9789144155289 by Smakprov Media AB

LEVERNS FUNKTIONER

Ett metabolt, biologiskt och kliniskt perspektiv

Ämnesomsättningens nav Järn- och vitaminomsättning

Lipoproteinbildning och nedbrytning

Ketonkroppsbildning

Kvävebalans

Glukostrafik

Hälsa Elimination av bakterier och virus

Fettlever

Inflammationsreglering

Cirros

Gallproduktion Kolesterolbalans

Tarmens mikrobiom

Tarm-lever-samverkan

Blodkoagulation

ÅKE NILSSON • STEFAN LINDGREN

KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och studenters begränsade rätt att kopiera för undervisningsändamål enligt Bonus Copyright Access kopieringsavtal, är förbjuden. För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Copyright Access. Vid utgivning av detta verk som e-bok, är e-boken kopieringsskyddad. Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rättsinnehavare. Studentlitteratur har både digital och traditionell bokutgivning. Studentlitteraturs trycksaker är miljöanpassade, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 44771 ISBN 978-91-44-15528-9 Upplaga 1:1 © Författarna och Studentlitteratur 2022 studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund

Printed by BALTO print, Lithuania 2022

Formgivning inlaga: Jesper Sjöstrand/Metamorf Design Group Ombrytning inlaga: Werner Schmidt Illustrationer om inget annat anges: Jonny Hallberg Formgivning omslag: Francisco Ortega Omslagsbild: Edith Nelander

Innehåll

Förord 11

1 Levern – en introduktion 15 Leverns många uppgifter 16 Reglering och samordning av ämnesomsättningen 17 Gallproduktionen 20 Nyckelroll vid infektion och trauma 20 Produktionen av plasmaproteiner 21 Tarm-lever-samspelet 22 Tarmen levererar 22 Levern fördelar, omvandlar och omfördelar 22 Leverns ändamålsenliga uppbyggnad 25 Leverns gallsekretion 28 Vidareläsning 32

2 Vägen till levern 33 Magsäcken – matberedare och portionerare 33 Ankomsten till magsäcken 33 Magsäcken blandar och ger 34 Tunntarmen – det kvalitetssäkrade raffinaderiet 35 Tarmens ändamålsenliga uppbyggnad 35 Samverkan mellan pankreas och tarmenzymer 37 Upptagsmekanismer 38 Tjocktarmens roll 41 Tarmens reglersystem 41 Magsäckens och duodenums regulatorer 42 Motorikens karaktär och reglering 43 Tarmens nervsystem 43 Gastrointestinala hormoner 44 Mättnad och hunger 45 Konsekvenser av fetmaoperationer, magsäcksoperationer och tarmresektioner 47 Vidareläsning 49

3 Levern som ämnesomsättningens logistikcentral 51 Grundläggande energimetabolism 51 Människan som energisnål flexifuel maskin 51 ATP – energimetabolismens superstar 52 Flexibilitet med begränsningar 52 ATP – bildningens tre akter 53 Vägarna till ATP 54 Acetyl-CoA 56 De olika energikällornas samspel 58 Leverns roll i styrningen av glukos-, fett- och aminosyraomsättning 61 Levern och blodsockerregleringen 61 Fruktosens genväg till pyruvatbildning 64 Leverns fettsyrametabolism 66 Levern och kvävebalansen 77 Levercellernas aminosyrametabolism 77 Syntes av plasmaproteiner 80 Sambanden mellan energiförsörjning och anabola processer 81 Glutamin en multipotent aminosyra 81 Enkolsmetabolism och metyleringsreaktioner 83 S-adenosylmetionin 84 Folat och vitamin B12 85 Leverns roll i järn- och kopparbalansen och vitaminomsättningen 86 Levern och järnomsättningen 86 Hemokromatos 88 Levern och kopparomsättningen 89 Vitamin D, vitamin A och vitamin B12 90 Eliminationen av organiska föreningar 90 Sekretion av bilirubin i gallan 91 Metabolismen av xenobiotika 92 Vidareläsning 94

4 Den metabola regleringens många dimensioner 97 Levern och näringstillståndet 97 Cellernas känsla för näringsämnen 97 Efter måltiden 99 Mellan måltiderna 103 Undernäring 106 Diabetes 107 Autofagi 111 Några viktiga transkriptionsfaktorer och andra viktiga aktörer 113 Levern och fettvävnaden 121 Adipokiner och hepatokiner 122 6

Innehåll

Levern hos kvinnor och män 123 Metabola könsskillnader 123 Graviditet 124 Cytokrom P450-superfamiljen 125 Leversjukdomar hos kvinnor och män 125 När levern kom till världen 126 Leverns utveckling 126 Den nyföddes tarm 127 Bröstmjölkens näringsinnehåll 127 Levern och den nyföddes kolhydratomsättning 128 Den nyföddes fettomsättning 128 Samordning av energimetabolism och vävnadsexpansion 129 Fördelarna med bröstmjölk 129 Vidareläsning 130

5 Tarmen, levern och barriären mot omvärlden 133 Epitelbarriären och tarmens antibakteriella miljö 133 Tarmens immunsystem 134 Våra vänner bakterierna – vårda din relation! 137 Tunntarmens begränsade mikrobiom 137 Anaeroberna i kolon 137 Jäsningen och de korta fettsyrorna 138 Vilka är tarmbakterierna? 139 De korta fettsyrorna och tarmslemhinnan 141 Olika typer av samverkan 141 Tarmens produktion av essentiella näringsämnen 144 Tarmmikrobiomets etablering 144 Bakterierna och hälsan 144 Levern och infektionsförsvaret 146 Nyckelroll i det medfödda immunförsvaret 146 Kupffercellernas roll 148 Samverkan mellan celler 149 Den inflammatoriska responsen 150 Endotoxin 151 Levern och det adaptiva immunsystemet 155 Kroniska virushepatiter 156 Leverproducerade proteiner som immunsystemets medhjälpare 158 Komplementsystemet 161 Alfa-1-antitrypsinbrist 163 Koagulationssystemet 164 Vidareläsning 167

Innehåll

6 Alkoholrelaterad och metabol leversjukdom 169 Alkoholomsättningen 169 Metabola vägar 169 Effekter på ämnesomsättningen 171 Skadeutvecklingen 171 De olika stadierna 171 Vem får levercirros? 173 Icke alkoholisk fettlever och steatohepatit 173 Levercellsfettet och sjukdomsutvecklingen 174 Mekanismer bakom leverskadan 174 Insulinverkan vid NAFLD 176 Insulinresistens och överkalorisering 176 Fettvävnaden och inflammationen 177 Maternell överföring 177 Blodfetterna 178 Behandling 178 Gallstensbildning 179 Patogenes och riskfaktorer 179 Gallstensupplösning och profylax 180 Tarmbakterier och metabol leversjukdom 181 ALD 181 NAFLD 182 Prebiotika, probiotika och synbiotika 183 Bakteriepåverkan på kolinomsättning 183 Vidareläsning 184

7 Levern och den svårt sjuke patienten 187 Spektrat av leversjukdomar 187 Akut leversvikt 188 Svår kronisk leversjukdom 188 Portal hypertension 191 Levern och kakexi 193 Metabola förändringar vid svår sjukdom 193 Förmedlare av den katabola reaktionen 193 Leverns roll vid sepsis 195 Levern, blodet och stamcellerna 197 Erytrocyterna, glykolysen och syretransporten 197 Glykolysen och aktivering av immunceller och stamceller 197

Innehåll

Leverregeneration 198 Mekanismer 198 Leverresektion 200 Vidareläsning 201

8 Levern och hälsan 203 Fysisk aktivitet 203 Den explosiva starten 204 Variation med intensitet 205 Glukosmetabolism 205 Fettsyrametabolism 207 Aminosyraförsörjningen 207 Träningseffekter 208 Leverns roll vid muskelaktivitet 209 Myokiner 210 NAFLD och fysisk träning – en sammanfattning 211 Levern och hjärnan 212 Hjärnans glukosberoende 212 Hjärnans roll i regleringen av leverns metabolism 213 Levern och signalsubstanserna 214 Bra mat för levern är bra mat för kroppen 215 Dagens kostrekommendationer 215 Energibalans och fysisk aktivitet 215 Frukt, grönt och fullkorn 221 Nyttja dygnsrytmen 222 Individanpassad medicin i kostsammanhang 224 Summering 226 Vidareläsning 226

9 Levern och framtiden – en avslutande kommentar 229 Vidareläsning 229 Register 231

Innehåll

leversvikt. Utvecklingen av cirros sker över lång tid, med smygande symtom. I den cirrotiska levern försvåras blodpassagen genom levern och trycket i portavenen ökar. Venkollateraler bildas längs magsäck, matstrupe och kolon, via vilka portablod passerar förbi levern. Detta påverkar alla leverns funktioner, och den ändrade blodcirkulationen får i sig konsekvenser. Åderbråck i matstrupe och magslemhinna kan ge upphov till livshotande blödningar. Man får en hyperdynamisk blodcirkulation med ökad hjärtminutvolym samt höjd puls och kärldilatation både perifert och i splanknikusområdet, och lågt blodtryck. I njuren sker en vasokonstriktion och urinproduktionen minskar. Som en konsekvens ökar vatteninnehållet i kroppen, vilket återspeglas av en sjunkande natriumkoncentration i plasma. Det höga trycket i portavenen och den ökade mängden kroppsvatten i kombination med sänkt kolloidosmotiskt tryck på grund av låg albuminnivå, gör att mer lymfa filtreras ut i bukhålan än vad som hinner absorberas till det dränerande lymfsystemet. Vätskeansamling i bukhålan, ascites, uppstår. När sjukdomen progredierar till leversvikt blir ikterus, mental påverkan, infektionskänslighet, koagulationsrubbningar därutöver vanliga. Ikterus kan spegla både den nedsatta kapaciteten hos levercellerna att utsöndra bilirubin och hinder för gallan att komma ut. Den sänkta gallproduktionen i kombination med dålig tarmmotorik bidrar till bakteriell överväxt i tunntarmen. Halten av LPS i blod ökar. Sepsis och bakteriell peritonit i ascites är vanliga. Även andra infektioner är vanliga. Leverns förmåga att eliminera bakterier påverkas. Bildning av akutfasreaktanter och komplement och de vita blodkropparnas funktion påverkas. Ofta är infektionerna betingade av fakultativa eller syretoleranta tarmbakterier som E. coli och Klebsiella. Leverencefalopatin och den bakomliggande hyperammoniemin beror på kombinationen av hepatocellulär svikt och shuntning av blod förbi levern. Symtomen varierar från subtila neuropsykiatriska stör-

Faktaruta 7.1 Infektionsproblem vid svår leversjukdom • • • • • •

Portal shuntning Generellt nedsatt fagocyosförmåga Sämre produktion av komplement och akutfasreaktanter? Bakteriell överväxt, sänkt tarmmotorik Upp till en tredjedel av sjukhusvårdade cirrospatienter infekterade Viktig faktor vid akut försämring av kronisk leversjukdom

Spektrat av leversjukdomar

189

190

Kapitel 7 Levern och den svårt sjuke patienten

ningar till förvirring, medvetandesänkning och koma. Ammoniak bildas genom oxidativ deaminering av aminosyror i levern, men också via tarmens metabolism av glutamin och tarmbakteriers deaminering av aminosyror och spjälkning av urea. Proteintillförsel ökar ammoniakbildning. Det bakteriella bidraget kan påverkas genom att man håller igång tarmen, och genom att man ger antibiotika. Laktulos är en trisackarid som spjälkas och jäses av tarmbakterierna, och som också har en osmotisk effekt. Den håller avföringen lös och påverkar även bakteriell ammoniakproduktion. Antibiotika, laktulos och kostregim är behandlingen vid leverencefalopati. Många metabola förändringar ses. Muskelmassa förloras. Både insulin och glukagonnivåer är förhöjda, och blodglukosnivån är förhöjd inom måttliga gränser. Laktatnivån är förhöjd och glukoneogenesen i levern är sänkt. Glukoneogenesen i njurarna är ökad vilket gör att hypoglykemi är ovanlig. Försämringar som ger akut dekompensation är oftast knuten till inflammatorisk aktivitet. Östrogen-/testosteronkvoten ökar på grund av ändrad nedbrytning av steroidhormoner i levern, och alkohol i sig sänker testosteronnivån. Alkohol kan ha både en antianabol effekt på muskler och en hämmande effekt på testosteronproduktionen hos män. En bra energi- och proteinnutrition förbättrar prognosen vid svår leversjukdom. Grundprinciperna för näringstillförsel är likartade både vid alkoholhepatit och vid skrumplever, oavsett orsak. Dessa patienter har en hög energiförbrukning i vila, i storleksordning 120 procent av normalförbrukning. Tillräckligt med energi och protein, och rikligt tillskott av tiamin till alla patienter med alkoholrelaterad leversjukdom, är viktigt. Grundregeln är ett energiintag motsvarande 35–40 kcal per kilo kroppsvikt per dag och ett proteinintag motsvarande 1,2–1,5 g per kilo kroppsvikt och dag. Hög proteintillförsel kan dock ge förhöjda nivåer av ammoniumjoner i blodet, som kan förvärra en leverencefalopati. Genom täta måltider, inklusive en sen måltid på kvällen med komplexa kolhydrater och protein, kan målet för kalori- och proteinintag oftast uppnås utan negativ mental påverkan. En del av proteinet bör vara vegetabiliskt eftersom vegetabiliskt protein innehåller en högre halt av grenade aminosyror. Beredningar av grenade aminosyror kan hjälpa till att uppnå proteinmålet när man inte tolererar ordinär proteinmängd. Mat och perorala näringspreparat eller näring via sond fungerar oftast bra, även vid svår leversjukdom, men i de fall det inte går kan parenteral nutrition ges.

Klinisk fördjupning

Portal hypertension

Trycket i v. porta bestäms av flödesmotståndet i levern samt flödet i v. porta. Det sistnämnda kan öka av andra orsaker, till exempel hos patienter med stor mjälte till följd av blodsjukdom. Vid levercirros är den portala hypertensionen betingad av en kombination av ökat flöde och ökat flödesmotstånd i levern. Portal hypertension innebär att patienten med levercirros är i ett sämre läge, både med avseende på överlevnad samt beträffande risken för utveckling av komplikationer, till exempel:

• • • • • •

esofagusvaricer med risk för allvarlig blödning vätskeretention med ödem och vätska i bukhålan (ascites) toxiska effekter på hjärnan (encefalopati) infektioner njurpåverkan lungpåverkan.

Det ökade flödesmotståndet i levern är en följd av ökande bindvävsbildning och ombyggnad av den cirrotiska levern med nya noduli som inte följer den normala kärlanatomin. Det ökade portaflödet och ombyggnaden av kärlanatomin leder till utveckling av kollateraler mellan vener som leder blod till levern och vener som leder blodet vidare tillbaka till hjärtat. Sådana kollateraler kan dels medföra shuntning av toxiska substanser förbi levern med risk för encefalopati, men också utveckling av esofagusvaricer med risk för allvarlig övre gastrointestinal blödning. Dessutom medverkar en dynamisk komponent med nedsatt produktion av kväveoxid och ökad produktion av endotelin-1 i endotelcellerna, vilket leder till kärlkonstriktion i levern på sinusoidnivå. Kompensatoriska mekanismer i lever och v. porta, vilka också involverar kväveoxid, leder till arteriell kärldilatation i systemkretsloppet med lågt blodtryck, hög puls och en kompensatoriskt ökad hjärtminutvolym. Fortsatt kärldilatation möts med ökad sympatikusaktivitet och insöndring av antidiuretiskt hormon och retention av vätska. Ökad aktivitet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet på grund av minskad njurgenomblödning åtföljs också av retention av natrium och vatten. Vid avancerad portal hypertension kan konstriktion av njurkärlen leda till drastiskt minskad njurgenomblödning och sjunkande eller upphävd glomerulusfiltration.

Spektrat av leversjukdomar

191

Portal hypertension • Portal hypertension vid levercirros betingas av en kombination av ökat blodflöde i v. porta och ökat flödesmotstånd i levern. • Portal hypertension försämrar prognosen hos patienter med levercirros. • Systemisk vasodilatation aktiverar kompensatoriska mekanismer som leder till ansamling av vätska i kroppen och försämrad njurgenomblödning. • Det ökade portaflödet medför utveckling av shuntar bland annat i nedre delen av matstrupen, med risk för allvarliga blödningar. • Behandlingsstrategin innebär i första hand dämpning av den kroniska inflammationen. • Komplikationer till den portala hypertensionen behandlas genom att motverka de patofysiologiska mekanismer som den portala hypertensionen medför.

192

Kapitel 7 Levern och den svårt sjuke patienten

Vid etablerad portal hypertension används kunskapen om de patogenetiska mekanismerna för att motverka konsekvenserna av det förhöjda portatrycket. Icke-selektiva betablockerare och nitroglycerin minskar portaflödet och därmed minskar risken för utveckling och blödning från esofagusvaricer. Om blödning ändå inträffar, ligeras varicerna i esofagus, och vid svår blödning trots detta kan portatrycket sänkas genom en shunt mellan en porta gren och en gren av avförande ven från levern (TIPSS – transvenös intrahepatisk porto systemisk stent). Minskning av värskeretentionen uppnås med vätskedrivande medicin och vid behov begränsning av vätskeintaget. Speciellt användbart är aldosteronhämmare – spironolakton – som motverkar det aktiverade renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Vid stor vätskeansamling i buken (ascites), finns risk för spontan bakteriell peritonit som följd av genomvandring av bakterier från tarmen till bukhålan. Den behandlas med antibiotika. Antibiotika används även för att minska risken för hjärnpåverkan (encefalopati) hos patienter med svår portalhypertension, vilket kan uppträda som en följd av överbelastning av levern med kvävehaltiga nedbrytningsprodukter från bakterier i tarmen. Ett ytterligare exempel på patofysiologiskt baserad behandling är infusion av albumin och kärlvidgande läkemedel för att öka njurgenomblödningen vid portal hypertension associerad njursvikt.

Levern och kakexi Förlusten av muskelmassa och annan vävnadsmassa vid svår sjukdom med varierande grad av inflammatorisk aktivitet är vanlig och speglar en omdirigering av kroppens resurser i vilken levern spelar en viktig roll. Här belyser vi hur levern samordnar denna omdirigering.

Metabola förändringar vid svår sjukdom Många svårt sjuka patienter, med cancer, leversjukdom, njursjukdom eller annan svår sjukdom med hög inflammatorisk aktivitet, blir kakektiska, det vill säga de tappar mycket vikt på grund av förlust av både fett och muskelmassa. Katabola tillstånd av olika genes har många drag gemensamma: ökad fettsyrafrisättning från fettvävnad, ökad glykolys och laktatproduktion, ökad glukoneogenes i levern och ökad nettonedbrytning av protein i muskler och flera andra organ är karakteristiskt. Leverns syntes av akutfasreaktanter ökar samtidigt som levern uppvisar en ökad proteinnedbrytning via autofagi. Energi och aminosyrautnyttjande för immunsystemets funktioner och för regenerativa processer ökar. Kroppen kan sägas omdisponera resurser till de funktioner som främjar överlevnad (figur 6.1). Leverns ökade energibehov tillgodoses genom fettsyraoxidation, men en viss grad av fettlever är ändå vanligt. Nivåerna av proinflammatoriska cytokiner i blod är höjda.

Förmedlare av den katabola reaktionen Regleringen av leverns metabolism vid de katabola situationerna är inte känd i alla detaljer men proinflammatoriska cytokiner är involverade. TNF-α har tillskrivits stor vikt, men höjda nivåer ses inte alltid vid cancerrelaterad kakexi. I motsats till TNF-α, korrelerar dock IL-6-nivåer med viktförlust vid cancer, och med reducerad överlevnad. IL-6 stimulerar inte fettnedbrytning eller muskelkatabolism direkt men IL-6 från aktiverade makrofager stimulerar leverns akutfasrespons (figur 7.2). Det går åt mycket aminosyror för syntes av akutfasreaktanterna, varför den kan accelerera muskelnedbrytning hos kakektiska patienter. IL-6 inducerar hepcidinproduktion som blockerar järnutflöde från celler och reducerar järntillgänglighet för erytropoesen. Glukokortikoider är del i en stressrespons och främjar nedbrytning av muskelproteiner. Vid svår leversjukdom är akut försämring med variceblödning, ascites och encefalopati knuten till förhöjd inflammatorisk aktivitet. Levern och kakexi

193

Kakexi vid svår sjukdom Fettvävnad

Muskler

Ökad frisätttning av fettsyror

•

Ökad termogenes

•

Proinflammatoriska cytokiner

•

Nettonedbrytning av muskelprotein Insulinresistens

Tumörceller •

Proinflammatoriska och katabola mediatorer

Lever •

Fettlever

•

Proinflammatoriska cytokiner

•

Akutfasreaktanter

•

Ökad glukosproduktion

Metabol anpassning syftande att främja överlevnad

Kliniska konsekvenser • • •

Viktförlust Anorexi Funktionsnedsättningar

Optimal nutrition och aktivitet bidrar till att minimera komplikationer, sjukhusvistelser och mortalitet

Nutritionen måste anpassas till situationen i dess helhet. Tillstånden är svåra att stå emot med enbart nutritionsåtgärder, men man måste undvika att närings eller proteinbrist adderas till de katabola drivkrafterna. Nutrition och fysisk aktivitet kombineras så bra som det går. Förlust av muskelmassa kan vara förenad med övervikt, så kallad obes sarkopeni, vilket är en prognostiskt ogynnsam situation. Alla grader av fysisk aktivitet kan i någon mån reducera förlusten av muskelmassa och minska kronisk inflammation. Vid cancer finns ingen bestämd relation mellan tumörstorlek, kakexi och inflammatorisk aktivitet. Bilden att cancer-kakexi beror på att tumören förser sig på värdens bekostnad är en förenkling. Tumören kan ha en hög glukoskonsumtion som ökar kraven på leverns glukoneogenes, men graden av kakexi avhänger även andra faktorer. Vid svåra trauman och vid sepsis är kakexi resultatet av aktiverade immun- och neuroendokrina responser som delvis är desamma. Vid svår kakexi, feber och viktförlust är ATP-nivån i levern sänkt och fettlever uppstår.

194

Kapitel 7 Levern och den svårt sjuke patienten

Figur 7.1 Många svårt sjuka patienter med hög inflammatorisk aktivitet uppvisar kakexi, det vill säga kraftig förlust av både fettvävnad och muskelmassa på grund av en långtgående metabol omställning.

Några nyckelaktörer i den metabola omställningen vid kakexi Insulin, IGF

mTORC1

IL-6

AMPK

PGK1

TNF-α

STAT3

Ökad glykolys, laktatproduktion

NFkB

Myostatin, apoptos, UPS

Proteinsyntes Lipogenes

Proteolys, glykolys, glykogenolys, glukoneogenes, lipolys, fettsyraoxidation

Sympatiska nervsystemet

Figur 7.2 Exempel på mekanismer bakom omdirigeringen av energisubstrat och aminosyror vid kakexi. I bildens vänstra del markerar den röda färgen att mTORC1, som samordnar många anabola reaktioner, inaktiveras beroende på minskad insulin och IGF (insulin like growth factor)-stimulering och ökad AMPK-aktivitet. Härigenom minskar protein- och fettssyntes och proteinnedbrytning ökar. IL-6 aktiverar AMPK och fosfoglycerokinas 1 (PGK1) vilket ökar glykolys och laktatproduktion, och STAT3, en transkriptionsfaktor som i detta sammanhang stimulerar produktion av myostatin, en faktor i musklerna som hämmar muskeltillväxt. Den proinflammatoriska cytokinen TNF-α aktiverar NFκB som i detta sammanhang också främjar tillväxtstopp och apoptos. UPS står för ubiquitine proteasome system som medierarar selektiv proteolys. Även aktivering av sympatiska nervsystemet främjar proteolys och ökad fettsyraoxidation samt ökad glukosproduktion i levern.

Leverns roll vid sepsis Leverdysfunktion vid sepsis är förenad med ökad risk för multipel organsvikt och sepsisrelaterad död (figur 7.3). Inflammatorisk påverkan på lungorna med utveckling av sviktande lungfunktion (acute respiratory distress syndrome, ARDS) är en viktig del i detta. Levern eliminerar bakterier och toxiner men orsakar också inflammation, efterföljande immunsuppression och organskada. Under en svår mikrobiell infektion switchar levern från tolerogen till en kraftig immunogen respons. En överdriven inflammatorisk respons kan bidra till utvecklingen av leverskada vid sepsis, ofta av kolestatisk karaktär men hypoxisk hepatit kan förekomma hos kritiskt sjuka patienter. Hög laktatkoncentrationen i blod och hypoxi vid sepsis är markörer för dålig prognos. Det betyder inte att hypoperfusion och hypoxi är enda förklaring till laktatstegringen. Extrem aktivering av immunLevern och kakexi

195

Leverpåverkan vid sepsis Hypoxi, inflammation, mitokondriell svikt

Funktionsrubbning

Apoptos, nekros

Stellatcellsaktivering

Steatos, skada på kolangiocyter

Fläckvisa nekroser, ballongdegeneration

Fibros

Gallstas

Hepatit

Cirros

Regeneration

Svår leverpåverkan knuten till dålig prognos

system ger en hög laktatproduktion från immunceller som använder aerob glykolys som huvudsaklig energikälla, och leverns och njurarnas nyttjande av laktat för glukosproduktion kan vara nedsatt. Endotoxin kan framkalla ökad laktatproduktion och ge en kraftig inflammatorisk reaktion i levern, och höga adrenalinnivåer kan ge vasokonstriktion i splanknikusområdet som kan påverka leverns laktatupptag. Påverkad mitokondriell funktion i alla organ, även utan hypoxi, är en faktor som alltmer kommit i fokus. Vid svår covid-19 med grav hypoxi och inflammatorisk påverkan var laktatnivåerna endast lätt förhöjda. Samspelet mellan lungor och lever vid ARDS är komplext. Liksom tarm och lever upprätthåller lungorna en viktig barriär mot omvärlden och rymmer ett stort antal vävnadsmakrofager och neutrofiler. Leverns produktion och elimination av cytokiner, eikosanoider, akutfasreaktanter, koagulationsfaktorer och proteas/proteashämmarkomplex möjliggör en samverkan som främjar lungans elimination av patogena agens och nedreglering av inflammationen och läkning. Samtidigt möjliggör en obalans i komplexiteten att leverproducerade faktorer kan bidra till en överdriven inflammatorisk reaktion som kan främja vävnadsskada och mikrotrombotiseringar i lungan. Alla detaljer i detta samspel är inte klarlagda.

196

Kapitel 7 Levern och den svårt sjuke patienten

Figur 7.3 Vid sepsis sker en komplex leverpåverkan. Levern själv påverkar den inflammatoriska responsen och bidrar både till den initiala hyperresponsen, och till övergången till ett mer immunsupprimerat tillstånd. Bilden sammanfattar den påverkan som levern uppvisar. Kraftig leverpåverkan är ett prognostiskt dåligt tecken.

Levern, blodet och stamcellerna Leverns garanterande av blodglukosnivån kan vara livsräddande. Erytrocyternas syretransport och aktiveringen av cellerna i immunförsvaret är höggradigt beroende av cellernas glykolys. När celler prolifererar och läker skador är glykolysen central. Det är den för prolifererande cancerceller också.

Erytrocyterna, glykolysen och syretransporten De röda blodkropparna saknar mitokondrier och är beroende av glykolys för sin energiproduktion. Erytrocyterna bildar ATP för att uppehålla jongradienter. Hemoglobinet ska binda syre effektivt och ge ifrån sig syre där det behövs. Hemoglobinmolekylen kan binda fyra syreatomer. Bindning av en syreatom främjar bindningen av ytterligare syreatomer. Ett högre pH i lungorna och en lägre koldioxidtension främjar bindning där. I vävnaderna där syre konsumeras är koldioxidhalten högre och pH lägre, vilket främjar frisättningen av syre till vävnaderna. Erytrocyternas metabolism av glukos bidrar också. En metabolit från ett sidospår i glykolysen (2,3-difosfoglyceratshunten), nämligen 2,3 difosfoglycerat, ökar med sänkt syrenivå och främjar frisättningen av syre från hemoglobin. Samtidigt frisätts ATP som vidgar kärl och gynnar genomblödningen. Att levern garanterar blodglukosnivån är viktigt både för erytrocyternas energiproduktion, och för att de bäst ska kunna reglera syreupptaget i vävnader.

Glykolysen och aktivering av immunceller och stamceller Glykolysen är en flexibel resurs för vita blodkroppar och stamceller. De vita blodkropparnas energiförsörjning varierar med deras aktivitet. Leukocyterna har en låg mitokondrietäthet men nyttjar en del aerob andning i vila. När kemotaxis och fagocytos aktiveras ökar glykolysen snabbt. Cellerna kan vandra in och verka även i hypoxiska eller skadade områden. Lymfocyter har i vilande tillstånd en låg och till stor del aerob energiomsättning, men om de aktiveras och triggas till celldelning eller antikroppsproduktion ökar glykolysen kraftigt. På samma sätt ökar glykolysen snabbt då makrofager aktiveras och differentieras. Angiogenes, det vill säga kärlnybildning är en viktig del av all organtillväxt och sårläkning, vid tillväxt av tumörer och vid hypoxi. Endotelcellerna Levern, blodet och stamcellerna

197

Leverregeneration Levercellerna omsätts normalt långsamt men har unik förmåga till delning och regeneration av anatomiskt normal levervävnad, om en stor del av dem skadas akut eller om en del av levern tas bort. En klassisk modell för studier av leverregeneration är två tredjedelars hepatektomi på råtta. Råttan har en loberad lever och det är kirurgiskt enkelt att ta bort ungefär två tredjedelar. I denna modell ökar DNA-syntes och celldelning kraftigt efter något dygn. På sjätte dygnet har den kvarvarande loben nått en storlek som motsvarar den ursprungliga leverns vikt, varvid celldelning och tillväxt prompt upphör.

Mekanismer Mycket snart efter hepatektomi aktiveras en mängd extra- och intracellulära signalvägar och gener. Ombyggnaden frigör hepatocyte growth factor (HGF). HGF och dess receptor c-met (hepatocyte growth factor receptor) alstrar viktiga mitogena signaler tillsammans med epider198

Kapitel 7 Levern och den svårt sjuke patienten

i blodkärlen har redan från början en aktiv glykolys och vid angiogenesen ökar den ytterligare. Glykolysen stöder cellmigration, och producerar material för cellnybildning. Hematopoetiska, mesenkymala och neurala stamceller finns sannolikt i en hypoxisk nisch. En låg syrgastension bidrar till att upprätthålla ett odifferentierat tillstånd och påverkar proliferation och destination, och energiförsörjning sker via glykolys. Den mitokondriella pyruvat transportören som förmedlar den vidare aeroba metabolismen är låg i stamceller och ökar under differentieringen. Att cancerceller uppvisar en hög glykolys även vid god syretillgång (så kallad aerob glykolys) är välkänt. På 1930-talet lanserade Otto Warburg, nobelpristagare för att han kartlagt flera steg i glykolysen, hypotesen att cancerceller har skadade mitokondrier och försämrad aerob respiration. Detta var fel. Senare har egenskapen att nyttja aerob glykolys knutits till cellproliferation och aktivering av cellfunktioner generellt. Cancercellerna har ett högt glukosupptag genom att glukostransportörer är uppreglerade. Tanken att man skulle kunna glukossvälta tumörerna genom en fettrik kolhydratfattig kost har dock lett till ringa framgång. Cancercellerna förser sig med glukos ändå, och en kolhydratfattig kost ökar kravet på glukoneogenes, vilket i sin tur gör att muskelmassa förloras.

mal growth factor (EGF) och dess receptor EGFR (epidermal growth factor receptor). HGF produceras i Kupfferceller och stellatceller medan EGF når levern via portablodet. TGFβ (transforming growth factor β) bidrar till att avsluta regeneration. Trots all kunskap som samlats kring leverregeneration är kunskapen om vad som startar sekvensen av händelser och vad som avslutar den fortfarande knapp. En mängd intracellulära signalvägar aktiveras inom minuter efter hepatektomin, men triggern är inte identifierad. I hepatektomimodellerna återställs levermassan genom en hypertrofisk reaktion och replikation av existerande hepatocyter utan något större bidrag från leverstamceller. Under regenerationen ökar också storleken på hepatocyterna. Regeneration vid kronisk leversjukdom avhänger vilken epitelial komponent som skadats mest och vilken patologi (inflammationsinducerad eller metabol) som orsakar den underliggande skadan. Hepatocyter, kolangiocyter, leverstamceller och peribiliära körtlar deltar alla i regenerationen. Om hepatocyt- eller kolangiocytproliferationen är gravt störd kan endera celltypen transdifferentiera till den andra. Förlust av hepatocyter som sker vid kronisk leversjukdom triggar kompensatorisk proliferation av överlevande hepatocyter. Duktulär reaktion är ett exempel på samspel mellan epiteliala och icke epiteliala celler. Cellproliferationen alstrar då gånglika strukturer med celler som kan differentiera till både hepatocyter och kolangiocyter vid gallvägs- och leversjukdom, vilket slutligen bidrar till reparation av vävnadsskadan (figur 7.4). Duktulära reaktioner ses vid de flesta akuta och kroniska leversjukdomarna. Mekanismerna som styr den duktulära reaktionen är dåligt kända. En dramatisk klinisk situation är svår paracetamolintoxikation där större delen av hepatocytmassan förstörts. Leversvikt uppstår och levertransplantation kan vara aktuell under några dagar, men om patienten klarar krisen sker återhämtningen snabbt och startar inom ett fåtal dagar. När regenerationen väl börjat förbättras leverfunktionen snabbt och efter ett halvår ser levervävnaden normal ut vid en biopsi.

Leverregeneration

199

Åke Nilsson och Stefan Lindgren är specialister inom gastroenterologi och hepatologi, och emeritusprofessorer vid medicinska fakulteten, Lunds universitet. Båda har varit aktiva inom läkarutbildningen och har stor erfarenhet inom klinisk verksamhet och forskning kring gastroenterologi, leversjukdomar och klinisk nutrition.

LEVERNS FUNKTIONER

Ett metabolt, biologiskt och kliniskt perspektiv Varför blir huden och ögonvitorna gulfärgade när levern blir svårt sjuk? Vad är en skrumplever? Vad händer i övrigt när levern sviktar? Hur påverkas levern av vår kost och våra levnadsvanor? Svaren på frågan vad levern egentligen gör är många. Leverns funktioner ger en överblick och struktur åt dessa svar och placerar dem i ett kliniskt sammanhang. De kliniska inslagen syftar till att tydliggöra hur viktig kunskap om leverns funktioner är i många metabola och kliniska sammanhang. I boken balanseras introduktion och överblick med lite mer ingående behandling av områden som är viktiga men ofta förbisedda. Boken riktar sig till läkare och andra intresserade inom sjukvårdens olika specialiteter, och till studenter på grund- och avancerad nivå i medicin-, biomedicin- och vårdutbildningar. Boken kan också vara intressant för personer verksamma inom biologi-, nutritions- eller friskvårdsundervisning, och som är nyfikna på ämnet.

Art.nr 44771

studentlitteratur.se