Biología molecular en el diagnóstico y el pronóstico del cáncer de pulmón
STAT3, responsables de la transformación y proliferación de las células tumorales y de su supervivencia34. La reorganización EML4-ALK se ha descrito en un 3-8% de los pacientes con NSCLC, mayoritariamente en ADC, jóvenes y no fumadores35, y es normalmente excluyente con las mutaciones de KRAS y EGFR36. Aunque la fusión mejor conocida es la del gen ALKEML4, de la que se han descrito 15 variantes, se conocen otras 20 fusiones del gen ALK, 3 de ellas ya detectadas en el NSCLC37. Los tumores con translocaciones en el gen ALK son resistentes al tratamiento con TKI específicos de EGFR, pero se pueden tratar con los inhibidores de ALK. Metodológicamente, las reorganizaciones del gen ALK se detectan mediante fluorescence in situ hybridization (FISH), aunque el test diagnóstico aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) no produce resultados claramente negativos o positivos, lo que da pie a interpretaciones con un componente subjetivo propenso a error, que pueden llevar a terapias inadecuadas, especialmente considerando que los test actuales no detectan todas las posibles fusiones de ALK que pueden aparecer en NSCLC26. C-Ros Oncogene 1 (ROS1) La fusión del gen ROS1 se ha identificado como una mutación impulsora emergente en el CP. ROS1 es miembro de la familia de los receptores de insulina que controlan el ciclo celular y la proliferación mediante diferentes vías como STAT3 y PI3K/AKT/mTOR. La reorganización del gen ROS1 puede ser con diferentes genes, como CD74, SDC4 y SLC34A2, entre otros, y hace que se codifique una quinasa de fusión caracterizada por una actividad tirosina quinasa independiente de ligando, que a través de la activación de las vías MAP quinasa, STAT3 y PI3K, conduce a la proliferación celular y supervivencia38. Las reorganizaciones de ROS1 se han detectado en un 2% de los pacientes con ADC y, al igual que en el caso de ALK, afectan mayoritariamente a pacientes jóvenes no fumadores. Las reorganizaciones de ROS1
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aparecen raramente con otras mutaciones como EGFR, ALK, o KRAS, y forman un subgrupo diferente dentro de los pacientes con NSCLC con implicaciones importantes para el tratamiento con TKI, actualmente en estudio25,26,39. V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) El gen KRAS codifica para una pequeña proteína guanosina trifosfatasa (GTPasa), que pertenece a la familia RAS. Esta proteína transforma las señales de crecimiento de diferentes receptores extracelulares tirosina quinasa, activando las vías de señalización RAF/MEK/ERK, y regulando con ello la proliferación celular y supervivencia40. Las mutaciones impulsoras de KRAS son las más frecuentes en NSCLC, y aparecen aproximadamente en un 30% de ADC y un 4% de SCC41. Estas mutaciones son normalmente excluyentes con las alteraciones en EGFR y ALK, y se observan más frecuentemente en pacientes caucásicos fumadores25. La mayoría de las mutaciones activadoras de KRAS en NSCLC se basan en la sustitución de un aminoácido en el codón 12, y en menor proporción en sustituciones en los codones 13 y 61. Varios estudios han demostrado que las mutaciones en KRAS reducen la eficacia de los TKI en pacientes con NSCLC en estadio avanzado con EGFR mutado42, por lo que su determinación tiene utilidad clínica en este sentido. Sin embargo, a pesar de la elevada prevalencia de KRAS en NSCLC, los intentos de utilizar KRAS como diana terapéutica no han reportado resultados positivos hasta el momento actual25. V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (B-RAF) B-RAF es un protooncogén localizado en el cromosoma 7 (7q34), que codifica una proteína quinasa serina/treonina miembro de la subfamilia RAF, que interactúa directamente con RAS, y juega un papel importante en la vía MAPK43. Las mutaciones en B-RAF aparecen en el 2% de los ADC en estadio avanzado, pero son un evento raro en SCC. La mutación