Isse 6 of Official Journal of Bulgarian Respiratory Society by Alex Simidchiev

съдържание тема на броя обзори

ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ НА СПИРОМЕТРИЯТА стр. 6 В. Илиева, Б. Маринов

ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ

стр.12

Н. Йорданов

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ стр. 22 Р. Чернева, О. Георгиев, Д. Петрова, Е. Манов

оригинални статии

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ стр. 27 Е. Викентиева, Д. Петрова, О. Георгиев, Д. Османлиев, А. Савов, А. Носиков, М. Балева

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА

стр. 32

Д. Костадинов, М. Ремичкова, В. Раданова, Х. Найденски, П. Преславова

ОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ СЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ стр. 37 М. Богданова, Ст. Иванов, Д. Маринова, Вл. Максимов, Д. Костадинов, Св. Алексов, Й. Стенева, Я. Славова

случаи от клиничната практика

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА стр. 44 Й. Стенева, Св. Алексов, Р. Петков, Д. Костадинов, В. Станоев, Д. Петров

ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ стр. 49 В. Пенчева, Д. Петрова, О. Георгиев, А. Влахова, Ц. Мондешки

велики личности в медицината

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА

стр. 54

Д. Паскалев, Д. Петковаа

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАP

стр. 60

Д. Паскалев, Д. Петкова, Д. Радойнова

in memoriam новини 2

WALTER SIEGENTHALER (1923–2010)

стр. 63

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО КАРДИОТОРАКАЛНА РЕНТГЕНОЛОГИЯ

стр. 64

CONTENTS HISTORICAL ROOTS AND DEVELOPMENT OF SPIROMETRY

р. 6

V. Ilieva, B. Marinov

CANCER PAIN ASSOCIATED WITH MALIGNANCIES OF THE CHEST ORGANS

р. 12

editorials reviews

N. Yordanov

PULMONARY HYPERTENSION AND RIGHT VENTRICULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OSA AND OVERLAP SYNDROME R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov р. 22 PROTHROMBIN GENE G20210A MUTATION IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM

р. 27

E. Vikentieva, D. Petrova, O. Georgiev, D. Osmanliev, A. Savov, A. Nosikov, M. Baleva

original articles

ROLE OF IFN-γ AND ADA LEVELS IN BRONCHOALVEOLAR LAVAGE FLUID FOR PULMONARY TUBERCULOSIS р. 32 D. Kostadinov, M. Remichkova, V. Radanova, H. Najdenski, P. Preslavova

WHOLE LUNG LAVAGE FOR TREATMENT OF PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS

р. 44

I. Steneva, Sv. Aleksov, R. Petkov, D. Kostadinov, V. Stanoev, D. Petrov

INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION

case presentations

р. 49

V. Pencheva, D. Petrova, О. Georgiev, А. Vlahova, T. Mondeshki

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) LIGHT IN THE DARKNESS OF SCIENCE

р. 54

great persons in medicine

D. Paskalev, D. Ptkova

MEDICAL HISTORY CALENDAR

р. 60

D. Paskalev, D. Petkova. D. Radoinova

WALTER SIEGENTHALER (1923–2010)

р. 63

BULGARIAN SOCIETY OF CARDIOTHORACIC RADIOLOGY

р. 64

in memoriam news 3

ХрОниЧниТе ресПираТОрни БОЛесТи В еВрОПа

Конференция под патронажа на европейското респираторно Общество и Кралство Белгия Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 1. Първата сесия на конференцията

Фиг. 2. Марк Декрамер

Фиг. 3. Джон Бовис

На 19.10. 2010 г. от 0900 ч. до 1800 ч. в Square, Brussels Meeting Centre в центъра на Брюксел се проведе конференция на тема „Хроничните респираторни болести – търсене на решения в Европейския съюз” (Фиг. 1). Срещата бе организирана от Европейското Респираторно Общество (ERS) и Президентството на Кралство Белгия в Европейския съюз (ЕС). Присъстваха представители на ERS от европейски страни, членове на национални респираторни дружества, представители на пациентски организации, политици, журналисти и др. Срещата бе израз на поканата от страна на ЕС към ERS да представи състоянието на хроничните респираторни болести в Европа пред министрите на здравеопазването от страните на ЕС. Същевременно, очаквани бяха предложения за решаване на неотложните проблеми в основните направления – научно-изследователски проекти, обхващане на всички болни и разширяване на сътрудничеството с пациентските организации. За присъстващите бе приятна изненада появата на един нов (но отдавна очакван) подход. Вече се говори общо за незаразните хронични болести – сърдечни заболявания, инсулт, хипертония, диабет, бъбречни болести, рак, респираторни и чернодробни заболявания. Това означава съвместни действия на широк кръг специалисти, което се очаква да доведе до подобро финансиране на научните изследвания в тези направления. Срещата започна с встъпително слово на проф. Марк Декрамер (Фиг. 2), настоящ президент на ERS. Той изтъкна, че хроничните респираторни болести се голям проблем на нашето съвремие. Време е знанията на специалистите по белодробни болести да се трансформират в насочена политика. Приветствия бяха поднесени и от страна на Министерството на здравеопазването на Белгия, страна-президент на ЕС и от г-жа Доменик Хамерлинк – представител на пациентска организация от Холандия.

След това бяха проведени няколко сесии. Първата от тях бе председателствана от господин Джон Бовис (Фиг. 3) – бивш министър на здравеопазването на Великобритания и бивш член на Европейския парламент. В тази сесия бяха разгледани проявите на респираторните болести в различните възрастови групи (наречена сесия „От люлката до гроба”), от детството (проф. Андрю Буш, Великобритания), през младата възраст (проф. Карлсен, Норвегия), периода на зрелостта (проф. Клаус Рабе, Холандия) и старостта (проф. Марк Декрамер, Белгия). Изтъкнато бе негативното влияние на болестите, прекарани в ранна възраст за развитието на белите дробове. Във втората сесия отношение взеха две пациентски организации – Съвета на Астма клубовете (Литва) и Европейската федерация по астма и алергии. След това бе представено постигнатото до този момент в контрола на тютюнопушенето (проф. Лук Кланси, Ирландия). Доктор Филип Свенен (Международната асоциация на обществата с взаимна полза) запозна делегатите на конференцията с нови модели на грижи за болните. Франц Йозеф Хуаиниг, член на Парламента на Австрия, се обърна към делегатите с думите „Аз искам само три неща: да живея, да бъда у дома със семейството си и да работя”. Той страда от прогресивна миопатия, движи се с инвалидна количка и е на постоянен портативен вентилатор от 2006 г. Има възможност да бъде социално и в личен план активен (има семейство и три деца), благодарение на добре обучен личен непрофесионален асистент. Обучението на такъв асистент е значително по-евтино от това на професионална медицинска сестра. Неговият път е показателен за важността да се даде правото на индивида да се бори за живот и за правото да има живот. Впоследствие се проведоха паралелно две интерактивни сесии – едната на тема „Бял дроб и качество на въздуха в околната среда”, воде-

на от проф. Беноа Немери, Белгия и втората за „Физическа активност, сън, затлъстяване и хранене”, водена от проф. Тиери Труустърс, Белгия и д-р Анита Симондс, Великобритания. В последната сесия бяха представени позициите на: СЗО, отдела за Европа в направлението хронични респираторни болести (д-р Ханс Клуге), на Европейския Съюз и на Европейската Комисия за най-важните респираторни болести (д-р Андржей Рис), опита на Финландия при лечението на астма (проф. Мике Макела), приоритетите на Президентството на Белгия в ЕС по отношение на хроничните белодробни болести и възможностите, които ЕС предоставя за развитие на тези инициативи (г-жа Моника Кусинска). В края на сесията бе показана респираторната пътна карта, като творение на ERS. Конференцията одобри пътната карта. Заключителните думи бяха на г-н Джон Бовис. Той изтъкна важността на обсъжданата тематика. Поставен бе акцент на следните теми: болестите в детска възраст и проявите им в зряла възраст; тютюнопушенето, като болест на зависимостта и необходимостта от борба за „среда свободна от тютюнев дим”; как хроничните болести често остават неоткрити; обръща се повече внимание на индивида, отколкото на проблема като цяло. Д-р Бовис препоръча на политиците да се представя проблема заедно с цената, която той поражда, както и средства за измерване на ефекта. Важно е да се покаже каква е цената на бездействието, т.е. когато не се вземат никакви мерки. Според д-р Бовис здравето е необходимо условие за богатство. Здравите хора, каза той, работят и плащат данъци – това е важна информация за министъра на финансите! На следващия ден, състоянието и переспективите на хроничните белодробни болести в Европа бяха представени пред министрите на здравеопазването от ЕС. Основните направления за изследователска дейност, за които ще се търси финансиране от ЕС са: астма, ХОББ, кистична фиброза, белодробен рак, инфекции на детската възраст, медицина на съня и влияние на замърсяване на въздуха върху здравето на населението в Европа. По време на конференцията бяха осъществени контакти с проф. Марк Декрамер, проф. Лук Кланси, проф. Тиери Труустърс и г-н Джон Бовис. Те изявиха желание да посетят България, за да се запознаят и да подпомогнат работата на Българското Респираторно Дружество. Пътната карта на Европа Пътната карта на Европа е израз на стратегия за развитие на респираторната медицина за изграждане на здраво общество. Тя определя следващите стъпки за мобилизиране на експертните знания и ресурси за подобряване респираторното здраве на европейските граждани. Основните направления в Пътната карта на Европа са: 1. Контрол на тютюнопушенето. Ключова роля имат специалистите по респираторна медици-

на, но е необходимо те да бъдат добре обучени. В тази насока е важна помощта на правителствата и ЕС. Евтино, точно и удобно средство за контрол на зависимостта от тютюн е измерване концентрацията на въглероден окис в издишвания въздух. Трябва да бъде приложена Рамковата Конвенция за Контрол на Тютюна, ратифицирана от над 170 страни. 2. Контрол на околната среда. Замърсяването причинява 370 000 случая на преждевременна смърт всяка година в ЕС. Националните правителства са длъжни да осигурят правото на всеки индивид на чист въздух. Промените в климата ще имат неблагоприятен ефект върху респираторното здраве. 3. Препоръки за физическа активност. По-малко от 10% от болните имат достъп до програми за адаптирано физическо натоварване. Рехабилитацията е благоприятна за всички болни с обструктивни белодробни болести. Необходими са нови изследвания върху връзката между физическата дееспособност и доброто белодробно здраве. 4. Препоръки за хранене. Необходимо е да се организират курсове по продължаващо следдипломно обучение за връзката между диетичното хранене и белодробното здраве. Тази информация трябва да се предоставя още в учебните програми на учениците и подрастващите. 5. Изследователска дейност. Основни направления: застаряващото население; астма и ХОББ, за които няма трайно излекуване; промяна на околната среда; усъвършенстване на грижите за болните. 6. Препоръки за клиничната практика. Важни акценти са ранната диагноза, мониториране, обучение, координиране на болничната и доболничната помощ, въвеждане в практиката на препоръките, изготвени въз основа на медицината на доказателствата. Необходимо е да се изградят специализирани консултативни клиники. Важно е да се въведе преценката на ефикасността от лечението на болните с помощта на интернет, мобилни телефони и др. Уместно е използването на нови диагностични методи, като например оценката на белодробната функция чрез анализ на издишвания въздух. 7. Препоръки за обучението. Да се убеди ЕС да подкрепи модела на ERS обучение чрез програмата HERMES. Уместно е интегриране с другите специалисти на грижите за болните с хронични белодробни болести, поради честото наличие на съпътстващи заболявания. Все повече болни ще бъдат лекувани в домовете си, което ще изисква от медицинските специалисти познания по електронно здраве, телемедицина и други технологии. Пътната карта на Европа може да бъде намерена в пълен текст на www.ersnet.org Видно е, че предстоят сериозни и предизвикателни промени, които изискват от българските специалисти по белодробни болести промяна в мисленето, разкрепостяване и непрекъснато обучение. Имаме сили да го постигнем – нали вече сме част от Европа!

Кореспонденция: Доцент д-р Явор Иванов Национален делегат на БДББ в Европейското Респираторно Общество Клиника по пневмология и фтизиатрия, Плевен e-mail: pulmovan@gmail.com 5

исТОриЧесКи КОрени и раЗВиТие на сПирОМеТриЯТа Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

тема на броя

В. илиева1, Б. Маринов2 Клиника по ендокринология, пулмология, професионални болести и нефрология, УМБАЛ Стара Загора1 Катедра по патофизиология, Медицински университет – Пловдив2

Резюме На 14 октомври 2010 г. се проведе Първият Световен ден на спирометрията. Спирометричното изследване е диагностичен метод без алтернатива в съвременната пулмология. Овладяването му е непосредствена предпоставка за осигуряване на точна диагноза и правилно насочено лечение. Корените на спирометричното изследване се простират до древността. Големият пробив в респираторната физиология обаче настъпва по време на Ренесанса, а с усъвършенстване на апаратите и увеличаването на изчислителната мощ на компютрите през ХХ-ти век, функционалната белодробна диагностика е изведена на една по-висока орбита. Ключови думи: респираторна физиология, спирометър, история

тема на броя ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ НА СПИРОМЕТРИЯТА

HISTORICAL ROOTS AND DEVELOPMENT OF SPIROMETRY

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

V. Ilieva1, B. Marinov2 Clinic of Endocrinology, Pulmonology, Occupational Diseases and Nephrology, University Hospital – Stara Zagora1 Department of Pathophysiology, Medical Universty – Plovdiv2

Abstract The first World Spirometry Day initiative took place on 14th of October, 2010. Spirometry is a diagnostic method without alternative in contemporary pulmonology. Its mastering is an immediate prerequisite for ensuring of exact diagnosis and adequately guided treatment. The roots of spirometry date back in the past. However, the breakthrough in respiratory physiology appeared to be during the Renaissance. Later on with the appearance of sophisticated equipment and devices with unlimited computing power during the XX century launched lung function diagnostics to a new orbit. Key words: respiratory physiology, spirometer, history

На 14 октомври 2010г. се проведе Първият ния обем от 650 ml и максималната експираСветовен ден на спирометрията. ция от 3650 ml, като използва пикочен мехур и принципа на Архимед (6). В началото на 18 ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ Според дефиницията дадена от American век Stephen Hales, който е известен със своята НА СПИРОМЕТРИЯТА Thoracic Society (1994) “Спирометрията измер- прецизност и внимание към детайла, дава тлава обема въздух, който се вдишва/издишва от сък в развитието на дихателната физиология белите дробове като функция на времето”. Това (Фиг.3). Освен, че потвърждава измерванията е изследването, без което пулмологът не би на Jurin, той изяснява и естеството на газовемогъл да постави коректна диагноза и да ле- те, участващи в газообмяната, измерва размеTоракална Медицина кува адекватно голяма част от пациентите си, ра на алвеолите, изчислява вътрешната площ Том II, декември 2010, бр.4 методика, която обикновено затруднява сту- на белия дроб и контактното време на кръвта дентите по медицина и младите лекари. в пулмоналните капиляри, изобретява u-обСпирометрията е част от методиките на разен манометър, измерва интраторакалното функционалната белодробна диагностика налягане по време на нормално и форсирано (ФИД) и касае само определянето на бело- дишане (6). дробните обеми и дебити. ФИД от своя страна Повлияни от тези разработки, учените от обхваща разнообразие от методи за изслед- 19-ти век стигат до фундаменталните откриване и оценка на белодробните функции като тия, които подготвят въвеждането на спиробронхомоторен тонус, дифузионен капацитет, метричните тестове като рутинен диагностигазообмен при покой и натоварване, анализ на чен метод. издишания въздух и т.н. А от кога ли се правят спирометрии и как са изглеждали спирометрите в началото? Как се е стигнало до съвременните компютърни системи? Макар, че функционалната белодробна диагностика е модерна дисциплина, която навлиза в своя разцвет през ХХ-ти век, спирометрията в частност има исторически корени, които достигат до древността. Първият известен опит за количествено определяне на човешката вентилация е от периФиг. 3 Stephen Hales (1677 – 1761) и sir Humphry ода 129-200г. пр. н. е. и принадлежи на римския Davy (1778 – 1829). (от гръцки произход) лекар и философ Claudius Galen (131-201г. пр. н. е.) (Фиг.1). В неговите трудове се обсъждат проблеми на анатомиВ началото на 1800г., Humphry Davy използва ята, физиологията, храненето и ефекта от фи- газометър (Фиг. 4) за измерване на различни зическото натоварване върху здравето. Като обеми и капацитети. лекар на гладиаторската школа в родния си град Пергамос, той прави редица емпирични заключения. Използвайки пикочен мехур, установява, че обема въздух, който едно момче Фиг. 1 Claudius Galen вдишва и издишва от него, не се променя във (131 – 201г. пр. н. е.), времето (6, 10). известен още като Гален от Пергамос, един от Доброто начало положено от Galen, за съжанай-значимите учени на ление, не се последва от значими открития до древността. началото на Ренесанса. През 1681г. Giovanni Alfonso Borelli, италиански физиолог и математик, се опитва да измери обема на вдишвания въздух чрез засмукване на течност от тръба (Фиг.2). Като ръководител на катедрата по маФиг. 4 Газометър, използван от H. Davy. тематика в Университета в Пиза, пост който приема от своя съвременник и приятел Galileo Той определя собствения си витален капаGalilei, Borelli се запознава с изтъкнатия ита- цитет, който се оказва 3110ml, дихателен обем лиански анатом Marcello Malpighi (1628-1694). – 210ml и остатъчен обем – 590-600ml, използДвамата заедно поставят началото на биомеха- вайки метод с водородно разреждане (Н2 диниката, наука, която ще доминира в изследва- луция). Газометърът представлявал „апарат с нията му до края на неговия живот. Borelli също противотежест, която балансирала нарастватака осъзнава влиянието на носното дишане и щото тегло на газометъра вследствие на навъвежда щипката за нос, за получаване на по- влизане на издишан въздух, предварително Фиг. 2 Бащата на точни резултати (5, 6, 10). събран в копринена торба” (8). Освен това, биомеханиката, Giovanni През 1700г. английският лекар James Jurin той събирал издишания въздух за 1 минута и Alfonso Borelli пръв измерва в абсолютни стойности дихателопределил количеството на О2 и СО2 в него. (1608 – 1679).

тема на броя

Така той изчислил кислородната си консумация за една минута - 484ml/min и продукцията си на СО2 - 447ml/min. Определянето на кислородната консумация (VO2) е изключително важно измерване, което и до днес служи като интегрален показател за кардио-пулмонален резерв (6). Усилията за разгадаване на газова обмяна продължават и William Prout през 1813г. събира в торба издишания си въздух по време на ходене, като след това определя съдържанието на въглероден диоксид (1). Нещо повече, променяйки разстоянието и скоростта на ходене, той прави разлика между умерено и интензивно натоварване. Тези опити се оказват благодатни за времето си и английският хигиенист Smith, прави един от първите тестове на бягаща пътечка, която по това време е била уред за наказание в английските затвори (2). Следващите учени, свързали имената си с развитието на спирометрията са E. Kentish и Charles Thrackrah, които работят с апарата „pulmometer”. Измерването на белодробните обеми извършват с помощта на гърне (буркан), обърнат във вода. Недостатъкът му е, че не може да коригира налягането и измерва не само дихателните обеми, но и напрежението на дихателните мускули (1, 6). Karl von Vierordt, 1840г., използвайки „expirator” успява много точно да определи белодробните обеми при издишване и въвежда понятията, които използваме и днес – витален капацитет (VC) и oстатъчен обем (RV) (Фиг.5) (6, 10).

движения с възглед за установяване на точен и достъпен метод за откриване на заболяване чрез спирометър), в която прави толкова ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ добро описание на бавната спирометрия, ко- НА СПИРОМЕТРИЯТА ето може да се използва дори и в наши дни. Измервайки виталния капацитет на над 4000 човека, той вярва, че това е показателят, който определя продължителността на живота. В зависимост от резултатите, той определя хората като „борци”, „пехотинци от първи ба- Tоракална Медицина тальон на кралската гвардия”, „борци и щанги- Том II, декември 2010, бр.4 сти”, „великани и джуджета”, „момичета”, „благородници”, „покойници” (6). Описва пряката връзка на виталния капацитет (VC) с височината на тялото и обратната връзка с възрастта (10). При представянето на спирометъра пред медицинската общественост Hutchinson поканил доброволец от залата, на когото да бъде измерен виталния капацитет, като предвид височината му се опитал да предскаже точната актуална стойност. Доброволецът изпълнил маньовъра и получената стойност била само с 1cm3 по-ниска от предсказаната от Hutchinson – валидността на метода била доказана по впечатляващ начин. Не се споменава дали Hutchinson наистина е бил способен, на око, да определи с такава точност виталния капацитет на пациента или това е бил късметът, съпътстващ едно голямо начало. Така или иначе, Хътчинсоновият спирометър се използва и до днес, макар и с някои подобрения (7).

тема на броя

Фиг. 5 Уредът, който Vierordt, нарича “expirator” и използва за определяне на белодробни обеми.

И така опитите продължили до 1846г., когато е изобретен и първия воден спирометър от лондонския хирург John Hutchinson (6, 10). Той представлява калибрирана камбанка, обърната във вода, която събира издишвания от човека въздух. Hutchinson е подтикнат да направи такъв апарат за нуждите на застрахователните компании. По това време той вече работи в Royal Brompton Hospital и публикува своята статия ON THE CAPACITY OF THE LUNGS, AND THE RESPIRATORY MOVEMENTS, WITH THE VIEW OF ESTABLISHING A PRECISE AND EASY METHOD OF DETECTING DISEASE BY THE SPIROMETER. LANCET 1846; I :630-632 (Върху капацитета на белите дробове и дихателните

Фиг. 6 Английският хирург John Hutchinson, който демонстрира, конструирания от него спирометър и прототипа на първия електрокардиограф.

На Фиг. 6 се вижда силуета на J. Hutchinson, извършващ първата спирометрия преди 150 години. Първият спирометър не е бил триумф на дизайна, но е бил далеч по-елегантен от първия електрокардиограф (ЕКГ), макар и създаден по-рано. 9

През 1852г. Hutchinson напуска жена си и трите си деца и заминава за Австралия, където не ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ продължава своите изследвания в областта на НА СПИРОМЕТРИЯТА респираторната физиология. През 1861г. отпътува за остров Фиджи, където при неизяснени обстоятелства, на 50 годишна възраст, намира смъртта си (7). През 1990г. на остров Фиджи по инициатива на Австралийското торакално общество и Британската торакална асоциация е Tоракална Медицина издигната статуя в памет на John Hutchinson. Том II, декември 2010, бр.4 По-малко от 10 години след представянето на спирометъра на Hutchinson, през 1854г., Wintrich прави спирометъра по-лесен за употреба (Фиг. 7). Той също изследва 4000 човека и установява, че виталният капацитет зависи от човешкия ръст, тегло и възраст (6). През 1866г., Salter добавя кимограф към спирометъра за да записва промените на обемите във времето, а през 1879г. Gad използва понятието „pneumatograph” за запис на промените на белодробните обеми (6). С началото на ХХ-ти век започва и разцвета на спирометрията, като метод на функционалната белодробна диагностика. През 1902г. T. G. Brodie пръв въвежда сухия затворен спирометър, който е прототип на спирометъра на Fleisch, използван в момента (10). През 1910г. Krogh заедно със съпругата си Marie Krogh, която също е лекар, доказват чрез серия от експерименти, че пулмоналната газообмяна се осъществява посредством дифузия през алвеолокапилярната мембрана. В следващите 10 години Krogh публикува статии, в които разкрива съществени аспекти от механизмите за транспорт и дифузия на О2 в скелетните мускули, физиологията на капилярите и респираторната механика, като през 1920г. получава Нобелова награда за своя принос. Приблизително по същото време се утвърждават два нови метода за събиране на издишания въздух – в спирометър (Tissot, 1904) и в т.нар. Дъгласова торба (Douglas, 1911), за да се стигне до 1929г., когато Knipping и Brauer комбинират голям спирометър и ръчен ергометър в желанието си да създадат уред за комплексна оценка на организма. Те наричат метода “спироергометрия” и полагат основите на съвременните тестове с натоварване, като клинично диагностична процедура (4). На Knipping дължим и създаването на термини като максимална минутна вентилация, вентилаторен еквивалент и респираторен резерв. Понятието “спироергометрия”, въведено от Knipping, не получава широко разпространение извън Германия. Международно признание си извоюва терминът кардиопулмонален тест с натоварване – КПТН (cardiopulmonary exercise test – CPET) (9). Историята на респираторната физиология на ХХ-ти век не може да подмине Robert Tiffeneau (1910-1961), ученият, на когото дължим така широко използваното съотношение FEV1/VC, Фиг. 7 Спирометърът познато като индекс на Tiffeneau и еволюира-

тема на броя

на Wintrich. 10

ло днес до вида FEV1/FVC. Tiffeneau работи в парижката болница Hotel Dieu, а след това и в център за аерозолна терапия, който създава през 1942г. Университетската му кариера може да бъде разделена на два етапа: • По време на втората световна война (19391945). Научните изследвания на Tiffeneau, логично за времето си, са обусловени от водещите се военни действия и защитата от бойни отровни вещества. През 1940г. той създава устройство за аерозолна терапия, което с малки подобрения се използва до 1995г. По това време започват и разработките на Tiffeneau върху бронхиалната хиперреактивност и начините за измерването й. • След войната, Tiffeneau продължава проучванията си върху бронхомоторния тонус и хуморалната му регулация, но изследванията му са съсредоточени върху форсираната експирация и анализа на експираторната част на дебит-обемната крива. През 1949г. описва показател, който нарича “capacite pulmonaire utilisable a l’effort (CPUE) a la capacite vitale (CV)” – първообраз на на т.нар. по-късно индекс на Tiffeneau. През 1954г. заслугите на Tiffeneau получават признание, като Henry-Rene Olivier въвежда наименованието, “volume expiratoire maximal en une seconde” (VEMS), което замества CPUE. Tiffeneau одобрява терминологичните промени, но изразява известни резерви по отношение на наименованието витален капацитет. От 1970г. досега в резултат на стремителното развитие на цифровите технологии и компютърната индустрия се наблюдава преминаване от затворените спирографски системи към отворени такива, способни да отчитат газовата обмяна за всеки дихателен цикъл (breath by breath) и да представят данните в графичен вид в реално време (4). Създават се и апарати, насочени към определяне само на един показател, необходим за мониториране на бронхообструктивните заболявания. През 1959г. Wrigth и McKerrow въвеждат Peak flow meter. През 1974 Campbell го преоткрива и създава портативната му версия (10). В момента освен малките механични ВЕД метри се изпползват и електронни устройства с възможност за трансфер на данните и дистанционен контрол на пациента от лекаря. Повече от петдесет години са нужни за създаване на усъвършенствана апаратура, която да посрещне високите изисквания на изследователите в областта на функционалната белодробна диагностика. При голямото разнообразие на спирометри в днешно време е много важно извършването на качествена спирометрия. Уеднаквяването на изискванията към апаратите и техниката на извършване до скоро бе според стандартите за спирометрия

на ATS/ERS от 2005 година. Международната организация по Стандартизация (ISO) въведе два нови стандарта: ISO 26782:2009 и ISO 23747:2007 с цел уеднаквяване изискванията към извършване на прецизно и качествено измерване на белодробната функция (3). Променени са изискванията към апаратурата, калибрирането, изследванията. В заключение трябва да се изтъкне, че спирометърът за пулмолога е това, което е елек-

1. 2. 3. 4. 5.

трокардиографът за кардиолога. Спирометрията е диагностичен метод без алтернатива в съвременната пулмология, но не трябва да се използва самостоятелно, защото не е единствено достатъчна за комплексна оценка на белодробните заболявания. Обединяването на анамнезата, клиничния преглед и лабораторните изследвания, плюс ФИД са верния път към точната диагноза и адекватното лечение.

тема на броя ИСТОРИЧЕСКИ КОРЕНИ И РАЗВИТИЕ НА СПИРОМЕТРИЯТА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Книгопис:

Breathnach CS. Prout: biographical scetches. Irish Med J. 1985; 78: 26 Chapman CB. Edward Smith (1818 – 1847): physiologist, human ecologist, reformer, J Hist Med Allied Sci. 1967; 22: 1 Garbe B. The Implications of the new 2009 ISO Spirometer Standard; Respiratory Therapy 2010;5(4): 28-29 Hollmann W, Prinz JP. Ergospirometry and its history. Sports Med, 1997; 23: 93 -105. Holmes FL. Lavoisier and the chemistry of life. An exploration of scientific creativity. In: Wisconsin publications on the history of science and medicine. Ed. Coleman W, Lindberg DC, Numbers RL. The University of Wisconsin Press, Madison, 1985. 6. Kiraly A. History of spirometry. Jurnal for Pre-Health Affiliated Students 2005; 4(1):21-25. 7. Similowski T, Doré MF, Marazzini L, Orvoen-Frija E, D'Angelo E, Derenne JP, Milic-Emili J. Expiration forcee. Quelques concepts actuels, 50 ans apres Robert Tiffneau. Rev Mal Respir. 1997;14(6):431-43. 8. Sprigge, J.S. Sir Humphry Davy; his researches in respiratory physiology and his debt to Antoine Lavoisier. Anaesthesia. 2002;57(4): 357-359. 9. Wasserman K. Diagnosing cardiovascular and lung pathophysiology from exercise gas exchange. Chest, 1997; 112: 1091 – 1101. 10. http://en.wikipedia.org/wiki/Spirometer

Кореспонденция: Д-р Ваня Илиева Клиника по ендокринология, пулмология, професионални болести и нефрология УМБАЛ Стара Загора ЕАД Ул. „Армейска” №11 Стара Загора 6000 e-mail: ilvan@abv.bg 11

ОнКОЛОГиЧна БОЛКа ОТ ОрГаниТе на ГръдниЯ КОШ обзори

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

н. Йорданов Отделение Палиативни Грижи, Комплексен Онкологичен Център – Враца

Резюме Броят на пациентите със злокачествени новообразувания на органите на гръдния кош в България ежегодно нараства. Болката, която може да се появи във всеки един етап от боледуването, значително влошава качеството на живот и е основен фактор, водещ до нарастване на общото страдание на болните. Едновременно с увеличаването на преживяемостта, нараства и броя на болните, които определят болката, като свое най-важно оплакване. Противно на общоприетите схващания, в повечето случаи, болката не е типичен симптом за първичните злокачествени новообразувания на органите на гръдния кош. В статията се разглеждат, какви са основните характеристики на онкологичната болка, механизмите на нейното образуване и каква е ролята й при някои от най-характерните синдроми, които могат да настъпят в хода на боледуването. Ключови думи: онкологична болка, болка при рак на белия дроб, болка при рак на млечната жлеза

обзори ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ

CANCER PAIN ASSOCIATED WITH MALIGNANCIES OF THE CHEST ORGANS

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

N. Yordanov Department for Palliative Care, Comprehensive Cancer Center – Vratsa

Abstract Annually in Bulgaria the number of patients with malignant tumors of organs of the chest is growing. Pain that can occur at any stage of the illness significantly worsens quality of life and is a major factor leading to the increase in the total suffering of patients. The increase in patients’ survival, leads to increasing number of patients who identify cancer pain as their most important complaint. In most cases, contrary to the common opinion, pain is not a typical symptom of the primary malignant tumors of the chest organs. The article dealt with what are main features of oncology pain, mechanisms of its formation and what role in some of the most characteristic syndromes that can occur in the course of illness. Key words: cancer pain, pain in lung cancer, pain in breast cancer

В България злокачествените новообразувания са сред водещите причини за заболеваОНКОЛОГИЧНА БОЛКА емост и смъртност, като честотата им трайно ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ нараства в годините. През 1990 г. общият брой на регистрираните болни с онкологични заболявания е бил 153 651, като в това число влизат и новорегистрираните 22 038 болни, или 1762,4/100 000 души. През 2008 г. общият брой на болните с онкологични заболявания достига Tоракална Медицина вече 262 059, от тях 32 478 новорегистрирани, Том II, декември 2010, бр.4 или 3437,6/100 000 души (44). Диагнозата „рак” е натоварена с много негативни емоции, не само поради потенциално живото застрашаващия ход на болестта, но и поради тежките симптоми, с които е съпроводено самото боледуване. Болката е един от симптомите, от които пациентите с онкологични заболявания се страхуват най-много (40). Тя е водещо оплакване при 30-40% от онкологично болните към момента на поставяне на диагнозата (9). С прогресията на болестта, нараства и броя на болните, изпитващи болка. В терминална фаза на заболяването болката е симптом, който се среща при 70-80% от пациентите (13). Определение за болката по IASP - “... неприятно сетивно и емоционално преживяване свързано с действително или потенциално увреждане на тъканите, или състояние описвано в условията на такова увреждане.” (19). Онкологична болка – остра или хронична болка със значителна психологическа компонента изпитвана от онкологично болни пациенти, дължаща се на онкологичното заболяване или неговото лечение (22). Класификация на онкологичната болка С цел по-лесно разбиране на причините довели до поява на болката и улесняване вземането на решение за лечение, онкологичната болка се разделя по следните признаци (41): • Според протичането на болката във времето, или класификация по време; • Според патологичните промени, участващи във формирането и възприемането на болката, т.е. класификация по патофизиологичен механизъм; • Според причините довели до възникването й – класификация според етиологичната причина. Разделянето на болката по отделни признаци не е самоцел. Класифицирането й по време, патофизиологичен механизъм и етиология има за цел да определи обема на диагностичните мероприятия, спешността на поведение, да спомогне за избора на подходящия вид лечение, да предскаже изхода от него. Класифициране на онкологичната болка по време Остра болка Острата болка най-често се дължи на остро настъпило нараняване или заболяване и има ясно и добре определено начало. В повечето случаи острата болка е ограничена във времето и продължава до излекуването на болния.

обзори

Характеризира се със свръх активност на симпатикусовия отдел на вегетативната нервна система – тахикардия, тахипнея, изпотяване, хипертония, пребледняване на кожата, разширени зеници и др. Острата болка има защитна за организма роля. В повечето случаи острата болка при болните с онкологични заболявания се възприема като тласък на основното заболяване. Ето защо при тях се наблюдават още депресия, отчуждение и липса на желание за сътрудничество. Хронична болка За хронична онкологична болка се приема всяка болка, при която липсва отключващ момент и която продължава повече от две седмици, при наличието на онкологично заболяване. Тя се характеризира с постепенно развитие, трудно определимо във времето начало и непрекъснато нарастваща интензивност. Хроничната болка няма защитна роля. Характерните за острата болка симптоми на свръхтонус на симпатикусовата нервна система не са типични за болните с хронична болка. Водещи са депресията и отчуждението, наблюдават се промени в личността, като следствие от променения начин на живот на болния. Още често срещани симптоми са: безсънието, анорексията, апатията, летаргията. В повечето случаи хроничната болка най-често е израз на прогресия на злокачественото заболяване, влошена прогноза и намалена продължителност на живот. Инцидентна болка (breakthrough pain) Пристъпи на „епизодична”, „инцидентна” болка, която „пробива” доброто базово обезболяване. Основното изискване за една болка да бъде описана като инцидентна (breakthrough pain) е наличие на базова болка, която е контролирана с помощта на редовен прием на опиоидни аналгетици (32). При онкологично болните, breakthrough pain значително влошава качеството на живот и води до нарастване на тоталното страдание изпитвано от тях (33). Класифициране на онкологичната болка по патофизиологичен механизъм Ноцицептивна болка Ноцицептивна болка е тази, която се получава при механично, термично или химично дразнене на терминалните окончания на сетивните нерви и на специфичните рецептори за болка (ноцицептори), разположени в тъканите и органите (38). За нея е характерно, че нервните пътища, които провеждат импулсите за болка са интактни. В зависимост от това, къде са разположени ноцицепторите, болката се разделя на соматична и висцерална. При соматичната, рецепторите за болка са разположени в кожата, подкожието, фасциите, мускулите, сухожилията и периоста. Ето защо соматичната ноцицептивна болка бива повърхностна (кожна) и/или дълбока. В повечето случаи повърхностната (кожната) соматична болка е добре локализирана, остра, с характер на пробождане или изгаряне. За разлика от нея дълбоката соматична болка

обикновено е дифузна, лошо локализирана и тъпа (притискаща) по характер. Висцералната болка се дължи на дразненето на ноцицепторите, разположени във вътрешните органи. Тя е без ясно определена локализация, усеща се на голяма площ и често се излъчва (ирадиира) към определени кожни зони. Усеща се като дълбока, стягаща или притискаща, може да е остра по характер, особено, ако е ангажирана капсулата на вътрешния орган. При запушване и/или разтягане на кух орган (черво, уретер, мехур) болката е коликообразна и разпъваща, разкъсваща по характер.Често висцералната ноцицептивна болка се съпровожда от вегетативна симптоматика – изпотяване, гадене и повръщане, чувство за страх. Невропатична (деаферентна) болка Невропатичната болка се дължи на увреждане на периферните или централните нервни структури от патологичния процес (38). Клинично невропатичната болка се проявява като парене (жарава), тръпнене, стрелкане (електрически ток), мравучкане (пробождане с игли), изпитвани в зони на променена сетивност. В зависимост от ангажираните нервни структури невропатичната онкологична болка бива централна и периферна. Централната се проявява при ангажиране структурите на ЦНС. Характерно за нея е, че не е ограничена в определен дерматом. Най-често се наблюдава зона на променена сетивност, но не се установява локална причина за това. Често се развива след преживян мозъчно-съдов инцидент или оперативно лечение (20). Периферната болка се проявява при ангажиране на периферни структури – нервни сплетения и отделни нерви. Характерно за нея е, че ангажира определен дерматом или при засягане на отделен нерв, зоната инервирана от него. Симпатикусова болка Симпатикусовата болка настъпва в следствие на увреждане на тъканите от онкологичното заболяване и инервиращите ги симпатикусови нерви (29). Болните се оплакват от пареща болка и алодиния подобна по характер на деаферентната болка, но с белези на нарушена функция на симпатикусовите нерви в засегнатите зони: вазомоторни промени (промени в тонуса на съдовете) – зачервяване, побледняване, оток, разлика в температурата; судомоторни промени (дисфункция на потните жлези в зоната), и трофични промени – изтъняване на кожата, редукция на подкожната мастна тъкан и на кожните придатъци (окосмяване). При онкологично болните този тип болка най-често се среща при злокачествени новообразувания в малкия таз със засягане на долните крайници и при метастази в шийните лимфни възли и ангажиране на шийните симпатикусови ганглии. Този тип болка обикновено трудно се подава на лечение с опиати, но се повлиява добре от регионални симпатикусови блокади (29, 31). Етиологична класификация на хроничната

онкологична болка Според причините довели до появата й, онкологичната болка се разделя на: ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА Болка предизвикана от самото заболява- ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ не, която се среща в около 70% от всички болки изпитвани от онкоболните пациенти. Причините за този симптом са следните: - Инфилтрация от тумора на околните тъкани и органи, чувствителни на болка (соматичTоракална Медицина на); - Притискане и прорастване на тумора към Том II, декември 2010, бр.4 нервни окончания, нерви и нервни сплетения (невропатична); - Запушване и разтягане на кухи органи (висцерална); - Деструкция и разрушаване на тъкани. Типични са патологичните фрактури от костни метастази (соматична). Те са и една от основните причини за болка, предизвикана от самия тумор (метастазирането е основна характеристика на злокачествените новообразувания). При костни метастази и последващи патологични фрактури, настъпват разрушаване на засегнатите кости, инфилтриране на околните тъкани и нервна компресия и деструкция, особено при засягане на гръбначния стълб и периферните нерви. В тези случаи може да се наблюдават, както невропатична, така и соматична; както хронична така и остра и инцидентна (breakthrough pain) болка. Болка свързана с лечението на заболяването се наблюдава в около 20% от всички случаи на болка при онкологично болни. Тя се обуславя от следните причини: - Болка предизвикана от различните диагностични процедури – ендоскопски изследвания, биопсии и други; - Болки в следствие на оперативното лечение, като болка след мастектомия или след торакотомия; болка след шийна дисекция или фантомна болка след ампутация на млечна жлеза, крайник и др.; - Болки вследствие на противотуморното лечение – химиотерапия и лъчелечение, като полиневропатия предизвикана от цитостатичното лечение (като при лечение с таксани); мукозити след лъчетерапия и химиотерапия; некроза на тъканите след екстравазация на цитостатично лекарство; миалгия и артралгия след рязко спиране на кортикостероидните препарати; пострадиационните невропатии и плексопатии и пострадиационна миелопатия. Болка вследствие на заболяването, но непредизвикана от самия тумор – по-малко от 10%. Наблюдават се в следните случаи: - Болки при предизвикан от опиоидното лечение запек; - Миофасциални болки – срещат се и при здрави индивиди. Характеризират се с наличието на свръхчувствителни зони в мускулите, дразненето на които води до болка,

обзори

която се излъчва в зони несъвпадащи със съответните дерматоми. Миофасциалната болка се среща много по-често при онкоОНКОЛОГИЧНА БОЛКА логично болни, особено при такива с каОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ хексия и при терминални болни поради обездвижване; - Рефлукс езофагит при болни с повишено интраабдоминално налягане от тумор или асцит; Tоракална Медицина - Спазми на пикочния мехур след катетеризаТом II, декември 2010, бр.4 ция; - Постхерпетична невралгия и др. Болката непредизвикана и несвързана с тумора и лечението му е под 10% от всички болки, изпитвани от болните с онкологични заболявания, които включват съществуващи артрити и артропатии, исхемична болест на сърцето, периферни съдови заболявания и др. (15, 41). Болки при злокачествени новообразувания от торакален произход В гръдния кош са разположени редица жизненоважни органи и системи – белият дроб, сърцето и магистралните кръвносни съдове, хранопроводът, лимфни колектори, торакалният отдел на гръбначния стълб, основни части от вегетативната нервна система и др. Злокачествените новообразувания на органите и системите от торакалния регион биват, както първични на вътрешните органи и лимфната система, така и вторични (метастатични) дисеминирани, както по кръвен път (в белите дробове), така и по лимфен път, поради множеството лимфни колектори, разположени в зоната на медиастинума. Клиничната картина много често е сходна и зависи от ангажираните органи и системи. Като източник на болка ще бъдат разгледани основно злокачествените новообразувания на органите на дихателната система и рака на млечната жлеза. През 2008 г. в България е имало 19 226 болни със злокачествени новообразувания на дихателните органи и гръдния кош (ларинкс, бял дроб, бронхи и плевра), които заедно с тези с онкологични заболявания на млечната жлеза (45 839 за 2008 г.) са били 24,82% от всички болни с онкологични заболявания в страната. Смъртността в следствие от злокачествени новообразувания продължава да нараства, като през 2008 г. достига 238,5/100 000 души, като умиранията в следствие на злокачествени новообразувания на дихателните органи и гръдния кош представляват 3,6% от цялостната смъртност за страната през отчетната година. (44). Броят на болните с онкологични заболявания на органите на дихателната система и в частност на белия дроб показва трайна тенденция към увеличаване. Пушенето е най-важният етиологичен фактор за белодробни тумори (35) и се среща при почти 90% от пациентите. Добре установена е връзката между рака на белия дроб и на плеврата с пасивното пушене, екс-

обзори

позицията на азбест, силициев диоксид, някои пестициди, замърсена околна среда (35). Поради ограничаване на употребата на азбест се очаква честотата на плевралния мезотелиом, да започне да намалява. Все още не съществува достатъчно ефективно лечение на туморите на белия дроб и плеврата, били те първични или метастатични (18, 39). Пет години преживяват едва половината от болните с локализирано заболяване. При болните с авансирало заболяване преживяемостта е много по-ниска (12). Поради това, едновременно с активното противотуморно лечение, на преден план излизат и адекватните и всеобхватни палиативни грижи, като основни за подобряване качеството на живот на болния. Те включват контрол на болката и на другите соматични симптоми, своевременна и адекватна психологическа, социална и духовна подкрепа . Бронхогенните карциноми – сквамозноклетъчен (епидермоиден), аденокарцином, бронхоалвеоларния карцином, едроклетъчния и дребноклетъчния карцином (тип овесено зърно), представляват около 90% от първичните тумори на белия дроб. Останалите 10% се формират от други по-редки тумори, като недиференциран карцином, карциноида на белия дроб и др. Белодробните метастази по своята симптоматика много често наподобяват клиниката на първичен рак на белия дроб. Срещат се в около 30% от всички пациенти с онкологични заболявания (при близо 20% от болните починали от метастазирало в белите дробове онкологично заболяване не е установена друга локализация на болестта) (7). Обикновено ракът на белия дроб се проявява със симптоми, произтичащи от локалното разрастване на тумора и инвазията в околните тъкани и структури, от лимфното разпространение на процеса и от проявите на далечните хематогенно дисеминирани метастази, а също и/или от клиничните изяви при т.нар. паранеопластични синдроми (7). От 5% до 15% от пациентите с рак на белите дробове нямат оплаквания по време на поставяне на диагнозата. Болката е нехарактерен симптом при първичен или метастатичен рак на белите дробове. Водещите симптоми са кашлица, задух, хемоптизис и/или симптомите свързани с притискане и запушване на дихателните пътища и околните съдови структури. Понякога болните се оплакват от нетипични болки, най-вероятно от висцерален произход, в ипсилатералната половина на гръдния кош. При ангажирането на плеврата от процеса може да се появи плевритна болка (6). Механизмите, предизвикващи болките при пациенти със синдрома на горния белодробен сулкус, метастатична плексопатия или с ангажиране на костите, изграждащи гръдната клетка, са както от периферен (ноцицептивен) тип така и от деаферентен (невропатичен) тип. Ноцицептивната болка обикновено е добре локализира-

на, с нарастваща във времето интензивност и е в следствие на ангажирането на прилежащите кости, купола на плеврата и околните меки тъкани от туморния процес. Деаферентната болка е предизвикана от компресията, инфилтрирането и деструкцията на соматични и вегетативни нерви. Това е пареща болка, съпроводена от появи на нарушена сетивност - алодиния, хипералгезия, хиперестезия, дизестезия и хиперпатия в сегмента, инервиран от засегнатия нерв. При пациенти с косто-плеврален синдром, болката е предимно от периферен тип, но ако са ангажирани и междуребрените нерви, водеща може да е появата на деаферентна болка (16). Симптоми при вътрегръдното разпространение на туморите на белия дроб. Интраторакалното разпространение на туморите на белия дроб (първични или метастатични) води до симптоми, характерни за ангажирания регион на гръдния кош. Така ангажирането на горния белодробен сулкус води до развитието на синдрома на Pancoast. Ангажирането на трахеята води до ретростернална болка и/или до болка на предната торакална стена съпроводена от кашлица и кръвохрак (7, 31). Ангажирането на рекурентния ларингеален нерв води до парализа на ипсилатералната гласна връзка, изразяваща се клинично с дрезгав глас и чувство за наличие на чуждо тяло в ларинкса. Тези симптоми се наблюдават по-често от лявата страна, поради по-дългия ход на нерва в медиастинума. Обхващането на диафрагмалните нерви може да доведе до парализа на диафрагмата и до развитието на задух. Компресията на хранопровода от туморния процес води до дисфагия, одинофагия и не рядко до дълбока висцерална болка, причинена от участието на сетивните нерви на хранопровода. Дисфагия за твърди храни и течности се появява и при парализата на рекурентните ларингеални нерви. Те също така инервират част от крикоидните мускули и проксимална част на хранопровода, поради което тяхното засягане може да доведе до аспирация на стомашно съдържимо. Туморен процес или пакети увеличени лимфни възли в горния медиастинум, повече в дясно, може да доведат до развитието на т.нар. синдром на компресията на горната празна вена. Ангажирането на перикарда от туморния процес може да доведе до перикардна тампонада и конгестивна сръдечна недостатъчност. Регионалното разпостранение на тумора може да предизвика запушване на дрениращите лимфни съдове и в резултат да доведе до плеврален излив и/или карциноматозен лимфангит, състояния които клинично се изявяват с хипоксемия и задух. Бронхоалвеоларният карцином в своя растеж, ангажира бронхите и алвеоларните повърхности, което предизвиква нарушения в трансмембранния транспорт на газовете и по-специално на кислорода. В резултат на това настъпва дихателна недостатъчност, диспнея, хипоксемия и продукция на голям обем белодробен секрет, като при

някои от болните може да се появи дълбока, дифузна, ретростренална болка от висцерлен тип. Симптоми предизвикани от екстратораОНКОЛОГИЧНА БОЛКА калното метастазиране на злокачествените ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ новообразувания на белите дробове. Метастазиране на заболяването, при аутопсия на болни с белодробен карцином, се установява в 50%-90% от случаите, като на практика се засягат всички органи. Най-често метастазите биват, както по съседство – в плеврата, бели- Tоракална Медицина те дробове, костите, перикарда и черния дроб, Том II, декември 2010, бр.4 така и далечни – в централната нервна система, надбъбречната жлеза, хранопровода и щитовидната жлеза (7). Те се проявяват с неврологични проблеми при засягане на нервната система или с болка и патологични фрактури при ангажирането на костите; с биохимични промени; анорексия и кахексия при чернодробни метастази, както и с появата на дълбока висцерална болка при ангажиране на чернодробната капсула или при запушването на жлъчните пътища. Някои болни с метастази в повърхностните лимфни възли – супраклавикуларно, аксиларно или ингвинално, се оплакват от болка, особено когато се появи некроза и улцерация. Метастазирането в гръбначния стълб може да доведе до компресия на гръбначния мозък с последващи неврологични симптоми и инвалидизиране на болния. Паранеопластични синдроми. Паранеопластичните синдроми са типични за болните с белодробен рак и често могат да бъдат, както първа изява на заболяването, така и знак за нов тласък на болестта. Често паранеопластичните синдроми наподобяват метастазирало заболяване и при неправилна диагноза, могат да опорочат лечението и изхода му. Успешното противотуморно лечение облекчава значително състоянието на болните (7). Синдром на Pancoast (тумор на горния пулмонарен сулкус). През 1932г. Pancoast описва клиничната картина на тумора на горната белодробна бразда, по следния начин – „болка около рамото и надолу по вътрешната страна на ръката, която продължава по улнарната страна на предмишницата и е съпроводена от загуба на сила и отслабване на мускулите на ръката. Установява се синдрома на Хорнер и притъпление в горните отдели на гърдите” (28). Синдромът на Pancoast може да настъпи в резултат на различни състояния, които засягат върховите отдели на белите дробове. Той е по-чест при мъже и се наблюдава при 3% до 5% от болните с белодробен карцином (21). Горният белодробен сулкус е разположен под брахиалния плексус и нарастващата туморна маса инфилтрира и компресира нервите изхождащи от С7 до Тн2, като по този начин определя сензорните и моторни нарушения, проявяващи се по хода на улнарния и интеркостобрахиалните нерви. Чувството за дискомфорт често е съпроводено от много силни, режещи, деаферентни болки. Синдро-

обзори

мът на Хорнер се наблюдава при не-повече от 60% от болните независимо, че оригиналното описание на Pancoast го включва. По-рядко се ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ наблюдава дрезгав глас, поради ангажирането на рекурентния ларингеален нерв или клиничната картина на компресия на гръбначния мозък, поради разпространението на тумора по хода на нервните коренчета към епидуралното пространство (2). Tоракална Медицина Засягане на брахиалния нервен сплит. Том II, декември 2010, бр.4 Увреждането на брахиалния плексус е добре известно усложнение, което се среща, както при първичен тумор или метастази в зоната на плексуса, така и след проведено хирургично и/или лъчелечение – най-често пострадиационна брахиална плексопатия. Болката е най-характерния симптом при метастатичната брахилна плексопатия, докато пострадиоционната плексопатия се манифестира с дисестезия, тръпнене и/или слабост на ръката. 70% от болните с метастатична брахиална плексопатия страдат от злокачествено новообразование на белите дробове или на млечната жлеза (23, 24). Костоплеврален синдром. Появата на костоплевралния синдром е в следствие на инвазията на тумора към плеврата, меките тъкани и ребрата. Интеркосталните нерви също са често ангажирани. Дразненето на париеталната (костална) плевра води до остра болка, усещане за парене в зоната над патологичния процес. Лезиите в централната зона на диафрагмалната париетална плевра водят до остра болка в рамото и по хода на ръба на трапецовидния мускул, докато тези над мускулната част на диафрагмата предизвикват тъпа болка, която се излъчва дорзално към горния лумбален регион и абдоминално към горните две трети на корема. Инфилтрирането на плеврата на купола на белия дроб от туморния процес води до болка паравертебрално, на ниво горни отдели на лопатките и по хода на медиалната повърхност на мишницата. Ангажирането на медиастиналната плевра предизвиква дълбока болка, която се усеща централно в гърдите, рамото и в областта на трапецовидния мускул. За плевритната болка е характерно, че дълбокото дишане, кашлицата и промяната на положението на тялото водят до нарастване на нейната интензивност. Метастазите в меките тъкани и ребрата предизвикват соматична, ноцицептивна по характер болка. Притискането, инфилтрирането, увреждането или ангажирането по някакъв начин на интеркосталните нерви води до продължителна невропатична болка, съпроводена от парещо усещане, дисестезия и унилатерална и сегментарна загуба на сетивност (16). Синдром на компресията на горната празна вена, като източник на болка. Около 10% от случаите на развитие на синдрома на компресията на горната празна вена са в следствие на бенигнен процес ангажиращ медиастинума – инфекция, тромбоза, поставен пейсмейкър (11). В 80% от останалите случаи,

обзори

синдромът е в следствие на злокачествени новообразования на белия дроб. Освен тях, вена кава супериор синдром може да настъпи в следствие на не-Ходжкинов лимфом, метастатичен рак на млечната жлеза, рак на хранопровода, рак на дебелото черво, Ходжкинов лимфом и др. (43). Синдромът на компресията на горната празна вена се проявява при 3% до 8% от всички онкологично болни. Диагнозата на синдрома е относително лесна. Водещи в доказването на процеса са дилатираните вени по гръдната стена и шията, съпътстващия оток на лицето и тахипнеята. Болните се оплакват още от нетипична гръдна болка, кашлица, дисфагия, оток на горните крайници, а при появата на повишено интракраниално налягане, от трудно за овладяване главоболие. Болка предизвикана от метастази в гръбначния стълб. Торакалният и лумбалният отдели на гръбначния стълб са предпочитани локализации при метастазиране на първичните тумори на белия дроб, млечната жлеза и простатата (1). При почти всички болни с метастази в прешлените болката е водещ симптом. Тя може да бъде соматична, локализирана при засягането на костната структура изграждаща прешлена или типично невропатична, коренчева болка. Най-често болката е комбинация от двете и зависи от ангажирането на тялото на прешлена и от степента на засягане на коренчето на нерва. При екстремни случаи може да настъпи компресия на гръбначния мозък с характерната за него болка и неврологична симптоматика. Епидурална компресия на гръбначния мозък – онкологична спешност. Епидуралната компресия на гръбначния мозък е второто по честота увреждане на нервната система при авансирало онкологично заболяване и може да настъпи при 5% до 10% от всички пациенти. Най-често компресията на гръбначния мозък настъпва при рак на млечната жлеза (29%) и при рак на белите дробове (17,4%) от всички случаи (1). Спинални метастази могат да се появят във всеки етап на развитието на болестта, но най-често са типични за авансиралото заболяване. При почти 8% от болните те са първата изява на онкологичното заболяване. Епидуралната компресия на гръбначния мозък най-често настъпва в областта на торакалния отдел на гръбначния стълб (10). Болката е начален симптом, който се среща при почти 90% от болните, дни или седмици преди да се появят неврологичните симптоми (34). Това е важно, защото правилната диагноза и своевременното лечение могат да предотвратят тежки неврологични усложнения и да предпазят болния от инвалидизиране. Водещо е противооточното лечение, в комбинация с локално лъчелечение, което има за цел да прекрати по-нататъшното развитие на процеса (1, 31). В повечето случаи химиотерапията е недостатъчно ефективен метод за контрол на заболя-

ването. Хирургичното лечение, като стабилизация на гръбначния стълб и ламинектомията, е показано при болни с по-добра прогноза по отношение на преживяемостта. Хирургичното лечение е почти толкова ефективно, колкото и локалната лъчетерапия. При поява на отпадна неврологична симптоматика трябва да се преразгледат отново всички „за и против” относно провеждането на хирургическо лечение. Болни, при които епидуралната компресия на гръбначния мозък е първа изява на онкологичното заболяване, много често не провеждат адекватно лечение, поради погрешно диагностицирани бенигнени мускулно-скелетни болки. Влошаването на торакалната болка в легнало положение, нарастването на интензивността на болката при кашлица и кихане, както и прогресията, независимо от правилните терапевтични мероприятия, трябва да насочи лекаря към провеждането на необходимите образни изследвания, за поставянето на правилната диагноза (1). Постторакотомичен синдром – болка след торакотомия. Постторакотомичният синдром се характеризира с умерена към интензивна болка, ангажираща един или повече интеркостални нерви, която продължава по-дълго от обичайното време, необходимо за възстановяване от оперативната травма. Като причини могат да се посочат хирургичното увреждане на нерва и образуването на посттравматичен неврином и/или рецидивен или персистиращ тумор в зоната на оперативния цикатрикс (37). Рискът от направата на интеркостален нервен блок или от инфилтрирането на оперативния цикатрикс с локален анестетик е значително по-малък, в сравнение с очакваните ползи по отношение на диагностиката и планираното лечение. Активното противотуморно лечение може да доведе до добър контрол на болката, ако причината е резидуален и рецидивен тумор, особено когато се съчетае с адекватно системно и локално обезболяване. Ако системното аналгетично лечение е съпроводено от нежелани странични ефекти, то използването на инвазивни анестезиологични техники като епидурален, паравертебрален, интраплеврлен и/или интеркостален блок могат значително да подобрят качеството на живот на болните при относително малки рискове (37). Тумори на медиастинума като източник на болка. В медиастинума могат да се развият множество, както бенигнени, така и малигнени тумори и кисти. Голяма част от тях (между 30% и 50%) са безсимптомни и се откриват при рутинно гръдно рентгеново изследване. При останалите могат да се наблюдават симптоми, като нетипична гръдна болка, често със стягащ характер, дрезгав глас, общо неразположение, анорексия и кахексия, а също и други симптоми, характерни за ангажирането на медиастиналните структури. Тежестта на симптомите се определя от

размера на тумора и неговото разположение (3). Медиастиналните тумори могат да доведат до различни системни синдроми в следствие на ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ектопичната продукция на хормони (42). ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ Рак на млечната жлеза. Ракът на гърдата е второто по честота злокачествено заболяване при жените след рака на кожата и произхожда от епитела тапициращ каналите и лобулите на млечната жлеза. Новооткритите случаи на рак на млечната жлеза при Tоракална Медицина жените за 2008г. са 3509 или 10,8% от всички Том II, декември 2010, бр.4 новооткрити злокачествени заболявания в България, а през 2004г. е причинил смъртта на 1144 жени (17,4% от всички умирания от злокачествени новообразувания при жените за 2004г.) (8). Мамографията и ехографското изследване на млечната жлеза са основните методи, които позволяват диагностицирането на ранния рак на млечната жлеза тогава, когато лечението е успешно при над 90% от болните (14). При рака на млечната жлеза няма ясно изразени рискови фактори. Генетичните фактори се доказват едва при около 10% от болните (26). Със сигурност е доказана зависимостта на заболяването от ендогенната хормонална продукция. Ранното менархе, късното забременяване с износване на плода и късната менопауза са основни рискови фактори. Съществува консенсус относно „дължината на менструалния живот и то найвече на частта преди първата пълноценна бременност, основен компонент на тоталния риск от развитието на рак на млечната жлеза и може да се открие в рамките на 70-80% от случаите в различните страни.” (26). Хистологичният вариант на почти 70-75% от всички злокачествени новообразувания на млечната жлеза са инвазивните дуктални карциноми. Медуларните, лобуларните и слуз-образуващите карциноми са едва от 3% до 6%. Специално внимание трябва да се обърне на болестта на Пейджет – от 1% до 4% и карциноматозния мастит, който клинично се проявява със зачервяване, повишена локална температура, еризипелоподобна промяна на кожата и стрелкащи болки (4). Болката не е типичен симптом при рак на млечната жлеза. Тя често е в резултат на бенигнени състояния, като фиброзно-кистозната мастопатия. Наличието на болезнено туморовидно уплътнение в жлезата налага щателно изследване и диагностициране с помощта на клиничен преглед, туморни маркери и образни средства – ехография или мамография. Едва при негативен резултат на така проведените изследвания може да се приеме, че болката е в следствие на фиброзно-кистозна мастопатия и е във връзка с менструалния цикъл на болната (27). Малките малигнени тумори практически не дават болка, което до значителна степен затруднява диагностицирането им. По-големите тумори, тези с размери над 2 cm, често предизвикват тъпа ноцицептивна по характер болка в проксималната част на гърдата, най-вероятно поради инфилтрирането на околните меки тъ-

обзори

кани. Регионалните метастази в аксилата водят до появата на ноцицептивна, а при ангажирането на нервите на аксиларния плексус и на ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ деаферентна болка. Ангажирането на интеркосталните нерви или на нервите образуващи брахиалния плексус води до пареща невропатична болка, често пъти съпроводена от епизоди на режеща, стрелкаща болка. При авансирането на процеса може да настъпи некроза или Tоракална Медицина улцерация на кожата и по-дълбоките тъкани на Том II, декември 2010, бр.4 млечната жлеза, съпроводени от много силни остри и парещи по характер болки предимно в засегнатата област, които се излъчват към предната гръдна стена и ипсилатералната аксила. Метастазирането на процеса в костите и различните паренхимни органи често се съпровожда от болка и други симптоми, зависещи от локализацията на процеса. Особено внимание трябва да се обърне на метастазите в ребрата – локализирана гръдна болка, често съчетана с интеркостална невралгия и на тези в прешлените на гръбначния стълб, които предизвикват болки в гърба в зоната на увреждането с или без белези на компресия на гръбначния мозък. Типична коренчева болка настъпва при патологична компресионна фрактура на гръбначен прешлен (16). Постмастектомична болка. Синдромът на болката след мастектомия включва: постоянна болка по предната торакална стена, аксилата и задно-медиалната страна на ръката и настъпва след хирургически интервенции върху гърдата. Синдромът може да настъпи дори след сравнително минимални оперативни процедури, но по-често се среща при болни преживели големи хирургически интервенции, особено когато са извършени едновременно с щателна дисекция на аксилата. Оплакванията обичайно се проявяват от две седмици до шест месеца след операцията и засягат от 5% до 20% от болните (17). Най-често синдромът е в следствие на увреждането на интеркостобрахиалния нерв (клон на втория интеркостален нерв), често в комбинация с увреждане на третия интеркостален нерв. Радикалната мастектомия може да увреди кожните клончета на ІVти и Vти интеркостални нерви. Развитието на синдрома е много по-често при болни със затегнато следоперативно протичане (17). Болката при постмастектомичния синдром е стягаща, притискаща и пареща, често съпроводена от пристъпи на режеща болка, парестезия, дисестезия, хиперпатия, хипер- или хипестезия в зоната инервирана от засегнатите нерви. Болката се влошава от движенията на ръката, което води до принудителна имобилизация, нарушен венозен оток и смутен лимфен дренаж. Развитието на лимфедема значително влошава състоянието. Понякога алодинията и хиперестезията са толкова силни, че болните не са в състояние да толерират дори дрехите, които носят. Без постигането на адекватно обезболяване и провеждането на активно лечение настъпват

обзори

редица усложнения, като „синдрома на замръзналото рамо” (“frozen shoulder syndrome”), както и редица други ноцицептивни и невроптични болкови синдроми. С цел запазване на функцията на засегнатата ръка е необходимо провеждането на интеркостални блокади, блокади на супраскапуларния нерв, паравертебрални блокове или епидурална аналгезия – техники, които с успех могат да се прилагат и при лечението на постмастектомичния болков синдром (37). Засягане на брахиалния плексус – брахиална плексопатия. Засягането на брахиалния плексус при злокачествените новообразувания на млечната жлеза, е по-често от бенигнен произход – вследствие на проведеното лъчелечение, за разлика от увреждането на брахиалния плексус при белодробен карцином, което в голямата част от случаите се дължи на инвазията на тумора в него (23, 24). Фантомна болка на млечната жлеза. Синдромът на „фантомната гърда” се проявява след секторална или радикална мастектомия и представлява значителен проблем при 25% до 50% от всички жени, при които са проведени този вид оперативни интервенции (25). Синдромът на фантомната млечна жлеза найчесто се манифестира със сърбеж или особено усещане, че отстранената жлеза все още съществува. Обичайно състоянието настъпва около три месеца след проведеното оперативно лечение. В повечето случаи нетипичните усещания продължават от няколко секунди до няколко минути. Предполага се, че в развитието на синдрома вземат участие редица фактори, като липсата на емоционална подкрепа от страна на хирурга и екипа, нарушения вид на тялото, влошената сексуалност, както и липсата на домашна подкрепа (5). Жените, при които синдромът се развива по-късно, в повечето случаи са млади, пременопаузални, с деца и имат анамнестични данни за предоперативни оплаквания от страна на млечната жлеза, найчесто болка (36). Рак на хранопровода. Честотата на заболяването в България е относително постоянна в годините, 6.2/100 000 души или 1,9% от всички злокачествени новообразувания за 2008г. (44). Честотата на рака на хранопровода в САЩ е 1% от всички злокачествени заболявания и представлява 6% от всички злокачествени новообразувания на органите на гастроинтестиналния тракт (45). Карциномът на хранопровода бива два типа – сквамозно-клетъчен вариант и аденокарцином, като в последните години нараства броя на пациентите с аденокарцином на хранопровода. Клиничната картина се доминира от дисфагия и одинофагия, хематемеза, диспнея, анорексия, диспепсия и дрезгав глас. Късните симптоми включват синдрома на Хорнер, метастази в супраклавикуларните лимфни възли,

кахексия, хепатомегалия и костни метастази. Болката е нехарактерен симптом. Ако все пак има болка, тя се появява при опит за приемане на храна и преглъщане. Обичайно болката е неопределена, дълбока, локализирана зад гръдната кост и се излъчва към челюстта при засягане на горната трета на хранопровода, към епигастриума при засягане на долната трета и в някои случаи дорзално към гърба. Често болката може да наподобява тази при исхемична болка на сърцето (30). Радиационен езофагит. Лигавицата на хранопровода е чувствителна на въздействието на йонизиращото лъчение и реагира при лъчелечение на карциномите на белия дроб или щитовидната жлеза. Одинофагията се появява след реализиране на 25 – 30 Gy и продължава до приключване на терапията. Освен лигавицата има данни, че радиацията засяга още и мускулите и нервите на хранопровода, което определя и нарушенията в перисталтиката му. Болните се оплакват от болка и дисфагия, най-вече при приемането на твърди храни. Характерно за болката е, че е относи-

телно постоянна във времето и нараства по интензивност при опитите за приемане на храна. Лошото хранене често пъти може да се превър- ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА не във водещ клиничен проблем. За болката на ОТ ОРГАНИТЕ НА ГРЪДНИЯ КОШ хранопровода е характерно излъчване към гърдите, епигастриума и към гърба, поради ангажиране на соматичната и вегетативната нервни системи в процеса на трансмисия. Така болката от горните отдели на хранопровода се усеща в зоната над манубриума на гръдната кост, докато Tоракална Медицина тази изхождаща от кардиалния отдел се усеща в Том II, декември 2010, бр.4 зоната над ксифоидния израстък (30). Заключение При първичните злокачествени новообразувания на органите на гръдния кош болката не е характерен симптом. Много често тя се дължи на прогресиране на основното заболяване и може да е израз на настъпването на състояния, застрашаващи живота на болния. Ето защо всяка болка в областта на гърдите или появила се при болни с онкологични заболявания на органите на гръдния кош, следва да се възприема като спешно състояние и налага своевременна диагноза и адекватно, и агресивно лечение.

обзори

Книгопис:

1. Agrawal, M. and S. N. Khleif (2002). „Chapter 2 - Neurologic Emergencies.“ Yarbro Jw, Bornstein Rs, ed. New York, Grune and Stratton, Clinical Oncology Monographs Oncologic Emergencies. ed Patrick G. Johnston, and Roy A.J. Spence(Oxford University Press): pp. 27 - 48. 2. Arcasoy, S. M. and J. R. Jett (1997). „Superior pulmonary sulcus tumors and Pancoast‘s syndrome.“ N Engl J Med 337(19): 1370-1376. 3. Asteriou, C., N. Barbetakis, et al. (2010). „Giant mediastinal teratoma presenting with paroxysmal atrial fibrillation.“ Interact Cardiovasc Thorac Surg. 4. Burstein, H. J. and J. R. Harris (2008). „Malignant tumors of the breast.“ Devita, Hellman & Rosenberg‘s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition(Lippincott Williams & Wilkins): 1606. 5. Christensen, K., M. Blichert-Toft, et al. (1982). „Phantom breast syndrome in young women after mastectomy for breast cancer. Physical, social and psychological aspects.“ Acta Chir Scand 148(4): 351-354. 6. Cohen, M. H. (1974). „Signs and symptoms of bronchogenic carcinoma.“ Semin Oncol 1(3): 183-189. 7. Dang, T. P. and D. P. Carbone (2008). „Chapter 37: Cancer of the Lung.“ Title: Devita, Hellman & Rosenberg‘s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition(Copyright Lippincott Williams & Wilkins). 8. Danon, S., Z. Valerianova, et al. (2007). „Cancer Incidence in Bulgaria 2004.“ 9. Daut, R. L. and C. S. Cleeland (1982). „The prevalence and severity of pain in cancer.“ Cancer 50(9): 1913-1918. 10. DeAngelis, L. M. a. P., J.B. ( (2000)). „ Neurologic complications.“ In Cancer medicine,5th ed (ed. J.F. Holland, E. Frei, R.C. Bast, et al)(B.C. Decker, Hamilton, Ontario). 11. Dempke, W., C. Behrmann, et al. (1999). „[Diagnostic and therapeutic management of the superior vena cava syndrome].“ Med Klin (Munich) 94(12): 681-684. 12. Dobrossy, L. (2002). „Cancer mortality in central-eastern Europe: facts behind the figures.“ Lancet Oncol 3(6): 374-381. 13. Donnelly, S. and D. Walsh (1995). „The symptoms of advanced cancer.“ Semin Oncol 22(2 Suppl 3): 67-72. 14. Drukker, B. H. (1997). „Breast disease: a primer on diagnosis and management.“ Int J Fertil Womens Med 42(5): 278-287. 15. Foley, K. M. (2000). „Controlling cancer pain.“ Hosp Pract (Off Ed) 35(4): 101-108, 111-102. 16. Gavrin, J. R. (1998). „Chest Pain from Other Disorders Including Cancer.“ Editor John D. Loeser M.D. Bonica‘s Management of Pain(Lippincott Williams & Wilkins): 1210 -1217. 17. Granek, I., R. Ashikari, et al. (1983). „Postmastectomy pain syndrome: Clinical and anatomic correlates.“ Proceedings American Society of Clinical Oncology 3: Abstract 122. 18. Groeger, A. M., V. Esposito, et al. (1997). „Advances in the understanding of lung cancer.“ Anticancer Res 17(4A): 2519-2522. 19. International Association for the Study of Pain: Subcommittee on taxonomy (1986). „Classification of chronic pain.“ Pain 3 (suppl): 135-138. 20. John T. Farrar, M., MSCE and N. Departments of Anesthesiology, and Epidemiology, the Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, the University of Pennsylvania Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania. „Treating Neuropathic Pain And The Neuropathic Pain Patient.“ http://www.myelitis.org/pain.htm. 21. Johnson, D. E. and M. Goldberg (1997). „Management of carcinoma of the superior pulmonary sulcus.“ Oncology (Williston Park) 11(6): 781-785; discussion 785-786. 22. Jonas (2005). „Mosby‘s Dictionary of Complementary and Alternative Medicine.“ elsevier: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/cancer-related+pain. 23. Kori, S. H. (1995). „Diagnosis and management of brachial plexus lesions in cancer patients.“ Oncology (Huntingt) 9(8): 756-760; discussion 765. 24. Kori, S. H., K. M. Foley, et al. (1981). „Brachial plexus lesions in patients with cancer: 100 cases.“ Neurology 31(1): 45-50. 25. Kroner, K., B. Krebs, et al. (1989). „Immediate and long-term phantom breast syndrome after mastectomy: incidence, clinical characteristics and relationship to pre-mastectomy breast pain.“ Pain 36(3): 327-334. 26. Lippman (1998). „Breast cancer.“ n: Fauci AS, Harrison TR, eds. Harrison‘s principles of internal medicine(New York: McGraw-Hill): 562–568. 27. Morrow, M. (2000). „The evaluation of common breast problems.“ Am Fam Physician 61(8): 2371-2378, 2385. 28. Pancoast, H. (October 22, 1932). „Superior pulmonary sulcus tumor - tumor characterized by pain, horner‘s syndrome, destruction of bone and atrophy of hand muscles“ Jama J Am Med Assoc. 1932;99(17):1391-1396. 29. Plancarte, R., O. A. de Leon-Casasola, et al. (1997). „Neurolytic superior hypogastric plexus block for chronic pelvic pain associated with cancer.“ Reg Anesth 22(6): 562-568. 30. Pope, C. (1998). „Ch 63 Chest Pain of Esophageal Origin.“ Editor John D. Loeser M.D 31. John D. Loeser M.D. Bonica‘s Management of pain((Lippincott Williams & Wilkins)). 32. Portenoy, R. K. and N. A. Hagen (1990). „Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics.“ Pain 41(3): 273-281. 33. Portenoy, R. K., D. Payne, et al. (1999). „Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain.“ Pain 81(1-2): 129-134. 34. Ratanatharathorn, V. and W. E. Powers (1991). „Epidural spinal cord compression from metastatic tumor: diagnosis and guidelines for management.“ Cancer Treat Rev 18(1): 55-71. 35. Savastano, L., S. Bonacci, et al. (2004). „[The association of lung cancer with asbestos and tobacco smoking].“ Clin Ter 155(2-3): 69-74. 36. Staps, T., J. Hoogenhout, et al. (1985). „Phantom breast sensations following mastectomy.“ Cancer 56(12): 2898-2901. 37. Steven D. Waldman, M., JD ( 2001). „Waldman: Interventional Pain Management, 2nd ed.“ (Copyright © W. B. Saunders Company). 38. Steven Richeimer, M. (2000). „Understanding nociceptive & neuropathic pain ; the richeimer pain update f rom The Richeimer Pain Medical Group.“ The Richeimer Pain Institute. http://www. helpforpain.com/arch2000dec.htm. 39. Suehisa, H. and S. Toyooka (2009). „Adjuvant chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer.“ Acta Med Okayama 63(5): 223-230. 40. Turk DC, M. E., Williams AD (2002, 16: 511-525.). „Cancer patients in pain: Considerations for assessing the whole person. .“ Hematol Oncol Clin North Am. 41. Twycross, R. W. A. (2006). „Ch. Pain relief.“ Symptoms management in advanced cancer pub. Radcliffe medical press. 42. Wang, W. Q., L. Ye, et al. (2006). „Six cases of ectopic ACTH syndrome caused by thymic carcinoid.“ J Endocrinol Invest 29(4): 293-297. 43. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/supportivecare/cardiopulmonary/Patient/page5#Section_152 44. http://www.nsi.bg/publications/Zdraveopazvane2009.pdf. 45. http://www.seer.cancer.gov.

Кореспонденция: д-р Николай Йорданов Отделение Палиативни Грижи Комплексен Онкологичен Център – Враца e-mail: dr.n.yordanoff@gmail.com 21

оригинални статии

ПУЛМОнаЛна ХиПерТОниЯ и деснОКаМерна дисФУнКЦиЯ При ПаЦиенТи с Оса и OVERLAP синдрОМ Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

р. Чернева, О. Георгиев, д. Петрова, е. Манов Клиника по пропедeвтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска”, София Резюме При пациентите с обструктивна сънна aпнея (ОСА) е налице интермитентно покачване на пулмоналното налягане по време на сън. Въпреки това все още няма убедителни данни, че ОСА е самостоятелен рисков фактор за развитие на пулмонална хипертония и деснокамерна дисфункция при тази група. Причината е, че по-голяма част от изследванията, при които се описва връзката ОСА/пулмонална хипертония не вземат в превид наличието на съпътстващи сърдечни и белодробни заболявания. В допълнение на това обезитетът, характерен за ОСА, не само затруднява ехокардиографската оценка, но и сам по себе си влияе върху пулмоналното налягане и деснокамерната хипертрофия. Независимо от противоречивите данни относно патогенетичната връзка ОСА/пулмонална хипертония, множество проучвания описват позитивния ефект от неинвазивната вентилация върху пулмоналното налягане при пациенти с ОСА. Ключови думи: пулмонална хипертония, обструктивна сънна апнея, неинвазивна вентилация, деснокамерна дисфункция

PULMONARY HYPERTENSION AND RIGHT VENTRICULAR DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH OSA AND OVERLAP SYNDROME

оригинални статии

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov Clinic of Internal Medicine, University Hospital “Alexandrovska”, Sofia Abstract There are intermittent surges of pulmonary pressure among patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSA) during sleep. Despite this evidence that OSA is an independent risk factor for pulmonary hypertension and right heart dysfunction is still lacking. The reason is that most of the studies describing the relation OSA/pulmonary hypertension do not consider confounders such as concomitant lung or heart diseases. In addition obesity that is often encountered in OSA patients not only complicates the echocardiography examination, but influences pulmonary pressure. Although data, regarding the pathogenetic relation OSA/pulmonary hypertension is controversial, there is mounting evidence on the beneficial effect of non-invasive ventilation on pulmonary pressure in OSA patients. Key words: pulmonary hypertension, obstructive sleep apnea, non-invasive ventilation, right heart dysfunction

Пулмонална хипертония и обструктивна сънна апнея Интермитентната хипоксия – основната патоПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ физиологична характеристика на ОСА, създава И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ предпоставки за покачване на пулмоналното ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА налягане. Въпреки това ОСА все още не се разИ OVERLAP СИНДРОМ глежда като самостоятелен рисков фактор за развитие на пулмонална хипертония. Причина за това е фактът, че по-голяма част от ранниTоракална Медицина те изследвания, при които се описва връзката Том II, декември 2010, бр.4 ОСА/пулмонална хипертония не вземат в превид наличието на съпътстващи сърдечни или белодробни заболявания. Ето защо дневната пулмонална хипертония при пациенти с ОСА корелира в много по-голяма степен с дневната хипоксия и високата дневна хиперкапния, отколкото с тежестта на ОСА и апноично-хипопноичния индекс (АХИ ) (16). Определянето на точното място на ОСА в патогенезата на пулмоналната хипертония е трудно и се дължи на няколко фактора: на първо място различните проучвания ползват различни методи за определяне на пулмоналната хипертония при пациенти с ОСА. Най-често е прилагана Доплер ехокардиография, с различни гранични стойности за наляганията. За пулмонална хипертония се приемат стойности на средното пулмонално артериално налягане над 25mmHg в покой и над 30mmHg при физическа активност, доказано с катетеризация на дясната камера (5). Предходните критерии за пулмонална хипертония са систолно пулмонално налягане над 40mmHg, измерено с Доплер-ехокардиография, което е значително затруднено при пациенти с обезитет и ОСА. На второ място, пулмоналната хипертония и ОСА имат общи рискови фактори – затлъстяване и напреднала възраст. Систолно пулмонално налягане над 40mmHg е налице при над 5% от пациентите със затлъстяване (БМИ > 30kg/m2) и над 6% от пациентите над 50 години. На трето място, откриването на подходяща контролна група с пулмонална хипертония, но без ОСА също е трудно (19). Честота на пулмоналната хипертония при пациенти с обструктивна сънна апнея Епидемиологичните данни показват, че пулмонална хипертония е налице между 17-52% от пациентите с ОСА (4, 12). Първоначалните проучвания описват наличието на пулмонална хипертония при пациенти с нощна хипоксемия. Coccagna et al (14) мониторират пулмоналното налягане на 10 пациента с нарушения в дишането по време на сън и доказват, че то се покачва в зависимост от фазите на съня, като по-значими са промените по време на фазата на бързите очни движения. По-късно се възприема схващането, че е необходимо наличието на подлежащи белодробни заболявания, които да обяснят развитието на пулмонална хипертония и деснокамерна сърдечна недостатъчност при тази група пациенти (7, 16). Това се подкрепя и от факта, че

оригинални статии

тежестта на пулмоналната хипертония не корелира с АХИ. В допълнение на това, не всички изследвания изключват покачване на налягането в лявото предсърдие, като причина за покачване на пулмо-капилярното налягане и развитие на дневна пулмонална хипертония (6, 9, 17). Най-голямото епидемиологично изследване за оценка на честотата на пулмоналната хипертония при пациенти със сънна апнея включва 220 пациента с умерена по тежест ОСА, при които пулмоналното налягане е определено с деснокамерна катетризация. При 17% средното пулмонално артериално налягане е 20mmHg. Тези пациенти са предимно с обезитет и с хипоксемия и хиперкапния в будно състояние. Някои от тях са с придружаващо белодробно заболяване (12). По-малки проучвания включват пациенти с ОСА, но без хронични пулмопатии. Sajkov et al (23) изследват 27 пациента, при които е изключено наличието на значимо сърдечно или белодробно заболяване. Пулмонална хипертония е доказана при 41% от пациентите със средно пулмонално артериално налягане – 26mmHg. Не се наблюдава разлика между пациентите с и без пулмонална хипертония по отношение на АХИ, възрастта, показателите от функционалното изследване на дишането. Тези, при които е налице пулмонална хипертония са с по-тежка дневна хипоксия, което може да е причина или резултат от пулмоналната хипертония. Възможно е интермитентната хипоксия, резултат от апнеите и хипопнеите при ОСА да доведе до периодичното покачване на пулмоналното налягане през нощта. С течение на времето предизвиканата по този начин ендотелна дисфункция може да стане причина за развитие и на изявена дневна пулмонална хипертония (1, 24). В подкрепа на тази хипотеза е фактът, че пациентите с ОСА и пулмонална хипертония са по-чувствутелни към хипоксемията и реагират в по-голяма степен с пулмонална вазоконстрикция. Прилагането на неинвазивана вентилация под формата на СРАР понижава пулмоналното налягане, потиска пресорния отговор индуциран от хипоксемията, както и пулмоналната съдова резистентност (25). Overlap синдром – ОСА, ХОББ, пулмонална хипертония Честотата на обструктивната сънна апнея при пациенти с умерена по тежест ХОББ е не поголяма от средната за популацията, като двете заболявания много често се наблюдават едновременно. За момента се счита, че няма някаква особена патофизиологична връзка, която да е предразполагащ фактор за развитие на обструктивна сънна апнея при пациенти с ХОББ. Съчетанието на двете заболявания е интересно от клинична гледна точка, защото при тях има значителна десатурация по време на сън, което излага пациентите на по-голям риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения, в това число и пулмонална хипертония. Алвеоларната

хипоксемия е патогенетичен механизъм, предразполагащ към вазоконстрикция, съдово ремоделиране и развитие на пулмонална хипертония, както в рамките на ОСА, така и при ХОББ. Съществуват доказателства, според които пациентите със сънна апнея и ХОББ са изложени на по-голям риск от пулмонална хипертония, отколкото тези само със сънна апнея или само с ХОББ. В тази насока провокативен става въпросът доколко кислородотерапията при ХОББ е показана при пациенти само с дневна хипоксия (55-60%) и какво е мястото й при пациенти с нормални нива на кислорода през деня и нощна хипоксия (21). Доказано е, че при пациентите с тежка форма на ХОББ спадът на кислородната сатурация по време на сън е два пъти по-голям от този, индуциран при максимално физическо усилие без да имат сънна апнея (20). Тези пациенти обикновено са хипоксемични през деня, като хипоксията се задълбочава по време на сън, особено през REM съня, както и в прехода между ранните фази на non-REM съня. В малко проучване при 40 пациента, Vos et al (26) се опитват да определят рисковите фактори, предразполагащи за развитието на десатурации по време на сън при пациенти с ХОББ. Само малка част от пациентите с лека и умерена хипоксемия (PaO2 6080mmHg) в това проучване имат нощни десатурации със средна SatO2-90%. При тях е налице и потиснат вентилаторен отговор към хиперкапния. Нито един пациент с нормоксия при това изследване няма нощни десатурации. Според по-ранни проучвания пациентите с ХОББ и умерена дневна хипоксемия (PaO2 56-69 mmHg) са с по-голям риск от развитие на нощна десатурация и последваща пулмонална хипертония. Chaouat et al (11) изследват 94 пациента с ХОББ, които са разделени на две групи – с и без нощна десатурация. Последнта се определя като кислородна сатурация под 90%, която персистира през повече от 30% от продължителността на съня. Не е открит нито един фактор или комбинация от фактори, които да са насочващи към налична пулмонална хипертония. Не е открита и връзка между средното пулмонално артериално налягане и продължителността на нощна хипоксемия. Основните предразполагащи фактори за развитие на нощна хипоксемия при пациенти с ХОББ са алвеоларната хиповентилация и неравномерното отношение вентилация/префузия (7). При тях не се наблюдават апнеи, освен в случаите, при които няма съспътстваща ОСА. Ето защо транзиторните нощни хипоксемии при пациенти с ХОББ трябва да се разграничават от тези със съпътсваща ОСА (10). Christensen et al (13) изследват 17 пациента с ХОББ с липсваща или умерена по тежест хипоксемия. Те доказават, че при 65% от пациентите се развива пулмонална хипертония в хода на физическото натоварване и степента на покачване на пулмоналното налягане корелира с тежестта

на кислородната десатурация. Освен това, провокираната по време на физическо натоварване пулмонална хипертония при тези пациенти не винаги се съпровожда от хипоксемия и не всички с индуцирана при физическо усилие хипоксемия развиват пулмонална хипертония. Това проучване показва негативна връзка между степента на пулмонална вазоконстрикция и тежестта на хипоксията. При 35% обаче е налице повишена пулмонална вазоконстрикция без съпътстваща хипоксемия. Счита се, че тези пациенти са с придружаващо нискостепенно персистиращо възпаление в рамките на ОСА, което е причина за съдовото им ремоделиране. Тези и други проучвания, които описват връзката между пулмоналната хипертония и обструктивната сънна апнея дават основание на American College of Chest Physicians да предложат следните препоръки (3, 5): 1. При клиничната оценка на пациенти с пулмонална хипертония да се вземат в предвид и нарушенията на дишането по време на сън, да се проведе полисомнографски запис при налични клинични данни за ОСА или при данни за ОСА на базата на скринингова оценка; 2. При клиничната оценка на пациенти с ОСА не е необходимо рутинно да се изследва наличието на пулмонална хипертония; 3. При пациенти с ОСА и пулмонална хипертония, се препоръчва лечение на ОСА с неинвазивна вентилация с позитивно налягане с цел понижаване на пулмоналното налягане, особено при тежка пулмонална хипертония. Пулмонална хипертония и деснокамерна дисфункия при пациенти с ОСА Връзката между пулмоналната хипертония и деснокамерната дисфункция при пациенти с ОСА е противоречива. Това се дължи на факта, че над 70% от пациентите с ОСА са с обезитет, което затруднява преценката доколко деснокамерната хипертрофия се дължи на обемно обременяване, на по-високи крайни експираторни налягания или на хиперинсулинемията при тази група. Спорно е и доколко описаните промени са налице само при пациенти с чиста ОСА или при такива с придружаващи белодробни и сърдечно-съдови заболявания. При по-голяма част от проучванията не се установява връзка между големината на дясното пресърдие, дясната камера и АХИ при пациенти с ОСА. Налице обаче са данни, че деснокамерната хипертрофия е много по-честа при ОСА, отколкото при общата популация от пациенти. Счита се, че честотата на деснокамерна хипертрофия при ОСА варира между 0-71% (21). Sanners et al (22) доказват, че ОСА е независимо свързана с ниска деснокамерна фракция на изтласкване, като се изключи влиянието на възрастта, БМИ, функционалните белодробни показатели, пулмоналното артериално налягне, левокамерната фракция на изтласкване. Тези данни се подкрепят от изследвания с тъканен доплер. Kasikcioglu et al (18) описват ранна ди-

оригинални статии

ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА И OVERLAP СИНДРОМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

астолна дисфункция на дясната камера при нормотензивни пациенти с нормален БМИ и без придружаващи заболявания. Данните им са ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ потвърдени и в по-големи групи от пациенти от И ДЕСНОКАМЕРНА ДИСФУНКЦИЯ Dursunog et al (15) с помощта на тъканен допПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСА лер. Описани са сегментни нарушения, както в И OVERLAP СИНДРОМ лявата, така и дясната камера, преди изявата на контрактилна дифункция. Последните са налице дори в случаите, при които няма данни за съTоракална Медицина пътстваща пулмонална хипертония (8). Том II, декември 2010, бр.4 Лечение с неинвазивна вентилация Налице са ограничен брой проучвания, които описват резултата от неинвазивната вентилация по отношение на контрола на пулмоналната хипертония. Аlchantis et al (1) проследяват 29 пациента с ОСА (без данни за белодробни и сърдечни заболявания), на лечение с СРАР. Пулмоналното налягане е измерено с помощта на Доплер ехокардиография преди и шест месеца след терапията. За контролна група са ползвани 12 здрави индивида. 20% от пациентите с ОСА са били и с пулмонална хипертония (която е била относително лека, средна стойност 25.6mmHg). При тези пациенти е наблюдаван и висок БМИ, и по-напреднала възраст. След 6-месечно лечение с СРАР средното пулмоналното налягане намалява, както при пациентите с ПХ, така и при тези без ПХ. Sajkov et al (25) прилагат терапия с СРАР в продължение на 4 месеца при пациенти с ОСА без съпътстващи белодробни и сърдечно-съдови заболявания. Те доказват, че прилагането на неинвазивна вентилация при пациентите с пулмонална хипертония не само нормализира налягането, но и пулмоналната съдова реактивност.

оригинални статии

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Радостина Чернева Клиника по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Алуксандровска” Ул. „Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: cherneva_radost@yahoo.com 26

Първото плацебо контролирано изследване, оценяващо лечението на ОСА при пациенти с пулмонална хипертония, проведено от Arias et al (2) изследва ефекта от истински и плацебоСРАР. Те изследват 23 пациента с ОСА в продължение на 12 седмици. Общо 10 пациента са с пулмонална хипертония (средно пулмонално налягане 30mmHg). Те са били с по-висок БМИ, по-лоши вентилаторни показатели и по-тежка сънна апнея в сравнение с 13 пациента без пулмонална хипертония. СРАР терапията понижава пулмоналното налягане при всички пациенти с ОСА, като това е по-значимо при пациенти с ПХ. Това е първото плацебо контролирано проучване, което доказва позитивния ефект от СРАР въру пулмоналната хипертония при пациенти с ОСА. Заключение При клиничната оценка на пациенти с пулмонална хипертония трябва да се вземат в предвид и нарушенията на дишането по време на сън. Препоръчва се провеждането на полисомнографски запис при налични показания. Прилагането на неинвазивна вентилация при пациентите с ОСА и пулмонална хипертония понижава пулмоналното налягане. Неизяснен остава въпросът доколко ОСА е самостоятелен патогенетичен фактор за развитие на деснокамерна диастолна дисфункция независимо от наличието на пулмонална хипертония. Няма данни и за ефекта от СРАР терапията върху функционалните характеристики на дясната камера.

1. Alchanatis M, Tourkohoriti G, Kakouros S, Kosmas E, Podaras S, Jordanoglou JB. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive airway pressure on pulmonary hemodynamics. Respiration. 2001;68:566-572. 2. Arias MA, Garcia-Rio F, Alonso-Fernandez A, Martinez I, Villamor J. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006; 27:1106–1113. 3. Atwood CW Jr, McCrory D, Garcia JGN, et al. 2004. Pulmonary artery hypertension and sleep-disordered breathing: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2004;126:72–7. 4. Bady E, Achkar A, Pascal S, Orvoen-Frija E, Laaban JP. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome. Thorax 2000;55:934–939. 5. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):40S– 47S. 6. Bayram N, Bulent Ciftci B, Durmaz T, Keles T, Yeter E,Akcay M, Bozkurt E.Effects of continuous positive airway pressure therapy on left ventricular function assessed by tissue Doppler imaging in patients with obstructive sleep apnoea syndrome European Journal of Echocardiography 2009;10, 376–382. 7. Bradley TD, Mateika J, Li D, et al. Daytime hypercapnea in the developmentof nocturnal hypoxemia in COPD. Chest, 1990; 97:308–12. 8. Bradley TD, Phillipson EA. Pathogenesis and pathophysiology of the obstructive sleep apnea syndrome. Med Clin North Am 1985;69:1169–1185. 9. Buda AJ, Schroeder JS, Guilleminault C. Abnormalities of pulmonary artery wedge pressures in sleep-induced apnea. Int J Cardiol 1981;1:67–74. 10. Catterhall HR, Douglas NJ, Calverley PMA, et al. 1983. Transient hypoxemia during sleep in chronic obstructive pulmonary disease is not a sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis,1983;128:24–9. 11. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al.Sleep-related O2 desaturation and daytime pulmonary hemodynamics in COPD patients with mild hypoxemia. Eur Respir J, 1997; 10:1730–5. 12. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Oswald M, Kessler R. Pulmonary hemodynamics in the obstructive sleep apnea syndrome: results in 220 consecutive patients. Chest 1996;109:380–386. 13. Christensen CC, Ryg MS, Edvardsen A, et al. Relationship between exercise desaturation and pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J, 2004; 24:580–6. 14. Coccagna G, Mantovani M, Brignani F, Parchi C, Lugaresi E. Continuous recording of the pulmonary and systemic arterial pressure during sleep in syndromes of hypersomnia with periodic breathing. Bull Physiopathol Respir (Nancy) 1992;8:1159–1172. 15. Dursunog˘N, Dursunog D, Kılıç M Impact of Obstructive Sleep Apnea on Right, Ventricular Global Function: Sleep Apnea and Myocardial Performance Index. Respiration 2005;72:278–284. 16. Fletcher EC, Luckett RA, Miller T, Costarangos C, Kutka N, Fletcher JG. Pulmonary vascular hemodynamics in chronic lung disease patients with and without oxyhemoglobin desaturation during sleep. Chest 1989;95:757–764. 17. Hetzel M, Kochs M, Marx N, Woehrle H, Mobarak I, Hombach V, Hetzel J. Pulmonary hemodynamics in obstructive sleep apnea: frequency and causes of pulmonary hypertension. Lung 2003;181:157–166. 18. Kasikcioglu H, Karasulu L, Tartan Z, Kasikcioglu E, Cuhadaroglu C,Cam N. Occult cardiac dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome revealed by tissue Doppler imaging International Journal of Cardiology, 2007;118:203–205. 19. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001;104:2797– 2802. 20. Mulloy E, McNicholas WT. 1996. Ventilation and gas exchange during sleep and exercise in severe COPD. Chest, 109:387–94. 21. Sanders MH, Newman AB, Haggerty CL, et al. Sleep and sleepdisordered breathing in adults with predominantly mild obstructive airways disease. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:7–14. 22. Sanner BM, Konermann M, Sturm A, Muller HJ, Zidek W: Right ventricular dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 1997; 10: 2079–2083. 23. Sajkov D, Cowie RJ, Thornton AT, Espinoza HA, McEvoy RD. Pulmonary hypertension and hypoxemia in obstructive s sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:416–422. 24. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Neill AM, Mcevoy RD. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1518- 1526. 25. Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:152-158. 26. Vos PJE, Folgering HTM, Van Herwaarden CLA. Predictors for nocturnal hypoxemia (mean SaO2 < 90%) in normoxic and mildly hypoxic patients with COPD. Eur Respir J, 1995;8:74–7.

оригинални статии

МУТаЦиЯ G20210A В Гена За ПрОТрОМБин При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБен ТрОМБОеМБОЛиЗъМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

е. Викентиева1, д. Петрова2, О. Георгиев2, д. Османлиев3, а. савов4, а. носиков5, М. Балева1 Клиника по клинична имунология, УМБАЛ „Александровска”, София1 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска” София2 Клиника за спешна и интензивна терапия, СБАЛБ „Св. София”, София3 Национална генетична лаборатория, „Майчин дом”, София4 Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, София5 Резюме Патогенезата на тромбозите включва взаимодействие между вродени и придобити фактори с протромботичен потенциал. Мутация G20210A е един от вродените рискови фактори с доказана роля за развитието на съдови инциденти. Цел на настоящото проучване бе да определим честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) с/без дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и връзката му с развитието на съответната клинична изява. Материали и методи: Носителският статус за мутация G20210A в гена за протромбин беше определен чрез PCR-RFLP метод, използващ Hind ΙΙΙ рестриктаза при 48 пациенти с БТЕ с/без ДВТ, разпределени в 2 групи и при 51 здрави контролни лица. Резултати: Хетерозиготно носителство на мутация G20210A в гена за протромбин установихме при 9 (32.1%) от пациентите с изолирана форма на БТЕ и при 3 (15%) от пациентите с БТЕ след ДВТ. Статистически значима беше разликата в честотата на носителство при пациентите с изолирана форма на БТЕ (p=0.009), като при пациентите с БТЕ след ДВТ тази честота беше по-висока в сравнение с контролните лица, но не беше статистически достоверна (p=0.394). Хомозиготно носителство или носителство на комбиниран генетичен дефект не беше установен при нито един от пациентите. Статистическата обработка на данните беше извършена с програмата SPSS версия 13.0 за Windows. За статистически значимо, приехме р < 0.05. Извод: Мутация G20210A в гена за протромбин най-вероятно има отношение към развитието на настоящи и бъдещи епизоди на съдова тромбоза, най-вече при пациенти с изолирана форма на БТЕ, което подчертава значението на скриниращите тестове при родственици на пациентите, с оглед превенцията на риска за развитие на БТЕ. Все пак трябва да подчертаем, че интерпретацията на получените от нас резултати е лимитирана от малкия брой на включените в проучването пациенти и само по-мащабни проучвания със строго дефинирани критерии за включване на пациентите в тях биха могли да отговорят на въпроса за ролята на тази мутация в патогенезата на БТЕ с/без ДВТ. Kлючови думи: мутация G20210A в гена за протромбин (PТ), белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), дълбока венозна тромбоза (ДВТ) 27

оригинални статии

МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

PROTHROMBIN GENE G20210A MUTATION IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM E. Vikentieva1, D. Petrova2, O. Georgiev2, D. Osmanliev3, A. Savov4, A. Nosikov5, M. Baleva1 Clinic of Clinical Immunology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia1 Department of Propedeutic of Internal Diseases, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia2 Clinic of Intensive Care, „St. Sofia”, Sofia3 National Genetic Laboratory, „Maichin dom”, Sofia4 Department of Cardiology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia5 Abstract The pathogenesis of thrombosis involves an interaction between hereditary and acquired factors. Prothrombin gene mutation is one of the hereditary risk factors. The aim of this study was to evaluate the frequency of the prothrombin gene mutation in patients with pulmonary thromboembolism (PTE) and/or deep vein thrombosis (DVT) and its relation to thromboembolism. Materials and methods: Prothrombin gene mutation was looked for in 48 PTE patients. The results were compared with 51 healthy control subjects. Detection of prothrombin G20210A mutation was done using PCR-RFLP assay and restriction by Hind ΙΙΙ. Results: Heterozygous mutation of the prothrombin gene was found in 9 (32.1%) of patients with PTE without DVT and in 3 (15%) of patients with PTE after DVT. Patients with recurrent PTE without DVT were significantly more likely to have the prothrombin mutation (p=0.009) than DVT/PTE patients (p=0.394). No homozygous or compound heterozygous carriers were found. All statistical analyses were performed with SPSS version 13.0 for Windows. Fisher’s exact test was used to compare genotypes in patients and controls. Logistic regression analysis was used to estimate the odds ratio (OR) as a measure of thrombosis risk in carriers of prothrombin mutation. All tests were two-sided and significance referred to p<0.05. Conclusion: Prothrombin gene mutation may contribute to the recent and future episodes of PTE especially in patients with PTE without DVT. This also points to the importance of screening the patient’s family as they may be at increased risk of developing PTE. However, the interpretation of our results is limited by the small sample size and selection bias. Key words: prothrombin (PT) G20210A gene mutation, pulmonary thromboembolism (PTE), deep vein thrombosis (DVT)

Превръщането на протромбина в тромбин е втората ключова фаза в кръвосъсирването, изискваща образуването на протромбиназен комплекс съставен от фактор Xa (серинова протеаза), фактор Va (кофактор) и протромбин (субстрат), свързани посредством Са2+ към фосфолипидна повърхност (тромбоцитен фактор 3 или увредени ендотелни клетки). През 1996 г., две години след описването на мутацията засягаща фактор V т.нар. Лайденова мутация, Poort S. R. и сътр. (9), описват мутация в гена, кодиращ синтеза на протромбин. Генът за протромбин е локализиран в 11 хромозома (11p11-q12), дълъг е 21 килобази и се състои от 14 екзона и 13 интрона, които се транскрибират в т.нар. пре-пропептид, съдържащ 622 аминокиселини (7). Мутацията е резултат от замяната на една аминокиселина с друга (Glu→Arg) в позиция 20210 в 3´- нетранслирания регион, което води до акумулиране на информационна РНК и повишен синтез на функционално нормален протромбин (4, 5). Повишеното количество на активиран тромбин в комбинация с факторите XIIIа и тромбомодулин, е пусков механизъм за процеса на полимеризация на фибриновите мономери, формиращи тромба. Явявайки се част от промоторния регион на гена за протромбин, тази мутация повлиява генната експресия, като я повишава, което обяснява протромботичния й потенциал. При наличие в следи, протромбинът активира и повишава действието на фактор V и фактор VIII, а в големи количества го потиска. Цел на нашето проучване беше да установим честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ с/без ДВТ и връзката му с развитието на съответната клинична проява. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ I. Изследвани лица В проучването бяха включени 48 пациенти с БТЕ разпределени в 2 групи и контролна група от 51 здрави лица. Разпределението им по групи, пол и възраст е представено в Табл. 1.

тивна белодробна болест – поради различния механизъм на увреда на белодробната циркулация и склонността към тромбозиране, злокачествени заболявания, автоимунни заболявания, прием на контрацептиви. Критерии за подбор на контролните лица Лица без лична и фамилна анамнеза за БТЕ и/ или ДВТ, автоимунни, злокачествени заболявания и без прием на контрацептиви. II. МЕТОДИ PCR-RFLP за доказване на G20210A носителски статус при пациенти и здрави лица За изолирането на ДНК използвахме венозна кръв, взета в епруветки с вакуумна система с вместимост 3 ml и К3EDTA като антикоагулант. Съхраняването на взетия матерал се осъществяваше при +4°С за период до 48 часа или при невъзможност за обработване беше замразяван при -70°С. Биологичният материал използван в проучването беше получен само след предварителното подписване на писмено информирано съгласие. Диагностицирането на молекулния дефект става по наличието на допълнителна ивица при тестването на 3% агарозен гел (Фиг.1). Нуклеотидната замяна в протромбиновия ген нормално не създава и не премахва рестриктазно място. Затова се прилага индиректен подход за целите на рестриктазния анализ. За PCR-амплификацията се използва “мутагенизиран” олигонуклеотид, внасящ ново рестриктазно място за Hind ΙΙΙ полиморфизма на 20210А алела. Дивият алел не съдържа разпознавателно място за рестриктазата Hind ΙΙΙ, като на агарозен гел се наблюдава една единствена ивица с дължина 345 b.p. В присъствие на 20210А алела при провеждане на PCR с мутагенизиран олигонуклеотид, амплифицираният фрагмент съдържа вече рестриктазно място за Hind ΙΙΙ. Електрофоретичният профил на участъка от ДНК, съдържащ мутантно място при хетерозиготни индивиди по изследвания полиморфизъм съдържа три фрагмента с големина 322 b.p., 345 b.p. и 23 b.p.. Фрагментът с дължина 23 b.p., който се получава след ендонуклеазната Табл. 1 Изследвани лица - разпределение по пол и атака, не се наблюдава поради ниска молекулна възраст в различните групи. маса и вероятна дифузия. Hind III разпознава поВъзраст (год.) Пол следователността 5′A↑AGCTT3′. Рестрикцията с Изследвани Брой Hind III се провежда за 4 - 12 часа при 37°С. Тестлица Мин. Макс. средна ± SD мъже жени ването на рестрицираните фрагменти става на БТЕ 28 19 24 64 42.71±11,20 9 3% агарозен гел с 1хTBE (трис-боратен) буфер. ДВТ/БТЕ

41.05±13,27

контроли

37.45±13,63

SD – стандартно отклонение БТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока венозна тромбоза / белодробен тромбоемболизъм

Критерии за подбор на пациентите В настоящото проучване бяха включени пациенти с доказан БТЕ. Диагнозата БТЕ беше поставена на базата на серия от клинични и функционални изследвания, кръвно-газов анализ, перфузионна сцинтиграфия с 99mТс, компютърна томография (СТ) и двуизмерна ехокардиография. В случаите на комбиниран съдов инцидент – дълбока венозна тромбоза (ДВТ) последвана от БТЕ, беше използван Doppler на крайници, като обективен метод за потвърждаване. Изключващи критерии бяха наличието на други белодробни заболявания (хронична обструк-

оригинални статии МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 1 Агарозна гел електрофореза представяща продуктите на PCR реакцията за доказване на дефект в гена за протромбин.

1 – електрофоретична ивица с дължина 322 b.p, съответстваща на хомозиготен по мутацията носителски статус 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 – ивици с дължина 345 b.p, съответсващи на т.нар. “див тип” (нормален по мутацията носителски статус) 9 и 10 – ивици с дължина 345 и 322 b.p, съответства на хетерозиготен носителски статус

РЕЗУЛТАТИ Честота на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти и здрави лица МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА Анализът на данните сочи по-висок процент ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ на носителство на тази мутация в хетерозиготно състояние при пациентите с изолирана форма на БТЕ и ДВТ/БТЕ, спрямо контролната група, но статистически достоверна е разликата само между групата пациенти с изолирана форма на Tоракална Медицина БТЕ и контролите (Табл. 2). Не беше установено Том II, декември 2010, бр.4 хомозиготно носителство при нито едно от изследваните лица (пациенти и контроли).

оригинални статии

Табл. 2 Носителство на мутация G20210A при пациенти и здрави лица. пациенти

общ брой

брой носители на G20210A (%)

χ2

БТЕ

9 (32.1)

7.76

0.009

ДВТ/БТЕ

3 (15)

0.83

0.394

контроли

4 (7.8)

Връзка между носителството на мутация G20210A в гена за протромбин и развитието на ВТЕ Между пациентите с изолирана форма на БТЕ и тези с ДВТ/БТЕ беше установена разлика в процента на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин (съответно 32.1% и 15%). При анализ на вероятностното съотношение на носителството (OR) се установи тенденция за нарастване на OR при 95% CI за двете групи при сравнение с контролната група. При пациентите с първична форма на БТЕ носителството на мутация G20210A в гена за протромбин беше с повече от пет пъти по-високо, сравнено с контролите (OR 5.56; 95% CI 1.53-20.3), а при пациентите с ДВТ/БТЕ – с около два пъти (OR 1.71; 95% CI 0.71 – 4.6) (Фиг. 2). Фиг. 2 Вероятностно съотношение на носителството на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ и ДВТ/БТЕ сравнено с носителството при здрви.

OR 95% CI 25 20 15 10 5 1 0

ДВТ/БТЕ

БТЕ

ОБСЪЖДАНЕ По литературни данни, мутация G20210A в гена за протромбин се установява при 5% до 10% от пациентите с венозна тромбоза и при 15%-18% 30

от пациентите подложени на целенасочен скрининг за тромбофилия (4, 5, 7). Хетерозиготното носителство на тази мутация се свързва с 2 до 8 пъти по-висок риск за развитие на венозна тромбоза (3, 5, 6, 9, 12). Данни относно относителния риск при хомозиготно носителство липсват, поради малкия брой доказани хомозиготни носители. Предполага се, че хомозиготното носителство на дефекта обуславя по-тежка клинична изява (2). Носителството на мутация G20210A в хетерозиготно състояние и употребата на орални контрацептиви повишава риска за развитие на тромбоемболия 16 пъти, а за развитие на миокарден инфаркт около 11 пъти (11). Честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин в нашето проучване беше съотвено 32.1% при пациентите с изолирана форма на БТЕ и 15% при пациентите с ДВТ/БТЕ. Статистически достоверна спрямо контролната група лица беше разликата само за групата пациенти с изолирана форма на БТЕ (р = 0.009). Получените от нас резултати са в съответствие с тези получени от Karl Reuner и сътр. (10). Те установяват значимо по-висока честота на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти с БТЕ спрямо контролната група индивиди (съответно 14.8% и 2.4%). Иванов П и сътр.(1) също намират разлика в честотата на носителство на мутация G20210A в гена за протромбин при пациенти, спрямо здрави лица, като според докладваните от тях резултати, тя е значима при пациентите с ДВТ/БТЕ. Други автори (Margaglione M и сътр., Ruth E. Kohlmeier и сътр.) не установяват различия (7, 8). Разнопосочните и противоречиви резултати, получени от различните авторски колективи, могат да бъдат обяснени с различните критерии при подбора на пациентите, включени в проучванията. Това обаче в известна степен затруднява коректната интерпретация и оценка на ролята и значението на тази мутация за развитието на БТЕ с/без ДВТ. Според Karl Reuner и сътр. (10) мутация G20210A в гена за протромбин повишава риска за развитие на БТЕ приблизително 9 пъти и е самостоятелен рисков фактор. В нашето проучване при анализа на вероятностното съотношение на носителството (OR) беше установена тенденция за нарастване при 95% CI за двете групи, сравнeно с контролите. При пациентите с изолирана форма на БТЕ носителството на мутацията беше с повече от 5 пъти по-високо спрямо контролите (OR 5.56; 95% CI 1.53 – 20.3), а при пациентите с ДВТ/БТЕ с около 2 пъти (OR 1.71; 95% CI 0.71 – 4.6). Рискът за развитието на първи инцидент на БТЕ при носителите на мутация G20210A в гена за протромбин според получените от нас резултати е 5.6 пъти по-висок в сравнение с неносителите, а за развитието на дълбока венозна тромбоза, която на по-следващ момент може да се усложни с БТЕ е около 2 пъти. Нашите резултати са в подкрепа на тезата за различното значение на този фактор в патогенезата на ДВТ и БТЕ. Данните от нашето проучване сочат, че носителството на мутация G20210A в гена за протромбин се свързва по-често с клинично изявена изолирана форма на БТЕ.

С цел установяване на вероятен синергизъм при комбиниране на повече от един генетичен дефект, при всички лица включени в проучването беше определена и Лайденова мутация. Не се установи комбиниране на G20210A с мутация на фактор V Лайден при нито един от пациентите в двете подгрупи (изолирана форма на БТЕ и ДВТ/ БТЕ). Ruth E. Kohlmeier и сътр. също не намират комбинация от двата генетични дефекта при нито един от анализираните от тях 66 случая на фатален БТЕ (7).

ИЗВОДИ Носителството на мутация G20210A в гена за протромбин се свързва по-често с клинично изявена изолирана форма на БТЕ, което е в подкрепа на тезата за различната роля на този генетичен дефект в патогенезата на двата взаимно свързани процеса – ДВТ и БТЕ.

оригинални статии МУТАЦИЯ G20210A В ГЕНА ЗА ПРОТРОМБИН ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Книгопис:

1. Иванов П, Комса-Пенкова Р, Луканов Цв., Иванов Я., Матков О. Отношение на придобити и вродени тромбофилични фактори към риска от развитие на белодробен тромбоемболизъми дълбока венозна тромбоза. Торакална медицина. 2009; Том I; 2 : 23 – 28. 2. Bosler D, Mattson J, Crisan D. Phenotypic heterogeneity in patients with homozygous Prothrombin 20210AA genotype. J Mol Diagn 2006; 4: 420–5. 3. Cattoneo M, Chantarangkul V, Toioli E, et al. The G20210A mutation of the prothrombin gene in patients with previous first episodes of deep-vein thrombosis; prevalence and association with factor V G1691A, methylenetetrahydrofolate reductase C677T and plasma prothrombin levels. Thromb Res 1999; 93:1-8 4. David A. Lane and Peter J. Grant. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood 2000; Vol 95; 5 5. Isobel D Walker. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573-580 6. James Allen. Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med 2007; 146: 204-10 and Lancet 2005; 365: 1163-74. 7. Kohlmeier RE, Cho CG, Bux RC, Guerra L, Rulon JJ, Selby DM, Gulley ML: Prothrombin gene mutation uncommon in pulmonary embolism. South Med J. 2000; 93:1073-1077. 8. Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D, Martinelli M, Ciampa A, Grandone E, Di Minno G: Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism. Chest 2000; 118:1405-1411. 9. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3_-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-703 10. Reuner К H et al. The mutation G20210A in the Prothrombin Gene Is a Strong Risk Factor for Pulmonary Emmbolism. Clinical Chemistry 1998; 44: 1365-1366 11. Rosendaal F.R. et al. Female Hormones and Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2002;, 22:201 12. Tosetto A, Missiaaglia E, Frezzato M, F. The VITA project: Prothrombin G20210A mutation and venous thromboembolism in the general population. Thromb Haemost 1999; 82:1395-8.

Кореспонденция: Д-р Елена Викентиева Клиника по клинична имунология, Медицински Унивеситет, ул. „Св. Г. Софийски” №1, 1431 София e-mail: vikentieva@hotmail.bg 31

оригинални статии

рОЛЯ на IFN-γ и ADA В БрОнХОаЛВеОЛарен ЛаВаж При БеЛОдрОБна ТУБерКУЛОЗа Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

д. Костадинов1, М. ремичкова2, В. раданова1, Х. найденски2, П. Преславова1 Университетска специализирана болница за активно лечение по белодробни болести „Св. София” – София1 Институт по микробиология „Стефан Ангелов”, Българска Академия на Науките – София2

Резюме Белодробната туберкулоза (ТБ) причинява големи икономически и засягащи човешкото здраве вреди в България. В настоящето проучване се изследват нивата на интерферн-γ (IFN-γ) и аденозин деаминаза (ADA) в бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) при ТБ. Изследвани са 50 пациента с отрицателна директна микроскопия на храчка за наличие на киселинноустойчиви бацили (AFB) или с клинични показания за бронхоскопия. Получен е БАЛ от 18 пациента с белодробна ТБ, които имат положителна посявка от храчка или БАЛ за Mycobacterium tuberculosis, 31 индивида негативни за ТБ и 1 пациент с белодробен карцином. Определени са нивата на IFN-γ и ADA в БАЛ. Средното ниво на IFN-γ и ADA в БАЛ е по-високо при пациентите с белодробна ТБ, в сравнение с не-ТБ пациенти, 90.18 ± 32.91 спрямо 27.51 ± 8.65 pg/ml (p<0.001); 8.97 ± 1.71 спрямо 5.83 ± 0.77 U/l (p<0.05), респективно. Диагностичната акуратност на IFN-γ и ADA в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ е изследвана с ROC (receiver operating characteristic) анализ. ADA показва по-висока акуратност от IFN-γ, като площта под кривата е 71% (95% CI: 57 – 86%, p=0.014). Чувствителност 78% и специфичнст 55% е постигната при използване на ADA, cut off точка 3.98 U/l. IFN-γ в БАЛ не е подходящ диагностичен тест за доказване на белодрбна ТБК (Площ под кривата 59%; 95% CI: 42 - 77%, p=ns). IFN-γ и ADA играят важна роля в развитието на белодробната ТБ. Данните от настоящето проучване могат да послужат за успешното приложение на ADA в БАЛ, като маркер за белодробна ТБ. Ключови думи: бронхоалвеоларен лаваж, интерферон-γ, аденозин деаминаза, белодробна туберкулоза

оригинални статии

ROLE OF IFN-γ AND ADA LEVELS IN BRONCHOALVEOLAR LAVAGE FLUID FOR PULMONARY TUBERCULOSIS

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

D. Kostadinov1, M. Remichkova2, V. Radanova1, H. Najdenski2, P. Preslavova1 University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sofia”, Sofia1 Institute of Microbiology “Stefan Angelov”, Bulgarian Academy of Sciences, Sofia2

Abstract Pulmonary tuberculosis (TB) causes a large economical and public health burden in Bulgaria. The resent study was undertaken to evaluate whether interferon-γ (IFN-γ) and adenosine deaminase (ADA) levels in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) are associated with pulmonary TB. The study included 50 patients which were either sputum-smear negative for acid-fast bacilli or have clinical findings for bronchoscopy. BALF was collected from 18 patients with pulmonary TB who had positive sputum or BALF culture for Mycobacterium tuberculosis, 31 individuals who were negative for TB and one patient with lung cancer. The BALF levels of IFN-γ and ADA were determined. Compared with non-TB individuals, IFN-γ and ADA levels in BALF were elevated in patients with pulmonary TB, 90.18 ± 32.91 vs. 27.51 ± 8.65 pg/ml (p<0.001); 8.97 ± 1.71 vs. 5.834 ± 0.77 U/l (p<0.05), respectively. Diagnostic accuracy of IFN-γ and ADA in BALF for patients with pulmonary TB was tested by receiver operating curve analysis. ADA showed superior diagnostic accuracy than IFN-γ with area under the curve 71% (95%CI: 57-86%, p=0.014). Sensitivity 78% and specificity 55% were determined when cut off point 3.98 U/l was used. We founded no evidence that IFN-γ could be used as a diagnostic test for predicting TB (Area under the curve 59%; 95% CI: 42 77%, p=ns). IFN-γ and ADA in BALF play important role in the development of pulmonary TB. Our findings may lead to useful application of BALF ADA as marker for pulmonary TB. Key words: bronchoalveolar lavage fluid, interferon-γ, adenosine deaminase, pulmonary tuberculosis

Инфекцията с причинител Mycobacterium tuberculosis (ТБ) се медиира от Т-клетъчния имунитет. Всяка година около 9 милиона човека с нарушен имунитет се разболяват от туберкуРОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ лоза (19). Туберкулозата е преди всичко болест ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА на белите дробове, които служат като вход и главно място за развитие на болестта (10). Редица изследвания показват, че цитокините са включени в патогенезата на ТБ (3). Известно е, че проинфламаторния цитокин IFN-γ има клюTоракална Медицина чова роля в клетъчно-медиирания отгвор към Том II, декември 2010, бр.4 M. tuberculosis (6, 13). Цитокинът се секретира от CD4 и CD8-тип T клетки и активира макрофагите, повишавайки техния бактерициден капацитет спрямо M. tuberculosis. Данните от извършени в последно време изследвания потвъждават ролята на IFN-γ при диагнозата на туберкулозни плеврални изливи (7, 15). Серумните нива на IFN-γ, TNF-α и IL-2 са обещаващи маркери при диагнозата на туберкулозата (12, 16). Продукцията на цитокини в БАЛ при болни с белодрбна ТБ е слабо изучена (2, 12, 17). Aденозин-деаминазата (АDА) е ензим, чиято активност е свързана с различни възпалителни заболявания като белодробна ТБ, бронхоалвеоларен карцином и HIV. Ензимът е включен в пуриновите катаболитни пътища, които катализират деаминирането на аденозин и деоксиаденозин, съответно до инозин и деоксиинозин (5). ADA е свързана с функцията и диференциацията на лимфоидните клетки, като най-висока активност се открива в Т-лимфоцитите. Повишена активност на ADA е определена в различни телесни течностти на ТБ пациенти при диагнозата на плеврална, перикардиална и перитонеална ТБ (4, 9). Диагностичната стойност на ADA в БАЛ все още не е изучена. Целта на настоящето изследване е да се оцени ролята на IFN-γ и ADA в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ и тяхното приложение като маркери при диагнозата на заболяването. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Пациенти Клиничното проучване е проведено в УСБАЛББ „Св. София” през месеците от април 2009 до февруари 2010 година. Включени са общо 50 пациенти със съмнение за белодробна ТБ, които са с клинични индикации за бронхоскопия или с натривка от храчка, отрицателна за наличието на киселинноустойчиви бацили (AFB). Всички пациенти са подписали информирано съгласие за участие в проучването. При всички пациенти е проведена флексибилна бронхоскопия с местна

оригинални статии

Табл. 1 Основни характеристики на пациентите с белодробна туберкулоза и без туберкулоза. Параметри

TБ пациенти

Брой на лицата

Възраст в години средно ± SEM

43.89 ± 3.67 (16-78)

41.61 ± 2.78 (20-80)

Брой мъже/жени

10/8

15/16

IFN-γ (pg/ml)

90.18 ± 32.91***

27.51 ± 8.65

ADA (U/l)

8.97 ± 1.71 *

5.834 ± 0.77

***p<0.0001, **p<0.001, *p<0.05, непараметричен t-тест.

не-TБ пациенти

лидокаинова упойка, при която е получен БАЛ. При пациентите с рентгенографски установени морфологични промени, бронхоскопът (FBS Olympus, type 1T30, Japan) се въвежда в бронх на най-засегнатия лоб. При пациентите с нормална фиброскопия БАЛ е получен от бронх на средния или лингуларния лоб. Следва трикратна промивка с по 20ml физиологичен разтвор, като обемът на получената обратно течност е между 40-50ml (средно около 45ml). Взетите БАЛ проби са обработени в микробиологична лаборатория за директна AFB микроскопия и посявка за наличие на M. tuberculosis. БАЛ пробите са центрофугирани при 3000 G за 10min и събраните супернатанти са замразени при температура -70°C. Изследваните пациенти са разделени на две групи: 1) група с белодробна ТБ, съставена от пациенти с положителна БАЛ посявка за M. tuberculosis (растеж на Löwenstein-Jensen). Диагнозата на белодробната ТБ е базирана и на следните критерии: отрицателна директна микроскопия на храчка или БАЛ за наличие на AFB, рентгенографско и бронхоскопско изследване, клинични данни за белодробна ТБК; 2) група съставена от индивиди, които нямат симптоми за ТБК. Определяне на концентрациите на IFN-γ в БАЛ БАЛ супернатанти от ТБ пациенти и не-ТБ индивиди са анализирани с готов ELISA кит за IFN-γ (Peprotech, UK). Спазени са всички инструкции на производителя. Всяка проба е изследвана двукратно, а концентрацията е определена по стандартна крива, изготвена за всеки изследван параметър. Определяне на ADA активности в БАЛ Активността на ADA в БАЛ супернатанти е определена с колориметричния метод на Giusti and Galani (1984) (8). Една единица ADA се определя, като количеството ензим необходимо за отделянето 1μmol амоний за минута от аденозин при стандартни условия. Ензимната активност се представя като U/l. Статистическа обработка на резултатите Данните са представени като средна стойност ± стандартна грешка (SEM). За сравняване нивото на IFN-γ и ADA в различните групи ТБ пациенти и не-ТБ индивиди е използван непараметричен t-тест и Fisher,s тест. Стойностите на p, по-малки от 0.05 се приемат за статистически значими. Диагностичната акуратност на ADA и IFN-γ в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ е изследвана с ROC анализ. Определянето на чувствителността и специфичността на двата теста е проведено с SPSS 11.0 софтуер. Резултати През изследвания период белодробна ТБ е доказана при 18 пациента (36%) (ТБ група: 10 мъже, 8 жени). Положителна натривка на храчка за наличие на M. tuberculosis е установена при 10 пациента (20%). При 11 (22%) пациента е установена посявка на БАЛ положителна за M. tuberculosis. При рентгенография на бял дроб, 13 пациента (26%) са с типични за ТБ морфологични промени. Останалите 31 пациенти (62%) (не-ТБ група: 15 мъже, 16 жени) са с нормална белодробна находка. Една жена (2%) с диагноза белодробен карцином е отделена от двете основни групи.

На Таблица 1 са представени данните за нивата на IFN-γ при двете изследвани групи. Пациентите с ТБ имат по-високо ниво на IFN-γ – 90.18 ± 32.91 pg/ml (от 0 до 409 pg/ml) в сравнение с не-ТБ група – 27.51 ± 8.65 pg/ml (от 0 до 191.5 pg/ ml), (p<0.001). Високо ниво на IFN-γ (131pg/ml) е установено при 62 годишната жена с белодробен карцином. Активността на ADA в БАЛ при ТБ групата е повисока, в сравнение с не-ТБ група (Табл. 1). Например, при ТБ пациентите измерената ензимна активност е 8.97 ± 1.71 (от 3.5 до 21.6 U/l), докато при не-ТБК индивидите е 5.834 ± 0.77 U/l (от 2.1 до 16.7 U/l), (p<0.05). Активността на ADA при пациентката с белодробен карцином е 5.6U/l. Анализът на данните с ROC криви показва точната cut off точка за ADA, но не и за IFN-γ (Фиг. 1). Съгласно тези данни най-добрата cut off точка за ADA в БАЛ e 3.98U/l, чувствителност 78% и специфичност 55%. Площта под кривата е 71% (95% CI: 57 – 86%; p=0.014). IFN-γ в БАЛ не е подходящ диагностичен тест за доказване на ТБ (Площ под кривата 59%; 95% CI: 42 – 77%, p=ns). Фиг. 1. ROC крива използвана за ADA в БАЛ за диагноза на белодробна туберкулоза.

Чувствителност

1.0

0.8

0.5

0.3

0.0

0.3

0.5

0.8

1.0

Специфичност ОБСЪЖДАНЕ Белодробната ТБ е най-често срещаният тип туберкулозна инфекция разпространена по света. Редица автори изучават нивата на цитокини или ADA в БАЛ при пациенти с белодробна ТБ, но значението им не е напълно изяснено (12, 14). В настоящето проучване ние сме изследвали дали нивата на IFN-γ и ADA в БАЛ са свързани с болестта. IFN-γ е един от главните фактори, участващи в контрола на инфекциите с причинител M. tuberculosis. Нашите резултати показват повишаване концентрацията IFN-γ в БАЛ при ТБ пациенти в сравнение с не-ТБ индивиди. Установено е, че при болни с активирана белодробна ТБ нивата на IFN-γ, TNF-α and IL-2 в БАЛ са повишени (12). Данните от литературата потвърждават ролята на IFN-γ в ефективния клетъчен имунитет локално при активирана белодробна ТБ (1, 3). Може да се предположи, че при протичане на M. tuberculosis инфекция, съставът на клетките в БАЛ (лимфоцити, макрофаги и неутрофили) оказва влияние върху локалния имунен отговор

чрез секреция на IFN-γ. В проведеното от нас изследване са установени няколко случая с много ниски (нулеви) или много високи БАЛ нива на IFN-γ и при двете групи. Допускаме, че върху концентрацията на IFN-γ в БАЛ при болни с белодробна ТБ могат да окажат влияние редица фактори, като фаза на заболяването, съпътстващи инфекции, пол, възраст, неспецифична имунотерапия. Резултатите от нашето проучване показват, че определянето на нивата на IFN-γ в БАЛ не е показателно за диагнозата на белодробната ТБ. Подобни резултати са получени от Küpely at al. при изучаване диагностичната акуратност на IFN-γ в БАЛ при болни с белодробна ТБ и отрицателна директна микроскопия на храчка (12). Ограниченият капацитет IFN-γ тест в БАЛ може да се обясни със секрецията на супресиращи IFN-γ фактори при ТВ пациенти или с имунния статус на гостоприемника (3). Много болести, като вирусен хепатит, инфекциозна мононуклеза, HIV и редица други респираторни заболявания могат да доведат до повишаване нивата на ADA (18). Данните за висока активност на ADA в БАЛ при болни с ТБ са оскъдни (9, 14). Наличието на големи различия в детектираните нива на ADA сред изследователските групи, показва че повишаването на ADA активността не може да се свърже само с ТБ. Представените от нас резултати показват, че БАЛ ADA тестът (чувствителност 78%; специфичност 55%) e показателен при диагнозата на белодробната ТБ. Установено е, че БАЛ ADA тестът дава чувствителност от 57 до 100% и специфичност 85-87% при диагноза на белодробна ТБ при пациенти с негативна натривка на храчка (9, 11). При използване на ADA в БАЛ за диагноза на белодробна ТБ трябва да се вземе под внимание стандартизацията на методите за детекция на ADA, както и анализ на състава на клетките в БАЛ. Нивата на IFN-γ в БАЛ при пациента с белодробен карцином са повишени, докато активността на ADA е сходна в сравнение с другите изследвани групи. Това показва, че изследването на IFN-γ и ADA в БАЛ може да се прилага успешно при диференцирането на ТБ от не-ТБ белодробни болестти. До днешна дата, няколко съобщения описват определянето на цитокини и ADA в БАЛ за диагноза на белодробна ТБ. Методът е подходящ предимно при случаи, когато пациентите не отделят храчка или са с повторно негативни натривки за AFB, поради ниската чувствителност на теста. В заключение може да се подчертае, че белодробната ТБ е свързана с повишаване нивата на IFN-γ и ADA в БАЛ. Определянето на ADA в БАЛ може да послужи като маркер при диагнозата на белодрбна ТБ. По-нататъшни изследвания с по-голям брой пациенти биха спомогнали за потвърждаване на тези данни и за изясняване на нашите резултати.

оригинални статии

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

оригинални статии

РОЛЯ НА IFN-γ И ADA В БРОНХОАЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ ПРИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Кореспонденция: Доц. д-р Димитър Костадинов Бронхологично отделение Специализирана болница по белодробни болести „Св. София” – София Гр. София – 1431, бул. „Акад. Ив. Гешов” 19 e-mail: dimko@mail.bg 36

Книгопис:

1. Dawson D, Condos R, Tse D, Huie M L, Ress S, Tseng CH, Brauns C, Weiden M, Hoshino Y, Bateman E, Rom WN. Immunomodulation with recombinant interferon-γ1b in pulmonary tuberculosis. Plos one 2009; 4:1-8. 2. Deveci F, Akbulut HH, Turgut T, Muz MH. Changes in serum cytokine levels in active tuberculosis with treatment. Mediators Inflamm 2005; 5:256–262. 3. Dosanjh D, Hinks T, Innes J, Deeks J, Pasvol G, Hackforth S, Varia H, Millington K, Gunatheesan R, Guyot-Revol V, Lalvani A. Improved diagnostic evaluation of suspected tuberculosis. Ann Intern Med 2008; 148:325-336. 4. Dwivedi M, Misra SP, Misra V, Kumar R. Value of adenosine deaminase estimation in the diagnosis of tuberculous ascites. Am J Gastroenterol 1990; 85(9):1123-5. 5. Feliu MS, Slobodianik NH. Activities of adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) on undernourished and renourished rats’ thymus. J Nutr Biochem 2001; 12:125-127. 6. Flynn JL, Chan J, Triebold KJ, Dalton DK, Stewart TA, Bloom BR. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J Exp Med 1993; 178:2249–2254. 7. Gopi A, Madhavan AM, Surendra K, Sahan S. Diagnosis and treatment of tuberculosis pleural effusion in 2006. Chest 2007; 131:880-889. 8. Guisti G, Galanti B. Colorimetric method. In: Bergmayer H U, ed. Methods of enzymatic analysis. 3rd ed. Weinheim, Germany: Verlag Chemic 1984; pp 315–323. 9. Halvani A, Binesh F. Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage fluid in patients with smear-negative pulmonary tuberculosis. Tanaffos 2008; 7(2):45-49. 10. Kaufmann SHE. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages. Ann Rheum Dis 2002; 61(Suppl II):54–58. 11. Kayacan O, Karnak D, Delibalta M, Beder S, Karaca L, Tutkak H.Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage in Turkish patients with smear negative pulmonary tuberculosis. Respir Med 2002; 96:536-41. 12. Küpeli E, Karnak D, Beder S, Kayacan O, Tutkak H. Diagnostic accuracy of cytokine levels (TNF-α, IL-2 and IFN-γ) in bronchoalveolar lavage fluid of smear-negative pulmonary tuberculosis patients. Respiration 2008; 75:73-78. 13. Orme IM, Roberts AD, Griffin JP, Abrams JS. Cytokine secretion by CD4 T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol 1993; 151:518–525. 14. Reechaipichitkull W, Lulitanond V, Patjanasoontornl B, Boonsawat W, Phunmaneel A. Diagnostic yield of adenosine deaminase in bronchoalveolar lavage. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004; 35(3):730-734. 15. Sharma SK, Banga A. Diagnostic utility of pleural fluid IFN-γ in tuberculosis pleural effusion. J of Interferon & Cytokine Res 2004; 24:213-217. 16. Somoskovi A, Zissel G, Zipfel PF, Ziegenhagen MW, Klaucke J, Haas H, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Different cytokine patterns correlate with extension of disease in pulmonary tuberculosis. Eur Cytokine Netw 1999; 10:135–142. 17. Tsao TC, Huang CC, Chiou WK, Yang PY, Hsieh MJ, Tsao KC. Levels of interferongamma and interleukin-2-receptor-alpha for bronchoalveolar lavage fluid and serum were correlated with clinical grade and treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6:720–727. 18. Varma M, Narang S, Moonat A, Verma A. Study of adenosine deaminase activity in pulmonary tuberculosis and other common respiratory diseases. Indian J Clin Biochem 2004; 19(1):129-131. 19. WHO Report 2009. Global Tuberculosis Control 2009 Epidemiology, Strategy, Financing. WHO/HTM/TB/2009.411 Geneva, World Health Organization, 2009.

оригинални статии

ОсОБенОсТи В КЛиниКО-ренТГенОЛОГиЧниТе ПрОЯВи При ЧеТири сЛУЧаЯ на БеЛОдрОБна аЛВеОЛарна ПрОТеинОЗа и реЗУЛТаТ ОТ ПриЛОжениеТО на ЦЯЛОсТен БрОнХО-аЛВеОЛарен ЛаВаж

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

М. Богданова, ст. иванов, д. Маринова, Вл. Максимов, д. Костадинов, св. алексов, Й. стенева, Я. славова СБАЛББ „Св. София”, Медицински Университет – София Резюме Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко заболяване, характеризиращо се с изобилно натрупване на сърфактантен фосфолипиден и протеинозен материал в алвеоли и дистални въздушни пътища, и причиняващ синдром на алвеоларното изпълване. Цел: Да се характеризират клинико-рентгенологичните прояви на БАП и ранната прогноза в зависимост от терапевтичното поведение. Материал: Проучени са четирима болни с БАП, доказана чрез фибробронхоскопия с бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) и трансбронхиална биопсия, като са отчетени данните и от образните изследвания. При двама от болните беше приложен цялостен БАЛ. Резултати: Наблюдавани са следните клинични прояви: диспнея при усилие – при 4 от случаите, суха кашлица – при 3, общи конституционални симптоми – при 2, хрипове – при 3, барабанни пръсти – при 2. Промените установени от компютъртомографското изследване с висока резолюция (HRCT) са разпространени инфилтрати тип „матово стъкло” и удебеляване на интерлобуларните септи, формиращи т.нар. „crazy paving” инфилтрати. И в четирите случая БАЛ представляваше млекоподобна течност. От цитологичното изследване – PAS (+) позитивни неклетъчни глобули в четирите случая. Заключение: Диагнозата БАП беше потвърдена при четиримата болни от характерните промени от БАЛ, образните изследвания и цитологичното, и хистологично изследване. Проведеният при двама от пациентите цялостен БАЛ се оказа високоефективен при един от тях. При другите двама от болните настъпи спонтанна ремисия. Ключови думи: белодробна алвеоларна протеиноза, образна диагностика, бронхоалвеоларен лаваж.

оригинални статии

ОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕНОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ СЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ ОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХО-АЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

CHARACTERISTIC FEATURES IN CLINICAL AND RADIOGRAPHIC PRESENTATION OF FOUR CASES WITH PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS AND OUTCOME FROM THE WHOLE BRONCHOALVEOLAR LAVAGE APPLICATION M. Bogdanova, St. Ivanov, D. Marinova, Vl. Maksimov, D. Kostadinov, Sv. Aleksov, J. Steneva, Y. Slavova University Hospital for Pulmonary Diseases „St. Sofia”, Sofia, Bulgaria Abstract Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disorder, characterized with abundant accumulation of surfactant phospholipide and protein substance in the alveoli and distal airways, causing syndrome of alveolar filling. Aim: To characterize clinical and radiographic features of PAP and the early prognosis, depending on the therapeutical aproach. Methods and Materials: Four patients with PAP were studied by bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL), with radiographic findings considered. A whole-BAL was applied in two patients. Results: Clinical findings included exercise dyspnoea – in 4 cases, non-productive cough – in 3, general symptoms – in 2, rhonchi – in 3, clubbing – in 2. HRCT findings –spreaded ground-glass opacities with “crazy paving” sign. BAL findings – milk-like fluid in 4 cases. Cytological findings – PAS (+) positive noncellular globules in all 4 cases. Conclusion: Diagnosis PAP was confirmed in all 4 patients by the hallmark changes in BAL, imaging, and pathological findings. The whole BAL applied in two patients was highly effective in one of them. In two other patients a spontaneous remission was achieved. Key words: pulmonary alveolar proteinosis, imaging, bronchoalveolar lavage.

Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко (6-7 на 1 милион от общата популация) дифузно паренхимно белодробно заболяване, характеризиращо се с изобилно прогресивно натрупване на сърфактант (фосфолипиден и протеинозен материал) в алвеоли и дистални въздушни пътища, причиняващ синдром на алвеоларното изпълване, което води до развитие на дихателна недостатъчност. Разграничават се три основни клинични типа на заболяването: идиопатичен, вторичен и наследствен. Идиопатичният тип, преименуван в автоимунен, се среща най-често (в 86% от случаите на БАП). Патогенетично той се свързва с наличието на антитела срещу гранулоцит-макрофагеалния колонио-стимулиращ фактор (Granulocyte macrophage – colony stimulating factor - GMCSF), водещи до неговия дефицит. Вторичният тип се установява в 8-9% от случаите. Той се свързва със състояния като неоплазма (найчесто лимфом или левкемия); хронична инфекция или възпаление; имунен дефицит; инхалаторна експозиция на силикати, метален прах и химикали. Наследственият тип е най-рядко срещан (5-6% от описаните случаи) и се наблюдава при новородени с установен генетичен дефект в рецептора за GM-CSF (1, 11, 16). Целта ни бе да се характеризират клинико-рентгенологичните прояви на БАП и ранната прогноза в зависимост от терапевтичното поведение. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ В настоящето проучване са описани четирима пациента с БАП (двама с идиопатичен и двама с вторичен тип) – един мъж и три жени, на възраст от 27 до 65 години. Първият случай е на идиопатичен БАП при мъж на 35 години, който се повлиява добре от цялостен бронхоалвеоларен лаваж (цБАЛ). Вторият случай е на идиопатичен БАП при жена на 27 години, при която лечебния цБАЛ е неуспешен. Третият случай е на вторична БАП на базата на туберкулозна инфекция (БК положителна (+) от посявка на храчка) при жена на 65 години, която след лечение с туберкулостатици и кортикостероиди се излекува напълно. Четвъртият случай е на вторична БАП на базата на прахова експозиция (текстилна работничка) при жена на 50 години, при която се наблюдава спонтанна ремисия след преустановяване на експозицията. Диагнозата и при четирите случая е доказана патоморфологично на материал взет чрез фибробронхоскопия (ФБС) с бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ) и трансбронхиална биопсия (ТББ). Отчетени са данните и от конвенционалната рентгенография и високо-разделителната компютърна томография (high resolution computed tomography - HRCT). РЕЗУЛТАТИ При проучените пациенти се наблюдаваха следните клинико-анамнестични и физикални прояви: задух при усилие – в 4 от случаите, суха кашлица – в 3, общи конституционални

симптоми (отслабване на тегло, астено-адинамия, безапетитие) – в 2, хрипове – в 3 и барабанни пръсти – при 2. От функционалното изследване на дишането (ФИД) и в четирите случая се наблюдаваше рестриктивен тип вентилаторна недостатъчност, а от кръвно-газовия анализ (КГА) – хипоксемия с нормо- или хипокапния. От фасовата белодробна рентгенография се установиха следните изменения: промени тип „разперени крила на пеперуда” – симетрично, дифузно, двустранно разположени инфилтрати тип „матово стъкло“ предимно перихилерно, в долни и в средни белодробни полета – при 2 случая (Фиг. 1) и ретикуло-нодуларни дисеминирани огнища при другите 2 случая (Фиг. 2 и 3). Първият тип промени наблюдавахме при идиопатичната форма на БАП, а вторият тип – при вторичната.

оригинални статии

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 1. Белодробни фасови рентгенографии на идиопатична БАП: а) Мъж на 35 г.; б) Жена на 27г. Двустранно разположени инфилтрати тип „матово стъкло” в долни и средни белодробни полета.

а)

б)

Фиг. 2. Белодробна фасова рентгенография на вторична БАП – жена, 65 г., БК (+) от храчка (вторична БАП на базата на туберкулозна инфекция): а) Двустранно дисеминирани ретикуло-нодуларни сенки, повече перихилерно и периферно; б) Обратно развитие на измененията след проведено лечение с туберкулостатици и кортикостероиди.

а)

б)

Фиг. 3. Белодробна фасова рентгенография на вторична БАП – жена, 50г. Вторична БАП на базата на прахова експозиция (текстилна работничка): а) Фасова рентгенография на бял дроб от 1998 г. – ретикуло-нодуларни сенки, двустранно перихилерно; б) Рентгенография на бял дроб 11 години по-късно – настъпила спонтанна ремисия след преустановяване на експозицията, с пълна резорбция на измененията.

б) 39

оригинални статии

При HRCT (извършен в 2 от случаите – тези на идиопатична БАП) се наблюдаваха следните промени: разпространени инфилтрати тип „матово стъкло” и удебеляване на интерлобуларните септи, формиращи т.нар. „crazy paving” инфилтрати (Фиг. 4 и 5).

В четирите описани случая се извърши ФБС с диагностичен БАЛ и ТББ. Макроскопско описание на БАЛ течност - опалесцираща, млекоподобна, мътна. Цитологичното изследване на намазка от БАЛ показа наличие на пенести макрофаги на фона на дифузен еозинофилен

Фиг. 4. HRCT – промени при 27 г. жена, с първична БАП (W 1700, L -500): наблюдава се географски тип на разпределение на промени тип „матово стъкло“ с насложен „crazy paving” от задебеление на интерлобуларTоракална Медицина ните септи, на места с алвеоларно изпълване. а) на ниво карина; б) на ниво под долни пулмонални вени. Том II, декември 2010, бр.4

б)

Фиг. 5. HRCT– промени при 35 г. мъж, с първична БАП (W 1700, L -500): дифузно разпределени промени тип „матово стъкло“ и тип „crazy paving”: а) на ниво главни бронхи след отделяне на горнодялов бронх, б) на ниво долни пулмонални вени.

б)

Фиг. 6. Цитологично изследване на намазка от БАЛ – наличие на голям, пенест макрофаг на фона на дифузен еозинофилен грануларен материал, съдържащ големи, ацелуларни еозинофилни телца (хематоксилин/еозин).

Фиг. 7. Хистологично изследване на материал от белодробна биопсия – алвеоли със запазени стени, изпълнени с еозинофилен материал и наличие на единични пенести макрофаги.

Табл. 1. Резултати от КГА и спирометрични данни, преди и 2 месеца след извършването на цБАЛ при 35 г. мъж.

pCO2-mmHg

pO2-mmHg

SatO2-%

FVC-%

FEV1-%

Преди цБАЛ

7,49

28,5

36,3

75,8

След 2 месеца

7,46

36,8

74,8

95,8

грануларен материал, съдържащ големи, ацелуларни еозинофилни телца (Фиг. 6). Хистологичното изследване на материала и при четирите случая показа изпълнени с еозинофилен материал алвеоли със запазени стени, наличие на единични пенести макрофаги (Фиг. 7). При двете пациентки с вторичен БАП настъпи спонтанна ремисия (65 г. жена с туберкулоза – проследена за 5 години; 50 г. жена, текстилна работничка – проследена за 11 години) след премахване на предизвикващите БАП фактори. При другите двама пациенти се наложи прилагането на терапевтичен цялостен БАЛ. При 27 г. жена, процедурата беше неуспешна, с влошаване на състоянието на пациентката. При 35 г. мъж, се извърши успешен цялостен БАЛ (Табл.1). ОБСЪЖДАНЕ: Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е идиопатично белодробно заболяване, дължащо се на отлагане на сърфактант в алвеоларните пространства. За първи път тя е описана от Rosen et al (9), преди повече от 50 години (1958 г.), но едва през последните години започваме да разбираме патогенезата й. Най-общо БАП се дължи на нарушен сърфактантен катаболизъм в алвеоларните макрофаги. Последните проучвания показват, че това се дължи на дефицит в GM-CSF, необходим за крайната диференциация на алвеоларните макрофаги, имунните им функции, хомеостазата на сърфактанта, локалния имунитет на белия дроб (15). В настоящето обсъждане се дискутират единствено идиопатичната и вторичната БАП, тъй като такива са представените случаи. Идиопатичната БАП, най-често срещаният тип, обикновено се диагностицира при пациенти със средна възраст от 39 г. Установено е, че средният период от започване на симптомите до поставянето на диагнозата е 7 месеца. Заболяването е по-често при мъже, както и при пушачи (12). В разглежданите от нас случаи имаме жена на 27г., непушач и мъж на 35г., пушач, като диагнозата и в двата случая е поставена около 7 месеца след появата на първите симптоми. Вторичната БАП се развива в асоциация със състояния, нарушаващи функцията или намаляващи броя на алвеоларните макрофаги – хематологични злокачествени заболявания, фармакологична имуносупресия, инхалация на органични и неорганични прахове (силиций, цимент, брашно, дърво) или токсични газове (хлор, бензин, пластмаси), и някои инфекции (3, 14). В разглежданите от нас случаи имаме 2 случая на вторична БАП – жена на 65г. с установена туберкулозна, БК (+) инфекция, и жена на 50г. с анамнестични данни за професионална прахова експозиция (работничка в текстилна фабрика). Около 30% от случаите с БАП са безсимптомни, а и често рентгенологичните проме-

ни са много по-тежки, отколкото го предполагат симптомите. Най-честият симптом е прогресиращ задух, в началото при усилие, а с напредване на заболяването и в покой. Други чести симптоми са продуктивна кашлица и умора. Може да се срещат и симптоми като загуба на тегло и субфебрилитет. Физикалният статус може да е нормален, но може и да се установят неспецифични признаци, като инспираторни крепитации (в 50% от случаите) или барабанни пръсти (12, 14). В описаните от нас случаи наблюдавахме най-често прогресиращ задух и кашлица с трудно отделяща се експекторация, но се установиха и симптоми, като загуба на тегло и субфебрилитет. От физикалния преглед в 3 от случаите установихме двустранни крепитации и отслабено дишане, а в 2 – барабанни пръсти. Най-общо може да се каже, че клиничните признаци при БАП са неспецифични и променящи се, което често води до забавяне поставянето на диагнозата. При анализ на ФИД най-често се наблюдава лекостепенна рестрикция (намален тотален белодробен обем и витален капацитет) с непропорционално намаляване в дифузионния капацитет. Пациентите често са с лекостепенна хипоксемия, с повишен алвеоло-артериален кислороден градиент и компенсаторна респираторна алкалоза (3, 6). ФИД може да се използва за оценка тежеста на заболяването, прогресията му, както и отговора на лечение (13). В гореописаните случаи при откриване на заболяването наблюдавахме рестрикция и хипоксемия и при четиримата пациенти. При проследяване на показателите от КГА и ФИД наблюдавахме подобрение в тях след проведеното лечение. На фасовата рентгенография на бял дроб могат да се наблюдават различни промени. Класическото описание са двустранни, симетрични, изпълващи алвеолите инфилтрати перихилерно и разпространяващи се периферно (повече в долните дялове, отколкото към горните), но недостигащи до костодиафрагмалните ъгли – т.нар. промени тип „разперени крила на пеперуда”. В диференциалната диагноза на тези изменения са белодробния оток и пневмония с причинител Pneumocystis jirovecii. Описани са и други промени – интерстициални инфилтрати, смесени, ретикуло-нодуларни, асиметрични, и огнищни (6, 12). Често тежестта на рентгенологичните изменения не отговаря на леко изразените клинични симптоми (12). При описаните по-горе случаи установихме типичните, но не специфични промени тип „разперени крила на пеперуда” в два от тях, а в другите два случая – ретикуло-нодуларни дисеминирани огнища. HRCT увеличава диагностичната точност, като потвърждава двустранни алвеоларни инфилтрати. Инфилтратите може да са остро отграничени от прилежащия незасегнат па-

оригинални статии

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

ренхим – т. нар. географско разпределение на измененията (7). Често се наблюдава т. нар. „crazy paving” – инфилтрати тип „матово стъкОСОБЕНОСТИ В КЛИНИКО-РЕНТГЕ- ло” с насложени задебелявания на интерлоНОЛОГИЧНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ ЧЕТИРИ буларните септи, наречени така, защото наСЛУЧАЯ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕО- подобяват калдъръмена настилка от камъни, ЛАРНА ПРОТЕИНОЗА И РЕЗУЛТАТ подредени неправилно, по непредвидим наОТ ПРИЛОЖЕНИЕТО НА ЦЯЛОСТЕН БРОНХО-АЛВЕОЛАРЕН ЛАВАЖ чин (3). Тези промени са характерни за БАП, но са неспецифични – откриват се и при други Tоракална Медицина заболявания (бронхиолоалвеоларен карциТом II, декември 2010, бр.4 ном, пневмония с причинител Pneumocystis jirovecii, алвеоларна хеморагия, саркоидоза, криптогенна организираща пневмония и неспецифична интерстициална пневмония) (10). В редки случаи може да се наблюдава фиброза (2). В описаните от нас случаи наблюдавахме промени на HRCT, както при останалите автори. Образното изследване подпомага диагностичния процес с установяване на местата с най-изразени промени, от където да се вземе биопсия чрез ФБС или оперативно. При пациентите с БАП повечето рутинни лабораторни тестове са в нормални граници. Наблюдавани са промени в някои лабораторни показатели: лактат дехидрогеназа (повишена в серум и БАЛ течност), сърфактантни протеини А, B и D (повишени в серум), муцино-подобен протеин KL-6 (повишен в БАЛ-течност, нивото му корелира с активността на заболяването), но нито един от посочените маркери не е достатъчно специфичен и няма диагностично значение. Единствено IgG антителата срещу GMCSF, играещи централна роля в патогенезата на идеопатичната БАП, са показали обещаващи резултати като диагностичен тест и биха могли да се използват като такъв в бъдеще (3). „Златен стандарт” за поставяне на диагноза БАП е отворената белодробна биопсия. В днешно време тя се използва по-рядко, изместена от по-малко инвазивната трансбронхиална биопсия (ТББ). За поставяне на диагнозата са достатъчни данни от анамнезата, лабораторните и функционалните тестове, образните изследвания и ФБС с БАЛ (3, 6). Находката от БАЛ течност е специфична за заболяването – мътна, млекоподобна течност, която поставена в изправена епруветка се утаява спонтанно на два слоя (бледо жълта, почти прозрачна супернатанта и плътен седимент) (4). При цитологичното изследване на БАЛ се установява наличие на „пенести” макрофаги с PAS-позитивни вътреклетъчни включвания на фона на дифузен еозинофилен грануларен материал, съдържащ големи ацелуларни еозинофилни телца (12). Електронномикроскопски в БАЛ течността се установяват големи ламеларни телца, слети мембранни структури на фона на аморфен екстрацелуларен материал – морфология типична за сърфактант (3). При светлинномикроскопско изследване на биопсичен материал се установяват типичните белези за БАП – почти напълно изпълнени алвеоли и терминални бронхиоли с PAS-позитивен аце-

оригинални статии

луларен материал. Алвеоларната структура обикновенно е запазена, освен в редките случаи на развила се белодробна фиброза, късно в естествения ход на болестта. Може да се наблюдава и лимфоцитна инфилтрация на интерстициума (3, 12). В описаните от нас случаи бе извършена ФБС с БАЛ и ТББ, и установихме гореописаните характерни признаци на БАП от БАЛ течност и биопсия. Без да са известни източникът, причината и естеството на натрупаната материя при БАП, първоначалните опити за лечение са били емпирични. Те са включвали антибиотици, кортикостероиди, постурален дренаж, инхалаторно прилагане на ацетилцистеин, хепарин, физиологичен разтвор, амброксол и трипсин под интермитентно положително налягане. Но единствено цялостният БАЛ се е утвърдил като стандарт за лечение (6, 12). За първи път цБАЛ е извършен през 1960 г. от Ramirez et al(8). Понастоящем той се провежда под обща анестезия с двойнолуменна ендотрахеална тръба, като промивната течност (физиологичен разтвор) първо се въвежда в едната белодробна половина и след промиването й (докато извежданата течност стане бистра), се промива и другата. Интервалът между промиването им е от 3 до 7 дни, но може да се извърши и в един и същи ден. Количеството промивна течност е около 10-12 литра на бял дроб, но може да достигне до 50 литра. Няколко дни след провеждането на цБАЛ се отчита значително подобрение във функционалните белодробни тестове (3, 6). Наблюдавани са следните усложнения на цБАЛ: хипоксемия (обикновено по време на дренажната фаза), попадане на течност във вентилирания бял дроб, и хидропневмоторакс (6). Прилагането на GM-CSF при мишки с дефицит на същия фактор е довело до обратно развитие на БАП. Това води до извода, че заместителната терапия с GM-CSF би била ефективна при БАП и при хора. При проучвания на пациенти с БАП, факторът е прилаган подкожно и инхалаторно, като вторият начин на въвеждане е бил по-ефективен (3). Етиологията на образуването на автоантителата срещу GM-CSF при пациентите с БАП е неясна, но отстраняването им чрез плазмафереза е нов, предизвикващ интерес подход на лечение. В проучване на Luisetti et al е приложен методът на плазмафереза за лечение на БАП. Резултатите са показали добро повлияване – дълготрайно (над 3 месеца) понижение на антителата в серума, като методът е съчетан с периодичен БАЛ и е установено синергично действие на двата терапевтични подхода (5). В описаните от нас два случая с идиопатична БАП се извърши цБАЛ, като в единия случай, при 35 г. мъж наблюдавахме значително подобрение в показателите от ФИД, повишаване на pаO2, нормализиране на SatO2 и рентгеновата находка, както и подобрение в общото състо-

яние. Пациентът бе проследен за период от 10 месеца. Във втория случай – 27 г. жена, по време на цБАЛ се получи усложнение, попадане на лаважна течност във вентилирания бял дроб, и поради изразената хипоксемия не се извърши повторен опит за БАЛ. Лечението на вторичната БАП се свързва с лечение на подлежащото заболяване, довело до развитието й или прекратяване на експозицията на външни инхалаторни фактори. Възможно е допълнително лечение с цБАЛ и при този вид пациенти (3). В описаните от нас два случая на вторична БАП, в първия, 65г. жена с установена инфекция с Mycobacterium tuberculosis след лечение с туберкулостатици и проследяване за период от 5 години, се наблюдава пълна ремисия на заболяването; и втория – 55 г. жена, с хронична професионална прахова експозиция в текстилен цех след прекратяване на експозицията и лечение с кортикостероиди, проследена за период от 11 години се наблюдава пълна ремисия. Прогнозата на идиопатичната БАП е добра, със средна 5 годишна преживяемост около 75% и 10-годишна – 68% (12). Единственият установен специфичен лош прогностичен фак-

тор е възрастта. По-младите пациенти се влияят по-слабо от лечението. В литературата се описват и случаи на спонтанно подобряване в 7.9%, рядко до пълно оздравяване в единични случаи (12). Поставянето на диагнозата БАП е трудно и комплексно, поради нехарактерните клинико-анамнестични и физикални прояви с бавен прогресиращ характер и неусетно начало. Установяват се характерни изменения в КТ, насочващи към диагнозата и налагащи извършването на ФБС с диагностичен БАЛ и ТББ. Като „златен стандарт” в диагнозата е прието патоморфологичното изследване на биопсичен материал. Инвалидизиращият характер на болестта, засягаща хора в млада, активна възраст, налага да се продължат изследванията в посока на изясняване етиологията й и търсене на нови по-ефективни методи на лечение, включващи генна терапия, таргетна терапия с моноклонални антитела и други. Въпреки редкия характер на болестта, трябва винаги да влиза в диференциално диагностичното обсъждане на всеки пациент с необясним прогресиращ задух и рестриктивен синдром.

оригинални статии

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Книгопис:

1. Costabel U et al. Acquired idiopathic pulmonary alveolar proteinosis. In Costabel U, du Bois RM, Egan JJ (eds): Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2007, 36:385291. 2. Holbert JM et al. CT features of pulmonary alveolar proteinosis. Arn J Roentgenol 2001, 176: 1287 – 1294. 3. Juvet SC et al. Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis. Can Respir J 2008; 15(4):203-210. 4. Kavuru M et al. Pulmonary alveolar proteinosis. In: RJ Mason, Courtney Broaddus V, Murray JF, Nadel JA. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: Saunders, 2005:1716-34. 5. Luisetti M et al. Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2009; 33: 1220-1222. 6. Mazzone P et al. Our new understanding of pulmonary alveolar proteinosis: What an internist needs to know. Clev Clin J Med 2001; 68(12):977-993. 7. Presneill JJ et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Clin Chest Med 2004; 25:593-613. 8. Ramirez J, Campbell GD. Pulmonary alveolar proteinosis. Endobronchial treatment. Ann Intern Med 1965;63:429-41. 9. Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258:1123-42. 10. Rossi SE et al. “Crazy-paving” pattern at thin-section CT of the lungs: Radiologic-pathologic overview. Radiographics 2003;23:1509-19. 11. Sakagami T et al. Human GM-CSF autoantibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2009, 361(27):2679-81. 12. Seymour J, Presneill J. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:215-235. 13. Shah PL et al. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Thorax 2000;55:67–77. 14. Trapnell B et al:Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003; 349:2527-2539. 15. Trapnell B et al. Pulmonary alveolar proteinosis, a primary immunodeficiency of impaired GM-CSF stimulation of macrophages. Curr Opin Immunol 2009; 21(5):514-521. 16. Trapnell BC. Pulmonary alveolar proteinosis. 8th Lung Science Conference, Estoril, Portugal, March 26-28 2010.

Кореспонденция: д-р Дора Маринова СБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Иван Гешов” №19, 1431 София e-mail: dmusic@abv.bg 43

ЦЯЛОсТен БеЛОдрОБен ЛаВаж За ЛеЧение на БеЛОдрОБна случаи от аЛВеОЛарна ПрОТеинОЗа

клиничната практика

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Й. стенева, св. алексов, р. Петков, д. Костадинов, В. станоев, д. Петров Университетска специализирана болница за активно лечение по белодробни болести „Св. София” – София Резюме Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е рядко заболяване с неизяснена етиология и се характеризира с акумулиране на белодробен сърфактант в алвеолите. Цялостният белодробен лаваж (ЦБЛ) е безопасна и ефективна стратегия за лечение на пациенти с БАП и тежка дихателна недостатъчност. 35 годишен мъж постъпи в клиниката с анамнеза за задълбочаваща се диспнея и се наложи осъществяването на ЦБЛ. Под обща анестезия първо лаважирахме десния бял дроб с 13 литра физиологичен разтвор, а след 6 дни – левия с 15 литра. Мониторирахме: белодробния комплайянс СL, кръвно-газов анализ, форсиран експираторен обем за 1 секунда, форсиран витален капацитет, хемодинамични параметри, серумни електролити. Установихме подобрение на артериалната оксигенация и белодробната функция. Ключови думи: белодробна алвеоларна протеиноза, цялостен белодробен лаваж

случаи от клиничната практика

WHOLE LUNG LAVAGE FOR TREATMENT OF PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS

ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

I. Steneva, Sv. Aleksov, R. Petkov, D. Kostadinov, V. Stanoev, D. Petrov University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sofia” – Sofia

Abstract Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare disease with unknown etiology characterized by intraalveolar accumulation of lipoproteinouse material. We have described a safe and effective strategy for “two step” whole lung lavage (WLL) in the patient with PAP and the severe respiratory failure. A 35year old man was presented with severe dyspnea and required urgent WLL. Under general anesthesia we first washed the right lung with 13l normal saline and 6 days later – the left lung with 15l. We measured: lung compliance, arterial blood gases, forced expiratory volume for 1 second, forced vital capacity, hemodynamic parameters, serum electrolytes. Two days after procedures the arterial oxygenation and the pulmonary function have been improved. Key words: pulmonary alveolar proteinosis, whole lung lavage.

случаи от клиничната практика

Белодробната алвеоларна протеиноза (БАП) е описана за първи път през 1958 година (S. Rosen, B. Castleman, and A. Liebow). БАП е рядко заболяване, характерезиращо се с акумулиране на белодробен сърфактант в алвеолите, при ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ минимално интерстициално възпаление или ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА фиброза. Честотата е 0.36 – 3.70 на 1 милион популация (2). Съществуват три форми на заболяването: Tоракална Медицина вродена, идиопатична (първична) при 90% от Том II, декември 2010, бр.4 случаите и вторична. Генезата на идиопатичната БАП е автоимунна – образуват се anti-GMCSF антитела (GM-CSF – гранулоцит-макрофаг колонии стимулиращ фактор). Потискането на GM-CSF нарушава функцията на алвеоларните макрофаги, водещо до дефект в сърфактантната хомеостаза в посока нарушено разграждане на сърфактанта (8). При вродената форма е налице дефицит на сърфактантен протеин В. Вторичната форма се наблюдава при някои хематологични, злокачествени или имунодефицитни заболявания. БАП засяга предимно мъже в средна възраст (мъже:жени – 2.6:1). Повечето от болните се оплакват от прогресиращо затруднение в дишането при усилие, с/без суха кашлица. Те са податливи на инфекции – в това число причинени от микобактерии, Pneumocystis carini, Nocardia. Рентгенографски се наблюдават двустранни алвеоларни засенчвания, наподобяващи белодробен оток и ангажиращи предимно долните белодробни полета. Изследването на храчка или бронхоалвеоларна лаважна течност (БАЛТ) показва наличие на хиалинно еозинофилни материи, които са PAS позитивни. Трансбронхиалната или отворената белодробна биопсия е златен стандарт при поставянето на диагнозата. Еволюцията на заболяването е различна. При по-малко от 1/3 от пациентите настъпва спонтанна ремисия. При малка група пациенти е налице хронично, но стабилно състояние. При основната част от болните заболяването бавно прогресира до развитие на дихателна недостатъчност. Цялостният белодробен лаваж (ЦБЛ) е въведен от Dr. Jose Ramirez-Rivera през 1960 година

и остава основният утвърден метод за лечение на БАП (7). При ЦБЛ се отмива патологичният материал в алвеолите и се редуцира титърът на anti-GM-CSF антителата. След 30mg перорален codeine, без друга анестезия или седация Ramirez поставя на сляпо, перкутанно транстрахеален ендобронхиален катетър, с външен диаметър 1.17mm. През него въвежда 100ml затоплен физиологичен разтвор със скорост 50-60 капки в минута. През 1964 г. той въвежда 3 литра лаважна течност, като към нея добавя heparin или acethylcysteine. През следващите години тази процедура непрекъснато се усъвършенства и започва рутинно да се прилага под обща анестезия, обемите се увеличават, използва се единствено физиологичен разтвор, лаважът се комбинира с перкусия на гръдната стена и успешно се извършват последователно двустранни белодробни лаважи (1, 5, 9). Съществуват само няколко публикации, проследяващи повече от 10 пациента за продължителен период от време. Анализирайки данните от литературата, болните при които е осъществен ЦБЛ, имат 5 годишна преживяемост 94 ± 2%, а тези без лаваж – 85 ± 5% (р=0.04). По литературни данни интервалът между диагностицирането на БАП и първия лаваж е от 0 до 210 месеца, като при 79% от болните лаважът се извършва до 12-ия месец от диагностицирането. Около 66% от пациентите, които са проследявани повече от 1 година след диагностицирането (средно 37 месеци), се нуждаят от повече от един лаваж. В 84% от публикуваните случаи след първия лаваж е установено значително подобрение, отчетено по клинични, физиологични и радиологични показатели. Изследователите не установяват зависимост между терапевтичния ефект от ЦБЛ и факторите пол, местоживеене, тютюнопушене, времето от диагнозата до първия лаваж, алвеоло-артериалната кислородна разлика, серумна LDH (за всяко р≥0.3). Пациентите, при които лаважът няма или има малък терапевтичен ефект, са в по-млада възраст (р=0.1). Клиничен случай За първи път в нашата страна в КАИЛ на СБАЛББ „Св. София” ЕАД бе направен ЦБЛ на

Фиг. 1а. и Фиг. 1б. Рентгенова и компютъртомографска находка преди лечение чрез ЦБЛ – двустранни конфлуиращи петнисти сенки перихилерно и в долните белодробни полета.

a) 46

б)

Табл. 1. Пиково и плато налягане в дихателните пътища (ДП), белодробен комплайънс по време на апаратната вентилация. Еднобелодробна вентилация

Двубелодробна вентилация

Дишащ ляв бял дроб

Дишащ десен бял дроб

Ppeak

24 cm H2O

32 cm H2O

37 cm H2O

Дишащ ляв бял дроб след лаважа 32 cm H2O

Pplat

21 cm H2O

28 cm H2O

30 cm H2O

26 cm H2O

Compl

38-40 cm H2O

38 cm H2O

33 cm H2O

37 cm H2O

Ppeak – пиково налягане в ДП; Pplat – плато налягане в ДП; Compl – белодробен комплайънс;

пациент с БАП и тежка дихателна недостатъчност. Мъж на 35 години постъпи в клиниката с анамнеза за задълбочаваща се диспнея и суха кашлица. Рентгенологично и компютъртомографски се видяха двустранни петнисти засенчвания перихилерно и в долните белодробни полета (Фиг. 1а, 1б). Клиничният и рентгенологичен статус не са се променили от приложената антибиотична терапия. Кръвно-газовият анализ при покой показва наличието на тежка артериална хипоксемия (РаО2 – 47.5mmHg), SatО2 – 86.8%, PaCO2 – 36.1mmHg. Функционалното изследване на дишането установява тежък смесен тип вентилаторно нарушение: ФВК – 39% (1.87l), ФЕО1 – 41% (1.63l), Тифно 87%. На базата на комплексна оценка пациентът бе преценен като показан за ЦБЛ под обща анестезия, като единствено възможен и полезен терапевтичен метод. На първи етап лаважирахме десния бял дроб, тъй като той беше с по-тежки изменения. Болният бе интубиран с двупросветна тръба Карленс № 41 след венозен увод с Propofol и Lystenon. Анестезията поддържахме с Propofol 6-8mg/kg/h и фракционирано Fentanyl и Arduan. След интубацията вентилирахме болния 20 минути със 100% кислород с цел денитрогениране на алвеоларния въздух. След това клампирахме десния канал на двупросветната тръба за да предизвикаме абсорбционна ателектаза на десния бял дроб. Измерихме белодробния комплайънс (Табл. 1). Към десния канал на двупросветната тръба включихме затворена система за осъществяване на БАЛ със затоплен в термостат (37ºС) 0.9% NaCl. Направихме 7 цикъла на лаваж. При всеки от тях пасивно в десния бял дроб въве-

дохме 1000ml физиологичен разтвор и пасивно отделихме лаважна течност, като позиционирахме пациента в различни положения (по гръб, странично ляво и дясно, Тренделенбург, Фовлер) и извършвахме при всеки цикъл перкусионен масаж. Бяха въведени 13000ml 0.9% NaCl и отделени 12200ml бронхоалвеоларна лаважна течност (БАЛТ). Оксигенацията се влошаваше по време на източването на течността в резултат на понижаване налягането в дихателните пътища и шънтиране към невентилирания бял дроб. Мониторирахме сърдечната честота, артериалното налягане, пиково и плато налягане, белодробен комплайънс, РаО2, РаСО2, рН, кислородната сатурация. Не установихме усложнения по време и след процедурата (хипоксемия, хемодинамична нестабилност, хидро-/пневмоторакс, ендотрахеален гранулом). Продължителността на анестезията беше 4 часа. След приключване на лаважа, реинтубирахме болния с ендотрахеална тръба № 9 и осъществихме фибробронхоскопска аспирация на лаважирания бял дроб. Болният оставихме за 20 часа на изкуствена белодробна вентилация със следните параметри: дихателен обем (ДО) 700ml (9ml/kg телесно тегло), дихателна честота (ДЧ) – 12 вд/мин. РЕЕР – 7 cm H2O (след 4 часа намален на 5 cm H2O), FiO2=50%, седиран с пропофол 200mg/h и релаксиран с ардуан 1mg/h. Наложи се включването на К+ интравенозно поради установена хипокалиемия и преливането на плазма и Human albumin 20% 100ml. На следващия ден екстубирахме болния и подавахме кислород назално 2l/min 24 часа. На 2-рия ден след ЦБЛ проведохме

случаи от клиничната практика ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 2а. и Фиг. 2б. Рентгенова и компютъртомографска находка след лечение чрез ЦБЛ – значителна редукция на засенчванията перихилерно и в долните белодробни полета.

б) 47

случаи от клиничната практика

функционално изселадве на дишането (ФИД) и БАП е хронично белодробно заболяване, кръвно-газов анализ (КГА) (Табл. 2). водещо при основната част от болните, до На 6-я ден след ЦБЛ на десния бял дроб, по развитие на прогресираща дихателна недостатъчност. Според някои проучвания няма региТабл. 2. Проследявани параметри от КГА и ФИД стрирани пациенти със спонтанно подобрение ЦЯЛОСТЕН БЕЛОДРОБЕН ЛАВАЖ след лаважа на десен бял дроб. в месеците преди ЦБЛ (3). След въвеждането от ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА РаСО2 39.3 mmHg Dr. Jose Ramirez-Rivera през 1960 г., ЦБЛ е осноАЛВЕОЛАРНА ПРОТЕИНОЗА 55 mmHg РаО2 вен метод за лечение на БАП. Според Beccaria 90% Sat О2 et al., след провеждане на ЦБЛ над 70% от 65% (2.58l) FEV1 Tоракална Медицина пациентите с БАП са без оплаквания през пе60% (2.86l) FVC Том II, декември 2010, бр.4 111% FEV1/ FVC риода на проследяване от 7 години (1). Други автори (Seymor and Pressneill) съобщават за същия протокол осъществихме лаваж и на ле- средна продължителност на клиничното повия бял дроб с 15000ml 0.9% NaCl. На втория добрение за период от 15 месеца (4). Предстаден след лаважа болният се чувстваше добре. веният от нас пациент, в последните 6 месеца Резултатите от направените изследвания са от- преди процедурата, е бил с прогресиращ ход на заболяването, задълбочаване на симптомиразени в Табл. 3. Отчетохме и подобрение в рентгеновата и КТ те на дихателна недостатъчност, без насложени бронхопулмонални инфекции. Показателно Табл. 3. Проследявани параметри от КГА и функцие, че дори при тежка дихателна недостатъчоналното изследване на дишането след лаважа и на ност (случаят с представения пациент), ЦБЛ е ляв бял дроб. безопасна процедура с отличен терапевтичен РаСО2 34 mmHg ефект. Подобряването на спирометричните 61.3 mmHg РаО2 93.1% Sat показатели, РаО2 и РаСО2 веднага след лава77% (3.06l) FEV1 жа, сe дължи на ефикасното очистване на ал73% (3.48l) FVC веолите от липопротеинните материи. 109% FEV1/ FVC Други автори съобщават за бавно и непълнаходки (Фиг. 2а, 2б). но възстановяване на дифузионния капацитет От деня на първия лаваж до изписването на и за персистирането на нарушения в газоваболния (на 3-я ден след втория лаваж) към те- та обмяна, което обясняват с набъбването на рапията включихме Sulperasone в доза 2x2.0 i.v. лимфните съдове в интерлобарните септи (6). На втория месец след лаважа при направе- На рентгенографията персистира ретикуларна ния контролен преглед пациентът се чувства- непрозрачност и задебеляването на интерлоше клинично значително по-добре. Резултати- барните септи. В клиничния ход на заболявате от направените изследвания са показани в нето персистира и понижения толеранс към Табл. 4. физическо усилие. Обсъждане: Въз основа на резултатите от представения клиничен случай и литературните данни, счиТабл. 4. Проследявани параметри от КГА и функци- таме че ЦБЛ е надежден метод за лечение на оналното изследване на дишането на 2-я месец след пациентите с БАП, включително и при тези с лаважа. тежка дихателна недостатъчност. При изпълРаСО2 36.5 mmHg няване на изискванията, методиката е безо74.8 mmHg РаО2 пасна и осигурява продължителна клинична 95.8% Sat 85% (3.43l) FEV1 ремисия. FVC FEV1/ FVC

1. 2. 3. 4. 5.

Кореспонденция: Д-р Йорданка Стенева КАИЛ, СБАЛББ „Св.София” - София e-mail: d_steneva@hotmail.com 48

6. 7. 8. 9.

Книгопис:

86% (4.14l) 102

Beccaria M, Luisetti M. et al. Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004; 23:536-531. Ben Dov I, Kishinevski Y, Roznman J, Soliman A, Bishara H,Zelligson E, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in Israel: ethnic clustering. Isr Med Assoc J 1999; 1: 75-8. Bingisser R, Kaplan V, Zollinger A, Russi EW. Whole lunglavage in alveolar proteinosis by a modified lavage technique.Chest 1998; 113: 1718–1719. John F.Seymour, Jefferey J. Presneill. Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care 2002, Vol. 166. pp215-235. Kumari K.S., Indira I, Rajesh V., Darsana1 V., Ranjit1 U., John J., Vengadakrishnaraj S.P., Shubhada A.D. Whole Lung Lavage: The Salvage Therapy for Pulmonary Alveolar Proteinosis. 2007; Vol. 49 The Indian Journal of Chest Diseases & Allied Sciences, . 2007; Vol. 49. Lee KN, Levin DL, Webb RW, Chen D, Storto ML,Golden JA. Pulmonary alveolar proteinosis. High-resolution CT, chest radiographic, and functional correlations. Chest 1997; 111: 989–995. Ramirez RJ. Bronchopulmonary lavage: new techniques and observations. Dis Chest 1966; 50:581-588. Seymour JF, Presneill JJ, Schoch OD, et al. Therapeutic efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with idiopathic acquired alveolar proteinosis.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 524–531. Webb ST, Evans AJR, Varley AJ, Klein A. Anaesthesia for serial whole lung lavage in a patient with severe pulmonary alveolar proteinosis: a case report. J of Med Case Reports 2008, 2:360.

инВаЗиВна БеЛОдрОБна асПерГиЛОЗа сЛед БъБреЧна ТрансПЛанТаЦиЯ оригинални статии

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

В. Пенчева1, д. Петрова1, О. Георгиев1, а. Влахова2, Ц. Мондешки1 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести1 Катедра по патоанатомия2 УМБАЛ “Александровска”, Медицински Университет – София Резюме Аспергилозата е втората по честота микоза след кандидозата, засягаща имунокомпрометирани пациенти. Честотата за развитие на инфекцията варира от 5 до 42% след трансплантация на органи. Независимо от провеждането на съвременна антимикотична терапия, смъртността от инвазивна аспергилоза остава над 90% в случаите на пациенти с имунен дефицит. Пациент след бъбречна трансплантация е приет в клиниката по повод фебрилно-интоксикационен и бронхо-пулмонален синдром. От проведените лабораторни и инструментални изследвания се установиха данни за инвазивна белодробна аспергилоза. След шестмесечен курс на лечение с itraconazole пациентът е без оплаквания, с нормализиране на резултатите от кръвните тестове и образните методи на изследване. Честотата на аспергилозата е по-висока при пациенти след бъбречна трансплантация, спрямо общата популация. Своевременното диагностициране и ранното лечение на заболяването са от съществено значение за благоприятната прогноза при тази група пациенти. Ключови думи: аспергилоза, бъбречна трансплантация, имуносупресия

случаи от клиничната практика ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION V. Pencheva1, D. Petrova1, О. Georgiev1, а. Vlahova2, T. Mondeshki1 Department of Propedeutic of Internal Diseases1 Department of Pathoanatomy2 UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia Abstract Aspergillosis is the second most common mycosis after candidiasis in immunocompromised patients. The frequency of infection is between 5% and 42% after transplantation. The mortality from invasive aspergillosis remains above 90% in cases of patients with immune deficiency although the modern antifungal treatment. A patient after renal transplantation was admitted to hospital with fever and broncho-pulmonary syndrome. As the result of laboratory and instrumental tests the diagnosis invasive pulmonary aspergillosis was proved. After a six-month course of treatment with itraconazole the patient has no complaints. The investigational data were normalized. The incidence of Aspergillosis is higher in patients after renal transplantation compared to the general population. The early diagnosis and treatment of the disease are essential for the successful outcome in this group of patients. Key words: aspergillosis, renal transplantation, immunosuppression

Опортюнистичните гъбични инфекции често засягат имунокомпрометирани пациенти. Аспергилозата е втора по значение микоза след кандидозата, като в зависимост от вида на трансплантирания орган, честотата на инфекцията варира от 5 до 42%. Независимо от провеждането на съвременна антимикотична терапия, смъртността от инвазивна аспергилоза остава над 90% в случаите на пациенти с имунен дефицит (13, 14, 18). Основният причинител на инвазивни микотични инфекции при пациенти след бъбречна трансплантация е Aspergillus fumigatus, който се изолира в около 90% от случаите. Следващи по честота са Aspergillus flavus, Aspergillus niger и Aspergillus terreus. В някои географски ширини могат да доминират A. flavus или A. terreus (3, 18, 20). Тъй като инфекцията се причинява след инхалиране на спорите, таргетният орган е белия дроб. Тя може да дисеминира до ЦНС и други органи. В едно проучване на Weiland и сътрудници се съобщава за смъртност около 38% (23). Същевременно около 60% от оцелелите реципиенти губят транспланта поради реакция на отхвърляне. Reichenberger и сътрудници докладват за смъртност 55-80% при имунокомпрометирани пациенти с инвазивна белодробна аспергилоза, които провеждат само медикаментозно лечение (16). Клиничен случай Пациент на 53 години е приет в Белодробно отделение на КПВБ по повод задух, температура до 38ºС и кашлица с отделяне на гъсти храчки с ръждив цвят. Оплакванията датират от около 20 дни преди хоспитализацията. Първоначално пациентът е бил лекуван в друго лечебно заведение с диагноза пневмония. Приложени са Пеницилин и Таваник с незадоволителен ефект. Пациентът е с бъбречна трансплантация, осъществена преди 10 години, от жив родствен донор – брат. Провежда имуносупресивно лечение със СелСепт, Преднизолон и Сандимун, започнато след трансплантирането на органа. От физикалния преглед се установиха бледи кожа и лигавици с тестовати претибиални отоци. При аускултация на белите дробове се установи изострено везикуларно дишане с пръснати дребни влажни незвънливи хрипове в двете основи и едри влажни звънливи хрипове в дясно средно и долно белодробни полета. Не се установиха патологични отклонения от останалите органи и системи. Бяха проведени неинвазивни и инвазивни изследвания с оглед диагностично уточняване. Отклоненията в лабораторните показатели са представени на Табл. 1. Установен е умерено изразен анемичен синдром, левкоцитоза с неутрофилия и лимфопения. Значимо повишени са показателите за остър възпалителен процес – СУЕ, С-реактивен протеин и фибриноген. Установява се хипопротеинемия и хипоалбуминемия, повишение на креатинина и уреята,

отговарящи на І степен на хронична бъбречна недостатъчност. Табл. 1. Хематологични и биохимични лабораторни показатели. Име на теста Хемоглобин Левкоцити ДКК неутрофили моноцити лимфоцити базофили Тромбоцити СУЕ C-реактивен протеин Урея Креатинин Общ белтък Албумин Фибриноген

Резултат 88g/l 17.3 10^9/L

Референтни стойности 120-160 3.5-10.5

91.1% 1.9% 6.8% 0.2% 274 10^9/L 120 mm/h 47 mg/L 30.3 mol/L 182 mkmol/L 58.0g/l 18.0g/l 7.39g/l

64.0% 6.9% 26.0% 0.6% 130-360 До 30 <5 3.2-9.2 74-127 60-83 35-53 2-4.5

случаи от клиничната практика ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

От проведения кръвно-газов анализ при хоспитализацията се установяват данни за лекостепенна хипоксемия (РаО2 – 79.7 mmHg; SatО2 – 96.0%) и нормокапния. Рентгеновата находка на бял дроб и сърце показва окръглена кухинна сянка с дебелина на стените около 7 mm, частично изпълнена с мекотъканни материи, разположена в дясно крайхилусно (Фиг.1). От компютъртомографското изследване на бял дроб и медиастинум се визуализират огнища на консолидация с

Фиг. 1. Рентгенография на бял дроб и сърце – окръглена кухинна сянка с дебелина на стените около 7 mm и частично изпълнена с мекотъканни материи, разположена в дясно крайхилусно.

Фиг. 2. Компютъртомография на бял дроб и медиастинум – огнища на консолидация с кавитации в трети и десети сегмент в дясно, двустранна нодуларна фиброза и липса на увеличени лимфни възли в хилусите, паратрахеално и в медиастинума. 51

случаи от клиничната практика

кавитации в трети и десети сегмент в дясна белодробна половина, двустранна нодуларна фиброза и липса на увеличени лимфни възли в хилусите, паратрахеално и в медиастинума (Фиг.2). От проведената фиброоптична бронИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА хоскопия се установяват данни за изразен възАСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА палителен процес, ангажиращ долен и горен ТРАНСПЛАНТАЦИЯ белодробни дялове в дясно. Пациентът спонтанно отдели храчки, които бяха изследвани, Tоракална Медицина като в едната от тях имаше некротична белоТом II, декември 2010, бр.4 дробна тъкан, изпратена за цитологично и хистологично изследване.

Фиг. 3. Цитологично изследване на храчка – cред слуз и дертрит се намират хифи, разклоняващи се дихотомно, под остър ъгъл, оцв. НЕ, х 20, 40.

Цитологичното изследване на храчка представя повлекла от слуз, детритни материи и обилие от хифи, разклоняващи се под остър ъгъл (Фиг. 3, 4). Направеното допълнително изследване на биопсично включен материал от храчка показва сенки от алвеоларни структури, фибрин, кръв и хифи от Aspergillus, както и микрокалцификати (Фиг. 5, 6). От микробиологичното изследване на бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) се изолират два представителя на Aspergillus species – Aspergillus niger и Aspergillus fumigatus. Въз основа на горепосочените резултати се прие, че се касае за инвазивна белодробна аспергилоза. Бе проведено лечение с itraconazole за период от шест месеца. В края на лечението пациентът е без субективни оплаквания, с нормализиране на лабораторните изследвания, резорбирана патологична находка от рентгеновото и компютър-томографско изследване, нормална ендоскопска находка. При контролното микробиологично изследване на БАЛ посявките останаха стерилни и от теста за латекс аглутинация не се установяват антигени на Aspergillus spp. Обсъждане Аспергилозата е една от най-важните опортюнистични инфекции след бъбречна трансплантация, които повлияват състоянието и прогнозата при тези пациенти. Развитието на инвазивна аспергилоза рано след проведена трансплантация се свързва с усложнен постоперативен период, наличие на повтарящи се бактериални инфекции или Сytomegalovirusболест, както и развитие/прогресиране на бъбречна недостатъчност. Късната инфекция се асоциира с имуносупресивно лечение, провеждано по повод хронична реакция на отхвърляне, дисфункция на алографта или посттрансплантационна бъбречна недостатъчност (3, 5, 14, 20). В представения от нас случай се касае за инфекция в късния период след трансплантация-

Фиг. 4. Материал включен за хистология – cенки, некротични материи с микрокалцификати, обилие от хифи с паралелен ход и дихотомно разклоняване.

Фиг. 5. Материал включен за хистология – cенки, Фиг. 6. Материал включен за хистология – cенки, некротични материи и обилие от аспергилусни хифи, некротични материи и обилие от аспергилусни хифи, оцв. Grocott, x 20, 40. оцв. Grocott, x 20, 40. 52

та, на фона на дългогодишна имуносупресивна терапия и хронична бъбречна недостатъчност І степен. Оплакванията при белодробна инфекция обикновено се проявяват с болки в гърдите, диспнея и хемоптое, но в началото някои пациенти могат да бъдат без оплаквания. Jantunen et al (8) описват група от 22 пациенти с инвазивна аспергилоза, като само в 50% от случаите е имало оплаквания от страна на дихателната система и в 32% пациентите са били фебрилни. Клиничната картина е неспецифична, като оплакванията са подобни на тези при белодробни тромбоемболични усложнения (8, 23). Рентгенологичните промени при остра инвазивна аспергилоза варират от нормален образ в около 10% от случаите до обширни алвеоларни консолидации. Това налага ранно провеждане на КТ при бъбречни реципиенти с белодробни оплаквания (7, 20, 23). В около 50% от случаите диагнозата може да бъде поставена чрез фибробронхоскопия, като поради ангиоинвазивния характер на заболяването трансбронхиалната биопсия е с по-висока диагностична стойност (17, 20). Съвременните диагностични методи включват полимеразоверижната реакция за Aspergillus – DNA и ензимните тестове за galactomannan, който е с чувствителност около 80-90% и специфичност около 95% (12, 15, 23). Прецизната диагноза се поставя след изолиране на Aspergillus species от секрети на респираторния тракт или биоп-

сия с визуализация на хифите в тъканите (17, 23). Отчетливата клинична картина за наличие на белодробна инфекция, данните от образните изследвания за консолидация и кавитация, и попадането на обилие от аспергилусни хифи в храчката на представения пациент, позволи да бъде поставена бърза и точна диагноза с насочена етиологична терапия. Това бе гаранция за успешното лечение в този случай. Изходът от инвазивната аспергилоза зависи от ранното започване на адекватно лечение. Общият отговор към лечение с amphotericin B и itraconazole е нисък – около 40% и в двата случая. Добър отговор се отчита при лечение с voriconazole – около 60% от пациентите с белодробна или трахеобронхиална аспергилоза. Той е особено ефикасен при лечение на инвазивната аспергилоза при бъбречни реципиенти. Лечението с Caspofungin трябва да се предприема само при липса на отговор към лечение с другите медикаменти. В някои случаи се съобщава за добри резултати от провеждане на комбинирана терапия (1, 2, 4, 6, 9, 10, 11, 19, 21, 22). При пациенти след бъбречна трансплантация и белодробни усложнения в ранния и късния следоперативни периоди трябва насочено да се търси и изключи възпалителен процес с микотична етиология. Ранната диагноза и своевременното лечение подобряват прогнозата и изхода от болестта и намаляват чувствително смъртността в тази група.

случаи от клиничната практика ИНВАЗИВНА БЕЛОДРОБНА АСПЕРГИЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Книгопис:

1. Alexander BD: Prophylaxis of invasive mycoses in solid organ transplantation. Curr Opin Infect Dis 2002; 15: 583 – 584. 2. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al: Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563 – 565. 3. Ergin F, Arslan H, Azap A, et al: Invasive aspergillosis in solid-organ transplantation: report of eight cases and review of the literature. Transpl Int 2003; 16:280 – 284. 4. Fohrer C, Fornecker L, Nivoix Y, et al: Antifungal combination treatment: a future perspective. Int J Antimicrob Agents 2006; 27S:25. 5. Gavalda J, Len O, San Juan R, et al: Risk factors for invasive aspergillosis in solid-organ transplant recipients: a case-control study. Clin Infect Dis 2005; 41:52 – 54. 6. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408 – 415. 7. Horger M, Einsele H, Schumacher U, et al: Invasive pulmonary aspergillosis: frequency and meaning of the “hypodense sign” on unenhanced CT. Br J Radiol 2005; 78:697 – 698. 8. Jantunen, E., Nihtinen, A. and Anttila, V.-J., Changing landscape of invasive spergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplant Infectious Disease 2008; 10: 156 – 161. 9. Kartsonis NA, Saah AJ, Lipka CJ, et al: Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect 2005; 50:196. 10. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, et al: Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39:797 – 802. 11. Maschmeyer G, Ruhnke M: Update on antifungal treatment of invasive Candida and Aspergillus infections. Mycoses 2004; 47:263 – 276. 12. Musher B, Fredricks D, Leisenring W, et al: Aspergillus Galactomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol 2004; 42:5517 – 5522. 13. Nicod LP, Pache JC, Howarth N: Fungal infections in transplant recipients. Eur Respir J 2001; 17:133 – 140. 14. Panackal AA, Dahlman A, Keik KT, et al: Outbreak of invasive aspergillosis among renal transplant recipients. Transplantation 2003; 75:1050. 15. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N: Diagnosis of invasive aspergillosis using a Galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2006; 42:1417 – 1427. 16. Reichenberger F, Habicht J, Kaim A, Dalquen P, Bernet F, Schlapfer R, et al. Lung resection for invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients with hematologic disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:885 – 900. 17. Segal BH, Walsh TJ: Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:707 – 171. 18. Silveira F, Paterson DL: Pulmonary fungal infections. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:242 – 246. 19. Singh N, Limaye AP, Forrest G, et al: Combination of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter, observational study. Transplantation 2006; 81:320 – 326. 20. Singh N, Paterson DL: Aspergillus infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005; 18:44 – 69. 21. Veroux M, Corona D, Gagliano M, et al: Voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis in kidney transplant recipients. Transplant Proc 2007; 39:1838 – 1840. 22. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al: Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46:327 – 360. 23. Weiland D, Ferguson RM, Peterson PK, Snover DC, Simmons RL, Najarian JS. Aspergillosis in 25 renal transplant patients. Epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and management. Ann Surg 1983;198:622 – 629.

Кореспонденция: д-р Венцислава Пенчева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска” Ул. „Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: vpencheva.bg@abv.bg 53

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) сВеТЛина В МраКа на наУКаТа велики

личности в медицината

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

д. Паскалев, д. Петкова УМБАЛ „Св.Марина” Варна, Медицински Университет „Проф. Д-р П.Стоянов” Варна Резюме Профeсор Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) е роден в Lennep (Германия). Завършва Политехническия Университет в Цюрих (Швейцария), а от 1888г. работи като професор в Института по Физика във Вюрцбург. На 08.11.1895г., експериментирайки в своята лаборатория с тръбата на Крукс, Röntgen открива неизвестни за науката до тогава лъчи, които могат да преминават през хартия и дърво. Нарича ги Х-лъчи. Изследователят е впечатлен, че Х-лъчите преминават през меки тъкани, поглъщат се от костите и така изобразяват скелетните структури в дълбочина. Röntgen съобщава за откритието си в своята прочута статия: “Ueber eine neue Art von Strahlen” („За един нов вид лъчи”), през 1895г. Х-лъчите са възприети и използвани за медицински цели само месец след тяхното откриване. През 1901г. W. C. Röntgen става първия носител на Нобелова награда за физика, за откриването на Х-лъчите. В негова чест те са наречени на името му. Ключови думи: рентгенови лъчи, Wilhelm Conrad Röntgen, история на медицината

велики личности в медицината

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) LIGHT IN THE DARKNESS OF SCIENCE

WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

D. Paskalev, D. Petkova UМHAT „St. Маrina” Меdical University “Prof. Dr. P. Stojanov” – Varna Abstract Prof. Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) was born in Lennep (Germany) and graduated at the Polytechnic Institute of Zurich (Switzerland). He served as a professor in the Department of Physic at the University of Würzburg. On November 8, 1895, Prof. W.C. Röntgen while working with the Crookes tube, discovered invisible rays, passing through paper and wood. He named the rays “X-rays”. Röntgen also established that X-rays were able to pass through human flesh, and it was possible to take a picture of the bone structures beneath the surface of the skin. Röntgen reported about the discovery in his famous article entitled “Ueber eine neue Art von Strahlen” published in 1895. The X-rays were seized upon and used in medicine within a month after their description. In 1901, W. C. Röntgen won the first Nobel prize for Physic for his discovery of the X-rays. In honor of Wilhelm Röntgen the X-rays were called on his name. Key words: X-rays, Wilhelm Conrad Röntgen, history of medicine

велики личности в медицината WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 1. Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923)

В края на XIX век немският физик Wilhelm Conrad Röntgen (Фиг.1) прави епохално откритие, което завинаги ще промени облика на медицината. Предшественици В средата на ХІХ в. немският физик Johann Wilhelm Hittorf (1824-1914) конструира стъклени тръби, които запълва с разредени газове и пропуска електричество през тях. Той описва флуоресценция на стъклото на тръбата, когато между електродите протича ток. За изучаването на това явление английският учен William Crookes(1832-1919) конструира тръба през 1879г., носеща негово име. В нея той създава вакуум и пропуска през разредената атмосфера електрически ток, с помощта на т.нар. Румкорфова спирала – индукционна бобина за получаване на високо променливо напрежение от източник с ниско напрежение. Лъчите, протичащи от катода към анода, Крукс нарича „катодни лъчи” и открива, че те променят своя праволинеен ход под действието на магнитно поле. За обяснение на това явление английският физик приема, че катодните лъчи представляват поток от отрицателно натоварени частици, твърдение, което не се приема от всички физици по това време (6). Решаващи за установяване на природата на катодните лъчи са експериментите на английския физик Joseph John Thomson (1856-1940); Нобелова награда -1906г.), проведени в Кавендишката лаборатория на Тринити Колидж, Кеймбридж. Той доказва (1897г.), че това е поток от „корпускули”, имащи „ маса много по-малка от масата на атома, на който и да е познат елемент; те са с една и съща характеристика, независимо от източника на получаване на отрицателното електричество”. Терминът „корпускули”, е заменен с названието „електрони”, предложено от ирландския физик и математик George Johnstone 56

Stoney през 1894г. (3). По този начин за учените от края на ХІХв. става ясно, че катодните лъчи са поток от негативно натоварени частици, наречени електрони (от старогръцката дума ,ήλεκτρον,electron - кехлибар,янтар). През 1880г. немският физик Eugen Goldstein (1850-1930), експериментирайки с тръбата на Крукс, описва флуоресценция на екрана, дори когато той е защитен от катодните лъчи. Покъсно J. Thomson изучавайки „корпускулите” в катодната тръба, също отбелязва флуоресценция на стъкло, намиращо се на около метър от апарата, но не отдава значене на явлението. Много физици от края на ХІХв. от опит знаят, че фотографските плаки в близост с катодна тръба се осветяват, дори и ако са грижливо опаковани в черна хартия и поместени в дървени касети. Никой от тях не предполага, че това може да се дължи на друг вид лъчи, различни от катодните. Някои, като W.Crookes, дори отправят рекламации към производителите, смятайки, че доставените плаки са дефектни (6). Curriculum vitae Wilhelm Conrad Röntgen е роден на 27. 03.1845 г. на ул. „Gänsemarkt” 1, в Lennep am Niederhein (днес Remscheid). Баща му, Conrad Röntgen (1801 - 1884), е фабрикант и текстилен производител, който в свободното си време се увлича от механика. Майка му, Charlotte Constanze, родена Frowein (1806 – 1888) произхожда от холандска фамилия от Утрехт, която поддържа приятелски и делови връзки със семейство Рьонтген. На първородния син е дадено името Вилхелм в чест на немския кайзер (2, 10, 11, 12). През 1848г. семейство Рьонтген се премества да живее в Апелдорн, Холандия. Тук младият Conrad Röntgen посещава начално и средно училище до 1861г. След това продължава обучението си в Техническото училище в Утрехт, където негови настойници са родителите на майка му. Неочаквано през 1863г. е изключен от всички немски и холандски гимназии, заради упорития си отказ да разкрие свой съученик, нарисувал в карикатурен стил един от училищните преподаватели. През 1863/64г. W.C. Röntgen се подготвя като частен ученик, за да положи матура. Поради предубеденост на екзаминатора, който е преподавал на Röntgen в техническото училище, младежът е умишлено провален на зрелостния изпит. По този начин, по ирония на съдбата, вратите на университета остават затворени за бъдещия учен (10, 11, 14, 22). За щастие младият Röntgen научава, че Политехническия Университет в Цюрих, Швейцария, приема за обучение и студенти, които не притежават диплом за завършено средно образование. Условие за постъпване е успешното полагане на тежък приемен изпит. Röntgen полага изпита и спечелва място за студент по приложна математика в Цюрих през 1865г. Негови учители са теоретичният физик R.J.E. Clasius (1822 - 1888), А.А.Е.Kundt (1839 -1894) и G.А. Zeuner (1828-1907). На 6. 08.1868

г. W.C. Röntgen получава диплома за „Машинен инженер” от Швейцарския Федерален Политехнически Университет. През 1869г. защитава научна дисертация с проучвания върху газовете. (Фиг.2) Двамата рецензенти - експерименталният физик А. Mousson и астрономът Rudolf Wolf (1816 -1893), дават положителна оценка на работата и на 22.06.1869г. на Röntgen е присъдено званието „Доктор по Философия”. През есента на 1869г. той се жени за Bertha Ludwig (1839-1919), дъщеря на собственика на ресторанта “Zum Gruenen Glas”(„При зеленото стъкло”). Гостилницата е разположена в близост до Политехническия университет и професори и студенти често се отбиват след учебните занятия на чаша бира. Притежателят на ресторанта е Johann Gottfried Ludwig, следвал в университета в Йена, който след революцията от 1830г., напуска Германия и се заселва в Швейцария. Вълнувайки се от живота на студентите, той им дава частни уроци по класически езици и фехтовка, а също превежда дисертации от немски на обичайния за науката по това време латински език. Семейството Рьонтген няма деца, но през 1887 г. приема в дома си шест годишната дъщеря на единствения брат на г-жа Bertha, Josephina Bertha (родена през 1881г.), като я осиновява през 1902г. (10, 11). През следващите години младият учен следва своя учител професор Аugust Kundt, като работи с него във Вюрцбург и Страсбург, който по това време е немски град . Тук W. C. Röntgen се хабилитира и на 13. 03. 1874 г. е назначен за частен доцент в новосъздадения Институт по физика. На 1.04.1875 г. W.C.Röntgen е назначен за професор по физика и математика в Селскостопанската академия в Хохенхайм във Вюртемберг. Тук обаче той не се чувства комфортно и за това с радост се въръща на 1.10.1876г., на поста втори физик в Страсбург, приемайки поканата на А.Kundt, заемайки поста. След смъртта на Johann Heinrich Buff (1805 - 1878), който 40 години ръководи Катедрата по Физика в Гисен, на 1. 04. 1879г. W.C.Röntgen е назначен на неговото място. През 1888 г. е поканен за професор и директор на Института по физика във Вюрцбург, където негов асистент е Wilhelm Wien (18641928), прочул се със своите проучвания за разпределението на излъчването на нагрято тяло по продължение на спектъра (2, 5, 6, 9, 21). Именно във Вюрцбург, Röntgen и съпругата му прекарват най-щастливите години от живота си, а на учения е съдено да направи своето епохално откритие. През 1894г. той е избран за ректор на университета и във встъпителната си реч заявява: „Университетът е училище, в което се посяват и отглеждат наука, образование и духовно развитие, място, където се полагат грижи за постигане на висшите стремежи, както на студентите, така и на преподавателите...” (10, 11, 21).

Откритието Според една мисъл на големия изследовател L.Pasteur (1822-1895), случайността помага на подготвения ум. Именно така се случва и на 8.11.1895г. в лабораторията на W.C. Röntgen. На CONRAD RÖNTGEN ерудирания изследовател прави впечатление WILHELM (1845 -1923) особеното светене на екран, покрит с бариев СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА платиноцианид, когато е включена тръбата на Крукс. Понеже уредът е добре обвит с черна хартия, а завесите на прозорците са плътно Tоракална Медицина спуснати, ученият приема, че се касае за непо- Том II, декември 2010, бр.4 знати до момента на науката лъчи, различни от катодните. Röntgen им дава наименованието „Х-лъчи”, по аналогия с неизвестната величина „Х” в математиката. След няколко седмици денонощен труд в лабораторията, ученият успява да характеризира основно новооткритите лъчи. Става ясно, че те не се отклоняват в магнитно поле и преминават през материали, непроницаеми за обикновената светлина. Освен това Х-лъчите проникват свободно през меките човешки тъкани, но се поглъщат от костите. Röntgen прави 6-минутна експозиция на лявата длан на съпругата си Берта. Когато промива плаката, в лабораторията се появява първата рентгенова снимка, извършена на човек Фиг. 2. Дисертационв историята на медицината. На нея ясно личат ният труд на W.C. Röntgen костите, както и масивния пръстен, надянат на (1869). безименния пръст. (Фиг 3). Нa 28.12.1895г. Röntgen предава за публикуване своето знаменито изложение „Ueber eine neue Art von Strahlen” („Зa един нов вид лъчи”; Фиг4), което е предназначено да бъде изнесено на заседание на Физико-медицинското дружество във Вюрцбург. В него ученият съобщава за направеното от него откритие (2, 4, 6, 13, 21). Още на първия ден от Новата 1896 година, Röntgen изпраща своето съобщение, заедно със снимката на ръката на Bertha на няколко известни учени в Европа, за да получи тяхното компетентно мнение: Arthur Schuster (1851 - 1934) от Манчестер, Friedrich Kohlrausch (1840 - 1910) от Гьотинген, Lord Kelvin of Larges (1824 - 1907) от Глазгоу , Jules Henri Poincare (1854 - 1912) от Париж и Franz Serafin Exner (1849 1926) от Виена. Franz Exner показва във Виена снимките на Röntgen пред малка група учени

велики личности в медицината

Фиг. 3. Рентгенова Фиг. 4. Ръкописен манускрипт и отпечатаната през снимка на ръката на Bertha Röntgen, 8.11.1895, 1895 г. знаменателна статия на W.C. Röntgen „Über (експозиция около 6 мин.). eine neue Art von Strahlen“. 57

- физици, между които е и Dr. Ernst Lechner. Неговият баща Z. K. Lechner е издател на престижния вестник “Die Presse“. На 5. 01.1896 г. на първа страница на “Die Presse” се появява обширна статия за откритието на Röntgen. В статията се WILHELM CONRAD RÖNTGEN съобщава за новия вид лъчи, които могат да (1845 -1923) СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА намерят приложение в медицината. (Фиг5) От австрийската столица необикновенната вест тръгва по света, подета от пресата в цяла ЕвроTоракална Медицина па. На 6.01.1896г. в лондонския Daily Chronicle Том II, декември 2010, бр.4 се появява ново съобщение за сензационното откритие, предадено по телеграфа от виенския кореспондент на вестника. В съобщението се посочва, че новите лъчи ще намерят приложение в медицината при диагностиката на костни фрактури, както и за идентифициране на попаднали в тялото куршуми. Новината за откритието се разпространява и публикува в различни американски вестници, включително New York Sun и St. Louis Dispatch., а на 23.01.1896 г. излиза от печат научната статия на W. C. Röntgen „Über eine neue Art von Strahlen” публикувана на различни езици (16, 17, 21). В историята на науката паметна остава датата 23.01.1896 година, когато на заседание на Физико-медицинското дружество във Вюрцбург, Röntgen представя своя забележителен доклад. Пред многобройната публика той демонстрира своето откритие, като подчертава, че проучванията върху Х-лъчите са все още в начален стадий. В хода на лекцията Röntgen предлага на известния анатом Rudolf Albert von Kölliker (1817 - 1905), да направи снимка на ръката му. Когато плаката е готова и демонстрирана, сред публиката избухват аплодисменти, а присъстващите имат впечатлението, че преживяват исторически момент за науката. Професор Kölliker, който председателствува заседанието отбелязва, че за 48 години членство във Физико-медицинското дружество, той не е присъствал на друга среща, на която да е представяно толкова значимо откритие. В своята реч известният анатом предлага новооткритите Х-лъчи занапред да носят името на своя откривател – Рентгенови лъчи. Предложе-

велики личности в медицината

Фиг. 5. Първото съобщение за откритието на Röntgen във вестник "Die Presse", Vienna, 5 January, 1896. 58

нието на професор Kölliker се приема с овации и ставане на крака. Обществеността проявява голям интерес към рентгеновите лъчи и тяхното използване (7, 15, 18, 19, 20). По това време почти всички университетски лаборатории разполагат с катодни тръби, които веднага са приспособени за медицински цели. Появяват се и първите фирми, които започват производството на специализирана рентгенова апаратура. А още в края на 1896г. в САЩ съдебната система приема рентгеновите снимки за доказателствен материал (4). В научните среди се заражда продължителна дискусия за характера на рентгеновите лъчи. Спорът е решен през 1912г. от именития немски физик Max von Laue (18791960; Нобелова награда 1914), който доказва електромагнитния характер на лъчите (3, 6). Четири месеца след откритието на Röntgen, френският физик Antoine Henri Becquerel (1852 -1908), открива радиоактивността (Бекерелови лъчи). Откритието на Röntgen дава повод в пресата да се публикуват голям брой шаржове, стихотворения и хумористични текстове. През 1896г. се появява театрална пиеса със заглавие: „Х-лъчите или господин Röntgen Ви изважда на светло” (8), a във Вюрцбург студентите създават и пеят песен в чест на откривателя. За отбелязване е, че и известният български писател Светослав Минков, създава разказ със заглавие „ Дамата с рентгеновите oчи” . Световно признание През 1901г. W.С. Röntgen получава първата Нобелова награда за физика. В Стокхолм на 10.12.1901г., той приема наградата лично от ръцете на престолонаследника. ( Фиг.6) През същата година Нобелов лауреат за химия е Jacobus Henricus van't Hoff (1852 - 1911) от Берлин, а за физиология и медицина прочутият ученик на R.Koch-Emil von Behring (1854-1917). На самата церемония по награждаването W.C.Röntgen не изнася доклад, както е предвидено по протокола. Само на тържествения обяд благодари с няколко думи за честта и уверява присъстващите, че наградата за него е стимул да продължи да работи безкористно за науката в полза на човечеството. Сумата от 50 000 крони, придружаваща наградата, Röntgen завещава на Университета във Вюрцбург "... за свободно ползване на годишни лихви, за научни цели... ". Ученият отказва да патентова откритието си и по този начин то завинаги остава достояние на хората от целия свят (2, 5, 21). Последни години Последните двадесетина години от живота си ученият прекарва в Мюнхен, където е директор на Института по физика. Семейство Röntgen пътува за пролетните ваканции найчесто в Италия, в Каденабия на езерото Комо, а през лятото почива в Понтресина, Швейцария. Там се среща с приятели и заедно правят планински походи. Röntgen е запален ловец и

Фиг. 6. Диплом за присъждане на Нобеловата награда на W.C. Röntgen.

през 1904 г., става собственик на ловна къща във Weilheim (10, 11, 21). Големият учен преживява тежко загубата на съпругата си Bertha, починала през октомври 1919г. От 1922г. у Röntgen се появяват първите чревни оплаквания, а малко по-късно посредством откритите от него лъчи, е диагностициран тумор на дебелото черво. В средата на януари 1923г. той все още работи в лабораторията и участва в срещи на факултета. Шест дни преди смъртта си е прикован на легло от фаталната болест и умира на 10.02.1923г. Тялото му е кремирано, а пепелта е погребана в старото гробище на Гисен, заедно с останките на неговите родители и на Bertha (Фиг. 7) (10, 11, 21). Преди смъртта си Рьонтген пожелава целият му архив да бъде изгорен, което затруднява съвременните изследователи на делото му (2). Рентгенологията в България-началото Първият рентгенов апарат за диагностич-

ни нужди е доставен и започва работа на 1.05.1903г. в Александровска болница в София. По това време управител на лечебното заведение е д-р Алекси Христов (1849-1913), възрожденски лекар и един от строителите на българското здравеопазване след Освобождението. Той командирова за три месеца в Берлин младия тогава д-р Васил Моллов (по-късно проф. Моллов) с цел да усвои новата техника, който след завръщането си въвежда рентгеновите изследвания в ежедневната клинична практика. По-късно проф. В.Моллов (1875- 1938) си спомня за този период: „Д-р Ал. Христов има и заслугата да достави рентгенов апарат за болницата. Последният беше изписан направо от Санитарната дирекция от фирмата Koch и Sterzel в Chemniz, а след няколко седмици аз бях посочен от д-р Христов да бъда командирован в Германия, за да се запозная с рентгенологията. На болницата се достави една бобина с 60 с. искрова дължина и живачен прекъсвач, който трябваше постоянно да се поправя. Във всеки случай рентгеновия апарат беше монтиран от мене и започна да действа към 1.05.1903г. след моето завръщане" (1). Така само няколко години след тяхното откриване, рентгеновите лъчи навлизат в клиничната практика у нас.

велики личности в медицината WILHELM CONRAD RÖNTGEN (1845 -1923) СВЕТЛИНА В МРАКА НА НАУКАТА

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Фиг. 7. Гробът на Röntgen в Гисен.

Книгопис:

1. Моллов, В. Из историята на Александровска болница: Бълг.клиника; 9; 1937; N11; 601-607. 2. Пенесян,В. Чудесните лъчи; София; ДИ „Техника”; 1979 3. Симънс, Дж. Стоте най-влиятелни учени от древността до наши дни; София; Репортер; 1998; 135-137; 229-231. 4. Фридмън, М,Д. У.Фрийдлънд; Десетте най-велики открития в медицината, София, ЛИК, 2000, 143 – 163. 5. Хард, М. 100-те най-влиятелни личности в историята на човечеството; София;Репортер,1994; 276 – 278. 6. Чолаков,В. Нобеловите награди. Учени и открития (1901-1982); София, Партиздат, 1983, 44 – 50. 7. Becher W. Zur Anwendung des Röntgenschen Verfahrens in der Medizin. Dtsch Med Wsch; 1896; 22: 202. 8. Becks J, Die X-Strahlen. B. Kleine, Paderborn; 1896 9. British medical journal; The discovery of X rays London; nov. 3, 1945; 608 – 609. 10. Glasser, 0. Wilhelm Conrad Rdntgen and the Early History of the Roentgen Rays. London, John Bale, Sons and Danielson; 1933 11. Glasser O, Wilhelm Conrad Röntgen. 2. Auflage, Springer Verlag, Berlin, Göttingen, Heidelberg; 1959 12. Haberling, W. Geburtshäuser berühmter Ärzte; Therapeutische Berichte, 6,1929; N11; 415 – 418. 13. Haggаrd H. The doctor in History, Barnes&Noble, New York, 1996, 317 – 334. 14. Lossen H. W, W. C. Röntgen zum 27. März 1945 - Ein Vortrag. Drei-Kreise-Verlag Fritz Knapp GmbH, Baden-Baden; 1948 15. Posner E.;Reception of Rontgen's Discovery in Britain and U.S.A; British Meical Journl, 1970, 4, 357 – 360. 16. Röntgen W C, Über eine neue Art von Strahlen; (in verschiedenenSprachen) (u. a.: A new kind of ray, a preliminary communication;1896. (1896) Nature [London] 53: 274 (23.01.1896) (1896) Electrican [London] 36: 415 (24.01.1896) (1896) L'Eclair. Electr. [Paris] 6: 241 (08.02.1896) (1896) Science 3: 227 (14.02.1896) (1896) J. Physique 3: 101 (März 1896) 17. Röntgen, W .C, Sitzungsberichte der Physikal-Medicin Gesellschaft in Wfurzburg, 1895;29, 132. 18. Röntgen, W. C,Sitzungsberichte- der Physikal-Medicin Gesellschaft in Wfirzburg, 1896;30,11. 19. Röntgen, W. C. Dritte Mitt., S.B. Preuss. Akad. Wiss. 1897;26, 576 – 92. 20. Röntgen W C (1897) Weitere Beobachtungen über die Eigenschaften der X-Strahlen. а.Math u naturw Mitt a d Sitzungsber preuß Akad Wiss; Physik-math Kl: 392; b.Ann Physik N F 64 (1898) 18 21. Underwood E. A., Wilhelm Conrad Rontgen (1845-1923) and the Early Development of Radiology; Proceedings of the Royal Society of Medicine ; XXXVIII, Маy 2;1945; 697 – 706. 22. Zehnder L (1935) Wilhelm Conrad Röntgen, Briefe an L. Zehnder. Rascher & Cie.A.-G. Verlag, Zürich (1935)

Кореспонденция: доц. д-р Добрин Паскалев, д.м Клиника по Нефрология и диализа УМБАЛ „Св.Марина” Варна МУ – Варна Бул. “Хирсто Смирнениски”1 Варна 9010 e-mail: dobrinpaskalev@yahoo.com 59

МедиЦинсКи исТОриЧесКи КаЛендар велики

личности в медицината

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

д. Паскалев, д. Петкова, д. радойнова УМБАЛ „Св.Марина”Варна - МУ “Проф.д-р Параскев Стоянов” Варна “… за да не изчезне с течение на времето споменът за извършеното от хората...” Херодот (465 г. пр. н.е. – 425г. пр. н.е.)

Jean Henri Dunant (1828-1910)

30 .10.2010 г. 100 години от смъртта на Henri Dunant Животът на Henri Dunant е въртележка от успехи и провали. Веднъж той е безкомпромисен в своята позиция, а друг път безпомощен срещу приятел. Неговата устойчивост дава живот на Червения кръст, а идеите му все още стоят като лайтмотив в мисията и визията на тази институция. Henri Dunant е роден на 8.05.1828г. в калвинистко, строго протестантско семейство на швейцарски търговец. Обучава се в банка. През 1859г. става свидетел на битката при Солферино в Италия, в която сутринта на 24. Юни участват повече от 100 000 войници и много от тях загиват. Без мандат и мисия, той се грижи за ранените и умиращите, организира селяните да се включат в лечението и се ангажира с това, последните думи на мъртвите бъдат предадени на близките им. Връщайки се обратно в Швейцария, той пише "Спомени от Солферино". През ноември 1862г., излиза първото издание на книгата, която Dunant разпраща на европейските владетели. В родния си град Женева вдъхновява млади хора за създаването на алтернативно общество, което да се грижи доброволно за ранените във войните. Идеята се посреща в Европа с голям интерес и довежда до създаването на Червения кръст и до подписването на първата Женевска конвенция от 1864г. По негова инициатива със седалище в Женева се създава Международния комитет на Червения кръст. През 1867г. Dunant банкрутира. Обществото го избягва и това е удар, от който той никога не ще се възстанови. Подава оставка и заминава за Париж, където временно е без дом, но идеята му за Червения кръст оцелява. Dunant е обявен за почетен член на обществата на Червения кръст в Австрия, Холандия, Швеция, Прусия и Испания. На 1 февруари 1875г. по инициатива на Dunant в Лондон се провежда конференция, посветена на окончателното премахване на робството. Следват години на живот в бедност. Dunant живее в Италия, в Елзас и разчита на гостоприемството и помощта на няколко приятели. Десет години прекарва в дома на пастор Wagner в Щутгарт. През 1887г. Dunant се установява в Швейцарското село Heiden AR, където най-накрая намира покой. С помощта на приятели се съвземa и пише мемоарите си. С различните си публикации получава обществено при-

знание и през 1901г. получава първата Нобелова награда за мир. Умира на 30 Октомври 1910г. и е погребан в гробището Sihlfeld в Цюрих. Днес неговият гроб е място за поклонение на стотици хора от целия свят. 07.12.2010 г. 200 години от рождението на Theodor Schwann – именит немски физиолог и клетъчен биолог. Роден на 7-ми декември 1810г. в Нойс, близо до Дюселдорф. Дипломира се в колежа на йезуитите в Кьолн, учи естествени науки и медицина в Бон, Вюрцбург и Берлин. До 1839г. работи като асистент на физиолога Johannes Muller в Берлин, брилянтен университетски преподавател, обучил повечето немски физиолози от 19 век. През 1836г., все още в университета в Берлин, той открива и описва пепсина, първият ензим, изолиран от животинска тъкан. През 1838г. Schwann става професор в белгийския университет Leeuven, а през 1848г. е назначен в Университета на Lüttich. По това време той открива, че ферментацията на захарта и нишестето, не е само химически, но и жизнен процес. Изследва мускулното съкращение и структурата на нервните клетки, открива набраздени мускули в горната част на хранопровода и миелиновата обвивка на периферните нерви, като откритите от него клетки и до днес, в негова чест носят името „клетки на Schwann”. Т. Schwann въвежда термина "метаболизъм", за да опише химичните промени, които се наблюдават в живата тъкан. Той формулира, основния принцип в ембриологията, че яйцеклетките са единични клетки, които се развиват в сложни организми. През 1839г. Schwann и Маtthias Schleiden разработват Клеткъчната теория, която идентифицира клетките като основни частици на растенията и животните. Schwann и Schleiden установяват, че някои организми са едноклетъчни, докато други – многоклетъчни, че клетките са изградени от мембрани и ядро, като основни клетъчни елементи и ги описват чрез сравняването на различни животински и растителни тъкани. Тези наблюдения и клетъчната теория Schwann обобщава в класическата си работа „Mikroskopische Untersuchungen der Uebereinstimmung in der Struktur und dem Wachstum der Tiere und Pflanzen” (”Микроскопски изследвания за съответствието в структурата и растежа на растенията и животните”), публикуванa през 1839г. Теорията на Schwann стимулира каскада от научни изследвания. Днес Т. Schwann е смятан за основател на съвременната хистология. Ученият се занимава интензивно с физиологията на дишането и изобретява първия функциониращ дихателен апарат, подпомагащ дишането, кислородната обмяна и кръвообръщението. Умира в Кьолн на 11.01.1882 г. на възраст от 71 години. 15.9.2010 г. 120 години от рождението на Agatha Mary Clarissa Christie. А. Christie е родена на 15 септември 1890г. в Торки, Англия, като трето дете в семейството на американец и британка. Не особено заможно, семейство Милър успява да й осигури, както домашно училище, така и обучение във Франция, за да може да получи добро за времето си образование. По време на Първата световна война Agatha Christie работи като милосърдна сестра в болница. Именно тогава тя написва първата си детективска история, в която жертвата е погубена чрез отрова. Гениалната английска писателка е голям „специалист” в областта на смъртоносните разтвори. Това установяват двама немски учени след обстойно изучаване на творчеството й. Убийствата чрез отравяне и Изтока са двете централни теми в произведенията й. Лекарите V. Schneider и B. Risselmann определят, че сред разнообразните отрови, използвани от писателката, наред с цианкалия, фигурират такива смъртоносни вещества като стрихнин и солна киселина. Сред тях е даже талият, малко известен тежък метал, получен за първи път през 1896г. и използван за убийство година по-късно. А. Christie е добре запозната и с отровното действие на никотина, използван за първи път за убийство през 1850г. През 1914г., бъдещата писателка се жени за полковник Archibald Christie, авиатор от Кралския летателен корпус. През 1930г. се омъжва повторно, за известния британски археолог сър Max Mallowan, когото

велики личности в медицината МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Theodor Schwann (1810-1811)

Agatha Mary Clarissa Christie (1890-1976)

велики личности в медицината МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

Julius Wagner von Jauregg (1857 -1940)

William Heberden (1710–1801)

Кореспонденция: Доц. д-р Добрин Паскалев, д.м , Клиника по Нефрология и диализа, УМБАЛ „Св.Марина” Варна, МУ Варна, Варна, 9000 бул.” Хр.Смирненски” 1 е-mail :dobrinpaskalev@yahoo.com 62

по-късно често придружава на разнообразни експедиции. Със своето творчество А. Christie става един от символите на Великобритания. Наричат я Кралицата на криминалния роман. Произведенията й са найиздаваните след Библията и творбите на Шекспир. Сред тях паметни остават: "Десет малки негърчета", "Убийство край Нил", "Убийство на игрището за голф", "Азбучни убийства". За цялостната си заслуга към литературата и изкуството, през 1971г. А. Christie е ръкоположена за Дама на Британската империя. Умира на 12 януари 1976 г., на 85-годишна възраст, в Уелингфорд, Оксфордшир 27.09.2010 г. 50 години от смъртта на Julius Wagner von Jauregg, aвстрийски лекар, завършил медицина във Виена през 1880г. Jauregg работи като асистент и доцент във Виенската Клиника по Неврология и психиатрия (1883-1889). По-късно става професор по невропатология и психиатрия в Грац (1889-1890). Ръководител на Клиника по Психиатрия във Виена през периода 1893-1928г. Световна слава придобива с проучванията си върху прогресивната парализа и нейното лечение чрез заразяване с малария. Пръв научно формулира принципите на това лечение и го прилага при невросифилис, мултиплена склероза и шизофрения. Носител на Нобелова награда за медицина през 1927г. за новия метод, въведен от него, за лечение на невросифилис. 08.2010 г. 300 години от рожденето на William Heberden (1710- 1801), английски лекар и ревматолог със световна известност поради назованите на неговото име възли на крайните фаланги на пръстите. Със своите здрав разум, скептицизъм и фино, сухо чуство за хумор, той изцяло може да се нарече типичен представител на английския национален характер. Въпреки, че не достига постиженията на своите сънародници Bacon (1214–1292), William Harvey (1578–1657) или Thomas Sydenham (1624– 1689), той се подрежда с чест в галерията на знаменитите английски лекари от това време – Benjamin Collins Brodie (1783–1863), Richard Bright (1789–1858),Thomas Addison (1793–1860) и не напразно е наречен от съвременниците си „Hippokrates на 18-ти век”, „Rousseau в медицината”, а Sir William Osler го определя като „английския Celsus”. Heberden е роден през август 1710 в Лондон. През 1724г. е студент в St John’s College в Кеймбридж, където през 1732г. става магистър, а през 1739г. придобива докторска титла. Следващите десет години работи в Кеймбридж като практикуващ лекар, а през 1746г. се преселва в Лондон. През 1749г. е избран за член на Royal Society. През 1766г., той препоръчва на London College of Physicians първия дизайн на изданието Medical Transactions, в което да се събират и публикуват материали, които да илюстрират историята или лечението на болестите. Планът е приет веднага и три тома са последователно представени пред обществеността. Heberden, публикува няколко статии във Phil. Trans. of the Royal Society, и документира описанията на варицелата (1767г.) и ангина пекторис (1768г. ). В неговия труд „Commentarii de morborum histori et curatione”, резултатите от внимателното наблюдение и подробните бележки, направени до леглото на болните са публикувани през 1802г., a след това преиздадени многократно. William Heberden пръв описва типичните възли по костите на дисталните фаланги при определени форми на артроза – „възлите на Heberden”. Умира на 17 май 1801 г.

In Memoriam

Tоракална Медицина Том II, декември 2010, бр.4

WALTER SIEGENTHALER (1923–2010) На 24 Окт. 2010г. в Цюрих почина Professor Walter Siegenthaler. Той със сигурност е един от най-известните и уважавани интернисти от немско-говорящите страни в цял свят, една от малкото личности в областта на медицината, чието име е известно с преведените на много други езици учебници, които остават негова запазена марка. Диференциалната диагноза на вътрешните болести и Клиничната патофизиология са все още едни от учебниците, които съпътстват всеки студент по време на обучението му в специалността медицина. Сериозен ангажимент по време на целия живот на Рrof. Siegenthaler е обучението и развитието на млади лекари, както в клинично направление, така и по време на конференции и срещи. Всеки, който е имал привилегията да преживее една негова лекция, вероятно ще запомни за цял живот колко важни наред с дисциплината са практическите познания по представените теми. Интересна е работата му като редактор и издател на много медицински списания. Като специален знак за ангажимента си към младите учени Walter и Gertrud Siegenthaler основават през 2003г. фондация Siegenthaler, която всяка година присъжда стипендии за научно-изследователска дейност. Медицинската кариера на Siegenthaler започва и завършва в Университетската болница в Цюрих. Тук той учи и завършва обучението си като специалист по вътрешни болести. След кратка практика като оберарцт в Кантоналната болница в St. Gallen се връща заедно със своя ръководител Prof. R. Hegglin в Цюрих. След хабилитация и изследователска дейност в САЩ, през 1968г. става директор на Поликлиника в Бон, а през 1970г. заема поста на починалия си бивш шеф в Университетската болница в Цюрих. Тук той изгражда клиника, която придобива слава на международно признат медицински и научен център, в който са разработени много иновативни методи, намерили успешно клинично приложение. Сред тях са ендоскопските процедури на жлъчните пътища, както и първата коронарна дилатация през 1977г. Със смъртта на професор Siegenthaler медицината загуби една от своите големи личности, които оформият облика на специалността „Вътрешни болести”, един изтъкнат изследовател, учител и лекар със специално излъчване. Дълбок поклон! 63

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО КардиОТОраКаЛна ренТГенОЛОГиЯ BULGARIAN SOCIETY OF CARDIOTHORACIC RADIOLOGY новини През месец август 2010г. се проведе Учредително събрание на Българското Дружество по Кардиоторакална Рентгенология (БДКТР). Негова основна цел е да обедини медицинските специалисти, занимаващи се с образна диагностика на заболяванията на белия дроб и сърцето, като изгражда навици и умения за работа в мултидисциплинарен екип. Тази цел е залегнала и в Устава на дружеството, отваряйки го за широк кръг медицински специалности. Непосредствени задачи на новосформираното дружество са създаването на стандарти за добра медицинска практика в областта; изработване на програми за обучение по образна диагностика; организация на работни срещи, семинари и курсове за следдипломна квалификация, както и утвърждаването му като професионален консултант на МЗ, здравно-осигурителните фондове и други институции в областта на образната диагностика на заболяванията на белите дробове и сърцето. Дружеството е организирано с активното участие на проф. М. Аудкерк, под егидата на Европейската Асоциация по Кардио Рентгенология и е регистирано като сдружение с нестопанска цел, ръководено от Управителен съвет с четиригодишен мандат, избран от Общо събрание. Председател на Българското Дружество по Кардиоторакална Рентгенология е доц. д-р Галина Кирова, завеждащ отделение по образна диагностика в Токуда Болница София. Научен секретар е д-р Марин Пенков, лекар в Отделение по Образна диагностика на Университетска Болница “Св. Иван Рилски”. Членове на Управителния съвет са доц. д-р Елисавета Вълчева, ръководител на Клиника по Образна диагностика към Национален Кардиологичен Център, д-р Весела Стойнова, лекар в сектор Компютърна томография на Университетска болница “Св. Екатерина” и д-р Диляна Балева, асистент към Катедра по Образна диагностика на Университетска болница Варна. Българското Дружество по Кардиоторакална Рентгенология има свой интернет сайт – www.bsctr.bg, на който може да се получи допълнителна информация за дейността, условията за членство и мероприятията запланувани за 2011 година.

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. Библиографските източници се цитират по следния начин: * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg Тел./ Факс: 0887 250 037

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827