9789147114320

4

FJÄRDE UPPLAGAN

FJÄ R D E U P P L AGA N

Njurmedicin

Njurmedicin presenteras här i sin fjärde upplaga sedan 1997.

Samtliga kapitel har genomgått en omfattande bearbetning och moderniserats, och en tredjedel av kapitlen har helt skrivits om av nya författare.

Njurmedicin är därmed en bred framställning av dagens diagnostik och terapi av medicinska njursjukdomar.

Boken är indelad i fyra avdelningar. De tre första behandlar njurarnas funktion och olika aktuella undersökningar, njurarnas sjukdomar samt akut och kronisk njurinsufficiens. Den fjärde och avslutande avdelningen ger några översikter av njurarnas roll i generella sjukdomstillstånd.

Boken riktar sig inte bara till läkarutbildningen på grundnivå utan också till specialistutbildningarna i medicinska njursjukdomar, invärtesmedicin, kirurgi och intensivvård.

Njurmedicin har sin givna plats även i andra vårdutbildningar och i fortbildningen i sluten och öppen vård. Som uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus och mottagningar runt om i landet fyller Njurmedicin ett stort behov.

FJÄ R D E U P P L AGA N

Redaktörer är professor Mattias Aurell och docent Ola Samuelsson, som samlat ledande svenska experter som här skrivit om sina specialområden med stark pedagogisk framtoning.

Njurmedicin U N D E R R E DA K T I O N AV M AT T I A S A U R E L L O C H O L A S A M U E L S S O N

Best.nr 47-11432-0 Tryck.nr 47-11432-0

4711432ot.indd 1

2014-09-11 13.45

Njurmedicin

Njurmedicin_140825.indb 1

2014-09-02 10.20

Njurmedicin Under redaktion av mattias aurell ola samuelsson Liber

Njurmedicin_140825.indb 3

2014-09-02 10.20

ISBN 978-91-47-11432-0 © 2014 Författarna och Liber AB Projektledare: Bengt Fundin Redaktör: Ola Karlsson Omslag och typografi: Lars E. Pettersson, Nette Lövgren Illustrationer: Terry LeBlanc AB Typoform 1.1, 1.3, 11.3, 16.1, 16.3-4, 19.4, 22.1, 23.1-2, 24.6, 25.3, 26.3, 30.1 Jonny Hallberg 8.1, 16.2, 16.5, 17.1-4, 18.1-11, 19.1-3, 19.5, 21.2, 24.5, 25.1-2, 28.1-2, 28.4-5, 29.2-4 Fotografier: Där inte annat anges har fotografierna tillhandahållits av kapitelförfattarna Layout/original: ord & form, Gudbrand Klæstad

Fjärde upplagan 1

Repro: Repro 8 AB, Stockholm Tryck: People Printing, Kina 2014

KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuspresskopia.se.

Liber AB, 113 98 Stockholm tel 08-690 90 00 www.liber.se kundservice tel 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post kundservice.liber@liber.se

Njurmedicin_001_010.indd 4

2014-09-11 14.53

Författare Per-Ola Attman, professor, Njurmedicin, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Sigrid Lundberg, med.dr, överläkare, Njurmedicin, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Mattias Aurell, professor, Njurmedicin, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Jennie Lönnbro-Widgren, överläkare, Njurmedicin, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Peter Bárány, docent, Njurmedicin,

Johan Mölne, docent, överläkare, Klinisk patologi,

Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Daniel Brattgård, sjukhuspräst,

Lina Nordquist, docent, Fysiologi,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Uppsala universitet, Uppsala

Jan-Erik Damber, professor, Urologi,

Ulf Nyman, docent, Medicinsk radiologi,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Lunds universitet, Lund

Gerald DiBona, professor, Njurmedicin och fysiologi, University of Iowa, Iowa City, USA

Fredrik Palm, professor, Experimentell njurmedicin,

Fredrik Dunér, med.dr, överläkare, Njurmedicin,

Ralph Peeker, professor, Urologi,

Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Carl-Gustaf Elinder, professor, Njurmedicin, Karolinska

A. Erik G. Persson, professor, Institutionen för medicinsk

Linköpings universitet, Linköping

Institutet och Hälso- och sjukvårdsförvaltningen, Stockholm

cellbiologi, BMC, Uppsala

Anders Enskog, med.dr, överläkare,

Sven-Erik Ricksten, professor, Avd. för anestesiologi och

Avd. för anestesiologi och intensivvård, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

intensivvård, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Gregor Guron, docent, Njurmedicin,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Börje Haraldsson, professor, Njurmedicin,

Aso Saeed, med.dr, överläkare, Njurmedicin,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Olof Heimbürger, docent, Njurmedicin, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Max Salomonsson, docent, Biomed Institute, Köpenhamn, Danmark

Anders Helldén, med.dr, bitr. överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm

Ola Samuelsson, docent, Njurmedicin,

Maria Herthelius, docent, Barnmedicin,

Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Stefan Jacobson, professor, Njurmedicin,

Karolinska Institutet, Danderyds sjukhus, Stockholm Gert Jensen, med. dr, överläkare, Njurmedicin,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Diana Karpman, professor, Barnmedicin,

Skånes universitetssjukhus, Lund Anders Larsson, professor, Klinisk kemi,

Akademiska sjukhuset, Uppsala Torbjörn Linde, docent, Njurmedicin,

Akademiska sjukhuset, Uppsala Östen Ljunggren, professor, Institutionen för medicinska

vetenskaper, Uppsala universitet, Uppsala Susanne Ljungman, professor, Njurmedicin,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Staffan Rosenborg, med.dr, bitr. överläkare,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Mårten Segelmark, professor, Njurmedicin, Universitetssjukhuset, Linköping Peter Stenvinkel, professor, Njurmedicin, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Gunnar Sterner, docent, Njurkliniken, Skånes universitetssjukhus, Malmö Catharina Svanborg, professor, Klinisk immunologi, Skånes universitetssjukhus, Lund Gunnar Tufveson, professor, Transplantationskirurgi,

Akademiska sjukhuset, Uppsala Ulla-Britt Wennerholm, docent, Kvinnokliniken,

Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Per-Anton Westerberg, med.dr, överläkare, Njurmedicin, Länssjukhuset Ryhov, Jönköping Björn Wullt, docent, Urologi,

Institutionen för laboratoriemedicin, Skånes universitetssjukhus, Lund

Tomas Lorant, docent, Transplantationskirurgi, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Njurmedicin_001_010.indd 5

2014-09-11 13.53

Innehåll

Njurmedicinsk historik

10. Interstitiella njursjukdomar 131

11

Stefan Jacobson

Mattias Aurell

11. Renovaskulära sjukdomar 144 I. Njurarnas funktion och funktionsundersökningar

Aso Saeed Gert Jensen 19

1. Njurarnas struktur och funktion 21 Max Salomonsson A. Erik G. Persson

2. Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar 32 Gunnar Sterner Ulf Nyman

12. Hereditära och kongenitala njursjukdomar 158 Fredrik Dunér

13. Kirurgiska sjukdomar i njurar, urinvägar och prostata 169 Jan-Erik Damber Ralph Peeker

14. Njursjukdomar hos barn 182

3. Urinanalyser inklusive diagnostik av hematuri och proteinuri 44 Anders Larsson

Maria Herthelius Diana Karpman

15. Njurmedicin hos äldre patienter 196

4. Njurbiopsi – teknik och möjligheter 55

Per-Ola Attman

JOHAN MÖLNE

III. Akut och kronisk njurinsufficiens II. Njursjukdomar

71

5. Det nefrotiska syndromet 73 Ola Samuelsson

6. Glomerulonefrit 85 Mårten Segelmark Sigrid Lundberg Bilder: Johan Mölne

7. Glomerulonefrit vid systemsjukdomar och infektioner 100 Mårten Segelmark Bilder: Johan Mölne

8. Diabetesnefropati 112 Fredrik Palm Lina Nordquist

9. Njuramyloidos och myelom 124 Olof Heimbürger

Njurmedicin_140825.indb 6

203

16. Akut njursvikt och njuren i intensivvården 205 Anders Enskog Sven-Erik Ricksten Aso Saeed

17. Kronisk njursvikt 220 Peter Stenvinkel

18. Hemodialys och annan extrakorporeal behandling 236 Jennie Lönnbro-Widgren Ola Samuelsson

19. Peritonealdialys 250 Börje Haraldsson

20. Njurtransplantation 267 Gunnar Tufveson Tomas Lorant

2014-09-02 10.20

IV. Särskilda översikter

279

21. Njure och hypertoni 281 Mattias Aurell Gerald DiBona

22. Njure och anemi 291 Peter Bárány

23. Njure och mineralomsättning 299 Östen Ljunggren Torbjörn Linde Per-Anton Westerberg

24. Njure och hjärt-kärlsjukdom 310 Gregor Guron Susanne Ljungman

25. Njure och graviditet 322 Ulla-Britt Wennerholm

26. Njure och infektioner 334 Catharina Svanborg Björn Wullt

27. Läkemedelsbehandling vid njursjukdom 341 Anders Helldén Staffan Rosenborg

28. Exogena orsaker till njurskada 355 Carl-Gustaf Elinder

29. Den aktiva uremivården i Sverige – utveckling, internationella jämförelser och perspektiv 364 Carl-Gustaf Elinder

30. Etiska aspekter inom hälso- och sjukvård 370 Daniel Brattgård

Njurmedicin_140825.indb 7

2014-09-02 10.20

Njurmedicin_140825.indb 8

2014-09-02 10.20

Förord

Njurmedicin från  uppträder här i sin fjärde upplaga. Den vänder sig nu som tidigare till läkare under grund- och AT-utbildning och till STläkare i njurmedicin och i många närliggande specialiteter som medicin, kirurgi, pediatrik och intensivvård där njurmedicinska kunskaper är viktiga. Boken vänder sig också till studerande och lärare inom vårdutbildningar och inom utbildning som genomförs av läkemedelsbolag.

Njurmedicin har genomgripande uppdaterats och förnyats. En tredjedel av boken – nio kapitel – är nyskrivna av nya medarbetare som hälsas välkomna till författarkollektivet. Sålunda har bland annat de stora kapitlen om kronisk njursvikt, hemodialys, peritonealdialys och diabetes nya författare, och ett nytt kapitel om etik i sjukvården har infogats. Samtliga övriga kapitel har moderniserats av sina tidigare författare, ofta med stöd av yngre medarbetare. Bokens totala omfång

har i stort sett kunnat behållas trots den ständigt ökande kunskapsmassan. Den ursprungliga dispositionen har också behållits med de mycket uppskattade översikterna om njurarnas roll i ett antal medicinska tillstånd.

Njurmedicin är också uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus, vårdcentraler och mottagningar runt om i landet. Den har tidigare fyllt en angelägen uppgift som en auktoritativ orientering i njurmedicinska frågor och som bas för vidare studier, och det är också det uttalade syftet med denna upplaga av boken.

Vi konstaterar att svensk njurmedicin har den imponerande bredd som möjliggör denna bok. Vi tackar alla nya och gamla medarbetare för ett mycket trevligt och konstruktivt samarbete och för all den stora kunskap som ni förmedlat.

Vi tackar också redaktör Ola Karlsson för snabb och professionell framställning av boken.

Göteborg i juli  Mattias Aurell och Ola Samuelsson

Njurmedicin_140825.indb 9

2014-09-02 10.20

Njurmedicin_140825.indb 10

2014-09-02 10.20

Njurmedicin som medicinsk specialitet är av sent datum. Det var utvecklingen av den akuta och kroniska uremins behandling med dialys och transplantation som växte fram under - och -talen som motiverade specialitetens införande i Sverige .

I detta kapitel ges en kort historisk översikt, en tidsaxel, över några framsteg som skapat grunden för den moderna njurmedicinen. Den är ingalunda fullständig utan är ett personligt urval av fynd och upptäckter som kan anses vara av särskilt väsentligt intresse.

Antiken och medeltiden

Njurmedicinsk historik Mattias Aurell

Antikens läkare var hänvisade till kliniska iakttagelser. De hade naturligtvis ingen kunskap om finare anatomiska strukturer, inte heller om fysik, kemi och fysiologi, men –-talet f.Kr. räknas ändå som vår första medicinska guldålder tack vare den stora mängd skarpsynta kliniska iakttagelser som nedtecknades i de hippokratiska skrifterna. Att urinen bildas i njurarna var allmänt känt vid denna tid: ”Icke endast Hippokrates utan även nästan alla kockar som dagligen ser såväl njurarnas plats som den från vardera njuren i blåsan inmynnande gången, den s.k. uretären, veta detta och förstå på grund av denna anordning såväl nyttan av dem som deras funktion”, skrev Galenos (-talet e.Kr.) i sin bok Om naturens krafter i den svenska läkaren Acke Renanders klassiska översättning från .

Urinfynd som mängd, färg och sediment studerades av hippokraterna men betraktades sällan som viktiga tecken på generell sjukdom. Skummande urin (proteinuri) ansågs dock som tecken på långvarig njursjukdom, och kombinationen skummande urin, dimsyn och omtöckning förebådade kramper (hypertensiv encefalopati). Blod och särskilt blodkoagler i urinen betraktades som tecken på blåssten om patienten samtidigt led av vattenkastningsbesvär och smärtor i underliv och perineum.

Antikens medicinska historia slutar med den ovan nämnde berömde romerske läkaren Galenos (–). Genom djurstudier utvecklade han de anatomiska kunskaperna, och genom underbind11

Njurmedicin_140825.indb 11

2014-09-02 10.20

Njurmedicinsk historik

ningsförsök av uretärer och uretra visade han faktiskt experimentellt att urinen bildades i njurarna och inte i urinblåsan.

Bland berömda medicinska författare under medeltiden intar Teophilus av Ravenna, som levde under -talet, en särställning. Han efterlämnade en rad skrifter, bland andra De urinis som fick en enorm spridning och stor betydelse under mer än ett halvt årtusende. Här möter vi för första gången uroskopi som en grundläggande undersökningsmetod, och urinfynden korreleras systematiskt till olika sjukdomar, till exempel söt urin vid diabetes och mörk urin i samband med feber vid malaria. Senare under medeltiden uppträder ännu en berömd uroskopist från den bysantinska skolan, Johannes Aktuarios, med ett arbete betitlat Da urina.

Stora delar av kunskaperna i den antika medicinen har bevarats till våra dagar tack vare att de spreds även till den arabiska kulturen. De återfördes till Europa genom insatser av bland andra läkarskolan i Salerno i Italien under perioden –. Under dessa fyra århundraden var Salernoskolan mycket aktiv på den medicinska undervisningens område, och Salerno har därför fått hedersnamnet Civitas Hippocratica, Hippokrates stad. Läkarutbildningen sträckte sig över nio år. Tillträde gavs först efter tre års studier av humaniora. Därefter följde fem års medicinska studier och ett års assistenttjänstgöring hos en erfaren läkare innan studenten blev självständig Jus practicandi! Salernoskolan var en viktig inspirationskälla för den fortsatta utvecklingen runt om i Europa.

De stora njurmedicinska genombrotten Anatomi Medicinska framsteg har ofta grundat sig på tekniska landvinningar. Det var ett tidigt mikroskop som tillät cirka  gångers förstoring som  gjorde det möjligt för Marcello Malpighi, histologins fader, att beskriva njurarnas små kärlnystan, glomeruli, som snart benämndes corpuscula Malpighi.

Han såg dem som små körtlar, genomströmmade av

artärblod, som gav upphov till urinen. Lorenzo Bellini hade vid denna tid också beskrivit de stora samlingsrören i njurens märg och sett att de delade sig i finare och finare förgreningar in i njurens inre. Han visade att dessa strukturer var små rör och inte bindvävssträngar. Malpighi letade efter förbindelsen mellan ”sin” kärlkörtel och urinkärlen men lyckades inte finna den.

Under de följande  åren hände inte mycket inom njurmedicinen, bortsett från att den ryske läkaren Alexander Schumlansky  i avhandlingen De structura renum experimentellt visade att det fanns en kommunikation mellan de malpighiska kropparna och urinrören. Inte förrän  beskrev engelsmannen William Bowman den korrekta strukturen i den berömda avhandlingen On the structure and use of the Malpighian body of the kidney [BILD 1]. Hela nefronets principiella struktur stod klar sedan den tyske anatomen Jacob Henle  beskrivit den slynga som blivit uppkallad efter honom.

Fysiologi Bowman föreställde sig att vatten utsöndrades i glomeruli för att ”spola” njurtubuli där urea och andra ämnen aktivt utsöndrades. Han föreställde sig dock att salter och glukos också utsöndrades genom glomeruluskapillären.

Ungefär samtidigt formulerade en av alla tiders största fysiologer, tysken Carl Ludwig, hypotesen om att glomerulär filtration och tubulär reabsorption var enkla fysikaliska processer. Denna hypotes kompletterades  av amerikanen Arthur R. Cushny som menade att ultrafiltratet i glomeruli också aktivt reabsorberades i tubuli. Ludwig–Cushnyhypotesen bekräftades slutligen  av Alfred N. Richards som med mikropunktionsteknik kunde visa att urinen i Bowmans kapsel verkligen var ett ultrafiltrat av plasma.

Men ännu visste ingen hur stor glomerulusfiltrationen var. Den danske zoofysiologen Poul Rehberg ansåg att glomerulusfiltrationen måste mätas för att man skulle kunna klarlägga njurens arbetssätt. Rehberg insåg att detta krävde en fritt ultrafiltrabel indikator som varken secernerades, reabsorberades

12

Njurmedicin_140825.indb 12

2014-09-02 10.20

De stora njurmedicinska genombrotten

BILD 1. Bild ur Bowmans artikel 1842 där han tecknat den glomerulotubulära förbindelsen. Den är en del av en större bild med teckningar av nefron från olika arter. Bowman kommenterade själv bilden så här: ”Plan on the renal circulation in Mammalia. The relative proportions and the character of the several parts are accurately copied from preparations of the Human kidney. The artery a, is seen giving a terminal twig af, to a Malpighian tuft, m, from which emerges the efferent (or portal) vessel ef. Other efferent vessels are seen, e, e, e. All these enter the plexus of capillaries p surrounding the uriniferous tube t. From this plexus the emulgent vein ev springs. Supposed to be magnified about forty diameters.”

eller metaboliserades tubulärt och som inte ändrade den process man avsåg att mäta, nämligen den glomerulära filtrationen. Han lanserade  exogent tillfört kreatinin som en sådan indikator. Filtrationsprocessen, den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), är ett flöde av vätska över membranet, och Rehberg var den förste att ange clearancemetoden för mätning av GFR med följande ekvation: flödet (GFR) × koncentration av indikator (plasma) = transporterad indikator (urinutsöndring)

Ekvationen ger flödet (GFR) som kvoten mellan urinutsöndring och plasmakoncentration av indikatorn under observationstiden. Denna kvot uttrycker också rent generellt en indikators clearance, och clearance för en filtrationsindikator är alltså GFR. Kreatinin ersattes snart av den nyupptäckta substansen inulin som framställdes ur kronärtskockans rot, en polyfruktosmolekyl som visade optimala egenskaper som filtrationsmarkör. Den introducerades kraftfullt av Homer Smith på -talet och är fortfarande aktuell.

Vid denna tid infördes också PAH (para-aminohippursyra) som indikator för mätning av njurblodflödet. PAH elimineras nämligen från blodet i det närmaste fullständigt vid en enda passage genom njurarna genom en effektiv tubulär utsöndring och utan att metaboliseras. Utsöndrad mängd PAH i urinen blir därför lika med den mängd som transporterats till njurarna, och PAH-clearance uttrycker därför njurplasmaflödet, och efter korrektion för hematokriten får man njurblodflödet.

Först  visade Hargitay och Kuhn att hemligheten med det tubulära arrangemanget med Henles slyngor var att möjliggjöra en effektiv kontroll av urinens koncentrering genom ett motströmsutbyte enligt principen countercurrent multiplier. Därmed kunde också den intensiva debatt om njurarnas basala arbetssätt som fördes under -talets första hälft avslutas. Adekvata metoder kunde anvisas för njurfunktionsundersökningar, som togs i bruk på bred front i den kliniska verksamheten under den senare delen av -talet.

Hormonell aktivitet En annan betydelsefull landvinning var upptäckten av njuren som hormonproducerande organ. Den gjordes av Robert Tigerstedt som  publicerade upptäckten av renin tillsammans med en av sina studenter. Tigerstedt var en på sin tid utomordentligt framstående cirkulationsfysiolog, vid tiden för upptäckten verksam vid Karolinska institutet i Stockholm. Han var av finlandssvensk börd och kallades vid sekelskiftet tillbaka till en nyinrättad professur i fysiologi vid universitetet i Helsingfors.

Tigerstedt gjorde koksaltextrakt av kaninnjure som han injicerade på andra kaniner och fann att 13

Njurmedicin_140825.indb 13

2014-09-02 10.20

Njurmedicinsk historik

blodtrycket steg, och han benämnde den aktiva principen renin. Andra forskare kunde inte återupprepa försöken, som så småningom föll i glömska.

Tigerstedt själv tvivlade emellertid aldrig på sina egna experiment och hade med observationen i samtliga tio upplagor av sin lärobok i fysiologi som dominerade den medicinska undervisningen i Europa långt in på -talet. Återupptäckten av renin skedde i samband med Harry Goldblatts etablering av den första experimentella hypertonimodellen , njurartärstenos på hund. Sedan dess har forskningen kring hypertoni och renin–angiotensinsystemet löpt parallellt.

Numera vet man att två andra basala funktioner också kräver medverkan av renala hormoner. Massry och medarbetare visade på -talet att skelettmetabolismen styrs av renalt aktiverat vitamin D och Winearls och medarbetare på -talet att den röda blodkroppsbildningen i benmärgen styrs av renalt producerat erytropoietin. Syntetetiskt framställda hormoner spelar en stor roll i dagens njursjukvård.

Njursjukdomar När det gäller njursjukdomar fanns mycket dimmiga föreställningar fram till början av -talet, då engelsmannen Richard Bright visade att njursjukdom kunde vara orsak till vattusot och högt blodtryck. Han riktade uppmärksamheten på proteinuri.

Om sådan uppträdde, fanns också makroskopiskt sjuka njurar, och snart talade man om Brights sjukdom som liktydigt med vad vi idag känner som alla former av glomerulonefrit. Brights forskning stimulerade studiet av njursjukdomar i högsta grad och en rad nya syndrom beskrevs, ett till exempel av Johann Lukas Schönlein, sedermera känt som Henoch–Schönleins purpura.

Det hade också funnits föregångare till Bright.

Den svenske läkaren Nils Rosén von Rosenstein ger i sin bok Underrättelser om barns sjukdomar  en beskrivning av vad som kan ha varit akut glomerulonefrit efter scharlakansfeber. Det finns ännu äldre noteringar om njursjukdomar, och Benedictus Olai konstaterade  i den första medicinboken på svenska Een nyttigh Läkere Book:

■ Två Niurer äre uthi alle menniskior aff Gudhi skapade, hwilke skola dragha weskorna ifrå blodhet och leffren, så och koka det, och driffuet uth ifrå menniskion genom pissande.

Niurewerk skeer ther aff, at the äre förkylde och tillhopa dragne, eller ock aff heta, när the are uthstreckte och förwijdga the wäghar genom hwilka watnet gå skal.

Framstegen under -talet skedde med utgångspunkt från post mortem-studier, och i början av -talet bringades viss reda genom studier av Franz Volhard och Theodor Fahr i Tyskland. De publicerade  en sammanfattande uppdelning av Brights sjukdom i tre huvudformer, nämligen degenerativa sjukdomar (nefroser), inflammatoriska sjukdomar (nefriter) och arteriosklerotiska sjukdomar (skleroser). Denna indelning är i vissa stycken giltig än idag.

Nästa stora framsteg berodde på införandet av intravitala undersökningar som röntgenundersökningar, men alldeles speciellt på perkutan njurbiopsi. Den senare tekniken utvecklades  av Poul Iversen och Claus Brun i Danmark. Vid samma tid infördes också elektronmikroskopi och immunhistologi, och därmed började det mödosamma klassificerandet av njursjukdomar ur ett histopatologiskt perspektiv som i hög grad gett basen för en rationell terapi. Claus Brun [BILD 2] krönte sitt livsverk genom att  tillsammans med den danske patologen Steen Olsen utge det stora verket Atlas of renal biopsy.

Aktiv uremibehandling Det som mer än något annat bidragit till att identifiera njurmedicin som särskild specialitet är den aktiva uremibehandlingen i form av dialys och transplantation. Båda dessa behandlingsformer växte fram under - och -talen och är två av detta århundrades mest spektakulära behandlingsformer.

Etableringen av dialysbehandling banade väg för andra insatser inom medicinen, till exempel hjärtlungmaskinen. Ur denna synvinkel har dialysbehandling haft stor betydelse för den medicinska utvecklingen i stort och öppnat vägen för många nya behandlingsmetoder.

14

Njurmedicin_140825.indb 14

2014-09-02 10.20

Aktiv uremibehandling

BILD 2. Claus Brun (1914–) är en föregångsman i skandinavisk njurmedicin och var president i International Society of Nephrology 1963–1966. Han var överläkare vid Kommunehospitalet i Köpenhamn fram till 1984. Den biopsiteknik han införde tillsammans med Poul Iversen banade väg för hela den moderna nefrologin. Claus Brun är hedersledamot av Svensk Njurmedicinsk Förening.

Hemodialys Redan  konstruerade Abel, Rowntree och Turner en dialysapparat med kollodiummembran som de använde i djurförsök. Den första dialysen på människa utfördes  av en av de stora pionjärerna, George Haas, som  skrev om hemodialys på människa med en Abel-apparat. Han tyckte sig kunna påstå att ”it could be shown for the first time that blood purification by dialysis can be carried out in humans without exposing the patient to injury”, vilket förefaller djärvt i överkant! George Haas, som dog vid hög ålder , följde den senare utvecklingen med största intresse. Han sägs  ha besökt dialysavdelningen i Giessen, Tyskland, som då var

placerad i samma byggnad där han  år tidigare hade utfört sina egna dialysbehandlingar.

Haas’ insats under -talet glömdes emellertid bort, som så många andra tidiga upptäckter. Det förefaller som om dialysmetoden avvisades inte så mycket för sina tekniska komplikationer utan mera på grund av en nihilistisk inställning till sådan behandling, som uttrycktes på följande sätt av ledande medicinska företrädare: ”… removing urine toxins provided no long-term benefit because it did not reverse the shrinking process of the kidney”!

Det blev istället holländaren Wilhelm Kolff som i mitten av -talet ”var den som tände gnistan som ledde till införandet av dialys som en i det medicinska samhället etablerad procedur”, som det hette i ett högtidstal i samband med -årsjubileet av George Haas’ första dialys. Wilhelm Kolf lyckades få acceptans för behandling med konstgjord njure, men motståndet mot kronisk dialysbehandling var starkt, inte minst från de egna leden. Det ansågs faktiskt ”mot naturen” att permanent ersätta funktionen i ett livsviktigt organ med en maskin. Sentida dialysläkare kan inte riktigt göra sig en föreställning om den upprörda debatt som fördes, inte minst i Skandinavien, under dialysens genombrottsår.

I Sverige leddes dialysutvecklingen av Nils Alwall [BILD 3] som  konstruerade en egen dialysapparat. Ett antal maskin- och filtertyper presenterades efter hand, och särskilt plattdialysatorn som utvecklades av den norske fysiologen Fredrik Kiil bör nämnas.

Dialys var länge endast en behandling för akut njursvikt. Långtidsdialys blev möjlig först sedan Belding Scribner infört dialysshunten i slutet av -talet. De första långtidsresultaten av sex månaders behandling publicerades  på International Society for Nephrologys första kongress i Evian, Frankrike, där de väckte en enorm uppmärksamhet.

Peritonealdialys Nya dialysformer har också utvecklats, som peritonealdialysen i poliklinisk form. Idén till denna typ av behandling väcktes redan  av Ganter och Putnam, men den började användas för behandling av akut njurinsufficiens först i början av -talet.

Efter införandet av kontinuerlig peritonealdialys, 15

Njurmedicin_140825.indb 15

2014-09-02 10.20

Njurmedicinsk historik

sporin introducerades . I Sverige nådde transplantationsverksamheten en nivå av cirka  transplantationer per år i mitten av -talet, men har därefter stagnerat. Orsaken till detta är främst organbrist, som tyvärr på vissa håll i världen har lett till en oetisk handel med organ. Denna organbrist har lett till att flera grupper nu satsar stora ansträngningar på att utveckla xenotransplantation till klinisk behandlingsmetod, men hittills med få kliniska resultat.

Avslutning

BILD 3. Nils Alwall (1904–1986) var professor och överläkare i Lund. Den dialysmaskin han konstruerade var den första som tillät ultrafiltration. Han står också som idégivare till ”the Gambro disposable kidney”-konceptet. Han var president i International Society of Nephrology 1975–1978 och en banbrytare för modern njurmedicin av stora mått.

CAPD, under senare delen av -talet har peritonealdialysen haft sådan framgång att den nu används för omkring en fjärdedel av alla patienter som behöver regelbunden dialysbehandling.

Njurtransplantation Drömmen om att ersätta ett sjukt organ med ett friskt är mycket gammal, inte minst när det gäller xenotransplantation, det vill säga överföring av djurorgan till människa.

Det stora genombrottet för njurtransplantation var transplantation mellan enäggstvillingar som utfördes av John Merrill i Boston . Därefter följde transplantationer med lyckat resultat mellan besläktade men icke identiska individer i början av -talet sedan azatioprin introducerats. Verksamheten startade på bred front i Skandinavien i mitten på -talet, och nu finns patienter som levt med samma transplanterade njure i mer än  år!

Transplantationsresultaten förbättrades avsevärt sedan det nya immunsuppressiva läkemedlet ciklo-

Till sist kanske man kunde spekulera över vad som kommer att framhävas när vår egen tids njurmedicinska historia ska skrivas. Självklart kommer den aktiva uremibehandlingen med dialys och transplantation att betonas som det stora epokgörande framsteget. Om ansträngningarna för att genomföra xenotransplantation lyckas skulle det revolutionera många områden av medicinen. Därtill kommer nog att den ökande förståelsen av njurarnas hormonproduktion och möjligheten att behandla rubbningar i hormonproduktionen att placeras bland de stora medicinska framgångarna.

För dem som vill fördjupa sina kunskaper i medicinens historia för att få perspektiv på den egna verksamheten rekommenderas Lyons och Petrucellis illustrerade medicinhistoria från  och Eknoyans njurmedicinska antologi från .

LITTERATUR

Abel JJ m.fl. On the removal of diffusible substances from the blood of living animals. J Pharmacol Exp Ther ; :– .

Första dialysmaskinen!

Alwall, N. On the artificial kidney. I: Apparatus for dialysis of blood in vivo. Acta Med Scand. ;:–.

Alwall var en av de stora pionjärerna inom dialyskonsten och hans apparat var den första som tillät ultrafiltration.

Bowman, W. On the structure and use of the Malpighian bodies of the kidney with observations on the circulations through that gland. Philos Trans R Soc London. (part ) ;–.

Arbetet som visar förbindelsen mellan glomerulus och tubulus.

16

Njurmedicin_140825.indb 16

2014-09-02 10.20

Avslutning

Brun C, Olsens S. Atlas of renal biopsy. Köpenhamn: Munksgaard, .

Ett praktverk om njurens normala och patologiska struktur.

Cushny AR. The secretion of urine. London: Longmans. Green and Co, .

Den första beskrivningen av kombinationen passiv glomerulär filtration och aktiv tubulär reabsorption.

Eknoyan, G . m.fl. (red.). History of nephrology. Basel: Karger, .

Artiklar från American Journal of Nephrology utgivna i bokform, intressant och rikt illustrerad.

Ganter, G. Über die beseitigung giftige Stoffe aus dem Blute durch Dialyse. Munchen Klin Wochenschr. ;;II: –.

En av de två första artiklarna om peritonealdialys.

Haas G. Versuche der Blutauswashung am Lebenden mit Hilfe der Dialyse. Klin Wochenschr. ;:–.

Första rapporten om dialys på människa – en verklig klassiker för njurmedicinare!

Hargitay B, Kuhn W. Die Multiplikationsprinzip als Grundlage der Harnkoncentrieung in der Niere. Z Elektrochem Angew Phys Chimie. ;:–.

Första korrekta beskrivningen av motströmsutbytet i njurtubuli som bas för urinens koncentrering.

Henle, J. Zur Anatomie der Niere. Göttingen, Abh. Ges. Wiss.

Math. Physik kl., .

Beskrivning av den tubulära strukturen, särskilt Henleska slyngan.

Iversen P, Brun, C. Aspiration biopsy of the kidney. Am J Med. ;:–.

Ett av den moderna nefrologins stora arbeten – utan perkutan njurbiopsi ingen modern nefrologi!

Ludwig, C. Nieren und Harnbereitung. I: Wagner R. (red.).

Handwörterbuch der Physiologie. Bd , Göttingen .

Här utvecklar Ludwig filtrationshypotensen fullt ut på basen av sin två år tidigare publicerade avhandling ”De Viribus Physicis Secretionem Urinae Adiuvantibus”, Marburg Elvert .

Lyons AS, Petrucelli, RJ. Medicine – An illustrated history.

Oslo: Gyldendal Norsk Forlag, .

En överdådigt illustrerad medicinhistoria inkluderande en särskild översikt av nordisk medicinhistoria av Øyvind Larsen.

Malpighi, M. De viscerum structura exercitatio anatomica. Bononiae, J. Montij, .

Innehåller den första beskrivningen av glomerulus. Är kanske den dyraste antikvariska medicinbok som finns.

Morris PJ (red.). Kidney transplantation. Principles and practice. :e uppl. Philadelphia, London, Tokyo: WB Saunders Company, .

Allt om njurtransplantation från början till våra dagar.

Putnam TJ. The living peritoneum as a dialysing membrane.

Am J Physiol. ;:–.

Den andra av de två första artiklarna om peritonealdialys.

Rehberg PB LX. Studies of kidney function. I: The rate of filtration and reabsorption in the human kidney. Biochem J. ;():–.

Första mätningen av GFR på människa med en helt klar och teoretisk bakgrund till clearancetekniken.

Richards AN. Methods and results of direct investigations of the function of the kidney. Baltimore: Wayne County M. Soc. Williams and Wilkins, .

Richards’ egen översikt över sina epokgörande studier där han visade att glomerolusfiltratet var ett ultrafiltrat.

Tigerstedt R, Bergman PD. Niere und Kreislauf. Scandinavische Archiv Für Physiologie. ;:–.

En av hypertonilitteraturens klassiker men också endokrinologins. Här beskrivs för första gången hormonproduktion från njurar.

17

Njurmedicin_140825.indb 17

2014-09-02 10.20

Njurmedicin_140825.indb 18

2014-09-02 10.20

I. Njurarnas funktion och funktionsundersökningar

Njurarnas struktur och fysiologi anses allmänt som ett svårt kapitel. Det är inte så konstigt när man betänker njurarnas många funktioner, som omfattar åtminstone fyra huvudområden: 1. den exkretoriska funktionen och blodreningsmekanismerna, 2. salt–vattenbalansen, 3. syra–basjämvikten och 4. hormonproduktionen. Samtliga områden är ”vetenskaper i sig”, och det är självfallet inte möjligt att annat än översiktligt behandla dem inom ramen för denna lärobok.

Denna första del av boken omfattar ett kapitel om njurarnas struktur och fysiologi, vidare ett kliniskt fysiologiskt kapitel om hur man mäter njurfunktioner, framför allt den viktiga

Njurmedicin_140825.indb 19

glomerulära filtrationen, och hur man avbildar njurarna i klinisk rutin. Detta följs av ett kapitel om laboratorieanalyser, särskilt proteinuri och hematuri, och ett kapitel som behandlar teknik och bedömning av njurbiopsi. Här ges en översikt över tekniken med dess möjligheter och begränsningar. Detta kapitel är särskilt viktigt för njurmedicinare.

De fyra bidragen ger en översikt över våra nuvarande möjligheter att bedöma och mäta njurfunktion. Förhoppningen är att det ska framgå att man med ett batteri av tämligen enkla och inte särskilt kostsamma undersökningar kan få utförlig information om njurarnas tillstånd på ett utmärkt sätt.

2014-09-02 10.20

Njurmedicin_140825.indb 20

2014-09-02 10.20

1

Njurarnas struktur och funktion Max Salomonsson A. Erik G. Persson

Njurarna spelar en livsviktig roll i regleringen av kroppsvätskornas sammansättning. För att homeostasen ska upprätthållas måste den renala utsöndringen av vatten, elektrolyter och andra ämnen anpassas till intaget. Samtidigt måste metabolismens, ofta giftiga, slutprodukter elimineras via njurarna.

Detta sker genom att en stor volym blodplasma filtreras i njurarna och bildar så kallad primärurin.

Under primärurinens passage genom njurens tubulisystem kommer de ämnen och det vatten som kroppen behöver att reabsorberas. Oönskade produkter, däribland metabolismens avfallsprodukter, blir kvar och följer med urinen ut ur kroppen. Njuren har dessutom förmågan att via sekretion aktivt transportera vissa avfallsprodukter från blodet till tubuli. Genom att njuren kan reglera urinens osmolalitet och utsöndrad volym kontrolleras kroppens totala saltmängd och vätskevolym. En annan viktig roll för njuren är att hålla kroppens syra–basbalans oförändrad genom att reglera utsöndringen av väteoch bikarbonatjoner.

Njuren har också vissa endokrina funktioner, som insöndring av erytropoetin vilket stimulerar bildningen av röda blodkroppar i benmärgen. Här sker också aktivering av vitamin D som kontrollerar kalciumomsättningen. Enzymet renin, som har en avgörande betydelse för kontrollen av vätske- och elektrolytbalans, frisätts också från njuren.

Struktur Människans två njurar är belägna retroperitonealt på var sin sida om ryggraden. Den vänstra njuren ligger cirka två centimeter högre än den högra, i höjd mellan tolfte torakala kotan och tredje lumbala kotan. Artärer, nerver, vener, lymfkärl och urinvägar ansluter till hilus i den mediala delen av njuren. Njuren består av en yttre smågranulerad bark och en inre strimmig märg. Njurens märgpyramider (normalt – stycken) buktar ut i de mindre calices som förenar sig till stora calix, som tillsammans bildar pelvis eller njurbäckenet. Därifrån leds urinen till blåsan via uretären. Märgen delas in i en yttre och en inre märg, där den yttre ytterligare uppdelas in i en yttre och en inre zon [BILD 1.1].

21

Njurmedicin_140825.indb 21

2014-09-02 10.20

1 Njurarnas struktur och funktion

Njurbark

Njurmärg

Njurbäcken

Calix

Uretär Märgpyramid

BILD 1.1. Längdsnitt genom njure.

De funktionella enheterna i njuren kallas nefron.

Hos en ung frisk person finns det omkring en miljon nefron per njure. Ett nefron består av ett kapillärkärlsnystan, en glomerulus, omgiven av Bowmans kapsel och det tubulussystem som leder primärurinen från glomerulus. Glomeruli är belägna i njurens bark.

Blodförsörjningen till glomeruluskapillärerna sker via njurartären, a. interlobaris, a. arcuata, a. interlobularis och den afferenta arteriolen [BILD 1.2].

Blodet förs från glomeruluskapillärerna till den efferenta arteriolen, som därefter delar sig i flera grenar till ett peritubulärt kapillärnät. Blodet från nefronet samlas ihop i allt större vener som till slut mynnar i njurvenen. De juxtamedullära nefronen (se nedan) omges även av en gren benämnd vasa recta som försörjer märgen med blod.

Tubulus väggar består av ett enkelt lager med epitelceller. Den del av cellmembranet som vetter mot

Kortikalt nefron A. interlobularis Afferent arteriol

Bowmans kapsel

Juxtamedullärt nefron

Afferent arteriol Glomerulus

Glomerulus

Efferent arteriol V. interlobaris Bark

Bowmans kapsel

Märg

Efferent arteriol A. arcuata

Henles slynga

V. arcuata A. interlobaris

V. interlobaris

Samlingsrör

Henles slynga Vasa recta

BILD 1.2. Blodförsörjning till kortikala och juxtamedullära nefron. Njurartären delar sig i interlobarartärer som övergår i arcuataartärer som följer bark–märggränsen. Från dessa avgår interlobularartärer riktade mot njurens yta. Härifrån utgår de afferenta arteriolerna. Dessa mynnar i glomeruluskapillärerna som går ihop i den efferenta arteriolen. Denna förgrenar sig i det peritubulära kapillärnätet och, för de juxtamedullära nefronen, vasa recta som försörjer njurmärgen.

22

Njurmedicin_140825.indb 22

2014-09-02 10.20

Njurarnas funktion

tubuluslumen benämns det luminala eller apikala membranet, och den som är riktad mot interstitiet kallas för det basolaterala membranet. Cellerna är kopplade med förbindningar av ”tight junction”-typ.

Nefronet indelas i • proximala tubulus • Henles slynga • distala tubulus • samlingsrör.

Primärurinen från Bowmans kapsel flyter först in i proximala tubulus, vars tidiga del består av slingrande tubuli. Den senare delen är rak och riktad från barken mot märgen. Epitelet i proximala tubulus är högt, cylindriskt och försett med mikrovilli, som ökar den resorptiva ytan. Detta möjliggör en snabb transport av elektrolyter och vatten från lumen till tubuluscellerna. Cellerna har också veckningar i det basolaterala cellmembranet, vilket ger ökade möjligheter till transcellulär transport. Det anses också att kopplingen mellan epitelcellerna i detta tubulusavsnitt är permeabel för vatten och elektrolyter, vilket möjliggör paracellulär transport.

Den tunna delen av Henles slynga har ett mycket tunt epitel, medan den tjocka uppåtstigande delen av slyngan har ett kubiskt epitel med täta kopplingar. Här sker också en stor del av elektrolytreabsorptionen. Denna del av nefronet har en mycket låg vattenpermeabilitet. Cirka – procent av nefronen har glomeruli som ligger nära gränsen mot märgen.

Dessa har långa Henles slyngor som går in i den inre märgen och benämns juxtamedullära nefron. Övriga nefron benämns kortikala nefron.

Där Henles slynga övergår i distala tubulus hamnar den i nära anslutning till sin egen glomerulus.

Epitelet i kontaktpunkten består av höga cylindriska celler samlade i en grupp. Den benämns macula densa och bildar tillsammans med arteriolerna i glomerulus och de extraglomerulära mesangialcellerna den juxtaglomerulära apparaten. I den afferenta arteriolen finns utöver de glatta muskelcellerna även celler som innehåller reningranulae, granularcellerna [BILD 1.3].

Distala tubulus består av cylindriska celler som är sparsamt försedda med mikrovilli. Detta segment har också en låg vattenpermeabilitet. I slutet av dis-

Afferent arteriol Granularceller

Ascenderande Hantes slynga Macula densa

Mesangialceller

Extraglomerulära mesangiala celler

Efferent arteriol Basalmembran

Fotutskott Podocyt Endotelcell Bowmans kapsel

Proximala tubulus

BILD 1.3. Längdsnitt genom Bowmans kapsel som visar glomerulus och den juxtaglomerulära apparatens anatomi.

tala tubulus ansluter samlingsrören med ett något högre cylindriskt epitel och med mycket täta kopplingar mellan cellerna, vilket medför att de kan motstå höga transepiteliala koncentrationsgradienter.

Samlingsrören mynnar i papillspetsen varifrån den färdiga urinen strömmar ut mot calix och pelvis.

Njurarnas funktion För att den renala utsöndringen ska kunna ske med tillräcklig hastighet krävs att en stor del av hjärtminutvolymen passerar njurarna samt att en adekvat volym filtrat bildas. Hos den unga friska människan 23

Njurmedicin_140825.indb 23

2014-09-02 10.20

1 Njurarnas struktur och funktion

uppgår det renala blodflödet (RBF) till cirka , l/ min, vilket motsvarar ungefär  procent av hjärtminutvolymen. Vid normala hematokritnivåer betyder det att det renala plasmaflödet (RPF) är cirka , l/min. Då den normala produktionen av primärurin, den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), uppgår till  ml/min är filtrationsfraktionen (GFR ⁄ RPF) cirka  procent (se kapitel ). Under passagen genom tubulus reabsorberas större delen av primärurinen vilket medför att urinproduktionen normalt är cirka  ml/min. Den tubulära behandlingen förändrar urinen avsevärt. Den slutliga utsöndringen av en substans (x) kan beskrivas som: utsöndring (x) = filtration (x) – reabsorption (x) + sekretion (x).

Filtrationsprocessen Drivkraften för den glomerulära filtrationen är skillnaden i tryck över filtrationsbarriären. Denna barriär består av tre lager: de glomerulära kapillärernas endotelceller, det viscerala cellagret i Bowmans kapsel, podocyterna, samt det mellanliggande basalmembranlagret som härrör från de två nämnda celltyperna [BILD 1.3]. De glomerulära endotelcellerna är mycket tunna och har ett stort antal porer eller fenestrae med en diameter på – nm. Podocyterna har stora cellkroppar och utskott som omger kapillärerna. De delar sig i fingerlika strukturer och ligger parallellt med motsvarande utskott från granncellen. Mellan de fingerlika utskotten finns porliknande öppningar.

Den glomerulära filtrationshastigheten styrs av det drivande nettotrycket (Pnet) och filtrationskoefficienten (Kf) och kan beräknas enligt formeln

trycket samt resistensförhållandena i den afferenta och den efferenta arteriolen (se nedan). Detta tryck motverkas av det hydrostatiska trycket i Bowmans kapsel (PBow) samt av kapillärernas kolloidosmotiska tryck (πkap). PBow är beroende av reabsorptions- och resistensförhållanden i tubulussystemet. Detta medför att ändringar i den tubulära reabsorptionen också påverkar storleken på GFR. Storleken på de beskrivna trycken kan inte mätas hos människan men kan uppskattas till värden enligt TABELL 1.1.

Detta medför ett Pnet på  mmHg. Det hydrostatiska tryckfallet från glomeruluskapillärernas proximala till deras distala ände är endast – mmHg. I den proximala delen av glomeruluskapillärerna är πkap cirka  mmHg, medan det i den distala delen stiger till cirka  mmHg på grund av att filtratet i princip är proteinfritt, vilket medför motsvarande ökning av den kapillära proteinkoncentrationen.

Det i tabell . angivna värdet för πkap är därför ett medelvärde av dessa.

Kf är produkten av filtrationsmembranets yta och dess specifika hydrauliska konduktivitet. Den bestämmer hur stor vätskevolym som per tidsenhet filtreras över filtrationsbarriären vid ett visst Pnet.

Olika ämnens laddning har stor betydelse för hur de filtreras. Permeabiliteten för substanser med negativa laddningar är lägre än för neutrala substanser med motsvarande storlek. Detta beror på negativt laddade strukturer belägna i endotelet på podocyterna och i basalmembranet som repellerar negativt laddade makromolekyler. Denna mekanism bidrar därför till att hålla filtrationen av plasmans (negativt laddade) proteiner på en låg nivå. Det negativt laddade glykokalyx på endotelcellernas insida anses här ha en viktig funktion.

GFR = Pnet × Kf Pnet är skillnaden mellan de tryck som främjar filtrationen och de som motverkar den: Pnet = Pkap – (PBow + πkap) Där Pkap är det hydrostatiska trycket i glomeruluskapillärerna som bestäms av det arteriella blod-

TABELL 1.1.

Tryckförhållanden i glomerulus.

Pkap

50 mmHg

PBow

15 mmHg

πkap

25 mmHg

24

Njurmedicin_140825.indb 24

2014-09-02 10.20

Njurarnas funktion

Tubulusfunktionen Transportmekanismer Transporten över cellmembran kan vara aktiv eller passiv. Passiva transporter styrs av de sammanlagda elektrokemiska gradienterna över membranet.

Transport kommer därför att ske mot den sida av membranet som har lägst koncentration av ämnet ifråga samt vid laddade partiklar mot den sida av membranet som har motsatt laddning. Den aktiva transporten innebär att energi, i form av ATP, utnyttjas för att transportera mot den elektrokemiska gradienten. Den aktiva transport som är den huvudsakliga drivande kraften för reabsorption i hela tubulisystemet är Na+/K+-pumpen i det basolaterala membranet. Den transporterar  Na+ ut ur, och  K+ in i cellen, vilket medför att Na+-koncentrationen i tubuluscellen kommer att bli mycket låg. Därmed uppstår det en stor koncentrationsskillnad mellan tubuluslumen och tubuluscellen.

Cellens inre är negativt laddat. Även detta underlättar inträdet av Na+-joner över det luminala cellmembranet. Den elektrokemiska gradienten för Na+ utnyttjas som drivkraft för transport av andra joner och molekyler över det luminala membranet. Dessa transportmekanismer kallas symporter eller antiporter. Med symport avses en transport där två eller flera substanser transporteras i en riktning. I en antiport driver den elektrokemiska gradienten av en substans transporten av en annan substans i motsatt riktning. Ett exempel på detta är den Na+/H+-antiport som finns bland annat i det luminala membranet i proximala tubulus. Här går Na+ in i cellen med sin elektrokemiska gradient samtidigt som H+ transporteras ut ur cellen. Om membranet är vattenpermeabelt sker en samtidig transport av vatten genom osmos.

Proximala tubuli I proximala tubuli reabsorberas cirka  procent av primärurinen. Dess vattenpermeabilitet är hög, och vatten reabsorberas därför genom osmos. Här finns ingen mätbar osmolaritetsskillnad mellan lumen och interstitialrummet. Vattenreabsorptionen sker transcellulärt via akvaporiner (vattenkanaler) i de luminala och basolaterala membranen och paracellulärt mellan cellerna. Förhållandet mellan den

trans- och paracellulära transportens andel är inte helt klarlagd. Några koncentrationsskillnader för joner som Na+ eller K+ finns inte heller i tubulusvätskan utmed proximala tubulus. Däremot faller bikarbonatkoncentrationen från  till  mmol/l, medan kloridjonkoncentrationen ökar från  till  mmol/l utefter proximala tubulis förlopp.

I BILD 1.4 sammanfattas transportmekanismerna i proximala tubuli. Na+-gradienten över det luminala membranet utnyttjas med hjälp av en symport till reabsorption av bland annat glukos och aminosyror, vilka transporteras mot sin kemiska gradient.

Detta innebär att största delen av utfiltrerad glukos och aminosyror normalt reabsorberas i början av proximala tubulus.

Tubuluslumen

Celler

Kapillär Na+ + H2O

H 2O

3 Na+

Na+ Glukos

2 K+ Glukos Na+ + H2O

NaCl H 2O

H 2O

3 Na+ 2 K+

Tät cellkontakt

Na+ + H2O Na+

–

HCO3 3 Na+

H+

Membran mot lumen

2 K+

Basolateralt membran

Intercellulärrum

BILD 1.4. Proximala tubulis transportmekanismer. Den basolaterala Na+/K+-pumpen skapar en inåtriktad koncentrationsgradient för Na+ över det luminala membranet.

Den driver olika symporter (t.ex. Na+/glukos) och antiporter (t.ex. Na+/H+). Vatten följer sedan passivt transcellulärt och paracellulärt. Även NaCl passerar paracellulärt.

25

Njurmedicin_140825.indb 25

2014-09-02 10.20

1 Njurarnas struktur och funktion

En mycket viktig transportmekanism, inte minst för syra–basbalansen, är Na+/H+-antiporten. Denna mekanism transporterar Na+-joner in i tubuluscellerna i utbyte mot H+-joner som transporteras mot sin koncentrationsgradient. I tubuluslumen förenas H+-jonen med filtrerat HCO– till kolsyra som snabbt dissocierar till CO och HO under inflytande av enzymet karbanhydras, som finns i det luminala cellmembranet. CO diffunderar lätt in i proximala tubuluscellen och hydreras här till kolsyra som åter dissocierar till H+-joner och HCO–-joner. H+-jonen transporteras via antiporten ut i tubuluslumen, medan HCO–-jonen transporteras till interstitiet. Nettoresultatet är alltså reabsorption av NaHCO.

Den stora reabsorptionen av HCO–-joner förklarar koncentrationsfallet för denna jontyp utefter proximala tubulus längd. För att elektroneutraliteten ska bibehållas måste någon annan negativ jon öka sin koncentration i tubuluslumen, och därför sker en ökning av den luminala Cl–-jonkoncentrationen.

Cl– reabsorberas paracellulärt i hela proximala tubulus samt också transcellulärt i den senare delen.

Mekanismerna för proximal K+-reabsorption är inte helt kända, men sannolikt sker den paracellulärt då det är svårt att föreställa sig en transcellulär transport med tanke på denna jons elektrokemiska gradient över det luminala membranet.

slutet av Henles slynga är hypoosmotisk med en NaCl-koncentration på – mmol. Denna transport är helt avgörande för utsöndring både av utspädd och av koncentrerad urin (se nedan). Reabsorptionen sker med en Na+-Cl–-K+-symport i det luminala membranet, som kan blockeras med loopdiuretika. Na+ lämnar sedan cellerna via Na+/K+pumpen. Cl–-jonerna transporteras via basolaterala jonkanaler ut till interstitiet [BILD 1.5]. En del av de reabsorberade K+-jonerna recirkulerar via apikala K+-kanaler. Detta medför ett positivt lumen som är drivkraft för paracellullär reabsorption av katjoner, däribland Mg+.

Henles tjocka slynga 1

–

K+

Henles slynga Vattenpermeabilitet i den nedåtgående delen av Henles slynga är hög medan den är mycket låg i den uppåtstigande delen. Denna låga vattenpermeabilitet, tillsammans med att NaCl aktivt reabsorberas i den tjocka delen, medför att tubulusvätskan i

+

3 Na 2K +

Na + 2Cl

–

K+ –

Cl Distala tubuli 2 Tiazider

Reglering av den proximala reabsorptionen. Enligt

en teori ökar den tubulära reabsorptionen då glomerulusfiltrationen ökar, eftersom proteinkoncentrationen i plasma kommer att öka i det blod som lämnar glomeruli. Detta beror på att det glomerulära filtratet är proteinfritt. Det kolloidosmotiska trycket i peritubulära kapillärerna ökar därmed, vilket då ökar reabsorptionshastigheten från proximala tubulus. Enligt en annan teori spelar hormonella och parakrina faktorer en större roll i styrningen av den tubulära reabsorptionen.

Loopdiuretika

–

Na + – Cl

+

3 Na 2K +

K+ – Cl Samlingsrör 3 Kaliumsparande diuretika

–

Na +

+

3 Na 2K

+

K+

BILD 1.5. Transportmekanismer i det distala nefronet: 1. I tjocka delen av Henles slynga driver den basolaterala Na+/K+-pumpen en furosemidkänslig luminal Na+/ 2Cl–/K+symport. 2. I distala tubulus resorberas NaCl med en tiazidkänslig symport, samtidigt som det sker en sekretion av KCl. 3. I samlingsrören sker Na+-resorption och K+-sekretion via luminala kanaler.

26

Njurmedicin_140825.indb 26

2014-09-02 10.20

Njurarnas funktion

Distala tubuli I distala tubuli reabsorberas Na+ och Cl– via en tiazidkänslig symportmekanism [BILD 1.5]. Samtidigt sker K+- och Cl–-jonsekretion till lumen via en annan symport. Transporterna är kopplade till varandra så att ett ökat upptag av Na+ och Cl– ger en ökad sekretion av K+ och Cl–.

Trycket i glomeruluskapillären och därmed GFR kontrolleras av resistensförhållandena i afferenta och efferenta arteriolen. Genom en individuell kontroll av resistensförhållandena i de båda arteriolerna kan blodflöde och glomerulusfiltration delvis kontrolleras oberoende av varandra.

Samlingsrören I samlingsrören finns två dominerande celltyper, huvudcellerna och ”intercalated cells” (insprängda celler). I huvudcellerna reabsorberas Na+-joner via en luminal Na+-kanal (ENaC). Detta medför att lumen blir negativt vilket utnyttjas för paracellulär reabsorption av Cl-. K+ sescerneras via en annan luminal kanal. På huvudcellens basolaterala sida sker en uttransport av Na+ och en transport in i cellen av K+ via Na+/K+-pumpen. På så sätt reabsorberas Na+ samtidigt som K+ secerneras. Detta medför en nettosekretion av K+ i samlingsrören vid normal K+balans. Dessa transporter står under inflytande av renin–angiotensin–aldosteron-systemet via aldosteron, som ökar antalet luminala kanaler och mängden Na+/K+-ATPas [BILD 1.5].

Intercalated cells finns av två typer, a- och b-typ.

I celler av a-typ sker sekretion av H+ via antingen en aktiv utbytesmekanism mellan K+- och H+-joner eller en aktiv H+-transport in i tubuluslumen. Vid K+brist sker en reabsorption av K+ via dessa celler, vilket samtidigt medför sekretion av H+. Detta förhållande kan bidra till den alkalos som ofta ses vid K+brist.

I samlingsrören sker reabsorptionen av Cl– paracellulärt som en följd av den negativa transepiteliala potentialen som orsakas av natriums diffusionspotential. ”Intercalated cells” av b-typ är aktiva i synnerhet vid alkalos med sekretion av HCO– . Genom dessa celler kan också Cl- reabsorberas.

Autoreglering RBF och GFR är autoreglerade. Det betyder att under normala förhållanden, inom ett arteriellt blodtrycksintervall mellan  och  mmHg, hålls de på en konstant nivå. Autoregleringen fungerar även utan inflytande av hormoner, nerver eller metabola faktorer. Det anses istället att den förmedlas via en myogen kontrollmekanism och ett tubuloglomerulärt återkopplingssystem.

Den myogena mekanismen beror på att de glatta muskelcellerna i arteriolernas väggar svarar på en uttänjning med kontraktion. Den tubuloglomerulära återkopplingsmekanismen verkar genom att det tubulära flödet i Henles slynga styr filtrationen via en signal från den juxtaglomerulära apparaten. Flödet i sin tur är styrt av GFR. Om flödet ökar i uppåtstigande Henles slynga minskar den fraktionella reabsorptionen av NaCl. Då ökar NaCl-koncentrationen i den distala delen av uppåtstigande Henles slynga, där macula densa-cellerna (MD) är belägna.

De känner av NaCl-koncentrationen genom att en Na-Cl-K-symport i det luminala cellmembranet ökar inträdet av NaCl. Detta leder till att MD-cellerna frisätter ATP, som av ektonukleotidaser bryts ned till adenosin vilket kontraherar den afferenta arteriolen, och GFR reduceras. MD-cellerna deltar också i regleringen av reninfrisättningen från granularcellerna, vilket sker när den tubulära koncentration av NaCl faller. I denna process frisätts från MD-cellerna prostaglandin E som stimulerar reninfrisättning.

Renalt blodflöde (RBF) och glomerulär filtrationshastighet (GFR)

Mekanismen för koncentration av urin

Njurens blodflöde bestäms av den arteriovenösa tryckskillnaden och den totala renala vaskulära resistensen (RVR). Denna påverkas av flera olika vasokonstriktorer och vasodilatorer.

En av njurens viktigaste uppgifter är att upprätthålla en konstant osmolalitet i kroppsvätskorna. Detta sker genom att njuren har förmågan att variera urinens koncentration. Människan kan variera urin27

Njurmedicin_140825.indb 27

2014-09-02 10.20

1 Njurarnas struktur och funktion

koncentrationen mellan cirka  och   mosmol/ kg. Vi kan sålunda producera urin med en koncentration från endast en sjättedel upp till fyra gånger av plasmans koncentration. Över en längre tidsperiod är urinen i regel något mer koncentrerad än plasman. Detta sker för att kompensera för hypoosmotisk vätskeavgivning via svett, avdunstning från huden och andning. Kroppsvätskornas osmolalitet tenderar också hela tiden att stiga då högmolekylära ämnen i metabolismen bryts ned till lågmolekylära. Av betydelse är också att törstcentrum aktiveras vid en högre osmolalitet än urinkoncentreringsmekanismen. Detta innebär att urinen redan är något koncentrerad vid den punkt när vi börjar känna törst.

Utspädd urin Den aktiva reabsorption av NaCl i den tjocka delen av ascenderande Henles slynga ligger till grund för förmågan att både späda och koncentrera urinen [BILD 1.6]. Epitelet är här relativt impermeabelt för vatten, men en koncentrationsgradient på  mosmol/kg kan upprätthållas över det aktuella tubulusepitelet. Denna reabsorption av NaCl medför att tubulusvätskan vid övergången mellan ascenderande Henles slynga och distala tubulus är hypoosmotisk. Vid frånvaro av antidiuretiskt hormon, ADH (se nedan), är samlingsrörens epitel vattenimpermeabelt, och den redan hypoosmotiska tubulusvätskan kommer att förtunnas ytterligare i samlingsrören som en följd av Na+-reabsorptionen i detta segment.

Koncentrerad urin Möjligheten att utsöndra koncentrerad urin beror på att det i medulla, från den kortikomedullära gränsen till papillspetsen, finns en longitudinell koncentrationsgradient. Denna uppkommer genom den så kallade motströmsförstärkningen, vars morfologiska grund är den U-formade Henles slynga [BILD 1.6].

För att skapa och upprätthålla en koncentrationsgradient krävs energi. I detta fall är den energikrävande processen den ovan nämnda reabsorptionen av NaCl i tjocka uppåtstigande Henles slynga. Den ökade interstitiella koncentrationen kommer att utjämnas med koncentrationen i nedåtstigande Hen-

les slynga via osmotiskt vattenutträde, och vätska med högre osmolalitet transporteras ned i medullan. Konsekvensen blir att koncentrationen i medullan ökar longitudinellt med den högsta koncentrationen vid papillspetsen. Urea som ackumuleras här genom reabsorption i den distala delen av samlingsrören bidrar också till den höga osmolaliteten, som leder till vattenreabsorption och koncentrering av urinen.

Denna slutliga koncentration är beroende av de juxtamedullära nefronen, eftersom deras slyngor når ned till papillspetsen.

För att sammanfatta det hela skapas genom flödet i den U-formade Henles slynga en stor longitudinell gradient av en mindre transversell. Hur stor koncentrationsgradient som kan uppnås beror på morfolo-

Interstitiets osmolalitet mosmol/kg 1 4 Bark

NaCl ADH +

5

300

H 2O NaCl Märg 3

ADH + H 2O

H 2O ADH +

600

H 2O

2

ADH + H 2O 1 200 Papillspets BILD 1.6. Transportmekanismer i urinkoncentreringen.

1. Proximala tubulus raka del.

2. Tunna delen av Henles slynga.

3. Tjocka delen av Henles slynga.

4. Distala tubulus.

5. Samlingsrör. I den tjocka delen av Henles slynga sker en aktiv resorption av NaCl. I närvaro av ADH är samlingsrören vattenpermeabla. För detaljer, se text.

28

Njurmedicin_140825.indb 28

2014-09-02 10.20

Njurarnas funktion

gin i medullan, bland annat längden på Henles slynga, samt vilken transversell gradient som kan upprätthållas. Detta belyses av att vissa ökenråttor som har en välutvecklad medulla kan koncentrera urinen till över   mosmol/kg. Å andra sidan kan en bäver endast koncentrera urinen till cirka  mosmol/kg. Detta ter sig ändamålsenligt med tanke på dessa djurs naturliga miljöer.

När ADH binder till receptorer i samlingsrörens basolaterala membran stimuleras adenylatcyklas och produktionen av cykliskt AMP. Detta medför att akvaporininnehållande membranvesiklar inkorporeras i det luminala membranet. Därmed kommer samlingsrörens epitel att bli vattenpermeabelt (bild .). Detta medför att tubulusvätskan i samlingsrören ökar sin osmolalitet genom osmotiskt vattenupptag till det mer koncentrerade interstitiet.

Vattenupptaget börjar redan i kortex där interstitiet är isoosmotiskt med plasman. Det reabsorberas en betydligt större volym vatten från samlingsrörens kortikala del än från den medullära delen. Den slutliga koncentrationen sker dock vid papillspetsen där interstitiet är som mest koncentrerat.

ADH är ett peptidhormon som bildas i hypotalamus och transporteras med axonal transport till neurohypofysen. Därifrån insöndras det till blodbanan. Frisättning stimuleras främst av stigande osmolalitet i plasma, som känns av i osmoreceptorer.

Halveringstiden för ADH i plasman är cirka  minuter. Denna snabba nedbrytning medför att ett stort vattenintag inom en timme leder till vattendiures på grund av utebliven ADH-effekt. Via förmaksreceptorer påverkar också blodvolymen ADHinsöndringen. Om blodvolymen drastiskt sjunker (i storleksordningen – procent) uppstår en massiv ADH-frisättning som ger maximal antidiures.

Vasa rectas funktion Medullans blodflöde är endast cirka  procent av RBF. Dess blodförsörjning sker via vasa recta. Här pågår en motströmsutväxling mellan vasa rectas descenderande och ascenderande del. Denna är dock till skillnad från motströmsförstärkningen i Henles slynga av passiv natur, och uppgiften är att bevara den koncentrationsgradient som har upp-

kommit genom aktiva processer. Det sker genom att osmotiskt aktiva partiklar diffunderar från den ascenderande delen till den descenderande och att partiklarna ”fångas” i de djupa delarna av medullan.

Koldioxid retineras också i medullan genom denna mekanism.

För syrgas gäller ett motsatt förhållande. Den diffunderar från den descenderande delen till den ascenderande slyngan, vilket medför ett lågt syrgastryck i den inre medullan. Här är också metabolismen låg och till stor del anaerob.

Njurarnas innervering Njuren har en riklig sympatisk innervering, och en ökning av sympatikustonus har flera effekter. Vid gradvis ökande sympatisk aktivitet stimuleras först reninfrisättningen från granularcellerna via βadrenoceptorer. Därefter stimuleras den tubulära reabsorptionen av salt och vatten via inverkan på α-adrenoceptorer. Vid högre stimuleringsfrekvens får man också genom α-adrenoceptorer en konstriktion av både afferent och efferenta arterioler.

Renal nervstimulering har en blodtryckshöjande effekt och renal denervering används sedan några år som behandling mot terapiresistent hypertoni (se kapitel ). Njurarna saknar signifikant parasympatisk innervering.

Vätskebalans och blodtryck Njuren har central betydelse för regleringen av elektrolyt- och vätskebalans samt blodtryck. Vatten utgör hos den vuxne mannen cirka  procent av kroppsvikten (hos kvinnan något mindre). Vattenvolymen hos en man på  kg är ungefär  l. Av dessa är / ( l) intracellulärvolym (ICV) och / ( l) extracellulärvolym (ECV).

Då den dominerande katjonen i extracellulärvätskan är Na+ och den ADH-medierade mekanismen strävar efter att hålla osmolaliteten och därmed Na+-koncentrationen konstant, bestäms extracellulärvolymen till största delen av kroppens Na+-innehåll. Detta i sin tur styrs av en balans mellan intag och utsöndring. Den normala njuren har i regel inga problem med att hålla kroppens Na+-innehåll kon29

Njurmedicin_140825.indb 29

2014-09-02 10.20

1 Njurarnas struktur och funktion

stant, trots ett intag som varierar inom vida gränser.

Mekanismerna för den renala regleringen av Na+innehållet är trots intensiv forskning fortfarande inte helt utredda.

Det är dock klarlagt att renin–angiotensin–aldosteronsystemet spelar en viktig roll. Renin är ett proteolytiskt enzym som frisätts från den juxtaglomerulära apparatens granularceller vid hypovolemi och lågt blodtryck. Den aktiva komponenten i systemet är angiotensin II, som har ett flertal effekter på vätskebalans och blodtryck, bland annat en direkt renal effekt bestående av renal vasokonstriktion och Na+-retention samt stimulering av aldosteronfrisättning från binjurebarken. Aldosteron stimulerar i sin tur Na+-reabsorption och K+-sekretion i det distala nefronet.

Andra mekanismer som deltar i regleringen av Na+-innehållet är det sympatiska nervsystemet, atriell natriuretisk faktor samt ett fenomen som kallas trycknatriures (se kapitel ). Det är viktigt att komma ihåg att vad som avkänns i regleringen av kroppens Na+-innehåll är förändringen av volym och tryck, som är en konsekvens av det förändrade Na+-innehållet. Detta sker via arteriella, kardiella och renala tryck- och volymreceptorer.

Balans mellan Na+-intag och Na+-utsöndring är en förutsättning för att uppehålla ett normalt blodtryck. Den långsiktiga blodtrycksregleringen styrs av vid vilket blodtryck dessa mekanismer fungerar i jämvikt med varandra. Detta är den fysiologiska grunden för behandling av hypertoni med diuretika (se nedan).

Syra–basregleringen Tillsammans med lungorna säkerställer njuren extracellulärvätskans pH inom ett snävt intervall (pH ,–,) hos den friska individen Ett lägre pH kallas acidos och ett högre alkalos. Om pH-avvikelsen beror på avvikande koldioxidtryck och därmed förändrad kolsyrakoncentration benämns den respiratorisk. Alla andra avvikelser kallas metabola.

Kolsyra kallas också flyktig syra. Varje dygn bildas cirka – mol flyktig syra vilken utskiljs som CO med respirationen. Så länge denna fungerar innebär detta inget problem. Genom den protein-

rika västerländska dieten får vi varje dag ett överskott av icke-flyktig syra på cirka – mmol. Detta syraöverskott buffras i en första omgång av extraoch intracellulära buffertsystem. Den viktigaste extracellulära bufferten är bikarbonatbufferten. Intracellulärt har proteiner och fosfater stor betydelse.

Buffringen medför dock att buffert förbrukas. Detta löses genom att njuren utsöndrar H+-joner samtidigt som bikarbonat nybildas, varvid buffertsystemen restitueras. Sekretionen av H+-joner sker i hela nefronet, men den slutliga surgörningen av urinen sker i samlingsrören där a-typen av ”intercalated”cellerna är belägna.

Då tubulärt pH inte kan falla mer än till cirka , måste H+-jonen finnas i buffrad form. Detta sker antingen genom fosfatbufferten eller genom att H+jonen transporteras som ammonium bildat från glutamin i proximala tubulusceller. Vid acidos kan den renala produktionen av ammonium ökas från det normala  mmol/dygn till cirka  mmol/dygn.

För upprätthållande av en normal syra–basbalans är det också viktigt att den filtrerade bikarbonaten reabsorberas. Detta sker som ovan beskrivits till största delen redan i proximala tubulus. Detta betyder att under normala förhållanden utsöndras det nästan ingen bikarbonat i urinen.

Diuretika Osmotiska diuretika. Osmotiska diuretika är sub-

stanser som utsöndras via filtrationen och som inte reabsorberas tillbaka till blodbanan. Ett exempel är mannitol. Det verkar genom att osmotiskt hålla kvar vatten i tubuli och därigenom minska vätskereabsorptionen. Användningen av osmotiska diuretika är mycket begränsad. Däremot används mannitol för att sänka det intrakraniella trycket vid hjärnödem.

Loop-diuretika. Loop-diuretika, till exempel furo-

semid, verkar på ascenderande Henles slyngas reabsorption av NaCl genom att blockera den luminala Na+/Cl–/K+-symporten. Genom denna blockad kommer en mycket stor vätskevolym med stor Na+-koncentration att nå distala tubulus och samlingsrören, vilket innebär att diffusionen av Na+ från

30

Njurmedicin_140825.indb 30

2014-09-02 10.20

Sammanfattning

lumen till huvudcellen ökar. Detta leder till mer negativt lumen, vilket medför ökad sekretion av K+.

Behandling med loop-diuretika kan därför leda till hypokalemi. Loop-diuretika är mycket effektiva.

Tiaziddiuretika. Tiazider verkar genom att blockera

NaCl-symporten i distala tubulus, vilket leder till minskad Na+- och vätskereabsorption. Detta kan leda till hypokalemi via samma mekanism som beskrivits för loop-diuretika. Tiazider används därför ofta tillsammans med kaliumbesparande diuretika.

Kaliumsbesparande diuretika. Kaliumbesparande

diuretika av typen amilorid blockerar Na+-kanaler i huvudcellens luminala membran. På så sätt minskas indirekt K+-sekretionen. Den minskade Na+-reabsorptionen leder till ökad exkretion av Na+ och vätska utan K+-förluster. Spironolakton blockerar aldosteron och medför på så sätt samma effekt som amilorid. Kaliumbesparande diuretika är milda diuretika som ofta används tillsammans med andra diuretika för att förebygga K+-förluster.

Sammanfattning Njurarnas huvuduppgift är att kontrollera elektrolyt–vattenomsättningen och utsöndra ämnesomsättningens slutprodukter, särskilt från proteinmetabolismen. Kunskaper om grundläggande njurfysiologi är nödvändiga för att man ska kunna hantera en lång rad kliniska tillstånd, såsom njursvikt med dialys, hjärtinsufficiens, diabetes mellitus, hypertoni och chock. Njurfysiologisk grundforskning har bidragit till att behandling av dessa tillstånd nu är mycket effektivare än tidigare. En oklar punkt är dock fortfarande de renala mekanismerna bakom uppkomsten av primär hypertoni. En ökad kunskap inom detta område skulle vara betydelsefull för förebyggande och bättre behandling av högt blodtryck.

Dagens njurforskning sker ofta på cellulär nivå.

Detta har möjliggjorts genom bland annat nya molekylärbiologiska och elektrofysiologiska tekniker.

Det finns dock fortfarande ett stort behov av grundläggande integrativ forskning som värderar den kliniska och patofysiologiska betydelsen forskningsresultat erhållna på den cellulära nivån.

LITTERATUR

Alpern RJ m.fl. (red.). Seldin and Giebisch’s The kidney, physiology and pathophysiology. New York: Elsevier, .

Femte upplagan av ett standardverk i två band som spänner över hela njurfysiologin. Dyr, men värd sitt pris för den som dagligen arbetar med njurrelaterade frågor.

Giebisch GH, Wingo CS. Renal potassium homeostasis: a short historical perspective. Semin Nephrol.  May;(): –.

Sammanfattningsartikel med ett historiskt perspektiv som tar sig an den komplexa renala regleringen av kaliumbalansen.

Hall JE m.fl. Pressure-volume regulation in hypertension. Kidney Int. Suppl.  Jun;:S-.

Koncis sammanfattningsartikel som tar upp Guytons en gång banbrytande och fortfarande till stor del giltiga teorier om njurens roll i blodtrycksregleringen.

Johns EJ m.fl. Neural control of renal function. Compr Physiol.  Apr;():–.

Utförlig genomgång av nervös kontroll av njurarnas reglering av vätskebalans och blodtryck.

McDonough AA. Mechanisms of proximal tubule sodium transport regulation that link extracellular fluid volume and blood pressure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. ;:R–R.

Sammanfattningsartikel som länkar blodtryckskontrollen med funktionen av proximala tubulus.

Steinhausen M, Endlich K. Controversies on glomerular filtration from Ludwig to the present. Pflugers Arch. ;: R–R.

Intressant genomgång rörande glomerulär filtration med historisk vinkling.

Valtin H. ”Drink at least eight glasses of water a day.” Really?

Is there scientific evidence for ” x ”? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.  Nov;():R–.

Mycket intressant och lättsam artikel som tar upp koncentreringsmekanismen ur ett vardagligt perspektiv.

31

Njurmedicin_140825.indb 31

2014-09-02 10.20

Klinisk njurfysiologi Njurarnas funktion är att säkerställa homeostasen i kroppen när det gäller vatten, elektrolyter och pH. Njurarna eliminerar också olika nedbrytningsprodukter. För att klara dessa uppgifter bildas primärurin i glomeruli som justeras till sluturin längs tubuli. Trots en rad komplicerade fysiologiska processer i njurarna är de kliniskt viktiga undersökningsmetoderna få. Glomerulusfiltrationen, renalt blodflöde och njurarnas koncentrationsförmåga är de funktionsmått som mest används.

Mätning av glomerulusfiltrationen

2

Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar Gunnar Sterner Ulf Nyman

Glomerulusfiltration, det vill säga bildning av primärurin i njurarnas samtliga glomeruli, är det första steget i urinbildningen. Den påverkas ofta tidigt vid njursjukdom. Bestämning av glomerulär filtrationshastighet (”glomerular filtration rate”, GFR) är därför det bästa och viktigaste måttet på njurarnas funktion. GFR mäts bäst genom bestämning av renal clearance (elimination) av en lämplig markör.

Denna markör får inte vara proteinbunden, måste filtreras fritt i glomeruli och får varken utsöndras eller återupptas i tubuli. Under förutsättning att markören infunderas till en jämn plasmakoncentration kan GFR bestämmas enligt formeln: GFR × P = U × V ; GFR = U × V ∕ P där P är plasmakoncentrationen, U urinkoncentrationen av markören och V urinvolymen under den tidsperiod som urin samlas. GFR anges i ml/min och normeras oftast till , m kroppsyta, så kallat relativt GFR (ml/min/, m), för att värdet ska kunna jämföras med ett referensintervall. Det kan även anges som absolut GFR (ml/min), som inte är kroppsytenormerat. Detta har betydelse vid dosering av läkemedel eller röntgenkontrastmedel.

Kreatinin var den första GFR-markören som kom till användning, och fortfarande används -timmars endogen kreatininclearance på många håll. Eftersom kreatinin även utsöndras via tubuli övervärderar det GFR i betydande grad, speciellt vid nedsatt njurfunktion. Metoden ger därför inte ett tillförlitligt mått på GFR.

32

Njurmedicin_140825.indb 32

2014-09-02 10.20

Klinisk njurfysiologi

Det finns flera substanser som lämpar sig som GFR-markörer. De ursprungliga studierna gjordes med inulin, en icke-nedbrytbar polyfruktos. Den används dock sällan idag. Radioaktivt märkta jodkontrastmedel (till exempel I-iotalamat) och omärkta jodkontrastmedel (till exempel iohexol) samt krommärkt EDTA (Cr-EDTA) ger resultat som är jämförbara med inulinets. I Sverige har iohexol en dominerande ställning som markör vid GFR-bestämningar.

Metoder för GFR-bestämning Mätning av GFR kan genomföras som plasmaclearance med en engångsinjektion av en lämplig markör. En engångsinjektion är enklare och mer praktisk, men samtidigt försvåras bestämningen av GFR med en fallande plasmakoncentration av markören.

Efter en bolusinjektion beräknas GFR genom att dividera tillförd dos med ytan under kurvan av plasmakoncentrationerna, vilken beskriver hur substansen försvinner ur kroppen (”area under the curve”, AUC) [BILD 2.1]. Man får då en bra uppfattning av plasmaclearance för substansen ifråga, vilket väl överensstämmer med renal clearance. En stor fördel är att urinsamling inte behövs. I ideala fall beräknas AUC utifrån flera plasmakoncentrationsprover av markören, eftersom fördelningen och eli-

Injektion av markör (iohexol, 51Cr-EDTA)

Konc. av GFR-markör log-skala

10 I1

AUC = A = —

b1

GFR = 1

Dos AUC

b1

I1 0.1 0

50

100 150 tid (min)

200

250

BILD 2.1. Beräkning av GFR från plasmaclearance av en

lämplig substans. AUC (”area under the curve”) beräknas bäst med multipla provtagningar i både tidig och sen fas, men fyra sena punkter och extrapolering till y-axeln kan också användas. Korrigering måste i så fall göras för det blåmarkerade området.

minationen av den sker enligt en tre-kompartmentmodell. I praktiken används emellertid ofta en enkompartmentmodell med bestämning av plasmakoncentrationen av markören vid fyra tidpunkter under den senare eliminationsfasen (mellan tre och fyra timmar). För att kompensera för att detta inte avspeglar den första tiden av eliminationen används en korrektionsfaktor. Denna korrektion av kurvan har störst betydelse vid höga clearancevärden.

Under senare år har en enpunktsmetod kommit till stor användning. Den bygger på att plasmakoncentrationen direkt efter en given injektion av markören kan uppskattas med hjälp av en antagen distributionsvolym beräknad efter patientens vikt och kön. Ett blodprov tas sedan efter en bestämd tidpunkt. Metoden som förutsätter rätt provtagningstid ger dock en något sämre noggrannhet än plasmaclearance baserad på fyra provtagningar. Det är viktigt att all clearanceberäkning standardiseras för injicerad dos, och att provtagning och tider sköts noggrant.

Mätning av GFR vid sänkt njurfunktion Den senare delen av eliminationskurvan har särskilt stor betydelse för beräkning av GFR vid sänkt njurfunktion. Om inte kurvan beräknas adekvat finns en uppenbar risk att njurfunktionen övervärderas (nämnaren i kvoten ”dos ∕AUC” blir falskt låg). Om provtagningen förlängs till  timmar kan plasmaclearance användas för beräkning av GFR även för patienter med mycket låg njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion ökar den extrarenala utsöndringen av filtrationsmarkören räknat i milligram, men av matematiska skäl blir extrarenal clearance samma som vid normal njurfunktion. Extrarenal clearance uppgår till cirka  ml/min/, m. Detta måste tas med i bedömningen av GFR då man använder plasmaclearance hos patienter med mycket låg njurfunktion.

Indirekt skattning av njurfunktionen Bestämning av plasmakreatininkoncentrationen är sedan länge den mest använda metoden för att indirekt skatta glomerulusfiltrationen. Analysen är väl etablerad, billig och numera standardiserad. Att bestämma plasmakreatininkoncentrationen lämpar 33

Njurmedicin_140825.indb 33

2014-09-02 10.20

2 Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar

sig väl för att följa förändringar i njurfunktionen hos en och samma patient men har nackdelar då kreatinin är en muskelmetabolit. Koncentrationen i plasma är därför i hög grad beroende av patientens muskelmassa och i viss mån av födointaget av kött. Kreatinin utsöndras dessutom tubulärt, vilket bidrar till att plasmanivån blir lägre än om det endast hade filtrerats i glomeruli, och glomerulusfiltrationen kan lätt övervärderas. Man brukar tala om ett ”kreatininblint” intervall vid lätt till måttlig GFR-sänkning.

Sedan mer än  år tillbaka har plasmanivån av cystatin C använts som ett alternativ till kreatinin för att skatta GFR. Cystatin C är en proteashämmare som har en molekylmassa på drygt   Da och som produceras av alla kärnförande celler i kroppen. Det filtreras fritt i glomeruli och reabsorberas helt i tubuli där det kataboliseras. Någon utsöndring i urinen förekommer inte hos friska njurar.

Cystatin C i plasma påverkas inte av muskelmassa och obetydligt av kön. Dess nivå avspeglar ofta därför GFR bättre än plasmakreatinins. Värdena kan dock påverkas av avvikande tyreoideafunktion och behandling med kortikosteroider [TABELL 2.1]. Ett annat problem med bestämning av cystatin C har hittills varit bristen på standardisering av olika analysmetoder. En internationell cystatin C-kalibrator

TABELL 2.1.

Faktorer utöver GFR som påverkar rapporterade värden för kreatinin respektive cystatin C i plasma (med tillstånd från SBU).

FAKTORER

KREATININ

CYSTATIN C

Muskelmassa (ökande)

+++ (↑)

–

Ålder (ökande)

+++ (↓)

+ (↓)

Kön (kvinna)

+++ (↓)

+ (↓)

Etnicitet (afroamerikansk)

+++ (↑)

+ (↑)

Intag av kött

+++ (↑)

–

Tyreoideafunktion

++ (↓↑)

++ (↓↑)

Graviditet

++ (↓)

++ (↑)

Stora doser av glukokortikoider

–

++ (↑)

Olika analysmetoder och brist på kalibrerad referens

+ (↓↑)

+++ (↓↑)

+++ i hög grad; ++ tydligt/i måttlig grad; + i ringa grad; ↓↑ sjunkande respektive stigande koncentration

finns nu framtagen och bör underlätta homogeniseringen av analysmetoderna.

Skattning av GFR via formler Numera anges njurfunktionen ofta som skattat GFR (”estimated GFR”, eGFR). Dessa skattningar baseras på plasmakoncentrationen av antingen kreatinin eller cystatin C och använder sig av variablerna ålder och kön, och ibland även vikt och etnicitet.

Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, publicerade  en omfattande genomgång av olika formler som tagits fram under de senaste – åren för att skatta GFR. Av denna framgår att såväl eGFRkreat, det vill säga skattningar som baseras på koncentrationen av plasmakreatinin, som eGFRcystC, skattningar som baseras på koncentrationen av plasmacystatin C, ger tillräckligt noggrann skattning av njurfunktionen jämfört med en faktisk mätning av GFR. Däremot är det klart att Cockcroft och Gaults kreatininformel från  har otillräcklig noggrannhet jämfört med moderna kreatininformler, speciellt vid låga GFR-värden. Ett medelvärde av eGFRkreat och eGFRcystC ger en än bättre noggrannhet än formler som enbart är baserade på de enskilda filtrationsmarkörerna.

Några av de mest använda kreatininbaserade formlerna i Sverige är MDRD- (från studien Modification of Diet in Renal Disease, ), CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, ) och den reviderade Lund–Malmö-formeln [FAKTARUTA 2.1]. Gemensamt för alla tillgängliga formler är att de ger falskt låga GFR-värden vid normal njurfunktion.

Eftersom cystatin C påverkas mindre av förändringar i patientens muskelmassa kan formler baserade på det ge mer pålitliga GFR-skattningar hos patienter med onormalt liten muskelmassa (hos äldre, vid tillstånd med muskelatrofi, neurologiska sjukdomar, efter benamputation, vid anorexi etcetera) eller med onormalt stor muskelmassa (hos kroppsbyggare som dessutom tar kreatinsupplement).

Referensintervall för GFR GFR faller med stigande ålder liksom många andra fysiologiska funktioner i kroppen. Några stora referensmaterial för de metoder som idag används för

34

Njurmedicin_140825.indb 34

2014-09-02 10.20

Klinisk njurfysiologi

FAKTARUTA 2.1.

Formler för skattning av GFR. MDRD-, CKD-EPI- och den reviderade Lund–Malmö-formeln för skattning av GFR baserad på IDMS-standardiserad plasmakreatininmetod (IDMS – ”isotope dilution mass spectrometry”) samt formel som baseras på den nyligen framtagna internationella kalibratorn för plasmacystatin C-metoder. Plasmakreatininkoncentrationen (krea) uttrycks i μmol/l, plasmacystatin C-koncentrationen i mg/l, ålder i år, kroppsvikt i kilogram, längd i centimeter och kroppsyta i kvadratmeter. Resultatet uttrycks i ml/min/1,73 m2 kroppsyta: MDRD 175 × (krea ⁄ 88,4)-1,154 × ålder-0,203 × 0,742 (om kvinna) × 1,210 (om afroamerikan) CKD-EPI Kvinnor och krea ≤ 62: 144 × [krea / (0,7 × 88,4)]-0,329 × 0,993ålder Kvinnor och krea > 62: 144 × [krea / (0,7 × 88,4)]-1,209 × 0,993ålder Män och krea ≤ 80: 141 × [krea / (0,9 × 88,4)]-0,411 × 0,993ålder Män och krea > 80: 141 × [krea / (0,9 × 88,4)]-1,209 × 0,993ålder Faktorerna 141 och 144 ersätts med 163 respektive 166 för afroamerikaner.

CKD-EPI uttryckt som en enda formel 141 × min[(krea ⁄ 88,4) ⁄ κ, 1]α × max[(krea ⁄ 88,4) ⁄ κ, 1]-1,209 × 0,993ålder × 1,018 (om kvinna) × 1,159 (om afroamerikan) κ = 0,7 för kvinnor och 0,9 för män; α = -0,329 för kvinnor och -0,411 för män Reviderad Lund–Malmö-formel eX – 0,0158 × ålder + 0,438 × ln(ålder) Kvinnor: X = 2,50 + 0,0121 × (150 - krea) (om krea < 150 μmol/l) X = 2,50 - 0,926 × ln(krea / 150) (om krea ≥ 150 μmol/l) Män: X = 2,56 + 0,00968 × (180 - krea) (om krea < 180 μmol/l) X = 2,56 - 0,926 × ln(krea / 180) (om krea ≥ 180 μmol/l) CAPA-formeln baserad på P-cystatin C-koncentrationen eGFR =130 × cystatin C–1,069 × ålder–0,117 – 7

GFR-bestämning finns inte. Referensintervall i olika åldrar för ett sammanslaget material av inulin- och  Cr-EDTA-clearance och för ett material av iohexolclearance uppmätt med fyra plasmaprover har publicerats. I -årsåldern är GFR – ml/ min/, m, utan skillnad mellan män och kvinnor.

Upp till  års ålder sjunker GFR långsamt, medan sänkningen är mer markant efter  års ålder med ungefär  ml/min per årtionde [BILD 2.2]. För höga åldrar och för olika metoder att skatta GFR finns inga bra referensintervall framtagna. Det kan därför vara svårt att avgöra om en äldre individ med lätt nedsatt GFR men utan hypertoni eller patologiska urinfynd har en njursjukdom eller endast en fysiologisk nedsättning av njurfunktionen.

Olika fysiologiska tillstånd påverkar även GFR. Den varierar under dygnet med högre GFR under dagtid än under natten. Graviditet, tillfällig proteinbelastning och extrem övervikt ökar medan kropps-

51Cr-EDTA-clearance

ml/min/1,73 m 2 160 140 120 100 + 2 SD 80 60 – 2 SD

40 20 0 10

20

30

40

50

60

70

80

År

BILD 2.2. Referensområde för plasmaclearance i relation till ålder. (Bild från Granerus & Aurell, 1981.)

35

Njurmedicin_140825.indb 35

2014-09-02 10.20

2 Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar

ansträngning, rökning och extrem undervikt sänker GFR. Mätning av GFR i kliniken Ett flertal internationella rekommendationer framhäver betydelsen av att ange njurfunktionen som GFR. Fem olika nivåer av nedsatt njurfunktion har tagits fram av National Kidney Foundation i USA [TABELL 2.2].

Genom att konsekvent skatta GFR med någon av formlerna beskrivna i faktaruta . kan man tidigt diagnostisera patienter med nedsatt GFR, starta adekvat behandling och därmed förhoppningsvis kunna påverka progresstakten av olika njursjukdomar. Samtidigt har många äldre individer reducerat GFR, där det kan vara svårt att skilja mellan fysiologisk nedsättning av GFR och nedsättning på grund av sjukdom (se kapitel ). Därför bör albuminuri och ålder vägas in när man bedömer njurfunktionen. För att särskilja olika grad av GFR-nedsättning har i senare rekommendationer CKD-stadium  delats upp i ytterligare två nivåer: CKD a med ett GFR på – ml/min/, m och CKD b med ett GFR på – ml/min/, m.

Ett bra sätt att värdera njurfunktionen är att titta på både eGFRkreat och eGFRcystC . Om dessa överensstämmer väl med varandra kan man känna sig säker på skattningen. Om diskrepansen är påtaglig bör man överväga att göra en traditionell clearancemätning med iohexol eller Cr-EDTA. Det är väsentligt att komma ihåg att ett skattat GFR inte är mer än en uppskattning baserad på en TABELL 2.2.

Indelning av njursjukdom i olika CKD-stadier (”chronic kidney disease”), CKD 1–5 enligt National Kidney Foundation,USA.

formel framtagen ur en population. Hos enstaka patienter med avvikande kroppskonstitution eller påverkad vätskestatus kan felmarginalen vara betydande. Det är därför viktigt att då man kräver hög noggrannhet, till exempel vid värdering av njurfunktion hos potentiella njurdonatorer, komplettera med en standardiserad clearancemätning.

Mätning av renalt plasmaflöde Det renala plasmaflödet (RPF) kan beräknas genom mätning av clearance av paraaminohippursyra (PAH). PAH utsöndras till  procent i tubuli under den första cirkulationen genom njurarna, och mycket låg koncentration blir kvar i njurvenerna. Det innebär att plasmaflödet genom njurarna kan antas vara detsamma som en PAH-clearance korrigerad med faktorn ,.

Kvoten mellan GFR och RPF benämns filtrationsfraktionen (FF): FF = GFR RPG Om GFR sjunker mer än njurgenomblödningen, som vid glomerulära sjukdomar, minskar filtrationsfraktionen, medan förhållandet är omvänt vid primär kärlsjukdom. Med stigande ålder stiger filtrationsfraktionen något beroende på att blodcirkulationen i njurarna faller mer än GFR. Normalvärden för bland annat FF och RPF framgår av TABELL 2.3.

Bestämning av urinkoncentrationsförmågan Hos människan koncentreras urinen framför allt i samlingsrören under inverkan av antidiuretiskt hormon (ADH) (se kapitel ). Sjukdomar som påverkar njurbäcken och inre delar av njurmärgen, till exem-

STADIUM

GFR

1. Njurskada utan påverkan på njurfunktionen

≥ 90 ml/min

2. Njurskada med lätt nedsättning av njurfunktionen

60–89 ml/min

3. Måttlig njurinsufficiens – asymtomatisk

30–59 ml/min

Njurblodflöde (RBF)

1 200 ml/min

4. Avancerad njurinsufficiens – symtomgivande uremi

15–29 ml/min

Njurplasmaflöde (RPF)

625 ml/min

Glomerulusfiltration (GFR)

125 ml/min

5. Njursvikt – terminal njurinsufficiens

< 15 ml/min

Filtrationsfraktion (FF)

0,20

TABELL 2.3.

Normalvärden för några fysiologiska variabler i njurarna.

36

Njurmedicin_140825.indb 36

2014-09-02 10.20

Radiologiska metoder

pel pyelonefrit, ger tidigt en sänkning av njurarnas koncentrationsförmåga. Den kan enklast mätas efter subkutan eller intranasal tillförsel av modifierat ADH (desmopressin, med ett så kallat Minirintest).

Efter administrering av desmopressin töms blåsan efter en timme, och denna urin kastas. Mellan tre och fem timmar efter givet desmopressin lämnas ett urinprov i vilket urinosmolalitet bestäms. Referensintervall för maximal förmåga att koncentrera urinen finns framtagna för olika åldrar. Testet har störst betydelse inom pediatriken.

Radiologiska metoder De radiologiska metoder som är aktuella för undersökning av njurar och avledande urinvägar är urografi, ante- och retrograd pyelografi, ultraljud, skintigrafi, datortomografi (DT), magnetisk resonanstomografi (MRT), kateterbaserad angiografi och interventioner.

Kontrastmedel Vid många röntgenundersökningar och magnetisk resonanstomografi (MRT) används intravaskulära kontrastmedel. Kontrastmedel baserade på jod bundet till ett bensenderivat används vid röntgenundersökningar som till exempel urografi och DT. MRTkontrastmedel baseras på den ”sällsynta jordartsmetallen” gadolinium bunden till ett kelat av typen DTPA (dietylentriaminpentaacetat). Båda kontrastmedlen är vattenlösliga, utsöndras via glomerulär filtration och har mycket låg toxicitet när de används på patienter med normal njurfunktion och gott allmäntillstånd.

Både jod- och gadoliniumkontrastmedel är dock potentiellt njurtoxiska och kan även ge upphov till överkänslighetsreaktioner. Vid användning av jodkontrastmedel behöver man också av olika anledningar ta hänsyn till förekomst av tyreoideasjukdom, myasthenia gravis, feokromocytom och metforminbehandling. MRT-kontrastmedel kan orsaka nefrogen systemisk fibros.

På grund av kontrastmedlens potentiella negativa effekter är det obligat att remissen till kontrast-

medelsbaserade undersökningar alltid innehåller adekvata uppgifter om riskfaktorer och njurfunktion (se nedan). Om riskfaktorer finns eller patienten är över  år bör ett färskt värde på någon njurfunktionsmarkör anges (kreatinin- eller cystatin Ckoncentration eller absolut GFR i ml/min). Åldersgränsen  år baseras på det faktum att många äldre patienter kan ha ett normalt kreatininvärde trots att GFR är lägre än  ml/min. En checklista för jodkontrastmedel för remittenter finns att ladda ned från http://www.sfbfm.se/sidor/checklista-for-jodkontrastmedel.

Vid ultraljudsundersökningar finns intravaskulära kontrastmedel baserade på gas i form av mikrosfärer (– μm) omgivna av ett skal av albumin, fosfolipider eller svavelhexafluorid. Dessa kan ge upphov till överkänslighetsreaktioner.

Kontrastmedelsinducerad nefropati Kontrastmedelsinducerad nefropati (KMN) drabbar framför allt patienter med nedsatt njurfunktion.

Hos dessa patienter varierar risken för KMN från  till  procent. Risken är särskilt stor om den nedsatta njurfunktionen är kombinerad med andra riskfaktorer såsom diabetes mellitus, hjärtsvikt, hypovolemi (dehydrering, blödning), grav hypoxi/ anemi eller nefrotoxiska läkemedel, och den ökar med graden av njurinsufficiens, antalet riskfaktorer och mängden givet kontrastmedel.

Patofysiologin är omdiskuterad. Kontrastmedlens osmotiska belastning på njuren kan vara central i sammanhanget. Den sekundära osmotiska diuresen och natriuresen kan leda till medullär ischemi på grund av det ökade syrgasbehovet som reabsorptionen av natrium kräver. Effekter på substanser som reglerar kärltonus och direkt toxiska effekter på tubulusceller har också diskuterats.

Profylax mot KMN består i att • identifiera riskpatienter • behandla riskfaktorer • sätta ut nefrotoxiska substanser • hydrera patienten före och efter undersökningen • ge minsta möjliga kontrastmedelsdos.

Någon säkerställd effektiv farmakologisk profylax saknas. Olika studier avseende effekterna av acetyl37

Njurmedicin_140825.indb 37

2014-09-02 10.20

2 Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar

cystein eller hydrering med bikarbonat har gett motsägelsefulla resultat. Njurfunktionen bör kontrolleras två–tre dagar efter en undersökning med intravaskulära kontrastmedel på patienter med riskfaktorer för KMN. Överkänslighetsreaktioner Akuta överkänslighetsreaktioner förekommer främst i form av urtikaria ( procent). I sällsynta fall kan anafylaxi uppträda med bronkospasm, laryngospasm eller chock (/  allvarliga och /  dödliga reaktioner). Nya vetenskapliga rön stöder att speciellt de anafylaktiska reaktionerna kan vara allergier av IgE-förmedlad typ-. Allergitestning kan därför vara av värde.

Sena överkänslighetsreaktioner på kontrastmedel är liksom sena läkemedelsreaktioner T-cellsmedierade. De uppträder efter en timme till en vecka efter injektion och består vanligtvis av lindrig urtikaria, erytem eller makulopapulära efflorescenser. I sällsynta fall kan allvarliga hud- och slemhinnereaktioner som Stevens–Johnsons syndrom och toxisk epidermolys (Lyells sjukdom) uppstå.

Nefrogen systemisk fibros Nefrogen systemisk fibros, NSF, är en komplikation till gadoliniumkontrastmedel. Det beskrevs första gången . Den drabbar framför allt patienter med avancerad njursvikt (GFR <  ml/min/, m) och leder till en invalidiserande smärtsam fibros i huden med sekundära ledkontrakturer, risk för frakturer och fibros i inre organ. Numera är vissa gadoliniumkontrastmedel kontraindicerade vid GFR under  ml/min/, m och vid tillstånd med akut njurfunktionspåverkan oavsett njurfunktion hos nyfödda och barn under ett år, samt i samband med levertransplantation. Även övriga gadoliniumkontrastmedel ska endast användas efter noggrant övervägande till dessa patientkategorier.

Stråldoser När en begärd undersökning utnyttjar joniserande strålning, till exempel urografi, datortomografi och skintigrafi, måste både remittent och radiolog enligt Strålskyddsmyndighetens författningssamling

(SSMFS :) ta ställning till om den är berättigad ur stråldossynpunkt. Med berättigande avses ”bedömning enligt vilken en medicinsk bestrålning ger en nytta för patienten, med hänsyn tagen till den diagnostiska informationen, som är större än den skada som bestrålningen beräknas förorsaka och därvid också med hänsyn tagen till effektiviteten, fördelarna och riskerna med befintliga alternativa metoder som innebär mindre stråldos eller inte alls utnyttjar joniserande strålning”.

Skada med joniserande strålning i samband med radiologiska undersökningar avser i första hand risken för cancerinduktion. Den kollektiva stråldosen i samband med radiologiska undersökningar har under senare år ökat. Det beror inte minst på det ökande användandet av datortomografi, som utgör cirka  procent av alla radiologiska undersökningar men svarar för cirka  procent av den kollektiva medicinska stråldosen.

Urografi Urografi innebär avbildning av njurar och avledande urinvägar med konventionell röntgenteknik efter intravenös injektion av jodkontrastmedel. Den har varit ”gold standard” för utredning av urinvägsinfektioner, tumörer, missbildningar, njursten, avflödeshinder etcetera. Urografi ger också en semikvantitativ uppfattning om njurfunktionen, särskilt när det gäller skillnader mellan njurarna, men bör undvikas vid nedsatt njurfunktion eftersom kvaliteten försämras till följd av nedsatt kontrastmedelskoncentration, samtidigt som risken för biverkningar ökar.

Urografins största värde ligger i detaljinformation om njurbäcken och uretärer. Dilatation och avflödeshinder i urinvägarna kan bedömas. En vidgning av njurbäcken eller ureter är dock inte liktydigt med avflödeshinder. Konkrement, tumörer eller koagler kan avslöjas som fyllnadsdefekter. ”Icke röntgentäta” konkrement (urat och cystatin) missas dock, liksom ofta små ”röntgentäta” konkrement.

Datortomografi (utan kontrastmedel) är ett betydligt säkrare sätt att påvisa urinvägskonkrement.

Urografi har idag i stor utsträckning ersatts med ultraljud, datortomografi och MRT. De är bättre för

38

Njurmedicin_140825.indb 38

2014-09-02 10.20

Radiologiska metoder

bedömning av njurparenkym, expansiviteter och omgivande organ, och kan vid behov utföras utan kontrastmedel.

Pyelografi Retrograd pyelografi utförs för att mer i detalj avbilda njurbäcken och uretär. Kontrastmedel injiceras via en uretärkateter upplagd med ledning av cystoskopi. Den är vanligtvis ett komplement till urografi och datortomografi. Kontrastmedlet tillförs under genomlysningskontroll och man undviker då den ofullständiga fyllnad av njurbäcken och uretär som kan ske vid urografi och datortomografi. Uroepiteliala tumörer, konkrement och förträngningar kan påvisas och lägesbestämmas. Man kan samtidigt selektivt samla urin från den undersökta uretären för cytologisk undersökning. Stränga indikationer bör tillämpas, eftersom det finns risk for sekundär infektion.

Antegrad pyelografi kan på likartade indikationer utföras via en perkutant inlagd kateter eller nål i njurbäckenet.

Ultraljud Ultraljud av njurar och njurbäcken är en icke-invasiv, smärtfri undersökning. Den kan utföras oavsett njurfunktion och använder inte någon joniserande strålning. Intravenöst injicerade kontrastmedel ökar reflektionen av ultraljudet i blodkärl och i blodförsörjd vävnad. Det kan underlätta bedömning av blodflöde i njurarna samt identifiering och karakterisering av fokala förändringar. Ultraljud ger även vägledning vid perkutana biopsier och punktioner av njurbäcken (till exempel vid perkutan nefrostomi) och urinblåsa (till exempel inläggning av suprapubisk kateter).

Med ultraljud kan man bedöma njurarnas storlek, parenkymets tjocklek, fokal eller generell parenkymreduktion, ökad ekogenitet som tecken på parenkymsjukdom och konkrement i njurbäckenet.

Säkerheten är hög när det gäller att differentiera mellan solid och cystisk njurexpansivitet.

En annan vanlig indikation är misstanke om avflödeshinder, speciellt på patienter med nedsatt

njurfunktion. Det är dock viktigt att konstatera att frånvaron av vidgade övre urinvägar inte nödvändigtvis utesluter ett avflödeshinder. Detta gäller speciellt vid nytillkommet avflödeshinder eller nedsatt filtrationstryck. Lika lite är ett dilaterat njurbäcken alltid liktydigt med obstruktion. Det är svårt att undersöka uretärerna i sin helhet, liksom att diagnostisera uretärsten. Urinblåsan är däremot enkel att undersöka när den är utspänd med urin liksom för bestämning av residualurin efter miktion.

Med dopplerteknik är det möjligt att bestämma blodflöde och resistensen i njurkärlen. Det kan vara ett viktigt komplement vid utredning av renovaskulär sjukdom (se kapitel ), njurartärocklusion (trombos, emboli och dissektion) och njurvenstrombos.

Nuklearmedicinska undersökningsmetoder Nuklearmedicinska tekniker (njurskintigrafi) används huvudsakligen för funktionella undersökningar av njurarna. Markören är ofta radioaktivt teknetium (mTc) som kopplas till en bärarsubstans.

Tre olika bärarsubstanser har kommit till användning. mTc-DTPA (dietylentriaminpentaacetat) filtreras enbart i glomeruli och avspeglar därför huvudsakligen den glomerulära filtrationen. Andra substanser utsöndras huvudsakligen via tubuli, till exempel I-hippuran och mTc-MAG (merkaptoacetyltriglycerin). Den senare har kommit till stor användning på grund av hög extraktion och hög utsöndring i urinen. Detta resulterar i tydligare skintigrafiska bilder. mTc-DMSA (”dimercaptosuccinic acid” – dimerkaptobärnstenssyra) binds i tubulicellerna under några timmar och lämpar sig väl för att påvisa parenkymskador och ärr uppkomna till följd av till exempel akut pyelonefrit och refluxnefropati.

Njurskintigrafi är en lämplig metod för utredning av njurarnas separatfunktion [BILD 2.3]. I en frisk njure nås maximal radioaktiv aktivitet inom fem minuter, och därefter följer en eliminationsfas.

Med njurskintigram får man dels information i kurvform om njurarnas cirkulation, sidofördelning mellan njurarna (”split function”) och avflödesförhållanden, dels en avbildning av njurarna. ”Split 39

Njurmedicin_140825.indb 39

2014-09-02 10.20

2 Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar

Räknetal

dx

BILD 2.3. Renogram med tidsaktivitetskurvor för båda njurarna. Här är njurfunktionen bilateralt lika, med dilatation av höger njurbäcken utan tecken på absolut avflödeshinder.

sin 0 0

2

4 6 Minuter

8

10

12

function” i kombination med detaljerad morfologisk information kan man även få vid datortomografi med jodkontrastmedel.

Stråldosen vid njurskintigrafi är betydligt lägre än vid urografi eller datortomografi. Skintigrafi är därför mycket lämpligt att använda när man vill följa exempelvis avflödesförloppen vid uretärsten hos barn och unga vuxna.

En speciell användning av isotopundersökning är så kallat kaptoprilskintigram för att utreda njurartärstenos (se kapitel ).

Datortomografi Datortomografi (DT) har en framträdande roll i diagnostiken av sjukdomar i njurar och urinvägar. Hela buken kan undersökas på – sekunder under ett andningsuppehåll. Bilder kan snabbt rekonstrueras i olika plan med samma upplösning som i tvärsnittsplanet, och undersökningen kan upprepas under olika uppladdningsfaser efter injektion av kontrastmedel [BILD 2.4].

En bild tagen tidigt efter kontrastmedelsinjektion utnyttjas för att avbilda aorta och njurartärerna (DT-angiografi) vid diagnostik av njurartärstenos och för kartläggning av kärlanatomin. Samtidigt blir njurbarken kraftigt uppladdad (kortikomedullär fas). Kärlrika tumörer och arteriella kärlmissbildningar syns bäst i denna fas. Vid bildtagning någon minut senare har kontrastmedlet börjat filtreras till tubuli, vilket resulterar i likartad uppladdning i bark och märg (medullär eller nefrografisk fas). De flesta tumörer kan avbildas i denna fas. Skanning – mi-

14

16

nuter efter injektionen (pyelografisk fas/utsöndringsfas) gör det möjligt att avbilda njurbäcken, uretärer och urinblåsa för diagnostik av till exempel uroepiteliala tumörer.

Det är viktigt att komma ihåg att cystor och större tumörer kan diagnostiseras utan kontrastmedel ifall patienten har nedsatt njurfunktion. Diagnostik av hydronefros, hydrouretär och urinvägskonkrement kräver vanligtvis inte heller kontrastmedel.

Datortomografi är förstahandsmetod vid stadieindelning av njurtumörer och uroepteliala tumörer hos vuxna. Vid differentialdiagnostik mellan cysta och tumör samt vid utredning av ”tyst njure” bör datortomografi användas som komplement när ultraljudsundersökning inte är konklusiv.

Datortomografi används ofta som primärmetod vid utredning av makroskopisk hematuri för att upptäcka tumörer eller konkrement som orsak. Fyllnadsdefekter i njurbäcken eller i uretär i form av konkrement, tumörer eller koagler kan oftast differentieras. Med dubbelenergiteknik finns också möjligheter att specifikt påvisa urinsyrastenar.

DT-angiografi tillsammans med MR-angiografi används idag ofta som första undersökning vid utredning av renovaskulär hypertoni [BILD 2.5]. På patienter med nedsatt njurfunktion kan DT-angiografi med lågkilovoltsteknik utföras för att reducera kontrastmedelsdosen. Rikligt med kalk i anslutning till njurartäravgångarna är en nackdel vid datortomografi.

Det är viktigt att beakta stråldoserna vid DT, speciellt när man undersöker barn och unga vuxna (under – år) och använder många faser efter kontrastmedelsinjektion.

40

Njurmedicin_140825.indb 40

2014-09-02 10.20

Radiologiska metoder

A

C

B

D

BILD 2.4. Datortomografi efter intravenös injektion av jodkontrastmedel. A) artärfas med visualisering av njurartäranatomin med dubbla njurartärer bilateralt (förutom visceralartärerna). B) Kortikomedullär fas med huvudsaklig uppladdning av njurbarken och med central tumör i vänster njure. C) Parenkymfas med koncentrering av kontrastmedlet i medullan. D) Utsöndringsfas med kontrastfyllnad av njurbäcken och uretärer. (Publicerat med tillstånd av Lars Filipsson, Siemens Medical Solutions, Solna.)

BILD 2.5. Datortomografiangiografi av njurartärer efter intravenös injektion av jodkontrastmedel. Rekonstruktionen är baserad på 200 stycken 0,75 mm tunna axiala snitt med en tredimensionell så kallad ”volume rendering”-teknik, där strukturer med olika täthet kan ges olika färger och skuggeffekter.

Den tredimensionella bilden kan sedan roteras fritt i rummet i realtid. Pilen visar stenos proximalt i vänster njurartär som har en ovanligt hög avgång i höjd med arteria celiaca.

41

Njurmedicin_011_378.indd 41

2014-09-11 13.58

4

FJÄRDE UPPLAGAN

FJÄ R D E U P P L AGA N

Njurmedicin

Njurmedicin presenteras här i sin fjärde upplaga sedan 1997.

Samtliga kapitel har genomgått en omfattande bearbetning och moderniserats, och en tredjedel av kapitlen har helt skrivits om av nya författare.

Njurmedicin är därmed en bred framställning av dagens diagnostik och terapi av medicinska njursjukdomar.

Boken är indelad i fyra avdelningar. De tre första behandlar njurarnas funktion och olika aktuella undersökningar, njurarnas sjukdomar samt akut och kronisk njurinsufficiens. Den fjärde och avslutande avdelningen ger några översikter av njurarnas roll i generella sjukdomstillstånd.

Boken riktar sig inte bara till läkarutbildningen på grundnivå utan också till specialistutbildningarna i medicinska njursjukdomar, invärtesmedicin, kirurgi och intensivvård.

Njurmedicin har sin givna plats även i andra vårdutbildningar och i fortbildningen i sluten och öppen vård. Som uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus och mottagningar runt om i landet fyller Njurmedicin ett stort behov.

FJÄ R D E U P P L AGA N

Redaktörer är professor Mattias Aurell och docent Ola Samuelsson, som samlat ledande svenska experter som här skrivit om sina specialområden med stark pedagogisk framtoning.

Njurmedicin U N D E R R E DA K T I O N AV M AT T I A S A U R E L L O C H O L A S A M U E L S S O N

Best.nr 47-11432-0 Tryck.nr 47-11432-0

4711432ot.indd 1

2014-09-11 13.45