5
FEMTE UPPLAGAN
Njurmedicin U N D E R R E DA K T I O N AV M AT T I A S A U R E L L , O L A S A M U E L S S O N , GREGOR GURON OCH ASO SAEED
Njurmedicin Under redaktion av Mattias Aurell Ola Samuelsson Gregor Guron Aso Saeed Liber
Författare Tora Almquist, med.dr, överläkare, njurmedicin, Hälso- och sjukvårdsförvaltningen, Region Stockholm
Anders Larsson, professor, klinisk kemi och farmakologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Mattias Aurell, professor em., njurmedicin,
Tomas Lorant, docent, transplantationskirurgi, Uppsala universitet, Uppsala
Peter Bárány, docent, barnnefrologi och njurmedicin,
Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
Jennie Lönnbro Widgren, med.dr, överläkare, njurmedicin, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Mattias Brunström, med.dr, ST-läkare, kardiologi,
Johan Mölne, docent, överläkare, klinisk patologi,
Annette Bruchfeld, professor, njurmedicin,
A. Erik G. Persson, professor em., fysiologi,
Anders Christensson, professor, njurmedicin, Skånes universitetssjukhus, Malmö
Sven-Erik Ricksten, professor, avd. för anestesiologi och
intensivvård, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Fredrik Dunér, med.dr, överläkare, njurmedicin,
Aso Saeed, med.dr, överläkare, njurmedicin,
Marie Evans, med.dr, överläkare, njurmedicin,
Ola Samuelsson, docent, njurmedicin,
Marie Felldin, med.dr, överläkare/nefrolog,
Mårten Segelmark, professor, njurmedicin,
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Region Östergötland, Linköping
Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
Transplantationscentrum, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Anders Fernström, docent, överläkare, njurmedicin,
Universitetssjukhuset i Linköping
Gregor Guron, adj. professor, njurmedicin,
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Mathias Haarhaus, med.dr, bitr. överläkare, njurmedicin,
Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
Olof Heimbürger, docent, överläkare, njurmedicin, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Stefan Jacobson, professor, njurmedicin,
Danderyds sjukhus, Stockholm
Martin E. Johansson, professor, patologi,
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Uppsala universitet, Uppsala
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Skånes universitetssjukhus, Lund
Peter Stenvinkel, professor, njurmedicin, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Helena Strevens, med.dr, överläkare, kvinnokliniken,
Skånes universitetssjukhus, Lund
Maria Svensson, adj. professor, njurmedicin, diabetologi,
klinisk endokrinologi och metabolism, Uppsala universitet, Uppsala
Ulla-Britt Wennerholm, docent, överläkare,
kvinnokliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Innehåll
III. Njursvikt
Förord I. Anatomi, funktion och diagnostik
11
155
11 Akut njurskada och njuren i intensivvården 157
Sven-Erik Ricksten, Aso Saeed
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion 13
12 Kronisk njursjukdom 172
2 Rubbningar i elektrolyter och syra–basbalans 27
13 Hemodialys och annan extrakorporeal behandling 185
Martin Johansson, A. Erik G. Persson
Aso Saeed, Gregor Guron
Marie Evans, Peter Stenvinkel, Anders Christensson
Jennie Lönnbro-Widgren, Ola Samuelsson
3 Diagnostik av njursjukdom 50
Anders Larsson, Gregor Guron, Johan Mölne
14 Peritonealdialys 198 Olof HeimbÜrger
15 Njurtransplantation 209 II.
Njurens sjukdomar
71
4 Det nefrotiska syndromet 73 Ola Samuelsson
5 Glomerulonefrit 83
Annette Bruchfeld, Mårten Segelmark
6 Glomerulonefrit vid systemsjukdomar och infektioner 99 Mårten Segelmark, Annette Bruchfeld
7 Diabetesnefropati 113 Maria Svensson
8 Tubulus och interstitiets sjukdomar 123 Stefan Jacobson, Tora Almquist
9 Njuramyloidos och myelom 135 Olof HeimbÜrger
10 Hereditära och kongenitala njursjukdomar 142 Anders Fernström, Fredrik Dunér
Tomas Lorant, Marie Felldin
IV. Särskilda översikter
225
16 Primär hypertoni och hypertoni vid kronisk njursjukdom 227 Mattias Brunström, Gregor Guron
17 Sekundär hypertoni och renovaskulär hypertoni 239 Aso Saeed
18 Njursjukdom och anemi 249 Peter Bárány
19 Njure och mineralomsättning 257 Mathias Haarhaus, Peter Bárány
20 Njurar och hjärt-kärlsjukdom 270 Gregor Guron
21 Njure och graviditet 279
Helena Strevens, Ulla-Britt Wennerholm
22 Njurmedicinsk historik 291 Mattias Aurell
Register 299
Förord
Njurmedicin från 1997 föreligger här i sin femte upplaga. Den vänder sig nu som tidigare till läkare under grund- och AT-utbildning samt till ST-läkare i njurmedicin och många närliggande specialiteter inom invärtesmedicin, kirurgi, pediatrik, anestesi och intensivvård. Njurmedicinska kunskaper är viktiga inom många områden i dagens medicin. Boken vänder sig också till studerande och lärare inom vårdutbildningar och den utbildning som genomförs av läkemedelsbolag. Njurmedicin har genomgripande uppdaterats och förnyats. Samtliga kapitel har reviderats och moderniserats av sina tidigare författare, flera av dem med stöd av nya medförfattare. I ett helt nytt kapitel behandlas elektrolyt- och syra–basreglering ur ett kliniskt njurmedicinskt perspektiv. Bokens totala omfång har i stort sett kunnat behållas trots den ständigt ökande kunskapsmas-
san. Den ursprungliga dispositionen har också behållits, liksom de mycket uppskattade översikterna av njurarnas roll vid ett antal viktiga tillstånd som hjärt–kärlsjukdom och endokrina rubbningar. Njurmedicin är också uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus, vårdcentraler och mottagningar runt om i landet. Den har tidigare fyllt en angelägen uppgift som ett referensverk i njurmedicinska frågor och som bas för vidare studier, och det är också det uttalade syftet med denna upplaga av boken. Vi konstaterar att svensk njurmedicin har den imponerande bredd som möjliggör denna bok. Vi tackar alla nya och gamla medarbetare för ett mycket trevligt och konstruktivt samarbete och för all den stora kunskap som ni förmedlat. Vi tackar också förlagsredaktör Mari Falck för snabb och professionell framställning av boken. Göteborg, augusti 2020 Mattias Aurell, Ola Samuelsson, Gregor Guron och Aso Saeed
I.  Anatomi, funktion och diagnostik
1
Njurarnas anatomi, histologi och funktion Martin Johansson A. Erik G. Persson
Encelligt liv på jorden uppstod förmodligen i sötvattensdammar belägna på vulkaniska klipphällar för att sedan finna sin väg ned i uroceanen. Människans celler har i någon mening aldrig lämnat denna livsmiljö och njurarna är de organ som evolutionen skapat för att upprätthålla det inre havsvattnets sammansättning. Elektrolytkoncentrationer, syra–basbalans och kroppens vatteninnehåll måste hållas konstanta trots ibland stora variationer i tillförsel av bland annat vätska, näringsämnen och salter. Toxiner och metabola slutprodukter elimineras och blodtrycket kontrolleras av njurarna. Slutligen så är njuren även ett endokrint organ, genom insöndring av erytropoetin och aktivering av D-vitamin. I njuren bildas även renin, ett enzym av central betydelse för regleringen av vätske- och elektrolytbalans. När alla dessa funktioner krävs av två relativt små organ så är det knappast förvånande att njurarna på anatomisk, histologisk och fysiologisk nivå är synnerligen komplexa organ. En översiktlig kännedom om njurens struktur är därför en förutsättning för att kunna förstå njurens normala funktion och njursjukdomarnas uppkomst.
Anatomi och histologi Den mänskliga vuxna njuren mäter ungefär 12 × 6 × 3 cm och väger omkring 125–170 g hos män och 115–155 g hos kvinnor. De båda njurarna är belägna på ömse sidor om kotpelaren, och höger njure är cirka 2 cm mer kaudalt belägen än den vänstra, vars position relativt kotpelaren brukar anges till Th12–L3. Njurarna är retroperitoneala organ som omges av ett skyddande lager perirenalt fett. Utanpå fettet finns en bindvävsfascia som kallas Gerotas fascia. Njurens yta täcks av njurkapseln, en fast bindvävsstruktur som kan kännas som ett övergående motstånd då en biopsinål sticks mot njurytan [BILD 1.1]. Njurens mediala del är lätt framåtriktad, och här ses en slitsformad öppning som kallas hilus. Genom hilus passerar artärer, vener, lymfkärl, nerver och uretär in till det anatomiska område som heter njursinus. Strukturerna omsluts i njursinus av så kallat sinusfett, som är en del av det perirenala fettet. 13
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
Njurbark
Njurmärg
Njurbäcken
Calix
Uretär
Märgpyramid Njurkapsel
BILD 1.1. Längdsnitt genom njure.
Njurparenkymet består av den yttre njurbarken eller cortex, som omsluter den på djupet liggande märgen, medulla. Cortex och medulla uppvisar stora skillnader på anatomisk, histologisk och funktionell nivå. Ur metabol synvinkel är cortex och medulla nästan olika organ. Medan cortex är väl syresatt så är medulla delvis hypoxisk även under normala betingelser. Medullan är uppdelad i cirka 18 koniska avdelningar som kallas pyramider. Pyramidernas spetsar bildar medullas papiller och är riktade mot njurbäckenet och perforeras av utloppen från samlingsrören.
Njurens kärl Njurens huvudartär, arteria renalis, avgår från bukaorta. I hilusregionen och därefter i njursinus delar denna upp sig i en anterior och en posterior huvudgren. Från dessa avgår segmentartärer, som avger interlobarartärer. Det är först på denna nivå som artärträdet går in i njurparenkymet, och detta sker i gränszonen mellan cortex och medulla. Efter inträdet övergår interlobarartärerna i arteriae arcuatae och dessa fortsätter parallellt med njurytan längs gränsen mellan cortex och medulla. Från arcuataartärerna avgår slutligen interlobulärartärerna, som avger de afferenta tillförande arterioli vilka löper in 14
i glomerulus vid dennas vaskulära pol. Cortex är mycket välförsedd med artärer, medan medullan helt saknar artärer. I glomeruli delar den afferenta arteriolen upp sig i kapillärslingor för att sedan slås samman i en efferent arteriol. Detta arrangemang där ett kapillärnätverk på båda sidor har artärer är unikt för njuren och kallas rete mirabile. Den efferenta arteriolen bildar därefter ett kapillärt portasystem som försörjer de intilliggande tubuli eller ger upphov till de vasa recta som försörjer medulla på djupet. Kapillärerna ligger alldeles intill tubuli och kallas peritubulära kapillärer. Njurens samtliga artärer är så kallade ändartärer. Det innebär att arteriell ocklusion orsakar ischemi och infarkt av det nedströms försörjda området. Detta förklarar varför sjukdomar som angriper kärl, som vaskuliter, ofta får en explosivt skadlig inverkan på njuren. Glomerulonefriter och de flesta andra njursjukdomar inskränker i varierande omfattning cirkulationen genom glomeruli. Detta resulterar ofta i en sänkt perfusion genom de peritubulära kapillärerna och vasa recta. Därför drabbas tubuli oftast sekundärt till de primära glomerulära och vaskulära sjukdomarna. Njurens vener har motsvarande namn och löper parallellt med det arteriella systemet på alla nivåer för att slutligen lämna njuren som vena renalis. Nerver och lymfkärl De större intrarenala artärgrenarna, det vill säga arteriae arcuatae och arteriae interlobulares, omges i sitt intrarenala förlopp av lucker bindväv. I detta spatium löper även lymfkärl och nerver. Njurens vener löper i anslutning till, men omsluts inte av detta hölje.
Nefronet Njurens strukturella och funktionella enhet kallas nefron [BILD 1.2]. Nefronet tar sin början med njurens korpuskel (liten kropp). Korpuskeln består av glomerulus och den omgivande Bowmans kapsel. Den efterföljande strukturen heter njurtubulus som är ett långsträckt epitelialt rör vilande på ett basalmembran.
Anatomi och histologi
Kortikalt nefron
Aa. interlobulares Afferent arteriol
Bowmans kapsel
Juxtamedullärt nefron Afferent arteriol Glomerulus
Glomerulus
BILD 1.2. Blodförsörjning till kortikala och juxtamedullära nefron. Njurartären delar sig i interlobulärartärer som övergår i arcuata-artärer som följer bark–märggränsen. Från dessa avgår interlobularartärer riktade mot njurens yta. Härifrån utgår de afferenta arteriolerna. Dessa mynnar i glomeruluskapillärerna som går ihop i den efferenta arteriolen. Denna övergår till det peritubulära kapillärnätet och, för de juxtamedullära nefronen, vasa recta som försörjer njurmärgen.
Efferent arteriol V. interlobaris Bark
Bowmans kapsel
Märg
Efferent arteriol A. arcuata
Henles slynga
V. arcuata
A. interlobaris V. interlobaris Samlingsrör
Henles slynga Vasa recta
Längden på det mänskliga nefronet är omkring 30–55 mm. Njurtubulus består av proximala tubulus, tunna segmentet och slutligen distala tubulus. Tunna segmentet bildar tillsammans med proximala och distala tubulis raka segment den så kallade Henles slynga. Distala tubuli ansluter till samlingsrören, som ofta brukar räknas till njurtubuli även om samlingsrören bildas ur ett annat embryonalt anlag än det metanefriska mesenkym som bildar övriga tubulus. Varje njure innehåller mellan 800 000 och 1 200 000 nefron. Antalet nefron är strikt kopplat till njurens funktionsgrad och äldre personer har färre nefron på grund av åldersrelaterad nefroskleros.
proximala och distala tubuli, de initiala delarna av samlingsrören, interlobulära kärl och peritubulära kapillärer. De medullära strålarna utgörs av proximala och distala tubulis raka delar samt samlingsrören. Här ligger de tubulära delarna tätt och parallellt packade, till skillnad från i den mer kaotiskt anordnade labyrinten. Syrgasnivåerna i de medullära strålarna är intermediära mellan den normoxiska cortex och hypoxiska medulla, vilket gör att njurischemi drabbar de tubulära segmenten i strålarna mer uttalat än segmenten som finns i den kortikala labyrinten.
Nefronens övergripande arkitektur Njurcortex kan indelas i två strukturella regioner: den kortikala labyrinten och de medullära strålarna. I den kortikala labyrinten finner man glomeruli,
En glomerulus har en genomsnittlig diameter på 200 μm. Glomeruli är endast belägna i njurcortex [BILD 1.3]. Den afferenta arteriolen delas vid inloppet till glomerulus upp i glomerulära kapillärslyngor,
Glomerulus
15
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
Afferent arteriol Granularceller
Mesangialceller
ralt epitel). Motstående pol av Bowmans kapsel utgörs av entrén till proximala tubuli.
Ascenderande Hantes slynga Macula densa
Extraglomerulära mesangiala celler
Efferent arteriol Basalmembran
Fotutskott Parietala epitelceller
Endotelcell
Podocyt
Proximala tubulus
Bowmans kapsel
BILD 1.3. Längdsnitt genom Bowmans kapsel som visar glomerulus och den juxtaglomerulära apparatens anatomi.
som sedan slås ihop och bildar den bortledande efferenta arteriolen. Detta är nödvändigt för att skapa det hydrostatiska drivtryck som krävs för glomerulär filtration och för att medge justering av filtrationstrycket genom modulation av tonus i artärerna. En glomerulus består av tre cellslag. Innerst finns endotelceller i ett komplext förgrenande kapillärnystan. Detta utgår från den vaskulära polen och stabiliseras av ett trädformat nätverk mesangieceller, som även fortsätter utanför glomeruli som extraglomerulära mesangiala celler. Kapillärerna täcks av det glomerulära basalmembranet (GBM) och utanpå GBM omsluts kapillärerna av podocyter (visce16
Glomerulära endotelceller Endotelcellerna i de glomerulära kapillärerna är mycket tunna, och upp till 50 % av deras yta perforeras av så kallade fenestrationer vars diameter är cirka 75 nm. Endotelcellernas cellkärnor är oftast belägna invid mesangierna för att maximera filtrationsytan. Endotelcellerna producerar ett negativt laddat glykokalyx som utgör det första steget i filtrationsbarriären. Glykokalyx består av ett antal glykoproteiner som utkläder den luminala sidan av endotelets plasmamembran. Molekylära aggregat som når njuren via blodet kan fastna mellan endotelet och GBM. Om dessa ansamlingar är immunkomplex, så aktiveras ofta det cellulära immunsystemet intill de tunna endotelcellerna. Detta leder till svullnad, nekros och celldelning av endotelcellerna, ibland med närvaro av inflammatoriska celler som ockluderar kapillärlumen. Detta kallas för endokapillär proliferation och är ett proliferativt mönster som ofta ingår i den histologiska bilden vid glomerulonefriter. Mesangieceller Kapillärslingorna är arrangerade kring en kärna bildad av mesangieceller. En mesangiecell anses vara ett mellanting mellan pericyt, modifierad makrofag och glatt muskelcell. Funktionerna är flera, men den allra viktigaste är att mesangiecellerna kan rensa GBM från deponerat material. Även under normala betingelser så fastnar molekylära aggregat, framför allt mellan endotel och GBM. Utan en rensningsfunktion så skulle GBM sättas igen och filtrationen falla över tid. Denna viktiga rensningsfunktion fyller mesangiecellerna. De omges av sin egensyntetiserade extracellulärmatrix, den så kallade mesangiematrix, som visualiseras bäst med AB-PAS-färgning, där matrix färgas lila (se kapitel 3). Under normala förhållanden får maximalt två till tre mesangieceller finnas i ett matrixfält. Om antalet överstiger detta så kallas det mesangiecellsproliferation, vilket är ett ospecifikt men tidigt histologiskt tecken på njursjukdom. Detta kan ses vid majoriteten av njursjukdomar, som exempelvis vid glomerulonefrit eller diabetesnefropati.
Anatomi och histologi
Podocyter Podocyterna är bläckfiskformade komplexa celler och de största cellerna i glomeruli. Cellkroppen buktar ut i kapselrummet och podocyterna omsluter kapillärerna med sina fotutskott. En viktig funktion hos podocyterna är att likt tunnband bidra med mekanisk styrka till de underliggande kapillärerna, som är exponerade för arteriellt perfusionstryck. Tillsammans med endotelcellerna syntetiserar podocyterna det glomerulära basalmembranet. Membranet är negativt laddat och utgör en viktig del av filtrationsbarriären. Podocyterna tillverkar dessutom själva det dryga 40-tal strukturproteiner som ingår i det filtrationsslitsmembran som upptar mellanrummet mellan fotutskotten. Funktionen hos både endotelets glykokalyx och GBM baseras i hög grad på negativ laddning och repulsion av oftast negativt laddade plasmaproteiner. Funktionen hos filtrationsslitsarna baseras däremot på molekylstorlek och i viss utsträckning form. Podocyterna är således av central betydelse för upprätthållandet av filtrationsbarriären och sjukdomar som primärt drabbar podocyterna orsakar nästan alltid nefrotiskt syndrom (se kapitel 4). Denna grupp sjukdomar har under senare år alltmer kommit att kallas podocytopatier. Ett problem i detta sammanhang är att podocyterna är terminalt differentierade och därför inte kan dela sig som svar på skada. Podocyter kan oftast endast hypertrofiera eller undergå nekros eller apoptos. Parietala epitelceller Bowmans kapsel utkläds av ett enkelskiktat plattepitel. Dessa celler kallas för parietala epitelceller (PEC), och cellprofilen är så utplattad att man normalt endast ser cellkärnan avteckna sig mot kapselrummet [BILD 1.3]. Dessa celler har stor betydelse för njurens svar på skada. Vid förlust av podocyter orsakar det intrakapillära trycket i kapillärslyngorna ruptur av den bakomliggande kapillärväggen. Den skadade kapillärslingan häftar då vid det parietala epitelet. Komponenter i blodet orsakar en aktivering av PEC, vilket innebär att dessa ökar sin volym och kärnstorlek och börjar dela sig. De blir även motila och klättrar över till det skadade segmentet där de syntetiserar ärrvävnad, framför allt i form av kollagenfibrer. Resultatet blir en segmentell skleros som
bland annat ses vid sjukdomen fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) (se kapitel 5). Vid kraftig inflammation i glomeruli kan multipla hål slås upp i kapillärslingorna. Detta ses vid häftigt förlöpande glomerulonefriter och leder till en omfattande och diffus blödning till Bowmans kapselrum. Följden blir en massiv aktivering av PEC vilka ändrar form enligt ovan och börjar dela sig, för att därefter fylla upp Bowmans kapsel. Till detta lockas makrofager, och kombinationen av blod, prolifererande PEC och makrofager kallas för halvmåne (eng. crescent, se kapitel 3). Då PEC är belägna utanför det glomerulära nystanet så kallas bildandet av halvmånar för extrakapillär proliferation, till skillnad från mesangiell proliferation eller endokapillär proliferation.
Tubulus Proximala tubulus Glomerulär filtration bildar en sammanlagd dygnsvolym av primärurin på ungefär 180 liter. I denna volym finns över ett kilogram av elektrolyter, metabola byggstenar och näringsämnen, som kroppen inte får förlora. Efter passage genom tubuli återstår därför cirka 1,5 liter sekundärurin som når urinblåsan via uretärerna, resten har återabsorberats av tubuli. Då proximala tubulus utgör det första segmentet efter glomeruli så når utfiltrerade exogena och endogena toxiner först denna del av tubuli, vilket förklarar att denna del av tubuli oftast drabbas hårdast, dels av toxiner, men även röntgenkontrast och cytostatika. Proximala tubulus första del tar ett vindlande förlopp genom den kortikala labyrinten. Den sista delen är dock rak (pars recta) och löper i de medullära strålarna ned mot medulla, där den övergår till det tunna segmentet i Henles slynga. Proximala tubulus står för omkring 70 % av återresorptionen från det glomerulära ultrafiltratet. För att möjliggöra detta är proximala tubulus ungefär tio gånger så lång som distala tubuli, vilket inte alltid framgår av principskisser över nefronet. I proximala tubulus är transporten av kloridjoner, natriumjoner, aminosyror, glukos och vatten i grunden kopplad till ATP-driven Na+-transport [BILD 1.4]. Proximala tubulus har därför mycket hög 17
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
aktivitet på transportenzymet Na+-K+-ATPas, som är basolateralt lokaliserat. Detta kräver avsevärda mängder ATP, och därför upptas över 60 % av cellvolymen hos dessa celler av mitokondrier. Mitokondrietätheten möjliggör bildandet av stora mängder ATP, men leder också till att dessa celler är unikt känsliga för fallande syrgasnivåer. Detta är skälet till att proximala tubuli ofta får skador även vid primärt glomerulära tillstånd som glomerulonefriter, eftersom dessa inskränker perfusionen via den efferenta arteriolen och de peritubulära kapillärerna. Sepsis och hypovolemi är andra tillstånd som ofta orsakar skador på proximala tubuli genom hypoxi följande av ischemi. Normalt förekommer nästan ingen celldelning i tubuli, men efter tubulär skada uppvisar tubuli en ofta remarkabel kapacitet för regeneration. Henles slynga Henles slynga består av den avslutande delen av proximala tubulus, tunna segmentet samt inledningen av distala tubulus. Övergången till det tunna segmentet av Henles slynga sker abrupt i yttre medulla. De nefron (juxtamedullära nefron) vars glomeruli ligger i de djupare lagren av cortex har ett långt tunt segment i sin slynga som når inre medulla, där de vänder i en hårnålskurva för att övergå i distala tubulis raka segment. Nefron som utgår från glomeruli i yttre eller mellersta cortex har Henles slynga ned till yttre medulla. Henles slynga utgör en viktig komponent för att kunna skapa den motströmsförstärkning (eng. countercurrent mechanism) som medger koncentration av urinen (se avsnittet Mekanismen för koncentration av urin). Distala tubulus Den första delen av distala tubulus är rak (pars recta) och löper i medulla tillsammans med pars rectasegmentet av proximala tubulus och samlingsrören. Denna del kallas den tjocka uppåtstigande delen (eng. thick ascending limb, TAL) och ingår i Henles slynga. Även här sker återresorption av NaCl, vilket är av betydelse för skapandet av det hypertona medullära interstitiet som ligger till grund för nefronets förmåga att koncentrera urinen. När TAL når upp i cortex övergår distala tubulus till ett vindlande förlopp (pars convoluta). 18
Juxtaglomerulära apparaten Ett distinkt segment av distala tubulus ligger an mot glomerulus vaskulära pol precis i området där afferent och efferent arteriol är belägna. Detta arrangemang bildar den juxtaglomerulära apparaten, som har en tubulär och en vaskulär komponent. Den tubulära delen kallas macula densa och det distala epitelet har här ett distinkt utseende. Macula densacellerna monitorerar Na+- och Cl–-innehållet i urinen, och förändringar i koncentrationerna leder till signalering till den intilliggande afferenta arteriolen, ett fenomen som kallas tubuloglomerulär feedback (se avsnittet Autoreglering). I denna del av de afferenta arteriolerna är kärlväggens glatta muskelceller modifierade och innehåller renin (juxtaglomerulära celler). Juxtaglomerulära celler bildar renin, och reninfrisättning aktiverar det betydelsefulla renin– angiotensin–aldosteron-systemet (RAAS), delvis under inflytande av macula densa-signalering (se avsnittet Vätskebalans och blodtryck). Samlingsrören Distala tubuli ansluter till samlingsrören som tar sin början i cortex och därefter löper hela vägen ned till papillspetsen. Nefron efter nefron kopplas på under vägen och samlingsrören tilltar därför i diameter mot djupet. Samlingsrören består huvudsakligen av två celltyper, huvudceller (principalceller) och insprängda celler (eng. intercalated cells). De sistnämnda cellerna finns av två typer (a och b). I samlingsrören finns också flera isoformer av vattenkanaler, så kallade aquaporiner, som är av stor betydelse för slutreglering av urinens vatteninnehåll (se avsnittet Mekanismen för koncentration av urin). I samlingsrören finregleras också utsöndringen av Na+, K+ och H+. Interstitiet Med interstitiet menas den njurvävnad som återstår när man räknat bort glomeruli, tubuli och kärl. I en frisk njures cortex är detta inte mycket och brukar motsvara cirka 5–10 % av njurens kortikala volym. Mot djupet av medulla tilltar interstitievolymen gradvis till cirka 30–40 % mot papillspetsen. Interstitiet består av kapillärer, interstitiella celler och en lucker extracellulärmatrix. De peritubulära kapillärerna i cortex ligger tätt inpå tubuli. Dessutom fin-
Njurarnas funktion
ner man huvudsakligen två typer av interstitiella celler. Dels en fibroblastliknande cell, dels spridda dendritiska celler. Efter tubulära skador rekryteras dock inflammatoriska celler snabbt, och då framför allt lymfocyter och makrofager. Vid omfattande akut eller kronisk njurskada ersätts tubuli och glomeruli successivt med fibrös bindväv, vilket ökar interstitiets andel av vävnaden. Denna ärrvävnad produceras främst av de interstitiella fibroblasterna, som aktiveras av cytokiner och andra faktorer. De kallas då myofibroblaster, eftersom de börjar uttrycka kontraktila element.
Njurarnas funktion För att den renala utsöndringen ska kunna ske med tillräcklig hastighet krävs att en stor del av hjärtminutvolymen passerar njurarna samt att ett adekvat volymfiltrat bildas. Hos den unga friska människan uppgår det renala blodflödet (RBF) till cirka 1,2 l/ min, vilket motsvarar ungefär 25 % av hjärtminutvolymen. Vid normala hematokritnivåer betyder det att det renala plasmaflödet (RPF) är cirka 0,65 l/min. Då den normala produktionen av primärurin, den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), uppgår till 125 ml/min är filtrationsfraktionen (GFR / RPF) cirka 20 %. Under passagen genom tubulus reabsorberas större delen av primärurinen, vilket medför att urinproduktionen normalt är cirka 1 ml/min. Den tubulära hanteringen förändrar urinen avsevärt. Den slutliga utsöndringen av en substans (x) kan beskrivas som: utsöndring (x) = filtration (x) – reabsorption (x) + sekretion (x).
Pnet är skillnaden mellan de tryck som främjar filtrationen och de som motverkar den: Pnet = Pkap – (PBow + πkap) där Pkap är det hydrostatiska trycket i glomeruluskapillärerna som bestäms av det arteriella blodtrycket samt resistensförhållandena i den afferenta och den efferenta arteriolen (se nedan). Detta tryck motverkas av det hydrostatiska trycket i Bowmans kapsel (PBow) samt av kapillärernas kolloidosmotiska tryck (πkap). PBow är beroende av reabsorptions- och resistensförhållanden i tubulussystemet, vilket medför att ändringar i den tubulära reabsorptionen också påverkar storleken på GFR. Storleken på de beskrivna trycken kan inte mätas hos människan men kan uppskattas till värden enligt FAKTARUTA 1.1. Vidare leder detta till ett Pnet på 10 mm Hg. Det hydrostatiska tryckfallet från glomeruluskapillärernas proximala till dess distala ände är endast enstaka mm Hg. I den proximala delen av glomeruluskapillärerna är πkap cirka 20 mm Hg, medan det i den distala delen stiger till cirka 35 mm Hg på grund av att filtratet i princip är proteinfritt, vilket medför motsvarande ökning av den kapillära proteinkoncentrationen. Det i FAKTARUTA 1.1 angivna värdet för πkap är därför ett medelvärde av dessa. Kf är produkten av filtrationsmembranets yta och dess specifika hydrauliska konduktivitet. Den bestämmer hur stor vätskevolym som per tidsenhet filtreras över filtrationsbarriären vid ett visst Pnet. Olika ämnens laddning har stor betydelse för hur de filtreras. Permeabiliteten för substanser med negativa laddningar är lägre än för neutrala substanser med motsvarande storlek. Detta beror på negativt laddade strukturer i filtrationsbarriären som repellerar negativt laddade makromolekyler. Denna mekanism bidrar därför till att hålla filtrationen av
Filtrationsprocessen Drivkraften för den glomerulära filtrationen är skillnaden i tryck över filtrationsbarriären. Den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) styrs av det drivande nettotrycket (Pnet) och filtrationskoefficienten (Kf ) och kan beräknas enligt formeln:
FAKTARUTA 1.1.
Tryckförhållanden i glomerulus. Pkap
50 mm Hg
PBow
15 mm Hg
πkap
25 mm Hg
GFR = Pnet × Kf 19
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
plasmans (negativt laddade) proteiner på en låg nivå. Det negativt laddade glykokalyx på endotelcellernas insida anses här ha en viktig funktion.
Tubulusfunktioner Transportmekanismer Transporten över cellmembran kan vara aktiv eller passiv. Passiva transporter styrs av de sammanlagda elektrokemiska gradienterna över membranet. Transport kommer därför att ske mot den sida av membranet som har lägst koncentration av ämnet ifråga samt vid laddade partiklar mot den sida av membranet som har motsatt laddning. Den aktiva transporten innebär att energi, i form av ATP, utnyttjas för att transportera mot den elektrokemiska gradienten. Den aktiva transport som är den huvudsakliga drivande kraften för resorption i hela tubulisystemet är den basolaterala Na+/K+pumpen. Den transporterar 3 Na+ ut ur, och 2 K+ in i cellen, och medför att Na+-koncentrationen i tubuluscellen kommer att bli mycket låg. Därmed uppstår det en stor koncentrationsskillnad mellan tubuluslumen och tubuluscellen. Cellens inre är negativt laddat. Även detta underlättar inträdet av natriumjonen över det luminala cellmembranet. Den elektrokemiska gradienten för Na+ utnyttjas som drivkraft för transport av andra joner och molekyler över det luminala membranet. Dessa transportmekanismer kallas symporter eller antiporter. Med symport avses en transport där två eller flera substanser transporteras i en riktning. I en antiport driver den elektrokemiska gradienten av en substans transporten av en annan substans i motsatt riktning. Ett exempel på detta är den Na+/H+-antiport som finns bland annat i det luminala membranet i proximala tubulus. Här går Na+ in i cellen nedför sin elektrokemiska gradient samtidigt som H+ transporteras ut ur cellen. Om membranet är vattenpermeabelt sker en samtidig transport av vatten genom osmos. Proximala tubulus I proximala tubulus resorberas cirka 70 % av primärurinen. Vattenpermeabilitet är hög och vatten resorberas genom osmos. Här finns ingen mätbar 20
skillnad i osmolaritet mellan lumen och interstitialrummet. Vattenresorptionen sker transcellulärt via aquaporiner i de luminala och basolaterala membranen och paracellulärt mellan cellerna. Några koncentrationsskillnader för joner som Na+ eller K+ finns inte heller i tubulusvätskan utmed proximala tubulus. Däremot faller bikarbonatkoncentrationen från 28 till 8 mmol/l, medan kloridjonkoncentrationen ökar från 110 till 140 mmol/l utefter proximala tubulus förlopp. I BILD 1.4 sammanfattas transportmekanismerna i proximala tubulus. Na+-gradienten över det luminala membranet utnyttjas med hjälp av en symport till resorption av bland annat glukos och aminosyror, vilka transporteras mot sin kemiska gradient. Tubuluslumen
Celler
Kapillär Na+ + H2O
H 2O
3 Na+
Na+ Glukos
2 K+ Glukos Na+ + H2O
NaCl H 2O
H 2O
3 Na+ 2 K+
Tät cellkontakt
Na+ + H2O Na+
–
HCO3 3 Na+
H+
Membran mot lumen
2 K+
Basolateralt membran
Intercellulärrum
BILD 1.4. Proximala tubulis transportmekanismer. Den basolaterala Na+/K+-pumpen skapar en inåtriktad koncentrationsgradient för Na+ över det luminala membranet. Den driver olika symporter (t.ex. Na+/glukos) och antiporter (t.ex. Na+/H+). Vatten följer sedan passivt transcellulärt och paracellulärt. Även NaCl passerar paracellulärt.
Njurarnas funktion
Största delen av filtrerad glukos och aminosyror resorberas normalt i början av proximala tubulus. En viktig transportmekanism, inte minst för syra–basbalansen, är Na+/H+-antiporten. Na+ transporteras in i tubuluscellerna i utbyte mot H+ som transporteras mot sin koncentrationsgradient. I tubuluslumen förenas H+ med filtrerat HCO3– till kolsyra som snabbt dissocierar till CO2 och H2O under inflytande av enzymet karbanhydras, som finns i det luminala cellmembranet. CO2 diffunderar lätt in i proximala tubuluscellen och hydreras här till kolsyra, som åter dissocierar till H+ och HCO3–. H+ transporteras via antiporten ut i tubuluslumen, medan HCO3– transporteras till interstitiet. Nettoresultatet blir resorption av Na+ och HCO3–. Den stora resorptionen av HCO3– förklarar koncentrationsfallet för denna jon utefter proximala tubulus längd. För att elektroneutraliteten ska bibehållas måste någon annan negativ jon öka sin koncentration i lumen, och därför sker en ökning av den luminala Cl–-koncentrationen. Cl– resorberas paracellulärt i hela proximala tubulus men också transcellulärt i den senare delen. Mekanismerna för proximal K+-resorption är inte helt kända, men sannolikt sker den paracellulärt. Henles slynga Vattenpermeabilitet i den nedåtstigande delen av Henles slynga är hög, medan den är mycket låg i den uppåtstigande delen. Denna låga vattenpermeabilitet, tillsammans med att NaCl aktivt resorberas i den tjocka uppåtstigande delen, medför att tubulusvätskan i slutet av Henles slynga är hypoosmotisk med en NaCl-koncentration på 25–30 mmol/l. Denna transport är helt avgörande både för utsöndring av utspädd och av koncentrerad urin (se avsnittet Mekanismen för koncentration av urin). Reabsorptionen sker med en Na+/2Cl–/K+-symport i det luminala membranet, som kan blockeras med loopdiuretika. Na+ lämnar sedan cellerna via Na+/K+pumpen. Cl– transporteras via basolaterala jonkanaler ut till interstitiet [BILD 1.5 ]. En del av de reabsorberade K+-jonerna recirkulerar till lumen via apikala K+-kanaler. Detta medför ett positivt lumen som är drivkraft för paracellullär reabsorption av katjoner, däribland Ca2+ och Mg2+.
Henles tjocka slynga 1
Loop-diuretika
–
K+
+
3 Na 2K +
Na + 2Cl
–
K+ –
Cl 2
Distala tubuli Tiazider
–
Na + – Cl
+
3 Na 2K +
K+ – Cl Samlingsrör
3 Kaliumsparande diuretika
–
Na +
+
3 Na 2K
+
K+
BILD 1.5. Transportmekanismer i det distala nefronet: 1) I tjocka delen av Henles slynga driver den basolaterala Na+/ K+-pumpen en furosemidkänslig luminal Na+/ 2Cl– /K+symport. 2) I distala tubulus resorberas NaCl med en tiazidkänslig symport, samtidigt som det sker en sekretion av KCl. 3) I samlingsrören sker Na+-resorption och K+-sekretion via luminala kanaler.
Distala tubulus I distala tubulus resorberas Na+ och Cl– via en tiazidkänslig symportmekanism [BILD 1.5]. Samtidigt sker K+- och Cl–-sekretion till lumen via en annan symport. Ett ökat upptag av Na+ och Cl– ger en ökad sekretion av K+ och Cl–. Samlingsrören I huvudceller resorberas Na+ via en luminal Na+kanal (ENaC). Detta medför att lumen blir negativt, vilket utnyttjas för paracellullär reabsorption av Cl–. K+ secerneras via en annan luminal kanal. På huvudcellens basolaterala sida sker en uttransport av Na+ och en transport in i cellen av K+ via Na+/K+pumpen. På så sätt resorberas Na+ samtidigt som K+ secerneras. Detta medför en nettosekretion av K+ i 21
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
samlingsrören vid normal K+-balans. Dessa transporter står under inflytande av RAAS, via aldosteron, som ökar antalet luminala kanaler och mängden Na+-K+-ATPas [BILD 1.5]. I intercalated cells typ A sker sekretion av H+ via antingen en aktiv utbytesmekanism mellan K+- och H+-joner eller en aktiv H+-transport ut i tubuluslumen. Intercalated cells typ B är aktiva i synnerhet vid alkalos med sekretion av HCO3–. Genom dessa celler kan också Cl– reabsorberas.
Interstitiets osmolalitet mOsmol/kg 1 4
Bark
NaCl ADH + H 2O
Märg
3
22
ADH + H 2O
Mekanismen för koncentration av urin
Utspädd urin Den aktiva reabsorptionen av NaCl i den tjocka delen av ascenderande Henles slynga ligger till grund för förmågan att både späda och koncentrera urinen [BILD 1.6]. Epitelet är här relativt impermeabelt för vatten och en koncentrationsgradient på 200 mOsmol/kg kan upprätthållas transepitelialt. Reabsorptionen av NaCl medför att tubulusvätskan vid övergången mellan ascenderande Henles slynga och distala tubulus är hypoosmotisk. Vid frånvaro av antidiuretiskt hormon (ADH) är samlingsrörens epitel impermeabelt för vatten, och den redan hypotona tubulusvätskan kommer att spädas ut ytterli-
300
NaCl
H 2O
En av njurens viktigaste uppgifter är att upprätthålla en konstant osmolalitet i kroppsvätskorna. Detta sker genom att njuren har förmågan att variera urinens koncentration. Människan kan variera urinkoncentrationen mellan cirka 50 och 1 200 mOsmol/kg. Vi kan sålunda producera urin med en koncentration som endast är en sjättedel av plasmans koncentration, eller upp till fyra gånger plasmans koncentration. Över en längre tidsperiod är urinen i regel något mer koncentrerad än plasman. Detta sker för att kompensera för hypoosmotisk vätskeavgivning via svett, avdunstning från huden och andning. Kroppsvätskornas osmolalitet tenderar också hela tiden att stiga då högmolekylära ämnen i metabolismen bryts ned till lågmolekylära. Av betydelse är också att törstcentrum aktiveras vid en högre osmolalitet än mekanismen för urinkoncentrering. Detta innebär att urinen redan är något koncentrerad vid den punkt när vi börjar känna törst.
5
ADH +
600
H 2O
2
ADH + H 2O 1 200 Papillspets BILD 1.6. Transportmekanismer i urinkoncentreringen. 1) Proximala tubulus raka del. 2) Tunna delen av Henles slynga. 3) Tjocka delen av Henles slynga. 4) Distala tubulus. 5) Samlingsrör. I den tjocka delen av Henles slynga sker en aktiv resorption av NaCl. I närvaro av ADH är samlingsrören vattenpermeabla. För detaljer, se text.
gare i samlingsrören som en följd av Na+-resorptionen i detta segment. Koncentrerad urin Möjligheten att utsöndra koncentrerad urin beror på att det i medulla, från den kortikomedullära gränsen till papillspetsen, finns en longitudinell koncentrationsgradient i interstitiet. Denna uppkommer genom den så kallade motströmsförstärkningen, vars morfologiska grund är den U-formade Henles slynga [BILD 1.6]. För att skapa och upprätthålla en koncentrationsgradient krävs energi. I detta fall är den energikrävande processen den ovan nämnda resorptionen av NaCl i tjocka uppåtstigande Henles slynga. Den ökade interstitiella koncentrationen kommer att utjämnas med koncentrationen i nedåtstigande Henles
Njurarnas funktion
slynga via osmotiskt vattenutträde, och vätska med högre osmolalitet transporteras ned i medullan. Konsekvensen blir att koncentrationen i medullan ökar longitudinellt med den högsta koncentrationen vid papillspetsen. Urea som ackumuleras här genom reabsorption i den distala delen av samlingsrören bidrar också till den höga osmolaliteten, som leder till vattenreabsorption och koncentrering av urinen. Denna slutliga koncentration är beroende av de juxtamedullära nefronen, eftersom deras slyngor når ned till papillspetsen. För att sammanfatta det hela skapas genom flödet i den U-formade Henles slynga en stor longitudinell gradient av en mindre transversell. ADH är ett peptidhormon som bildas i hypotalamus och transporteras axonalt till neurohypofysen. Därifrån insöndras det till blodbanan. Frisättning stimuleras främst av stigande osmolalitet i plasma, som registreras av osmoreceptorer. Halveringstiden för ADH i plasma är cirka tio minuter. Denna snabba nedbrytning medför att ett stort vattenintag inom en timme leder till vattendiures på grund av utebliven ADH-effekt. Via förmaksreceptorer påverkar också blodvolymen ADH-insöndringen. Om blodvolymen drastiskt sjunker (storleksordningen 20–30 %) uppstår en massiv ADHfrisättning som ger maximal antidiures. När ADH binder till receptorer i samlingsrörens basolaterala membran stimuleras adenylatcyklas och produktionen av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Detta leder till att aquaporin 2-innehållande membranvesiklar inkorporeras i det luminala membranet och samlingsrörens epitel blir vattenpermeabelt [BILD 1.6]. Detta medför osmotiskt vattenupptag transcellulärt till det mer koncentrerade interstitiet, och urinen koncentreras. Det reabsorberas betydligt mer vatten från samlingsrörens kortikala del än från den medullära delen. Maximal koncentrering av urinen sker vid papillspetsen där interstitiets osmolalitet är som högst.
Renalt blodflöde (RBF) och glomerulär filtrationshastighet (GFR) Njurens blodflöde (RBF) bestäms av den arteriovenösa tryckskillnaden och den totala renala vasku-
lära resistansen (RVR). Denna påverkas av flera olika vasokonstriktorer och vasodilatorer. Trycket i glomeruluskapillären och därmed den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) kontrolleras av resistansförhållandena i den tillförande (afferenta) och den avförande (efferenta) arteriolen. Genom en separat kontroll av resistansförhållandena i de båda arteriolerna kan blodflöde och glomerulusfiltration delvis kontrolleras oberoende av varandra. Autoreglering RBF och GFR är autoreglerade. Det betyder att dessa variabler under normala förhållanden hålls konstanta inom ett arteriellt blodtrycksintervall på 80 till 180 mm Hg. Autoregleringen fungerar utan inflytande av hormoner, nerver eller metabola faktorer. Den förmedlas istället via en myogen kontrollmekanism och det tubuloglomerulära återkopplingssystemet. Den myogena mekanismen beror på att glatta muskelceller i arteriolerna svarar på en uttänjning med kontraktion. Den tubuloglomerulära återkopplingsmekanismen verkar genom att det tubulära flödet i Henles slynga förbi macula densa reglerar tonus i afferenta arterioler och GFR via en signal från den juxtaglomerulära apparaten. Vid en ökning av GFR kommer flödet i den uppåtstigande Henles slynga att öka, vilket leder till stegrad NaCl-koncentration i den distala delen av uppåtstigande Henles slynga där macula densa-cellerna (MD) är belägna. Dessa celler känner av NaCl-koncentrationen i urinen genom en Na/2Cl/K-symport i det luminala cellmembranet. Då MD-cellerna registrerar ökad NaCl-koncentration frisätter de ATP, som av ektonukleotidaser bryts ned till adenosin, vilket kontraherar den afferenta arteriolen samt sänker RBF och GFR.
Vasa rectas funktion Medullans blodflöde är endast cirka 10 % av RBF. Dess blodförsörjning sker via vasa recta [BILD 1.2]. Här pågår en motströmsutväxling mellan vasa rectas descenderande och ascenderande del. Denna är dock till skillnad från motströmsförstärkningen i 23
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
Henles slynga av passiv natur, och uppgiften är att bevara den koncentrationsgradient som har uppkommit genom aktiva processer. Det sker genom att osmotiskt aktiva partiklar diffunderar från den ascenderande delen till den descenderande och att partiklarna ”fångas” i de djupa delarna av medullan. Även koldioxid retineras i medullan genom denna mekanism. För syrgas gäller ett motsatt förhållande. Den diffunderar från den descenderande delen till den ascenderande slyngan, vilket medför ett lågt syrgastryck i den inre medullan. Här är också metabolismen låg och till stor del anaerob. I detta område är risken för hypoxisk njurskada som störst vid ischemi.
Njurarnas innervering Njuren har en riklig sympatisk innervering, och en ökning av sympatikustonus har flera effekter. Vid gradvis ökande sympatisk aktivitet stimuleras först den tubulära reabsorptionen av salt och vatten via inverkan på alfa-1-adrenoceptorer. Därefter stimuleras frisättning av renin från de juxtaglomerulära cellerna via beta-1-adrenoceptorer. Vid högre stimuleringsfrekvens får man också genom alfa-1-adrenoceptorer en konstriktion av både afferenta och efferenta arterioler. Renal nervstimulering har en blodtryckshöjande effekt. Njurarna saknar signifikant parasympatisk innervering.
Vätskebalans och blodtryck Njuren har central betydelse för regleringen av elektrolyt- och vätskebalans samt blodtryck. Vatten utgör hos en vuxen man cirka 60 % av kroppsvikten (hos kvinnan något mindre). Vattenvolymen hos en man på 70 kg är ungefär 42 liter. Av dessa är två tredjedelar (28 l) intracellulärvolym (ICV) och en tredjedel (14 l) extracellulärvolym (ECV). Då den dominerande katjonen i extracellulärvätskan är Na+ och den ADH-medierade mekanismen strävar efter att hålla osmolaliteten och därmed Na+-koncentrationen konstant, bestäms extracellulärvolymen till största delen av kroppens Na+-innehåll. Detta i sin tur styrs av en balans mellan intag och utsöndring. Den normala njuren har i regel inga 24
problem med att hålla kroppens Na+-innehåll konstant, trots ett intag som varierar inom vida gränser. Mekanismerna för den renala regleringen av kroppens Na+-innehåll är trots intensiv forskning fortfarande inte helt utredd. Det är dock klarlagt att RAAS spelar en viktig roll. Renin är ett proteolytiskt enzym som frisätts från de juxtaglomerulära cellerna i afferenta arterioler vid hypovolemi och lågt blodtryck. Den aktiva komponenten i systemet är angiotensin II, som har ett flertal effekter på vätskebalans och blodtryck, bland annat renal vasokonstriktion (både afferent och efferent), Na+-retention och stimulering av aldosteronfrisättning från binjurebarken [BILD 1.7]. Aldosteron stimulerar i sin tur Na+-resorption och K+-sekretion i det distala nefronet. Nyligen har man också funnit att kväveoxid i macula densa och den juxtaglomerulära apparaten spelar roll för blodtrycket. Andra mekanismer som deltar i regleringen av + Na -innehållet är det sympatiska nervsystemet, förmaksnatriuretisk faktor samt ett fenomen som kallas trycknatriures [BILD 1.8]. Det är viktigt att komma ihåg att det som avkänns i regleringen av kroppens Na+-innehåll är förändringar i volym och tryck. Detta sker via arteriella, kardiella och renala tryck- och volymreceptorer.
Syra–basregleringen Tillsammans med lungorna säkerställer njuren extracellulärvätskans pH inom ett snävt intervall (pH 7,35–7,45). Njurens reglering av syra–basbalans och kliniska aspekter på metabola syra–basrubbningar diskuteras i kapitel 2.
Njurarnas endokrina funktioner Utöver att säkerställa vatten-, elektrolyt och syra– basbalans i kroppen har njurarna viktiga endokrina funktioner: • De producerar hormonet erytropoetin som stimulerar bildningen av röda blodkroppar. • De aktiverar D-vitamin till dess aktiva form, som är viktig för kroppens kalciumbalans. • De utsöndrar renin, som har en central roll i kroppens blodtrycksreglering, bland annat via hormonet aldosteron (se ovan).
Njurarnas funktion
Renin–angiotensin–aldosteron-systemet (RAAS) Lever
Njure Angiotensinogen
Lungor
Renin Angiotensin I
Faktorer som stimulerar reninfrisättning: • sänkt blodtryck • minskad Na+ -leverans till macula densa (distala tubuli) • ökad sympatikusaktivitet till njuren
ACE Angiotensin II
Njure
Hypofysens baklob
Glatt muskulatur i kärl
Hypotalamus
Binjurebarken
Konstringerar efferenta arterioler och ökar tubulär Na+ -reabsorption
ADH-frisättning
Vasokonstriktion och hypertoni
Stimulerar törst
Aldosteronfrisättning
BILD 1.7. Renin–angiotensin–aldosteron-systemet (RAAS). ACE: angiotensin-converting enzyme.
Natriumutsöndring (x normalt) 4
3
B C D
2 E normalt intag
1
0
0
50
A
100 150 Medelartärtryck
200
BILD 1.8. Principskiss som illustrerar sambandet mellan blodtryck och utsöndring av natrium vid konstant intag av natrium. Vid en blodtrycksstegring från A till B orsakad av till exempel ökad hjärtminutvolym eller ökad perifer resistens ökar natriumutsöndringen och överskrider natriumintaget. Blodtrycket kan då inte bibehållas utan sjunker via C-D-E tillbaka till A där intag och utsöndring av natrium åter är i balans. Är utsöndringsförmågan av natrium nedsatt avstannar sänkningen av blodtrycket på den nivå där intag och utsöndring är i balans.
25
1 Njurarnas anatomi, histologi och funktion
Betydelsen av erytropoetin respektive D-vitamin vid normal och nedsatt njurfunktion beskrivs utförligt i kapitel 18 och 19. LITTERATUR
Alpern, R. J., Moe, O., Caplan, M. & Seldin, D. W. (red.) (). Seldin and Giebisch’s The kidney: physiology and pathophysiology. uppl. Oxford: Academic Press. Femte upplagan av ett standardverk i två band som spänner över hela njurfysiologin. Dyr, men värd sitt pris för den som dagligen arbetar med njurrelaterade frågor. Giebisch, G. H. & Wingo, C. S. (). Renal potassium homeostasis: a short historical perspective. Seminars in nephrology, ():–. Sammanfattningsartikel med ett historiskt perspektiv som tar sig an den komplexa renala regleringen av kaliumbalansen. Hall, J. E., Guyton, A. C. & Brands, M. W. (). Pressurevolume regulation in hypertension. Kidney international: supplement, :S–. Koncis sammanfattningsartikel som tar upp Guytons en gång banbrytande och fortfarande till stor del giltiga teorier om njurens roll i blodtrycksregleringen.
26
Johns, E. J., Kopp, U. C. & DiBona, G. F. (). Neural control of renal function. Comprehensive physiology, ():–. Utförlig genomgång av nervös kontroll av njurarnas reglering av vätskebalans och blodtryck. McDonough, A. A. (). Mechanisms of proximal tubule sodium transport regulation that link extracellular fluid volume and blood pressure. American journal of physiology: regulatory, integrative and comparative physiology, ():R–. Sammanfattningsartikel som länkar blodtryckskontrollen med funktionen av proximala tubulus. Steinhausen, M. & Endlich, K. (). Controversies on glomerular filtration from Ludwig to the present. Pflugers Archiv, ( suppl):R–. Intressant genomgång rörande glomerulär filtration med historisk vinkling. Valtin, H. (). ”Drink at least eight glasses of water a day.” Really? Is there scientific evidence for ” x ”? American journal of physiology: regulatory, integrative and comparative physiology, ():R–. Mycket intressant och lättsam artikel som tar upp urinkoncentreringsmekanismen ur ett vardagligt perspektiv.
Rubbningar i vattenbalans
2
Rubbningar i elektrolyter och syra–basbalans Aso Saeed Gregor Guron
Hyponatremi och hypernatremi uppstår till följd av rubbningar i de kontrollsystem som reglerar vattenbalans och plasmaosmolalitet. Förändringar i plasmaosmolalitet registreras av osmoreceptorer, vilka aktiverar kompensationsmekanismer som normalt effektivt korrigerar den initiala rubbningen. Symtomen vid dysnatremier orsakas främst av förändringar i cellvolym som uppstår när vatten rör sig över cellmembranen tills osmotisk jämvikt ställt in sig. Hjärnan är det känsligaste organet för volymförändringar eftersom den omsluts av skallbenet. Vid hyponatremi rör sig vatten intracellulärt och cellerna expanderar. Detta orsakar intrakraniell tryckstegring och en rad neurologiska symtom uppkommer. Volymexpansionen kan slutligen leda till inklämning av hjärnstammen och död. Vid hypernatremi, eller vid för snabb korrigering av kronisk hyponatremi, kan hjärnskador uppstå sekundärt till att cellvolymen minskar. Plasmaosmolalitet (mOsmol/kg H2O) bestäms av den sammanlagda koncentrationen av samtliga ämnen, oavsett om de är osmotiskt aktiva eller inte. Det är viktigt att skilja på mätt osmolalitet och effektiv osmolalitet (tonicitet). Effektiv osmolalitet bestäms av de ämnen som genererar en osmotisk tryckgradient över cellmembranen. Urea är ett exempel på ett ämne som är osmotiskt ineffektivt då det diffunderar fritt över cellmembran. Patienter med uremi kan därför ha en förhöjd plasmaosmolalitet men normal effektiv plasmaosmolalitet. P-osmolalitet (mOsm/kg H2O) = 2 × P-[Na+] (mmol/l) + P-[glukos] (mmol/l) + P-[urea] (mmol/l). Effektiv P-osmolalitet (mOsm/kg H2O) = 2 × P-[Na+] (mmol/l) + P-[glukos] (mmol/l).
Reglering av vattenbalans och plasmaosmolalitet Plasmaosmolalitet regleras inom ett snävt intervall (280–290 mOsm/kg H2O), trots stora variationer i vattenintag. De huvudsakliga reglersystemen är 27
2 Rubbningar i elektrolyter och syra–basbalans
1. njurarna, som under inflytande av antidiuretiskt hormon (ADH) anpassar vattenutsöndringen. 2. törstmekanismen, som styr vattenintaget. Vid vattenöverskott kan njurarna utsöndra 20–25 liter utspädd urin per dygn och vid vattenbrist kan urinen koncentreras och volymen minska till cirka 0,5 l/dygn. Njurens koncentrering av urinen kräver närvaro av ADH som ökar vattenpermeabiliteten i samlingsrören genom att aktivera vattenkanaler (framför allt aquaporin 2). Omvänt krävs avstängd ADH-frisättning för att kunna utsöndra en maximalt utspädd urin vid vattenöverskott. Vidare kan höga plasmakoncentrationer av ADH (vasopressin) orsaka vasokonstriktion och höja blodtrycket. Normalt regleras ADH-frisättningen främst av plasmaosmolaliteten som registreras av osmoreceptorer i främre delen av hypotalamus. En stegring av plasmaosmolaliteten med så lite som runt 1 % leder till ADH-frisättning. Då plasmaosmolaliteten sjunker under 280 mOsm/kg H2O stängs frisättningen av. ADH frisätts även vid sänkt effektiv arteriell blodvolym (EABV). Minskad EABV registreras av arteriella baroreceptorer och volymreceptorer i för-
maken, vilket leder till sänkt osmotisk tröskel för ADH-frisättning och en kraftigt ökad insöndring av hormonet. Det krävs en minskning av EABV med 5–10 % för att trigga ADH-frisättning. Hypovolemiinducerad ADH-frisättning ses därför framför allt vid sjukdomstillstånd som hjärtsvikt och levercirros och är orsaken till den hyponatremi som då ofta uppstår. I dessa situationer prioriteras volymreglering framför osmoreglering, och ADH frisätts oberoende av plasmaosmolaliteten. Vid sänkt EABV kan även aktiverat renin–angiotensin–aldosteronsystem (RAAS) stimulera ADH-frisättning via angiotensin II. Andra relativt vanliga stimuli för ADH-frisättning är smärta och illamående. När ADH-frisättningen drivs av andra orsaker än ökad plasmaosmolalitet och hypovolemi kallas tillståndet inadekvat ADH-sekretion (eng. syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH). Njurens vattenhantering Effekterna av ADH på tubulära celler i samlingsrören ses i BILD 2.1. Antidiuretiskt hormon orsakar en snabb (inom minuter) och reversibel ökning av vattenpermeabiliteten genom att aktivera främst aqua-
Supraoptiska kärnan Paraventrikulära kärnan Lumen
Huvudcell (principal cell) samlingsröret
Blod
Hypofysens baklob ADH
AQP2
AQP2
syn
tes
H2O
V2-receptor AQP2 mRNA ADH
H2O
Gs PKA
AQP2 H2O H2O
cAMP
Ac
ATP H2O H2O
AQP3
H2O H2O
AQP4
BILD 2.1. Effekt av antidiuretiskt hormon (ADH) på vattenpermeabilitet i samlingsrören. Ac: adenylcyklas; AQP: aquaporin; cAMP: cykliskt adenosinmonofosfat; Gs: guaninnukleotidbindande protein; PKA: proteinkinas A; V2-receptor: vasopressin typ-2-receptor (ADH-receptor).
28
Rubbningar i vattenbalans
300 AQP2, 3
NaCl
300 Yttre märg
H2O
300
300
AQP2, 3 NaCl
AQP1
H2O 400
NaCl 600
Inre märg H2O
NaCl
AQP1
NaCl 1 200 Passiv transport Aktiv transport Osmos
AQP2-4
600 H2O 900
AQP2-4
H2O 1 200
Urea
Vattenöverskott, hyponatremi och inget ADH 300
120 mOsm
Bark Osmolalitet i interstitiell vätska (mOsm)
120 mOsm
Bark
H2O
B
AQP2, 3 X NaCl
300 Yttre märg
NaCl H2O
AQP1
300
AQP2, 3 X
300
NaCl
Inre märg H2O
100
NaCl
AQP1
NaCl 500
AQP2-4 X
AQP2-4 X 500
Urea
1 200 mOsm Liten volym koncentrerad urin
400
Osmolalitet i interstitiell vätska (mOsm)
Vattenbrist, hypernatremi och högt ADH
A
60 mOsm Stor volym utspädd urin
BILD 2.2. Njurens utsöndring av koncentrerad och utspädd urin. Notera hur urinosmolaliteten i distala nefronet påverkas då ADH är närvarande (A) och frånvarande (B).
porin 2. Detta leder till osmos av vatten från urinen till det hypertona interstitiet. BILD 2.2 visar hur urinosmolaliteten i nefronet påverkas då ADH är närvarande (antidiures) och frånvarande (vattendiures). Notera att urinosmolaliteten vid början av distala tubuli i båda situationerna är cirka 100 mOsm/ kg H2O. Vid utredning av hyponatremi är därför en urinosmolalitet över 100 mOsm/kg H2O ett tecken på icke-osmotisk frisättning av ADH. Törst En ökning i plasmaosmolalitet med endast 2–3 % ger en stark törstkänsla. Den osmotiska tröskeln för törst är 290–295 mOsm/kg H2O. Detta ligger över tröskeln för ADH-frisättning, vilket innebär att njuren redan börjat spara vatten när törst uppträder. Angiotensin II och sänkt EABV stimulerar också törst.
Hyponatremi Hyponatremi definieras som plasma-[Na+] under 135 mmol/l. Det orsakas nästan alltid av en nedsatt förmåga hos njurarna att utsöndra utspädd urin. Den kliniska bilden beror på graden av hyponatremin och hur snabbt den har utvecklats. Ju lägre plas-
ma-[Na+] och snabbare utveckling, desto allvarligare symtom. Hyponatremi indelas i akut (inom 48 timmar) och kronisk: • Akut hyponatremi är ofta symtomgivande även när den är lindrig. Uttalad akut hyponatremi (plasma-[Na+ ] < 115 mmol/l) är associerad med hög mortalitet. • Kronisk hyponatremi ger lindriga symtom vid plasma-[Na+] över 125 mmol/l. Vid lägre plasma[Na+] uppkommer smygande symtom i form trötthet, balansrubbningar, illamående och kräkningar. Vid grav hyponatremi tillkommer rörelserubbningar, dysfasi, konfusion, kramper och koma. De allvarligaste konsekvenserna av akut hyponatremi är hjärnödem och vid kronisk hyponatremi osmotisk demyelinisering om den korrigeras för snabbt. Vid akut hyponatremi och sänkt plasmaosmolalitet rör sig vatten genom osmos in i hjärnans celler, vilket leder till hjärnödem. Vid kronisk hyponatremi har cellerna i hjärnan däremot anpassat sig till den hypotona miljön och en snabb korrigering av hyponatremin leder i denna situation till osmotiskt vattenskifte extracellulärt, med minskad cellvolym 29
2 Rubbningar i elektrolyter och syra–basbalans
och osmotiskt demyeliniseringssyndrom som följd. Tillståndet utvecklas vanligtvis efter några dagar, och förloppet kan vara letalt. Diagnosen ställs bäst med magnetkamera.
Translokationell hyponatremi förekommer vid ökad
Diagnostik [BILD 2.3] Initialt är det viktigt att utesluta pseudohyponatremi (isoton) och translokationell hyponatremi (hyperton) genom att mäta plasmaosmolalitet.
plasmakoncentration av andra effektiva osmoler än Na+, vilket leder till förhöjd plasmaosmolalitet, till exempel vid hyperglykemi. Detta orsakar osmotisk vattentransport extracellulärt och en utspädning av plasma-[Na+]. Uppskattningsvis sjunker plasma[Na+] med 1 mmol/l för varje 2,4 mmol/l ökning av plasma-[glukos]. Korrigering av hyperglykemin ökar plasma-[Na+].
Pseudohyponatremi är en mätartefakt som inte ska
Hypoton hyponatremi är vanligast och ska alltid ut-
behandlas. Det förekommer vid hypertriglyceridemi eller ökning av plasmaproteiner, såsom vid multipelt myelom, och beror på att lipider/proteiner tar upp större andel av plasmavolym vilket leder till minskad plasmavattenfraktion. I svensk sjukvård har problemet i stort sett försvunnit då man nu analyserar [Na+] med jonselektiv elektrod.
redas och åtgärdas. Vid akut symtomgivande hyponatremi eller vid hyponatremi med svåra neurologiska symtom ska plasma-[Na+] korrigeras snabbt. Vid kronisk hyponatremi utan svåra neurologiska symtom ska den korrigeras långsamt. Urinosmolalitet över 100 mOsm/kg talar för defekt utspädningsförmåga, medan ett urin-[Na+]
Hyponatremi Mät Posm Translokationell • Hyperglykemi • Mannitol
Hyperton
Hypoton
Pseudohyponatremi • Hyperlipidemi • Hyperproteinemi
Isoton
”Sann” hyponatremi Mät Urinosm
> 100 mOsm/kg
≤ 100 mOsm/kg
Intakt urinutspädning • Primär polydipsi • Potomani • Malnutrition/svält
Defekt urinutspädning Mät urin-[Na+]
≤ 30 mmol/l
Låg EABV Hypervolemi • Hjärtsvikt • Leversvikt/cirros • Nefrotiskt syndrom Hypovolemi • Extrarenala Na+förluster t.ex. diarré och kräkningar
> 30 mmol/l
Hypervolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
•
Njursvikt
BILD 2.3. Diagnostisk algoritm vid hyponatremi.
30
Euvolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
• • • •
SIADH Uttalad hypotyreos Minirinöverdos Binjurebarkssvikt
Hyovolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
Renala Na+-förluster • Diuretika • Primär binjurebarkssvikt • Tubulära sjukdomar/skador • Osmotisk diures • ”Cerebral salt wasting”
Rubbningar i vattenbalans
FAKTARUTA 2.1.
Vanliga orsaker till SIADH. Maligniteter: • i lungor • i mag–tarmkanal • urogenitalt • lymfom • sarkom. Lungsjukdomar: • pneumoni (bakteriell eller viral) • aspergillos • pneumocystis • tuberkulos • cystisk fibros • astma. CNS-sjukdomar: • blödning • tumör • infektion • multipel skleros. Läkemedel: • antidepressiva • neuroleptika • antiepileptika • opioider • nikotin • ifosfamid • cyklofosfamid • NSAID-preparat • vasopressinanaloger. Andra orsaker: • ärftliga sjukdomar (aktiverande mutation i V2receptorn) • smärta • illamående • stress • hård träning.
mindre än 30 mmol/l indikerar låg EABV. Notera att även ödematösa patienter kan ha sänkt EABV. Hos euvolema patienter med urin-[Na+] mer än 30 mmol/l är SIADH den vanligaste orsaken till hyponatremin (orsaker till SIADH visas i FAKTARUTA 2.1). Behandling Vid akut symtomgivande hyponatremi (inom 48 timmar) eller vid hyponatremi med svåra neurologiska symtom ska plasma-[Na+] korrigeras snabbt (ca 2 mmol/l/timme) med hyperton (3 %) NaCl-lös-
ning (2 ml/kg kroppsvikt höjer plasma-[Na+] med ca 2 mmol/l). Dessa patienter ska vårdas på intensivvårdsavdelning. Kronisk hyponatremi utan svåra neurologiska symtom korrigeras långsamt. Ökning av plasma[Na+] ska inte överskrida 10 mmol/l (de första 24 timmarna) och 18 mmol/l (de första 48 timmarna). Patienter med hypovolemi behandlas med isoton (0,9 %) NaCl-lösning, normovolema patienter behandlas med vattenrestriktion och patienter med hypervolemi ges loop-diuretika kombinerat med vattenrestriktion. Beräkning av kvoten urin-([Na+] + [K+]) / plasma-[Na+] avspeglar patientens förmåga att utsöndra elektrolytfritt vatten och är en indikator på huruvida patienten kommer att svara på vattenrestriktion. En kvot större än 1 innebär fortsatt retention av vatten och annan behandling bör övervägas, till exempel V2-receptorantagonist.
Hypernatremi Hypernatremi definieras som plasma-[Na+] över 145 mmol/l och hyperosmolalitet (plasmaosmolalitet > 295 mOsm/kg H2O). Njurarnas förmåga att koncentrera urinen samt törsten utgör de viktigaste skyddsmekanismerna mot vattenunderskott och hypernatremi. Den kliniska bilden beror på graden av hypernatremi och hur snabbt den utvecklas. Törst är ett vanligt tidigt symtom. Vid svårare fall (plasma-[Na+] > 150–160 mmol/l) tillkommer neurologiska symtom i form av slöhet/rastlöshet, neuromuskulär irritabilitet, förvirring, feber och ibland kramper och koma. Akut hypernatremi (inom 24 timmar) orsakar osmotiskt vattenskifte från det intracellulära till det extracellulära rummet, bland annat i hjärnans celler. Detta leder till en minskad hjärnvolym som i sin tur kan leda till intracerebrala eller subaraknoidala blödningar. Akut hypernatremi ska därför korrigeras snabbt. Vid långsam utveckling av hypernatremi sker en adaptation med ökad intracellulär osmolalitet. Om hyperosmolaliteten korrigeras för snabbt kan patienten få hjärnödem. 31
2 Rubbningar i elektrolyter och syra–basbalans
Diagnostik och handläggning av patienter med hypernatremi [BILD 2.4] Baserat på volymstatus klassificeras hypernatremi som hypervolem, euvolem eller hypovolem. Euvolem hypernatremi beror antingen på defekt ADHfrisättning (central diabetes insipidus) eller nedsatt respons från ADH:s målorgan, det vill säga samlingsrören (nefrogen diabetes insipidus). För att differentiera mellan central och nefrogen diabetes insipidus ges ADH-analog (desmopressin, s.k. minirintest). Vid nefrogen form har desmopressin ingen eller minimal effekt på urinosmolalitet, medan urinosmolaliteten stiger över 50 % vid central diabetes insipidus. Orsaker till diabetes insipidus redovisas i FAKTARUTA 2.2. Behandling Akut hypernatremi (inom 24 timmar) ska korrigeras snabbt (sänk plasma-[Na+] med 1 mmol/timme med sikte på normalisering av plasma-[Na+] inom 24–48 timmar). Kronisk hypernatremi eller oklara fall korrigeras långsamt (sänk plasma-[Na+] med maximalt 10 mmol/dygn).
FAKTARUTA 2.2.
Vanliga orsaker till diabetes insipidus. Central diabetes insipidus: • kongenital (autosomalt dominant och recessiv) • hypofystumör • CNS-trauma/kirurgi • meningit/encefalit • granulom (sarkoidos eller tuberkulos) • idiopatisk. Nefrogen diabetes insipidus: • kongenital (t.ex. mutation i V2-receptorn eller aquaporin 2) • hyperkalcemi • hypokalemi • litiumnefropati • medullär svampnjure • sarkoidos • tubulointerstitiella sjukdomar och skador • obstruktiv nefropati.
Behandlingsstrategin bygger på att åtgärda bakomliggande orsak, avlägsna natriumöverskott och att korrigera volym- och/eller fritt vattenunder-
Hypernatremi Bedöm volymstatus
Hypervolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
Urin-[Na+] > 20 mmol/l
Euvolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
Hyovolemi Kroppsvatten Kropps-Na+
Urin-[Na+] varierar
Urin-[Na+]
> 20 mmol/l Primär aldosteronism Cushings syndrom Tillförsel av hyperton natriumlösning (NaCl, NaHCO3)
Diabetes insipidus (central och nefrogen)
Behandla underliggande orsak Korrigera vattenunderskott
Behandla underliggande orsak Avlägsna Na+ med loop-diuretika Tillförsel av vatten BILD.2.4. Diagnostik och behandling vid hypernatremi.
32
Renala förluster Loop-diuretika Osmotisk diures Tubulära sjukdomar Postobstruktiv diures
< 20 mmol/l Extrarenala förluster Kräkningar Diarré Enterokutan fistel Kraftiga svettningar Brännskador
Behandla underliggande orsak Korrigera Na+- och vattenbrist
ISBN 978-91-47-13057-3 © 2020 Författarna och Liber AB Förläggare: Kristina Iritz Hedberg Projektledare: Annika Sandström Redaktör: Mari Falck Omslag: Nette Lövgren/ord & form, Gudbrand Klæstad Ombrytning: ord & form, Gudbrand Klæstad Illustrationer: Terry LeBlanc AB Typoform: 1.1, 1.3, 11.1, 11.3, 11.4, 14.5, 17.3, 18.1, 19.1, 19.2, 20.6, 21.3 Jonny Hallberg: 1.7, 1.8, 2.1–2.15, 4.2, 7.1, 11.2, 11.5, 12.1–12.6, 13.1–13.11, 16.1–16.5, 19.3, 20.5, 21.1, 21.2 Fotografier: Där inget annat anges har fotografierna tillhandahållits av kapitelförfattarna Femte upplagan 1
Repro: Exakta Print AB, Malmö Tryck: People Printing, Kina 2020
KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningssamordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuscopyright.se. Liber AB, 113 98 Stockholm Kundservice tfn 08-690 90 00 kundservice.liber@liber.se www.liber.se
F E M T E U P P L AGA N
Njurmedicin presenteras här i sin femte upplaga. Samtliga kapitel har
genomgått en omfattande bearbetning med utgångspunkt i den senaste evidensen. Ett nyskrivet kapitel om elektrolyt- och syra–basreglering har lagts till. Njurmedicin ger därmed en bred framställning av dagens diagnostik och terapi av medicinska njursjukdomar. Boken är indelad i fyra avdelningar som behandlar njurarnas anatomi, funktion och diagnostik, njurens sjukdomar, utredning och behandling av akut och kronisk njursvikt, samt översikter av njurarnas roll i generella sjukdomstillstånd som högt blodtryck och hjärtsjukdom. Boken riktar sig till läkarutbildningen på grundnivå och till specialistutbildningarna inom invärtesmedicin, kirurgi och intensivvård. Den har sin givna plats även i andra vårdutbildningar och i fortbildningen i sluten och öppen vård. Som uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus och mottagningar runt om i landet fyller Njurmedicin ett stort behov.
Redaktörerna Mattias Aurell, Ola Samuelsson, Gregor Guron och Aso Saeed – alla njurmedicinare från Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg – har samlat ledande svenska experter och själva skrivit om sina specialområden.
Best.nr 47-13057-3 Tryck.nr 47-13057-3