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Vol. 11 No. 2 / 2010

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Vol. 11 No. 2 2010

CONSEJO EJECUTIVO Sociedad Ecuatoriana de Pediatría Filial Pichincha PRESIDENTE Dra. Rosa Romero de Aguinaga VICEPRESIDENTE Dr. Eduardo Correa León VOCALES Dr. Paúl Astudillo Neira Dra. Greta Muñoz López Dra. María Luisa Félix Salazar Dra. Mónica Cevallos Tovar Dr. Lenín Villacrés Herrera Dr. Edwin Ocaña Amores

8 al 11 de Noviembre de 2012 www.alapecuador2012.org

TESORERA Dra. Mercedes Castro Cañarte SECRETARIA Dra. Astrid León Monar

Sociedad Ecuatoriana de Pediatría de Pichincha

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COMISARIO PRINCIPAL Dr. Franklin Bahamonde Tipán Sociedad de Pediatría de Pichincha Casa del Médico: Av. Naciones Unidas E2-17 e Iñaquito Telf: 2447361 - 2262881 E -mail: secretaria@pediatria.org.ec Web site: www.pediatria.org.ec QUITO - ECUADOR

Av. Naciones Unidas E2-17 e Iñaquito Teléfono: 2262881 / Fax: 2447361 E-mail: pediatriapichincha@yahoo.com www.pediatria.org.ec

PROSECRETARIA Dra. Elizabeth Benítez Machado

COMISARIO ALTERNO Dr. Xavier Cevallos Martínez

EDITOR Astudillo Neira Paúl Esteban. Cirujano Pediatra. Director de Posgrado Cirugía Pediátrica. UIDE Consejo Editorial y Consultor · Andrade Vinicio Pediatra. Profesor de Pediatría - UIDE · Caicedo Urresta Luis Pediatra. Director de Posgrado Pediatría - UIDE · Estrella Ramiro Pediatra. Profesor de Pediatría - UCE · Fuenmayor Frances Pediatra. Intensivista pediátrica · Jijón Letort Francisco Xavier Pediatra. Neonatólogo. Jefe de Servicio de Neonatología. Hospital Metropolitano · Leguísamo Julio Pediatra. Profesor de Pediatría. UCE · Muñoz Greta Infectóloga. Jefe de Infectología. Hospital Pediátrico BACA ORTIZ · Naranjo Alfredo Pediatra. Magister en Docencia Universitaria e Investigación Educativa. Director de Posgrado de Pediatría. PUCE · Naranjo Jorge Hebiatra · Zurita Jeannete Microbióloga. Jefe de Microbiología HVQ · Cáceres Aucatoma Freud Cirujano Pediatra. PHD. Investigador Prometeo SENECYT - HBO

AVALES ACADÉMICOS Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Central del Ecuador. Federación Médica Ecuatoriana. Colegio Médico de Pichincha. Federación Ecuatoriana de Pediatría. Asociación Latinoamericana de Pediatría. IEP: Portada: Diagramación: Impresión:

No 014123 Oswaldo Guayasamín “Edad de la Ternura” Huella Digital Impresión 3


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INDICE

Editorial 5 Temas de revisión: · Acidemia isovalerica ____________________________________________________________ 6 · Terapia génica para hemofilia _____________________________________________________ 15 · La infección por VIH/ sida en niños /as _______________________________________________ 26 Tema de interés: · Trasplante de órganos ___________________________________________________________ 39 Trabajos originales: · Cirugía de la obesidad en niños y adolescentes. Programa de cirugía bariátrica del Hospital Pediatrico BACA ORTIZ __________________________________________________ 42 · Caracterización del uso de antibióticos en niños menores de 9 años con diagnóstico de infección respiratoria aguda……. ________________________________________________ 47 · Apendicetomia laparoscópica en niños y adolescentes ____________________________________ 56 · Alimentación temprana en postoperatorio de abdomen agudo inflamatorio _____________________ 63 Estudio comparativo. Casos clínicos: · Insensibilidad congénita al dolor ____________________________________________________ 72 · Sindrome de Mc Cune - Albright ____________________________________________________ 76 · Neurofibromatosis Tipo I diagnosticado en trabajo de parto. A propósito de un caso _______________ 79 · Sindrome de Marfan _____________________________________________________________ 84 · Sindrome de Noonan ____________________________________________________________ 87 Normas publicación _____________________________________________________________ 91

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EDITORIAL

Congreso Latinoamericano de Pediatría ALAPE 2012 se realizará en Quito del 8 al 11 de noviembre de 2012 Es un privilegio para la Federación Ecuatoriana de Pediatría y la Sociedad de Pediatría de Pichincha, en calidad de comité organizador, invitarlos a participar del XVI CONGRESO LATINOAMERICANO DE PEDIATRIA, a realizarse del 8 al 11 de noviembre del 2012 en la ciudad de Quito, designada sede de este congreso en asamblea ordinaria de ALAPE. Este evento académico- científico de carácter internacional que convoca a profesionales de toda la Región, de las Américas y otros países como España, Portugal, Italia y Francia; en esta oportunidad estará enfocado principalmente en tres ejes temáticos: Neonatología, Infectología y Medicina de Adolescencia, sin embargo también se abordarán otros temas de interés para los médicos pediatras generales y subespecialistas, buscando generar consensos y políticas que privilegien y mejoren la calidad de la salud de los niños y adolescentes de Latinoamerica. En esta oportunidad en Quito 2012 estaremos además celebrando los 50 años de la Fundación de la Asociación Latinoamericana de Pediatría ( ALAPE ), hecho histórico ocurrido en nuestra ciudad en julio de 1963, por insignes médicos pediatras latinoamericanos, visionarios de la necesidad de contar con una organización que integre la pediatría regional y la proyecte hacia el mundo. Aceptado el desafío, la pediatría ecuatoriana está decidida a brindarles un gran Congreso que no solo actualice conocimientos de la salud infantil y del adolescente de Latinoamérica, sino que además nos permite fortalecer vínculos de fraternidad entre nuestros pueblos y buscar con esfuerzos compartidos elevar los niveles de bienestar y felicidad de la familia de América Latina. Les invitamos a participar en este Congreso Internacional cuyo objetivo principal es la actualización médica, el intercambio de experiencias y el enriquecimiento mutuo. ¡Quito, Patrimonio Cultural de la Humanidad, les espera y les da la bienvenida desde ya!

El editor.

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Acidemia Isovalérica a propósito de dos casos AUTORES: Dr. Fabian Vasconez, Dra. Carol Merino En nuestro medio las enfermedades metabólicas se levantan como gigantes monumentales, nos implican grandes retos diagnósticos, muy complicados tratamientos con fórmulas nutricionales que no poseemos, pese a esto nuestro espíritu altruista y competitivo está dispuesto a tomar el diverso y complicado pero no menos apasionante mundo de los errores congénitos del metabolismo.

de los aminoácidos se conocen como acidemias orgánicas lo que provoca acumulación de metabólitos tóxicos en algunos casos o la deficiencia de elementos necesarios para el buen funcionamiento orgánico en otros.

lación intracelular de isovaleril CoA.(4) (figura 1) Genética.

Acidemia Isovalerica (AIV)

Palabras claves: Acidemia isovalérica.

PRIMER CASO

SEGUNDO CASO

Paciente de sexo masculino 4 meses de edad, producto de la cuarta gesta. Antecedentes prenatales La Madre presentó 3 abortos espontáneos. Antecedentes natales Un paciente que nace por parto normal a las 31 semanas con peso de 1510 gr p 40 talla de 41 cm p40 PC de 37 cm p 40 APGAR 7-8. Antecedentes postnatales El paciente quién desde los 15 días de vida presenta episodios de dificultad respiratoria siendo ingresado por 3 ocasiones con diagnóstico de Neumonía recibiendo terapia antibiótica.

Paciente de sexo masculino de 2 años 7 meses, producto de la primera gesta Antecedente antenatales Paciente nace por parto céfalo normal sin complicaciones con un peso de 2878 gr Antecedentes patologios personales: Estenosis pilórica diagnosticado al mes de edad y corregida al mes 26 días de nacido, síntoma: vómito

A los 2 años 7 meses se observa vómito postprandial precoz de 3 días de evolución que lo llevan a deshidratación GII acompañados de diarrea. Se recibe un paciente con vómito inAl examen físico lo positivo en cada ingreso fue: coercible con deshidratación grado II, diarrea Paciente despierto, hidratado afebril, con peso y por 6 ocasiones con acidosis metabólica Ph:730 talla bajo una desviación estándar, con un tenue HCO3: 10 EB: -5 anión gap en 20. olor a “pies sudados” Se descartan procesos infecciosos, alérgicos, inTórax: simétrico expansibilidad conservada Pul- flamatorios, alteraciones del tránsito gastrointemones: Murmullo vesicular conservado en las sinal por antecedentes de vómitos persistentes, bases sin ruidos sobreañadidos. Corazón: Rítmi- a pesar de encontrarse en el percentil 20 para co no se auscultan soplos Abdomen: Suave de- peso y talla se decide solicitar un perfil metabópresible no visceromegalias, RHA conservados. lico ampliado cuyo resultado fue: Niveles de isoENE: Normal Reflejos arcaicos para la edad pre- valerilcarnitina (c5) de 5.53 umol/L diagnóstico sentes. de Acidemia Isovalérica (AIV). Se realizan estudios para descartar enfermedad por reflujo gastroesofágico, fibrosis quística, alteraciones inmunológicas y todos dan negativo. En 3 reportes gasométricos existió acidosis metabólica ph: 7.33 HCO3: 12 EB:-6;Ante la presencia esta persistencia solicitamos perfil metabólico ampliado el mismo que evidencio: Niveles de isovalerilcarnitina (c5) de 3.42 umol/L lo que da el diagnostico de Acidemia Isovalérica (AIV). 6

Los errores innatos del metabolismo son enfermedades mono génicas donde la alteración de un gen produce un defecto enzimático que conduce a alteraciones bioquímicas características de cada enfermedad metabólica siendo responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada patología. Las deficiencias enzimáticas en el catabolismo

El gen que codifica para la isovaleril CoA se encuentra en el cromosoma 15q 14-q15 y contiene 12 exones hasta la actualidad se conoce 8 mutaciones génicas. Figura 2 (5) Es un error congénito autosómico recesivo del catabolismo de leucina causado por la deficiencia de isovaleril Co A deshidrogenasa su nombre deriva de las cantidades elevados de acido isovalerico encontrados en estos pacientes.(1) Los desordenes de la vía catabólica de la leucina conocidos son: deficiencias de 3-metilcrotonilCoA carboxilasa, 3-metilglutaconica, y 3-hidroxi 3-metilglutaril CoA liaza y la acidemia isovalerica la más frecuente. (2)(figura1)

SINTOMATOLOGÍA Los síntomas están en función de la acidosis metabólica, glucosa normal o elevada hiperlactatemia, hiperamonemia, calcio normal o ligeramente disminuido, cetonemia, cetonuria.(6) Las formas clínicas de la acidemia isovalerica son: • Forma aguda neonatal • Forma crónica intermitente • Forma lentamente progresiva

BIOQUÍMICA La acidemia isovalerica es causada por el déficit en la actividad enzimática de la apoenzima mitocondrial isovaleril CoA deshidrogenasa una flavoproteina (Tanaka 1966) que transfiere electrones a la cadena respiratoria, es la tercera enzima de la vía catabólica de la leucina,(3) tiene actividad en hígado, fibroblastos y leucocitos su función es metabolizar el isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, su deficiencia produce acumu-

Los síntomas pueden aparecer en el recién nacido en un periodo de 7 a 14 días luego del nacimiento y pueden durar pocas horas y días, junto a una grave cetoacidosis inexplicable, se tratan de síntomas inespecíficos que no responden a la medicación habitual, presentando rechazo a la alimentación, succión débil, vómitos deshidratación y pérdida de peso. (7,8,9) Aparecen síntomas neurológicos debido a la acumulación de ácidos orgánicos y amonio presentan letargia, 7


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hipotonía, convulsiones. (10) El niño además sin causa aparente inicia dificultad respiratoria, bradicardia, apneas, hipotermia pudiendo llegar al coma y la muerte.(11) Además es característico un olor a pie sudado o queso.(12) Se encuentran deprimidas las funciones de la médula ósea neutropenia, trombocitopenia y hasta pancitopenia.(13) Los episodios crónicos intermitentes a menudo se deben a infecciones respiratorias o ingestión de comidas ricas en proteínas, estrés o motivos desconocidos(14) y se resuelven con restricción de proteínas e infusión de glucosa, la mayoría de estos paciente tiene un desarrollo psicomotor adecuado y el resto pueden presentar hipotonía y pocos retardo en el crecimiento y desarrollo. (15) La forma lentamente progresiva se presenta en forma de anorexia persistente, síntomas digestivos, retraso del desarrollo pondoestatural y psicomotor osteoporosis, sintomatología piramidal y extra piramidal e incluso deterioro mental progresivo. (16) Hay formas oligosintomaticas que solamente presentan vértigo intermitente, ataxia truncal, o trastornos de visión. (17) METABOLITOS ANORMALES El acido isovalerico es el que confiere el olor a pies sudados, el valor normal del ácido isovalerico en el plasma es menor a 10uM o hasta diez veces su valor normal pero en los episodios severos alcanza de 100 a 500 veces más las concentraciones normales.(18) La cantidad del acido en la orina es menor ya que es volátil y los rangos de excreción son de 8 a 300 uMol/día lo normal menos de 2 u Mol/ día.(18) El mayor metabolito producto del isovaleril-CoA debido a la deficiencia de la isovaleril CoA deshidrogenasa es la isovaleril glicina cuyos niveles de excreción alcanza 2000 a 15000 umol/día 8

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(normal <15umol/día). La misma que es mayor en los episodios agudos, permaneciendo alta en la remisión. Es el único metabolito diagnostico al momento.(18) El acido 3 hidroxi-isovalérico sus cifras llegan a 3000 se deduce que proviene de la beta oxidación de la gran cantidad de acido isovalerico acumulado libre.(19) DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO El olor a pie sudado en estos paciente que se presenta el los episodios agudos,sin embargo otras patologías como la acidemia glutarica tipo II presenta olor similares por acumulación de acido butírico, isobutirico, e isovalerico. (20) La búsqueda de los metabolitos anormales y la cuantificación de los constituyentes normales permiten sugerir el diagnostico para esto es indispensable usar la técnica de cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. (21) La cuantificación de carnitina libre y esterificada complementa el análisis para el diagnóstico de acidemia isovalerica.(22) La resonancia magnética nuclear protónica de alto campo es una técnica que se emplea para un rápido diagnostico mediante la cual se emplea isovalerilglicina en una pequeña alícuota de orina. (23) Se recomienda la cuantificación de aminoácidos en el plasma y orina; se encuentra elevados la glicina y hay cistinuria, lisinuria.(24) La deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa en fibroblastos puede ser confirmada por ensayos fluorimétricos y liberación de titrio del 2,3-H-isovaleril-CoA aunque desafortunadamente esto no está disponible en nuestro medio.(25) La determinación de 3-metilcrotonil-CoA a través de la técnica de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) promete ser útil como técnica confirmatoria, para los casos detectados por tamizaje neonatal. (26)

DIAGNÓSTICO PRENATAL Se lo realiza en el primer y segundo trimestre mediante ensayos fluorimétricos para determinar la actividad enzimática en las vellosidades coriónicas. (27)

Se deben realizar las siguientes pruebas: SANGRE: • pH y gases • Amonio • Glucemia

Incorporación de 1-C del acido isocalórico en cultivo da amniocitos y cuantificación de isovalerilglicina en líquido amniótico mediante el análisis de dilución de hisopos estables.(28)

• Urea y electrolitos • Calcio, fosfato y fosfatasa alcalina

El análisis de isovalerilcarnitina en líquido amniótico mediante espectrometría de masas tándem es de utilidad. (29)

• Hemograma completo

CRIBADO NEONATAL

•Amilasa/lipasa

La espectrometría de masas tándem ha sido útil para la detección de carnitina e isovaleril carnitina tiene la ventaja de permitir un diagnóstico temprano al poder ser utilizadas las muestras de sangre seca sobre papel de filtro recogidas para el cribado neonatal rutinario. (29)

ORINA: • Cuerpos cetónicos (32)

TRATAMIENTO

figura N.3

• Lactato

A. ORAL Debe emplear el Protocolo para el manejo urgente. Este se puede administrar mediante toEs importante tener en cuenta que son causas mas normales frecuente, pero si el paciente de descompensaciones agudas las infecciones, corre el riesgo de vomitar o tiene nauseas, los inmunizaciones, fiebre de cualquier origen, líquidos pueden administrarse de forma conticambios de dieta, anorexia, vómitos, diarrea y nua o mediante pequeños bolos más frecuentes. cirugía. Los síntomas de descompensación mas (Figura 3) comunes son: anorexia, disminución de la actividad con tendencia al sueño, hipotonía.(30)

Durante los episodios agudos: • Suprimir el aporte proteico durante 24 a 48 horas hasta que el amonio sea inferior a 80umol/L • Reintroducir proteínas sin leucina 2gr/kg/dia • Simultáneamente mantener el aporte calórico y forzar la diuresis con soluciones glucosadas 10% a 15% con electrolitos • Adminsitraccion de lípidos via enteral y L- carnitina endovenosa. • Aportar bicarbonato para corregir acidosis. • Para evitar el catabolismo proteína debe ser necesario insulina y alanina. (31)

Fernades J, Saudubray J-M, van de Berghe G, Walter JH (editores) Enfermedades Metabólicas Innatas. Diagnosis y tratamiento. Cuarta edición. Primavera 2006. 9


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El volumen para cada toma normalmente será esta cifra dividida por 12 (figura3), pero si el paciente tiene nauseas o lo rechaza, intentar administrar toma frecuente más reducida o aplicar una infusión nasogástrica continua. Se deben añadir electrolitos a las bebidas utilizando mezclas de rehidratación. Deben administrarse 300 mg/kg./24h de glicina dividida en 4 dosis. (33) Carnitina 100 mg/kg./24h divididos en 4 dosis. B. VÍA INTRAVENOSA

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horas si se siguen administrando líquidos por vía intravenosa. La hiperglucemia puede ser un problema. Si la glucosa en sangre supera los 14 mmol/L (252mg/dL) y hay glucosuria, iniciar una infusión de insulina. Se puede añadir potasio, si es preciso, una vez normalizada la producción de orina y conocida la concentración de potasio en plasma. AVISO – una acidosis grave (pH <7,2 o déficit de bases >10 mmol/L) es potencialmente muy peligrosa.

• Administrar 200 mg/kg. de glucosa (2 ml/kg La acidosis puede ser marcada, pero no se adde glucosa al 10% ó 1 ml/kg. De glucosa al ministra habitualmente bicarbonato sódico. No 20%) durante el transcurso de varios minutos. obstante, si persiste la acidosis tras la corrección de la glucosa en sangre y la perfusión, el • Si existe mala circulación periférica o el pa- bicarbonato sódico puede ser necesario si el pH ciente está en estado de shock, administrar 20 es <7.1, o el pH se deteriora con rapidez, o el déml/kg de solución salina normal en forma de ficit basal es mayor de 10 mmol/L. Luego revisar bolo inmediatamente después de la glucosa. y comprobar la urea y electrolitos y pH y gases Repetir la administración del bolo de suero en sangre. si persiste la mala circulación como se haría con un paciente no metabólico en estado de La valoración clínica debe incluir la escala de shock. coma de Glasgow y presión arterial. pH y gases en sangre. Amonio. Glucosa insulina, urea y • Continuar administrando 5 ml/kg./h de glu- electrolitos, hemograma completo, lactado, calcosa al 10% hasta que esté lista la siguiente cio, fosfato, fosfatasa alcalina y amilasa/lipasa si disolución existe la posibilidad de pancreatitis. • Calcular rápidamente el déficit y el régimen de mantenimiento y preparar los líquidos intravenosos. Administrar solución salina al 0.45% / glucosa al 10% • Una vez calculado el déficit y el régimen de mantenimiento, administrar durante las siguientes 6 horas 1/3 del total del preparado para 24 horas, y el resto durante las siguientes 18 horas. Comprobar los electrolitos cada 24

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La diálisis peritoneal es menos eficiente. La exanguinotransfusión es peligrosa y no debe emplearse. Debe volver a iniciarse la alimentación enteral con algo de proteína lo antes posible ya que esto permite una ingesta de energía mucho mayor y reduce el riesgo de desnutrición. Si no puede introducirse la alimentación enteral (Ver DIETA) en un plazo de 48 horas, iniciar en seguida la nutrición parenteral total (NPT) (34)

DIETA

La posibilidad de un pronóstico favorable con un desarrollo normal de los pacientes con AIV, ha mejorado notablemente cuando se combinan el diagnostico temprano con un tratamiento adecuado. COMPLICACIONES Pancreatitis. se debe sospechar si existen dolores abdominales, shock o hipocalcemia. La actividad de la lipasa y amilasa en plasma puede no ser elevada.(34) DISCUSIÓN Como se aprecia a lo largo de este texto las enfermedades metabólicas no son de fácil diagnostico por lo antes mencionado sin embargo; siempre se debe contemplar la posibilidad de estar frente a estos gigantes retos cuando uno de nuestros pacientes tenga, RCIU, Desnutrición de cualquier índole, taquipnea persistente, neumonías a repetición, vómitos inexplicables, diarrea persistente, y alteración del desarrollo psicomotriz, cardiomegalia, sorderas o tanto signos o síntomas inexplicable que no abandona al paciente como fueron los casos aquí documentados. En el primer paciente los datos positivos fueron en Antecedentes Prenatales: 3 abortos espontáneos,

Antecedentes Natales: Paciente prematuro de 31 semanas. Retardo del Crecimiento Intrautero simétrico. Episodios de “NEUMONIA” a repetiFernades J, Saudubray J-M, van de Berghe G, Walter JH (editores) ción. Al examen físico del último ingreso peso, Enfermedades Metabólicas Innatas. Diagnosis y tratamiento. Cuarta talla bajo 1 desviación estándar, taquipnea (igual edición. Primavera 2006. en todos los ingresos) y el característico olor a pies sudados que sin lugar a dudas puede pasar PRONÓSTICO desapercibido ya que solo se lo aprecia en las Mas de la mitad de los pacientes reportados con crisis, pero en esta ocasión lo pudimos enconla forma neonatal aguda han muerto. La mayoría trar; Enlazado estos datos importantes se dedude los pacientes con la forma crónica intermi- ce que estamos frente a una enfermedad metente, tienen un desarrollo psicomotor normal, tabólica; la taquipnea traduce una estimulación aunque algunos tienen retraso en el desarrollo y del centro respiratorio por acidosis metabólica, confirmado este dato la isovalerilcarnitina eleretraso mental leve o incluso severo. 11


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vada concluimos que nos encontramos frente a una acidemia orgánica. En el segundo paciente un cuadro de vomito cíclico que inicialmente se justifico plenamente por la estenosis pilórica pero que posterioremente persistió en el tiempo a lo que se sumó la diarrea que lo llevaba a severas deshidratación y acidosis metabólica. Nos obligo a pensar en una enfermedad metabólica la acidosis de la gasometría venosa. Todos los días se escriben nuevas cosas, todos los días aparecen nuevos retos, todos los días nunca son los mismos. Siempre se aprende algo diferente. BIBLIOGRAFÍA 1.- Martha Colombo, Véronica Cornejo, Erna Reiman, 2da edición Actualizada Santiago de Chile Octubrel del 2003 pag 87. 2.- Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and treatment 4th Edithion Fernandez Sandumbray Germany 2006. 3.- Lisosomal Stoarge Desorders Mano.A. Cabrera Salazar, Jhon A Banay Germany 2007 USA Framinghan. 4.- Physician Guide to the treatament and Follow up of metabolic Diseases. Nead Blan, Georg Hoffman, Jeames Loenard, Joe Clarke. Berlin 2006 pag 247. 5.- Alianza Genética (The Genetic Alliance) 4301 Connecticut Avenue NW #404 Washington DC 20008-2304 202/9665557; Línea de Ayuda: 800 336 GENE Fax: 202/ 966-8553 http://www.geneticalliance.orginfo@geneticalliance.org 6.- Actualización en el diagnostico y tratamiento de la acidemia isovalerica Ivonne Martinez Vol 17 No3 Julio- Septiembre del 2006. http://www.uady.mx/sitios/biomedic/ revbiomed/pdf/rb061737.pdf 7.- Ramos BE, Pascual M.Tratamiento dietético de las enfermedades metabólicas. Inf Ter Sist Nac Salud 2005; 29: 81-95. 8.- Acosta P, Yannicelli S. Nutrition support of infant, children and adults with disorders of leucine catabolism. En: Sproat K, editor. The ross metabolic formula system, nutrition support protocols. 3th ed. New York: Ross products division; 1997. p. 109-29. 9.- Ogier H. Management of the acutely sick once they arrive in hospital. En: Portnoi P, Mallery C, Fogg D, editores. Dietary Management of metabolic disease. Royal college of Physicians, London. Inborn Error Review Series No. 12; 2002. p. 5-8. 10.-Shigematsu Y, Kikawa Y, Sudo M, Kikuchi K, Ohta S, Okamata M. A simple method of determining 4-hydroxy- isovaleric acid and its levels in a patient with isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1984; 138:333-6 11.-Hine DG, Tanaka K. The identification and the excretion pattern of isovalerylglucoronide in the urine of patients with isovaleric acidemia. Pediatr Res 1984; 18: 508-12 12.-Lehnert W. N-isovalerylalanina and N- isovalerylsarcosine: Two new minor metabolites in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1983; 134:207-12. 13.-Lehnert W. Excretion of N-isovalerylglutamic acid in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1981; 116:249-52. 14.-Lehnert W. 3-hydroxyisoheptanoic acid: a new metabolite in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1981; 113:101-3. 12

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15.-Rabier D, Parvy P, Bardet J, Saudubray JM, Kamoun P. Alloisoleucine in isovaleric acidemia. J Inher Metab Dis 1992; 15:154-5. 16.- Asociación de Acidemia Orgánica (Organic Acidemia Association) c/o Kathy Stagni 13210 - 35th Ave N Plymouth MN 55441 763/559-1797 Fax: 763/694-0017 oaanews@ aol.com http://www.oaanews.org Noticias, materiales, red de trabajo, capítulos locales 17. Ogier H, Wendel U, Saudubray JM. Branched-chain organic acidurias. En: Fernández J, Saudubray JM, Van den Berghe G, editores. Inborn metabolic Diseases. Berlín: SpringerVerlag; 1995. p. 207-28. 18. Tokatli A, Coskun T, Ozalp I. Isovaleric acidemia. Clinical presentation of 6 cases. Turk J Pediatr. 1998; 40:111-9. 19. Feinstein JA, O’Brien K. Acute metabolic decompensation in an adult patient with isovaleric acidemia. South Med J. 2003; 96:500-3. 20. Kahler SG, Sherwood WG, Woolf D, Lawless ST, Zaritsky A, Bonham J, et al.Pancreatitis in patients with organic acidemias. J Pediatr. 1994; 124:239-43. 21. Tanaka K, Isselbacker KJ. The isolation and identification of N-isovalerylglycine from urine of patients with isovaleric acidemia. J Biol Chem 1967; 242:2966-72. 22. Tanaka K, Orr JC, Isselbacher KJ. Identificaction of betahydroxyisovaleric acid in the urine of a patient with isovaleric acidemia. Biochim Biophys Acta 1968; 152:638-41. 23. Truscott RJW, Malegan D, McCairns E, Burke D, Hick L, Sims P, et al. New metabolites in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1981; 110:187-203. 24. Shigematsu Y, Kikawa Y, Sudo M, Kikuchi K, Ohta S, Okamata M. A simple method of determining 4-hydroxy-isovaleric acid and its levels in a patient with isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1984; 138:333-6 25. Hine DG, Tanaka K. The identification and the excretion pattern of isovalerylglucoronide in the urine of patients with isovaleric acidemia. Pediatr Res 1984; 18: 508-12 26. Lehnert W. N-isovalerylalanina and N-isovalerylsarcosine: Two new minor metabolites in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1983; 134:207-12. 27. Lehnert W. Excretion of N-isovalerylglutamic acid in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1981; 116:249-52. 28. Lehnert W. 3-hydroxyisoheptanoic acid: a new metabolite in isovaleric acidemia. Clin Chim Acta 1981; 113:101-3. 29. Rabier D, Parvy P, Bardet J, Saudubray JM, Kamoun P. Alloisoleucine in isovaleric acidemia. J Inher Metab Dis 1992; 15:154-5 30.- Programa del Estado de Washington Padre a Padre (Washington State Parent-to-Parent Program) 4738 - 172nd Court SE Bellevue WA 98006 425/641-7504; 800/8215927 state2p@earthlink.net http://www.arcwa.org Red de Información Metabólica 31.- (Metabolic Information Network) PO 670847 Dallas, TX 75367-0847 214/696-2188; 800/945-2188 Fax: 214/6963258 mizesg@ix.netcom.comNoticias, materiales, referencias a recursos. Red Nacional de Padres sobre Discapacidades (NPND) 32.- National Parent Network on Disabilities-NPND) 1130 17th Street NW Ste 400 Washington DC 20036 202/4632299 Fax: 202/463-9405 npnd@mindspring.com http:// www.npnd.org 33.-Sistema de Información y Apoyo Nacional Padre a Padre (MUMS) National Parent to Parent Network) 150 Custer Court Green Bay Wisconsin 54301-1243 920/336-5333 Fax: 920/339-0995 mums@netnet.net http://www.netnet. net/mums 34.- Sociedad Nacional de Consejeros en Genética (National Society of Genetic Counselors) 233 Canterbury Drive Wallingford, PA 19086-66 17 610/872-7608 BEANSGC@ aol.com http://www.nsgc.org.

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La Terapia Génica – Una Propuesta Terapéutica para las Hemofilias A y B AUTORES: Dra. Indira Proaño RESÚMEN La Hemofilia es una enfermedad de carácter hereditario que se presenta con relativa frecuencia en la población, su evolución en ausencia de un tratamiento adecuado es incapacitante e incluso mortal, lo que depende de la gravedad de la sintomatología y del órgano que se encuentre afectado. La calidad de vida de quien padece el trastorno se ve seriamente comprometida, los costos del tratamiento mediante infusiones periódicas con factores VIII y IX recombinantes, que se administran por ser más eficaces y menos inmunogénicos, son muy elevados. La presente revisión pretende proporcionar una visión médica integral de la hemofilia con enfoque en la naturaleza del defecto genético de las hemofilias A y B, asi como en los avances de la Terapia de Transferencia de Genes que actualmente se ensaya para el déficit de los factores VIII y IX. Palabras claves: Hemofilia.Tratamiento de hemofilia ABSTRACT The Hemophilia is a disease of hereditary nature that is relatively frequently in the population, its evolution in the absence of adequate treatment is disabling and even fatal, this depends on the severity of symptoms and the body that is concerned. The quality´s life of who suffer this disorder is severely compromised, the costs of treatment through frecuent infusions with factors VIII and IX recombinant, which are administered by being more effective and less immunogenic, are very high. The present revision aims to provide a vision of the integral care to hemophilia with focus on the nature of genetic defect of the hemofilias A and B, as well as in the progress of the Therapy from transfer of genes that are currently being tested for the deficit of the factors VIII and IX. Key words: Hemophilia. Hemophilia therapy

HEMOFILIA -DEFINICIÓN La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario originado por la deficiencia o ausencia total de determinadas proteínas o factores de la coagulación necesarios para la hemostasia sanguínea. Se han descrito 4 tipos de hemofilias: Hemofilia A conocida también como hemofilia clásica OMIM +306700, es el trastorno hemorrágico que se presenta con mayor frecuencia en la población, su expresión clínica se debe a la deficiencia del factor VIII (HA) de la coagulación. Hemofilia B o Enfermedad de Christmas OMIM #306900 tiene menor incidencia en la población, su manifestación se debe a la deficiencia del factor IX de la coagulación.(2)(8) Ambas Hemofilias se presentan como consecuencia de mutaciones producidas en los genes que codifican los factores VIII (hemofilia A, HA) y IX (hemofilia B) respectivamente, estas mutaciones causan una disminución o deficiencia funcional de estas proteínas en el plasma, lo que determina el fracaso en el proceso de coagulación sanguínea. 14

El patrón de herencia de las hemofilias A y B es recesivo ligado al cromosoma X, afecta casi exclusivamente a varones, siendo las mujeres portadoras del trastorno, con un riesgo del 50% de heredarlo a sus hijos.(1) Von Willenbrand OMIM + 193400 también conocido como hemofilia vascular, muestra un patrón de herencia autosómico dominante sin embargo en la variante III del trastorno muestra una herencia autosómica recesiva; el locus se encuentra en el cromosoma 12p13.3, su defecto determina una disminución cuantitativa o cualitativa del factor von Willenbrand que en condiciones normales interviene en la agregación y adhesión plaquetaria al subendotelio lesionado y es además un cofactor de la actividad del factor VIII de la coagulación.(9) Hemofilia C OMIM # 612416 conocida como enfermedad de Rosenthal, es un trastorno de coagulación poco común, presenta un patrón de herencia autosómico recesivo, el locus se encuentra en el cromosoma 4q35 y su defecto da lugar a una deficiencia del factor XI de la coagulación. (8) Los factores de la coagulación son un grupo de proteínas responsables de activar el proceso de 15


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hemostasia sanguínea que se desarrolla en cascada. Los factores VIII y IX así como el factor vWF y el XI desempeñan un papel importante en la coagulación, por tanto el déficit de uno de estos factores causará una coagulación ineficiente (2)(3).

hasta 1979 como tratamiento de elección para el paciente hemofílico.(4)

mientras que los casos clínicamente significativos se presentan en 1 de cada 10.000 sujetos. (9)

En 1984 Gitschier y col., clonan el gen que codifica el Factor VIII y en 1985 Davie y col., clonan el gen que codifica el factor IX.(4)

En Ecuador según FUNDAEC se estima que existen 1000 pacientes hemofílicos y que la incidencia aproximada de la enfermedad corresponde a 1 de cada 10.000 personas.

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD

En 1988 se comienza a utilizar Factor IX de alta pureza en el tratamiento de la hemofilia B.

Las referencias históricas mas antiguas y fiables de la existencia de la hemofilia descritas en el Talmud Babilónico de los Judíos, datan del siglo V d C; desde hace 2000 años quedó en evidencia que esta enfermedad afectaba más a los varones que a las mujeres judías, por lo que se excusaba de la circuncisión a los hijos de las hermanas de una mujer con un hijo afecto.(4)(3) A comienzos del siglo XIX y con la contribución de Bulloch y Fildes quedó establecido el carácter hereditario y ligado al sexo de la enfermedad. En este siglo se conoce la incidencia de la llamada “Enfermedad Real” en las casas reales de Inglaterra, Prusia, España y Rusia. Rogaev y Colaboradores de la Universidad de Massachusets analizaron muestras históricas de la descendencia de la familia Real Rusa, y mediante metodología de análisis genómico, descubrieron que la mutación se encontraba en el gen del factor IX que producía una proteína truncada afuncional que daba lugar a la forma severa o grave de la hemofilia B (4) Entre 1911 – 1937 Patek y Taylor dilucidaron como la deficiencia de la llamada “globulina anti-hemofílica humana” daba lugar a la hemofilia, esta globulina por tanto representaba “la primera medicina” en potencia, que introducida en un paciente hemofílico le podía salvar o mejorar su vida; esto marcó un antes y después en la historia médica de la hemofilia que facilitaría el conocimiento de su causa, consecuencia clínica y manejo de la misma.(4) En 1962 un comité internacional asignó números romanos a los factores de la coagulación, así la GAH (globulina antihemofílica) se convirtió en factor VIII, y la proteína ausente en la enfermedad de Christmas se convirtió en factor IX.(10) En 1965 Judith Pool prepara los primeros crioprecipitados de Factor VIII que se utilizarían 16

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En 1990 se prepara y utiliza el Factor VIII recombinante obtenido por técnicas de ingeniería genética, para el tratamiento de la hemofilia A. En 1994 se obtiene y utiliza el Factor IX recombinante. En el año 2000 se inician los primeros ensayos clínicos de inserción del gen involucrado en la Hemofilia A, por técnicas de Terapia Génica.(4) INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD La hemofilia A es el trastorno de coagulación hereditario severo ligado al X más frecuente, con una incidencia global de 1 en 5000 varones nacidos vivos; para la hemofilia B la incidencia corresponde a 1 de cada 30000 varones nacidos vivos. (1) La manifestación de las hemofilias A y B en las mujeres es rara, debido a que se necesita portar la mutación de las dos copias del gen para expresar la enfermedad. Recuérdese que en la mujer durante el ciclo celular se produce la inactivación de uno de sus cromosomas X. (5) Se han descrito casos muy raros en los que mujeres heterocigotas portadoras de Hemofilia A, tienen el cromosoma X que lleva el alelo mutante activo en la mayoría de sus células y pueden por tanto expresar algunos de los síntomas y signos de la enfermedad, denominándose así portadoras o heterocigotas sintomáticas. Existen datos de que la expresión de ciertos genes ligados al cromosoma X podrían estar bajo alguna forma de control genético por la aparición ocasional de varios portadores sintomáticos en una misma familia. (3) Para la Enfermedad de von Willenbrand la incidencia es con mucho mayor a las anteriores, se describe que 1 de cada 100 individuos (hombre o mujer) padece la forma leve de la enfermedad,

ETIOLOGÍA DE LAS HEMOFILIAS A Y B 1.-Mecanismos de hemostasia sanguínea. Cascada de la coagulación.

Fase de iniciación.Tras una lesión vascular se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio, esto favorece la unión del FT con el factor VII circulante y su posterior activación, el complejo FT/ VII activa a los factores IX y X; el factor Xa (activado) se combina en la superficie celular con el factor Va y esto conduce a la producción de pequeñas cantidades de trombina que favorecerán la activación de las plaquetas y del factor VIII durante la siguiente fase (7)

Fase de amplificacion:En esta fase se produce la activación de las plaquetas gracias a la pequeña cantidad de trombina generada en la fase de iniciación. A su vez factores de la superficie de las plaquetas provocan la liberación masiva de trombina. La fase de Se clasifica a la hemostasia en dos fases: Primaria.- En esta fase las plaquetas participan amplificación tiene lugar solo si la lesión permien los procesos de adhesión, reclutamiento, te la salida de las plaquetas y del complejo VIII/ activación y agregación para formar el tapón vWF (factor von Willebrand). hemostático plaquetario inicial. Durante la activación de las plaquetas además Secundaria o Fase de Coagulación Sanguí- se secretan formas parcialmente activadas del nea.- En esta intervienen los factores de la coa- factor V. En esta fase también se disocia el comgulación, un conjunto de proteínas que parti- plejo VIII/ vWF, permitiendo al factor vWF mecipan en las reacciones enzimáticas que hacen diar la adhesión y agregación adicional de las posible la cascada de la coagulación; las proteí- plaquetas en el sitio de la lesión y al factor VIII nas de la cascada se van activando por proteó- activarse y unirse a las membranas de las plalisis, adquiriendo actividad proteasa y activando quetas. La trombina generada también activa al por proteólisis a la siguiente proteína en la cas- factor XI en la superficie de las plaquetas. (6) cada. La activación de este proceso permite que se generen grandes cantidades de trombina que Fase de propagacion:a su vez favorece la formación de fibrina, com- Durante esta fase, el complejo “tenasa” (VIIIa, ponente estructural del coágulo estable. Las Ixa, Ca++ y fosfolípidos) cataliza la conversión proteasas y cofactores se asocian entre sí en la del factor Xa, mientras que el complejo “promembrana o superficie plaquetaria o de otros trombinasa” (Xa, Va, Ca++ y fosfoslípidos) catatipos celulares que participan en el proceso de liza en la membrana plaquetaria la conversión de la protrombina en grandes cantidades de la coagulación. (6)(7) trombina, lo que se conoce como “explosión Modelo Celular del Sistema Hemostático.- de trombina” y que permite la formación de un Los más recientes estudios han revelado la im- coágulo estable de fibrina. portancia del componente celular en el proceso de coagulación, en este es imprescindible la in- La Protrombinasa es con mucho mas efectiva tervención tanto de las plaquetas como del Fac- que el factor Xa en catalizar la activación de la tor Tisular (FT). El factor tisular es el principal protrombina. La trombina generada activaría iniciador de la coagulación in vivo y es una pro- entonces al factor XIII o factor estabilizador de teína que está presente en la membrana de di- fibrina y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI), que versas células como fibroblastos o monocitos.(7) favorecen la producción de un coágulo de fibrina resistente a la lisis. (7) La Hemostasia según el modelo celular está compuesta por las siguientes fases: Modelo celular La hemostasia es un mecanismo de respuesta del organismo ante una lesión vascular.

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Modelo celular de la coagulación que integra las vías extrinseca e intrínseca en sus diferentes fases

Fig. 1 Modelo Celular de la Coagulación. (7)

2.- Etiopatogenia Luego de la revisión del proceso de hemostasia sanguínea, se puede deducir como la ausencia o ineficiencia de los factores VIII y IX en las Hemofilia A y B respectivamente, pueden afectar el normal desarrollo de la cascada de la coagulación.

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recombinación homóloga entre F8A, uno de los dos genes anidados en el intrón 22 sitio (hotspot) de mutaciones, y una de las dos copias del mismo gen F8A que se encuentran en la región telomérica, a unos 500kb del gen FVIII. Esta recombinación divide en dos partes al gen e interrumpe la transcripción y por tanto la generación del producto protéico (1) (3) (12) Se ha descrito un rearreglo semejante que provoca la ruptura del gen FVIII en el intrón 1 y que se asocia al 5% de los casos de hemofilia A severa en las poblaciones caucásicas. El rearreglo es también ocasionado por la recombinación homóloga entre una región del intrón 1 dentro del gen FVIII y otra región repetida en el telómero. La recombinación provoca igualmente una orientación invertida de este segmento en el gen original que conduce al fallo en la traducción y síntesis protéica. (1) Estudios recientes han demostrado que las mutaciones puntuales se originan generalmente en la linea germinal del varón, mientras que las delecciones se originan principalmente en la mujer, probablemente como consecuencia de un sobrecruzamiento desigual de sus cromosomas X.

El gen FVIII es uno de los genes más grandes que existen, se localiza en la porción telomérica distal del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq28, consta de 186 kb distribuidas en 26 exones que transcriben un mRNA de 9 kb cuyo producto proteico está compuesto por 2.351 aminoácidos. (1) Los defectos en este gen que actualmente se describen son: Delecciones que representan el 5% de todos los casos y que generalmente cursan con ausencia completa de la expresión del factor VIII. Mutaciones puntuales que se localizan con mayor frecuencia en el exón 14. Mutaciones laterales sin sentido y erróneas. Inserciones, y una nueva forma de mutación conocida como inversión flip, que parece ser la más frecuente y que afecta aproximadamente al 45% - 50% de las familias con hemofilia A severa. Se trata de una interrupción entre los exones 22 y 23 del gen FVIII, ocasionada por la 18

Fig 2. Inversion Flip (12)

Las inversiones flip muestran una gran tasa de mutación, siendo diez veces mayor en la células germinales del varón en comparación a las de la mujer. La explicación más probable sería que el brazo largo del cromosoma X no se empareja con un cromosoma homólogo en la meiosis del varón, por lo que existiría mayor probabilidad de recombinación intracromosómica a través del enlace del extremo distal del brazo largo. (3) El gen FIX cuyo locus se encuentra en Xq27.1 – q27.2 consta de 34 kb, está compuesto por 8 exones que se transcriben como un mRNA de 2.0 kb que da orígen a una proteína de 461 aminoácidos que corresponde al factor IX. (1)

Este gen muestra una gran heterogeneidad mutacional, siendo más común las mutaciones de tipo puntual. El análisis por secuenciación de sus regiones codificadora y promotora permiten identificar el 96% del total de las mutaciones causantes de la Hemofilia B. (1)

LOCALIZACIONES HEMORRÁGICAS FRECUENTES

Hemorragias mucosas:Las más comunes son las epistaxis, gingivorragias, o los sangrados producidos por lesiones en la lengua, mucosa bucal, faringe, así como también secundarios a la caída de la primera Se han descrito también delecciones e insercio- dentición. nes que al igual que las mutaciones, conducen Hematomas musculares.a la interrupción de la traducción y síntesis del Pueden producirse espontáneamente o como factor IX. (3) consecuencia de un traumatismo directo, en estas lesiones se pondrán de manifiesto el dolor, DIAGNÓSTICO CLÍNICO la inflamación, el edema y la impotencia funcional. Para el correcto enfoque diagnóstico de la he- La tensión provocada por el acúmulo de sangre mofilia, es fundamental la realización de una puede originar daño muscular, así como la combuena anamnesis así como una exploración fí- presión del sistema vascular y nervioso, lo que sica minuciosa. Los datos clínicos, signos y sín- se conoce como síndrome compartimental, el tomas, antecedentes personales hemorrágicos efecto sobre la función muscular puede ser seo una historia familiar de hemorragia, descrita vero. (13) detalladamente en un árbol genealógico, cons- Hemorragia cerebral:tituyen una herramienta de orientación diag- Puede producirse espontáneamente o como nóstica que junto a la analítica de coagulopa- resultado de un traumatismo, clínicamente se tías específicas y métodos de estudio molecular, manifestará por cefalea de intensidad variable, permitirán conocer la etiología y progresión de vómitos, pérdida de la conciencia e incluso trasla patología. tornos motores y de la coordinación. En este caso será prioritario el manejo sustitutivo del MANIFESTACIONES CLÍNICAS factor deficiente o si es necesario la intervención quirúrgica. Los neonatos afectados pueden Las manifestaciones hemorrágicas en el pacien- cursar con hemorragia intracraneal durante el te hemofílico están en relación con la gravedad parto, por lo que es necesario extremar los cuide la enfermedad, presentándose en forma es- dados para disminuir el riesgo de presentación pontáneas en los casos severos y solo después tanto de hemorragias intracraneales como de de traumatismos o intervenciones quirúrgicas hematomas cefálicos. en los casos moderados.(13) Hemorragia articular :Es la entidad que se presenta con más frecuenLa clasificación de la severidad clínica de las he- cia en los pacientes hemofílicos, debuta con domofilias A y B, se basa en los valores de la acti- lor, inflamación, edema e impotencia funcional, vidad coagulante de los factores VIII (FVIII:C) y las articulaciones que más se afectan son la roIX (FIX:C) circulantes en el plasma; se considera dilla, codo y tobillo. hemofilia grave si la actividad es <1%, hemofilia El acúmulo de sangre en la cavidad articular con moderada si la actividad está entre 1 - 5 % y si el subsecuente depósito de hierro, producirán es > 5% - <40% hemofilia leve.(1) inflamación e hipertrofia de la membrana sinovial; la inflamación crónica de la sinovial dará Las hemorragias pueden presentarse a cualquier orígen a las lesiones cartilaginosas y oseas que edad y su inicio puede ser precoz o tardar horas acabarán por destruir la articulación y causar la o incluso días en aparecer lo que dependerá de pérdida de su función. la severidad de la enfermedad. Suele afectar a Hematurias.las articulaciones, músculos, órganos internos e No son infrecuentes en el paciente hemofílico, incluso al cerebro. La gravedad de la patología cuando las hematurias son consecuencia de lidependerá del volúmen de la hemorragia, de su tiasis en el tracto urinario será necesaria la inslocalización y de la capacidad de dejar secuelas tauración de un tratamiento de especialidad. o lesiones irreversibles. (13) 19


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Hemorragia digestiva:Se puede producir por diversas lesiones como ulcus, varices esofágicas, enfermedades ulcerativas como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa etc. Los pacientes con hemorragia digestiva debutarán con hematemesis, melenas o rectorragias dependiendo de la localización de la lesión sangrante. Hemoptisis:Es una entidad que aparece con relativa frecuencia en el paciente hemofílico y es secundaria a diversas patologías del aparato respiratorio.(13)

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Una desventaja para la secuenciación del gen del factor VIII es su gran tamaño, ya que aun cuando el análisis está dirigido a la región codificadora que contiene 9kb, se requiere de al menos 50 reacciones de PCR y de secuenciación para su rastreo. En el caso del factor IX la técnica es mucho más accesible, esto debido al menor tamaño de sus regiones codificadora y promotora que contienen 2.2 kb donde se localizan la mayoría de los defectos mutacionales causantes de la hemofilia B. La secuenciación también es el método diagnóstico de mayor precisión para detectar portadoras del defecto, con una confiabilidad mayor del 99%. (1)

en la región del intrón 22 del gen F VIII, que contiene a F8A y a sus dos copias teloméricas homólogas., permite identificar el defecto genético. (12) Entre las técnicas indirectas mayormente empleadas, está el análisis de ligamiento mediante distintos marcadores intragénicos y extragénicos como son los RFLP´s (Polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción) y microsatélites, los cuales son analizados en geles de poliacrilamida nativa con el propósito de detectar la región anómala del gen.(1) (12)

ANÁLISIS DE LABORATORIO Frente a un paciente que presenta un sangrado prolongado, en quién se sospecha un trastorno hemofílico, se sugiere realizar los siguientes estudios complementarios y específicos. Pruebas basicas • Hemograma completo • Recuento y morfología plaquetaria • TTPA (Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina) el rango normal descrito va de 25 a 35 segundos. Esta prueba evalúa la integridad funcional de los factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I. • TP ( Tiempo de Protrombina o índice de Quick) el rango normal va de 10 a 15 segundos, este indice evalúa la integridad funcional de los factores VII, X, V, II, I. • TT ( Tiempo de trombina) permite explorar la cantidad y calidad de la fibrina y fibrinógeno, los valores normales oscilan entre 20 y 30 segundos. Pruebas específicas. • Dosificación de la actividad funcional de los factores VIII y IX • Valoración del antígeno FvW, mediante técnicas inmunológicas como ELISA o RIA (14). DIAGNÓSTICO MOLECULAR Técnicas empleadas en los pacientes y portadoras de Hemofilias A y B Existen diferentes técnicas para el análisis molecular de los genes de los factores VIII y IX, una de ellas es la secuenciación que permite la identificación directa de las mutaciones, visualiza su localización y el tipo de rearreglo genético involucrado. 20

Otras técnicas empleadas en el análisis del gen FVIII son: SSCP (Single Strand Conformational Polymorphism).- Basada en la migración electroforética diferencial de las secuencias de DNA de hebra simple, en las que, mutaciones puntuales han alterado su estructura. CSGE (Conformational Sensitive Gel Electrophoresis).- Esta técnica se basa en la detección de moléculas heterodúplex compuestas por la hibridación entre un DNA control y su homólogo portador de una mutación. La movilidad electroforética aberrante de estas moléculas permite diferenciarlas en geles desnaturalizantes. AMD (Amplification and Mismatch Detection).Las moléculas heterodúplex presentan posiciones de no apareamiento que pueden ser modificadas químicamente y luego cortadas gracias al empleo de piperidina; mediante electroforesis en geles desnaturalizantes se puede establecer la posición de corte y por tanto localizar la mutación. Las técnicas descritas tienen la particularidad de que una vez que han analizado las regiones o segmentos amplificados del gen y que han determinado la posible presencia de una mutación, los fragmentos deben secuenciarse para confirmar el defecto genético. (3) La mutación conocida como inversión flip se puede identificar por: La técnica de Southern blot en la que se emplea la sonda 482.6 y la enzima de restricción Bcl-I La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mediante la cual amplificando simultáneamente fragmentos genómicos presentes

error del 2 a 6% debido a la posibilidad de recombinación. En relación al factor IX, se emplean distintos polimorfismos intragénicos, los más informativos en la región promotora son el Nru l, Sal l y BamH l ; en las regiones intrónicas se emplea un polimorfismo tetralélico por la Inserción / Delección de 50 pb en el intrón 1; Taq l en el intrón IV y Hha l en la región 3’ terminal. La frecuencia de estos marcadores se observa principalmente en las poblaciones asiáticas y europeas con una informatividad que oscila entre el 30 al 80% y al ser marcadores intragénicos su riesgo de error es menor al 1 %. (1) MARCADORES POLIMORFICOSa PARA EL DIAGNOSTICO DE LAS HEMOFILIAS

Hemofilia A

Bcl-I / Microsatélites (CA)n/ St14(DXS52)

Xba-I / Msp-I / Hind-III

Hemofilia B

BamH-I / Hinf-I

Fig. 4 Grupo de RFLP’s y Microsatélites empleados en las Técnicas de Ligamiento (12) Fig 3 Análisis de Ligamiento (12).

TRATAMIENTO CLÍNICO

Restitución de los Factores VIII y IX Para el manejo clínico de la hemofilia se emplea actualmente, la denominada terapia de restitución con factores antihemofílicos obtenidos por métodos de tecnología de DNA recombinante, esta técnica consiste en la infusión de los factores VIII o IX altamente purificados, con el propósito de corriger su ausencia o deficiencia en el plasma. Este método tiene la ventaja de La mayoría de familias son informativas para al evitar el riesgo de transmisión de enfermedamenos uno o dos polimorfismos y el diagnóstico des virales observadas con el uso de hemoderitiene un porcentaje de error menor al 1%, esto vados y de expresar una inmunogenicidad dis(8) se debe a que con los marcadores intragénicos, minuída. es mínima la posibilidad de recombinación con el sitio de la mutación, con el que asumen un Los factores VIII y IX recombinantes con alto grado de pureza se logran obtener después de desequilibrio de ligamiento. las siguientes etapas: Otros marcadores empleados por ser muy in- • Introducción del gen que codifica el factor VIII o IX en células de mamíferos. formativos son los microsatélites extragénicos • Multiplicación de estas células con el fin de como el St 14 localizado en el locus DXS52 en disponer de un banco celular con capacidad el que se encuentra una heterocigosidad del de formar factores VIII y IX. 83% pero que puede presentar un margen de Para el gen FVIII los RFLPs intragénicos más comúnmente empleados son AlwNl en el intrón 7 y Bcl 1 en el intrón 18 que presenta una informatividad cercana al 50%. Los microsatélites por sus características como sistemas multialélicos y su identificación directa por PCR, constituyen los marcadores de primera elección por su alto grado de informatividad.

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• Incubación de las células en un medio de cultivo apropiado, para que se produzca el factor deseado. • Purificación del factor producido por estas células. • Tratamiento para la inactivación viral. • Estabilización del factor y liofilización El tratamiento sustitutivo se puede hacer en forma profiláctica o cuando se produce la hemorragia, en este último caso será necesario aplicarlo lo más pronto posible; si se administra dentro de las primeras 4 horas se reporta que la respuesta es más efectiva y rápida. (11) (13)

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trategia terapéutica basada en la introducción de un determinado gen, o secuencia oligonucleotídica hacia el interior de una célula defectuosa, de manera que pueda modificarla genéticamente y conferirle la capacidad de realizar su función normal dentro del organismo del que forma parte. (17)

En teoría hay dos tipos de Terapia Génica La Terapia Génica de Células Somáticas y Terapia Génica de Células Germinales, la primera busca introducir determinados genes a las “células somáticas” y así eliminar las consecuencias clínicas de una enfermedad genética heredada o adquirida. En el caso de la Terapia de Células El factor VIII recombinante se encuentra dispo- Germinales en la actualidad no se llevan a cabo nible en dosificaciones que van de 250 a 1000 procedimientos en esta línea, dado que se enunidades de producto liofilizado por frasco. cuentra prohibida su aplicación por la comuniCada unidad de factor VIII por kilogramo de dad científica por los conflictos éticos que origipeso corporal, infundida intravenosamente, ele- na la manipulación de las células germinales. (16) vará el nivel plasmático de este factor en un 2% aproximadamente, su vida media oscila entre El éxito de la Terapia Génica depende funda12 y 18 horas. mentalmente de dos variables: Eficacia en la transferencia génica a las células La dosis se calcula multiplicando el peso del diana. paciente en Kg, por el nivel del factor deseado Expresión adecuada del gen, con la concomitany por una constante que es 0.5 ; el valor obteni- te producción de niveles suficientes de la prodo indica la cantidad de unidades del factor que teína terapéutica deseada. (18) deben infundirse. (15) Existen dos posibilidades técnicas para realiEn cuanto al factor IX recombinante, se dispone zar TG, bien mediante la introducción del gen de frascos que contienen de 600 a 1200 unida- sano y completo, en cuyo caso hablaríamos de des de polvo liofilizado. Cada unidad de factor terapia génica de adición, o bien mediante la IX por kilogramo de peso corporal, infundido reparación puntual de la mutación con sondas por vía venosa, elevará el nivel plasmático del oligonucleotídicas de ácido desoxirribonucleifactor IX en aproximadamente 1%, su vida me- co (ADN) o ribonucleico (ARN), cuyo procedidia va de 18 a 24 horas. miento se efectuaría mediante terapia génica de sustitución. (17) La dosis se calcula multiplicando el peso del paciente en kg por el nivel deseado del factor (%) La transferencia génica puede realizarse por mey por 1.2; el resultado indicará las unidades del dio de vectores, los cuales al adherirse a la sufactor a infundirse. perficie celular, facilitan la penetración del ADN al interior de la célula; a este proceso se le ha La desmopresina (DDAVP) es una hormona sin- denominado transducción. El uso de vectores tética que se utiliza para tratar unicamente los virales implica su modificación genética con el casos leves de hemofilia A, su mecanismo de ac- fin de eliminar sus características patogénicas, ción consiste en liberar hacia el plasma, el fac- esto como requisito para que puedan servir de tor VIII almacenado. (15) vehículos que transporten los genes deseados a la célula diana. Los virus más utilizados como vectores son los retrovirus, adenovirus y vectoINTRODUCCIÓN A LA TERAPIA GÉNICA res virales adenoasociados (VAA) (16) La terapia génica puede definirse como la es-

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El proceso de TG puede realizarse tanto in vivo (inoculando el vector de transferencia en el paciente), como in vitro, en el que la transferencia génica se realiza sobre células extraídas del paciente, las cuales una vez modificadas genéticamente, serán reinoculadas en el mismo. Las técnicas in vitro han demostrado una eficacia de transducción notablemente superior frente a la técnicas in vivo, por este motivo, una gran parte de los protocolos actuales de TG tienen su fundamento en la obtención, transducción y reinfusión de las células transducidas.(18)

gia terapéutica eficaz para el tratamiento de la hemofilia humana A. El proceso consiste en captar las células endoteliales de una muestra de sangre del paciente, con lo que se elimina el riesgo de incompatibilidad inmunológica. Estas células se cultivan en el laboratorio y se infectan con un vector plásmido no viral que contiene el gen del factor VIII; luego de su crecimiento se transfieren al paciente y una vez en el organismo éstas células se alojan en la médula ósea y el bazo donde comienzan a dividirse. (19) En enero de 2009, Investigadores del Instituto Oncológico de Nevada, en Las Vegas, publicaron un nuevo ensayo de terapia génica en fase preclínica para la hemofilia A.

Fig 5 transferencia génica – técnicas in vitro (23)

LA TERAPIA GÉNICA APLICADA A LAS HEMOFILIAS A Y B Fase preclínica Los intentos por desarrollar una terapia de transferencia génica para la hemofilia han fallado por varias circunstancias, una de ellas y la principal es el rechazo inmunitario generado por el empleo de vectores virales. Por esta razón ya en el año 2002, Investigadores de la Universidad de Minnesota en Estados Unidos, demostraron que es posible tratar la hemofilia A mediante un nuevo procedimiento de terapia génica que emplea como vehículo para transferir genes, un tipo de célula endotelial del torrente sanguíneo conocido como BOEC (blood outgrowth endothelial cell). El uso de estas células facilita la producción de niveles terapéuticos sostenidos de factor VIII en ratones, evidencia por la cual, los autores consideraron que puede constituir una estrate-

Los investigadores tomaron células de la piel (fibroblastos) de ratones con hemofilia tipo A y les insertaron, mediante retrovirus, tres genes gracias a los cuales se convirtieron en unidades similares a las células madre embrionarias (iPS). Estas iPS fueron cultivadas, siguiendo una serie de protocolos, con el propósito de que maduraran y dieran lugar a otro tipo de células, las endoteliales, con capacidad de producir factor VIII, finalmente fueron inyectadas en el hígado de los roedores. Una semana después los investigadores cortaron la cola de estos ratones y de otros no tratados que también padecían hemofilia y observaron que los segundos morían unas horas después, mientras los primeros se mantenían vivos. Al evaluar los niveles en plasma del factor VIII tres meses después de la intervención, se determinó que habían aumentado entre un 8% y un 12%. Este aumento también se detectó en el riñón, corazón y bazo. (20) ENSAYOS CLÍNICOS En junio de 2005, el grupo de Investigadores de la División de Hematología del Children’s Hospital en Filadelfia, dirigidos por la doctora Katherine A. High, demostraron que la terapia génica puede llegar a ser efectiva en pacientes con hemofilia B. Esta fue la conclusión a la que llegaron luego de dos ensayos clínicos en los que participaron 15 pacientes. Estos primeros ensayos no buscaron eficacia 23


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clínica, sino conocer si el tratamiento era bien tolerado y que dosis debía administrarse, se utilizaron como tejidos diana el músculo y el hígado, el segundo es el órgano que en forma natural produce el factor IX de la coagulación. El proceso y resultado de ambos ensayos clínicos fueron diferentes. En ocho de los 15 pacientes se aplicó la terapia génica en el músculo y se observó que lograban producir factor IX durante 3,5 años, pero que los niveles alcanzados no eran los terapéuticos. En cambio, en los siete pacientes restantes se indujo la producción del factor IX en el hígado, con lo cual se consiguió niveles más altos del factor pero que no lograron mantenerse más allá de un mes. Uno de los inconvenientes que se describe durante los ensayos, fue la aparición de respuestas inmunitarias frente a los vectores empleados. Se utilizaron virus adenoasociados cuyos genes fueron sustituidos por el gen terapéutico, en este caso el que codifica el factor IX, los virus perdieron su capacidad de replicación pero generaron respuestas inmunológicas. Esto les llevó a replantear el protocolo terapéutico, incluyendo un tratamiento inmunosupresor preventivo de seis semanas, para evitar reacciones inmunes. (21) En marzo de 2010, La companía Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) anunció la dosificación del primer paciente en un ensayo clínico exploratorio en fase I/II de terapia génica para la hemofilia B, gracias a una combinación genvector viral desarrollada en el St. Jude Children’s Research Hospital, por un equipo de investigadores dirigidos por el doctor Arthur Nienhuis en colaboración con el doctor Andrew Davidoff y el profesor Amit Nathwani de Londres.

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Para proporcionar un adecuado asesoramiento genético, es necesario tener presente el patrón de herencia que exhibe la hemofilia en la que generalmente son los varones quienes la padecen y las mujeres las portadoras; no obstante deberá tomarse en cuenta los casos especiales en los que la mujeres también pueden padecer la enfermedad. Cada caso clínico se enfocará de manera individual, sin embargo en forma general se describe que: Con un padre sano y madre portadora sana: El 50% de las hijas serán sanas no portadoras y el otro 50% seras sanas portadoras, en cuanto a los hijos varones el 50% serán hemofílicos y el 50% serán sanos no portadores. Con un padre hemofílico y madre sana no portadora: El 100% de sus hijas serán portadoras sanas ( heredan el alelo mutante del padre) y el 100% de los hijos serán sanos no portadores. Con un padre hemofílico y madre sana portadora pero heterocigota: El 50 % de las hijas serán portadoras sanas el otro 50% serán hemofílicas, en cuanto a los hijos varones, el 50% será hemofílico y el 50% será sano no portador. (2)

ASESORAMIENTO GENÉTICO

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la enfermedad, como se hereda, la probabilidad de que vuelva a suceder y las alternativas que existen para manejar los posibles riesgos.

La terapia de transferencia del gen del factor IX dentro del hepatocito, parece ser segura, tolerable y con validación clínica, los resultados del ensayo son esperanzadores. (22)

A un paciente afecto de hemofilia A o B además de administrarle un eficaz tratamiento clínico, será necesario proporcionarle un adecuado consejo genético, con este propósito es importante detectar dentro de su grupo familiar a las mujeres con riesgo de ser portadoras del defecto. La familia debe conocer las implicaciones de

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Fig. 6 Patrón de Herencia de la Hemofilia (12)

CONCLUSIONES Los avances tecnológícos en el diagnóstico molecular, han permitido un mejor conocimiento del orígen genético de las hemofilias A y B, facilitándo la detección precoz de la enfermedad tanto en los pacientes afectos como en las portadoras del defecto genético. La Terapia Génica es una estrategia terapéutica que pretende en un futuro mediato restaurar la funcionalidad de la coagulación sanguínea a largo plazo. Este importante avance científico aplicado a la hemofilia y otros trastornos monogénicos promete incrementar la expectativa así como la calidad de vida de los pacientes. La Terapia de Transferencia de Genes se encuentra actualmente en fase preclínica para la Hemofilia A y fase clínica para la Hemofilia B, sigue

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protocolos in vitro y la diana terapéutica es preferentemente el hepatocito; los inconvenientes observados durante los ensayos son en primera instancia el gran tamaño del gen del factor VIII y la reacción inmunogénica que origina el empleo de los vectores virales utilizados para la transferencia génica. Con la Hemofilia B los resultados parecen ser entusiastas debido al menor tamaño del gen y a la mejor respuesta funcional del hepatocito. En los últimos años se han ensayado para la Hemofilia A, modelos experimentales que utilizan células endoteliales como vehículos de transporte génico, con esto se ha logrado evitar el riesgo de rechazo inmunológico. Los estudios e investigaciones avanzan con resultados hasta ahora esperanzadores.

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La infección por VIH/sida en niños/as AUTORES: Dra. Greta Muñoz l. Infectologa, Tratante del servicio de Infectologia , Jefe de la Clínica de VIH/SIDA (Hospital de Niños Baca Ortiz) Palabras claves: Sida en niños.

INTRODUCCION Un niño muere cada minuto por una enfermedad relacionada con el SIDA, Mientras que en ese mismo intervalo de tiempo otro menor de 15 años y, al menos otros cuatro jóvenes de hasta 29 años, contraen el virus (ONUSIDA) Desde la descripción de los primeros casos de SIDA, en 1981 -1982, la infección por VIH se ha convertido en una de las pandemias más graves del presente siglo. Los niños y sus madres constituyen una población especialmente susceptible a los efectos del virus. El aumento de la incidencia de la infección con el VIH en la población femenina en edad fértil y que no tiene acceso a la prevención de la transmisión materno infantil (PTMI) da como resultado la infección con VIH en niños/as que nacen de madres infectadas.

A fines de 2008, las mujeres representaban el 50% de todos los adultos que viven con VIH en todo el mundo. En países en vías de desarrollo, 9,5 millones de personas requieren de tratamiento antirretroviral para salvar sus vidas; de éstos, sólo 4 millones (42%) los están recibiendo.

DATOS ESTADÍSTICOS

EN EL ECUADOR Total de personas viviendo con el VIH (PVVS) a mayo de 2010 21.810 7.811 son mujeres (38%) 1090 son niños (5%) 5.070 en tratamiento

Estadísticas de la epidemia mundial de VIH y SIDA publicadas por ONUSIDA/OMS en 2009

EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA (VIH)

Hasta el año 2008

Cálculo estimativo 33,4

31,1-35,8 millones

Adultos que viven con VIH/SIDA

31,3

29,2-33,7 millones

Mujeres que viven con VIH/SIDA

15,7

14,2-17,2 millones

Niños que viven con VIH/SIDA

2,1

1,2-2,9 millones

Personas infectadas con VIH en el 2008

2,7

2,4-3,0 millones

Niños infectados con VIH

0,43

0,24-0,61 millones

Muertes por SIDA en 2008

2,0

1,7-2,4 millones

Muertes de niños por SIDA en 2008

0,28

0,15-0,41 millones

Personas que viven con VIH/SIDA

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Más de 25 millones de personas murieron por causa del SIDA desde 1981 570.000 niños muertos por SIDA 2000 nuevas infecciones en niños/día en 2008 África tiene 14 millones de huérfanos a causa del SIDA.

Rango

El VIH está constituido por una partícula esférica de 80 a 90 nm. de diámetro formada por una envoltura lipídica que contiene en su interior una capcide de estructura icosaédrica con una cadena única de dos hebras idénticas de ARN, el VIH se sirve de las células defensoras del organismo ( linfocitos CD4) para su replicación que llega a millones de partículas por dia. En función de la velocidad de deterioro de los linfocitos CD4 y el incremento de la carga viral (cantidad de virus en circulación) se determina la progresión de la infección. • Progresores rápidos: (20-25%) llegan a SIDA o muerte en primeros 3 años • Progresores menos rápidos (75-85%) con una media de supervivencia de 8-9.5 años evolución más rápida que en adultos • Progresores lentos (5%) Alcanzan adolescencia con pocos síntomas

TRANSMISIÓN MATERNO INFANTIL En función del grado de endemicidad de la infección por VIH en el área geográfica, la transmisión materno infantil varía entre el 25 y 35 % del total de madres infectadas sin intervención (prevención), y con intervención “prevención de la transmisión materno infantil” se llega de 0 a 2% de transmisión. La transmisión materno infantil del VIH se puede dar: • Durante la gestación, • En el momento del parto • A través de la lactancia materna

das entre los 6 y 12 meses después del parto e l riesgo de transmisión es proporcional con la carga viral de la madre. Porcentajes de Transmisión en los tres momentos Durante el embarazo 35- 45% Durante el parto 55- 65% Con lactancia materna 15- 20% PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN MATERNO INFANTIL Para lograr la reducción de la Transmisión materno infantil se han establecido los siguientes pasos a seguir:

Durante la gestación La transmisión del VIH no ha sido descrita antes 1.- Tamizaje de toda embarazada y o mujer en edad fértil a través de la realización de pruede las 12 semanas; los datos actuales sugieren bas rápidas o ELISA (pruebas que determique la infección se daría en los 2 últimos menan la presencia de anticuerpos contra el ses de gestación, los factores que influyen en VIH) el riesgo de transmisión son la carga viral, (a mayor carga viral mayor riesgo) y el número de Si resultan reactivas se realiza la confirmación de las mismas y una vez establecido el CD4 de la madre más bajo más riesgo, si existen diagnostico se procede al siguiente paso coinfecciones maternas: corioamnioinitis, ITS, uso de drogas durante el embarazo aumenta el 2.- administrar tratamiento antirretroviral de triple terapia a partir de la semana 14 de riesgo. embarazo y si no está embarazada y si así lo requiere planificar el embarazo, realizar los Durante el parto controles ginecológicos pertinentes y según La trasmisión se puede dar por exposición diel estado clínico inmunológico y virológico recta de las mucosas del tracto digestivo fetalcon el cual llega al momento del parto este neonatal, excoriaciones de la piel a sangre o sepuede ser por cesárea electiva o parto norcreciones de la madre, por micro transfusiones mal. entre sangre materna y fetal durante las contracciones uterinas, por vía ascendente de la vagina 3.- último paso para la prevención de la transmisión materno infantil es el de administrar o cervix hacia las membranas fetales o de liquitratamiento antirretroviral al recién nacido do amniótico. Influyendo en el mayor riesgo de como profilaxis durante 4 semanas y no lactransmisión el bajo peso al nacimiento, la edad tancia materna para lo cual se administra gestacional menor de 34 semanas, si el parto es leche de fórmula para la alimentación del múltiple el primer nacido tiene mayor riesgo, si niño/a , realización de 2 pruebas virológicas hay rotura de membranas. de diagnostico 15 días después de suspender < 4 horas, tasa de transmisión 14% el TAR profiláctico y una prueba serológica >4 horas, tasa de transmisión 25% (ELISA ) al año y medio de edad en que se emite el diagnostico definitivo de no infecLa Instrumentación durante el parto y el modo ción en el caso que así resulte. de parto si es normal o por cesárea también influyen en el riesgo de transmisión. Con la aplicación de las normas para la prevención de la transmisión materno infantil se logra A través de la lactancia materna El virus se ha encontrado en el 70 % de las le- la no infección en los niños/as que nacen de ches maternas recogidas entre 0 y 4 días des- madres infectadas. pués del parto, y en el 50 % de las leches recogi27


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LA INFECCIÓN POR VIH EN NIÑOS/AS El 92 % de niños se infectan por Transmisión materno infantil (madre –hijo) El 8% por transfusiones de sangre y o hemoderivados, y en función de las condiciones socio-económicas y culturales los niños pueden adquirir la infección por prácticas de riesgo a temprana edad o ser víctimas de maltrato y abuso sexual. Los niños infectados con VIH tienen una historia natural de la infección, respuesta inmunológica y evolución de la carga viral diferente a la de los adultos, la farmacocinética de los antirretrovirales (ARV) es distinta debiendo modificarse durante las distintas etapas del desarrollo, y debiendo tener presentaciones especificas que permitan mantener la adherencia de los pacientes. Con la introducción del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) se ha logrado una drástica disminución de la morbimortalidad de los niños/as infectados. CLASIFICACIÓN DE LA INFECCIÓN Y AFECTACIÓN DEL VIH EN NIÑOS/AS Infectado Expuesto perinatal Serorrevertor INFECTADO Es todo niño/a al que se le ha identificado la presencia del virus en su organismo ya sea a través de pruebas virológicas o serológicas Infección en menores de 18 meses Infectado: A Niño/a que nace de madre infectada y no tiene antecedente de infección por otras vías y que presenta 2 pruebas positivas realizadas al menos con dos semanas de intervalo de lo siguiente: Cultivo o co-cultivo (no disponible en nuestro país) PCR de ADN o ARN VIRAL Antígeno P24 O si cumple un criterio clínico de diagnóstico de SIDA siendo expuesto perinatal 28

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Infección en mayores de 18 meses Infectado: B Niño/a mayor de 18 meses con resultados positivos de pruebas serológicas (pruebas rápidas, ELISA y confirmatoria) con la detección de anticuerpos que pertenecen a la presencia del virus en el organismo del niño/ a Expuesto perinatal Niño/a menor de 18 meses que ha nacido de madre infectada y que aun no se ha establecido el diagnostico de infección o no por el VIH Serorrevertor Es hijo de madre infectada que presentando serología reactiva antes de los 12 o 18 meses y que se negativisa antes de los 18 meses y después DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR EL VIH La elaboración del Diagnóstico de la infección por VIH en el niño/a difiere de la del adulto, en los primeros 18 meses de vida no se basa en pruebas serológicas debido a la presencia de anticuerpos (IgG) de la madre que son transferidos al niño a través de la placenta, en la mayoría de los casos los anticuerpos de origen materno desaparecen hasta los doce meses y en un 5 % persisten hasta los 18 meses de edad. Pruebas virológicas: PCR ADN (PROVIRAL) PCR ARN (CARGA VIRAL)) Detección de antígeno P24 Cultivo de VIH Las pruebas virológicas de uso habitual en la práctica clínica y de acceso actual son: PCR ADN, PCR ARN (CARGA VIRAL) El cultivo viral está restringido a laboratorios de investigación. Actualmente existen algunas experiencias con detección de Ag p24 de última generación económicamente rentables y con sensibilidad y especificidad aceptables, (aun no disponibles por parte del PNS) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la detección de ADN viral Esta prueba detecta el ADN-proviral de VIH en las células mononucleares de sangre periférica

y demuestra que el VIH se ha incorporado de modo permanente al genoma del linfocito del niño, en caso de infección esta prueba permanece positiva incluso cuando la madre o el neonato reciben TARV (tratamiento antirretroviral ) combinado, La sensibilidad de una prueba de PCR de ADN proviral (PCR ADN VIH) realizado antes de las 48 horas de edad es de <40% pero aumenta hasta >90% a las 2-4 semanas de edad.

CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA En función del descenso de los linfocitos CD4 y la evaluación de su porcentaje se clasifica en : · Pacientes sin inmunodepresión, · Con inmunodepresión moderada · Con inmunodepresión grave CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LA INFECCIÓN

N: asintomático: Niños que no presentan signos y síntomas atribuibles a la infección por VIH Aquellos que manifiestan tan solo una de las condiciones descritas en la categoría A. A: síntomas leves Niños que presentan dos o más de las condiciones descritas a continuación pero ninguna de las que se describen en las categorías B y C : B: síntomas moderados Niños que presentan manifestaciones diferenSe ha demostrado una especificidad similar al tes a las descritas en A y C como las siguientes: test realizado de PCR de ADN (detección de C: síntomas graves provirus) con PCR de ARN en viremias de VIH Presentan afecciones definitorias de SIDA (ver con carga viral superiores a 10.000 copias/ml, anexos) pero esto debe ser interpretado con precaución en los hijos/as de madres con TARV hasta CLASIFICACION CLINICA E INMUNOLOGICA el final de la gestación y neonatos que reciben Categorías clínicas TARV combinado, pues, a consecuencia de la terapia antirretroviral, la carga viral plasmática Categorías N A B C inmunológicas asintomático Síntomas síntomas síntomas (CVP) podría resultar negativa (falsa negativa). leves moderados graves Por esta razón es recomendable realizar la deN1 A1 B 1 C 1 terminación de (PCR DE ARN) carga viral al 1 Sin Inmuno depresión menos una semana a 10 días después de haber suspendido la profilaxis antirretroviral neonatal 2 Inmuno depresión N2 A2 B2 C2 (guías VIH Niños/as PNS 2010). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ARN viral (CARGA VIRAL) Detecta el ARN del VIH en el plasma, refleja directamente el grado de replicación viral y es igual de sensible que el PCR de ADN para detección precoz de la infección por VIH en niños expuestos. Durante la primera semana de vida presenta una sensibilidad del 25-40%, aumentando hasta el 90-100% a la edad de 2-3 meses.

moderada

CLASIFICACIÓN DE LA INFECCIÓN POR VIH EN NIÑO/AS La clasificación de la infección en niño/as es clínica, virológica e inmunológica y se basa en la clasificación elaborada por el CDC. La interpretación del estado inmunológico en los niños/ as es diferente de la de los adultos por ello es importante tomar en cuenta el contaje normal de linfocitos CD4 0 a 6 meses 3.200 6 a 12 meses 2.800 1 a 2 años 2.400 Mayores de 4 años 1.600 Adultos 1.200

3 Inmuno depresión grave

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TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Principios generales de tratamiento EL niño con infección por VIH requiere de la aplicación de los mismos cuidados generales que se brindan a todos los niños enfatizando en sus necesidades nutricionales y todas las medidas para lograr un óptimo desarrollo estatoponderal y sico-motriz, evitando la progresión de los efectos adversos de los antirretrovirales Es importante señalar que el paciente con infección por VIH tiene derecho a ser atendido en 29


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cualquier servicio de salud y cualquier área de un hospital según amerite su patología actual, evitando la discriminación institucional y social en general, brindando a la familia y al niño todo el apoyo y cuidados que requieran. Tratamiento antirretroviral Con el tratamiento antirretroviral lo que se pretende es disminuir la carga viral y permitir la reconstitución inmune, previo el inicio del tratamiento antirretroviral debemos asegúranos de la adherencia (toma de la medicación de acuerdo a la prescripción sin interrupciones) con lo cual se logra un buen estado de salud, se evitan infecciones oportunistas y la aparición de resistencias a los antirretrovirales y sus respectivas consecuencias. Con la terapia ARV se requiere lograr la máxima supresión viral y por el más largo tiempo posible con un mínimo impacto en las actividades cotidianas evitando la aparición de los efectos adversos Debido a los efectos del virus en función de las edades de los niños/as el tratamiento tiene ciertas peculiaridades antes de los 12 meses y después de los 12 meses de edad Terapia antirretroviral antes de los 12 meses Cuando el diagnostico se ha realizado durante el primer año de vida la mayoría de los expertos recomiendan iniciar al tratamiento para evitar la progresión de la enfermedad y sus consecuencias, disminuir la carga viral, restaurar el estado inmunológico y mejorar la calidad de vida del paciente. La prescripción de la terapia antirretroviral debe ser realizada en las unidades acreditadas para este fin por parte del PNS MSP. Terapia de inicio en niños Los linfocitos CD4 y la carga viral, constituyen los marcadores de base para predecir la respuesta inmunológica y virológica al TAR (tratamiento antirretroviral), La dificultad de conseguir cargas virales indetectables en niños, junto con la evidencia de toxicidad de los fármacos antirretrovirales, hacen que las indicaciones de inicio y cambio de terapia antirretroviral en niños, sean en base a evaluaciones exhaustivas 30

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considerando con mayor relevancia los marcadores inmunológicos, fundamentalmente al porcentaje de CD4, como indicadores de inicio y cambio del TAR Antes de iniciar el TAR en niños debemos tomar en cuenta las siguientes consideraciones Existe la certeza de que la erradicación del virus no es posible con el TAR actual y tenemos un mejor conocimiento de la toxicidad de los fármacos, por lo que se recomienda intentar un equilibrio entre no retrasar demasiado el inicio del TAR, para evitar el deterioro inmunológico, y minimizar los efectos secundarios a largo plazo. Los niños/as menores de 12 meses presentan una situación de «primoinfección», que les da la tienen la posibilidad de conseguir una respuesta óptima y prolongada con la terapia iniciada precozmente, evitando el deterioro tímico y la afectación sobre todo del SNC Cuando iniciar el TAR Antes de los 12 meses Las diferentes guías de TAR existentes proponen que el TAR se debe indicar basado en la edad y en el estadio clínico e inmunológico según la clasificación de los CDC, La situación virológica también en algunos casos determinará el inicio terapéutico. En menores de 12 meses por ser considerada la infección a esta edad de alto riesgo, la mayoría de los clínicos recomiendan iniciar el TAR por el elevado riesgo de progresión y encefalopatía, y la ausencia de buenos marcadores predictivos, estudios (meta análisis) demuestran que el riesgo de progresión a sida en este grupo de edad asciende por encima de un 10% cuando los CD4 disminuyen por debajo del 35%. Después de los 12 meses En los niños mayores de 12 meses el inicio de tratamiento se basa en la evaluación clínica, inmunológica y virológica, (según clasificaciones clínica e inmunológica pediátricas del CDC) en este caso el tratamiento ARV no es considerado como urgente se puede diferir hasta asegurar el consenso y la adherencia por parte de los padres y o tutores de niño/a al tratamiento, a partir de los 12 meses la recomendación de tratamiento se basa en el contaje de linfocitos CD4 y la carga viral, bajo un acertado criterio de la evaluación del cuadro clínico del paciente

PRUEBAS DE LABORATORIO PARA GUIAR EL TAR Los niños infectados por transmisión materno infantil tienen cargas virales más elevadas, sobre todo en los primeros años de vida, debido a la inmadurez inmunológica para contener la replicación viral. La carga viral y los linfocitos CD4 son los dos marcadores predictivos de progresión de la infección VIH en niños y de respuesta al TAR, y deben ser controlados cada 3-4 meses, el número total de linfocitos y el valor absoluto de CD4 son marcadores importantes de la progresión clínica , además es importante valorar el riesgo de progresión del VIH en niños no tratados, tomando en cuenta el ligero deterioro cognitivo y la afectación órgano-específica,. Un valor bajo del % de CD4 es marcador pronóstico de progresión de la infección, aunque no hay un punto de corte bien definido de progresión a sida o muerte, el mayor descenso de linfocitos CD4 ocurre en el primer año de vida, aproximadamente 250 células/mm3, disminuyendo posteriormente de manera gradual hasta los 6-8 años. (73 células/mm3 al año) a partir de los 6 años de edad, la disminución de linfocitos CD4 es similar a la de adultos asintomáticos (caída de 60 células por año), la carga viral en niños infectados suele ser baja al nacimiento (< 10.000 copias/ml), aumenta a los 2 meses de edad, con un rango variable, que puede alcanzar hasta 10 millones de copias/ml y disminuye lentamente en ausencia de tratamiento. Esta disminución es mayor durante los primeros 12-24 meses de vida (0,6 log10/año) y más lenta posteriormente (0,3 log10/año . FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES PARA NIÑOS 1. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA. a. análogos de los nucleósidos (AN): ABACAVIR (ABC, Ziagen)* DIDANOSINA (ddI, Videx)* EMTRICITABINA (FTC, Emtriva)* ESTAVUDINA (d4T, Zerit)* LAMIVUDINA (3TC, Epivir)* ZIDOVUDINA (AZT, ZDV, Retrovir)* b. no análogos de los nucleósidos (NN): EFAVIRENZ (EFV, Sustiva®)+ NEVIRAPINA (NVP, Viramune) 2. INHIBIDORES DE LA PROTEASA: (IP) AMPRENAVIR (AMP, Agenerase) INDINAVIR (IND, Crixivan®)

LOPINAVIR/RITONAVIR (LPV/r, Kaletra)* NELFINAVIR (NFV, Viracept)* RITONAVIR (RIT, Norvir)* SAQUINAVIR (SAQ, Invirase) 3. INHIBIDORES DE FUSIÓN ENFUVIRTIDE (T-20) (Fuzeon) (*)Fármacos con presentaciones pediátricas (solución o polvos dispersables) comercializadas. (+)Presentación en solución sólo disponible por uso compasivo o ensayo clínico.

La experiencia con el tratamiento antirretroviral es que se logra una mejoría clínica espectacular con el incremento de la curva de peso la disminución de infecciones bacterianas, descenso marcado de infecciones oportunistas, la disminución en incidencia de manifestaciones orgánicas -específicas y mejoría de las mismas con disminución de ingresos hospitalarios NUEVOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES (PRÓXIMA UTILIZACIÓN EN PEDIATRÍA): Tenofovir (TNF) (Viread): es un análogo nucleótido de la transcriptasa inversa. Sólo está autorizado para mayores de 18 años y todavía es de uso compasivo en pediatría Atazanavir (Reyataz): es un IP aprobado por la EMEA en adultos, No existe una solución disponible, y no está recomendado, por el momento, en niños por falta de datos. Tipranavir (Aptivusl): es un IP de potencia similar al lopinavir. Potenciado con ritonavir, puede ser más eficaz frente a cepas virales con más de 20 mutaciones a IP (124). Sólo disponible en niños a través de ensayos clínicos, y en mayores de 13 años por uso compasivo. Fosamprenavir (Telzir): es un IP, pro-fármaco del amprenavir, aprobado en adultos y en niños mayores de seis años por la EMEA. Hay ensayos pediátricos en curso Los estudios pediátricos en curso, apoyan su administración dos veces al día. Enfuvirtide (T-20) (Fuzeon): es un fármaco perteneciente a una nueva familia de antirretrovirales, los inhibidores de fusión. Está aprobado para niños mayores de 3 años, en quienes existen datos de farmacocinética, eficacia y seguridad (125). 31


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Darunavir (Prezista): Es un inhibidor de la proteasa, sin indicación pediátrica hay en curso un ensayo clínico en pacientes pediátricos, que ha determinado que la dosis equivalente a la utilizada en adultos (600 mg + 100 de ritonavir) es de la de 11-19 (15) mg/kg de darunavir y 1,5-2,5 mg/Kg de ritonavir cada 12 h. Raltegravir (Isentress®): es un inhibidor de la integrasa que en menores de 16 años no se ha establecido la seguridad y la eficacia Maraviroc (Selzentry) es un inhibidor de la entrada del virus que se ha utilizado en acceso expandido a la dosis de 300mg/12h. COMBINACIONES DE ANTIRRETROVIRALES (ARV) RECOMENDADAS PARA NIÑOS/AS * Combinaciones de análogos de los nucleósidos(ITIAN ) con no análogos de los nucleósidos (ITI NN) Dos ITIAN + ITINN ITIAN preferentemente: zidovudina + lamivudina ITINN < 3 años: nevirapina ITINN > 3 años efavirenz o nevirapina Combinaciones con Inhibidores de la Proteasa (IP) Indicada en caso de exposición previa a nevirapina o resistencia conocida a nevirapina Dos ITAN mas Un IP IP lopinavir/r Combinaciones de 3 ITIAN: Combinación de menor potencia que deben utilizarse exclusivamente cuando no haya otra opción; deben incluir abacavir. *Guías VIH niños/as PNS 2010

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FRACASO TERAPÉUTICO La administración de dosis subóptimas, sobre todo cuando existe un alto grado de replicación viral, facilita el fracaso terapéutico y la selección precoz de resistencias, la resistencia del VIH al TAR es una de las principales causas de fallo terapéutico, la no adecuada adherencia, interacciones medicamentosas, potencia de la droga, farmacocinética y posibilidad de resistencia preexistente o adquirida (por transmisión o por desarrollo debido a tratamientos anteriores) son factores que se asocian al desarrollo de resistencias y deben ser considerados para evaluar las indicaciones de los estudios de resistencia En los nuevos casos de infección en el recién nacido es frecuente la transmisión de cepas resistentes de sus madres previamente tratadas Hay dos tipos de pruebas de resistencia, las genotípicas y las fenotípicas. Genotipo detectan mutaciones en el genoma del virus que confieren en mayor o menor grado resistencias. Se realizan aplicando técnicas de amplificación molecular siendo necesario una carga viral mínima de 1.000 copias/ml. Fenotipo es que informa del efecto de la suma de todas las mutaciones en la susceptibilidad del virus pero los métodos fenotípicos clásicos son complejos, laboriosos, de elevado coste y están poco estandarizados actualmente hay pruebas comerciales basadas en la utilización de virus recombinantes que ofrecen mayor rapidez y estandarización. Hay un tercer tipo de prueba de resistencia que predice el fenotipo a partir de los datos del genotipo, este método es el «fenotipo virtual» y compara las mutaciones detectadas en la muestra del niño con una gran base de datos de muestras obtenidas por análisis de genotipado y fenotipado

COMPLICACIONES METABÓLICAS DE LOS ARV

RECOMENDACIONES

Hiperglucemia (raro), Resistencia periférica a insulina (común), Hiperlipidemia (común), Hiperlactatemia (común) sintomática (muy rara pero grave, Disminución densidad mineral-ósea: (común), Necrosis avascular (raro), S.de Redistribución grasa: Lipodistrofia (común)

Se recomienda la realización de una prueba de resistencias genotípicas a todos los niños menores de 12 meses con infección de transmisión materno infantil si han sido han sido expuestos a antirretrovirales, y a partir del segundo fracaso virológico, a pesar de que se debería considerar su realización en todo niño no expuesto a an-

tirretrovirales antes de iniciar el TAR, y tras el primer fracaso virológico

contacto con sangre, seguido de semen y secreciones vaginales a través de los mecanismos expuestos, el contacto con saliva, orina, heces y vómitos no está documentado como posibiFORMAS DE TRANSMISIÓN del VIH lidad de contagio , el VIH es lábil y al contacto El VIH se transmite principalmente por con- con el aire pierde su capacidad infectiva, el matacto sexual de la manera que sea en la que yor riesgo ocurre en las primeras 4 horas del se produzca intercambio de fluidos corporales, uso de la jeringa y hasta el 50% de su capacidad por inoculación de hemoderivados a través de: habrá desaparecido en 72 horas en jeringas emTransfusiones no seguras, agujas u objetos cor- pleadas para extraer sangre de pacientes infecto punzantes contaminados con el virus y por tados por VIH , no se han documentado casos transmisión materno infantil (madre –hijo/a) de adquisición de infección por VIH por contactos con jeringas abandonadas (sí en contactos profesionales) NO SE TRANSMITE Al hablar, conversar, abrasar, acariciar, dar ternura y cuidados a pacientes infectados, y o a personas viviendo con el VIH. IMPORTANTE El riesgo de contagio por pinchazo con aguja contaminada 0.3%. Al 2%. El riesgo aumenta en función de la cantidad de sangre y el grado de inoculo. El tiempo de incubación puede ir de 6 semanas a 12 años PROFILAXIS POST- EXPOSICIÓN A VIH EN EDAD PEDIÁTRICA Las situaciones de exposición a VIH durante la edad pediátrica son menos frecuentes que en la edad adulta, quedando restringidas prácticamente a accidentes (pinchazo accidental) y a abuso sexual Actualmente, no existen estudios pediátricos con datos sobre los distintos riesgos calculados según la exposición , por lo que se asumen los realizados en estudios de adultos. Profilaxis postexposicion (PPE) El pinchazo accidental con objetos cortopounsantes contaminados con sangre o hemoderivados potencialmente pueden transmitir el virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), el VIH y el tétanos.

Con respecto a la transmisión sexual, las diferentes prácticas sexuales tienen distintos niveles de riesgo, el riesgo de infección en el contexto de un solo contacto sexual parece mayor en niños pequeños que en adultos y suponen también un alto riesgo para los adolescentes que podrían verse sometidos a encuentros repetidos la transmisión de VIH por mordedura humana, aunque ha sido descrita es muy poco probable, ya que la saliva inhibe la inefectividad del VIH, que por otro lado se aísla raramente en este fluido no obstante, el riesgo es mayor si la saliva está contaminada con sangre. Modelos animales han demostrado que PPE es más efectiva dentro de las primeras 24-36 horas del contagio y no tiene beneficios si se instaura pasadas 72 horas del contacto la duración de la PPE que se ha mostrado más eficaz en animales es de 28 días (No existe evidencia de que la PPE evite la transmisión VIH en contactos no ocupacionales) por ello, hay que valorar cuidadosamente las indicaciones de PPE, ya que este tratamiento no está exento de efectos secundarios No hay ningún dato en el niño de la eficacia de la profilaxis postexposicion y los datos disponibles proceden de adultos. SITUACIONES DE EXPOSICIÓN

Pinchazo accidental con agujas de usuarios a drogas por vía parenteral infectados por VIH es El riesgo de transmisión de VIH varía en función la situación más frecuente en este periodo de del fluido corporal con el que se tiene contacto, la vida. con el volumen del mismo y con la carga viral existente, directamente relacionado con la si- Accidente domiciliario con material cortante tuación del paciente infectado que contagia. El (maquinillas de afeitar, navajas, etc.) de adulto o mayor riesgo de transmisión se da cuando hay adolescente infectados por VIH. 33


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Otros accidentes en la infancia: Contacto con fluidos o tejidos infectados, mordedura, contacto estrecho en juegos o deportes.

Tipos de exposición Fluidos sobre piel intacta

Riesgo no identificado

Abuso sexual aparentemente menos frecuente que en adultos, entrañan un mayor riesgo de transmisión viral en niños debido a mayor vulnerabilidad anatómica a los traumatismos, mucosa vaginal y anal más fina, ectopia cervical, etc., por tanto, el riesgo en caso de penetración confirmada, puede ser mayor que el derivado de estudios en adultos, sobre todo en niños pequeños y en caso de producción de lesiones importantes (desgarros, etc.)

Mordedura sin rotura de la piel

Riesgo no identificado

Contacto sexual, dada la mayor precocidad en el inicio de las relaciones sexuales, es una posibilidad de transmisión del virus en la edad adolescente Riesgo según exposición. El riesgo de transmisión del VIH varía considerablemente en relación al tipo de exposición, objeto, situación frente a la infección VIH de la fuente, tiempo transcurrido desde la exposición, tipo de fluido, etc. En las tablas siguientes quedan resumidas las situaciones de riesgo en función de los la fuente y del tipo de exposición Fluidos o materiales que pueden contener VIH procedente de personas infectadas por VIH Fluidos infectados Fluidos infectados con alto riesgo de con riesgo intermedio transmisión de transmisión

Fluidos usualmente no infectados

Sangre Fluidos que contengan sangre

· Saliva · Orina · Heces (incluida diarrea) · Lágrimas · Sudor · Vómitos · Secreción nasal · Esputo

· Semen · Secreciones vaginales · LCR · Líquido pleural · Líquido peritoneal · Líquido pericárdico · Líquido amniótico · Leche humana · Tejido corporal

(mientras no llevan sangre)

Exposición cutánea

Fluidos sobre piel con integridad Riesgo comprometida (eccema, dermatitis, bajo-intermedio abrasión, laceración, herida abierta) Herida cutánea con sangrado en la fuente y el recipiente

Riesgo alto

Exposición percutánea Arañazo superficial con un objeto afilado incluidas las agujas encontradas en la calle

Riesgo no identificado

Herida punzante con una aguja no hueca

Riesgo bajo

Herida punzante con una herida hueca sin sangre visible

Riesgo bajo

Piercing

Riesgo bajo

Mordedura con rotura de la piel

Riesgo bajo

Herida punzante con una aguja hueca con sangre visible

Riesgo intermedio

Herida punzante con una aguja larga Riesgo alto hueca con sangre visible o con aguja recientemente usada Exposición mucosa Besos

Riesgo no identificado

Sexo oral

Riesgo bajo

Ingestión única de leche materna infectada

Riesgo bajo

Fluidos en el ojo o en la boca

Riesgo bajo

Recepción vaginal sin trauma

Riesgo intermedio

Recepción anal

Riesgo alto

Recepción vaginal o anal con trauma (abuso sexual)

Riesgo alto

Riesgo de la exposición Estado sobre infección VIH en la fuente de exposición

Riesgo de transmisión del VIH

No infección por VIH

No riesgo

Estado VIH desconocido o fuente no conocida

No cuantificado

Estado VIH desconocido, pero fuente conocida sin factores de Riesgo bajo riesgo para infección VIH Estado VIH desconocido, pero fuente conocida con factores de Riesgo intermedio riesgo para infección VIH Infección VIH conocida

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Diagnóstico de la exposición. De las posibles infecciones transmisibles de forma accidental o sexual, sin duda la infección por VIH es la más preocupante para a la persona afectada y sus cuidadores, es importante realizar una buena anamnesis con descripción minuciosa de la exposición, con el fin de determinar el riesgo, es importante valorar el estado de vacunación, y estudiar otras infecciones de transmisión parenteral (VHC, VHB) o sexual (lúes, herpes), se recomienda controles clínicos y analíticos al menos hasta los 3-6 meses post-exposición.

VACUNACIÓN EN PACIENTES INFECTADOS

La base racional para la indicación de profilaxis secundaria tras exposición a VIH se basa en la comprensión del mecanismo de transmisión tras la exposición percutánea o mucosa al virus, existiendo un “periodo ventana” de 24 a 72 horas desde que se produce infección de las células dendríticas hasta que se infectan los linfocitos. La situación clínica más evidente de éxito en la PPE la constituye la profilaxis de la transmisión vertical de madre a hijo, no hay estudios que demuestren que la PPE denominada no ocupacional en pediatría sea eficaz, la PPE debe iniciarse lo antes posible, de forma ideal en las primeras 4 horas, y siempre en las 72 horas siguientes a la exposición PPE con antirretrovirales la duración del tratamiento es de 28 días, los fármacos a prescribir deben contar con presentaciones pediátricas no se debe usar nunca Nevirapina, por la existencia de casos de toxicidad fatal asociados al uso de este fármaco como parte de PPE. Si la paciente es una adolescente potencialmente embarazada no utilizará efavirenz por su potencial teratógeno.

VACUNA CONTRA EL SIDA

Se recomienda triple terapia incluyendo 2 análogos de los nucleósidos/nucleótidos (ITIN/ ITINt)más un inhibidor de la proteasa (IP) las combinaciones recomendadas son:

En cuanto a la aplicación de vacunas se valora la aplicación de vacunas que contienen virus vivos en función del estado inmunológico del niño/a y se aplican los esquemas vigentes en el país y recomendados por la OMS, en cuanto a la BCG se recomienda en niños a termino, asintomaticos y luego de confirmar la no infección por VIH, preferir vacunas combinadas, se aplicaran inmunoglobulinas de acuerdo a la necesidad

El desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH es una de las grandes asignaturas pendientes de la investigación sobre el sida. Existen dos estrategias vacunales: la vacunación preventiva, cuyo objetivo es evitar la infección en pacientes expuestos y la vacunación terapéutica, que intenta en los pacientes ya infectados potenciar la respuesta inmune frente al VIH con el fin de que dicha respuesta controle su replicación. En la actualidad ninguna de las dos estrategias ha demostrado eficacia significativa en los distintos ensayos clínicos realizados. Sin embargo, hay múltiples proyectos en marcha.

SI SE PUEDE EVITAR LA INFECCIÓN POR VIH EN NIÑOS/AS QUE NACEN DE MADRES INFECTADAS Y MANTENER LA SONRISA EN LOS NIÑOS/AS QUE VIVEN CON EL VIH

Lopinavir/ritonavir + lamivudina + zidovudina, Lamivudina + zidovudina + efavirenz, en mayores de 3 años. Dos AN, en algunos casos por aparición de efectos adversos, rechazo de la triple terapia por parte del paciente o su tutor, o con intención de asegurar la adherencia si se prevé pobre; considerar entonces biterapia con 2 AN (preferentemente 3TC+ AZT). 35


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GLOSARIO DE TÉRMINOS ARV CDC

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Antirretrovirales Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (por sus siglas en inglés) Inhibidores de la proteasa Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa Organización Mundial de la Salud Organización Panamericana de la Salud Programa Conjunto de la Organización de las Naciones Unidas para el VIH/SIDA Profilaxis post exposicion Programa Nacional de SIDA Prevención de la Transmisión Materno-Infantil Persona viviendo con el VIH Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunológica Virus de la Inmunodeficiencia Humana raíz cuadrada de (altura x peso en Kg) dividido para 3600 inmuno deficiencia Neumonía intersticial linfoide

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BIBLIOGRAFÍA 1. Manual práctico de la infección por VIH en el niño 2000. Segunda edición 2. The Sanford guide to HIV/AIDS terapy 2009 17 th edition 3. Enfermedades infeciosas en pediatria . 2006 Rudolph, C.d., Rudolph A. M., Hostetter M.K. Lister G., Siegel N.J. 4. Guía práctica, Precauciones Universales con sangre y fluidos corporales en la atención de Gineco -Obstetricia y Neonatología. Ministerio de Salud Pública de Chile, Junio 2006. 5. Recomendaciones CEVIHP/SEIP/ AEP/SPNS respecto al tratamiento antirretroviral en niños y adolescentes infectados por el VIH. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. 2008 6. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. October 26, 2006. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ PediatricGuidelines.pdf 7. Caro B, Prevención de transmisión vertical de VIH madre a hijo y evolución del recién nacido y lactante expuesto, Chile, Junio 2006. 8. PNS 2007 Historia clínica de Mujeres embarazadas, expuestos perinatales y VIH niños 9. Fortuny C. Manual Práctico de la Infección por VIH en el Niño. Segunda Edición. 2000 10. 10. Guía para el tratamiento de las enfermedades infecciosas. OPS Tercera Edición 2007 11. 19. Perinatal HIV Guidelines Working Group. Public Health Service Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1 Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. October 12, 2006 1-65. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf. 12. 21. GeSIDA, Terapia Antiretroviral y enfermedades Asociadas al VIH. SEIMC. MSC-España. 2004. 13. 31. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1: A meta-analysis of 15 prospective cohort studies N Engl J Med. 1999; 340; 977 14. 37. C Thorne and the European Collaborative Study. Mother-to-Child Transmission of HIV Infection in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. Clinical Infectious Diseases 40(3): 458-465. February 1, 2005. 15. 39. Gatel JM. Guía Práctica de SIDA.8 edición. 16. 40. Manual práctico de la infección por VIH en el niño 2da ed. C.E.V.I.H.P. 17. 41. NUTRICION EN NIÑOS INFECTADOS POR VIH María José Mellado y José Tomás Ramos 18. MSP- Ecuador, PNCTB/PNS: Guìa de la Atención Integral de la Co-Morbilidad TB/VIH-SIDA. Marzo 2009.

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Trasplante AUTOR: Dr. Frans Serpa Larrea Médico Cirujano (Consultor de Trasplantes) Palabras claves: Trasplante de órganos.

INTRODUCCIÓN La historia de los trasplantes se remonta desde los relatos de la mitología Griega, cuando Dedalo realizo el primer trasplante exitoso pegando en sus brazos con cera las alas de un pájaro, para poder huir de la prisión de Creta donde se encontraba por haber enseñado a Teseu como salir del laberinto. Un experimento similar de su hijo Icaro terminó en fracaso cuando volando muy cerca del sol la cera se derritió. Algunas figuras de la mitología, como la quimera, el grifo y criaturas como los sátiros, los centauros y las sirenas son producto de la unión de seres de especies diferentes, resultando en ejemplos exitosos de xenotrasplantes. Dando un salto desde la mitología griega al siglo XV nos encontramos con la publicación de Gaspare Tagliacozzi de Bologna (1545-1599) De Curtorum Chirurgia per Insitionem (El injerto en cirugía de mutilación), en donde relata técnicas refinadas de injertos y rinoplastia. Muchos años se pasaron y varios nombres aparecieron en la historia de los trasplantes como Giuseppe Baronio (1759-1811) que publicó auto injertos de piel con éxito en ovejas, Johann Dieffenbach que en 1822 publica su tesis sobre trasplante experimental y regeneración de tejidos. En 1800 Charles Edouard Brown-Sequard (18171894), médico y fisiólogo francés conocido por sus intentos de prolongar la vida con ayuda de extractos glandulares, sugiere que las extremidades amputadas podrían ser reimplantadas. Al final del siglo XX con la importante contribución de Lister para las normas de anti-sepsia y el desarrollo de asepsia permitiendo el desarrollo de los injertos quirúrgicos y trasplantes con menos tasa de infección. Así en 1902 en Viena Emerich Ullmann realiza el primer autotrasplante exitoso de riñón en perro y en el mismo año pero sin éxito el trasplante de riñón de puerco en el brazo de una paciente urémica. 38

En la historia moderna de los trasplantes de órganos y tejidos, hubo un cambio fundamental cuando Sir Peter Brian Medawar (1915-1987) realizó sustanciales aportes sobre el sistema inmunológico que permitieron comprender los factores que condicionan la aceptación o rechazo de trasplantes. Medawar, un científico británico nacido en Río de Janeiro (Brasil), de madre brasileña y padre libanés, inició sus investigaciones durante la 2ª. Guerra Mundial, procurando mejorar los injertos de piel. En 1953 fue el primero en señalar la extraña paradoja que el feto no desencadena las defensas inmunitarias de la madre. Sin embargo, esta tolerancia sólo tiene lugar durante la gestación: si se intenta luego trasplantar un tejido del niño a la madre, es inmediatamente rechazado. Ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, en 1960, compartido con el biólogo australiano Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985), por su trabajo en los injertos de tejidos con la base de los trasplantes de órganos y su descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida. Entre éxitos y fracasos en el año de 1963 surge la figura de Thomas Starzl considerado el padre de los trasplantes hepáticos (TxH), quien realiza en Denver, Colorado, en la University of Colorado Health Sciences Center, USA. El primer TxH en humanos en un receptor de tres años portador de atresia de vías biliares, desafortunadamente termina falleciendo. Varias tentativas en varios lugares del mundo surgieron con tiempos de sobrevida muy corta por causa del rechazo que estos pacientes presentaron. Solamente en 1976 Borel descubre los efectos inmunosupresores de la ciclosporina y su introducción en la práctica clínica por Calne en 1978 revolucionando los trasplantes en la década de los ochenta. . En el año 1983 después de mejorar de forma importante la sobrevida de los trasplantes, la secretaria de salud de los Estados Unidos de Norte 39


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América considera al TxH como tratamiento de elección en toda enfermedad hepática avanzada, aguda o crónica, benigna o maligna, no curable con otros tratamientos y sin posibilidad de solución espontánea. El TxH es el tratamiento de elección actual para un gran número de enfermedades hepatobiliares agudas y crónicas. Sin embargo, el TxH es un procedimiento muy dinámico y, en palabras de TE Starzl, un “producto inacabado”, por lo que las indicaciones y los criterios de selección se han modificado a medida que los resultados han ido progresivamente mejorando. De hecho, más recientemente, nuevos consensos han ampliado no solo las indicaciones de los trasplantes si no también se han implementado criterios para aumentar el número de donantes. Así por ejemplo, la edad tanto de los donantes como de los receptores ha aumentado considerablemente, y algunas indicaciones que antes eran discutibles hoy ya no se cuestionan (ej. los hepatocarcinomas pequeños que asientan en hígados cirrótico, siguiendo los criterios de Milan). Además, se están ampliando las estrategias de tratamiento, y ya esta bien establecido el trasplantes multiviscerales, el trasplante reducido, el trasplante dividido, el donante vivo, etc. En un futuro próximo conoceremos cual es el papel real de la terapia génica, células madre o de los xenotrasplantes. Sin duda, el TxH sigue siendo un reto médico formidable, pero los avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas, en inmunosupresión, cuidados intensivos, infecciones, etc., así como una estrecha colaboración y una perfecta organización de todos los profesionales que integran el equipo de TxH, hacen que los resultados hoy día sean más que óptimos. Actualmente, ya se puede hablar de supervivencia a 5 años próximas al 90% y con una calidad de vida excelente. Sin embargo, persisten retos importantes como son conseguir una mejor adecuación del progresivo incremento de receptores respecto a los donantes disponibles, o encontrar tratamientos y estrategias encaminadas a disminuir o impedir la recidiva de las enfermedades que motivaron el TxH. En un levantamiento retrospectivo de 15 años realizado por el Dr. Jaysoon Abarca R y colaboradores en el Hospital Carlos Andrade Marín y publicado en Gastro Latinoamérica 2006 se iden40

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tificaron 770 pacientes con cirrosis establecida, de los cuales 534 (69,4%) del sexo masculino y 236 (30,6%) mujeres. La etiología de este grupo fue de 48,3% alcohólica y 44,1% indeterminada, 2,8% viral y 4,6% de otras causas. Como único tratamiento en la actualidad para la cirrosis avanzada es el trasplante, claramente vemos la necesidad de un centro especializado de TxH en el país. Las estadísticas en pediatría realmente son desconocidas, pero con gran esfuerzo del Ministerio de Salud Pública del Ecuador (MSP), el Organismo Nacional de Trasplantes de Órganos y Tejidos (ONTOT) y el trabajo de un grupo de profesionales se congrego a un grupo de 14 niños portadores de cirrosis con indicación de trasplante hepático, pero realmente solo es un numero pequeño que no refleja la realidad de esta enfermedad en nuestro país.

En nuestro país un grupo de médicos Guayaquileños con la participación de una misión de médicos Franceses, realizan el 29 de abril del 2000 el primer trasplante hepático pediátrico exitoso en el Hospital Roberto Gilbert con una supervivencia de un poco mas de 4 años, tiempo en el cual la mortalidad de los trasplantados es muy baja, pero lastimosamente la condición socioeconómica de la familia y la falta de medicación inmunosupresora permitieron que el órgano se pierda y consecuentemente la niña fallezca Los médicos decepcionados con esta situación y la falta de apoyo institucional al desarrollo de los trasplantes sumergió a nuestro país en un estado de inanición durante muchos años, quedando la actividad trasplantológica limitada a las personas que tengan condiciones de financiar los altos costos que demandan el acto quirúrgico y su seguimiento con inmunosupresores por el resto de la vida. En estas condiciones el Ecuador tenía un sistema de trasplantes en donde la desigualdad estaba presente y en palabras criollas podríamos decir que los trasplantes eran solo para quienes tenían buenas condición económica (los ricos), lo cual como es lógico disminuía el número de trasplantes al interpretarse que en una sociedad en donde la mayoría de la población vive en condiciones de pobreza no podría acceder a un trasplante de

ser necesario, entonces no existía la voluntad de ser donante, pero nuestro país no podía estar ajeno a la realidad de todos los países vecinos que realizan trasplantes y ya en la constitución aprobada por todos los Ecuatorianos en 2008, que manifiesta en el articulo 50 El estado garantizara a toda persona que sufra de enfermedades catastróficas o de alta complejidad el derecho a la atención especializada y gratuita en todos los niveles, de manera oportuna y preferente La pausa en este tema vivido por nuestro país hasta el año 2008 parece tomar un rumbo diferente gracias a la iniciativa del Organismo Nacional de Trasplantes de Órganos y Tejidos que conjuntamente con el Ministerio de Salud Publica deciden reactivar el programa de trasplantes a través de la implantación del trasplante hepático, en una tentativa de romper el paradigma y despegar de una vez y por todas los trasplantes en el Ecuador. El trabajo del ONTOT, de identificación de potenciales donantes en las diferentes Instituciones del Sector Publico (Hospital Eugenio Espejo, Hospital Pablo Arturo Suarez, Hospital Baca Ortiz, Hospital Carlos Andrade Marín Hospital Vicente Corral Moscoso, Hospital José Carrasco Arteaga, Hospital de la Policía, Hospital Militar de la ciudad de Quito, Hospital Naval de Guayaquil) y instituciones privadas (Hospital Metropolitano, Hospital Luis Vernaza, Hospital Voz Andes, Clínica San Francisco, Clínica Pichincha, Hospital de los Valles, Clínica Kennedy) han marcado un hito para la historia de los trasplantes de órganos en el Ecuador, permitiendo la realización de 18 trasplantes de hígado y 40 trasplantes de riñón en el 2010, un número significativo cuando comparado con años anteriores pero aun muy pequeño en relación a las necesidades que tiene nuestro país de trasplantes. Pero tal vez lo más importante es el trabajo sincronizado y desinteresado de todas estas instituciones con el único objetivo de salvar o de mejorar la calidad de vida de los ecuatorianos.

A la par de los logros de los trasplantes exitosos realizados y la gran cobertura por parte de los medios de comunicación, con noticias positivas y proactivas permitieron llamar la atención del Presidente de la República y la Asamblea Nacional de la necesidad de plantear una nueva ley de trasplantes moderna y acorde a nuestra realidad, la misma que fue planteada y aprobada en los primeros días del mes de Enero de 2011, con una mayoría nunca antes vista en la Asamblea Nacional, con 111 votos a favor de 113 asambleístas y solo 2 abstenciones, gracias al principio fundamental de vida de esta ley. Pero aun nos queda mucho camino por recorrer, hemos dado nuestros primeros pasos importantes hacia el desarrollo sostenido de los trasplantes y no podemos dejar de lado a los niños que padecen de enfermedades graves susceptibles de trasplante y es por esta razón que en la nueva ley de trasplantes los niños tienen la prioridad. Importantes esfuerzos se están sumando para que se pueda arrancar en nuestro país con el programa de trasplante hepático pediátrico y otros trasplantes de tal manera que podamos garantizar la vida de estos niños que ante la falta de este recurso fallecen. A cada paso que avanzamos a cada problema que resolvemos, no solo que descubrimos nuevos problemas no solucionados, si no que donde creíamos que pisábamos tierra firme y segura, todo en verdad es inseguro y fluido (Carl Popper) Estamos seguros que lo que tenemos por delante no será sencillo y no existe un triunfo verdadero, mientras no venzamos a nuestros peores enemigos, no podemos darnos por derrotados, sin haber ofrecido lo mejor de cada uno de nosotros. La sonrisa de cada uno de nuestros pacientes, el agradecimiento de las familias paga con creces el esfuerzo que realicemos.

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Cirugía de la obesidad en niños y adolescentes. Programa de Cirugía Bariátrica. Hospital Pediátrico. BACA ORTIZ AUTORES: *Juan José Aguilar Astudillo, ** Paul Astudillo Neira * Residente de Cirugía Pediátrica. Hospital Pediatrico BACA ORTIZ ** Jefe de Programa de Cirugía Bariatrica. Hospital Pediátrico BACA ORTIZ. Director de Posgrado de Cirugía Pediátria. Universidad Internacional del Ecuador RESÚMEN La Obesidad constituye un problema médico crónico, progresivo y costoso, que se asocia a numerosas co-morbilidades, que se agravan con la severidad de la misma y mejoran casi siempre, cuando es tratada de forma adecuada. Al igual que en la población mundial la incidencia también está aumentando en niños y adolescentes. La Asociación Americana de Cirugía Pediátrica recomienda la cirugía bariatrica en adolescentes con IMC mayor a 40, asociado con comorbilidad, luego de que ha fallado el tratamiento médico de un equipo multidisciplinario, y se han cumplido ciertos requisitos como evaluaciones psicológicas, apoyo familiar y capacidad del adolescente para tomar decisiones informadas. Presentamos la experiencia de 5 pacientes con edades comprendidas entre los 10 y 14 años. Todos presentaron Obesidad mórbida con IMC sobre 45, asociado a síndrome metabólico, además de una pobre autoestima, que asistieron al Programa de Cirugía Bariatrica del Hospital Pediátrico BACA ORTIZ entre marzo de 2007 a marzo del 2009. Evaluados por un equipo multidisciplinario integrado por Endocrinología, Nutrición, Psicología, Trabajo Social, Cardiología, Gastroenterología y Cirugía Pediátrica. En 4 pacientes se realizó una gastrectomía vertical, sin complicaciones postoperatorias. Durante los seis meses postoperatorios se consigue en todos los casos una pérdida de peso entre el 20 y 22% así como una franca recuperación de su estima personal. Sin embargo luego se estabiliza el peso. Se evalúan los riesgos y los beneficios de la cirugía bariátrica y se discute si esta terapeútica quirúrgica es una buena indicación en la niñez y adolescencia. Palabras claves: Obesidad mórbida en niños y adolescentes. Cirugía Bariatrica en adolescentes. SUMMARY Obesity is a chronic medical problem that it is in nature progressive and expensive. It is associated with numerous co-morbidities, which are aggravated by its severity and almost always gets better when treated properly.As the world population the incidence is also increasing in children and adolescents. The American Pediatric Surgical Association recommends bariatric surgery in adolescents with: a BMI greater than 40 associated comorbidity, after failed medical treatment by a multidisciplinary team and have met certain requirements such as psychological evaluations, family support and adolescent’s ability to make informed decisions. We present the experience of 5 patients aged between 10 and 14. All morbidly obese with a BMI above 45, associated with metabolic syndrome, and a poor self-esteem, who attended the Bariatric Surgery Program at Children’s Hospital Baca Ortiz from March 2007 to March 2009. Evaluated by a multidisciplinary team of Endocrinology, Nutrition, Psychology, Social Work, Cardiology, Gastroenterology and Pediatric Surgery. Four patients underwent gastrectomy without postoperative complications. During the six months postoperatively we achieved in all cases weight loss between 20 and 22% as well as a strong recovery of their self stem. ?None the less weight stabilizes?.We assigned the risks and benefits of bariatric surgery and surgical therapeutic and discusses whether this is a good indication in childhood and adolescence. Keywords: Morbid obesity in children and adolescents. Bariatric surgery in adolescents

INTRODUCCIÓN La obesidad en edad pediátrica, con morbilidad asociada y complicaciones futuras en la salud de la persona, constituye un problema ignorado en la salud de los niños y adolescentes, y la causa más común de enfermedad crónica prevenible en el mundo. De etiología variable, pero íntimamente relacionada con la vida citadina y el sedentarismo, con muchas horas de Tv y poco esfuerzo físico; juegos de video y alimentación ricas en grasas en las escuelas y en restaurantes 42

de comida rápida, sumadas a bebidas con alto poder calórico. (20, 26) La obesidad es una enfermedad resultante del progreso humano por un exceso calórico en la alimentación relacionado a un menor consumo de energía. (1) Es la segunda causa de muerte prevenible en los USA., presente en el 5 a 10% de niños en edad escolar , que se ve incrementada hasta superar el 20% en adolescentes, con una expectativa de que la prevalencia seguirá incrementándose asi como la gravedad, si no se adop-

tan medidas de prevención. Las consecuencias médicas de la obesidad en edad pediátrica están bien documentadas y son causa de mortalidad temprana, enunciando que el 80% de los niños y adolescentes obesos seguirán presentando esta patología en la edad adulta, siendo el principal factor de riesgo para desarrollar diabetes, enfermedad vascular, hipertensión arterial, esteatohepatitis y cirrosis. Particularmente en niños y adolescentes, la obesidad produce efectos de índole social y psicológica, con deterioro de la autoestima. El impacto psicológico, producto del estigma social y discriminación, genera efectos psicosociales devastadores en el adolescente, que impactan en la vida adulta. Los efectos negativos del exceso de peso también repercuten sobre su sistema osteo articular, con repercusión ortopédica principalmente de rodillas y tobillos. ( 4,10,19,20 21,23 ) En nuestro país un Informe del MSP indica que el 17 % de la población infantil y adolescentes tienen sobrepeso y algún grado de obesidad. Acosta y colaboradores en un trabajo realizado en centros docentes de la ciudad, de Quito, encontraron que el 60% de adolescentes con sobrepeso presentaron resistencia a la insulina (RI), y el 83 % de ellos tenía algún grado de DISLIPIDEMIA y síndrome metabólico. ( ) El tratamiento de la Obesidad Pediátrica, incluye cambios en el comportamiento del estilo de vida del paciente, uso de medicamentos y cirugía. Sin embargo el tratamiento no quirúrgico genera muy poca pérdida de peso. Los fallos repetidos en el tratamiento médico desmoralizan al adolescente, lo que genera problemas psicológicos y asilamiento social. (17, 24) El abordaje quirúrgico para tratar la obesidad mórbida a cambiado dramáticamente la historia de esta enfermedad. La cirugía es el más efectivo medio de pérdida de peso a largo plazo, lo que permite una mejoría en la autoestima, mejora el desarrollo escolar y la socialización, además que permite incremetar el nivel de actividad física. La cirugía bariátrica en adolescentes es relativamente una nueva subespecialidad y por lo tanto no está exenta de controversias (8, 23)

moderado grado de pérdida de peso y se asocia a un menor grado de complicaciones metabólicas y nutricionales. El futuro de la cirugía bariátrica se discute en el contexto de las tecnologías emergentes y en el contexto de las políticas generales del tratamiento de la obesidad. (11,25) Material y métodos: En el año 2008, inicia el Programa de Cirugía Bariatrica para niños y adolescentes en el HOSPITAL DE NIÑOS BACA ORTIZ 2008. Equipo multidisciplinario para el manejo de la obesidad en niños y adolescentes, integrado por Endocrinólogo, Cardiólogo, Gastroenterólogo, Nutriologo, Anestesiólogo Cirujano Pediatra – Laparoscopista, Psicólogo y Trabajadora Social y se crea el Comité de Cirugia Bariátrica, para realizar una evaluación individualizada de cada uno de los pacientes que acuden al hospital. Como indicaciones para cirugía bariátrica se adoptan los lineamientos propuestos en la guias de la IPEG (International Pediatric Endoscopic Group) (15), para niños y adolescentes con IMC sobre 40,en quienes se ha detectado algún grado de co-morbilidad. Tabla No.1 Tabla No 1 Indicaciones para cirugía bariátrica en niños y adolescentes. IMC > o = 40/Kg/m2 con co morbilidad • HTA • Dislipidemia • Apnea obstructiva del sueño • Enf. Por estasis venoso • Paniculitis • Incontinencia urinaria • Hígado graso • Compromiso severo de su actividad vital • Reflujo Gastroesofágico • Alteración Psico - social • Artropatía relacionada al peso IPEG – Guidelines of surgical treatment of clinically severely obese adolescents. Ped Endosurg & Innov tech 2003 Vol 7 – 4 Sinka A, Kling S. A review of adolescent obesity: Prevalence, etiology and treatment. Obes Surg 2009 19:113-120

La cirugía bariatrica puede ser malabsortiva, Todos los pacientes fueron evaluados por el restrictiva y mixta. La gastrectomía vertical es equipo multidisciplinario y sometidos a un peun procedimiento restrictivo, que produce un ríodo de adaptación a régimen dietético por el 43


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lapso de 6 meses. Adicionalmente, se realizaron entrevistas con los padres y familiares de los pacientes, para estimular el grado de compromiso del entorno familiar previo a la decisión de realizar el procedimiento quirúrgico. Fundamental el apoyo de la trabajadora social, más aún cuando el procedimiento quirúrgico es costoso y practicado en un hospital público. El procedimiento quirúrgico consistió en una gastrectomía vertical tomando como referencia el extremo distal de vasos gástricos de curvatura menor para marcar nivel de resección utilizando sutura mecánica (GIA 60 mm) y puntos de refuerzo con sutura continua de prolene 3 -0, y utilización de bisturí armónico para liberar toda la curvatura mayor. Drenaje aspirativo por 5 días. Se solicitó a todos los pacientes una serie gastroduodenal con material hidrosoluble a las 24 horas del post operatorio para demostrar la integridad de la línea de sutura iniciándose a continuación dieta líquida. El paciente es dado de alta con un régimen dietético recomendado por la nutrióloga y vigilancia estricta cada semana por dos meses y luego controles mensuales por seis meses. Tabla No 2 Protocolo del programa de cirugía bariátrica.

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Resultados:

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POSTOPERATORIO • Serie gastroduodenal con hidrosoluble a las 24 horas post operatorio. • Dieta líquida 24 horas luego de SGD. • Controles a los 8 días y mensual.

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Realizado por Juan Aguilar Fuente: Janey S.A. Pratt Carine M. Lenders, Emily A. Dionne, Alison G. Hoppin, George L.K. Hsu, Thomas H. Inge, David F. Lawlor, Margaret F. Marino, Alan F. Meyers, Jennifer L. Rosenblum and Vivian M. Sanchez Best Practice Updates for Pediatric/Adolescent Weight Loss Surgery VOLUME 17 NUMBERS 5 / MAY 2009/ www.obesityjournal.org

Discusión:

En cuatro pacientes luego del informe del comité de obesidad y cirugía bariátrica, se les practicó una gastrectomía vertical y siguieron su regimen nutricional y seguimiento.Tabla No. 4 Tabla No 4

Resultados

PREOPERATORIO • Régimen nutricional previo por 6 meses • Evaluación y apoyo psicológico y psiquiátrico. • Evaluación clínica (endocrinológica, cardiológica y de anestesia). • Evaluación y apoyo de trabajo social con la familia. TÉCNICA QUIRÚRGICA: • Gastrectomía vertical en manga. • Endo Gia 60 mm. • Uso de bisturí ultrasónico

Resultados

En el Programa de Cirugía Bariatrica del Hospital Baca Ortiz, fueron valorados en forma multidisciplinaria 6 pacientes en edades comprendidas entre los 10 y 14 años de edad por presentar obesidad mórbida con índice de masa corporal sobre 45 y severo compromiso de su autoestima y algún grado de desintegración de su entorno familiar y social, todos asociados a Síndrome metabólico.Tabla No. 3

Un paciente se encuentra en espera de tratamiento quirúrgico. El IMC promedio en nuestros pacientes fue de 47.8%, en quienes aplicamos un análisis comparativo con otros trabajos publicados encontrando valores similares ya que nuestros pacientes presentaron una pérdida del exceso de peso sobre el 42.32% en el seguimiento a 2 años. Tabla No 5

A medida que la prevalencia de la obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad sigue aumentando, los médicos nos enfrentamos con el dilema de determinar las mejores estrategias de tratamiento para los niños y adolescentes obeso con morbilidad asociada. El diagnóstico de obesidad pediátrica definido por el centro de prevención y control de enfermedades (CDC), utiliza el IMC, sexo, edad. Estas curvas percentiles se aplican de 2 a 20 años de edad. El CDC define obesidad cuando el percentil está sobre 95 % y obesidad pediátrica extrema cuando excede el percentil 99. (2, 23)

esquelética. (13 años niñas – 15 años varones) Estos pacientes deben ser remitidos a centros que cuenten con equipo multidisciplinario con experiencia en el manejo del niño y adolescente obeso. Deben integrarse equipos de trabajo, similares a los que existen para tumores o trasplante de órganos, quienes van a determinar el tratamiento apropiado. La decisión de la cirugía bariátrica será juzgada en forma individual acorde al grado de obesidad y co morbilidad del adolescente, maduración fisiológica y psicológica, y al soporte de la estructura familiar. La cirugía se realizará en instituciones equipadas para satisfacer una atención terciaria en los pacientes con obesidad mórbida, con programas de registro de resultados a largo plazo.(6, 13, 14, 15) La gastrectomía vertical ha demostrado que puede ser un procedimiento promisorio como tratamiento quirúrgico de la obesidad media o extrema, aunque faltan estudios a largo plazo en obesos adolescentes.(25) La Manga Gástrica ó Gastrectomía Vertical es un procedimiento no reversible estrictamente restrictivo. Consiste en reducir verticalmente y por via laparoscópica el volúmen del estómago en un 70% a 85% . Esto se realiza retirando la zona más distensible de éste (fondo gástrico) manteniendo inalterada la función gástrica. Al retirar ésta parte del estómago, estamos disminuyendo en una proporción importante la producción de la hormona del apetito (ghrelina). reduciendo así también la sensación de hambre. (3,7,18)

Los adolescentes candidatos a cirugía bariátrica deben pasar una evaluación que no solo incluya medidas antropométricas y de co morbilidad, sino además una serie de aspectos clínicos en un esfuerzo de reducir los riesgos y asegurarnos el control y cumplimiento de tratamiento post quirúrgico, así como el seguimiento posterior. Deben tomarse en cuenta los principios de crecimiento y desarrollo del adolescente, así como la capacidad en la toma de decisiones del paciente y su familia. (5,9,12)

Los resultados de pérdida de peso durante los primeros seis meses son comparables con los procedimientos de cirugía malabsortiva, posterior a eso observamos cierto estancamiento. Nuestra paciente de menor edad, presentó únicamente una pérdida de exceso de peso equivalente al 25 %. Pero es preciso analizar que la paciente al momento de someterse al tratamiento quirúrgico su talla correspondía a 165cm y que en su seguimiento su estatura alcanza los 185 cm. Lo que precisa nuevos elementos de comLa OMS, recomienda que debemos considerar paración. Además que este hallazgo desvirtúa el como recomendación para cirugía bariátrica, criterio de la que la cirugía bariátrica en adolesel adolescente ha experimentado fracaso en centes interfiere en el crecimiento y desarrollo la terapia médica luego de 6 meses, obesidad del paciente en este grupo etareo. mórbida con índice de masa corporal sobre 40 y que ha alcanzado en su mayoría la madurez Hemos observado que nuestros pacientes so45


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metidos a cirugía bariátrica, continúan su proceso de crecimiento estatural, que al relacionarse con el porcentaje de peso en exceso perdido luego de la cirugía, alcanza valores que son dignos de resaltar y que requerirán el diseño de nuevos patrones de evaluación y seguimiento de los pacientes adolescentes obesos sometidos a tratamiento quirúrgico.(11,16,26) Conclusiones: • Cirugía bariátrica en niños y adolescentes indicada únicamente en obesidad extrema en quienes a fracasado todo intento de manejo nutricional.

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• El equipo multidisciplinario debe evaluar en forma individual y recomendar el tratamiento. • Indispensable que el paciente y la familia se comprometan a mantener un régimen y cambio de actividad. • Tanto el paciente como su familia debe conocer y comprender los riesgos que podrían generar la cirugía bariátrica. • La cirugía bariátrica en adolescentes debe ser realizada únicamente por un equipo quirúrgico que conozca la patología pediátrica y del adolescente y sea capaz de solucionar las complicaciones.

adolescent bariatric surgical patient. J Pediatr Surg 2004;39:442–447; discussion, 446–447 15. IPEG – Guidelines of surgical treatment of clinically severely obese adolescents. Ped Endosurg & Innov tech 2003 Vol 7 – 4 Sinka A, Kling S. A review of adolescent obesity: Prevalence, etiology and treatment. Obes Surg 2009 19:113-120 16. Kaira M, Mannaa M, Fitz K. Effect of surgical weight loss on sleep architecture in adolescents with severe obesity. Obes Surg 2008 18:675-679 17. Klim R J, Langer J M, Baker A W. Psychosocial status in adolescents undergoing bariatric surgery. OBES Surg 2008 18:27-33 18. Leon J, McDermott J, Salcedo I. Obesity surgery in a 12 year-old. An ecuadorian experience. Obes Surg 2007 17 19. Lottenberg S A, Glezer D, Turatti L A. Metabolic Syndrome: Identifying the risk factors. 20. Madeira I, Carvalho C, Gazolla F. Impact of obesity on metabolic síndrome, components and adipokines in prepuberal children. Journal de Pediatría 2009 85:261-268 21. Parisi S, Goodman E. Obesity and cardiovascular dissease risk in children and adolescents. Diabetes and insulin resistance. 22. Sugerman H, Sugerman E, Demaria E. Bariatric Surgery of severely obese adolescents. J Gastrointest Surg 2003 7:102-108 23. Sinha A, Kling S. A review of adolescent obesity: Prevalence, etiology and treatment. Obes Surg 2009 19:113-120 24. Vazzana A D Pshychological outcomes of bariatric surgery in morbidly obese adolescents. Clin Focus Primary Psy 2008 15:68-73 25. Velhote M C. Damiani D. Bariatric surgery in adolescents: Preliminary 1- year results with a novel technique ( Santoro II ) 26. Wulkan M L. Durham M M. Obesity in the United States: Is there a quick fix? Pros and cons of bariatric surgery from the pediatric perspective. Current Gastroenterology Reports 2005 7:445-450

Caracterización del uso de antibióticos en niños menores de 9 años con diagnóstico de infección respiratoria aguda y su asociación con neumonía en los meses de febrero, marzo y abril del 2009 en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés-Quito-Ecuador AUTORES: Jonathan Balseca Baquero, Patricio Latorre Gordillo RSÚMEN Objetivo Determinar la asociación entre la neumonía como complicación de las infecciones respiratorias agudas y el uso de antibióticos fuera de las recomendaciones de la AIEPI, en niños menores de 9 años hospitalizados durante los meses de febrero, marzo y abril en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés. Materiales y Métodos: Se analizaron 101 pacientes, 38 casos y 63 controles. A todos los participantes se les formuló una encuesta acerca del uso de antibióticos previo al ingreso hospitalario y otros factores relacionados con la neumonía como son: hacinamiento, tener contacto al humo de cigarrillo, el grado de escolaridad materna, entre otras. El análisis de datos se efectúo en el programa SPSS 17.0. Resultados El total de pacientes que participaron en esta investigación fue de 101 niños y niñas. Se registraron 59 (58.42%) niños y 42 (41.58%) niñas. El uso de antibióticos previo a la hospitalización tuvo un rango entre 0 y 10 días, la media fue 1.7 días.Treinta y ocho participantes utilizaron antibióticos previo a la hospitalización, de estos 24 (63.16%) fueron niños y 14 (36.84%) fueron niñas. Los días de hospitalización van entre uno y doce, el promedio fue 5.9 días. Sesenta y seis (65.3%) pacientes tuvieron su madre con escolaridad menor a nueve años. El total de pacientes que tuvo exposición al humo de cigarrillo fue 26, siendo 20 (76.92%) niños y 6 (23.1%) niñas quienes presentaron este antecedente. Los participantes del estudio que recibieron menos de dos días de antibioticoterapia previo a la hospitalización, requirieron más de cinco días hospitalizados (OR 3.14 IC95%1.34-8.66). Conclusiones La presencia del riesgo baja escolaridad materna y fumador pasivo estuvo presente significativamente en los niños y no en las niñas. La antibioticoterapia menor a dos días previo a la hospitalización se asoció significativamente con la estancia hospitalaria sobre 5 días, que representó la media de hospitalización. Este estudio no es concluyente para plantear una asociación entre uso de antibióticos fuera de las normas AIEPI y neumonía como complicación de IRA. Palabras clave: Neumonía adquirida en la comunidad, antibioticoterapia, infección respiratoria aguda. ABSTRACT Objective: Determine the association between pneumonia as a complication of acute respiratory infections and the use of antibiotics out of the recommendations of the IMCI, children under the age of 9 hospitalized during the months of February, March and April at the Pediatrics Service at the Hospital Dr. Enrique Garces. Materials and Methods: 101 Patients, 38 cases and 63 controls were analyzed.All participants made them a survey on the use of antibiotics prior to hospital admission and other pneumonia-related factors such as: overcrowding, have contact to cigarette smoke, the degree of maternal schooling, among others. Data analysis was carried out in the programme SPSS 17.0. Results: The total number of patients who participated in this research was 101 children. There were 59 (58.42%) boys and 42 (41.58%) girls. The use of antibiotics prior to hospitalization had a range between 0 and 10 days, the average was 1.7 days. Thirty-eight participants used antibiotics prior to hospitalization, of these 24 (63.16%) they were boys and 14 (36.84%) were girls. Hospitalization days range from one to twelve, averaged 5.9 days. Sixty-six (65.3%) patients had his mother with less than nine years schooling.The total number of patients who had exposure to cigarette smoke was 26, being (76.92%) boys and six (23.1%) girls who presented this background. The study participants who received less than two days prior to the Hospitalization antibiotic Therapy, required more than five days of hospitalized (OR.3.14 IC95%1.34.8.66) Conclusions: The presence of risk low maternal schooling and passive smoking was significantly present in boys and not girls. Antibiotic therapy less than two days prior to hospitalization was significantly associated with about 5 days hospital stay that represented the average hospitalization. This study is not conclusive to raise an association between use of antibiotics outside standards AIEPI and pneumonia as a complication of IRA. keywords: Communyte-acquired pneumonia

INTRODUCCIÓN Las infecciones respiratorias agudas (IRA) constituyen una de las causas principales de morbilidad y mortalidad infantil en la mayor parte del mundo. Se calcula que más de cuatro millones de niños menores de 5 años mueren cada año debido a alguna IRA. Esto representa cerca de 30% de los 14.25 millones de defunciones anua-

les de niños de ese grupo de edad registradas en el mundo en desarrollo cada año. La mayoría de las muertes relacionadas con las IRA se atribuye a infecciones agudas graves de las vías respiratorias inferiores, especialmente la neumonía de causa bacteriana, que es la responsable de la muerte en un 10 al 30% en menores de 5 años en los países de América Latina y el Caribe. 47


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En nuestro medio, específicamente en el Hospital Dr. Enrique Garcés, se puede observar diariamente que los niños y niñas que acuden con sintomatología compatible a una infección respiratoria aguda, ya han sido manejados con una gran diversidad de esquemas farmacológicos, en especial antibióticos; los cuales fueron indicados ya sea por un familiar, en la farmacia o por un médico.

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desarrolló en dos semanas. • Segunda fase: Se procedió a receptar el consentimiento informado de las madres y/o cuidadores de los pacientes y se aplicó la encuesta. Se realizó la entrevista entre las 8H00 y 16h00 horas en el Servicio de Pediatría que incluye Hospitalización, Consulta Externa y Emergencias Pediátricas, los días lunes a viernes, los días sábados se realizaban las encuestas en todos los servicios a excepción de consulta externa que dicho día no atiende a los pacientes. La elaboración de la encuesta tomó alrededor de 20 minutos por persona, incluido la explicación del consentimiento informado, y la firma del mismo. • Tercera fase: Se registraron diariamente las encuestas en una hoja de cálculo de Microsoft Excel.

Tomando en cuenta esto, creemos importante buscar una asociación entre neumonía y sus complicaciones con el uso de antibióticos fuera de las normas de la AIEPI para el manejo de infección respiratorias aguda en niños menores de 9 años que acudieron al Hospital Dr. Enrique Garcés con diagnóstico de neumonía. En el Hospital Dr. Enrique Garcés las infecciones respiratorias altas ocupan del 20 al 30% de todo el universo de atenciones pediátricas mientras Criterios de inclusión que las neumonías se presentan en un 6 al 10%. Estos datos fueron obtenidos en el mes de abril • Grupo de casos: Pacientes menores de 9 años del 2008 en el Servicio de Estadística del hospide edad que acudieron a los Servicios de Hostal. La realización de esta investigación es pertipitalización de Pediatría, Consulta Externa de nente debido a que no existen estudios previos Pediatría y Emergencia Pediátrica del Hospien nuestro medio y, dada la propia idiosincrasia tal Dr. Enrique Garcés de Quito, con diagnosde este país, los resultados no necesariamente tico de neumonía, que recibieron antibióticos van a ser similares a países de la región. Esta inprevia a la encuesta y que no cumplieron con vestigación puede ser el inicio de otros estudios los criterios de exclusión, durante los meses que abarquen una mayor muestra, ratificando de febrero, marzo y abril del 2009. los resultados y conclusiones de este estudio. • Grupo de controles: Pacientes menores de 9 años de edad que acudieron a los Servicios Materiales y Métodos de Hospitalización de Pediatría, Consulta Externa de Pediatría y Emergencia Pediátrica Se realizo un estudio analítico de casos y condel Hospital Dr. Enrique Garcés de Quito, con troles, transversal. Durante el período comprendiagnóstico de neumonía, que no recibieron dido entre el 9 de febrero hasta el 1 de abril antibióticos, previo a la encuesta, y que no del 2009, se registraron 105 pacientes que cumcumplieron con los criterios de exclusión, plían con los criterios de inclusión y exclusión. durante los meses de febrero, marzo y abril Se excluyeron cuatro pacientes: dos por predel 2009. sentar asma, uno por parálisis cerebral infantil y uno por malformación congénita (microtia). Criterios de exclusión Se tomaron los datos requeridos para el estudio mediante encuesta directamente a la madre y/o cuidador de los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión. La recolección de la información se la realizó en tres fases: • Primera fase: Aprobación del protocolo de tesis por parte de la Dirección del Hospital Dr. Enrique Garcés, de los Jefes de Servicio tanto de Pediatría como de Docencia. Esta fase se 48

cel y se utilizó el programa SPSS, v17 para el análisis estadístico. La descripción univariada se realizó con el programa Microsoft Excel para las variables continuas y para las variables categóricas. La descripción de la asociación se realizó con el estadístico X2, la fuerza de la asociación con la razón de momios o ventajas (OR) y la significancia estadística de la asociación con IC95%. Aspectos Bioéticos Todos los niños que participaron en este estudio lo hicieron con la autorización explícita de sus representantes legales, previa lectura, aprobación y forma del consentimiento informado. La confidencialidad se aseguró mediante la asignación de un código a la encuesta de cada participante y de los datos con el número de historia clínica. Los consentimientos se guardarán en cajas cerradas por 3 años a partir de la firma del consentimiento, luego de los cuales serán incinerados. La base de datos del trabajo se guardará por 3 años una vez finalizado el mismo, y no podrá servir como referente para futuras investigaciones, luego de este tiempo los datos se borrarán. Resultados Durante el tiempo de estudio se registró 59 (58.42%) niños y 42 (41.58%) niñas (Figura 1). El rango de edad estuvo entre 13 días y 8.54 años, el promedio fue 11 meses, la desviación estándar fue de 1.4 años. La edad media en las niñas fue 1 año y en los niños fue 11 meses.

SEXO Menor 1 año

1 año

2 años

4 años

5 años

6 años

7 años

8 años

Total

Pacientes con diagnósticos de enfermedad congénita, con enfermedad respiratoria crónica diagnosticada previamente, con patología del sistema nervioso central (SNC), inmunodeprimidos, con patologías cardiovasculares.

Total

Femenino

Masculino

n

29

41

70

% Edad

41.4%

58.6%

100.0%

n

6

9

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% Edad

40.0%

60.0%

100.0%

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5

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% Edad

45.5%

54.5%

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0

1

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.0%

100.0%

100.0%

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% Edad

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100.0%

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1

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% Edad

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100.0%

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100.0%

100.0%

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42

59

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% Edad

41.6%

58.4%

100.0%

Tabla 1. Tabla de contingencia de edad (años) y sexo en niños y niñas menores de 9 años en los meses de febrero, marzo y abril del 2009, en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés

Análisis de Datos La base de datos se construyó en Microsoft Ex-

Niñas menores de un año fueron 29 (41.4%) y niños fueron 41 (58.6%). Este grupo de edad representa el 70% de participantes. Entre uno y dos años fueron 26% de pacientes. El uso de antibióticos previo a la hospitalización tuvo un rango entre 0 y 10 días, la media fue 1,7 días. Los antibióticos fueron usados por 24 (63.16%) niños y 14 (36.84%) niñas. El 75% de niños y niñas usaron por menos de tres días previo a la hospitalización.

Figura 1. Distribución de sexo en niños y niñas menores de 9 años en los meses de febrero, marzo y abril del 2009, en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés.

Los días de hospitalización van entre uno y doce, el promedio fue 5,9 días, desviación estándar 2.17 días, el 75 % de niños y niñas permaneció 49


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4 días. Los días de presencia de la tos en los participantes fue en promedio 8 antes de acudir al hospital, rango 0 a 30 días, el 50% de niños tuvo 5 días de tos. La condición de hacinamiento presentaron 64 (63.4%) participantes, se presentó en 42 (65.6%) niños y en 22 (34.4%) niñas.

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permanecieron menos de 5 días hospitalizados, no recibieron antibióticos antes del ingreso. No hubo diferencia significativa entre haber recibido o no antibióticos previos al ingreso y días de hospitalización por neumonía (OR 2.03 IC95 0.09-4.76).

Sesenta y seis (65.3%) pacientes tuvieron su madre con escolaridad menor a nueve años, las niñas fueron 22 (33.3%). Entre los participantes se registró la exposición al tabaco en 20 (76,92%) niños. Setenta y tres (72.28%) enfermos tuvieron como punto de entrada para atención sanitaria a un servicio de salud, 22 (21.78%) siguieron sugerencias de un familiar y 6 (5.94%) acudieron a la farmacia. Ningún participante falleció durante la hospitalización.

Se espera que hasta un 20% de niños con neumonía adquirida en la comunidad requieran ingreso hospitalario.2 Los signos y síntomas que conducen a plantear el ingreso hospitalario están definidos en la estrategia AIEPI.3 Las causas por las que ingresan los niños son inestabilidad orgánica desde el momento mismo del diagnóstico o complicación de la enfermedad en el curso de la misma.

Los pacientes que estuvieron hospitalizados hasta cinco días fueron 55 (54,5%), 13 (9,9%) niños y niñas permanecieron por más de diez días. Días de hospitalización

Número de pacientes

%

1

1

1.0

2

2

2.0

3

3

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4

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20.8

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6

13

12.9

7

13

12.9

8

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6.9

9

4

4.0

10

4

4.0

11

3

3.0

12 Total

2 101

2.0 100.0

Tabla 2. Distribución de frecuencias de los días de hospitalización en niños menores de 9 años en los meses de febrero, marzo y abril del 2009, en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés.

Entre los participantes que recibieron antibióticos, 25 (37.9%) tuvieron madre y/o cuidador con escolaridad baja. Veinte y siete (49%) que 50

Este estudio planteó describir las características demográficas de los niños y niñas que acudieron al hospital por neumonía y el uso de antibióticos previo a su hospitalización asociado al número de días de hospitalización por esta condición. Los niños participantes en el estudio fueron 101 que representan el 20% de los ingresos. El tiempo escogido para la recolección de la información fue entre febrero y abril, meses en los que se registra el 30% de ingresos anuales por neumonía, como se verificó al explorar los registros en el año 2008.

Figura 2. Distribución de uso de antibióticos vs escolaridad materna en niños y niñas menores de 9 años en los meses de febrero, marzo y abril del 2009, en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. Enrique Garcés

La media de días de uso de antibióticos prescrito por doctor o doctora fue dos días (P>0,05), por el familiar fue menor a un día 0,77 (P>0.05) y la media de días cuando administrado por un farmacéutico fue 0,33 días (P> 0.05). Los participantes que recibieron antibióticos 32 (84.2%) fue prescrito por un médico. Cuatro (10.5%) fue automedicado por un familiar y 2 (5.3%) fue enviado por un farmacéutico. Los participantes del estudio que recibieron menos de dos días de antibioticoterapia previo a la hospitalización, requirieron más de cinco días hospitalizados (OR 3.14 IC95%1.34-8.66). Discusión La neumonía adquirida en la comunidad es una importante causa de morbimortalidad infantil en el mundo y es la segunda causa de muerte infantil en Ecuador.1

La cantidad de niños y niñas que recibieron antibióticos previo a la hospitalización fue 38 (37.6%). No existen reportes de días de antibióticos recibidos previo a la hospitalización en la literatura indexada. En Ecuador tampoco hay estudios sobre el impacto del programa AIEPI en cuanto a la calidad de la aplicación de la estrategia AIEPI ni al uso indebido de antibióticos. Se asume que debe ser positivo porque ha disminuido en términos generales la mortalidad infantil, aun cuando la neumonía sigue siendo la primera causa de muerte en esta población.4 La cantidad de días en los que se administró antibióticos previo a la hospitalización se recodificó en función de la mediana (5 días) ya que existieron datos extremos (valor mínimo: 0 días, valor máximo: 10 días). Los niños y las niñas que recibieron antibioticoterapia menor a dos días de duración previo a la hospitalización, permanecieron hospitalizados más de cinco días, la asociación entre estas dos variables fue estadísticamente significativa (OR 3.41 IC95%1.348.66). Esta condición podría deberse a que desde el inicio el niño o niña, estuvo infectado por agentes que demandan su manejo en el hospital o presentaron signos de alarma que condujeron a

la toma de esta decisión. En los centros en los que es posible aplicar métodos diagnósticos para neumonía, se reporta que en los niños menores de 5 años que son hospitalizados, la mayor cantidad de episodios de neumonía, se debe a la coinfección de virus y bacterias, siendo la persistencia de la fiebre y el derrame pleural los principales signos asociados a una infección bacteriana.5 Por otro lado, en menores de dos años, el principal agente reportado como causal de neumonía es el virus sincitial respiratorio. Los signos con alto valor predictivo son taquipnea y obstrucción bronquial9, los mismos que en la estrategia AIEPI constan como indicadores para neumonía en general y por el cual se deriva el uso de antibióticos.3 El tiempo recomendado de antibioticoterapia cuando se diagnostica una infección bacteriana, es 7 a 14 días, menos de este rango podría derivar en una eliminación de la flora del aparato respiratorio, provocando que patógenos colonicen y se diseminen a través de la vía respiratoria inferior, llevando a un cuadro de neumonía. Así como también predispone a que estos agentes causales desarrollen resistencia y mantengan su crecimiento bacteriano.6,8,22 Los medicamentos más frecuentemente utilizados previo al ingreso en los participantes del estudio fueron: antipiréticos (45.54% de los pacientes recibieron), antibióticos (37.62%), mucolíticos (19.8%), y en menor proporción antigripales, antiinflamatorios no esteroidales, antihistamínicos y broncodilatadores. Los antibióticos fueron usados en uno de cada tres niños y niñas con prescripción médica. Esta información es alarmante ya que aún se mantiene esta realidad: uso indiscriminado de antibióticos. La Organización Panamericana de la Salud y varias organizaciones promueven el uso racional de medicamentos en general y de antibióticos en particular.10-12 La mayoría de los pacientes estudiados acudieron por primera ocasión para atención al médico. De los automedicados que acudieron a la farmacia, 6 (5.94%) niños y niñas recibieron 51


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medicamentos que no constan en la estrategia AIEPI. Cuatro (10.5%) pacientes recibieron antibiótico por sugerencia de un familiar y 2 (5.3%) participantes por parte de la farmacia. El sistema inmunológico y respiratorio en el menor de un año está en desarrollo, haciéndole susceptible a que una infección respiratoria aguda se complique. Además el niño y la niña tienen diferencias anatomofisiológicas con respecto al adulto como son: vía aérea más corta y estrecha, laringe más alta, incapacidad para expulsar secreciones a través de la expectoración y epitelio respiratorio mayormente vascularizados que predispone el edema y la consiguiente obstrucción de la vía respiratoria.13-16 Se observó que los menores de un año ocupan las tres cuartas partes del grupo estudiado.

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e informar de afecciones respiratorias más leves.21 En nuestro estudio se encontró que dos de cada tres niños y niñas tienen madres y/o cuidadores con escolaridad baja, la asociación entre ésta y neumonía fue estadísticamente significativa (OR 2.66 IC95% 1.15- 6.20). Gutiérrez y cols. en el año 2007 en la ciudad de MonterreyMéxico encontraron que la exposición al humo del tabaco incrementó más de tres veces el riesgo de padecer neumonías23. En nuestro estudio 26 (25.74%) pacientes estuvieron expuestos y se da una asociación próxima a la significancia (OR de 3.07 IC95% 1.11- 8.52). Conclusiones

• El 95.1% de niños y niñas ingresados por neumonía fueron menores de 2 años. La condición de hacinamiento se encontró en • La presencia del riesgo baja escolaridad ma64 (63.37%) niños, la asociación entre esta variaterna y fumador pasivo estuvo presente sigble e ingreso por neumonía tiene proximidad a nificativamente en los niños y no en las niñas. la significancia estadística (OR 2.24 IC95% 0.99- • Los niños y niñas que ingresaron por neumo5.14). Navas y cols. en un estudio realizado en nía tuvieron como antecedente haber recibiNicaragua 2006, y Prieto y cols. en el 2000 en do antibiótico en el 37.62%. Cuba han venido denunciando esta asociación • El número medio de días que se usó antibiótipor considerar un reflejo de la pobreza y marcos previo a la hospitalización fue 2 días. ginación en la que viven el 50% de infantes en • Los antibióticos fueron prescritos en mayoría América Latina y el 70% de niños y niñas en el por un médico. Ecuador.17-20 • La antibioticoterapia menor a dos días previo a la hospitalización se asoció significativamenUn estudio realizado por la OPS en ocho países te con la estancia hospitalaria sobre 5 días, latinoamericanos (Bolivia, Colombia, Ecuador, que representó la media de hospitalización. Guatemala, Nicaragua, Panamá, Perú y Repúbli- • Los medicamentos más usados por las madres ca Dominicana) en el año 2006 sobre el efecto y/o cuidadores fueron los antipiréticos y en sinérgico del nivel educacional de los padres y segundo lugar los antibióticos. la situación económica de la familia en la salud • Tres de cada cuatro madres y/o cuidadores eliinfantil, demostró que el riesgo de los hijos e ge acudir inicialmente a un servicio de salud hijas de contraer enfermedades respiratorias en lugar de acudir a una farmacia o seguir el disminuyó a medida que mejoraba la situación consejo de algún familiar. económica de la familia.21 Se recomienda la realización de estudios posteSin embargo, este mismo estudio concluye que riores en otros centros hospitalarios para poder el nivel educacional de las madres desempeñó comparar esos resultados con los obtenidos en un papel contrario a lo esperado: los hijos de las esta tesis. Continuar y fortalecer la difusión de madres que tenían alguna educación tuvieron campañas de concienciación para el uso racioun mayor riesgo de sufrir enfermedades respira- nal de medicamentos en la población. Buscar la torias que los hijos de madres sin educación.21 estandarización para el manejo de infecciones respiratorias agudas en la población pediátrica. Esto puede deberse a sesgos, debido a que las Crear en el Servicio de Pediatría del Hospital Dr. mujeres con menor nivel educacional amaman- Enrique Garcés guías de práctica clínica, basatan por más tiempo a sus hijos o porque las mu- das en la evidencia, para el manejo de infecciojeres con alguna educación pueden reconocer nes respiratorias agudas. 52

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Apendicectomía Laparoscópica en Niños y Adolescentes experiencia en 80 casos (2004-2009) Hospital Metropolitano Quito-Ecuador. AUTORES: *Juan José Aguilar Astudillo, ** Paul Astudillo Neira * Residente R1 Cirugía Pediátrica. UIDE-HBO. ** Director del Postgrado de Cirugía Pediátrica, UIDE. Jefe de Servicio de Cirugía Pediátrica del Hospital Metropolitano.

RESUMEN Entre julio del 2004 y junio del 2009 fueron diagnosticados clínicamente de Apendicitis Aguda (A.A.) 80 pacientes en la urgencia pediátrica del Hospital Metropolitano de Quito-Ecuador; en todos ellos el autor realizó una apendicectomía laparoscópica (A.L.); Los resultados de este estudio mostraron que 47 (58.8%) fueron mujeres y 33 (41,2%) fueron hombres; el promedio de edad del grupo de pacientes fue de 10 años, el tiempo quirúrgico promedio fue de 59,4 minutos, la estancia hospitalaria promedio fue de 2,4 días, en todos se utilizó antibióticos y analgésicos, el 12,7% fueron apendicitis agudas complicadas, no existió conversión ni complicaciones posopertorias, 2 pacientes tuvieron adenitis mesentérica. Se concluye que la A.L. es un método seguro de baja morbilidad, que permite la resolución de la peritonitis apendicular, aplicable en niños en cuanto al manejo dolor y estética de la pared abdominal. Disminuye la estancia hospitalaria y las complicaciones posoperatorias.

En este trabajo presentamos la experiencia del autor, él cual realizó apendicetomía laparoscópica a 80 pacientes el Hospital Metropolitano de Quito Ecuador entre julio del 2004 y junio del 2009.

figura 1 Disposición del equipo quirúrgico

El objetivo de este trabajo es demostrar las ventajas que tiene este procedimiento sobre la cirugía convencional en lo que tiene que ver con la resolución de las Apendicitis agudas complicadas, la aparición de complicaciones postoperatorias, la estancia hospitalaria, y también a motivar a los cirujanos infantiles a que realicen este procedimiento y puedan expresar sus propias experiencias. PACIENTES Y MÉTODOS

Palabras claves: apendicitis aguda. Apendicectomia laparoscopica SUMMARY We diagnosed acute appendicitis (AA) between July 2004 and June 2009 on 80 patients in the pediatric emergency at the Metropolitan Hospital in Quito-Ecuador. All the patients underwent laparoscopic appendectomy (LA). The results of this study showed that 47 (58.8%) were female and 33 (41.2%) were male, average age of the patients was 10 years, the average operative time was 59.4 minutes, the average hospital stay was 2.4 days, they all used antibiotics and analgesics, 12.7% were acute complicated appendicitis, there was no conversion or postoperative complications, 2 patients had mesenteric adenitis.We conclude that the L.A is a safe method with low morbidity, which allows the resolution of appendicular peritonitis, which applies to children in terms of pain management and abdominal wall esthetics .Decreases hospital stay and postoperative complications. Key words: acute appendicitis. Laparocopic appendectomy

INTRODUCCIÓN La cirugía laparascópica viene siendo utilizada en una gran variedad de patologías intraabdominales, siendo un procedimiento ampliamente aceptado en nuestro medio y convirtiéndose en una de las mejores opciones para el tratamiento de ellas. Pero no es sino hasta esta ultima década que se empieza a realizar en la edad pediátrica, y sobre todo en los cuadros de abdomen agudo inflamatorio, con fines diagnósticos y terapéuticos. Dicho desarrollo ha influenciado la gran mayoría de los procedimientos en pacientes pediátricos, cambiando los paradigmas de la cirugía infantil. La apendicitis aguda es la primera causa de emergencia quirúrgica de origen abdominal en niños y adolescentes. En la actualidad se reconocen dos tipos de abordaje quirúrgico, convencional o laparoscópica. 56

La apendicectomía laparoscópica (AL) es una cirugía cada vez más utilizada como tratamiento de la apendicitis, independientemente del estadio inflamatorio al momento del abordaje. Desde su introducción por Semm en el año 1983, la AL ha demostrado ser factible y segura. Las ventajas de la A.L. son: • Mejor visión de la cavidad abdominal • Revisión de toda la cavidad abdominal • Menos trauma quirúrgico • Menor cicatriz • Menor infección de la herida quirúrgica • Menor dolor posoperatorio • Menor estadía hospitalaria • Retorno mas temprano a la vida cotidiana Las desventajas serían: • Mayor tiempo quirúrgico • Mayores costos • Disponibilidad de equipos • Entrenamiento Laparoscópico

Son 80 pacientes entre niños y adolescentes diagnosticados de Apendicitis Aguda en el Hospital Metropolitano, a los que el autor sometió a una Apendicectomía laparoscópica, en un período de cinco años, entre julio del 2004 y junio del 2009.

• Laparoscopía con tres puertos: Umbilical 10 mm fosa iliaca izquierda y suprapúbico de 5 mm previa infiltración local con bupivacaina. (fig. 2)

Se revisaron todas las historias clínicas de los figura 2 pacientes en el archivo de la institución, y me- Ubicación de trocares diante la creación de una hoja de recolección de datos (Anexo 1) se analizaron las siguientes variables: sexo, edad, dolor abdominal (localizado, generalizado), tiempo de evolución, otros síntomas, laboratorio (biometría hemática, VSG, PCR), imágenes (ECO, otros), Procedimiento quirúrgico (tiempo quirúrgico, hallazgos, procedimientos adicionales), Antibióticos (monoterapia, bi o triterapia), Analgésicos, días de hospitalización, complicaciones. Nuestro protocolo de manejo fue: • Hidratación parenteral en emergencia. • Antibioticoprofilaxis: ampicilina- sulbactam preoperatoria y postoperatoria según hallazgos. • Posición del paciente decúbito dorsal, cirujano y ayudante a la izquierda. (fig 1)

• Neumoperitoneo a 12 mmHg y posición trendelemburg. • Sección de mesoapéndice con tijera ultrasónica. (Foto 1)

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RESULTADOS A los 80 pacientes se les agrupo en cuatro grupos de edad, así, existieron 10 niños (12,5%) menores de 5 años, 31 niños (38,75%) de 6 a 10 años, 34 niños (42,50%) de 11 a 14 años y 5 (6,25%) mayores de 15 años. (Tabla 1 y Gráfico 1) En lo que tiene que ver con el sexo de los niños intervenidos, 47 (58.8%) fueron del sexo femenino, y 33 (41,2%) fueron masculinos. (Tabla 1 y Gráfico 1)

• Ligadura de base apendicular y distal con endoloop de vicryl. (Foto 2). Existen alternativas para la ligadura como son endoloops de catgut, endoGIA, o hemo loock • Lavado y aspirado de cavidad con revisión de pelvis y corredera parietocólica derecha. • Extracción de apéndice por puerto umbilical con o sin bolsa estéril. • Analgesia: metamizol 20mg/kg/dosis o Ketorolaco 0,5 mg/Kg/dosis, más nalbufina 0,1mg/ kg/dosis.

Edad sexo

Mujeres

Hombres

Con respecto al cuadro clínico, el 100% de los pacientes presentaron el síntoma cardinal que es el dolor abdominal, en 61 niños el dolor fue localizado, y solo en 19 el dolor era de tipo generalizado. El vómito fue el segundo síntoma en frecuencia y se presentó en 36 pacientes. Otros signos y síntomas fueron alza térmica, hiporexia, diarrea con menor frecuencia. (Tabla 2 y gráfico 2)

Clínica/ Sexo

Dolor ABD

Total

Mujeres Hombres

Total

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Local

34

27

61

Difuso

13

6

19

23,75

10

5

15

18,75

#

%

#

%

#

%

Alza Térmica >38°

<5 años

5

6,25

5

6,25

10

12,50

Vómito

19

17

36

45,00

Diarrea

7

2

9

11,25

6-10 años

17

Hiporexia

9

7

16

20,00

Constipacion

0

0

0

0,00

11-14 años

22

27,5

12

15

34

42,50

>15 años

3

3,8

2

2,5

5

6,25

TOTAL

47

58,8

33

41,2

80

100,00

21,3

14

17,5

31

38,75

Edad

Biometría L+N #

%

VSG PCR

Ln+N

Ln

#

#

#

%

#

%

<5 años

10 12,65 0

0

0

0

4

6

6-10 años

25 31,64 3

3,8

3

3,8

6

16

11-14 años

27 34,17 2

2,53

5

6,33

7

14

>15 años

5

0

0

0

0

3

Total

67 84,81 5

6,33

8

10,1

17

39

6,329 0

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

En los pacientes con Apendicitis aguda no complicada (Fase I y II), se administró 3 dosis de antibioticoprofilaxis con Ampicilina-Sulbactam. En los que cursaron con Apendicitis Aguda complicada (Fase III-IV y peritonitis) se les prescribió triple esquema con Ampicilina 150-200 mg/ kg/día/c 6h, Gentamicina 5mg/kg/día y Metronidazol a 7,5 mg/Kg/dosis. 58

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

En los datos de laboratorio vemos que 67 niños (84,81%) presentó leucocitosis con desviación a la izquierda, 8 pacientes (10,1%) tuvieron biometría normal. En cuanto a las cifras de VSG y PCR, tuvimos elevación en 17 (1,25%) y 39 (48,75%) respectivamente. (Tabla 3 y gráfico 3).

En lo que respecta a la relación entre las horas de evolución y los hallazgos quirúrgicos, 39 pacientes tuvieron una evolución dentro de las primeras 24 horas, 23 entre las 24 y 48 horas y 18 más de 48 horas evolución al realizarse la Apendicectomía laparoscópica. La apariencia macroscópica del Apéndice al momento de la intervención (Fases) mostro: Fase I 13 pacientes, Fase II 42 pacientes (53,16%), Fase III 13 pacientes, Fase IV 10 pacientes y Adenitis mesentperica 2 pacientes. (Tabla 4 y gráfico 4) 59


S

O

C

I

E

D

A

Horas evolución

D

E

C

U

Fase I

A

T

O

R

Fase II

I

A

N

A

D

Fase III

E

Fase IV

P

E

D

I

A

T

Adenitis

R

I

A

Total

#

%

#

%

#

%

#

%

#

%

#

%

0-24 horas

9

11,39

24

30,38

6

7,59

0

0

0

0

39

48,75

24-48 horas

4

5,063

14

17,72

2

2,53

1

1,26

2

2,53

23

28,75

>48 horas TOTAL

0 13

0 16,46

4 42

5,063 53,16

5 13

6,33 16,46

9 10

11,39 12,66

0 2

0 2,53

18 80

22,5 100

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

Estudio

# pacientes

Edad (rango)

Sexo F/M

T’ Qx (rango)

Juan Pablo Rider L.1; Jimena Vilac. Rev. Chil. Pediatr. 68 (6); 260-263, 1997

20 65% AS 20%AC 13%AM

9,6a (3-14)

--------

60’ (40-140)

3d 1-6

No opiode

---------

Dick Manrique Mansilla, MD*, Rev Colomb Cir 2008;23(2):74-84

79 100%AA

33,5a (13-72)

38,3% 61,7%

46,5’ (25-90)

17h 10h-48h

AINE COX2 no opioide

3,7 1 AHU 1AIA 1IVU

Erika Rezola Arcelus, An Pediatr (Barc) 2008;68(Supl 2):1-378 / pág. 11

121 30%AC

9a (4-15)

42% 58%

--------

2,8d (1-5)

----------

80 12,7%AC

10a (2-18)

58,8% 41,2%

59’4 (35-135)

2,4d (1-5)

AINE + Opioide

Aguilar, Astudillo Apendicectomía laparoscópica

Días hosp. Dolor Complicación (rango) POSTQx

10% 8AIA 2OI 1H,1C 0

Realizado por: Juan J. Aguilar.

En todas las series existe un porcentaje importante de Apendicitis Agudas complicadas, creemos que al igual que en nuestros pacientes, se debió el retardo en el diagnóstico; el promedio de edad de nuestros pacientes es similar al de dos trabajos que se realizaron también en universos pediátricos, y coincide con la literatura que habla de la mayor incidencia entre los 8-12 años de edad. Existió un predominio del sexo femenino en nuestra serie a diferencia de los otros en los que predominó el sexo masculino, pero como sabemos no existe predominio entre los sexos para desarrollar esta enfermedad. Nuestro tiempo operatorio fue similar con los otros reportes e influenciado a aumentar en el promedio por los casos de Apendicitis Aguda complicada, de todos modos después de la curva de aprendizaje se llega a tener un tiempo promedio para este procedimiento.

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

El tiempo operatorio promedio, las horas de hospitalización en relación a los hallazgos operatorios del Apéndice fue: Fase I, de 51 minutos y 36 horasde hospitalización; Fase II, de 52 minutos y 44 horas; Fase III 59 minutos y 68 horas, Fase IV de 85 minutos y 94 horas de hospitalización, y Adenitis Mesentérica 50 minutos y 32horas de estadía. (Tabla 5 y gráfico 5) En ningún paciente se presentó algún tipo de complicación. (Tabla 5) Promedio Tiempo quirúrgico Horas de hospitalización Complicaciones

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Adenitis

51´

52´

59´

85´

50´

36hrs. 44hrs. 68hrs 96hrs 32hrs. 0

0

0

0

0

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano 60

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: Historias Clínicas/Archivo Hospital Metropolitano

DISCUSIÓN Queremos realizar esta parte del trabajo comparando los resultados de nuestra investigación con las de otras series, así (tabla 6):

La estadía hospitalaria de nuestros pacientes fue menor en comparación con los otros grupos, y posiblemente porque el porcentaje de pacientes con Apendicitis complicadas fue menor en nuestra serie, y son ellos los que demandan mas días de hospitalización. En cuanto a la analgesia en el postoperatorio fuimos el único grupo que combina un AINE con un opiode, los otros

utilizan asociaciones sin utilización de opiodes. Finalmente nuestra serie no mostró complicaciones postoperatorias, las otras series tuvieron casos de abscesos intraabdominales, absceso de la herida umbilical, obstrucciones intestinales, no sabemos a ciencia cierta que motivó a ello, pero lo que si podemos decir es que siempre realizamos un buen lavado y secado de la cavidad, y la menor manipulación del contenido intrabdominal. Existe una publicación en Cochrane en la cual, Aziz o y col,. Realizan un Meta-análisis en el que analizan varios estudios comparativos de AC vs AL entre 1992-2004. De 23 estudios que incluían a 6477 niños (el 43% fue laparoscópica, y el 57% abierto).Y se obtuvo los siguientes resultados (tabla 7):

Procedimiento Complicaciones

Tiempo Estancia quirurgico hospitalaria

Apendicectomía laparoscópica

< IH E ILEO

> T’ Qx

<

Apendicectomía convencional

< AI

< T’ Qx

>

Realizado por: Juan J. Aguilar.

61


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CONCLUSIONES • Para los autores es el tratamiento de elección de la apendicitis aguda. • Permite la resolución de la peritonitis apendicular disminuyendo la morbilidad. • Mejor tolerada por los niños en cuanto al manejo dolor y estética de la pared abdominal. • Disminuye la estancia hospitalaria y las complicaciones posoperatorias. • Mejor manejo en pacientes obesos.

BIBLIOGRAFÍA

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N

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P

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R

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Alimentación temprana en postoperatorio de abdomen agudo inflamatorio en niños. Estudio comparativo. AUTORES: *Juan José Aguilar Astudillo, ** Paul Astudillo Neira * Residente Posgrado de Cirugía Pediátrica de la Universidad internacional del Ecuador. ** Director del Posgrado de Cirugía Pediátrica de la Universidad internacional del Ecuador, Médico Tratante del Servicio de Cirugía Pediátrica del Hospital Pediátrico Baca Ortiz, Quito-Ecuador.

RESUMEN Entre el 5 de octubre y el 19 de noviembre de 2010, en el Hospital de Niños Baca Ortiz fueron intervenidos quirúrgicamente 72 niños por apendicitis aguda simples y complicadas. Objetivo: Realizar un estudio comparativo de la respuesta clínica a la utilización de dieta temprana blanda calórica/proteico (6-12horas posoperatorio) versus dieta tardía de inicio con líquidos y luego blanda (>24horas posoperatorio) en los pacientes postquirúrgicos de apendicitis aguda, incluyendo a los pacientes con apendicitis complicada e íleo posquirúrgico se les inició dieta cuando presentaron ruidos intestinales. Fueron designados como grupo A, a los pacientes que recibieron dieta temprana y como grupo B a los que recibieron dieta tardía. Resultados: 72 pacientes, 39(54%) sexo femenino y 33 (46%) sexo masculino; 36 pacientes grupo A 20(56%) femenino y 16(44%) masculino; 36 pacientes grupo B 19(53%) femenino y 17(47%) masculino; edades entre 1año 4 meses y 18 años, promedio de 9,5 años; 53(74%); del grupo A, 29(80,5%) pacientes, toleraron satisfactoriamente la dieta temprana, 7(19,5%) pacientes presentaron vómito posterior a la alimentación y del grupo B, 28(78%) pacientes toleraron satisfactoriamente la dieta tardía, y 8(22%) presentaron vómito. Se presentó íleo posoperatorio en 23 pacientes, 1 paciente AA FIII, y en 22 pacientes con AA FIV (todas), de estos últimos 10 pacientes con íleo <24h, 8 entre 24-48h, y 4 >48h. Conclusiones: no es necesario esperar signos de peristaltismo intestinal para reiniciar la vía oral. Los pacientes con alimentación oral temprana tuvieron curso clínico similar al de pacientes con dieta tardía. Es una dieta segura y muy bien tolerada por los pacientes y se aconsejaría su empleo rutinario. No tenemos evidencia de complicaciones respecto a la utilización de las diferentes dietas. Recomendación Se requeriría un estudio de mayor tiempo y con la utilización de parámetros nutricionales para una mejor evaluación de que tipo de dieta es la aconsejable para nuestros pacientes. Palabras claves: apendicitis aguda. Realimentación temprana en cirugía. SUMMARY Between October 5 and November 19/2010, at Children’s Hospital Baca Ortiz 72 children underwent surgery for acute appendicitis (simple and complicated). Objective: To conduct a comparative study of the clinical response to the use of different diet regimens: early soft diet (6-12 hours postoperatively) versus late-onset diet starting with liquids and then advancing to soft diet (> 24hours postoperatively) in patients with postoperative acute appendicitis, including patients with postoperative ileus were diet was started after bowel sounds present. They were designated as group A patients who received early diet and group B those receiving late diet. Results: Total of 72 patients, 39 (54%) female and 33 (46%) males, Group A 36 patients, 20 (56%) were female and 16 (44%) male, Group B 36 patients; 19 patients (53%) were female and 17 (47%) male, ages between 1 year 4 months and 18 years, mean age 9.5 years (53 patients 74%). On group A, 29 (80.5%) patients successfully tolerated early diet, 7 ( 19.5%) patients presented vomiting after feeding. On group B, 28 (78%) patients successfully tolerated late diet, 8 (22%) patients had vomiting. Postoperative ileus was presented in 23 patient (1 patient with FIII AA and 22 patients with AA IVF) from this last group , 10 patients had ileus <24 hours , 8 between 24-48h, and 4> 48 hours. Conclusions: It is not necessary to wait for signs of intestinal peristalsis to restart enteral feeds. Patients with early oral feeding had similar clinical course of patients with late oral feeds. Early oral diet is safe and well tolerated by patients with acute apendicitis.We have no evidence of complications regarding the use of early or late diet. We recommend a longer time study to assess the use of nutritional parameters to better assess which type of diet is advisable on this population. Key words: acute appendicitis. Re feeding early surgery

INTRODUCCIÓN

ratorio. La duración de este íleo varía en los diferentes segmentos del tubo digestivo: mientras La apendicitis aguda es la causa más frecuente que la peristalsis yeyunoileal se recupera durande cirugía en los niños a nivel mundial, y que te las primeras 24 horas (actividad mioeléctrica como enfermedad del tubo digestivo conduce intestinal desde las 6 horas posoperatorias), la con mayor frecuencia a la exploración quirúrgi- motilidad colónica podría aparecer hasta 3 a ca del abdomen en pacientes de cualquier edad. 5 días después. La presencia de íleo postopeLa apendicectomía, como cualquier otra inter- ratorio conlleva a mantener un ayuno con advención quirúrgica en la cavidad peritoneal, ministración de líquidos parenterales hasta que produce disminución refleja de la motilidad el paciente comience con ruidos intestinales o intestinal que se ha denominado íleo postope- elimine gases. 63


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Los pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal están en riesgo de sufrir depleción nutricional debido a ingesta inadecuada tanto preoperatoria como posoperatoria, estrés quirúrgico e incremento del gasto metabólico, y ser el principal determinante en el desarrollo de complicaciones postoperatorias. Sabemos que el tubo digestivo es el encargado de regular diferentes procesos biológicos y mecánicos, que evitaran el deterioro nutricional del paciente postquirúrgico. Entrando en el terreno biológico, además de su rol en la digestión y la absorción de nutrientes, el tubo digestivo regula y procesa activamente los sustratos circulantes y desempeña importantes funciones endocrinas, metabólicas e inmunológicas, al tiempo que actúa como una barrera eficiente evitando el pasaje de microorganismos y de sus productos de degradación a la circulación. A su vez el tubo digestivo se sustenta en gran parte a través de los elementos que se encuentran en su luz. La alimentación oral aporta la mitad de los nutrientes de intestino delgado y más del 80% de los del grueso, siendo la presencia de alimentos el estímulo más importante para su trofismo. De no existir ingesta, el tubo digestivo depende de principios endógenos como la glutamina o los cuerpos cetónicos que rápidamente se agotan, por lo que es imperioso reinstalar la alimentación lo más tempranamente posible. La inanición conduce al acortamiento del yeyunoíleon con disminución de la altura de las vellosidades, caída de la celularidad y deterioro de las uniones intercelulares (responsables de la función de barrera). En cambio, el reinicio de la alimentación estimula la producción de hormonas enterotróficas (enteroglucagón y gastrina), potencia la renovación de enterocitos y contribuyen a mantener la altura de las vellosidades. La alimentación enteral constituye también a mantener la función intestinal, potencia la absorción aumentada de aminoácidos esenciales y estimula la defecación, reduciéndose la presión de penetración de las endotoxinas y bacterias. Igualmente la respuesta inmune (celular y humoral) está influenciada por el ingreso de nutrientes. Cada vez existen más evidencias de que el inicio temprano de la alimentación oral después de cirugía del tubo digestivo no sólo 64

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reduce las complicaciones, sino que promueve efectos ventajosos sobre el paciente y reduce su estancia hospitalaria. Hemos observado que el restablecimiento del transito intestinal en los pacientes posquirúrgicos realmente ha sido poco estudiado y se han creado dogmas en relación a este aspecto del individuo y se ha enfocado los estudio hacia otros aspectos como las técnicas quirúrgicas y el abordaje antimicrobiano, y olvidamos de alguna manera el manejo integral del individuo. Suele ser esta la primera pregunta que hace el paciente y su familiar al momento de la recuperación postquirúrgica ¿Cuándo puede comer el niño? Es por este motivo que en varios centros hospitalarios como lo describen los artículos de internet, se vienen desarrollando estudios comparativos entre la utilización de una dieta temprana y una dieta considerada como tardía a nuestro criterio. Por lo antes mencionado nos vimos en la necesidad de realizar un estudio similar en nuestra institución. PACIENTES Y MÉTODOS Son 72 pacientes de ambos sexos en edad pediátrica que fueron diagnosticados de apendicitis aguda en el Hospital de Niños Baca Ortiz, y en los que se realizó apendicectomía, y a los que se les administró alimentación temprana calórica/proteica y en otros alimentación tardía en base a líquidos claros de inicio, seguida de dieta blanda, en el período comprendido entre el 5 de octubre de 2010 y el 18 de noviembre de 2010. Se realizó un estudio prospectivo comparativo de la evolución clínica diaria de los pacientes apendicectomizados, en los cuales valoramos las siguientes variables: edad, sexo, estado nutricional, tipo de apendicitis, tiempo operatorio, función intestinal (ruidos intestinales, eliminación de flatos, íleo posoperatorio, vómito, deposición) y la tolerancia a la dieta. Designamos como grupo A, a los pacientes en los que se utilizó la alimentación temprana y como grupo B a los que se administró dieta tardía. La designación de los pacientes tendría que ser uno a uno conforme son operados y la de-

terminación del grupo que iniciaba fue al azar, y fue con el Grupo A; así, al primer paciente recibiría dieta temprana, el segundo dieta tardía y así sucesivamente. El protocolo de alimentación para los pacientes que fueron estudiados se realizó de la siguiente manera: • Grupo A Dieta temprana, que consistía en la administración de una dieta con un aporte calórico/proteica de fácil absorción a base de arroz con pollo, entre las 6-12horas del posoperatorio. • Grupo B: Dieta tardía, que consistía en la administración de una dieta que inicia con líquidos claros (agua natural o agua aromática), luego dieta líquida amplia (caldos, jugos) y finalmente la dieta blanda y generalmente luego de las 24 horas del posoperatorio. Cabe citar aquí que a algunos pacientes del grupo B con AA simples se les dio dieta antes de las 24 horas y que en ambos grupos en los pacientes que tenían AA complicadas se reinició la dieta propuesta para cada grupo una vez que presentaron signos de función intestinal. RESULTADOS El estudio se realizó en un universo de 72 pacientes intervenidos de apendicitis aguda en el Servicio de Cirugía del Hospital BACA ORTIZ. El grupo de estudio correspondió a 36 pacientes y grupo control 36 pacientes, entre quienes se realizó un estudio comparativo de la evolución clínica en relación a la utilización de alimentación temprana. Del total de pacientes, 39(54%) fueron sexo femenino y 33 (46%) sexo masculino. Los grupos se les clasificó por sexo y grupos de edad (tabla 1 y 2) así:

De los 36 pacientes del grupo A, 20(56%) pacientes fueron de sexo femenino y 16(44%) pacientes fueron de sexo masculino; y de los otros 36 pacientes del grupo B 19(53%) pacientes fueron de sexo femenino y 17(47%) pacientes fueron de sexo masculino. En lo que respecta a la edad de los pacientes (tabla y gráfico 2), durante el período de estudio fueron intervenidos por apendicitis aguda, pacientes con edades comprendidas entre 1año 4 meses y 18 años (promedio de 9,5 años); se los dividió en rangos de edad así, en edad comprendida entre 0-5 años, tuvimos 8(11,3%) pacientes, 4 para cada grupo; entre 6-10 años, 33(46%) pacientes de los cuales 20 estuvieron en el grupo A y 13 en el grupo B; entre 11-15 años, 30(42%) pacientes, 12 en el grupo A y 18 en el grupo B, y finalmente pacientes mayores a 16 años solo uno y estuvo en el grupo B.

Tabla 2: Pacientes según tipo de dieta y edad. Tabla 1: Pacientes según tipo de dieta y sexo. Dieta/sexo

Dieta/grupos de edad

0-5 años

6-10 años

11-15 años

> 16 años

femenino

masculino

grupo A (dieta temprana)

20

16

Grupo A (dieta temprana)

4

20

12

0

grupo B (dieta tardía)

19

17

Grupo B (dieta tardia)

4

13

18

1

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

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Referente al motivo de estudio, se registra el tipo de dieta y el nombre del cirujano que intervino a los pacientes (tabla y gráfico 3), se obtuvo que, 53(74%) pacientes fueron intervenidos por el residente de posgrado de cirugía de turno, y 19(26%) por el cirujano tratante; 69 (95%) fueron cirugías convencionales, 3(5%) laparoscópicas.

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En lo concerniente al tipo de alimentación y el tipo de apendicitis, 32(44,5%) pacientes presentaron apendicitis simples, 7(9,5%) fase I y 25(35%) fase II; 40 (55,5%) pacientes presentaron apendicitis complicadas, 18(25%) fase III y 22(30,5%) fase IV (17 con peritonitis localizada y 5 con peritonitis generalizada) (tabla y gráfico 4). Tabla 4: Pacientes según tipo de dieta y tipo de apendicitis Dieta/tipo de apendicitis

Fase I

Fase II

Fase III

Tabla 5: Pacientes según tipo de apendicitis y alimentación en relación a parámetros de función intestinal y tolerancia a la dieta. Funcion intestinal

Ileo post quirurgico

Ruidos intestinales

Flatos

Tolerancia a la dieta

TIPO AA

DIETA

024 h

2448 h

>48 h Normal Disminui- Ausentes do

Si No Satisfac- No elimina elimina toria satisfactoria

FASE I

Temprana (5)

0

0

0

3

2

0

4

1

4

1

Tardía (2)

0

0

0

2

0

0

2

0

2

0

Temprana (13) 0

0

0

8

5

0

12

1

11

2

Tardía (12)

0

0

0

5

7

0

8

4

11

1

Temprana (8)

0

0

1

1

7

0

4

4

7

1

Tardía (10)

0

0

0

1

9

0

4

6

5

5

FASE II

Fase IV + PL

Fase IV + PG

FASE III FASE IV + PL

Temprana (8)

5

3

0

1

6

1

5

3

6

2

Tardía (9)

4

3

2

0

9

0

3

6

8

1

FASE IV + PG

Temprana (2)

0

1

1

0

0

2

0

2

1

1

Tardía (3)

1

1

1

0

2

1

0

3

2

1

Grupo A (dieta temprana)

5

13

8

8

2

Grupo B (dieta tardia)

2

12

10

9

3

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

En el grupo A se observó mayor número de pacientes que cursaron con AA FI con respecto al grupo B, mientras que con los otros tipos de apendicitis se presentaron muy homogéneos en número de pacientes en ambos grupos.

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

Tabla 3: Pacientes según tipo de dieta y cirujano.

Dieta/cirujano

Tratante

Residente

Grupo A (dieta temprana)

11

25

Grupo B (dieta tardia)

8

28

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

Al realizar el análisis comparativo entre tipo de apendicitis y el tipo de alimentación propuesta a los pacientes en relación a la función intestinal (tabla 5 y 6, gráficos 5, 6, 7, 8 y 9). Del grupo A, 29(80,5%) pacientes, toleraron satisfactoriamente la dieta temprana, 7(19,5%) pacientes presentaron vómito posterior a la alimentación y del grupo B, 28(78%) pacientes toleraron satisfactoriamente la dieta tardía, y 8(22%) presentaron vómito. Se presentó íleo posoperatorio en 23 pacientes, 1 paciente AA FIII, y en 22 pacientes con AA FIV (todas), de estos últimos 10 pacientes con íleo <24h, 8 entre 24-48h, y 4 >48h. 66

67


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rancia satisfactoria a la dieta, así como a ciertos efectos indeseables como vómito posingesta. Observamos también que en las apendicitis agudas fase I y II consideradas como simples y algunas FIII, que generalmente son cirugías sin manipulación intestinal, no existen importantes cambios en la función intestinal y se pudo reiniciar la dieta tempranamente con adecuada tolerancia; no así en las apendicitis agudas complicadas (FIII y FIV con peritonitis localizada o generalizada), en las cuales si se pudo observar disminución de los ruidos intestinales, falta de eliminación de flatos y heces, y que en algunos casos había que esperar la presencia de estos parámetros para reiniciar la alimentación enteral, la cual en la mayoría fue tolerada.

En lo que tiene que ver con la realización de la deposición, de los pacientes según tipo de apendicitis y tipo de alimentación (Tabla 7 y gráfico 10), realizaron la deposición en las primeras 24h. posoperatorias, 6 pacientes del grupo A y 10 pacientes del grupo B; entre las 24-48h. del posoperatorio 17 pacientes del grupo A y 17 pacientes del grupo B; luego de las 48h. posoperatorias, 6 pacientes del grupo A y 4 pacientes del grupo B, y no realizaron la deposición 6 pacientes del grupo A y 5 pacientes del grupo B.

Tabla 6. Pacientes según tipo de apendicitis aguda y tipo de alimentación en relación a la presentación de vómito postingesta de la dieta.

Vómito Tipo AA Fase I Fase II Fase III Fase IV + PL Fase IV + PG

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Dieta

si

no

Temprana (5)

1

4

Tardía (2)

0

2

Temprana (13)

2

11

Tardía (12)

1

11

Temprana (8)

1

7

Tardía (10)

5

5

Temprana (8)

2

6

Tardía (9)

1

8

Temprana (2)

1

1

Tardía (3)

1

2

Realizado por: Juan J. Aguilar Fuente: HBC-HC

Tabla 10. Pacientes según tipo de apendicitis aguda y tipo de alimentación en relación a la realización de deposiciones.

Deposición Tipo AA

Dieta

Fase I

Temprana (5)

1

4

0

0

Tardía (2)

0

2

0

0

Temprana (13)

4

3

0

6

Tardía (12)

5

2

0

5

0

5

3

0

1

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2

0

Fase IV Temprana (8) + PL Tardía (9)

2

4

2

0

3

5

1

0

Fase IV Temprana (2) + PG Tardía (3)

0

1

1

0

1

1

1

0

Fase II

Fase III Temprana (8) Tardía (10)

024h

24- >48h no 48h deposición

DISCUSIÓN: Sobre la utilización de dieta temprana en el abdomen agudo inflamatorio y sobre todo en niños no existen al momento muchas publicaciones. Lo que si podemos encontrar son estudios publicados con meta-análisis, en los que se valoraron otras patologías o condiciones como por ejemplo la pancreatitis aguda, en la que actualmente se prefiere la dieta enteral sobre la nutrición parenteral, ya que esta reduce el riesgo de infección, de revisiones abdominales y estancia hospitalaria, más no el riesgo relativo de mortalidad; otro ejemplo es un estudio en cirugía gastrointestinal, en el cual se observó que la utilización de dieta temprana disminuyó el riesgo de infección, de dehiscencia de anastomosis y de estancia hospitalaria; no se ve mayor diferencia en cuanto al riesgo de presentación de una neumonía, absceso intraabdominal y mortalidad; pero si se ve que aumenta el riesgo de presentar vómito. En nuestro estudio pudimos observar que no existen diferencias significativas en cuanto a la evolución clínica frente a la utilización de los diferentes tipos de alimentación, ya que tanto en el grupo A y grupo B los resultados encontrados fueron muy similares, en relación a una tole-

Existe un estudio realizado en el Hospital infantil de Nicaragua, sobre el manejo de la vía oral postoperatoria en pacientes intervenidos por apendicitis aguda no complicada, el cual es muy parecido a que realizamos, y utilizó dos grupos de 30 pacientes en edad pediátrica, en los cuales al grupo A se le inició la dieta a las 8 horas del posoperatorio, y el grupo B a las 24 horas posoperatorias; la diferencia con nuestro estudio es que a ellos se les dio la misma dieta en base a líquidos claros, pero en tiempos diferentes, nosotros utilizamos en la alimentación temprana de inicio dieta blanda de fácil absorción. Los parámetros clínicos evaluados como función intestinal (peristalsis), vómito, deposición con la intención de valorar el tránsito intestinal fueron los mismos. CONCLUSIONES: No es necesario esperar a que el paciente canalice flatos o realice la deposición (signos evidentes de peristaltismo intestinal) para reiniciar la vía oral. No hay evidencia científica en la actualidad de que exista morbilidad atribuible a la alimentación postoperatoria temprana. La alimentación oral temprana con una dieta blanda calórica/proteica en el posoperatorio de apendicitis aguda muestra resultados parecidos a los de utilización de dieta tardía, además es segura y muy bien tolerada por los pacientes y se aconsejaría su empleo rutinario. No tenemos ninguna evidencia importante si las 69


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diferentes dietas influyen en la presentación de complicaciones. La dieta temprana básicamente, influye positivamente en la recuperación anímica del niño en el post operatorio.

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tros clínicos, e incluir parámetros de laboratorio para la observación del estado nutricional de los pacientes pre y post quirúrgicos.

RECOMENDACIONES: Se debería realizar un estudio prospectivo de mayor tiempo y valorando los mismos paráme-

BIBLIOGRAFÍA 1. PAUL E MARIK, GARY P ZALOGA; Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis; Papers; Cite this article as: BMJ, doi:10.1136/bmj.38118.593900.55 (published 2 June 2004) 2. FREDERICK A. MOORE, M.D.,* DAVID V. FELICIANO, M.D.,t RICHARD J. ANDRASSY, M.D.,4 A. HOPE MCARDLE, PH.D.,§ FRANK V. McL. BOOTH, M.D.,|| TINA B. MORGENSTEIN-WAGNER, M.P.H., R.D., JOHN M. KELLUM, JR., M.D.,# RICHARD E. WELLING, M.D.,** and ERNEST E. MOORE, M.D.tt, Early Enteral Feeding, Compared With Parenteral, Reduces Postoperative Septic Complications The Results ofa Meta-Analysis, Ann. Surg, August 1992 3. WALDO ARANDA CH, JUAN KEHR S, Comparación entre nutrición enteral precóz y nutrición enteral tardía en el estado nutricional de pacientes gastrectomizados, Rev Chil Nutr Vol. 36, Nº1, Marzo 2009 4. CARR CS, LING E, BOULOS P, SINGER M: Randomized trial of safety and efficacy of immediate postoperative enteral

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feeding in patients undergoing gastrointestinal resection. BMJ 1996;312:869-87 5. GABRIEL RICARDO MONTI, GUSTAVO GERMÁN CARDONATTI, Soporte nutricional en pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal, 36 Revista de la Asociación Médica Argentina, Vol. 120, Número 2 de 2007. 6. STEPHEN J LEWIS, MATTHIAS EGGER, PAUL A SYLVESTER, STEVEN THOMAS; Early enteral feeding versus “nil by mouth” after gastrointestinal surgery: systematic review and meta¬analysis of controlled trials; Topic: 33;92;153;299. bmj volume 323 6 october 2001 bmj.com 7. MARTÍNEZ ACEVEDO, DELGADO TÉLLEZ; Manejo de la vía oral postquirúrgica en los pacientes con apendicitis no complicada del Hospital Infantil Manuel de Jesús Rivera durante los meses de Enero a Febrero del 2005. Universidad Nacional Autónoma De Nicaragua Facultad De Ciencias Medicas Unan–Managua. 8. Alimentación temprana en cirugía / Early feeding in surgery. Rev. med. Tucumán;7(4):203-211, oct.-dic. 2001.

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Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis, Reporte de un Caso AUTORES: Byron Orlando Albuja Echeverría (Pediatra - Hospital Asdrúbal de la Torre), Ilianka Pazmiño Galindo (Médico General - HADT), Audrey García Niño (Directora Técnica Área N.3 – HADT) Centro de Investigación: Hospital Asdrúbal de la Torre – Cotacachi, Ecuador RESÚMEN La Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis (CIPA), es un trastorno hereditario autosómico recesivo infrecuente. Se produce por mutaciones en el gen NTRK1 (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase 1) localizado en el cromosoma 1q21-22, que codifica el dominio tirocinasa del receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso. Clínicamente se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sensibilidad al dolor y retraso mental variable. Reportamos el primer caso de esta Neuropatía Sensitivoautonómica en el Hospital Asdrúbal de la Torre de Cotacachi – Ecuador; y realizamos una revisión bibliográfica. Palabras clave: Congénito/a, insensibilidad, dolor, anhidrosis. SUMMARY Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis (CIPA) is an extremely rare autosomal recessive inherited disorder. CIPA is caused by a genetic mutation in NTKR1 gene (Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor type 1) located on chromosome 1q21-22, which encodes the tyrosine domain of the high-affinity nerve growth factor receptor.This disorder is clinically characterized by recurrent episodes of fever, anhidrosis, absence of sensitivity to pain, and levels of mental retardation that vary from one case to another. We reported the first case of this Sensory and Autonomic Neuropathy at “Asdrúbal de la Torre” Public Hospital in Cotacachi – Ecuador, and carried out a review about it. Key words: Congenital, insensitivity, pain, anhidrosis

INTRODUCCIÓN

variable1.

La Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis (CIPA) o Neuropatía Hereditaria Sensitivo-autonómica Tipo IV es un trastorno autosómico recesivo infrecuente, caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, anhidrosis, ausencia de sensibilidad al dolor y retraso mental

Las patologías relacionadas a insensibilidad congénita al dolor fueron descritas por Dearborn en 1931. Dyck (1984), clasificó las Neuropatías Hereditarias Sensitivo-autonómicas (HSAN) en cinco tipos.Tabla 1

Tabla N.1 Neuropatías Hereditarias Sensitivo-autonómicas (HSAN) CARACTARÍSTICA

HSAN tipo I

Herencia

HSAN tipo II

HSAN tipo III

HSAN tipo IV

Disautonomía familiar / Síndrome de Riley Day

Insensibilidad Congénita al dolor con anhidrosis

HSAN tipo V

AD – AR

AR

AR

AR

AR

2da. década de vida

Infancia

Nacimiento

Nacimiento

Nacimiento

++

++

+

+++

++

Hidrosis

Norma

Normal

Disminuida

Disminuida/Ausente

Normal

Retardo mental

Ausente

-/+

+

+

+/-

Hipotonía muscular

Ausente

Ausente

+

+

Ausente

Reflejos tendinosos Profundos

Ausente

Ausente

A menudo ausente

Normal/ Disminuido

Normal

Velocidad de conducción nervioso motor

Variable

Medianamente enlentecido

Normal/deprimido

Normal/deprimido

Normal

Edad de aparecimiento Insensibilidad al dolor

Dirección para correspondencia: Hospital Asdrúbal de la Torre, Provincia de Imbabura, Cantón Cotacachi, dirección Calle Pedro Moncayo y Segundo Luis Moreno. Teléfono: 062-915-118 / 062-915-506 Dr. Byron Albuja. Pediatra. Teléf: 087957540 – 06 2914 529; drbyronalbujae9@yahoo.es Dra. Ilianka Pazmiño. Médico. Teléf: 095554473; iliankapazmio@yahoo.com Dra. Audrey García. Directora Técnica Área N.3. Telf: 084622602 72

Velocidad de conducción nervioso sensorial

Disminuido/ Ausente

Disminuido/ ausente

Disminuido/ Ausente

Disminuido/Ausente

Normal

Hallazgos en biopsia

Disminución de FA FM

FM ausente

Reducción FA

Ausencia FA

Ausencia de FM pequeñas

AD = autosómico dominante; AR = autosómico recesivo; FA = fibras amielínicas; FM = fibras mielínicas Fuente: Maryam Mobini MD, Ali Javadzadeh MD, Jafar Forghanizadeh MD, Neuropathic Osteroarthropathy in a Patient with congenital Insensivity to Pain, Arch Iran Med 2009;12(6):599-602. Referencia 9.

La Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis se asocia a mutaciones en el gen NTRK1 (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase 1, antes conocido como TRKA), localizado en el cromosoma 1q21-22, que codifica el dominio tirocinasa del receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso. Esta alteración génica determina el fracaso de la diferenciación y migración de las células de la cresta neural; consecuentemente ausencia completa de fibras mielinizadas pequeñas y no mielinizadas encargadas de la percepción del dolor y la temperatura, así como ausencia de inervación de las glándulas sudoríparas2,3,4. Secundario a la insensibilidad al dolor, los pacientes afectados con Neuropatía Hereditaria Sensitivo-autonómica Tipo IV pueden presentar lesiones de automutilación, quemaduras accidentales frecuentes y úlceras múltiples5,6,7. Las alteraciones ortopédicas que se asocian con mayor frecuencia son: fracturas múltiples (a menudo con formación de hueso nuevo hiperplásico), articulaciones de Charcot, dismetría de extremidades inferiores, osteomielitis, artritis séptica, luxaciones, autoamputaciones y escoliosis progresiva5-6. La presencia de la dentición puede causar daño de la mucosa oral y la lengua. La enfermedad Riga-Fede se presenta en la primera infancia y se caracteriza por la aparición de placas verrucosas en la superficie de la mucosa oral. Estas lesiones histológicamente benignas se producen como resultado de traumas repetitivos sobre la mucosa oral con los dientes2-3.

cuentes. La hiperpirexia es causa de muerte en casi el 20% de los casos durante los tres primeros años de vida2,3,4. El retraso mental es común y su grado es variable2,3. El diagnóstico es clínico y se confirma con la biopsia de piel y de nervio Sural. La biopsia de piel revela ausencia de inervación epidérmica, pérdida de la mayoría de inervación de la dermis y las glándulas sudoríparas no demuestran inervación; en la biopsia de nervio Sural se observa disminución de las fibras mielínicas pequeñas y amielínicas2-3-4-5-6. En el estudio genético se encontrará mutaciones en el gen NTRK1, localizado en el cromosoma 1q21-221-2. El tratamiento es sintomático, preventivo y multidisciplinario7-8-9. PRESENTACIÓN DEL CASO Paciente femenina, 6 meses de edad, indígena, nacida en la Comunidad Piaba Chupa, Cantón Cotacachi, Provincia de Imbabura (Ecuador). Figura 1 figura N.1

La ausencia de sensibilidad corneal incrementa el riego del desarrollo de úlceras, con el subsecuente deterioro de la función visual5,6,7. La fiebre aparece de forma recurrente y generalmente es catalogada como fiebre de origen a determinar. Las convulsiones febriles son fre-

Lactante 6 meses con CIPA 73


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Antecedentes Patológicos Familiares: Tío abuelo paterno: retraso mental. Hermana fallece a los 18 días de vida sin diagnóstico establecido. Antecedentes Personales. Prenatal: producto de tercera gesta, edad gestacional: 39,3 semanas. Natal: parto en domicilio, llanto inmediato. Postnatal: A las 72 horas de vida presenta fiebre; es ingresada a un centro hospitalario en donde permanece por 21 días y es dada de alta sin diagnóstico específico. A partir del mes de edad presenta episodios recurrentes de fiebre de difícil manejo sin foco determinado. A los 4 meses es diagnosticada y tratada de neumonía. Enfermedad Actual. A los 6 meses de edad acude a control. Madre refiere que su hija no siente dolor. Llama la atención ausencia de respuesta al estímulo doloroso durante la administración de inmunizaciones intramusculares. Examen Físico. Peso: 6,5 Kg. Talla: 61,8 cm. Perímetro Cefálico: 39 cm (antropometría bajo el percentil 3). Frecuencia cardíaca: 98 por minuto. Frecuencia respiratoria: 32 por minuto. Temperatura axilar: 38,5 grados centígrados. Tensión arterial: 100/70. Saturación de oxígeno: 90%. Boca: presencia de dientes incisivos. Miembros superiores: se evidencia lesión dérmica ulcerosa de 1 cm aproximadamente, bordes regulares en falange proximal y distal de primer dedo de mano izquierda y lesiones en proceso de cicatrización en segundo dedo (aparentemente autoinfringidas). Figuras 2 y 3.

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Figura N.3

DISCUSIÓN Lesión dérmica por automutilación

Evaluación neurológica: Hipotonía generalizada, movimientos simétricos activos, sostén cefálico incompleto, imposibilidad de sedestación, sonrisa social presente, motor fino conservado. Ausencia de respuesta a estímulos dolorosos y térmicos (frío y calor) de forma generalizada (cabeza, tórax, abdomen y extremidades). Reflejo corneal ausente, reflejos osteotendinosos normales. Exámenes de laboratorio. Biometría hemática, electrolitos, función hepática, función renal, pruebas tiroideas, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, elemental y microscópico de orina: normales. TORCH negativo. Exámenes de gabinete. Radiografía de tórax: sin signos de lesión pleuropulmonar. Radiografía de huesos largos: no evidencia signos de fracturas. TAC de cráneo: normal.

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El dolor es una experiencia común a todos los seres humanos. Su función protectora es bien conocida, es un hecho inherente a la vida, es universal y sería inconcebible esta si no existiera. Se podría decir que el hombre está “protegido por la sensación de dolor”. Existen algunas enfermedades que cursan con la ausencia de la percepción dolorosa y conllevan a múltiples problemas para los pacientes afectados, que en ocasiones pueden perder la vida2-3. A nivel mundial existen pocos casos de Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis - CIPA, siendo este uno de los trastornos autosómicos recesivos más raros. Este es el primer caso encontrado en el Hospital Adrúbal de la Torre de Cotacachi y no hemos encontrado otros casos registrados en el Ecuador. Aparentemente no existe consanguinidad entre

los padres; sin embargo, los progenitores comparten un apellido y son oriundos de la misma comunidad indígena (posible endogamia), lo que explicaría mayor riesgo de trastornos hereditarios autosómicos recesivos en su descendencia. El curso clínico de la paciente fue característico; estuvo relacionado a episodios recurrentes de fiebre sin foco (secundarias a la anhidrosis) y lesiones de automutilación (secundarias a la insensibilidad al dolor), que fueron analizadas minuciosamente en la historia clínica; lo que nos obligó a pensar en este trastorno de difícil diagnóstico, el cual fue confirmado con la biopsia de piel. Existe un retraso marcado del desarrollo psicomotor; además la niña presenta desnutrición crónica y microcefalia. Hallazgos frecuentes en pacientes con CIPA. En ausencia de tratamiento etiológico; la prevención y el tratamiento sintomático, además de la consejería genética a los padres adquieren gran importancia. Es necesario un abordaje especializado y multidisciplinario para minimizar las complicaciones de esta enfermedad potencialmente grave; es fundamental la participación y colaboración de los padres, los cuales deben ser capacitados continuamente para evitar todos los eventos que suponen un posible riesgo para la paciente.

Figura N.4 BIBLIOGRAFÍA

figura N.2

Lesión dérmica por automutilación

Biopsia de Piel. Los cortes muestran piel constituida por epidermis fina con discreta hiperpigmentación de la capa basal, en la dermis superficial y profunda se identifican algunos anexos cutáneos constituidos por folículos pilosos y glándulas sudoríparas que en múltiple corte no presentan zonas de inervación adjuntas. Tinción de inmunohistoquímica para fibras nerviosas (Proteína S100: Negativo). Conclusión: ausencia de inervación en anexos cutáneos. Figuras 4.

4. Placa de piel: de abajo hacia arriba se observa la epidermis delgada, fina con un poco de hiperqueratosis, hacia arriba se observan pocos anexos, un folículo piloso y escasas glándulas sebáceas. Con el aumento se observa de cerca el folículo piloso y glándulas sebáceas; en toda la placa no se observan filetes de terminaciones nerviosas.

1. Dyck PJ, Neuronal atrophy and degeneration predominantly affecting peripheral sensory and automatic neurons. In Dyk PJ, Grifflin PK, Low PA, Produlso JF, eds. Peripheral neuropathy. Philadelphia: WB Saunders; 1993.p.1065-93 2. Rosemberg S, Marie SK, Kilemann S. Congenital insensivity to pain with anhidrosis (hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV) Pediatr Neurol 1994; 11:50-6. 3. Vicente-Fatela L, Acedo MS. Trastornos de la reactividad al dolor, Revisión,Rev. Soc. Esp. Dolor, Vol.11, No 1,2004 4. Nagasako EM, Oaklander A. L, Dworking RH. Congenital insensivity to pain: an update. Pain 2003; 101:213-9 5. Colomer-Oferil j. Aspectos clínicos y abordaje diagnóstico y terapéutico de las neuropatías hereditarias sensitivomotoras. Rev Neurol 2002;35: 239-45

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Síndrome de Mc Cune-Albright a propósito de un caso. AUTORES: Verónica Vergara Reyes, Médica Pediatra del Hospital Raúl Maldonado Mejía-Cayambe, Sheela Burbano I, Médica Pediatra del Ministerio de Salud Pública, Subcentro de salud No 2 Las Casas Quito, César Garzón Collahuazo, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe, Paola Cáceres Gaibor, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador

RESÚMEN El síndrome de McCune-Albright es una enfermedad no hereditaria en donde hay una mutación activadora postcigótica, somática, en el gen codificador de la subunidad alfa de la proteína G de vías de intraseñalización. Es una enfermedad poco frecuente, que afecta a ambos sexos, se presenta con una relación mujer/varón de 3 a 2 y se inicia en la infancia. Su forma clásica consiste en al menos dos de los hallazgos de la triada: pubertad precoz periférica, manchas cutáneas café-au-lait de bordes irregulares y displasia ósea fibrosa poliostótica. Se reporta el caso de una niña de 2 años 5 meses de edad, quien acude a la consulta de pediatría por sangrado vaginal, presenta mancha grande café con leche en glúteo y cara externa de muslo izquierdo, discreto hirsutismo, crecimiento mamario bilateral, vello suprapúbico, labios menores pigmentados. Se concluye por examen clínico, estudio de imagen quiste ovárico izquierdo, edad ósea, imagen osteolítica en huesos de la mano, la posibilidad diagnóstica de síndrome de McCune Albright o displasia fibrosa poliostotica. Frases claves: Síndrome de Mc Cune-Albright ABSTRACT The McCune-Albright syndrome is a hereditary disease where there is not an activating mutation postzygotic somatic gene encoding the alpha subunit of G protein pathways intraseñalización. It is a rare condition that affects both sexes, is presented with a female / male ratio of 3 to 2 and it starts in childhood. Its classic form consists of at least two of the findings of the Triad of peripheral precocious puberty, liver spots with irregular edges and polyostotic fibrous bone dysplasia. We report a case of a girl of 2 years 5 months old, who goes to the consultation of pediatric vaginal bleeding, has large coffee stain on outer buttock and left thigh, discrete hirsutism, bilateral breast enlargement, hair suprapubic pigmented labia. We conclude by clinical examination, imaging study left ovarian cyst, bone age, osteolytic image in bones of the hand, the diagnostic possibility of McCune Albright syndrome or polyostotic fibrous dysplasia. Key words: Mc Cune-syndrome Albright

INTRODUCCIÓN El síndrome de McCune-Albright es una enfermedad no hereditaria. Se caracteriza por una tríada de pubertad precoz periférica, manchas cutáneas café-au-lait de bordes irregulares y displasia ósea fibrosa poliostótica, que puede asociarse a otras endocrinopatías. (1) En su forma clásica consiste en al menos dos de los hallazgos de la triada. Se considera una entidad extremadamente rara, cuya incidencia es desconocida, aunque es más frecuente en el sexo femenino. Se detecta a cualquier edad, sin distinción del color de la piel, cualquier hueso puede estar afectado. (2)

El síndrome se debe a una mutación activadora postcigótica, somática, del gen codificador de la subunidad alfa de la proteína G.(3) Las proteínas G participan en las vías de transducción que afectan la producción de AMP cíclica; una vía hiperactiva del AMP cíclico estimula el crecimiento, la función gonadal, de la corteza suprarrenal, de células hipofisarias específicas, osteoblastos y melanocitos.(5) La forma de presentación clínica de la enfermedad de McCune-Albright es muy variable. Las manchas café-au-lait se detectan al nacer, el sangrado vaginal se describe desde la infancia temprana y las manifestaciones óseas pueden

Correspondencia: César Garzón MD, Cel.: 084421243 email: crgc86@hotmail.com Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador, Teléfonos: 59322364502 Ext: 19./22 76

ser de curso silente y sólo detectarse cuando comienza la claudicación o por una radiografía incidental. Las alteraciones en los huesos, la piel y los ovarios son las más frecuentes; pero tanto los órganos endocrinos como otros pueden afectarse (tiroides, suprarrenales, hipófisis, hígado y corazón). Por ello, no es rara la asociación con endocrinopatías (acromegalia o gigantismo, hipertiroidismo y enfermedad de Cushing) así como con otras enfermedades (hipofosfatemia, hepatopatías crónicas, taquicardia y raramente muerte súbita, posiblemente por arritmias cardiacas. (1, 3) Las áreas irregulares, planas de la piel del Síndrome McCune-Albright son denominadas manchas café-au-lait, porque en los niños de tez clara son de color café con leche. En las personas de piel oscura, estas manchas pueden ser difíciles de ver. La mayoría de los niños tienen el pigmento desde que nacen y casi nunca se extiende más. El patrón de distribución del pigmento es único, con frecuencia empezando o terminando abruptamente en el centro de la línea media del abdomen o en la espina dorsal en la espalda, sacro y regiones glúteas. Es unilateral en el 50% de los pacientes Algunos niños no tienen pigmento café con leche en absoluto; en unos pocos, se confinan a pequeñas áreas, tal como el cuello o el hueco de las nalgas. (8) En el síndrome de McCune Albright son resultantes de una hiperfunción autónoma de las glándulas endócrinas afectadas. Las endocrinopatías más frecuentes son: Pubertad precoz, hipertiroidismo, adenomas hipofisarios secretores de hormona de crecimiento, síndrome de Cushing e hiperprolactinemia. Muchos pacientes con displasia ósea poliostótica presentan alteraciones endócrinas no diagnosticadas, por lo que siempre deben investigarse clínica y por laboratorio.(9)

presencia de mancha hipercrómica en glúteo y muslo izquierdo y no tiene antecedentes patológicos de importancia. Acude a la consulta de pediatría por presentar desde hace cuarenta y ocho horas sangrado vaginal (secreción achocolatada) sin causa aparente al examen físico un peso: 16 kg (P >90), talla: 97 cm. (P >97) y perímetro cefálico: 49 cm. (P50) en la piel presenta mancha grande café con leche en glúteo y cara externa de muslo izquierdo (Imagen 1), discreto hirsutismo, crecimiento mamario bilateral (ginecomastia), vello suprapúbico, labios menores pigmentados. Discreta secreción vaginal achocolatada. Desarrollo psicomotor se encuentra en parámetros normales. Imagen 1

Presencia de macha en glúteo izquierdo

Todos estos signos son compatibles con pubertad precoz por lo que se realizan los siguientes exámenes: Perfil hormonal: Estradiol: 128. 6 pg/ ml (valores normales niñas 1 – 10 años 6.0 – 27.0), LH – 0.1 mUI/ml (valores normales niñas 0.7 – 3.8)

Exámenes Complementarios: Eco pélvico: Útero grande para la edad de la paciente. Contornos regulares. Anexo derecho sin patología apaCASO CLÍNICO rente. Anexo izquierdo: Imagen eco negativa dependiente de ovario. Mide 5.4x4.8x3.3cm Se presenta un caso de una paciente femenina volumen estimado de 46 ml. Contenido líquide 2 años 5 meses de edad, mestiza, nacida y do de bordes regulares. Compatible ecográfiresidente en Quito, hija de padres jóvenes no camente con quiste seroso simple. Radiología: consanguíneos. Producto de primera gesta, Rx de manos: se evidencia una edad ósea 50 nace por cesárea por sufrimiento fetal agudo, meses conforme al método Greulich Pyle. Sin sin complicaciones, con aparmetyroa antro- embargo se observa difusa desmineralización pométricas dentro de la normalidad pero con de los huesos del carpo, metacarpo y dedos. Rx 77


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de cráneo y miembros superiores e inferiores no muestran signos que sugieran patología de sin alteraciones. Estudio genético: determina posibilidad diagnóstica síndrome de McCuneAlbright o displasia fibrosa poliostotica que asocia: displasia fibrosa, pigmentación cutánea y pubertad precoz. DISCUSIÓN En 1936, Donovan McCune presentó a una niña con displasia fibrosa poliostótica, pigmentación cutánea de manchas café con leche, pubertad precoz e hipertiroidismo(6). El Síndrome McCune-Albright es una enferme-

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dad poco frecuente, que afecta a ambos sexos, se presenta con una relación mujer/varón de 3 a 2 y con frecuencia se inicia en la infancia. (10)

Neurofibromatosis Tipo I diagnosticado en labor de parto a propósito de un caso AUTORES: *Verónica Vergara Reyes, **César Garzón Collahuazo, ** Paola Cáceres Gaibor

Hasta el momento, no hemos encontrado curación para la enfermedad ósea y endócrina del Síndrome de McCune-Albright. Aún no puede diagnosticarse antes del nacimiento y no podemos predecir con exactitud cuan grave puede llegar a ser la enfermedad en un niño afectado por la misma. Nuevas investigaciones están en marcha, y pronto podrían capacitarnos para planear mejores métodos de tratamiento para pacientes con el Síndrome McCune-Albright. (11)

* Médica Pediatra. **Médicos Rurales del Ministerio de Salud Pública de Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. RESÚMEN La Neurofibromatosis tipo 1(NF-1) es una enfermedad genética de tipo dominante la cual ha tenido varias expresiones clínicas, con manifestaciones que van de lesiones cutáneas moderadas a complicaciones ortopédicas severas y alteraciones funcionales. En nuestro medio es poco prevalente y fue diagnóstica en una mujer embarazada en labor de parto, por lo que se realiza una revisión bibliográfica a propósito de este caso. La alteración genética es en el cromosoma 17 manifestada por manchas hiperpigmentadas (café con leche), neurofibromas cutáneos, pecas inguinales y/o axilares, nódulos de Lisch y lesiones óseas. La combinación de embarazo y NF ha sido reportada con frecuencias de 1/2.500 a 1/18.500 partos y que puede o no presentar complicaciones como restricción de crecimiento intrauterino, síndrome hipertensivo del embarazo, preeclampsia, síndrome de Hellp (hemólisis, elevación enzimas hepáticas, trombocitopenia), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, rotura prematura de membranas, parto prematuro, atonía uterina, aborto, feto muerto en útero, pero la literatura es controversial. Palabras/frases claves: Neurofibromatosis en el embarazo.

BIBLIOGRAFÍA

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ABSTRACT Neurofibromatosis type 1 (NF-1) is a dominant genetic disease type which has had several clinical manifestations, with manifestations ranging from skin lesions, moderate to severe orthopedic complications and functional alterations. In our environment is less prevalent and was diagnosed in a pregnant woman in labor, so we review the literature about this case. The genetic alteration on chromosome 17 is expressed by hyperpigmented spots (coffee with milk), cutaneous neurofibromas, freckles, groin and / or axillary, Lisch nodules and bone lesions. The combination of pregnancy and NF have been reported with frequencies of 1/2.500 to 1/18.500 births and may or may not have complications such as intrauterine growth restriction, hypertensive disorders during pregnancy, preeclampsia, HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, thrombocytopenia), normoinserta abruption, premature rupture of membranes, preterm delivery, uterine atony, abortion, dead fetus in utero, but the literature is controversial. Key Words / phrases: Neurofibromatosis in pregnancy.

INTRODUCCIÓN

El riesgo de desarrollar la NF-1 mediante una neomutación en un individuo está en relación con la edad paterna avanzada. Por este motivo más del 90 % de las mutaciones esporádicas proceden de alelos heredados del padre (3).

Neurofibromatosis (NF) es una enfermedad genética que afecta múltiples tejidos con diferentes formas clínicas de presentación. Inicialmente descrita por el patólogo alemán Friedrich Daniel Von Recklinghausen en 1882(1), posteriormente Brickner en 1906 (2) la describió con La alteración genética es en el cromosoma 17 manifestada por manchas hiperpigmenel nombre de Fibroma Molluscum Gravidarum, tadas (café con leche), neurofibromas cutámencionando la exacerbación de las lesiones neos, pecas inguinales y/o axilares, nódulos cutáneas en el embarazo y su regresión en el de Lisch (hamartomas del iris) y lesiones postparto. óseas (4). Presenta dos formas clínicas: 1. La NF-1 tiene una herencia autosómica domi- 2. NF tipo II alteración genética presente en el cromosoma 22, se manifiesta por neuromas nante con penetrancia completa Por ello un acústicos bilaterales (Schwannomas), meninindividuo afectado tiene un riesgo del 50% giomas, astrocitomas y ependimomas espinade transmitir la enfermedad a cada uno de les (5). sus hijos.

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Ambos tipos de NF se heredan en forma autosómica dominante. En el 50% de los casos corresponde a nuevas mutaciones sin historia familiar (6). Es posible la transformación maligna de estas lesiones en ambos tipos de NF, así como un aumento de frecuencias de otras neoplasias, como tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, algunos tipos de leucemias(1). La combinación de embarazo y NF ha sido reportada con frecuencias de 1/2.500 a 1/18.500 partos(7). Respecto de posibles complicaciones en el embarazo como restricción de crecimiento intrauterino, síndrome hipertensivo del embarazo, preeclampsia, síndrome de Hellp (hemólisis, elevación enzimas hepáticas, trombocitopenia), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, rotura prematura de membranas, parto prematuro, aborto, feto muerto en útero, la literatura es controversial(4-7). Se presenta el caso clínico de una paciente embarazada con NF tipo I diagnosticada a las 37 semanas de embarazo por fecha de última menstruación (FUM) y que acude a labor de parto en expulsivo.

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Se plantea el diagnóstico de NF tipo I en el embarazo y por parto cefalo-vaginal se recibe recién nacido (RN) masculino vivo con APGAR 8-9 sin complicaciones pero con restricciones de crecimiento intrauterino simétrico con un peso de 2020 g y una talla de 45 cm. (Figura 4)

tensión inducida por el embarazo, aborto espontáneo o mortalidad perinatal(12). Los criterios diagnósticos de la NF tipo I fueron entregados en la conferencia de consenso del National Institute of Health en Bethesda 1988(13), diagnosticándose cuando al menos 2 de los siguientes criterios están presentes:

El examen físico del recién nacido fue informado como normal. Madre e hijo fueron dadas de alta a las 48 horas sin complicaciones ni neonatales ni obstétricas.

Figura 3. Pecas en axila

CASO CLÍNICO Paciente de 18 años, soltera, primigesta nacida y residente en Cusubamba (Cayambe -Ecuador) con antecedentes de hermano mayor con lesiones cutáneas compatibles con NF y sin controles prenatales, ingresa a Emergencia del Hospital Raúl Maldonado Mejía de Cayambe por presentar labor de parto en expulsivo de embarazo a término por FUM.

Figura 1. Manchas café con leche

Al examen físico paciente con una estatura de 147 cm y un peso de 49 kg, se evidencia un fondo uterino 34 cm desde la sínfisis del pubis, con feto único vivo, longitudinal derecho, presentación cefálico, con movimientos fetales presentes, con una frecuencia cardiaca fetal de 146 latidos y actividad uterina de 3-4 en 10 minutos; al tacto vaginal cuello uterino dilatado 10 cm y borrado 100% con membranas fetales abombadas polo cefálico en III plano y a nivel de piel y tegumentos se encuentran lesiones hiperpigmentadas café con leche con nódulos cutáneos Figura 2. Nódulos Cutáneos generalizados y pecas en axilas (Figura 1,2 y 3)

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Figura 4. Recién nacido masculino

• Pariente de primer grado afectado. • Al menos 6 manchas café con leche mayores de 1,5 cm después de la pubertad o de 0,5 cm en pacientes pre púberes. • Pigmentación difusa o en efélides (pecas) en región axilar o inguinal. • Al menos 2 neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma pleoxiforme. • Glioma del nervio óptico. • 2 o más nódulos de Lisch (hamartomas de Iris). • Lesión ósea característica: Pseudoartrosis (especialmente de tibia), displasia de esfenoides, adelgazamiento de la corteza de huesos largos. Las lesiones mencionadas pueden aparecer progresivamente en el tiempo, de modo que a partir de la adolescencia el cuadro clínico ya se completaría (14). Otras manifestaciones encontradas corresponden a talla baja, macrocefalia, hidrocefalia, epilepsia, hipertensión arterial, estenosis de arteria renal, feocromocitoma(15). En su génesis participaría el desarrollo de neurofibromas que causan compresión de los diferentes parénquimas.

DISCUSIÓN Aunque la neurofibromatosis es una de las enfermedades genéticas más frecuentes, su diagnóstico es hecho en raras ocasiones(8). Se encuentra asociada con formas secundarias de hipertensión, y con tumores de origen neuroendocrino (8,9). Si bien la incidencia de fetos muertos y de embarazo de pretérmino fue de 50 y 28,5% respectivamente según algunos autores (10) la mayoría de las publicaciones son casos reportados que involucran no más de 11 pacientes cada uno(11). Los estudios no muestran un aumento de la incidencia de preeclampsia, parto de pretérmino, restricción del crecimiento intrauterino, hiper-

Habitualmente los tumores son benignos siendo la transformación maligna de éstos un evento poco frecuente. Los principales tumores descritos corresponden a neoplasias del sistema nervioso central (glioma óptico, astrocitoma, meduloblastoma, meningioma), sarcoma de tejidos blandos (neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma), leucemias (linfoide aguda, mieloide crónica), linfomas (Hodgkin y no Hodgkin) (16). En la literatura chilena se han mencionado diferentes casos de neurofibromatosis tipo I y embarazo. González y cols (17, 18) describen 4 casos, destacando 1 óbito fetal, 2 casos de sufrimiento fetal agudo, 2 casos con restricción de crecimiento intrauterino o peso elevado para la edad 81


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gestacional. Todas las pacientes fueron sometidas a operación cesárea en alguno de sus embarazos. No se presentaron casos de preeclampsia. Evans y cols (19) presentan un caso clínico con evolución materna sin complicaciones, obteniéndose un recién nacido sano por parto vaginal. Lam y cols (20) comunican un caso de feocromocitoma diagnosticado en una paciente con NF que presentó crisis hipertensiva en el embarazo y puerperio, realizándose resección tumoral con buen control de cifras tensionales. Walter y cols presentan una revisión de la literatura, describiendo una frecuencia de feocromocitoma de 1% entre pacientes embarazadas con NF tipo I, alcanzando una mortalidad fetal en este grupo de 56% y una mortalidad materna de 25 a 58% (21) .

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por Tidwell y cols (24) en una embarazada de 34 semanas que evolucionó con ruptura de arteria braquial derecha, explicándose de acuerdo a los autores por alteración de la integridad de la pared vascular, atribuible a la proliferación de células fusadas (originadas de células de Schwann o de células musculares lisas) y al efecto compresivo sobre la pared vascular producido por un neurofibroma. Brady y cols (23) mencionan la ruptura de arteria subclavia derecha con hemotórax masivo y muerte materna. CONCLUSIONES

La NF tipo 1 es un trastorno autonómico dominante de penetrancia total y expresión variable con manifestaciones que van de lesiones cutáneas moderadas a complicaciones ortopédicas Algunos autores describen casos de eclampsia severas y alteraciones funcionales. La alteración que complican embarazos con NF (22, 23). En el genética es en el cromosoma 17 manifestada primero de éstos, con muerte fetal y materna por manchas hiperpigmentadas (café con lesecundaria a hemorragia cerebral masiva. Green che), neurofibromas cutáneos, pecas inguinales y cols. (23), mencionan lesiones de pared arterial y/o axilares, nódulos de Lisch y lesiones óseas. que incluyen proliferación de la íntima, agrega- La combinación de embarazo y NF ha sido reción nodular de células musculares lisas y frag- portada con frecuencias de 1/2.500 a 1/18.500 mentación o pérdida de fibras elásticas. Tales partos y que puede o no presentar complicacambios se extienden a vasos úteroplacentarios, ciones como restricción de crecimiento intraen algunos casos, en la génesis de preeclampsia- uterino, síndrome hipertensivo del embarazo, eclampsia. Hagymasy y cols (6) reportan 1 caso preeclampsia, síndrome de Hellp (hemólisis, de una paciente de 34 semanas con NF que evo- elevación enzimas hepáticas, trombocitopelucionó con hipertensión renovascular y sín- nia), desprendimiento prematuro de placenta drome Hellp, con buen resultado neonatal, sien- normoinserta, rotura prematura de membranas, do tratada satisfactoriamente con angioplastía parto prematuro, atonía uterina, aborto, feto transluminal percutánea en el puerperio. Rup- muerto en útero, pero literatura es controverturas vasculares espontáneas han sido descritas sial.

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Síndrome de Marfán diagnosticado en el Hospital Raúl Maldonado Mejía de Cayambe AUTORES: César Garzón Collahuazo, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. Paola Cáceres Gaibor, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. Fernando Arboleda Cadena, Médico Residente del Hospital San Vicente de Paúl - Ibarra. Amber Andrade Ceusters. Médico Residente del Hospital San Luis - Otavalo Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador RESÚMEN: El síndrome de Marfán es un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia casi completa, pero con expresión variable, que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmón. La alteración del gen FBN1 que se encuentra en el cromosoma 15q21 expresa defecto estructural en la fibrilina 1, componente de la fibra elástica. La incidencia ha sido descrita entre 1/3.000 y 1/20.000 habitantes. Se ha informado de casos en todas las razas y grupos étnicos. El Marfán clásico es forma de presentación más frecuente y reconocida y se presenta en niños, adolescentes y adultos. Los criterios más recientes para el diagnóstico de la enfermedad son los proporcionados por la Nosología de Ghent que se fundamentan en los hallazgos físicos, en donde estacan por su frecuencia la talla alta con mayor envergadura, pectum excavatum o carinatum, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular y paladar ojival por lo que reportamos un paciente masculino de 8 meses edad que acude a emergencia del hospital Raúl Maldonado Mejía y que cumple con todas los características de este síndrome. Palabras clave: Síndrome de Marfán, fibras elásticas, nosologia de Ghent ABSTRACT: Marfan syndrome is an autosomal dominant genetic disorder with almost complete penetrance but variable expression, affecting the elastic fibers of connective tissue, manifesting itself in those organ systems that contain a greater concentration, such as the cardiovascular, skeletal, dura, eye, skin, integument and lung.The FBN1 gene alteration that is found on chromosome 15q21 expresses structural defect in the fibrillin-1, a component of elastic fibers. The incidence has been described between 1/3.000 and 1:20,000 people. It has been reported in all races and ethnic groups.The classic Marfan presentation is most common and recognized and occurs in children, adolescents and adults. The most recent criteria for diagnosis of the disease are those provided by the Ghent nosology is based on physical findings, where the stake for his tall stature often with larger, excavatum or carinatum pectum, arachnodactyly, scoliosis, joint hypermobility arched palate and so we report a male patient aged 8 months to go to hospital emergency Raul Maldonado Mejia and complies with all the features of this syndrome. Key words: Marfan syndrome, elastic fiber, Ghent nosology

INTRODUCCIÓN: El síndrome de Marfán es un trastorno genético autosómico dominante que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmón1,2. La fibra elástica tiene como función la distensión y retracción, forma parte de la matriz extracelular de los tejidos y está compuesta por elastina y una red de micro fibrillas que sirve de armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas 2-4 . Esta red de microfibrillas está formada por fibrilina 1, que está codificada por el gen FBN1

en el cromosoma 15q21, cuyo defecto se expresa mediante un efecto dominante negativo, es decir, en los heterocigotos, la fibrilina1 mutante destruye el ensamblaje de las microfibrillas normales, posiblemente, al actuar con los productos del alelo normal 3 La incidencia ha sido descrita entre 1/3.000 y 1/20.000 habitantes 2,5. El 70%-85% de los casos de Marfán clásico son hereditarios. Se ha informado de casos en todas las razas y grupos étnicos2,6,7,8. El diagnóstico se basa fundamentalmente en los hallazgos físicos. El Sd de Marfán clásico es la presentación más frecuente y reconocida y se presenta en niños,

Correspondencia: César Garzón MD, Cel.: 084421243 email: crgc86@hotmail.com Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador, Teléfonos: 59322364502 Ext: 19./22 84

adolescentes y adultos. Destacan por su frecuen- Imagen 1 cia la talla alta con mayor envergadura, pectum excavatum o carinatum, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular y paladar ojival. La evaluación clínica se puede complementar con estudios radiográficos, principalmente con radiografía de pelvis, cuando se requiere detectar protrusión acetabular. Las lesiones cardiovasculares determinan el pronóstico del síndrome de Marfán, ya que son las que ocasionan la mayor mortalidad, con 70%- 95% de los casos8, siendo más específica y frecuente la dilatación aórtica. El compromiso ocular es frecuente (70%) Niño con caquexia con deshidratación y progresivo. Existe mayor riesgo de glaucoma, cataratas y desprendimiento de retina, aun en DISCUSIÓN ausencia de subluxación de cristalino7 CASO CLÍNICO Paciente masculino de afinidad biológica negroide, de 9 meses de edad, acude a emergencia del Hospital Raúl Maldonado Mejía por presentar abundantes deposiciones diarreicas fétidas con moco y sangre, con deshidratación grado III, con desnutrición grave, febril, en malas condiciones por su estado séptico, al examen físico tiene un peso: 3000g, talla: 64cm, perímetro braquial: 6cm, perímetro cefálico: 45cm además presenta macrocefalia con separación de suturas craneales, pecho excavatum, hiperlaxitud de extremidades, aranodactilia, megalocórnea, orejas de implantación baja y retraso psicomotriz como antecedentes natales el paciente nació en el Hospital Carlos Andrade Marín, producto de embarazo gemelar homocigótico a las 35 semanas de gestación por cesárea, su hermano fallece a los 4 días de nacido por complicaciones cardiacas. Paciente por su prematurez moderada fue hospitalizado por 3 meses por presentar insuficiencia cardiaca por estenosis de válvula pulmonar, hidrocefalia, glaucoma, retraso neurológico y psicomotriz (Imagen 1), displasia broncopulmonar con oxigeno dependiente nocturno y con diagnóstico presuntivo de paceder un síndrome de malformación congénita. Paciente es hospitalizado en esta casa de salud por todas sus complicaciones antes descritas y se plantea diagnóstico clínico de síndrome de Marfán, se administra por 3 días antibioticoterapia e hidratación y se transfiere al Hospital Baca Ortiz para su tratamiento de especialidad.

El Síndrome de Marfán es uno de los trastornos más comunes del tejido conectivo, que es el que funciona como sostén de los demás tejidos del cuerpo. Según cifras de Estados Unidos, lo padece uno de cada 5.000 individuos8. Este síndrome, que afecta principalmente los ojos, el esqueleto, el corazón y los vasos sanguíneos, toma su nombre del pediatra francés Antoine B. Marfan, quien en 1896 describió una paciente de 5 años de edad, que poseía las características más frecuentes de esta enfermedad: extremidades desproporcionadamente delgadas y largas, desarrollo muscular insuficiente y curvatura de la columna vertebral.6 El síndrome de Marfán clásico es forma de presentación es la más frecuente y reconocida y se presenta en niños, adolescentes y adultos. Los criterios más recientes para el diagnóstico de la enfermedad son los proporcionados por la Nosología de Ghent en 1996 (ver tabla 1) que se basan en la historia familiar-genética y el compromiso de los diferentes órganos o sistemas afectados.8 Para evaluar los criterios de Ghent se debe considerar dos conceptos: uno es el criterio mayor, como evidencia de signo de alta especificidad de la enfermedad porque es infrecuente en otras condiciones o en la población general y otro es el compromiso de órgano o sistema, que indica afección pero con menor trascendencia en el diagnóstico. CONCLUSIONES El síndrome de Marfán es un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia casi 85


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completa, pero con expresión variable, que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmón. La alteración del gen FBN1 que se encuentra en el cromosoma 15q21 expresa defecto estructural en la fibrilina 1, componente de la fibra elástica.

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La incidencia ha sido descrita entre 1/3.000 y 1/20.000 habitantes. Se ha informado de casos en todas las razas y grupos étnicos. El Marfán clásico es forma de presentación es la más frecuente y reconocida y se presenta en niños, adolescentes y adultos. Los criterios más recientes para el diagnóstico de la enfermedad son los proporcionados por la Nosología de Ghent que se fundamentan en los hallazgos físicos.

Síndrome de Nooman: Revisión de un caso AUTORES: César Garzón Collahuazo, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. Paola Cáceres Gaibor, Médico Rural del Ministerio de Salud Pública del Hospital Raúl Maldonado Mejía - Cayambe. Fernando Arboleda Cadena, Médico Residente del Hospital San Vicente de Paúl - Ibarra. Amber Andrade Ceusters. Médico Residente del Hospital San Luis - Otavalo Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador

RESÚMEN: El síndrome de Noonan es un desorden autosómico mixto, cuya incidencia se estima entre 1:1000 a 1:2500 nacidos vivos. Se caracteriza por signos y síntomas del síndrome de Turner (45XX) pero su cariotipo es normal 46(XX) lo que más se destaca es por talla baja, dismorfología facial típica, defectos cardíacos congénitos y otros rasgos asociados como cuello palmeado, deformidad torácica, hernias diafragmáticas, déficit intelectual moderado, alteraciones genitales y displasias linfáticas. Se reporta a continuación el caso de una paciente femenina de 6 años de edad que padece este síndrome.

Tabla 1

Palabras/frases claves: Síndrome de Nooman, síndrome de Turner. ABSTRACT: Nooman syndrome is an autosomal mixed, whose incidence is estimated at 1:1000 to 1:2500 live births. It is characterized by signs and symptoms of Turner syndrome (45XX) but normal karyotype 46 (XX) what stands out most is by short stature, typical facial dysmorphology, congenital heart defects and other associated features such as webbed neck, chest deformity, diaphragmatic hernia, moderate intellectual deficit, abnormal genitalia and lymphatic dysplasias. It then reports the case of a female patient 6 years of age who suffer from this syndrome. Key Words / phrases: Nooman syndrome,Turner syndrome.

INTRODUCCIÓN: El síndrome de Noonan (SN) fue descrito en 1968 por Jacqueline Noonan y Ehmke.(1) Su incidencia se estima entre 1:1000 a 1:2500 nacidos vivos, afectando a ambos géneros.(2) Es considerado de herencia autosómica dominante, aunque recientemente se han descrito casos autosómicos recesivos.(3) Bibliografía 1. Lipscomb K, Clayton-Smith J, Harris R. Evolving phenotype of marfan’s syndrome. Arch dis child 1997; 76: 41-6. 2. Robbins, editores. Patología estructural y funcional. Síndrome de marfán. 6ª ed. Mcgraw-hill. Interamericana. Madrid 2000. Pág 159-160. 3. Jorde L, Carey J, Bamshad M, White R. Genética del desarrollo, Genética Médica. 2ª ed. Harcourt, Madrid, 2000. Pág. 204-220. 4. Meijboom L, Nollen G, Mulder B. Prevention of cardiovascular complications in the marfan syndrome. Vascular disease prevention 2004; 1: 79- 86. 86

5. Gigante A, Chillemi C, Greco F. Changes of elastic fibers in musculoskeletal tissues of marfan syndrome: a possible mechanism of joint laxity and skeletal overgrowth. J pediatr orthop 1999; 19: 283-8. 6. Reed P. Genetics and cardiovascular disease. En: braunwald ed. Heart disease.Wb saunders 4ª ed. Philadelphia, 1992, vol. N° 2; pág. 1622-49. 7. Chau K, Black C, Thomas T, Mak K, Boxer M. Neonatal marfan syndrome: a case report. J paediatr child health 1999; 35: 321-3. 8. Amaral F, Carvalho S, Granzotti J, Vieira L, Pina N, Nuñes M y et al.. Neonatal heart failure and marfan syndrome. Arq bras cardiol 1996; 67: 355-7.

En un 50% se debe a mutaciones del gen PTPN11 en el cromosoma 12, que codifica la proteína tirosinfosfatasa (SHP2) provocando un aumento de su función. Un 5% presenta mutaciones del gen KRAS. Se ha identificado una nueva mutación en el gen SOS1, relacionado con aproximadamente el 20% de casos.(1)

Se caracteriza por presentar rasgos faciales típicos, defectos cardíacos congénitos (segunda causa de los mismos después del síndrome de Down) y talla corta.(2,4) Rasgos Faciales La apariencia facial, más característica en la infancia, se torna sutil en el adulto.(5) El recién nacido presenta cráneo grande, frente alta, hipertelorismo, ojos espaciados, protruyentes,(6) epicantos prominentes, ptosis, y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo u horizontalmente (95%). La nariz es pequeña, ancha y deprimida en el puente, orejas de implantación baja, giradas hacia atrás y con engrosamiento del hélix (90%). El surco nasolabial es profundo (95%), con labios gruesos. El cuello es corto con exceso de piel y el cabello de implantación baja posterior. (55%)(2)

Correspondencia: César Garzón MD, Cel.: 084421243 email: crgc86@hotmail.com Hospital Raúl Maldonado Mejía. Av. Galarza y Rocafuerte. Cayambe – Ecuador, Teléfonos: 59322364502 Ext: 19./22 87


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Cardio-vascular Las anomalías más frecuentes son: estenosis de la válvula pulmonar (50%-62%),(2,6) miocardiopatía hipertrófica (20%-22%)(6) y defecto parcial del canal atrio-ventricular (6%-10%),(2,6) defectos del septo ventricular (5%), conducto arterial persistente (3%),(6) coartación aortica, defectos en válvula mitral y tetralogía de Fallot.(5) Crecimiento Talla corta (50%-70%). El IGF-1 está frecuentemente disminuido, con GH en niveles normales(6) Sistema endócrino La pubertad suele encontrarse retrasada, pudiéndosela inducir a los 14 años en niños y a los 13 años en niñas con testosterona y estrógenos respectivamente.(2) Se ha demostrado disfunción en las células de Sertoli y Leydig, con deterioro progresivo de las hormonas reproductivas.(7) Tórax Es característico el tórax en quilla arriba y pectus excavatum abajo, con pezones separados y de implantación baja (70%-95%).(2,6)

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rrollo linfático (20%) siendo más frecuente el linfedema periférico.(2) Sistema neurológico y cognitivo Presentan dificultades de aprendizaje y un incremento de anormalidades neurológicas. Sus defectos más comunes: malformación de Arnold Chiari tipo I e hidrocefalia, más frecuentemente en mutaciones PTPN11.(2) Lenguaje Existe un retraso característico en el desarrollo lingüístico.(8) Gastro-intestinal Presentan dificultades para alimentarse, pobre succión (63%) y vómitos recurrentes. El reflujo gastro-esofágico es común.(2,6) Extremidades Pie equino-varo (10%-15%), contracturas articulares (4%), cubitus valgus (50%), sinostosis radio-lunar (2%), clinobraquidactilia (30%) e hiperextensibilidad (50%).(2,6) Oculares y auditivos Estrabismo (48%-63%), errores de refracción (61%), ambliopía (33%), cambios segmentarios anteriores (20%) y nistagmus (10%). Pérdida auditiva debida a otitis media (15%-40%).(6)

Columna Escoliosis (10-15%), menos frecuentes: cifosis, espina bífida, anomalías vertebrales y costa- DIAGNÓSTICO les(2,5,6) Pre-natal Renal y genito-urinario Se sospecha SN cuando, después de encontrar Anormalidades renales (10%-11%) y criptorquí- un incremento de la translucencia nucal, la uldea (80%).(2,6) trasonografía del segundo trimestre revela pliegue nucal persistente o higroma quístico más Sistema hematológico uno de los siguientes hallazgos: hydrops fetalis, Desórdenes del sangrado (30%-65%),(2) 50% con efusiones pleurales, anomalías cardíacas, polihitendencia leve a moderada al mismo. La hemo- dramnios o anomalías faciales específicas. rragia severa ocurre en el 3% de casos.(6) Si existen dudas se realizará un análisis del Cavidad oral ADN(9) Paladar ojival (55%-100%), mala oclusión dental (50%-67%), dificultades en la articulación (72%) Post-natal y micrognatia (33%-43%).(2,3) Es principalmente clínico, con la ayuda de los criterios de Van der Burgt.(8) (Tabla 1) Linfático Asociado a un desorden generalizado del desa-

Criterios de Van der Burgt para el diagnóstico de Sd Nooman Criterios mayores

Criterios menores

Cara típica*

Cara sugestiva

EPV, MHO y/o alt ECG**

Otras alteraciones cardíacas

Talla <P3

Talla <P10

Pectum carinatum/exca- Tórax ancho vatum Pariente primer grado afecto

Pariente de primer grado sugestivo

Tener todos los siguientes: -Retraso menta -Criptorquídea Uno de ellos - Displasia linfática Diagnóstico definitivo si cumple: -2 criterios mayores -1 criterio mayor + 2 criterios menores -3 criterios menores

Exámenes complementarios evidencian cardiomegalia y hernia diafragmática izquierda; el estudio genético reporta un carotipo normal, el genetista sugiere el diagnóstico de Sd de Noonan.

* Cara típica: hipertelorismo, desviación antimongoloide de fisuras palpebrales, epicantus, orejas de implantación baja y rotadas **EPV: estenosis valvular pulmonar; MHO: miocardiopatía hipertrófica obstructiva; Alt ECG: alteraciones electrocardiográficas sugestivas como complejos QRS amplios con patrón predominantemente negativo en ejes precordiales izquierdos.

Diagnóstico Diferencial Se lo realizará con los síndromes de: Turner, Neurofibromatosis tipo 1, LEOPARD, Aarskog, alcoholismo fetal, Mosaico de trisomía 22, Baraitser–Winter, cardio-facio-cutáneo y de Costello.(2,6) Tratamiento Debe ser multidisciplinario, dependiendo de las presentaciones clínicas. Se ha demostrado efectivo el uso de hormona de crecimiento en edad pre-puberal para los pacientes con mutación PTPN11, en individuos con mutación en SOS1 no se ha demostrado beneficio.(10)Se recomienda efectuar un seguimiento periódico del crecimiento y comorbilidades. CASO CLÍNICO Paciente femenina de 6 años de edad, sin antecedentes familiares genéticos, acude al hospital

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presentando tos y alza térmica de 10 días de evolución, al examen físico: peso y talla adecuados, facies sindrómica, (imagen 1) epicanto, hipertelorismo, orejas de implantación baja, puente nasal, cuello corto, en campos pulmonares se auscultan estertores y en foco mitral un soplo holo-sistólico; presenta pectus excavatum, pies equinovaros, además retraso psicomotriz y enuresis. Es hospitalizada con diagnóstico de neumonía, retraso psicomotriz y a confirmar síndrome congénito.

Imagen 1. Hipertelorismo, epicanto, facies sindrómica.

Tras resolver su problema neumónico infeccioso se realiza hernioplastia izquierda; es remitida al Hospital Baca Ortiz para solucionar seguimiento oportuno. DISCUSIÓN El SN se presenta entre 1:1000 a 1:2500 nacidos vivos afectando a ambos géneros, considerado de herencia autosómica dominante. Se debe a mutaciones en los genes PTPN11, KRAS y SOS1. Se caracteriza principalmente por rasgos facia89


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les típicos, defectos cardíacos congénitos y talla corta; siendo más notorio en la infancia; es la segunda causa de defectos congénitos cardíacos. El diagnóstico Pre-natal se realiza mediante ultrasonografía y con estudios de ADN. El diagnóstico post-natal es eminentemente clínico. El tratamiento es multidisciplinario, dependiendo de las necesidades del paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Serrano-Martín, MM; Martínez-Aedo, MJ; Tartaglia, M; López-Siguero, JP , Mutación en el gen SOS1 como nueva causa de síndrome de Noonan; An Pediatr (Barc). 2008;68:365-8. - vol.68 núm 04 2. Alicia A. Romano, Judith E. Allanson, Jovanna Dahlgren, Bruce D. Gelb, Bryan Hall, Mary Ella Pierpont, Amy E. Roberts, Wanda Robinson, Clifford M. Takemoto, Jacqueline A. Noonan; Noonan Syndrome: Clinical Features, Diagnosis, and Management Guidelines; Pediatrics 2010; 126:746-759 3. Asokan S, Muthu M. S, Rathna Prabhu V; Noonan Syndrome: A case report; J Indian Soc Pedod Prevent Dent – September 2007. 4. T. Rohrer. Noonan Syndrome: Introduction and Basic Clinical Features. Hormone Research 2009:72 (Suppl. 2): 3-7 5. Marco Tartaglia, Bruce D. Gelb, Martin Zenker; Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 25 (2011)161-179

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La hormona de crecimiento se ha mostrado eficaz solamente en pacientes con mutaciones PTPN11. Se están realizando nuevas investigaciones para el tratamiento de pacientes quienes no presenten la mutación PTPN11 y esperamos que pronto se puedan plantear nuevas soluciones.

6. Ineke van der Burgt. Noonan syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 14 January 2007 7. Carina Ankarberg-Lindgren, Otto Westphal, Jovanna Dahlgren; Testicular size development and reproductive hormones in boys and adult males with Noonan syndrome: a longitudinal study; Eur J Endocrinol 2011 Jul;165(1):137-44 8. Ballesta Martínez MJ, Guillén-Navarro E. Síndrome de Noonan. Protoc diagn ter pediatr 2010; 1:56-63 9. M. Bakker, E. Pajkrt, I. B. Mathijssen and C. M. Bilardo. Targeted ultrasound examination and DNA testing for Noonan syndrome, in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn 2011: 31: 833-840 10. C Noordam, P G M Peer, I Francois, J De Schepper, I van den Burgt and B J Otten. Long-term GH treatment improves adult height in children with Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine phosphatase, non-receptor-type 11. European Journal of Endocrinology (2008) 159 203-208

NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN CIENTÍFICA EN LA REVISTA ECUATORIANA DE PEDIATRÍA. La Revista Ecuatoriana de Pediatría es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría Filial Pichincha, dedicada a la divulgación de la producción científica, con una periodicidad semestral. Publica trabajos de los miembros de la Sociedad de Pediatría y de otros autores, previa aprobación del Consejo Editorial y del Comité Asesor. Como política para la aprobación de los artículos de investigación y la consiguiente publicación será a través del arbitraje de pares. El objetivo primordial es elevar el nivel científico y la difusión de las publicaciones relacionadas con niños, niñas y adolescentes y promover el avance de la Pediatría y Hebiatría ecuatorianas. SOBRE LOS AUTORES El número de autores estará en relación a la extensión y a la profundidad de la investigación. En general, se publicará un artículo del mismo autor en cada número. El Consejo Editorial decidirá la conveniencia sobre la publicación de otros artículos del mismo autor, tomando en cuenta la importancia y extensión del tema desarrollado. Las opiniones vertidas por los autores son de su exclusiva responsabilidad y no reflejan necesariamente la posición de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría Filial Pichincha, de forma que los editores declinan cualquier responsabilidad legal o profesional en esta materia.

En impreso a doble espacio, letra times new roman 12, hoja inem 4, con un margen de 2,5 cm en todos los bordes, numeradas secuencialmente, en el ángulo superior derecho. Una carta compromiso, en la que el autor o autores declaran que se trata de un trabajo original, de no haber sido publicado en otra revista, libro u otra forma de difusión ( excepto resúmenes ) y que es enviado para su publicación de manera exclusiva por “ REVISTA ECUATORIANA DE PEDIATRIA”. Los documentos serán entregados en secretaría de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría Filial Pichincha: Avenida Naciones Unidas E2¬17 e Iñaquito, Edificio Federación Médica Ecuatoriana, segundo piso: Hoja de registro de artículos (anexo 1) Los casilleros marcados con * son de llenado obligatorio por los autores. Enviar el original, una fotocopia y una versión digital en un disco compacto, escrito en MS Word o compatible. El contacto con los editores se llevará a través de la dirección: comite_editorial@pediatria.org.ec.

CONFLICTO DE INTERÉS:

SECCIONES DE LA REVISTA DE LA SEPP.

El apoyo financiero o material de cualquier fuente utilizado en la realización del estudio deberá especificarse. Tambien se debe incluir otras relaciones financieras de los autores que puedan significar conflicto de intereses. El reconocimiento de contribuciones que no alcanzan autoría, deberá ir en un lugar apropiado en el artículo ( nota pie de página ) en donde deberán espacificarse una o más declaraciones.

1.- Editorial

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PRESENTACIÓN DE LOS MANUSCRITOS Los trabajos para cualquiera de las secciones se presentarán de la siguiente manera:

2.- Trabajos originales Son investigaciones inéditas con un requisito indispensable, ceñirse al Método Científico. Extensión máxima: 20 páginas. 3.- Temas de revision: Educación pediátrica continua. Sección de revisiones bibliográficas,. Actualización de conocimientos sobre temas habituales en la práctica pediátrica diaria. Extensión máxima: 15 páginas. 4.- Artículos de interés Artículos de reflexión o análisis filosóficos, éticos o sociales relacionados con la salud. Novedades y propuestas nacionales, internacionales 91


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5.- Guías y protocolos Propuestas de manejo de diversas patologías pediátricas, en base a la mejor evidencia científica. Estadísticas epidemiológicas con análisis y discusión.

Palabras clave Especificar de tres a seis palabras que identifiquen el contenido del trabajo. Esta información permitirá la inclusión del manuscrito en las bases de datos nacionales e internacionales. Determinación de descriptores (palabras claves) utilizando vocabulario controlado (DECS O MeSH)

6.- Casos clínicos/quirúrgicos Análisis de casos especiales de difícil diagnóstico, que aporten significativamente al conocimiento y a la práctica diaria; tanto en el área clínica como en la quirúrgica Se publicará como máximo tres casos clínico quirúrgico por Revista. Aquí también se incluyen estudios de imagen con hallazgos de interés académico. Extensión máxima: 5 páginas.

Summary and key words Traducción del resumen y palabras clave al idioma Inglés. Es imprescindible para ingreso a bibliotecas virtuales por lo que será revisado por un consultor de idioma asignado por el Comité editorial , si su calidad es deficiente, será realizado de nuevo, por tal consultor, con un costo que deberá ser asumido por los autores.

4. Discusión Destacar aquí: • El significado y la aplicación práctica de los resultados (conclusiones). • La relación con publicaciones similares y la comparación entre las áreas de acuerdo y desacuerdo. • Las opiniones del autor sobre el tema. • Las indicaciones y directrices para futuras investigaciones (recomendaciones).

ESTRUCTURA DE LOS MANUSCRITOS

TERCERA SECCIÓN El siguiente formato desde el numeral 1 al 4 será utilizado para trabajos originales y casos clínicos/ quirúrgicos.

5. Agradecimiento Cuando se considere necesario, se citarán las personas, centros o entidades que colaboraron en la realización de la investigación.

Para las restantes secciones de la revista los 4 primeros numerales se transforman en el texto del artículo que dependerá del enfoque del/los autor/autores.

6. Bibliografía Se aceptará para los apartados que tienen bibliografía un mínimo de 20 a un máximo de 40 bibliografías. Se presentará de acuerdo al orden de aparición en el texto con la correspondiente numeración. Dicha numeración será en orden ascendente estricto y se anotará con formato de superíndice en el manuscrito. • La numeración en superíndice de las citas debe seguir el siguiente formato: • Con comas, si se hace referencia a bibliografía puntual ya citada en el texto.

e información general sobre las actividades relacionadas con la SEPP, eventos próximos, congresos, etc.

Las normas a seguir para la redacción de los manuscritos se fundamentan en el “Estilo Vancouver”. Este formato fue establecido por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas en el documento “Requisitos uniformes para preparar los manuscritos enviados a revistas biomédicas”. www.asocius. net/images/dynabiz/ID7487/siteinfo/Vancouver%20 2004.pdf PRIMERA SECCIÓN Indicar los siguientes datos: a) título del trabajo o artículo, b) nombre y dos apellidos de los autores y señal identificándolos con su profesión. c) nombre y dirección del centro donde se llevó a cabo la investigación, señalando la o las secciones, departamentos, servicios e instituciones a los que debe darse crédito. d) Nombre y dirección del autor para mantener correspondencia y otras especificaciones de importancia.

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Los numerales 5 al 8 son para todo artículo presentado. 1. Introducción Consiste en la presentación del tema. Su redacción debe ser clara para resumir los criterios que llevaron a la realización de la investigación (objetivos). Proporcionará el sustrato bibliográfico mínimo indispensable, sin entrar a una revisión extensa del tema.

SEGUNDA SECCIÓN Resúmen En caso de trabajos originales, se aceptarán únicamente resúmenes estructurados, que incluyan método, resultados y discusión. Su extensión aproximada será de 250 palabras. Se deberán tomar en cuenta las siguientes consideraciones:

2. Materiales y métodos En este punto se expondrá la metodología utilizada, incluyendo la instrumentación y la sistematización seguida con detalles suficientes como para que otros grupos puedan reproducir la investigación. Se hará referencia al tipo de análisis estadístico utilizado, cálculo de tamaño de la muestra y a los criterios de inclusión y exclusión. Cuando los métodos son nuevos o aplicó modificaciones a métodos establecidos, descríbalos con precisión, justifique su empleo y enuncie sus limitaciones. Si se hace referencia a fármacos o productos químicos, debe identificarse el nombre genérico, la dosificación y la vía de administración.

• El resumen debe ser comprendido sin necesidad de leer parcial o totalmente el artículo. • Su redacción será concreta y establecer los puntos esenciales del artículo. • Sólo se incluirán la información y los datos citados en el texto completo. • Es necesario prescindir de tablas, figuras, gráficos y referencias bibliográficas.

Cuando se efectuaron experimentos en seres humanos, indique si los procedimientos cumplieron con la normas éticas establecidas de antemano, revisadas por un comité de bioética de la institución en que se efectuó el estudio. Si el estudio requirió un consentimiento informado, debe agregar al artículo una copia de éste junto a la carta aceptación del comité de ética correspondiente. .

3. Resultados Relatan y describen pero no interpretan las observaciones efectuadas en la investigación. Presente los resultados en secuencia lógica. Estos datos pueden ser presentados en formato de texto ó como tablas ó figuran, pero sin repetir la información.

Ejemplo: 2,4,7 significa que las referencias 2,4 y 7 corresponde a los documentos de la bibliografía 2,4 y 7. • Con guión, si la citación corresponde a un grupo de referencias en secuencia. Ejemplo: 2¬7 significa que los documentos citados son los que corresponden a los numerales 2,3,4,5,6 y 7 de la bibliografía. La veracidad de la información de los documentos citados será de exclusiva responsabilidad del autor, quien verificará su calidad científica. No se aceptarán documentos no publicados (excepto aquellos ya aceptados y que se encuentren en prensa) y resúmenes de artículos. La bibliografía se redactará de acuerdo a las normas descritas como “Estilo Vancouver”. www.unap.cl/p4_biblio/docs/Normas_ VANCOUVER.pdf

7. Gráficos, figuras y tablas Se presentarán en formato impreso (un gráfico, figura o tabla por hoja) y en formato electrónico. Deben incluir: • Denominación precisa: gráfico, figura o tabla. • Numeración correlativa de acuerdo al texto y con números arábigos. • Título explicativo • Fuente correspondiente, en caso de que los gráficos, figuras o tablas procedan de otra publicación, el autor deberá presentar la correspondiente autorización por escrito. • Las siglas y abreviaturas se acompañarán de una nota explicativa al pie. 8. Fotografías Se seleccionarán cuidadosamente, tomando en cuenta que las fotografía contribuyen a una mejor comprensión del texto y engalanan su presentación. Deberán enviarse en formato electrónico (.jpg) y/o en papel fotográfico (impresión) en dimensiones estándar de 9 cm por 12 cm. Se numerarán al dorso con una etiqueta adhesiva además de anotar el nombre del primer autor del artículo e indicar con una flecha la parte superior de la fotografía. Se entregarán en un sobre adjunto al manuscrito. APROBACIÓN Los documentos entregados serán revisados por el Comité editorial quien se reserva el derecho de introducir modificaciones de estilo y/o acortar los textos que lo precisen, comprometiéndose a respetar el contenido original; así como de rechazar los artículos que no juzgue apropiados, de acuerdo a criterios enmarcados en el Método Científico. Se realizará el seguimiento a través de la hoja de recepción y seguimiento del desprendible. El Consejo Editorial acusará recibo de los trabajos enviados a la Revista e informará al autor de la decisión a través de la dirección electrónica comite_editorial@pediatria.org.ec. El autor recibirá, cuando el artículo se halle en prensa unas pruebas impresas para su corrección definitiva. El autor recibirá cinco separatas del trabajo, posteriormente a su aprobación y publicación. si el autor desea un mayor número deberá contactarse con los editores de la revista cuando reciba las pruebas.

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Seguimiento del proceso de revisión para el manuscrito/artículo (Para uso exclusivo del Comité Editorial) Fecha entrega al Editor

Vol. 11 No. 2 2010

Fecha de entrega del Editor

Resolución.

Registro de artículos presentados para su posible publicación en la Revista de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría.

Fecha de Comunicación al autor

E-mail Número:

Fecha de presentación: Manuscrito

Copia (1) Respaldo en archivo electrónico

Tipo de artículo*:

Aceptado listo para Edición

Rechazado

Trabajo Original Caso Clínico/Quirúrgico Educación Continua Imagenología Pediátrica Bioética El Postgrado Escribe Desde la Web Serendipias Notas de Interés Hechos y Personajes Reto Diagnóstico

Título del artículo*.

No se ajusta a necesidades de la Revista. No se ajusta a Normas de Publicación. Problemas importantes en fondo. Problemas importantes en forma.

Podría ser aceptado bajo correcciones o mejoras que se explican al escritor. Calidad del Summary Bueno. Deficiente y requiere realización por Consultor de idioma. Resolución luego de nueva revisión.

Lista de Autores (nombre y dos apellidos, institución, filiación)*.

Fecha de Comunicación al autor

E-mail Número:

Aceptado listo para Edición Rechazado .

Datos para contacto con autores (el primero se tomará como dirección para correspondencia)*. 1) Teléfonos: ………………………….………………………………………………………………… Correo electrónico: ………………………………………………………………………………… 2) Teléfonos: …………………………………………………………………………………………… Correo electrónico: ………………………………………………………………………………… Declaración final *. Como autor del manuscrito, dejo constancia de que me responsabilizo de la investigación presentada y de las afirmaciones realizadas. Certifico que el manuscrito ha sido enviado sólo a la Revista de la Sociedad Ecuatoriana de Peditría filial Pichincha, que no será remitido a ninguna otra revista mientras se encuentre en estado de aprobación y que no ha sido publicado antes. No implica su aceptación para publicación. La identidad de los Revisores es confidencial.

Nombre y Apellidos 94

Cédula

Un manuscrito presentado a la Revista de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría no implica su aceptación para la publicación. El proceso de evaluación para aceptación involucra la revisión por parte de un Editor y posteriormente por parte del Comité Editorial. Un manuscrito aceptado se considera válido para su publicación y puede iniciar el proceso de edición e imprenta. La publicación se realizará en el volumen y número que el Comité designe. La Revista de la Sociedad Ecuatoriana de Pediatría es de publicación semestral. Un manuscrito rechazado queda en libertad de ser presentado en otra revista o de ser nuevamente presentado si se superan los errores señalados. Un manuscrito aceptado sujeto a cambios implica que éste está aún en proceso de evaluación y puede ser finalmente aceptado o rechazado.

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Profile for SEP-pichincha

Revista Ecuatoriana de Pediatría  

Vol 11 no 2 2010

Revista Ecuatoriana de Pediatría  

Vol 11 no 2 2010

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