Thoracic medicine journal issue 11 by Alex Simidchiev

horacic

оракална

edicine

едицина

Official journal of the Bulgarian Respiratory Society

МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ ИНХАЛАТОРНИТЕ КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ. ВЪЗМОЖНОСТИ НА КОМБИНАЦИЯТА БУДЕЗОНИД/ФОРМОТЕРОЛ МЯСТОТО НА МОНТЕЛУКАСТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА АСТМАТА ПРИ ВЪЗРАСТНИ

INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PULMONARY MANIFESTATIONS OF NEUROMUSCULAR DISEASES RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/FORMOTEROL COMBINATION THE PLACE OF MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF ASTHMA IN ADULTS

ИМУНОХИСТОХИМИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА СТРЕСА – alphaB-crystallin И Hsp27 – ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ КАРЦИНОМИ

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS alphaB-crystallin AND Hsp27 - EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

РОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН ДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ ШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ

ROLE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC SHOCK IN DEVELOPMENT OF MULTIPLE ORGAN FAILURE IN PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA

Toм IV 2012 брой 1 Volume IV 2012 Issue 1 1

съдържание МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗА (втора редакция, декември 2009) стр. 4

тема на броя

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ Т. Шмилев, И. Генева, М. Йосифов, И. Янков, Б. Маринов, И. Иванов стр. 11

обзори

РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ Н. Йорданов стр. 26 ИНХАЛАТОРНИТЕ КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ. ВЪЗМОЖНОСТИ НА КОМБИНАЦИЯТА БУДЕЗОНИД/ФОРМОТЕРОЛ Я. Иванов, Н. Кючуков стр. 47 МЯСТОТО НА МОНТЕЛУКАСТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА АСТМАТА ПРИ ВЪЗРАСТНИ В. Пенчева

оригинални статии

ИМУНОХИСТОХИМИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА СТРЕСА – alphaBcrystallin И Hsp27 – ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ КАРЦИНОМИ Д. Маринова, Я. Славова, Н. Трифонова, Вл. Максимов, Д. Петров стр. 64

случаи от клиничната практика

РОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН ДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ ШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ Ю. Ананиев, В. Рамдан, В. Велев, Г. Арабаджиев, М. Гълъбова стр.78

in memoriam новини писма до редакционната колегия

стр. 56

ПРОФЕСОР Д-Р ПЕТЪР ДОБРЕВ

стр. 87

КРАТКА ПРЕДВАРИТЕЛНА НАУЧНА ПРОГРАМА – 4ти НАЦИОНАЛЕН КОНГРЕС НА БЪЛГАРСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ, 14 – 17 ЮНИ 2012, СОФИЯ стр.88 ДИАЛОГ ВЪРХУ "ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ" стр. 90

CONTENTS INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE (Second edition, December 2009)

р. 4

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PULMONARY MANIFESTATIONS OF NEUROMUSCULAR DISEASES Т. Shmilev, I. Geneva, М. Iosifov, I. Yankov, B. Marinov, I. Ivanov р.11

editorials

RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

reviews

N. Yordanov

р.26

INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/FORMOTEROL COMBINATION Y. Ivanov, N. Kyuchukov р. 47 THE PLACE OF MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF ASTHMA IN ADULTS V. Pencheva

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS D. Marinova, Y. Slavova, N. Trifonova, Vl. Maksimov, D. Petrov

р.56

original articles р. 64

ROLE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC SHOCK IN DEVELOPMENT OF MULTIPLE ORGAN FAILURE IN PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA J. Ananiev, V. Ramdan , V. Velev , G. Arabadjiev, M. Gulubova р. 78

case presentations

PROFESSOR DR PETAR DOBREV

in memoriam news

р. 87

BRIEF ADVANCED SCIENTIFIC PROGRAMME – 4TH NATIONAL CONGERSS OF BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY, 14 – 17 JUNE 2012, SOFIA р. 88 DIALOGUE ON "PHARMACOLOGICAL SYNERGISM IN MANAGEMANT OF OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE"

р. 90

letters to editors

МеждУнарОдни сТандарТи За Грижи При ТУБерКУЛОЗа (втора редакция, декември 2009) Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Скъпи колеги, През 2006 година бе публикувана първата редакция на Международните стандарти за грижи при туберкулоза. Това е един документ с изключително значение, който е в синхрон с всички съществуващи и одобрени международни препоръки, и който е предвиден да допълва локалните и национални програми за борба с туберкулозата. Благодарение на международна субсидия, спечелена от Българското дружество по белодробни болести, успяхме да преведем и отпечатаме първата редакция на стандартите в джобен, и в пълен вариант. През декември 2009 година бе публикувана втората редакция на Международните стандарти за грижи при туберкулоза. Предоставяме на вашето внимание превод на новите стандарти. Пълният текст на документа на английски език може да видите на www.istcweb.org Д-р Анахид Торосян, д.м. Медицински Университет гр. Пловдив 4

INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

(Second edition, December 2009)

Dear colleagues, In 2006 the first edition of the International Standards for Tuberculosis Care was published. This is a document of great importance, which is in agreement with all current and endorsed international guidelines and is intended to be complementary to local and national tuberculosis control policies. Thanks to an international grant that was won by the Bulgarian Respiratory Society we were able to translate and publish the first edition of the standards, both in a pocket and a full text version. In December 2009 the second edition of the International Standards for Tuberculosis Care was published. We bring to your attention the translation of the new standards. The full text of the document in English is posted on www.istcweb.org Anahid Torossian, M.D., Ph.D. Medical University Plovdiv

СТАНДАРТИ ЗА ДИАГНОЗА Стандарт 1. Всички лица с необяснима по друг начин продуктивна кашлица, продължаваща две-три седмици или повече, трябва да бъдат изследвани за туберкулоза. Стандарт 2. Всички пациенти (възрастни, подрастващи и Торакална Медицина деца, в състояние да отделят храчки) със съмТом IV, март 2012, бр.1 нение за белодробна туберкулоза трябва да дадат най-малко две храчки за микроскопско изследване в сертифицирана лаборатория. По възможност, поне единият материал трябва да е ранна сутрешна храчка. Стандарт 3. При всички пациенти (възрастни, подрастващи и деца) със съмнение за извънбелодробна туберкулоза е необходимо да се осигурят подходящи материали от подозираната локализация, които да бъдат изследвани с микроскопия, с посявка и хистопатологично. Стандарт 4. Всички лица с промени в рентгенографията на гръден кош съмнителни за туберкулоза трябва да дадат храчки за микробиологично изследване. Стандарт 5. Диагнозата на белодробната туберкулоза с отрицателна директна микроскопия трябва да бъде базирана на следните критерии: поне две негативни директни микроскопии (включително поне една ранна сутрешна храчка), промени в рентгенографията на гръден кош съответстващи на туберкулоза и липса на отговор спрямо широкоспектърна антибиотична терапия (Внимание: тъй като флуорохинолоните са активни по отношение на M.Tuberculosis complex и поради това могат да доведат до временно подобрение при пациенти с туберкулоза, те трябва да бъдат избягвани). При такива пациенти трябва да се изследва посявка. При пациенти с тежко заболяване или такива с известна, или подозирана НІV инфекция диагностичната оценка трябва да се ускори и ако клиничните данни говорят силно в подкрепа на туберкулоза - трябва да се започне противотуберкулозно лечение. Стандарт 6. При всички деца със съмнение за интраторакална туберкулоза (т.е. белодробна, плеврална и на медиастинален или хилусен лимфен възел) трябва да се търси микробиологична верификация с изследване на храчки (получени с откашляне, стомашна промивка или индуцирана храчка) чрез директна микроскопия и посявка. В случай на отрицателен резултат диагнозата трябва да се базира на рентгенографски образ съответстващ на туберкулоза, комбиниран с анамнеза за контакт с бацилоотделител, данни за туберкулозна инфекция (позитивно Манту или интерферон-гама тест) и клинични белези насочващи към туберкулоза. При деца със

МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗА

STANDARDS FOR DIAGNOSIS Standard 1. All persons with otherwise unexplained productive cough lasting two-three weeks or more should be evaluated for tuberculosis. Standard 2. All patients (adults, adolescents, and children who are capable of producing sputum) suspected of having pulmonary tuberculosis should have at least two sputum specimens submitted for microscopic examination in a quality-assured laboratory. When possible, at least one early morning specimen should be obtained. Standard 3. For all patients (adults, adolescents, and children) suspected of having extrapulmonary tuberculosis, appropriate specimens from the suspected sites of involvement should be obtained for microscopy, culture, and histopathological examination. Standard 4. All persons with chest radiographic findings suggestive of tuberculosis should have sputum specimens submitted for microbiological examination. Standard 5. The diagnosis of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis should be based on the following criteria: at least two negative sputum smears (including at least one early morning specimen); chest radiographic findings consistent with tuberculosis; and lack of response to a trial of broadspectrum antimicrobial agents. (Note: Because the fluoroquinolones are active against M. tuberculosis complex and, thus, may cause transient improvement in persons with tuberculosis, they should be avoided.) For such patients, sputum cultures should be obtained. In persons who are seriously ill or have known or suspected HIV infection, the diagnostic evaluation should be expedited and if clinical evidence strongly suggests tuberculosis, a course of antituberculosis treatment should be initiated.

Standard 6. In all children suspected of having intrathoracic (i.e., pulmonary, pleural, and mediastinal or hilar lymph node) tuberculosis, bacteriological confirmation should be sought through examination of sputum (by expectoration, gastric washings, or induced sputum) for smear microscopy and culture. In the event of negative bacteriological results, a diagnosis of tuberculosis should be based on the presence of abnormalities consistent with tuberculosis on chest radiography, a history of exposure to an infectious case, evidence of tuberculosis infection (positive tuberculin skin test or interferongamma release assay), and clinical findings suggestive of tuberculosis. For children suspected of

съмнение за извънбелодробна туберкулоза е необходимо да се осигурят подходящи материали от подозираната локализация, които да бъдат изследвани с микроскопия, с посявка и хистопатологично.

having extrapulmonary tuberculosis, appropriate specimens from the suspected sites of involvement should be obtained for microscopy and for culture and histopathological examination.

СТАНДАРТИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ

STANDARDS FOR TREATMENT

Стандарт 7. Всеки лекар, лекуващ пациент с туберкулоза, поема важната отговорност към общественото здраве да предотврати трансмисията на инфекцията и развитието на лекарствена резистентност. За да изпълни тази отговорност той не само трябва да изпише правилно лечение, но и да използва възможностите на наличните здравни служби и други агенции, както и да бъде способен да оцени степента на сътрудничество от страна на болния, и да вземе мерки когато липсва такова. Стандарт 8. Всички пациенти (включително и тези с НІV инфекция), които не са били лекувани предварително, трябва да получават международно възприета комбинация от основни противотуберкулозни лекарства с известна бионаличност. Началната фаза трябва да се състои от 2 месеца isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA) и ethambutol (EMB). Продължителната фаза трябва да включва isoniazid и rifampicin за четири месеца. Дозите на противотуберкулозните лекарства трабва да са съобразени с международните препоръки. Комбинации с фиксирани дози от два медикамента (isoniazid и rifampicin), три медикамента (isoniazid, rifampicin и pyrazinamide) и четири медикамента (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide и ethambutol) са силно препоръчителни. Стандарт 9. За да се насърчи и оцени придържането към режима, при назначаването му винаги трябва да се прилага подход, съобразен с болния, основаващ се на нуждите му и на взаимното уважение между него и осигуряващия грижи. Контролът и съдействието трябва да бъдат индивидуализирани, и да се възползват от всички налични подпомагащи служби и препоръчителни процедури, включително консултиране на пациента и обучение. Основен елемент на стратегията, ориентирана към пациентите, е използването на мерки за оценка и поощряване на придържането към лечебния режим, както и въздействие в случаите, когато то не е достатъчно добро. Тези мерки трябва да бъдат съобразени с обстоятелствата при всеки отделен пациент и да бъдат еднакво приемливи, както за пациента, така и за осигуряващия грижи. Това може да включва пряко наблюдение на акта на гълтане на лекарствата (Directly Observed Therapy - DOT), и намиране и обучение на сътрудник в лечението (на туберкулозата, при нужда и на НІV), който е приемлив, и на

Standard 7. Thoracic Medicine Any practitioner treating a patient for tubercu- Volume IV, March 2012, Issue 1 losis is assuming an important public health responsibility to prevent ongoing transmission of the infection and the development of drug resistance. To fulfill this responsibility the practitioner must not only prescribe an appropriate regimen, but also utilize local public health services and other agencies, when necessary, to assess the adherence of the patient and to address poor adherence when it occurs.

INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE

Standard 8. All patients (including those with HIV infection) who have not been treated previously should receive an internationally accepted first-line treatment regimen using drugs of known bioavailability. The initial phase should consist of two months of isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (EMB). The continuation phase should consist of isoniazid and rifampicin given for four months. The doses of antituberculosis drugs used should conform to international recommendations. Fixed dose combinations (FDCs) of two (isoniazid and rifampicin), three (isoniazid, rifampicin, and pyrazinamide) and four (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, and ethambutol) drugs are highly recommended.

Standard 9. To assess and foster adherence, a patient-centered approach to administration of drug treatment, based on the patient’s needs and mutual respect between the patient and the provider, should be developed for all patients. Supervision and support should be individualized and should draw on the full range of recommended interventions and available support services, including patient counseling and education. A central element of the patientcentered strategy is the use of measures to assess and promote adherence to the treatment regimen and to address poor adherence when it occurs. These measures should be tailored to the individual patient’s circumstances and be mutually acceptable to the patient and the provider. Such measures may include direct observation of medication ingestion (directly observed treatment or DOT) and identification and training of a treatment supporter (for tuberculosis and, if appropriate, for HIV) who is acceptable and accountable to the patient and to the health system. Appropriate incentives and enablers, 7

който може да разчита както пациента, така и здравната система. Подходящи стимули, включително и финансова помощ, могат също да МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗА подобрят придържането към режима. Стандарт 10. Всички пациенти с белодробна туберкулоза трябва да бъдат мониторирани за отговор към терапията чрез контролна микроскопия на храчка (две проби) в края на началната фаза Торакална Медицина на лечението (два месеца). Ако директната миТом IV, март 2012, бр.1 кроскопия е положителна в края на началната фаза, тя трябва отново да се проконтролира на третия месец, и ако е възможно, трябва да се изследват посявка и лекарствена чувствителност. При болните с извънбелодробна туберкулоза и при деца повлияването от лечението се преценява най-добре клинично. Стандарт 11. При всички пациенти трябва да се оценява вероятността за лекарствена резистентност на базата на анамнезата за предхождащо противотуберкулозно лечение, контакт с вероятен източник на резистентни щамове, както и на данните за резистентността в общността. Всички пациенти с предхождащо лечение трябва да бъдат изследвани с тест за лекарствена чувствителност при започване на новия курс терапия. Пациенти, които продължават да бъдат положителни на директна микроскопия в края на третия месец от лечението, както и пациенти с неуспех от лечението, прекъсване на лечението или рецидив след един, или повече курса трябва винаги да бъдат оценявани за лекарствена резистентност. В случаите, при които има вероятност за резистентност, е необходимо незабавно изследване за чувствителност/ резистентност към поне isoniazid и rifampicin. Обучението и консултирането на пациента трябва да започнат веднага с оглед намаляване риска от трансмисия. Необходимо е да се приложат съобразени със средата мероприятия за контрол на инфекцията. Стандарт 12. Пациенти с доказана или с вероятна туберкулоза причинена от резистентни (особено мултирезистентни или екстензивно-резистентни - MDR/XDR) щамове трябва да бъдат лекувани със специализирани режими съдържащи противотуберкулозни лекарства от втори ред. Избраният режим може да бъде стандартизиран или базиран на предполагаема, или доказана резистентност. Лечението трябва да включва поне четири лекарства, към които щамът е чувствителен, или се предполага, че е чувствителен, включително и инжекционен противотуберкулозен лекарствен продукт, и трябва да продължи поне 18-24 месеца след конверсия на посявката. За да се осигури сътрудничество от страна на пациента е необходим подход, ориентиран към пациента, включително и пряко наблюдаване на лечението. Трябва да се осъществи и консултация със специалист, опитен в лечението на MDR/XDR туберкулоза. 8

including financial support, may also serve to enhance treatment adherence. Standard 10. Response to therapy in patients with pulmonary tuberculosis should be monitored by followup sputum microscopy (two specimens) at the time of completion of the initial phase of treatment (two months). If the sputum smear is positive at completion of the initial phase, sputum smears should be examined again at 3 months and, if positive, culture and drug susceptibility testing should be performed. In patients with extrapulmonary tuberculosis and in children, the response to treatment is best assessed clinically. Standard 11. An assessment of the likelihood of drug resistance, based on history of prior treatment, exposure to a possible source case having drugresistant organisms, and the community prevalence of drug resistance, should be obtained for all patients. Drug susceptibility testing should be performed at the start of therapy for all previously treated patients. Patients who remain sputum smear-positive at completion of 3 months of treatment and patients who have failed, defaulted from, or relapsed following one or more courses of treatment should always be assessed for drug resistance. For patients in whom drug resistance is considered to be likely, culture and testing for susceptibility/resistance to at least isoniazid and rifampicin should be performed promptly. Patient counseling and education should begin immediately to minimize the potential for transmission. Infection control measures appropriate to the setting should be applied.

Standard 12. Patients with or highly likely to have tuberculosis caused by drug-resistant (especially MDR/ XDR) organisms should be treated with specialized regimens containing second-line antituberculosis drugs. The regimen chosen may be standardized or based on suspected or confirmed drug susceptibility patterns. At least four drugs to which the organisms are known or presumed to be susceptible, including an injectable agent, should be used and treatment should be given for at least 18–24 months beyond culture conversion. Patient-centered measures, including observation of treatment, are required to ensure adherence. Consultation with a provider experienced in treatment of patients with MDR/XDR tuberculosis should be obtained.

Стандарт 13. Standard 13. При всички пациенти е необходимо да се A written record of all medications given, bacзаписват получаваните лекарства, бактери- teriologic response, and adverse reactions should ологичния отговор и страничните ефекти при be maintained for all patients. лечението.

СТАНДАРТИ СВЪРЗАНИ STANDARDS FOR ADDRESSING С НІV ИНФЕКЦИЯ И ДРУГИ HIV INFECTION AND OTHER СЪПЪТСТВАЩИ ЗАБОЛЯВАНИЯ CO-MORBID CONDITIONS Стандарт 14. При всички пациенти с доказана или подозирана туберкулоза трябва да се направи изследване и консултация за НІV инфекция. Това трябва да е особено важна част от рутинните изследвания при всички пациенти в райони с висока честота на НІV инфекция сред общата популация, при пациенти със симптоми и/ или белези на НІV-свързани състояния, и при пациенти с анамнеза за висок риск от НІV експозиция. Поради тясната връзка между туберкулозата и НІV инфекцията в райони с висока честота на НІV инфекция се препоръчва интегриран подход за превенция и лечение, и на двете инфекции. Стандарт 15. При всички болни с туберкулоза и НІV инфекция трябва да се прецени наличието на показания за провеждане на антиретровирусно лечение по време на противотуберкулозния курс. Трябва да се реализират необходимите мерки за осигуряване на достъп до антиретровирусни медикаменти за пациентите, които отговарят на индикациите за провеждането му. Лечението на туберкулозата, обаче не трябва да бъде отлагано. Пациенти с ТБК и НІV инфекция трябва също да получават, и cotrimoxazole за профилактика на други инфекции. Стандарт 16. Пациенти с НІV инфекция, които след щателна оценка са без активна туберкулоза, трябва да бъдат лекувани за евентуална латентна туберкулозна инфекция с isoniazid за 6-9 месеца. Стандарт 17. Всички, които се грижат за болни с туберкулоза, трябва да направят внимателна оценка на съпътстващите заболявания, които биха могли да повлияят отговора към лечението или изхода от заболяването. В момента на обсъждане на лечебния план осигуряващият грижи трябва да вземе предвид всички възможни служби, които биха подпомогнали оптималния подход към всеки пациент и да включи тези служби в индивидулания план за грижи. Този план трябва да включва оценка и насочване за лечение на други заболявания, с особено внимание към тези, които биха могли да повлияят изхода от лечението, напр. грижи за захарния диабет, програми за лечение на алкохолизъм и наркомании, програми за отказване на тютюнопушенето, и други видове психологическа подкрепа или насочване към кабинет за женска и детска консултация.

INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Standard 14. HIV testing and counseling should be recommended to all patients with, or suspected of having, tuberculosis. Testing is of special importance as part of routine management of all patients in areas with a high prevalence of HIV infection in the general population, in patients with symptoms and/or signs of HIV-related conditions, and in patients having a history suggestive of high risk of HIV exposure. Because of the close relationship of tuberculosis and HIV infection, in areas of high HIV prevalence integrated approaches to prevention and treatment of both infections are recommended. Standard 15. All patients with tuberculosis and HIV infection should be evaluated to determine if antiretroviral therapy is indicated during the course of treatment for tuberculosis. Appropriate arrangements for access to antiretroviral drugs should be made for patients who meet indications for treatment. However, initiation of treatment for tuberculosis should not be delayed. Patients with tuberculosis and HIV infection should also receive cotrimoxazole as prophylaxis for other infections. Standard 16. Persons with HIV infection who, after careful evaluation, do not have active tuberculosis should be treated for presumed latent tuberculosis infection with isoniazid for 6-9 months. Standard 17. All providers should conduct a thorough assessment for co-morbid conditions that could affect tuberculosis treatment response or outcome. At the time the treatment plan is developed, the provider should identify additional services that would support an optimal outcome for each patient and incorporate these services into an individualized plan of care. This plan should include assessment of and referrals for treatment of other illnesses with particular attention to those known to affect treatment outcome, for instance care for diabetes mellitus, drug and alcohol treatment programs, tobacco smoking cessation programs, and other psychosocial support services, or to such services as antenatal or well baby care.

МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗА

СТАНДАРТИ ЗА ОБЩЕСТВЕНО ЗДРАВЕ

Стандарт 18. Всички, които се грижат за пациенти с туберкулоза, трябва да осигурят на лицата в близък контакт с бацилоотделители оценка и подход, който е съгласуван с международните препоТоракална Медицина ръки. Определянето на приоритетните групи Том IV, март 2012, бр.1 за изследване на контактните се базира на вероятността контактният: 1) да има недиагностицирана туберкулоза; 2) да има висок риск от развитие на активна туберкулоза, в случай, че се зарази; 3) да развие тежка форма на туберкулоза ако се разболее; 4) да има висока вероятност да бъде инфектиран от източника. С приоритет при оценка на контактните са: • Пациенти със симптоми насочващи към туберкулоза; • Деца под 5 години; • Контактни с известна или подозирана имуносупресия, особено такива с НІV инфекция; • Контактни на пациенти с MDR/XDR туберкулоза. Другите близки контактни са в група с по-нисък приоритет. Стандарт 19 Деца на възраст под 5 години и лица на всяка възраст с НІV инфекция, които са в близък контакт с бацилоотделител, и които след внимателна оценка нямат активна туберкулоза, трябва да бъдат лекувани за евентуална латентна туберкулозна инфекция с isoniazid. Стандарт 20 Всяка здравна институция, която се грижи за пациенти с доказана или подозирана туберкулоза, трябва да създаде и да прилага подходящ план за контрол на туберкулозната инфекция. Стандарт 21` Всички, осигуряващи грижи, трябва да отчитат пред местните здравни системи за контрол на туберкулозата, както новите случаи, така и рецидивите, и изхода от тяхното лечение в съответствие със законовите изисквания и политики.

STANDARDS FOR PUBLIC HEALTH Standard 18. All providers of care for patients with tuberculosis should ensure that persons who are in close contact with patients who have infectious tuberculosis are evaluated and managed in line with international recommendations. The determination of priorities for contact investigation is based on the likelihood that a contact: 1) has undiagnosed tuberculosis; 2) is at high risk of developing tuberculosis if infected; 3) is at risk of having severe tuberculosis if the disease develops; and 4) is at high risk of having been infected by the index case. The highest priority contacts for evaluation are: • Persons with symptoms suggestive of tuberculosis • Children aged <5 years • Contacts with known or suspected immunocompromise, particularly HIV infection • Contacts of patients with MDR/XDR tuberculosis Other close contacts are a lower priority group. Standard 19. Children <5 years of age and persons of any age with HIV infection who are close contacts of an infectious index patient and who, after careful evaluation, do not have active tuberculosis, should be treated for presumed latent tuberculosis infection with isoniazid. Standard 20. Each healthcare facility caring for patients who have, or are suspected of having, infectious tuberculosis should develop and implement an appropriate tuberculosis infection control plan. Standard 21. All providers must report both new and retreatment tuberculosis cases and their treatment outcomes to local public health authorities, in conformance with applicable legal requirements and policies.

диаГнОсТиКа и ЛеЧение на БеЛОдрОБниТе ПрОЯВи При неВрОМУсКУЛни ЗаБОЛЯВаниЯ тема на броя

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Т. Шмилев1, и. Генева1, М. Йосифов1, ив. Янков1, а. Карастанева1, Б. Маринов2, и. иванов1 Катедра по педиатрия и медицинска генетика 1, Катедра по патологична физиология 2, Медицински Университет, гр. Пловдив

Резюме Дихателната недостатъчност (ДН) е най-честото усложнение и причина за смъртта на пациентите с невромускулни заболявания (НМЗ). В статията се разглеждат патогенетичните механизми, които водят до нея. Подчертава се ролята на нарушената инервация или намалената сила на дихателната мускулатура, дисфункцията на ГДП, неефективната кашлица и съпътстващите възпалителни белодробни усложнения, които водят до вторично нарушение на съотношението вентилация/перфузия. Особено важен момент за оценката на вентилаторните нарушения се явява доказването на нощната хиповентилация, която често е първото патофизиологично нарушение в тези случаи и обикновенно предшества дневната хиповентилация. Разглеждат се подробно особеностите на клиничните прояви от страна на дихателната система, при отделните НМЗ. Обсъждат се тестовете, които служат при оценка състоянието на дишането, като целта е да се подберат максимално информативните от тях. Обстойно е разгледано съвременното лечение на хроничната ДН при НМЗ. Обсъждат се възможностите на инвазивната и неинвазивната ИБВ – показанията, противопоказанията, особености на провеждането и усложненията на всеки един от многото прилагани в тези случаи методи. Отделено е място и на кинезитерапевтичните процедури, основно насочени към профилактиката и лечението на бактериалните инфекции на дихателните пътища и белия дроб. Правилните грижи и лечение на респираторните усложнения, в т.ч. и на хроничната ДН, при тези пациенти е причина за удължаване на преживяемостта, при по-добро качество на живот, и възможност за пациента да изяви максимума от интелектуални и психични възможности. Ключови думи: невромускулни заболявания, дихателна недостатъчност, функционално изследване на дишането, изкуствена белодробна вентилация, кинезитерапия.

тема на броя ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY MANIFESTATIONS IN NEUROMUSCULAR DISORDERS

T. Shmilev1, I. Geneva1, M. Yosifov1, I. Yankov1, A. Karastaneva1, B. Marinov2, I. Ivanov1 Department of pediatric and genetic medicine 1 Department of pathophysiology, Medical University, Plovdiv 2

Abstract Respiratory distress due to weakness of the respiratory musculature is the most common complication and a leading reason for death among patients with neuromuscular diseases /NMD/. The authors focus on the pathogenetic mechanisms which induce respiratory failure in these patients, including the impaired inervation and strength of respiratory muscles, dysfunction of the upper airways, ineffective cough and deterioration of the ventilation/perfusion ratio secondary to concomitant pulmonary inflammation. Detecting nocturnal hypoventilation is particularly important as it is often the first pathophysiological disorder to occur and usually precedes day time hypoventilation. The various clinical manifestations of respiratory disorders in NMDs are discussed. The authors review the diagnostic options for assessment of respiratory capacity, aiming at facilitating the selection of the most appropriate tests for each particular condition. A detailed analysis of contemporary treatment of chronic respiratory failure in NMD is presented. The indications, contraindications, complications and characteristics of the methods for non-invasive and invasive mechanical ventilation are discussed. The issue, regarding physiotherapy, directed towards the prevention and treatment of bacterial infections of the airways and the lungs in NMD is also included. The proper care and treatment of respiratory complications, including chronic respiratory failure, in these patients guarantees an increased life span, a better quality of life and an opportunity for development of intellectual and psychological potential. Key words: neuromuscular diseases, respiratory distress, pulmonary function testing, mechanical ventilation, kinesitherapy

Дихателната недостатъчност (ДН) е най-честото усложнение и причина за смъртта на пациенти с невромускулни заболявания (НМЗ), които могат да доведат до нея, чрез развитие на значителна слабост на респираторната мускулатура (22). Важно значение в тези случаи имат декомпенсиращите фактори: активна бронхопулмонална инфекция, потискане на дихателния център от транквилизатори или неправилно провеждана кислородотерапия, хиперметаболизъм след оперативна намеса и състояния на хипертермия, нарушена механика на дишането при гръдна болка, задълбочаване на миастенните прояви след приложението на някои медикаменти и др. (12, 16, 19). Патогенеза. Хроничната ДН при НМЗ се развива по няколко патофизиологични механизма – фиг. 1. Основен сред тях е алвеоларната хиповентилация (проявена с хиперкапния и хипоксемия), последица на нарушена инервация или намалена сила на дихателната мускулатура. Значение имат още дисфункцията на ГДП, неефективната кашлица и съпътстващите белодробни усложнения (пневмонии, ателектази, пневмофиброза и др.), които нарушават допълнително съотношението вентилация/ перфузия, намаляват дихателната честота (ДЧ) и влошават алвеоларната вентилация (10). Оценката на вентилаторните нарушения в тези случаи невинаги е лесно. Симптоми подсказващи нощна хиповентилация могат да се наблюдават и без да са налице прояви на манифестна ДН. Определянето на артериалните кръвни газове остава най-надеждния метод за диагностицирането им. Но измерените през

Respiratory distress due to weakness of the respiratory musculature is the most common complication and a leading reason for death among DIAGNOSIS AND TREATMENT OF patients with neuromuscular diseases (NMD). RESPIRATORY MANIFESTATIONS In these cases, the main factors, associated with IN NEUROMUSCULAR DISORDERS decompensation are: active bronchopulmonary infection, suppression of the respiratory center by tranquilizers or improperly performed oxygen therapy, hypermetabolic state following surgery, hyperthermia, chest pain resulting in impaired Thoracic Medicine mechanic of respiration and use of medications Volume IV, March 2012, Issue 1 aggravating the myasthenic symptoms.

editorials

Pathogenesis. Several mechanisms lead to chronic respiratory failure in NMD (Fig.1), the basic one being the alveolar hypoventilation (presented with hypercapnea and hypoxeamia). It might be a consequence of impaired innervation or respiratory muscle weakness. Other contributing factors are dysfunction of the upper airways, ineffective cough, concomitant pulmonary complications (pneumonia, atelectases, pneumofibrosis, etc.), as they additionally compromise the ventilation/perfusion ratio, decrease the respiratory rate and worsen the alveolar ventilation (10). The assessment of ventilatory disturbances can be challenging. Symptoms suggesting nocturnal hypoventilation can be observed even in the absence of manifest respiratory failure. Blood gas analysis remains the most reliable diagnostic method to confirm them, although normal values at day time do not rule out the possibility of

Фигура 1. Патогенеза на ДН при невромускулни заболявания. Figure 1. Pathogenesis of respiratory failure in neuromuscular disorders.

Мускулна слабост Muscle weakness

Фарингеална муск. слабост Pharyngeal weakness

Слабост на дихат. мускулатура Respiratory muscle weakness

± кардиомиопатия ±cardiomyopathy

Сколиоза Scoliosis

Хипокинезия Hypokinesis Obesity Затлъстяване

Неефективна кашлица Ineffective cough Обструкция на дих. път. Airway obstruction

Сърд. недостатъч. Heart failure

Хиповентилация Hypoventilation Пневмония Pneumonia

Дихателна недостатъчност

Respiratory failure 13

деня нормални стойности не изключват възможността за развитие на ДН през нощта. От друга страна нощната пулсоксиметрия невиДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ наги отразява адекватно степента на хиповенНЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ тилация (26). Скринингова нощна пулсоксиметрия може да бъде извършена за изключване на сънна апнея и хиповентилация (5). За момента критериите за сигнификатна десатурация са все още доста противоречиви. При клиТоракална Медицина нично съмнение за обструктивна сънна апнея, Том IV, март 2012, бр.1 възникнало на базата на пулсоксиметрията, то следва да се верифицира чрез полисомнография. Нощната хиповентилация има основно значение, тъй като най-често тя е първото патофизиологично нарушение. Обикновено предшества дневната хиповентилация и оценката й е важна за терапевтичното поведение. Най-общо по време на сън се променя контролът върху дишането и функцията на мускулите участващи в него. Намалението на мускулния тонус е пропорционално на дълбочината на съня, като най-ниско ниво се достига във фазата на парадоксалния (REM) сън. Мускулната хипотония е резултат на супраспинална супресия от γ-мотоневронни разряди и пресинаптично инхибиране на аферентните неврони. В най-голяма степен този механизъм засяга интеркосталните мускули и мускулите, които отварят ГДП. За разлика от тях диафрагмалната функция е по-слабо подложена на централна супресия през REM фазата на съня. Затова степените на алвеоларна хиповентилация, хипоксия и хиперкапния през съня зависят най-много от тази функция. Тогава обикновенно намаляват функционалният остатъчен капацитет (ФОК) и кислородната доставка за организма. При НМЗ тези промени могат да се увеличат значително. Заедно с намаляването на ФОК и мускулния тонус на езика, ларингеалната и фарингеална мускулатура, значително намалява и напречното сечение на ГДП, с последващо нарастване на съпротивлението срещу въздушния поток. При тези пациенти, хиподинамията често води до наднормено тегло, а нарастналото и по тази причина съпротивление срещу въздушния поток може да причини обструктивна хиповентилация, дори апнея по време на сън. Оценката на силата на дихателната мускулатура е задължителна, като тестовете с които тя се определя са високо специфични и с важно прогностично значение. Максимално експираторно налягане (PEmax) по-ниско от 45cm H2O може да бъде показателно за нарушена ефективност на кашлицата. Множество патогенетични фактори играят роля за развитието на ДН и всички водят до прогресивно снижение на вентилаторните функции. Бързата уморяемост и слабост на диафрагмата, съчетани със слабост и на дихателната мускулатура водят до намален белодробен комплаианс и ателектази. Увеличените секрети в ГДП крият риск от аспирационни пневмонии, които още повече влошават дихателната функция (11).

тема на броя

developing respiratory distress at night. Still, the nocturnal pulse oximetry does not always reflect precisely the severity of hypoventilation (26). The screening overnight pulse oximetry may be used to rule out sleep apnea and hypoventilation (5). Currently the criteria for significant desaturation are quite contradictory. The clinical suspicion of obstructive sleep apnea, based on pulse oximetry, should be verified by polysomnography. Detecting nocturnal hypoventilation is essential because it is frequently the first pathophysiologic disturbance to occur. Usually it precedes day time hypoventilation and its evaluation is significant for the therapeutic approach.

The control upon respiration and the function of the involved muscles undergoes some changes during sleep. The diminished muscle tone is proportional to the depth of sleep and reaches its lowest level in the phase of the paradoxical (REM) sleep. Muscle hypotonia results from supraspinal suppression by γ-motoneuron discharge and presynaptic inhibition of the afferent neurons. This mechanism affects to the greatest extent the intercostal muscles and those opening the upper airways. Unlike them, the function of the diaphragm is less affected by central suppression during the REM phase of sleep. Thereby the severity of alveolar hypoventilation, hypoxia and hypercapnea during sleep depends mostly on the diaphragmatic function. Normally then the functional residual capacity (FRC) and the oxygen supply of the organism decrease. In NMD these changes may be considerable. Along with the decrease in FRC and muscle tone of the tongue, laryngeal and pharyngeal musculature, the transversal section of the upper airways is also being reduced and followed by increased resistance against airflow. Obesity, usually due to hypodynamia, additionally aggravates the airflow resistance and can cause obstructive hypoventilation and even sleep apnea. The evaluation of the respiratory muscle strength is compulsory. It is performed with highly specific tests, which have an important prognostic value. Maximal expiratory pressure (PEmax) below 45 cm H2O can be indicative of ineffective cough. Numerous pathogenetic factors contribute to the development of respiratory distress and all of them lead to gradual deterioration of ventilatory function. The rapid tiredness and weakness of the diaphragm, combined also with respiratory muscle weakness, results in diminished pulmonary compliance and atelectases. The increased secretion in the upper airways is a prerequisite for aspiration pneumonia and additionally affects the respiratory function (11).

За развитието на обструктивна сънна апнея/ хипопнея при НМЗ значение има и нормалното снижение на чувствителността на хеморецепторите по време на сън. При събуждане обикновенно дихателното усилие се увеличава докато се стигне до стимулация на механорецепторите в гръдния кош. Продължителната сънна апнея/хипопнея и свързаната с тях алвеоларна хиповентилация най-често са резултат от невъзможността на дихателните мускули да предизвикат отговор на събуждане от механорецепторите, както и от намалената чувствителност на хеморецепторите в ЦНС (9, 23, 28). Клинична картина. Проявите на манифестната ХДН не се отличават от тези на острата ДН и са добре известни. Има някои симптоми, насочващи изследващия към значителна давност на процеса. Пациенти с хронично НМЗ е много по-вероятно да проявяват обострена ХДН, отколкото да развият ОДН. Представяме симптомите на ДН при деца с НМЗ (Таблица 1), които трябва добре да се познават от всички лекари, полагащи грижи за тях, с оглед своевременната диагноза и адекватното лечение.

The sensitivity of chemoreceptors during sleep is physiologically decreased. That is found to be another factor responsible for the occurrence DIAGNOSIS AND TREATMENT OF of sleep apnea/hypopnea in NMD. Normally, at RESPIRATORY MANIFESTATIONS awakening the respiratory effort augments to the IN NEUROMUSCULAR DISORDERS point till the mechanoreceptors in the thorax are stimulated. The prolonged sleep apnea/hypopnea and the related hypoventilation are due to the respiratory muscles’ inability to induce a response from the mechanoreceptors and also to Thoracic Medicine the reduced sensitivity of the chemoreceptors in Volume IV, March 2012, Issue 1 CNS (9, 23, 28).

editorials

Clinical manifestations. The clinical presentation of manifest chronic respiratory failure is similar to that of acute respiratory distress and is well known. There are, though, several symptoms which suggest a chronic, long-standing process. Patients with chronic NMD are more likely to present with exacerbated chronic respiratory failure rather than develop acute respiratory distress. On Table 1 we summarize the symptoms of respiratory failure in children with NMD which are to be well known by all medical specialists involved in the care for these patients regarding the early diagnosis and adequate treatment.

Таблица 1. Симптоми на ДН при пациенти с невромускулни болести. Table 1. Symptoms of respiratory failure in patients with NMD. Лесна уморяемост Rapid tiredness Слабост при движение Weakness of movement Задух Shortness of breath Тахипнея Tachypnea Тираж Retractions Ортопнея Orthopnea Използване на допълнителната Participation of accessory дихателна мускулатура respiratory muscles Намалени дихателни екскурзии Decreased respiratory excursions на гръдния кош of the thorax Повърхностно дишане Superficial respirations/shallow breathing Парадоксално дишане Paradoxical respirations Хъркане вследствие задръжка Snoring due to accumulated на секрети в ГДП secretions in the upper airways

Хроничната хипоксия води до изоставане във физическото развитие. Децата имат ограничени двигателни възможности пропорционално на тежестта. По-големите се оплакват от главоболие, установяват се намалено внимание и възможност за съсредоточване. Изявяват се хипертрофична остеопатия с дистални фаланги на пръстите по тип на „барабанни палки”, нокти тип „часовниково стъкло” и симетрична артропатия на китките, лакетни, коленни и глезенни стави. Развиват се допълнителни капиляри и венектазии по конюнктивата и лигавиците, което се манифестира с конюнктивална инекция и хипертрофичен гингивит. Цианозата обикновено липсва или е леко изразена. Засилването й говори за прогресия на основното заболяване или прибавяне на интеркурентна бронхопулмонална инфекция. За пълнота на изложението ще разгледаме

Тахикардия Tachycardia Набъбнали шийни вени Distended neck veins Цианоза Cyanosis Оток на долните крайници Oedema of the low extremities Сутрешно главоболие Morning headache Дневна сънливост Day time drowsiness Двигателно неспокойствие Restlessness during sleep по време на сън Нарушено настроение Mood disorders Психични нарушения Psychic disorders Кошмари Nightmares Чести събуждания Frequent awakenings Енуреза Enuresis

Chronic hypoxia leads to physical developmental delay. The children have limited motor abilities which are proportional to disease severity. Older children complain headaches, attention and concentration deficiency. Hypertrophic osteopathy with distal phalanges and nail clubbing occurs along with symmetric arthropathy of wrists, ankles, elbow and knee joints. Conjunctival injection and hypertrophic gingivitis are due to accessory capillaries and venectasias which develop in conjunctiva and other mucous membranes.

Cyanosis is usually absent or very mild. The intensification indicates progression of the NMD or, association with intercurrent bronchopulmonary infection. We shall focus on the specific features of pulmo15

особеностите на белодробни прояви при отделните НМЗ, без да се спираме на подробности относно тяхната етиология, патогенеза, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ генетиката, клиничната картина и диагностиНЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ката. Те могат да бъдат намерени в съответните ръководства (2, 3, 9, 21). 1. Преднорогови увреждания на гръбначния мозък 1.1. Спинални мускулни атрофии (SМА): Торакална Медицина Болест на Werdnig-Hoffman. Изявява се през Том IV, март 2012, бр.1 първите 6 мес. от живота. Дишането на тези деца е непълноценно и парадоксално. Гълтането – затруднено, плачът – слаб и немощен. Постепенно се оформя характерната деформация на гръдния кош. Налице е предразположение към рецидивиращи респираторни инфекции (вкл. пневмонии), ателектази, бронхиектазии, белодробен абсцес и ХДН (26). Дихателните проблеми са израз на следните патогенетични фактори: • Недоразвитие на белия дроб, поради слабите интеркостални мускули. • Патологичен модел на дишане – диафрагмално и „парадоксално” – при вдишване коремът се издува вследствие контракцията на диафрагмата, но гръдния кош хлътва, тъй като интеркосталната мускулатура не може да се противопостави на негативното интраторакално налягане, създадено от диафрагмата. • Гръдният кош се деформира и хлътва, а покъсно добива характерна форма. • Задръжка на секрети в дихателните пътища – предимно всл. немощна кашлица. Появяват се ателектатични участъци, които благоприятстват рекурентните пневмонии. • ГЕР – друга предпоставка за развитие на аспирационни пневмонии. • Нощна хиповентилация – по време на сън дишането става повърхностно и/или бавно.

тема на броя

Диагнозата се основава на характерната клиника, типичната денервационна ЕМГ и доказването на генния дефект. Серумната креатинкиназа е нормална или леко завишена и това изключва миопатии (7). Диференциална диагноза се прави с вродена мускулна дистрофия, вродена миопатия, миастения, митохондриални миопатии, спинални тумори, родовотравматична пареза на n. phrenicus, прекъсване на гръбначния мозък, болест на Pompe, някои наследствени моторно-сетивни невропатии. Междинната форма на СМА се изявява през второто полугодие на живота. Симптоматиката е подобна, но с по-бавна прогресия. Развива се и сколиоза. СМА III тип е с дебют след 2-та година. Преживяемостта е дълга, прогнозата се определя от дихателната функция, която бавно и постепенно се влошава. 1.2. Полиомиелит – започва с фебрилитет, има двувълнова динамика, катарални прояви, леки менингеални признаци, асиметрични вяли парализи, засягащи скелетните и между16

nary symptoms in the following NMDs separately, with disregard to their etiology, pathogenesis, genetics, clinical manifestation and diagnostic methods as they are widely available in literature (2, 3, 9, 21). 1. Motor neuron disorders/ Anterior horn cell disorders of the spinal cord 1.1. Spinal muscular atrophy (SМА): Werdnig-Hoffman disease. The symptoms appear within the first 6 months of life. The respiration of these children is impaired and paradoxical. Swallowing is also altered and their cry is weak. As the disease progresses, a specific deformity of the thorax is formed. A predisposition to recurring respiratory infections (including pneumonias), atelectases, bronchiectasias, pulmonary abscesses and chronic respiratory failure a typical feature (26). Respiration problems result from the following pathogenetic factors: • Misdevelopment of the lungs due to weakness of the intercostal muscles • Pathologic breathing pattern – diaphragmatic and „paradoxical” – during inspiration the abdomen distends following the diaphragmatic contraction, while the thorax collapses as the intercostal musculature is unable to resist the negative intrathoracic pressure, produced by the diaphragm • The thorax collapses and a typical deformation gradually develops • Accumulation of secretions in the airways –predominantly due to poor and insufficient cough. Thus, atelectatic areas, favoring recurrent pneumonias, are formed. • GER – another risk factor for aspiration pneumonia • Nocturnal hypoventilation – during sleep the respiration becomes superficial and/or respiratory rate slows down. The diagnosis is based on the typical clinical presentation, the denervation activity on EMG and the genetic testing. The serum creatine kinase is within the normal ranges or slightly elevated which rules out myopathies (7). The differential diagnosis includes congenital muscular dystrophy, congenital myopathy, myasthenia gravis, mitochondrial myopathies, spinal cord tumors, paresis of the phrenic nerve due to birth trauma, spinal cord injury, Pompe disease, some hereditary motosensory neuropathies. Intermediate form of SMA manifests after the sixth month of life. The symptoms are similar and scoliosis is also common, but the progression is slower. SMA Type III usually presents after the 2nd year. Life expectancy is near normal. The prognosis is determined by the respiratory function, which in general gradually deteriorates. 1.2. Poliomyelitis It usually has a biphasic course and is characterized by fever, catarrhal symptoms, mild meningeal signs, asymmetric flaccid paralysis, af-

ребрените мускули, диафрагмата и фарингеалната мускулатура (24). Увредената диафрагмална функция води до учестено, повърхностно или парадоксално дишане и ДН. Най-тежка е булбарната форма, със засягане ядрата на съответните ЧМН и центровете, регулиращи дишането. Болните са с пареза на мекото небце, фаринкс и ларинкс, не могат да преглътнат натрупаните във фаринкса секрети, често ги аспирират, което още повече затруднява дишането. То става шумно, клокочещо, гласът – носов или хрипкав до афоничен, налице е задух. При засегнат дихателен център се нарушават честотата, ритъма и типа на дишането. Пулсът става учестен и мек, артериалното налягане спада. Често следват кома и смърт (9).

Диагнозата се основава на епидемиологичните данни, ликворната клетъчно-белтъчна дисоциация, ЕМГ данните за денервация на засегнатите мускули и доказването на вирус в изпражненията. 2. Коренчеви и периферно-нервни увреждания: Остра възпалителна демиелинизационна полирадикулоневропатия (GBS). Характеризира се със симетрични възходящи парализи при липсващи или само начални, и леки сетивни и тазоворезервоарни нарушения. Диагнозата се основава на ЕМГ за намалена скорост на провеждане по моторни нерви и/или блок в проводимостта, и белтъчно-клетъчна дисоциация в ликвора. Слабостта на дихателната мускулатура е честа, може да се засегнат торакоабдоминалните мускули, диафрагмата и ЧМН. ДН е налице при 1/3 от болните, протича тежко и става причина за смъртта. Тя се дължи на слабост на респираторните мускули и аспирационна пневмония (1, 3, 9). Лицевата и орофарингеалната слабост обикновено я предшестват. При пациентите с GBS трябва да се мониторират виталните функции с готовност за дихателна реанимиция, която се налага при 15-20% от тях. При засягане на дихателната мускулатура или булбарни прояви болният се интубира и се започва ИБВ. Индикации за това са: • експираторен витален капацитет под 1215ml/kg • PaО2 под 70mm Hg • тежка булбарна парализа. 3. Нарушения в нервно-мускулния синапс: Ювенилна миастения гравис. Булбарната слабост се изявява при 1/6 от пациентите с нарушение в дъвченето на твърда храна, гълтането, артикулацията и фонацията. Проявите се влошават в края на деня и след физическо усилие. При миастенни кризи се развиват остра генерализирана мускулна слабост, тежки булбарни нарушения и ОДН. Последната е израз на мускулната слабост и обструкцията

fecting the skeletal and intercostal muscles, the diaphragm and the pharyngeal musculature (24). The impaired diaphragmatic function results in DIAGNOSIS AND TREATMENT OF superficial or paradoxical respiration and respira- RESPIRATORY MANIFESTATIONS tory distress. The most severe form is the bulbar IN NEUROMUSCULAR DISORDERS polio, in which the nuclei of the craniocerebral nerves and the centers, regulating the respiration are affected. The patients have paresis of the soft palate, pharynx and larynx, which prevents them from swallowing the secretions, accumulated in Thoracic Medicine the pharynx. They often inhale them thus addi- Volume IV, March 2012, Issue 1 tionally troubling the breathing. It becomes noisy and stertorous, the voice is nasal to aphonic and patients complain shortness of breath. When the respiratory center is involved, the rate and rhythm of breathing are impaired as well. There might be tachycardia, weak pulse and low blood pressure. Often this condition is followed by coma and death (9). Diagnosis is based on the epidemiological data, cell-protein dissociation in the cerebrospinal fluid (CSF), denervation activity in EMG of the affected muscles and detection of virus in the feces.

editorials

2. Radicular and peripheral nerve disorders: Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (GBS). It is characterized by symmetric ascending paralyses but in some cases the symptoms might be limited to mild sensory disturbances or fecal and urine incontinence/retention. Diagnosis is based on the decreased velocity of conduction through motor nerves and/or blocked conduction on EMG and protein-cell dissociation in CSF. Weakness of respiratory musculature is also common. Thoracoabdominal muscles, the diaphragm and craniocerebral nerves can also be involved. Respiratory distress is present in 1/3 of the affected individuals. It is often severe and becomes a reason for death due to respiratory muscle weakness and aspiration pneumonia (1, 3, 9). The facial and oropharyngeal weakness usually precede it. The vital signs of patients with GBS have to be closely monitored and respiratory reanimation should be performed when indicated (usually in 15-20 % of the cases). When the respiratory musculature is involved or bulbar paralysis is present, intubation and mechanical ventilation are necessary. The indications are: • Expiratory vital capacity below 12-15 ml/kg • PaО2 below 70 mm Hg • Severe bulbar paralysis 3. Disorders of the neuromuscular synapse: Juvenile myasthenia gravis. In 1/6 of the patients bulbar weakness presents with disorders of chewing of solid foods, swallowing, articulation and phonation. They become more apparent at the end of the day or following physical activity. Myasthenic crisis is characterized by acute generalized muscle weakness, severe bulbar disorders and acute respiratory distress. The latter is induced by muscle weakness and airway obstruc17

на ДП от задържани секрети вследствие отслабен кашличен рефлекс и повишена от антихолинестеразните медикаменти секреторна ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ активност (9). Нарушенията в гълтането могат НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ да са причина за аспирация. Наблюдават се и холинергични кризи – от предозиране на антихолинестеразните медикаменти. Покрай останалата симптоматика се изявява бронхиална хиперсекреция, която е основа на развиващаТоракална Медицина та се тежка ДН. Разграничаването на двете криТом IV, март 2012, бр.1 зи често е трудно. От полза за диагнозата може да е простигминовия тест. Транзиторна неонатална миастения. Засяга до 30 % от новородените на майки с автоимунна миастения. Наблюдават се прояви на булбарна парализа – тих плач, трудно сучене, слабост на дихателната мускулатура и ДН. Нарушенията в дишането се свързват още с трудното гълтане, което може да доведе до аспирационна пневмония и обструкцията на ГДП, поради нeвъзможност за отделяне на орофарингеалните секрети. При антенатално начало може да има полихидрамнион, хипоплазия на белия дроб и RDS (9). Конгениталната миастения се изявава със забавено моторно развитие в кърмаческа възраст, рядко по-късно. Симптомите не прогресират и включват блефароптоза, външна офталмопареза, булбарна и/или проксимална мускулна уморяемост, с денонощна динамика и засилваща се при физически усилия (26). Ботулизъм. Наред с характерната неврологична симптоматка, настъпват и смущения в дишането поради засягане на дихателната мускулатура и парализа на диафрагмата. То става учестено, повърхностно, в тежки случаи с характеристика на Cheyne-Stokes. Развиват се обструкция на ГДП и затруднена експекторация, последват аспирация, ателектази и пневмонии. Смъртта настъпва от парализа на дишането и асфиксия (24). Диагнозата се основава на характерната клиника и доказването на токсини в серума, изпражненията и заразената храна. 4. Първични мускулни заболявания. Нарушенията в дишането настъпват обикновенно преди зрялата възраст и са характерни за прогресивната мускулна дистрофия на Duchenne и миотоничната дистрофия. Белодробна симптоматика може да има и при: мускулната дистрофия тип „пояс-крайник”, фацио-скапулохумералната мускулна дистрофия, мускулна дистрофия тип Emery-Dreifuss, и конгениталните мускулни дистрофии и миопатии. При мускулната дистрофия на Duchenne белодробните инфекции са често усложнение, защото слабостта на експираторната мускулатура затруднява изчистването на ДП от събраните секрети. Освен слабост на гръдната мускулатура се наблюдават контрактури, вертеброкостални анкилози и изменения в гръбначния стълб. Последват деформации на гръдния кош, които също се отразяват на нормалната вентилация. Нарушената белодробна

тема на броя

tion by secretions which accumulate due to poor cough reflex and increased secretory activity by the anticholinesterase medications. Swallowing difficulties may be a reason for aspiration. Cholinergic crisis due to overdosing of anticholinesterase drugs can be observed as well. Along with the other symptoms, bronchial hypersecretion develops and contributes to the severe respiratory distress. Discrimination between the two types of crises is often complicated. The prostigmine test might be useful to the diagnosis. Transitory neonatal myasthenia. It affects up to 30% of the neonates born to mothers with autoimmune myasthenia. Bulbar paralysis manifests with weak cry, poor feeding, weakness of the respiratory musculature and respiratory distress. The disorders of breathing may be attributed to the impaired swallowing, which can cause aspiration pneumonia or upper airway obstruction by congestion of oropharyngeal secretions. Antenatal onset may be associated with polyhydramnios, pulmonary hypoplasia and RDS (9). Gongenital myasthenia presents with delayed motoric development in infancy, rarely later. Symptoms do not progress and include blepharoptosis, external ophthalmoparesis, bulbar and/ or proximal muscle weakness with daily dynamics and enhanced by physical effort (26). Botulism. The typical neurologic manifestations occur along with disturbances of breathing resulting from involvement of the respiratory muscles and the diaphragm. Respiration is rapid and superficial, in severe cases Cheyne-Stokes type. Obstruction of upper airways and troubled expectoration occur, followed by frequent aspirations, atelectases and pneumonias. Lethal outcome is due to respiratory paralysis and asphyxia (24). Diagnosis is based on the typical clinical presentation and the toxin detection in serum, feces and contaminated food. 4. Primary muscular disorders. Breathing disturbances usually occur before adulthood and are typical of the Duchenne type of progressive muscular dystrophy and the myotonic dystrophy. Pulmonary symptoms may also be present in limb-girdle muscular dystrophy, facioscapulohumeral muscular dystrophy, EmeryDreifuss muscular dystrophy and the congenital muscular dystrophies and myopathies. In Duchenne muscular dystrophy pulmonary infections are a common complication because the weakness of expiratory muscles troubles the elimination of accumulated secretions from the lower respiratory tract. Besides the weakness of thoracic muscles, contractures, vertebrocostal ankyloses and changes in the vertebral column are often present. Deformations of the thorax commonly affect the normal ventilation. Deterioration of pulmonary function gradually advances

функция прогресира след приковаването в инвалидна количка. В резултат на нощната хипоксемия се нарушава съня, болните се оплакват от главоболие и смутени когнитивни функции (9). Диагнозата се основава на анамнезата, клиниката, силно повишените стойности на креатинфосфокиназата, ЕМГ за миопатия, ДНК анализа за мутации в дистрофиновия ген, и евентуално – мускулната биопсия (2, 3). Необходимо е активно проследяване на дихателните функции. При вродена мускулна дистрофия в различна степен се развиват дихателни и гълтателни нарушения, а засягането на диафрагмата води до ДН (18). Освен мускулните дистрофии има и други редки наследствени миопатии (немалинова миопатия, миотубуларна миопатия, ‘’central core disease’’). При тях има нарушена респираторна функция с различна експресия – от тежки неонатални форми изявени с остра булбарна слабост и ДН до по-леки форми, наблюдавани при по-големи деца (2). Вродената миотонична дистрофия се изявява у новородени, чийто майки, по-рядко бащи, имат същото заболяване. Децата често са недоносени, с плеврален излив и белодробна хипоплазия, която може да е причина за ДН. След раждането имат затруднения в сученето и гълтането. В най-тежките случаи има нарушение във функцията на диафрагмата и интеркостална мускулатура – спонтанното дишане е невъзможно. Ако не се интубират и приложи ИБВ много от тях загиват (26). Наблюдават се още генерализирана мускулна хипотония, затруднения в дишането и храненето поради слабост на дъвкателни и респираторни мускули. Нарушената стомашно-чревна перисталтика, поради слабост на гладката мускулатура и последвалият метеоризъм допринасят за затрудненията в дишането. Около 50% от новородените развиват RDS. При необходимост от АВ за повече от 4 седмици в неонаталния период, прогнозата е лоша. Смъртността е висока и може да настъпи не само от ДН, но от развилата се миокардиопатия (17). Изследвания. Доказването на основното НМЗ изисква ред биохимични, образни, инструментални и генетични изследвания. Сред множеството тестове за оценка на състоянието на дишането трябва да се подберат максимално информативните, като се познават техните предимства и недостатъци. Чрез кръвно-газовия анализ (КГА) се потвърждава диагнозата ОДН и определя степента й. За правилната интерпретация на резултатите е необходима артериална, а не артериализирана кръв. Образните изследвания позволяват да се определи съпътстващата белодробна патология, водеща до обострянето на ХДН. С ЕМГ се установяват нарушения в нервното провеждане или увредата на респираторната мускулатура. Спирометрия и

after the patient is already wheelchair-bound. Nocturnal hypoxemia results in sleep disturbances, headaches and altered cognitive function (9). Diagnosis is based on the history, clinical manifestations, elevated creatine kinase, EMG data suggesting myopathy, DNA analysis positive for mutations in the dystrophin gene and sometimes-muscular biopsy (2, 3). Respiratory function should be closely monitored.

editorials DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY MANIFESTATIONS IN NEUROMUSCULAR DISORDERS

Thoracic Medicine The congenital muscular dystrophy is associ- Volume IV, March 2012, Issue 1

ated to different extent with respiratory and swallowing disorders. Involvement of the diaphragm leads to respiratory failure (18). Aside from the muscilar dystrophies, there is also another group of rare hereditary myopathies (nemaline myopathy, myotubular myopathy, “central core disease”) in which the impairment of respiratory function varies widely- severe neonatal forms with acute bulbar palsy leading to RDS and also milder forms, observed in older children, are described (2). Congenital myotonic dystrophy occurs in neonates born to affected mothers, rarely fathers. Children are usually born premature, with pleural effusion and pulmonary hypoplasia, which can result in RDS. Soon after birth they exhibit swallowing difficulties and poor feeding. In the most severe cases the diaphragm and the intercostal musculature are affected to the point that spontaneous respiration is impossible. The majority of these cases end lethally unless intubation and mechanical ventilation are applied. Generalized muscle hypotonia, breathing and feeding disorders, due to weakness of the muscles of respiration and mastication may also be present. Weakness of smooth musculature resulting in disturbed gastrointestinal peristalsis and related meteorism contributes to the disturbances of respiration. Approximately 50% of the newborns progress to RDS. Need of mechanical ventilation for more than 4 weeks in the neonatal period indicates unfavorable prognosis. Fatality rate is high and may not only be due to RDS, but to myocardiopathy as well (17). Investigations. Confirmation of the primary NMD requires a number of laboratory, imaging, instrumental and genetic tests. Among the variety of tests for assessment of respiratory function, the most informative should be selected, considering the advantages as well as the disadvantages of each method. Blood gas analysis confirms the diagnosis of ARDS and evaluates its severity. Arterial blood (not arterialized) is required for the correct interpretation of results. Imaging studies are helpful for the diagnosis of concomitant pulmonary pathology, responsible for the exacerbation of chronic respiratory failure. EMG reveals problems in nerve conduction or respiratory muscles. Spirometry and pulmonary function tests are usually suitable both for evaluating the severity of ven-

изследване на белодробната механика, обикновено се извършват в началото за оценка тежестта на вентилаторното нарушение. СъщиДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ те функционални методики е възможно да се НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ използват и за мониторинг ефективността на провежданото лечение. За уточняване състоянието на дихателната система при децата с НМЗ се използват 2 типа изследвания – определяне на химичния конТоракална Медицина трол върху дишането и определяне силата на Том IV, март 2012, бр.1 дихателната мускулатура (Таблица 2).

тема на броя

tilatory insufficiency at onset and for monitoring the effect of therapy.

To assess the status of the respiratory system in children with NMD, two types of investigations are used - the first type reflects the chemical control upon respiration and the second – the strength of respiratory muscles (table 2).

Таблица 2. Оценка на дихателните нарушения при невромускулно заболяване. Table 1. Symptoms of respiratory failure in patients with NMD.

Анамнеза и статус (виж Табл. 1)

History and physical examination (see table 1)

Лабораторни: • ПКК, кръвна захар, К+, Са+, Mg++, PO4– • Спирометрия в легнало и право положение (на практика е възможна във възрастта след 7 години) • Върхов експираторен дебит (ВЕД) • Максимално инспираторно и експираторно налягане • Артериални кръвни газове

Laboratory: • CBC, glucose, К+, Са+, Mg++, PO4– • Spirometry in supine and upright position (practically possible in children above 7 years) • Peak expiratory flow (PEF) • Maximal inspiratory and expiratory pressure • Arterial blood gas analysis

Изследвания по време на сън • Пулсоксиметрия • Полисомнография

Examinations during sleep: • Pulse oximetry • Polysomnography

Други изследвания: • Трансдиафрагмално налягане • ЕКГ и ехокардиография • Тиреоидни хормони • Транскутанно или end-tidal pCO2.

Others: • Transdiaphragmatic pressure • ECG and echocardiography • Thyroid function assessment • Transcutaneous or end-tidal pCO2.

Методите за определяне на химичния контрол на дишането са основани на дихателния отговор на пациента към хипоксия и хиперкапния. • Дихателният отговор към хиперкапнията се базира на линейната зависимост между стойностите на РаСО2 и алвеоларната вентилация. Тестът се извършва като се построява кривата на съотношението между РаСО2 и минутната вентилация. Измереното по време на теста съотношение на промяната в минутната вентилация към парциалното налягане на СО2 в края на издишания въздух (end-tidal СО2) се нарича индекс на респираторната хемочувствителност към хиперкапнията (има създадени норми за детската възраст). • Дихателният отговор към хипоксията се измерва чрез 2 метода – първият се базира на PaО2 в края на издишания въздух (end-tidal O2) като стимулиращ параметър, а при 2-ия параметър е измерената с пулсоксиметрия SatO2 на кръвта. Снижаването на построените криви на съотношение се свързва с намален дихателeн отговор към хипоксията. И за двата теста има норми за детската възраст. Силата на дихателната мускулатура се определя чрез измерване силата необходима за промяна в разположението на гръдната стена или увеличаването/намаляването на белодробния обем. Използват се следните проби – максимално статично инспираторно и експираторно налягане, максимално статично трансдиафрагмално налягане, максимално налягане при смъркане, максимално налягане при кашляне. Неволевите тестове за мускулна сила

Methods for assessment of chemical control upon respiration are based on the respiratory response of the organism towards hypoxia and hypercapnea. • Respiratory response to hypercapnea is based on the correlation between РаСО2 and alveolar ventilation. The test is performed by building a curve of the relation between РаСО2 and minute ventilation. The variation of minute ventilation/ end-tidal СО2 ratio is called index of respiratory sensitivity to hypercapnea (reference values for children also exist).

• Two methods to measure respiratory response to hypoxia are available -the first one is based on PaО2 in the end of expiration as a stimulus (endtidal O2) and the second is based on the SatO2, measured by pulse oximetry. The depression of those correlation curves is indicative of decreased response to hypoxia. For both tests reference ranges for children are available. Respiratory muscle strength is evaluated by measuring the strength required to change the position of the chest wall or the increase/decrease in pulmonary volume. The following methods are used: maximal static inspiratory and expiratory pressure, maximal static transdiaphragmatic pressure, maximal pressure during sniffing and maximal pressure during cough. Non-voluntary tests for muscle strength include electrical or magnet stimulation of n. phrenicus, stimulation

включват пробите с електрическа или магнитна стимулация на n. phrenicus, стимулация на абдоминалната мускулатура, придърпано трансабдоминално налягане. Независимо дали се измерва изменението на обема вдишан или издишан въздух, или промяната в наляганията в гръдния кош и коремната кухина, тези проби отразяват главно функцията на диафрагмата и способността й да осигури необходимия ДО, което е особено ценно при разглежданата патология. Максималните инспираторни и експираторни налягания на нивото на устната кухина са много удобни за изключване на мускулна слабост, но са трудни за интерпретация, когато са много ниски. Инвазивни изследвания, като измерване на трансдиафрагмалното налягане е златен стандарт за определяне на силата на инспираторната мускулатура, но не се прави навсякъде и не е удобно за серийни измервания. Посочените НМЗ предизвикват ДН едва след развитие на изразена белодробна дисфункция. Бавното развитие на промените позволява на организма да се адаптира спрямо хипоксемията и хиперкапнията, с включване на компенсаторни механизми. Затова периодичното ФИД чрез спирометрия, измерване на дихателни обеми, и максимално инспираторно и експираторно налягане е необходимо, и достатъчно за мониториране състоянието на пациента. Честота на изследванията се определя от скоростта на прогресия на заболяването и варира от веднъж на 1-2 месеца до веднъж годишно. При спадане на виталния капацитет (ВК) до 1,2-1,5 l (< 40-50% от предвидения) или на максималното инспираторно налягане под 30 % от очакваното, трябва да се изследват кръвните газове в будно състояние. Неинвазивното транскутанно измерване на SatO2 или на рСО2 не може да замести напълно КГА. Затова те са само част от програмата за периодично мониториране с цел установяване на динамика или ефект от терапията. Внимателно трябва да се анализира и модела на засягане на дихателната мускулатура. Функционалните тестове могат да покажат по-голяма слабост на инспираторните в сравнение с експираторните мускули и обратно, а това има значение за терапевтичния подход. Слабостта на диафрагмата може да е единствена проява на някои НМЗ и се подозира при ортопнея и парадоксално дишане в легнало положение, също при намаление с над 40 % на ВК в легнало в сравнение с изправено положение на тялото. За да се докаже тази слабост е необходима стомашна или езофагеална манометрия. Освен недостатъчност на диафрагмата и мускулите на гръдната стена, друга причина за ДН може да е слабостта на мускулите на ГДП – фарингеални и ларингеални, която също може да се усили по време на сън и да натовари респираторната система. Слабостта на ларингеалните мускули

of the abdominal musculature. Whether volume of inhaled/exhaled air or change of pressure in the thorax/abdomen is evaluated, these methods reflect mainly the function of the diaphragm and its ability to supply sufficient respiratory volume. This is particularly essential for patients with NMD.

editorials DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY MANIFESTATIONS IN NEUROMUSCULAR DISORDERS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Maximal inspiratory and expiratory pressure tests on the level of the oral cavity are very suitable for ruling out muscle weakness, but are very difficult to interpret when they are very low. An invasive investigation like transdiaphragmatic pressure measurement is the gold standard for evaluating respiratory muscle strength, but it is not widely available and is inappropriate for serial measurements. The above mentioned NMDs lead to RDS after prominent pulmonary dysfunction is already present. The gradual progression allows adaption towards hypoxemia and hypercapnea by activation of compensatory mechanisms. That is why spirometry, respiratory volumes testing and maximal inspiratory and expiratory pressure measurement should be regularly performed. The frequency of functional tests depends on the rate of disease progression and varies between once per month to once yearly. When vital capacity (VC) decreases below 1.2-1.5L (<40-50% of the expected) or maximal inspiratory pressure below 30% of the expected value, blood gas analysis in awake patient is required. Non-invasive transcutaneous measurement of SatO2 or рСО2 cannot fully replace blood gas analysis. They are only used as a part of the regular monitoring schedule for detecting dynamics or therapeutic effect.

The type of respiratory musculature impairment should be carefully assessed. Functional tests may demonstrate greater involvement of the inspiratory in comparison with the expiratory muscles or the opposite. This is essential for the therapeutic approach. Diaphragmatic weakness may be the only manifestation of some NMDs. It is suspected when orthopnea and paradoxical respiration in supine position are present, and also when there is a decrease in VC with more than 40% in supine than in upright position. Confirmation of diaphragmatic weakness requires gastric or esophageal manometry. Another reason for RDS is the weakness of laryngeal and pharyngeal musculature, which can exacerbate during sleep and thus overload the respiratory system. Laryngeal muscles’ weakness is a predisposition for frequent aspirations.

намалява защитата на ДП и предразполага към аспирации. Трябва да се търсят и придружаващи забоДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ лявания, влошаващи дишането (възпалителни НЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ процеси на ДП, пневмония, обструкции на ГДП, обструктивна сънна апнея, хипотиреоидизъм, сърдечна недостатъчност, диселектролитемия и др.). Нарушенията в дишането през нощта и посТоракална Медицина ледвалата хиповентилация обикновено предТом IV, март 2012, бр.1 шестват дневната хиповентилация при НМЗ. Така че намаляването на ДЧ по време на сън не следва да ни успокоява, защото не е израз на подобрена оксигенация, а на умора на диафрагмалния мускул и понижения му тонус по време на сън. В амбулаторна обстановка обективен критерий за това може да е SatO2 (20). Ранното установяване на тези нарушения позволява навременното индициране на полисомнография. Тя предоставя данни за необходимостта от неинвазивна вентилация с позитивно налягане (NPPV) или вентилация с постоянно позитивно налягане в ДП (CPAP). По принцип, вентилаторното подпомагане на дишането се препоръчва да започне при pCO2 >45mmHg или ВК <50% от очаквания. Индикации за полисомнография при невромускулни болести. • Титриране на налягането при NPPV. • Доказване на обструктивна сънна апнея – индицирана при затлъстяване, хъркане или увеличена дневна сънливост. • Търсене на нощна хиповентилация – при клинични прояви на ДН, дневна хиперкапния или тежки функционални нарушения в дишането. Лечение. То е различно според това, дали ХДН е латентна или манифестна. При обострена ХДН поведението е както при ОДН. При латентна ХДН съществуват различни терапевтични подходи, целящи: • Намаление на силата необходима за осъществяване на дишането или на резистентността на ГДП. • Забавяне снижението на функционалните възможности на белия дроб. • Увеличаване преживяемостта, при добро качество на живот и възможност за пациента да изяви максимума от интелектуални и психични възможности. Терапевтичните възможности са следните: Продължителна ИБВ за случаите, когато трябва да се коригират хроничните нарушения във вентилаторната функция. Решението за провеждането й, режима и продължителността са компетенция на родителите на детето. Използват се инвазивни и неинвазивни методи.

тема на броя

Към инвазивните се отнасят обдишването с позитивно налягане (PPV) през трахеостомна канюла и диафрагмалния електростимулатор. Използват се респиратори, циклирани по обем, чийто главен недостатък е невъзмож22

Clinicians should be alert for other concomitant disorders, affecting respiration such as inflammatory process in the low respiratory tract, pneumonia, upper airway obstruction, obstructive sleep apnea, hypothyroidism, heart failure, electrolyte imbalance, etc. Nocturnal breathing disorders in NMDs and the consequent hypoventilation usually precede day time hypoventilation. Therefore, the decrease of respiratory rate during sleep should not be considered as a positive sign because it does not stand for improved oxygenation. It signifies tiredness of the diaphragm and its diminished tone during sleep. SatO2 can be an objective criterion for that in the ambulatory setting. The early detection of these abnormalities allows timely performance of polysomnography. It provides valuable data for the necessity of NPPV or CPAP. In general, the ventilatory support is recommended when pCO2 is > 45 mmHg or VC<50% of the expected.

Indications for polysomnography in NMDs: • Titration of pressure in NPPV • Confirmation of obstructive sleep apnea-indicated when obesity, snoring or increased day time drowsiness are present • Nocturnal hypoventilation – RDS, day time hypercapnea or severe functional disorders of breathing Treatment. It depends on whether chronic respiratory failure is manifest or latent. Therapeutic approach in exacerbated chronic respiratory failure is same as in ARDS. In latent chronic respiratory failure there are various treatment options, directed towards: • Diminishing the strength required for respiration or reducing the upper airway resistance • Decreasing the rate of deterioration of pulmonary functional capacities • Extending the life span and providing opportunities for satisfactory quality of life and development of intellectual and psychological potential Treatment options: Continuous mechanical ventilation is required when chronic disturbances of ventilation should be corrected. The decision for administration, particular regimen and duration of mechanical ventilation in those cases is up to the parents’ opinion. Invasive and non-invasive methods can be used. Invasive methods include positive pressure ventilation (PPV) through tracheostomy cannula and diaphragmatic electrical stimulation. Ventilators cycled by volume are used, whose main disadvantage is the inability to supply constant flow.

ността да осигурят постоянен поток. Създадени са и респиратори за домашни условия с постоянен газов поток, подходящи за кърмачета и малки деца, но с главен недостатък размерите им и нуждата от външен източник на газова смес (25). Неинвазивните режими на ИБВ са следните (4, 5): • Вентилация с позитивно налягане (PPV) чрез назална маска – алтернатива на същия режим, провеждан през постоянна трахеостомна канюла. • Освен с назална маска, ИБВ може да се провежда и с маска покриваща цялото лице на малкото дете. В този случай, рискът от аспирация на стомашно съдържимо или руптура на стомаха е по-голяма. Резерви към използването на тази неинвазивна ИБВ съществуват поради рисковете от асинхронизъм между пациента и респиратора, заради значително изтичане на газ под маската и вторична хиперкапния от обдишване с издишан въздух. • Обдишването с респиратори, създаващи негативно атмосферно налягане (NPV) е алтернатива на обдишването с позитивно налягане. Принципът е създаване на негативно налягане около гръдния кош, което води до разширяването му и вдишване на въздух. В исторически аспект трябва да отбележим, че именно епидемиите от полиомиелит в миналото са причина за въвеждане на тези устройства. Използват се – кираси (chest cuirass) и дъждобрани (raincoats), железен бял дроб (iron lung) и специални легла (rocker bed). Главният проблем е навлизане на атмосферен въздух между устройството и гръдния кош на пациента, което води до недостатъчно разгъване на белия дроб и охлаждане на болния. Използват се и специални легла, извършващи движения по надлъжната си ос с фиксирана честота, които се предават на коремните органи и при движението им се измества диафрагмата. Това реализира вдишване и издишване. Изборът между инвазивната и неинвазивна ИБВ става много внимателно. Обикновенно неинвазивната ИБВ е първи избор. При определени състояния се дава предпочитания на един или друг метод (4, 5). Противопоказания за неинвазивна ИБВ (4): 1. Нарушения в гълтането и съзнанието; 2. Анамнеза за аспирация в резултат на ГЕР или парализа на гласните връзки; 3. Неспособност на пациента да толерира неинвазивен метод за ИБВ; 4. Циркулаторна нестабилност. Показания за инвазивен метод на ИБВ са: 1. Невъзможност да се обдишва пациента с неинвазивна методика; 2. Необходимост от продължителна ИБВ (повече от 16-20 часа/дневно). Провеждането на продължителна ИБВ при ХДН цели да задоволи вентилаторните нужди

There are also ventilators with constant airflow for domestic use which are suitable for infants and young children, but they are large in size and require an external source of gas (25).

editorials DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY MANIFESTATIONS IN NEUROMUSCULAR DISORDERS

Non-invasive regimens of mechanical ventilation include the following modes (4, 5): • Positive pressure ventilation (PPV) with nasal mask is an alternative to the same regimen, per- Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1 formed with tracheostomy cannula. • Mechanical ventilation may also be performed with a mask, covering the entire face of the young child. In this case, the risk of aspiration of gastric contents or gastric rupture is greater. Other complications include asynchrony between the patient and the machine, considerable leak of gas under the mask and secondary hypercapnea due to ventilation with exhaled air. • Negative pressure ventilation (NPV) is an alternative to PPV. The principle is based on creating negative pressure around the thorax which provokes its expansion and inspiration. Historically, the epidemics of poliomyelitis in the past were the occasion for the invention of these devices chest cuirass, raincoat, iron lung and rocker bed. The main problem with them is the influx of atmospheric air between the device and the thorax which causes insufficient expansion of the lungs and cooling of the patient. Other devices like special beds performing movements along their longitudinal axis with constant frequency may also be used. These movements are transmitted to the abdominal organs and the diaphragm facilitating the act of inhalation and exhalation.

The type of mechanical ventilation should be selected very carefully. Usually non-invasive ventilation comes as a first choice. The peculiarities of each specific disorder determine the preferred method of mechanical ventilation. Contraindications for non-invasive mechanical ventilation (4): 1. Impaired swallowing and consciousness 2. Anamnestic data for aspiration due to GER or vocal cord paralysis 3. Patient’s intolerance to non-invasive methods of mechanical ventilation 4. Circulatory instability Indications for invasive mechanical ventilation: 1. Impossible ventilation with non-invasive methods 2. Need for continuous mechanical ventilation (more than 16-20h daily) The purpose of continuous mechanical ventilation in chronic respiratory failure is to satisfy ven23

и запази колкото може повече от произведената енергия за други дейности. При липса на паренхимно белодробно заболяване респиДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ПРОЯВИ ПРИ раторите се настройват така, че да осигуряНЕВРОМУСКУЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ват SatO2 над 95% и PaCO2 35-40mmHg в будно състояние и сън. При паренхимно белодробно заболяване може да не е възможно да се постигнат тези стойности с безопасни параметри на апарата. По време на сън, поради засилване Торакална Медицина на мускулната хипотония, може да нарастне Том IV, март 2012, бр.1 изтичането на газовия поток покрай тръбата и настройките на респиратора да се окажат неадекватни на нуждите. Точното определяне големината на изтичащия газ може да стане като се измерят подадените към и от пациента обеми в различните фази на съня. Корекцията на изтичането на газовата смес става с промяна в параметрите на респиратора, използване на трахеостомни тръби с маншет или промяна в налягането в маншета през различните фази на съня (13, 15, 21). При анатомични аномалии и обструкция на ГДП, с необходимост от ефективен тоалет на трахео-бронхиалното дърво и продължителна ИБВ, може да се извърши трахеостомия. Обикновено тя се налага при деца под 1 година заради ларингеална травма и вторична обструкция на ГДП след продължителна ендотрахеална интубация. При по-големи деца трахеостомията се препоръчва, когато се предполага, че ИБВ ще продължи повече от 2-3 седмици (8, 14). Изработени са стандарти за грижи при деца с НМЗ, основно насочени към профилактика и лечение на бактериалните инфекции на ДП и белия дроб, в които важно място заема кинезитерапията. Тя е златен стандарт за подпомагане очистването на ДП от секрети; подобрява и възстановява нарушенията в механиката на дишането и вентилацията, което се отразява благоприятно върху газообмена и белодробната хемодинамика. Включва релаксиращи и дренажни позиции, масажни похвати, динамични дренажни упражнения, дихателно обучение, абдомино-диафрагмална гимнастика със стимулиране на диафрагмалния тип дишане, гимнастика за засилване на междуребрените мускули, мануална перкусия, интрапулмонална перкусивна вентилация (чрез уред, който освобождава с висока честота малки обеми въздух с вариращи налягания заедно с бронходилататори и солеви разтвори) и високочестотна гръдна осцилация (т. нар. vest therapy). Физиолечението подобрява функционалните възможности на дихателния апарат и благоприятства овладяването на възпалителния процес. Прилага се още аерозолотерапия и 15-30min след нея – специализирани кинезитерапевтични техники за освобождаване на ДП от секрети (6). При ХДН поведението се определя от това дали тя е латентна или манифестна. Особено важно се явява подпомагането на дишането през нощта – наложително е при хиповенти-

тема на броя

tilatory demands and preserve as much as possible from the produced energy for other activities. In the absence of parenchymal pulmonary disease the ventilator is set to supply SatO2 above 95 % and PaCO2 35-40 mm Hg in an awake and sleeping patient. These values might be difficult to achieve with safe parameters of the machine when parenchymal pulmonary disorder is present. During sleep due to augmenting muscle hypotonia the leak around the tube might increase and the settings of the machine may render inadequate to cover the demands. The precise quantity of the leak can be calculated by measuring the volumes delivered to and exhaled by the patient in different phases of the sleep. The leak correction requires change of the settings of the ventilator, use of a tracheostomy tube with a cuff or change of the pressure in the cuff through the different phases of sleep (13, 15, 21 ). When anatomic abnormalities and obstruction of the upper airway, requiring frequent bronchoalveolar lavage and continuous ventilation is present, tracheostomy is indicated. In general it is applied in children younger than 1 year because of the laryngeal trauma and secondary obstruction of the upper airway after prolonged endotracheal intubation. In older children it is recommended when mechanical ventilation is supposed to last for 2-3 weeks (8, 14). The standard of care for children with NMDs is directed towards prevention and treatment of bacterial infections of the low respiratory tract and the lungs. Kinesitherapy is one of its essential components. It is considered a gold standard in facilitating elimination of secretions from the small airways and improving the impaired mechanics of respiration and ventilation, thus favoring gas exchange and pulmonary hemodynamics. It includes postural drainage, massages, exercises, stimulating the drainage of secretions and diaphragmatic respiration, training of the intercostal muscles, manual percussion, high frequency chest oscillation (so called “vest therapy”) and intrapulmonary percussive ventilation. The latter is performed by a device releasing small volumes of air with high frequency and varying pressures along with bronchodilators and saline. Physiotherapy improves the functional capacities of the respiratory system and helps resolving inflammatory conditions. Aerosol therapy followed after an interval of 15-30min by kinesitherapeutic procedures for evacuation of low respiratory tract secretions is another option (6).

The approach to chronic respiratory failure depends on whether it is latent or manifest. Breathing support at night is of particular importance. It is imperative when hypoventilation is present and

лация, а при простудни заболявания се прилага и през деня. Ползите от него са почивка на дихателните мускули, подобрени оксигенация и сън, намалено изпотяване, по-рядко главоболие, по-добър апетит, наддаване на тегло и по-добра концентрация (6, 20). Прогноза. При много от разгледаните НМЗ тя е лоша – 95% от кърмачетата със SMA умират от ДН към 18 месечна възраст; в резултат на белодробна недостатъчност умират 80% от пациентите с ПМД. Дългосрочната прогноза се определя от нарушената дихателната функция. Колкото по-дълго време и правилно се провежда дихателната рехабилитация, толкова по-добре се развива дихателния капацитет на детето. При съвременните грижи за тези пациенти, живи на 2, 4, 10 и 20 години са съответно 32%, 18%, 8% и 0% (7). Индикатор за значението на ранната и адекватна дихателна терапия е увеличаването на продължителността на живота при пациенти с болестта на Duchenne. Въвеждането на подпомагаща нощна вентилация при тях увеличава 25-годишната преживяемост от 12% на 54% (18).

when colds occur should be applied at day time as well. It enables better oxygenation and sleep, along with rest of respiratory musculature, decreased perspiration, rare headaches, improved appetite, weight gain and concentration (6, 20).

editorials DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RESPIRATORY MANIFESTATIONS IN NEUROMUSCULAR DISORDERS

Prognosis. Most of the discussed NMDs are associated with unfavorable prognosis. 95% of infants with SMA die of RDS until their 18th month. Lethal outcome due to respiratory failure occurs Thoracic Medicine in 80% of patients with progressive muscular dys- Volume IV, March 2012, Issue 1 trophy. Long-term prognosis is determined by the severity of respiratory disorders. The longer the rehabilitation is regularly and correctly performed, the better the child’s respiratory capacity. In the setting of contemporary medical care the survival rate of patients with NMDs at 2, 4, 10 and 20 years of age is respectively 32 %, 18 %, 8 % и 0 % (7). An indicator for the importance of early and adequate respiratory therapy is the increasing life span in patients with Duchenne muscular dystrophy. The introduction of supportive nocturnal ventilation in these patients increases the survival rate at 25 years from 12% up to 54% (18).

Книгопис: References:

1. Генева И. Синдром на Guillain-Barré в детската възраст – клинико-електрофизиологична характеристика. Педиатрия 2008; 8 :7-10. 2. Национален консенсус за диагностика и лечение и профилактика на нервно-мускулните заболявания. 3. Пачева И, И. Иванов, Заболяванияна нервната система, в: Справочник за диагностика и лечение на детските болести, МИ „Райков”, Пловдив, 2008, 349-412. 4. Петкова Д., Неинвазивна вентилация при лечение на пациенти с остра дихателна недостатъчност, In Spiro, 2009, бр. 2 (6) юни. 5. Петкова Д., Респираторна палиация при пациентка с амиотрофична латерална склероза (АLS) и хиперкапнична дихателна недостатъчност, In Spiro, 2009, бр. 2 (6) юни. 6. Breathing basics, Respiratory Care for Children with Spinal muscular atrophy. 7. Brayan T. Spinal Muscular Atrophy. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/1181436-overview [multiple frames]; Accessed on Aug. 29, 2011. 8. Carron JD, Derkay CS, Strope GL, Nosonchuk JE, Darrow DH: Pediatric tracheotomies. Changing indications and outcomes. Laryngoscope 2000;110:1099–1104. 9. Chernick V. et al. Kendig’s disorders of the respiratory tract in children. Philadelphia (PA): Elsevier; 2006 10. De Troyer A, Borenstein S, Cordier R: Analysis of lung volume restriction in patients with respiratory muscle weakness. Thorax 1980;35:603–610. 11. Hardiman O. Management of respiratory symptoms in ALS. J Neurol. 2011;258(3):359-65. 12. Hill NS. Ventilator management for neuromuscular disease. Semin Respir Crit Care Med. 2002 Jun;23(3):293-305. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/439042. [multiple frames]; Accessed on Aug. 06, 2011. 13. Gilgoff IS, Kahlstrom E, MacLaughlin E, Keens TG: Long-term ventilatory support in spinal muscular atrophy. J Pediatr 1989;115:904–909. 14. Goldenberg D, Golz A, Netzer A, Joachims HZ: Tracheotomy. Changing indications and a review of 1,130 cases. J Otolaryngol 2002; 31:211–215. 15. Gonzalez Lorenzo F, Diaz Lobato S, Perez Grueso F, Villamor Leon J: Noninvasive mechanical ventilation and corrective surgery for treatment of a child with severe kyphoscoliosis. Pediatr Pulmonol 2001;32:403–405. 16. Guilleminault C, Shergill RP. Sleep-disordered Breathing in Neuromuscular Disease. Curr Treat Options Neurol. 2002 Mar;4(2):107-112. 17. Longman C. Myotonic dystrophy. J.R.Coll physicians Edinb 2006 ; 36: 51-55. 18. Lopate G. Congenital muscular dystrophy. Available at: emedicine.medscape.com/article/1180214-overview [multiple frames]; Accessed on Aug. 29, 2011. 19. Oztura I, Guilleminault C. Neuromuscular disorders and sleep. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005 Mar;5(2):147-52. 20. Pediatric respiratory medicine, edited by L.Taussig, L.Landau, 2nd ed. 2008, by Mosby-Elsevier, Philadelphia, sh 18 and 66. 21. Priestley MA, Helfaer MA. Approaches in the management of acute respiratory failure in children. Curr Opin Pediatr. Jun 2004; 16(3):293-8. 22. Rezania K, Goldenberg FD, White S. Neuromuscular disorders and acute respiratory failure: diagnosis and management. Neurol Clin. 2012;30(1):161-85.). 23. Roger's Textbook of Pediatric Intensive Care, 4th Edition Philadelphia(PA): Lippincott Williams & Wilkins 2008. 24. Shingadia D, Andrew Cant A, Davies EG, Elliman DAC, Esposito S, Finn A, Gray J. Manual of childhood infections. Oxford University Press 2011. 25. Schreiner MS, Donar ME, Kettrick RG: Pediatric home mechanical ventilation. Pediatr Clin North Am 1987;34:47–60. 26. Turcios N, Fink R, Pulmonary manifestations in pediatric diseases, Saunders, Philadelphia, 2009. 27. van Kesteren RG, Kampelmacher MJ. Mechanical ventilation in neuromuscular diseases: do not start too early, but certainly not too late. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144(26):1249-52. 28. Wheeler WB, Maguire EL, Kurachek SC, Lobas JG, Fugate JH, McNamara JJ: Chronic respiratory failure of infancy and childhood. Clinical outcomes based on underlying etiology. Pediatr Pulmonol 1994;17:1–5.

Кореспонденция: Доц. Тоньо Шмилев гр. Пловдив – 4000 ул. Васил Априлов 15а УМБАЛ „Свети Георги” Детска клиника Correspondence: Assoc. Prof. T. Shmilev MD, PhD Plovdiv – 4000 Vasil Aprilov str. 15а UMHAT „St. Georgi” Pediatric Clinic e-mail: t.shmilev@gmail.com 25

ресПираТОрни сиМПТОМи При ТерМинаЛнО ОнКОЛОГиЧнО ЗаБОЛЯВане обзори

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

н. Йорданов

Отделение Палиативни грижи при Комплексен Онкологичен Център – Враца

Резюме Повече от 70% от онкологично болните в терминалната фаза на болестта изпитват проблеми свързани с дишането. Някои от тях са много драматични, като пристъпите на задух, и значително влошават качеството на живот на болните. Други като терминалното хъркане са източник на страдание и внушават безсилие у роднините на пациента. В статията са представени най-честите респираторни симптоми в терминалния стадий на онкологичното заболяване и начините за тяхното повлияване със средствата на палиативната медицина. Ключови думи: авансирало онкологично заболяване, терминална фаза, задух, терминално хъркане.

„и създаде Господ Бог човека от земна пръст и вдъхна в лицето му дихание за живот; и стана човекът жива душа.” Библия; Битие; гл.2/7

reviews RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

N. Yordanov

Palliative care department; Comprehensive Cancer Centre - Vratsa

Abstract More than 70% of advanced cancer patients have respiratory problems during the terminal phase of their disease. Some of these symptoms like dyspnea are very dramatic and have significant impact on the patient’s quality of life. Other as terminal (death) rattle is very distressing not as much for the patient himself as for the patient’s family. In this article are reviewed the most frequent and distressing respiratory symptoms experienced by the terminal cancer patients and the ways to deal with using palliative medicine approach. Key words: Advanced cancer; terminal stage; dyspnea; death rattle.

Задух (диспнея, недостиг на въздух) Дишане и живот – две понятия, които са синоними. Животът започва с първата глътка РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО въздух и си отива с последния дъх. Дишането ЗАБОЛЯВАНЕ е толкова естествено, че става обект на внимание едва когато се появят проблеми. А те нарастват по честота и интензивност с прогресията на почти всяко хронично заболяване. Проблемите свързани с дишането са източник на страТоракална Медицина дание у болните и предизвикват чувства на Том IV, март 2012, бр.1 безсилие у техните близки. Задухът е най-често срещания симптом в терминалната фаза на всяко боледуване. Диспнея, задух, недостиг на въздух, задушаване – с тези термини се обозначава субективното усещане за дихателен дискомфорт, което включва качествено различни усещания, силно различаващи се по интензивност. Чувството за задух се поражда от взаимодействията на множество физиологични, психологични и социални фактори, както и от такива произхождащи от околната среда, и които предизвикват вторични физиологични и поведенчески отговори (Фиг. 1). Задухът, който настъпва при физическо усилие е нормално физиологично явление, което се среща при хора с ниска степен на физическа тренираност, честотата на което нараства с напредване на възрастта. Това нормално физиологично явление се превръща в патологично състояние, когато влияе върху ежедневието на болния, ограничава активността му и води до нарушения в психичното му състояние, като предизвиква тревожност и паника.

обзори

Dyspnea Breathing is life. These two words are synonyms. Life starts with the first breath and ends with the last one. Breathing is so natural for each of us that we start to pay attention only when we start to experience problems. Respiratory problems are very common symptoms in almost every advanced disease. These symptoms are amongst the major causes for distress in patients and source of helplessness in their relatives. Dyspnea is amongst of the most common symptoms experienced almost by everyone in the last days of life. Words dyspnea, breathlessness, suffocation are synonyms and describe the subjective feeling of breathing discomfort with different intensity. Dyspnea is the result of complex interaction of many different physiologic, psychological, social and environmental factors causing secondary physiologic and behavioristic responses in patient (Fig. 1). Dyspnea after physical activity is the normal physiologic response of the less trained persons that become more frequent while aging. But when this ordinary phenomena turns into pathological state affecting patients everyday life it becomes one of the major sources of distress, anxiety and panic.

Фиг. 1. Фактори оказващи влияние върху усещането за задушаване (по J. Shad и D. Dudgeon). Fig. 1. Factors influencing the feeling of suffocation (by J. Shad and D. Dudgeon).

Физическите усещания Physical sensations

Значение на диспнеята Importance of dyspnea Психологически фактори Psychological factors

Съпътстващи заболявания Comorbidities

Социални фактори Social factors Функционални нарушения Functional disorders

Диспнеята е често срещан симптом при болните с напреднало онкологично заболяване, особено в случаите, когато са ангажирани белите дробове. Почти половината от болните с авансирал белодробен карцином съобщават за задух, който значително ограничава тяхната ежедневна физическа активност, като при ¼ от тях е довел и до значително влошаване на настроението, ограничил е връзките им в семейството и като цяло ги е лишило от наслаждение от живота (31). 28

shortness of breath Усещане за задух

Предишен опит Previous experience

Dyspnea is a frequently experienced symptom by the cancer patients especially when patient’s lungs are affected by the disease. Almost half of the lung cancer patients reported shortness of breath that significantly affects their physical activity, dyspnea also affects mood in ¼ of these patients, limited their family interactions and diminished their enjoyment of life (31).

Болните с авансирал белодробен карцином най-често съобщават за пристъпи на задух, който има следните клинични характеристики (15): • Епизодични пристъпи, които продължават около 10-15мин. Те най-често се отключват от действия и състояния, които преди са били обичайни за болния – физическа активност, като ходене, навеждане напред или говорене; или психически състояния, като напрегнатост и тревожност. Пристъпите карат болните да се чувстват изтощени и безсилни. • Задухът ограничава значително общата активност на болните, което води до промяна в ежедневието им, ограничава социалните им контакти, нарушава социалните роли в семейството, води до зависимост и е в основата на настъпващите отчуждение, гняв и депресия. • Пристъпите на задух водят до появата на негативни емоции като страх, паника, безнадеждност и усещане за настъпваща смърт (Фиг. 2).

Dyspnea in advanced cancer has these clinical features (15):

reviews RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

• Episode of breathlessness that last about 1015 min. Often these episodes are triggered by formerly usual for the patient activities and conditions – mostly by physical activities as walking, talking, bending or psychological conditions as anxiety and stress. The experienced episode of Thoracic Medicine dyspnea usually made patients feel exhausted Volume IV, March 2012, Issue 1 and powerless. • Dyspnea significantly affects overall activities of the patients and thus limits their social contacts, destroys recognized family roles and leads to alienation, anger and depression. • Dyspnea episodes trigger negative emotions as fear, panic, hopelessness and feeling of near coming death (Fig. 2).

Фиг. 2. Психологически фактори влияещи върху усещането за задух (по R. Twycross и A. Wilcock). Fig. 2. Psychological factors influencing the perception of dyspnea (by R. Twycross and A. Wilcock).

Задух, диспнея, задушаване Shortness of breath, dyspnea, choking

Недостатъчни знания Insufficient knowledge

Паника Panic

Страх от смъртта Fear of death

Нарастващо безпокойство Growing concern

• Много често болните с авансирало онкологично заболяване се оплакват от пристъпи на изразен задух при интактен бял дроб. Обяснението за наличието на задух при липсата на ангажиране на белия дроб е слабостта на дихателната мускулатура предизвикана от прогресията на онкологичното заболяване, от предизвиканата от него кахексия и прогресивно нарастващото изтощение. Болни, които изпитват задух при усилие, често определят изпитваната от тях мускулна слабост като основен фактор, ограничаващ ежедневната им активност (30). • Честотата на болните, изпитващи задух в терминалната фаза на боледуването при други хронични заболявания варира от 90-95% при болните с ХОББ; 60-90% при сърдечни заболявания и от 10-60% при болните със СПИН и бъбречна недостатъчност (30). Честотата на задуха като симптом нараства с наближаването на смъртта. 70% от болните с онкологично забо-

• Often advanced cancer patients complain of dyspnea having intact lungs. The explanation is the breathing muscles’ weakness and cachexia caused by the cancer progression and concomitant exhaustion. Advanced cancer patient that experience dyspnea in minimal activity often point their muscle weakness as the major cause that limits their everyday activities (30).

• Almost 90-95% of the patients with terminal COPD; 60-90% with chronic heart failure and between 10 – 60% of the patients with terminal renal insufficiency and AIDS also experience dyspnea (3). The frequency of dyspnea as a symptom increase near death. Thus almost 70% of the cancer patients complain of dyspnea attacks in the last week of their life and in 25% dyspnea is very intensive in the last days. That’s why dyspnea is 29

обзори РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

ляване изпитват задух в последните седмици the second independent factor after performance от живота, като при 25% задуха е много интен- status that may be used to predict patient’s surзивен особено в последните дни. Диспнеята е vival (27). вторият независим симптом след оценката на общото състояние (performance status), който може да се използва като фактор предсказващ преживяемостта на болния (27).

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1 Фиг. 3. Модел на контрол на дишането и усещанията от респираторния тракт (по R. Twycross и A. Wilcock). Fig. 3. Model of control of breathing and sensation of respiratory tract (by R. Twycross and A. Wilcock).

Сензорна кора Sensory cortex

Моторна кора Motor cortex

Моторна кора – крайници. Подпомага предаването на вентилаторния отговор при физическа активност. Motor cortex - limbs. Supports transmission of ventilatory response in physical activity.

Висши центрове, отговорни за емоциите и състоянието на бодърстване Senior centers responsible about emotions and the state awake

Nucleus tractus solitarius

Неволеви контрол на дишането Involuntary control of breathing Рецептори в мускулите: Мускулно вретено Рецептори в сухожилията Тънки мускулни аферентни влакна Receptors in muscle: Muscle spindle Receptors in the muscle tendons Thin afferent fibers

Център на дишането в медула Respiratory center medulla

Дихателни моторни неврони Respiratory motor neurons

Дихателни мускули : Respiratory muscles:

Хеморецептори: Централни ( СО2 ; Н+ ) Периферни ( О2 ) Chemoreceptors: Central (CO2, H +) Peripheral (O2) Рецептори в дихателните пътища: За въздушен поток ; Стреч рецептори; Възбудни рецептори; J рецептори. Receptors in the airways: Air flow; Stretch receptors; Excitatory receptors; J receptors.

Дишане (вентилация) Breathing (ventilation)

Волеви контрол на дишането Voluntary control of breathing

Физиология на дишането и патогенеза на задуха (Фиг. 3) Дихателният център, който се намира в мозъчния ствол генерира импулсите, които водят до ритмичното, неволево дишане и активността му в най-голяма степен зависи от регулирането на нивото на въглеродния двуокис в артериалната кръв (а от тук и от алкално-киселинния баланс) и подържането на адекватно ниво на артериалния кислород. Неговата дейност се модулира от: • По-горните центрове, които се влияят от нивото на будност, от емоциите, температурата, активността на моторната кора и др.; • Хеморецепторите, които се повлияват от хипоксия, хиперкапния, нарушения в рН – като ацидоза и алкалоза; • Дихателните пътища – тяхната деформация и/или колапс; • Дихателната мускулатура, която зависи от наличната умора, слабост и кахексия.

Physiology of breathing and pathogenesis of dyspnea (Fig. 3). The breathing center is situated in medulla and RESPIRATORY PROBLEMS generates the impulses that trigger the rhythmic IN ADVANCED CANCER involuntary breathing and its activity is mainly stimulated by the level of CO2 in the arterial blood (and also by acid alkaline balance) and also by the adequate arterial blood level of O2. The activity of the breathing center is also modThoracic Medicine ulated by:

reviews

Volume IV, March 2012, Issue 1

• Higher brain centers that are responsible for emotions, temperature control, motor cortex activities, level of alertness etc. • Chemoreceptors for hypoxia, hypercapnia and disturbances in pH balance as acidosis or alkalosis. • Intact airways and their deformities and collapse. • Respiratory muscles and their level of exhaustion and weakness, and the disease caused cachexia. Следните невротрансмитери и невромодуNeurotransmitters and neuromodulators afлаори имат отношение към контрола на диша- fecting breathing and its control (34). нето (Табл. 1) (34): Табл. 1. Невротрансмитери и тяхното отношение към дишането. Tabl. 1. Neurotransmitters and their effect on breathing regulation. Вещество

Substance

Ефект върху дишането

Effect on breathing

Neurotransmitters affecting breathing rhythm

Невротрансмитери, от които зависи дихателния ритъм Глутамат

Стимулира генерирането и трансмисията на дихателния ритъм

Glutamate

Stimulates and generates transmission of breathing rythm

GABA

Трансмисия на фазовите вълни на инхибиране

GABA

Transmission of phase waves of inhibition

Глицин

Трансмисия на фазовите вълни на инхибиране

Glycine

As GABA

Neurotransmitters forming respiratory model

Невротрансмитери отговорни за оформянето на респираторния модел Ацетилхолин

Стимулиращ или инхибиращ

Acetyl Choline

Stimulating or inhibiting

Серотонин/5НТ

Основно инхибиращо действие

Serotonin /5НТ

Mainly inhibiting

Норадреналин

Предимно стимулиращо

Noradrenalin

Mainly stimulating

Адреналин

Предимно стимулиращо

Adrenalin

As above

Допамин

Предимно стимулиращо (влияе върху честотата на дишането)

Dopamine

Mainly stimulating

Опиоиди

Подтискат дишането предимно като взаимодействат с ефекта на глутамат Opioids

Субстанция Р

Предимно стимулиращо (влияе върху дихателния обем)

Substance Р

Mainly stimulating (affects respiratory volume)

Соматостатин

Инхибитор

Somatostatine

Inhibitor

Холецистокинин

Стимулиране или инхибиране

Cholecystokinin

Stimulating or inhibiting

Тиреотропин - рилиизинг хормон

Стимулиращо

Thyreotropine releasing hormone Stimulating

Волевият контрол на дишането позволява автономността на дихателния център да бъде пренебрегнат за известен период, което позволява извършването на такива дейности като говорене, гълтане и кашлица. Обичайно усещанията породени от дишането, бидейки подпрагови, не се възприемат от съзнанието, тъй като се филтрират и не могат да преодолеят съществуващия праг. Осъзнаването за появата на дихателни проблеми става или тогава, когато усещанията свързани с дишането повишат интензивността си и надхвърлят прага и/или когато поради съпътстващи физически, психически или емоционални проблеми нивото на прага е намалено (21). По време на физическа активност или при усилие се повишава броя на импулсите към

Respiratory suppression mainly by interacting with glutamate effects

The voluntary control of breathing can suppress the autonomous activity of breathing generator for limited time and for certain occasions as talking, swallowing or coughing. Usually the respiratory sensations are below the threshold and are filtered, and this is the reason that breathing sensations are not perceived by our consciousness. Realizing that there are respiratory problems usually is due to the increasing intensity of breathing sensations or in cases of lowering the threshold by existing somatic, psychological or emotional problems (21). Physical activities increase the number of the impulses to the inspiratory muscles and thus increase the amount of work done by these mus31

инспираторните мускули т.е. увеличава се работата на дихателната мускулатура. При здрави индивиди увеличената работа съответства РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО на адекватни промени в дишането – повишена ЗАБОЛЯВАНЕ вентилация, адекватни сигнали за променените налягания, въздушен поток и дихателни движения както на белите дробове, така и на гръдната стена. По този начин дишането е адекватно на усилието и остава в границите на Торакална Медицина физиологичния комфорт. Том IV, март 2012, бр.1 Задухът се проявява клинично, когато промените в наляганията, въздушния поток или движението на белите дробове и гръдната стена не са адекватни на двигателния стимул, т.е. на лице е несъответствие между моторния стимул и механичния отговор на дихателната система (познато като невромеханична дисоциация) (34). Такова несъответствие настъпва при състояния свързани с: • Повишени вентилаторни нужди, като например при заболявания на белодробния паренхим и белодробното съдово русло; • Нарушен вентилаторен импеданс, като например при повишено еластично или резистивно натоварване; • Нарушения на дихателната мускулатура, като например при моторневронни заболявания и при нарвно-мускулни заболявания; • Нарушения на кръвно газовия статус. В тези случаи усилията за осъществяване на адекватно дишане са непропорционално високи за съществуващите вентилаторни възможности, надхвърлят прага на поносимост и започват да се възприемат като нетипични и винаги като неприятни. Последното определя емоционалния отговор (страх, тревожност, паника), който от своя страна води до промени в поведението на болния като намалена активност, пуфкащо, през стиснати устни, дишане и търсене на медицинска помощ, която да облекчи задуха и усещането за задушаване, и да премахне страха и страданието. Тези преживявания се модифицират от предишния опит на болния, неговата личност, очакванията му, нивото на ангажираност на вниманието, модела на поведение и емоционалното му състояние. При някои болни страхът може да предизвика паникова атака, която чрез вегетативната нервна система да модифицира отговорите на дихателната и сърдечносъдовата системи, като по този начин още повече да увеличи дихателния дискомфорт (26). Причини за задух Схематично причините за задух са дадени на фигура 4. Диспнеята (недостигът на въздух) при авансирало онкологично заболяване често се дължи на комбинация от няколко причини (Табл. 2). Като цяло причините за задуха при болни с авансирало онкологично заболяване могат да се обособят в две големи групи като:

обзори

cles. In healthy individuals the increased work is proportional to the ongoing respiratory changes – increased ventilation, adequate nerve signals about pressure changes, air flow and respiratory movements coming not only from the lungs but also and from the thorax wall. These changes of breathing efforts are adequate to the increased demands of breathing and thus maintain the physiological comfort. Dyspnea is manifested when changes in air flow, pressure gradients, or movements of the lungs and chest wall are not adequate to the motor stimulus i.e. there is disproportion between nerve stimulus and mechanical response of the respiratory system (also known as neuronal-mechanical dissociation) (34) and usually such disproportion is due to: • Increased ventilatory needs as seen in diseases of lung parenchyma or pulmonary vascular bed; • Disturbed ventilatory impedance as seen in cases with increased elastic or resistive load; • Disturbances and abnormalities in respiratory muscles as seen in neuromuscular diseases; • Blood gases disorders. In cases when the efforts to ensure adequate respiration are relatively higher than the existing ventilatory capacity and when the threshold is reached and overcome the efforts are experienced as unusual but always as unpleasant. This leads to emotional response as fear, anxiety and panic. All these bring changes in patient’s behavior as less and restricted activities, puff breathing through clinched lips and help seeking behavior to lessen the breathlessness and to relief the fear and distress. All these responses are modified through patient’s former experience, his personality, level of consciousness, level of attention and emotional status. In some patients the experienced fear may trigger panic attack that will worsen the experienced breathlessness through the modifies response of the autonomic nervous system (26).

Causes of dyspnea (Fig. 4) Dyspnea (breathlessness) in advanced cancer is often a combination of many different causes (Tabl. 2). Causes of dyspnea in advanced cancer can be summarized into:

Локални кардио-пулмонални и системни причини Кардио-пулмоналните причини са основни за развитието на диспнея при авансирало онкологично заболяване, като сред тях най-честите са ангажирането на паренхима на белите дробове от туморния процес (първичен или метастатичен) и появата на малигнени плеврални изливи (26). Dudgeon et al 1998 (12) установяват, че от 100 онкологично болни с клинично изразена диспнея при рентгеново изследване се откриват паренхимни проблеми при 54%, патологично променени медиастинални и хилусни лимфни възли при 30%, плеврален излив при 36% и карциноматозен лимфангит при 8%. При 9% от изследваните болни рентгенологично не е открита патологична промяна. Системните причини, водещи водещи до, или влошаващи протичането на задуха като анемия, асцит, хепатомегалия и/или изразена мускулна слабост могат да се проявят и да съществуват едновременно с локалните причини. Те са в основата на една трета от слу-

Due to local cardio-pulmonary changes and systemic causes Cardio-pulmonary disorders are one of the RESPIRATORY PROBLEMS main causes for dyspnea in advanced cancer IN ADVANCED CANCER and among them the most frequent are involvement of pulmonary parenchyma by the cancer (primary or secondary) and development of malignant pleural effusion (26). Dudgeon et al. 1998 (12) published results of investigation of 100 advanced cancer patients suffering from dyspnea. Thoracic Medicine They found out that in 54% of the patients X-ray Volume IV, March 2012, Issue 1 investigation revealed pulmonary parenchyma involvement, changes in mediastinal lymph nodes and in lymph nodes of the chyle in 30% of the patients, pleural effusion in 36% of them and lymphangitis carcinomatosa in 8% of the investigated patients. 9% of the patients experience dyspnea but X-ray investigation did not show any pathological changes. Systemic causes leading to worsening of the experienced dyspnea as anemia, abdominal distension from hepatomegaly or ascites and concomitant abdominal muscles weakness may also exist simultaneously with the

reviews

Табл. 2 Причини за задух при авансирали онкологични заболявания. Онкологичното заболяване

Лечението на онкологичното заболяване

Предизвикани от онкологичното заболяване изтощение и залежаване

Друга, не свързана с онкологичното заболяване и лечението причина

Плеврален излив

Оперативни интервенции – лобектомия, пулмонектомия

Анемия

ХОББ

Обструкция на дихателни пътища

Лъчево индуцирана фиброза на белите дробове

Белодробни ателктази вследствие затруднено откашляне

Астма

Заместване на белодробния паренхим от туморна тъкан

Предизвикани от химиотерапията пневмонит и фиброза на белите дробове

Белодробен емболизъм при залежаване

Сърдечна недостатъчност

Карциноматозен лимфангит

Предизвикани от цитостатичното лечение увреждания на миокарда-кардиомиопатия

Пневмония при залежаване

Нарушения в АКР - ацидоза

Туморни микроемболи на съдовете на белия дроб

Лечение с прогестогени – стимулират вентилацията и повишават чувствителността към СО2

Белодробен емпием

Температура и треска

Мускулна слабост поради изтощение и кахексия

Пневмоторакс

Метастази и инвазия на сърцето и перикарда Перикарден излив

Тревожност

Парализа на диафрагмалните нерви

Паникови атаки

Компресия (обструкция) на горната празна вена

Паническо разстройство

Напрегнат асцит

Депресия

Раздути чревни бримки и големи туморни маси в корема Кахексия Слабост на дихателната мускулатура – паранеопластични състояния

Tabl. 2. Causes for breathlessness in advanced cancer. Cancer itself

Anticancer treatment

Caused by the cancer progression, debility, cachexia and exhaustion

Other reasons not related to cancer, its treatment and progression

Pleural effusion

Surgical treatment – lobectomy or pulmonectomy

Anemia

COPD

Airway obstruction

Post radiotherapy pulmonary fibrosis

Pulmonary atelectasis caused by difficulties in expectoration

Asthma

Replacement of pulmonary parenchyma by tumor

Chemotherapy induced pneumonitis and pulmonary fibrosis

Pulmonary embolism

Chronic heart failure

Lymphangitis carcinomatosa

Chemotherapy induced cardiomyopathy

Pneumonia

Disturbances in acid alkaline balance - Acidosis

Micro emboli in pulmonary bed caused by cancer

Induced by progestogen’s treatment ventilatory stimulation

Pulmonary empyema

Fever and shivering

Cancer invasion of pericardium and heart

Increased by progestogen’s treatment sensitivity to CO2

Muscle weakness due to cachexia and exhaustion

Pneumothorax

Pericardial effusion

Cachexia

Anxiety

Paralysis of phrenic nerves

Muscle weakness

Panic attack

Obstruction of vena cava superior

Panic disorder

Tense ascites

Depression

Abdominal tumor Neuromuscular disorders- paraneoplastic syndromes Respiratory muscle weakness in patients with cancer cachexia

чаите на клинично изразен задух, при които не local causes for breathlessness. Systemic changes е открита локална кардио-пулмонална патоло- are the main cause in almost one third of the paгия (26). tients that experience dyspnea without concomiРЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ tant cardiopulmonary pathology (26). ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО Малигнени, парамалигнени и немалигнеMalignant, paramalignant and nonmaligЗАБОЛЯВАНЕ ни причини nant causes for dyspnea Локалните кардиопулмонални и системни Local cardio-pulmonary and systemic causes причини могат от своя страна да бъдат раз- for dyspnea may also be classified as caused by делени на предизвикани от онкологичното cancer and causes not connected with cancer but Торакална Медицина заболяване и такива, които не са предизви- that may have direct impact on the prognosis. Том IV, март 2012, бр.1 кани от него, но които имат директен ефект Usually malignant causes for dyspnea are direct върху прогнозата. Малигнените причини са в result from cancer and its progression while paraследствие на директното влияние на онколо- malignant causes are related to indirect effect of гичното заболяване, докато парамалигнените cancer on the patient as exhaustion, cachexia, inпричини са в резултат на индиректния ефект fections and thromboembolism, or in many cases на тумора, като залежаване, склонност към ин- are related to the anticancer treatment. From parфекции и тромбоемболизъм, или са свързани ticular interests are also the so called nonmaligс лечението на онкологичното заболяване. До- nant causes for dyspnea as COPD or heart failure. пълнително влияние оказват и често срещаните при онкологично болните пациенти немалигнени заболявания като ХОББ и/или сърдечни заболявания. Определянето на физиологичните проDefining the physiologic changes that cause мени довели до появата на задух е в основата the dyspnea is the basis for proper treatment. на терапевтичното поведение. Изследваните Measurement of such parameters as maximal физиологични параметри включват спиро- inspiratory pressure (MIP), O2 saturation and spiметрия, максимално инспираторно налягане rometria are obligatory when treatment plan (МІР) и кислородна сатурация. Често бело- is created. Often pulmonary function in cancer дробната функция при онкологично болните patients is compromised and the standard cliniе увредена, поради което при клиничния пре- cal examination may easily miss otherwise easily глед лесно може да бъде пропусната иначе ле- to manage bronchial spasm. Although bronchial чима обструкция на дихателните пътища. Неза- spasm were found in almost half of the investigatвисимо, че обструкция на дихателните пътища ed lung cancer patients only 14.4% of them were е била установена при почти половината от prescribed bronchodilators (20). изследваните болни с белодробен карцином, едва 14.4% са получавали бронходилатиращо лечение (20). Although there is no connection between pulВъпреки, че няма пряка зависимост между степента на нарушение на белодробната функ- monary damage and severity of dyspnea it was ция и интензитета на диспнеята е установено, found that in 75% to 98% of the cancer patients че патологично променена белодробна функ- experiencing dyspnea were found pathologic ция се среща в 75% до 98% от случаите на бол- changes in pulmonary function (16). Another maни с онкологично заболяване, които се оплак- jor cause for breathlessness in advanced cancer ват от задух (16). При авансирало онкологично patients is severe muscles weakness and it was заболяване прогресиращата мускулна слабост found that MIP used to measure the respiratory допринася за изпитвания задух. Установено muscles strength was significantly reduced than е, че средното инспираторно налягате (МІР), с normal in advanced cancer patients with dyspnea което се измерва силата на дихателните муску- (13). It was also found that MIP can be used as an ли, е било значително по-ниско от нормалното independent factor predicting the severity of the при онкологично болни пациенти оплакващи dyspnea (8). Hypoxia may influence the theraсе от задух (12), и че това е независим фактор, peutic approach to the dyspnea. There are not който предсказва интензивността на изпит- enough sufficient data concerning the level of вания задух (8). Установяването на хипоксия hypoxia and the severity of the experienced dysможе да влияе върху терапевтичното поведе- pnea (20). In more than the half of the advanced ние при болни с диспнея въпреки наличните cancer patient that complain from breathlessпротиворечиви данни, по отношение на връз- ness was hypoxic. Also in this group of patients in ката между хипоксията и степента на задуха about 1/5 of them were with myocardial ischemia (20). При повече от половината болни, които or were arrhythmic. Although hypoxia, tobacco се оплакват от диспнея при авансирало онко- smoking, muscles weakness and hypercarbia логично заболяване се установява хипоксемия (raised PaCO2) all affect the ongoing dyspnea the и при около 1/5 се установява съпътстваща panic and anxiety are the only clinical features миокардна исхемия или аритмия. Въпреки, че experienced by the patient that always correlate тютюнопушенето, мускулната слабост и пови- with the severity of the breathlessness (8, 12).

обзори

шеното ниво на РаСО2 влошават изпитвания от болния задух, тревожността е единствената клинична характеристика, която винаги корелира със степента на диспнеята (8, 12). При по-голямата част от болните, които се оплакват от задух при авансирало онкологично заболяване най-често се установяват (12): • Заболяване на белодробния парнехим или на плеврата • Анамнестични данни за тютюнопушене • Промени във функционалното изследване на дишането – обичайно чрез спирометрия се установяват следните типове промени вариращи по честота : Смесен > Рестриктивен > Обструктивен • Изразена слабост на респираторната мускулатура Оценка на болен със задух Историята на оплакванията, клиничния преглед и подходящите изследвания, спомагат за определянето на водещата причината за появата на задух. Определянето на причината довела до бързо прогресиращо влошаване на състоянието, често пъти предоставя възможност за етиологично лечение, като например дрениране при малигнен плеврален излив или антибиотично лечение при инфекция. Комплексната оценка на състоянието трябва да включва още и оценка на знанията на болния за състоянието му и възможностите за лечение, страховете и вярванията, както и поведенческите му реакции при появата на задух, и какво е влиянието на задуха и онкологичното заболяване върху ежедневието на болния (11).

reviews The major part of the advanced cancer patients who complain from dyspnea also have (12):

RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

• Disease of the lungs and/or of the pleura; Thoracic Medicine • History of tobacco smoking; • Changes in pulmonary functional tests – usu- Volume IV, March 2012, Issue 1 ally spirometria reveals these pathologic changes: mixed > restrictive > obstructive;

• Respiratory muscles weakness. Assessment of dyspnea in advanced cancer patient Detailed medical history, clinical examination and proper tests help to determine the type and the main cause for the dyspnea. Finding the cause often makes possible the etiologic treatment as pleural drainage in malignant pleural effusion or antibiotic treatment in patients with pulmonary infection. Complex assessment should also address patient’s knowledge about situation , her/ his fears and misbeliefs, his/her reactions while experience dyspnea, how dyspnea and cancer affect patient’s everyday life (11).

Фиг. 4. Причини за задух при болни с авансирало онкологично заболяване. Fig. 4. Causes for breathlessness in patients with advanced cancer.

Извънбелодробни причини - анемия, уремия, тревожност Extrapulmonary causes - anemia, uremia, anxiety

Лимфаденопатия Lymphadenopathy

Фиброза Fibrosis Слабост на дихателната мускулатура Weakness of respiratory muscles

Карцином +/- синдром на компресията на горната празна вена Carcinoma + / - compression syndrome of the upper empty vein

Карциноматозен лимфангит Lymphangitis carcinomatosa Сърдечна недостатъчност, аритмии, перикарден излив Heart failure, arrhythmias, pericardial effusion

Белодробни метастази Lung metastases Плеврален излив Pleural effusion

Мезотелиома Мesothelioma Слабост на диафрагмалната мускулатура, напрегнат асцит Diaphragmatic muscle weakness, tense ascites

Белодробна емболия, ателектаза, пневмония Pulmonary embolism, atelectasis, pneumonia

обзори РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

Поведение Management of dyspnea Задухът при болни с напреднало онкологичDyspnea in advanced cancer patients can be diно заболяване може да бъде обособен в след- vided into three groups with different prognostic ните три групи, които имат и различна про- features (34): гностична стойност (Табл. 3 и Фиг. 5) (34): Табл. 3. Прогнозирана преживяемост във връзка с изпитвания задух. Tabl. 3. Dyspnea and estimated survival. Характеристика на задуха

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Прогноза (евентуална преживяемост)

Задух при физическо усилие Месеци – години

Characteristics

Prognosis (estimated survival)

Dyspnea in physical efforts

Months to years

Задух в покой

Седмици – месеци

Dyspnea in rest

Weeks to months

Задух – терминален

Дни – седмици

Terminal dyspnea

Days to weeks

Фиг. 5. Възможности за лечение на задух при болни с авансирало онкологично заболяване (34). Fig. 5. Options for treatment of dyspnea in patients with advanced cancer (34).

Симптоматично медикаментозно лечение Symptomatic medication

Немедикаментозно лечение Nonpharmacological treatment

Коригиране на подлежащото на корекция Correcting the underlying adjustment Задух при усилие

Задух в покой

Лечението на задуха при болни с авансирало онкологично заболяване включва следните три категории (34): • Коригиране на тези отклонения, които могат да бъдат коригирани • Немедикаментозно лечение • Медикаментозно лечение Коригиране на подлежащото на корекция (отстраняване на причините) При добро общо състояние и при очаквана по-голяма преживяемост приоритет би следвало да се даде на лечението, което би отстранило причините водещи до задух (Табл. 4), като се има предвид следното: • Онкологичното заболяване ли е причината за изпитвания от болния задух? • Ако „Да” то може ли да модифицира хода на онкологичното заболяване? • Ако онкологичното заболяване е причината довела до задух и не може да се модифицира неговия ход, то може ли да се модифицира влиянието, което то оказва върху болния? Немедикаментозно лечение Немедикаментозното лечение започва с уточняване на усещанията, които предизвиква пристъпа на задух, едновременно с изясняване на влиянието, което оказва върху психиката, поведението и активността на болния. Вдъхването на увереност на болния е в основата на немедикаментозното лечение на диспнеята. Освен това тук се включват още: • Дихателни упражнения: Бързото и повърхностно дишане е неефективно, повишава мускулната работа и нивото 36

Терминален задух

Treatment of dyspnea in advanced cancer patients include these three main features [6]: • Correct the correctable • Nondrug treatment • Drug treatment Correct that is correctable If patient is in relatively stable condition and with expected longer survival the leading treatment should be targeted towards removing the cause for the dyspnea (Tabl. 4). One should always keep in mind the following: • Is the cancer the main cause for dyspnea? • If “Yes” could be the course of the disease modified? • If cancer is the main cause for the dyspnea and its progression could not be modified, can its impact on the patient be modified? Non pharmacological treatment of dyspnea The nondrug treatment should start with defining the sensations caused by the breathlessness and their impact on the patient psychological and emotional state and on the patient’s activity and behavior. Reassure patient’s confidence is the first and most important step in nondrug treatment of the dyspnea. Nondrug treatments of dyspnea also include: • Respiratory exercises Fast and shallow breathing is ineffective and may increase the muscle work and the level of hy-

Табл. 4 Коригиране на подлежащото на корекция. Причина

Корекция

Причина

Корекция

Инфекция на дихателната система

Антибиотици; физиотерапия

ХОББ / Астма

Бронходилататори; кортикостероиди; физиотерапия

Компресия и обструкция на горна празна вена

Кортикостероиди; лъчетерапия; Обструкция на Кортикостероиди; лъчетерапия; химиотерапия при лимфоми и дреб- трахея, бронхи лазертерапия; поставяне на стент ноклетъчен рак; поставяне на стент

Плеврален излив

Торакоцентеза; плевродеза

Хипоксия

Кислородолечение

Карциноматозен лимфангит

Кортикостероиди; диуретици; бронходилататори

Асцит

Диуретици; парацентеза

Перикарден излив

Парацентеза; кортикостероиди

Анемия

Хемотрансфузия; еритропоетин

Сърдечна недостатъчност

Диуретици; АСЕ инхибитори

Белодробна емболия

Антикоагулантна терапия

Слабост на дихателната мускулатура

Асистирана вентилация при избрани болни със заболяване на моторните неврони и амиотрофична латерална склероза

reviews RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Tab. 4 Correction of the underlying adjustment. Cause

Correction

Cause

Correction

Pulmonary infection

Antibiotics Physiotherapy ;

COPD/Asthma

Bronchodilators; steroids; physiotherapy

Vena cava sup. compression

Steroids; radiotherapy ; chemotherapy in lymphoma and in SCLC

Obstruction of trachea Steroids, radiotherapy; laser therapy; and bronchus stent

Pleural effusion

Pleural drainage; pleurodesis

Hypoxia

Lymphangitis carcinomatosis

Steroids; diuretics bronchodilators

Ascites

Diuretics paracentesis

Pericardial effusion

Paracentesis steroids

Anemia

Blood transfusion; erythropoietin

Chronic heart failure

Diuretics ACE inhibitors

Pulmonary embolia

Anticoagulants

Respiratory muscles weakness

Assisted ventilation in some selected patients especially those with motor-neuronal disease and lateral amyotrophic sclerosis

на хипкосията и е в основата на тревожността и паниката. Дихателните упражнения имат за цел да : o Възстановят релаксиращия и физиологичен модел на дишане; o Намалят работата на дихателната мускулатура; o Да осигурят чувство на контрол над дишането, което да осигури увереност във възможността за справяне със ситуацията при пристъп на задух. Това се постига чрез: o Релаксираща терапия; o Промяна на типа дишане от гръдно към диафрагмено и засилване на ролята на диафрагменото дишане; o Обучаване на болните да издишват през стиснати устни след назално вдишване. • Промяна на позата на болния Някои болни особено тези с ХОББ намират облекчаване на състоянието на задух при промяна на позата, която да включва: • Повишаване на абдоминалното налягане, което повишава ефективността на диафрагменото дишане – наведени напред с ръце опрени на коленете или на масата • Подобряване на съотношението вентилация:перфузия при едностранно бронхо-пулмонално заболяване като ателектаза или неголям плеврален излив. Болните предпочитат да лежат на здравата страна с изключение на случаите, когато плевралния излив е много голям.

poxia. It is also one of the main causes for anxiety and panic. Main targets of the breathing exercises are to: o Restore the relaxation and physiologic model of breathing; o Lessen the amount of the work of the respiratory muscles; o Restore the sense of control on breathing and dyspnea and to bring confidence in patient’s strengths to manage with the situation. These aims are achieved by o Relaxation therapy; o Changing the type of breathing from chest breathing to diaphragm type ; o Teaching the patient to breath in through his/ her nose and to exhale through clinched lips. • Changing the patients position Some patients especially those suffering from COPD feel much better after changing the posture that includes: • Raising the abdominal pressure that increases the efficacy of diaphragm breathing – the typical posture is leaned on a table or on their knees; • Better ventilation: perfusion ratio. Usually patients with pulmonary atelectasis or with not so big pleural effusion prefer to lie on the healthy side excluding those patients with massive pleural effusion.

• Десенсетизация Предизвикване у болния на по-тежък задух от обичайния в контролирана среда може да РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО доведе до засилване на увереността на болния ЗАБОЛЯВАНЕ във възможностите му да се справи с пристъпите на симптома. Такъв тип упражнения в контролирана среда спомага за намаляване на тревожността и повишава физическия толеранс на болния. Торакална Медицина Медикаментозно лечение Том IV, март 2012, бр.1 Медикаментозното лечение на задуха се прилага след като се преценят и приложат всички възможности за провеждане на лечение коригиращо причините за появата на симптома, едновременно с приложените в пълна степен методи за немедикаментозен контрол. Предвид драматичността на състоянието лечението на задуха се извършва в спешен порядък. Бронходилататори Болните с белодробен карцином и тези с ХОББ изпитват най-често и най-интензивен задух. Обструкцията на дихателните пътища лесно се пропуска, което не позволява провеждането на адекватно лечение. Бронхоконстрикцията не винаги се манифестира с хрипове, особено при болни анамнестични данни за бронхиална астма, ХОББ или тютюнопушене. Диагнозата на астмата или на ХОББ се основава на данните от анамнезата, клиничния преглед, от функционалните тестове и от отговора на приложеното лечение. В палиативната медицина спирометрията играе второстепенна роля освен в случаите, когато има анамнестични данни за бронхиална астма. На практика емпиричен курс на лечение с бронходилататори и проследяване на клиничния отговор след двуседмично лечение е по-прагматично отколкото провеждането на диагностични тестове (32). Лечението с небулизирани чрез инхалатор бронходилататори +/- антимускаринови препарати, значително подобряват задуха при по-голямата част от онкологично болните с ХОББ, дори без да се отчете промяна във вентилаторните показатели (18). Двете групи медикаменти облекчават задуха посредством разширяване на дихателните пътища и/или чрез намаляване на хиперпневматозата при натоварване и почивка (статичната и динамичната хиперпневматоза). Може би намаляването на хиперпневматозата е в основата на подобряването на клиничното състояние, което се наблюдава при болните с ХОББ, при които не се отчита или се отчита минимална промяна на FEV1 (34). Морфин От приложението на опиоиди най-добре се повлияват болните, които изпитват задух в покой и в много по-малка степен тези със задух при усилие. Появилият се задух дори при максимално натоварване, обичайно се възстановява в рамките на няколко минути, т.е. много по-бързо отколкото е времето необходимо да се постигне ефект от приложения опиоид.

обзори

• Desensitization Provoking an attack of breathlessness in controlled environment in some patients may increase their confidence in their abilities to manage the attacks of the dyspnea while at home. Such types of exercises in controlled environment diminish anxiety and increase the physical capacity of the patient. Pharmacological treatment of dyspnea Pharmacological treatment of dyspnea usually starts with the treatment of the underlying causes for its development (if applicable), concomitant with the nondrug treatment. Having in mind that the symptom is very distressing for the patients and his\her relatives it should be addressed as an emergency. Bronchodilators Dyspnea is most frequent in patients with pulmonary spread of the cancer and in COPD patients. Pulmonary obstruction is easy to miss, so the adequate treatment will not be done properly. Bronchial constriction is easy to miss because it may be present without typical wheeze and crepitation, especially in patients with history for bronchial asthma, COPD or in heavy smokers. The diagnosing of asthma or COPD is based on the medical history, clinical examination and functional tests. In palliative care spirometria is with limited value unless in history for bronchial asthma. From practical point of view it is better to monitor the clinical response of an empirical trial of bronchodilators instead of doing diagnostic tests (32). Treatment trial with nebulized bronchodilators +/- antimuscarinic drugs may significantly improve the dyspnea experienced by most of the COPD cancer patients even without significant improvement of the functional respiratory tests (18). Both groups of medical drugs affect dyspnea by bronchial dilation and thus diminishing pulmonary static and dynamic hyperpneumatosis (in rest and in exercise) and this may explain the clinical improvement in COPD patients whose FEV1 show minimal changes (34).

Morphine Opioids significantly improve dyspnea in patients who experience breathlessness at rest but play minimal role in those patients whose dyspnea is most severe while exercise. Dyspnea while active usually resolves in several minutes much less time than is necessary for the opioids to become effective. That is why the non-pharmacological treatments of dyspnea are more suit-

Поради това немедикаментозните средства за контрол на диспнеята са много по-подходящи за лечение на задуха при усилие. Морфинът и другите опиоиди намаляват вентилаторния отговор предизвикан от хиперкапния, хипоксия и физическа активност, като по този начин намаляват дихателните усилия и чувството за задух. Подобрението на състоянието се наблюдава при дози, които не предизвикват респиратона депресия (1, 7). Прилагането на морфин при болни с тежък задух в покой, които не са приемали до момента опиоиди се извършва по следния алгоритъм (12): • Започва се с малки дози, приет през устата морфин – 2,5-5 mg и схема на прилагане – при нужда. Болният може да не е в състояние да толерира по-големи дози. • Ако болният се нуждае от повече от 2 дози морфин за 24 часа, схемата на прилагане на морфина се променя. Морфинът сe назначава на редовен прием, като дозата и интервала се определят съобразно клиничния отговор, продължителността на ефекта и появата на нежелани странични ефекти. • В повечето случаи се прилагат относително малки денонощни дози от 20mg до 60mg / 24h (2, 5, 10). При болни, които вече получават морфин или други опиоиди за лечение на болка и които изпитват задух в покой, се процедира в зависимост от интензивността на изпитвания задух (12): • Ако болния оценява изпитвания от него задух като много интензивен (ESAS > 7/10), то може да се наложи увеличаване на еквивалентната 4 часова доза със 100% и повече процента. • Умерено изразен задух (ESAS = 4-6/10) увеличението на дозата може да бъде в рамките на 50-100% от обичайната аналгетична доза приложена на всеки 4 часа. • При леко изразен задух (ЕSAS <3/10) увеличението на дозата е в рамките на 25-50% от необходимата за контролирането на болката доза. Както и при пациентите с болка, опиоидния аналгетик трябва да се дозира внимателно, съобразно нуждите на болния, постигнатия клиничен отговор и при стриктно мониториране за появата на нежелани странични ефекти. При някои болни прилагането на морфин под формата на CSCI се толерира много подобре от интермитентното му приемане през устата поради избягването на пиковете (нежелани странични ефекти) и падовете (загуба на ефект) и подържането на постоянна плазмена концентрация на медикамента. При използване на други опиоидни аналгетици за лечение на задуха при терминално онколотгично заболяване се подхожда по подобен начин – с титриране на дозата при постоянно наблюдение на болния и отчитане на клиничния ефект и наличните странични ефекти.

able in these patients.

reviews

Morphine and the other opioids decrease the RESPIRATORY PROBLEMS ventilatory response to the hypercapnia, hypoxia IN ADVANCED CANCER and physical activity and thus diminish the respiratory efforts and the feeling of breathlessness. This effect of the opioids is seen in doses smaller enough to produce respiratory depression (1). The algorithm of using morphine to treat dysThoracic Medicine pnea in opioid patients is (12):

Volume IV, March 2012, Issue 1

• Start with small doses of morphine – 2,5-5 mg p.o. on p.r.n. basis (as needed) and always having in mind that the patient may not tolerate larger doses. • If the patient needs more than 2 p.r.n. doses of morphine per day the drug should be taken on regular basis and the dose and the time interval depend on the clinical response, the effectiveness time and the appearance of the undesired side effects. • In most cases the necessary oral doses of morphine for controlling dyspnea vary between 2060mg/day (2, 5, 10). Algorithm for using opioids in breathless patients who already take morphine or other opioids for pain control (12): • If the patient rates his/her dyspnea as severe [ESAS >7/10] the equivalent 4 hour dose of morphine may be increased by 100% or more if necessary. • Moderate dyspnea [ESAS > 4/10 – 6/10 <] usually the dose of the opioid is increased by 50% to 100% than the usual dose prescribed for controlling pain. • And in dyspnea assessed by the patient as slight [ESAS <3/10] the usual opioid dose may be increased by 25% - 50%. The dose of the opioid should be titrated carefully according patient’s needs and the clinical response using strict monitoring for undesired side effects. Some patients tolerate CSCI morphine infusion much better than the intermittent dosing by mouth because of the maintaining the steady plasma concentration of the drug. The same way of slow titration of the doses and close monitoring of the effect and the patient is used when other than morphine opioids are used for controlling dyspnea in terminal cancer patients.

Небулизиран морфин Jennings (19) препоръчва прилагането на опиоиди за контрол на задуха да се извършва РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО през устата или парентерално, но не и инхаЗАБОЛЯВАНЕ лационно (през небулизатор). Конкретно прилагането на морфин през небулизатор не се препоръчва поради потенциалните странични ефекти от неговото прилагане: • Потенциално освобождаване на хистамин Торакална Медицина от мастоцитите и евентуална бронхоконстриТом IV, март 2012, бр.1 киция; • Неочаквана респираторна депресия, която се наблюдава при болен приемащ морфин за обезболяване най-вероятно поради свръх бързото усвояване на медикамента. Небулизиран фентанил в доза 25mcg/2ml физиологичен разтвор е използван за лечението на задух при болни с авансирало онкологично заболяване с добър ефект без да са наблюдавани нежелани странични действия (23). Анксиолитици За разлика от опиоидите анксиолитиците не оказват специфично въздействие върху задуха. Установена е пряка връзка между степента на задуха и тревожността, така че намаляването на тревожността може би подпомага болните да понесат по-лесно чувството на задух. И тук немедикаментозните методи за контрол на тревожността -/+ паниковите атаки идват в съображение преди започването на лечението с медикаменти. Причината е в това, че обичайно паниковите атаки преминават в рамките на няколко минути, значително по-кратко от необходимото време за приемане и въздействие на приетите лекарства. Ако състоянието на паника, влошава значително състоянието на болния би следвало да се обсъди наличието на тревожно, паническо или депресивно разстройство и да се започне съответното специфично лечение, като например назначаването на антидепресант. При много тревожен болен може да се започне лечение с диазепам в малки дози, които допълнително да се редуцират в случай, че болният стане много сънлив. Комбинирането на мидазолам + опиоид (морфин) е изключително ефективна комбинация, прилагана с успех при контролирането на задуха в терминалната фаза. Буспирон (Буспар – лекарството не е разрешено за употреба в България), действа предимно върху серотониновите 5-НТ1 рецептори, е лишен от седативни или подтискащи дишането свойства (25), което го прави ефективен, в случаите когато има неприемлив риск от подтискане на дишането, което може да последва при прилагането на бензодиазепини (диазепам). Медикаментът не е ефективен при паническо разстройство. Това, както и бавно настъпващия анксиолитичен ефект (в рамките на 2-4 седмици), го прави неподходящ за прилагане при болни с терминална дихателна недостатъчност или такива, които страдат от задух в терминалната фаза

обзори

Nebulized morphine Jennings (19) suggests using only oral and parenteral opioids for controlling dyspnea instead of nebulized one and he pays special attention to morphine because of its potential undesired side effects when used nebulized: • Potential histamine liberation by the mast cells and development of bronchial constriction. • Unexpected respiratory depression in a patient receiving opioids (morphine) for pain control due to the very fast drug absorption. Nebulized fentanyl in dose 25mkg/2ml was used to treat dyspnea in advanced cancer patients with very good results and without any undesired side effects (23). Anxiolytics Compared to opioids anxiolytic have no specific effect on respiration and on dyspnea. There is well established connection between breathlessness and anxiety, so relieving the anxiety helps the patients to better tolerate the breathlessness. And in these cases controlling the anxiety and panic and thus the dyspnea by non-pharmacological means is also mandatory before starting the drug treatments. The reason is that the panic attacks usually resolve in several minutes time, much shorter than the time needed to take the drugs and to achieve the desired effect. If panic affects the patient’s quality of life a specific treatment for possible psychiatric disorder should be discussed.

If the patient is very anxious a treatment may be initiated with small doses of diazepam with further reduction of the doses if the patient becomes too drowsy. Combining midazolam + opioid (morphine) is very effective in controlling breathlessness in the terminal phase. Buspirone (the medicament is not registered in Bulgaria) acts on 5-HT1 receptors and has no sedative and respiratory depression properties (25) that make the drug very attractive in cases where there is a great risk for the benzodiazepines and especially diazepam to produce significant respiratory depression. The drug is not effective in developed panic disorder and this with its slow developing anxiolytic effect (2-4 weeks to develop) both make the drug not suitable for patients with dyspnea and panic in the last days of life. The authors suggest its use in patients whose life expectancy is more than 4 weeks (29).

на болестта. Приложението му е оправдано при болни в по-стабилно общо състояние и с очаквана по-голяма преживяемост от 4 седмици (29). Антипсихотиците (големи транквилизатори) имат анксиолитичен ефект, но нямат специфичен ефект върху пристъпите на паника. Те са ефективни при болни с тревожност и делириум. Медикамент на избор в тези случаи е халоперидол, поради това, че няма подтискащ дишането ефект. При болни с тежко изразен задух, при които има повишен риск от развитието на хиперкапнеична дихателна недостатъчност ако се провежда лечение с бензодиазепини + опиоиди, в някои центрове се прилага с добър ефект канабиноидът – набилон в доза 100-250 микрограма. При по-високи дози болните се оплакват от сънливост, дисфория, хипотензия и тахикардия (34). Кислород Кислородната терапия се прилага с цел коригиране на най-честите причини за артериална хипоксия (Табл. 5).

reviews

Antipsychotics RESPIRATORY PROBLEMS Antipsychotics (big tranquilizers) possess anxio- IN ADVANCED CANCER lytic properties also but have no specific effect on the panic attacks. Their effectiveness is in patients with anxiety and delirium. Haloperidol is the drug of choice as it has no depressive effect of the respiration. In some patients especially those with high risk of development of hypercapnea while Thoracic Medicine treated with benzodiazepines + opioid some pal- Volume IV, March 2012, Issue 1 liative care centers use cannabinoids – nabilon 100 – 250 mkg as the higher doses may produce many undesired side effects as drowsiness, dysphoria, hypotension and tachycardia (34).

Oxygen The main target of oxygen therapy is to control arterial hypoxia (Tabl.5).

Табл. 5. Обичайни причини за хипоксия (по Ward, J- 2006). Tabl. 5. Common causes for hypoxia (Ward, J 2006). Пример Корекция

Артериалното ниво на О2 нара- Артериално ниво на СО2 ства при кислородолечение

Алвеоларна хиповентилация

Подтискане на дишането; Да Тежък ХОББ; Слабост на дихателната мускулатура

Задължително се повишава при намаляването на честотата на дишане; Нивото на СО2 няма да се повлияе от приложеното лечение с О2

Нарушение в дифузията на газовете

Белодробен оток Пулмофиброза

Да

Нормално или ниско, дължащо се на хипоксията

Дясно ляв шънт

Белодробна ателектаза

Не или нараства минимално

Рефлекторно увеличаване на вентилацията

Нарушение в съотношението вентилация : перфузия

Астма ХОББ

Да

Може да се повиши при екстремни ситуации, като изтощение при фатален астматичен пристъп.

Clinical conditions

Arterial blood level of O2 increases while applying O2

Arterial blood level of CO2

Alveolar hypoxia

Respiratory depression; COPD; Weakness of respiratory muscles;

Yes

CO2 arterial blood level always increase while respiratory rate slows down; The blood level of CO2 is not affected by the oxygen therapy

Respiratory gases diffusion disturbances

Pulmonary edema; Pulmonary fibrosis

Yes

Normal or low due to the hypoxia.

Right : left shunt

Pulmonary atelectasis

No or increases minimally

Increases pulmonary ventilation.

Ventilation/Perfusion dissociation

Asthma; COPD

Yes

May increase in extreme situations like terminal exhaustion or in fatal asthmatic attack.

Чувството за задух, обаче е доста по-сложно и не зависи единствено и само от степента на хипоксията. Ето защо ефектът от кислородолечението върху задуха не може да се предвиди само с измерването на нивото на кислородна сатурация в покой, степента на десатурация при усилие или с подобрението на сатурацията от приложеното кислородолечение. Доказан е по-добрия ефект на кислорода в сравнение с въздух при онкологично болни с изразена хипоксемия SaO2<90% (6). При по-слабо изразена хипоксия няма разлика в резултатите получени при прилагането на кислород или сгъстен въздух приложен с помощта на назален катетър

Feeling of breathlessness is much more complicated and does not depend only on the level of hypoxia and the effect of the oxygen therapy on the dyspnea cannot be predicted only by measuring the level of oxygen saturation at rest and the level of desaturation at exercise and saturation improvement during O2 therapy. Oxygen has better effect on patients’ condition compared to air especially in advanced cancer patients with well-established hypoxemia SaO2 < 90% (6). There is no significant difference between oxygen and compressed air delivered by nasal catheter upon hypoxia if SaO2 is >90% (35). Patients suffering from COPD do not benefit significantly from oxy41

(35). При болни с ХОББ също няма голяма разлика в ползата от прилагането на кислород в сравнение със сгъстен въздух особено, когато О2 се РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО прилага интермитентно в режим само при необЗАБОЛЯВАНЕ ходимост, като например при възстановяването след физически упражнения (13, 22). Дори малката част от болните, които могат да различат кислород от компресиран въздух имат само 80 секунди подобрение на времето необходимо за Торакална Медицина постигане на субективно възстановяване след Том IV, март 2012, бр.1 физически упражнения и след прилагането на кислород и компресиран въздух – съответно 3,5 към 5 минути (24). Тези резултати предполагат, че усещанията предизвикани от въздушния поток +/- охлаждащия му ефект са главните фактори, които са в основата на подобряването на състоянието на голяма част от болните. Ето защо пациенти страдащи от задух би следвало да проверят ефекта, който биха имали върху задуха студения вятър върху лицето им (отворен прозорец или вентилатор), преди да им бъде назначено кислородолечение (9, 14). Кислородолечението трябва да се започне след формален тест на състоянието и на ефективността на приложеното лечение. При тези болни, които страдат от задух в покой би трябвало да се проведе пробно лечение с О2 подаван през назален катетър в продължение на 10-15 минути, със задължително оценяване на състоянието преди и след приложеното лечение (4, 28). Пулсоксиметрията ще помогне да се отдиференцират тези болни, които са със значителна хипоксия и при които курса на кислородолечение ще помогне за постигане на адекватна SaO2>90%. При постигане на добър ефект е желателно провеждането на повторна оценка на състоянието на болния след един попродължителен период например 48 часа. Ако болният е прилагал назначеното кислородолечение , и ако се е почувствал по-добре от него, следва лечението да бъде продължено. Ако обаче болният има съмнения в ползата от провеждането му то кислородотерапията следва да се преустанови (4).

обзори

gen compared with compressed air especially when O2 is delivered intermittently after exercise (13, 22). Even those small proportions of patients who may distinguish between oxygen from compressed air have 80 sec. better time for recovery after exercise – 3,5 to 5 min (24). These results suggest that the sensation from the airflow and its cooling sensation are the main factors for the patients’ improvement. That’s why all patients with dyspnea should try the effect of the cool air by open windows or ventilator before staring the oxygen therapy (9, 14). Oxygen therapy should start after a formal test of the improvement of patients‘ condition and effectiveness of the treatment. Those patients who fell breathless at rest should perform a test of oxygen therapy for at least 10-15min with evaluation of the patients' condition before and after treatment (4, 28). Pulsoxymetria will differentiate those patients with severe hypoxemia who may benefit from the oxygen therapy and achieve SaO2>90%. If there is a good response to the treatment a second evaluation should be made after 48 hours. If the patient used oxygen treatment at home and benefit from it treatment should be continued. If the patient experience any doubt about usefulness of the oxygen therapy treatment should be discontinued (4).

Табл. 6. Кратко описание на кислородолечението (по A.Wilcock and R. Twycross). Tabl. 6. Brief description of oxygen therapy (R. Twycross and A. Wilcock).

Терапевтична схема

Кислородна концентрация

Състояния, при които се прилага

Кратковременно / интермитентно прилагане

Висока (60%)

Пневмония, белодробна емболия, фиброзиращ алвеолит, остра астма

Кратковременна /инетрмитентно прилагане

Ниска (28%)

Вентилаторна недостатъчност при ХОББ и други причини, също при рак, при интерстициално белодробно заболяване, хронична сърдечна недостатъчност

Дълговременно / продължително Амбулаторно

Тежка инвалидизираща дихателна недостатъчност при онкологично заболяване Индивидуално дозиране обичайно или при други прогресиращи потенциално животозастрашаващи заболявания; Също при болни с ХОББ, кистична фиброза, белодробно интерстициално заболяниски дози (28%) ване, белодробна хипертония, и т.н., и които отговарят на определени критерии.

Therapeutic regimen

Oxygen concentration

Medical conditions

Short time/ intermittent oxygen therapy

High (60%)

Pneumonia , pulmonary emboli, alveolar fibrosis, acute asthma

Short time/ intermittent oxygen therapy

Low (28%)

Insufficient ventilation in COPD , and in other causes as cancer, interstitial pulmonary disease, chronic heart failure

Long time oxygen therapy

Individual dosing but usually 28%

Severe debilitating pulmonary insufficiency in cancer and in other progressive potentially life threatening diseases; Also used in patients with COPD, cystic fibrosis, pulmonary hypertension etc. who meet certain clinical criteria.

Газови смеси Хелий + Кислород ХелиОкс® (Смес от Хелий 79% и Кислород 21%) е с по-малка плътност и вискозитет в сравнение с въздуха и приложен намалява съпротивлението на дихателните пътища и премахва турбулентността на въздушния поток, като по този начина намалява и работата на дихателната мускулатура. Прилага се с успех за кратковременно лечение на болни със задух в покой, докато се приложат други видове лечение. Прилага се със специални маски, които не позволяват ребриидинг (вдишване на издишан въздух). Гласът на болния може да се промени. На пазара се предлага и смес съдържаща повисока концентрация кислород ХелиОкс28® (Хелий 72% - кислород 28%). Тази комбинация подобрява физическата годност, SaO2 и задуха при болни с белодробен карцином и ХОББ. Намаляването на съпротивлението на дихателните пътища при издишване намалява работата на дихателната мускулатура и хипервентилацията и е в основата на доброто повлияване на болните с ХОББ. Употребата на този вид лечение се ограничава от високата цена и от малкото количество газова смес в цилиндъра (всеки цилиндър осигурява газ за около 2-3 часа) (32). Терминална диспнея или тежък задух в последните дни и часове Болните, особено тези с авансирало злокачествено заболяване на белите дробове и плеврата, често се страхуват, че по време на пристъп на задух ще се задушат до смърт. Разбирането и разсейването на тези страхове и създаването на увереност в болните, техните семейства и приятели за възможностите за постигане на облекчаване на състоянието особено в терминалната фаза е в основата на успешното терапевтично поведение, което трябва да (34): • Облекчи страданието на болния: • Никой болен не трябва да завършва дните си в предизвикващ страдание и ужас, неконтролиран задух. • Неуспехът, означава: • Провалът при постигане на контрол на задуха в терминалната фаза, означава неспособност да се използват правилно наличните медикаменти. • Успехът се основава на: • Парентерално приложение на опиоиден аналгетик или на комбинация опиоиден аналгетик + седатив/анксиолитик (най-често морфин + мидазолам) приложени под формата на продължително подкожна инфузия (CSCI) + прилагане на спасителна доза приложена допълнително в случай на нужда (необходимост). • Поради нарушенията в съня, изтощението и стреса от състоянието, болните и техните близки в повечето случаи са склонни да приемат сънливостта от приложеното лечение само за да бъде постигнат контрол върху симптома. • В случаите, когато: • Болният изпадне в делириум, стане объркан или възбуден (състояния, които в терми-

Gas mixtures Helium + Oxygen HeliOx® (a gas mixture of Helium 79% and Oxygen 21%) is with less density and viscosity than air RESPIRATORY PROBLEMS and when applied reduces the resistance of the IN ADVANCED CANCER respiratory airways and the airflow turbulence and thereby diminish the efforts of the respiratory muscles. The mixture is used with good results for short time treatment for controlling episodes of dyspnea till other treatments become effective. The mixture is delivered with special facial Thoracic Medicine masks without rebreathing. Voice of the patients Volume IV, March 2012, Issue 1 may change.

reviews

Another mixture HeliOx28®(Helium 72% and Oxygen 28%) is also marketed . It has better effect on patients’ exercise fitness, SaO2 and breathlessness in cancer patients and in patients with COPD. The reduction of airway resistance while breathing reduces the work of respiratory muscles and hyperventilation, and is the main reason for the good response of patients with COPD. The use of this treatment is limited by high cost and small amount of gas mixture in the cylinders (each cylinder provides gas to about 2-3h) (32) Terminal dyspnea and breathlessness in the last days Patients, especially those with advanced cancer of the lung and pleura are often afraid during the attack of breathlessness will suffocate to death. Understanding and dispelling these fears and creating confidence in patients, their families and friends for the opportunities to achieve relief breathlessness especially in the terminal phase is the cornerstone of a successful therapeutic approach. The successful treatment should be (34):

• Alleviate patient’s suffering

• No patient should not end his/her days in suffering and terror of the uncontrolled breathlessness. • Failure means: • Failure to achieve control of the patient’s dyspnea in the terminal phase means an inability to use properly the existing medication.

• Success is based on:

• Parenteral administration of opioid analgesics alone or in combination of opioid analgesic + sedative / anxiolytic (most often morphine + midazolam) administered as a continuous subcutaneous infusion (CSCI) + implementation of a rescue dose given additionally in case of need (p.r.n). • Because of existing sleep disorders, exhaustion and stress of the current situation, patients and their families in most cases tend to accept the treatment induced sleepiness only to achieve symptom control. • In cases when: • Patient becomes confused or delirious (in some cases in the terminal phase midazolam 43

налната фаза понякога се влошават от прилагания мидазолам), към лечението следва да се добавят халоперидол или левомепромазин. РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ • Седирането на болния не е основна цел на ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ лечението: • Освен в случаите, когато състоянието на задух води до значително страдание. Често при болните с облекчаването на задуха се постига проясняване на съзнанието. Торакална Медицина • Въпреки това и защото нарастването на Том IV, март 2012, бр.1 сънливостта най-често е характеристика на влошаването на клиничното състояние, то е важно да се подчертае сериозността на ситуацията и целите на лечението пред близките на пациента (33). Терминално хъркане Предсмъртното хъркане (death rattle) е термин, който описва хъркащите и клокочещи шумове, образувани от колебанията (осцилацията) на задържаните секрети в хипофаринкса по време на вдишване и издишване. По принцип терминалното хъркане се наблюдава само при крайно изтощени болни и преди настъпването на смъртта. То се наблюдава при 30% до 50% от болните и е изключително стресиращо за близките, екипа и другите болни (17). Поведение Ако болният не страда от наличните секрети, лечението е чисто козметично и е насочено към облекчаване на страданията на роднините, екипа и останалите болни. Немедикаментозно лечение • Подкрепа на присъстващите: • Най-ефективния начин за облекчаване на страданията на роднините е обяснението, че болният, който е в безсъзнателно състояние, не страда от хъркането, защото самото то не затруднява дишането му (17). • Поставяне на болния в странично дренажно положение – полулегнал по очи, така че да се осигури оттичането на натрупаните секрети (34). • Аспириране на натрупаните секрети в орофаринкса. • Повечето болни не понасят аспирирането, така че тази манипулация следва да се прилага само при болни в безсъзнание (34). Медикаментозно лечение Антимускариновите, антисекреторни препарати трябва да се прилагат внимателно, защото не повлияват фарингеалната секреция. Приложението на този вид медикаменти е по-ефективно тогава, когато терминалното хъркане се дължи на натрупана във фарингеалната кухина слюнка и е по-малко ефективно в случаите, ко-

обзори

may trigger the agitation and delirium) to the treatment should be added haloperidol and/or levomepromazine. • Sedation is not a primary treatment target unless: • Experienced by the patient breathlessness leads to uncontrolled distress and suffering. Often when dyspnea is put under control patient’s consciousness becomes clear. • Although and because of the fact that in such cases drowsiness may be the symptom of patient’s deterioration it is important family members to be aware of the seriousness of the situation and the aims of the treatment (33). Death rattle “Death rattle” describes the snorers wheezing and bubbling sounds generated by fluctuations (oscillations) of retained secretions in the hypopharynx during inhalation and exhalation. Death rattle is seen mostly in extremely exhausted patients in last days and hours of life. It is seen in 30% to 50% of the terminal patients and is very stressful for the family medical team or other patients (17). Treatment If the patient is not in distress for the existing secretions treatment should be purely cosmetic and targeted towards relieving the suffering of the family members and of the other patients. Nondrug treatment • Support of those who witness: • The most effective way to ease the family distress is explanation that the patient who is unconscious does not suffer from the death rattle, because it does not affect the patient’s breathing (17). • Patient should be placed if possible in lateral draining position in order to ease the draining of the accumulated secretions (34).

• Aspiration of the accumulated secretions in the pharyngeal cavity should be done in unconscious patients as most of other patients do not tolerate the manipulation (34). Drug treatment Antimuscarinic and anticholynegic drugs should be used very carefully because these drugs do not affect pharyngeal secretions. These drugs are more effective when death rattle is due to excessive amount of saliva and is less effective when hyper secretion of bronchial secretions is the main reason for the death rattle as in infec-

Табл. 7. Антихолинергични медикаменти приложими при терминално хъркане (3). Tabl. 7. Anticholinergics in death rattle (3).

Медикамент

Еднократна доза SC

CSCI доза за 24 часа

Drug class

Single dose s.c.

CSCI dose for 24 hours

Хиосцин хидробромид

0,4-0,6 mg

1,2-2,4 mg

Hyoscine hydrobromide

0,4 – 0,6 mg

1,2 – 2,4 mg

Хиосцин бутилбромид

20 mg

20-40 mg

Hyoscine butylbromide

20 mg

20-40 mg

Гликопиролат

0,2 -0,4 mg

0,6 – 1,2 mg

Glycopyrrolate

0,2-0,4 mg

0,6-1,2 mg

гато хъркането е в следствие на повишена секреция на бронхиалното дърво (при оток или инфекция) и когато е предизвикано от рефлукс на стомашно съдържимо. Ефективността и на трите медикаменти приложени за контролиране на терминалното хъркане е сходна и позволяват да се постигне задоволителен контрол при около 1/2-2/3 от болните (17). Различават се по скоростта на действие, като най-бавен е ефекта на приложения гликопиролат, а с най-бърз ефект е хиосцин хидробромид, който освен това преминава кръвно-мозъчната бариера и има антиеметични, и седативни свойства, което се изразява в намаляване на нуждите от аналгетична, антиеметична и седативна терапия (3). Шумна тахипнея при умиращи болни Шумната тахипнея при умиращ пациент е изключително стресиращо състояние, както за семейството, така и за другите болни, дори и когато умиращия е в безсъзнание. Това е последен и отчаян опит на тялото да отговори на необратимата терминална дихателна недостатъчност и обструкция на дихателните пътища (33). Лекарствено лечение В съображение идва опит за редукция шума посредством намаляване на честотата на дишането до 10-15 пъти в минута с помощта на венозно приложен морфин. Може да се наложи надвишаване на дозата, която обичайно болния приема за лечение на болката с два до три пъти (33). Заключение: Палиативната медицина има за цел да облекчи страданията на болния, да намали стреса в семейството му, като по този начин да осигури максимално добро качество на живота до самия край. Едни от най-често срещаните симптоми в терминалната фаза на всяко хронично заболяване са в следствие на налични и задълбочаващи се дихателни проблеми, които заедно с лошо контролираната болка водят до напрежение, страх, паника, и водят до най-високо ниво на страдание у болния, и до чувство на безпомощност у неговите роднини, приятели и екипа, който се грижи за него. Съвременната медицинска наука и практика разполага с необходимите средства и възможности да облекчи това страдание, и значително да подобри, качеството на живот на тези болни и на техните семейства.

tion. These drugs are less effective also when gastric reflux is the reason for the symptom.

reviews RESPIRATORY PROBLEMS IN ADVANCED CANCER

The effectiveness of the three drugs is almost the same when used to control death rattle and allow to relieve the symptom in 1/3 to 2/3 of the patients (17). The main difference is the onset of the effect and that of the glycopyrrolate is the slowest one. Hyoscine hydrobromide passes the Thoracic Medicine hematoencephal barrier is with fastest effect and Volume IV, March 2012, Issue 1 also possess sedative and antiemetic properties and may reduce patient’s needs for analgesics, antiemetics and sedatives (3). Noisy tachypnea in dying patients This may be very distressing for the family and for the other patients even when dying patient is unconscious. This is the last and desperate attempt of the dying body to relieve the terminal breathlessness and terminal airways obstruction (33). Drug treatment In order to relieve distress of the family an attempt to decrease the number of respirations of the patient to 10-15 per min. should be made by using intravenous morphine, after detailed explanation of the patient's condition and the aims of the treatment to the family. In order to achieve success the dose of the morphine in some cases should exceed the usual analgesic dose two to three times (33). In conclusion Palliative medicine main target is to relieve patients suffering and family distress and to help the patient to maintain the best possible quality of life till the very end. Respiratory symptoms are among the most frequent in terminal illness. These symptoms often due to exacerbating already existing respiratory problems and together with uncontrolled pain may trigger distress, fear and panic and are among the main causes for patients’ suffering and bring feelings of helplessness in their family members, friends and in medical team members. Nowadays there are lots of possibilities in the armament of the modern medicine to relieve patients’ suffering and in this way to improve quality of life of the terminal patients and their families.

обзори РЕСПИРАТОРНИ СИМПТОМИ ПРИ ТЕРМИНАЛНО ОНКОЛОГИЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Кореспонденция: д-р Николай Йорданов Отделение Палиативни Грижи Комплексен Онкологичен Център Враца Correspondence: Dr Nikolay Yordanov MD Department for Palliative Care Comprehensive Cancer Center Vratsa e-mail: dr.n.yordanoff@gmail.com 46

Книгопис: References:

1. Abernethy, A.P., et al., Randomised, double blind, placebo controlled crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ, 2003. 327(7414): p. 523-8. 2. Allard, P., et al., How effective are supplementary doses of opioids for dyspnea in terminally ill cancer patients? A randomized continuous sequential clinical trial. J Pain Symptom Manage, 1999. 17(4): p. 256-65. 3. Back, I.N., et al., A study comparing hyoscine hydrobromide and glycopyrrolate in the treatment of death rattle. Palliat Med, 2001. 15(4): p. 329-36. 4. Booth, S., et al., The use of oxygen in the palliation of breathlessness. A report of the expert working group of the Scientific Committee of the Association of Palliative Medicine. Respir Med, 2004. 98(1): p. 66-77. 5. Boyd, K.J. and M. Kelly, Oral morphine as symptomatic treatment of dyspnoea in patients with advanced cancer. Palliat Med, 1997. 11(4): p. 277-81. 6. Bruera, E., et al., A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air in cancer patients with dyspnea. Palliat Med, 2003. 17(8): p. 659-63. 7. Bruera, E., et al., Subcutaneous morphine for dyspnea in cancer patients. Ann Intern Med, 1993. 119(9): p. 906-7. 8. Bruera, E., et al., The frequency and correlates of dyspnea in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage, 2000. 19(5): p. 357-62. 9. Burgess, K.R. and W.A. Whitelaw, Effects of nasal cold receptors on pattern of breathing. J Appl Physiol, 1988. 64(1): p. 371-6. 10. Cohen, M.H., et al., Continuous intravenous infusion of morphine for severe dyspnea. South Med J, 1991. 84(2): p. 229-34. 11. Corner, J. and M. O'Driscoll, Development of a breathlessness assessment guide for use in palliative care. Palliat Med, 1999. 13(5): p. 393-7. 12. Dudgeon, D.J. and M. Lertzman, Dyspnea in the advanced cancer patient. J Pain Symptom Manage, 1998. 16(4): p. 212-9. 13. Eaton, T., et al., Short-burst oxygen therapy for COPD patients: a 6-month randomised, controlled study. Eur Respir J, 2006. 27(4): p. 697-704. 14. Freedman, S., Cold facial stimulation reduces breathlessness induced in normal subjects. Am Rev Respir Dis, 1988. 137(2): p. 492-3. 15. Henoch, I., B. Bergman, and E. Danielson, Dyspnea experience and management strategies in patients with lung cancer. Psychooncology, 2008. 17(7): p. 709-15. 16. Heyse-Moore, L., T. Beynon, and V. Ross, Does spirometry predict dyspnoea in advanced cancer? Palliat Med, 2000. 14(3): p. 189-95. 17. Hughes, A., et al., Audit of three antimuscarinic drugs for managing retained secretions. Palliat Med, 2000. 14(3): p. 221-2. 18. Janssens, J.P., B. de Muralt, and V. Titelion, Management of dyspnea in severe chronic obstructive pulmonary disease. J Pain Symptom Manage, 2000. 19(5): p. 378-92. 19. Jennings, A.L., et al., A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax, 2002. 57(11): p. 939-44. 20. Kin-Sang Chan, M.M.K.S., Doris M.W. Tse, Palliative medicine in malignant respiratory diseases. Oxford Textbook of Palliative Medicine, 3rd Edition, ed. D. Doyle, et al. 2004: Oxford University Press. 21. O'Donnell, D.E., et al., Pathophysiology of dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease: a roundtable. Proc Am Thorac Soc, 2007. 4(2): p. 145-68. 22. O'Neill, B., J.M. Mahon, and J. Bradley, Short-burst oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med, 2006. 100(7): p. 1129-38. 23. Patrick Coyne, R.V., Thomas J Smith,, Fentanyl by Nebulizer Reduces Dyspnea, in http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts. 2001. 24. Quantrill, S.J., et al., Short burst oxygen therapy after activities of daily living in the home in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2007. 62(8): p. 702-5. 25. Rapoport, D.M., H.E. Greenberg, and R.M. Goldring, Differing effects of the anxiolytic agents buspirone and diazepam on control of breathing. Clin Pharmacol Ther, 1991. 49(4): p. 394-401. 26. Reuben, D.B. and V. Mor, Dyspnea in terminally ill cancer patients. Chest, 1986. 89(2): p. 234-6. 27. Reuben, D.B., V. Mor, and J. Hiris, Clinical symptoms and length of survival in patients with terminal cancer. Arch Intern Med, 1988. 148(7): p. 1586-91. 28. Roberts, C.M., Short burst oxygen therapy for relief of breathlessness in COPD. Thorax, 2004. 59(8): p. 638-40. 29. Singh, N.P., et al., Effects of buspirone on anxiety levels and exercise tolerance in patients with chronic airflow obstruction and mild anxiety. Chest, 1993. 103(3): p. 800-4. 30. Solano, J.P., B. Gomes, and I.J. Higginson, A comparison of symptom prevalence in far advanced cancer, AIDS, heart disease, chronic obstructive pulmonary disease and renal disease. J Pain Symptom Manage, 2006. 31(1): p. 58-69. 31. Tanaka, K., et al., Prevalence and screening of dyspnea interfering with daily life activities in ambulatory patients with advanced lung cancer. J Pain Symptom Manage, 2002. 23(6): p. 484-9. 32. Twycross, A. and A. Wilcock, Palliative care formulary PCF 3 ed. 2011. 33. Twycross, A. and A. Wilcock, Respiratory symptoms, in Symptoms management in advanced cancer 3rd edition. 2006, Radcliffe Medical Press. 34. Twycross, R., A. Wilcock, and C. Toller, S, Symptom management in advanced cancer. 2009: www.palliativedrugs.com. 35. Uronis, H.E., et al., Oxygen for relief of dyspnoea in mildly- or non-hypoxaemic patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer, 2008. 98(2): p. 294-9.

инХаЛаТОрниТе КОрТиКОсТерОиди В ЛеЧениеТО на ХрОниЧнаТа ОБсТрУКТиВна БеЛОдрОБна БОЛесТ. ВъЗМОжнОсТи на КОМБинаЦиЯТа БУдеЗОнид/ФОрМОТерОЛ обзори

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Яв. иванов, н. Кючуков

Клиника по пневмология и фтизиатрия „проф. д-р Стефан Тодоров”, Плевен УМБАЛ „д-р Георги Странски”, Плевен

Резюме Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е причина за смъртта на близо 3 милиона души в целия свят годишно. Смъртността (адаптирана спрямо възрастта) е нарастнала с над 163% спрямо 1965 година (23). Според най-оптимистичните прогнози смъртността от ХОББ ще се увеличи в следващите 15 години с нови 50%. От досега публикуваните данни, единствено спирането на тютюнопушенето и кислородната терапия (за пациентите с хипоксемия) подобряват преживяемостта при болните с ХОББ. Ролята на инхалаторните кортикостероиди (ИКС), като противовъзпалително лечение, остава спорна. Публикуваните данни са донякъде противоречиви и водещите експерти нямат единно мнение за ползата от ИКС. С настоящия кратък обзор ще се опитаме да представим съвременната позиция за ползите от противовъзпалителното лечение с ИКС, респ. комбинирани с бета-2-агонисти с удължено действие (БАУД) при пациенти с ХОББ. Ще насочим специално внимание към комбинацията будезонид/формотерол (БФ), като обобщим публикуваните досега проучвания. Ключови думи: хронична обструктивна белодробна болест, инхалаторни кортикостероиди, противовъзпалително лечение

обзори ИНХАЛАТОРНИТЕ КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ. ВЪЗМОЖНОСТИ НА КОМБИНАЦИЯТА БУДЕЗОНИД/ ФОРМОТЕРОЛ

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/FORMOTEROL COMBINATION

Y. Ivanov, N. Kyuchukov

Clinic of pneumology and phthisiatry “Prof. Stevan Todorov” Pleven UMHAT “Dr Georgy Stransky” Pleven

Abstract The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a worldwide epidemic, killing nearly 3 million people annually worldwide. Since 1965, the age-adjusted mortality rates for COPD have jumped by 163%, representing the largest increase in mortality rates among all major causes of death in the Western world (1). Even the most optimistic estimates suggest that COPD mortality rates will increase by 50% over the next 15 years. Until now, aside from smoking cessation and supplemental oxygen therapy for hypoxic patients, no pharmacologic therapies have been demonstrated to enhance survival in COPD patients. The role of inhaled corticosteroids (ICS) as anti-inflammatory treatment remains disputable. Published data are controversial and the leading experts had no united opinion about the benefits of using ICS. With this summary we will try to present the modern concept about the benefits of using ICS as an antiinflammatory treatment and the combination between ICS and long acting beta agonists (LABA) in patients with COPD. We will draw our attention towards the combination of budesonide/formoterol (BF) with summarizing published data so far. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhaled corticosteroids, anti-inflammatory treatment

Последните години дадоха по-ясна представа за възпалителните механизми при ХОББ. Усилено се проучват механизмите на действие на препоръчваните в консенсусните документи медикаменти.

A clearer view about the inflammatory mechanisms in COPD has been revealed in the last few years. The mechanisms of action of the drugs recommended in the international guidelines are under intense study.

Инхалаторни кортикостероиди и ХОББ. Доказано е чрез ендобронхиална биопсия, че ИКС (самостоятелно или в комбинация с БАУД) намаляват възпалението на въздушните пътища (2, 11, 14). Действието им се осъществява чрез свързването с интрацелуларните глюкокортикоидни рецептори, които регулират генната експресия чрез глюкокортикоидни свързващи елементи. Този ефект води до деацетилиране на хистоните чрез ключовия ензим хистондеацетилаза (3). Деацетилирането води до навиване на хроматина и инактивиране на възпалителните гени. Активността на хистондеацетилазата е ключова в тази каскада. Намаляването на чувствителността й, например под въздействието на тютюнев дим, е свързана с резистентност към кортикостероидното лечение.

Inhaled corticosteroids and COPD. ICS alone or in combination with an LABA reduce airway inflammation detected by endobronchial biopsy (2, 11, 14). Corticosteroids act primarily through Thoracic Medicine binding to intracellular glucocorticoid receptors, Volume IV, March 2012, Issue 1 which regulate gene expression through glucocorticoid response elements (GREs). Recent work has demonstrated that much of the anti-inflammatory effects of corticosteroids are not directly regulated by GREs but are instead mediated by downstream influences on the state of histone acetylation (3). Corticosteroids promote chromatin compaction and reduce gene expression by inhibiting histone acetyltransferase and activating the histone deacetylase. The result is inactivation of the inflammatory genes. Histone deacetylase activity is crucial in this cascade. The enzyme activity can be reduced by tobacco and is related with resistance to corticosteroid treatment. The effect between ICS and LABA is well studied. Corticosteroids upregulate beta-2-adrenoreceptors and can prevent or reverse down-regulation (tachyphylaxis) of beta-2-adrenoreceptors in response to agonists (35). On the other hand, beta-2-agonists increase translocation of the glucocorticoid receptors from the cytoplasm to their site of action in the nucleus.

Взаимодействието между ИКС и БАУД е добре проучено. Кортикостероидите (КС) повишават чувствителността на бета-адренорецепторите и така намаляват възможността за развитие на тахифилаксия при продължително лечение с бета-2-агонисти (35). От своя страна бета-2-агонистите улесняват транслокацията на глюкокортикоидните рецептори от цитоплазмата към ядрото. Един метаанализ на рандомизирани контролирани проучвания съобщава, че при болни с ХОББ, лекувани поне 6 седмици с ИКС, се намира понижение на възпалителните клетки и продукцията на възпалителни цитокини в храчките им (10). Друго едно проучване установява подтискане на продукцията на възпалителни цитокини, както в храчка, така и в бронхоалвеоларния лаваж на пациенти с ХОББ лекувани с ИКС (26). Освен локалното, ИКС подтискат и системното възпаление при болни със стабилна ХОББ (27, 29). Едно фармакоепидемиологично проучване показва, че ИКС терапията при пациенти над 65 години приложена след хоспитализация, води до 25% намаление на релативния риск за обща смъртност (24). При болните под 65 години това намаление е още по-впечатляващо – 53%. Основна роля е изиграло намалението на кардиоваскуларната смъртност, повлияна от терапията с ИКС (32%), за разлика от незначимото намаление на респираторната смъртност – 13%. Други проучвания намират намаление с 32% на риска за остър миокарден инфаркт в резултат на лечение с ниска доза ИКС (16). Авторите на European Respiratory Society Study on COPD намират намаление на кардиоваскуларните събития с 40% при болни лекувани с инхалаторен будезонид спрямо плацебо за 3 годишен период (22).

reviews INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/ FORMOTEROL COMBINATION

A recent meta-analysis of randomized controlled trials has reported that when patients were treated for >6 weeks with inhaled corticosteroids there was a reduction in the inflammatory cells and pro-inflammatory cytokine production was suppressed in the sputum of COPD patients (10). Another study has shown that long-term therapy with inhaled corticosteroids suppressed the production of inflammatory cytokines not only in the sputum samples but also in the broncho-alveolar lavage (BAL) fluid samples, further strengthening the notion that these drugs could reduce lung inflammation in COPD patients (26). At least two independent groups had reported that therapy with inhaled corticosteroids may also suppress systemic inflammation in stable COPD patients (27, 29). One pharmaco-epidemiological study showed that in COPD patients aged over 65 years inhaled corticosteroid therapy following hospitalization was associated with a 25% relative risk reduction of all-cause mortality (24). In patients below 65 years of age, the survival benefits were even more impressive - 53% relative reduction. The therapy with inhaled corticosteroids reduced cardiovascular mortality with the impressive 32%. In contrast, such therapy had a modest non-significant effect in reducing the rate of respiratory deaths (approximately 13%). Other studies demonstrated a 32% reduction in the risk 49

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Ефект на ИКС върху белодробната функция. В нито едно от проведените досега проучвания ИКС не са показали статистически значимо повлияване на спада на ФЕО1 при болни с ХОББ. В публикувани 2 метаанализа се съобщава за забавяне спада на ФЕО1 със 7.7 ml на година, в едното от тях, и с 5 ml на година в другото (15, 33). От друга страна повечето рандомизирани проучвания показват леко, но стабилно повишение на ФЕО1 в рамките на 50 до 75 ml. Съобщава се, че повишението на ФЕО1 е по-изразено при бивши пушачи и жени (32). Когато ИКС се комбинират с БАУД се наблюдава допълнителен бронходилататорен ефект с подобрение на ФЕО1 от 50 до 75 ml (6, 8). Ефект на ИКС върху симптомите и качеството на живот. Съобщава се, че ИКС намаляват кашлицата и задуха (13). Повлияването на качеството на живот отчетено с въпросника St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) e от 1 до 3 пункта в отделните проучвания, като не се достига приеманата за клинично значима стойност от 4 пункта (7, 19). Когато БАУД се добавят към ИКС се отчита допълнително подобрение на точковия сбор по SGRQ, но никъде не се достига клинично значимата стойност (8). Ефект на ИКС върху екзацербациите. Екзацербациите имат негативен ефект върху хода на болестта. Те повишават смъртността и водят до увеличаване на разходите. Един системен обзор на 10 рандомизирани проучвания върху 3 724 болни с ХОББ сравнява ефекта на ИКС спрямо плацебо върху честотата на екзацербациите (37). Лечението с ИКС е довело до намаление с 22% на относителния риск (RR) на пациентите преживели 1 или повече екзацербации. Едно друго голямо проучване, сравнявайки ИКС спрямо плацебо, съобщава за намаление на умерените и тежки екзацербации с 18%, без обаче значимо да се повлиява броя на хоспитализациите, дължащи се на екзацербации на ХОББ (7). Според някои автори по-значимо повлияване на екзацербациите се наблюдава при болни с по-ниски стойности на ФЕО1 (базисни нива) (30). Комбинирането на ИКС с БАУД води до сравнително малък, но забележим ефект на намаляване броя на екзацербациите. Това намаляване не е статистически значимо спрямо монотерапията с БАУД (37). 50

for acute myocardial infarction when low-dose inhaled corticosteroids were dispensed to COPD patients, compared with the risk among nonusers of corticosteroids (16). In a post hoc analysis of a large randomized controlled trial, the European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease trial investigators showed a 40% reduction in the cardiovascular event rate in patients who were assigned to receive inhaled budesonide compared with those assigned to receive placebo over a 3-year period (22). Effects on lung function. No study could prove statistically significant effect of the ICS over the FEV1 decline in patients with COPD over time. Two meta-analyses reported that ICS reduce FEV1 decline by 7.7 ml per year in one of the studies and by 5 ml per year in the other (15, 33). On the other hand most randomized trials did demonstrate a small, sustained improvement in the long-term decline of the FEV1. Average improvements were usually in the range of 50 to 75 ml. This improvement was more pronounced in former smokers and in women (32). When ICS were given together with an LABA, an additive bronchodilator effect from ICS was apparent, with most studies showing a mean FEV1 improvement in the range of 50 to 75 ml (6, 8). Effects on symptoms and quality of life. Several trials variably reported small improvements in cough and dyspnea (13). The effect on quality of life using St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) showed improvement between approximately 1 and 3 units in each of the individual trials and failed to reach the clinically important 4 unit change (7, 19). Further improvement in the SGRQ score was observed when LABA were added to an ICS, but in none of the trials did the average increment achieve the 4 unit change that is judged to be clinically important (8). Effects on exacerbations. Exacerbations had negative effect over the disease progression. They increase mortality rate and disease expense. A systematic review identified 10 randomized studies in 3 724 patients with COPD, compared the exacerbation rate in patients with ICS against placebo (37). ICS treatment reduced the relative risk (RR) with 22% in the patients who experienced 1 or more exacerbations. Another study, comparing ICS against placebo, reported reduction of the moderate and severe exacerbations with 18%, but without significant reduction of the hospitalizations due to COPD exacerbations (7). According to some authors more significant reduction on the exacerbation rate was observed in patients with lower values of FEV1 (basis levels) (30). Most trials showed some reduction in exacerbation frequency when an ICS is combined with an LABA, but the effect tends to be small, and a recent systematic review of published trials was unable to show that combination therapy was

Странични ефекти на ИКС. Най-често споменаваните странични ефекти са локални в горните дихателни пътища, вероятно свързани с отлагане след инхалиране. Става дума за орална кандидиаза и дисфония (30). В проучванията, при които са използвани високи дози ИКС, се отчита повишена честота на изтъняване на кожата, както и на намаляване на средното ниво на сутрешния кортизол (30). В никое от проучванията не се съобщава за проявени клинични симптоми на надбъбречна недостатъчност. Продължителната терапия с ИКС няма значим ефект върху костната минерална плътност, както и върху честотата на фрактурите, освен в случаите, когато са използвани много високи дози (21). Съобщава се за повишен риск от субскапуларна катаракта при пациенти лекувани с високи дози ИКС за продължително време (25). Напоследък все по-често се цитира едно усложнение – развитието на пневмония при лечение с високи дози ИКС (20). Данните в тази насока се нуждаят от по-нататъшно уточняване и изясняване механизма на действие. Комбинацията будезонид/формотерол. Будезонидът е мощен кортикостероид с висок афинитет към глюкокортикоидния рецептор. Характеризира се с високо съотношение повърхностна към системна активност (17, 28). Комбинацията БФ в сухия прахов инхалатор Turbuhaler® (320 mcg/9 mcg) е изявила по-ранна бронходилатация спрямо само формотерол в едно малко проучване при болни с ХОББ (9). След инхалиране максимални плазмени концетрации се достигат на 30 и 10 минути съответно за будезонид и формотерол. Средната белодробна депозиция на БФ след инхалиране през сух прахов инхалатор е 32-44% за будезонид и 28-49% за формотерол (процент от доставената доза) (1). Системната бионаличност е съответно 49% и 61% от доставената доза. Будезонидът, както и формотеролът, се метаболизират през черния дроб и се елиминират през урината. Няма клинично значима промяна във фармакокинетиката им при възрастни болни. Не се съобщава за повишена честота на страничните събития при лечение с БФ Turbuhaler® спрямо монотерапията с отделните компоненти (1). Най-често наблюдавани са очакваните – главоболие, тремор, палпитации, дразнене на гърлото, кашлица и дрезгав глас. Те са с лек интензитет и бързо преходни. Мета-анализ е показал, че няма статистически значимо повишение на риска от пневмония при лечение с будезонид на болни с ХОББ (31). Ефект на комбинацията будезонид/формотерол (БФ) при лечението на болни с ХОББ. Публикувани са няколко рандомизирани двойно слепи проучвания за оценка на ком-

statistically superior to LABA monotherapy (37). Adverse effects of ICS. ICS in patients with COPD were associated with a variety of adverse INHALED CORTICOSTEROIDS effects. The most common of these are local ef- IN TREATMENT OF COPD: THE fects in the upper airways, caused by the local POTENTIAL OF BUDESONIDE/ deposition of the drug after inhalation – oral FORMOTEROL COMBINATION candidiasis and dysphonia (30). Compared with placebo, patients with COPD taking high doses of ICS exhibited a higher incidence of skin bruising together with small reductions in mean morn- Thoracic Medicine ing cortisol levels (30). Judging from the degree Volume IV, March 2012, Issue 1 of adrenal suppression, systemic effects from ICS appear to be small and no study had reported patients with clinical signs or symptoms of adrenal insufficiency. Long term ICS treatment had no significant effect on bones mineral density and fracture rate with the exception of the cases when very high doses of the drug were used (21). Lately, the development of pneumonia as a result of treatment with high doses of ICS is quoted more and more frequently (20). The data need to be further clarified.

reviews

Budesonide/formoterol combination. Budesonide is a powerful corticosteroid with high affinity for the glucocorticoid receptor. It is characterized with high surface to systemic activity ratio (17, 28). BF combination in the dry powder inhaler (DPI) Turbuhaler®(320mcg/9mcg) showed earlier bronchodilation against formoterol in a small study of patients with COPD (9). After inhalation the peak plasma concentration is reached at the 30th and 10th minute respectively for budesonide and formoterol. Mean lung deposition is 32-44% for budesonide and 28-49% for formoterol (percent of the supplied/provided dose) (1). Systemic bioavailability is respectively 49% and 61% of the provided dose. Budesonide and formoterol are both metabolized in the liver and are excreted through kidneys. There is no significant change in the drug pharmacokinetics in adults. There are no reports about a higher rate of adverse effects in treatment with BF Turbuhaler® in comparison with monotherapy with the compounds (1). Most frequently observed adverse effects are – headache, tremor, palpitations, sore throat, cought and dysphonia with low intensity and transitional effect. One meta-analysis showed no statistically significant increase in the risk of pneumonia in patients with COPD treated with budesonide (31). Effect of budesonide/fomroterol combination in the treatment of COPD. Several doubleblind randomized controlled trials for the evaluation of the combined therapy with BF in patients 51

бинираната терапия с БФ при пациенти с ХОББ. Едногодишно плацебо контролирано проучване в паралелни групи, при 812 пациента със ИНХАЛАТОРНИТЕ КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА средна стойност на ФЕО1 36% от предвидената ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА стойност, сравнява БФ 160/4.5 mcg, 2 инхалаБОЛЕСТ. ВЪЗМОЖНОСТИ НА ции, 2 пъти дневно спрямо будезонид 200 mcg, КОМБИНАЦИЯТА БУДЕЗОНИД/ формотерол 4 mcg или плацебо дозирани по ФОРМОТЕРОЛ същия начин (34). Лечението с БФ е довело до намаляване средния брой тежки екзацербаТоракална Медицина ции на болен на година с 24% спрямо плацебо Том IV, март 2012, бр.1 и 23% спрямо формотерол. Забележително е, че положителният ефект върху тежките екзацербации на комбинацията БФ не се постига, когато двете съставки се използват отделно. Освен това лечението с БФ е понижило нуждата от орални стероиди, прилагани при лечение на екзацербациите. Вторият благоприятен ефект на комбинацията БФ е повишение на ФЕО1 с 15% спрямо плацебо и 9% спрямо будезонид (34). Това повишение е постигнато със сравнително по-ниски дози ИКС, в случая будезонид, и при болни с тежък ХОББ за разлика от съобщеното повлияване на белодробната функция с високи дози ИКС (флутиказон), съобщено от друг автор (5). Болните, лекувани с БФ, са имали ранно (още от първите дни на активното лечение) и трайно подобрение на сутрешните и вечерни стойности на върховия експираторен дебит (ВЕД). Това подобрение е било значимо по-изразено спрямо постигнатото при болните лекувани само с формотерол, което показва ролята на инхалаторния стероид (5). Лечението с БФ е довело до намаление на всички симптоми свързани с ХОББ (отчетени по точков сбор). Значимо подобрено е и качеството на живот (точков сбор по SGRQ) сред болните получаващи БФ спрямо плацебо. Авторите заключават, че БФ е възможност за ефективно и дълготрайно лечение при болни с тежка ХОББ. Друго значимо проучване за поддържащо лечение с БФ на болни с ХОББ проследява 1 022 болни със средна пребронходилататорна стойност на ФЕО1 36% от предвидената стойност (8). Болните са рандомизирани за едногодишно лечение с БФ 320/9 mcg 2 пъти дневно, будезонид 400 mcg, формотерол 9 mcg или плацебо, давани също два пъти дневно. Интересно е, че преди рандомизация болните са приемали формотерол и преднизолон в продължение на 2 седмици като подготвителна терапия (период на оптимизация). Лекуваните с БФ са имали значимо по-дълго време до първата екзацербация, спрямо останалите рамена на проучването. Това е довело и до по-малка употреба на орални кортикостероиди – 28.2% спрямо будезонид и 30.5% спрямо формотерол. Болните лекувани с БФ са запазили стабилно нивото на ФЕО1 постигнато след периода на оптимизация (Фиг. 1). За разлика от тях всички останали пациенти са имали значим и бърз спад на ФЕО1 до края на проучването. Групата

обзори

with COPD were published. One year placebo trial in parallel groups with 812 patients with FEV1 36% of the predicted value, compared BF 160/4.5 mcg (2 inhalations twice a day) against budesonide 200 mcg, formoterol 4 mcg and placebo (dosed the same way) (34). The treatment with BF led to the reduction of the severe exacerbations with 24% compared to placebo and 23% compared to formoterol. More impressive was that the reduction of the severe exacerbations could not be achieved when both components were used separately. In addition the treatment with BF reduced the need of oral steroids during exacerbations.

Second favorable effect on BF combination was the increase in FEV1 with 15% versus placebo and with 9% versus budesonide (34). This increase was achieved at relatively low doses ICS, in particular budesonide, and in patients with severe COPD in contrast with similar report which used high doses of ICS (fluticasone) (5). Patients treated with BF had early (in the first days of the active treatment) and stable improvement of the morning and evening values of the peak expiratory flow (PEF). This improvement was significantly higher compared to monotherapy with formoterol which showed the role of the ICS (5). BF treatment reduced all symptoms related with COPD (point score). Significant improvement in quality of life was observed (SGRQ) in patients using BF versus placebo. The conclusion was that BF combination is opportunity for effective and long term treatment in patients with severe COPD. Other study for maintenance therapy with BF in patients with COPD followed 1 022 patients with mean pre-bronchodilator FEV1 36% of the predicted value (8). Patients were randomized for one year treatment with BF 320/9 mcg twice a day, budesonide 400 mcg, formoterol 9 mcg and placebo, also given twice a day. Two weeks before randomization the patients were given formoterol and prednisolone as a preparation therapy (optimization period). Patients treated with BF had significantly longer period to the first exacerbation versus the other groups. This lead to a smaller use of oral corticosteroids – 28.2% versus budesonide, and 30.5% versus formoterol.

Patients treated with BF kept stable their achieved FEV1 level during the optimization period (Figure 1). In contrast all other patients had significant and rapid decrease in FEV1 until the end of the study. The group with BF combination

Фиг. 1. Промяна на средните стойности на ФЕО1 в четирите рамена на проучването (8). Хоризонтална ос – месеци след рандомизация; Bертикална ос – среден ФЕО1, като процент от началната стойност. Fig. 1. Dynamic of FEV1 values in the four study groups (8). Horizontal – months after randomization; Vertical – mean FEV1 percent of the initial value БФ  BF формотерол  formoterol будезонид  budesonide плацебо  placebo

104 102 100 98 96 94 92 90 88 86 84 82 80

reviews INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/ FORMOTEROL COMBINATION

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

лекувана с комбинирания препарат е имала и най-изразено подобрение на качеството на живот (отчетено по SGRQ точков сбор). Това подобрение е надвишило клинично значимата разлика от 4 единици. Авторите отбелязват тенденцията за по-малко странични действия в групата лекувана с БФ. Костната минерална плътност не е измервана, но изследователите цитират друго проучване (18), при което същата доза будезонид не е оказала влияние върху този показател. Разсъждавайки за възможните причини за подобрената ефикасност от комбинираното лечение, авторите изтъкват добре познатите взаимодействия между ИКС и БАУД (4). Те посочват и намаляване на пролиферацията на гладкомускулните клетки от синхронизираното им въздействие във въздушните пътища. Няколко други проучвания изследват ефекта на добавяне на комбинацията БФ към друга инхалаторна терапия при болни с ХОББ. Добавянето на БФ към тиотропиум е довело до намаление с 62% на тежките екзацербации при болни с ХОББ (средна стойност на ФЕО1 38% пр. ст.) (36) (Фиг. 2). Освен това болните в групата БФ + тиотропиум са показали повишение на ФЕО1 с 6% (65 ml преди дозата) и 11 % (123 и 131 ml, 5 и 6 минути след дозата) спрямо самостоятелното лечение с тиотропиум. Авторите отчитат добрия бронходилататорен ефект на комбинацията БФ, най-вероятно свързан с

10 11 12

had the highest improvement in their quality of life (SGRQ). The improvement exceeded the clinically important difference of 4 units. There was a tendency for lower adverse effects in the group with BF combination. Bone mineral density was not evaluated but according to other study with the same dose of budesonide there was no significant influence over this indicator. The reasons for the improved efficacy of budesonide/formoterol are not yet clear, although corticosteroids can upregulate the number of beta-2-receptors on the cell membrane and beta-2-agonists may increase the nuclear localization of glucocorticoid receptors (4). It also seems that formoterol and budesonide in combination are more effective at reducing proliferation of airway smooth muscle than either drug alone, as a result of synchronised cellular signaling. Several studies investigated the effect of the BF combination as an addition to other inhaled therapy in patients with COPD. Adding BF combination to tiotropium led to the reduction of the severe exacerbations with 62% (in patients with mean FEV1 38% of the predicted value) (36) (Figure 2). Also the patients in this group showed increase in FEV1 with 6% (65 ml before the dose) and 11% (123 and 131 ml, 5 and 6 minutes after the dose) versus monotherapy with tiotropium. The good bronchodilator effect was probably connected with the action of the formoterol from the BF combination. Over half of the patients in

Фиг. 2. Среден брой тежки екзацербации на бо- 0.4 лен. (36) Хоризонтална ос – дни след рандомизацията; Bертикална ос – брой екзацербации на болен 0.3 Fig. 2. Mean number severe exacerbations for a patient (36). Horizontal – days after randomization; Vertical – 0.2 number of exacerbations for a patient. плацебо + тиотропиум  Placebo + Tiotropium БФ + тиотропиум  BF + Tiotropium

0.1

0.0

90 53

действието на съставката формотерол. Над половината от болните в групата БФ + тиотропиум са показали подобрено качество на живот ИНХАЛАТОРНИТЕ КОРТИКОСТЕРОИДИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ХРОНИЧНАТА (SGRQ) с повече от 4 точки спрямо 40% от болОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА ните лекувани само с тиотропиум. Интересна БОЛЕСТ. ВЪЗМОЖНОСТИ НА находка е и намалената употреба на антибиоКОМБИНАЦИЯТА БУДЕЗОНИД/ тици по време на епизодите на влошаване при ФОРМОТЕРОЛ болните лекувани с БФ + тиотропиум спрямо контролната група. Добавянето на БФ + тиоТоракална Медицина тропиум не е довело до увеличаване честотата Том IV, март 2012, бр.1 на пневмония. Ефект на БФ върху физическата издръжливост. Двойно сляпо, рандомизирано проучване при 111 болни с ХОББ (средна възраст 64 години, средно ФЕО1 38% пр.ст.) проверява ефекта на БФ (320 mcg/ 9 mcg) спрямо формотерол (9 mcg) и плацебо (инхалирани два пъти дневно) върху физическата издръжливост (38). Авторите намират значимо по-добра издръжливост в групата на комбинирано лечение спрямо монотерапията и плацебо, съответно с 14% и 28% един час след сутрешната доза. Това подобрение се задържа до шестия час след дозата. Клиничната значимост на този ефект на БФ е голяма с оглед подобреното качество на живот в сутрешните часове, които обичайно са най-трудни за болните с ХОББ. Място на комбинираното лечение според новите препоръки на GOLD 2011. В края на 2011 година излезе последния вариант на препоръките на глобалната инициатива за ХОББ (GOLD) (12). В нея има няколко забележителни стъпки напред, които могат да се резюмират по следния начин: • Запазване доказателната роля на функционалното изследване на дишането за диагнозата на ХОББ. Категорично е посланието, че диагноза ХОББ не може да има без спирометрия и наличие на съотношение на ФЕО1/ФВК под 70%. • Добавяне на втори ключов елемент в оценката на болния, освен спирометрията – симптомите, оценени чрез въпросника CAT и нивото на физическа активност, оценено чрез mMRC. • Трети ключов момент е оценката на риска от екзацербации/хоспитализации. Комбинирането на тези 3 ключови елемента води до групирането на болните в 4 основни групи – A, B, C и D. Категорично е посланието за мястото на комбинираното лечение ИКС + БАУД в групите болни с повишен риск – групи C и D. В заключение лечението с комбинирания препарат будезонид/формотерол е ефективно и с добра поносимост при болни с ХОББ (групи C и D). Реална възможност е подобряването на белодробната функция и на качеството на живот заедно с намаляване честотата на екзацербациите и интензитета на симптомите. От значение са сравнително бързото начало на действие, както и възможността за комбиниране с други медикаменти за лечение на ХОББ. Публикацията се осъществява със съдействието на АстраЗенека България

обзори

BF + tiotropium group showed improved quality of life (SGRQ) with more than 4 units versus 40% of the patients in tiotropium group. Interesting find was reduced use of antibiotics during exacerbations in the BF + tiotropium group versus monotherapy with tiotropium. Adding BF combination to tiotropium did not lead to increase in pneumonia rate.

Effect of budesonide/formoterol on physical endurance. Double-blind randomized controlled trial in 111 patients with COPD (mean age 64 years, mean FEV1 38% of the predicted value) examined the effect of BF (320mcg/9mcg) versus formoterol (9mcg) and placebo (inhaled twice a day) over physical endurance (38). The authors found significantly higher endurance in the BF group versus monotherapy or placebo, respectively 14% and 28% one hour after morning dose. This improvement lasted 6 hours after the morning dose. The clinical importance of this effect was significant according to the improved quality of life in the morning hours which usually are the most difficult for COPD patients. Place of ICS/LABA combination according to the new GOLD guidelines 2011. At the end of 2011 the latest version of the global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) guidelines was released (12). There are some remarkable steps forward which could be summarized: • The role of the pulmonary function testing remains crucial for diagnosing COPD. COPD could not be diagnosed without spirometry and the presence of the FEV1/FVC ratio below 70%; • The second key element for the evaluation of the patient, except spirometry – symptoms, evaluated using CAT test and the level of physical activity with the mMRC; • The third key element is the evaluation of the exacerbations/hospitalizations. The combination of these 3 key elements classifies patients in 4 main groups – A, B, C and D. The ICS/LABA combination is indicated in the high risk groups – C and D. In conclusion the treatment with budesonide/ formoterol combination is effective and with good tolerance in patients with COPD (groups C and D). There is a real possibility for the improvement of lung function and the quality of life, together with the reduction of the exacerbation rate and intensity of the symptoms. Of importance is also the rapid onset of action and the opportunity for combination with other medications for the treatment of COPD. *The article was published with the cooperation of AstraZeneca Bulgaria

Книгопис: References:

1. AstraZeneca UK Limited. Symbicort Turbohaler 400/12, inhalation powder: summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/EMC/ medicine/11882/SPC/Symbicort+Turbuhaler+400+12%2c+Inhalation+powder [Accessed 2012 Mar 10]. 2. Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, Parker D, Davis PA, Zhu J, Johnson M, Thomson NC, Jeffery PK. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:736–743. 3. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245–254. 4. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–191. 5. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomized, doubleblind, placebo-controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297–1303. 6. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, Anderson J, Maden C. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449–456. 7. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl JMed 2007; 356:775–789. 8. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22:912–919. 9. Cazzola M, Pasqua F, Ferri L, et al. Rapid onset of bronchodilation with formoterol/beclomethasone Modulite and formoterol/budesonide Turbuhaler as compared to formoterol alone in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2011; 24 (1): 118-22. 10. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005; 128:1995–2004. 11. Gizycki MJ, Hattotuwa KL, Barnes N, Jeffery PK. Effects of fluticasone propionate on inflammatory cells in COPD: an ultrastructural examination of endobronchial biopsy tissue. Thorax 2002;57:799–803. 12. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from: http://www.goldcopd.org/. 13. Hanania NA, Darken P, Horstman D, Reisner C, Lee B, Davis S, Shah T. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest 2003; 124:834–843. 14. Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW, Jeffery PK, Barnes NC.The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebocontrolled biopsy study.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1592–1596.

reviews INHALED CORTICOSTEROIDS IN TREATMENT OF COPD: THE POTENTIAL OF BUDESONIDE/ FORMOTEROL COMBINATION

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

15. Highland KB, Strange C, Heffner JE. Long-term effects of inhaled corticosteroids on FEV1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 138:969–973. 16. Huiart L, Ernst P, Ranouil X, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25:634–639. 17. Hvizdos KM, Jarvis B. Budesonide inhalation suspension: a review of its use in infants, children and adults with inflammatory respiratory disorders. Drugs 2000; 60 (5): 1141-78. 18. Johnell O, Pauwels R, Lofdahl C-G, et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002; 19: 1058–1063. 19. Jones PW. St. George’s Respiratory Questionnaire: MCID. COPD 2005; 2:75–79. 20. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:144–149. 21. Lee TA, Weiss KB. Fracture risk associated with inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:855–859. 22. Lofdahl CG, Postma D, Pride N, et al. Does inhaled budesonide protect against cardio-ischemic events in mild-moderate COPD: a post-hoc evaluation of the EUROSCOP study [abstract]. Eur Respir J Suppl 2005; 26:2333. 23. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projects. Eur Respir J 2006; 27:397–412. 24. Macie C, Wooldrage K, Manfreda J, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in COPD. Chest 2006; 130:640–646. 25. McEvoy CE, Niewoehner DE. Adverse effects of corticosteroid therapy for COPD: a critical review. Chest 1997; 111:732–743. 26. Ozol D, Aysan T, Solak ZA, et al. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients. Respir Med 2005; 99:1494–1500. 27. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, et al. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers, and nonsmokers. Thorax 2006; 61:23–28. 28. Scott LJ. Budesonide/Formoterol Turbuhaler. A review of its use in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2012; 72 (3); 395-414. 29. Sin DD, Lacy P, York E, et al. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:760–765. 30. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review. JAMA 2003; 290:2301–2312. 31. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2008; 374 (9691): 118-22. 32. Soriano JB, Sin DD, Zhang X, Camp PG, Anderson JA, Anthonisen NR, Buist AS, Burge PS, Calverley PM, Connett JE, et al. A pooled analysis of FEV1 decline in COPD patients randomized to inhaled corticosteroids or placebo. Chest 2007; 131:682–689. 33. Sutherland ER, Allmers H, Ayas NT, Venn AJ, Martin RJ. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2003; 58:937–941. 34. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Mengaz G, Sansores R, Nahabedian S, Peterson S, Olsson H. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74–81. 35. Tan KS, McFarlane LC, Lipworth BJ. Paradoxical down-regulation and desensitization of beta2-adrenoceptors by exogenous progesterone in female asthmatics. Chest 1997;111:847–851. 36. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, Kessler R. Efficacy and Tolerability of Budesonide/Formoterol Added to Tiotropium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American journal of respiratory and critical care medicine vol 180 2009; 741-750. 37. Wilt TJ, Niewoehner D, Kim C, Kane RL, Linabery A, Tacklind J, Macdonald R, Rutks I. Use of spirometry for case finding, diagnosis, and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Evid Rep Technol Assess (Summ) 2005; 121:1–7. 38. Worth H, Forster K, Eriksson G, Nihlen U, Peterson S, Magnussen H. Budesonide added to formoterol contributes to improved exercise tolerance in patients with COPD. Respiratory Medicine (2010) 104, 1450 – 1459.

Кореспонденция: Д-р Явор Иванов Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ „д-р Г.Странски” Плевен ЕАД ул.”Владимир Вазов”81 Плевен 5800 Correspondence: Yavor Ivanov Clinic of pneumology and phthisiatry UMHAT “Dr Georgy Stransky” Pleven Vladimir Vazov street No 81 Pleven 5800 e-mail: pulmovan@gmail.com Платена публикация Advertorial 55

МЯсТОТО на МОнТеЛУКасТ В ЛеЧениеТО на асТМаТа При ВъЗрасТни обзори

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

В. Пенчева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ "Александровска", София

Резюме Бронхиалната астма е широко разпространено хронично заболяване в световен мащаб, свързано със значителни икономически разходи. В основата на нейното лечение е противовъзпалителната терапия, в която главно място заемат инхалаторните кортикостероиди. Тяхна алтернатива при лечението на астмата представлява групата на левкотриеновите антагонисти, към която принадлежи и монтелукаст. Освен като монотерапия, левкотриеновите антагонисти взимат участие и в комбинираната терапия за лечение на неконтролирана астма. Ефективността им по отношение контрола на болестта при самостоятелно приложение, или в различни терапевтични схеми е доказана чрез резултатите от редица международни проучвания. Левкотриеновите антагонисти имат значителни предимства и при лечението на пациенти с астма в комбинация с алергичен ринит. Терапията с тези медикаменти предоставя възможност за ефективен контрол на астмата при възрастни и подобряване качеството на живот в тази група пациенти. Ключови думи: астма, левкотриенови рецепторни антагонисти, монтелукаст, алергичен ринит, инхалаторни кортикостероиди

reviews THE PLACE OF MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF ASTHMA IN ADULTS

THE PLACE OF MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF ASTHMA IN ADULTS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

V. Pencheva Department of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska", Sofia

Abstract Bronchial asthma is a globally widespread chronic disease which incurs significant economic costs. Anti-inflammatory medications, particularly the inhaled corticosteroids (ICS), are the basis of asthma treatment. The leukotriene receptor antagonists (LTRA), where montelukast belongs, are an alternative of the ICS. Apart from the possibility to be used as monotherapy, LTRA can also be used in combination with an ICS for treatment of uncontrolled asthma. The efficacy of LTRA in improving asthma control is proven in a number of international clinical trials, where they have been used alone or as part of different combined therapeutic approaches. LTRA show significant advantages in the treatment of patients with co-morbid asthma and allergic rhinitis. LTRA therapy offers an opportunity for effective asthma control in adults and a better quality of life for this group of patients.

Keywords: asthma, leukotriene receptor antagonists, montelukast, allergic rhinitis, inhaled corticosteroids

Бронхиалната астма е световен здравен проблем. Предполага се, че около 300 милиона души в света са засегнати от заболяването, като МЯСТОТО НА МОНТЕЛУКАСТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА АСТМАТА в различните държави честотата варира от 1% ПРИ ВЪЗРАСТНИ до 18%. Ежегодно в световен мащаб от астма умират около 250 000 души, като смъртността не корелира с честотата на заболяването. Икономическият ефект от бронхиалната астма включва, както директни разходи за лечениТоракална Медицина ето й (медикаменти, болничен престой и др.), Том IV, март 2012, бр.1 така и индиректни разходи, например свързани с отсъствие от работа. Изразходваните средства нарастват значително в случаите на неправилно лечение, което води до допълнително оскъпяване. Правилният терапевтичен подход и подобряване контрола на астмата намаляват не само тежестта на заболяването, но и отрицателния икономически ефект върху обществото (4). В основата на лечението на астмата е противовъзпалителната терапия. Съгласно препоръките на GINA (Глобална Инициатива за Астма) инхалаторните кортикостероиди (ИКС) са средство на първи избор за контролираща терапия (4). В много случаи обаче, въпреки приложението на високи дози ИКС, симптомите на астма персистират. Това налага необходимостта от приложение на допълнителни медикаменти с цел постигане на добър контрол. Често ИКС се комбинират с дългодействащите бета2-агонисти (ДДБА) (4). Въпреки че добавянeто на ДДБА към ИКС води до подобрение на симптомите и намалява честотата на пристъпите, проучванията показват, че недостатъчно контролираната астма остава съществен проблем дори при максимални дози ИКС + ДДБА (2, 11). Това налага търсенето на други медикаменти, които да бъдат добавени към терапията. Една от възможностите са левкотриеновите рецепторни антагонисти (ЛТРА). Съгласно препоръките на GINA за лечение на астма при възрастни и деца над 5-годишна възраст, ЛТРА са алтернативно средство на избор на ниско дозираните ИКС на стъпка 2. На следващото ниво – стъпка 3, при недостатъчен контрол от монотерапия с ниско дозиран ИКС, могат да се добавят ЛТРА. Комбинацията ниско дозиран ИКС+ЛТРА е алтернатива на увеличаване дозата на кортикостероида или добавяне на ДДБА. От друга страна, при лечение с ИКС + ДДБА и незадоволителен контрол на астмата, ЛТРА могат да бъдат добавени към терапията на стъпка 4 от препоръките. Комбинирането на ИКС с ЛТРА при пациенти с умерена до тежка астма може да доведе до намаляване дозата на кортикостероида, въпреки че не може да замести изцяло лечението с ИКС (4). Един от представителите на левкотриеновите рецепторни антагонисти е монтелукаст. Той се свързва с висок афинитет и селективност с CysLT1 рецептора и инхибира мощно физиологичните действия на цистеинил левкотриените LTC4, LTD4, LTE4, без никаква агонистична

обзори

Asthma is a health problem worldwide. It is estimated that about 300 million people around the world are affected by the disease and the prevalence in different countries varies from 1% to 18%. About 250 000 people worldwide die as a result of asthma each year and mortality does not correlate with morbidity. The economic effect of asthma includes both direct costs for asthma treatment (for medication, hospitalization, etc.) and indirect costs, such as absence from work. The expenses of improper treatment are even greater and lead to a total increase of costs. The correct therapeutic approach and better control of asthma reduce not only the burden of the disease, but also its negative economic impact on society (4).

Anti-inflammatory therapy is the basis of asthma treatment. According to the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines inhaled corticosteroids (ICS) are the first choice for controller therapy (4). However, in many cases symptoms persist despite the application of high doses of ICS. Therefore, the addition of new medication is needed in order to achieve asthma control. ICS are often combined with long-acting beta2-agonists (LABA) (4). Although the addition of LABA to ICS leads to an improvement of symptoms and reduces the frequency of exacerbations, clinical trials show that uncontrolled asthma remains a significant problem despite maximum doses of ICS + LABA (2, 11). This justifies the search for new medications that could be added to the therapy. One option is the leukotriene receptor antagonists (LTRA).

According to the GINA guidelines for the treatment of asthma in adults and children over the age of 5, LTRA are an alternative treatment of choice to low-dose ICS on step 2. If the asthma control is not sufficient while on low-dose ICS monotherapy, LTRA can be added to the lowdose ICS on the next level – step 3. The combination of a low-dose ICS + LTRA is an alternative to the increase of the ICS dose or the addition of LABA. Moreover, if the asthma control is insufficient while on ICS + DDBA, LTRA can be added to the therapy on step 4 of the guidelines. The addition of LTRA to ICS in patients with moderate to severe asthma can lead to a decrease of the ICS dose, although LTRA cannot totally replace the ICS therapy (4). Montelukast is one of the products in the LTRA class. It binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor and strongly inhibits the physiologic effects of the cysteinyl leukotrienes LTC4, LTD4, LTE4, with no agonist activity. In asthma patients montelukast leads to a powerful in-

активност. При пациенти с астма монтелукаст води до мощно потискане на цистеинил-левкотриеновите рецептори във въздухоносните пътища. Значителна блокада на LTD4-индуцираната бронхоконстрикция се постига с малки дози медикамент, от порядъка на 5 mg. Монтелукаст предизвиква бронходилатация в рамките на 2 часа след перорално приложение. Тези ефекти са в допълнение към бронходилатацията, предизвикана от бета-агонисти (12). Ефикасността на монтелукаст за лечение на астмата е оценена в редица рандомизирани клинични изпитвания. Едно от тях е проучването CASIOPEIA (Capacidad de Singulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas), публикувано от Vaquerizo и сътр. през 2003 г. (13). Това 16-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване оценява ефикасността на добавянето на монтелукаст към будезонид спрямо плацебо. В него участват 639 пациенти на възраст от 18 до 70 години с ФЕО1 ≥ 55% от предвидения и наличие на предварително определено минимално ниво на симптоми на астма по време на двуседмичния период на включване. Пациентите са рандомизирани на лечение с монтелукаст 10 mg (n=326) или плацебо (n=313), добавени към постоянна доза инхалаторен будезонид (400–1600 μg дневно). Първичен краен показател на изпитването е процентът дни с обостряне на астмата. Резултатите показват 35% по-ниска медиана на процента дни с обостряне на астмата (3.1% спрямо 4.8%; p=0.03) и 56% по-висока медиана на процента дни без симптоми на астма (66.1% спрямо 42.3%; p=0.001) в групата на монтелукаст, спрямо плацебо. Пациентите с монтелукаст са имали сигнификантно по-малко нощни събуждания (p<0.05), значимо намаление на употребата на бързодействащи бета-агонисти, както и нарастване на сутрешния върхов експираторен дебит (p<0.05). Данните от това клинично изпитване доказват, че добавянето на монтелукаст към лечението с инхалаторен будезонид осигурява значимо подобрение контрола на астмата при пациенти с лека бронхиална обструкция и персистиращи симптоми (13). В проучването COMPACT (Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy), публикувано от Price и сътр. (9), е сравнена ефикасността от добавянето на монтелукаст към будезонид спрямо удвояване дозата на будезонида при възрастни пациенти с астма. В това рандомизирано контролирано клинично изпитване са включени 889 пациенти на възраст от 15 до 75 години с ФЕО1 ≥ 50% от предвидения. След 4-седмичен период на включване пациентите са рандомизирани за лечение с монтелукаст 10 mg + будезонид 800 μg (n=448) или будезонид 1600 μg + плацебо (n=441) за период от 12 седмици. Първичен краен показател на проучването е сутрешният върхов експираторен дебит. И две-

hibition of the CysLT receptors in the airways. A significant blockade of the LTD4-induced bronchoconstriction is achieved with small doses of the medication, as low as 5 mg. Montelukast induces bronchodilation within 2 hours of oral administration. These effects are in addition to the bronhodilation caused by beta-agonists (12).

reviews THE PLACE OF MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF ASTHMA IN ADULTS

Thoracic Medicine The efficacy of montelukast for the treatment Volume IV, March 2012, Issue 1

of asthma has been evaluated in a number of randomized clinical trials. One of them is the CASIOPEIA trial (Capacidad de Singulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas), published by Vaquerizo et al. in 2003 (13). This 16week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluates the efficacy of the addition of montelukast to budesonide versus placebo. The study enrolled 639 patients aged 18 to 70 years with forced expiratory volume in 1 second (FEV1) ≥ 55% of predicted and the presence of a pre-defined level of asthma symptoms during the two-week inclusion period. The patients were randomly assigned to treatment with montelukast 10 mg (n=326) or placebo (n=313), added to a constant dose of inhaled budesonide (400–1600 μg per day). The primary endpoint of the study is the percentage of days with asthma exacerbation. The results show a 35% lower median percentage of days with asthma exacerbation (3.2% versus 4.8%; p=0.03) and 56% higher median percentage of days without asthma (66.1% versus 42.3%; p=0.001) in the montelukast group versus the placebo group. Patients on montelukast had significantly less nighttime awakenings (p<0.05), significant reduction in the beta-agonist usage, as well as significant increase of the morning peak expiratory flow rate (PEF) (p<0.05). Data from this clinical trial show that the addition of montelukast to the treatment with inhaled budesonide provides significant improvement of asthma control in patients with mild bronchial obstruction and persistent symptoms (13). The COMPACT trial (Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy), published by Price et al. in 2003, compares the efficacy of the addition of montelukast to budesonide versus doubling the dose of budesonide in adult asthma patients (9). This randomized controlled trial enrolled 889 patients aged 15 to 75 years with FEV1 ≥ 50% of predicted. After a 4-week inclusion period patients were randomized to receive montelukast 10 mg + budesonite 800 μg (n=448) or budesonide 1600 μg + placebo (n=441) for a period of 12 weeks. The primary endpoint of the study is the morning PEF. Both therapeutic groups show progressive improvement of asthma control. The mean morning PEF increases similarly during the last 10 weeks of the study (33.5 l/min in the montelukast +

те терапевтични групи показват прогресивно подобрение в контрола на астмата. Средният сутрешен ВЕД се повишава сравнимо през МЯСТОТО НА МОНТЕЛУКАСТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА АСТМАТА последните 10 седмици на изпитването (33.5 l/ ПРИ ВЪЗРАСТНИ min в групата на лечение с монтелукаст + будезонид спрямо 30.1 l/min в групата на лечение с двойна доза будезонид). През първите три дни от началото на лечението обаче отчетената промяна в сутрешния ВЕД е сигнификантТоракална Медицина но по-голяма в групата с монтелукаст + будеТом IV, март 2012, бр.1 зонид, спрямо тази с двойна доза будезонид (20.1 срещу 9.6 l/min, p<0.001). Тези данни отчитат достигането на по-бърз начален ефект от комбинираното лечение на ИКС и монтелукаст спрямо монотерапията с ИКС. Доказва се ролята на добавянето на монтелукаст като ефикасна алтернатива на удвояване дозата на инхалаторния будезонид при възрастни пациенти с недостатъчен контрол на болестта (9). Известно е, че 80% от пациентите с астма страдат от придружаващ алергичен ринит. Същевременно алергичният ринит е и независим рисков фактор за развитие на астма при деца и възрастни (1). С помощта на post hoc анализ на данни от проучването COMPACT, Price и сътр. (10) изследват ефикасността на добавянето на монтелукаст към будезонид спрямо удвояване на дозата на будезонид при пациенти с астма и придружаващ алергичен ринит. В групата на монтелукаст + будезонид пациентите с астма и алергичен ринит са 216, а в групата с двойна доза будезонид – 184 пациента. Както и в оригиналното изпитване са отчитани и сравнявани сутрешните стойности на ВЕД. Резултатите показват статистически значимо по-добра ефикасност на лечението в групата на монтелукаст + будезонид. След 12 седмици лечение наблюдаваното увеличение на сутрешния ВЕД е 9.2% в групата на монтелукаст + будезонид, спрямо 6% в групата с двойна доза будезонид (p=0.028). Тези резултати подкрепят препоръките на ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) и доказват ползите от единния подход при лечение на възпалението на горните и долни дихателни пътища при пациенти с астма и алергичен ринит (10). Проучването IMPACT (Investigation of montelukast as a partner agent for complementary therapy), публикувано от Bjermer и сътр. през 2003г. оценява ефикасността на монтелукаст спрямо салметерол, добавени към инхалаторен флутиказон пропионат при пациенти с астма и лош контрол от монотерапията с флутиказон (3). В това двойно-сляпо, многоцентрово, 52-седмично клинично изпитване участват общо 1 490 пациенти на възраст от 15 до 72 години. Необходими условия за включване са астма диагностицирана от поне 1 година и изходно ниво на ФЕО1 между 50% и 90% от предвидения. Като първичен краен показател е отчитан процентът пациенти с поне едно обостряне на астмата, дефинирано като непланирано посещение при лекар, спешна помощ,

обзори

budesonide group versus 30.1 l/min in the group with double dose of budesonide). However, during the first three days of treatment the measured change in the morning PEF is significantly greater in the montelukast + budesonide group, versus the double dose of budesonide (20.1 versus 9.6 l/ min, p<0.001). These data reflect the faster initial effect of combined treatment with montelukast + ICS versus ICS monotherapy. This is a proof to the role of the addition of montelukast as an efficacious alternative to doubling the dose of the inhaled budesonide in adult patients with poor asthma control (9).

It is known that 80% of asthma patients suffer from co-morbid allergic rhinitis. At the same time, allergic rhinitis is an independent risk factor for the development of asthma in adults and children (1). With the help of a post hoc analysis of the data from the COMPACT trial Price at al. (in 2006) investigate the efficacy of the addition of montelukast versus doubling the dose of budesonide in patients with asthma and co-morbid allergic rhinitis (10). There are 216 co-morbid patients in the montelukast + budesonide group and 184 in the double-dose budesonide group. As in the original publication, the morning PEF is compared. The results show significantly better efficacy of the treatment in the montelukast + budesonide group. After 12 weeks of treatment the observed increase of the morning PEF is 9.2% in the montelukast + budesonide group, compared to 6% in the double-dose budesonide group (p=0.028). These results support the recommendations of ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) and prove the benefits of the one airway approach in the treatment of the inflammation of the upper and lower airways in patients with asthma and allergic rhinitis (10). The IMPACT trial (Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy), published by Bjermer et al. in 2003 evaluates the efficacy of montelukast, compared to that of salmeterol, both added to inhaled fluticasone propionate in patients with asthma, poorly controlled on fluticasone monotherapy (3). A total number of 1 490 patients aged 15 to 72 years take part in this double-blind, multicenter, 52-week clinical trial. The inclusion criteria that need to be fulfilled are at least 1 year medical history of asthma and a baseline FEV1 level between 50% and 90% of predicted. The primary endpoint is the percentage of patients with at least one asthma exacerbation, defined as an unplanned visit to a physician, emergency care, hospitalization or treatment with oral, intravenous or intramuscular cortico-

хоспитализация или лечение с перорални, интравенозни или интрамускулни кортикостероиди. Данните от изпитването показват сходни резултати от лечението с монтелукаст и флутиказон спрямо салметерол и флутиказон. В групата на монтелукаст + флутиказон 20.1% от пациентите са имали обостряне на астмата, а в групата на салметерол + флутиказон – 19.1%, като съотношението на риска е 1.05 (0.86 към 1.29). Нивата на еозинофилите в кръвта са понижени в значимо по-голяма степен в групата на монтелукаст + флутиказон (p=0.011). Изводът на авторите е, че добавянето на монтелукаст при пациенти, чиито симптоми са недостатъчно контролирани с инхалаторен флутиказон, може да осигури еквивалентен клиничен контрол спрямо този, постигнат при добавянето на салметерол (3). Информацията за ефикасността на монтелукаст се допълва от данните на редица отворени неинтервенционални клинични изпитвания. Те обхващат по-широка популация пациенти, тъй като подбора на участниците не е ограничен от строгите включващи и изключващи критерии на рандомизираните проучвания (15). В едно двумесечно отворено клинично изпитване, Korn и сътр. доказват, че добавянето на монтелукаст към лечението с флутиказон/ салметерол или будезонид/формотерол при пациенти с неконтролирана астма подобрява значимо контрола й спрямо изходните нива (p < 0.001) (6). В друго двумесечно отворено клинично изпитване, Keith и сътр. оценяват ефикасността на монтелукаст при пациенти с астма и придружаващ алергичен ринит, които са неконтролирани от лечението с ИКС или ИКС + ЛАБА. В това проучване добавянето на монтелукаст към настоящата терапия подобрява значимо контрола на астмата и алергичния ринит (p<0.001) (5). В 12-месечно отворено клинично изпитване Virchow и сътрудници изследват ефикасността на добавянето на монтелукаст 10 mg веднъж дневно към лечението с ИКС или ИКС + ЛАБА (14). Целта е да се установи ефекта от това комбиниране при различни подгрупи пациенти с астма. В изпитването са включени общо 1 681 пациенти. Контролът на болестта е оценен изходно и на 3, 6, 9 и 12 месец с помощта на тест за контрол на астмата. Първичен краен показател е оценката на контрола на астмата в общата популация. Проведен е вторичен post hoc анализ на следните подгрупи: възраст, пол, наличие на придружаващ алергичен ринит, давност на астмата, лечение с ИКС или ИКС + ЛАБА. Резултатите от изпитването показват значимо подобрение на средната оценка на контрола на астмата в общата популация (средната (SD) оценка за контрола на астмата е 14.6 (4.6) изходно и 20.3 (4.2) на 12-тия месец). Анализът на подгрупите показва, че пациентите с придружаващ алергичен ринит, както и тези на възраст под 30 години имат числено

steroids. Data from the study show similar results of the treatment with montelukast + fluticasone and salmeterol + fluticasone. In the montelukast THE PLACE OF MONTELUKAST + fluticasone 20.1% of patients had an asthma IN THE TREATMENT OF ASTHMA exacerbation, versus 19.1% in the salmeterol – IN ADULTS fluticasone group, the risk ratio being 1.05 (0.86 to 1.29). The blood eosinophils are decreased to a significantly greater degree in the montelukast + fluticasone group (p=0.011). The authors conclude that the addition of montelukast in Thoracic Medicine patients, whose symptoms are inadequately Volume IV, March 2012, Issue 1 controlled with inhaled fluticasone, can provide equivalent clinical control, compared to the one achieved with the addition of salmeterol (3).

reviews

The information about the efficacy of montelukast is enhanced by the data from a number of open-label non-interventional clinical trials. They enroll a wider patient population, because the patient selection is not limited by the strict inclusion and exclusion criteria of the randomized trials (15). In a two-month open-label clinical trial, Korn et al. prove that the addition of montelukast to the treatment with fluticasone/salmeterol or budesonide/formoterol in patients with uncontrolled asthma significantly improves asthma control, compared to baseline levels (p<0.001) (6). In another two-month open-label clinical trial, Keith et al. evaluate the efficacy of montelukast in patients with asthma and concomitant allergic rhinitis, who are uncontrolled despite the treatment with ICS or ICS + LABA. The addition of montleukast to the current therapy in this study significantly improves the control of both asthma and allergic rhinitis (p<0.001) (5). In a 12-month open-label clinical trial Virchow et al. investigate the efficacy of adding montleukast 10 mg once daily to the treatment with ICS or ICS + LABA (14). Their purpose is to establish the efficacy of that combination in different subgroups of patients with asthma. A total of 1 681 patients are enrolled in the study. Asthma control was evaluated at baseline and on months 3, 6, 9 and 12 using Asthma Control Test. The primary endpoint is the asthma control results for the entire patient population. A post hoc analysis of the following sub-groups was performed: age, gender, the presence of co-morbid allergic rhinitis, duration of asthma, treatment with ICS or ICS + LABA. The results of the study show significant improvement of the average asthma control test score in the total patient population (the average (SD) asthma control score was 14.6 (4.6) at baseline and 20.3 (4.2) on month 12). The subgroup analysis shows that the patients with concomitant allergic rhinitis as well as those below 30 years of age have numerically better results compared to those without concomitant allergic 61

по-добри резултати спрямо тези без придружаващ алергичен ринит и над 30-годишна възраст съответно. По-голямо подобрение в конМЯСТОТО НА МОНТЕЛУКАСТ В ЛЕЧЕНИЕТО НА АСТМАТА трола на астмата е отчетено и при пациентите ПРИ ВЪЗРАСТНИ с давност на заболяването < 5 години, както и тези, лекувани с монотерапия с ИКС, без ЛАБА. Като цяло, добавянето на монтелукаст показва значимо подобрение на симптомите на астма за период от 12 месеца при всички пациенти, Торакална Медицина но наличието на придружаващ алергичен риТом IV, март 2012, бр.1 нит, по-младата възраст, по-малката давност на астмата и лечението само с ИКС са прогностични за по-добър контрол след добавяне на монтелукаст (14, 15). През 2011г. Price и сътр. публикуват резултатите от две паралелни, многоцентрови, отворени клинични изпитвания (8). В едното авторите сравняват ефективността на монотерапията с ЛТРА спрямо тази с ИКС при нелекувани до този момент пациенти. Във второто, при пациенти на монотерапия с ИКС поне от 12 седмици преди включване в изпитването и недостатъчен контрол на астмата, е сравнена ефикасността на комбинацията ИКС + ЛТРА спрямо ИКС + ЛАБА. И в двете проучвания пациентите са на възраст от 12 до 80 години, с нарушено качество на живот поради астмата или неконтролирането й, оценени със съответен въпросник, както и върхов експираторен дебит > 50% от предвидения. В клиничното изпитване, което сравнява ЛТРА и ИКС като първа линия на терапия, са включени 148 пациенти в групата на ЛТРА (89% монтелукаст, 11% зафирлукаст) и 158 пациенти в групата на ИКС. Във второто изпитване, към лечението с ИКС е добавен ЛТРА при 170 пациенти (95% монтелукаст, 5% зафирлукаст), и ДДБА при 182 пациенти. Първичен краен показател за оценка ефекта от лечението е мини-въпросник за оценка качеството на живот, свързано с астмата, който е попълван в края на втория месец и в края на втората година от началото на проучванията (8). Резултатите от двете клинични изпитвания са сходни. Точковата оценка за качеството на живот, свързано с астмата, се увеличава с 0.8 до 1.0 точки за период от две години. В края на втория месец подобрението в качеството на живот е еквивалентно, както при сравнението между ИКС и ЛТРА, като първа линия на терапия, така и между групите с добавени ЛТРА или ДДБА към ИКС. Критериите за еквивалентност не са изпълнени в края на втората година. Авторите отбелязват по-доброто придържане към лечението с ЛТРА спрямо останалите терапевтични схеми. Честотата на придържане към терапията е числено по-висока при ЛТРА спрямо ИКС като първа линия на терапия (65% спрямо 41%), и статистически значимо по-висока при ЛТРА спрямо ДДБА при добавянето им към ИКС (74% спрямо 46%) (8). Бронхиалната астма е често срещано заболяване, с голяма социална значимост, което при много пациенти се придружава и от алергичен

обзори

rhinitis and above 30 years of age, respectively. Greater improvement of asthma control was also observed in patients with asthma duration < 5 years, as well as those treated with ICS monotherapy, without LABA. As a whole, the addition of montelukast provides significant improvement of asthma symptoms for a period of 12 months for all patients, but the presence of concomitant allergic rhinitis, younger age, shorter duration of asthma and treatment with ICS are only predictive for better control after the addition of montelukast (14, 15). In 2011 Price et al. published the results of two parallel, multicenter, open-label clinical trials. In the first one, the authors compare the effectiveness of the LTRA monotherapy versus ICS monotherapy in currently untreated patients. In the second one, the efficacy of the ICS + LTRA combination is compared to ICS + LABA in patients who have been insufficiently controlled after at least 12 weeks of ICS monotherapy prior to inclusion in the study. Both studies enrolled patients aged 12 to 80 years with impaired asthma-related quality of life, evaluated by a questionnaire, as well as > 50% of predicted. In the clinical trial that compares LTRA versus ICS as a first-line therapy, 148 patients are enrolled in the LTRA group (89% montelukast, 11% zafirlukast) and 158 patients are included in the ICS group. In the second trial, LTRA is added to the ICS in 170 of the patients (95% montelukast, 5% zafirlukast), and LABA was added to the treatment in 182 of the patients. The primary endpoint used to evaluate the effect of treatment is the Mini asthma quality of life questionnaire (Mini AQLQ), filled at the end of the second month and at the end of the second year after the beginning of the trials (8). The results are comparable for both clinical studies. The mean Mini AQLQ score increased with 0.8 to 1.0 points for a period of two years. At the end of the second month the improvement of the quality of life is equivalent in both two groups of monotherapy in the first trial. There also is an equal improvement in the groups with LTRA or LABA added to an ICS in the second trial. The equivalence criteria were not fulfilled at the end of the second year. The authors note the better adherence to LTRA treatment, compared to the other therapeutic options. The rate of adherence is numerically higher for LTRA versus ICS as first-line therapy (65% versus 41%), and significantly higher in LTRA versus LABA, when added to an ICS (74% versus 46%) (8).

Asthma is a frequent disease with great social significance, which is accompanied by allergic rhinitis in many patients (4, 7). According to the

ринит (4, 7). Съгласно препоръките на GINA, ИКС остават в основата на контролиращата терапия на астмата (4, 15). Монтелукаст може да бъде алтернатива на монотерапията с ИКС при нелекуваните пациенти. Същевременно добавянето на монтелукаст към лечението с ИКС представлява клинично ефективна алтернатива на увеличаването на дозата на ИКС или добавяне на ДДБА при пациентите с лека до умерено тежка астма (9). Монтелукаст предоставя изразени клинични ползи при пациентите с астма и придружаващ алергичен ринит (10, 14). Данните от няколко обсервационни проучвания показват, че добавянето на монтелукаст към лечението с ИКС или ИКС + ДДБА води, както до по-добър контрол на болестта, така и до подобряване качеството на живот на пациентите (5, 6, 14, 15). Монтелукаст предоставя ефективна възможност за постигане на оптимален контрол на астмата при неконтролирани болни (1).

GINA guidelines, ICS remain the basis of asthma controller therapy (4, 15). Montelukast can be an alternative to ICS monotherapy for untreated THE PLACE OF MONTELUKAST patients. At the same time, the addition of mont- IN THE TREATMENT OF ASTHMA leukast to the ICS treatment is a clinically effec- IN ADULTS tive alternative of increasing the dose of ICS or ICS-LABA combination for patients with mild to moderate asthma (9). Montelukast provides pronounced clinical benefits for patients with asthma and concomitant allergic rhinitis (10, 14). Data Thoracic Medicine from several observational studies show that the Volume IV, March 2012, Issue 1 addition of montelukast to the treatment with ICS or ICS + LABA leads to better control of asthma, as well as improved quality of life of the patients (5, 6, 14, 15). Montelukast is an effective option for achievement of optimal control of asthma in uncontrolled patients (1).

reviews

This article is sponsored by MSD.

Статията е публикувана със съдействието на MSD.

Книгопис: References:

1. Amlani S, Nadarajah T, McIvor RA. Montelukast for the treatment of asthma in the adult population. Expert Opin Pharmacother. 2011 Sep;12(13):2119-28. 2. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen SE. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836e44. 3. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening AP, Haahtela T, Holgate ST, Picado C, Menten J, Dass SB, Leff JA, Polos PG. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ. 2003 Oct 18; 327(7420):891. 4. Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Global strategy for asthma management and prevention. http://www.ginasthma.org. 5. Keith PK, Koch C, Djandji M, Bouchard J, Psaradellis E, Sampalis JS, Schellenberg RR, McIvor RA. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids alone or inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial). Can Respir J. 2009 May-Jun;16 Suppl A:17A-31A. 6. Korn D, Van den Brande P, Potvin E, Dramaix M, Herbots E, Peché R. Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label study. Curr Med Res Opin. 2009 Feb;25(2):489-97. 7. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol. 2000 Nov;106(5 Suppl):S201-5. 8. Price D, Musgrave SD, Shepstone L, Hillyer EV, Sims EJ, Gilbert RF, Juniper EF, Ayres JG, Kemp L, Blyth A, Wilson EC, Wolfe S, Freeman D, Mugford HM, Murdoch J, Harvey I. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1695-707. 9. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG, Konstantopoulos S, Rojas R, van Noord JA, Pons M, Gilles L, Leff JA; Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy (COMPACT) International Study Group. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax. 2003 Mar;58(3):211-6. 10. Price DB, Swern A, Tozzi CA, Philip G, Polos P. Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the COMPACT trial. Allergy. 2006 Jun; 61(6):737-42. 11. Rabe KF, Adachi M, Lai CK, Soriano JB, Vermeire PA, Weiss KB, Weiss ST. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. J Allergy Clin Immunol 2004;114:40e7. 12. Singulair 10 mg SPC, 07/2011. 13. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, Perpiña M, Sanchis J, Sobradillo V, Valencia A, Verea H, Viejo JL, Villasante C, Gonzalez-Esteban J, Picado C; CASIOPEA (Capacidad de Singulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas) Study Group. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax. 2003 Mar; 58 (3):204-10. 14. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H. A subgroup analysis of the MONICA study: a 12-month, open-label study of add-on montelukast treatment in asthma patients. J Asthma. 2010 Nov; 47 (9):986-93. 15. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H; MONICA study group. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study. Respir Med. 2010 May; 104 (5):644-51.

Кореспонденция: Д-р Венцислава Пенчева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „ Александровска ” Ул.”Св. Георги Софийски” 1 София 1431 Correspondence: Ventsislava Pencheva MD Department of Propedeutic of Internal Diseases UMHAT "Alexandrovska" “St. Georgi Sofiiski” str. Sofia 1431 e-mail: pencheva.bg@abv.bg Платена публикация Advertorial 63

оригинални статии

иМУнОХисТОХиМиЧнО иЗсЛедВане на еКсПресиЯТа на нисКОМОЛеКУЛниТе БеЛТъЦи на сТреса - alphaB-crystallin и Hsp27 При ПърВиЧни БеЛОдрОБни КарЦинОМи

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

д. Маринова1 , Я. славова1, н. Трифонова2, Вл. Максимов1, д. Петров1 Специализирана болница за активно лечение по белодробни болести „Св. София”, Медицински университет, София1 Катедра по биология, Медицински факултет, Медицински университет, София2 Резюме Белтъците на топлинния стрес – Hsp, са с основна функция да променят структурата и взаимодействието между други белтъци. AlphaB-crystallin и Hsp27 са свръхекспресирани при редица тумори при човека и са свързани с пролиферацията, диференциацията, инвазията, метастазирането, клетъчната смърт и разпознаването от имунната система. Целта на настоящето изследване е да се проучи експресията на стресовите протеини alphaB-crystallin и Hsp27 при малигнени епителни белодробни тумори, като се направи опит да се изясни участието им в канцерогенезата. Изследването включи 105 пациента (72 мъже и 33 жени; средна възраст 56.7±12.3 г.), претърпели оперативно лечение за първични белодробни карциноми – 35 карциноидни тумора (КТ), 20 дребноклетъчни белодробни карциноми (ДКБК), 10 едроклетъчни невроендокринни карциноми (ЕКНЕК), 20 аденокарциноми (АК), 20 плоскоклетъчни карциноми (ПК). Използвани методи: клинико-патологични – хистологичен вид на тумора, Т-статус, N-статус, pTNM-стадий на болестта; имунохистохимични – експресия на alphaB-crystallin и Hsp27; и статистически за обработка на получената информация. Hsp27 се експресира цитоплазмено при почти всички изследвани белодробни карциноми (97%), което показва, че този белтък играе основна роля в канцерогенезата им. По-важна в случая се оказва ядрената му експресия, която показва различни нива при различните белодробни карциноми – най-изразена при ЕКНЕК, ДКБК, ПК и АК (р<0.001). Hsp27 е потенциална мишена за таргетна терапия при белодробните карциноми. АlphaB-crystallin се експресира ядрено при 99% от туморите, а цитоплазмено – при 23%. Наблюдават се статистически значими корелации между нивата на количествена ядрена експресия на alphaB-crystallin и наличието на метастази в лимфни възли (р<0.001), стадия (р=0.02), и големината на туморите (р=0.04). Между нивата на цитоплазмена експресия на маркера и стадия също има статистическа зависимост – позитивните тумори са по-често в по-ранен стадий, докато негативните нарастват с покачване на стадия (р<0.001). Тези резултати водят до заключение за основната роля на нискомолекулните белтъци на топлинния стрес в канцерогенезата на белодробните карциноми. Ключови думи: белтъци на топлинния стрес, белодробен карцином, Hsp27, alphaB-crystallin, имунохистохимия. 64

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaBcrystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

D. Marinova1, Y. Slavova1, N. Trifonova2, Vl. Maksimov1, D. Petrov1 University hospital for pulmonary diseases “Saint Sofia”, Medical University – Sofia1 Department of biology, Medical faculty, Medical University – Sofia2 Abstract Main function of heat shock proteins (Hsp) is to change the structure and interactions between other proteins. Overexpression of alphaB-crystallin and Hsp27 is found in number of tumors and is connected with proliferation, differentiation, invasion, metastasis, apoptosis and immune recognition. The aim of this study is to investigate the expression of stress proteins alphaB-crystallin and Hsp27 in malignant epithelial tumors, as we attempt to clarify their involvement in carcinogenesis. Specimens from surgical resections of 105 patients (72 men, 33 women; age 56.7±12.3) who underwent radical operation for primary lung cancer were investigated – 35 carcinoid tumors, 20 small cell lung carcinomas (SCLC), 10 large cell neuroendocrine carcinomas (LCNEC), 20 adenocarcinomas (AC), 20 squamous cell carcinomas (SCC). Methods: clinico-pathological – histological type, T-status, N-status, pTNM stage; immunohistochemical – expression of alphaB-crystallin and Hsp27; and statistical. Cytoplasmic expression of Hsp27 was found in almost every examined lung carcinoma (97%), pointing out the main role of this protein in their cancerogenesis. Nuclear expression of Hsp27 is more important with different levels among different lung carcinomas – mostly in LCNEC, SCLC, SCC, and AC (p<0.001). Hsp27 is a potential target for targeted therapy in lung cancer. Nuclear expression of alphaB-crystallin is found in 99% of tumors, and cytoplasmic expression – in 23%. There is a statistically significant correlation between nuclear expression of alphaB-crystallin and lymph node metastasis (р<0.001), stage (p=0.02), and size of the tumors (p=0.04). There is a statistically significant correlation between cytoplasmic expression of alphaB-crystallin and stage – expressing tumors are more often in earlier stage, and negative tumors are more in advanced stage (p<0.001). We conclude that low weight heat shock proteins play a major role in cancerogenesis of lung cancer. Key terms: heat shock proteins, lung cancer, Hsp27, alphaB-crystallin, immunohistochemistry

оригинални статии

Въведение: Клиничното протичане на белодробните тумори се обуславя от техните хистоморфологични и биологични особености. Прогнозата на ИМУНОХИСТОХИМИЧНО пациентите с белодробни тумори се свързва с ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА определени клинико-патологични показатеСТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 - ли – хистологичния вид на тумора, степента на ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ диференциация, големина на тумора (Т-статус), КАРЦИНОМИ наличие на метастази в регионални лимфни Торакална Медицина възли (N-статус) и pTNM-стадий на болестта (6, Том IV, март 2012, бр.1 8). Посочените показатели, обаче невинаги са достатъчни за пълното и обективно оценяване на белодробните тумори, което налага по-задълбочени проучвания на имунохистохимични и генетични показатели, които биха могли да служат като маркери за определяне на биологичното поведение на тези тумори (11). Различни фактори (хипертермия, хипоксия, тежки метали, етанол, свободни радикали, инфекциозни агенти, промяна на рН, недостиг на глюкоза и растежни фактори) водят до стрес на клетките (5). Резултат от въздействието на стреса е денатурация и агрегация на различни клетъчни протеини (3), и активиране на т.нар. стресови гени (7). Стресовите протеини се синтезират в условия на клетъчен стрес и се означават като Hsp (Heat shock proteins), а гените отговорни за тяхното синтезиране – стресови гени – Hsp. Концентрацията на протеините – продукти на тези гени, се увеличава в отговор на стресовите фактори, като по този начин се предпазват клетките от разрушителните ефекти на стреса и се ускорява възстановяването им чрез подпомагане ренатурацията на частично денатурираните протеини (9). Семейството на Hsp се състои от белтъци с общата функция на молекулни „преносители” (molecular shaperon), т.е. белтъци, способни да променят структурата и взаимодействието между други белтъци (2). Съществуват литературни данни за ролята на AlphaB-crystallin и Hsp27 в патологията на рака. Hsp са свръхекспресирани при редица тумори при човека и са свързани с пролиферацията на туморните клетки, диференциацията, инвазията, метастазирането, клетъчната смърт и разпознаването от имунната система (2). Целта на нашето изследване е да се проучи експресията на стресовите протеини alphaBcrystallin и Hsp27 при малигнени епителни белодробни тумори, като се направи опит да се изясни участието им в канцерогенезата. Материал и методи: Обектът на имунохистохимичното изследване включи общо 105 пациента, претърпели оперативно лечение в различен обем, за малигнени епителни белодробни тумори в Клиниката по гръдна хирургия (КГХ) към СБАЛББ „Св. София” за периода от април 2008г. до декември 2011г. Пациентите са на средна възраст 56.7 ± 12.3 години в диапазона от 18 до 76 години (64% от пациентите са между 50 и 69 години). Изследвани са 72 мъже (69%) и 33 жени (31%). 66

Introduction: The lung cancer clinical course is determined by its histological and biological features. The prognosis in lung cancer patients is associated by certain clinico-pathological features – histological type, grade, T-status, N-status, and pTNM stage (6, 8). These features are not always sufficient for complete and objective assessment of lung tumors which requires in-depth studies of immunohistochemical and genetic indicators that could serve as markers for determining the biological behavior of these tumors (11).

Various factors (such as hyperthermia, hypoxia, heavy metals, ethanol, free radicals, infectious agents, changing in the pH, lack of glucosis, and growth factors) lead to stress of the cell (5). The result is denaturation and aggregation of various cellular proteins (3) and activation of the so called stress genes - Hsp (7). Under the conditions of stress are synthesized the so called heat shock proteins (Hsp). The concentration of proteins products of these genes is increased in response to stressors, thus protecting the cells from the damaging effects of stress and accelerating recovery by helping renaturation of partially denatured proteins (9).

The Hsp family comprises of proteins with common function as molecular chaperons – proteins involved in the change of the structure of other proteins and in the protein-protein interactions (2). AlphaB-crystallin and Hsp27 have a role in cancer. Hsp is overexpressed in different tumors and is connected with tumor cell proliferation, differentiation, invasion, metastasis, apoptosis, and recognition by the immune system (2).

The aim of our study is to investigate the expression of stress proteins alphaB-crystallin and Hsp27 in malignant epithelial tumors, as we attempt to clarify their involvement in carcinogenesis. Material and methods: 105 patients were investigated after they underwent surgical treatment for primary lung cancer in the Ward of Thoracic Surgery (WTS), University Hospital for Pulmonary Diseases “St. Sofia”, from April 2008 to December 2011. The patients are with mean age 56.7 ± 12.3 years, ranging from 18 to 76 years (64% - in the range 50-69 years). 72 men (69%) and 33 women (31%) were investigated.

Използвани са няколко основни метода на изследване: клинико-патологични – хистологичен вид на тумора, Т-статус, N-статус, pTNM-стадий на болестта; имунохистохимични – експресия на alphaB-crystallin и Hsp27; и статистически за обработка на получената информация. Хистологичният вид на тумора е определен съгласно последната, четвърта класификация на малигнените епителни тумори на белия дроб на Световната здравна организация (СЗО) от 2004 г. (11). Всички изследвани тумори са типизирани морфологично в Отделението по Патоморфология към СБАЛББ „Св. София” (Табл. 1).

original articles

Methods used: clinico-pathological – histological type, T-status, N-status, pTNM stage; immunohistochemical – expression of alphaB-crystallin IMMUNOHISTOCHEMICAL and Hsp27; and statistical. The histological type of the tumors was deter- EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin mined according to the last, 4th classification of AND Hsp27 – EXPRESSION IN malignant epithelial tumors of the lung of the PRIMARY LUNG CARCINOMAS World Health Organization (WHO) 2004 (11). All tested tumors were morphologically studied in the Department of Pathology, University Hospital for Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1 Pulmonary Diseases "St. Sofia" (Tab. 1).

Таблица 1. Хистологична характеристика на из- Tab. 1. Histology. следваните случаи. Хистологичен вид на тумора Плоскоклетъчен карцином Аденокарцином Типичен и атипичен карциноиди Дребноклетъчен карцином Едроклетъчен невроендокринен карцином Общ брой

Брой 20 20 35 20 10 105

Т-статус - размерите на първичния тумор са определени в сантиметри, като се измерва найголемия диаметър на туморния възел на фиксиран във формалин материал. В зависимост от двата фактора – големина на тумора и наличие или липса на инвазия на съседни структури, са определени четири Т-категории според ревизираната международна класификация за стадиране на белодробния карцином. N-статус - степента на ангажиране на регионалните лимфни възли е определена след операция чрез хистологично изследване на резецираните лимфни възли. След оперативната интервенция е определен хирургично-патологичен стадий – ”рTNM” стадий на болестта, съобразно TNM класификацията от Ревизираната международна система за стадиране на белодробния карцином (10). Имунохистохимичнито изследване се проведе с полимер-базираната визуализираща система EnVisionтм FLEX Mini Kit, High pH (Dako, code № K8024). Принцип: Имунохистохимичната оцветяваща техника позволява визуализация на тъканни и клетъчни антигени. Тази техника се основава на имунореактивността на антителата и химичните свойства на ензимите или ензимните комплекси, които реагират с безцветни субстратхромогени, и образуват цветен краен продукт. Понастоящем се използва индиректен метод за визуализация, включващ две стъпки, като найобщо ензим-маркирано вторично антитяло реагира с антиген-свързаното първично антитяло. Най-модерният метод е двуетапният полимербазиран EnVisionтм. Тази полимерна система включва декстранов „скелет”, към който са прикрепени множество ензимни молекули, както и вторични антитела с анти-миша, и анти-заешка имуноглобулинова специфичност. Тази универсална система може да се използва за детекция, на което и да е тъканно-свързано първично антитяло от заешки или миши произход.

Histological type Squamous cell cancer Adenocarcinoma Carcinoids Small cell lung cancer Large cell neuroendocrine cancer Total

Number 20 20 35 20 10 105

Т-status – the size of the primary tumor is defined in centimeters by measuring the largest diameter of the tumor node on formalin fixed material. Depending on two factors – tumor size and presence/absence of invasion of adjacent structures, four categories were identified according to the revised international classification for staging of lung cancer. N-status - extent of involvement of regional lymph nodes after surgery was determined by histologic examination of resected lymph nodes. The pTNM stage is determined according to the TNM classification of the revised international system for staging lung cancer (10).

The immunohistochemical staining is performed with the polymer-based EnVisionтм FLEX Mini Kit, High pH (Dako, code № K8024). Principle: the immunohistochemical staining technique allows visualization of tissue and cellular antigens. This technique is based on the immunoreactivity of antibodies and chemical properties of enzymes or enzyme complexes, which react with colorless substrate-chromogens to form a colored end product. Currently we use indirect method for visualization, involving two steps, the enzyme-labeled secondary antibody reacts with antigen-related primary antibody. The most modern method is the two-step polymerbased EnVisionтм. It includes a dextran “skeleton" to which are attached multiple enzyme molecules, and anti-mouse and anti-rabbit secondary antibodies. This universal system can be used to detect any rabbit or mouse tissue-associated primary antibody.

оригинални статии

Процедура: Основните етапи на процедурата включват – тъканните срези (с дебелина 4 μm, върху полилизиново стъкло) се депарафинират в ксилол и рехидратират в низходяща редица ИМУНОХИСТОХИМИЧНО алкохоли, след което се извършва антигенно ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА възстановяване с апарат PT Link по протокол СТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 - на производителя (предварително загряване ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ до 650C, след което покачване на температураКАРЦИНОМИ та до 950C, 20 min на 950C, охлаждане до 650C). Торакална Медицина Следва промиване с разтвор на миещ буфер и Том IV, март 2012, бр.1 накапване на разтвор блокиращ пероксидазната активност за 5 min, промиване с миещ буфер двукратно, накапване на първичното антитяло (Табл. 2) за 20 min, промиване двукратно, накапване и инкубация на срезите с уникален ензимно-конюгиран полимер, носещ молекулите на вторичното антитяло, промиване трикратно с миещ буфер, накапване и инкубиране с хромогена-проявител – 3,3-диаминобензидин за 8 min. Следва промиване с буфер и дестилирана вода, контраоцветяване с хематоксилин, дехидратиране във възходяща редица алкохоли и включване на препаратите с поставяне на покривно стъкло.

Procedure: The main stages of the procedure include – formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections (4 μm thickness, on polylisine slides) are deparaffinised in hylene and hydrated through graded ethanol, followed by heatindused epitope retrieval (HIER) with Dako PT Link by protocol of the producer (pre-heating temperature 650C, procedure temperature 950C, 20 minutes incubation time, cool to temperature 650C). This procedure is followed by washing the slides with wash buffer (Tris-buffered saline solution containing Tween 20), after that 5 minutes incubation with peroxidase-blocking reagent, wash with wash buffer twice, 20 minutes incubation with primary antibodies (Tab. 2), wash buffer 2x, 20 minutes incubation with HRP detection reagent (dextran backbone to which a large number of peroxidase (HRP) molecules and secondary antibody molecules have been coupled); wash buffer 3x, 8 minutes incubation with diaminobenzidine (DAB) solution, wash buffer once, distilled water once, counterstaining with hematoxylin, dehydration in grading ethanol and permanent mounting.

Таблица 2. Приложени антитела: Антитела

Код №

Фирма

Клоналност

p-alphaB-crystallin (hSer 59)-R Sc-22509-R St. Cruz Bio rabbit polyclonal Hsp27 Sc-13132 St. Cruz Bio mouse monoclonal

Клон

Инкубация

F-4

20 минути 20 минути

Clone

Incubation

F-4

20 minutes 20 minutes

Tab. 2. Primary antibodies: Antibody

№

Producer

Clonality

p-alphaB-crystallin (hSer 59)-R Sc-22509-R St. Cruz Bio rabbit polyclonal Hsp27 Sc-13132 St. Cruz Bio mouse monoclonal

При всяка серия реакции са прилагани и негативни контроли, при които вместо първично антитяло е използван нормален заешки или миши серум. Използвани бяха и позитивни контроли – вътрешни и външни, съответни за всяко използвано антитяло. p-alphaB-crystallin и Hsp27 са концентрирани антитела, които преди употреба се разреждат. В случая бяха използвани разреждания 1:300. Отчитането на имунохистохимичните реакции се извърши в Отделението по Патоморфология към СБАЛББ „Св.София”. Използва се микроскоп на фирмата Carl Zeiss. Количествените измервания се извършиха на увеличение х20 за обектив, и х10 за окуляр. За позитивна реакция се прие тази, при която се наблюдава червенокафяво оцветяване на определени клетъчни участъци, в зависимост от локализацията на търсения антиген (Табл. 3). При p-alphaB-crystallin бе наблюдавана основно ядрена, но и цитоплазмена експресия. Оцени се по скала чрез изброяване средно на 500 карциномни клетки за всеки препарат: 0–25% - 1 – с малък брой (нисък процент) позитивни клетки; 26–50% - 2; 51–75% - 3; 76–100% - 4 – с голям брой (висок процент) позитивни клетки. Оцветяването се определи и в зависимост от интензитета като: 0 – липса, 1 – слабо, 2 – умерено или 3 – интензивно. Направи се количествена оценка и на цитоплазмената локализация на антигена, подобно на ядрената експресия на антигена.

Negative controls are applied in each series of reactions by omitting the primary antibody, and instead of it we used normal rabbit or mouse serum. We used also positive controls – internal and external, for each antibody used. As palphaB-crystallin and Hsp27 are concentrated antibodies we diluted them before use. In the case were used dilutions 1:300. The evaluation of immunohistochemical reactions was done in the Department of Pathology, University Hospital for Pulmonary Diseases “St. Sofia” by Prof. Yanina Slavova. She examined the slides by light microscopy (Carl Zeiss), magnification x20, x10. For a positive reaction was considered that where there is red-brown staining of certain cell sites, depending on the location of the desired antigen (Tab. 3). Expression of p-alphaB-crystallin is observed mainly in the nucleus but also in the cytoplasm of the tumor cells. It was evaluated (nuclear and cytoplasmic) by counting an average number of 500 tumor cells for each section: 0–25% - 1 – a small number (low rate) of positive cells; 26–50% - 2; 51–75% - 3; 76–100% - 4 – a large number (high rate) of positive cells. The staining intensity was classified as: 0 – no staining; 1 – weak; 2 – moderate, or 3 – intensive.

Таблица 3. Локализация на изследваните антигени в клетката. Антитела p-alphaB-crystallin (hSer 59)-R Hsp27

Локализация на имунохистохимичната реакция ядрена/цитоплазмена Семейство белтъци индуцирани от топлинния стрес и играещи ролята на молекулни преносители, като поддържат в разтворено състояние денатурираните белтъци. MAPKAPK-2, субстрат на p38 MAPK, фосфорилира alphaB-crystallin на Серин 59, с което го активира. Антиапоптотично действие. цитоплазмена/ядрена Белтък, постоянно експресиран в цитоплазмата, който при стрес се открива и в ядрото. Изпълнява ролята на молекулен шаперон (преносител). Антиапоптотично действие. Характеристика

Tab. 3. Localization. Antibody p-alphaB-crystallin (hSer 59)-R Hsp27

Features

Localization

Family of induced by stress proteins, playing a role as molecular chaperons by maintaining in solution denatured proteins. The p38 MAPK substrate, MAPKAPK-2, activates alphaB-crystallin by phosphorylation on serine 59. Antiapoptotic protein. A protein expressed in the cytoplasm, found also in the nucleus upon stress. Molecular chaperon. Antiapoptotic protein.

nuclear/cytoplasmic

При Hsp27 бе наблюдавана основно цитоплазмена, но и ядрена експресия. Оцени се по скала чрез изброяване средно на 500 карциномни клетки за всеки препарат: 0–25% - 1 – с малък брой (нисък процент) позитивни клетки; 26–50% - 2; 51–75% - 3; 76–100% - 4 – с голям брой (висок процент) позитивни клетки. Оцветяването се определя и в зависимост от интензитета като: 0 – липса, 1 – слабо, 2 – умерено или 3 – интензивно. Направи се преценка и на ядрената локализация на антигена. Получените резултати се обработиха със статистическата програма SPSS v.13.0, на операционна система Windows Vista. Резултати: Големина на тумора, Т-статус (Таблица 4). • карциноидни тумори – средната големина на туморите е 2.8+/-1.2 cm, като варира между 0.5 cm и 5.3 cm. При 24 случая (68.6%) туморът е с размери 3 cm и под 3 cm, в 11 случая (31.4%) големината на карцинома надвишава 3 cm. При карциноидните тумори преобладават тези с Т1 и Т2 статус (86%). • ДКБК – средната големина на туморите е 5.5 +/- 3.3 cm, като варира между 1.5 cm и 13,5 cm. При 7 случая (35%) туморът е с размери 3 cm и под 3 cm, в 6 случая (30%) големината на карцинома е между 3 и 7 cm, а в 7 случая (35%) е с големина над 7 cm. При пациентите с дребноклетъчен карцином преобладават тези с Т3 и Т4 статус – 9 пациента (45%). • ЕКНЕК – средната големина на туморите е 6.2 +/- 3.4 cm, като варира между 2.5 cm и 14 cm. При 2 случая (20%) туморът е с размери 3 cm и под 3 cm, в 5 случая (50%) големината на карцинома е между 3 и 7 cm, а в 3 случая (30%) надхвърля 7 cm. Преобладават пациентите с Т2 статус – 5 броя. • АК – средната големина на туморите е 4.4 +/2.1 cm, като варира между 1.3 cm и 8.5 cm. При 6 случая (30%) туморът е с размери 3 cm и под 3 cm, в 11 случая (55%) големината на карцинома е между 3 и 7 cm, а в 3 случая (15%) е с големина над 7 cm. При пациентите с аденокарциноми преобладават тези с Т2 статус – 11 пациента (55%). • ПК – средната големина на туморите е 5.1 +/2.5 cm, като варира между 0.8 cm и 13 cm. При 3

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

cytoplasmic/nuclear

Expression of Hsp27 is observed mainly in the cytoplasm but also in the nucleus of the tumor cells. It was evaluated (nuclear and cytoplasmic) by counting an average number of 500 tumor cells for each section: 0–25% - 1 – a small number (low rate) of positive cells; 26–50% - 2; 51–75% - 3; 76–100% 4 – a large number (high rate) of positive cells. The staining intensity was classified as: 0 – no staining; 1 – weak; 2 – moderate, or 3 – intensive. Statistical analyses were performed by using the SPSS v.13.0, Windows Vista. Results: T-status (Tab. 4) • carcinoids – average size of tumors is 2.8 ±1.2 cm, ranging between 0.5 cm and 5.3 cm. In 24 cases (68.6%) tumor size is ≤3 cm, in 11 cases (31.4%) >3 cm. In carcinoids those with T1 and T2 status prevail (86%). • SCLC – average size of tumors is 5.5 ±3.3 cm, raging between 1.5 cm and 13.5 cm. In 7 cases (35%) size is ≤3 см, in 6 cases (30%) size between 3 and 7 cm, and in 7 cases (35%) size >7 cm. In patients with SCLC those with T3 and T4 status prevail (45%). • LCNEC – average size of tumors is 6.2 ±3.4 cm, raging between 2.5 cm and 14 cm. In 2 cases (20%) tumor size is ≤3 cm, in 5 cases (50%) - between 3 and 7 cm, and in 3 cases (30%) >7cm. The patients with T2 status preveil. • adenocarcinoma – average size of tumors is 4.4 ±2.1 cm, raging between 1.3 cm and 8.5 cm. In 6 cases (30%) tumor size is ≤3 cm, in 11 cases (55%) – between 3 and 7 cm, and in 3 cases (15%) >7 cm. The patients with T2 status preveil (55%).

• SCC – average size of tumors is 5.1 ±2.5 cm, raging between 0.8 cm and 13 cm. In 3 cases (15%) 69

оригинални статии

случая (15%) туморът е с размери 3 cm и под 3 cm, в 13 случая (65%) големината на карцинома е между 3 и 7 cm, а в 4 случая (20%) е с големина над 7 cm. При пациентите с плоскоклетъчен ИМУНОХИСТОХИМИЧНО карцином преобладават тези с Т2 статус – 13 паИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА циента (65%). При сравняване на различните хистологичСТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ ни видове тумори на база големина на тумора КАРЦИНОМИ (под 3 cm, между 3-7 cm и над 7 cm) се установи Торакална Медицина статистически значима разлика (Pearson ChiТом IV, март 2012, бр.1 Square 28.1, р<0.001). Метастази в регионални лимфни възли, Nстатус. • карциноиди – в 32 (91.4%) случая не се установяват метастази в регионалните лимфни възли. В останалите 3 (8.6%) случая се доказват метастази в регионалните лимфни възли – ипсилатерални медиастинални и/или субкаринални лимфни възли (N2). • ДКБК – в 13 (65%) случая не се установяват (интраоперативно и хистологично) метастази в регионалните лимфни възли. В останалите 7 (35%) случая се доказват метастази в регионалните лимфни възли, като само при един (5%) болен се касае за N1 – наличие на метастази в перибронхиални или в хилусни ипсилатерални лимфни възли. При 6 (30%) пациенти се касае за N2 – наличие на метастази в ипсилатерални медиастинални и субкаринални лимфни възли. • ЕКНЕК – В 8 (80%) случая не се установяват (интраоперативно и хистологично) метастази в регионалните лимфни възли. В останалите 2 (20%) случая се доказват метастази в регионалните лимфни възли, касае се за 1 случай с N1 и 1 случай с N2. • АК – в 10 (50%) случая не се установяват (интраоперативно и хистологично) метастази в регионалните лимфни възли. В останалите 10 (50%) случая се доказват метастази в регионалните лимфни възли, като само при един (5%) болен се касае за N1 – наличие на метастази в перибронхиални или в хилусни ипсилатерални лимфни възли. При 9 (45%) пациенти се касае за N2 – наличие на метастази в ипсилатерални медиастинални и субкаринални лимфни възли.

tumor size is ≤3 cm, in 13 cases (65%) between 3 and 7 cm, and in 4 cases (20%) >7 cm. The patients with T2 status preveil (65%). There is a statistically significant difference in tumor size between different lung cancer histological types (Pearson Chi-Square 28.1, р<0.001).

N-status • carcinoids – in 32 (91.4%) cases no histological evidence of metastasis in regional lymph nodes is found. In the remaining 3 (8.6%) cases there is a histological evidence of lymph node metastasis – in ipsilateral mediastinal or/and in subcarinal lymph nodes (N2). • SCLC – in 13 (65%) cases no histological evidence of metastasis in regional lymph nodes is found. In the remaining 7 (35%) cases there is metastasis in regional lymph nodes – in one (5%) case with N1 – metastasis in ipsilateral hilar lymph nodes; and in 6 (30%) cases with N2 – in ipsilateral mediastinal or/and in subcarinal lymph nodes.

• LCNEC – in 8 (80%) cases no histological evidence of metastasis in regional lymph nodes is found. In the remaining 2 (20%) cases there is metastasis in regional lymph nodes – 1 case with N1 and 1 case with N2. • adenocarcinoma – in 10 (50%) cases no histological evidence of metastasis in regional lymph nodes is found. In the remaining 10 (50%) cases there is metastasis in regional lymph nodes – 1 case with N1 (5%) and 9 cases (45%) with N2.

Таблица 4. Разпределение на изследваните пациенти с белодроб- Tab. 4. Distribution of studied patients with different histological ни тумори по Т-статус, N-статус, pTNM-стадий, брой случаи, про- types of lung cancer by Т-status, N-status, pTNM-stage, number, цент. percent. Т статус

T1 Т2 T3+T4

N статус

N0 N1 N2

pTNM стадий

I стадий II стадий III+IV стадий Общо

Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой

Карциноиди

ДКБК

ЕКНЕК

АК

ПК

Общо

14 40,0% 16 45,7% 5 14,3% 32 91,4% 0 ,0% 3 8,6% 25 71,4% 7 20,0% 3 8,6% 35

4 20,0% 7 35,0% 9 45,0% 13 65,0% 1 5,0% 6 30,0% 7 35,0% 4 20,0% 9 45,0% 20

2 20,0% 5 50,0% 3 30,0% 8 80,0% 1 10,0% 1 10,0% 4 40,0% 5 50,0% 1 10,0% 10

4 20,0% 11 55,0% 5 25,0% 10 50,0% 1 5,0% 9 45,0% 8 40,0% 2 10,0% 10 50,0% 20

1 5,0% 13 65,0% 6 30,0% 10 50,0% 0 ,0% 10 50,0% 8 40,0% 1 5,0% 11 55,0% 20

25 23,8% 52 49,5% 28 26,7% 73 69,5% 3 2,9% 29 27,6% 52 49,5% 19 18,1% 34 32,4% 105

Т status

T1 Т2 T3+T4

N status

N0 N1 N2

pTNM stage

I stage II stage III+IV stage Total

N % N % N % N % N % N % N % N % N % N

Carcinoids

SCLC

LCNEC

Adenoc.

SCC

Total

14 40,0% 16 45,7% 5 14,3% 32 91,4% 0 ,0% 3 8,6% 25 71,4% 7 20,0% 3 8,6% 35

4 20,0% 7 35,0% 9 45,0% 13 65,0% 1 5,0% 6 30,0% 7 35,0% 4 20,0% 9 45,0% 20

2 20,0% 5 50,0% 3 30,0% 8 80,0% 1 10,0% 1 10,0% 4 40,0% 5 50,0% 1 10,0% 10

4 20,0% 11 55,0% 5 25,0% 10 50,0% 1 5,0% 9 45,0% 8 40,0% 2 10,0% 10 50,0% 20

1 5,0% 13 65,0% 6 30,0% 10 50,0% 0 ,0% 10 50,0% 8 40,0% 1 5,0% 11 55,0% 20

25 23,8% 52 49,5% 28 26,7% 73 69,5% 3 2,9% 29 27,6% 52 49,5% 19 18,1% 34 32,4% 105

• ПК – в 10 (50%) случая не се установяват (интраоперативно и хистологично) метастази в регионалните лимфни възли. В останалите 10 (50%) случая се доказват метастази в ипсилатерални медиастинални и субкаринални лимфни възли (N2). При сравняване на различните хистологични видове тумори на база N статус се установи статистически значима разлика (Pearson ChiSquare 20.4; р=0.009). pTNM – стадий • карциноиди – от проучените случаи преобладават тези с I-ви стадий – 25 случая (71%), във II-ри стадий – 7 болни (20.0%), в IIIA – 3 пациенти (8.6%). • ДКБК – от проучените случаи преобладават тези с IIIA стадий – 8 случая (40%). Общо в I-ви рTNM-стадий са 7 болни, във II-ри стадий – 4 болни, в IIIA – 8 пациенти и в IV – 1 пациент. • ЕКНЕК – от проучените случаи преобладават тези с II-ри стадий – 5 случая (50%). Общо в I-ви рTNM-стадий са 4 болни, във II-ри стадий – 5 болни, в IIIB – 1 пациент. • АК – от проучените случаи преобладават тези с III-ти стадий – 10 случая (52.6%). Общо в I-ви рTNM-стадий са 8 болни, във II-ри стадий – 2 болни, в III-ти – 10 пациента. • ПК – от проучените случаи преобладават тези с III-ти стадий – 11 случая (55%). Общо в I-ви рTNM-стадий са 8 болни, във II-ри стадий – 1 болен, в III-ти – 11 пациента. При сравняване на различните хистологични видове тумори на база pTNM стадий се установи статистически значима разлика (Pearson ChiSquare 53.6; р<0.001).

• SCC – in 10 (50%) cases no histological evidence of metastasis in regional lymph nodes is found. In the remaining 10 (50%) there is metastasis in regional lymph nodes (N2). There is a statistically significant difference in N status between different lung cancer histological types (Pearson Chi-Square 20.4; р=0.009). pTNM stage • carcinoids – in I stage – 25 cases (71%), in II stage – 7 cases (20.0%), in IIIA – 3 (8.6%).

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

• SCLC – patients with IIIA stage preveil – 8 cases (40%). In I stage are 7 cases, in II – 4, in IIIA – 8 and in IV – 1 case. • LCNEC – patients with II stage preveil – 5 cases (50%). In I stage are 4 cases, in II stage – 5, in IIIB – 1. • adenocarcinoma – patients with III stage preveil – 10 cases (52.6%). In I stage are 8 cases, in II – 2, in III – 10. • SCC – patients with III stage preveil – 11 cases (55%). In I stage are 8 cases, in II – 1, in III – 11. There is a statistically significant difference in pTNM stage between different lung cancer histological types (Pearson Chi-Square 53.6; р<0.001).

Таблица 5. Разпределение на изследваните пациенти с белодроб- Tab. 5. Distribution of studied patients with different histological ни тумори (група изследвана само с имунохистохимия) според types of lung cancer by intensity of Hsp27 staining, and percent интензитет на оцветяване с Hsp27, и според процент оцветени stained cells with Hsp27, number cases, percent. клетки – цитоплазмено и съответно ядрено с Hsp27, брой случаи, процент. Histology Карци- ДКБК ЕКНЕК ноиди без оцветяване Hsp27 интензитет слабо умерено интензивно Hsp27 цитоплазмено количество интервали

негативно под 25% 26-50% 51-75% над 75%

Hsp27 ядрено количество интервали

негативно под 25% 26-50% 51-75%

Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой %

11 2,9% 11 31,4% 15 42,9% 8 22,9% 1 2,9% 1 2,9% 1 2,9% 2 5,7% 30 85,7% 25 71,4% 10 28,6% 0 ,0% 0 ,0%

АК

0 1 0 ,0% 5,0% ,0% 3 7 1 35,0% 10,0% 15,0% 9 8 6 40,0% 60,0% 45,0% 8 4 3 20,0% 30,0% 40,0% 0 1 0 ,0% 5,0% ,0% 0 8 1 40,0% 10,0% ,0% 1 3 1 15,0% 10,0% 5,0% 3 2 3 10,0% 30,0% 15,0% 16 6 5 30,0% 50,0% 80,0% 13 10 0 50,0% ,0% 65,0% 4 10 10 50,0% 100,0% 20,0% 3 0 0 ,0% ,0% 15,0% 0 0 0 ,0% ,0% ,0%

ПК

Общо

0 ,0% 2 10,0% 10 50,0% 8 40,0% 0 ,0% 0 ,0% 1 5,0% 2 10,0% 17 85,0% 10 50,0% 10 50,0% 0 ,0% 0 ,0%

2 1,9% 24 22,9% 48 45,7% 31 29,5% 2 1,9% 10 9,5% 7 6,7% 12 11,4% 74 70,5% 58 55,2% 44 41,9% 3 2,9% 0 ,0%

Hsp27 intensity

no staining weak moderate intensive

Hsp27 cytoplasmic staining

no staining ≤25% 26-50% 51-75% >75%

Hsp27 nuclear staining

no staining ≤25% 26-50% 51-75%

N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N %

LCNEC Adenoc.

Carcinoids

SCLC

11 2,9% 11 31,4% 15 42,9% 8 22,9% 1 2,9% 1 2,9% 1 2,9% 2 5,7% 30 85,7% 25 71,4% 10 28,6% 0 ,0% 0 ,0%

SCC

Total

0 ,0% 2 10,0% 10 50,0% 8 40,0% 0 ,0% 0 ,0% 1 5,0% 2 10,0% 17 85,0% 10 50,0% 10 50,0% 0 ,0% 0 ,0%

2 1,9% 24 22,9% 48 45,7% 31 29,5% 2 1,9% 10 9,5% 7 6,7% 12 11,4% 74 70,5% 58 55,2% 44 41,9% 3 2,9% 0 ,0%

оригинални статии

Hsp27 (Табл. 5): В 103 (97%) от изследваните 105 тумора се установи наличие на цитоплазмена експресия в туморните клетки на маркера Hsp27. В 70.5% ИМУНОХИСТОХИМИЧНО от случаите, повече от 75% от туморните клетки ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА експресират цитоплазмено маркера. НаблюдаСТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 - вано бе и съчетание на цитоплазмената екпреПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ сия с ядрена такава в 47 (45.6% от туморите с циКАРЦИНОМИ топлазмена експресия) от изследваните тумори, Торакална Медицина като в 44 от тези случаи бе оцветено ядрото на Том IV, март 2012, бр.1 по-малко от 25% от туморните клетки. В 31 случая (29.5%) цитоплазменото оцветяване е силно интензивно, а умерено – в 48 (45.7%) случая. В групата на карциноидните тумори в 34 случая (97.1%) се установи различна по степен експресия на маркера от туморните клетки, като в най-много случаи – 30 (85.7%) – го експресират повече от 75% от клетките. По отношение на интензитета на експресията на маркера най-често е слаба експресия – 11 тумора (31.4%) или със средна – 15 (42.9%). По отношение на ядрена експресия такава бе наблюдавана само в 10 (28.6%) от случаите, в по-малко от 25% от клетките. В групата на ДКБК (Фиг. 1) от 20 тумора в 19 случая (95%) се наблюдава експресия предимно в по-малко от 50% от туморните клетки – в 11 случая (55%), а в 6 случая (30%) се оцветяват повече от 75% от туморните клетки. Наблюдаван беше най-често слаб или умерен интензитет на цитоплазмено оцветяване (съответно в 35% и 40% от ДКБК). По отношение на ядреното оцветяване, таково бе наблюдавано в 10 (50%) от случаите и то в по-малко от 25% от туморните клетки. В групата на ЕКНЕК (Фиг. 2) всички изследвани тумори – 10 броя (100%) – показаха цитоплазмена експресия за маркера, като експресия се наблюдава предимно в повече от 50% от клетките – 8 случая (80%). Интензитета на оцветяването бе предимно умерено или интензивно (съответно 60% и 30%). По отношение на ядрено оцветяване – всички тумори имаха и ядрена експресия на маркера в по-малко от 25% от туморните клетки. В групата на аденокарциномите всички изследвани тумори – 20 броя (100%) – показаха цитоплазмена експресия и то предимно в повеФигура 1. Дребноклетъчен карцином с вариращ интензитет на цитоплазмена експресия на Hsp27 (от слаба до интензивна) в 100% от клетките, х40, х2.5. Fig. 1. SCLC with varying intensity of cytoplasmic expression of Hsp27 (from weak to intensive) in 100% of the cells, x40, x2.5.

Hsp27 (Tab. 5): Cytoplasmic expression of Hsp27 was observed in 103 (97%) of the studied 105 tumors. In 70.5% of the cases >75% of tumor cells express Hsp27. In 47 (45.6% of tumors with cytoplasmic expression) cases there is a combination with nuclear expression of the marker. In 44 of these cases the nuclear expression is found in less than 25% of the tumor cells. In 31 (29.5%) cases the cytoplasmic staining is intensive, and in 48 (45.7%) – moderate.

In 34 cases (97.1%) from the group of carcinoid tumors cytoplasmic expression is with varying degrees, in most cases – 30 (85.7%) – the expression is in >75% of tumor cells. Regarding the intensity of expression most often it is weak – 11 tumors (31.4%) or medium – 15 (42.9%). With regard to nuclear expression it is observed only in 10 (28.6%) cases in less than 25% of the cells. In the group of SCLCs (Fig. 1) from 20 tumors in 19 cases (95%) is observed expression; it is mainly in less than 50% of the tumor cells – in 11 cases (55%), and in 6 cases (30%) – in more than 75% of the cells. Regarding the intensity of expression most often it is weak or moderate (35%; 45%). With regard to nuclear expression it is observed in 10 (50%) of cases, in less than 25% of the tumor cells. In the group of LCNEC (Fig. 2) all of the studied tumors – 10 (100%) – have cytoplasmic expression of Hsp27, mainly in more than 50% of tumor cells – in 8 of 10 cases (80%). The intensity is most often moderate or intensive (60%, 30%). Regarding the nuclear expression – all tumors have also a nuclear expression of the marker in less than 25% of tumor cells. In the group of adenocarcinomas all of the studied tumors – 20 (100%) – have cytoplasmic expression of Hsp27, mainly in more than 75%

Фигура 2. Едроклетъчен невроендокринен карцином с вариращ интензитет на експресия на Hsp27 (от слаба до интензивна) в 100% от клетките, х40, х2.5. Fig. 2. LCNEC with varying intensity of cytoplasmic expression of Hsp27 (from weak to intensive) in 100% of tumor cells, x40, x2.5.

Фигура 3. Плоскоклетъчен карцином, умерена 100% цитоплазмена експресия и 1% ядрена на Hsp27, х40, х2.5. Fig. 3. SCC, moderate intensity, 100% cytoplasmic expression and 1% nuclear expression of Hsp27, x40, x2.5.

че от 75% от туморните клетки (16 случая – 80%). По отношение на интензитета на оцветяване най-често са с умерена интензивност – 9 (45%) случая, по-рядко е силно интензивно оцветяване – 8 (40%) случая. По отношение на ядреното оцветяване, такова бе наблюдавано в 3 случая (15%) и в повече от 25% от туморните клетки, и в 4 случая – в по-малко от 25% от клетките – общо 7 случая (35%). В групата на плоскоклетъчните карциноми (Фиг. 3) всички тумори експресираха маркера, като в 17 случая (85%) повече от 75% от туморните клетки го експресират. По отношение на интензитета на оцветяването – най-голяма е групата на умерено оцветените тумори – в 10 случая (50%), а в 8 (40%) оцветяването бе силно интензивно. По отношение на ядреното оцветяване такова се наблюдава в 10 (50%) случая в помалко от 25% от туморните клетки. Не се наблюдава значима разлика между групите тумори по отношение на интензитет на оцветяването, но има разлика по отношение на процента оцветени цитоплазмено клетки (103.18; р<0.001) – карциноидите, АК и ПК са с експресия предимно в 100% от клетките докато при ДКБК и ЕКНЕК се наблюдава изразена клоналност на експресията, както и по отношение на процента клетки и с ядрено оцветяване (78.0; р<0.001) – карциноидите предимно са без оцветяване, докато при ЕКНЕК – във всички случаи се наблюдава такова, докато при ДКБК и ПК по равно са без и със оцветяване. Намери се връзка между интензитета на оцветяване с Hsp27 и големината на тумора (175.3; р<0.001) – по-големите тумори са с по-голям интензитет на оцветяване. Количествена цитоплазмена експресия на Hsp27 зависи и от стадия (46.4; p=0.048). AlphaB-crystallin (Табл. 6) В 99 (94.3%) от изследваните 105 тумора се установи наличие на ядрена експресия в туморните клетки на маркера p-alphaB-crystallin. В 56.2% от случаите повече от 75% от туморните клетки експресират ядрено маркера. Наблюдавано бе и Фигура 4. Атипичен карциноид, слаб интензитет на оцветяване с alphaB-crystallin, 75% от клетките го експресират, х40, х2.5. Fig. 4. Atipical carcinoid, weak intensity expression of p-Cryab in 75% of tumor cells, x40, x2.5.

of tumor cells – in 16 cases (80%). The intensity is most often moderate or intensive (45%, 40%). Regarding the nuclear expression – 3 tumors (15%) also have a nuclear expression of the marker in more than 25% of tumor cells, and in 4 cases – in less than 25% - in total in 7 cases (35%).

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

In the group of SCC (Fig. 3) all of the studied Thoracic Medicine tumors have cytoplasmic expression of Hsp27, Volume IV, March 2012, Issue 1 mainly in more than 75% of tumor cells – in 17 cases (85%). The intensity is most often moderate – in 10 (50%) or intensive – in 8 (40%). Regarding the nuclear expression – 10 tumors (50%) also have a nuclear expression of the marker in less than 25% of tumor cells. There is no statistically significant difference between group of tumors in terms of intensity of expression, but differs in terms of percentage of cells with cytoplasmic expression (103.18; р<0.001) – carcinoids, adenocarcinomas and SCC are mainly with 100% expression, while in cases with SCLC and LCNEC marked clonality of expression is observed. There is a statistically significant difference between different group of tumors in terms of percentage of cells with nuclear expression (78.0; р<0.001) – carcinoids are mostly with no staining, SCLC and SCC are equally with or without staining, while LCNECs express the marker in all cases. There is a statistically significant association between intensity of expression of Hsp27 and tumor size (175.3; р<0.001) – intensive staining is most often in larger in size tumors. There is association between cytoplasmic expression of Hsp27 and pTNM stage (46.4; p=0.048). AlphaB-crystallin (Cryab) (Tab. 6) Nuclear expression of p-Cryab was observed in 99 (94.3%) of the studied 105 tumors. In 56.2% of the cases >75% of tumor cells express p-Cryab. In 23 (23% of tumors with nuclear expression) cases there is a combination with cytoplasmic

Фигура 5. Ацинарно-папиларен аденокарцином – в 80% от клетките се наблюдава ядрена експресия на alphaB-crystallin, в 50% и цитоплазмена; х40, х2.5. Fig. 5. Adenocarcinoma, accinar-papillar – in 80% of the tumor cells with nuclear expression of p-Cryab and in 50% – with cytoplasmic; x40, x2.5.

Фигура 6. Плоскоклетъчен карцином, интензивна 100% ядрена експресия на p-alphaB-crystallin, х40, х2.5. Fig. 6. SCC, intensive 100% nuclear expression of p-Cryab, x40, x2.5.

оригинални статии

съчетание на ядрена екпресия с цитоплазмена такава в 23 (23% от туморите с ядрена експресия) от изследваните тумори, като в 16 от тези случаи бе оцветена цитоплазмата на по-малко ИМУНОХИСТОХИМИЧНО от 25% от туморните клетки. В 42 случая (40%) ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА ядреното оцветяване е силно интензивно, а умеСТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 - рено – в 48 (45.7%) случая. ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ В групата на карциноидните тумори (Фиг. 4) КАРЦИНОМИ от 35 тумора в 29 случая (82.9%) се установи Торакална Медицина различна по степен експресия на маркера от Том IV, март 2012, бр.1 туморните клетки, като над 50% от клетките го експресират в 24 (63%) случая. По отношение на интензитета на експресията на маркера се срещат предимно със средна – 18 (51.4%) и със силна – 4 (11.4%). По отношение на цитоплазмената експресия такава бе наблюдавана само в 6 (17.1%) от случаите, в по-малко от 50% от клетките. В групата на ДКБК от 20 тумора във всички случаи се откри ядрена експресия на маркера – като под и над 50% от клетките го експресираха съответно в 8 (40%) случая и в 12 (60%). Наблюдаван беше следния интензитет на ядрено оцветяване – в 11 случая (55%) интензитета е умерен и в 9 случая (45%) – силно интензивно оцветяване. По отношение на цитоплазменото оцветяване, таково бе наблюдавано само в 1 (5%) от случаите и то в по-малко от 25% от туморните клетки. В групата на ЕКНЕК всички изследвани тумори – 10 броя (100%) – показаха ядрена експресия за маркера, като експресия се наблюдава под и над 50% съответно в 6 (65%) и 4 (35%) случая. Интензитета на оцветяването бе предимно в 6 случая (60%) – умерено и в 3 случая (30%) – интензивно. По отношение на цитоплазмено оцветяване – само един от туморите имаше експресия и то в по-малко от 25% от туморните клетки. Таблица 6. Разпределение на изследваните пациенти с белодробни тумори (група изследвана само с имунохистохимия) според интензитет на оцветяване с Hsp27, и според процент оцветени клетки – цитоплазмено и съответно ядрено с Hsp27, брой случаи, процент. Карци- ДКБК ЕКНЕК ноиди alphaB- без оцветяване crystallin слабо интензитет умерено интензивно alphaBcrystallin ядрено количество интервали

негативно под 25% 26-50% 51-75% над 75%

alphaBcrystallin цитоплазмено количество интервали

негативно под 25% 26-50% 51-75%

Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой % Брой %

6 17,1% 7 20,0% 18 51,4% 4 11,4% 6 17,1% 5 14,3% 2 5,7% 6 17,1% 16 45,7% 29 82,9% 4 11,4% 2 5,7% 0 ,0%

0 ,0% 0 ,0% 11 55,0% 9 45,0% 0 ,0% 2 10,0% 6 30,0% 4 20,0% 8 40,0% 19 95,0% 1 5,0% 0 ,0% 0 ,0%

0 ,0% 1 10,0% 6 60,0% 3 30,0% 0 ,0% 2 20,0% 4 40,0% 3 30,0% 1 10,0% 9 90,0% 1 10,0% 0 ,0% 0 ,0%

АК

ПК

Общо

0 ,0% 0 ,0% 11 55,0% 9 45,0% 0 ,0% 0 ,0% 0 ,0% 2 10,0% 18 90,0% 7 35,0% 9 45,0% 2 10,0% 2 10,0%

0 ,0% 1 5,0% 2 10,0% 17 85,0% 0 ,0% 0 ,0% 3 15,0% 1 5,0% 16 80,0% 18 90,0% 1 5,0% 1 5,0% 0 ,0%

6 5,7% 9 8,6% 48 45,7% 42 40,0% 6 5,7% 9 8,6% 15 14,3% 16 15,2% 59 56,2% 82 78,1% 16 15,2% 5 4,8% 2 1,9%

expression of the marker. In 16 of these cases the cytoplasmic expression is found in less than 25% of the tumor cells. In 42 (40%) cases the nuclear staining is intensive, and in 48 (45.7%) – moderate. In 29 cases (82.9%) from the group of carcinoid tumors (Fig. 4) nuclear expression is with varying degrees, in most cases – 24 (63%) – the expression is in >50% of tumor cells. Regarding the intensity of expression most often it is moderate – 18 tumors (51.4%) or intensive – 4 (11.4%). With regard to cytoplasmic expression it is observed only in 6 (17.1%) of the cases in less than 50% of the cells. In the group of SCLCs from 20 tumors in all cases is observed nuclear expression – in less than 50% of the tumor cells – in 8 cases (40%), and in more than 50% - in 12 (60%) cases. Regarding the intensity of expression most often it is moderate or intensive (55%; 45%). With regard to cytoplasmic expression it is observed in only 1 (5%) of the cases in less than 25% of the tumor cells. In the group of LCNEC all of the studied tumors – 10 (100%) – have nuclear expression of Cryab, in less or more than 50% of tumor cells – 6 (65%) and 4 (35%) respectively. The intensity is most often moderate – in 6 (60%) cases - or intensive – in 3 (30%) cases. Regarding the cytoplasmic expression it is found in only 1 of the cases, in less than 25% of the tumor cells.

Tab. 6. Distribution of studied patients with different histological types of lung cancer by intensity of alphaB-crystallin staining, and percent stained cells with alphaB-crystallin, number of cases, percent.

alphaBcrystallin intensity

no staining weak moderate intensive

alphaBcrystallin nuclear staining

no staining ≤25% 26-50% 51-75% >75%

alphaBcrystallin cytoplasmic staining

no staining ≤25% 26-50% 51-75%

N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N % N %

Carcinoids

SCLC

6 17,1% 7 20,0% 18 51,4% 4 11,4% 6 17,1% 5 14,3% 2 5,7% 6 17,1% 16 45,7% 29 82,9% 4 11,4% 2 5,7% 0 ,0%

0 ,0% 0 ,0% 11 55,0% 9 45,0% 0 ,0% 2 10,0% 6 30,0% 4 20,0% 8 40,0% 19 95,0% 1 5,0% 0 ,0% 0 ,0%

Histology LCNEC Adenoc. 0 ,0% 1 10,0% 6 60,0% 3 30,0% 0 ,0% 2 20,0% 4 40,0% 3 30,0% 1 10,0% 9 90,0% 1 10,0% 0 ,0% 0 ,0%

0 ,0% 0 ,0% 11 55,0% 9 45,0% 0 ,0% 0 ,0% 0 ,0% 2 10,0% 18 90,0% 7 35,0% 9 45,0% 2 10,0% 2 10,0%

SCC

Total

0 ,0% 1 5,0% 2 10,0% 17 85,0% 0 ,0% 0 ,0% 3 15,0% 1 5,0% 16 80,0% 18 90,0% 1 5,0% 1 5,0% 0 ,0%

6 5,7% 9 8,6% 48 45,7% 42 40,0% 6 5,7% 9 8,6% 15 14,3% 16 15,2% 59 56,2% 82 78,1% 16 15,2% 5 4,8% 2 1,9%

В групата на аденокарциномите (Фиг. 5) всички изследвани тумори – 20 броя (100%) – показаха ядрена експресия – в 2 случая – между 51% и 75% от туморните клетки, и 18 случая (90%) - в повече от 75% от туморните клетки. По отношение на интензитета на оцветяване – най-често са с умерена интензивност – 11 (55%) случая, порядко е силно интензивно оцветяване – 9 (45%) случая. По отношение на цитоплазменото оцветяване, такова бе наблюдавано в 13 случая (65%) – 9 случая (45%) с до 25%, 2 случая (10%) с между 26% и 50%, и 2 случая (10%) с над 50%. В групата на плоскоклетъчните карциноми (Фиг. 6) всички тумори експресираха маркера, като в 16 случая (80%) повече от 75% от туморните клетки го експресират. По отношение на интензитета на оцветяването – най-голяма е групата на интензивно оцветените тумори – в 17 случая (85%), в 2 (10%) оцветяването бе умерено, и в 1 случай – слабо по интензитет оцветяване. По отношение на цитоплазменото оцветяване такова се наблюдава в 2 случая (10%) в по-малко от 50% от клетките. Наблюдава се значима разлика между групите тумори по отношение на интензитет на оцветяването (45.9; р<0.001), има разлика и по отношение на процента оцветени ядрено клетки (122.4; р=0.03) – най-голям брой от АК и ПК са със 100% експресия на маркера, най-много негативни има сред карциноидите, а при ДКБК и ЕКНЕК са с клонална експресия. Наблюдава се и разлика по отношение на процента клетки с цитоплазмено оцветяване (32.1; р=0.001) – при АК преобладават случаите с такова оцветяване, докато при другите хистологични типове – има единични случаи. Между нивата на количествена експресия на маркера и N-статус има статистически значима разлика (94.1; р<0.001), както и между него и големината на тумора (15.6; р=0.04), и между него и стадия (38.7; 0.02). Между нивата на цитоплазмена експресия на маркера и стадия има също статистически значима разлика (98,8; р=0.001) – негативните тумори нарастват на брой с покачване на стадия, докато позитивните са повече на брой в по-ранните стадии. Обсъждане: В подробен обзор за ролята на Hsp при рака, D. Ciocca и S. Calderwood, правят заключение, че тази група протеини имат главна роля в различни аспекти на туморната прогресия и отговор на лечение. Те може да служат за ефективни биомаркери за карциногенеза в някои тъкани и да показват степента на диференциация и агресивност при някои видове рак. Експресията на Hsp27 има прогностична стойност – свързва се с лоша прогноза при рак на стомаха, черния дроб, простатата и остеосаркома (2). Свръхекспресия на alphaB-crystallin е доказана при глиома, бъбречни тумори, рак на гърдата и дуктален карцином in situ (4). Hsp са подходящи мишени за терапия, тъй като са свързани с туморната прогресия и с отговора на лечение. Като цяло изследванията на тази група протеини продъл-

In the group of adenocarcinomas (Fig. 5) all of the studied tumors – 20 (100%) – have nuclear expression - mainly in more than 75% of tumor cells – in 18 cases (90%). The intensity is most often moderate or intensive (55%, 45%). Regarding the cytoplasmic expression it is observed in 13 tumors (65%) – in 9 (45%) cases in less than 25%, in 2 cases (10%) between 25% and 50%, and in 2 cases (10%) in more than 50% of the tumor cells.

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

In the group of SCC (Fig. 6) all of the tumors have nuclear expression, mainly in more than 75% of tumor cells – in 16 cases (80%). The intensity is most often intensive – in 17 (85%), moderate in 2 (10%), and weak – in 1 case. Regarding the cytoplasmic expression it is found in 2 (10%) cases in less than 50% of the tumor cells.

There is a statistically significant difference between histological groups regarding intensity of expression (45.9; p<0.001), regarding percent of cells with nuclear expression (122.4; p=0.03) – in adenocarcinomas and SCC groups most of the cases 100% of the cells express p-Cryab, in carcinoid tumors group most of the cases are with no expression, in SCLC and LCNEC groups in most cases the expression is clonal – in less than 75% of the cells; regarding percent of cells with cytoplasmic expression (32.1; p=0.001) – in adenocarcinomas group predominate cases with cytoplasmic expression, and in all other tumor groups - there are isolated cases. There is a statistically significant difference between percentage of nuclear expressing cells and N-status (94.1; p<0.001), tumor size (15.6; p=0.04), pTNM stage (38.7; p=0.02); also between cytoplasmic expression and pTNM stage (98.8; p=0.001) – the number of tumors with no staining increase in the advanced stages, while the expressing tumors are more often in earlier stages. Discussion: In a detailed review of the role of Hsp in cancer, D. Ciocca and S. Calderwood, conclude that this group of proteins has a major role in various aspects of tumor progression and in response to treatment (2). They can serve as effective biomarkers for carcinogenesis in some tissues, to show the grade of differentiation and the aggressiveness in some cancers. The expression of Hsp27 has a predictive value – it is associated with poor prognosis in gastric cancer, liver cancer, prostate cancer, and osteosarcoma (2). Overexpression of alphaBcrystallin has been demonstrated in glioma, kidney tumors, breast cancer and ductal carcinoma in situ (4). Hsp are suitable targets for therapy because they are associated with tumor progression and response to treatment. There is ongoing research in the direction of obtaining more information 75

оригинални статии

жават в насока получаване на повече информация за това каква точно е ролята на Hsp в нарушенията, водещи до туморен растеж, инвазия, и метастазиране. Това ще подпомогне лечението с ИМУНОХИСТОХИМИЧНО таргетна терапия, насочена срещу Hsp (2). ИЗСЛЕДВАНЕ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА В 97% от изследваните с имунохистохимия НИСКОМОЛЕКУЛНИТЕ БЕЛТЪЦИ НА СТРЕСА - alphaB-crystallin И Hsp27 - тумори се наблюдава цитоплазмена експресия ПРИ ПЪРВИЧНИ БЕЛОДРОБНИ на стресовия протеин Hsp27. В почти половиКАРЦИНОМИ ната от туморите се наблюдава и ядрена ексТоракална Медицина пресия на маркера. Цитоплазмената експресия Том IV, март 2012, бр.1 бе в повечето случаи (71%) в повече от 75% от туморните клетки, докато ядрената – почти винаги в по-малко от 25% от клетките. Карциноидните тумори, АК и ПК експресират по-често маркера в повече от 75% от туморните клетки (съответно 86%, 80%, 85%), докато при ДКБК и ЕКНЕК се наблюдава изразена клоналност (30%, 50% с експресия над 75% от туморните клетки) (р<0.001). Доказано е че Hsp27 се транслоцира от цитоплазмата в ядрото при стрес, т.е. при неговата активация (2). По отношение на ядрената експресия се установи че карциноидните тумори са предимно без експресия (29% от случаите са позитивни), при АК ядрената експресия бе в 35% от изследваните тумори (в тази група тя се наблюдава в 15% от случаите в повече от 50% от клетките), ДКБК и ПК са в половината си случаи със експресия (50%, 50%), докато при ЕКНЕК всички тумори имат и ядрена експресия на маркера (р<0.001). Hsp27 се експресира при почти всички изследвани белодробни карциноми, което показва че този белтък играе главна роля в канцерогенезата им. По-важна в случая се оказва ядрената му експресия, която показва различни нива при различните белодробни карциноми – най-изразена е при ЕКНЕК, ДКБК, ПК и АК. Hsp27 е потенциална мишена за таргетна терапия при белодробните карциноми.

По отношение на маркера alphaB-crystallin се установи ядрена експресия в 99% от туморите, като в повече от 50% от случаите позитивни са повече от 75% от туморните клетки. В 1/4 (23%) от туморите се установи и цитоплазмено оцветяване, предимно в по-малко от 25% от клетките. Наблюдаваха се следните различия между отделните групи карциноми – сред карциноидните тумори има най-много негативни случаи – 17% (в 65% от туморите се наблюдава експресия в повече от 75% от клетките), АК и ПК са с найголям процент на случаи с експресия в повече от 75% от туморните клетки (90%, 80%), докато при ДКБК и ЕКНЕК експресията е главно клонална (експресия в повече от 75% от клеките, едва в 40% за ДКБК и в 10% за ЕКНЕК) (р=0.03). По отношение на цитоплазмената експресия на маркера такава бе наблюдавана най-вече сред АК (р=0.001) – в 65% от случаите – докато при другите групи карциноми се експресира в единични случаи – в 17% от карциноидите; в 10% от ПК; 10% от ЕКНЕК; 5% от ДКБК. Между нивата на 76

about what exactly is the role of Hsp in tumor growth, invasion and metastasis. This will help to target therapy treatment directed against Hsp (2). Cytoplasmic expression of Hsp27 was observed in 97% of the cases. In almost half of the tumors nuclear expression was observed. In most cases the cytoplasmic expression (71%) was present in more than 75% of tumor cells, while nuclear expression was present almost always in less than 25% of the cells. Carcinoid tumors, adenocarcinomas and SCC express Hsp27 more often and in more than 75% of tumor cells (86%, 80%, 85%), while in SCLC and LCNEC cases, a marked clonality (30%, 50% expression over 75 % of tumor cells) (р<0.001) is observed. It has been shown that Hsp27 is translocated from the cytoplasm to the nucleus under stress conditions (2). With respect to nuclear expression is found that carcinoid tumors are mostly without expression (29% of cases were positive), in adenocarcinomas nuclear expression is observed in 35% of the tumors (in this group it was observed in 15% of cases in more than 50% of cells), SCC and SCLC are in half of their cases with expression (50%, 50%), while in LCNEC all tumors have also nuclear markers (р<0.001). Hsp27 is expressed in almost all studied lung cancers, indicating that this protein plays a major role in their carcinogesis. More important, in this case Hsp27 proved its nuclear expression, showing different levels in various lung cancers – it is most pronounced in LCNEC, SCLC, SCC and adenocarcinomas. Hsp27 is a potential target for target therapy in lung carcinomas. With regard to alphaB-crystallin nuclear expression is found in 99% of tumors, and in more than 50% of positive cases, there is expression in more than 75% of tumor cells. In 1/4 (23%) of tumors is found cytoplasmic expression, mainly in less than 25% of the cells. Regarding the expression of Cryab the following differences between groups of cancers were observed - carcinoid tumors are mostly without expression – 17 (in 65% of the tumors is observed expression of more than 75% of the cells), adenocarcinomas and SCC are in most cases expressing the marker in more than 75% of tumor cells (90%, 80%), while SCLC and LCNEC expression is primarily clonal (expression in more than 75% of tumor cells in just 40% of SCLC and in 10% of LCNEC) (р=0.03). Regarding the cytoplasmic expression of this marker, it was observed mainly among adenocarcinomas (p=0.001) - in 65% of cases - while in other groups of carcinomas it is expressed in individual cases - in 17% of carcinoids, in 10% of SCC, in 10% of LCNEC, and in 5% of SCLC. Between the levels of nuclear expression and the presence of metastases in lymph nodes there is a statistically significant correlation (p<0.001), as also between nuclear expression and pTNM stage (p=0.02), and tumor size (p=0.04), confirming data of R. Cherneva et al. (1). Between the levels

количествена ядрена експресия на маркера и наличието на метастази в лимфни възли има статистически значима корелация (р<0.001), както и между него и стадия (р=0.02), и големината на туморите (р=0.04), което потвърждава данните на Р. Чернева и съавтори (1). Между нивата на цитоплазмена експресия на маркера и стадия също има статистическа зависимост (р<0.001) – позитивните тумори са по-често в по-ранен стадий, докато негативните нарастват с покачване на стадия – маркер за добра прогноза. Тези резултати водят до заключение за основната роля на нискомолекулните белтъци на топлинния стрес в канцерогенезата на белодробните карциноми. Изводи: Hsp27 се експресира при почти всички изследвани белодробни карциноми, което показва, че този белтък играе основна роля в канцерогенезата им. По-важна в случая се оказва ядрената му експресия, която показва различни нива при различните белодробни карциноми – най-изразена при ЕКНЕК, ДКБК, ПК и АК. Hsp27 е потенциална мишена за таргетна терапия при белодробните карциноми. АlphaB-crystallin се експресира ядрено при 99% от туморите, а цитоплазмено – при 23%. Наблюдават се статистически значими корелации между нивата на количествена ядрена експресия на alphaB-crystallin и наличието на метастази в лимфни възли, стадия, и големината на туморите. Между нивата на цитоплазмена експресия на маркера и стадия също има статистическа зависимост – позитивните тумори са по-често в по-ранен стадий, докато негативните нарастват с покачване на стадия, т.е. наличието на цитоплазмена експресия има потенциална благоприятна прогностична стойност. Тези резултати водят до заключение за основната роля на нискомолекулните белтъци на топлинния стрес в канцерогенезата на белодробните карциноми. Изследванията в областта на карциногенезата ще подпомогнат разбирането на биологията на рака, което е от значение за лечението на определения пациент, в точното време с правилното лекарство и дозировка.

of cytoplasmic expression and pTNM stage there is also a statistically significant relationship (p<0.001) – positive tumors are more common in earlier stage, while negative increase in advanced stage – a marker of good prognosis. These results lead to a conclusion about the essential role of low molecular weight heat shock proteins in carcinogenesis of lung cancer.

original articles

IMMUNOHISTOCHEMICAL EXAMINATION OF LOW WEIGHT HEAT SHOCK PROTEINS - alphaB-crystallin AND Hsp27 – EXPRESSION IN PRIMARY LUNG CARCINOMAS

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Conclusions: Hsp27 is expressed in almost all cases of the examined lung cancers, suggesting that this protein plays a major role in their carcinogenesis. More important in this case it proved its nuclear expression, showing different levels in various lung cancer types – the most pronounced in LCNEC, SCLC, SCC and adenocarcinomas. Hsp27 is a potential target for target therapy in lung carcinomas. AlphaB-crystallin nuclear expression is found in 99% of tumors and cytoplasmic expression in 23%. There are statistically significant correlations between levels of nuclear expression of alphaB-crystallin and the presence of metastases in lymph nodes, the pTNM stage, and the size of tumors. Between the levels of cytoplasmic expression and the pTNM stage there is a statistical dependence – positive tumors are more often at an earlier stage, while negative increase with advanced stage, eventually presence of cytoplasmic expression has a potential favorable prognostic value. These results lead to a conclusion about the essential role of low molecular weight heat shock proteins in carcinogenesis of lung carcinomas. Studies on carcinogenesis will help understanding of the biology of cancer, which is essential for the treatment of certain patients at the right time with proper medication and dosage.

This study was possible with the financial Настоящето изследване е извършено по проект от конкурса „Млад изследовател” – договор support of Council for Medical Science, Medical №18-Д/2010г., към Съвет за Медицинска Наука, University – Sofia, project contract №18-D/2010 Медицински университет – София. year. Книгопис: References:

1. Cherneva R, Petrov D, Georgiev O, et al (2010). Expression profile of small heat-shock protein alphaB-crystallin in operated-on non-small-cell lung cancer patients: clinical implication. Eur J Cardiothorac Surg 37(1):44-50. 2. Ciocca DR, Calderwood SK (2005). Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress & Chaperons, 10(2): 86-103. 3. Glover JR, Lindquist S (1998). Hsp104, Hsp70, and Hsp40: a novel chaperone system that rescues previously aggregated proteins. Cell 94: 73-82. 4. Gruvberger-Saal SK, Parsons R (2006). Is the small heat shok protein alphaB- crystallin an oncogene? J Clin Invest 116 (1): 30-32. 5. Hall HK, Karem KL, Foster JW (1995). Molecular responses of microbes to environmental pH stress. Adv Microb Physiol 37: 229-272. 6. Mooi WJ (1996): Common Lung Cancer. In Hasleton P, (ed.): Spenser’s Pathology of the Lung, 5th ed. New York: McGraw-Hill, Inc., 1009-1064. 7. Morimoto RI (1998). Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators. Genes Dev 12: 3788- 3796. 8. Mountain CF(1995). New prognostic factors in lung cancer. Biologic prophets of cancer cell aggression. Chest 108:246-254. 9. Parsell DA, Lindquist S (1993). The function of heat-shock proteins in stress tolerance: degradation and reactivation of damaged proteins. Annu Rev Genet 27: 437- 496. 10. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (2009). TNM classification of malignant tumors. 7th Ed. Wiley-Blackwell, New York. 11. Travis WD, Brambila E, Muler-Hermelink HK, Harris CC (2004). Pathology and Genetics: Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC.

Кореспонденция: д-р Дора Маринова СБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Иван Гешов” №19 1431 София Correspondence: Dr. Dora Marinova University Hospital for Pulmonary Diseases “St. Sofia” 19 ‘acad. Iv. Geshov’ blv. 1431 Sofia, Bulgaria e-mail: dmusic@abv.bg 77

рОЛЯ на ОсТриЯ ресПираТОрен дисТрес синдрОМ и сеПТиЧниЯ ШОК В раЗВиТиеТО на ПОЛиОрГанна недОсТаТъЧнОсТ При ПаЦиенТи с ВирУсна ПнеВМОниЯ случаи от

клиничната практика

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

Ю. ананиев1, В. рамдан2, В. Велев1, Г. арабаджиев2, М. Гълъбова1

Катедра по обща и клинична патология, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора1 Клиника по анестезиология, спешна и интензивна медицина, Университетска болница, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора2

Резюме Острият респираторен дистрес синдром и сепсисът често се явяват летални усложнения в хода на развитието на вирусни инфекции, ангажиращи белодробния паренхим. Уврежданията на организма базиращи се на развитието на възпаление, промени в имунитета, коагулацията, кислородния обмен и нарушения в метаболитните пътища на организма, често водят до полиорганна недостатъчност и смърт. Изучаването на хистологичните изменения пост-мортем при пациенти с такава патология е изключително важен „инструмент” за обяснението на механизмите на развитие на тези процеси, особено във време на все по-често явяващи се грипни епидемии и нови вирусни щамове. Заедно с редица молекулни маркери даващи информация за състоянието на тъканната реактивност, хистологичната находка обяснява етапното развитие в хода на шока и полиорганната недостатъчност, като това допълнително допринася за по-успешното диагностициране, и изграждане на ефективна терапия целяща овладяването на усложненията на вирусните пневмонии. Настоящият мини-обзор с представяне на три клинични случая има за цел да представи и изясни патогенезата на споменатите вече състояния, и да установи връзката между развитието им и морфологичната картина. Ключови думи: вирусна пневмония, остър респираторен дистрес синдром, сепсис, шок

ROLE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC SHOCK IN DEVELOPMENT OF MULTIPLE ORGAN FAILURE IN PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA

case presentations ROLE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC SHOCK IN DEVELOPMENT OF MULTIPLE ORGAN FAILURE IN PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

J. Ananiev1, V. Ramdan2, V. Velev1, G. Arabadjiev2, M. Gulubova1

Department of General and Clinical Pathology, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora1 Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora2

Abstract Acute respiratory distress syndrome and sepsis are often fatal complications which occur during the development of viral infections involving the lung parenchyma. Disability of the body based on the development of inflammation, changes in immunity, coagulation, oxygen exchange and metabolic disorders often leads to multiple organ failure and death. Histological study of post-mortem changes in patients with such pathology is very important "tool" to explain the mechanisms of development of these processes, especially in times of increasingly occurring influenza epidemics and new virus strains. With a number of molecular markers giving information about the tissue reactivity, the histology explains phased development in the course of shock and multiple organ failure, which further contributes to the successful diagnosis and development of effective therapy aimed at mastering the complexities of viral pneumonia. The aim of this mini-review with presentation of three clinical cases is to present, and clarify the pathogenesis of the conditions mentioned above. Key words: viral pneumonia, acute respiratory distress syndrome, sepsis, shock

случаи от клиничната практика

Въведение Остър респираторен дистрес синдром Острото увреждане на белия дроб, или острият респираторен дистрес синдром /ОРДС/, РОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН представлява възпалително заболяване на беДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ лия дроб, развиващо се в следствие на пневШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИ- мония, сепсис, травма или аспирация (7). ОсОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ новните патогенетични механизми в хода на ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ ОРДС са възпалението на респираторната част Торакална Медицина на белия дроб с прогресивно повишаване перТом IV, март 2012, бр.1 меабилитета на микроциркулационното русло, задълбочаваща се хипоксемия и наличие на инфилтрат. В свое проучване Angus и сътр. посочват, че именно респираторните усложнения в следствие на сепсис се явяват и една от основните причини за смъртността в отделенията по интензивна медицина (3). Данни в рапорта на Acute Lung Injury Verification of Epidemiology (ALIVE), посочват, че 7% от пациентите в интензивните отделения развиват ОРДС, а около 54% от тях разгръщат пълната картина на синдрома в първите 24 ч. (18). Особен интерес представлява и връзката между първично възникнало респираторно възпалително заболяване с вирусна генеза, сепсис, ендотоксичен шок и ОРДС. В основата на вирусните респираторни заболявания протичащи с токсикоинфекциозен синдром, стои способността на този тип микроорганизми да се адхезират към клетките на респираторния епител с помощта на вирусни хемаглутинини, а след това под действието на невраминидазата, те продължават своя цикъл и прониквайки в клетката осъществяват вирусната репликация (1). Всичко това е съпроводено от една страна с тежко увреждане и апоптоза на засегнатите клетки, а от друга с активиране на имунокомпетентните клетки, и на редица клетъчни и тъканни медиатори, водещи до морфологични и патофизиологични изменения в засегнатия орган. Първата поява на инфекцията и пролиферацията на микроорганизмите в алвеоларното пространство предизвиква остра възпалителна реакция. Локалните ефекти могат да се обобщят в: клетъчен инфлукс, цитокинова продукция и повишаващ се алвеоларно-капилярен пермеабилитет в резултат, на което се нарушава вентилацията и намалява белодробният комплаянс. В патогенезата на ОРДС се различават няколко етапа: 1) остро възпаление с инфилтрация на алвеоларните пространства с неутрофилни левкоцити; 2) фибропролиферативна фаза с образуване на хиалинни мембрани и различна степен на интерстициална фиброза; 3) стадий на резолюция. Първоначално в острата фаза на синдрома е налице десквамация на епителните клетки на алвеолите и бронхите в следствие, на което се фромират протеинови мембрани богати на хиалин и разположени върху базалната мембрана. Неутрофилните левкоцити се прилепят към увредения капиля80

Introduction Acute respiratory distress syndrome Acute lung injury or acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an inflammatory lung disease developing as a result of pneumonia, sepsis, trauma or aspiration (7). The main pathogenetic mechanisms in the course of ARDS are inflammation of the respiratory part of the lung with progressive increase permeability of microcirculation mainstream, worsening hypoxemia and the presence of infiltrate. In a study Angus et al. indicate that respiratory complications due to sepsis and represented a major cause of death in intensive care departments (3). Data in the report of the Acute Lung Injury Verification of Epidemiology (ALIVE), indicate that 7% of patients in intensive care departments develop ARDS and about 54% of them deploy the full picture of the syndrome within 24 hours (18). Of particular interest is the relationship between primary respiratory inflammatory disease occurs with a viral genesis, sepsis, endotoxic shock and ARDS. On the base of viral respiratory disease occurring with toxic-infection syndrome, standing ability of this type of microorganisms to adhere to the cells of the respiratory epithelium with viral haemagglutinins, then the action of neuraminidase, they continue their cycle and penetrating the cell carry out the viral replication (1). This process leads to serious damage and apoptosis of affected cells and with the activation of immunocompetent cells and different cell and tissue mediators, leading to morphological and pathophysiological changes in the affected organ. The onset of infection and proliferation of microorganisms in the alveolar space induces acute inflammatory reaction. Local effects can be summarized as: cell influx, cytokine production and elevated alveolar-capillary permeability resulting – loss and reduced pulmonary ventilation complains.

There are different stages in the pathogenesis of: 1) acute inflammation with infiltration of alveolar spaces with neutrophil leukocytes; 2) fibroproliferative phase with formation of hyaline membranes and varying degrees of interstitial fibrosis; 3) the stage of resolution. Initially, in the acute phase of the syndrome there is desquamation of the epithelial alveolar and bronchial cells, in consequence of which are formed protein-rich hyaline membranes located on the basal membrane. Neutrophil leukocytes adhered to the damaged capillary endothelium and migrate through the interstitial to alveolar space. In this

рен ендотел и мигрират през интерстициума към алвеоларното пространтво. В него, алвеоларните макрофаги от своя страна секретират цитокини, като интерлевкини – 1, 6, 8 и 10 (IL-1, 6, 8, 10), както и тумор-некротизиращия фактор α (TNF-α), чиято функция е да стимулират хемотаксиса и да активират неутрофилите. Макрофагите също имат способноста да секретират някои цитокини, включително IL-1, 6 и 10 (19). IL-1 може да стимулира продукцията на екстрацелуларен матрикс от фибробластите. Неутрофилните левкоцити освобождават окислителни радикали, протеази, левкотриени и други проинфламаторни молекули, както и тромбоцит-активиращ фактор (PAF). В алвеоларното пространство се откриват и противовъзпалителни медиатори като IL-1-рецепторът, разтворимият TNF-α-рецептор, антитела срещу останалите интерлевкини и т.н. Инфлуксът на богатата на протеини оточна течност в алвеолите, води до инактивация на сърфактанта (Фиг. 1). Развитието на този процес настъпва 24 до 48 часа след увреждането на белия дроб, а продължителността му и преминаването в следващата фаза трае до 1 – 2 седмици. Известно е, че резолюцията на белодробното увреждане е не просто освобождаване от увредените клетки и тъкани, а по-скоро отразява активно регулирана програма включваща: премахване на неутрофилите, реконструкция на матрикса с премахване на богатия на белтък оток и ангажира голям набор от сигнални пътища, различни от тези участващи в белодробното увреждане. Алвеоларният оток се абсорбира с помощта на активен транспорт от дисталните въздушни пространства към белодробния интерстициум (12).

case presentations

place, alveolar macrophages secrete cytokines such as interleukins - 1, 6, 8 and 10 (IL-1, 6, 8, 10) and tumor necrosis factor α (TNF-α), whose function is to stimulate chemotaxis and activate ROLE OF ACUTE RESPIRATORY neutrophils. Macrophages also have the ability to DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC secrete certain cytokines, including IL-1, 6 and 10 SHOCK IN DEVELOPMENT OF (19). IL-1 can stimulate the production of extracel- MULTIPLE ORGAN FAILURE IN lular matrix by fibroblasts. Neutrophil leukocytes PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA secrete free oxide radicals, proteases, leukotrienes and other proinflammatory molecules, and Thoracic Medicine platelet activating factor (PAF). In the alveolar Volume IV, March 2012, Issue 1 space are also detected inflammatory mediators such as IL-1 receptor, soluble TNF-α-receptor antibodies to other interleukins, etc. Influx of protein rich fluid in the swollen alveoli, leads to inactivation of surfactant (Fig. 1). The development of this process occurs 24-48 hours after lung injury and its duration and the transition to the next phase takes up to 1-2 weeks.

It is known that the resolution of lung injury is not just a release from damaged cells and tissues, but rather reflects actively regulated program including: removal of neutrophils, reconstruction matrix with removal of protein-rich edema and engage a wide range of signaling pathways other than those involved in lung damage. Alveolar edema is absorbed by active transport from the distal air spaces to the interstitial lung (12).

Фиг. 1. Фаза на острото възпаление в хода на развитие на ОРДС (19). Fig. 1. Phase of acute inflammation in the course of ARDS development (19). Нормална Алвеола Normal Alveolus

Увредена алвеолa - остра фаза Injured Alveolus during the Acute Phase Оток богат на протеини Protein-rich edema fluid

Алвеоларнo пространство Alveolar air space

Излишен бронхиален епител Sloughing of bronchial epithelium Некротични апоптични клетки тип I Necrotic or apoptotic type I cells

Клетка тип I Type I cell

Инактивиран сърфактант Inactivated Surfactant

Базална клетъчна мембрана Epithelial basement membrane

Активиран неутрофил Activated neutrophil

Интактна клетка тип II Intact type II cell

Левкотриени Leukotriene

Интерститиум Interstitium

Клетки тип II Type II cell

Алвеоларни макрофаги Alveolar macrophage

Оксиданти Oxidants ФЗТ PAF Протеази Proteases NTF-α, IL-1

Денудална базална мембрана Denuded basement membrane Детрит Cellular debris

Алвеоларни макрофаги Alveolar macrophage Фибрин Fibrin Сърфактант Surfactant layer

Еритроцити Red cells

Хиалинна мембрана Hyaline membrane

Протеазa Proteases

IL-6, IL-10

MIF

Мигращ неутрофил Migrating neutrophil Разширен, едематозен интерстит Widened, edematous interstitium

NTF-α, IL-8

Проколаген Procollagen

Ендотелни клетки Endothelial cells

Тромбоцити Platelets

IL-8

Ендотелна базална мембрана Endothelial basement membrane

IL-8

Неутрофил Neutrophil

Капиляр

Еритроцити Red cells Фибробласт Fibroblast

Подути, пострадали ендотелни клетки Swollen, injured endothelial cells Фибробласт Fibroblast

Неутрофил Neutrophil

случаи от клиничната практика

Сепсис и ОРДС Синдромът на системен възпалителен отговор (SIRS) представлява клинично дефинирано състояние включващо поне два от избро0 РОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН ените фактори: телесна температура >38.8C ДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ или <36.8C0; сърдечна честота >90уд/мин; таШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИ- хипнея с >20дих.дв./мин; PаCO <4.3kPa, лев2 ОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ 3 коцитоза >12,000кл/mm или <4000кл/mm3, ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ включително >10% незрели неутрофили (2). Торакална Медицина При наличието на два от посочените фактори Том IV, март 2012, бр.1 съставящи SIRS и морфологично доказване на инфекциозен пусков механизъм, състоянието се означава като сепсис. В голям процент от случаите всяка една вирусна инфекция може да бъде усложнена с бактериална такава, и като следствие да се усложни с развитието на сепсис и токсикоинфекциозен шок. Съществува доказана зависимост между развитието на токсикоинфекциозен шок, сепсис и увреждането на белия дроб. В следствие на първите две състояния се развива постепенно задълбочаващ се ОРДС (20). От друга страна токсикоинфекциозният шок води до тежки изменения в микроциркулацията и развитието на полиорганна недостатъчност. По време на сепсис и токсикоинфекциозен шок белия дроб е особено податлив на увреждане, още повече, когато първичният патологичен процес се развива в него (20). Екстравазацията и участието на левкоцитите в острата фаза на ОРДС при развитието на сепсис е зависима от комплексното взаимодействие между активираните мононуклеари, опосредства се с помощта на цитокини и с участието на повърхностно-клетъчно експресирани адхезионни молекули от страна на ендотелните клетки и самите левкоцити, като крайният резултат е адхезия и трансендотелна миграция на последните (15). Известно е, че сепсисът предизвиква бифазен възпалителен (имунологичен, хормонален и метаболитен) отговор. Острата фаза се характеризира с рязко нарастване на секрецията на т.нар. стерс хормони, а също и на митохондриалната, и метаболитна активност. В комбинация с тежкото възпаление и вторичните изменения в ендокринния профил понижаващи енергийната продукция, нивото на нормалния метаболизъм и клетъчните процеси, реакцията има потенциал да доведе до развитието на мултиорганна недостатъчност (17). Основните пътища включени в развитието на сепсиса са: естественият имунен отговор, възпалтелни каскади, прокоагулантни и антифибринолитични пътища, както и промени на молекулярно ниво водещи до изменения в клетъчния метаболизъм и сигнализация (Фиг. 2). Възпаление и имунитет при сепсис. Tolllike рецепторите на имунната система, са клас молекули отговорни за разпознаване на имунни и други продукти от бактериален и вирусен произход (13). Основна тяхна роля е да предизвикват индукция на про-инфламаторните 82

Sepsis and ORDS The syndrome of systemic inflammatory response (SIRS) is clinically defined condition involving at least two of the following factors: body temperature >38'8C0 or <36'8C0; heart rate >90 beats/min, tachypnoea of >20 breath mov./min; PaCO2 <4.3 kPa, leukocytosis >12,000 kl/mm3 or <4000 kl/mm3 including >10% immature neutrophils (2). With two of the factors comprising the SIRS and morphological evidence of an infectious trigger, the condition is referred to as sepsis. In a large percentage of cases each viral infection may be complicated by bacteria which may lead to the development of sepsis and toxicoinfection shock. There is a proven correlation between the development of toxicoinfection shock, sepsis and lung injury. Following the first two conditions ARDS develops gradually deepening (20). On the other hand toxicoinfection shock leads to severe changes in the microcirculation and the development of multiple organ failure. During the sepsis and toxicoinfection shock, the lung is particularly susceptible to damage, especially when the primary pathological process develops in it (20). Extravasation of leukocytes and participation in the acute phase of ARDS in the development of sepsis is dependent on a complex interaction between activated mononuclear cells, is mediated through cytokines and with the participation of cell surface adhesion molecules expressed by endothelial cells, and leukocytes themselves as the ultimate result is adhesion, and their transendothelial migration (15).

It is known that sepsis causes a biphasic inflammatory response (immunological, hormonal and metabolic responses). The acute phase is characterized by a sharp increase in the secretion of so-called sterss hormones, as well as the mitochondrial and metabolic activity. In combination with severe inflammation and secondary changes in the endocrine profile lowering energy output, the level of normal metabolism and cellular processes, the reaction has the potential to lead to the development of multiorgan failure (17). The major routes included in the development of sepsis: the natural immune response, inflammatory cascades, procoagulant and antifibrinolitic roads, and changes at the molecular level leading to changes in cellular metabolism and signaling (Figure 2). Inflammation and immunity in sepsis. Tolllike receptors of the immune system are a class of molecules responsible for immune recognition and other products of bacterial and viral origin (13). Their basic role is to induce pro-inflammatory mediators, and activate nuclear factor - κB

медиатори, както и да активират ядрения фактор – κB (NF-κB). Последният участва в активирането на каскадата известна още като „цитокинова буря”, която се асоциира с повишени нива на IL-1 и TNF-α. Други рецептори, включително рецептори за комплемента, коагулационни фактори и левкотриени, увеличават и модифицират Toll-like рецепторния отговор (10, 14). Следва активация на левкоцитите и миграцията им по описания вече мехнизъм към огнището на възпалението. Системата на комплемента се активира, като нейни основни ефекти са възпалението и коагулацията (8). Първоначално се задействат проинфламаторни медиатори, цитокини като IL-10, а по-късно следват тежки нарушения и декомпенсация в коагулационната система, и възпалителния имунен отговор (4).

case presentations

(NF-κB). The last part in the activation cascade known as the "cytokine storm" is associated with elevated levels of IL-1 and TNF-α. Other receptors, including: receptors for complement, coROLE OF ACUTE RESPIRATORY agulation factors and leukotrienes, increase and DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC modify Toll-like receptor response (10, 14). Follow SHOCK IN DEVELOPMENT OF activation of leukocytes and their migration as MULTIPLE ORGAN FAILURE IN the described above mechanism to the outbreak PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA of inflammation. The complement system is activated as its main effects are inflammation and co- Thoracic Medicine agulation (8). Initially triggered proinflammatory Volume IV, March 2012, Issue 1 mediators, cytokines, such as IL-10, later follow severe decompensation and disturbances in the coagulation system and inflammatory immune response (4).

Фиг. 2. Патогенеза на сепсиса. Fig. 2. Pathogenesis of sepsis. Епителна клетка Epithelial cell Увреждащ агент микроорганизъм Damaging agent

Агресивен възпалителен отговор Aggressive inflammatory response

Ендотелна клетка Endotelial cell Цитокини+хемокини Cytokines + chemokines

Интензивност на възпалителния отговор Intensity of the inflammatory response

PMN

ROS продукти ROS

Макрофаг Macrophags

Ензимно действие Enzymes

Левкоцитопения Суперинфекция Leucocytopenie Superinfection Оток oedema Тъканно увреждане Tissue damage Иммуно изчерпване

Система на комплемента Complement system Коагулационна система Coagulation system Серумни протеини Serum proteins

Пермабилитет Permeability † Разрушаване на микроорганизма Microorganism damage † Тахипнея Tachipnea ДИК DIC Левкоцитоза Leucocytosis

Immune depletion

Хиперреактивен имунен отговор Hyperreactive immune response

Хиперреактивен имунен отговор Иммуно изчерпване Hyperreactiveimmune response Immune depletion

Динамика в развитието на възпалителния отговор Dynamics of the inflammatory response

Нарушения в коагулацията при сепсис. Проинфламаторните цитокини и системата на комплемента активират коагулационната каскада при септични пациенти (6). Тъканните фактори експресирани от имунните и ендотелни клетки са свързани с активацията на външната коагулационна система с участието на фактор VII (11). Проинфламаторните молекули във взаимодействие с Toll-like рецепторите повишават експресията на плазминоген-активатор инхибитор 1 (PAI-1). Следва въздействие върху ендотелните клетки, активацията на коагулацията и фибринолизата с последващо продължително подтискане на тази фибринолиза, при което нивата на PAI-1 нарастват (16). Понижението на ендогенните коагуланти, включват още С-протеина, тъканния фактор инхибитор и антитромбина, в съчетание с повишеие на нивата на циркулиращ и тъканен PAI-1. Действието на този механизъм е най-отчетливо в микроциркулационното кръвообръщение, а морфологичните изменения в крайна сметка водят до засилване на проинфламаторния ефект и развитие на полиорганна недостатъчност (21).

Coagulation disorders in sepsis. Proinflammatory cytokines and the complement system activate cascade of coagulation in septic patients (6). Tissue factor expressed by immune and endothelial cells are associated with activation of the coagulation system with foreign participation of factor VII (11). Proinflammatory molecules in interaction with Toll-like receptors increase the expression of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). It effects on endothelial cells, activation of coagulation and fibrinolysis, followed by prolonged inhibition of fibrinolysis which leads to increased levels of PAI-1 (16). The reduction of endogenous coagulants includes more C-protein, tissue factor inhibitor and antithrombin in combination with increased levels of circulating and tissue PAI-1. The effect of this mechanism is most pronounced in microcirculation and morphological changes, ultimately lead to increased pro-inflammatory effect and development of multiple organ failure (21).

случаи от клиничната практика

Имуносупресия и изчерпване. Постепенното развитие на полиорганна недостатъчност и непрекъснато задълбочаващите се ефекти на сепсиса и ОРДС, неминуемо водият и до ефект РОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН на понижен имунен отговор към нарастващаДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ та инфекция характеризиращ се с повишена ШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИ- апоптоза в лимфоцитите и дендритните клетОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ки (9). Повишената апоптоза в лимфоцитната ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ популация, както и последващото понижение Торакална Медицина на моноцитната активност са предпоставка за Том IV, март 2012, бр.1 наслагането на допълнителни (бактериални и гъбични) инфекции, като сепсис индуцираната апоптоза играе и определена роля в разрушаването на клетки в дихателната, и храносмилателна система (5, 9). Клинични случаи В периода януари – февруари 2011 в Клиниката по анестезиология, и спешна и интензивна медицина (КАСИМ) на УМБАЛ Стара Загора, постъпват три случая с водеща клинична диагноза остра дихателна недостатъчност (ОДН) и пневмония. По време на престоя си пациентите са диагностично уточнени и е започнала интензивна терапия. Всички случаи развиват усложнения и завършват летално, като след леталния изход е извършена патоанатомична аутопсия с последващи хистологични изследвания. Случай 1. Късае се за болен мъж на 52 г., постъпил в просектурата от КАСИМ с водеща клинична диагноза полиорганна недостатъчност и състояние след хемодиализа, и депресия в хемопоезата. Патоморфологичното изследване установи, като основно заболяване – остра вирусна инфекция, усложнила се с хеморагичен трахеобронхит и серозно-хеморагична пневмония (Фиг. 3a-b). Настъпилата виремия и токсемия е довела до тежко увреждане на съдовите стени в микроциркулацията, което от своя страна води и до повишаване на пермеабилитета им. На базата на това възникват множество кръвоизливи с последващ ДИК синдром и многоорганна недостатъчност, което се явява, и пряка причина за смъртта. В хода на изследването се установиха и други патоморфологични изменения възникнали на базата на шока, а именно остър панкреатит със стеатонекрози, а при прогресията на белодробната патология се е развила и гъбична инфекция. Фиг. 3. a. Бял дроб – алвеоларните прегради са задебелени, оточни с изразена дилатация на капилярите. В лумена на алвеолите се намира оточна течност с примес от фибрин, еритроцити и десквамирани алвеолни пневмоцити (х100); b. Трахея – кръвоизливи и некрози с умерена инфилтрация от мононуклери (х200). Fig. 3. a. Lung - alveolar barrier is thickened, swollen with marked dilatation of the capillaries. In the alveolar lumen there is swollen liquid with a mixture of fibrin, erythrocytes, and alveolar desquamation pneumocytes (x100); b. Trachea - hemorrhage and necrosis with moderate infiltration of mononuclear cells (x200). 84

Immunosuppression and depletion. The gradual development of multiple organ failure and continuous deepening effects of sepsis and ARDS inevitably leads to the effect of reduced immune response to the growing infection characterized by increased apoptosis in lymphocytes and dendritic cells (9). Increased apoptosis in lymphocyte populations and the consequent decrease in monocyte activity are a prerequisite for the overlay of additional (bacterial and fungal) infections, such as sepsis-induced apoptosis, and play a role in the destruction of cells in the respiratory and digestive system (5, 9). Clinical cases In the period from January to February 2011 in the Clinic of Anesthesiology and Intensive and Emergency Medicine of the University Hospital Stara Zagora, three patients with clinical diagnosis acute respiratory failure (ARF) and pneumonia have been admitted. During their stay patients were diagnostically clarified and started intensive therapy. All they developed complications and fatal end. Pathologic autopsy followed by histological studies were carried. Case 1. 52-years old man was hospitalized at pathology department from department of intensive care with clinical diagnosis multiple organ failure and hemodialysis condition after depression in haemopoiesis. Patomorphological diagnosis is – acute viral infection complicated by hemorrhagic tracheobronchitis and serous-haemorrhagic pneumonia (Fig. 3a-b). Onset of viraemia and toxaemia has led to severe damage of vascular microcirculatory walls, which in turn leads to increased permeability. Based on this multiple hemorrhages occur subsequent DIC syndrome and multiple organ failure, which is also the direct cause of death. In the course of study were established other changes due to shock: acute pancreatitis with steatonekrosis and lung fungal infection.

Случай 2. При втория случай се късае се за болен мъж на 69 г. с водеща клинична диагноза: двустранна пневмония, хемоптое, остра дихателна недостатъчност (ОДН) и патология от страна на сърдечно-съдовата система, изразяваща се в митрална стеноза и инсуфициенция, аортна инсуфициенция, и хронично предсърдно мъждене. В хода на аутопсията и хистологичното изследване се установи, че основното заболяване отново е остра вирусна инфекция, проявила се с хеморагичен трахеобронхит и значителна по тежест хеморагична пневмония (Фиг. 4a). В мозъка се наблюдаваха конфлуиращи петехиални кръвоизливи, а прибавеният масивен оток на мозъка, с последвало малкомозъчно вклиняване заедно с основното заболяване, се явяват и пряка причина за смъртта (Фиг. 4b).

case presentations

Case 2. 69-years old man with a leading clinical diagnosis: bilateral pneumonia, haemophtisis, acute respiratory failure (ARF) and pathology of the carROLE OF ACUTE RESPIRATORY diovascular system expressed in mitral stenosis DISTRESS SYNDROM AND SEPTIC and insufficiency, aortic insufficiency, and chronic SHOCK IN DEVELOPMENT OF atrial fibrillation. During the autopsy and histo- MULTIPLE ORGAN FAILURE IN logical examination it was found that the under- PATIENTS WITH VIRAL PNEUMONIA lying disease is again acute viral infection, manifested by haemorrhagic tracheobronchitis and Thoracic Medicine severe haemorrhagic pneumonia (Fig. 4a). In the Volume IV, March 2012, Issue 1 brain petechial hemorrhages and massive cerebral edema with subsequent cerebellar wedging were observed. Together with the underlying disease they appear direct cause of death (Fig. 4b).

Фиг. 4. a. Бял дроб - задебелени алвеоларните прегради, изразен интраалвеоларен оток и масивни хеморагии. В лумена на алвеолите се намира оточна течност с примес от фибрин, еритроцити и десквамирани алвеолни пневмоцити. Базофилни и оксифилни интрацитоплазмени включвания, огнищна хипостатична пневмония (х200); b. Мозък – изразен перивазален и перицелуларен оток, петехиални кръвоизливи (х200). Fig. 4. a. Lungs - thickened alveolar barrier expressed intraalveolar massive edema and hemorrhage. In the alveolar lumen there is swollen liquid with a mixture of fibrin, erythrocytes, and alveolar desquamation pneumocytes. Basophilic and oxiphil cytoplasm inclusions; hipostatic focal pneumonia (x200); b. Brain - expressed perivazal pericellular edema; petechial hemorrhages (x200).

Случай 3. В третия случай се представя болен мъж, отново на 69 г., с водеща клинична диагноза: двустранна пневмония, ОДН, белодробен оток, сепсис и полиорганна недостатъчност. Макроскопското и светлинномикроскопско изследване доказаха отново остра вирусна инфекция, морфологично проявила се с остра двустранна серозно-хеморагична пневмония (Фиг. 5). Развилият се шоков бял дроб и прибавеният масивен оток на мозъка, с последвало малкомозъчно вклиняване за пореден път се явяват и пряка причина за смъртта.

Case 3. 69 years old man with clinical diagnosis: bilateral pneumonia ARF, pulmonary edema, sepsis and multiple organ failure. Micro- and macroscopic examination showed again an acute viral infection, morphologically manifested by acute bilateral serous-haemorrhagic pneumonia (Figure 5). The developed shock lung and additional massive cerebral edema with subsequent cerebellar wedging appear direct cause of death.

Фиг. 5. Тежка серозно-хеморагична пневмония (х200). Fig. 5. A severe serous-haemorrhagic pneumonia (x200).

случаи от клиничната практика

Заключение Доказано е значението на вирусната инфекция за т.нар. анергични реакции, които водят до наслагването на вторична или суперинРОЛЯ НА ОСТРИЯ РЕСПИРАТОРЕН фекция, в случая бактериална (и при тримата ДИСТРЕС СИНДРОМ И СЕПТИЧНИЯ пациенти) и гъбична пневмония (при един от ШОК В РАЗВИТИЕТО НА ПОЛИ- пациентите). Токсичното въздействие на виОРГАННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ремията, респективно бактериемията, в много ПАЦИЕНТИ С ВИРУСНА ПНЕВМОНИЯ случаи води до засягането не само на белоТоракална Медицина дробната тъкан и развитието на ОРДС, но и Том IV, март 2012, бр.1 до токсична енцефалопатия с развитието на различна по тежест морфологична картина, нерядко завършваща с летален край и конкурираща се с увреждането на белодробния паренхим, като пряка причина за настъпването на ОДН. Изясняването на интимните механизми за развитието на токсикоинфекциозен шок и/ или сепсис и ОРДС, и връзката им с морфологичната картина на фона на продължаващо интензивно лечение е особено важен момент, на базата на който трябва да се основава диагностичното и терапевтично поведение при такива пациенти.

Книгопис: References:

Кореспонденция: д-р Юлиан Ананиев, дм Катедра по Обща и клинична патология, Медицински факултет, Тракийски университет Ул. Армейска 11 Стара Загора, 6000 Correspondence: Julian Ananiev. PhD Dept. of General and clinical pathology Medical Faculty, Trakian University Armeiska str. 11 Stara Zagora 6000 86

Conclusion Demonstrated importance of viral infection for the so-called. anergic reactions, that lead to the superimposition of secondary superinfection in cases of bacterial (three patients) and fungal pneumonia (one patient). Toxic effects of viremia respectively, bacteraemia in many cases lead to affect not only of lung tissue and the development of ARDS, but also lead to toxic encephalopathy with the development of different morphological picture in severity, often ending lethal and competing with the damage of the lung parenchyma as a direct cause of the occurrence of ARF.

Clarifying the intimate mechanisms of development of toxicoinfection shock, and/or sepsis and ARDS, and their relationship with the morphological picture of the background of continuing intensive care is especially important in basis of which diagnostic and therapeutic behavior in these patients should be developed.

1. Диков Ив. Учебник по инфекциозни болести. Знание. София 1998, стр.64-65. 2. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference, Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20:864–874. 3. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001; 29:1303–1310. 4. Asehnoune K, Strassheim D, Mitra S, et al. Involvement of reactive oxygen species in Toll-like receptor 4-dependent activation of Nfkappa B. J Immunol. 2004;172(4):2522-2529. 5. Coopersmith CM, Stromberg PE, Dunne WM, et al. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis. JAMA. 2002;287(13):1716-1721. 6. de Jonge E, Dekkers PE, Creasey AA, et al. Tissue factor pathway inhibitor dose-dependently inhibits coagulation activation without influencing the fibrinolytic and cytokine response during human endotoxemia. Blood. 2000;95(4):1124-1129. 7. Ferguson ND, Frutos-Vivar F, Esteban A, Ferna´ndez-Segoviano P, Aramburu JA, Na´jera L, Stewart TE. Acute respiratory distress syndrome: underrecognition by clinicians and diagnostic accuracy of three clinical definitions. Crit Care Med. 2005; 33:2228–2234. 8. Guo RF, Huber-Lang M, Wang X, et al. Protective effects of anti-C5a in sepsis-induced thymocyte apoptosis. J Clin Invest. 2000;106(10):1271-1280. 9. Hotchkiss RS, Nicholson DW. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):813-822. 10. Kwak SH, Mitra S, Bdeir K, et al. The kringle domain of urokinasetype plasminogen activator potentiates LPS-induced neutrophil activation through interaction with {alpha}V{beta}3 integrins. J Leukoc Biol. 2005;78(4):937-945. 11. Lawson CA, Yan SD, Yan SF, et al. Monocytes and tissue factor promote thrombosis in a murine model of oxygen deprivation. J Clin Invest. 1997;99(7):1729-1738. 12. Matthey MA, Folkesson HG, Verkman AS. Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung. Am J Physiol. 1996;270: L487-L503. 13. Morris GE, Parker LC, Ward JR, et al. Cooperative molecular and cellular networks regulate Toll-like receptor-dependent inflammatory responses. FASEB J. 2006;20(12):2153-2155. 14. Noubir S, Hmama Z, Reiner NE. Dual receptors and distinct pathways mediate interleukin-1 receptor-associated kinase degradation in response to lipopolysaccharide. Involvement of CD14/ TLR4, CR3, and phosphatidylinositol 3-kinase. J Biol Chem. 2004;279(24):25189-25195. 15. R.M. Strieter, S.L. Kunkel, Acute lung injury: the role of cytokines in the elicitation of neutrophils. J. Invest. Med. 1994;42:640–651. 16. Russell JA. Management of sepsis. N Engl J Med. 2006;355(16):1699-1713. 17. Singer M., V. De Santis, D. Vitale, W. Jeffcoate, Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation, Lancet. 2000;364:545– 548. 18. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 20:864–874. 19. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med.2000;342: 1334-1349. 20. Weiland J.E., Davis W.B., Holter J.F., Mohammed J.R., Dorinsky P.M., Gadek J.E., Lung neutrophils in the adult respiratory distress syndrome. Clinical and pathophysiologic significance, Am. Rev. Respir. Dis. 133 (1986) 218–225. 21. Zeerleder S, Schroeder V, Hack CE, et al. TAFI and PAI-1 levels in human sepsis. Thromb Res. 2006;118(2):205-212.

ПрОФ. д-р ПеТър сТеФанОВ дОБреВ in memoriam

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

роден на 08.11.1928 година Починал на 07.01.2012 година Неумолимото време е покрило в забрава много имена и евтина слава в историята. Безсмъртни са само животът и народът, който го украсява с борбите си и труда си. Безсмъртни са и онези, които са отдали целия си живот за здравето на хората. Такъв е проф. Д-р Петър Добрев. Проф. Добрев беше изтъкнат учен с международно известие, с голяма ерудиция и мащабност, създал над 250 научни труда, автор на десетки монографии и учебници по белодробни болести и туберкулоза. Под негово ръководство като директор се създаде и утвърди Научния институт по белодробни болести, и специалността по пневмология и фтизиатрия. В института израснаха и се усъвършенстваха висококвалифицирани научно-преподавателски кадри – професори, доценти и асистенти, които сега ръководят клиниките по белодробни болести в София и страната. Под ръководството на Проф. П. Добрев и екипа му от хабилитирани кадри бяха защитени десетки докторски и кандидатски дисертации на високо научно ниво. Целият си жизнен път проф. Добрев посвети на обучението на студенти, стажанти и специализанти – лекари, на лечението на стотици белодробно болни хора. Голям учен и преподавател, отличен лекар диагностик, изтъкнат ръководител и общественик, проф. Добрев остави ярка следа в медицината и здравеопазването. Поклон пред светлата му памет! Признателни ученици от Специализирана болница по белодробни болести „Св. София” – гр. София.

КраТКа ПредВариТеЛна наУЧна ПрОГраМа – 4Ти наЦиОнаЛен КОнГрес на БъЛГарсКОТО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи, новини 14 – 17 Юни 2012, сОФиЯ Дата

14.06.2012 четвъртък

15.06.2012 Петък

Час

Тема

14:00 – 15:30

S1.1 СИМПОЗИУМ Туберкулозата – настояще и бъдеще на едно старо заболяване – І част

16:00 – 17:00

S1.2 СИМПОЗИУМ Туберкулозата – настояще и бъдеще на едно старо заболяване- ІІ част

17:25 – 17:45

SS1.1 Сателитен Симпозиум АКТАВИС

18:30

Откриване на конгреса. Коктейл.

08:30 – 10:30

ПЛЕНАРНА СЕСИЯ S2.1 СИМПОЗИУМ Хронични обструктивни заболявания на белия дроб – бъдещи предизвикателства

11:00 – 12:30

S2.2 СИМПОЗИУМ Респираторни инфекции – крайъгълен камък в белодробната патология

13:30 – 13:50

SS 2.1 Сателитен симпозиум TEVA

14:00 – 15:20

S2.3 СИМПОЗИУМ Детска Пулмология

14:00 – 15:00 Устни презентации

Фоайе пред зала

PS 1 Постерна сесия PS 2 Постерна сесия Поставяне на постерите

PS 1 Постерна сесия PS 2 Постерна сесия Обсъждане

15:30 - 16:30 SS 2.2 Сателитен Симпозиум CHIESI 16:45 – 17:45 SS 2.3 Сателитен Симпозиум BOERHINGER INGЕLHEIM 18:00 – 19:30 SS 2.4 Сателитен Симпозиум ASTRAZENECA

16.06.2012 Събота

20:30

СОЦИАЛНA ПРОГРАМА Театрална постановка

08:30 – 10:30

S3.1 СИМПОЗИУМ „Пулмонална хипертония – нови алтернативи”

11:00 – 12:30

S 3.2 СИМПОЗИУМ Интервенционална пулмология – Белодробен карцином. Болести на плеврата.

13:15 – 14:15

OP3.1 OP3.2 OP3.3 Устни презентации

14:30– 16:15

Организационно събрание

16:30 – 17:30 SS 3.1 Сателитен симпозиум NOVARTIS 18:00 – 19:30 SS 3.2 Сателитен симпозиум GLAXOSMITHKLINE 20:30 88

Официална вечеря

PS 3 Постерна сесия PS 4 Постерна сесия Поставяне на постерите

PS 3 Постерна сесия PS 4 Постерна сесия Обсъждане

BRIEF ADVANCED SCIENTIFIC PROGRAMME – 4TH NATIONAL CONGERSS OF BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY, 14 – 17 JUNE 2012, SOFIA Date

14.06.2012 Thursday

15.06.2012 Friday

Time

Subject

14:00 – 15:30

S1.1 SYMPOSIUM Tuberculosis – Present and Future of an Old Disease – Part 1

16:00 – 17:00

S1.2 SYMPOSIUM Tuberculosis – Present and Future of an Old Disease – Part 2

17:25 – 17:45

SS1.1 Satellite symposium ACTAVIS

18:30

4th Congress of BRS – Open Ceremony. Welcome Cocktail.

08:30 – 10:30

PLENARY SESSION S2.1 SYMPOSIUM Chronic Obstructive Pulmonary Disease – Future Challenges

11:00 – 12:30

S2.2 SYMPOSIUM Respiratory infections – a milestone in pulmonary pathology

13:30 – 13:50

SS 2.1 Satellite symposium TEVA

14:00 – 15:20

S2.3 SYMPOSIUM Pediatric Pulmonology

14:00 – 15:00 Oral presentation

news BRIEF ADVANCED SCIENTIFIC PROGRAMME – 4TH NATIONAL CONGERSS OF BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY, 14 – 17 JUNE 2012, SOFIA

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Lobby

PS 1 Poster session PS 2 Poster session Posters Placing

PS 1 Poster session PS 2 Poster session Discussion

15:30 - 16:30 SS 2.2 Satellite symposium CHIESI 16:45 – 17:45 SS 2.3 Satellite symposium BOERHINGER INGЕLHEIM 18:00 – 19:30 SS 2.4 Satellite symposium ASTRAZENECA

16.06.2012 Saturday

20:30

SOCIAL EVENT Theatrical Act

08:30 – 10:30

S3.1 SYMPOSIUM Pulmonary Hypertension – New Alternatives

11:00 – 12:30

S 3.2 SYMPOSIUM Interventional Pulmonology – Lung Cancer and Pleural Diseases

13:15 – 14:15

OP3.1 OP3.2 OP3.3 ORAL PRESENTATION

14:30– 16:15

Organizational meeting of BRS

PS 3 Poster session PS 4 Poster session Posters Placing

PS 3 Poster session PS 4 Poster session Discussion

16:30 – 17:30 SS 3.1 Satellite symposium NOVARTIS 18:00 – 19:30 SS 3.2 SS 3.2 Satellite symposium GLAXOSMITHKLINE 20:30

Gala Dinner 89

писма до редакционната диаЛОГ ВърХУ "ФарМаКОЛОГиЧен колегия

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

синерГиЗъМ При ЛеЧениеТО на ОБсТрУКТиВниТе ЗаБОЛЯВаниЯ на БеЛиЯ дрОБ" Уважаема доц. Петрова, Уважаеми колеги от Редакционния съвет на сп. Торакална медицина,

И аз като всички членове на БДББ се отнасям с уважение и чета редовно публикациите в нашия официален журнал. Няколкогодишният ми опит в редактирането и издаването на специализирано списание ме научи, че упоритата редакторска работа свежда до минимум техническите грешки, но винаги се случват макар и малки технически пропуски, които могат да унищожат успеха от добрата работа. Такива технически пропуски са неизбежни и могат да бъдат оправдани. Това, което обаче не трябва да се допуска е публикуването в официалния ни орган на остаряла, неактуална и/или клинически неиздържана (непотвърдена) информация. Подобни пропуски са нежелателни, защото отнемат от доверието на читателя. Вече за втори път правя подобна бележка (първият път беше за материал на д-р Р. Чернева) и си позволявам да направя и тези няколко в качеството ми на председател на БДББ. Имам предвид бр.4 (декември 2011 г.), който успях да прегледам през уикенда и материала в него озаглавен "Фармакологичен синергизъм при лечението на обструктивните заболявания на белия дроб" на С.Сурчева от Катедра по фармакология на МУ-София. В тази статия е написано: 1. На стр. 6 четем: "В процес на проучване са бета2-агонисти за еднократно приложение (продължителност на действие >24 h, indacaterol)" и е цитиран източник от 2008 г. Това е недопустимо, защото въпросният индакатерол е вече на българския пазар и ако колегата фармаколог не знае това, то редакционната колегия е редно да не допуска подобно изречение. 2. Не мога да се съглася с автора (на същата стр.6), който изброява формотерол, салбутамол и салметерол, коментирайки ги в общия контекст, без отчитане на продължителността на тяхното действие . Не става и напълно ясно и къде е мястото на салбутамол и формотерол - при пълните, при парциалните или в някаква група на междинни агонисти? Поставени в този порядък предимствата на едните или другите не могат да се коментират така общо. Това може да обърка клинициста, а нашият журнал се чете предимно от клиницисти. 3. На стр. 7 е написано: "Средство на избор при лечението на астма (имат се предвид кортикостероидите), в последните години те се утвърдиха и при лечението на ХОББ, базирайки се на ролята на възпалението в генезата на това заболяване". Ако една част от тази констатация е вярна, то последната й част не е издържана от гледна точка на научните доказателства! Надявам се, тези бележки да бъдат приети добронамерено от автора и редакционния съвет. Искам да помоля доц. Петрова да препрати този мейл и до г-жа Сурчева, чийто материал съвсем не е лишен от качества и заслужава любопитството ни. Коста Костов Председател на УС на БДББ

Kosta Kostov, MD, PhD, FCCP Head of Clinic of Pulmonology Military Medical Academy 3, G.Sofiyski Str. 1606, Sofia, BG tel: 00359 2 922 6357 fax: 00359 2 922 5684 Cell: 00359 888 231921 e-mail: koro_55@vma.bg web: www.inspiro-bg.com 90

letters to editors

диаЛОГ ВърХУ "ФарМаКОЛОГиЧен синерГиЗъМ При ЛеЧениеТО на ОБсТрУКТиВниТе ЗаБОЛЯВаниЯ на БеЛиЯ дрОБ"

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Уважаема доц. Петрова, Уважаеми членове на редакционния съвет на сп. Торакална медицина, Искам първо да изкажа благодарността си за поканата и възможността да изложа мнението си относно проблем, който независимо от дълголетната употреба на бета2-миметици и кортикостероиди, е актуален и днес с оглед профила на безопастност на тези средства, и постигането на оптимален ефект при пациенти с обструктивни белодробни заболявания. Второ, чрез Вас бих искала да отговоря на писмото на К. Костов, Председател на УС на БДББ, по повод на обзорната статия "Фармакологичен синергизъм при лечението на обструктивните заболявания на белия дроб", чийто автор съм. Приемам за добронамерени конкретните бележки, на които ще отговоря, но не мога да приема квалификации като „остаряла, неактуална и/ или клинически неиздържана (непотвърдена) информация”. Факт е, че и двете групи са добре охарактеризирани, с утвърдено място в терапията на обструктивните заболявания, и без да претендирам за иновации в тази област съм се опитала от позицията на фармаколог да припомня защо днес всички клинични препоръки са за едновременна (не самостоятелна) употреба на тези групи лекарствени средства. В същото време и през 2011г. на международни форуми на пулмолозите (2011 Pittsburgh International Lung Conference), както и в периодичните публикации се коментират въпросите за безопасност на бета2-миметиците, за кортикостероидна резистентност и т.н. (Hanania and Sharafkhaneh, 2011; Rider et al. 2011; Holden et al., 2011; Schmidt and Michel, 2011; Ray et al., 2012; Cazzola et al., 2012; и още много други публикации). Тази засилена изследователска работа и публикационна активност е израз точно на интерес, и актуалност на проблема. Разработването на ултра дългодействащите бета2-агонисти, стремежът да се преодолее стероидната резистентност, съчетаваща и противовъзпалителна активност (PDE4 инхибитори, p38 MAPK инхибитори и IKK2 инхибитори, анти-IgE терапия и др.) най-точно илюстрират тази актуалност. Що се отнася до „клинически неиздържана (непотвърдена) информация”, не мисля, че съм в противоречие с препоръките за лечение според Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, ревизирана 2011г. В този смисъл считането на литература, издавана след 2005г. (едно изключение от 1995г.), за „остаряла” информация не е коректно. Подчертавам „Фармакологичен синергизъм” в заглавието, което определя моето изложение. Целта на статията не е пълно фармакологично охарактеризиране на двете групи (и съответната клинична препратка), а маркиране на моментите, които обуславят проблеми при самостоятелно приложение и механизмите, които илюстрират фармакологичния синергизъм между бета2агонисти и кортикостероиди. В този смисъл коментарът за агонисти/парциални агонисти е с цел разбирането за развитие на десензитация на рецептора и рискът от нежелани ефекти. Във фармокологията се борави с понятия като афинитет и ефикасност (вътрешна активност), които имат конкретен цифров или графичен израз, и дефинират понятието агонист/антагонист. Ще си позволя дословно илюстриране: 1.0

Response

0.8

Partial agonist Full agonist

0.6 0.4 0.2 0.0 -10

-8 -6 log (Full agonist or partial agonist)

TABLE 1. Intrinsic efficacies of some commonly used β-agonists* Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 1353–1358, 2002 Drug Isoproterenol, epinephrine† Fenoterol† Formoterol‡ Albuterol† Dobutamine† Salmeterol§ Ephedrine†

Intrinsic Efficacy (%) 100.0 42.0 20.0 4.9 2.5 < 2.0 1.1 91

писма до редакционната диаЛОГ ВърХУ "ФарМаКОЛОГиЧен колегия

Торакална Медицина Том IV, март 2012, бр.1

синерГиЗъМ При ЛеЧениеТО на ОБсТрУКТиВниТе ЗаБОЛЯВаниЯ на БеЛиЯ дрОБ"

В този смисъл парциалните агонисти се различават помежду си и изречението „Адреналинът е агониста с най-висока вътрешна активност (пълен агонист), последван от формотерол, салбутамол и салметерол, който е с най-ниска ефикасност (парциалнИ агонистИ)”, би било по-коректно. Разликите в настъпването и продължителността на ефекта на отделните бета2-агонисти са достатъчно познати и експлоатирани в клиниката, за да бъдат коментирани отново. Бих искала отново да застана зад изречението "В процес на проучване са бета2-агонисти за еднократно приложение (продължителност на действие >24 h, indacaterol)". Да, indacaterol е регистриран у нас и е посочен, но освен него съществуват Carmoterol, Olodaterol (BI-1744 CL), Vilanterol trifenatate (GW642444M), PF-00610355 – всеки от тях в различен етап на проучване, ненавлезли в клиничната практика у нас. Искам да поясня, че с регистрацията на един продукт (2009г. в Европа за конкретния случай) неговото проучване не приключва, а именно етапът на постмаркентигови проучвания е решаващ за определяне на ефективността и безопасността му. Цитираното от г-н Костов изречение илюстрира навлизането на нова група бронходилататори, с потенциал за ефикасност и безопасност, които трябва да се доказват при конкретни клинични индикации, а не дискутира регистрацията на един или друг продукт. Що се отнася за цитираната статия от 2008г., смятам, че е коректно да бъде посочен източникът, който ползвам за информация за фармакологичната и клинична характеристика на indacaterol и в този смисъл не ми е напълно ясно възражението. И накрая последното възражение, чиято аргументация също не ми е ясна - "Средство на избор при лечението на астма (имат се предвид кортикостероидите), в последните години те се утвърдиха и при лечението на ХОББ, базирайки се на ролята на възпалението в генезата на това заболяване (...) Ако една част от тази констатация е вярна, то последната й част не е издържана от гледна точка на научните доказателства!” – Кое не е издържано от гледна точка на научните доказателства – че кортикостероиди се ползват при лечение на ХОББ? Да, те не са така ефективни както при астма, имат нежелани ефекти, същестува кортикостероидна резистентност, но въпреки това именно комбинирането с LABA превантира екзацербациите и дава малкото, но все пак благоприятни ефекти при някои пациенти. Независимо от противоречивите данни от метаанализи (2011г.), кортикостероидите се прилагат, в очакване на по-ефективни средства. А може би, изразеното несъгласие е свързано с ролята на възпалението в развитието и протичането на ХОББ? Патогенезата на това заболяване е обширна и дискутабилна тема – при всички интерпретации за нетипично възпаление, за автоимунна компонента, за предимна локализация на възпалителния процес, все пак възпаление е ключова дума в несъмнено многофакторната генеза на заболяването. И в тази насока са многото разработки за потенциални механизъм-насочени средства (CXCR2 антагонисти, MMP-9 инхибитори, PDE4 инхибитори, засега са спрени проучванията за блокери на TNF, но инфламаторни цитокини си остават таргет в тази насока). В тази връзка за мен ще бъде любопитно да науча какви научни доказателства визира г-н Костов. С уважение: Славина Сурчева

диаЛОГ ВърХУ "ФарМаКОЛОГиЧен синерГиЗъМ При ЛеЧениеТО на ОБсТрУКТиВниТе ЗаБОЛЯВаниЯ на БеЛиЯ дрОБ"

letters to editors

Thoracic Medicine Volume IV, March 2012, Issue 1

Благодаря за изчерпателния отговор. За всички, които са прочели моето писмо и са на нивото на съвременната пулмология е ясно какво съм имал предвид във възражениата си към материала на доц. С.Сурчева. Нямам намерение тепърва да доказвам, че моето възражение е свързано изключително с: 1. Цитирането на индакатерол като препарат в разработка, без да визирам други средства от същата група, което е известно на изкушените, които следят олитературата за научните проучвания. 2. Опазил ме Бог да отричам използването на ИКС в съвременната терапия на ХОББ. Визирах преувеличените констатации за тяхното противовъзпалително действие при ХОББ (т. 3 на моето възражение - последната част на цитата от статията). Който е готов да прочете писмото ми още веднъж, ще бъде убеден в това. За всички тези мои възражения има достатъчно литература и ако съм прозвучал твърде остро, то има и причина за какво да се замисли авторът - доц. С. Сурчева. Подобна статия не би била приета без съответните редакционни бележки в едно списание на специализирана гилдия, чийто проблеми се засягат в материала. Това е и опит да подскажа, че не трябва да се приемат статии без съответните рецензии и бележки на редакционния съвет. Бих бил любопитен да ми се предложат рецензиите по статията, а не уклончивият и до голяма степен некоректен и обиколен отговор на доц. С.Сурчева. На нейно място аз бих благодарил за вниманието, което съм отделил на материала и бих благодарил за коректните бележки. Това е нормалната етика на общуване, която е приета в добрите практики. За съжаление, един от проблемите на здравната ни система е, че сме твърде суетни в научната си продукция и не правим разлика между "принос в българската наука и български принос в науката". С уважение, Коста Костов ПС. Надявам се, доц. Д.Петрова да публикува цялата хронология на тази кореспонденция, включително и тази моя реплика!

иЗисКВаниЯ КъМ INSTRUCTIONS TO аВТОриТе AUTHORS За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описаThe Thoracic Medicine is the official journal of the Bulgarian Respiratory ние на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Society. The Journal publishes papers in Bulgarian and in English including reviews, original articles, case presentations, and letters to the editor. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис Text, tables and figures should be submitted in electronic manuscript (на носител или в електронно писмо) на български и английски език, (the copy or electronic mail) in Bulgarian and in English, made with a word изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават processing program Word. Figures should be submitted in the format, .tif or във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите .jpg. Furthermore, included in electronic text, figures should be provided as трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните separate files. статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните The volume of review articles should not exceed 15 standard pages, of статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници original articles – 10 pages, and submitted clinical cases – 7 pages (30 lines, (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). 69 – 66 characters per line, A4). Under the title of each publication the names Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, of the authors as follows: initial of the first name and surname. Institution of както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се место- work of the authors must be indicated. If authors are from more than one работата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една инсти- institution, the names are marked with a number index. туции, имената се маркират с цифров индекс. All publications must be accompanied by a summary in Bulgarian and in Всички статии задължително се придружават от резюме на български English which is restricted to 250 words, and up to 6 keywords. и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. The structure of each article must include the following six sections: Структурата на всяка оригинална статия задължително включва след- introduction, aim, material and methods, discussions and conclusions. ните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и References should include up to 40 literature sources for reviews and up заключение (изводи). to 20 for original articles, in alphabetical order, with authors names quoted Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни as the original title, and reference number should be marked with Arabic статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като numeral. имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният References should be quoted as follows: номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. • article quote: Author (last name, first name initials). Article title. Journal Библиографските източници се цитират по следния начин: title (abbreviated by Index Medicus). Year. Volume. Issue. Pages (from-to) * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). • book quote: Author. Book title. Publishing house. Place of publishing. Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Year of publishing. Pages. Medicus), година, том, брой, страници (от-до). • monography quote: Author. Chapter title. Monography title. Publishing * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаhouse. Place of publishing. Year of publishing. Pages. ване, година на издаване, страници. At the end of the manuscript a corresponding address is required, * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. containing first author’s name, post code and e-mail, telephone and fax Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. number. Authors should attach a declaration, that the provided article is not В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за published or submitted for printing in other journal. кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и елекManuscripts won’t be sending back to authors. The publisher doesn’t pay тронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, honorarium. че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Тел./ Факс: 0887 250 037

Submissions shall be sent to: Chief Editor: assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska" “st. Georgi Sofiiski” str. Sofia 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Tel.: +359887 250 037

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society

Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia

ISSN 1313-9827 Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова

Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD

Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Джи Еф 1 ЕООД