Går det att kombinera psykoterapi och läkemedel? Vilka biverkningar ger sömnmedel? Hur påverkar SSRI känslolivet?
Gemensamt för de läkemedel som boken tar upp är att de alla påverkar hjärnans nervceller. För att underlätta förståelsen förklaras nervcellens byggnad och funktion, och centrala neurotransmittorer presenteras. Färgillustrationer tydliggör kemiska processer och medicinernas effekter i kroppen. Boken riktar sig till blivande och yrkesverksamma psykologer, psykoterapeuter och andra professioner inom beteendevetenskap och medicin. Lotta Arborelius är universitetslektor vid Karolinska institutet, docent i farmakologi och har undervisat i ämnet i över 20 år. Hon har doktorerat inom neuropsykofarmakologi och har bland annat forskat om utveckling av nya antidepressiva läkemedel.
ARBORELIUS NEUROFARMAKOLOGI
Neurofarmakologi ger grundkunskaper i farmakologi – vad som händer med ett läkemedel i kroppen och hur läkemedel fungerar. Dessutom ges en fördjupning i farmakologisk behandling för olika psykiatriska tillstånd, demens, epilepsi, smärta och sömn. Författaren beskriver vilka mediciner som används vid specifika sjukdomar, deras verkningsmekanismer och biverkningar. Hon redovisar även hur farmakologisk och psykologisk behandling kan samspela.
NEURO FARMA KOLOGI FÖR PSYKOLOGER, PSYKOTERAPEUTER
OCH BETEENDEVETARE
LOTTA ARBORELIUS
Foto: Claes Herrlander
ISBN 978-91-27-13779-0
9 789127 137790
978-91-27-13779-0 Neurofarmakologi.indd Alla sidor
2016-03-01 16:52
neurofarmakologi.indd 2
2016-03-10 15:04
Innehåll Förord ���������������������������������������������������� 9
1
Allmän farmakologi �������������������������� 11 Vad är ett läkemedel? 11 Läkemedelsnamn 11 Receptfria läkemedel 12 Receptbelagda läkemedel 12 Särskilda läkemedel 12 Licensläkemedel 12 Naturläkemedel 13 Terminologi – medicinska begrepp som används inom farmakologin 13 Hur tar sig läkemedel in i kroppen? 15 Läkemedelsformer 17 Biverkningar 18 Typ A- och typ B-biverkningar 19 Rapportering av biverkningar 20 Utsättningssymtom 20 Toxicitet 20
2 Nervcellen och neurotransmission ���� 22
Nervcellen 22 Aktionspotentialen 26 Neurotransmission 30 Nedbrytning och återupptag av neurotransmittor 32 Syntes av neurotransmittor 34
3 Farmakokinetik �������������������������������� 35
Absorption 35 Transport över cellmembranet 35 Biologisk tillgänglighet 37 Distribution 39 Regionalt blodflöde 39
neurofarmakologi.indd 5
Blod–hjärnbarriären 39 Bindning till proteiner i plasma och vävnad 41 Fettlöslighet 42 pH, syror och baser 42 Läkemedlet är en syra 42 Läkemedlet är en bas 43 Skenbar distributionsvolym 44 Elimination 44 Elimination via njurarna 45 Elimination via levermetabolism 47 Farmakokinetiska modeller 51 Två-kompartmentmodellen 51 Första ordningens kinetik 52 Nollte ordningens kinetik 56 Samband mellan ett läkemedels koncentration i blodet och dess effekt 58
4 Farmakodynamik ������������������������������ 59
Hur utövar läkemedel sin effekt? 59 Receptorer 59 Jonkanaler 63 Transportproteiner 65 Enzymer 66 Kan ett läkemedel påverka flera målproteiner? 66 Desensitisering och sensitisering 67 Receptorfarmakologi 70 Dos–effektsamband 70 Ockupans, affinitet och potens 71 Agonister och antagonister 72 Interaktioner mellan läkemedel och mellan läkemedel och andra faktorer 77 Farmakokinetiska interaktioner 78 Farmakodynamiska interaktioner 80 Äldre och läkemedel 81
2016-03-10 15:04
5 Neurotransmittorer �������������������������� 84
Acetylkolin 84 Lokalisation och funktion 84 Syntes, frisättning och nedbrytning 86 Receptorer 87 Noradrenalin 88 Lokalisation och funktion 88 Syntes, frisättning och nedbrytning 92 Receptorer 94 Dopamin 96 Lokalisation och funktion 96 Syntes, frisättning och nedbrytning 99 Receptorer 99 Serotonin 100 Lokalisation och funktion 102 Syntes, frisättning och nedbrytning 102 Receptorer 104 Glutamat och GABA 105 Lokalisation och funktion 108 Syntes, frisättning och nedbrytning 108 Receptorer 109 Opioidpeptider 112 Lokalisation och funktion 112 Syntes, frisättning och nedbrytning 114 Receptorer 114 Histamin 116
6 Depression ������������������������������������� 117
Depression 117 Orsaker 119 Neurobiologi 120 Farmakologisk behandling av depression 122 Val av antidepressiva läkemedel 125 Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI ) 126 Tricykliska antidepressiva (TCA ) 132 Serotonin- och noradrenalin återupptagshämmare (SNRI ) 135 Alfa-2-receptorantagonister 137
neurofarmakologi.indd 6
Monoaminoxidashämmare (MAO hämmare) 140 Övriga antidepressiva 141 Andra användningsområden för anti depressiva läkemedel 143 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 143
7
Ångest och ångestsyndrom ������������� 145 Ångest 145 Ångestsyndrom 146 Orsaker 148 Ångestens neurobiologi 149 Farmakologisk behandling av ångest och ångestsyndrom 152 Anxiolytika vid akut ångest och oro 152 Antihistaminer och klometiazol 152 Bensodiazepiner 154 Farmakologisk behandling av ångestsyndrom 159 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 160
8 Sömnstörningar ������������������������������ 164
Sömn 164 Sömnstadier 164 Sömnens neurobiologi 165 Sömnstörningar 166 Orsaker 168 Behandling av sömnlöshet och insomni 171 Farmakologisk behandling av sömnstörningar 172 Z-läkemedel 173 Bensodiazepiner 174 Övriga sömnmedel 175 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 176
2016-03-10 15:04
9 Psykossjukdomar ��������������������������� 177
Psykos 177 Schizofreni 178 Orsaker 179 Farmakologisk behandling av schizofreni 180 Första generationens antipsykotika (FGA ) 181 Andra generationens antipsykotika (SGA ) 181 Biverkningar av antipsykotika 183 Antipsykotisk effekt och val av preparat 188 Farmakokinetik 188 Andra användningsområden för antipsykotika 190 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 191
10 Bipolärt syndrom ���������������������������� 192
Bipolärt syndrom 192 Orsaker 196 Farmakologisk behandling av bipolärt syndrom 197 Litium 198 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 203
12 Läkemedel vid beroende ����������������� 216
Alkohol 216 Alkoholberoende 216 Verkningsmekanismer och akuta effekter 217 Kroniska effekter 218 Alkoholtolerans och alkoholabstinens 220 Behandling av alkoholabstinens 221 Farmakologisk behandling av alkoholberoende 221 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling vid alkoholberoende 227 Bensodiazepiner 227 Nikotin 229 Effekter 230 Beroende, tolerans och abstinens 231 Behandling av nikotinberoende 232 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling vid rökavvänjning 234 Opioider 236 Effekter 237 Beroende, tolerans och abstinens 237 Behandling av opioidabstinens 238 Farmakologisk behandling av opioidberoende 239 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling vid opioidberoende 242
13 Adhd ���������������������������������������������� 243 11 Beroende ��������������������������������������� 206
Beroende 206 Abstinens och tolerans 206 Orsaker till substansberoende 207 Beroendeframkallande substanser 208 Vad avgör hur beroendeframkallande en substans är? 212 Beroendets neurobiologi 212
neurofarmakologi.indd 7
Adhd 243 Orsaker 244 Farmakologisk behandling av adhd 246 Centralstimulantia 248 Atomoxetin 251 Interaktioner mellan adhd-läkemedel och andra läkemedel 253
2016-03-10 15:04
14 Demens ����������������������������������������� 254
Demenssjukdomar 254 Orsaker 256 Beteendemässiga och psykiska symtom 257 Konfusion 258 Farmakologisk behandling av kognitiva störningar vid Alzheimers sjukdom 258 Kolinesterashämmare 259 Memantin 263 Farmakologisk behandling av beteendemässiga och psykiska symtom 263 Läkemedel som bör undvikas till personer med demens 266 Kombinerad farmakologisk och psykologisk behandling 266
Referenser ������������������������������������������ 291
Register ���������������������������������������������� 298
15 Epilepsi ������������������������������������������ 268
Epilepsi 268 Farmakologisk behandling av epilepsi 270 Antiepileptika som blockerar natriumjonkanaler 271 Antiepileptika som blockerar kalciumjonkanaler 272 Antiepileptika som förstärker GABA transmission 274 Biverkningar av antiepileptiska läkemedel 274
16 Smärta ������������������������������������������� 277
Smärta 277 Farmakologisk behandling av nociceptiv smärta 280 Cox-hämmare 281 Paracetamol 284 Opioidanalgetika 286 Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta 288 Farmakologisk behandling av fibromyalgi 290
neurofarmakologi.indd 8
2016-03-10 15:04
Förord Boken tillägnas alla psykologstudenter som jag har undervisat under åren och som med sin entusiasm, nyfikenhet och frågvishet gör mitt jobb till världens bästa yrke.
”Finns det någon lärobok i farmakologi som riktar sig till psykologer?” Den frågan ställde jag till Natur och Kulturs förläggare 2012 och fick då en fråga tillbaka: ”Vill du skriva den?” Ja, det ville jag, och denna bok är resultatet. Psykologprogrammet på Karolinska Institutet har en tydlig biologisk-medicinsk inriktning, och jag har undervisat där sedan det startade 2007. Mitt uppdrag är att lära studenterna grundläggande fysiologi, sjukdomslära och farmakologi. Många studenter på psykologprogrammet har en bakgrund inom samhällsvetenskap, och de har därför inte lika goda kunskaper i fysiologi och biokemi som de studenter på till exempel läkar- och biomedicinprogrammen som jag har undervisat tidigare. Det är med den utgångspunkten jag har skrivit boken. Min ambition har varit att förklara farmakologiska begrepp och processer pedagogiskt genom att använda ett lättbegripligt språk tillsammans med förklarande bilder. Dessutom har jag lagt in faktarutor som förklarar ord och begrepp som målgruppen troligen inte är bekanta med. Ett antal ”Visste du att”-rutor med lite extra information om till exempel kända händelser där läkemedel varit inblandade lättar upp läsningen. Tanken är att de också ska öka förståelsen för hur bland annat
neurofarmakologi.indd 9
skeenden på biokemisk nivå kan få stora konsekvenser för hälsan och psyket. Boken riktar sig främst till dig som studerar psykologi, psykoterapi eller beteendevetenskap. Den är även tänkt som en uppslagsbok för yrkesverksamma psykologer, psykoterapeuter och beteendevetare, eller för den som vill studera på egen hand. Boken kan också med fördel användas vid vidareutbildning i farmakologi av dessa grupper, men även andra studenter och yrkesverksamma inom vård och omsorg med inriktning mot psykiatri kan säkert ha nytta av den. De fem första kapitlen är en introduktion till farmakologin som hjälper läsaren att kunna ta till sig informationen i de följande kapitlen. Kapitel 1, 3 och 4 tar upp grundläggande begrepp och förklarar vad som händer med läkemedel i kroppen och hur läkemedel påverkar kroppen. Ett viktigt avsnitt tar upp hur läkemedel kan påverka varandra när man behandlar med mer än ett läkemedel. Denna kunskap gör det lättare att förstå varför läkemedel ibland inte har förväntad effekt, eller varför en rekommenderad dos kan ge mycket kraftigare effekt i form av svåra biverkningar. Kapitel 5 beskriver de neurotransmittorer i hjärnan som läkemedlen i de följande kapitlen påverkar, bland
2016-03-10 15:04
annat var i kroppen de finns och vilka funktioner de har. Tonvikten ligger på de funktioner som neurofarmakologiska läkemedel påverkar och de effekter som läkemedlen därför kan ha. Kapitel 6 till 16 tar upp olika sjukdomar och tillstånd och hur de behandlas farmakologiskt. Varje kapitel inleds med en kort beskrivning av sjukdomen eller tillståndet. Därefter presenteras några hypoteser om vad som orsakar sjukdomen och om patofysiologin, det vill säga vilka neurokemiska förändringar som man tror förekommer i hjärnan hos en person som har sjukdomen. Framför allt beskrivs de hypoteser om patofysiologiska förändringar som stämmer med hur läkemedlen verkar. Dessa avsnitt är alltså inte kompletta sammanfattningar av forskningsläget vad gäller patofysiologin för sjukdomarna eller tillstånden. Det är många som på olika vis har varit till stor hjälp för tillblivelsen av denna bok och som jag vill tacka. Åsa Norrman, förläggare på Natur och Kultur, som hela tiden stöttat mig i den långa processen från idé till färdig bok och som varit ett ovärderligt bollplank. Illustratör Airi Iliste som omvandlat mina enkla skisser till snygga och illustrativa bilder. Anna Rohde, med vars hjälp min text har blivit mer lättillgänglig för alla läsare, och som gett mig värdefulla kommentarer kring rena faktauppgifter. Kollegorna och psykologerna Klara Edlund och Liselott Maurex som gav mig viktig återkoppling på mina texter så att de höll rätt nivå och innehåll för målgruppen. Jag vill också tacka alla faktagranskare som tagit sig tid att läsa kapitlen och gett mig mycket värdefulla synpunkter: professor Ernst Brodin, professor Lennart Brodin, med.dr Anne-Lie Svensson, fil.dr Jan Kehr, professor emeritus Hans Ågren, med.dr Diana Djurfeldt, med.dr Susanna Jernelöv, docent Jan-Erik Broman, docent Mussie Msghina, med.dr Anders Hammarberg, med. dr Linda Halldner Henriksson, professor Johan Fast-
bom och professor Torbjörn Tomson. Det slutliga ansvaret för innehållet vilar emellertid på mig. Sist men inte minst vill jag tacka min chef, professor Bo Melin, som gjort det möjligt för mig att skriva denna bok på arbetstid. Min förhoppning är att boken bidrar till att stödja studenters, lärares och redan yrkesverksammas kunskapsinhämtning inom neurofarmakologi. Stockholm, mars 2016 Lotta Arborelius
10 Förord
neurofarmakologi.indd 10
2016-03-10 15:04
1
Allmän farmakologi
Kapitlet ger en introduktion till ämnet farmakologi och behandlar olika termer och begrepp som används inom ämnet. Det tar också upp hur läkemedel tar sig in i kroppen och något om olika beredningsformer. Dessutom ges en beskrivning av vad biverkningar är. Att känna till dessa begrepp och processer är en förutsättning för att kunna ta till sig läkemedelsinformation, till exempel den information som finns i Fass för vårdpersonal (www.fass.se).
Vad är ett läkemedel? Vad som ska klassificeras som ett läkemedel regleras av läkemedelslagen (SFS 1992:859). Läkemedel är produkter med syfte att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller sjukdomssymtom. Ett läkemedel kan innehålla en eller flera farmakologiskt aktiva substanser, läkemedelssubstanser. Även produkter som används i likartat syfte och som har läkemedelsliknande effekt eller användningsområde omfattas av läkemedelslagen. Ett sådant exempel är p-piller som inte används för något av ovan nämnda syften. Majoriteten av de läkemedel som används i dag innehåller aktiva substanser som har framställts på kemisk väg, cirka en tredjedel är naturprodukter där den farmakologiskt aktiva substansen kommer från växter eller djur och en liten andel innehåller endogena (kroppsegna) substanser, vanligtvis ett hormon.
organisationen, WHO . Men läkemedlet säljs under ett handelsnamn som bestäms av läkemedelsföretaget som producerar läkemedlet. Ett läkemedels handelsnamn kallas också för produktnamn. Olika läkemedel som innehåller samma aktiva substans kan produceras och säljas av flera olika läkemedelsbolag och alltså ha olika handelsnamn. Handelsnamnen är dessutom ofta olika i olika länder. Det generiska namnet är i stort sett alltid detsamma i alla länder. Ett undantag är paracetamol, som är den aktiva substansen i de smärtstillande läkemedlen Alvedon och Panodil, och som i USA kallas för acetaminophen. Andra vanliga smärtstillande läkemedel som Magnecyl, Bamyl och Aspirin innehåller alla samma verksamma substans med det generiska namnet acetylsalicylsyra. I dag säljs många läkemedel under det generiska namnet följt av läkemedelsbolagets namn.
Läkemedelsnamn
Visste du att …
Varje läkemedelssubstans har ett generiskt namn eller substansnamn som är den officiella benämningen på den aktiva substansen i läkemedlet. Inom EU används generiska namn som fastställs av en kommitté inom Världshälso
Ett tidigare känt handelsnamn är Rohypnol, som har gett upphov till slangtermerna ”roppe” och ”roppar”. Rohypnol dämpar effektivt ångest och oro och gör personen känslomässigt avtrubbad (”jag bryr mig
neurofarmakologi.indd 11
Generiska namn på läke medelssubstanser kallas även international non-proprietary names, INN .
2016-03-10 15:04
inte”) och därför blev det mycket populärt i kriminella kretsar där det användes när brott skulle begås. År 2004 beslutade läkemedelsföretaget Roche att sluta sälja Rohypnol i Sverige efter att många grova brott hade begåtts under påverkan av Rohypnol. Den aktiva substansen i Rohypnol är flunitrazepam, och för närvarande (2015) säljs läkemedlet i Sverige av andra läkemedelsföretag under just detta namn, det vill säga handelsnamnet är detsamma som det generiska namnet. Detta har dock inte hindrat kriminella från att använda substansen, som i dag i stället kallas för ”flunisar” men alltså är exakt samma substans som ”roppar”. Flunitrazepam används för behandling av tillfälliga sömnbesvär.
Receptfria läkemedel
Läkemedel som inte kräver recept är avsedda för kortvariga besvär som patienten själv kan diagnosticera, till exempel huvudvärk, feber och sura uppstötningar. För att få säljas receptfritt får läkemedlet inte ge upphov till allvarliga biverkningar och får endast säljas i små förpackningar. Vissa läkemedel är receptfria endast i vissa doser. Smärtstillande läkemedel som innehåller den aktiva substansen paracetamol får till exempel bara säljas receptfritt i dosen 500 milligram, men med recept kan man få det även i en dos på 1 gram (1 000 milligram). Receptbelagda läkemedel
Läkemedel som är receptbelagda får bara skrivas ut av en behörig person, vanligen en legitimerad läkare. Tandläkare får skriva ut recept på läkemedel för behandling och förebyggande behandling av sjukdomar i eller på tänderna eller på angränsande vävnad. Även sjuksköterskor, barnmorskor och tandhygienister kan skriva ut läkemedel i begränsad omfattning. Det är bara 12
neurofarmakologi.indd 12
legitimerade veterinärer som får skriva ut läke medel till djur, och veterinärer får inte skriva ut till människor. Särskilda läkemedel
Läkemedel som medför stor risk för missbruk och beroende är narkotikaklassade. Exempel på narkotikaklassade läkemedel är morfin och besläktade läkemedel som buprenorfin och kodein. Buprenorfin används vid behandling av heroinmissbruk. Även gruppen bensodiazepiner som har ångestdämpande och sömngivande effekter, till exempel oxazepam och alprazolam, är narkotikaklassade. Anabola steroider och tillväxthormon är populära dopningspreparat. Det finns en stor risk för att recept på dessa typer av läkemedel förfalskas och de måste därför förskrivas på en speciell blankett, ”Recept för särskilda läkemedel”, som har serienummer. Förutom patientens namn och personnummer måste även adressen anges. Vissa av dessa så kallade särskilda läkemedel kan bara skrivas ut av läkare med specifik kompetens. Till exempel är förskrivningsrätten av läkemedel för behandling av heroinberoende med metadon och buprenorfin begränsad till läkare med specialistkompetens inom psykiatri som är verksamma vid sjukvårdsinrättningar inom beroendevården där farmakologisk underhållsbehandling ges.
Generiskt
Handels-
namn
namn
alprazolam
Xanor
buprenorfin
Subutex m.fl.
kodein oxazepam
Citodon m.fl. Sobril, Oxascand m.fl.
paracetamol
Alvedon m.fl.
Licensläkemedel
I de fall där en förskrivande läkare har prövat de läkemedel som är godkända i Sverige men de inte har tillräcklig effekt kan han eller hon skriva ut läkemedel som inte är godkända i Sverige, men i något annat land. För detta krävs att den förskrivande läkaren motiverar sitt val av preparat på receptet, samt att det apotek (den apotekskedja) som ska lämna ut läkemedlet till patienten har fått ett godkännande, en licens, från Läkemedelsverket. Ett exempel på Allmän farmakologi
2016-03-10 15:04
licensläkemedel är fenelzin för behandling av bland annat depression, som kan skrivas ut om de läkemedel som är registrerade i Sverige inte har tillräckligt god effekt. Naturläkemedel
Till naturläkemedel räknas läkemedel vars aktiva beståndsdelar utgörs av djurprodukter, bakteriekulturer, mineraler eller salter. För att räknas till naturläkemedel får produkten inte vara alltför bearbetad. Det betyder att dessa produkter innehåller fler ämnen utöver det eller dem som står för den farmakologiska effekten. Det är Läkemedelsverket som godkänner om en produkt får registreras som naturläkemedel; kraven på produktens kvalitet, till exempel vid tillverkningsprocessen, är desamma som för konventionella läkemedel. Där emot ställs inte samma höga krav på klinisk effekt, utan det räcker att det finns dokumentation eller beprövad erfarenhet. Naturläkemedel måste också uppfylla de krav som ställs på receptfria läkemedel för att få användas inom egenvård. Exempel på naturläkemedel från djurriket är omega-3-fettsyror som utvinns ur fiskolja och används för att minska risken för hjärt–kärlsjukdomar. Samarin är ett annat naturläkemedel. Samarin innehåller olika salter, till exempel natriumbikarbonat, och används för behandling av sura uppstötningar och halsbränna. På grund av de hårda kraven är det väldigt få produkter som är godkända naturläkemedel. Se Läkemedelsverkets webbplats för en uppdaterad lista. Sedan 2006 ingår inte längre produkter som är baserade på växter i kategorin naturläkemedel. De delas i stället upp i växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läkemedel. För växtbaserade läkemedel ställs samma krav på kvalitet, säkerhet och effekt som för konventionella läkemedel. Skillnaden mellan så kallade konventionella skolmedicinska läkemedel
som innehåller produkter från växtriket, till exempel morfin, och växtbaserade läkemedel är i stället hur bearbetad produkten är. Olika produkter som baseras på johannesört (Hypericum perforatum) är exempel på växtbaserade läkemedel som är godkända för behandling av lätt nedstämdhet, lindrig oro och tillfälliga insomningsbesvär. När det gäller traditionella växtbaserade läkemedel ställs samma krav på kvalitet som för konventionella läkemedel, men bedömningen av effekt och säkerhet görs utifrån traditionell och långvarig användning (minst 30 år, varav minst 15 år i EU ). Man kräver alltså inte att traditionella växtbaserade läkemedel ska ha visat effekt i kliniska studier, vilket man däremot gör för att en produkt ska registreras som växtbaserat läkemedel. Exempel på traditionella växtbaserade läkemedel är ginseng (Panax ginseng) som används som stärkande medel vid nedsatt prestationsförmåga som trötthet och svaghetskänsla. Terminologi – medicinska begrepp som används inom farmakologin
Med indikation för ett läkemedel avses den eller de sjukdomar eller symtom som läkemedlet är godkänt som behandling för. Ett läkemedel kan ha flera olika indikationer. Exempelvis har pregabalin förutom indikationen epilepsi även godkänd användning vid neuropatisk smärta och generaliserat ångestsyndrom. Vissa läkemedel kan förvärra andra sjukdomar och symtom än dem de är avsedda att användas för och dessa sjukdomar och symtom kallas för kontraindikationer för läkemedlet. Läkemedel som innehåller acetylsalicylsyra har magsår som kontraindikation, eftersom acetylsalicylsyra kan framkalla skador på magslemhinnan och dessutom är blodförtunnande och i värsta fall kan utlösa ett blödande magsår. En profylaktisk behandling anger att läkemedlet kan förhindra att man drabbas av en
Neuropatisk smärta, smärta som uppstår när de nervceller som förmedlar smärtsignaler na är skadade.
Generiskt
Handels-
namn
namn
acetylsalicyl
Magnecyl,
syra
Treo m.fl.
oximetazolin
Nezeril m.fl.
pregabalin
Lyrica
Allmän farmakologi 13
neurofarmakologi.indd 13
2016-03-10 15:04
viss sjukdom, det vill säga man tar läkemedlet i förebyggande syfte. Vaccination är ett klassiskt exempel på profylaktisk behandling. När ett läkemedel ges som palliativ behandling innebär det att läkemedlet inte tas i syfte att bota sjukdomen, utan för att lindra symtom eller förhindra lidande. Vid svår cancersjukdom är exempelvis smärtstillande läkemedel en vanlig palliativ behandling. Med substitutionsbehandling avses att läkemedlet ersätter en kroppsegen substans som kroppen har slutat producera eller som inte produceras i tillräcklig mängd. Behandling med östrogen mot klimakteriebesvär när kroppens produktion av östrogen sjunker drastiskt är exempel på substitutionsbehandling. Symtomatisk behandling innebär att läkemedlet endast är verksamt mot ett symtom och inte påverkar sjukdomen som sådan. Behandling med nässprej som innehåller oximetazolin är effektivt mot rinnande näsa vid förkylning, men har ingen effekt alls på det virus som orsakar förkylningen och är alltså bara symtomatisk. Den tid det tar för ett läkemedel att uppnå avsedd effekt efter påbörjad behandling kallas latenstid och varierar väldigt mycket mellan olika läkemedel. Många läkemedel som tas i tablettform har effekt så fort de har tagits upp från mag–tarmkanalen, nått blodbanan och distribuerats vidare till målorganen, vilket normalt tar mellan 30 minuter och en timme. Andra läkemedel, till exempel alla i dag (2015) registrerade antidepressiva läkemedel, har en latenstid på 2–4 veckor, ibland upp till 6 veckor. Det innebär inte att dessa läkemedel inte påverkar kroppen innan dess, till exempel kan vissa biverkningar uppkomma direkt, men det tar längre tid innan de depressiva symtomen lindras. Med ett läkemedels verkningstid (duration) menar man den tidsperiod som läkemedlets avsedda effekt varar från det att patienten tog läkemedlet. Verkningstiden för ett läke14
neurofarmakologi.indd 14
medel beror bland annat på hur fort det bryts ner och lämnar kroppen. Vid behandling av exempelvis insomningsproblem är en kort verkningstid (4–8 timmar) önskvärd för att minska risken för besvärande trötthet dagen efter, men vid andra tillstånd – som kronisk smärta – är en längre verkningstid att föredra för att patienten ska slippa behöva ta flera tabletter om dagen.
Faktaruta 1.1. Duration, verkningstid, den tid som läkemedlets ef fekt varar. Kallas också för effektduration. Indikation, sjukdom eller symtom som läkemedlet är godkänt som behandling för. Kontraindikation, sjukdom eller symtom som kan förvärras av läkemedlet och därför utgör skäl att inte använda läkemedlet. Latenstid, den tid som det tar för ett läkemedel att uppnå klinisk effekt efter en engångsdos eller efter start av behandling med upprepade doser. Palliativ behandling, behandling som endast lind rar symtomen (som regel avses behandling vid svår sjukdom när det inte finns någon botande behandling). Profylaktisk behandling, förebyggande behandling. Substitutionsbehandling, behandling med läkeme del som ersätter en kroppsegen substans. Symtomatisk behandling, behandling som endast påverkar sjukdomens symtom utan att påverka sjuk domen i sig.
Allmän farmakologi
2016-03-10 15:04
Hur tar sig läkemedel in i kroppen? Det allra vanligaste sättet att inta läkemedel på är att ta dem i tablettform via munnen och sedan svälja dem, så kallad peroral tillförsel. När tabletten når magsäcken eller tunntarmen kommer den att lösas upp och läkemedlet kan sedan tas upp (absorberas) genom tunntarmens vägg. Därefter tar sig läkemedlet till blodbanan för att via blodet transporteras till sitt verkningsställe. Även när läkemedel tas som lösning via munnen eller löses upp i vatten (brustabletter) och sedan tas via munnen kallas det för peroral tillförsel. Alla sätt att tillföra läkemedel som leder till att läkemedlet når blodbanan kallas för systemisk tillförsel (figur 1.1). Vid peroral tillförsel kommer vissa läkemedel dock att brytas ner av enzymer (faktaruta 1.3) i tarmen eller levern, som läkemedlet måste passera innan det når systemkretsloppet (faktaruta 1.4), och därmed kommer en mindre andel av läkemedlet att nå sitt verkningsställe. Den andel av den intagna dosen som når systemkretsloppet i oförändrad form, efter att läkemedlet har passerat tarmen och levern kallas för läkemedlets biologiska tillgänglighet. Du kan läsa mer om biologisk tillgänglighet i kapitel 3. Men det finns andra sätt att nå blodbanan utan att läkemedlet behöver gå via tarmen eller levern. Till exempel kan läkemedel appliceras direkt på huden (perkutant), placeras mellan tandköttet och kinden (buckalt), injiceras under huden (subkutant), i en muskel (intramuskulärt) eller direkt in i en ven (intravenöst). Dessa sätt att ge läkemedel kallas för parenteral tillförsel, det vill säga utanför tarmen. Exempel på läkemedel som måste ges parenteralt är insulin, som annars kommer att brytas ner av enzymer i mag–tarmkanalen. Därför ges insulin i stället subkutant. Perkutan tillförsel i form av
plåster används mer och mer, och bland annat nikotin som används vid rökavvänjning kan ges på detta sätt. Ett annat exempel på systemisk tillförsel av läkemedel är stolpiller som appliceras i ändtarmen, rektalt. Läkemedel som tillförs via ändtarmen kommer bara i mycket liten utsträckning att passera genom levern innan de når systemkretsloppet. Stolpiller ger man till personer som har svårt att få i sig en tablett, till exempel på grund av kräkningar eller vid ett kraftigt epileptiskt anfall. Ett annat exempel är smärtstillande och febernedsättande läkemedel som innehåller paracetamol och som kan ges rektalt till sovande, små barn med feber. Ett annat sätt att undgå nedbrytning i tarmen och levern är att ge läkemedlet sublingualt, det vill säga i form av en tablett som läggs under tungan där den löses upp. Buprenorfin, som används vid behandling av heroinberoende, ges sublingualt och inte peroralt eftersom det bryts ner väldigt effektivt i levern. Buprenorfin finns även som plåster.
Generiskt
Handels-
namn
namn
buprenorfin
Suboxone (sublingualt) Norspan (plåster) m.fl.
paracetamol
Alvedon m.fl.
Faktaruta 1.2. Systemisk tillförsel av läkemedel. Peroralt, via munnen. Passerar mag–tarmkanalen och levern. Parenteralt, utan att passera tarmen och levern. Exempel på parenteral tillförsel är: • Buckalt, mellan tandköttet och kinden. • Intramuskulärt, injektion i en muskel. • Intravenöst, injektion i en ven. • Perkutant, på huden för absorption genom huden. • Rektalt, via ändtarmen. • Subkutant, injektion under huden. • Sublingualt, under tungan.
Allmän farmakologi 15
neurofarmakologi.indd 15
2016-03-10 15:04
Peroral
Tunga
Sublingual
Tunntarm Rektal Stolpiller
Perkutan Plåster Subkutan
Lever
Hud
Ändtarm
SYSTEMKRETSLOPPET Intramuskulär Muskel Intravenös Ven
Figur 1 1 Systemisk tillförsel av läkemedel. I de flesta fall måste ett läkemedel in i systemkretsloppet för att kunna transporteras till sitt verkningsställe. Bilden visar hur läkemedel når systemkretsloppet vid olika tillförsel sätt. Observera att läkemedel som ges peroralt måste passera levern innan de når systemkretsloppet.
Nackdelen med systemisk tillförsel är att läkemedlet kommer att fördelas i hela kroppen och inte bara där det ska verka, vilket ökar risken för biverkningar. Men i de flesta fall går det inte att ge läkemedlet lokalt i det organ eller den 16
neurofarmakologi.indd 16
vävnad där det ska verka, vilket gäller för alla läkemedel som används vid behandling av hjärnans sjukdomar. När det går är detta att föredra, som vid behandling i ögonen, på huden, i näsan och i luftvägarna. Vid behandling av Allmän farmakologi
2016-03-10 15:04
Faktaruta 1 3 Enzymer
Faktaruta 1 4 Systemkretsloppet
Enzymer är proteiner som katalyserar bestämda ke
Systemkretsloppet, eller stora kretsloppet, är det
miska reaktioner, det vill säga påskyndar reaktioner
blodkärlssystem som syresätter kroppens organ.
nas hastighet utan att själva förbrukas. Enzymer an
Från lungkretsloppet kommer syresatt blod till hjär
vänds vid kroppens produktion av ämnen som den
tats vänstra förmak. Efter att blodet har samlats upp
behöver, till exempel kan enzymer ”sätta ihop” två
i hjärtats vänstra kammare kommer det att pum
olika molekyler till en eller omvandla en molekyl till
pas ut i systemkretsloppet via aorta (stora kropps
en annan. Men enzymer är också viktiga vid ned
pulsådern) och vidare till alla kroppens vävnader och
brytning (inaktivering) av kroppsegna substanser,
organ. Det är först när blodet når de finaste kärlen,
som hormoner, och främmande ämnen, till exempel
kapillärerna, som syre och näringsämnen kan pas
läkemedel. Enzymer är specifika och de flesta kan
sera över kärlväggarna och ut till vävnaden. Det är
bara utföra en specifik reaktion.
även här som läkemedel når ut i vävnaderna och
Syntes
Substrat
därför måste de flesta läkemedel ut i systemkrets
Substrat Substrat Substrat Produkt
Enzym
Enzym
loppet innan de kan nå sin destination.
Syresatt blod
Kroppens övre delar
Enzym
Syrefattigt blod
Nedbrytning Metabolit
Produkt
Lungor
Produkt Enzym
Enzym
Enzym
Figur 1 2 Enzymer Vänster förmak Höger förmak
exempelvis astma får patienten andas in läkemedlet med hjälp av en inhalator och läkemedlet kommer då direkt till luftrören där det ska verka. På så sätt minskar risken för många biverkningar.
Vänster kammare
Höger kammare
Inre organ
Läkemedelsformer
Vanligen tas ett läkemedel i form av en tablett som sväljs. En tablett består av en sammanpressad blandning av aktiv substans (läkemedlet) och hjälpämnen. Hjälpämnen kan till exempel vara konserveringsmedel, stabiliseringsmedel eller mjukgörare. Tabletter kan vara hårt eller löst sammanpressade för långsam respektive Allmän farmakologi
neurofarmakologi.indd 17
Kroppens undre delar
Figur 1 3 Systemkretsloppet
17
2016-03-10 15:04
snabb upplösning i magsäcken. I vissa fall vill man ha en väldigt långsam upplösning, till exempel för läkemedel med mycket kort halveringstid. Då använder man en särskild så kal�lad depåberedning, vilket innebär att tabletten kommer att frigöra läkemedel långsamt under kontrollerade former. Det leder till jämnare plasmakoncentration av läkemedlet och färre tablettintag, vilket är en fördel för patienten. Exempel på läkemedel som finns i depåform är metylfenidat som används vid behandling av adhd och har mycket kort halveringstid, bara ett par timmar. Equasym depå är en form av depåtablett för metylfenidat, som först frisätter en dos och tre timmar senare frisätter ytterligare en dos av läkemedlet. Tanken är att Equa sym depå ska tas på morgonen och ge en dos metylfenidat lagom till frukost och sedan en till lunch. Eftersom metylfenidat ofta ges till barn och ungdomar i skolåldern kommer det framför allt att ha effekt under skoldagen och öka bland annat koncentrationen och minska hyperaktiviteten, vilket underlättar skolarbetet. Därefter ska mängden av metylfenidat i kroppen sjunka för att vara mycket låg eller upphöra till kvällen, eftersom metylfenidat ofta ger insomningsbesvär. I andra fall kan det vara en fördel att kunna ge en dos av ett läkemedel som räcker i flera veckor, till exempel om sjukdomen gör att patienten har mycket svårt att komma ihåg att ta sin medicin. I sådana fall kan en depålösning som mycket långsamt läcker ut läkemedlet ges intramuskulärt eller subkutant. Exempel på läkemedel som kan ges som depålösning är antipsykotiska läkemedel.
18
neurofarmakologi.indd 18
Biverkningar Till biverkningar räknas alla de oönskade effekter som ett läkemedel har. Läkemedelsbiverkningar är ett allvarligt problem inom sjukvården och årligen dör över 1 000 personer i Sverige till följd av biverkningar. Man räknar med att cirka 4 procent av alla inläggningar på sjukhus beror på biverkningar. Det finns i princip inget läkemedel som inte kan ge biverkningar, men risken för biverkningar varierar väldigt mycket mellan läkemedel och mellan personer som får samma läkemedel. Acceptansen för biverkningar varierar också mycket beroende på vilket sjukdomstillstånd som ska behandlas. För mindre allvarliga tillstånd, exempelvis behandling av höga blodfetter som i sig inte ger några symtom, är acceptansen låg för besvärande och allvarliga biverkningar. Vid livshotande tillstånd måste man däremot väga nyttan med läkemedlet mot risken för allvarlig biverkning. När man exempelvis behandlar cancer med cytostatika kan en allvarlig biverkning som benmärgsdepression accepteras för att man ska kunna få död på cancerceller. De vanligaste biverkningarna är milda, som huvudvärk och illamående, och många gånger övergående, men de kan ändå vara besvärande för vissa patienter. Besvärande biverkningar är en vanlig orsak till dålig följsamhet till behandlingen och därför är det viktigt att vara uppmärksam på dem. Vilka biverkningar en patient kommer att drabbas av är i princip omöjligt att förutse och olika personer är olika känsliga; vissa drabbas lättare än andra. Generellt ökar risken för biverkningar med åldern. Det beror både på att nedbrytningen av läkemedel i levern och utsöndringen via njurarna försämras med åldern, vilket leder till högre koncentrationer av läkemedlet i kroppen, och på en generellt ökad känslighet för läkemedlens ef-
Benmärgsdepression innebär att benmärgen förstörs, vil ket leder till minskad produk tion av alla blodkroppar, det vill säga röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar.
Allmän farmakologi
2016-03-10 15:04
fekter. Bland annat ökar risken för kognitiva biverkningar, vilket inte alltid uppmärksammas i den utsträckning som det borde och kan misstas för en begynnande demens. En annan bidragande orsak till att äldre drabbas av biverkningar oftare än yngre är att de ofta behandlas med många olika läkemedel samtidigt, vilket ökar risken betydligt. Vissa biverkningar uppkommer först efter en längre tids användning. Ett sådant exempel är så kallade tardiva dyskinesier (repetitiva, ofrivilliga rörelser, vanligen av mun och tunga) som kan uppkomma efter långtidsanvändning av vissa antipsykotiska läkemedel. I vissa fall finns symtomen kvar även efter avslutad behandling.
Visste du att … Läkemedel kan ge upphov till oväntade biverkningar. Ett sådant exempel är interferon som bland annat används för behandling av hepatit C. Interferon är ett kroppseget ämne som bildas av vita blodkroppar och ett viktigt signalämne i kroppens immunsystem. Vid behandling av hepatit C med inter feron drabbas cirka 40 procent av patienterna av depression. Detta har bidragit till det ökade forskningsintresset för immunologiska förändringar som en tänkbar orsak till depression.
verkningar försvinner när man slutar ta läkemedlet. Typ B-biverkningar är mycket svåra att förutse eftersom de inte uppkommer till följd av en känd farmakologisk mekanism. De är inte dosberoende och upphör inte heller när man slutar med läkemedlet, i vissa fall kan de till och med förvärras. Vissa personer är mer benägna att få typ B-biverkningar än andra. Vanligen är typ B-biverkningarna immunologiska reaktioner, som allergiska reaktioner, men även skadande effekter på lever eller njurar, benmärgsdepression samt cancerframkallande och fosterskadande effekter kan vara av typ B. Denna typ av biverkningar är oftast mycket ovanliga. De är därför svåra att upptäcka i de kliniska studier som görs när nya läkemedel testas eftersom studierna vanligen bara omfattar ett par tusen personer. Om en biverkning uppkommer hos till exempel en av 5 000 personer krävs minst 15 000 personer för att upptäcka tre fall. Därför upptäcks dessa biverkningar vanligen först när läkemedlet har kommit ut på marknaden. Ett exempel på typ B-biverkningar är anafylaktisk reaktion av penicillin med nässelutslag, sammandragning av luftrören och blodtrycksfall som i allvarliga fall kan vara livshotande.
Visste du att … Neurosedyn (talidomid) introducerades 1957
Typ A- och typ B-biverkningar
Biverkningar delas in i typ A- och typ B-biverkningar. Typ A-biverkningar är oönskade effekter som uppstår till följd av läkemedlens verkningsmekanismer och de är oftast förutsägbara. De är dosberoende, vilket innebär att risken att drabbas av biverkningen eller av att en uppkommen biverkning förvärras ökar vid högre doser av läkemedlet. De flesta typ A-bi-
som ett sömnmedel som skulle vara särskilt lämpligt för gravida kvinnor eftersom det ansågs ofarligt. Men talidomid visade sig ge allvarliga fosterskador i form av outvecklade armar och ben, så kallad fokomeli. Det räckte med en tablett för att orsaka dessa missbildningar om den togs under de första 3– 6 veckorna av graviditeten. Att ett läkemedel ger biverkningar i 100 procent av fallen efter en terapeutisk dos är i princip unikt för
Allmän farmakologi 19
neurofarmakologi.indd 19
2016-03-10 15:04
talidomid. När talidomid drogs tillbaka 1961 hade redan över 10 000 missbildade barn fötts. Innan talidomid lanserades hade man endast studerat risken för fosterskador hos möss och inte funnit några. Neurosedynkatastrofen, som medförde ett otroligt lidande för tiotusentals människor, ledde till att biverknings- och läkemedelskontrollen inför registrering av nya läkemedel förstärktes väsentligt. I dag används talidomid för behandling av en speciell cancerform som kallas myelom (cancer i de blodbildande cellerna i benmärgen), lepra (spetälska) och vissa komplikationer av HIV -infektioner. Men behandlingen kräver tillstånd från Läkemedelsverket och både läkaren och patienten måste skriva under samtyckesdokument. Patienten och dennes eventuella partner förbinder sig också att använda preventivmedel under behandlingstiden.
Rapportering av biverkningar
Vårdpersonal med förskrivningsrätt har rapporteringsplikt till Läkemedelsverket när det gäller misstänkta läkemedelsbiverkningar. Alla allvarliga biverkningar, nya och oväntade biverkningar samt misstänkta biverkningar hos nya läkemedel som inte är listade i Fass ska rapporteras till Läkemedelsverket. Med allvarlig biverkning menar man en biverkning som leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, leder till invalidisering eller medför missbildning. Dessa regler gäller även för biverkningar av naturläkemedel och växtbaserade läkemedel. Under perioden 2008–2012 rapporterade hälso- och sjukvården in omkring 5 000 biverkningar per år till Läkemedelsverket med undantag för 2009 då över 6 000 rapporterades in. Av de cirka 5 000 anmälningar som kommer in per år gäller cirka 100 stycken dödsfall. Antalet rapporter från all20
neurofarmakologi.indd 20
mänheten varierar betydligt mer, 2012 kom till exempel 930 rapporter in, medan det var över 2 500 stycken år 2009. Det stora antalet rapporter både från hälso- och sjukvården och från allmänheten under år 2009 förklaras av massvaccineringen mot svininfluensan med Pandemrix. Det läkemedel, med undantag av Pandemrix, som toppar listan över allvarliga biverkningar är det blodförtunnande medlet warfarin som kan ge hjärnblödning. De flesta rapporter om icke-allvarliga biverkningar gäller olika vacciner, till exempel Gardasil mot livmoderhalscancer, och vanliga icke-allvarliga biverkningar är klåda och utslag.
Generiskt
Handels-
namn
namn
warfarin
Waran
Utsättningssymtom
Vid farmakologisk behandling av hjärnans sjukdomar är den farmakologiska behandlingen ofta långvarig, i många fall pågår behandlingen över flera år. Om man abrupt avslutar en långvarig behandling med läkemedel kan man i vissa fall få obehagliga symtom, så kallade utsättningssymtom, som beror på att kroppen har vant sig vid läkemedlet. Utsättningssymtom motsvarar abstinenssymtom som uppkommer när ett långvarigt missbruk av beroendeframkallande medel avslutas. Vanligtvis är symtomen ofarliga, men de kan i vissa fall vara allvarliga. Till exempel kan SSRI -preparat ge upphov till stark ångest vid alltför snabb utsättning och det kan misstolkas som att den sjukdom som behandlas, till exempel paniksyndrom, förvärras. Därför ska dosen alltid minskas stegvis och långsamt när man ska avsluta en långvarig behandling med läkemedel där det finns risk för utsättningssymtom. Toxicitet
Vissa läkemedel är giftiga om man tar större doser än den som ordineras eller använder läkemedlet under längre tid än den rekommenderade. Man talar då om akut respektive kronisk Allmän farmakologi
2016-03-10 15:04
toxicitet. Ett mått på en substans akuta toxicitet är LD50 som står för ”letal dos 50 procent” och anger den dos som 50 procent av en viss djurart, vanligen råtta eller mus, dör av. LD50-värden för människa kan av naturliga skäl inte mätas utan beräknas utifrån resultaten från försök på djur med hjälp av särskilda formler, vilket innebär att de alltid är just beräkningar. En bättre uppfattning om ett läkemedels toxicitet hos människa får man från inträffade förgiftningar, både oavsiktliga och överdoser vid självmordsförsök. En dos av ett visst läkemedel som leder till döden kallas för letal dos.
Visste du att … Botulinumtoxin är ett nervgift som produce-
ras av bakterien Clostridium botulinum och ett av de giftigaste ämnen man känner till. Den dödliga dosen vid inandning av botulinumtoxin är så liten som 3 ng/kg, vilket innebär att 0,0000002 gram räcker för att döda en människa som väger 70 kg. C. botulinum kan bara växa i syrefri miljö och giftet kan bildas vid konservering, inläggning eller vakuumförpackning av viss mat, till exempel sill och lax. Botox som innehåller botulinumtoxin i en mycket försvagad form är mest känt för att det används för att släta ut rynkor. Men det används också vid en rad medicinska tillstånd som muskelspasmer, ymnig svettning, migrän och urininkontinens (svårighet att hålla tätt). Hur botulinumtoxin verkar kan du läsa om i kapitel 2.
Faktagranskat av Ernst Brodin, professor i farmakologi, Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Allmän farmakologi 21
neurofarmakologi.indd 21
2016-03-10 15:04
2 Nervcellen och
neurotransmission
Alla läkemedel som tas upp i boken har det gemensamt att de på ett eller annat sätt påverkar hjärnans nervceller. För att få en djupare för ståelse för hur de verkar behöver man känna till nervcellens specifika byggnad och funktion. Eftersom läkemedlen framför allt påverkar själ va överföringen av nervimpulsen mellan nervcellerna, den så kallade neurotransmissionen, förklaras den lite mer utförligt här.
Nervcellen I hjärnan finns uppskattningsvis 130 miljarder nervceller, eller neuron. Varje enskild nervcell kan i sin tur ha kontakt med upp till 10 000 andra nervceller. Nervcellens specifika förmåga att skapa elektriska impulser, så kallade aktionspotentialer, gör det möjligt att överföra information mycket snabbt från en nervcell till en annan. För att både kunna generera impulser och överföra dem samt ta emot signaler från andra nervceller har nervcellen en mycket speciell uppbyggnad som illustreras i figur 2.1. Nervcellen består av en cellkropp, som också kallas för soma, som bland annat innehåller en cellkärna. I cellkärnan finns alla våra gener i form av DNA och från cellkärnan styrs syntesen av proteiner. Många viktiga beståndsdelar i nervcellen är proteiner, till exempel enzymer (som bland annat behövs för syntes och nedbrytning av neurotransmittorer), receptorer, transportproteiner och jonkanaler. Dessa fyra grupper av proteiner utgör också måltavlor (”targets”) för i princip alla läkemedel som används vid behandling av hjärnans sjukdomar vilket du kan läsa mer om i kapitel 4. Proteiner bildas och bryts ner kontinuerligt alltefter nervcellens behov, men kan även påverkas av läkemedel.
neurofarmakologi.indd 22
Visste du att … Upptäckten av spegelneuron, som gjordes av en slump, anses vara en av 2000-talets viktigaste upptäckter inom neurovetenskapen. Spegelneuron, som hos människa finns i pann- och hjässloberna, är nervceller som aktiveras inte bara när vi utför en viss handling, utan även när vi ser en annan person utföra samma handling. Man kan säga att nervcellerna ”speglar” ett beteende hos en annan person som om man själv utförde det. Dessa nervceller anses ligga bakom att vi kan känna samma obehag när vi ser en annan människa utsättas för något obehagligt som om det var vi själva som upplevde det. När vi till exempel ser en spindel krypa över en persons arm får vi själva rysningar av obehag, och när vi ser någon slå i stortån mot en sten rycker vi själva till. Forskare tror att spegelneuronen spelar en viktig roll bland annat för vår förmåga att känna empati, men även för utvecklingen av vårt rika språk (Rizzolatti & Fabbri-Destro, 2010).
DNA , det kemiska ämne
som bär vår genetiska kod. DNA:t innehåller informa tion om hur alla de protei ner som kroppen behöver för att fungera är upp byggda.
2016-03-10 15:04
Figur 2.1. Schematisk illustration av en nervcell.
Dendriter
En nervcell består av en cellkropp som bland annat innehåller cellkärnan med sitt DNA. Från cellkroppen utgår ett antal utskott, dendriter, som kan vara myck et rikt förgrenade. Dendriterna tar emot nervimpulser från andra nervceller. Från cellkroppen utgår även ett
Cellkropp Cellkärna med DNA
annat utskott, axon, som vanligen är längre än den driterna. I axonet färdas nervimpulsen ut till axonter minalerna. Det är i sin tur axonterminalerna som har kontakt med nästa nervcell. Den del av cellkroppen
Axonkägla
som axonet utgår från kallas axonkägla och här inte
Initiala segmentet
greras och summeras alla nervimpulser som når ner vcellen. Om summan av alla inkommande impulser leder till att en nervimpuls uppstår startar den i det in itiala segmentet. Hos vissa nervceller är axonet täckt
Myelin
Axon
av ett fettlager som kallas myelin och som utgörs av
Oligodendrocyt
gliaceller (oligodendrocyter). Myelin isolerar axonet och gör att nervimpulsen kan färdas mycket snabb are än när myelin saknas.
Axonterminaler
Från cellkroppen utgår fina utskott som kallas för dendriter och som ofta är rikt förgrenade. Olika typer av nervceller har olika stort och förgrenat ”dendritträd” – ju fler förgreningar nervcellen har, desto fler kontakter har den med andra nervceller (figur 2.2). Dendriternas funktion är att ta emot nervimpulser från andra nervceller och leda dem till cellkroppen. Men även cellkroppen kan ta emot impulser från andra nervceller. Från cellkroppen utgår
ett annat utskott som kan vara upp till en meter långt och som kallas för axon. Den del av cellkroppen som axonet utgår från utgörs av en utbuktning som kallas för axonkägla. I axonkäglan integreras och summeras alla inkommande signaler som når nervcellens dendriter och cellkropp från andra nervceller. Om den sammanlagda summan leder till en stimulering av nervcellen (figur 2.5) kommer en nerv impuls att starta. Detta sker i den första delen
Nervcellen och neurotransmission 23
neurofarmakologi.indd 23
2016-03-10 15:04
Axon
B. Purkinjecell
A. Pyramidcell
Dendriter Dendriter
Dendriter
Dendriter
Axon Axon
Figur 2.2. Två olika typer av nervceller. A. Pyramidcell. Majoriteten av nervcellerna i hjärnbarken (kortex) är B. Purkinjecell pyramidceller. Pyramidceller finns även i hippocampus. B. Purkinjecell. Purkinjecellen är en av hjärnans största nervceller. Purkinjeceller finns i lillhjärnan (cerebellum).
av axonet, i ett smalt avsnitt som kallas initiala segmentet. Axonets funktion är sedan att fortleda nervimpulsen till axonterminalerna där impulsen överförs till en annan nervcells dendrit, cellkropp eller axon. Det är via axon som information från det centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen, leds vidare till resten av kroppen. Axonen utgår från hjärnan och ryggmärAxon gen och är samlade i tjocka buntar som bildar kranialnerver respektive ryggmärgsnerver (spinalnerver). I dem överförs nervimpulsen till andra typer av celler, antingen direkt eller via andra nervceller, till exempel till hjärtmuskelceller, skelettmuskelceller eller celler i mag– tarmkanalen. Axon leder också information från kroppen och omvärlden, via våra sinnen, till det centrala nervsystemet. Även dessa axon går i kranial- och ryggmärgsnerverna. Många axon är inlindade i ett fetthaltigt hölje som kallas myelin och består av en speciell typ av celler som kallas gliaceller. Myelinet 24
neurofarmakologi.indd 24
är isolerande och gör att nervimpulsen kan färdas mycket snabbare längs axonet, upp till 120 Dendriter meter per sekund. Utan myelin är hastigheten betydligt långsammare, ner till mindre än 0,1 meter per sekund i de allra tunnaste axonen. När man tittar på ett snitt av hjärnan eller ryggmärgen ser man att vissa områden är vita och andra grå. Den vita substansen består av myelin medan den grå substansen är cellkroppar med dendriter och omyeliniserade axon. Om myelinet tunnas ut eller helt försvinner, vilket sker vid den neurologiska sjukdomen multipel skleros (MS ), kan nervimpulser inte längre fortplantas längs axonet. Vid MS påverkas myelin i storhjärnan, lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen, troligen på grund av en immunologisk reaktion. Det ger upphov till en rad olika symtom som synstörningar, känselbortfall och gångsvårigheter, men även psykiska symtom som svårigheter att tänka, humörsvängningar och depression är vanliga.
Nervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
Visste du att … I slutet av 1980-talet kom det alarmerande vetenskapliga rön som visade att kronisk stress kan ta död på nervceller i hippocampus, ett område i hjärnan som är viktigt för minne och inlärning. Dessa resultat rönte ett väldigt stort intresse, inte minst då effekten verkade förmedlas av stresshormonet kortisol. Kortisol har en starkt hämmande effekt på immunförsvaret och används i form av kortison för behandling av en rad olika immunologiska sjukdomar, som reumatism och svåra allergier. Naturligtvis var man orolig för att kronisk behandling med kortison också skulle förstöra nervceller i hippocampus. Men tack och lov visade sig resultaten vara en artefakt i den teknik som användes för att se skillnad på levande och döda nervceller. Nervcellerna i hippocampus dör inte av stress, men dendriternas förgreningar minskar, en effekt som dessutom verkar vara reversibel. När stressen upphörde växte dendriterna ut igen – i alla fall på råttor. Senare forskning har visat att hos nervceller i amygdala, ett annat område i hjärnan, som är involverat vid rädsla och ångest, verkar dendriternas förgreningar i stället öka under kronisk stress (McEwen, 2006).
Dendritutskott
Synapsvesikel med neurotransmittorer
Presynaptisk axonterminal
Axonkägla
Synapsklyfta
Initiala segmentet
Postsynaptiskt dendritutskott Postsynaptiska receptorer
Figur 2 3 Synapser Signaler mellan nervceller över förs i så kallade synapser. De består av en presynaptisk del som utgörs av en axonterminal på en nervcell och en postsynaptisk del som vanligen utgörs av ett den dritutskott på en annan nervcell. Men synapser finns även på cellkroppen, axonet eller axonterminalen. Mellan den presynaptiska delen och den postsynap tiska delen finns ett litet mellanrum som kallas för sy
Området där impulsen överförs från en nervcell till nästa kallas för synaps (figur 2.3). Synapsen består av tre olika delar: en presynaptisk del som utgör axonterminalen (presynaptisk terminal) på den avfyrande nervcellen, synapsklyftan som utgör gapet mellan axonterminalen och nästa nervcell och en postsynaptisk del på den mottagande nervcellen. Den postsynaptiska delen utgör kontaktytan på den mottagande nervcellens dendrit, cellkropp, axon eller axonterminal. Nervcellen och neurotransmission
neurofarmakologi.indd 25
napsklyfta. Inne i axonterminalen finns små blåsor som kallas synapsvesiklar och som innehåller neurotrans mittorer. I cellmembranet på den postsynaptiska nerv cellen sitter så kallade receptorer som neurotransmit torer binder till.
25
2016-03-10 15:04
Figur 2.4. Vilomembranpotentialen. När nervcel högre utanför cellen än inne i den, medan koncentra tionen av (K+) är högre inne i cellen. Denna koncen trationsskillnad upprätthålls genom att natriumjonka
Na+ K+
3Na+
lens axon är i vila är koncentrationen av (Na+) mycket
– 70 mV
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
Cellmembran
naler är stängda vilket förhindrar inflöde av natrium.
2K+
Däremot finns det kaliumjonkanaler som är öppna,
Axon
men utflöde av kalium förhindras delvis av att det finns negativt laddade proteiner inne i nervcellen som attra
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
herar de positivt laddade kaliumjonerna. Koncentra tionsskillnaderna upprätthålls även av den så kallade
Cellmembran
natrium–kaliumpumpen som pumpar ut tre natriumjo ner i utbyte mot att två kaliumjoner pumpas in i cellen.
Visste du att … En nervcell kan ha uppskattningsvis 1 000 till 10 000 synapser, och vissa typer av nervceller i hjärnbarken kan kanske till och med ha så många som 20 000 till 30 000 stycken. Synapser är inte statiska utan nya bildas hela tiden och gamla bryts ner. När vi är vakna bildas nya synapser och under sömnen kommer vissa av dessa att försvagas och till slut brytas ner. Sömnen förhindrar därmed att alltför många kopplingar mellan nervceller skapas. Man har i försök på människor sett att stimuli som normalt är ofarliga kan utlösa ett epileptiskt anfall om man hindrar försökspersoner från att sova. Troligen beror det på alltför många synapser (Tononi & Cirelli, 2006; Huber m.fl., 2013).
26
neurofarmakologi.indd 26
Aktionspotentialen
Nervimpulsen, eller aktionspotentialen, är en mycket kortvarig (normalt en millisekund) elektrisk urladdning som fortplantar sig längs med axonet. Urladdningen uppkommer på grund av snabba förändringar i den elektriska spänningen över nervcellens cellmembran. I vila, det vill säga när ingen information från andra nervceller når cellen, råder en negativ laddning inne i nervcellen på grund av ett överskott av negativt laddade molekyler i jämförelse med den omgivande miljön (extracellulärvätskan). Detta ger upphov till en spänning över cellmembranet, en vilomembranpotential, som ligger på ca −70 millivolt hos människans nervceller (faktaruta 2.1 och figur 2.4). Om de negativt laddade molekylerna hade kunnat passera ut ur nervcellen eller om de positiva molekylerna hade kunnat passera in i cellen hade spänningsskillnaden jämnats ut. Men eftersom cellmembranet inte släpper igenom laddade partiklar upprätthålls spänningen. Nervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
Figur 2.5. En nervcell kan få flera tusen olika signaler från andra nervceller. Signalen överförs i så kallade sy
Rött för exitatorisk synaps
napser, som är antingen stimulerande eller hämman Blått för inhibitorisk synaps
de. Signalerna som kommer in via dendriterna rör sig mot cellkroppen och integreras med dem som kommer in direkt till cellkroppen. I axonkäglan summeras sig nalerna, och om det leder till en depolarisering (min skad spänning över cellmembranet) av nervcellen till
Axonkägla Initiala segmentet
ett visst tröskelvärde kommer en nervimpuls (aktions potential) att starta i det initiala segmentet. Därefter leds nervimpulsen vidare längs axonet till axontermi nalen. Om däremot summan av alla inkommande sig naler inte når tröskelvärdet eller leder till en ökad spän ning över cellmembranet (hyperpolarisering), kommer ingen aktionspotential att uppstå.
Faktaruta 2.1. Vilomembranpotentialen. Det finns två olika krafter som avgör hur laddade
empel ett cellmembran, uppstår en spänning
partiklar kommer att röra sig i en lösning. Den ena,
(potentialskillnad) över barriären (cellmembranet).
diffusionskraften som strävar efter att utjämna kon
Denna mäts i volt (V). Hos nervcellen finns en po
centrationsskillnader, gör att partiklar kommer att
tentialskillnad mellan cellens inre miljö (intracellulär
röra sig från områden med hög koncentration till
vätskan) och den yttre miljön (extracellulärvätskan).
områden med låg koncentration tills koncentratio
Detta beror på att det inne i cellen finns fler nega
nen av partiklar är densamma i hela lösningen. Då
tivt laddade partiklar, bland annat proteiner, medan
har koncentrationsjämvikt uppnåtts. Den andra
extracellulärvätskan innehåller fler positivt ladda
kraften, den elektriska kraften, strävar efter att ut
de partiklar. För enkelhetens skull har man enats om
jämna skillnader i laddning, det vill säga att partik
att ange laddningen utanför nervcellen till noll även
lar med olika laddning rör sig mot varandra medan
om det egentligen finns ett överskott av positivt lad
lika laddningar stöter bort varandra. Elektrisk jäm
dade partiklar. Skillnaden i potential mellan cellens
vikt uppnås när summan av alla positiva laddningar
ut- och insida blir då negativ och uppgår normalt till
är lika stor som summan av alla negativa laddningar.
mellan −40 och −90 millivolt i vila, det vill säga när
Under vilomembranpotentialen samverkar dessa två
inga signaler från andra nervceller når cellen. Denna
krafter så att en spänning uppstår (figur 2.4).
spänning över nervcellens cellmembran kallas för vi-
När laddade partiklar med motsatt laddning åt
lomembranpotential.
skiljs av en barriär som de inte kan passera, till ex
Nervcellen och neurotransmission 27
neurofarmakologi.indd 27
2016-03-10 15:04
mV
4
+ 30
5 0
3
2
–50 –70
Tröskelvärde
1
Vilomembranpotential 6
Figur 2.6. Aktionspotentialen. 1. När nervcellen är i vila ligger membranpotentialen på ca −70 mV. Denna potential kallas för vilomembran potentialen. 2. Om alla inkommande impulser till nervcellen leder till att spänningen sjunker (depolariserar), det vill säga blir mindre negativ, och når ett visst tröskelvärde (i figuren −50 mV), kommer spänningskänsliga natriumjon kanaler att öppnas. 3. När natriumjonkanaler öppnas kommer natriumjoner att flöda in i cellen via diffusion eftersom koncentra tionen av natrium är mycket högre utanför cellen än inne i den. Detta leder i sin tur till att spänningen över cellmembranet mycket snabbt sjunker ytterligare. Till sist har så många positivt laddade natriumjoner ström mat in i nervcellen att den blir positivt laddad. 4. När en viss spänning nås kommer de spänningskänsliga natriumjonkanalerna att stängas. I stället öppnas spänningskänsliga kaliumjonkanaler, som också reagerar på depolariseringen, men med en viss fördröjning. 5. Eftersom koncentrationen av kalium är lägre utanför cellen kommer kalium i stället att strömma ut ur cel len. Därmed förlorar nervcellen positiv laddning och blir åter negativt laddad. Denna process kallas repolarise ring, eftersom spänningen åter går mot vilomembranpotentialen. De spänningskänsliga kaliumjonkanalerna stängs inte direkt när vilomembranpotentialen nås utan med en viss fördröjning. Därmed kommer membran potentialen att sjunka till ett värde som ligger under spänningen i vila, så kallad hyperpolarisering, på grund av ett massivt utflöde av kaliumjoner. 6. Efter hand kommer dock kaliumjoner att strömma in igen och vilomembranpotentialen att återställas. Natrium–kaliumpumpen återställer skillnaden i jonkoncentration mellan nervcellens in- och utsida.
28
neurofarmakologi.indd 28
Nervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
I cellmembranet finns jonkanaler och när de öppnas kan laddade joner strömma ut ur eller in i cellen och påverka spänningen. Det är just det som händer när en nervimpuls (aktionspotential) uppstår. Det är framför allt positivt laddade natrium- och kaliumjoner som via så kallade spänningskänsliga natrium- och kaliumjonkanaler kan passera cellmembranet och därmed påverka spänningen. Dessa jonkanaler är normalt stängda och öppnas bara när den elektriska spänningen över cellmembranet sjunker till ett visst värde – det är därför de kallas spänningskänsliga. Koncentrationen av natrium är högre utanför nervcellen än inne i den medan koncentrationen av kaliumjoner är högre inne i cellen än utanför (figur 2.4). Det gör att natriumjoner kommer att strömma in i cellen när natriumjonkanaler öppnas, medan kaliumjoner kommer att strömma ut ur cellen när kaliumjonkanaler öppnas. En nervcell får hela tiden signaler från andra nervceller (figur 2.5). Om summan av dessa signaler leder till att spänningen över membranet sjunker till ett visst värde, tröskelvärde, kommer spänningskänsliga natriumjonkanaler att öppnas och en aktionspotential uppstår (se figur 2.6). Om de inkommande impulserna till nervcellen minskar spänningen över cellmembranet men inte når till tröskelvärdet, kommer ingen aktionspotential att genereras. Detta beror på att tröskelvärdet måste nås för att de spänningskänsliga natriumjonkanalerna ska öppnas. Aktionspotentialen är således en allt-eller-inget-signal. Under repolariseringsfasen när kaliumjoner strömmar ut ur nervcellen och spänningen återgår till vilopotentialen (se figur 2.6) kan ingen ny aktionspotential uppstå. Det beror på att natriumjonkanalerna är inaktiverade, vilket innebär att de inte kan öppnas igen under en kort period, cirka 2 millisekunder. Den här perioden kallas refraktärperiod. Det innebär att
den högsta möjliga frekvensen för en nervcell är 500 impulser per sekund. Under fysiologiska betingelser förekommer emellertid sällan frekvenser över 200−300 impulser per sekund och många nervceller i hjärnan har mycket långsammare frekvens, ett par impulser per sekund. Under perioden när nervcellen är hyperpolariserad är natriumjonkanalerna återställda men det krävs en kraftigare stimulering för att nå tröskelvärdet och därmed starta en aktionspotential än när den är i vila.
Visste du att … Läkemedel som används vid lokalbedövning, så kallade lokalanestetika, verkar genom att hämma aktionspotentialer. Mer specifikt blockerar lokalanestetika de spänningsberoende natriumjonkanalerna genom att plugga igen själva kanalöppningen. Därmed förhindras natriumjoner från att passera in i nervcellen och ingen aktionspotential uppstår. Eftersom smärta förmedlas till hjärnan via aktionspotentialer kommer vi inte att känna någon smärta. Men lokal anestetika hämmar inte bara de nervceller som förmedlar smärta utan även dem som förmedlar beröring, och därför får vi även ett känselbortfall i det område som har lokalbedövats. Vid mitten av 1800-talet fann man att kokain som hade utvunnits ur kokablad hade lokalbedövande effekter och man började använda det vid operationer. Många av de lokalanestetika som används i dag har mer eller mindre utvecklats från kokainmolekylen.
Nervcellen och neurotransmission 29
neurofarmakologi.indd 29
2016-03-10 15:04
Tabell 2.1. Neurotransmittorer. Grupp
Neurotransmittor Acetylkolin
Monoaminer
Adrenalin (framför allt i det perifera nervsystemet) Dopamin Noradrenalin Serotonin
Aminosyror
GABA Glutamat
Neuropeptider
CCK (kolecystokinin) CRF (kortikotropinfrisättande faktor) Galanin Neurotensin NPY (neuropeptid Y) Opioider (enkefalin, endorfin, dynorfin) Oxytocin Substans P
Neurotransmission I en nervcell fortplantar sig nervimpulsen elektriskt längs axonet, men vid överföringen till nästa nervcell omvandlas den till att bli kemisk. Själva överföringen sker med hjälp av en grupp ämnen som kallas för neurotransmittorer, till exempel serotonin och dopamin (tabell 2.1). Man brukar benämna grupper av nervceller som syntetiserar samma neurotransmittor efter transmittorns namn. Till exempel kallar man nervceller som syntetiserar noradrenalin för noradrenerga, de som syntetiserar GABA för GABA erga nervceller, etc. Dock kallas de nervceller som syntetiserar acetylkolin för kolinerga och inte acetylkolinerga. Tidigare trodde man att en nervcell bara kunde syntetisera och frisätta en typ av neurotransmittor, men senare studier har visat att till exempel neuropeptider ofta samexisterar med en annan neurotrans mittor. Neurotransmittorer är förpackade i små 30
neurofarmakologi.indd 30
blåsor inne i nervterminalen som kallas synapsvesiklar. Signalöverföringen sker i flera steg och stegen kallas med ett gemensamt namn för neurotransmission. Neurotransmissionen illustreras i figur 2.7. I axonterminalen finns rikligt med spänningskänsliga kalciumjonkanaler. När en aktionspotential når axonterminalen kommer dessa kanaler att öppnas och kalcium, vars koncentration är högre utanför nervcellen, kommer då att strömma in i nervcellen. Det leder till att synapsvesiklarna förflyttar sig mot cellmembranet och sedan smälter samman med det. På så sätt kommer neurotransmittorn att frisättas ut i synapsklyftan. Mängden neurotransmittor som frisätts vid en aktionspotential beror framför allt på hur mycket kalciumjoner som strömmar in i axonterminalen samt på hur många synapsvesiklar som smälter samman med cellmembranet. Efter att neurotransmittorn har frisatts till synapsklyftan kommer transmittormolekylerna att diffundera till den postsynaptiska nervcelNervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
1
Spänningskänslig kalciumjonkanal 6a
Ca2+ 6b
2
Presynaptisk nervcell (axonterminal)
+ –
+
7
3
5a
Synapsklyfta
5b 4
Postsynaptisk nervcell (dendritutskott)
Transportör
Neurotransmittor Metabolit Enzym Aktionspotential Receptor
Synapsvesikel –
Hämning av frisättning
+
Stimulering av frisättning
Figur 2 7 Neurotransmission 1 När en aktionspotential når axonterminalen öppnas spänningskänsliga kalciumjonkanaler och kalciumjo ner strömmar in i cellen. 2 Kalcium sätter igång en rad kemiska reaktioner som leder till att synapsvesiklar drar sig mot cellmembran et och smälter samman med det. 3 Neurotransmittorn frisätts ut i synapsklyftan och diffunderar till den postsynaptiska nervcellen. 4 Neurotransmittorn binder till postsynaptiska receptorer, vilket antingen leder till en stimulerande eller till en hämmande signal i den postsynaptiska nervcellen. Därefter släpper neurotransmittorn från receptorn. 5 Neurotransmittorn pumpas tillbaka in i den presynaptiska axonterminalen med hjälp av en så kallad trans portör (a), eller bryts ner till en inaktiv metabolit av enzym i synapsklyftan (b). 6 Den neurotransmittor som återupptas pumpas in i nya synapsvesiklar (a) och återanvänds, eller bryts ner till en inaktiv metabolit av intracellulära enzymer (b). 7 En viss mängd frisatt neurotransmittor kommer att binda till presynaptiska autoreceptorer, vilket leder till minskad frisättning av transmittorn.
Nervcellen och neurotransmission
neurofarmakologi.indd 31
31
2016-03-10 15:04
len där de binder till specifika mottagarproteiner, receptorer, som sitter i cellmembranet. När neurotransmittorn binder till receptorn startar olika processer i den postsynaptiska nervcellen som antingen ökar sannolikheten för att en aktionspotential ska genereras (stimulerande synaps), eller minskar sannolikheten för detta (hämmande synaps). Det är sedan summan av alla inkommande signaler i de tusentals synapser som en nervcell har som avgör om en aktionspotential uppstår eller inte (figur 2.5). Vissa neurotransmittorer kan påverka den presynaptiska nervcellen som frisatte trans mittorn via så kallade autoreceptorer. Pre synaptiska autoreceptorer sitter på axonterminalerna och reglerar frisättning av den egna transmittorn. Somatodendritiska autoreceptorer sitter på cellkroppen och på dendriter och påverkar framför allt nervcellens impulsfrekvens och syntesen av neurotransmittorn. Båda dessa typer av autoreceptorer har en hämmande effekt på nervcellen, det vill säga när de stimuleras hämmas frisättningen respektive impulsfrekvensen och syntesen av transmittorn. De fungerar därför som en broms på neurotransmissionen. Nedbrytning och återupptag av neurotransmittor
Neurotransmittorn binder bara en väldigt kort stund (millisekunder) till receptorn och om transmittorn inte hade försvunnit från synapsklyftan skulle den binda till receptorn igen och förlänga signalen. Därmed skulle inte den postsynaptiska nervcellen märka av om den presynaptiska nervcellen avfyrade en ny aktionspotential och mer neurotransmittor frisattes, eftersom alla receptorer redan skulle vara upptagna av neurotransmittorer. Det är därför väldigt viktigt att transmittorn snabbt försvinner från synapsklyftan efter att ha bundit till receptorn. Den försvinner i huvudsak via två olika 32
neurofarmakologi.indd 32
mekanismer: enzymatisk nedbrytning av transmittorn eller återupptag tillbaka till den presynaptiska axonterminalen (figur 2.7). Acetylkolin är den neurotransmittor som överför information om vilka rörelser vi ska göra från det centrala nervsystemet till våra skelettmuskler. När aktionspotentialen från det centrala nervsystemet når axonterminalen frisätts acetylkolin som därefter binder till receptorerna på skelettmuskelcellerna. Det leder till att muskeln drar ihop sig (kontraherar), och därefter släpper acetylkolin från receptorn och bryts ner av enzymet acetylkolinesteras i synapsklyftan. Acetylkolinesteras anses vara kroppens snabbaste enzym och kan bryta ner ca 25 000 acetylkolinmolekyler per sekund (!).
Visste du att … Botulinumtoxin,
som är ett av de giftigaste ämnen man känner till, verkar genom att blockera synapser mellan nerver och skelettmuskelceller. Toxinet tar sig in i axonterminalen och förhindrar att synapsvesiklar smälter samman med cellmembranet. På så sätt hämmas frisättningen av acetylkolin till muskelcellen vilket leder till muskelsvaghet, eftersom muskeln inte kan kontraheras utan acetylkolin. De muskler som drabbas först är ansiktsmusklerna och giftet sprider sig sedan till armar och ben. Även andningsmusklerna kan påverkas, och botulinumförgiftning kan i svåra fall leda till koma och död.
Andra neurotransmittorer, som monoaminerna dopamin, noradrenalin och serotonin, pumpas tillbaka in i den presynaptiska axonterminalen via särskilda transportproteiner som kallas för transportörer eller återupptagsNervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
Figur 2 8 Syntes av neurotransmittorer Syntesen av de neurotransmittorer som är neuropeptider styrs från cellkärnan och äger rum i ribosomerna som finns i cell kroppen och till viss del i dendriterna. Neuropeptider na innesluts därefter i vesiklar som transporteras till
DNA
axonterminalen via mikrotubuli. Övriga neurotrans mittorer syntetiseras framför allt i axonterminalen på
RNA
följande sätt: 1 En prekursor, till exempel en aminosyra, tas upp av nervcellen via specifika transportproteiner. 2 Prekursorn omvandlas med hjälp av enzymer i ett eller flera steg till färdig neurotransmittor. 3 Neurotransmittorn pumpas in i och förpackas i sy napsvesiklar.
1 Aminosyra/kolin
2 Mellanprodukt
Neurotransmittor
3
pumpar. Det är serotonintransportören som är målprotein för de så kallade SSRI -preparaten och det är genom att påverka dopamin- och noradrenalintransportörerna som drogerna amfetamin och kokain ger upphov till sina centralNervcellen och neurotransmission
neurofarmakologi.indd 33
Ribosomer Enzym Vesikel med neuropeptid Mikrotubuli
stimulerande effekter. När neurotransmittorn har återupptagits till axonterminalen kan den pumpas in i synapsvesiklar och frisättas vid nästa aktionspotential. På så sätt kommer en viss del av de återupptagna neurotransmitto33
2016-03-10 15:04
rerna att återanvändas. Alternativt kommer de att brytas ned av enzymer som finns inne i terminalen. Ett sådant enzym är monoaminoxidas (MAO ) vilket som namnet anger bryter ner de neurotransmittorer som är monoaminer, det vill säga serotonin, dopamin och noradrenalin. De neurotransmittorer som är peptider, de så kallade neuropeptiderna, återupptas inte till den presynaptiska nervcellen utan bryts ner av enzymer i synapsklyftan. Mängden nedbrytande enzym varierar och påverkas bland annat av nervcellens aktivitet, men det är troligt att den även kan påverkas av vissa läkemedel. Om mängden enzym ökar kommer fler neurotransmittormolekyler att brytas ned och därmed kommer neurotransmissionen att minska på grund av att färre receptorer på den postsynaptiska nervcellen kommer att stimuleras. På motsvarande sätt ökar neurotransmissionen om mängden nedbrytande enzym minskar.
onterminalen. De är små proteiner och som alla proteiner syntetiseras de i cellkroppen. Därefter paketeras de i vesiklar som transporteras till axonterminalen (figur 2.8). Faktagranskat av Lennart Brodin, professor i neurovetenskap, Karolinska Institutet.
Syntes av neurotransmittor
Många neurotransmittorer syntetiseras i axonterminalen. Syntesen utgår från en så kal�lad prekursor som sedan i ett eller flera steg omvandlas till färdig transmittor med hjälp av enzymer (figur 2.8). I syntesen av mono aminerna är prekursorn en aminosyra som via två eller tre kemiska reaktioner blir till färdig neurotransmittor. Acetylkolin syntetiseras från kolin och via en enzymatisk reaktion bildas färdig neurotransmittor. Hur mycket neurotransmittor en nervcell syntetiserar påverkas framför allt av mängden och aktiviteten hos de enzymer som ingår i syntesen och i viss mån även av tillgången på prekursor. Eftersom enzymer är proteiner styrs produktionen av dem från cellkärnan som i sin tur påverkas av inkommande signaler från andra nervceller, men även av den egna transmittorn via autoreceptorer. Neuropeptider syntetiseras dock inte i ax34
neurofarmakologi.indd 34
Nervcellen och neurotransmission
2016-03-10 15:04
neurofarmakologi.indd 35
2016-03-10 15:04
Går det att kombinera psykoterapi och läkemedel? Vilka biverkningar ger sömnmedel? Hur påverkar SSRI känslolivet?
Gemensamt för de läkemedel som boken tar upp är att de alla påverkar hjärnans nervceller. För att underlätta förståelsen förklaras nervcellens byggnad och funktion, och centrala neurotransmittorer presenteras. Färgillustrationer tydliggör kemiska processer och medicinernas effekter i kroppen. Boken riktar sig till blivande och yrkesverksamma psykologer, psykoterapeuter och andra professioner inom beteendevetenskap och medicin. Lotta Arborelius är universitetslektor vid Karolinska institutet, docent i farmakologi och har undervisat i ämnet i över 20 år. Hon har doktorerat inom neuropsykofarmakologi och har bland annat forskat om utveckling av nya antidepressiva läkemedel.
ARBORELIUS NEUROFARMAKOLOGI
Neurofarmakologi ger grundkunskaper i farmakologi – vad som händer med ett läkemedel i kroppen och hur läkemedel fungerar. Dessutom ges en fördjupning i farmakologisk behandling för olika psykiatriska tillstånd, demens, epilepsi, smärta och sömn. Författaren beskriver vilka mediciner som används vid specifika sjukdomar, deras verkningsmekanismer och biverkningar. Hon redovisar även hur farmakologisk och psykologisk behandling kan samspela.
NEURO FARMA KOLOGI FÖR PSYKOLOGER, PSYKOTERAPEUTER
OCH BETEENDEVETARE
LOTTA ARBORELIUS
Foto: Claes Herrlander
ISBN 978-91-27-13779-0
9 789127 137790
978-91-27-13779-0 Neurofarmakologi.indd Alla sidor
2016-03-01 16:52