Issuu on Google+

СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНОСЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА ЧАСТ I I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ С БТЕ СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА, ПРИДОБИТИ В ОБЩЕСТВОТО ГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER Том II 2010 брой 3

ISSN 1313-9827

1


съдържание тема на броя

СВЕТОВЕН ДЕН НА СПИРОМЕТРИЯТА – 14.10.2010 г. Всеки 10 българин е с вентилаторно нарушение

стр. 4

СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА

стр. 6

Д. Стефанова

обзори

МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА стр. 13 Р. Чернева, О. Георгиев, Д. Петрова, Е. Манов

МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ Р. Чернева, Д. Петрова, О. Георгиев, Е. Манов стр. 22 ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

стр. 29

М. Енчева, К. Костов

оригинални статии

МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОфОЛАТ РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ С БТЕ стр. 38 E. Викентиева, Д. Петрова, О. Георгиев, Д. Османлиев, А. Савов, А. Носиков, М. Балева

СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) стр. 44 Д. Петкова, Й. Йотов, Д. Паскалев, Б. Банова, Н. Ушева

фАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНфЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА, ПРИДОБИТИ В ОБЩЕСТВОТО стр. 52

случаи от клиничната практика велики личности в медицината 2

П. Глоговска, Я. Иванов, П. Христова, П. Павлов, Ц. Попова, Е. Борисова

ГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER

стр. 58

Д. Генов, П. Симеонов, Е. Паскалев, Т. Тодоров, В. Пенчева, Д. Петрова

RENE LAËNNEC (1781 - 1826) И АУСКУЛТАЦИЯТА

стр. 63

Д. Паскалев, Д. Петкова

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР Д. Паскалев, А. Кирчева, Д. Петкова, Д. Радойнова

стр. 70


CONTENTS WoRLd dAy oF spIRoMETRy - 14.10.2010 EACH 10-TH BuLGARIAN HAs A vENTILAToRy dIsoRdER ModERN AspECTs oF dIAGNosIs ANd TREATMENT oF MuLTIdRuG REsIsTANT TuBERCuLosIs

р. 4 р. 6

editorials

D. Stefanova

MoLECuLAR MECHANIsMs oF CARdIovAsCuLAR dIsEAsE IN pATIENTs WITH osAHs – THE RoLE oF oXIdATIvE sTREss ANd INFLAMMATIoN – pART I THE oXIdATIvE sTREss – A CoMMoN LINK р. 13

reviews

R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov

MoLECuLAR MECHANIsMs oF CARdIovAsCuLAR dIsEAsE IN pATIENTs WITH osAHs – THE RoLE oF oXIdATIvE sTREss ANd INFLAMMATIoN – pART IІ THE oXIdATIvE sTREss ANd THE INFLAMMATIoN – vICIous CIRCLE R. Cherneva, D. Petrova, O. Georgiev, E. Manov р. 22 dIAGNosTIC MANAGEMENT oF soLITARy puLMoNARy NoduLEs

р. 29

M. Encheva, K. Kostov

C677T poLyMoRpHIsM oF THE METHyLENTETRAHydRoFoLATE REduCTAsE GENE ANd pLAsMA HoMoCysTEINE LEvELs IN pATIENTs WITH pTE р. 38

original articles

E. Vikentieva, D. Petrova, O. Georgiev, D. Osmanliev, A. Savov, A. Nosikov, M. Baleva

sEXuALITy IN pATIENTs WITH sLEEp RELATEd BREATHING dIsoRdERs

р. 44

D. Petkova, Y. Yotov, D. Paskalev, B. Banova, N. Usheva

pHARMACoECoNoMIC EsTIMATIoN oF THE CosT oF THE AMBuLAToRy ANd HospITAL TREATMENT oF pATIENTs WITH CoMMuNITy ACQuIREd REspIRAToRy TRACT INFECTIoNs P. Glogovska, Y. Ivanov, P. Hristova, P. Pavlov, T. Popova, Е. Borissova

WEGENER‘s GRANuLoMATosIs

р. 52 р. 58

case presentations

р. 63

great persons in medicine

D. Genov, P. Simeonov, Е. Paskalev, Т. Тodorov, V. Pencheva, D. Petrova

RENE LAËNNEC (1781 - 1826) ANd AusCuLTATIoN D. Paskalev, A. Kircheva, D. Petkova, D. Radoinova

MEdICAL HIsToRy CALENdAR D. Paskalev, D. Petkova, D. Radoinova

р. 70 3


сВеТОВен ден на сПирОМеТриЯТа – 14.10.2010 г. Всеки 10 българин е с ВенТилаТОрнО нарушение Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Кампанията се стреми да генерира социална, политическа и икономическа подкрепа за превенция и лечение на белодробните болести, и да насърчи дълготрайно държавното и частното финансиране за изследвания на белодробните болести и научни разработки. Необходимо е уеднаквяване на поведението, диагностично и терапевтично, при белодробните болести с цел намаляване на заболеваемостта и смъртността от тях. 550 европейци загиват от предотвратими белодробни заболявания всеки ден. Прогнозира се, че заболяванията на белия дроб, ще заемат трето място като «глобален убиец» през 2020 г. Кулминацията на проявите свързани с Годината на белия дроб беше Световния ден на спирометрията (14.10.2010г.). Европейско лице на кампанията е Кристияно Роналдо, футболната звезда на Реал Мадрид. Патрон на кампанията «ЗДРАВЕ ЗА БЕЛИЯ ДРОБ 2010» в България е Международната кампания „2010: Година на г-жа Йорданка Фъндъкова, кмет на гр. София. белия дроб” е инициатива на Форума на интер- Тя откри Световния ден на спирометрията в националните респираторни общества (FIRS). София и първа изследва функцията на белия си дроб. Тя има за цел да: • Представи проблемите и заболяванията на белия дроб; • Увеличи отпусканите средства за изследвания на белодробното здраве; • Развие и приложи мерки за превенция на белодробните заболявания; • Диагностицира и лекува в ранен стадий заболяванията на белия дроб; • Изследва нови диагностични средства и медикаменти за лечение на белодробните заболявания; • Насърчи програми за лична грижа за белодробното здраве (вкл. борба с тютюнопушенето, хигиена, използване на защитни средства, профилактика – противогрипни ваксини и др.). 4


Във вторник, 14 октомври се осъществиха спирометрични изследвания на 547 публични места в 34 Европейски страни. Световният ден на спирометрията се проведе и в други 148 места по целия свят. Общо 51 851 европейци изследваха белодробната си функция. Спирометрични измервания осъществиха и 1928 българи в осем града – София, Варна, Пловдив, Стара Загора, Плевен, Русе, Видин и Троян (Табл.1). Бяха открити 212 случая с отклонения, което е 11% от всички изследвали се. Този процент е съпоставим с резултатите от епидемиологични проучвания в други страни. Таблица 1. Разпределение на изследваните 1928 българи по центрове. Центрове

Изследвани

С отклонения

София

383

29

Пловдив

249

29

Варна

380

25

Плевен

145

32

Стара Загора

148

28

Русе

354

17

Видин

221

41

Троян

48

11

Болшинството от случаите с отклонения (91%) са с леки и умерени нарушения (Табл.2). Този резултат е получен „на терен”, а не в лекарските кабинети, където биха се насочили вече диагностицирани пациенти. Таблица 2. Разпределение на случаите с отклонения по тежест. Тежест

FEV1/FVC

FEV1% предв.

Лека

≤ 0.7

≥80

FEV1% предв. 87

Умерена

≤ 0.7

50-80

106

Тежка

≤ 0.7

30-50

18

Много тежка

≤ 0.7

<30

1

В обобщение: Резултатите от Световния ден на спирометрията в България демонстрират, че всеки 10-и българин е с вентилаторно нарушение. Ранното откриване на нарушенията в дихателната функция чрез скринингови изследвания би дало възможност за ефективна профилактика и лечение на белодробните заболявания.

Кореспонденция: Доц. д-р Владимир Ходжев д.м. Клиника по пулмология УМБАЛ”Св.Георги” Пловдив

5


тема на броя

съВреМенни асПекТи на диагнОЗа и леЧение на МулТиреЗисТенТнаТа ТуберкулОЗа

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Поради големия интерес от страна на белодробните специалисти, в тема на броя доцент д-р Донка Стефанова, УСБАЛБ „Св. София“, София, с повече от петнайсет годишен опит в диагнозата и лечението на мултирезистентната туберкулоза, представя част от материалите публикувани в „Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза“ МЗ, 2010, като член на авторския колектив.  Отредакционнатаколегия

6

Историята на туберкулозното заболяване показва, че 19-ти век бележи успехи в епидемиологията, патогенезата и диагнозата на туберкулозата. В средата на 20-ти век се поставя началото на истинската химиотерапия с откриването на Стрептомицина, а след това се появяват много противотуберкулозни лекарства – ПАСК, Изониазид, аминогликозиди, Биомицин, Капреомицин, Пиразинамид, Циклозерин и Етамбутол. Най-значителен успех е откриването на Рифампицина (1963) и надеждата, че туберкулозата ще бъде ерадикирана. За съжаление, повече от половин век не са лицензирани нови противотуберкулозни лекарства. Още в хода на изпитанията на новите лекарства M. tuberculosis показа резистентност към различни медикаменти, коeто компрометира лечението и Националните туберкулозни програми. Тези малки вариации в чувствителността са предимно към медикаментите от първи ред. Crofton и Mitchison (1948) за пръв път съобщават за лекарствено устойчива ТБ скоро след въвеждането на Стрептомицина. След 1990г. с помощта на UATLD започна глобален проект за проучване на резистентността. Той е основан на мрежа от референтни лаборатории, имащи за цел да определят нивото на резистентността във всички страни, използвайки сравнима методология (1, 7). Днес трансмисията на цир-

кулиращите резистентни, вирулентни туберкулозни щамове е с висок темп. Досега са регистрирани приблизително 50 милиона души с M. tuberculosis, устойчив поне на един от стандартните туберкулостатици. Най-голяма резистентност е регистрирана в Индия, Китай, Русия и Балтийските страни. Ежегодно се наблюдават около 500 000 нови случаи (по данни на СЗО). България е сред 23 страни с високо бреме на резистентност. Включени са “случаите на повторно лечение, неуспех от лечението, рецидиви и лечение след прекъсване”. Първичната резистентност е 9.4%, а 37% е вторичната резистентност. Предвид глобализацията и международните пътувания, всички страни са с потенциален риск от резистентност. У нас 67 души са новорегистрираните болни с мултирезистентност за година (4). Не може да се определи инфекцираността с мултирезистентни туберкулозни бактерии, тъй като туберкулиновият кожен тест не различава устойчивите щамове от чувствителните. Видове лекарствена резистентност Монорезистентност – резистентност към един противотуберкулозен лекарствен продукт от първи ред (най- често към Стрептомицин и Изониазид).


2. Към ферментния синтез; 3. Спонтанни хромозомни мутации, но те са обикновено към един медикамент. СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ Резистентността към M. Tuberculosis е амп- НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ лификация на спонтанните мутации в гена на НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА туберкулозния бактерий. Амплификацията е ТУБЕРКУЛОЗА процес, в резултат на който при болни, инфецирани с устойчиви щамове (макар и към един препарат) се развива допълнителна устойчивост към други препарати и изходът е неуспех Tоракална Медицина Том II, ноември 2010, бр.3 от лечението. ПРОГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ ЗА MdR ПРИ НОВООТКРИТИ БОЛНИ • Остро клинично начало, интоксикация и прогресиращ ход • Сливане на огнища и склонност към образуване на каверни (Фиг. 1) • Усложнения от съпътстваща неспецифична флора с устойчивост към аминогликозиди • Масивно бацилоотделяне или липса на конверсия след 4-я месец. • Нарушен клетъчен имунитет • Отсъствие на ефект от проведеното едномесечно лечение • Контактни на МДР и развили активна туберкулоза, при наличие на един от прогностичните критерии. Тези болни се насочват за тест за лекарствена чувствителност (ТЛЧ). Стандартната химиотерапия може да предпази, но не може да се справи с резистентността, затова е необходимо ранното й определяне. Методи за изследване на лекарствена чувствителност • Пропорционален метод; • BACTEC 460® радиометричен метод; • BACTEC 960® флуорометричен метод – експресна изолация на култура и определяне чувствителността към Пиразинамид; • MGIT® (Mycobacterium Growth Indicator Tube) – течна хранителна среда, съдържаща Middlebrook 7Н9 бульон – по-висока чувствителност от средата LoevensteinJensen, съкращаване времето за позитивиране на културите до 14 дни. Задължително се инокулират една твърда и една течна хранителна среда. Използват се и бързи тест методи за определяне на лекарствената чувствителност. Те представляват молекулярни техники, които откриват генетичните детерминанти на резистентността. При липса на такива, подходящи са течни (агарови) и други валидирани среди. Тестът за лекарствена чувствителност (ТЛЧ) се получава в рамките на 1-2 дни. Бързите тестове за лекарствена монорезистентност са също полезни. Най-често прилаганият тест е към Рифампицин, най-силен противотуберкулозен лекарствен продукт в режимите с медикаменти от първи ред. Той е предиктор за наличие на МДР, тъй като найчесто се съпътства от резистентност към Изониазид (6, 7, 11).

тема на броя

фиг. 1. Рентгенов образ на туберкулоза при пациент с MDR.

Полирезистентност – към два или повече лекарствени продукти от първи ред, но не и към Изониазид и Рифампицин едновременно. Мултирезистентност (MdR) има, когато се установи такава най-малко към двата основни туберкулостатици – Изониазид и Рифампицин. Пациентът не може да отговори на лечение с препарати от първи ред. Екстензивна резистентност (XdR-TB) – трябва да се разглежда като извънредна ситуация. Дефинира се като MDR с резистентност към флуорохинолони и най-малко към един от инжекционните аминогликозиди – Амикацин, Капреомицин и Канамицин. Досега в България не е регистриран случай с XDR-TB. Традиционно резистентността се разделя на първична и вторична. Първичната резистентност се установява при болни, при които няма анамнеза за провеждано туберкулостатично лечение. Заразяването става с лекарствено-резистентни щамове. Спонтанната първична резистентност е по-ниска. При култириване на M. Tuberculosis на 103-104, само единични бактерии са мутирали и показват резистентност. При провеждане на адекватна химиотерапия не възникват проблеми. Вторичната резистентност е придобита. Неадекватното лечение, обаче, води до селекция на мутирали бактерии. Тя се развива, когато е провеждано лечение с неефективни комбинации или преждевременно прекъсване на лечението, при недостатъчен контрол по време на продължителната фаза, при неритмично снабдяване с туберкулостатици и при недостатъчно развита микробиологична лабораторна мрежа (1, 5, 8). Биологични механизми на резистентност на микобактериите: 1. Към липидите на клетъчната стена;

7


тема на броя СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА

Tоракална Медицина Том II, ноември 2010, бр.3

Табл. 1 Алтернативен метод за групиране на противотуберкулозните лекарствени продукти.

Група

Лекарствени продукти

Група 1 – Перорални противотуберкулозни ле- Изониазид (H); Рифампицин (R); Етамбутол (E); карствени продукти от I ред Пиразинамид (Z); Рифабутин (Rfb) Група 2 – Инжекционни аминогликозиди

Канамицин (Km); Амикацин (Am); Капреомицин (Cm); Стрептомицин (S)

Група 3 – Флуорохинолони

Моксифлоксацин (Mfx); Левофлоксацин (Lfx); Офлоксацин (Ofx)

Група 4 – Бактериостатични лекарствени проду- Протионамид (Pto); Циклозерин (Cs); кти от II ред Пара-аминосилицилова киселина (PAS) Група 5 – Противотуберкулозни лекарствени Клофазимин (Cfz); Линезолид (Lzd); продукти с неясна ефикасност (не се препоръчват Амоксицилин/Клавуланова киселина (Amx/Clv); от СЗО за рутинно прилагане) Имипенем/Циластатин (Ipm/Cln); висока доза Изониазид; Кларитромицин(Clr) Табл. 2 Dозиране на противотуберкулозните лекарства за възрастни въз основа на телесното тегло. Телесно тегло

Лечение

(лекарствен продукт, съкращение) (лекарствена форма)

< 33 кг

33-50 кг

51-70 кг

> 70 кг (и максимална доза)

ГРУПА 1: Перорални противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред Изониазид (H) (100 mg) Рифампицин (R) (150, 300 mg) Етамбутол(E) (250 mg) Пиразинамид(Z) (500 mg)

4-6 mg/kg дневно или 8-12 mg/kg 3 пъти седмично

200-300 mg дневно или 450-600 mg 3 пъти седмично

300 mg дневно или 600 mg 3 пъти седмично

300 mg дневно или 600 mg 3 пъти седмично

10-20 mg/kg дневно

450-600 mg

600 mg

600 mg

25 mg/kg дневно

800-1200 mg

1200-1600 mg

1600-2000 mg

30-40 mg/kg дневно

1000-1750 mg

1750-2000 mg

2000-2500 mg

ГРУПА 2: Инжекционни противотуберкулозни лекарствени продукти Стрептомицин(s) (флакон 1 g)

15-20 mg/kg дневно

500-750 mg

1000 mg

1000 mg

Канамицин (Km) (флакон 1 g)

15-20 mg/kg дневно

500-750 mg

1000 mg

1000 mg

Амикацин (Am) (флакон 1 g)

15-20 mg/kg дневно

500-750 mg

1000 mg

1000 mg

Капреомицин (Cm) (флакон 1 g)

15-20 mg/kg дневно

500-750 mg

1000 mg

1000 mg

Офлоксацин(ofx) (200, 300, 400 mg)

15-20 mg/kg дневно

800 mg

800 mg

800-1000 mg

Левофлоксацин (Lfx) (250, 500 mg)

7.5-10 mg/kg дневно

750 mg

750 mg

750-1000 mg

Моксифлоксацин (Mfx) (400 mg)

7.5-10 mg/kg дневно

400 mg

400 mg

400 mg

ГРУПА 3: Флуорохинолони

ГРУПА 4: Бактериостатични перорални противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред Етионамид (Eto) (250 mg)

15-20 mg/kg дневно

500 mg

750 mg

750-1000 mg

Протионамид(pto) (250 mg)

15-20 mg/kg дневно

500 mg

750 mg

750-1000 mg

Циклозерин (Cs) (250 mg)

15-20 mg/kg дневно

500 mg

750 mg

750-1000 mg

150 mg/kg дневно

8g

8g

8-12 g

pAs - прахчета (4g)

Забележка: Дозирането може да се различава в зависимост от лекарствената форма и указанията на производителя: да се провери дозата, която се препоръчва от производителя.

ГРУПА 5: Противотуберкулозни лекарствени продукти с неясна ефикасност или неясна роля при лечението на MDR-TB (не се препоръчват от СЗО за рутинно прилагане). Клофазимин (Cfz)

Обичайната доза за възрастни е 100 mg дo 300 mg дневно.

Линезолид (Lzd)

Обичайната доза за възрастни е 600 mg два пъти дневно.

Амоксицилин/ Клавуланова киселина (Amx/Clv) Имипенем/Циластатин (Ipm/Cln) Кларитромицин (Clr) Висока доза Изониазид (H)

8

Нормалната доза за възрастни е 875/125 mg два пъти дневно или 500/125 mg три пъти дневно. Обичайната доза за възрастни е 500-1000 mg венозно на всеки 6 часа. Обичайната доза за възрастни е 500 mg два пъти дневно. 16-20 mg/kg дневно.


Ранното откриване на DR-TB и започването на съответно лечение са важни фактори за успешен изход от лечението. Лечението на MDR е продължително, с години, скъпо, трудно, съпроводено със странични явления към медикаментите и невинаги е гарантирано с успех. Случаите с MDR отговарят незадоволително на съкратения курс на лечение и се нуждаят от лечение от 24 до 36 месеца с режими, включващи резервни противотуберкулозни препарати. Докато трае бацилоотделянето болните са в задължителна изолация в стационарна обстановка (6, 9, 10, 11). Цели на лечението • Излекуване на болните • Прекратяване предаването на инфекция • Намаляване на тежки усложнения • Предотвратяване на смъртен изход Стратегии за лечение • Стандартизирано лечение – при лечение на пациенти с голяма вероятност за МДР, като се използват данни от ТЛЧ на представителна популация пациенти, на което се базира лечението. Всички пациенти в дадената група получават един и същи режим. Стандартизираните методи освен потенциалните преимущества могат да доведат до амплифициращ ефект (Табл.1, Табл.2, Фиг. 2). • Емпирично лечение – всеки режим се изгражда индивидуално според данните за предшестващо туберкулостатично лечение и също се вземат предвид данните от ТЛЧ на представителна популация пациенти. • Индивидуализирано лечение след получаване на резултати от ТЛЧ и данните за предшестващо лечение с туберкулостатици. Тъй като досега у нас не е провеждан drug resistance surveillance, лечението се провежда със стандартен емпиричен режим (2, 3, 10). Преди запозване на лечението е необходимо: • Подписване на информирано съгласие от болния • Лечението трябва да се базира на тест за лекарствена чувствителност (ТЛЧ), потвърден от Националната Референтна Лаборатория по туберкулоза (НРЛ). А след това се вписва всяка ежедневна доза в „Карта за лечение на Категория ІV”, резултатите от микробиологичните изследвания и измененията в лечебния режим. За пациентите с МДР се води специален регистър и се провежда кохортен анализ на 24-я и 36-я месец от лечението. В България на 01.10.2009 се започна стандартизирано, емпирично лечение на първата кохорта (2, 4, 6, 8, 10, 11). Така наречените препарати от втори ред (резервни) необходими за лечението на МДР

представляват разнородни групи средства с две особености: умерена активност по отношение на M. Tuberculosis и висок потенциал за развитие на странични ефекти.

тема на броя СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА

Общи принципи за лечение на MdR и изработване на лечебен режим Принципите на лечение са в съответствие с Guidelines for the programmatic management of drug resistance tuberculosis 2006 и Методично Tоракална Медицина указание за терапевтично поведение при ре- Том II, ноември 2010, бр.3 зистентна туберкулоза (2, 6, 8, 10, 11). Лечебният режим в началната фаза трябва да включва поне 4 лекарствени продукта от втори ред и препарати от първи ред при запазена чувствителност към тях (включително инжекционен препарат и флурохинолон). В продължителната фаза е необходимо намаляване броя на лекарствените препарати – да бъдат включени поне три от най-активните и най-добре поносими лекарства (Табл.3). Използват се най-ефективни съчетания на препаратите със синергично действие върху туберкулозния бактерий, но те са с умерена активност и висок потенциал за странични ефекти. • Анамнеза и история на туберкулозното заболяване – година на начална диагноза, предшестващо лечение (включвани ли са аминогликозиди и флуорохинолони в терапевтичната схема) и изход от него, микробиологични резултати, странични реакции, хирургическо лечение, съпътстващи заболявания, алергии и др. • Режимите трябва да съдържат поне 5 лекарствени продукти със сигурна или почти сигурна ефикасност. • Максимална доза за препарати от първи ред, към които е запазена чувствителността. • При благоприятно протичане, Пиразинамидът може да се спре след приключване на инжекционната фаза. • Пиразинамид може да се използва по време на цялото лечение, ако се прецени, че е ефикасен, поради наличието на хронично възпаление на белите дробове. фиг. 2 Фармакологично действие на туберкулостатиците от втори ред:

9


тема на броя СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА

Tоракална Медицина Том II, ноември 2010, бр.3

Таблица 3 Препоръчителни стратегии за изработване на лечебен режим при различни ситуации при подозирана МДР. Група от пациенти Нов пациент с активна ТБК

Пациент с неуспех от лечението в Категория I

Предварителни данни за резистентност

Препоръчителна стратегия

Резистентност рядка до умерено честа сред новите случаи

Започва се лечение в Категория I • ТЛЧ поне за H и R, при неуспех от лечение в Категория І • За предпочитане са бързите техники

Честа резистентност

• ТЛЧ за H и R на всички пациенти • Режим от Категория Iv при DR-TB.

Нисък процент имат MDR-TB. Резистентността към II ред е рядка.

• ТЛЧ поне за H и R на всички пациенти • Започване на лечение в Категория II • Режим от Категория IV при DR-TB.

Висок процент имат MDR. Резистентността към II ред е рядка.

• ТЛЧ към H и R на всички пациенти. • Започване на лечение в Категория Iv: IA-FQ-два медикамента от Група 4- +/-Z

Висок процент от неуспехите в Кат. I с MDR. Резистент-ността към II ред е честа.

• Провеждане на ТЛЧ към H, R, IA, FQ • Започване на лечение в Категория Iv: IA-FQ-три лекарствени продукти от Група 4- +/-Z

Пациент с неуспех от лечение- Висок процент от неуспехите в Кат.II имат MDR. то в Категория II Резистентността към II ред е рядка.

• ТЛЧ поне към H и R • Започване на лечение в Категория Iv: IA-FQ-два лекарствени продукта от Група 4- +/-Z. • Режимът се приспособява според ТЛЧ

Висок процент от неуспехите в Кат. II имат MDR. Резистентността към II ред е честа.

• ТЛЧ към H, R, IA, FQ • Започване на лечение в Категория Iv: IA-FQ-три лекарствени продукти от Група 4- +/-Z

Пациент с рецидив(повторно лечение ?)

MDR в тази група от пациенти е ниска до умерена

• ТЛЧ поне към H и R • Започване на лечение в Категория II, • Режим от Категория Iv при DR-TB.

Контактен с МdR, с активна туберкулоза

Близък контакт

• Бърза диагноза с ТЛЧ • Започване на лечение в Категория Iv

Случаен контакт

• Бърза диагноза с ТЛЧ към Н и R • Започване на лечение в Категория I

Чувствителност към един FQ и IA

• Лечение в Категория IV: IA-FQ-два лекарствени продукта от Група 4- +/-Z

С резистентност към аминогликозид.

• Лечение в Категория Iv: IA-FQ-три лекарствени продукти от Група 4- +/-Z • Използване на друг аминогликозид

Резистентност към FQ

• Лечение в Категория Iv: IA-FQ-три лекарствени продукти от Група 4- +/-Z.

Пациент с документирана MdR

Пациент с неуспех от лечение- Умерена до висока честота на XDRто в Категория Iv

• ТЛЧ за IA и FQ • Лечение в Категория IV за ХDR-TB. • Лечебен режим според ТЛЧ

Пациент с XdR

• Лечение в Категория IV за ХDR-TB

Резистентност-H, R, IA,FQ

Табл. 4 Мониториране в процеса на лечение. Мониториране и оценка

Препоръчителна честота

Експертна оценка

Веднъж месечно до конверсия, след това на 2–3 месеца

От прилагащ DOT

При всяка среща при прякото наблюдение

Микроскопско и културелно изследване

Ежемесечно до края на лечението.

Тегло

Преди началото на лечението и ежемесечен контрол

ТЛЧ

Изходни резултати, а след това - ТЛЧ на 3 месеца.

Rö на гръден кош

В началото на лечението, а след това на всеки 6 месеца

Серумен креатинин*

Ежемесечно при приложение на инжекционен продукт.

Серумен калий*

Ежемесечно при приложение на инжекционен продукт.

Тиреотропен хормон (TSH)

На всеки 6 месеца, ако се приема Pto и/или PAS; ежемесечно мониториране за хипотиреоидизъм.

Чернодробни серумни ензими

Мониториране на 1–3 месеца при пациенти, получаващи Z или при пациенти с риск за хепатит.

Скрининг за HIV

В началото на лечението, повторно при необходимост

Тест за бременност

Преди началото на лечението, повторно при необходимост

Хемоглобин и брой бели кръвни клетки

Ако пациентът приема Линезолид, да се наблюдава ежеседмично в началото, а след това ежемесечно.

Липаза

При панкреатит или на лечение с Линезолид-D4T, ddI,ddС

Ниво на млечна киселина

При пациенти на Линезолид или ART

* На три седмици при пациенти с HIV, захарен диабет и други високорискови пациенти

10


фиг. 3 Най-чести странични реакции при лечение на MDR. тревожност

прояви на психоза

сърцебиене

мускулни крампи

суицидни мисли

периферна невропатия

СЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА

Най-чести нежелани реакции

нарушения на слуха

гадене

повръщане

• Всяка доза се дава ежедневно, 6 пъти седмично при директно наблюдение. • Дозировката се съобразява с телесното тегло. • Пиразинамид, Етамбутол, хинолони - дават се веднъж дневно. • Pt, Cs и PASK традиционно се дават в разделени през деня дози, за да се намалят нежеланите лекарствени реакции. • Инжекционният противотуберкулозен лекарствен продукт (Амикацин или Капреомицин) се използва по време на бацилоотделянето и още 4 месеца след конверсията. • Минималната продължителност на лечението е 24 месеца (6 месеца интензивна фаза и 18 месеца след конверсията). • Лечението на нежеланите лекарствени реакции трябва да започне веднага и да бъде адекватно, за да се минимизира риска от прекъсване на лечението. Пример за стандартен лекарствен код за лекарствените режими 6Z-Km(Cm)-ofx-Eto-Cs/12Z-ofx-Eto-Cs I. Начална фаза - 5 лекарствени продукти - 6 месеца. II. Продължителна фаза - без инжекционен лекарствен продукт продължава с всички перорални медикаменти минимум 12 месеца. Алтернативният препарат е поставен в скоби (Канамицин, с възможност за включване на Капреомицин). Z-Km-ofx-Eto-Cs Понякога се изписва само началната терапия без коефициент с презумпция, че или режимът ще се приспособи към резултатите от ТЛЧ, или инжекционният лекарствен продукт ще бъде спрян.

диария

тема на броя

депресия

обриви

ност. Флуорохинолоните от по-ранните гене- Tоракална Медицина рации имат варираща кръстосана резистент- Том II, ноември 2010, бр.3 ност. Амикацин и Канамицин са с много висока кръстосана резистентност, а аминоглюкозидите и полипептидите имат ниска резистентност. СУПЕРВИЗИЯТА ПРОДЪЛЖАВА ПРЕЗ ЦЕЛИЯ ПЕРИОД: • Клиничен мониторинг (Табл.4) • Бактериологичен мониторинг • Рентгенологичен мониторинг • Мониторинг на страничните ефекти • Лабораторен мониторинг • Придържане към лечението

Мониторирането и лечението на нежеланите реакции трябва да бъде по-интензивно при пациенти с вече известни заболявания и предпоставки за лоша поносимост към лекарствата (Фиг.3). В продължителната фаза клиничните симптоми угасват; болният привиква към лечението; връща се към нормален живот и голяма част от болните не са мотивирани за довършване на лечението. ОЦЕНКА СЪСТОЯНИЕТО НА БОЛНИЯ НА ПРЕХОДА ОТ Иф КЪМ Пф • Повторен анализ на потребностите на болния – физически, социални, психологически • Да бъде запознат с необходимостта от мониторинг на лечението Осигуряване на лечение и обществена подкрепа за dR-TB • Определени са места за предоставяне на лечението – СБАЛББ – Габрово ЕООД и СБАЛББ “Св. София”. • Придържане към лечението. Голяма част от пациентите са имали проблеми и преди доказване на резистентността. При включПри извънбелодробна dR-TB. Ако пациване на две/три годишно лечение с по-гоентът има симптоми, които предполагат анлям брой лекарствени продукти и с по-тежгажиране на ЦНС и резистентност, режимите трябва да включват лекарствени продукти, Табл. 5 Стратегии при монорезистентни и полирезистентни щамове. които проникват адекватно: Рифампицин, ИзоМинимална Модел на Предложение Забележки продължителност ниазид, Пиразинамид, Протионамид и Циклолекарствена за лечебен на лечението резистентност режим зерин. Канамицин, Амикацин и Капреомицин (месеци) проникват само при наличие на менингеално H (± S) R, Z и E 6–9 При разпространено заболяване възпаление; ПАСК и Етамбутол имат слабо или HиZ R, E и Fl 9–12 Понякога по-дълъг лечебен курс никакво проникване. Проникването на флуоR, Z и Fl 9–12 Понякога по-дълъг лечебен курс рохинолоните варира, като по-новите генера- H и E R H, E, Fl,Z 12–18 Понякога с аминогликозид ции проникват по-добре. R и E (± S) H, Z, Fl, (Am)* 18 Аминогликозид до 6 месеца. При определянето на терапевтичен режим R и Z (± S) H, Е, Fl, (Am)* 18 Аминогликозид до 6 месеца. трябва да се има предвид, че рифамицините R, Fl, (Am)* 18 Аминогликозид до 6 месеца. имат високи нива на кръстосана резистент- H, E, Z (± S) 11


ки нежелани реакции към тях, се създават условия за неспазване на режима. • Обществени грижи и помощ – те са клюСЪВРЕМЕННИ АСПЕКТИ чов елемент за осигуряване на лечението НА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ в продължителната фаза. Основна роля НА МУЛТИРЕЗИСТЕНТНАТА ТУБЕРКУЛОЗА имат здравните работници, като в помощ са наблюдаващите лечението и представителите на неправителствените организации в отдалечените места от пневTоракална Медицина мофтизиатричните структури. Том II, ноември 2010, бр.3 Страничните действия тук са по-чести и болният трябва да бъде обучен сам да ги разпознава. Не се допуска рестартиране на терапията! По-добре продължаване на режима с прибавяне на симптоматични средства, тъй като някои болни постепенно привикват към нежеланите реакции. Понякога може да се намали дозировката, тъй като страничните реакции са дозозависими, за да се поддържат адекватни серумни нива, без да се компрометира режима. Противотуберкулозните лекарствени продукти от II ред намаляват апетита. Освен че причинява недохранване, DR-TB може да се усложни от лошия хранителен статус. Изполват се витамини, предимно витамин B6 (Пиридоксин) – при лечение с Циклозерин. Ако се дават минерали (цинк, желязо, калций и т.н.), те трябва да се приемат отделно от флуорохинолоните, защото могат да попречат на абсорбцията им. След неуспех от 12 месечното лечение за MDR-TB, при пациенти, при които всички терапевтични възможности са изчерпани се обсъжда спиране на терапията и насочване към палиативно лечение (5, 9, 10). Признаците за неуспешно лечение са: • Положителни микроскопски или културелни изследвания след 10-12 месеца лечение; • Прогресиране на рентгенологичните промени и двустранно белодробно ангажиране, без възможност за хирургично лечение; • Висока степен на резистентност (често XDR-TB), без възможност за добавяне на други два допълнителни лекарствени продукта;

тема на броя

1. 2. 3. 4. 5.

Кореспонденция: Доц. д-р Донка Стефанова УСБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Ивван Гешов” 17 София 1431 e-mail: profstefanova@mail.bg 12

Книгопис:

• Загуба на телесно тегло и дихателна недостатъчност. Спазват се правата на пациента: 1. Взаимно доверие и уважение 2. Отговорност и задължения на пациента и медицинския персонал 3. Своевременна информираност 4. Конфиденциалност За недопускане на МДР трябва да се започне лечение още при доказване на моно-и полирезистентност, тъй като тя може да прерастне в мултирезистентност (Табл.5). Хирургично лечение: при липса на резултат от лечението с туберкулостатици, в съображение идват хирургичните резекционни методи. Индикации: 1. При липса на отговор към адекватната (минимум 6 месеца) химиотерапия. 2. „Терапевтична” хирургия за лечение на усложненията: 1.) Голяма каверна без огнищни изменения; 2.) Емпием; 3.)Бронхоплеврални фистули; 4.) Хемоптизи, непозволяващи емболизация; 5.) Бронхиектазии; 6.) Бронхиални стенози; 7.) Мицетом в стара каверна. Хирургичното лечение трябва да се извърши в по-ранен етап при изолирани каверни, преди екстензивна полимикробна контаминация, без дисеминации, когато все още са налице кардиореспираторни резерви, а не в случаи на терапевтична безизходица. Хирургично лечение може да се извърши и при билатерална туберкулоза, но е свързано с повече усложнения и висока смъртност. Проследяването на лечението продължава след приключване на терапевтичния режим (2, 9). • Клинично проследяване на 6, 12, 24-я месец за оценка на клинични симптоми, евентуално признаци на рецидиви. • Микробиологично изследване на храчка на всеки 3 месеца през първата година и на всеки 6 месеца през втората година. • Клинична и рентгенографска оценка при поява и развитие на нови респираторни симптоми.

Бастиан И. Франсуаза П. Туберкулез с множественной лекарственой устойчивостью. Медицина и жизнь, 2003 Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза, МЗ, 2010 Стефанова, Д.И. Лечение на туберкулозата при лекарствена резистентност. Актуални проблеми на възпалителните заболявания, Мед. физк., София 2006; 225 – 232. Стефанова, Д. И. Минало и настояще на мултирезистентната туберкулоза. Inspiro, 1, април 2008; 24 – 27. Farmer PE, Kim JY, Mitnick CD, Timperi R. Responding to Outbreaks of Multidrug-Resistant Tuberculosis. In: Tuberculosis a comprehensive International Approach. Ed. Lee B. Reichman, Earl S. Hershfield, 2000; 447 – 471. 6. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis WHO-HTM/TB/, 2006; 361. 7. Pablos-Mundez A., Ravilioge MS, Laszlo A., Bustreo F., Binkin N., Rieder H., Cohn D., Lambregts C., Kim SJ, Chaulet P., Numm P. The WHO/IUATLD Global Working Group of Antituberculosis Drug Resistance Surveillance. 1947-97. NEJ 1998; 338: 1641 – 1649. 8. Prasad R. Multi Resistant Tuberculosis. In: Practical Approach to Respiratory Diseases. Ed. Arora V.K.; 2005; 387 – 396. 9. The PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Partners In Health, 2003. ISBN Number: 0-94742222-0-7 10. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. Geneva. WHO, 2003 (WHO CDC/TB 2003.313) 11. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis Guidelines, Forth edition, 2009 (WHO НТМ/TB 2009.420)


МОлекулни МеХаниЗМи на сърдеЧнО-съдОВиТе ЗабОлЯВаниЯ При ПаЦиенТи с ОсаХс – рОлЯТа на ОксидаТиВниЯ сТрес и ВъЗПалениеТО – ЧасТ I ОксидаТиВниЯТ сТрес – ОбЩаТа ВръЗка обзори

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

р. Чернева, О. георгиев, д. Петрова, е. Манов Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска”, Медицински Университет – София Резюме Синдромът на обструктивната сънна апнея/хипопнея (ОСАХС) е често срещано нарушение на дишането по време на сън, което е свързано с висока честота на сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Голяма база данни от клинични проучвания, изследвания с клетъчни култури и експериментални животински модели, при които се създават условия на интермитентна хипоксия, изтъкват централната роля на оксидативния стрес не само при ОСАХС, но и при свързаните с нея метаболитни нарушения и заболявания. Интермитентната хипоксия – основната характеристика на ОСАХС е причина за създаването на предпоставки за образуването на реактивни кислородни радикали (РКР). Последиците от това са ключови, тъй като РКР могат да увредят биомолекулите и да нарушат нормалното клетъчно функциониране. РКР могат да станат част, както от физиологично нормални пътища на клетъчна сигнализация, така и от патофизиологични сигнални вериги. В резултат се потенцират възпалението, ендотелната дисфункция и сърдечно-съдовата смъртност. Оксидативният стрес е ключов елемент и при затлъстяването, хипертонията, активирането на симпатикусовата нервна система, метаболитните нарушения – дислипидемия, тип 2 диабет/инсулинова резистентност. Тези нарушения и заболявания могат да са директни последици от оксидативния стрес характерен за ОСАХС или могат да се развият независимо от него. Следователно, оксидативният стрес представлява общата връзка между ОСАХС и нарушенията и заболяванията, които я съпътстват. Ключови думи: сърдечно-съдова смъртност, възпаление, метаболитна дисрегулация, затлъстяване, ОСАХС, оксидативен стрес.

13


обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

MOLECULAR MECHANISMS OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN PATIENTS WITH OSAHS – THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION – PART I THE OXIDATIVE STRESS – A COMMON LINK R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov Department of Propedeutic of Internal Diseases UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia

Abstract Obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome (OSAHS) is a prevalent breathing disorder during sleep. It is an independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. There is a prolific amount of evidence, both clinical and experimental, utilizing intermittent hypoxia, to delineate the central role of oxidative stress in OSAHS as well as in the comorbidities and disturbances, associated with it. Intermittent hypoxia – the hallmark of OSAHS, promotes the formation of reactive oxygen species (ROS), that generate oxidative stress. ROS damage biomolecules, alter cellular functions, participate in different signalling pathways, or disturb their proper functioning. Consequently they promote inflammation, endothelial dysfunction and cause cardiovascular morbidity. Oxidative stress is also a crucial component in obesity, sympathetic activation, hypertension, metabolic disorders – dyslipidaemia, type 2 diabetes/insulin resistance, which accompany OSAHS. These conditions and comorbidities could be a direct result of oxidative stress that is characteristic for OSAHS or could develop independent of it. Thus oxidative stress is the link in OSAHS and the conditions and comorbidities that accompany it. Key words: cardiovascular mortality, inflammation, metabolic dysregulation, obesity, obstructive sleep apnea/hypopnea, oxidative stress.

14


Въведение През последните години синдромът на обструктивна сънна апнея/хипопнея (ОСАХС) е един от основните здравни проблеми на съвременното общество. Toва беше предвидено от Phillipson преди повече от 15 години (34). Тясната връзка между ОСАХС и сърдечно-съдовата смъртност е една от причините за превръщането на синдрома на сънна апнея във водещ обществено-здравен проблем. Още в самото начало на откриването на сънната апнея като синдром, прави впечатление наличието на множество сърдечно-съдови рискови фактори и съпътстващи сърдечно-съдови заболявания при тази група пациенти (37). Тези първоначални наблюдения се основават на съобщения на отделни случаи или на резултати от малки кохорти от пациенти. През последните години това се потвърждава и от големи лонгитудинални проспективни проучвания, които описват епидемиологията, лечението и хода на заболяването. Тези данни съвпадат и с експериментални модели на индуциране на сънна апнея при животни. При тях се демонстрира тясната връка между ОСАХС и хипертонията, исхемичната болест на сърцето, инсултите, аритмиите, сърдечната недостатъчност и сърдечно-съдовата смъртност. През последните години са публикувани обстойни обзори по отношение на сърдечносъдовата смъртност и заболяемост при ОСАХС, както и относно връзката между ОСАХС и метаболитния синдром (26). Оказва се, че пациентите с ОСАХС, при които няма изявени сърдечно-съдови заболявния имат субклинични данни за атеросклероза. Те са свързани с нарушения в структурата на съдовете, като повишено съотношение интима/ медия, формиране на атероматозни плаки и калцирането на артериални атероми (11, 30). Налице е и ендотелна дисфункция, водеща до по-висока скорост на артериалната пулсова вълна. Някои от тези субклинични лезии могат да се повлияят чрез лечение с СРАР (Continuous positive airway pressure – продължително позитивно налягане) или зъбни протези (5, 19). Счита се, че основен патофизиологичен тригер за развитие на сърдечно-съдовите и метаболитни нарушения при ОСАХС е интермитентната хипоксия и предизвиканият от нея оксидативен стрес. Оксидативният стрес е важен елемент, характерен за нарушенията и заболяванията, които са асоциирани с ОСАХС. Такива са повишената активност на симпатикусовата нервна система, затлъстяването, хипертонията, хиперлипидемията, дислипидемията, нарушеният глюкозен толеранс и захарният диабет. Оксидативният стрес, генериран при ОСАХС може да провокира самостоятелно развитието им; или може да има синергичен ефект и заедно с тях да инициира възпалението и атеросклерозата. Оксидатив-

ният стрес aктивира различни възпалителни/ имунни клетки и създава предпоставка за генериране на нискостепенно персистиращо възпаление, което само по себе си поддържа оксидативния дисбаланс (Фиг.1). Патофизиология на сърдечно-съдовите заболявания при пациенти с ОСАХС Патофизиологичните механизми на сърдечно-съдовите заболявания при ОСАХС са слож-

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

фиг.1. Схематично представяне на централната роля на оксидативния стрес при пациенти с ОСАХС и развитието на състояния и заболявания, които я придружават – повишената активност на симпатикусовата нервна система, затлъстяването, хипертонията, дислипидемията, захарният диабет, нарушеният глюкозен толеранс. Последните могат да бъдат индуцирани от оксидативния стрес, характерен за ОСАХС или да се развият независимо от него. Сами по себе си те също са източник на оксидативен стрес. Той стимулира възпалението и създава порочен кръг.

ОСАХС Захарен диабет 2 тип Нарушен глюкозен толеранс

Оксидативен стрес

Симпатикусова активност

Дислипидемия

Хипертония Обезитет

Интермитентна хипоксия ПЕРСИСТИРАЩО НИСКОСТЕПЕННО ВЪЗПАЛЕНИЕ

ни и включват нервни, хуморални, механични и хемодинамични елементи, които могат да бъдат модифицирани от генетични фактори, хранене, начин на живот. ОСАХС се асоциира с повишена активност на симпатикусовата нервна система по време на сън и бодърстване, което неизбежно води до по-високо кръвно налягане (15, 38). Налице са данни, че хипоксията при пациенти с ОСАХС предизвиква по-силно от обичайното активиране на симпатикусовата нервна система (31). При здрави индивиди подобно по-силно активиране се постига, ако те бъдат излагани на интермитентна хипоксия. Пациентите с ОСАХС имат нарушен глюкозен толеранс, лептинова резистентност и по-голяма честота на метаболитен синдром (43). Те са и с по-високи стойности на глюкозата на гладно, което увеличава риска от диабет. Наред с това при тях се наблюдават и механични, и хемодинамични промени – намален ударен обем и сърдечен дебит, които са последствия от негативното интраторакално налягане, създадено при обструкция на горните дихателни пътища. Напоследък беше доказано, че ОСАХС се асоциира с хиперхолестеролемия, независимо от обезитета. Това се потвърждава и в модели с животни, подложени на хронична интермитентна хипоксия. 15


Реактивни кислородни радикали и оксидативен стрес Реактивните кислородни и азотни радикаМОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА ли са атоми или молекули, които притежаСЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯват един или повче несдвоени елктрона във ВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС външната орбита на атомите си. Това опредеИ ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ля голямата им реактивност. Предоминиращ ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – .ОБЩАТА ВРЪЗКА кислороден радикал е супероксидният (O2 ). Той се получава чрез унивалентна редукция Tоракална Медицина на молекулен кислород. Това възниква в хода Том II, октомври 2010, бр.3 на: 1) митохондриалното дишане; 2) чрез ензимни системи като ксантин-оксидаза; 3) от некуплираната ендотелна азотен-окис синтетаза - еNOS; 4) от редуцираната никотин-амид аденин динуклеотид фосфат (NADPH)-оксидаза в левкоцитите и ендотелните клетки (13). Супероксидът е относително слаб радикал, но реагира с други молекули и може да доведе до образуването на по-силни реактивни кислородни радикали и оксиданти като хидроген пероксид (H2O2), хидроксилния радикал (OH.), липидни пероксиди. Допълнителен токсичен радикал е пероксинитритът (ООNO-), който се формира при реакцията на супероксида с основния вазодилататор азотен окис. Той също допринася за оксидативния/нитрозативен стрес и намалява бионаличността на азотен окис, с което нарушава ендотелната функция (3). Реактивните кислородни радикали са нормални продукти на аеробния метаболизъм. За поддържането на стриктен баланс между процесите на окисление-редукция, са се развили антиоксидантни защитни мехнизми, които осигуряват регулацията и поддържането на оксидативната хомеостаза. Нарушенията на тази регулация водят до генерирането на оксидативен стрес. Така оксидативният стрес възниква като дисбаланс между окислителните системи и антиоксидантните защитни механизми. Tова потенцира образуването на допълнителни количества от реактивни кислородни/азотни радикали. Те увреждат клетъчните компоненти и различни биомолекули като липиди, белтъци, ДНК, въглехидрати и така променят биологичните им функции. През 1956 Harman пръв предполага, че реактивните кислородни радикали имат значение за развитието на атеросклерозата, рака, стареенето (14). По-късно три основни открития установяват ролята на супероксидните радикали в биологията и патофизиологията на редица заболявания. През 1969 McCord и Fridovich (28) откриват, че супероксид-дисмутазата катализира превръщането на супероксидните радикали във водороден пероксид и молекулен кислород. Това откритие е от голямо значение, защото доказва, че супероксидните радикали наистина са резултат от физиологичните процеси в организма, както е предположил и Harman, преди повече от десетилетие. Второто откритие е на Babior през 1973 (2).

обзори

16

Той доказва защитната роля на супероксидните радикали, които се отделят от циркулирщите левкоцити. Третото и най-важно за ОСАХС откритие е на Granger (12). Той доказва участието на супероксидните радикали във феномените на исхемия/реперфузия. Значението на този фенoмен е описано и при исхемичната болест на сърцето, инсулта, хирургичните интервенции и органните трансплантации. Основните източници на реактивни кислородни радикали са ксантин-оксидазата, възпалителните клетки и увредените митохондрии. Налице са над 80 заболявания, за които е характерен повишен оксидативен стрес – артрит, гломерулонефрит, остър респираторен дистрес синдром, рак, исхемична болест на сърцето, инсулт, диабет, хипертония, атеросклероза, невродегенеративни заболявания (Алцхаймер, Паркинсон) и напоследък ОСАХС. Фактът, че голям брой разнообразни патологични състояния имат обща характеристика (свръхпродукция на кислородни радикали) вероятно се причинява от: 1) променен кислороден метаболизъм на увредените клетки; 2) активирането на клетките на възпалението; 3) променен кислороден транспорт. Неизбежен обаче е фундаменталният въпрос дали реактивните кислорони радикали са причина или резулатат на тези нарушения? Очевидно при много заболявания това е неизяснено. Реактивни кислородни радикали като сигнални молекули при ОСАХС Дълго време реактивните кислородни молекули са приемани като токсични и неизбежни странични продукти на нормалния оксидативен метаболизъм. През последното десетилетие те се считат като регулатори на трансдукцията и като вторични посредници в много сигнални пътища в клетките (40). Тъй като се продуцират в големи количества и реагират с множество различни молекули и атоми, тяхната специфичност, която е задължително условие за сигнализирането се поставя под съмнение. Независимо от това значението им за поддържането на стриктна клетъчна редоксхомеостаза е вече доказано (10). Специфично е участието на РКР в сигналните пътища на митоген-активираната киназа (MAPK), която от своя страна е ключова за активирането на различни транскрипционни фактори като нуклеарен фактор каппа В (NFκB), активаторен протеин – 1-(AP-1) хипоксия-индуцирания фактор – 1алфа-(HIF-1α), стерол регулиращ свързващ белтък (SREBP), GATA-4. NFκB е от особено важно значение за патологията на ОСАХС, защото води до тригерирането на възпалителни пътища и регулира производството на адхезионни молекули, инфламаторни цитокини и адипокини. NFκB участва в затлъстяването и метаболитния синдром. HIF-1α е друг транскрипционен фактор с важно участие в патологията на сънната апнея


и активиране на симпатикусовата нервна система. Той е и в основата на наблюдаваната при ОСАХС хипертония и хиперлипидемия, които се явяват като резултат от интермитентната хипоксия. Допълнителни транскрипционни фактори, които се влияят от оксидативния метаболизъм, и които имат потенциално значение за ОСАХС са интерлевкин-6 (IL-6), фактор-1 на ранния растежен отговор, специфичния белтък-1, нуклеарен фактор асоцииран-2 (еритроид-получен-2), антиоксидант-отговорният елемент (АRE), който регулира антиоксидантните гени (24, 33). Оксидативен стрес и модели на интермитентна хипоксия при ОСАХС – връзка със сърдечно-съдовите заболявания Доказателства за наличието на оксидативен стрес като основен компонент в патофизиологията на ОСАХС нарастват все повече през последното десетилетие. Това се наблюдава в клетки, плазма, урина, издишан въздух и може да бъде модулирано чрез различни терапевтични режими с СРАР или зъбни протези (8, 23). Веригата от събития, които ускоряват оксидативния стрес най-често се инициира от спиране на дишането, придружено от драстични промени в налягането на кислорода. Тя е аналогична на исхемия/реперфузия феномена и води до повишена продукция на реактивни кислородни радикали. Една от най-изявените черти на хипоксия/ реоксигенацията е митохондриалната дисфункция, която увеличава продукцията на реактивни кислородни радикали, особено чрез комплекс тип 1 на дихателанта верига. Левкоцитите също са засегнати и също увеличават повишената продукция на кислородни радикали при пациенти с ОСАХС чрез NADPH-оксидазната система. Лечението с СРАР намалява продукцията на кислородни радикали. Ксантин-оксидазата е друг ензим, който е засегнат при пациенти с ОСАХС. Допълнителни източници на реактивни кислородни радикали при ОСАХС са ендотелните клетки, некуплираната ендотелна азотен-окис синтетаза – еNOS. При пациенти с ОСАХС е налице и повишено окисление на различни макромолекули – белтъци, нуклеинови киселини, липиди. С най-голямо значение са липидите, които са най-податливи на окисление. Повишената липидна пероксидация при ОСАХС намалява при терапия с СРАР. Тя е специфично свързана с апноично/хипопноичния индекс и тежестта на заболяването. Липидната пероксидация е по-слабо зависима от наличието на съпътстващи заболявания като хипертония, сърдечно-съдови заболявания, възрастта, боди-мас индекса (23). Тя е маркер за атеросклерозата и сърдечно-съдовата смъртност и зависи от апноично/хипопноичния индекс. Това още веднъж подчертава потенциалното участие на реактивните кислородни радикали в потенцирането на атеросклеотичния процес при паци-

енти с ОСАХС. Окисление на белтъците, нуклеиновите киселини и липидите е описано в няколко проучвания, при които се ползват модели с опитни животни, изложени на интермитентна хипоксия. Липидната пероксидация, при плъхове, изложени на хронична интермитентна хипоксия е увеличена, докато антиоксидантната активност е силно намалена. Тези данни корелират с нивата на кръвното налягане и левокамерната миокардна дисфункция. Стриктната регулация на баланса окисление-редукция (редокс) се поддържа от окислителните системи и антиоксидантните защитни механизми. При пациенти с ОСАХС този баланс е нарушен поради повишеното образуване на реактивни кислородни радикали. Намалените антиоксидантни механизми допринасят съществено за оксидативния стрес (8). Намалена е активността на атиоксидантния ензим пароксоназа-1, който се съдържа в липопротеинте с висока плътност - HDL и потиска окислителното модифициране на LDL и HDL. При пациенти с ОСАХС тези антиоксидантни свойства са намалени. Понижената антиоксидантна активност на пароксоназата е по-силно изявена при пациенти, които вече са със сърдечно-съдови заболявания. Пароксоназа–1 активността е намалена при пациенти с остър миокарден инфаркт, хиперхолестеролемия, захарен диабет и хиперлептинемия. Това е в потвърждение на факта, че при ОСАХС пароксоназата също е с намалена функционална активност (23). Намалената бионаличност на азотен окис, която е описана при пациенти с ОСАХС потенцира влиянието на оксидативния стрес върху ендотелната дисфункция. Едно от последните проучвания, проведени с ендотелни клетки от венозна кръв на пациенти с ОСАХС дава първото директно доказателство за клетъчните и молекулни нива на оксидативния стрес и тяхното влияние върху функционирането на ендотелните клетки (18). В това проучване ендотелната азотен окис синтетаза и нейната фосфорилирана активна форма са намалени при пациенти с ОСАХС, докато маркерът на възпаление – нитротирозина, който се активира от оксидативния стрес, е повишен. Лечението с СРАР нормализира тези нива и подобрява ендотелната функция, което се определя чрез кръвоток-медиираната дилатация. Прилагането на алопуринол, ксантиноксидазен инхибитор или добавянето на витамин С подобрява ендотелната функция при пациенти с ОСАХС (18). Значението на антиоксидантната терапия за намаляване на оксидативния стрес и възпалението, причинени от хроничната интермитентна хипоксия е демонстрирано и в животински модели, лекувани с антиоксидантни полифеноли, съдържащи се в зеления чай.

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

17


Интермитентната хипоксия води до намаление на когнитивните способности, повишаване на мозъчната липидна пероксидация МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯ- чрез активирането на NADPH-оксидазата и ВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – повишаване на нивата на възпалителния РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС простагландин Е2. Прилагането на СРАР и анИ ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I тиоксидантни полифеноли подобрява тези ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА нарушения. В обобщение, при ОСАХС е налице оксидаTоракална Медицина тивен стрес. Това се демонстрира от образуТом II, октомври 2010, бр.3 ването на реактивни кислородни радикали, намалената антиоксидантна активност, намалената бионаличност на азотен окис и обратното развитие на нарушенията при лечние с антиоксиданти, СРАР или зъбни протези. Оксидативният стрес при ОСАХС индуцира възпаление Реактивните кислородни молекули са неизбежни странични продукти на нормалния оксидативен метаболизъм. През последното десетилетие те се считат като регулатори на трансдукцията и като вторични посредници в много сигнални пътища в клетките. Това са най-вече възпалителни каскадни пътища, които сами по себе си тригерират образуването на допълнително количества реактривни кислородни радикали и формират порочен кръг. С най-голямо значение са нуклеарен фактор каппа В (NFκB), активаторен протеин-1 (AP-1), хипоксия-индуцирания фактор-1алфа (HIF-1α), стерол регулиращ свързващ белтък (SREBP), GATA-4. Нуклеарен фактор каппа В и АР-1 Активирането на възпалителните пътища чрез повишената експресия на NFκB е описано в моноцитите и неутрофилите на пациенти с ОСАХС, както и в ин витро модели на клетки, третирани с интермитентна хипоксия. Като резултат от това при ОСАХС се наблюдава повишена експресия на адхезионни молекули и възпалителни цитокини и адипоцитокини, които са генетични продукти на NFκB. Подобни промени се наблюдавт и при свързаните с ОСАХС състояния и заболявания. Повишена активност на АР-1 и тирозин хидроксилазната мРНК, която е ген регулиран от АР-1 е налице в тъканни култури на РС12 клетки, изложени н�� интермитентна хипоксия. Повишената активност на АР-1, подобно на повишената експресия на NFκB, води до увеличена експресия на гени на адхезионните молекули и възпалителните цитокини. Описаните данни за участието на възпалението при ОСАХС са добре изучени, но пътищата на активиране трябва допълнително да се разяснят (1, 21, 46). Хипоксия-индуцируем фактор - 1 алфа HIF-1α Индуцирането на HIF-1α, ключовият регулатор, който е съществен за кислородната хомеостаза и приспособителния отговор към хипоксията, е доказано основно в няколко експериментални модела на интермитентна хипоксия в тъканни култури, и в гризачи, под-

обзори

18

ложени на хронична интермитентна хипоксия. В клетъчни култури на РС12 кетките се доказва, че интермитентна хипоксия индуцира HIF-1α чрез сигнален път, който включва калциевата калмодулин зависима киназа. Друго проучване, проведено върху ендотелни клетки ин витро демонстрира, че четири цикъла на повтаряща се хипоксия/реоксигенация модифицират фосфорилирането на HIF-1α, чрез активиране на р42/44. Други автори не наблюдават покачване на HIF-1α активирането в клетки от аорта на гризачи, изложени на интермитентна хипоксия ин витро. Подобни противоречиви данни могат да се дължат на ползването на различни клетъчни видове или на прилагането на различни методики за индуциране на интермитентната хипоксия. В животински модели, подложени на интермитентна хипоксия HIF-1α се свързава с хипертонията и компонентите на метаболитния синдром. В мишки, при които е прилагана хронична интермитентна хипоксия, пет дни по-късно се наблюдават хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия. При мишки с липсваща експресия на HIF-1α не се наблюдава развитие на хпертриглицеридемия (24, 33). До момента активирането на HIF-1α при паценти със ОСАХС не е директно демонстрирано. Повишената експресия на някои от генните му продукти обаче, в това число на еритропоетина, съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), топлинните шокови белтъци потвърждават тезата за участието му в патогенезата на синдрома (22, 44). Данните от модели с експериментални животни, описани погоре, както и резултатите от проучвания при ОСАХС, тепърва ще изяснят ролята на HIF-1α в патофизиологията на синдрома. sREBp Toва са друга група на транскрипционни фактори с потенциално участие в патологията на ОСАХС. SREBP регулират гени, които са свързани с метаболизма на липидите и са с повишена експресия при експериментални модели с интермитентна хипоксия. Те са променени и при състояния с нарушен редокс баланс и оксидативен стрес (4, 16). До днес всички проучвания, които описват участието на SREBP в ОСАХС са получени от гризачи, изложени на хронична интермитентна хипоксия. При тези модели развитието на атеросклерозата се наблюдава в отговор на интермитентната хронична хипоксия. Както липидната пероксидация, така и атеросклерозата, са завсими от тежестта на хроничната интермитентна хипоксия. Интересно е, че въпреки че хиперлипидемията се медиира основно от SREBP сигналния път, HIF-1α също участва в повишаване на серумните триглицериди, чрез посттранскрипционна регулация на SREBP-1 (25, 33, 36). ОСАХС се асоциира с хипертриглицеридемия независимо от затлъстяването (7,27,32).


Хипертриглицеридемията при ОСА се медиира посредством повишена SREBP-1 и HIF-1α сигнална активност, както е описано при модели с животни. Оксидативният стрес, предизвикан от интермитентната хипоксия при животните и при човека активира SREBP-1 експресията. Това води до описаната вече хиперлипидемия, свързана с ОСАХС. Засега обаче сложните взаимовръзки с HIF-1α все още остават неясни. GATA Името на тези транскрипционни фактори произлиза от способността им да се свързват с определени последователности в ДНК молекулата (А/Т) и (А/Г) чрез два запазени цинкови домена. Въз основа на животински модели с хронична интермитентна хипоксия е доказано, че GATA е редокс чувствителен транскрипционен фактор, който е свързан със сърдечно-съдовата смъртност при ОСА. Счита се, че GATA-4 и 6 са от значение за развитието и растежа на сърдечно-съдовата система, както и за развитието на сърдечната недостатъчност. Дисбалансът в нивата на GATA-4 може да бъде причина за сърдечна хипертрофия или обратно за протекция на сърцето. По последни данни GATA-4 е важен медиатор за протекцията на миоцитите от стимулираната посредством ендотелин-1 или хепатоцитния растежен фактор апоптоза (35, 41). Чрез третирането на мишки с интермитентна хипоксия е доказано, че GATA-4 упражнява кардиопротективни свойства, като защитава миоцитите от апоптозата. Докато прилагането на остра интермитентна хипоксия упражнява кардиопротективни ефекти, прилагането на продължителни периоди на интермитентна хипоксия увеличава чувствителността на сърцето, тригерирана от оксидативния стрес. Следователно от особено важно значение е да се опишат сложните ефекти на хипоксията върху семейството от транскрипционни фактори GATA в човешкото сърце. Това може да подпомогне за откриването на пациенти с ОСАХС и с риск за развитие на сърдечносъдова смъртност или обратно тези, при които може да се наблюдава кардиопротекция. В обобщение, ядрените транскрипционни фактори действат организирано, независимо от влиянието на оксидативния стрес и се активират от различни стимули като хормони, растежни фактори и цитокини, за да регулират генната експресия. Изучаването на механизмите на тяхната свръхрегулация и на трансдукционните пътища при ОСАХС може да се окаже трудно, основно поради интер-индивидуалните различия. Прилагането на тъканни модели, трансгенни миши модели и модели с изключени гени (нокаут модели) може да е от полза при описването на тези механизми. Оксидативен стрес и състояния и заболявания, които са асоциирани с ОСАХС Оксидативният стрес е асоцииран с много

различни състояния като затлъстяване, активиране на симпатикусовата нервна система, както и с различни заболявания като хипертония, дислипидемия, диабет, които придружават ОСАХС. Следователно при ОСАХС освен интермитентната хипоксия може да има съчетание от различни потенциално независими източници на оксидативен стрес, които взаимно засилват ефекта му. (Фиг.2) Затлъстяване Затлъстяването често е свързано с ОСАХС. Между 60-80% от пациентите с ОСАХС са със затлъстяване (45). Въпреки че причината за това остава неясна, наддаването на тегло допълнително засилва тежестта на сънната апнея. Драстичното отслабавне чрез контролирани диети или хирургична намеса може да подобри симптомите, свързани с ОСАХС. Затлъстяването, особено висцералното, е самостоятелен сърдечно-съдов рисков фактор, както е описано в множество проучвания. Експериментални модели с животни доказват, че натрупването на мастна тъкан води до повишаване на оксидативния стрес при пациенти с обезитет независимо от наличието или липсата на сънна апнея. При тези модели се доказва, намалена продукция на адипонектин и повишен синтез на адипокини – TNF-α, лептин, резистин, които поддържат ниско-степенни нива на възпаление (17). Състоянието е известно като дисфункция на мастната тъкан. Причина-

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

фиг.2. Модел на оксидативния стрес като обединяващ фактор при пациенти с апнея/хипопнея синдром (ОСАХ) и развитието на нарушения свързани с нея. Към тях се отнасят затлъстяването, хипертонията, възпалението, симпатикусовата активация, тип 2 диабета, дислипидемията, всеки един, от които е свързан в по-голяма или по-малка степен с оксидативния стрес. Обструктивна сънна Дислипидемия апнея

Leptin

Хронична хипоксия

NFκB TNF-α

TNF-α

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС

HIF-1α

Дислипидемия

SREBP

Хиперсиматикотония

Хипертония

Нарушен глюкозен толеранс

Leptin

adiponectin

HIF-1α

Диабет тип 2 adiponectin

Затлъстяване

Затлъстяване

GATA

ET-1 ANG-II

HIF-1α

ВЪЗПАЛЕНИЕ Сърдечно-съдови заболявания 19


та за инициирането й е доказана от Тraythurn и Wood (42). Те предполагат, че възпалението в мастната тъкан при пациенти с обезитет, МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯ- възниква в отговор на хипоксията, която е наВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – лице в отдалечените от микроциркулацията РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС адипоцити. Така затлъстяването се асоциира И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I със създаването на хипоксия в адипоцитите ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА и предразполага пациентите с обезитет към продължителна хипоксия (42). Tоракална Медицина Подобен дисбаланс на адипокините – виТом II, октомври 2010, бр.3 соки нива на TNF-α, лептин, резистин и ниски концентрации на адипонектин създават предпоставки за възпаление и са описани при пациенти с ОСАХС (1). Тъй като обезитет е налице в над 70% от случаите е трудно да се отдиференцира значението им поотделно. Обобщавайки данните може да кажем, че нискостепенната васкуларизация на мастната тъкан, която индуцира хипоксия в мастните клетки трябва да се вземе в предвид, като причина за генерирането на продължителни хипоксични епизоди, при пациентите с ОСАХС и данни за затлъстяване. Симпатикусова активация и хипертония Проучвания при модели �� животни доказват, че развитието на хипертония при ОСАХС се дължи на хроничната интермитентна хипоксия и генерираният по този начин оксидативен стрес. Образуването на реактивни кислородни радикали се потенцира от активирането на съдовата NADPH-оксидаза и ксантин-оксидазата, и води до повишени нива на маркерите за оксидативен стрес в сърдечните съдове и в различни други тъкани (20, 29). Оксидативният стрес има централни ефекти. Той медиира експресията на индуцируем азотен окис синтетаза в ростралната вентролатерална част на продълговатия мозък при плъхове и така причинява симпатикусово активиране и покачване на кръвното налягане. Хиперсимпатикотонията е характерна черта за хипертонията при ОСАХС (15, 38). Оксидативният стрес може да индуцира хиперсимпатикотонията и обратно, симпатикусовото активиране може да увеличи оксидативния стрес, като по този начин създава порочен цикъл, който влияе върху сърдечно-съдовата система. Симапатикусовото активиране и генерираният от него оксидативен стрес стимулират синтезата на ендотелин-1 и ангиотензин-2 и така допълнително потенцират покачването на кръвното налягане. Счита се, че повишеният синтез на тези маркери се потенцира от интермитентната хипоксия, характерна за ОСАХС и се осъществява чрез активиране на HIF-1-α. Като цяло резултатите от модели с животни предполагат, че при ОСАХС оксидативният стрес може да е един от медииращите фактори, които заедно с интермитентната хипоксия, ангиотензин-2, ендотелин-1 водят до хиперсимпатикотония и хипертония (39).

обзори

20

Дислипидемия Дислипидемията е също често срещана при пациентите с ОСАХС. Намалени нива на HDL холестерол, увеличен общ холестерол и триглицериди, независимо от възрастта и боди мас индекса, са описани в много епидемиологични проучвания при пациенти с ОСАХС (27,32). За тях е характерно, че е налице дисфункция на свързаната с HDL параоксоназа-1, която е с намалена антиоксидантна активност. Това се наблюдава най-вече при пациенти с ОСАХС и сърдечно-съдови заболявания. Терапията със CPAP, която ограничава апноичните епизоди, намалява нивата на общия холестерол. При животински модели, при които се прилага интермитентна хипоксия, също се наблюдават повишени нива на общия холестерол, както и ускоряване на процесите на атеросклероза. Счита се, че причината за това е интермитентна хипоксия, която активира SREBP (36). Хиперхолестеролемията безспорно има значително влияние върху ендотелната дисфункция. За кратки периоди от време (в рамките на няколко дни), хиперхолестеролемията може да промени фенотипа на ендотелните клетки от антивъзпалителен/антитромботичен към провъзпалителен/протромботичен. Промененият съдов фенотип при хиперхолестеролемията до голяма степен се дължи на увеличения оксидативен стрес, което причинява намаляване на бионаличността и биоактивността на NО, повишена експресия на адхезивни молекули и увеличени взаимодействоя между левкоцити/ тромбоцити/ендотелни клетки. Важно е да се отбележи, че дори краткотрайните периоди на остро повишаване на нивата на холестерола, индуцират оксидативен стрес чрез активиране на NADPH-оксидаза или ксантин-оксидазата. Причините за това остават неясни. Интермитентната хипоксия при сънна апнея би могла да бъде иницииращ фактор. Инсулинова резистентност и тип 2 диабет Счита се, че оксидативният стрес е един от основните причини за хипергликемията и диабета. Доказано е, че той оказва неблагоприятно въздействие върху транспорта на глюкозата в мускулната и мастната тъкан, намалява секрецията на инсулин от клетките на панкреаса. Хипергликемията от своя страна предизвиква повишено образуване на свободни кислородни радикали чрез авто-окисление на глюкозата. Следователно диета богата на въглехидрати, потенцира развитието на оксидативен стрес. Повишеното образуване на свободни кислородни радикали при диабетноболни пациенти се потвърждава и от гликирането на белтъците и образуването на повишени нива на крайните гликирани продукти. При експериментални модели, про-оксидантните състояния се асоциират с влошаване на инсулиновата резистентност, нарушен въглехидратен толеранс и потенциране на развитието на диабет 2 тип. Активирането на NF-


kappa-B и повишената оксидативна активност се считат като потенциални механизми, които са в основата на наблюдаваните патофизиологични отклонения. Освен това, както при тип 1, така и при тип 2 диабет, късните последствия от диабета – диабетната полиневропатия, ендотелната дисфункция и бъбречното засягане са резултат от общи стрес-индуцирани сигнални пътища – NF-kappaB и р38МАРК. Фактът, че повишените инсулинови нива стимулират образуването на свободни радикали чрез NADPH-зависими механизми, както и това, че плазмените нива на възпалителните медиатори като TNF-α, IL-6, са повишени при състояние на инсулинова резистентност – обезитет, тип 2 диабет, са в подкрепа на участието на оксидативния стрес в патогенезата и сърдечно-съдовите последствия от диабета (6, 9). Заключение Налице са огромна база данни, които доказват ролята на оксидативния стрес и възпалението при симпатикусовата активация, хипертонията, затлъстяването, хиперлипидемията, 1. 2. 3. 4. 5. 6.

захарния диабет тип 2, нарушения глюкозен толеранс, като основни елементи в патофизиологичните механизми на сърдечно-съдовите усложнения при пациенти с ОСАХС. Реактивните кислородни радикали играят важна роля в голяма част от патологичните характеристики на ОСАХС. Въпреки че специфичните пътища и места (тъкани), в които се образуват свободните радикали, и в които упражняват въздействието си могат да варират значително при отделните патологични състояния, тяхното участие в сигналните пътища особено в тези, свързани с възпалителните/ имунологични отклонения е общо. Интермитентна хипоксия – отличителна за ОСАХС е нагледен пример затова, как оксидативният стрес инициира самостоятелно или синергично с вече известните рискови фактори (хипертония, затлъстяване, хиперлипидемия, захарен диабет тип 2, нарушен глюкозен толеранс) нискостепенно персистиращо възпаление, което води до ендотелна дисфункция и атеросклероза.

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ I ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС – ОБЩАТА ВРЪЗКА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Книгопис:

Alam I, Lewis K, Stephens JW, et al. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnoea: all pro-inflammatory states. Obes Rev 2007; 8: 119–127. Babior BM, Kipnes RS, Curnutte JT. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent. J Clin Invest 1973; 52:741–744. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol 1996; 271: C1424–C1437 Brown MS, Goldstein JL. A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 11041–11048. Carlson JT, Rangemark C, Hedner JA. Attenuated endothelium-dependent vascular relaxation in patients with sleep apnoea. J Hypertens 1996; 14: 577–584. Ceolotto G, Bevilacqua M, Papparella I, et al. Insulin generates free radicals by an NAD(P)H, phosphatidylinositol 39-kinase-dependent mechanism in human skin fibroblasts ex vivo. Diabetes 2004; 53: 1344–1351. 7. Chin K, Shimizu K, Nakamura T, et al. Changes in intraabdominal visceral fat and serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome following nasal continuous positive airway pressure therapy. Circulation 1999; 100: 706–712. 8. Christou K, Moulas AN, Pastaka C, et al. Antioxidant capacity in obstructive sleep apnea patients. Sleep Med 2003; 4: 225–228. 9. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol 2004; 25: 4–7. 10. D’Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 813–824. 11. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 613–618. 12. Granger DN, Rutili G, McCord JM. Superoxide radicals in feline intestinal ischemia. Gastroenterology 1981; 81: 22–29. 13. Grisham MB, Granger DN, Lefer DJ. Modulation of leukocyte-endothelial interactions by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. Free Radic Biol Med 1998; 25: 404–433. 14. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956; 11: 298–300. 15. Hedner J, Darpo B, Ejnell H, et al. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir J 1995; 8: 222–229. 16. Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver. J Clin Invest 2002; 109: 1125–1131. 17. Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K, et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokinedysregulation. Diabetes 2007; 56: 901–911. 18. Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117: 2270–2278. 19. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2000; 102: 2607–2610. 20. Lassegue B, Griendling KK. Reactive oxygen species in hypertension: an update. Am J Hypertens 2004; 17: 852–860. 21. Lavie L, Dyugovskaya L, Lavie P. Sleep-apnea-related intermittent hypoxia and atherogenesis: adhesion molecules and monocytes/endothelial cells interactions. Atherosclerosis 2005; 183: 183–184. 22. Lavie L, Kraiczi H, Hefetz A, et al. Plasma vascular endothelial growth factor in sleep apnea syndrome: effects of nasal continuous positive air pressure treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1624–1628. 23. Lavie L, Vishnevsky A, Lavie P. Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea. Sleep 2004; 27: 123–128. 24. Li J, Bosch-Marce M, Nanayakkara A, et al. Altered metabolic responses to intermittent hypoxia in mice with partial deficiency of hypoxia-inducible factor-1a. Physiol Genomics 2006; 25: 450–457. 25. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, et al. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007; 102: 557–563. 26. Lopez-Jimenez F, Sert Kuniyoshi FH, Gami A, et al. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease. Chest 2008; 133: 793–804. 27. McArdle N, Hillman D, Beilin L, et al. Metabolic risk factors for vascular disease in obstructive sleep apnea: a matched controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 190–195. 28. McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem 1969; 244: 6049–6055. 29. Mervaala EM, Cheng ZJ, Tikkanen I, et al. Endothelial dysfunction and xanthine oxidoreductase activity in rats with human renin and angiotensinogen genes.Hypertension 2001; 37: 414–418. 30. Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, et al. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers 31. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Pesek CA, et al. Selective potentiation of peripheral chemoreflex sensitivity in obstructive sleep apnea. Circulation 1999; 99: 1183–1189. 32. Newman AB, Nieto FJ, Guidry U, et al. Relation of sleepdisordered breathing to cardiovascular disease risk factors: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2001; 154: 50–59. 33. Peng YJ, Yuan G, Ramakrishnan D, et al. Heterozygous HIF-1a deficiency impairs carotid body-mediated systemic responses and reactive oxygen species generation in mice exposed to intermittent hypoxia. J Physiol 2006; 577: 705–716. 34. Phillipson EA. Sleep apnea – a major public health problem. N Engl J Med 1993; 328: 1271–1273. 35. Pikkarainen S, Tokola H, Kerkela R, et al. GATA transcription factors in the developing and adult heart.Cardiovasc Res 2004; 63: 196–207. 36. Savransky V, Nanayakkara A, Li J, et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1290–1297. 37. Shamsuzzaman AS, Gersh BJ, Somers VK. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease. JAMA 2003; 290: 1906–1914. in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 625–630. 38. Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic activation by hypoxia and hypercapnia – implications for sleep apnea. Clin Exp Hypertens A 1988; 10: Suppl. 1, 413–422. 39. Stokes KY, Cooper D, Tailor A, et al. Hypercholesterolemia promotes inflammation and microvascular dysfunction: role of nitric oxide and superoxide. Free Radic Biol Med 2002; 33: 1026–1036. 40. Suzuki YJ, Forman HJ, Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction. Free Radic Biol Med 1997; 22: 269–285. 41. Suzuki YJ. Growth factor signaling for cardioprotection against oxidative stress-induced apoptosis. Antioxid Redox Signal 2003; 5: 741–749. 42. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004; 92:347–355. 43. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005; 9: 211–224. 44. Winnicki M, Shamsuzzaman A, Lanfranchi P, et al. Erythropoietin and obstructive sleep apnea. Am J Hypertens 2004; 17: 783–786. 45. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective.Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1217–1239. 46. Yuan G, Adhikary G, McCormick AA, et al. Role of oxidative stress in intermittent hypoxia-induced immediate early gene activation in rat PC12 cells. J Physiol 2004; 557: 773–783.

Кореспонденция: Д-р Радостина Чернева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска” Ул. Георги Софийски 1 София 1431 Тел. 0885129402 e-mail: cherneva_radost@yahoo.com 21


МОлекулни МеХаниЗМи на сърдеЧнО-съдОВиТе ЗабОлЯВаниЯ При ПаЦиенТи с ОсаХс – рОлЯТа на ОксидаТиВниЯ сТрес и ВъЗПалениеТО – ЧасТ II ОксидаТиВниЯТ сТрес и ВъЗПалениеТО – ПОрОЧен кръг Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

обзори р. Чернева, О. георгиев, д. Петрова, е. Манов Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска”, Медицински Университет – София

Резюме Синдромът на обструктивната сънна апнея/хипопнея ОСАХС е често срещано нарушение на дишането по време на сън, което е свързано с висока честота на сърдечно-съдова заболяемост и смъртност. Голяма база данни от клинични проучвания, изследвания с клетъчни култури и експериментални животински модели, при които се създават условия на интермитентна хипоксия, изтъкват централната роля на оксидативния стрес не само при ОСАХС, но и при свързаните с нея метаболитни нарушения и заболявания. Интермитентната хипоксия, основната характеристика на ОСАХС, е причина за създаването на предпоставки за образуването на реактивни кислородни радикали (РКР). Те потенцират възпалението, ендотелната дисфункция и сърдечно-съдовата смъртност. Оксидативният стрес и персистиращото нискостепенно възпаление са ключови и за затлъстяването, хипертонията, активирането на симпатикусовата нервна система, метаболитните нарушения - дислипидемия, тип 2 диабет/инсулинова резистентност. Тези нарушения и заболявания могат да са директна последица от оксидативния стрес и възпалението, характерни за ОСАХС, или могат да се развият независимо от него. Следователно, оксидативният стрес и персистиращото нискостепенно възпаление представляват общата връзка между ОСАХС и нарушенията и заболяванията, които я съпътстват. Ключови думи: сърдечно-съдова смъртност, възпаление, метаболитна дисрегулация, затлъстяване, ОСАХС, оксидативен стрес.

22


MOLECULAR MECHANISMS OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN PATIENTS WITH OSAHS – THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION – PART II THE OXIDATIVE STRESS AND THE INFLAMMATION – VICIOUS CIRCLE

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

R. Cherneva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Manov Department of Propedeutic of Internal Diseases UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia Abstract Obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome (OSAHS) is a prevalent breathing disorder during sleep. It is an independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. There is a prolific amount of evidence, both clinical and experimental, utilizing intermittent hypoxia, to delineate the central role of oxidative stress in OSAHS as well as in the comorbidities and disturbances, associated with it. Intermittent hypoxia and persistent inflammation, the hallmark of OSAHS, promote the formation of reactive oxygen species (ROS) that generate oxidative stress. ROS promote inflammation, endothelial dysfunction and cause cardiovascular morbidity. Oxidative stress is also a crucial component in obesity, sympathetic activation, hypertension, metabolic disorders – dyslipidaemia, type 2 diabetes/insulin resistance, which accompany OSAHS. These conditions and comorbidities could be a direct result of oxidative stress and inflammation, that is characteristic for OSAHS or could develop independent of it. Thus oxidative stress and inflammation are the link in OSAHS and the conditions and comorbidities that accompany it. Key words: cardiovascular mortality, inflammation, metabolic dysregulation, obesity, obstructive sleep apnea/hypopnea, oxidative stress.

23


Въведение Реактивните кислородни радикали и оксидативният стрес се считат като потенциални МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯ- стимулатори на различни възпалителни пъВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – тища, които индуцират свръхекспресията на РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС адхезионни молекули и възпалителни цитоИ ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II кини. Тези адхезионни молекули улесняват ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ привличането и натрупването на левкоцити, тромбоцити, вероятно и на еритроцити към Tоракална Медицина ендотелните клетки, които покриват съдовете. Том II, октомври 2010, бр.3 Подобни взаимодействия между кръвните и ендотелните клетки могат да провокират увреждането на съдовия ендотел (22). При нормални условия кръвните клетки са свободно циркулиращи и не взаимодействат с ендотелните. Под въздействие на множество стимули или неблагоприятни въздействия – възпаление, инфекции, хиперхолестеролемия, цитокини, хипоксия/реоксигенация, сънна апнея, адхезионните молекули и цитокините се повишават, както в кръвните клетки, така и в ендотелните клетки. Експресията на адхезионни молекули е стриктно регулиран процес, който участва във взаимодействията между ендотелните и кръвните клетки. Подобни клетъчни взаимодействия подпомагат увреждането и адхезията към ендотелните клетки. Селектините (L-селектина в левкоцитите, Еселектините в ендотелните клетки, и Р-селектините в тромбоцитите и ендотелните клетки) улесняват слабото прикрепване на левкоцитите към ендотела. Стабилното свързване, както и преминаването на левкоцитите в интерстициума се осъществава чрез интегрините (25,32). При ОСАХС няколко проучвания описват експресията на различни адхезионни молекули върху различни левкоцитни популации и техните взаимодействия с ендотелите клетки. Активиране на кръвните клетки – експресия на адхезионни и цитотоксични молекули Полиморфонуклеарни левкоцити Полиморфонуклеарните левкоцити са наймногобройната популация от левкоцити, представляваща около 60% от общия брой циркулиращи левкоцити. Те са с кратък биологичен живот, около 24 часа в кръвното русло и са напълно диференцирани клетки, които периодично претърпяват апоптоза. Полиморфонуклеарите активно участват във възпалителния отговор, като осигуряват защита спрямо микроорганизми, чужди частици. Когато са привлечени към местата с активно възпаление или исхемия/реоксигенация, те секретират множество увреждащи молекули – реактивни кислородни радикали, инфламаторни цитокини, адхезионни молекули, клетъчни рецептори. Интересен е фактът, че полиморфонуклеарите инфилтрират еродирани или руптирирани атероскеротични плаки на пациенти с остри коронарни синдроми. От значение е да се отбележи, че намаляването на полиморфонуклеарите води до намаляване на размера на

обзори

24

инфаркта и защитава миокарда (17,19). При пациенти с ОСАХС повишената експресия на селектини, CD62 и CD15, корелира с тежестта на заболяването. Лечението с СРАР (Continuous positive airway pressure – продължително позитивно налягане) ефективно намалява нивата на селектините CD62 и CD15. Експресията на бета субединицата на интегрин CD11в или на CD11с, както и адхезията към ендотелните клетки, остават неповлияни. При ОСАХС са повишени селектините, а не интегрините на полиморфонукларите, което подсказва, че адхезията и прикрепването към ендотела е силно повишено, докато стабилното захващане към ендотела може да бъде и непроменено. Апоптозата на полиморфонуклеарите, е ключова за увреждащото им въздействие и за контрола на възпалението. Тя е потисната при пациенти с ОСАХС. Потиснатата апоптоза и увеличената експресия на селектини при полиморфонуклеарите на пациенти с ОСАХС предполага наличието на повече взаимодействия между тях и ендотелните клетки и следователно увеличаване на увреждащото им въздействие върху съдовия ендотел. Моноцити Подобно на полиморфонуклеарните левкоцити, и мононуклеарите проявяват фагоцитно действие. За разлика от полиморфонуклеарите, те са с по-голяма преживяемост и тяхното активиране и участие в прогресията, и поддържането на атеросклерозата са добре изучени. След активиране от различни стимули и възпалителни състояния те също започват да експресират множество адхезионни молекули, реактивни кислородни радикали и възпалителни цитокини. Моноцитите при ОСАХС са активирани и експресират по-високи нива на CD15 и CD11с, реактивни кислородни радикали и цитокини. Експресията на CD15 зависи от теже��тта на ОСАХС, а при здрави индивиди в ин витро условия експресията зависи от хипоксията. За разлика от полиморфонуклеарите, CD11с интегрина на моноцитите при ОСАХС също е повишен. Прилагането на СРАР намалява нивата, както на CD15, така и на CD11с. В тази насока е доказано, че при пациенти с ОСАХС е налице повишена адхезия на моноцитите към венозните (ендотелните клетки от пъпната връв) и артериалните съдове (ендотелните клетки на коронарните съдове). Лечението с антитела, неутрализиращи селектините CD62 и интегрините CD54 намалявата адхезията на моноцитите към ендотелните клетки. Участието на моноцитите в атерогенезата при ОСАХС се потвърждава и от факта, че е налице повишено количество на липиди в макрофаги, които са подлагани на интермитентна хипоксия ин витро. (21, 37). Т-лимфоцити Множество субпопулации от Т-лимфоцити участват в процесите на атерогенеза чрез секрецията на цитокини или образуването на


антитела. Доказано е, че лимфоцитите превалират в атеросклеротичните лезии и модулират атерогенезата. Естествените убийци, CD8+, CD4+, и γδ-Т клетките участват в атеросклеротичната каскада, като усложняват процеса. Всъщност всички Т-лимфоцити (CD8+, CD4+) са активирани и са цитотоксични. Оценката на Т-клетъчния фенотип показва експресия на CD62L селектини, която е повишена при пациенти с ОСАХС в сравнение с контролната група пациенти. Освен това адхезията към ендотелните клетки и цитоксичността спрямо тях са много по-високи при пациенти с ОСАХС. По-голямата адхезия, както и по-голямата цитотоксичност на γδ-Т клетките при ОСАХС се свързва главно с про-инфламаторния цитокин – TNF-α. Лечението с антитела, които неутрализират TNF-α намаляват цитотоксичността на Т-лимфоцитите спрямо ендотелните клетки (9). За разлика от γδ-Т клетките, адхезията на CD8+, CD4+ към ендотелните клетки не е променена съществено при ОСАХС, но цитотоксичните свойства спрямо ендотелните клетки са увеличени. Те са зависими и корелират със степента на апноично-хипопноичните епизоди. Всяка субпопулация от Т-лимфоцити ползва различни механизми за увреждане на ендотелните клетки. γδ-Т клетките ползват основно TNF-α, CD8+, експресират по-голямо количество CD56 рецептори, по-високи нива на перфорин, и над три пъти повече CD40 лиганди. При ОСАХС CD4+ лимфоцитите и цитотоксичните CD4/CD28 нулеви субпопулации са трикратно повишени. Като цяло най-мощната цитотоксичност срещу ендотелните клетки при ОСАХС се осъществява от γδ-Т лимфоцитите, CD8+ цитотоксичността е по-слабо изразена, а тази на CD4+ е най-ниска (8, 9, 19). Тромбоцити Тромбоцитите поддържат съдовата хомеостаза чрез участието си в тромбообразуването и заздравяването на раните. При физиологични условия тромбоцитите са неактивни, като са предпазени от активиращото въздействие на молекули секретирани от ендотелните клетки, като азотен окис например. При увреда на съдовото русло, състояние на оксидативен стрес или при ендотeлна дисфункция, тромбоцитите се активират. Това се последва от взаимодействия с моноцитите и полиморфонуклеарите. Повишава се адхезията и агрегацията в съдовата стена, което потенцира участието им в атеросклерозата (20). При състояния на хипоксия/реоксигенация, тромбоцитите се активират и стават протромбогенни. При пациенти с ОСАХС, тромбоцитите са с повишена активация и агрегация при ин витро условия. Експресията на Р-селектините е повишена (CD62P) и то oсобено при пациенти с тежка ОСАХС. Прилагането на СРАР понижава нивата на тромбоцитна агрегация. Повишените нива на хематокрита, кръвния

вискозитет и фибриногена допълнително задълбочават хиперкоагулацията и допринасят за повишента честота на сърдечно-съдови заболявания при пациенти с ОСА (12, 33). Увеличената експресия на адхезионни молекули върху левкоцитите и тромбоцитите, повишената им адхезия върху ендотелните клетки, по-високата токсичност на Т-лимфоцитите към ендотелните клетки, намалената апоптоза на полиморфонуклеарите, по-високата генерация на реактивни кислородни радикали от левкоцитите и по-високата агрегация на тромбоцитите са показателни за протичането на процеси, които могат да зaсегнат функциите на ендотелните клетки и да подтикнат към атерогенеза при паценти с ОСАХС. Еритроцити Еритроцитите са основния клетъчен пул в циркулацията. Основната им функция е да доставят кислород на тъканите и органите. При нормален кръвоток, адхезията им към ендотелните клетки е незначителна и флексибилността им улеснява тъканната перфузия. При състояния на хипоксия/исхемия еритроцитите са способни да индуцират и да участват във възпалителните отговори, най-вече чрез стимулиране от реактивните кислородни радикали и редокс-чувствителните транскрипционни фактори. Освен това адхезията и агрегацията на еритроцитите са повишени при хипертония, атеросклероза, и затлъстяване (32). Повишената агрегация на еритроцитите се асоциира и с ОСАХС, и корелира с нивата на CRP (29). Ендотелни клетки Ендотелните клетки покриват съдовете и формират ендотелния слой, който играе ролята на бариера по отношение на съдовата пропускливост, регулира съдовия тонус и поддържа антивъзпалителен и антитромбогенен фенотип. В неактивно състояние ендотелните клетки предотвратяват адхезията на левкоцитите, тромбоцитите и червените кръвни клетки. Активирането или увеждането им от различни фактори, като хиперхолестеролемия, затлъстяване, хипертония оксигенация/реоксигенация стимулира експресията на адхезионни молекули, които медиират тези взаимодействия (39). По-ранни изследвания индиректно потвърждават тези данни като описват наличието на ендотелни адхезивни молекули в циркулацията на пациенти с ОСАХС. Такива са Е-селектина, Р-селектина, междуклетъчната адхезионна молекула-1 (ICAM-1), съдово-клетъчната адхезионна молекула-1 (VCAM-1) (6, 29, 37). Циркулиращите адхезионни молекули се считатат за маркери на активна атеросклероза и предиктори за бъдещи сърдечно-съдови инциденти. Противоречиви са резултатите относно ендотелните прогениторни клетки, които при ниски нива са покзателни за нарушена съдова функция. Докато едни автори описват намалени нива на ендотелни прогениторни клетки

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

25


при ОСАХС, други не намират разлика между пациентите с ОСАХС и здрави контроли (10, 24). Подобни спорни данни могат да произхождат МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯ- от много малкия брой на апоптоичните клетВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – ки или на прогениторните ендотелни клетки в РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС циркулацията. Необходими са по-интензивни И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II изследвания в тази насока, за да се изясни точОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ ната роля на апоптозата на ендотелните клетки и на функцията на прогениторните ендотелни Tоракална Медицина клетки при ОСАХС. Том II, октомври 2010, бр.3 Възпалителни медиатори при ОСАХС. Ролята на цитокините Подобно на адхезионните молекули синтезата на възпалителните цитокини се стимулира от редокс състоянието на клетките, от които те се синтезират. Цитокините участват активно във възпалтелния отговор и го модулират. Това се осъществява от сложното взаимодействие на транскрипционни фактори. Цитокините са с многобройни функции и се синтезират и освобождават от много видове клетки, отговорни за регулацията на вродения и адаптивен имунитет. Те регулират активирането на макрофагите, пролиферацията на гладкомускулните клетки, продукцията на азотен окис и активирането на ендотелните клетки. Много от тези функции са свързани с прогресията на атеросклерозата (20). TNF-α е проинфламаторен цитокин, който участва в инициирането и прогресията на сърдечно-съдовата патология. Синтезира се от множество клетки, към които се отнасят левкоцитите и адипоцитите. TNF-α индуцира оксидативния стрес върху ендотелните клетки, повишава експресията на адхезионните молекули върху ендотела и стимулира цитокиновата продукция чрез NFκB-зависисми пътища. Той е един от най-изучаваните цитокини при ОСАХС (21, 34). Проинфламаторни цитокини могат допълнително да стимулират експресията на NFκB, като по този начин влошават възпалението. TNF-α индуцира активирането на HIF-1-α чрез NFκB, зависими пътища дори при състояние на нормоксия (16). Освен като циркулаторни форми, повишените нива на цитокините са описани и в моноцитите и различни цитотоксични Т-лимфоцити. При γδ-Т лимфоцитите нивата на TNF-α са увеличени, а тези на IL-10 са намалени в сравнение с контролната група. Експресията на IL-8, силен проинфламаторен цитокин, който действа като хемоатрактант и активира полиморфонуклеарните неутрофили също е повишена в Т-лимфоцитите на пациентите с ОСАХС (8, 9). Това убедително потвърждава проинфламаторната функция на тази клетъчна популация. В CD8+Т лимфоцитите, както TNF-α, така и IL-8 са повишени в сравнение с контролите. TNF-α е десетократно повишен, докато IL- 8 е повишен около 1.3 пъти. За разлика от тях при CD4+Т лимфоцитите процентът от клетки, в които има повишени нива ��а TNF-α не се влияе от тежест-

обзори

26

та на ОСАХС, но експресията на IL- 10 е по-висока с 4.9 пъти в сравнение с контролите. Този дисбаланс на цитокините може да доведе до активиране на Т-лимфоцитите и да провокира диференциацията им в ефекторни клетки с увреждащо въздействие върху тъканите (8, 9). CRp CRP е маркер, свързващ ОСАХС с оксидативния стрес, възпалението и атеросклерозата. Синтезира се от черния дроб и от други клетки. Представлява острофазов белтък, чиято секреция се стимулира от IL-6. Той е маркер на възпалението, както и показател за оценка на ИБС и предиктор на коронарния риск, свързан с бъдещи сърдечно-съдови инциденти. При анализ на коронарните артерии на пациенти, подложени на атеректомоя е доказано, че е налице възпаление и атерогенеза, които са асоциирани с оксидативния стрес и променения редокс-баланс. Имунохистохимичните изследвания безусловно доказват, че CRP, както и съответната информационна РНК са с повишена експресия. Последната се асоциира и с повишени нива на NADPH-оксидазата в гладкомускулните клетки и инфилтриращите макрофаги в уязвимите атероматозни плаки. Освен това добавянето на CRP към тъканни култури, съдържащи гладкомускулни клетки от атероматозни плаки е с про-оксидантно действие. Това доказва, че CRP може да има важна роля в определянето на нестабилността на плаките при острите коронарни синдроми, чрез про-оксидантните си свойства (18). Друга функция на CRP, която е зависима от оксидативния стрес е способността му да индуцира експресията на тъканния фактор в съдовите гладкомускулни клетки, което също определя ролята му в патогенезата на артериалната тромбоза (40). CRP оказва влияние и върху ендотелните клетки чрез индуциране на експресията на адхезивни молекули – Е-селектин, ICAM-1 и VCAM-1, като едновременно с това потенцира фагирането им от Т-клетките. CRP инхибира eндотел-зависимата азотен окис медиирана вазодилатация в артериолите на ретината, като индуцира синтезата на супероксиди посредством NADPH-оксидазата (26). Неблагоприятните ефекти на CRP върху ендотелните и гладкомускулни клетки могат да потенцират ендотелната дисфункция и атеротромбозата. Тоест CRP е не само възпалителен маркер, но и модулатор на множество функции, които могат да допринесат за развитието на възпалителен/атеросклеротичен процес чрез оксидативния стрес. Доколко нивата на CRP са повишени при пациенти с ОСАХС е спорно. Напоследък обаче се счита, че не ОСАХС, а обезитетът се асоциира с нивата на CRP (26, 31, 35). Данните от Wisconsin Sleep Cohort Study са в подкрепа на хипотезата, че затлъстяването е причина за повишените нива на CRP при


ОСАХС (21). Фактът, че нивата на CRP се влияят и от продължителността на съня, затруднява допълнително преценката доколко затлъстяването и ОСАХС самостоятелно допринасят за по-високите нива на CRP. Приемливо е предположението, че всеки един от тези компоненти в някаква степен допринася за това. Така пациент с ОСАХС и с високи нива на CRP трябва да се определи като рисков за изявата на сърдечно-съдов инцидент независмо от първопричината (25). Адипокини През последните години беше установено, че мастната тъкан е високо активен ендокринен орган и е богат източник на цитокини. Тези цитокини са известни още като адипоцитокини или адипокини, според източника на секрецията си. Ключови адипокини са TNF-α, IL-6, CRP, лептин, резистин и ангиотензиноген. Кръвните нива на някои от тези адипокини са повишени при пациенти със затлъстяване, както и при пациенти със ОСАXС, което води до поддържането на ниски нива на персистиращо възпаление и при двете състояния. Определянето на източникa на адипокините в периферната циркулация, може да представлява проблем – дали са синтезирани като резултат от затлъстяването или/и заради ОСАХС. Т.е. когато има пациенти с обезитет и ОСАХС, ролята на затлъстяването трябва да се отграничи от тази на ОСАХС. В по-голямата част от изследванията нивата на цитокините/адипокините са определени в плазмата или серума на пациенти с ОСАХС. Те са част от общия комплекс цитокоини/адипокини, освободени от различни възпалителни клетки, адипоцити, черен дроб и други тъкани. Следователно за момента няма данни, които да дават адекватна информация за специфичните нива на адипокините или за ролята на определен клетъчен тип в тяхната секреция. С най-голямо значение за ОСАХС са лептинът и адипонектинът (11). Хиперлептинемия Нормалната продукция на лептин и въздействиетоо му върху лептиновите рецептори е важно за регулирането на апетита, за поддържането на телесното тегло. Това се осъществява чрез потискане на хранителния прием, поддърженето на енергийния баланс, повлияване на разхода на енергия (2). Лептинът оказва влияние и върху васкуларизацията, като индуцира синтеза на HIF-1α при състояние на хипоксия (1). В няколко проучвания се доказва, че лептинът увеличава генерирането на свободни кислородни радикали и повишава синтезата на ендотелин-1. Чрез последния се индуцира секрецията на атерогенни субстанции. Увеличаването на оксидативния стрес и нивата на ендотелин-1 могат да доведат до нарастване на концентрацията на адхезионните молекули и привличането на левкоцити, които директно увреждат ендотелните клетки и глад-

комускулните клетки на съдовете. Описаните нарушения биха могли да допринесат за повишаване на кръвното налягане. Освен това хиперлептинемията намалява антиоксидантната активност на параоксоназа-1 при пациенти със ОСАХС. Тоест лептинът може допълнително да допринесе за ендотелната дисфункция и за развитието на атеросклерозата (36). При пациенти с ОСАХС, нивата на лептина са по-високи според по-голямата част от изследванията. Връзката между хиперлептинемията и ОСАХС се потвърждава и от факта, че дълотрайното прилагане на СРАР намалява нивата на лептина. От значение е и фактът, че високите нива на лептина оказват влияние и върху инсулиновата резистентност. Поради това се предполага, че високите нива на лептина, провокирани от ОСАХС могат да представляват важен компенсаторен механизъм за намаляване на метаболитната дисфункция. Като се имат в предвид и ангиогенните свойства на лептина, неговите нива могат да се повишат, за да компенсират намаленото кислородно насищане, свързано със ОСАХС (27, 39). Адипонектин Адипонектинът е адипокин, чиито концентрации са най-големи в периферната кръв. Секретира се от мастната тъкан. Той намалява при пациенти със затлъстяване и тип 2 диабет, като корелира с инсулиновата чувствителност. Има анти-диабетно и анти-инфламаторно действие с кардиопротективен ефект. За разлика от лептина, адипонектинът намалява нивата на ендотел-свързаните адхезионни молекули, както и нивата на TNF-α, IL-8, IL-6 и увеличава нивата на антиинфламаторните цитокини IL-10. В опитен модел с плъхове, при които е индуцирана хипертония, чрез повишаване на нивата на ангиотензин-2 се наблюдава повишен оксидативен стрес и намаляване на нивата на адипонектин свързаната матрична РНК. Този ефект се доказва и в мастната тъкан при хора и животни. Адипоцити, върху които е прилагана хипоксия в ин витро условия, също са с променени нива на адипонектина. Повечето изследвания показват, че нивата на адипонектина са непроменени при ОСАХС. Това е особено демонстративно при необезни пациенти, при които не се наблюдават други съспътстващи заболявания (20). Заключение През последните години са налице огромна база данни, които доказват връзката между оксидативния стрес и възпалението, като основни компоненти в патофизиологичните механизми на сърдечно-съдовите усложнения при пациенти с ОСАХС. Независимо от това кое е причината и кое последствието, оксидативният стрес или възпалението, е видно, че веднъж след появата им те водят до осъществяването на каскада от събития, които са в основата на сърдечно-съдовите заболявания.

обзори МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

27


За да се изяснят основните пътища, стимулирани от интермитентната хипоксия, трябва да се проведат повече ин витро изследвания на МОЛЕКУЛНИ МЕХАНИЗМИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯ- клетъчно ниво при модели с експериментални ВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСАХС – животни. Ползването на специфични клетки РОЛЯТА НА ОКСИДАТИВНИЯ СТРЕС като ендотелни, кардиомиоцити, адипоцити, И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ЧАСТ II хепатоцити, кръвни клетки при интермитентна ОКСИДАТИВНИЯТ СТРЕС И ВЪЗПАЛЕНИЕТО – ПОРОЧЕН КРЪГ или продължителна хипоксия, може да подпомогне за разбирането на клетъчно-специфичTоракална Медицина ните механизми.

обзори

Том II, октомври 2010, бр.3

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Радостина Чернева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „Александровска” Ул. Георги Софийски 1 София 1431 Тел. 0885129402 e-mail: cherneva_radost@yahoo.com 28

1. Ambrosini G, Nath AK, Sierra-Honigmann MR, et al. Transcriptional activation of the human leptin gene in response to hypoxia. Involvement of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 2002; 277: 34601–34609. 2 Anubhuti, Arora S., Leptin and its metabolic interactions: an update. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 973–993. 3. Barcelo A, Barbe F, Llompart E, et al. Neuropeptide Y andleptin in patients with obstructive sleep apnea syndrome:role of obesity.AmJ RespirCrit CareMed 2005; 171: 183–187. 4. Beltowski J, Wojcicka G, Jamroz A. Leptin decreases plasma paraoxonase 1 (PON1) activity and induces oxidative stress: the possible novel mechanism for proatherogenic effect of chronic hyperleptinemia. Atherosclerosis 2003; 170: 21–29. 5. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, et al. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care2003; 26: 2442–2450. 6. Chin K, Nakamura T, Shimizu K, et al. Effects of nasal continuous positive airway pressure on soluble cell adhesion molecules in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Med 2000; 109: 562–567. 7. Chin K, Shimizu K, Nakamura T, et al. Changes in intraabdominal visceral fat and serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome following nasal continuous positive airway pressure therapy. Circulation 1999; 100: 706–712 8. Dyugovskaya L, Lavie P, Hirsh M, et al. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2005; 25: 820–828 9. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Phenotypic and functional characterization of blood cd T cells in sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 242–249. 10. El Solh AA, Akinnusi ME, Berim IG, et al. Hemostatic implications of endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2008; 12: 331–337 11. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 911–919. 12. Guardiola JJ, Matheson PJ, Clavijo LC, et al. Hypercoagulability in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Med 2001; 2: 517–523. 13. Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment. Eur Respir J 2003; 22: 251–257. 14. Hattori Y, Akimoto K, Gross SS, et al. Angiotensin-Iiinduced oxidative stress elicits hypoadiponectinaemia in rats. Diabetologia 2005; 48: 1066–1074. 15. Jolly SR, Kane WJ, Hook BG, et al. Reduction of myocardial infarct size by neutrophil depletion: effect of duration of occlusion. Am Heart J 1986; 112: 682–690. 16. Jung Y, Isaacs JS, Lee S, et al. Hypoxia-inducible factor induction by tumour necrosis factor in normoxic cells requires receptor-interacting protein-dependent nuclear factor kB activation. Biochem J 2003; 370: 1011–1017 17. Kin H, Wang NP, Halkos ME, et al. Neutrophil depletion reduces myocardial apoptosis and attenuates NF-kB аctivation/TNF-a release after ischemia and reperfusion. J Surg Res 2006; 135: 170–178 18. Kobayashi S, Inoue N, Ohashi Y, et al. Interaction of oxidative stress and inflammatory response in coronary plaque instability: important role of C-reactive protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1398–1404. 19. Lattimore JD, Wilcox I, Nakhla S, et al. Repetitive hypoxia increases lipid loading in human macrophages – a potentially atherogenic effect. Atherosclerosis 2005; 179: 255–259. 20. Lavie L, Lavie P. Molecular mechanisms of cardioavascular disease in OSAHS: The oxidative stress link. European Resp J 2009; 33: 1367-138 21. Lavie L, Vishnevsky A, Lavie P. Oxidative stress and systemic inflammation in patients with sleep apnea: role of obesity. Sleep Biol Rhythm 2007; 5: 100–110. 22. Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome – anаoxidative stress disorder. Sleep Med Rev 2003; 7: 35–51. 23. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002; 420: 868–874. 24. Martin K, Stanchina M, Kouttab N, et al. Circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in obstructive sleep apnea. Lung 2008; 186: 145–150. 25. Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, et al. Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 678–683. 26. Nagaoka T, Kuo L, Ren Y, et al. C-reactive protein inhibits endothelium-dependent nitric oxide-mediated dilation of retinal arterioles via enhanced superoxide production. nvest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 2053–2060. 27. Nakagawa Y, Kishida K, Kihara S, et al. Nocturnal reduction in circulating adiponectin concentrations related to hypoxic stress in severe obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E778–E784. 28. Ohga E, Nagase T, Tomita T, et al. Increased levels of circulating ICAM-1, VCAM-1, and L-selectin in obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 1999; 87: 10–14. 29. Packard RR, Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin Chem 2008; 54: 24–38. 30. Panes J, Granger DN. Leukocyte-endothelial cell interactions: molecular mechanisms and implications in gastrointestinal disease. Gastroenterology 1998; 114: 1066–1090. 31. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165–2168. 32. Peled N, Kassirer M, Kramer MR, et al. Increased erythrocyte adhesiveness and aggregation in obstructive sleep apnea syndrome. Thromb Res 2008; 121: 631–636. 33. Reinhart WH, Oswald J, Walter R, et al. Blood viscosity and platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome treated with nasal continuous positive airway pressure. Clin Hemorheol Microcirc 2002; 27: 201–207 34. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 2149–2153. 35. Taheri S, Austin D, Lin L, et al. Correlates of serum Creactive protein (CRP) – no association with sleep duration or sleep disordered breathing. Sleep 2007; 30: 991–996. 36. Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr 2008; 100: 227–235.39. Ursavas A, Karadag M, Rodoplu E, et al. Circulating ICAM-1 and VCAM-1 levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration 2007; 74: 525–532. 37. Vanderlaan PA, Reardon CA. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects: an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis. J Lipid Res 2005; 46: 829–838 38. Vincent HK, Taylor AG. Biomarkers and potential mechanisms of obesity-induced oxidant stress in humans. Int J Obes (Lond) 2006; 30: 400–418. 39. Wolk R, Svatikova A, Nelson CA, et al. Plasma levels of adiponectin, a novel adipocyte-derived hormone, in sleep apnea. Obes Res 2005; 13: 186–190. 40. Wu J, Stevenson MJ, Brown JM, et al. C-reactive protein enhances tissue factor expression by vascular smooth muscle cells: mechanisms and in vivo significance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 698–704.


диагнОсТиЧнО ПОВедение При сОлиТарни белОдрОбни нОдули обзори

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

M. енчева, к. костов Клиника по белодробни болести и интервенционална пулмология Военномедицинска Академия, София

Резюме Диагностичното поведение при солитарни белодробни нодули (СБН) е клиничен проблем, за който все още няма общоприето ръководство. Определението за СБН подлежи на ревизия, тъй като за малки (< 0.8–1cm в диаметър) и несолидни нодули със структура тип „матово стъкло” би трябвало да се подхожда различно. Случаите с нодули > 0.8 cm в диаметър, с висока вероятност за малигненост и без противопоказания, подлежат на незабавно хирургично лечение. При повечето пациенти е необходима биопсия (трансбронхиална и/или трансторакална). Биопсиите, получени с трансбронхиална игла показват най-висока диагностична чувствителност, но приложението на повече от един биопсичен инструмент води до по-добри резултати. Нововъведените системи за визуален контрол (ендобронхиален ултразвук и електронавигация) повишават диагностичната стойност на бронхоскопския подход, особено при нодули < 2 cm в диаметър (до над 92%). Чувствителността на трансбронхиалния подход при СБН е по-ниска в сравнение с тази на трансторакалния (88-92%), но бронхоскопията има по-ниска честота на усложнения и предимството, че осигурява информация относно стадия на болестта (засягане на дихателни пътища и лимфни възли). Трансбронхиалният подход при СБН трябва да се обсъжда като първа стъпка, а трансторакалната биопсия се извършва при неуспех на брнохоскопията. Ключови думи: бронхоскопия, периферни белодробни лезии, солитерен белодробен нодул, трансбронхиална белодробна биопсия, трансбронхиална аспирационна биопсия, трансторакална иглена биопсия.

29


обзори ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

DIAGNOSTIC MANAGEMENT OF SOLITARY PULMONARY NODULES M. Encheva, K. Kostov Clinic of pulmonary diseases and interventional pulmonology Military Medical Academy – Sofia

Abstract Diagnostic management of solitary pulmonary nodules (SPN) is a clinical problem for which universally accepted guidelines have not yet been defined. The definition of SPN should be reconsidered since small nodules (<0.8–1 cm in diameter) and nonsolid nodules with a groundglass appearance may need to be managed differently. For nodules <0.8 cm in diameter, in the case of high probability for malignancy and in good surgical candidates, the possibility of immediate surgery could be considered. In most patients a biopsic assessment is necessary (transbronchially or/and percutaneously). Among the sampling instruments, the transbronchial needle provides the best diagnostic sensitivity. There is also evidence that the use of more than one sampling instrument provides better results. It seems that the new guidance systems (endobronchial ultrasound and electromagnetic navigation) may increase the diagnostic yield, especially for smaller nodules < 2 cm in diameter (up to 92%). Sensitivity of the transbronchial approach to SPN is lower than that obtained with the transthoracic (percutaneous) approach (88–92%), but bronchoscopy has a lower incidence of complications and has the advantage of providing important information for staging (airways and lymph node involvement). The transbronchial approach to SPN should be the first step and transthoracic needle aspiration should be considered when bronchoscopy has failed. Keywords: bronchoscopy, peripheral pulmonary lesions, solitary pulmonary nodule, transbronchial lung biopsy, transbronchial needle aspiration, transthoracic needle aspiration.

30


Като солитарен белодробен нодул (СБН) се определя единична окръглена лезия, с диаметър ≤3 cm, добре отграничена и обкръжена от нормален аериран белодробен паренхим, без други придружаващи изменения като увеличени лимфни възли, ателектаза или плеврален излив (33). Диагнозата на СБН е много чест клиничен проблем; различни патологични процеси – бенигнени или малигнени, се изявяват като солитарна нодуларна лезия в белия дроб (27). Оптималното поведение при СБН би трябвало да позволи незабавна резекция на всички малигнени нодули и да предотврати ненужни хирургични интервенции при бенигнени процеси. Постигането на тази цел е дългогодишен проблем, който е актуален и днес. Въпреки съществените съвременни диагностични постижения, няма общоприето ръководство, основано на медицината на доказателствата, което изчерпателно да разглежда клиничния подход при СБН (26). Установяването на малки нодули с големина под 1 сантиметър (т.нар. субсантиметрови нодули) нараства значително благодарение на масовата употреба на компютърната томография (КТ), въвеждането на спирална КТ с мултидетекторни срезове, и приложението на КТ–базирани скрининг програми. Резултатите от скрининги за белодробен карцином показват, че некалцифицирали малки нодули са намерени при 20-25% от асимптомните пушачи или бивши пушачи (12). Клиничното значение на тези малки лезии е различно от това на установените на торакална рентгенограма нодули, обичайно с диаметър >1cm, за които вероятността за злокачественост е много висока (64-82% за СБН >2cm) (34). Презумцията те да се считат за малигнени до доказване на противното е широко приета. Вероятността за малигнитет нараства с размера на нодула, като е 0.2% за нодули < 3 mm, 0.9% за размер 4–7 mm, 18% при 8–20 mm и ~80% при нодули > 20 mm (3, 22). Разликите в епидемиологията, клиничното значение и прогнозата на субсантиметровите нодули в сравнение с нодулите > 10 mm са причина за предложеното специфично поведение при двата вида лезии. Научните организации вероятно трябва да преразгледат

терминологията на СБН, наложена от разликата между малки и по-големи нодули (Фиг.1). Разпространението на КТ въведе някои нови концепции относно морфологията на СБН. ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ Установяването на нодули със структура тип СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ „матово стъкло” (Фиг.1) и такива с примесена солидна компонента има различно клинично значение в сравнение със солидни СБН. Нодули със структура тип ”матово стъкло”, дори и свързани с фокална фиброза, хеморагия, въз- Tоракална Медицина паление и атипична аденоматозна хиперпла- Том II, октомври 2010, бр.3 зия са с по-голяма вероятност за малигнитет (70–100%), отколкото солидните нодули (12, 15, 29, 34). Хистотипът, който по-често се изобразява като „матово стъкло” е бронхиолоалвеолорен карцином (34). Скоростта на растеж на нодулите тип „матово стъкло” може да е побавна от тази на солидните нодули, а времето на удвояване на обема е средно 813 ± 375 дни, което означава > 3 години (15). Този фактор би могъл да промени досегашния критерий, че ако един СБН е стабилен в продължение на 2 години, се класифицира като бенигнен и показва необходимостта от по-продължително проследяване на нодулите тип „матово стъкло”. Освен това, високата честота на малигненост сред лезиите тип „матово стъкло” подсказва и по-агресивно диагностично и терапевтично поведение (12). Поведение при малки субсантиметрови нодули Поведението при субсантиметрови нодули се базира главно на КТ проследяване, поради малка вероятност за злокачественост и ниска диагностична стойност на биопсичните методи. Асоциацията Fleischner предлага диагностичен алгоритъм за нодули < 8 mm при пациенти над 35 години (Табл.1), който е приет и от експертите на Американската асоциация на лекарите по торакална медицина (American College of Chest Physicians – ACCP) и е представен в Ръководството за диагноза и поведение при белодробен карцином (13, 21). Продължителността на проследяващия период зависи от размера на СБН и индивидуалния риск за малигнитет на пациента: като нискорискови се считат пациенти с минимална или липсваща анамнеза за тютюнопушене или друг рисков фактор, докато високият риск се свързва с

обзори

фиг.1. Компютърна томография на три различни типа солитарни белодробни нодули, които изискват различно поведение. А) Нодул със структура „матово стъкло” в апикалния сегмент на левия долен дял (аденокарцином); В) Малък нодул (5 mm) в горен десен дял (бенигнена фиброзна лезия); С) Нодул (2 cm) в десния горен дял (аденокарцином).

А

B

C 31


Табл. 1 Ръководство за поведение при нодули ≤ 8 mm според асоциация Fleischner 21.

обзори ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

Размер на СБН (mm) ≤4

Пациенти с нисък риск

Пациенти с висок риск

Без проследяване

КТ на 12-я месец. Ако е стабилен – без проследяване

>4 – ≤ 6

КТ на 12-я месец. Ако е стабилен–без проследяване

КТ между 6–12-я месец, след това между 18–24-я месец, ако е стабилен

>6 – ≤ 8

КТ между 6–12-я месец, след това между 18–24-я месец, КТ между 3–6-я месец, след това между 9–12-я месец и ако е стабилен на 24-я месец, ако е стабилен

КТ: компютърна томография;

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

32

анамнеза за тютюнопушене или други известни рискови фактори. За нодули ≤ 4 mm: 1.) при пациенти с нисък риск, не са необходими следващи изследвания; 2.) при пациенти с висок риск или суспектна за малигнитет морфология се препоръчва еднократно проследяване с КТ на 12-я месец без следващи контроли за промяна на лезията. За нодули > 4 mm и ≤ 6 mm: 1.) при пациенти с нисък риск е желателно еднократно проследяване с КТ на 12-я месец; 2.) за високорисковите пациенти КТ трябва да се повтори между 6–12-я месец и ако е непроменена, между 18–24-я месец. Нодули > 6 mm и ≤ 8 mm: 1.) при нискорискови пациенти лезиите се проследяват с КТ между 6–12-я месец и между 18–24-я месец, ако са непроменени; 2.) при високорискови пациенти КТ се препоръчва между 3–6-я месец, а след това между 9–12-я месец и на 24-я месец, ако СБН е стабилен (21). Тези препоръки не трябва да се прилагат при пациенти с предходна анамнеза за карцином, при които вероятността СБН да е малигнен е висока и е необходима по-внимателна оценка (12). Поведение при нодули > 8 mm Образни изследвания Солиден СБН > 8 mm е с висока вероятност за малигнитет, като вероятността е ~ 80% за нодули > 20 mm (3). Повечето пациенти със СБН са асимптомни и лезиите се откриват на направени рентгенограма или КТ по друг повод. Описани са само два образни критерии, които със сигурност диференцират малигнени от бенигнени лезии. Първият е стабилността на нодулите във времето. Доскорошното мнение, че стабилността на солидните нодули до 2 години е надежден индикатор за бенигненост вече се подлага на съмнение и се препоръчва по-дълъг период на проследяване (14, 37). Все още няма достатъчно доказателства, че удължаване на периода над 2 години би довело до откриване на повече малигнени нодули или би подобрило изхода при пациентите (13). Първа стъпка в диагностичното поведение при СБН е разглеждането на предходни торакални рентгенографии и КТ. Вторият образен критерий за бенигненост е наличието на калцификация (дифузна, централна, ламеларна или тип „пуканка”) или на мастна тъкан (диагностична за хамартом) в структурата на нодула. Ексцентричните и аморфни калцификации се срещат при малигнени нодули (12, 13). Други образни критерии, като очертанията на нодула или кавитации, нямат диференциална стойност.

Нодул със спикулообразни ръбове е с висока вероятност за малигненост (~ 90%), въпреки че спикулите могат да се установят и при бенигнени процеси като липоидна пневмония, организираща се пневмония, туберкулом и фиброза (12). Гладките ръбове не са сигурен белег за бенигнен нодул; ~ 20% от малигненинте лезии могат да бъдат с гладки очертания (12). Кавитациите при малигнен СБН са резултат на некроза, а и при бенигнени лезии се свързват с грануломи, абсцеси или белодробни инфаркти. Дебелината на стената е друг диференциращ нодулите белег – бенигнените СБН с кавитации обичайно са с тънка стена (< 4 mm), докато при кавитирали СБН с дебелина на стената > 16 mm вероятността за малигнитет е 84.2% (36). Трябва да се отбележи, че съществува значително припокриване (overlap) на тези образни критерии, затова не бива да се приемат като абсолютни характеристики за определяне на СБН (14). В последните години позитрон емисионната томография (ПЕТ) се прилага успешно за оценка на СБН. Тази техника се базира на радионуклеарен глюкозен аналог (fluoro-2-deoxyD-glucose), който поради ускорения глюкозен метаболизъм на малигнените лезии, се улавя и акумулира в неопластичните клетки. Диагностичната стойност на ПЕТ за разграничаване на бенигнени от малигнени СБН е оценена от голям мета-анализ (13, 34). Чувствителността за малигненост е средно 87% (80–100%). Специфичността е по-ниска – средно 83% (40–100%) (34). ПЕТ е по-ниско чувствителен за СБН < 1 mm, въпреки че едно проучване съобщава за 93% чувствителност за малигненост с негативна предиктивна стойност 94% при 36 СБН < 1 cm (13, 16). В същото проучване, специфичността на ПЕТ за малки нодули е 77% с позитивна предиктивна стойност 72%. Фалшиво-негативните резултати при ПЕТ обичайно са свързани със случаи на бронхиолоалвеоларен карцином, карциноиди и муцинозни аденокарциноми (18). Фалшиво-позитивни са резултатите при инфекции или грануломатозни заболявания като туберкулоза, микози, ревматоидни нодули и саркоидоза (13). Предимство на ПЕТ е възможността да се установят окултни далечни метастази при малигнени СБН (20). В последната редакция на ръководството на ACCP за диагноза и поведение при белодробен карцином, ПЕТ е строго препоръчителен (степен 1В) при пациенти с неясни СБН > 1 cm и ниска до умерена клинична вероятност за


злокачественост и не се препоръчва при пациенти с висока вероятност за карцином, които директно трябва да се насочват за хирургична резекция (13). ПЕТ е от полза и при пациентите с висока вероятност за карцином, като средство за предоперативно стадиране (20). Пациентите със СБН, насочени към хирургично лечение на базата на позитивна ПЕТ трябва да са информирани за риска от ненужна операция поради факта, че съществува ~ 20% вероятност лезията да е бенигнена (12). Биопсични техники Ръководството на ACCP за диагноза и поведение при белодробен карцином препоръчва незабавна хирургична резекция при пациенти без противопоказания, при които СБН е с умерена до висока клинична вероятност за малигнитет, или когато нодулът е хиперметаболитен на ПЕТ (13). В клиничната практика голям брой пациенти със СБН не могат да бъдат оперирани изобщо поради напреднала възраст, коморбидност или дихателна недостатъчност. В проучване при 1432 пациента със СБН, само 382 (27%) са показани за хирургия, 19% са контраиндицирани (възраст, сърдечно-съдови и белодробни нарушения), при 32% предхирургичната оценка е високорискова, а 4.3% от пациентите са отказали хирургична интервенция и са без дефинитивна диагноза (11). Тези факти показват необходимостта от биопсичен подход в повечето случаи със СБН, с последващо цитохистологично изследване на лезията. Биопсичният подход при СБН може да е трансбронхиален и трансторакален (перкутанен). Изборът зависи от размера и локализацията на лезията, и опита и уменията на работещия екип (Фиг.2). Двата подхода са алтернативни, но и допълващи се, което ги включва в общ интегриран диагностичен алгоритъм (12, 31). Бронхоскопия и СБН Първият въпрос, който възниква при пациент със СБН е има ли индикации за бронхоскопия. Според ръководството на ACCP за диагноза и поведение при белодробен карцином, бронхоскопията не е препоръчителна при пациенти със СБН, защото рядко показва промяна в стадия и не предотвратява нуждата от хирургична интервенция (12, 13). Според някои автори тази препоръка се базира на резултати от старо ретроспективно проучване при 91 пациента с белодробни лезии ≤ 6 cm, при които бронхоскопията не е предотвратила хирургичната резекция и/или не е показала промяна в стадия на карцинома (12, 32). В ръководството на АССР не е включено скорошно проучване при 64 пациента с периферен бронхогенен карцином, при които бронхоскопията открива неустановени на КТ ендобронхиални лезии при 17%, като три от тях са с нодул < 3 cm (12, 13). Други автори също не приемат концепцията, че при СБН предоперативната бронхоскопия е излишна, поради възможността за установява-

не на: 1.) субклинични нарушения на гласните връзки; 2.) вариации в бронхиалната анатомия, които могат да улеснят анестезиологичния и хирургичния план; 3.) ендобронхиални проме- ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ни и 4.) информация за сегмента, в който е раз- СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ положен СБН чрез флуороскопия (7). Gasparini et al в проучване с 1024 пациенти с периферни белодробни нодули, установяват ендоскопски лезии при 12.6% от случаите, които не се визуализират на образните изследвания (9). В Tоракална Медицина много здравни центрове ендоскопската оцен- Том II, октомври 2010, бр.3 ка се прилага рутинно предоперативно. При КТ данни за медиастинална лимфаденомегалия, бронхоскопията с трансбронхиална аспирационна биопсия позволява едноетапно диагноза и стадиране на белодробния карцином. Въпреки, че определението за СБН изключва наличието на уголемени лимфни възли, не са редки случаите на малки нодуларни лезии, при които се установява метастатично лимфно засягане (33). Бронхоскопски биопсични техники За диагноза на периферни лезии се използват различни биопсични инструменти – четки, щипки, игли, катетри, които достигат трансбронхиално белодробния паренхим до субплевралното пространство. В случаите на дифузни белодробни процеси визуалния контрол на биопсиите не е задължителен, докато при пациенти с локализирани лезии като СБН трансбронхиалните биопсии под флуороскопски контрол значително повишават диагностичната стойност. Ако в бронхологичното отделение не е наличен флуороскоп, е възможно диагностичната процедура да се организира в рентгенологично отделение с въртящ се флуороскоп (9). Мета-анализ на 19 проучвания, сравняващи диагностичната стойност на отделните биопсични техники показват следните резултати: 1.) чувствителността на трансбронхиалния подход при периферни белодробни лезии варира значително в литературата; 2.) причина за тези различия може би са някои фактори като размера на лезията, използван биопсичен инструмент, съотношение между нодула и прилежащите дихателни пътища, опита и уменията на оператора и патоморфолога (12). Според всички проучвания, диаг-

обзори

фиг.2. Биопсия на интраторакални лезии. ТБАБ: трансбронхиална аспирационна биопсия; ТТИБ: трансторакална иглена биопсия. Лезии

Близо или свързанa c гръдната стена

ТТИБ

Медиастинум

Бял дроб

Периферна

Централна ТТИБ

ТБАБ

ТТИБ

Бронхоскопска биопсия 33


обзори ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

ностичната стойност на биопсиите зависи от размера на лезията, като варира от 5–64% за нодули <2 cm до 30–75% за лезии > 2 cm и нараства до над 80% за лезии с диаметър > 4 cm. Само едно проучване показва много висока чувствителност за нодули < 2 cm – 83.5%, но авторите прилагат комплексен подход със селективна бронхография за локализация на нодула преди трансбронхиална биопсия (23). Изборът на биопсичен инструмент също повлиява чувствителността на трансбронхиалния подход. В повечето от проучванията самостоятелното използване на лаваж показва лоши резултати (9–40%). Лаважът (бронхиален и бронхиолоалвеоларен) има предимство, че може да се прилага без флуороскопия, но ниската диагностична стойност при СБН не оправдава рутинната му употреба като самостоятелен биопсичен метод. Транбронхиалната иглена аспирационна биопсия (ТБАБ), прилагана в много проучвания, показва по-добра чувствителност в сравнение с щипкова и четкова биопсия (5, 9, 10, 12). По-добрите резултати, получени чрез ТБАБ вероятно се дължат на способността на иглата да прониква в лезии, компресиращи бронха без засягане на лигавицата или да преминава през бронхиоларна шпора, в близост до СБН (Фиг.3). Според някои автори, прилагането на четкова или щипкова биопсии преди иглена аспирация може да индуцира кървене около лезията, което затруднява флуороскопската визуализация на нодула, повишава съдържанието на кръв в биопсиите и намалява диагностичната стойност на ТБАБ (9, 10). Мета-анализът показва, че диагностичната стойност на трансбронхиалния подход при СБН се повишава значително при комбиниране на биопсични техники. Препоръчителна е комбинацията от ТБАБ, която е с найвисока чувствителност при малигнени нодули, с щипкова биопсия, която показва по-добри резултати при бенигнени лезии (45.8% за щипка срещу 17.4% за ТБАБ) (Фиг.4) (9). Друг фактор, определящ успеха на трансбронхиалният подход при СБН е съотношението на лезията с бронхиалното дърво. Naidich et al. (24) въвеждат критерий за успех на трансбронхиалната биопсия при СБН – позитивна „бронхиална следа” (т.е визуализиране на бронха, водещ към или съдържащ в себе си СБН на тънкосрезова КТ). Това предполо-

фиг.4. А) Трансбронхиална иглена аспирация; В) Трансбронхиална биопсия на солитарен белодробен нодул в ляв горен дял.

А 34

B

фиг.3. Възможни съотношения между нодула и дихателните пътища, единствено иглата може да пенетрира лезията. А) Нодулът е компресирал бронха, но без засягане на лигавицата; В) Нодул, прилежащ към бронхиоларна шпора.

жение се базира на проучване при 65 пациенти, 51 от които имат периферни лезии и чиито трансбронхиални биопсии показват 55% чувствителност, кагато е налице бронхиална следа и 32% при липса на такава. Тези резултати са потвърдени в последващо проучване (8). Bilaceroglu et al. (5) проучват диагностичната стойност на трансбронхиалния подход чрез лаваж, четка, щипка и ТБАБ при 92 пациенти и разделят „бронхиалната следа” на четири типа: 1.) „отрязан” бронх; 2.) бронх, пенетриращ тумора или бронх, съдържащ се в тумора; 3.) бронх, притиснат от пери/сублигавично туморно разпространение; 4.) бронх, стеснен от пери/сублигавично туморно разпространение. Най-висока чувствителност на ТБАБ (86%) е отчетена при типа „компресиран бронх” (интактна лигавица), който не е включен в оригинално описаната „бронхиална следа” от Naidich et al. (24). Необходими са бъдещи проучвания за верификация на предиктивната стойност на „бронхиалната следа” при прилагането на ТБАБ. Трансбронхиалният подход при СБН е безопасна техника и усложненията са редки. В проучване при 1027 пациенти, 570 от които са подложени на трансбронхиална иглена и/или щипкова биопсия, най-честото усложнение е хемоптиза (3.7%), която е умерена (< 100 ml) при 15 (2.7%) пациенти и тежка (>100 ml) при 6 (1%) пациенти (9). Пневмоторакс е наблюдаван при двама (0.2%) пациенти, като само при един (0.1%) се е наложил торакален дренаж. Други усложнения са белодробни хеморагии в областта около лезията (n=3, 0.5%) и тежък бронхоспазъм (n=1, 0.1%). Нови технологии за трансбронхиален подход при СБН В последните години се въвеждат нови технологии за бронхоскопски подход при СБН – ултратънки бронхоскопи, достигащи дисталните отдели на бронхиалното дърво и нови системи за визуален контрол като виртуална


бронхоскопия, ендобронхиален ултразвук (ЕБУЗ) и елетромагнитна навигация. Ултратънките бронхоскопи имат външен диаметър от 2 до 3.6 mm и работен канал 1.2–1.7 mm, което позволява въвеждане на малки биопсични щипки (8, 12, 25). С тези бронхоскопи се извършват ТБАБ с помощта на рентгенова или КТ-флуороскопия (30). В проучване на Oki et al. (25) с ултратънък бронхоскоп в голяма серия от 102 пациенти с периферни белодробни лезии с размер от 11 до 76 mm (средно 34.3 mm) получават диагностичен материал в 74% от случаите с малигнитет и при 60% от пациентите с бенигнени лезии. По-висока чувствителност при малки СБН съобщават Shinagawa et al.(30), които получават 66% диагностични разултати при 83 пациенти с малки СБН < 2 mm. Shinagawa et al., обаче, използват сложна контролираща система, генерираща виртуална бронхоскопия за контрол на бронхоскопа в таргетния бронх, след което прилагат мултислайз КТ в реално време за оценка на позицията на щипковата биопсия. Не е възможно да се прецени дали резултатите от това проучване са от приложението на ултратънкия бронхоскоп или от използваната контролираща система. Основното предимство на новите технологии е възможността да се доближат дори и малки лезии, неустановими с конвенционална флуороскопия. Въпреки всичко, дори и те не могат да преодолеят основното ограничение на трансбронхиалния подход при СБН – липсата на бронх, водещ към лезията. Независимо от вида на системата за визуален контрол, ако нодулът е локализиран извън бронхиалното дърво, той не може да се достигне трансбронхиално. Единствените сравнителни проучвания на новите технологии с традиционния трансбронхиален подход са тези на Herth et al(17) и Paone et al (28). В първото проучване Herth et al използват трансбронхиален подход при периферни лезии при 50 пациенти, използвайки флуороскопски и ЕБУЗ контрол рандомизирано. Диагностичната стойност при двата метода не показва съществена разлика (80% за ЕБУЗ и 76% за флуороскопията), въпреки че чувствителността при лезии < 3 mm е несигнификантно по-висока при използване на ЕБУЗ в сравнение с флуороскопия. В проучването на Paone et al 293 пациенти с периферни лезии са рандомизирани за ТБАБ с и без ЕБУЗконтрол. Ултразвуковият контрол показва сигнификантно по-висока диагностична стойност при лезии < 3 cm, но при групата без ЕБУЗ не е прилаган флуороскопски контрол и биопсиите са направени през предварително установен чрез КТ сегментен бронх – „бронхиална следа”. Препоръчително е извършване на рандомизирани контролирани проучвания от едни и същи екипи за сравняване на флуороскопията с новите системи за визуален контрол преди да се дефинират заключения за реалното пови-

шаване на диагностичната стойност от въвеждането на скъпите технологии в тази клинична област. Ръководството на АССР за диагноза и поведение при беледробен карцином препо- ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ръчва бронхоскопия да се извършва в случаи СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ на СБН с размер поне 8–9 mm в институция с опит в новите техники (13). Трансторакална иглена биопсия Трансторакалната иглена биопсия (ТТИБ) е диагностичен метод на първи избор при СБН, Tоракална Медицина локализирани в близост до гръдната стена, в Том II, октомври 2010, бр.3 периферията на белодробния паренхим или в медиастинума и допълнителен метод след неуспешен трансбронхиален достъп при централни СБН (Фиг.2). ТТИБ се предхожда от образно изследване (торакална рентгенография или КТ), за да се определи точната локализация на СБН и най-подходящата позиция на пациента за достигане на лезията (Фиг.5). ТТИБ се извършва обичайно под КТ- контрол и по-рядко под рентгенов контрол с С-рамо. Препоръчва се КТ-флуороскопия, осигуряваща контрол на процедурата в реално време (31). Чрез ултразвук се контролират ТТИБ при стенодопирни и на разстояние до 5 mm от гръдната стена лезии (1, 2, 19). ТТИБ се извършват от обучени специалисти (пулмолози, гръдни хирурзи, радиолози) в сътрудничество с патолог. Изборът на биопсични инструменти зависи от опита на извършващия лекар, размера и локализацията на лезията. По-често се прилага аспирационна биопсия с тънки игли – 20-25 G. Режещата иглена биопсия за хистологично изследване се извършва с 18-20 G, с автоматично устройство (6, 31). Препоръчителният брой биопсии все още не е ясно установен. Повечето изследователи вземат най-малко 2 проби, но трябва да се има предвид, че с увеличаване на броя на биопсиите нараства и рискът от усложнения (4). Броят на биопсиите зависи от биопсичните техники, качеството на добития материал (при макроскопски оглед), от съдей-

обзори

фиг.5. А) Планиране на биопсия чрез измерване на разстоянията от гръдната стена и от гръбнака; В) Игла в правилна позиция. А

B 35


обзори ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

36

ствието на участващия цитопатолог, усложненията, които могат да настъпят по време на процедурата и съдействието на пациента. Диагностичната стойност на ТТИБ зависи от размера и локализацията на лезията, избор на биопсична техника и инструменти (аспирационна или режеща игла) и опита на лекарския екип. Чувствителността на метода надхвърля 90% за тумори с размер > 2 cm. Най-честите усложнения са пневмоторакс (до 60%) и кървене (в паренхима около биопсията и хемоптиза). Много редки до спорадични са случаите на въздушна емболия, разпространение на туморни клетки по протежение на биопсичната следа, инфекции, летален изход. Повечето усложнения настъпват до час след биопсията (31). Сравнение и интеграция на трансбронхиалния и трансторакалния подход при СБН Недостатък на ТТИБ е, че не осигурява информация за стадия на болестта и рискът от усложнения е по-висок, особено за пневмоторакс. Дори само при 5% от пациентите с пневмоторакс да се наложи торакален дренаж, това увеличава риска от дихателна недостатъчност, цената на болничния престой и забавя лечението. По тези причини някои автори предлагат интегриран подход, при който първа стъпка при периферни СБН е ТБАБ под флуорографски контрол (9). Присъствието на цитопатолог в бронхологичното звено дава възможност за незабавна оценка на получения материал. Ако трансбронхиалната биопсия е с положителна диагностична стойност, процедурата се счита за завършена; ако не – ТБАБ се повтаря като се опитва и различна по-подходяща позиция за иглата. Ако и втората ТБАБ е също недиагностична, се преминава към следваща стъпка на процедурата – трансторакална биопсия. При проучване на Gasparini et al този интегриран подход има чувствителност 95.2% при 1027 пациенти с периферни лезии с размери 0.8–8 cm (9). В друго проучване диагностичната стойност на интегрирания подход е 86.7% при СБН ≤ 2 cm. Welker et al (35) прилагат интегриран биопсичен подход в проспективно проучване при 118 пациенти с периферни лезии < 4 cm. При липса на диагноза и след трансторакална биопсия, пациентите се проследяват с КТ и повторни биопсии. Авторите съобщават за диагностична точност до 100%, като при нито един от пациентите с по-късно поставена диагноза няма промяна в стадия на болестта, установен при първоначалния преглед (35). Прилагането на ТБАБ при СБН като първа процедура в много случаи предотвратява травмата от ТТИБ и свързаните с нея усложнения (12). Препоръчително е ТТИБ да се прилага след неуспех на бронхоскопсия подход. Трансбронхиалната и трансторакалната биопсии са алтернативни, но допълващи се техники в поведението при СБН.

Заключение Трансбронхиалният достъп при СБН е безопасен и ефективно води до морфологична диагноза на нодула в ~ 80% от случаите. Прилагат се различни видове биопсии и техники за визуален контрол. Докато употребата на бронхиален и бронхиолоалвеоларен лаваж самостоятелно не е препоръчителна поради незадоволителни резултати, достатъчно доказателства поддържат рутинното прилагане на ТБАБ с висока диагностична стойност. Прилагането на повече от един вид биопсия подобрява резултатите. Флуороскопията все още е най-широко използваната техника за визуален контрол, но нововъведените технологии като ЕБУЗ и електромагнитна навигация са способни да локализират нодул < 2 cm, с което значително повишават диагностичната стойност на ендоскопската процедура. До момента няма проспективни сравнителни проучвания, които напълно да подкрепят това наблюдение. Въпреки това системите за визуален контрол са задължителен елемент във всеки здравен център, ангажиран с бронхоскопска диагноза на СБН. Бронхоскопията дава информация относно стадирането и рядко води до усложнения, поради което трансбронхиалният подход трябва да се обсъжда преди трансторакалния в диагностичния план при СБН. Това важи особено за пациенти с тежки нарушения на дихателната функция, при които рискът от пневмоторакс е голям и в случаите, налагащи предоперативно стадиране. Биопсичният достъп до солитарни белодробни лезии включва две алтернативни, но допълващи се техники. Възможността те да се извършват от един квалифициран екип с участие на патолог за незабавна цитологична оценка на биопсиите, трябва да се окуражава, за да се оптимизира диагностичното поведение при СБН.


Книгопис:

1. Костадинов Д, Бенов Е, Власов В, Михайлов Л, Гатева Н. Диагностични възможнсоти на трансторакалната тънкоиглена аспирационна биопсия при периферния белоидробен рак. IX Национална конференция по белодробни болести. София, 3-4 Декември, 1999. 2. Костадинов Д, Вълев Д, Георгиев О, Петрова Д, Мондешки Ц. Диагностика на периферния белодробен карцином. Национална конференция по онкология, София, 19-21 Ноември, 2004. 3. Baldwin DR, Birchall JD, Ganatra RH, et al. Evaluation of the solitary pulmonary nodule: clinical management, role of CT and nuclear medicine. Imaging 2004; 16: 22–36. 4. Benov E, Dobrev P, Kardjiev V, Yanakiev D, Topov Y, Vlasov V, Kostadinov D. Cutting-needle or fine-needle biopsy in the diagnosis of intrathoracic tumors. 14 th International Cancer Congres, Budapest, 21 - 27 August, 1986. 5. Bilaceroglu S, Kumcuoglu Z, Alper H, et al. CT bronchus sign-guided bronchoscopic multiple diagnostic procedures in carcinomatous solitary pulmonary nodules and masses. Respiration 1998; 65: 49–55. 6. Deb J, Saha R, Chaudhury T, et al. Transthoracic cutting needle biopsy: a valuable diagnostic procedure. J Indian Med Assoc 2008; 106: 243–244. 7. Esteva H, Becker H. Value of fiberoptic bronchoscopy in patients undergoing surgery for solitary pulmonary nodules. Chest 2005; 128: 474. 8. Gaeta M, Russi EG, La Spada F, et al. Small bronchogenic carcinoma presenting as solitary pulmonary nodules: bioptic approach guided by CT-positive bronchus sign. Chest 1992; 102: 1167–1170. 9. Gasparini S, Ferretti M, Bichisecchi E, et al. Integration of transbronchial and percutaneous approach in the diagnosis of peripheral pulmonary nodules or masses. Experience with 1,024 consecutive cases. Chest 1995; 108: 131–137. 10. Gasparini S, Zuccatosta L, Zitti P, et al. Integration of TBNA and TCNA in the diagnosis of peripheral lung nodules. Influence on staging. Ann Ital Chir 1999; 70: 851–855. 11. Gasparini S. Management of the solitary pulmonary nodules. ERS/ACCP Joint Symposium presented at the 2001 ERS Annual Congress in Berlin. 12. Gasparini S. Diagnostic management of solitary pulmonary nodule. Eur Respir Mon 2010, 48, 90–108. 13. Gould MK, Fletcher J, Iannettoni MD, et al. Evaluation of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer? ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: Suppl. 3, 108s–130s. 14. Hartman TE. Radiologic evaluation of the solitary pulmonary nodule. Radiol Clin North Am 2005; 43: 459–465. 15. Hasegawa M, Sone S, Takashima S, et al. Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. Br J Radiol 2000; 73: 1252–1259. 16. Herder GJ, Golding RP, Hoekstra OS, et al. The performance of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: 1231–1236. 17. Herth FJ, Ernst A, Becker HD. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in solitary pulmonary nodules and peripheral lesions. Eur Respir J 2002; 20: 972–974. 18. Higashi K, Ueda Y, Seki H, et al. Fluorine-18-FDG PET imaging is negative in bronchioloalveolar lung carcinoma. J Nucl Med 1998; 39: 1016–1020. 19. Kardjiev V, Benov E, Vlasov V, Topov J, Kostadinov D, Michev K, Petkova R, Hristova S. Fiberoptic bronchoscopy or TFNAB in the diagnosis of peripheral pulmonary carcinoma. 7 th Congress of the SEP, Budapest, 5-9 September, 1988. 20. Lee ST, Berlangieri SU, Poon AM, et al. Prevalence of occult metastatic disease in patients undergoing 18F-FDG PET for primary diagnosis or staging of lung carcinoma and solitary pulmonary nodules. Intern Med J 2007; 37: 753–759. 21. MacMahon H, Austin JHM, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005; 237: 395–400. 22. Midthun DE, Swensen SJ, Jett JR, et al. Evaluation of nodules detected by screening for lung cancer with low dose spiral computed tomography. Lung Cancer 2003; 41: Suppl. 2, s40. 23. Mori K, Yanase N, Kaneko M, et al. Diagnosis of peripheral lung cancer in cases of tumors 2 cm or less in size. Chest 1989; 95: 304–308. 24. Naidich DP, Sussman R, Kutcher WL, et al. Solitary pulmonary nodules: CT-bronchoscopic correlation. Chest 1988; 93: 595–598. 25. Oki M, Saka H, Kitagawa S, et al. Novel thin bronchoscope with a 1.7-mm working channel for peripheral pulmonary lesions. Eur Respir J 2008; 32: 465–471. 26. Ost D, Fein AM, Feinsilver SH. The solitary pulmonary nodule. N Engl J Med 2003; 348: 2535– 2542. 27. Ost D, Fein AM. The solitary pulmonary nodule: a systematic approach. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, et al., eds. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. 4th Edn. New York, McGraw Hill, 2008; pp. 1815–1830. 28. Paone G, Nicastri E, Lucantoni G, et al. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest 2005; 128: 3551–3557. 29. Park CM, Goo JM, Kim TJ, et al. Pulmonary nodular ground-glass opacities in patients with extrapulmonary cancers. Chest 2008; 133: 1402–1409. 30. Shinagawa N, Yamazaki K, Onodera Y, et al. Factors related to diagnostic sensitivity using an ultrathin bronchoscope under CT guidance. Chest 2007; 131: 549–553. 31. Strausz J.. Transthoracic needle biopsy. Eur Respir Mon 2010, 48, 109–118. 32. Torrington KG, Kern JD. The utility of fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of the solitary pulmonary nodule. Chest 1993; 104: 1021–1024. 33. Tuddenham WJ. Glossary of terms for thoracic radiology: recommendations of the Nomenclature Committee of the Fleishner Society. AJR Am J Roentgenol 1984; 143: 509–517. 34. Wahidi MM, Govert JA, Goudar RK, et al. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer? ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: Suppl. 3, 94s–107s. 35. Welker JA, Alattar M, Gautam S. Repeat needle biopsies combined with clinical observation are safe and accurate in the management of solitary pulmonary nodule. Cancer 2005; 103: 599–607. 36. Woodring JH, Fried AM, Chuang VP. Solitary cavities of the lung: diagnostic implications of cavity wall thickness. AJR Am J Roentgenol 1980; 135: 1269–1271. 37. Yankelevitz D, Henschke CI. Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR Am J Roentgenol 1997; 168: 325–328.

обзори ДИАГНОСТИЧНО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ СОЛИТАРНИ БЕЛОДРОБНИ НОДУЛИ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Кореспонденция: Д-р Милена Енчева Клиника по белодробни болести Военномедицинска Академия Ул. “Св. Георги Софийски” 3 София 1606 e-mail: milena_en@abv.bg 37


оригинални статии

МуТаЦиЯ с677Т В гена За МеТиленТеТраХидрОФОлаТ редукТаЗа (MTHFR) и ниВа на ХОМОЦисТеина При ПаЦиенТи с бТе

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

е. Викентиева1, д. Петрова2, О. георгиев2, д. Османлиев3, а. савов4, а. носиков5, М. балева1 Клиника по клинична имунология, УМБАЛ „Александровска”, София 1 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска”, София 2 Клиника за спешна и интензивна терапия, СБАЛБ „Св. София”, София 3 Национална генетична лаборатория, „Майчин дом”, София 4 Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, София 5 Резюме Метилентетрахидрофолат редуктазата (MTHFR) е ензим с ключова роля в метаболизма на хомоцистеина (ХЦ), катализира превръщането на 5,10-метилентетрахидрофолата в 5-метилентетрахидрофолат, който изпълнява ролята на донор за метилови групи в процеса на В12-зависимото реметилиране на ХЦ до метионин. Термолабилната форма на MTHFR е с намалена каталитична активност и се свързва с развитието на хиперхомоцистеинемия – състояние характеризиращо се с високи нива на плазмения хомоцистеин и с повишен риск от развитие на съдови инциденти. Цел на нашето проучване, беше да определим честотата на носителство на отделните генотипи на С677Т варианта в гена за MTHFR при пациенти с белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) с/без предшестващ инцидент на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и връзката им с повишените нива на плазмения хомоцистеин (пХЦ). Материали и методи: Изследвани бяха общо 99 лица – 48 пациенти с доказан белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) разпределени в 2 групи: 1) пациенти с БТЕ без данни за предшестващ инцидент на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) (n=28) и 2) пациенти с БТЕ след прекаран ДВТ (n=20). Резултатите им бяха сравнени с тези получени при изследването на 51 здрави лица. За доказване на дефект в гена за MTHFR използвахме PCR реакция, с рестриктаза Hinf I. Нивата на общия плазмен ХЦ бяха определени в бедна на тромбоцити плазма, чрез хемилуминисцентен метод. Статистическата обработка на данните беше извършена с програмата SPSS версия 13.0 за Windows. За статистически значимо, приехме р < 0,05. Резултати: Установени бяха различия в честотата на носителство на отделните генотипи на вариант С677Т в гена за MTHFR при пациенти с БТЕ с/без ДВТ и здравите лица, но статистически значима беше само разликата в носителството на генотип 677 Т/Т при пациентите с БТЕ без предшестващ инцидент на ДВТ спрямо контролната група (χ2 = 8,52; р = 0,017). Анализът на вероятностното съотношение (OR) установи 10,11 пъти по-високо носителство при 95% интервал на доверителност (CI 1,76 - 57,88). Повишени нива на общия пХЦ >14μmol/l бяха установени при общо 15 пациенти с БТЕ с/без ДВТ, спрямо 4 от контролните лица. Сравнителният анализ по групи установи статистически значима разлика за стойностите на общия пХЦ при пациенти с БТЕ след ДВТ (р = 0,047) и липсваща за пациентите с изолирана форма на БТЕ. При анализ на данните за връзка между носителството на конкретен генотип и високите нива на общия пХЦ, такава беше установена само за пациентите с изолирана форма на БТЕ, без предшестващ инцидент на ДВТ (χ2 = 11,73; р = 0,010). Извод: Нашите резултати потвърждават данните за високата честота на носителство на термолабилния варианат на 677 С/Т в гена за MTHFR сред здрави лица. Носителството на хомозиготния 677 Т/Т варианат се среща по-често при пациенти с БТЕ без ДВТ (около 10 пъти) и се асоциира с повишени нива на общия пХЦ за разлика от пациентите с БТЕ след ДВТ, където механизмът отговорен за повишаване стойностите на този показател е най-вероятно различен. Ключови думи: метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR), плазмен хомоцистеин (пХЦ), белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), дълбока венозна тромбоза (ДВТ)

38


C677T POLYMORPHISM OF THE METHYLENTETRAHYDROFOLATE REDUCTASE GENE AND PLASMA HOMOCYSTEINE LEVELS IN PATIENTS WITH PTE

оригинални статии

МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ С БТЕ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

E. Vikentieva1, D. Petrova2, O. Georgiev2, D. Osmanliev3, A. Savov4, A. Nosikov5, M. Baleva1 Clinic of Clinical Immunology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia 1 Department of Propedeutic of Internal Diseases, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia 2 Clinic of Intensive Care, „St. Sofia”, Sofia 3 National Genetic Laboratory, „Maichin dom”, Sofia 4 Department of Cardiology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia 5 Abstract The enzyme methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) plays a critical role in homocysteine metabolism by catalyzing the conversion of 5, 10- methylentetrahydrofolate to 5-methylentetrahydrofolate, the methyl-group donor in the B12-dependent remethylation of homocysteine to methyonine. The thermolabile form of this enzyme may lead to hyperhomocysteinemia, as characterized by increased concentration of plasma total homocysteine (Hcy). Increased plasma concentration of total homocysteine (tHcy) have been shown to be risk factor for vascular diseases. The aim of this study was to investigate the prevalence of the C677T genotypes of the MTHFR gene in patients with PTE and/or DVT and their effect on plasma tHcy concentrations. Materials and methods: Methylene tetrahydrofolate reductase genotype was determined using PCR and restriction by Hinf I. Plasma tHcy concentration was measured by hemiluminiscence method. All statistical analyses were performed with SPSS version 13.0 for Windows. The level of statistical significance was set at p < 0.05. Mann-Whitney U-test, was used for evaluation of statistical significance of any differences, whereas the differences in the genotype distributions were tested using the Chi-squared test. The odds ratio (OR) and their 95% confidence intervals (CI) were calculated to estimated the risk for thrombosis. Results: The prevalence of the C677T genotype showed differences between the groups under investigation, but only the prevalence of homozygous variant (677 T/T) in patients with PTE without DVT was significantly, compared to controls (χ2 = 8,52; р = 0,017); odds ratio (OR) 10,11 (95% CI 1,76 - 57,88). Increased levels of plasma total homocysteine >14μmol/l were found in respectively 15 patients with PTE and/or DVT and 4 control subjects. Compared to control subjects the difference was significant only for patients with PTE after DVT (р = 0,047). There were no significant differences in plasma homocysteine levels in the PTE patients without DVT and the controls. The relationship between MTHFR 677 T/T genotype and elevated plasma tHcy concentration was observed only in patients with PTE without DVT (χ2 = 11,73; р = 0,010). Conclusion: Our results are in accordance with data that indicate high prevalence of the heterozygous 677 C/T genotype in healthy individuals, similar to that in patients. The prevalence of the homozygous 677 T/T genotype of MTHFR gene is more frequent in patients with PTE without DVT and is associated with elevated plasma tHcy concentration versus patients with PTE after DVT where the mechanism responsible of increased levels of this parameter seems to be different. Key words: methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR), plasma homocysteine (Hcy), pulmonary thromboembolism (PTE), deep vein thrombosis (DVT)

39


За адекватното диагностициране, лечение и профилактика на БТЕ е необходимо познаването на етиологията и патогенезата на това заболяваМУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА не. През последните няколко десетилетия мноМЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ жество изследователски колективи провеждат РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА проучвания в тази насока. Днес се смята, че гоХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ ляма част от лицата със съдови инциденти са ноС БТЕ сители на един или комбинация от няколко вродени и/или придобити фактори за тромбофилия. Tоракална Медицина Нерядко БТЕ или тромбози в други органи и Том II, октомври 2010, бр.3 тъкани са първата изява на това носителство. Често обаче клиничната проява на вродената и/ или придобита тромбофилия изисква наличие на провокиращ фактор. Цел на съвременната лабораторна диагностика е с помощтта на съвременни тестове за вродена и придобита тромбофилия да бъдат определени показателите имащи отношение към процесите на тромбообразуване. Хиперхомоцистеинемията е вродено или придобито състояние, характеризиращо се с високи нива на пХЦ и повишена склонност към развитието на съдови инциденти. Цел на нашето проучване беше да потърсим връзка между носителството на определен генотип на варианта С677Т в гена за MTHFR и високите хомоцистеинови нива при пациенти с БТЕ с/ без ДВТ. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ І. Изследвани лица Проучавнето, включващо 99 лица (48 пациенти и 51 здрави лица) беше проведе��о в Клиника по

клинична имунология на УМБАЛ „Александровска” - София. Разпределението им по групи, пол и възраст е представено в Табл. 1. Критерии за подбор на пациентите включени в проучването В настоящото проучване бяха включени пациенти с доказан БТЕ с/без предшестващ инцидент на ДВТ (единичен и/или множествен). Като изключващи критерии определихме наличието на други белодробни заболявания (хронична обструктивна белодробна болест – поради различният механизъм на увреда на белодробната циркулация и склонността към тромбозиране, злокачествени заболявания); автоимунни заболявания (системен лупус еритематозус, псориазис, хипотиреоидизъм), прием на медикаменти, за които е известно, че водят до повишени стойности на пХЦ (карбамазепин, метотрексат, фенитоин). Критерии за подбор на здравите лица включени в проучването Лица без лична и фамилна анамнеза за БТЕ и/ или ДВТ, автоимунни, злокачествени заболявания и без прием на медикаменти повлияващи нивата на пХЦ. Всички участници в проучването (пациенти и контролни лица) бяха включени след попълването на въпросник и получаването на писмено информирано съгласие. II. Методи 1. pCR реакция за доказване на дефект в гена за MTHFR Рестрикционният анализ беше извършен Табл. 1 Изследвани лица – разпределение по пол и възраст в различните групи SD – стандартно отклонение с рестриктазата Hinf I, като мутацията C677T БТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока венозна тромбоза/бело- води до създаване на рестрикционно място. дробен тромбоемболизъм Наличието на два алела С/С се визуализира с ивица от 198 b.p на агарозен гел, Т/Т – 175 b.p Възраст Пол Изследвани Брой лица Мин. Мaкс. средна ± SD мъже жени + 23 b.p, а хетерозиготното състояние обуславя БТЕ 28 24 64 42,71±11,20 9 19 появата и на двата фрагмента – 198 и 175 b.p (23 ДВТ/БТЕ 20 23 68 41,05±13,27 10 10 b.p фрагмента обикновено се маскира от прайконтроли 51 20 72 37,45±13,63 25 26 мерите). Hinf I рестриктазата има разпознавателно място GANTC в ДНК. Рестрикцията беше провеТабл. 2 Изследвани лица - разпределение по и възраст в различните групи. дена за 5 – 12 часа при 37˚C. Фрагментите бяха SD – стандартно отклонение тествани на 3% агарозен гел с 1хTBE буфер. БТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока венозна тромбоза/бело2. Хемилуминисцентен метод за опредедробен тромбоемболизъм ляне на общ плазмен хомоцистеин Възраст Пол Изследвани 2.1. Вземане на материал Брой лица Мин. Мaкс. средна ± SD мъже жени За определяне нивата на хомоцистеина (ХЦ), БТЕ 21 28 59 42,38±9,68 7 14 беше използвана бедна на тромбоцити плазма, ДВТ/БТЕ 12 23 68 40,33±12,72 7 5 получена след центрофугирането на венознa контроли 18 21 59 37,00±12,44 8 10 кръв за 10-15 минути при 2 000g. Кръвта беше

оригинални статии

фиг. 1 Процентно разпределение на здрави и пациенти според степентта на риск за развитие на съдов инцидент. пациенти БТЕ

контролна група

пациенти ДВТ/БТЕ

T/T 25% C/T 45%

C/C 35%

C/C 51%

C/C 32%

T/T 4%

40

C/T 43%

контролна група <9μmol/l 39%

пациенти БТЕ 9-14μmol/l 39%

9-14μmol/l 19%

Т/T 5%

C/T 60%

пациенти ДВТ/БТЕ

<9μmol/l 33%

9-14μmol/l 50%

<9μmol/l 8%


взета в епруветки с вакуумна система и вместимост 3 ml (Becton Dickinson), съдържащи К3EDTA като антикоагулант. При невъзможност за анализ до 48 часа от момента на отделяне, плазмата беше замразявана и съхранявана до 13 седмици при -20°С. 2.2. Принцип на метода ХЦ съществува в плазмата в три форми: свободен (несвързан) 1-2%, димер (хомоцистеинцистеин) 10-20% и свързан с протеини >80%. Принципът на метода се състои в редуциране на различните форми на ХЦ в плазмата на изследваните лица до свободната форма посредством редуциращ реагент. Следва прибавяне на ензим, в резултат на което свободният ХЦ се трансформира в S-аденозилхомоцистеин (SAH), който се конкурира със SAH свързан ковалентно към парамагнитни частици. Реакцията се ограничава при прибавянето на т.нар. Lit Reagent (акридинов естер свързан с антиSAH). Нивата на ХЦ бяха определени чрез фабричен набор за ACS:180 (Automated Chemiluminiscence System) на фирмата Bayer Health Care LLC (Германия). Резултатите бяха представени в т.нар. релативни светлинни единици (RLUs). Съществува обратна зависимост между количеството на ХЦ в плазмата и количеството на релативните светлинни единици. ACS:180 измерва концентрации на ХЦ в диапазона от 0,50 μmol/L до 65μmol/L. За нормални се приемат стойности до 13,8 μmol/L. Статистически методи: Статистическата обработка на получените резултати беше направена с помощта на компютърната програма SPSS 13.0. Използвани бяха метод на Mann-Witney U за сравняването на променливи с различно от нормалното разпределение (ординална скала) и Chisquare тест за установяване на връзка между величини (номиналната / ординалната скала). Използваното от нас критично ниво на значимост беше p < 0,05. Табл. 3 Разпределение по групи според степентта на риск за развитие на съдов инцидент. пациенти

средна

медианна

SD

p

18,17

13,48

11,19

0,063

5

ДВТ/БТЕ

12

17,04

13,84

13,37

0,047

4

здрави

C/C 18 32%

12,16

9,78

6,84

-

21

7

4

10

ДВТ/БТЕ

12

1

6

C/T здрави лица

18

7

45%

7

Табл. 4 Сравняване на стойностите на общия пХЦ при пациенти и здрави лица. n

> 14 µmol/l

C/C 51%

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

21

9-14 µmol/l

T/T 25%

МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ С БТЕ

БТЕ

< 9 µmol/l

контролна група

оригинални статии

пациенти

общ брой

БТЕ

РЕЗУЛТАТИ Мутация С677Т в гена за MTHFR 1. Честота на носителство на отделните генотипи на С677Т вариант в гена за MTHFR при здрави лица и пациенти Честотата на носителство и разпределението на отделните генотипи при здрави лица и пациенти е представена графично на Фиг. 1. Статистически достоверна разлика беше установена само за един конкретен генотип – 677 Т/Т при сравняването на пациентите с БТЕ без предшестващ инцидент на ДВТ и контролната група лица (χ2 = 8,52; р = 0,017). 2. Връзка между носителството на Т/Т генотип на С677Т вариант в гена за MTHFR и високите нивата на ХЦ При част от здравите лица и пациентите бяха определени нивата на общия пХЦ. Разпределението им по групи, пол и възраст е представено в табл. 2. Според степентта на риск за развитие на съдов инцидент изследваните лица бяха разпределени в 3 групи: с липстващ до нисък риск (< 9 µmol/l), с умерен риск (9-14 µmol/l) и с повишен риск (>14 µmol/l) (Табл. 3 и Фиг. 2). Стойностите на общия пХЦ при пациенти и здрави лица бяха сравнени чрез теста на Mann-Whitney U. Установиха се статистически значимо по-високи нива на общия пХЦ при болните с БТЕ и предшестващ инцидент на ДВТ спрямо здравите контроли, като при пациентите с БТЕ без ДВТ подобна зависимост не беше намерена (Табл. 4). При анализ на данните за връзка между повишените нива на общия пХЦ и носителството на определен генотип на С677Т варианта в гена за MTHFR, такава беше доказана само между повишените нива на ХЦ >14 µmol/l и носителството на Т/Т генотипа при пациентите с БТЕ без предшестващ ДВТ (χ2 = 11,73; р = 0,010). 3. Връзка между носителството на Т/Т генотип и развитието на съдов инцидент при анализираните клинични групи

пациенти БТЕ

пациенти ДВТ/БТЕ

C/C 35%

Т/T фиг. 2 Процентно разпределение на здрави и пациенти според степентта на риск за развитие на съдов T/T C/T C/T 5% инцидент. 4% 43% 60%

контролна група <9μmol/l 39%

пациенти БТЕ 9-14μmol/l 39%

>14μmol/l 22%

9-14μmol/l 19%

>14μmol/l 48%

пациенти ДВТ/БТЕ

<9μmol/l 33%

9-14μmol/l 50%

<9μmol/l 8%

>14μmol/l 42%

41


Анализът на вероятностното съотношение Генът за MTHFR е локализиран в хромозома (OR) установи около 10 пъти по-високо носи- 1 (1р36.3). Полиморфизмът С677Т в екзон 4 на телство на генотип 677 Т/Т при пациентите с гена за MTHFR е резултат на точкова мутация, пациенти БТЕ пациенти ДВТ/БТЕ контролна група БТЕ без предшестващ ДВТ спрямо контролната при която базата цитозин е заменена от тимин МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА T/T C/C 25% група лица (OR 10,11; 95% CI 1,76 - 57,88). C/C в позиция 677, 35% резултатът на белтъчно ниво е МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ C/T C/C РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА45%НА 32% ДИСКУСИЯ 51% подмяна на аминокиселината аланин с валин ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ През последните години хомоцистеинът (Аla222Val). Функционално, така кодиран, проТ/T С БТЕ C/T C/T 5% (ХЦ)T/T става особено актуалнен показател с ог- теинът е с редуцирана ензимна активност при 4% 43% 60% лед на това, че редица автори свързват разви- 37°C (7). контролна група пациенти БТЕ пациенти ДВТ/БТЕ Tоракална Медицина тието както на венозни, така и на артериални Мутацията е сравнително честа, като в някои Том II, октомври 2010, бр.3 <9μmol/l 3, 10, 11, 15, 16) с промени в непопулации хетерозиготната форма достига до <9μmol/l тромбози (1, 9-14μmol/l 9-14μmol/l 9-14μmol/l 8% 39% 39% 19% 50% <9μmol/l говите нива, предимно повишени - състояние 50% при неселектирани пациенти, а хомози33% известно като хиперхомоцистеинемия. готната до 15% (6). Установени са географски и ХЦ>14μmol/l е тиол-съдържаща аминокиселина, пред- етнически различия, като висока честота има >14μmol/l >14μmol/l 42% 22% ставляваща пресечна точка48%между двата мета- в Италия приблизително 44%, Испания 42%, а болитни пътя на метионина – на сулфониране сравнително ниска сред африканското насеи трансметилиране (Фиг. 3). ление – 7%. Причините за по-високата честота в някои популации не е известна. Липсват данни за половото разпределение на този полифиг. 3 Схематично представяне на ХЦ метаболизъм. морфизъм (7). Високи нива на ХЦ се установяват предимно Метионин при лица в напреднала възраст и лица носители на хомозиготната форма (677 Т/Т) със MTHFR съпътстващ дефицит на фолат, витамин В12 B 12 или витамин В6, както и при активни тютюнопу��ачи, лица употребяващи някои медикаХОМОЦИСТЕИН менти (карбамазепин, метотрексат, фенитоин), пациенти с автоимунни заболявания (хипоB6 тиреоидизъм, системен лупус еритематозус, псориазис) и жени в менопауза (понижена Цистатион продукция на естрогени). В хетерозиготно състояние мутацията се свързва предимно с B6 умерено високи стойности на ХЦ (5, 16). Знае се, че хомозиготното носителство води Цистеин до редуциране активността на ензима с повече от 50%, но ефектът от редуцираната активМеханизмите, чрез които хиперхомоцисте- ност на MTHFR върху нивата на хомоцистеина инемията предразполага към развитието на зависи от приема на фолати. Нивата на ХЦ са тромбози са все още неясни. Предполага се с около 25% по-високи при хомозиготните ноучастието на процеси свързани с ендотелна сители, ако плазмените нива на фолат са ниски активация, пролиферация на гладко-мускулни (4). През последните години се провеждат мноклетки в съдовата стена, промени в продукцията на азотен оксид от ендотела, инхибиране жество проучвания целящи да установят знана тромбомодулиновата експресия върху ен- чението на дефектите в гена за MTHFR за раздотелната повърхност водещо до намалена витието на венозни тромбози. Някои автори активност на активирания протеин С (аРС) и намират връзка (1, 13), други не установяват такава (9). повишена активност на ф.XII и ф.V (1, 10, 14). Нашите резултати потвърждават данните за Хиперхомоцистеинемията може да бъде вродена или придобита. Вродената хипер- високата честота на носителство на термолахомоцистеинемия е по-честа и е резултат билния вариант на С677Т в гена за MTHFR сред на мутации засягащи гена за цистатион-β- здрави лица. Намерената от нас честота при синтетазата или метилентетрахидрофолат ре- здрави беше съответно 45,1% за хетерозиготния (С/Т) вариант и 4% за хомозиготния (Т/Т). дуктазата (MTHFR) (2, 8). MTHFR e 77 kDa протеин с каталитична актив- При анализиране на честотата сред пациентиност. Ролята му се изразява в осигуряването на те с БТЕ без ДВТ и с БТЕ след ДВТ установихме метилови групи, необходими за редукцията на статистически значимо по-висока честота на клетъчния 5,10-метилентетрахидрофолат до един конкретен генотип – 677 Т/Т при паци5-метилтетрахидрофолат, който служи като ентите с БТЕ без ДВТ спрямо контролите (р = субстрат за реметилирането на ХЦ до метио- 0,017). Носители на Т/Т генотипа бяха 25% от нин и е основна циркулираща форма на фо- пациентите спрямо 4% от здравите. Относно лата. От метионина се получава S-аденозил групата БТЕ след ДВТ подобна разлика в сравметионин (SAM) - универсален донор на мети- нение с контролните лица, не беше намерена (съответно 5% и 4%) (р = 0,422). За сравнение лови групи при метилирането на ДНК (7).

оригинални статии

42


Susan E и сътр. установяват 3% за хомозиготното носителство при пациенти с фатален БТЕ (изолиран и вторичен). Те подбират на случаен принцип 34 от 124 пациенти за определяне на този тип генетичен дефект, което вероятно обяснява и по-ниската докладвана честота. Според Nizankowska-Mogilnicka и сътр. няма разлика в честотата на носителство на 677 Т/Т генотипа при пациенти с БТЕ и здрави лица. Друг колектив (П. Иванов и сътр.) установява незначимо по-висока честота на 677 Т/Т генотипа сред контролната група спрямо пациентите с венозен тромбоемболизъм (съответно 13,9% и 10,5%) (3). Тези несъответствия вероятно се дължат на строгата селекция при подбора на участниците в нашето проучване, както и различните критерии за включване или изключване използвани от отделните изследователски колективи. При анализ на вероятностното съотношение беше установено около 10 пъти по-високо носителство на генотип 677 Т/Т при пациентите с изолирана форма на БТЕ спрямо контролната група лица (OR 10,11; 95% CI 1,76 – 57,88), което е в подкрепа на становището, че мутация С677Т в гена за MTHFR има отношение към процеса на тромбозиране, като най-вероятно ефектът ú се подсилва от наличието на друг генетичен дефект с протромботичен потенциал (9, 12). Роля на допълнителен фактор с протромботичен потенциал в конкретната клинична група имаше мутацията в гена за протромбин (G20210A). Резултатите са от предходно наше проучване. За да оценим връзката между конкретнен генотип в гена за MTHFR с високите плазмени нива на ХЦ, при част от пациентите беше определен и този показател. Статистически достоверна разлика беше установена за стойностите на общия пХЦ при пациентите с ДВТ/БТЕ спрямо контролната група (р = 0,047), но не и за пациентите с изолирана форма на БТЕ (р = 0,063).

Стойности много над 14 μmol/l бяха намерени при 42% от пациентите с ДВТ/БТЕ спрямо 22% при здрави. Тези високи стойности обаче не се асоциираха с носителство на 677 Т/Т генотип. Само един пациент от тази група беше носител на този дефект в гена за MTHFR. Трима от петимата пациенти в тази група с нива над 14 μmol/l, бяха активни пушачи (1½ кутии/ дневно), а 2 - жени в менопауза. Известно е, че активни пушачи, както и жените в менопауза (поради ниската продукция на естроген) имат високи нива на пХЦ, което би могло да обяснясни получените от нас резултати. За разлика от пациентите с ДВТ/БТЕ, при пациентите оформящи групата с изолирана форма на БТЕ въпреки липсата на статистически значима разлика в стойностите на пХЦ спрямо контролната група лица, беше намерена асоциация между високите нива на пХЦ и носителството на 677 Т/Т генотип (р = 0,010). Седем от седем носители на този генотип имаха нива многократно над установените референтни стойности, като нито един от тях не беше пушач и нито една от жените не беше навлязла в менопауза. ИЗВОДИ Механизмът отговорен за повишаване на нивата на общия пХЦ при пациенти с изолирана форма на БТЕ и пациенти с БТЕ след предшестващ инцидент на ДВТ е различен. При пациентите с изолирана форма на БТЕ високите нива на общия пХЦ зависят от носителството на конкретен генотип, резултат на мутация в гена за MTHFR (677 Т/Т). При пациентите с БТЕ след ДВТ, факторите вероятно са множественни и комплексни (възраст, ниски естрогенови нива и др.), като хомозиготното носителство на вариант С677Т в гена за MTHFR няма отношение.

оригинални статии

МУТАЦИЯ С677Т В ГЕНА ЗА МЕТИЛЕНТЕТРАХИДРОФОЛАТ РЕДУКТАЗА (MTHFR) И НИВА НА ХОМОЦИСТЕИНА ПРИ ПАЦИЕНТИ С БТЕ

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Книгопис:

1. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. Thromb Haemost. 1999; 81:165-76. 2. Goyette P, Frosst P, Rosenblatt DS, Rozen R. Seven novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and genotype/phenotype correlations in severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Am J Hum Genet. 1995; 56:1052-9. 3. Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb Haemost. 2005; 3 :292-299. 4. Irene D. Bezemer, Carine J. M. Doggen, Hans L. Vos, Frits R. Rosendaal. No Association Between the Common MTHFR 677C→T Polymorphism and Venous Thrombosis. Results From the MEGA Study. Arch Intern Med. 2007;167:497-501 5. Jacques PF, Bostom AG, Williams RR, Ellison RC, Eckfeldt JH, Rosenberg IH, et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation. 1996; 93:7-9. 6. Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, Boers GH, Frosst P, Stevens EM, van Oost BA, et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet. 1996; 58:35-41. 7. Lorenzo D. Botto and Quanhe Yang. 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) Gene Variants and Congenital Anomalies. Am J Epidemiol 2000 May 1;151(9):862-877 8. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37:1-31 9. Nizankowska-Mogilnicka E, L. Adamek, P. Grzanka, T.B. Domagala, M. Sanak, M. Krzanowski and A. Szczeklik. Genetic polymorphisms associated with acute pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Eur Respir J 2003, 21:25-30. 10. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med. 1998; 158:2101-6. 11. Ray JG, Shmorgun D, Chan WS. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of venous thromboembolism: meta-analysis of 31 studies. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002;32:51-58. 12. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, Miletich JP, Malinow MR, Stampfer MJ. Interrelation of hyperhomocyst (e) inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation 1997; 95: 1777–82. 13. Tsai AW, Cushman M, Tsai MY. Serum homocysteine, MTHFR C677T genotype and risk of venous thromboembolism: the LITE study. Thromb Haemost 2001; 85 (Suppl): 324a 14. Van Guldener C, Stehouwer CD. Hyperhomocysteinemia, vascular pathology, and endothelial dysfunction. Semin Thromb Hemost. 2000; 26:281-9. 15. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002; 325:1202. 16. Werstuck GH, Lentz SR, Dayal S, Hossain GS, Sood SK, Shi YY, et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways. J Clin Invest. 2001; 107:1263- 73.

Кореспонденция: Д-р Елена Викентиева Клиника по клинична имунология МУ ул. „Св. Г. Софийски” №1 1431 София тел. 923-05-43 e-mail: vikentieva@hotmail.bg 43


оригинални статии

сексуалнОсТ При ПаЦиенТи с диХаТелни нарушениЯ ПО ВреМе на сън (днВс) Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

д. Петкова1, Й. Йотов2, д. Паскалев3, б. банова4, н. ушева5 Клиника по Белодробни болести 1 Клиника по Кардиология 2 Клиника по нефрология и диализа 3 Клиника по УНГ 4 Катедра по Социална медицина 5 МБАЛ “Св.Марина” Варна, МУ „Проф. Д-р Параскев Стоянов” - Варна Резюме Известно е, че ДНВС оказват въздействие върху сексуалността. Цели на проучването: 1. Изучаване на сексуалността при пациенти с ДНВС; 2. Изучаване ефектите на лечението с постоянно позитивно налягане (nasal continuous positive airway pressure, nСРАР) върху сексуалността при пациенти с ДНВС. 71 пациенти с тежък синдром на обструктивна сънна апнея (ОSAS), на средна възраст 51.31 ± 10.1 години са включени в проучването. Сексуалността се изследва преди поставяне на диагнозата и 12 месеца след започване на лечение с СРАР. Всички участници отговарят на въпроси относно сексуалния интерес, сексуалната активност и сексуалната удовлетвореност. Установихме статистически достоверна отрицателна корелационна завис��мост между размяната на нежности (р = 0.001), честотата на осъществяване на полов акт (р = 0.033), удовлетвореността от сексуалния живот (р = 0.003), желанието за полов акт (р = 0.002), размяна на нежности (р = 0.022) и сатурацията на кислорода по време на сън и позитивна корелационна зависимост между средната сатурация на кислорода по време на сън и честотата на полов акт при изследваните пациенти. Липсва корелационна зависимост между различните домейни на сексуалността и апнея/хипопнея индексът (АНІ). След проведеното лечение статистически значимо се повишават сексуалния интерес, сексуалната активност и удовлетвореността от сексуалния живот при проследените пациенти. Сигнификантно се понижава относителният дял на неудовлетворените от сексуалния си живот мъже и жени. В заключение данните от нашето проучване показват, че нарушенията в сексуалността корелират сигнификантно с вариабилните характеризиращи кислородната сатурация по време на сън. Лечението с СРАР повлиява благоприятно сексуалността. Ключови думи: сексуалност, дихателни нарушения по време на сън, неинвазивна вентилация, СРАР

44


SEXUALITY IN PATIENTS WITH SLEEP RELATED BREATHING DISORDERS

оригинални статии СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС)

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

D. Petkova1, Y. Yotov2, D. Paskalev3, B. Banova4, N. Usheva5 Clinic of Respiratory Diseases 1 Clinic of Cardiology 2 Clinic of Nephrology and Hemodialysis 3 Clinic of Otorinolaryngology 4 Clinic of Social Medicine 5 МHAT “St.Marina”Varna, Medical University Varna Abstract It is known that SRBD affects sexuality. Aims of study: 1. Тo investigate the sexuality in patients with SRBD; 2. Тo assess the effect of nasal continuous positive airway pressure (nCPAP) therapy on sexuality of patients with SRBD. Patients: 71 patients with severe ОSAS at mean age 51.31 ± 10.1 were included. Sexuality was assessed at the time of diagnosis and 12 months after beginning of nСРАР treatment. All patients were questioned about their sexual interest, activity and satisfaction. We found statistically reliable negative correlation dependence between tenderness exchange (p = 0.001), satisfaction (p = 0.003), desire(p = 0.002) and oxygen saturation during sleep. There was positive correlation dependence between average oxygen saturation during sleep and sexual intercourse frequency (p = 0.007) in the investigated patients. There is no correlation dependence between different domains of sexuality and apnea/hypopnea index. Sexual interest, activity, satisfaction improves statistically significantly after treatment. Sexually unsatisfied males and females percentage lowered significantly. In conclusion our study data presented that sexual disorders correlate significantly with the variables characterizing oxygen saturation during sleep. СРАР treatment affects favourably sexuality. Key words: Sexuality, sleep related breathing disorders, noninvasive ventilation, СРАР

45


Сексуалността е интегративна съставна част от човешкия живот. Темата за сексуалността през втората половина на живота се базира СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ основно на емпирични данни. През последС ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ните години бяха разработени въпросници, ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) касаещи сексуалността, които правят възможно изследването на различни домейни от тази област: сексуални интереси, некоитална сексуална активност, сексуално удоволствие, както Tоракална Медицина и субективно преживяване и значението му. Том II, октомври 2010, бр.3 Особен интерес представлява изучаването на сексуалността при пациенти с дихателни нарушения по време на сън, тъй като е известен факт, че при тази група нарушения наред с нарушеното качество на живот се установява нарушена сексуалност, понижено либидо при мъжете и намалено желание за интимност при жените. Логичен е въпросът, доколко тези нарушения в сексуалността ще се повлияват от успешно въведеното лечение.

оригинални статии

ЦЕЛ НА ПРОУЧВАНЕТО 1. Изучаване на сексуалността при пациенти с ДНВС. 2. Изучаване ефектите на лечението с СРАР върху сексуалността при пациенти с ДНВС.

(MAP, Medizin-Technologie, Martinsried, Germany). Минималното време за изследване е 6 часа, съответно на познатите диагностични стандарти. Сънят се документира при използването на стандартно осъществена 16-18 канална полисомнография, включваща електроенцефалограма (EEG: C3–A2, C4–A1, О1-А2, О2-А1), електроокулограми (EOG), електромиограма – Chin EMG, EMG на крайници ляв/десен, EKG, сърдечна честота, назален и орален въздушен поток, торакални и абдоминални движения, регистрация на хъркане, позиция на тялото, SaO2, мониторирана чрез пулсова оксиметрия, асоциирано с полисомнографския запис видеонаблюдение. Стадиите на съня са анализирани въз основа на използване на валидирани, всеобщо възприети критерии. Aпнея/ хипопнея индекс (AHI), дефиниран като броя на апнеите и хипопнеите за един час сън. Тежестта на сънната апнея се градира като: лека – АНІ 5-15 епизода/час сън, средно тежка – АНІ 16-30 епизода/час сън, тежка – при АНІ над 30 епизода/час сън. • Въз основа на резултатите от този анализ пациентите се осведомяват за установените нарушения и за започването на лечение с вентилация с позитивно налягане. • При всички пациенти, провеждащи лечение с неинвазивна вентилация, е на лице задоволителен комплаянс към провежданото лечение. • Данните от проучването са анализирани с помощта на програмните продукти SPSS v.13.0.1 и MS Office Excel 2007. Използвани са вариационен анализ; алтернативен анализ, параметричен анализ – t-критерий на Student (Paired t-test) и независими извадки (Independent t-test) с нормално разпределение и корелационен анализ – Pearson’s.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Пациенти: • Седемдесет и един пациенти на средна възраст 51.31 ± 10.1 години са включени в проучването. • Разпределение по пол: мъже 61 (85.9%), жени 10 (14.1%). • При всички пациенти е установено ДНВС - ОSAS след осъществена полисомнография (PSG). • При всички пациенти е на лице тежка ОSAS със среден апнея/хипопнея индекс (AHI) – 60.84 ± 36.87/ за 1 час сън. Методи: • Сексуалността се изследва преди поставяне на диагнозата и 12 месеца след започване на лечение с СРАР, като се анализира РЕЗУЛТАТИ на базата на „Въпросник на центъра по На Табл. 1 са демонстрирани социални и десоциална психология на Университета в мографски данни на изследваната група. Цюрих”. Сексуалният интерес, сексуалната Табл. 1. Социални и демографски данни на активност и сексуалната удовлетвореност пациентите. са три димненсии на сексуалността, които Общо (%) Мъже (%) Жени (%) представляват централни вариабилни в Пациенти, n(%) 71(100) 61(85.9) 10(14.1) хода на изследването. Възраст, години (±SD) 51.3 ± 10.1 48.2 ± 12.2 54.4 ± 8 Сексуалният интерес се изучава посредством Семейно положение: поставянето на въпроси за желаната честота на Женени, n(%) сексуалната активност и желанието за секс или 55 (77.6) 50 (82) 5 (50) Разведени, n(%) честотата на еротични мисли, фантазии и съ10 (14) 6(9.8) 4 (40) нища. Сексуалната активност се анализира въз Вдовци, n(%) 3 (4.2) 2(3.3) 1(10) основа на въпроси, касаещи честотата на нежНеженени, n(%) 3 (4.2) 3(4.9) 0 (0) ности, полов акт или мастурбация за последни- Наличие на стабилна връзка 10 (62.5) 7(63.6) 3(60) те 3 месеца. Участниците в проучването дават Образование отговор, базиран на седемстъпална скала. Висше, n(%) 23 (32.4) 21(34.4) 2(20) • Изследването на съня се осъществява с Средно, n(%) 40 (56.3) 35(57.4) 5(50) целонощно полисомнографско (PSG) изОсновно, n(%) 8 (11.3) 5(8.2) 3(30) следване с мониторна система MEPAL 46


Средната възраст на изследваната група е 51.31 ± 10.1, като преобладават мъжете 85.9%, срещу жените 14.1%. По отношение на семейното положение преобладават женените, следвани от разведените с равно представяне на неженените и овдовелите. 62.5% от неженените пациенти имат стабилна връзка. По отношение на образователния ценз, доминират тези със средно образование 56.3%, следвани от тези с висше 32.4% и тези с основно образование 11.3%. Отговорите на въпроса “Вземали ли сте медикаменти за подобряване на ерекцията?”, към момента на поставяне на диагнозата дадени от постъпилите за диагностика мъже са обобщени на Табл. 2.

Табл. 4. Размяна на нежности през последните 3 месеца преди поставяне на диагнозата. Общо (n)

Общо (%)

Всеки ден (респ. почти вс. ден)

16

22.6

2 или 3 пъти седмично

21

29.6

Веднъж седмично

16

22.5

2 или 3 пъти месечно

9

12.7

1 път на месец

2

2.8

По-малко от 1 път месечно

5

7

Никога

2

2.8

Общо

71

100

оригинални статии СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС)

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

месец при 9.8% от пациентите. На въпроса как възприемат нежностите в ежедневието, към момента на поставянето на диагнозата, пациентите дават следните отговори (Табл. 5).

Табл. 2. “Вземали ли сте медикаменти за поТабл. 5. Отговор на въпрос ”Ако се е достигадобряване на ерекцията?” отговори към моло до нежности: Как ги намирахте? Нежностите мента на поставяне на диагнозата, при мъже. бяха за мен нещо...” към момента на поставянеОбщо преди Общо преди лечение (n) лечение (%) то на диагнозата.

Не, и никога не съм мислил за това

44

72.2

Не, но съм се замислял вече за това

14

22.9

Не се е достигало до нежности

2

2.8

Да, вземал съм

3

4.9

Много хубаво

24

33.8

Общо

61

100

Хубаво

32

45

Индиферентно („Става”)

9

12.7

Общо (n)

Общо (%)

Общо (n)

Общо (%)

Данните показват, че по-голям е относител- По-скоро неприятно 3 4.2 ният дял на пациентите, които не са мислили Много неприятно 1 1.4 да вземат медикаменти за стимулиране на Общо 71 100 ерекция - 72.2%, и само 28.8% от изследваните или са се замисляли, или са вземали медикаДоминиращата част от пациентите от двете менти. групи намират нежностите, до които се е досНа въпроса касаещ възможността за осъ- тигало в ежедневието за хубаво или много хуществяване на ерекция, отговорите са пред- баво преживяване. ставени на Табл. 3. На въпрос за честотата на сексуална активност за последните 3 месеца до поставяне Табл. 3. Възможност за осъществяване на на диагнозата, изследваните пациенти дават ерекция към момента на поставяне на диагно- следните отговори (Табл. 6). зата, при мъже. Табл. 6. Полов акт през последните 3 месеца Брой Общо преди общо (n) лечение (%) към момента на поставянето на диагнозата.

1=винаги

17

27.9

2=нормално

31

50.8

3=от време на време

10

16.4

Всеки ден (респ.почти всеки ден)

1

1.4

4=никога

3

4.9

2 или 3 пъти седмично

22

31

100

Веднъж седмично

18

25.3

2 или 3 пъти месечно

13

18.3

1 път на месец

7

9.9

По-малко от 1 път на месец

6

8.5

общо

61

От данните е видно,че 27.9% от мъжете винаги са в състояние да осъществят ерекция, а 50.8% от анкетираните преценяват като нормална тази възможност. 21.3% от анкетираните обаче считат, че имат нарушена еректилност, която могат да осъществят от време на време или не могат да осъществят. На Табл. 4 са представени данни от отговор на въпроса за размяна на нежности в ежедневието при изследваните пациенти през последните 3 месеца преди поставяне на диагнозата.

Никога

4

5.6

Общо

71

100

Важен субективен измерител на сексуалния живот е оценката на удовлетвореността на пациентите. Резултатите са представени на Табл. 7.

Анализирайки данните за удовлетвореност от сексуалния живот установихме, че тя е ниска. 28.2% от пациентите не изказват становище по този въпрос, като относителният дял Нежностите присъстват в ежедневието на пациенти, недоволни от сексуалния живот е 22.6% от пациентите. Размяна на нежности в висок - 35.1%. Една трета от изследваните от ежедневието се проявява по-рядко от 1 път на нас пациенти са по-скоро недоволни или из47


Табл. 7. Удовлетвореност от сексуалния жи- интерес, сексуалната активност и сексуалната вот за последните 3 месеца към момента на по- удовлетвореност след въвеждането на лечеставянето на диагнозата. ние с вентилация в домашни условия. ПроБрой Общо преди мените, които наблюдаваме в решението за общо (n) лечение (%) СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ Много доволен ползване на медикаменти, които да подпома8 11.3 ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) По-скоро доволен гат еректилната функция са несигнификантни 18 25.4 (Фиг. 1). Нито доволен, нито недоволен 20 28.2 Повишава се несигнификантно относителниПо-скоро недоволен 15 21.1 ят дял на пациентите, които не са се замисляли Много недоволен 10 14 Tоракална Медицина за приложение на медикаменти стимулиращи 71 100 Том II, октомври 2010, бр.3 Общо еректилната функция от 72.2% на 83.9% (t=0.6, цяло недоволни от сексуалния си живот, което p>0.05) и на тези, които са вземали вече подоббезспорно има връзка с нарушенията на съня ни медикаменти от 4.9% на 5.4% (t = 1.33, p > и последващите от тях промени в либидото и 0.05). Също така несигнификантно се понижава относителният дял на пациентите, които са се психо-емоционалната сфера. На таблица 8 са демонстритрани корелаци- замисляли да използват медикаменти за поонните коефициенти между различните факто- добряване на еректилната функция от 22.9% ри, характеризиращи сексуалността и параме- на 10.7% (t = 0.6, p > 0.05). Получените от нас трите, отнасящи се до тежестта на дихателните данни говорят в полза на твърдението, че ленарушения по време на сън: АНІ, средната и чението с СРАР подобрява еректилната функминимална кислородна сатурация измерена ция при мъже. Анализът на данните относно динамиката по време на сън (Табл.8). Целта, която си поставихме при нашето про- във възможността за осъществяване на ерекучване, беше да изучим промените в различ- ция след въвеждане на лечение с позитивна ните аспекти на сексуалността: сексуалният вентилация не показва наличието на статис„Вземали ли сте медикаменти за подобряване на ерекцията?” тически значими различия при сравняването Резултати при мъже проследениза в динамика преди след лечение фиг. 1. “Вземали ли медикаменти за подобряване на ерекцията?”, на данните преди и след лечение (р > 0.05). „Вземали листе сте медикаменти подобряване на и ерекцията?” Резултати припроследени мъже проследени в динамика преди преди и след лечение резултати при мъже, в динамика и след лечение. Установяваме статистически недостоверно 83.9 90 83.9 повишаване на относителния дял пациенти, с 72.2 80 90 72.2 подобрена възможност за осъществяване на 70 80 60 ерекция, както и статистически недостоверно 70 % 50 понижаване на относителния дял на пациенти % 60 40 50 22.9 с малка възможност или невъзможност за осъ30 40 10.7 22.9 ществяване на ерекция (Фиг. 2). 20 30 5.4 4.9 10.7 10 Данните, които получихме, анализирайки 20 5.4 4.9 0 10 сексуалния интерес и сексуалната активност не, и никога не не, но съм се да, вземал 0 съм мислил за замислял вече съм демонстрират липсата на сигнификантна проне, и това никога не не,за нотова съм се да, вземал съм мислил за замислял вече съм мяна в размяната на нежности в ежедневието това на диагнозата (%) за това p>0.05 при поставяне след лечение (%) проследена в динамика преди и след лечениеp>0.05 при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) то. Наблюдаваме повишаване на относителния фиг. 2. Възможност за осъществяване на ерекция, резултати при дял на участниците в проучвнето, които след Възможност за осъществяване на ерекция мъже, проследениВъзможност в динамика преди и след лечение. проведеното лечение изпитват необходимост за осъществяване на ерекция 55.4 от по-честа размяна на нежности, от 49.3% на 50.8 60 55.4 54.7%, t = 1.26 , p > 0.05 (Фиг. 3). Що се отнася 50.8 60 до субективното възприятие на нежностите в 32.14 ежедневието, проследени в динамика преди и % 40 27.9 32.14 след лечение, установихме сигнификантно по% 40 27.9 16.4 вишаване на относителния дял на пациентите, 8.9 20 16.4 3.6 4.9 които преживяват размяната на нежности като 8.9 20 3.6 4.9 нещо много хубаво след въвеждане на лече0 ние: от 33.8% на 56.3% (t = 2.69, p = 0.005) (Фиг. винаги нормално рядко никога 0 4). винаги нормално рядко никога p>0.05 при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) Сигнификантно за цялата група се понижава

оригинални статии

при поставяне на диагнозата (%)

p>0.05

след лечение (%)

Табл. 8. Корелационен анализ на връзката между AHI, минималната SaO2%, средната SaO2% и сексуалността. Размяна за нежност в ежедневието Корелационен анализ на връзката между AHI, минимална SaO2%, средна SaO2% и сексуалността

резултати проследени в динамика преди и след лечение при мъже и жени Размяна за нежност в ежедневието Желание за Желание за Желание за Изпитване на сексулана Размяна на нежности през Нежностите резултати проследени в динамика преди и след лечение при мъже и жени

60

% %

АHI 50 60 40 50 30 40

54.7

49.29 Pearson Correlation 54.7 49.29 p 28.17 29.7

SaO2 % min 20 30 10 20

100% mean SaO2 0

48

Pearson Correlation 28.17 29.7 p Pearson Correlation

нежност

петинг

полов акт

необходимост

последните 3 месеца

бяха ...

Полов акт / честота

Удовлетвореност от сексуалния живот

0.02

0.28

0.25

- 0.11

0.24

- 0.18

0.25

0.28

0.908

0.092

0.141

0.530

0.151

0.299

0.141

0.104

- 0.06

- 0.23

- 0.11

- 0.53

0.06

- 0.36

- 0.48

0.713

5.64 0.169 3.1

0.523

0.001

0.736

0.033

0.003

- 0.08

5.64 -3.1 0.49

1.6- 0.29

- 0.38

0.23

0.45

- 0.12

0.022

0.172

0.007

0.500

- 0.26 16.9 16.9 0.125

- 0.16

10.9 10.9

всеки ден или 3 пъти веднъж 2 или 3 пъти p2седмично 0.346 0.002 (респ почти седмично 0.632 месечно всеки ден 2 или 3 пъти веднъж 2 или 3 пъти вс. ден) (респ почти седмично седмично месечно вс.при ден)поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) при поставяне на диагнозата (%)

след лечение (%)

0 0

1.6

никога никога

0.088 p>0.05 p>0.05


при поставяне на диагнозата (%)

p>0.05

след лечение (%)

Възможност за осъществяване на ерекция

относителният дял на пациентите, за които нежностите са по-скоро неприятни или не са свързани с определена емоционална оцветка “става” от 4.2% на 0% (t = 1.76, p = 0.03) и от 12.7% на 4.7% (t = 1.68, p = 0.03) респективно. За останалите домейни от това направление не наблюдавахме сигнификантни промени (Фиг. 4). Критерий за оценяване на сексуалната активност е честотата на сексуални контакти. На Фиг. 5 са демонстрирани резултатите, показващи промяната в честотата на полов акт, проследени в динамика преди и след лечение. Установихме, че общо за цялата група се понижава сигнификантно относителният дял на пациентите, които осъществяват полов акт 2-3 пъти месечно: от 18.3% на 7.8% (t = 1.85, p = 0.003) и това е за сметка на увеличаване на честотата на сексуалните контакти след въвеждане на лечение с СРАР, като сигнификантна промяна установяваме и в относителния дял на пациентите, които повишават честотата на сексуалните си контакти на 2 или 3 пъти седмично: от 31.4% на 37.6% (t = 2.12, p = 0.01). Установяваме статистически недостоверно увеличаване на относителния дял пациенти, които изобщо не осъществяват сексуален контакт от 5.6% на 12.5% (t = 1.67, p = 0.05), което е свързано с липсата на сексуален партньор. Изследването на сексуалната удовлетвореност при проследената група пациенти показва позитивен тренд на подобрение след лечение с позитивно налягане в домашни условия, като сигнификантни промени се наблюдават в относителния дял на пациентите, които са поскоро доволни от сексуалния си живот след 12 месечно провеждане на лечение, като от 25.6% тяхния относителен дял се повишава на 40.6% (t = 1.89, p = 0.03) (Фиг. 6). Съответно на тези промени установяваме сигнификантно понижение на относителния дял пациенти подложени на лечениe, които са “по-скоро недоволни“ от сексуалния си живот, от 21.1% на 7.8% (t = 1.89, p = 0.02), намаление на относителния дял на неудовлетвореност се наблюдава и при пациентите оценили с категорията “нито доволен, нито недоволен“ сексуалната си удовлетвореност, която сигнификантно се понижава от 28.2% на 18.8% (t = 2.05, p > 0.05). ОБСЪЖДАНЕ Известно е, че лечението с позитивно налягане в домашни условия подобрява сексуалната функция. Публикациите в литературата по този въпрос са ограничени, както по брой, така и по отношение на аспектите на изучаване на сексуалността. Голяма част от наличните публикации се ограничават само върху изучаване на еректилната функция, респективно дисфункция, както и промяната й след въвеждането на лечение с СРАР. За България в достъпната литература липсват данни за проучвания касаещи както изучаването на сексуалността при

83.9 55.4 90 50.8 72.2 60 55.4 80 Възможност 50.8за осъществяване на ерекция 70 60 32.14 60 % 40 55.4 27.9 50 50.8 32.14 пациенти с ДНВС, така и ефектите от лечението 60 % 40 40 27.9 22.9 16.4 с неинвазивна вентилация. Средната възраст 30 10.7 8.9 20 16.4 20 32.14 на пациентите, участващи в нашето проучване8.9 % 20 40 27.9 10

оригинални статии 4.9

4.9 5.4 3.6 3.6

е 51.31 ± 10.1 години, което ги поставя във въз- СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ 0 16.4 0 С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ растова група която сексуалността не, и сред никога не не, но съм се в нейда, вземал съм мислил за замислял вече съм 20 0 ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) винаги нормално рядко 8.9 никога ните различнитова домейни не е изучена изцяло. 3.6 за това 4.9 винаги нормално рядко никога p>0.05 при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) Преобладават пациентите (85.9%), което p>0.05 при поставяне на диагнозата мъже (%) след лечение (%) p>0.05 при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) отговаря на профила на изследваните наруше0 Размяна за нежност в ежедневието винаги студии, нормално рядко никога ния. Европейски касаещи промяната в Размяна за нежност в ежедневието резултати проследени в динамика преди и след лечение при мъжеМедицина и жени Възможност за осъществяване на ерекция Tоракална сексуалните норминаидиагнозата p>0.05 при проследени поставяне (%)предислед лечение (%) при мъже и жени резултати всексуалното динамика иповедение след лечение се концентрират основно върху млади про- Том II, октомври 2010, бр.3 54.7 55.4 60 60

49.29 54.7 49.29

4.9

50.8

за нежност в ежедневието 60 50 фиг. 3. Размяна наРазмяна нежност в преди ежедневието, резултати проследени в в динамика и след лечение при мъже и жени 29.7 % 50 40 резултати проследени 28.17 29.7 динамика преди и след лечение. % 40 28.17

%

%

30 30 40 60 20 20 50 10 10 400 20 0 30

20 100 0

54.7 49.29 27.9

всеки ден всекипочти ден (респ (респ почти вс.ден) ден) вс.

32.14

28.17 29.7

2 или 3 пъти 2 или 3 пъти седмично седмично

16.9 16.9 10.9 10.9

5.64 3.1 5.64 16.4 3.1 8.9

веднъж 2 или 3 пъти веднъж 2 или месечно 3 пъти 16.9 седмично седмично10.9 месечно

5.64 3.1

припоставяне поставяненана диагнозата след лечение при диагнозата (%)(%) след лечение (%) (%) винаги нормално рядко всеки ден 2 или 3 пъти веднъж 2 или 3 пъти (респ почти седмично седмично месечно при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) вс. ден) при поставяне на диагнозата (%)

след лечение (%)

0

0 1.6 1.6

3.6

никога никога4.9

0

1.6 p>0.05 p>0.05

никога никога p>0.05

p>0.05

„Ако гиги намирахте? Нежностите бяха за мен нещо...” „Акосе сееедостигало достигалодо донежности: нежности: Как намирахте? Нежностите бяха за мен нещо...” Размяна за Как нежност в ежедневието

фиг. 4. ”Акопроследени се епроследени достигало допреди нежности: ги намирахте? в динамика преди и след лечение проследени в динамика иКак след лечение резултати в динамика ипреди след лечение при мъже и жени Нежностите бяха за мен нещо...” проследени в динамика преди и след лечение. % % %

%

54.7 56.3 60 p=0.05 49.29 60 p=0.05 56.3 60 „Ако се е достигало до нежности: Как ги намирахте? Нежностите бяха за мен нещо...” 50 45 проследени в 45 динамика преди и след лечение 50 40 50 28.17 29.7 n.s.n.s. 30 16.9 40 33.8 32.8 40 33.8 32.8 10.9 20 p=0.05 56.3 60 5.64 3.1 1.6 0 3010 p=0.03 30 45 p=0.03 0 50 n.s. всеки 2 или 3 пъти веднъж 2 или 3 пъти никога 20 12.7 n.s. ден p=0.03 20 (респn.s. почти седмично седмично месечно 12.7 p=0.03 40 вс. ден) 33.8 32.8 n.s. 4.7 4.2 10 n.s. 2.8 4.7 1.4 1.7 4.20 10 p>0.05 поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) 4.7 2.8при4.7 1.4 1.7 30 0 p=0.03 0 0 не се е много хубаво става по-скоро Общо 20 12.7 достигало хубаво неприятно неn.s. се е много хубаво става по-скоро Общо p=0.03 до достигало хубаво неприятно n.s. нежности до 4.7 4.2 2.8 4.7 нежности 1.4 1.7 „Ако се е достигало до нежности: Как (%) ги намирахте? Нежностите бяха0за мен нещо...” при поставяне на диагнозата след лечение (%) проследени в динамика и след лечение 0 при поставяне на диагнозата (%) преди след лечение (%) не се е много хубаво става по-скоро Общо достигало хубаво неприятно Полов акт, честота проследена в динамика преди и след лечение до 56.3 p=0.05 60 нежности Полов акт, честота проследена в динамика преди и след лечение

10

фиг. 5. Полов акт, честота проследена в динамика преди и след лечение. 45 (%) 37.5 на диагнозата при поставяне след лечение (%) n.s. 40 31 37.5 35 31.25 33.8 32.8 % 40 30 31 35 31.25 Полов акт, честота 25.3 проследена вp=0.03 динамика преди и след лечение % 30 25 30 25.3 p=0.03 18.3 p=0.03 20 25 37.5 20 12.7 12.5 n.s. 40 18.3 p=0.01 15 9.9 p=0.03 8.5 20 n.s. 7.8 4.7 31 35 31.25 12.5 4.7 10 5.6 4.2 10 p=0.01 15 2.8 4.7 9.9 0 8.5 % 305 3.1 3.11.4 1.7 7.8 1.4 25.3 10 5.6 p=0.03 4.7 0 25 3.1 3.1 05 1.4се не е много хубаво 18.3 всеки ден 2 или 3 веднъж 2 или 3става 1 пътпо-скоро на по-малко отОбщо никога 20 (респ.почти достигало хубаво неприятно 1 път пъти седмично пъти месец 0 до 12.5 вс.ден) седмично месечно p=0.01 всеки ден 2 или 3 веднъж 2 или 3 1 9.9 път на месечно по-малко от никога 15 нежности (респ.почти пъти седмично пъти7.8 месец 18.5 път 10 5.6 на след при поставяне поставяне надиагнозата диагнозата(%) (%) следлечение лечение(%) (%) вс.ден) при седмично месечно месечно 4.7 3.1 3.1 5 1.4 при поставяне на диагнозата (%) следживот лечение (%) фиг. 6. Удовлетвореност от сексуалния проследена в динамика 0 Удовлетвореност от сексуалния живот след лечение всеки ден лечение. или 3 веднъж в динамика 2 или 3 преди 1 път на лечение по-малко от никога Полов акт,2честота проследена и след преди(респ.почти и след проследена преди и пъти след лечениемесец пъти в динамика седмично 1 път от сексуалниямесечно живот след лечение вс.ден) Удовлетвореност седмично месечно 37.5 40.6 проследена в динамика преди и след лечение 4045 при поставяне след лечение (%) p>0.03 на диагнозата (%) 31 3540 40.6 31.25 p>0.05 % 3035 45 25.3 p>0.03 28.2 p=0.03 p>0.02 Удовлетвореност от сексуалния живот след лечение p>0.05 25.4 40 2530 p>0.05 проследена в динамика преди и след лечение 18.3 p>0.05 21.1 20.3 35 18.8 28.2 % 2025 p>0.02 p>0.05 25.4 12.5 30 p=0.01 1520 14 9.9 40.6 12.5 8.5 11.3 p>0.05 21.1 20.3 45 7.8 15 18.8 p>0.03 5.6 % 10 25 7.8 4.7 40 p>0.05 20 1.4 3.1 510 14 3.1 12.5 11.3 155 28.2 0 35 p>0.02 p>0.05 всеки ден 2 или25.4 3 веднъж 2 или 3 1 път7.8 на по-малко от никога 30 100 (респ.почти много 20.3 пъти по-скоро седмичнонито много пъти по-скоро месец 1 път p>0.05 21.1 25 доволен доволен доволен, недоволен недоволен 18.8 % седмично месечно месечно 5 вс.ден) нито 200 недоволен 14 12.5 при поставяне на диагнозата (%)нито след лечение (%) 11.3 много по-скоро по-скоро много 15 доволен доволен доволен, недоволен недоволен 7.8 при поставяне на диагнозата (%)нито след лечение (%) 10 49 недоволен Удовлетвореност от сексуалния живот след лечение 5 проследена в динамика преди и след лечение при поставяне на диагнозата (%) след лечение (%) 0

%

50 40

45

много доволен

по-скоро доволен 40.6

p>0.03

нито доволен, нито недоволен

по-скоро недоволен

много недоволен


банди, най-често студентски колективи или си поставят доминиращо клинични въпроси, като наличие на сексуални нарушения, липСЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ са на сексуално желание, транссексуалност, С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ чиито диагностични и терапевтични аспекти ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС) стоят в центъра на изследването. Освен това пандемията от СПИН/HIV, насочи фокуса на изследванията върху други аспекти на сексуалността, а именно сексуалността сред опреTоракална Медицина делени групи от населението или сексуалния Том II, октомври 2010, бр.3 туризъм. Когато се анализира сексуалността важен е въпросът, касаещ дефинирането й. В много студии сексуалността се равнопоставя на осъществяването на полов акт, което налага грешни интерпретации на данните. С напредване на възрастта, особено сред женската популация, се наблюдава редукция на сексуалността, поради демографски причини - жените по-често остават сами и живеят сами. Hoekema и сътр. (2) изследват еректилната функция при пациенти с ОSAS като установяват, че при пациенти с ОSAS, сравнени със здрави контроли е на лице по-тежко изразена еректилна дисфункция и сексуална неудовлетвореност. Те не установяват сигнификантна разлика в нивата на тестостерон и сексуалната удовлетвореност след иницииране на лечение с постоянно позитивно налягане и орални апликатори. Получените от нас данни потвърждават тези на Hoekema и сътр. (2), които установяват, че лечението с СРАР или орални апликатори не води до сигнификантно подобрвяване на сексуалната функция, но пациентите изпитват определено субективно подобрение на сексуалността. Perimenis и сътр. (4) сравняват еректилната функция при 40 мъже със сънна апнея, които са разделени в две групи и провеждат лечение със СРАР или Sildenafil 100 mg/d. Авторите установяват, че както Sildenafil 100 mg така и CPAP, използвани поотделно имат позитивен терапевтичен ефект върху еректилната дисфункция, като ефектът Sildenafil 100 mg е по-добър, според удовлетвореността на пациентите. Същите резултати се потвърждават и от Karkoulias и сътр. (3), които установяват,че лечението с СРАР подобрява еректилната дисфункция при пациенти с OSAS. Gonçalves и сътр. (1) си поставят за цел да оценят ефекта на лечение с СРАР при две групи мъже с OSAS: едната с наличие на еректилна дисфункция, а втората без налична еректилна дисфункция, като пациентите от двете групи са сравними по възраст и BMI. Авторите установяват, че еректилната дисфункция при пациентите с OSAS се свързва с нощната хипоксемия и че 75% от пациентите с OSAS третирани с nCPAP показват ремисия на еректилната дисфункция след един месец лечение и сигнификантно подобряват качеството си на живот, което съвпада и с нашите резултати. Корелационните зависимости между различните домейни на сексуалността и различните вариабилни характеризиращи ДНВС в нашето проучване, показват

оригинални статии

50

липса на корелация между АНІ и сексуалната функция, наличие на негативна корелация между минималната кислородна сатурация по време на сън и размяната на нежности (r = -0.53, p = 0.001), честотата на полов акт (r = -0.36, p = 0.033) и удовлетвореността от сексуалния живот (r = -0.48, p = 0.003). Такава корелационна връзка се установява между средната кислородна сатурация, регистрирана по време на сън, желанието за полов акт (r = -0.49, p = 0.002), размяната на нежности (r = -0.38, p = 0.022) и честотата на полов акт (r = 0.45, p = 0.007). Данните от нашето проучване показват, че нарушенията в сексуалността корелират сигнификантно с вариабилните, характеризиращи кислородната сатурация, като такава. Статистически значима зависимост не се установява по отношение на АНІ. Както беше вече отбелязано в студиите, касаещи сексуалността рядко се задават въпроси относно сексуалния интерес, въпреки че сексуалните интереси и сексуалната активност остават на лице с напредването на възрастта Нежностите присъстват в ежедневието на 30% от пациентите, а размяната на нежности в ежедневието се проявява по-рядко от 1 път на месец при 8.5%. Липсата на желание за размяна на нежности можем да обясним с наличието на тежки нарушения на съня, които наред с негативния ефект, който демонстрират върху дневната сънливост, вигилантността и качеството на живот, оказват въздействие и върху сексуалния интерес и желанието за размяна на нежности, включващи погалване, хващане на ръцете, размяна на целувки. Доминиращата част от пациентите намират нежностите, до които се е достигало в ежедневието за хубаво или много хубаво преживяване. Тези данни ни дават основание да считаме, че сексуалният интерес при участниците е на лице, като той се демонстрира с различна интензивност, което е обяснимо с различията в тежестта на ДНВС. Измерването на сексуалната активност според по-нови разбирания не включва само изолиран анализ на честотата на полов акт, но и размяна на нежности, петинг, мастурбация. 1.4% от участниците от нашето проучване споделят, че преживяват полов акт всеки ден; 31% - 2 или 3 пъти седмично; 25.3% - веднъж седмично; 18.3% - 2-3 пъти месечно; 14.1% - по-малко от един път месечно или никога. Обяснение за тези резултати търсим във факта, че сред изследваните от нас пациенти има такива, които живеят без партньор и вероятно това обяснява липсата на сексуална активност. Трябва да се има предвид, че наличието на ДНВС както при мъже, така и при жени ограничава пациентите както в социалните, така и в сексуалните им контакти и активност, което безспорно има връзка с нарушенията на съня и последващите от тях промени в либидото и психо-емоционалната сфера. В научната литература липсват достатъчно изчерпателни проучвания в тази посока.


Прави впечатление, че удовлетвореността от сексуалния живот е на лице при 36.7% от участниците, по-скоро не е на лице или липсва при почти равен процент от пациентите – 35.1%. Интересен е фактът, че 28.2% от пациенти не изказват становище по този въпрос, от което можем да заключим, че все още сексуалността и дискусиите в това направление са тема, за която не се дискутира свободно. Установихме сигнификантно повишаване на относителния дял на пациентите, които преживяват размяната на нежности като нещо много хубаво след въвеждане на лечение. За останалите домейни от това направление не наблюдавахме сигнификантни промени. Изследването на сексуалната удовлетвореност, проследена в динамика преди и след лечение с позитивно налягане в домашни условия показва позитивен тренд на подобрение, като сигнификантни промени се наблюдават в относителния дял на пациентите, които са по-скоро доволни от сексуалния си живот след 12 месечно провеждане на лечение. Съответно на тези промени установяваме сигнификантно понижение на относителния дял пациенти подложени на лечениe, които са “по-скоро недоволни“ от сексуалния си живот, от 21.1% на 7.8% (t = 1.89, p = 0.03). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Подборът на нашите пациенти във възрастовата група на 4/5-та декада ни дава възможност да представим данни за сексуалността и сексуалните изживявания в една “неатрактивна” по възраст група. Данните от нашето проучване показват, че нарушенията в сексуалността корелират сигнификантно с ва-

Книгопис:

риабилните характеризиращи кислородната сатурация по време на сън. След проведеното лечение статистически значимо се повишават сексуалният интерес, сексуалната активност и удовлетвореността от сексуалния живот при проследените пациенти. Установяваме статистически недостоверно повишаване на относителния дял пациенти с подобрена възможност за осъществяване на ерекция, сигнификантно се повишава относителният дял на удовлетворените от сексуалния си живот мъже и жени, повишава се относителният дял на участниците в проучвнето, които след проведеното лечение изпитват необходимост от по-честа размяна на нежности. Установихме сигнификантно повишаване на относителния дял на пациентите, които преживяват размяната на нежности като нещо много хубаво след въвеждане на лечение. Увеличава се честотата на сексуалните контакти след въвеждане на лечение с CPAP. Изследването на сексуалния интерес, сексуалната активност и сексуалната удовлетвореност при пациенти с ДНВС, проследени в динамика преди и след лечение с СРАР, показва, че лечението с СРАР повлиява благоприятно всички домейни на сексуалността, подобрява психоемоционалната сфера и качеството на живот. Това може да се обясни с отличния комплаянс на пациентите към провежданото лечение. Получените резултати ни дават основание да заключим, въпреки разнопосочните данни, че лечението с неинвазивна вентилация в домашни условия оказва благоприятно въздействие върху сексуалността и подобрява сексуалния интерес, сексуалната активност и сексуалната удовлетвореност.

1. Gonçalves MA, Guilleminault C, Ramos E, Palha A, Paiva T. ; Erectile dysfunction, obstructive sleep apnea syndrome and nasal CPAP treatment. Sleep Med. 2005 Jul;6(4):333-9. 2. Hoekema A, Stel AL, Stegenga B, van der Hoeven JH, Wijkstra PJ, van Driel MF, de Bont LG. Sexual function and obstructive sleep apnea-hypopnea: a randomized clinical trial evaluating the effects of oral-appliance and continuous positive airway pressure therapy.J Sex Med. 2007 Jul;4(4 Pt 2):1153-62. 3. Karkoulias K, Perimenis P, Charokopos N, Efremidis G, Sampsonas F, Kaparianos A, Patouchas D, Tsiamita M, Spiropoulos K Does CPAP therapy improve erectile dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome? ; Clin Ter. 2007 Nov-ec;158(6):515-8. 4. Perimenis P, Karkoulias K, Konstantinopoulos A, Perimeni PP, Katsenis G, Athanasopoulos A, Spyropoulos K ; Sildenafil versus continuous positive airway pressure for erectile dysfunction in men with obstructive sleep apnea: a comparative study of their efficacy and safety and the patient‘s satisfaction with treatment. Asian J Androl. 2007 Mar;9(2):259-64.

оригинални статии СЕКСУАЛНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН (ДНВС)

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

Кореспонденция: Д-р Д. Петкова, д. м., гл. асистент, Клиника по Пневмология МБАЛ “Св.Марина” Варна, МУ „Проф. Д-р Параскев Стоянов” Варна, Варна, бул.”Хр.Смирненски” 1 е-mail: dipetkova@hotmail.com 51


ФарМакОикОнОМиЧеска ОЦенка на сТОЙнОсТТа на леЧение на аМбулаТОрни и ХОсПиТалиЗирани ПаЦиенТи с инФекЦии на диХаТелниТе ПъТиЩа, ПридОоригинални статии биТи В ОбЩесТВОТО Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

П. глоговска1, Я. иванов1, П. Христова2 , П. Павлов1, Ц. Попова3, е. борисова1 Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ, Плевен 1 Факултет по обществено здраве, Медицински Университет, Плевен 2 Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ, Плевен 3 Резюме Увод: Здравно икономическият ефект на инфекциите на дихателните пътища, придобити в обществото се свързва основно с хоспитализациите, а в амбулаторни условия - с прекомерната употреба на антибиотици. Цел: Да се установят някои от факторите, определящи степента на различията в основни фармакоикономически показатели при пациенти с инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото, лекувани в амбулаторни и в болнични условия. Материал и методи: Проучени са 1441 амбулаторни и 353 хоспитализирани пациенти за период от съответно 1 и 5 години. Стойността на лечението е изчислена на всеки пациент по възраст, пол, придружаващи заболявания, антибиотична резистентност. Използван е анализ costеffectiveness и cost minimization при интерпретацията на резултатите. Резултати: Разпределението по диагнози на амбулаторните пациенти показва най-висок дял на остри респираторни инфекции 41,9%. При хоспитализираните пневмонии (ППО) са 31.2%, ХОББ - 36.5%, бронхиектазии - 32.3%. Значително по-високи са стойностите на лечението при хоспитализирани пациенти над 60годишна възраст, със съпътстващи заболявания, с антибиотична резистентност и с усложнения на основното заболяване. Цената на медикаментозното болнично лечение е до 30 пъти по-висока от цената на амбулаторното лечение на пациенти със същите диагнози. Сравнението на стойността на клиничните пътеки с общата стойност на лечението в болница показва от два до четири пъти по-високи резултати на лечението на хоспитализиран пациент. Изводи: Цената на болничното лечение на изследваните пациенти е съществено по-висока от тази на амбулаторните. Профилактиката и контролът на вредните фактори, свързани с хоспитализациите и антибиотичната употреба в амбулаторни условия биха намалили икономическото бреме на тези заболявания. Ключови думи: инфекции, дихателни пътища, фармакоикономика

52


PHARMACOECONOMIC ESTIMATION OF THE COST OF THE AMBULATORY AND HOSPITAL TREATMENT OF PATIENTS WITH COMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS

оригинални статии ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА...

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

P. Glogovska1, Y. Ivanov1, P. Hristova2, P. Pavlov1, T. Popova3, е. Borissova1 Clinic of Pulmonology, Pleven 1 Department of Social and Preventive Medicine, Medical University, Pleven 2 Clinic of Internal Diseases, University Hospital, Pleven 3 Abstract Introduction: Community acquired RTIs are significant due to their health and economic effect on the health. It is connected with hospitalizations and in outpatients - with overuse of antibiotics. Aim: Тo establish some of the factors that determine the differences of main pharmacoeconomic indeces between ambulatory and hospitalized patients with community acquired RTIs. Methods: 1441 ambulatory patients and 353 hospitalized patients have been examined during 1 and 5 year period respectively. The cost of the treatment has been calculated for each patient by age, sex, concomitant diseases, and antibiotic resistance. The results have been interpreted by „costeffectiveness” and „cost minimization” analyses. Results: The distribution of diagnoses in ambulatory patients shows prevalence of acute respiratory infections: – 41.9% and in the clinic – respectively CAP - 110 (31.2%), COPD - 129 (36.5%), bronchiectasis – 114 (32.3%). The cost of the treatment in hospitalized patients over the age of 60, with concomitant diseases, antibiotic resistance and complications is considerably higher. The cost of the medical treatment in hospital is up to 30 times higher than in the outpatients with the same diagnoses. Comparing of the value of the clinical pathways to general cost of the treatment in hospital shows from 2 to 4 times higher results for treatment of a hospitalized patient. Conclusion: The cost of the hospital treatment of investigated patients is substantially higher than the cost of ambulatory treatment. The prophylaxis and the control of factors that are connected with hospitalizations аnd antibiotic overuse in ambulatory practice would reduce the health and economic burden of these diseases. Key words: infections, respiratory tract, pharmacoeconomic

53


Погледнато в исторически аспект, вниманието на лекарите винаги е било насочено към здравния ефект от приложеното лечение, като интересът към икономическата страна на въпроса е бил по-малък (3). Разходите за осигуряване на ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА здравни грижи непрекъснато растат. При това НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА наличните ресурси – парични и човешки, са силАМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИно ограничени (1, 2, 5). Това налага да се направи РАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА... икономическа оценка, т.е. сравнителен анализ на разходите и ползите от алтернативни здравни Tоракална Медицина интервенции и/или програми с цел да се предосТом II, октомври 2010, бр.3 тави необходимата информация на вземащите решения. Здравно икономическият ефект на инфекциите на дихателните пътища, придобити в обществото е свързан основно с хоспитализациите, а в амбулаторни условия – с прекомерната употреба на антибиотици. Хоспитализациите при тези пациенти изискват повишени разходи (6, 7, 12, 13). В САЩ стойността на лечението на хоспитализирани с ППО достига $9 билиона годишно и представлява 92% от всички разходи за тези заболявания. Тези средства са 20 пъти по-големи от отделените за амбулаторно лечение (11, 13). Разходите за ХОББ в Европа се оценяват на €7,6 млрд годишно за болнична и извънболнична помощ. До 84% от директните разходи са в резултат на хоспитализации. Острите екзацербации са основна причина за хоспитализации и заемат основен дял от икономическа тежест на ХОББ. Разходите за екзацербации на ХОББ във Великобритания са около 35% от общите разходи и за хоспитализиран болен са оценени на £3000. Контрастира стойността на лечение на амбулаторен пациент – £100. По-малко от 2% от болните с ХОББ се хоспитализират. Екзацербациите на бронхиектазиите имат определено значение за изхода на заболяването, най-често водят до хоспитализации, повишаване на разходите по заболяването и влошаване на качеството на живот (9). Основната икономическа тежест на лечението на инфекциите на дихателните пътища, придобити в обществото е свързана с антибактериалните препарати. Те съставляват значителен дял от общите прескрипции на медикаменти – 25% и до 50% от болничните бюджети (3, 4). Обект на широки коментари в литературата и сред медицинската общественост напоследък е негативната тенденция за недостатъчно финансиране и обезпечаване на болничните заведения. Много спорни въпроси възникват по отношение на „клиничните пътеки”. У нас понастоящем те служат като единица за отчитане на болничните дейности. Прилагането на методика за оценка на клиничните пътеки би трябвало да изисква данни за реалните разходи за всеки отделен пациент, във всяка болница и за определен период от време. За съжаление до момента няма конкретни публикации за това, че част от тези „цени” не покриват реалното изразходване на средства в различни болници (2, 5).

оригинални статии

Цел Да се установят някои от факторите, определящи степента на различията в основни фармакоикономически показатели при пациенти с инфекции на ДДП, придобити в обществото, лекувани в амбулаторни и болнични условия. 54

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Проучени са 1441 пациенти от 8 амбулаторни и 1 специализирана пулмологична практика за едногодишен период и 353 хоспитализирани болни с инфекции на дихателните пътища в Клиника по пневмология и фтизиатрия – УМБАЛ – Плевен за период от 5 години. Стойността на лечението, в т.ч. антибиотично, съпътстващо и общата стойност, са изчислени за всеки пациент по признаците възраст, пол, диагноза, придружаващи заболявания, изход, продължителност на лечението. Общата цена на лечението в болнични условия е сума от цената на антибиотичното, друго медикаментозно лечение и цената на останалите разходи, направени по време на болничния престой. В описаните резултати са представени средните стойности на лечението. При интерпретацията са използвани анализите cost-еffectiveness и cost minimization. Статистическата обработка е осъществена чрез пакетите STATGRAPHICS v.4.0; SPSS v.13 и EXCEL for Windows. РЕЗУЛТАТИ При амбулаторно болните 604 (41.9%) са мъже на средна възраст 47г. (±SD–18г.) и 837 (58.1%) – жени на средна възраст 43.8г. (±SD–15.6г.). Преобладават възрастовите групи до 59г. В трите диагнози – ППО, ХОББ и бронхиектазии екзацербация, преобладават болните в групите на 60-69г. – 225 (28.7%); най-малък е делът на възрастовата група 20-29г. От хоспитализираните пациенти 248 (70.2%) са мъже и 105 (29.8%) – жени на средна възраст 65.3 години (±SD–11.6 г.). Най-голям е броят им в групите 60-69г. – 123 (34.8%) и 70-79г. – 117 (33.1%). От проучените 1441 амбулаторни пациенти най-голям е делът на тези с остри респираторни инфекции (ОРИ) – 604 (41.9%), следвани от болните с остър бронхит – 406 (28.2%), ППО – 190 (13.2%), бронхиектазии – 143 (9.9%), ХОББ – 98 (6.8%). Хоспитализираните болни се разпределят по диагнози както следва: с ППО са 110 (31.2%); с ХОББ – 129 (36.5%) и с бронхиектазии – 114 (32.3%). Средни стойности на медикаментозно лечение на пациент в амбулаторни условия: 1422 (98.7%) от лекуваните в амбулаторни условия са получили медикаменти (антибиотици и/или симптоматични средства). Според резулатите от проучването 1194 (82.9%) от амбулаторно болните са лекувани с антибиотици. Средната стойност на антибиотичното лечение на пациент (Фиг. 1) при тях е 19 лв. Тя варира от 12.3 лв. при болните с ОРИ до 30.3 лв. при тези с ППО (р > 0.05). Средната стойност на медикаментозното лечение (антибиотично плюс симптоматично) на пациент е 24 лв. Тя е най-висока при болните с ППО – 34.9 лв. и най-ниска – при тези с ОРИ – 18.2 лв. (р > 0.05). Делът на антибиотичното лечение в отделните диагнози е както следва: 406 (67.2%) – ОРИ; 367 (90.4%) – остър бронхит; 186 (97.4%) с ППО; 96 (98%) - ХОББ екзацербация; 140 (97.9%) – бронхиектазии екзацербация, като общо в последните три диагнози са 431 (97.6%). Най-висок е относителният дял на антибиотичното лечение (Фиг. 2), от общата цена на медикаментозното лечение при ППО, лекувана в амбулаторни условия. Няма статистически значими различия в отделните диагнози по този показател.


фиг. 1. Средни стойности на антибиотичното лечеВъзрастта е оказала съществено влияние на ние в лв. по диагнози (амбулаторно болни). разходите по лечението на пациентите с ХОББ 19.4

и бронхиектазии (Фиг. 4), които са чувствително по-високи при болните над 60 години.

30.3

оригинални статии

ППО ХОББ - екз. 12.3

Бронхиект. - екз.

фиг. 4. Стойности на болничното лечение при ХОББ и бронхиектазии по възраст. ХОББ (Е)

ОРИ

Бронхиект. (Е)

ОБ 18.2

46853,5 лв.

22.6

165996 лв.

фиг. 2. Относителен дял на средните стойности на антибиотичното лечение на амбулаторен пациент от общото медикаментозно лечение. Клинични пътеки

1800

S-група

R-група 1417,6

1336,7 995

897,6

953,5

727,2

605

600 350

278

0 ППО

ХОББ екзацербация

Бронхиект. екз.

Незначителни са разликите в стойността на медикаментозното лечение (р > 0.05) във всички диагнози относно пол и възраст. Не се наблюдават съществени различия и по отношение на признака „придружаващи заболявания” при изследваните амбулаторни пациенти. Стойностите на медикаментите са между 18.2-35 лв за болните без и 17.5-34.3 лв. за тези със съпътстващи болести. Цената на медикаментозното лечение не показва съществени различия (р > 0.05) по отношение на изхода от лечението с изключение на пациентите с остър бронхит, при които подобрените и насочените към друг специалист имат по-високи стойности (30.8 лв. и 24.7 лв., съответно), сравнени с лечението на оздравелите. При двама от тях, които са били без промяна в състоянието на контролни прегледи, лечението е струвало средно 58.5 лв. Средни стойности на лечението на пацие��т в болнични условия: Не се установиха значими разлики по отношение на признаците диагноза и пол. В трите изследвани групи – с ППО, ХОББ и бронхиектазии екзацербация, общите разходи за лечение (Фиг. 3) са от 904 до 1037 лв. на болен. фиг. 3. Средни стойности на болничното лечение на пациент в лв. ППО

1200

ХОББ

Бронхоекстазии 1037

1007

1000

904

800 600 400 200 0

455

448

356

331

277

221 91 АБ

89

41181 лв.

Мед.

над 60 г.

с ППО – 957лв. и болните с ППО, усложнена с плеврален излив – 1327 лв. съответно, р < 0.05. За отбелязване е фактът, че емпиемът, бъбречното засягане и сепсисът са повлияли значително общата цена на лечението. При 7 резистентни с ППО и с емпием общата стойност на лечението е 2615.2 лв., при 1 с ППО и сепсис – 7890.9 лв. и при 1 с ХОББ екзацербация с бъбречни усложнения – 5895.2 лв. Значителни са различията и между средните стойности на лечението (Фиг. 5) при пациентите с чувствителни (S група) и резистентни (R група) изолати 856.6/1233 лв. (р < 0.02). фиг. 5. Средни стойности на общите разходи за лечението на пациент в лв. в трите диагнози според тестването за антибиотична резистентност. 1417,6

1336,7 995

897,6

953,5

727,2

ППО

ХОББ екз.

Бронхиект. екз.

S-група

R-група

Резултатите от проучването показват, че средствата, заплащани от НЗОК за болнично лечение на пациентите с ППО (350/448 лв.) и ХОББ екзацербация (278/277 лв.) покриват само стойността на медикаментозното лечение. При пациентите с резистентни изолати с ППО и ХОББ екзацербация стойността на медикаментозното лечение е значително по-висока от стойността на клиничните пътеки. Сравнението на стойността на клиничните пътеки с общата стойност на лечението (Фиг. 6) в трите диагнози показва от два до четири пъти по-висока стойност на лечението на хоспитализиран пациент. фиг. 6. Сравнение стойността на клинични пътеки с общата стойност на лечението.

122

Симпт.

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

19933 лв.

до 59 г.

1200

ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА...

Общи разходи

Относно признака „съпътстващи заболявания” се наблюдават сигнификантни различия при пациентите с ХОББ и бронхиектазии. Там съотношението с/без съпътсващи болести е съответно 899/606 лв. и 1327/698 лв. (р < 0.05). Статистически значима разлика в цената на лечението се установи между пациентите без усложнения

86,8%

ППО

78,4%

79,6%

ХОББ екз.

Бронхиект. екз.

67,6%

ОРИ

74,3%

Остър бронхит

55


оригинални статии ФАРМАКОИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА СТОЙНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНИ И ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА...

В нашето проучване (Табл. 1) разходите за антибиотично лечение в болница са от 12 до 20 пъти, а за медикаментозно лечение – от 23 до 35 пъти по-високи в сравнение с амбулаторното лечение на болни със същите диагнози.

но негативно влияние, оскъпявайки лечението. Много автори подчертават, че икономичес-кият ефект при инфекциите на дихателните пътища, придобити в обществото корелира с ексцесивни разходи при хопитализирани с усложнения и тежки съпътстващи заболявания (6, 16, 17). Икономическият ефект на антибиотичната резистентност при придобитите в обществото инфекции на дихателните пътища не е изучаван систематично, методите за измерването му са все още нови и проучванията в тази насока поставят много въпросителни (14, 15). Според нашето наблюдение лечението на „резистентните пациенти” е коствало значително повече средства в сравнение с останалите. Здравните системи влагат значителни ресурси при хоспитализациите на пациентите с придобитите в обществото инфекции на дихателните пътища. В проучването се установява, че разходите за болнично лечение са до 35 пъти по-високи в сравнение с амбулаторното лечение на болни със същите диагнози. Поради недостатъчните данни в това отношение и разликата при медицинското обслужване в отделните здравни заведения, са необходими мултицентрови проучвания с обхващане на повече данни, за да се генерализира изследването на фармакоикономическия ефект на инфекциите на дихателните пътища, придобити в обществото при амбулаторни и хоспитализирани пациенти.

ОБСЪЖДАНЕ Прави впечатление големият относителен дял на антибиотичното лечение за пациентите с ОРИ и остър бронхит. Тези резултати са в потвърждеTоракална Медицина ние на проучванията за антибиотична консумаТом II, октомври 2010, бр.3 ция и на данните за висок процент на антибиотични прескрипции при тези заболявания (8, 10, 18). Интересен е фактът, че не се установява статистически значима разлика в цената на антибиотичното лечение на болните с ОРИ, остър бронхит и ППО, като само за ППО то е задължително. Честите прескрипции на антибиотици при проучените амбулаторно болни корелират и с относителния им дял в общото медикаментозно лечение. Той е висок при пациентите с остър бронхит и с ОРИ и е сравним с този в останалите диагнози, при които антибиотичното лечение е основно. Възрастта оказва определено влияние върху стойността на лечението при инфекциите на долни дихателни, придобити в обществото, което се потвърждава и от нашите резултати. M. Niederman (16) сравнявайки пациенти с ППО под и над 65г. възраст доказва, че редуцирането на хоспитализацията на пациенти ≥ 65 г. с 10%, би снижило съществено стойността на лечението. ИЗВОДИ Съпътстващите заболявания и усложненията Свръхупотребата на антибиотици при остри на основното заболяване са оказали значител- респираторн инфекции и остър бронхит ненужно оскъпява лечението, чиято стойност е сравТабл. 1 Стойност на антибиотичното и медикаментозно лечение на амбулатор- нима със стойността при амбулаторните пациенни и хоспитализирани пациенти. ти с инфекции на долните дихателни пътища. 1. Разходите за хоспитализираните пациенти Стойност на амбулаторното лечение в лв. Стойност на амбулаторното лечение в лв. са значително по-високи в сравнение с амбулаДиагноза АБ Медикаментозно лечение АБ Медикаментозно лечение торното лечение на болни със същите диагнози. Влияние оказват факторите възраст, съпътства356 ППО 34.9 30.3 448 11,9Х 11Х щи заболявания, усложнения на основното забо221 ХОББ 23.2 18.2 277 ляване и антибиотична резистентност. 20Х екз. 9.6Х 2. Стойностите на клиничните пътеки, сравне331 Бронхиект. 28.4 22.6 455 ни с болничното лечение, показват съществен 15Х екз. 11Х недостиг на средства относно медикаментозното и общата стойност на лечението. Заб. Х - пъти

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Кореспонденция: д-р Павлина Глоговска Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ, Ул. „Ген. Владимир Вазов” 81 Плевен 5800 email: pglogovska@gmail.com 56

Книгопис:

Граф фон дер Шуленбург Й., А. Килхорн, В. Грайнер, Т. Волмер, Наръчник по фармакоикономика, изд. Сиела, С, 1999, с.71-80. Доклад на МЗ за състоянието на здравето на гражданите – първостепенна инвестиция за бъдещето на нацията 2005-2007г. www.mh.government.bg, посетена на 12.03.2009. Нешев Г., С. Стоянов, Р.Тонева, Съвременните антиинфекциозни средства в терапевтичната практика, под.ред. на Г.Нешев, изд. „Знание”, 2004, с.12-22, 27-32, 35-39, 118, 136-147. Петрова Г., Разход-минимум (cost-minimization) и разходи за терапия,www.pharmfac.net/Pharmacoeconomics_Lekcii_Petrova/Thema4.pdfпосетена на 18.03.2009. Христов Г., Икономическа обосновка на реимбурсирани медикаменти и тяхната достъпност http://www.zdrave.net/document/institute посетена на 10.02.2009. Янков К. Антибиотици и подходяща антибиотина терапия на белодробните инфекции, изд. „ГЕЯ – Принт”, Варна, 2004 с.35-40. Ball P., J. Harris, D. Lowson, G. Tillotson, R.Wilson, Acute infective exacerbations of chronic bronchitis, Q. J. Med., 1995;88:61–68. Brown D. et al., Antibiotic prescriptions associated with outpatient visits for acute upper respiratory tract infections among adult medicaid recipients in North Carolina, N.C. Med. J., 2003, Vol.64, 4, 148-156. 9. Chang A., D. Bilton, Exacerbations in cystic fibrosis: Non-cystic fibrosis bronchiectasis, Thorax, 2008;63:269-276. 10. Florentino P., Antibiotic resistance is a global threat http://www.medscape.com/viewarticle/420069, посетена на 03.04.09. 11. Iawanaga K., Yuji T., Community acquired pneumonia, Clinic all round, 2003, vol.52, N6,1936-1940. 12. Mendel E. et al., Impact of antimicrobial resistance on health outcomes in the outpatient treatment of adult community acquired pneumonia: a probability model, Journal of antimicrobial chemotherapy, 2003, 51, 1269-1282. 13. Metlay J., D. Singer, Outcomes in lower respiratory tract infections and the impact of antimicrobial drug resistance, Clinical microbiology and Infectious diseases, vol.8, suppl.2, 2002, 1-11. 14. McGowan J., Economic Impact of Antimicrobial Resistance, Emerging Infectious diseases, 2001,vol.7, N2, 1-14. 15. Nicolau D., Clinical and economic implications of antimicrobial resistance for the management of community acquired respiratory tract infections, Journal of antimicrobial chemotherapy, 2002, 50 Suppl.S1, 61-70. 16. Niederman M., The cost of treating community-acquired pneumonia, Clinical therapeutics,1998; 20(4): 820-37. 17. Pechere J., Lacey L., Optimizing outcomes in antibiotic therapy of patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis, Journal of antimicrobial therapy, 2000, 45, Topic T2, 19-24. 18. Spach D., D. Black, Antibiotic resistance in community-acquired respiratory tract infections: current issues, Annals of allergy, asthma, & immunology, 1998, Vol. 81, 293-303.


гранулОМаТОЗа на WEGENER случаи от клиничната практика

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

д. генов1, П. симеонов1, е. Паскалев1, Т. Тодоров2, В. Пенчева3, д. Петрова3 Клиника по нефрология и трансплантация 1 Катедра по патоанатомия 2 Катедра по пропедевтика на вътрешни болести 3 УМБАЛ „Александровска”, Медицински Университет – София

Резюме Грануломатозата на Wegener е васкулит, характеризиращ се с наличието на абнормни циркулиращи антинеутрофилни цитоплазмени антитела – сANCA. Засяга всички органи и системи, но най-често са ангажирани белия дроб и бъбреците. Жена на 53 години е приета в клиниката за диагностично уточняване и лечение по повод протеинурия, завишени стойности на серумния креатинин и нодуларна лезия в белодробния паренхим. От направените изследвания – лабораторни, имуно��огични, инструментални и хистологични, се прие, че се касае за грануломатоза на Wegener. От проведеното лечение с кортикостероиди и Циклофосфамид е постигната клинична и имунологична ремисия след шест месеца. Полиорганното засягане и неспецифичната клинична картина на заболяването създават диференциално-диагностични трудности. Ранното диагностициране и адекватно лечение забавя, а много често и предотвратява по-нататъшното развитие на болестта. Ключови думи: грануломатоза на Wegener, белодробна нодуларна лезия

57


случаи от клиничната практика ГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

WEGENER‘S GRANULOMATOSIS

D. Genov1, P. Simeonov1, е. Paskalev1, Т. Тodorov2, V. Pencheva3, D. Petrova3 Clinic of nephrology and transplantation 1 Department of pathoanatomy 2 Department of propedeutic of internal diseases 3 UMHAT „Alexandrovska”, Medical University – Sofia

Abstract Wegener‘s granulomatosis is a vasculitis characterized by the presence of abnormal circulating antineutrophil cytoplasmic antibodies – cANCA. Affects all organs and systems, but usually the target organs are lung and kidneys. 53 year old woman was hospitalized at the clinic for diagnostic clarification and treatment regarding proteinuria, elevated serum creatinine and nodular lesion in the lung parenchyma. After a lot of laboratory, immunological, histological and instrumental tests it was accepted that it is a case of Wegener‘s granulomatosis. Clinical and immunological remission achieved after six months treatment with corticosteroids and cyclophosphamide. The involvement of different organs and nonspecific clinical manifestation of the disease create differential diagnostic difficulties. Early diagnosis and adequate treatment delays and often prevents the further development of the disease. Key words: Wegener’s granulomatosis, lung nodular lesion

58


Грануломатозата на Wegener е васкулит, характеризиращ се с наличието на абнормни циркулиращи антинеутрофилни цитоплазмени антитела (сANCA) (2, 5). Заболяването може да засегне всички възрастови групи, като обикновено се манифестира през четвъртата или петата декада. Засяга с еднаква честота и двата пола, като е по-често сред кавказката раса, а рядко засяга представителите на африканската и американската раса (2, 6, 10). Въпреки че може да засегне всички органи и системи, обикновено най-ангажирани са белия дроб и бъбреците. Белодробното засягане като начална изява на болестта се среща в около 45% от случаите, а в до 87% от болните се появява в хода на болестта. Кашлица, хемоптиза и плеврит са едни от основните симптоми в тези случаи. Най-честите описани рентгенови промени са белодробни инфилтрати (67%) и наличието на нодули (58%). Бъбречното увреждане може да се манифестира, както като дискретно нарушение на бъбречната функция, така и с развитие на фулминантен глумерулонефрит (10, 12, 13, 14). Тъй като в хода на заболяването може да се достигне до развитие на органна недостатъчност е необходимо провеждане на продължително имуносупресивно лечение. Често обаче, въпреки провежданото адекватно лечение, с течение на времето се достига до развитие на напреднала бъбречна недостатъчност (2, 5, 10, 13, 14). Представяме клиничен случай на 53 годишна жена, приета в Клиника по нефрология и трансплантация, УМБАЛ „Александровска” за диагностично уточняване и лечение. От около 1.5 години пациентката е с изразени отоци по долните крайници и затруднена походка. От 5 г. провежда лечение за артериална хипертония с КоРенитек при максимални стойности на артериалното кръвно налягане до 140/100mmHg. Няма анамнестични данни за други хронични заболявания. Не съобщава за минали заболявания. По повод оточния син-дром амбулаторно е установена протеинурия до 1гр/24ч. През

Таблица 1. Лабораторни резултати. Резултат

Име на теста

Референтни стойности

Хемоглобин

94g/l

120-160

Хематокрит

0.28L/l

0.36-0.48

Левкоцити

20.6 10^9/L

3.5-10.5

Тромбоцити

821 10^9/L

130-360

64 mm/h

До 30

22.39 mg/L

<5

СУЕ C-реактивен протеин Урея

15.7

Креатинин

321 mkmol/L

Пикочна киселина

568

Албумин

26

24 часов клирънс на креатинина

случаи от клиничната практика ГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

58-96 35-53

23.8 ml/min

Таблица 2. Изследване на урина. pH

5.0

Относително тегло

1020

Белтък

(+)

Захар

(-)

Кетотела

(-)

Билирубин

(-)

Уробилиноген

N

Кръв

(2+)

Седимент

15-20 еритроцита, 8-10 левкоцита, урати

24-часова протеинурия Урокултура

1.4g Стерилни посявки

Таблица 3. Хуморален имунитет. Тест Антинуклеарни антитела

Резултат

Референтни стойности

(-)отр.

<1:80

Анти-фосфолипидни антитела ИгГ

2.79

<10U/ml

Анти-фосфолипидни антитела ИгМ

2.90

<10U/ml

Анти-неутрофилни цитоплазмени антитела

(+)пол.

<1:20

ИгГ

16.390

5.40-16.10

ИгМ

1.128

0.50-1.90

ИгА

2.867

0.80-2.80

С3

1.319

0.75-1.65

С4

0.252

0.20-0.65

фиг.1 КТ на бели дробове

59


случаи от клиничната практика

месец април 2008г. пациентката повишава температура до 38⁰С, поради което е хоспитализирана в болничното заведение по район. При приемането е била с нормални стойности на серумния креатинин – 79mmol/l. От проведеГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER ната компютърна томография (КТ) на бял дроб с контраст са установени данни за единична нодуларна лезия (съмнение за карцином на лява белодробна половина) (Фиг.1). Насочена Tоракална Медицина е за диагностично уточняване към пулмолог и Том II, октомври 2010, бр.3 гръден хирург. От проведената фиброоптична бронхоскопия (ФБС) с цитологично и микробиологично изследване в белодробно отделение, КПВБ, УМБАЛ „Александровска” не са установени данни за неопластичен белодробен процес. При пациентката не са установени данни за белодробна туберкулоза (отрицателен имунологичен тест – T-SPOT.TB и отрицателни посявки за БК от бронхоалвеоларния лаваж). В хода на пролежаването в клиниката стойностите на серумния креатинин се повишават до 350 mmol/l. Пациентката е в задоволително общо състояние. Афебрилна. Не се установяват увеличени периферни лимфни възли и щитовидна жлеза. Не се установяват патологични находки при физикалния преглед от страна на дихателната, сърдечно-съдовата и останалите системи. Установени са изразени отоци по долните крайници (претибиални и около глезените) и затруднена походка, без болкова симптоматика. Отклоненията в лабораторните изследвания са представени в Таблица 1 и 2, а резултатите от изследване на хуморалния имунитет в Таблица 3. Инструментални изследвания Ехография на бъбреци: Десен бъбрек – 124/48mm, паренхим – 13.5mm, повишена ехогенност, неравен вътрешен контур, без видими литиаза и уростаза. Ляв бъбрек – 111.5/56mm, паренхим – 12.4mm, повишена ехогенност, неравен вътрешен контур, без конкременти и дренажни нарушения. Двустранно засилени рефлекси на съдовете.

Резултати от пункционната бъбречна биопсия: Около 30 гломерула, 2 от които са напълно склерозирали. В почти всички гломерули се забелязва фибриноидна некроза на капилярни бримки и свежи полулуния, от сегментни до глобални. В отделни гломерули се наблюдава разкъсване на париеталния лист на Баумановата капсула. Интерстициумът е с дифузна инфилтрация от мононуклеарни клетки, сегментоядрени левкоцити и единични гигантски многоядрени клетки. Около отделни малки артерии клетъчната инфилтрация в стената е довела до оформяне на грануломоподобни структури. Единични каналчета са с разкъсана базална мембрана. Имунофлуоресцентното изследване доказа 2+сегментно псевдолинеарно отлагане в гломерули на ИгГ, ИгМ и С3, 3+грануларно отлагане в гломерули на фибрин. Заключение: Вторична нефропатия – вероятно морфологична проява на бъбречно увреждане при системен васкулит (Фиг.2, 3, 4, 5). Въз основа на клиничните и хистологични данни от проведените изследвания се започна комбинирана терапия с кортикостероид и Циклофосфамид. По време на лечението бяха проведени три курса на пулс терапия с Циклофосфамид и един на пулс терапия с кортикостероид. Шест месеца след диагностициране на заболяването пациентката е без субективни оплаквания, нормализиране на лабораторните изследвания, както и отклоненията в хуморалния имунитет. ОБСЪЖДАНЕ Грануломатозата на Вегенер е рядко срещано заболяване с неспецифична клинична картина, което често създава диференциално-диагностични затруднения. Полиорганното засягане и прогресиращия ход на болестта могат да доведат до развитие на органна недостатъчност. Най-често използваните медикаменти за лечение на болестта са кортикостероидите и цитостатиците – Cyclophosphamide, Methotrexate и Azathioprine. Обикновено лечението е комбинирано – кортикостероид и ци-

фиг.2 Малък артериален кръвоносен съд с обилфиг.3 Обилна мононуклеарна инфилтрация окона мононуклеарна инфилтрация в стената и около ло малък артериален кръвоносен съд. Оцветяване нея на грнуломатозна структура. Оцветяване - хема- - трихром Масон. Ориг. увеличение 10Х25. лаун-еозин. Ориг. увеличение 10Х25.

60


фиг.4 Гломерул с мезангиалноклетъчна пролиферация /бяла стрелка/ и обилна перигломерулна мононуклеарна инфилтрация /черна срелка/. Оцветяване - трихром Масон. Ориг. увеличение 10Х25.

фиг.5 Гломерул с мезангиалноклетъчна пролиферациа /черна стрелка/ и епителноклетъчно полулуние /бяла стрелка/. Оцветяване - трихром Масон. Ориг. увеличение 10Х25.

случаи от клиничната практика ГРАНУЛОМАТОЗА НА WEGENER

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

тостатик (1, 3, 4, 9, 10, 11). В последните години се съобщава за добри резултати от лечение с моноклоналното антитяло Rituximab. При провеждане на адекватно лечение, прогнозата на пациентите с грануломатоза на Вегенер е добра (1, 3, 8). В едно проучване обхващащо 158 пациенти, лекувани с Преднизон и Циклофосфамид, е отчетено значително подобрение в състоянието в 91% от случаите. В последвалото проследяване на пациентите от 6 месеца до 24 години, преживяемостта е 80% (7). Обикновенно рецидив на болестта се появява до две години от спиране на лечението, но може

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

да настъпи, както по време на терапията, така и дълго време след спиране на лечението. Поради това пациентите с грануломатоза на Вегенер трябва да бъдат системно наблюдавани (3, 4, 11, 14). Своевременната диагностика, включително инвазивните диагностични процедури с хистологична верификация и клиничните имунологични тестове; продължителното и адекватно лечение на заболяването; активното следене за поява на рецидиви, могат да доведат до намаляване инвалидизацията и смъртността сред тази група пациенти.

Книгопис:

Adu D, Pall A, Luqmani RA, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997; 90: 401–9. ANCA Levels and Disease Activity in Wegener Granulomatosis JWatch General December 18, 2007 2007:3 Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E (2007). „Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematic review“. JAMA 298 (6): 655–69. de Groot K, Adu D, Savage CO. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 2018–27. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med. 2007;147:611-619. Hewins P, Tervaert JW, Savage CO, Kallenberg CG. Is Wegener’s granulomatosis an autoimmune disease? Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 3–10. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, Rottem M, Fauci AS. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15;116(6):488-98. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2180-2188 9. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerolonephritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1836–40. 10. Molloy ES, Langford CA. Advances in the treatment of small vessel vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 2006;32:157-172. 11. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, Kyndt X, Lifermann F, Papo T, Lambert M, Le Noach J, Khellaf M, Merrien D, Puéchal X, Vinzio S, Cohen P, Mouthon L, Cordier JF, Guillevin L; French Vasculitis Study Group; Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis; N Engl J Med. 2008 Dec 25;359(26):2790-803. 12. Sarraf P, Sneller MC. Pathogenesis of Wegener‘s granulomatosis: current concepts. Expert Rev Mol Med. 2005;7:1-19. 13. Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004;117:39-50. 14. „Wegener‘s Granulomatosis: Vasculitis: Merck Manual Professional“. http://www.merck.com/mmpe/sec04/ch033/ch033k.html. Retrieved 2009-01-08.

Кореспонденция: д-р Диян Генов Клиника по нефрология и трансплантация УМБАЛ „Александровска“ ул. Георги Софийски 1 София 1431 e-mail: dian.genov@abv.bg 61


велики личности в медицината

RENE LAëNNEC (1781-1826) и аускулТаЦиЯТа Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

д. Паскалев1, а. кирчева2, д. Петкова1, д. радойнова1 УМБАЛ „Св.Марина” Варна1, Медицински Университет „Проф. Д-р П.Стоянов” – Варна, МБАЛ „Света Анна“ - Варна2

Резюме Réne Laënnec е роден в Кимпер, Западен Бретан (Франция) на 17.02.1781г., в семейството на адвокат. Неговата майка умира рано от туберкулоза и малкият Réne е поверен на грижите на своя чичо Guillaume Laënnec, който е лекар в Нант. Там той започвата да изучава медицина под наставлението на чичо си. През 1801г. заминава за Париж за да продължи медицинското си образование в L`École de Medecine. Тук негов учител е Jean-Nicolas Corvisart, лекарят внедрил откритата през 1761г. от L. Auenbrugger перкусия. През 1803г. Laënnec прави класическо описание на атрофичната чернодробна цироза. В периода 1803-1804г., след по-вече от хиляда аутопсии, той успява да внесе значителна яснота в тогавашните клинични възгледи за туберкулозата. Laënnec демонстрира, че туберкулите, характерният патологичен белег на заболяването, могат да се открият във всички засегнати органи на тялото. Той посочва, че зад термина „phthisis pulmonum“, често употребяван за различни белодробни заболявания се крие всъщност белодробна туберкулоза. През 1816г. Laënnec създава нов инструмент, наречен „стетоскоп”, за аускултация на сърцето и белите дробове. Използвайки стетоскопа в клиничната практика, Laënnec описва редица белодробни симптоми, като хрипове, пекторилоквия и егофония. Той описва също сърдечните тонове и шумове. През 1819г. Laënnec публикува своята прочута книга Traite de L`Auscultation mediate еt des maladies des poumons et du coeur, fondé principalement sur ce mode d`exploration (За преслушването със слушалка или трактат за диагностиката на белодробните и сърдечните болести, основана главно върху този метод за изследване). Умира през 1826г. от туберкулоза. Ключови думи: René Laënnec, стетоскоп, история на медицината

62


велики личности в медицината

RENE LAëNNEC (1781-1826) AND AUSCULTATION

RENE LAëNNEC (1781-1826) И АУСКУЛТАЦИЯТА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

D. Paskalev1, а. Kircheva2, D. Petkova1, D. Radoinova1 МHAT „St. Маrina” Меdical University “Prof.Dr. P.Stojanov” – Varna1, МHAT „St. Anna” – Varna2

Abstract René Laënnec was born in Quimper, in Brittany, in the far west of France, on February 17, 1781, in a lawyer family. His mother died of tuberculosis when he was a few years old. Тhe young René was placed in the care of his uncle, Guillaume Laënnec, a physician in Nantes. In 1795, René Laënnec began his study in medicine under his uncle in the hospital of Nantes. In 1801 he went to Paris in order to continue his medical education at L´École de Medecine. There his teacher was Jean-Nicolas Corvisart, the physician who revived Auenbrugger´s technique of percussion (described in 1761). In 1803, René Laënnec made a classical description of atrophic cirrhosis of the liver. Between 1803 and 1804, after more than a thousand autopsies, he was able to bring great order to the contemporary clinical thinking about the tuberculosis. Laënnec demonstrated that tubercles serving as typical pathological lesions of the diseases could be find in every tissue of the body. Laënnec pointed out also that the term “phthisis pulmonum”, often applied to undifferentiated group of pulmonary diseases, was in fact tuberculosis of the lung. In 1816, he invented a new instrument called “stethoscope” for the purpose of auscultation of the heart and the lungs. Using the stethoscope in the clinical practice, Laënnec described many pulmonary symptoms such as rales, pectoriloquy and egophony. He also described cardiac sounds and murmurs. In 1819, Laënnec published his famous book Traite de L`Auscultation mediate et des maladies des poumons et du coeur, fondé principalement sur ce mode d`exploration. In 1826, he died of tuberculosis. Key words: René Laënnec, stethoscope, history of medicine

63


велики личности в медицината RENE LAëNNEC (1781-1826) И АУСКУЛТАЦИЯТА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

фиг. 1. René Théophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826)

„Историята е учителка на живота...” Цицерон René Laënnec René Laënnec (Фиг.1) е бележит френски клиницист и патолог, откривател на стетоскопа и пионер в аускултацията на белия дроб и сърцето. Неговото дело затваря кръга на станалото вече класическо изследване на болния – оглед, палпация, перкусия и аускултация. Предшественици През 1761г. Giovanni Battista Morgagni (16821771), професор и ръководител на Катедрата по анатомия и хирургия в университета на Падуа, публикува във Венеция книгата на своя живот – De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis (За мястото и причините на заболяванията, откривани чрез анатомично проучване) (10). По ирония на съдбата, великият маестро заема академичното място, принадлежало някога на знаменития анатом Andreas Vesalius (1514-1564), родом от Брюксел. 200 години по-рано бележитият фламандец поставя основите на модерната анатомия, превръщайки я в наука с поредица от виртуозни дисекции и точни описания на човешките органи. През 1543г. той публикува в Базел своя шедьовър De Humani Corporis Fabrica (За структурата на човешкото тяло), в който коригира грешките на Cl. Galenus (129-216) и така хуманната медицина стъпва на реална анатомична основа (8, 9, 20). За нас е особено интересно, че неговото дело е продължено от нови изследователи, сред които е и Просперо Боргаручи (XVIв.) потомък на български род, намерил убежище в Италия след падането на България под турско владичество. Възпитаник на университета в Падуа, през 1569г. той издава Chirurgia magna de Vesale, в седем тома, в която добавя собствени коментари, обяснения и поправки на оригиналния текст на Vesalius. Предполага се, че първите наброски са направени на родния му български език. Просперо Боргаручи е ренесансов учен, който смята, че и след великаните Vesalius, Realdo Colombo (1516-1559 ) и Gabrielle Falloppio (1523-1562) не всичко е открито и има какво още да се каже (1). Трудът на Morgagni, писан в продължение на десетилетия и завършен в преклонна възраст, поставя научните основи на модерната 64

патология. Като аутопсира телата на починалите пациенти, Morgagni не само установява и описва различните органни увреждания, но и за пръв път прави връзка между симптомите на заболяването приживе с патологичната находка post mortem. За направените открития той съобщава чрез писма до свои приятели лекари в цяла Италия. Те от своя страна също провеждат наблюдения и дисекции, с които потвърждават неговите находки. Така монументалният труд на Morgagni е съставен от 70 писма, събрани в пет тома. От него практикуващият лекар за първи път получава не само достоверна информация за органните поражения при различните заболявания, но и клинични данни за симптомите, предизвикани от тези увреждания (2, 10, 12, 13, 15). Името на великия италиански лекар се е запазило през вековете и в различните епоними: синдром на Morgagni-AdamStokes; херния на Morgagni (парастернална херния); синдром на Morgagni (hyperostosis frontalis interna, adipositas et virilis –церебрални увреждания с нарушения на съня, затлъстяване, главоболие и епилептични припадъци); катаракта на Morgagni (напреднала катаракта с млечно-бяла периферия и жълто-кафяво ядро на очната леща); Morgagni-Hydatide (израстък на Morgagni, Appendix testis – ембрионален остатък от ductus Mülleri, разположен върху горния край на тестиса); lacunаe Morgagni (lacunae urethralis – сляпо завършващи канали на уретрата) и др. (7,10). Делото на Morgagni е продължено от Marie François Xavier Bichat (1771-1802), знаменит френски патолог, издал през 1800г. Traité des membranes (Опит върху мембраните). Докато Мorgagni локализира болестта в органите (органна патология), Bichat търси промените в тяхната финна структура, наречена от него „мембрана”. Така той поставя основите на хистологията, като описва 21 тъкани, включително съединителна, мускулна, нервна и др. Работите на Bichat хвърлят мост между органната патология и създадената покъсно от Rudolf Vircholf (1821-1902) “целуларна патология” (10, 12, 20) . През същата паметна за медицината 1761г. във Виена е издадена книгата Inventum novum ex percussione thoracis humani ut signo abstrusos interni pectoris morbos detegendi (Нов метод, състоящ се в перкусия на човешкия гръден кош, за откриване на скрити в гърдите болести). Авторът, Leopold Auenbrugger (1722-1809), е лекар в елитната по онова време Испанска военна болница в града (2, 12, 13, 15, 20). Знаменитият труд се състои от 95 страници. В предговора на книгата L. Auenbrugger пише: „Тук аз излагам пред теб, благородни читателю, един новооткрит от мен метод, за откриване на болестите в гърдите. Той се състои в почукване (перкусия) на човешкия гръден кош, при което в съответствие на различния характер на извлечените тонове може да се добие информация за вътрешния статус …” (5, 13). Новият


метод не намира признание от съвременниците на виенския лекар. Своя разцвет перкусията получава едва след 1808г., когато Jean-Nicolas Corvisart (1755-1821), личен лекар на Napoléon Bonaparte, превежда труда на Auenbrugger от латински на френски и го обогатява със собствени наблюдения (2, 5, 13, 15, 16, 20). По този начин перкусията, основен физикален способ за изследване на болния и до днес навлиза в клиничната практика. René Laënnec – Curriculum vitae René Théophile Hyacinthe Laënnec е роден на 12.02.1781г. в Кимпер, Западен Бретан, в семейството на адвокат, който се увлича от поезията. Неговите прадеди по бащина линия още от XVI в. са заемали дълги години почетни длъжности, както в Парламента на Бретан, така и във френския двор. Майка му умира рано от туберкулоза, а бащата не проявява заинтересованост за съдбата на своите деца. Когато малкият René е на седем години, той и неговият брат са поверени за отглеждане на чичо си, Guillaume Laënnec, възпитаник на знаменития английски хирург John Hunter (1724-1798). По това време Guillaume Laënnec изпълнява длъжността декан на университета в Нант. Младежът расте всестранно надарен, като изучава обичайните за епохата религия, граматика, география и латински, които овладява до съвършенство. На 11 години той успешно превежда части от Вергилий на френски. По-късно изучава гръцки, което му дава възможност да чете Хипократ в оригинал. Овладява старинния келтски език на бретонците и открива в него интересни прилики със санскритския на древна Индия. Увлича се по свирене на флейта и по негови думи упражненията понякога продължават по шест часа на ден. Под псевдонима Cenneal (от Laënnec, прочетено обратно) прави сполучливи поетични опити. (2, 3, 21). René Laënnec завършва успешно института „Тардивел” и колежа към Ораторията – протестантска (калвинистка) църква в Париж. През 1795г. започва да изучава медицина в Нант. Под ръководството на своя чичо младият Laënnec се обучава по анатомия, физиология, патология и терапия. (2, 3, 21). През 1800г. се включва като военен медик доброволец в армията на ген. Г. Брюн, който воюва по това време с шуаните (привърженици на кралската партия) в Бретан и Нормандия. Походът и лагерната атмосфера го вдъхновяват за написването на поемата „Войната на прищевките” (2, 3). През 1801г. René Laënnec заминава за Париж и продължава медицинското си образование в L`École de Medecine, където негов професор е Corvisart. Благодарение на овладяното изкуство на бързописа, талантливият ученик е оставил за поколенията записки на лекциите, озаглавени ”Афоризми, извлечени от лекциите на гражданина Корвизар”, които се съхраняват и до днес в Нант. (2, 21). През 1802г. Laënnec публикува своето първо проучване върху кал-

цифициране на митралната клапа с дилатация на лявата камера по некропсичен материал. Следва научно съобщение за перитонита, както и анатомично описание на субделтоидната бурса. Освен това изучава капсулите на черния дроб, слезката и бъбреците. Упоритата работа на младия Laënnec е възнаградена през 1803г., когато получава първа награда по медицина и хирургия в L`École de Medecine (2, 3, 21). През същата година започва да публикува редовно в Journal de Médicine, където се появяват съобщения за менингита и класическо проучване върху пневмонията (2, 21). Постепенно Laënnec се оформя като най-значителния патолог на своето време. Работейки без микроскоп, въоръжен само с лупа, той с прецизна точност описва атрофичната форма на чернодробната цироза (Лаенекова цироза) и дава наименование на заболяването (от гр. Kirros – жълт) (2, 13, 20, 21). В периода 1803-1804г. René Laënnec работи усилено върху туберкулозното заболяване. Половината от всички хоспитализирани болни по това време страдат от туберкулоза – гръдна болест, известна още от Хипократ, чиято етиопатогенеза остава забулена в мистерия през вековете (2, 5, 13). Известно е, че заболяването протича с кашлица, кръвохрак и треска, но никой не предполага неговия инфекциозен характер. След повече от хиляда аутопсии, Laënnec заедно със своя състудент Gaspard Laurent Bayle (1774-1816) обединява различните клинични форми на туберкулозата в единно заболяване, характеризиращо се с наличието на туберкули във всички засегнати органи. Именно туберкулите, характерният морфологичен образ на страданието, дават окончателното название на фаталната болест – туберкулоза, наречена така от Johann Lukas Schönlein (1793-1864). Освен това в една своя лекция, четена през март 1804г. Laënnec точно формулира термина “phthisis pulmonum”, като го определя единствено за тежките белодробни поражения при туберкулоза (13, 15, 20, 21). Макар да не вярва в инфекциозния характер на туберкулозата, опитният клиницист Laënnec обръща специално внимание на храненето, емоционалното напрежение и климата върху клиничния ход на заболяването. Запазена е негова писменна консултация на пациентка на име Coupat (1823) , в която са дадени редица хигиенно-диетични наставления: „ Да промени въздуха, да напусне за известно време парижкия климат. Да отиде в Южна Франция и да пътува по бреговете на Средиземно море ... да диша въздуха на растителността и особено на крайморските растения. Да избягва грижливо студа и влагата ... Да яде само лека и смилаема храна; да се избират специално леките желатинозни бульони от птици, с малко говеждо месо и зеленчуци. Млякото, млечните продукти, магарешкото мляко в подходящия сезон, тестените произведения и нишестето, нетлъстите и лесносмилаеми риби, плодовете – варени,

велики личности в медицината RENE LAëNNEC (1781-1826) И АУСКУЛТАЦИЯТА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

65


озахарени и направени на компот, са главните подходящи храни ... Да се развлича, да се занимава с приятни и разнообразни неща ... Да удължи времето на съня си, да си ляга рано и да става късно. В леглото да се старае да заеRENE LAëNNEC (1781-1826) ма издигнато положение, като си служи с две И АУСКУЛТАЦИЯТА възглавници...” (6). Laënnec е убеден, че „изпаренията на морските растения притежават антитуберкулозни свойства”. По тази причина Tоракална Медицина в една от залите на болницата „La Charite” в ПаТом II, октомври 2010, бр.3 риж, където работи известно време, той създава изкуствена морска атмосфера, като нарежда пода и стените да се покрият с водорасли (6). Едва през 1882г. немският учен Robert Koch (1843-1910) ще докаже по неоспорим начин инфекциозния характер на туберкулозата, като открива нейния причинител (13, 14). През 1804г. Laënnec защитава своята докторска теза Предложения върху доктрината на Хипократ относно практическата медицина, която посвещава на своя чичо – Guillaume Laënnec. В нея младият учен изказва идеята, че Хипократ е събирателно име, включващо делото на няколко древногръцки лекари. Той подчертава, че основната насока в учението на Хипократ е прогнозата на болестта, докато диагнозата остава на заден план. За младия Laënnec диагнозата е основна цел на медицината и сърцевина на лекарското изкуство (2, 3, 12, 21). През същата 1804г. съвместно с Guillaume Dupuytren (1777-1835) основават Френското анатомично дружество, на което по-късно той става председател. Oт 1805г. René Laënnec е практикуващ лекар в Париж, води частни уроци по анатомия и продължава да публикува в Journal de Médicine. Интересни са неговите наблюдения върху пристъпите на angina pectoris, включително и върху самия себе си. Той определя заболяването като „cardiac neuralgia” (сърдечна невралгия), понеже на аутопсия не открива патологични лезии в коронарните съдове (21). Заболяването е описано за пръв път през 1772г. от английския лекар William Heberden (1710-1801). Освен класическа характеристика на клиничната картина, той го нарича angina pectoris и обръща внимание на факта, че болестта не рядко завършва летално. Малко по-късно Edward Jenner (1749 – 1823), откривател на ваксината срещу вариола, установява истинската причина за честия фатален край – на аутопсия той доказва тежка коронаросклероза при панциенти с angina pectoris (9). През 1816г. René Laënnec получава назначение в известната парижка болница Necker, където му е поверена вътрешна клиника със сто легла. (2, 3, 15, 21). Въведеният от него правилник за работа и вътрешен ред буди интерес със своята актуалност и днес: „...Когато болен постъпи в лазарета, студентът според способностите си ще опише признаците на заболяването. След това аз ще го прегледам и ще обявя симптомите, които наблюдавам. Отдавам специално внимание на тези, които

велики личности в медицината

66

ще послужат да се установи диагнозата или да се насочи терапията. Тогава ще изложа своето становище, което ще бъде поправено, ако следващите изследвания го наложат... Когато се появи нов симптом, препоръчвам да се впише в историята на заболяването, а ако болният почине, да се отбележат и сравнят резултатите от аутопсията. Тогава случаят ще бъде преразгледан и обсъден от всички...” (2). René Laënnec – opus magnum Честите и недобре диференцирани заболявания на дихателната система са едно предизвикателство към медицината на епохата. Отбелязвайки трудностите в диагностиката на белодробните болести Laënnec пише: „Болестите на гръдните органи, извънредно многобройни и разнообразни, почти винаги имат еднакви симптоми... Не може да се отрече, че перкусията оставя без отговор много съмнения. Ограничена в рамките на изследването на звук в пълно и празно, тя може да се приложи само в определен брой органични увреждания, като допуска объркване при други, различни по своето естество и в основата си ни разкрива само тежките случаи, като не дава указание за началото на заболяването...” (2). Практиката показва, че на секционната маса нерядко се откриват белодробни каверни, които приживе са останали неразпознати от клинициста. Става все по-ясно, че е нужен нов метод за изследване и проследяване на гръдните болести, сред които се откроява туберкулозата. Това прави René Laënnec, който с делото на своя живот – откриването на стетоскопа, въвежда аускултацията в ежедневната клинична практика. Директното прeслушване, известно още на Хипократ, при което лекарят допира ухо до гърдите на болния, се оказва невинаги удачно и рядко влиза в съображение при физикалното изследване на пациента (2, 3, 13, 21). На помощ идва случаят. През 1816г. Laënnec е повикан за преглед при млада девойка с подозирано сърдечно заболяване (2, 13, 21). Laënnec oписва историята на откритието си така: „През 1816 бях извикан да консултирам млада жена със симптоми на сърдечно заболяване... Възрастта и женският пол на болната не ми разреши да приложа обичайния преглед, който съм описал по-рано (директен допир на ухото до гърдите)... Вземайки лист хартия аз го навих на тънко руло, допрях единия край в прекордиалната област, а другия доближих до ухото си. Бях едновременно учуден и удовлетворен да чуя биещото сърце много по-ясно и отчетливо, отколкото преди с директно преслушване. Веднага осъзнах, че това може да се окаже полезен метод за изучаване не само на сърцето, а и на всички причини водещи до възникването на шумова находка в гръдния кош. Така може да се изследва дишането, гласовата находка, хриповете и евентуално появата на изливи в плевралната кухина и перикарда” (20). Успехът го вдъхновява да въведе


фиг. 2 René Laennec по време на аускултация.

аускултацията в болницата Necker, както и да усъвършенства уреда (Фиг.2). Първоначално хартиеното руло (“cornet de papier”) е заменено с дървен цилиндър, пречупващ се на две части за по-лесно пренасяне. Малко по-късно Laënnec прибавя към двата края на уреда по един кръг – за удобство на ухото на лекаря и за по-добър контакт с тялото на пациента (2, 15, 16, 19) (Фиг.3 и 4). Той започва постепенно да изучава аускултаторната находка в белите дробове и сърцето при здрави. „Везикуларният ромон” при нормално дишане сравнява с лекия приглушен шум, който се долавя край спящ човек. Влажните хрипове, характерни за пневмонията, описва като шум, който напомня ”пукаща сол в затоплен тас на бавен огън или сух мехур, когато се надува” (2). Аускултаторната находка при белодробна каверна Laënnec нарича пекторилоквия (лат. рectus – гърди; loquitor – говоря), т.е. гръден говор (2, 16). След многобройни наблюдения върху значителни плеврални ексудати и емпиеми той установява

особена бронхофония, която нарича егофония (гр. Aigo – коза и phonos – глас), т.е. козе блеене (2, 16, 21). Laënnec описва също сърдечните тонове и шумове, но неправилно свързва появата на втория тон с предсърдната систола (21). Като аутопсира починалите болни, той, подобно на стария Morgagni, се стреми да обясни аускултаторната находка приживе с морфологичните промени post mortem (2, 3, 21). Младият учен дава наименование на новия уред за преслушване стетоскоп, съчетание от двете гръцки думи sthethos (гърди) и scopein (изследване). На 28.06.1818г. Laënnec докладва пред Френската академия по медицина за откритието си, но съобщението е посрещнато хладно. Независимо от това той продължава своите проучвания и през 1819г. издава един от класическите трудове в историята на медицината – De l`auscultation mediate, ou Traité du diagnostic des maladiesdu poumon ou du Coeur, fondé principalement sur se mode d`exploration (За преслушването със слушалка, или трактат за диагностиката на белодробните и сърдечните болести, основана главно върху този метод за изследване) (17) (Фиг.5). Авторът, René Laënnec, предлага на всеки, закупил книгата, необичаен подарък – дървен стетоскоп за аускултация (2, 3, 21). В монографията е описана класическата аускултаторна находка при магарешка кашлица, белодробен оток и белодробен инфаркт, както и клиничната картина на последния, включваща триадата: „внезапно възникваща в гърдите болка, задух и кръвохрак” (17). Трудът на младия учен първоначално е приет резервирано и скептично. В медицинските среди се появяват и опоненти,

велики личности в медицината RENE LAëNNEC (1781-1826) И АУСКУЛТАЦИЯТА

Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

фиг. 5. Заглавната страница от епохалния труд на René Laennec за аускултацията , с посвещение за чичо му.

фиг. 3 Различни части от стетоскопа на Laennec (1819).

фиг. 4 Два от стетоскопите, конструирани от Laennec.

67


водени от известния по това време парижки клиницист Francois Broussais (1772-1838), които отричат качествата на новия метод. Постепенно обаче аускултацията се налага в клиничната практика. Лекари от цяла Европа идват в RENE LAëNNEC (1781-1826) Necker, за да слушат лекциите и да участват И АУСКУЛТАЦИЯТА във визитациите на René Laënnec. Неговото име става един от символите на прочутата „Парижка школа”, а самият той е отрупан с почести Tоракална Медицина – става член на Френската академия по медиТом II, октомври 2010, бр.3 цина, професор в College de France, рицар на Ордена на почетния легион (2, 3, 12, 21). През април 1826г., само месеци преди смъртта му, от печат излиза второто преработено издание на неговия труд, в който са добавени нови наблюдения, а заглавието е съкратено и звучи по-ясно: Traité de l`auscultation médiate et des maladies du poumon et du coeur (Трактат за преслушване със слушалка и за белодробните и сърдечни заболявания) (18). В него акуратно са описани белодробният емфизем, пневмотораксът, бронхиектазиите и аускултаторната находка при фибринозен перикардит (18). Патоанатомичното фибринозно отлагане, което се наблюдава при този тип перикардит и дава основание видът му да бъде охарактеризиран като „хляб и масло” е описано за първи път от René Laënnec: „Понякога зърнистият вид на

велики личности в медицината

фиг. 6. Стетоскопът през годините.

Книгопис:

Кореспонденция: Доц. Д-р Добрин Паскалев Клиника по нефрология и диализа Медицински Университет – Варна Бул. “Хирсто Смирнениски”1 Варна 9010 e-mail: dobrinpaskalev@yahoo.com 68

този ексудат много наподобява картината, която би се получила от внезапното разделяне на две парчета (хляб), свързани помежду си с дебел слой масло” (11, 18). Откритието на Laënnec дава тласък и в други области на медицинската наука. Jean Alexandre Lejumeau de Kergaradec (1787-1877) успява да докаже през 1822г., че детските тонове при бременни могат да се аускултират с помощта на стетоскопа (15). „Вълшебният уред”, открит от Laënnec претърпява усъвършенстване през годините. През 1843г. Charles James Blasius Williams променя стетоскопа. Новият дизайн включва конусовидна гръдна част, към която са прикрепени две оловни тръбички.Това е първият опит за създаването на биаурикуларен стетоскоп. George Philip Gamman изработва стетоскоп, който наподобява неговия модерен вид. През 1855г. той предлага модел, който има флексибилни извити тръби, дървена гръдна част, изработени от слонова кост аурикуларни части и каучукова лента, която задържа стетоскопа върху главата на лекаря (12, 19) (Фиг.6). Аускултацията, въведена от René Laënnec затваря кръга на физикалното изследване на болния и едва великото откритие на Wilhelm Conrad Roentgen (1845-1923) през 1895г. предоставя нови, неподозирани до тогава възможности за диагноза в медицината (4). Напълно изтощен от „галопиращата туберкулоза”, както сам той диагностицира заболяването си, Laënnec се оттегля от кариерата в Париж. Смъртта му настъпва на 13.08.1826г. в Карлуарнек, малко имение на брега на залива Дуарне (2, 3, 21). За поколенията лекари остава въведената от René Laënnec аускултация в клиничната практика, а стетоскопът остава един от символите на медицинската професия и до днес.

1.Апостолов М.Българи в световния медицински елит на Европа. Бълг.векове 2002;4:73-78. 2.Намора Ф. Богове и демони на медицината .МФ,София,1983,Ітом,7-30. 3.Паскалев Д.,Икономов В.,З.Киряков. Откривателят на стетоскопа – René Laënnec (1781-1826). Нефрол Хемодиал Трансплант, 2000; 6 (3-4):5-7. 4.Паскалев Д,Лазарова М. Вильгельм Ренттген: история открытия рентгеновских лучей, Нефрология (С.Петербург) 2008;12 (4):96-100. 5.Паскалев Д.,Д.Радойнова,Д.Петкова. Leopold Auenbrugger (1722-1809) : Бащата на перкусията. Торакална медицина 2010;2 (1): 51-55. 6. Сави П. Клиническа терапевтика. Изгрев, София, 1941, 158-250. 7. Самусев РП, Гончаров НИ. Эпонимы в морфологии, Медицина, Москва, 1989,204-206. 8.Спангенбърг Р. Моузър ДК. История на науката, Рива, София, 2007, І том, 83-92. 9.Фридмън М, Фрийдлънд Д.У, 10-те най-велики открития на медицината, ЛИК, 2000,София,13-31 и 85-116. 10.Beneke K. Giovanni Battista Morgagni: Begruender der mikroskopischen pathologischen Anatomie ; Beiträge zur Geschichte der Kolloidwissenschaften, VIII Mitteilungen der KolloidGesellschaft, Verlag Reinhard Knof,Nehmten;1999,32-36. 11.Cohen MB. Cross your heart : Some historical comments about fibrinous pericarditis, Hum Pathol 2004; 35(2):147-149. 12. Eckart W. Geschichte der Medizin, Springer – Verlag, Berlin etc.1990, 206-212 13. Haggаrd H. The doctor in History, Barnes&Noble, New York, 1996, 317-334. 14. Koch R. Die Aethiologie der Tuberkulose, Berliner Klin. Wochenschr.1882;19, 221-30. 15.Koeler U, Gross V, Reincke C, Penzel T; Schalldignostische Verfahren-die Geschichte von Perkussion und Auskultation.Pneumologie,2004;58:525-530. 16. Lachmund J. Das Gerëusch in der Medizin, WienKlinWochenschr 2009;121:491-500. 17. Laennec R.-T.-H. Traite de L`Auscultation mediate st des maladies des poumons et du coeur, fondé principalement sur ce mode d`exploration;Cuez J.-A.Brosson et J.-S. Chaudé, Libraires, rue Pierre-Sarrazin,9, Paris,1819. 18. Laennec R.-T.-H. Traite de L`Auscultation mediate et des maladies des poumons et du coeur, J.-S.Chaude, Librair-Edituer, Paris, 1826. 19. Lawrence L. Auscultation and the stethoscope, Cardiol Today 2008; 72:46. 20. Porter R. The Cambridge History of Medicine, Cambridge University Press, Cambridge 2006, 136-139;149-156. 21. Stone J. René Laënnec, Clin Cardiol 1986; 9 (6):302-304.


МедиЦински исТОриЧески календар Tоракална Медицина Том II, октомври 2010, бр.3

д. Паскалев, д. Петкова, д. радойнова УМБАЛ „Св.Марина”Варна - МУ “Проф.д-р Параскев Стоянов” Варна “… за да не изчезне с течение на времето споменът за извършеното от хората...”  Херодот(465г.пр.н.е.–425г.пр.н.е.)

Проф. Д-р Стоян К. Киркович (1875-1960)

Проф. д-р Николай Иванович Пирогов (1810-1881)

Robert Koch (1843-1910)

14.03.2010 г. 50 години от смъртта на проф. д-р Стоян К. Киркович (1875-1960), класик на българската вътрешна медицина, основоположник и пръв ръководител на Катедрата по пропедевтика на вътрешните болести към Медицински Факултет – София. Завършва медицина във Виена (1900), специализира там и в Париж (1904-1906). Написва важни ръководства по вътрешни болести: Първата “Пропедевтика на вътрешните болести”, “Най-важни симптоми на вътрешните болести”, “Терапевтични беседи”, “Клинични лекции”. Проф. Ст. Киркович създава школа от изтъкнати български клиницисти и е един от първите, получил званието “Народен лекар” (1952г.). 23.11.2010 г. 200 години от рожението на Николай Иванович Пирогов (1810-1881), блестящ руски анатом и хирург, основоположник на военно-полевата хирургия. Завършва Медицина в Москва, специализира в Германия (1833-1835). Професор в Медико-хирургичната академия в Петербург. Въвежда наркозата в Русия и пръв прилага анестезия на бойното поле (1847). Участва в Кримската война (1853-1856) и Руско-турската освободителна война (1877-1878). След неговата смърт, тялото му е балсамирано по създаден от самия него метод и почива в мавзолея в с. Пирогово (край гр.Виница, Русия) 27.05.2010 г. 100 години от смъртта на Robert Koch (1843-1910), знаменит немски учен, един от основоположниците на съвременната бактериология. Завършва медицина в Гьотинген (1866), където негов професор е Jakob Henle. През 1876г. идентифицира причинителя на антракса и открива биологичния цикъл на патогена. През 1882г. изолира туберкулозния бацил и окончателно доказва инфекциозния характер на болестта. Датата 24-ти март, на която Koch прави своето епохално съобщение, е обявена от СЗО за световен ден за борба с туберкулозата. Носител на Нобелова награда за медицина и физиология (1905). Тялото му е кремирано и погребано в Института по инфекциозни болести в Берлин. 69


Florence Nightingale (1820-1910)

Майка Тереза (1910-1997)

Д-р Захарина Димитрова (1873-1940)

70

13.08.2010 100 години от смъртта на Florence Nightingale (1820-1910), англичанка, поставила основите на съвременната професия “медицинска сестра”. През 1851г. тя постъпва против волята на родителите си в Лютеранската болница в Кайзерсверт (близо до Дюселдорф), Германия, където се обучава в обгрижване на болни под ръководството на пастор Fliedner. През 1853г. заема поста управител на дома за болни жени в Лондон. На този пост тя прави редица промени, които подобряват обслужването – асансьори за изнасяне на храната, звънци за повикване на медицинския персонал, тоалетни и т.н. Нейното най-велико дело е участието й начело на група от 38 медицински сестри в Кримската война (1853-1856). В гр. Скутари на Босфора е разположена военната болница, където Nightingale налага редица промени с цел подобряване на условията и хигиената – разпорежда създаването на пералня, отваряне на закованите прозорци и доставка на ново облекло за войниците. Всичко това води до понижаване на леталитета от 42.7% на 2.2%. Вечер обикаля дървените бараки на лазарета с лампа в ръка, което й спечелва името ”жената с лампата”. Поетът Longfelow възпява подвига й в стихотворението “Света Филомена”. След Кримската война Nightingale настоява за здравни реформи в армията, които са въведени и в резултат на това за 3 години смъртността сред войниците намалява с 50%. Автор е на първите ръководства за медицински сестри: “Бележки за болниците” и “Как трябва да се грижим за болните”. Написва клетвата на медицинската сестра. 26.08.2010 г. 100 години от рождението на Майка Тереза, мисионерка и монахиня, която се грижи за болните и бедните в Индия. Нейното истинско име е Агнес Гонджа Бояджиу, а родният й град е Скопие, по това време в Турската империя. През 1928г. заминава за Дъблин (Ирландия), където се подготвя за мисионер в ордена “Сестрите на Лорето” . През 1931г. тя приема религиозното име Тереза (сестра Тереза), което принадлежи на френската светица Терез Мартен от ХІV в., наричана “покровителка на мисионерите”. Работи като учител и по-късно директор в училището “Св. Дева Мария” в квартал “Ентали”, Калкута (1931-1946). През 1948г. преминава обучение в болницата “Светото семейство” в град Патна (Индия) и по-късно основава ордена “Мисионери на милосърдието”. Тук получават подслон и медицински грижи умиращи и смъртно болни, за които в болниците няма място. Починалите се погребват според религията, която са изповядвали приживе. Ордена “Мисионери на милосърдието” се превръща в “Приют за смъртно болни”. Тук намират спасение и болните от проказа, които са отхвърлени от обществото. По-късно е основан център “Титагар” за лечение на болните от проказа, който през 1959г. прераства в болница със същото име. Постепенно “Мисионери на милосърдието” се разраства в глобална организация. За своето дело, през 1979г. Майка Тереза получава Нобелова награда за мир. Умира от инфаркт на 5.09. 1997г. На нейната надгробна плоча са изписани думите “Обичайте се така, както Ви обичах аз”. 14.04.2010 г. 70 години от смъртта на д-р Захарина Димитрова (1873-1940), една от първите български лекарки, родена в Ресен (Македония). Завършва българска девическа гимназия в гр. Солун, след което учи в Русия акушерство. През 1895-1901г. учи медицина в Нанси, Франция. Дипломира се като първенец на випуска, а дисертационният й труд, озаглавен “Изследвания върху структурата на пинеалната жлеза при млекопитаещи” е отличен с голямата награда на Медицинския факултет и златен медал, на който е инкрустирано нейното име. Будещият интерес научен труд е отпечатан в списание “La Nevrax”, 1901, vol 2. Със своите впечатляващи изследвания, направени още по време на следването, д-р З. Димитрова може да се приеме за първия български учен хистолог. В дисертацията си тя за първи път точно описва главните клетки на епифизата – пинеалоцитите и характерните за пинеалоцитите ядрени клъбца (вакуоли),


които акад. А. И. Хаджиолов нарича “ядрени клъбца на Димитрова”. Научната й дисертация е цитирана повече от 30 пъти в публикациите на Prof. Bergmann, един от основоположниците на учението за невросекрецията. В периода 1901-1930 година д-р З. Димитрова работи в Сливен и Пазарджик, като училищен лекар и лекар на свободна практика. Умира на 14.04.1940г. 07.07.2010 г. 80 години от смъртта на Sir Arthur Conan Doyle (1859-1930), английски лекар и писател, завоювал световна слава със своите криминални романи, в които главен герой е детективът Шерлок Холмс. Кръстен на името на легендарния крал Артур, Arthur Conan Doyle расте с романите на Чарлз Дикенс и сър Уолтър Скот. Завършва медицина в Единбург, след което става корабен лекар, а по-късно специализира очни болести във Виена. Conan Doyle участва в Англо-бурската война като хирург и началник на полева болница. Световната си слава дължи на своя герой-детектив Шерлок Холмс. Името е комбинация от фамилиите на любимия му цигулар Алфред Шерлок и известния юрист Оливър Холмс. В Шерлок Холмс авторът въплъщава някои черти от личността на професора по хирургия Джоузеф Бел, проницателен лекар, който разпознава професията и някои черти от характера на пациентите още при първата визита. Най-знаменитите произведения на Arthur Conan Doyle са: ”Етюд в червено” (1887), “Знакът на четиримата” (1890), “Баскервилското куче” (1901), “Изгубеният свят”(1912), на който се основава и съвременният филм “Джурасик парк”. Един от основателите (1884) и пръв вратар на английския футболен отбор “Портсмут” (играе под името А.К.Smith). На надгробната плоча на писателя е написано : “Верен като стомана, прав като острие, Arthur Conan Doyle – рицар, патриот, лекар и писател“.

sir Arthur Conan doyle (1859-1930)

Кореспонденция: Доц. д-р Добрин Паскалев, д.м , Клиника по Нефрология и диализа, УМБАЛ „Св.Марина” Варна, МУ Варна, Варна, 9000 бул.” Хр.Смирненски” 1 е-mail :dobrinpaskalev@yahoo.com 71


иЗискВаниЯ къМ аВТОриТе Издател: За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, опиБългарско дружество по белодробни болести сание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. publisher: Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис Bulgarian Respiratory Society (на носител или в електронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии Катедра по пропедевтика не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните стана вътрешните болести тии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до УМБАЛ “Александровска” 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на автоМедицински Университет, София Chief editor рите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от Department of Internal Diseases една институции, имената се маркират с цифров индекс. UMHAT”Alexandrovska” Всички статии задължително се придружават от резюме на българMedical University, Sofia ски и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва Редакционен съвет следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обДоц. Донка Стефанова, д.м. съждане и заключение (изводи). Доц. Денчо Османлиев, д.м. Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорДоц. Димитър Попов, д.м. ни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , Доц. Димитър Костадинов, д.м. като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска Доц. Йордан Радков, д.м. цифра. Доц. Маринка Пенева, д.м. Библиографските източници се цитират по следния начин: Доц. Владимир Ходжев, д.м. * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Д-р Цаня Попова Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаsection editors ване, година на издаване, страници. assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборниassoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD ка. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и елекassoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD тронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD друго печатно издание. assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изTzania Popova, MD плаща хонорари. Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД IssN 1313-9827

72

Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg Тел./ Факс: 0887 250 037


Thoracic medicine issue 5