Trastornos obstructivos respiratorios
fenotípica (músculo liso «contráctil», músculo liso «sintetizador» y músculo liso «hipercontráctil»)20,25. Una cuestión última que queda por definir es si el remodelado constituye un fenómeno que necesariamente ocurre debido a la inflamación del tracto respiratorio o si, por el contrario, inflamación y remodelado son dos hechos que se producen de forma paralela. La segunda interpretación representa una visión novedosa de la patogenia del asma e implica en la misma la participación de lo que se ha dado en llamar unidad trófica epitelio-mesenquimal (UTEM)26,27. El epitelio bronquial del asmático es estructural y funcionalmente anormal ya que: a) tiene una mayor susceptibilidad a la apoptosis inducida por oxidantes; b) presenta una permeabilidad aumentada tras la exposición al ozono o al dióxido de nitrógeno; c) libera más IL-8 y GMCSF que el de los individuos sanos cuando es estimulado por partículas de combustión del gasoil, y d) experimenta una descamación (no observable en otras enfermedades inflamatorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) debida a la pérdida de células apoptóticas que se acompaña en las áreas lesionadas de un incremento en la expresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR)26,27. La lesión del epitelio determina, además de mediadores proinflamatorios, la liberación de una serie de factores de crecimiento fibroproliferativos y profibrogénicos como el TGF-`2 y otros miembros de la superfamilia TGF-` (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, endotelina 1, etc.)26. TGF-` es particularmente importante: estimula en los fibroblastos la síntesis y secreción de proteínas de la matriz extracelular, disminuye la producción de metaloproteinasas de la matriz, incrementa la síntesis de inhibidores de estas enzimas y, paralelamente, es capaz de transformar los fibroblastos en un tipo de celulas especial, los miofibroblastos, que a su vez generan sustancias con actividad mitógena para las células endoteliales y el MLVA26. Así pues, y mediante el TGF-` y sus efectos sobre fibroblastos y miofibroblastos, las señales remodeladoras iniciadas en el epitelio se propagan y amplifican hacia las capas más 784
profundas de la submucosa. Esta comunicación entre epitelio y células mesenquimales existe durante el desarrollo embrionario, durante el cual tiene lugar el modelado fisiológico de la vía aérea, y experimentaría una reactivación en el asma de tal manera que la inflamación y el remodelado anormal ocurrirían como consecuencia de un aumento en la susceptibilidad del epitelio a la lesión, la cicatrización por segunda intención, o ambas26,27. La figura 4 describe, de acuerdo con el modelo propuesto al respecto, la interacción entre inflamación Th2 y la UTEM y las dos vías paralelas que determinan el inicio, propagación y amplificación de los cambios inflamatorios y estructurales propios de la enfermedad, una de ellas córtico-sensible y la otra córtico-resistente. La vía aérea del asmático presenta también anomalías cuantitativas y cualitativas en las glándulas mucosas que dan lugar a una producción mayor de moco con propiedades viscoelásticas y reológicas anormales y cambios en su composición (gran contenido de eosinófilos, concentraciones elevadas de mucina, albúmina y ADN, perfil de citocinas Th2, conglomerados de células epiteliales [cuerpos de Creola] y espirales de Curschman)28. 7. FISIOPATOLOGÍA
Las alteraciones estructurales de la mucosa y la pared bronquial dan como resultado dos consecuencias que inciden sobre la clínica y la evolución de la enfermedad: la obstrucción de la vía aérea y la hiperrespuesta28,29. La obstrucción, difusa pero no uniforme, condiciona una serie de modificaciones en la mecánica respiratoria, con cambios sustanciales en las relaciones entre presión, flujo y volumen pulmonar que pueden llegar a traducirse en una alteración de la relación ventilación/perfusión y del intercambio gaseoso (Fig. 5). El mecanismo es el siguiente2: la disminución del diámetro de la vía aérea determina un incremento de la resistencia, de modo que para mantener un flujo adecuado el gradiente de presión entre el alveolo y el exterior debe aumentar. Para conseguir ese objetivo (elevar la presión alveolar), la fase