakligen i bronkialmuskulatur och uterusmuskulatur. Båda receptorerna är postsynaptiskt lokaliserade.

Stimulering av beta-1-receptorer leder till kontraktion av glatt muskulatur och ökad aktivitet. Stimulering av beta-2-receptorer leder till dilatation av glatt muskulatur. Båda ökar omvandlingen av ATP till cAMP, som verkar som second messenger I fettvävnad finns beta3-adrenerga receptorer som vid stimulering ökar lipolysen. Figur 1.13 visar de biokemiska processerna i en adrenerg synaps.

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 23

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 23

2012-07-20 11.55

+ + +

12 Ca

5

11

dopamin

dopa

tyrosin

-

+ +

NA

Na+ -

7

6 2

-

2+

+

1

+

Figur 1.13. Biokemin i en adrenerg synaps. Noradrenalin (NA) syntetiseras ur tyrosin via dopa och dopamin (1) och lagras i presynaptiska vesiklar (2) innan det omvandlas till noradrenalin. De olika processerna förklaras i figur 1.5.

8

4 3 10

9

Läkemedel som helt eller delvis efterbildar effekterna av noradrenalin och adrenalin kallas sympatomimetika. De kan antingen verka direkt på postsynaptiska receptorer eller indirekt genom att påverka mängden noradrenalin i synapsen (ökad frisättning eller reducerad nedbrytning).

Läkemedel som blockerar adrenerga receptorer kallas adrenoreceptorblockerare.

Sympatomimetika ökar aktiviteten i adrenerga receptorer Adrenalin och noradrenalin är de viktigaste sympatomimetika. De är endogena substanser, men framställs och används också som läkemedel.

Isoprenalin är en icke-selektiv agonist på både beta-1- och beta-2-adrenerga receptorer som används då hjärtstimulering önskas vid allvarliga bradyarytmier. Metaraminol är ett i Sverige oregistrerat läkemedel som stimulerar alfa- och beta-1-adrenerga receptorer. Det används sällsynt vid allvarlig hypotension och pumpsvikt inom intensivvård och anestetisk praxis. Salbutamol och terbutalin är selektiva beta-2-stimulatorer.

De används vid astma, då man vill vidga luftrören, och för att hämma oönskade sammandragningar under graviditet genom selektiv stimulering av beta-2-adrenerga receptorer. Isoprenalin, salbutamol och terbutalin bryts inte ned av MAO och tas troligen inte heller upp av neuron.

Kokain och amfetamin är sympatomimetika. Kokain hämmar återupptagningen, medan amfetamin ökar frisättningen av noradrenalin i synapsspringan. Båda har därför indirekt sympatomimetisk effekt.

24 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 24

2012-07-20 11.55

Adrenoreceptorblockerare reducerar aktiviteten i adrenerga receptorer Läkemedel som blockerar alfa- och betareceptorer kallas adrenoceptorblockerare. De reducerar muskeltonus i arterioler och vener och ger nedsatt perifert motstånd och sänkt blodtryck. Betablockerare delas in i selektiva beta-1-blockerare, som är kardioselektiva, och icke-selektiva betablockerare, som blockerar både beta-1- och beta-2-receptorer. De kardioselektiva beta-1-blockerarna ger mindre perifer kärlsammandragning än de icke-kardioselektiva. De är att föredra vid hypertension hos diabetiker, eftersom de inte undertrycker hypoglukemiresponsen, och hos astmatiker, eftersom de inte blockerar lungornas beta-2-receptorer och därmed inte ger uttalad försämring av astma. Alfa-1-adrenerga antagonister används för att förbättra urinflödet vid prostatahyperplasi.

Centrala nervsystemet Centrala nervsystemet reglerar och integrerar all mental, fysisk och autonom aktivitet. Mellan de olika områdena finns rikligt med neurala nätverk som möjliggör samordning. Om kommunikationen mellan vissa av nätverken bryts, drabbas enskilda funktioner, som t.ex. vid Parkinsons sjukdom. Även om förståelsen av neurobiologin har ökat betydligt under senare år, är kunskapen ännu liten om hur känslomässiga och intellektuella processer förlöper i centrala nervsystemet.

Olika funktioner är lokaliserade till olika områden i centrala nervsy­ stemet. Centrala nervsystemet kan grovt delas in i hjärnbarken (cortex cerebri), djupare strukturer eller kärnor i hjärnan samt ryggmärgen.

Hjärnbarken (cortex cerebri) är centrum för medvetna tankar och handlingar Hjärnbarkens storlek och tjocklek är ett av människans mest karakteristiska drag jämfört med andra varelser. Det är också denna struktur som bildar grundvalen för beteendemässiga och andra funktionella särdrag.

Här ligger områden som gör att vi uppfattar beröring, smärta och temperaturskillnader, områden för syn, hörsel och lukt och områden som gör att vi kan behandla alla de impulser vi mottar rationellt. Hjärnbarken har talrika förbindelser med alla andra delar av centrala nervsystemet. Dessa förbindelser är nödvändiga för samordning av överordnade impulser.

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 25

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 25

2012-07-20 11.55

Läkemedel kan modulera hjärnbarkens aktivitet genom att påverka impulserna i dessa förbindelser. Detta är grunden för läkemedelsbehandling av många sjukdomar.

Djupare områden i hjärnan styr primitiva och basala funktioner De djupare liggande kärnorna i hjärnan är ansamlingar av neuron, vilka sänder ut axoner till olika delar av centrala nervsystemet och bildar banor eller neurala nätverk där olika funktioner styrs. Sådana nätverk har god kontakt med hjärnbarken. Denna djupare del av hjärnan är evolutionärt äldre än hjärnbarken och har därför uppgifter som tillhör mer primitiva och för överlevnaden basala funktioner. Här finns områden som reglerar hjärtaktivitet, andning och grundläggande känslomässiga och instinktiva handlingar och rörelser.

Många läkemedel verkar genom att hämma eller stimulera aktivitet i hjärnans djupa kärnor. Läkemedel mot Parkinsons sjukdom, depressioner, illamående, hypertension samt flera narkotika och centralt verkande smärtstillande medel påverkar aktiviteten i dessa områden.

Ryggmärgen är förbindelselänk mellan perifera nervsystemet och hjärnan Nedåtgående banor från hjärnan slutar i neuron i ryggmärgen och uppåtgående fibrer slutar i hjärnan. Afferenta och efferenta fibrer mellan ryggmärgen och effektororganen står i kontakt via interneuron och bildar på så sätt spinala slingor. Vissa kontrollfunktioner för effektororganen är spinala, dvs. utövas i slingan mellan effektororgan och ryggmärgen. Andra funktioner styrs via de uppåt- och nedåtgående banorna.

Signalöverföringen i centrala nervsystemet kan påverkas av läkemedel För att samordna funktionerna i centrala nervsystemet används många olika signalsubstanser och receptorer. Ett karakteristiskt drag hos signalöverföringen är nätverk av inhibitoriska neuron som modulerar den totala aktiviteten. Frisättning av signalsubstanser från dessa neuron leder till hyperpolarisering och därmed stabilisering av de neuron som de bildar synapser med. Signalsubstanserna i dessa neuron kallas inhibitoriska signalsubstanser. Därutöver finns excitatoriska signalsubstanser.

26 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 26

2012-07-20 11.55

-

GABA

Cl –

+

+

-

-

-

-

+

-

+

Aminosyror är signalsubstanser i banor där det krävs mycket snabb impulsöverföring. Nervcellerna i sådana banor har få förgreningar och påverkar ett litet antal andra nervceller. Gammaaminosmörsyra (gamma amino butyric acid, GABA) är den viktigaste hämmande signalsubstansen i hjärnan. GABA hyperpolariserar neuron genom att öka Cl–-strömmen in i cellerna. Alkohol och bensodiazepiner förstärker effekten av GABA. De beskrivs närmare i kapitel 16 i volym 1. Figur 1.14 visar en modell för signalöverföring via GABA-receptorkomplexet. Glycin är en hämmande signalsubstans i ryggmärgen. Glutamat är den viktigaste excitatoriska signalsubstansen och depolariserar neuron genom att öka Na+-strömmen in i cellerna. Glutamat verkar på tre olika receptorer.

Den första har samband med Na+-jonkanaler. Den andra, NMDA­ receptorn, påverkar synaptiska förändringar vid inlärning. Den tredje huvudtypen har verkan på en rad intracellulära signalsystem och metaboliska processer.

bindningsställe för bensodiazepin

+

+

Aminosyror

bindningsställe för GABA bindningsställe Cl – för alkohol

+

De viktigaste grupperna av signalsubstanser i centrala nervsystemet är aminosyror, monoaminer och peptider.

-

Figur 1.14. GABA-receptor­ komplexet. GABA-receptorn har olika bindningsställen för bensodiazepiner och alkohol, som är skilda från bindningsstället för GABA. Bindning till sådana ställen förstärker GABA-effekten.

Monoaminer Monoaminer är signalsubstanser i mindre snabba regulatoriska nervbanor. Neuronen i dessa banor har många förgreningar till olika områden i hjärnan. Därmed påverkas ett stort antal neuron i stora delar av centrala nervsystemet. Den anatomiska utbredningen gör att många cellgrupper får likadan påverkan. Detta kan förklara effekter på medvetandegrad, sömnfaser, uppmärksamhet, stämningsläge och motivation.

Parkinsons sjukdom, depression, migrän och schizofreni är centralnervösa sjukdomar, där störningar av monoaminerg transmission antas ha väsentlig betydelse. De biokemiska störningar som återfinns vid dessa sjukdomar visar på betydelsen av välfungerande kontroll via mono­ aminerga banor. Dopamin och serotonin är viktiga monoaminer vid sidan av noradrenalin.

Noradrenalin

Noradrenalin finns förutom i perifera nervsystemet också i centrala nervsystemet. De biokemiska processerna i de centrala och de perifera synapserna är mycket lika. Noradrenerga banor har cellkroppen i pons och förlängda ryggmärgen. Fibrerna går till hjärnbarken, hippocampus och hypotalamus. Effekterna är i stort sett hämmande och medieras via betareceptorer. Signalerna styr bl.a. stämningsläge (depression), belö Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 27

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 27

2012-07-20 11.55

ningsupplevelse, sömn/vakenhet och blodtrycksreglering. Vissa antidepressiva verkar genom att hämma återupptagningen av signalsubstans i det presynaptiska neuronet eller genom att hämma enzymerna COMT eller MAO så att mindre mängd av noradrenalin bryts ned. Båda effekterna leder till att mängden noradrenalin i synapsspringan ökar.

Dopamin

Dopamin är en signalsubstans i sig och dessutom förstadium till noradrenalin och adrenalin. Dopamin är den viktigaste signalsubstansen i tre viktiga banor i centrala nervsystemet (dopaminerga banor). Den första har att göra med motorisk kontroll (den nigrostriatala banan). Den and­ ra har att göra med beteende och känslor (den mesolimbiska banan) och den tredje med endokrin kontroll (den tuberoinfundibulära banan).

Dopamin stimulerar också kemoreceptortriggerzonen i förlängda ryggmärgen och påverkar därmed tendensen till illamående och kräkningar.

Påverkan av dopaminerg signalöverföring är central vid behandling av parkinsonism och psykoser. Antidopaminerga medel som hämmar kemoreceptortriggerzonen är effektiva mot vissa typer av illamående, t.ex. sådant som framkallats av cytostatika. Det är dopaminreceptorer av olika karaktär som förmedlar post- och presynaptisk effekt.

Serotonin

Serotonin, 5-hydroxitryptamin (5-HT), bildas ur aminosyran tryptofan.

I centrala nervsystemet har signalsubstansen betydelse för kontroll av sömn–vakenhetscykeln, aptit, kroppstemperatur, smärtupplevelser, illamående och kräkningar samt aggressivitet.

Serotonin har precis som noradrenalin också betydelse för depres­ sioner. Depression kan behandlas genom ökning av serotoninhalten i

12 Ca2+

5

+

–

11

serotonin

tryptofan

7 6 4

2 3

10

+ -

9

Na + -

-

+ +

+

1

+ +

-

8

Figur 1.15. Biokemin i en serotoninerg synaps. Syntes, lagring, frisättning och återupptagning av serotonin liknar motsvarande mekanismer för noradrenalin. Serotonin lagras ofta tillsammans med peptidhormoner. De olika processerna förklaras i figur 1.5.

28 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 28

2012-07-20 11.55

vissa delar av centrala nervsystemet. Detta sker genom hämning av återupptagning eller nedbrytning i synapsspringan. Biosyntesen av serotonin visas i figur 1.15.

Serotonin verkar på postsynaptiska serotoninreceptorer. Läkemedel som hämmar denna verkan av serotonin används i dag mot migrän och cytostatikainducerat illamående.

Acetylkolin

Acetylkolin fungerar som signalsubstans i centrala nervsystemet på samma sätt som i perifera nervsystemet. Substansen finns i många banor, bl.a. i de basala ganglierna som är viktiga för kontroll av tvärstrimmig muskulatur. Effekterna medieras via nikotin- och muskarinreceptorer. Acetylkolin har sannolikt också betydelse för inlärningsförmåga, korttidsminne och uppmärksamhetsgrad. Läkemedel som hämmar nedbrytningen av acetylkolin i centrala nervsystemet används i dag vid behandling av Alzheimers sjukdom.

Peptider Peptider är korta kedjor av aminosyraföreningar. De finns som signalsubstanser i centrala neuron och i nervändar. Sannolikt spelar de en liknande roll som monoaminer vid påverkan på andra nervbanor.

Många olika peptider förekommer också som neuromodulatorer, dvs. de frisätts parallellt med signalsubstanserna och kan på så sätt påverka effekten som en signalsubstans utlöser postsynaptiskt.

Kvävemonoxid (NO) Kvävemonoxid (NO) uppfyller inte de vanliga kriterierna på en signalsubstans, men NO frisätts som respons på ökning av intracellulärt kalcium. NO produceras inom loppet av sekunder. Vid kroppstemperatur är det en gas löst i blodet som påverkar neuron genom diffusion. Lokal ökning av NO-halten har kärlvidgande effekt. Läkemedel som frisätter NO används vid behandling av angina pectoris. Läkemedel som ökar halten av NO används vid behandling av erektil dysfunktion (sildenafil).

Nervsystemet och läkemedel Många fysiologiska processer i nervsystemet kan moduleras med hjälp av läkemedel. I dag sker detta vid epilepsi, Parkinsons sjukdom, psykiska sjukdomar, smärtbehandling, blodtrycksreglering, behandling av illamående och kräkningar, yrsel och för att åstadkomma neuromuskulär blockad. Läkemedelsanvändning vid dessa kliniska tillstånd tas upp Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 29

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 29

2012-07-20 11.55

i de följande kapitlen. Läkemedel med mer specifika effekter mot processer lokaliserade i centrala nervsystemet kommer sannolikt att utvecklas under de närmaste åren.

Sammanfattning ●●

●●

●●

●●

●●

●●

●●

●●

Nervsystemet fungerar som en enhet men delas vanligen in i centrala nervsystemet och perifera nervsystemet. Centrala nervsystemet utgörs av hjärnan och ryggmärgen. Perifera nervsystemet utgör kommunikationsleden mellan centrala nervsystemet och sinnesoch effektororganen.

Nervsystemet innehåller neuron och gliaceller. Neuronen har cellkärnor, tillförande dendriter och utåtledande axoner. Kontakten mellan två neuron sker i en synaps.

En aktionspotential stimulerar till frisättning av signalsubstans från den presynaptiska delen. Signalsubstansen diffunderar ut i synapsspringan och binder till postsynaptiska receptorer. Receptorbindning utlöser en respons, t.ex. depolarisering av en postsynaptisk nervcell eller hyperpolarisering av en cell så att impulser inte förs vidare.

Nervcellerna har en spänningsskillnad på cirka −60 mV mellan insida och utsida. Öppning av spänningsstyrda Na+-kanaler medför depolarisering och aktionspotential.

Perifera nervsystemet har en viljestyrd somatisk del och en icke-viljestyrd autonom del. Det autonoma nervsystemet innerverar körtlar, hjärta och glatt muskulatur. Det delas in i det sympatiska och det parasympatiska nervsystemet. Det sympatiska nervsystemet utgår från Th1- till L2-segmenten i ryggmärgen och ger en diffus reaktion på fight and flight. Det parasympatiska nervsystemet utgår från hjärnnerver och sakrala delar av ryggmärgen. Signaler lokaliseras till ett målorgan. Aktiviteten kontrollerar främst organfunktion i vila.

Acetylkolin är signalsubstans i somatiska motorneuron, i autonoma ganglier och i effektororgan i det parasympatiska nervsystemet. Acetylkolin binder till kolinerga receptorer. Huvudtyperna är muskarinoch nikotinreceptorer.

Noradrenalin är signalsubstans till effektororgan i det sympatiska nervsystemet. Noradrenalin binder till alfa- och betareceptorer.

I centrala nervsystemet finns förutom noradrenalin och acetylkolin också signalsubstanserna dopamin och serotonin. Dessa binder till specifika receptorer. Dopamin kontrollerar koordinationen av skelettmuskelrörelser, belöningskänslor och den endokrina kontrollen.

30 · illustrerad farmakologi

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 30

2012-07-20 11.55

●●

●●

●●

●●

Serotonin kontrollerar sömn-/vakenhetscykeln, aptit, temperatur, smärtupplevelser, illamående och kräkningar.

I centrala nervsystemet finns också aminosyror som glutamat och gammaaminosmörsyra (GABA). Glutamat är en excitatorisk och GABA en inhibitorisk signalsubstans.

Peptider är också signalsubstanser i centrala nervsystemet, något som även gäller kväveoxid (NO).

Peptider kan fungera som neuromodulatorer och påverka effekten av en samtidigt frisatt signalsubstans.

Läkemedel kan förändra funktioner i nervsystemet genom att påverka biokemiska processer i synapserna eller genom att påverka förmågan till impulsledning i axonerna.

Nervsystemets uppbyggnad och funktion · 31

Farmakologi_vol_2_inlaga_ombrutet-2-2.indd 31

2012-07-20 11.55

ISBN 978-91-27-13091-3

2

terje simonsen är överläkare och specialist i klinisk farmakologi. jan hasselström är med.dr, specialistläkare i allmänmedicin och klinisk farmakologi samt ordförande i Expertrådet för allmänmedicin i Stockholms läns läkemedelskommitté. Bokens illustratör, roy lysaa, är civilingenjör och dr.scient. i farmakologi.

Sjukdomar och behandling tubuluscell

Na_+ Cl H 2O

Na +

fö av rsta delen li distal tubu a

Till böckerna hör nätplatsen www.nok.se/illustreradfarmakologi med bl.a. ­instuderingsfrågor och länkar till viktiga källor.

2

tubulärt lumen

Illustrerad farmakologi 1: Principer och tillämpningar beskriver hur läkemedel ­utövar sin effekt och hur de omsätts i kroppen. Den ger även teoretisk bakgrund till t.ex. individuella variationer, biverkningar, utsättningseffekter och beroende.

Illustrerad farmakologi blod

Illustrerad farmakologi 2: Sjukdomar och behandling är den andra volymen av två.

Den är behandlingsinriktad och beskriver läkemedel och läkemedelsgrupper i ­relation till organsystem och sjukdomsgrupper. Samtliga kapitel är grundligt ­reviderade med avseende på nya läkemedel (inklusive biologiska läkemedel), nya ­behandlingsrekommendationer och ny kunskap angående sjukdomars uppkomst och utveckling. Ett nytt kapitel om immunologiska sjukdomar och allergi har ­tillkommit. Behandlingsöversikterna har arbetats om och nya har tillkommit om ­förmaksflimmer, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, atopiskt eksem och hud­ infektioner.

Terje Simonsen, Jan Hasselström & Roy Lysaa Illustrerad farmakologi

äkemedel har en central plats för att förebygga och bota sjukdomar samt lindra symtom. Illustrerad farmakologi ger grundläggande teoretiska och praktiska kunskaper i ämnet. Tack vare den pedagogiska framställ­ningen och många förklarande färgillustrationer har boken blivit ett standardverk för studerande på sjuksköterskeprogrammet, och den används även på andra ­utbildningar inom hälso- och sjukvårdsområdet.

Terje Simonsen & Jan Hasselström illustrationer Roy Lysaa

tiazider och tiazidliknande diuretika

TREDJE UTGÅVAN

9 789127 130913

Ill_Farmakologi_2_omsl.indd 1

2012-07-05 15:57