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I. Muguruza Trueba, P. Reguera Puertas, O. Martínez Sáez, P. Garrido López
pacientes con un ITK dirigido sí ha sido aprobado ya por la Food and Drug Administration (FDA). Mutación EGFR EGFR es uno de los cuatro miembros de la familia de receptores de membrana con actividad TK conocidos como ErbB o HER. Presenta un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad TK intrínseca. En estado inactivado se encuentra como monómero en la superficie celular y cuando se une un ligando se dimeriza y se activa el dominio TK, que activa a su vez vías de regulación de proliferación, migración y diferenciación celulares. Determinadas mutaciones en EGFR resultan en su activación constitutiva, con el consecuente aumento de la proliferación celular y freno de la apoptosis. Estas mutaciones activadoras se sitúan en los exones 18-21 del gen, en la región codificante para el dominio intracitoplasmático TK del receptor5. Las que presentan mayor relevancia clínica son las pequeñas deleciones en el exón 19 (donde se localizan los codones 747-750), que suponen el 45% del total de mutaciones, y la mutación puntual L858R en el exón 21 (40%). Ambas alteraciones están asociadas a sensibilidad a pequeñas moléculas ITK, como erlotinib, gefitinib y afatinib, por lo que se conocen como mutaciones sensibilizadoras. Otras mutaciones sensibilizadoras son las mutaciones puntuales del exón 21 (L861Q) y del exón 18 (G719X). Los pacientes con inserciones en el exón 20 suelen ser resistentes al tratamiento con ITK. Las mutaciones activadoras se observan en aproximadamente el 10-16% de pacientes caucásicos con CPNCP y hasta en el 50% de los pacientes asiáticos. Su aparición es más frecuente en mujeres, en poco o nada fumadores y en adenocarcinomas. Aunque son muy poco habituales en histología epidermoide, se han descrito algunos casos, fundamentalmente en pacientes que nunca han fumado2. Los rasgos clínicos o patológicos son insuficientemente
sensibles como para emplearse como screening de la población a la que debe realizarse la determinación y tanto las guías recomiendan su estudio en todos los pacientes con CPCNP avanzado, histología no epidermoide, y en pacientes con histología epidermoide que sean no fumadores o tengan un índice de paquetes/ años (IPA) menor a 152-4. La determinación de mutaciones de EGFR debe llevarse a cabo en laboratorios que tengan amplia experiencia y una técnica homologada y reproducible para este procedimiento5, siendo el procedimiento más idóneo la PCR en tiempo real (RT-PCR); la secuenciación directa solo debe realizarse si se dispone al menos de un 50% de células tumorales, al ser un método menos sensible6. Tratamiento de primera línea Varios estudios prospectivos y aleatorizados fase III han comparado la quimioterapia de primera línea basada en platino frente a ITK EGFR en pacientes con CPCNP avanzado con mutación EGFR, demostrando el claro beneficio de los ITK al obtener mayor tasa de respuesta (hasta un 70% frente al 30% con quimioterapia) y de supervivencia libre de progresión (9-15 frente a 5-7 meses con quimioterapia). Las supervivencias globales alcanzan los 28 meses, aunque no hay diferencias significativas frente a los que recibieron quimioterapia, probablemente debido a que los pacientes recibían ITK cuando progresaban al tratamiento citotóxico7-10. Los estudios se han realizado con dos ITK orales reversibles de primera generación, gefinitib y erlotinib, y uno irreversible, de segunda generación, afatinib. El tratamiento con ITK es también mejor tolerado que la quimioterapia y conlleva mayor aumento en calidad de vida. Los efectos secundarios más frecuentes con los tres fármacos son el rash papulopustular y la diarrea; ocurren sobre todo durante el primer mes de tratamiento, suelen ser leves y generalmente reversibles. Los ITK de primera generación no han sido comparados entre sí, pero un reciente estudio fase IIb que compara gefitinib frente a afatinib mues-