Implicaciones clínicas de nuevas guías en FA (ACC/AHA/ESC)

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Implicaciones é ticas y clínicas de los nuevos anticoagulantes orales en la decisió n de anticoagulació n de los pacientes con fibrilació n auricular José Ló pez-Sendó n Hospital Universitario La Paz. Madrid Conflicto de interés: - Becas de investigación / participación en organización de estudios con Warfarina, Apixaban (Merk-Pfizer), Rivaroxaban (Bayer).

- Comité asesor de Dabigatran (Boeringher I.)

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

• El problema del embolismo en la FA • Prevenció n clásica de embolismo • Los nuevos anticoagulantes • Implicaciones clínicas • Implicaciones é ticas

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

• El problema del embolismo en la FA • Prevenció n clásica de embolismo • Los nuevos anticoagulantes • Implicaciones clínicas • Implicaciones é ticas

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Risk of Stroke CHADS2 Risk Score Factor Cardiac Failure Hypertension Age > 70 Diabetes Stroke

Points 1 1 1 1 2

Framingham Heart Study Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764.

CHAD S2 Score 0 1 2 3 4 5 6

Risk of stroke / year 1,9 2,8 4,0 5,9 8,5 12,5 18,2

Risk Group Low Mediu m

High

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

• Atrial fibrillation: a malignant epidemic • Prevention of stroke in AF vs bleeding • Many patients not protected • New antithrombotics for AF • AVERROES trial

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

Prevention of Stroke in AF Aspirin vs Placebo

Hart RG, et al. Ann Intern Med 1999;131:492

Warfarin vs Aspirin

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

Ischemic Stroke

Stroke in AF Anticoagulation with Warfarin

Hemorrhagic stroke

Amouyel P. Eur J Intern Med. 2009;20:63.

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

Mean % of Time in INR Range Country Based Variations

Wallentin L. Oral presentation at AHA, Orlando, Nov 15, 2009

8

8

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

High Rates of Warfarin Discontinuation in AF Patients With Stroke AF patients

1600 1400

Number of Patients

Number of Jnkj Patients

1200

Jnkj

1000 800 600

AF patients on warfarin

400 200 0

0

4

8Months of12 16 20 Follow up Monthsofoffollow follow up up Months

Glader EL, et al. Stroke. 2010;41:397-401.

24

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Patients Unsuitable for Warfarin Year

Study

Population

% treated with warfarin

1999

ATRIA Ann Intern Med 1999

11,082 US patients from HMO

60 (high-risk)

2000

Samsa, et al Arch Intern Med 2000

660 US patients: FP/GIM

35

2005

NABOR J ACC 2005

945 US patients

55 (high-risk)

2006

Euro Heart Survey Eur Heart J 2006

2706 outpatients in 35 EU countries

64

2006

Hylek et al Stroke 2006

402 US patients, ≥ 65 years

51

2006

Birman-Deych et al Stroke 2006

16,007 US Medicare patients

49

2006

Friberg et al Eur Heart J 2006

1898 Swedish patients

54

Connolly SJ, et al. Circulation. 2007:116;449455.

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Many patients not protected Patients Unsuitable for Warfarin Warfarin not used in 40-50% of potential candidates • Dosing and monitoring requirements • Adverse effects (e.g., bleeding) • Food and drug interactions • Unfavorable balance risk / benefit • Perception of risk

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

• Atrial fibrillation: a malignant epidemic • Prevention of stroke in AF vs bleeding • Many patients not protected • New antithrombotics for AF • AVERROES trial

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Coagulation Targets Plaque rupture

TF inh.

IX XI

TFPI

XIa

Tissue Factor + VIIa

Fact X inh.

IXa

LMWH Enoxaparin Dalteparin Nadroparin Reviparin Ardeparin

Ca+ Platelet surface

Ca+, VIIIa Platelet surface

Fondaparinux Rivaroxaban oral Odipracil oral Apixaban oral

VIII

VIIIa

Xa

X

Ca+, Va Platelet surface Protrombinase complex (Xa+Va+Ca) (Activate platelet surface )

Protrombin (II)

Fibrinogen

Heparin Thrombin i.

Thrombin (IIa)

Fibrin

Fibrinopeptide A y B

PLATELET THROMBOSIS Activation & aggregation

V

Va

VIII

VIIIa

XI

XIa IX

Hirudin Hirulog Bivalirudin Megalatran Hirugen Ximelagatran Dabigatran IXa

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Addressing the Unmet Needs Documented AF + risk factor(s) for Stroke Suitable Yes

for Warfarin?

No

ACTIVE A: ASA + RE-LY: Dabigatran Clopi ROCKET: AVERROES: Rivaroxaban Apixaban ARISTOTLE: Apixaban NingúnoEdoxaban de estos fármacos está aprobado / comercializado ENGAGE:

para la prevención de embolismo en pacientes con fibrilación auricular

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

ACTIVE A: Total Stroke Cumulative Incidence

28% RRR

Aspirin

0.15

HR 0.72 (95% CI, 0.62–0.83) p <0.001

3.3%/year

0.10

Clopidogrel + Aspirin 2.4%/year

0.05

0.0

0

Connolly SJ, et al.

N Engl J Med. 2009;360:2066.

1

2

Years

3

4

Major bleeding RR 1.57 (1.29-1-92); p<0.01) Aspirin + Clopi 2.0% / year Aspirin 1.3% / year

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

New Antithrombotics in Atrial Fibrillation Versus

Patient s

Results

Ximelagatra Trombin inh. n

Warfarin

7.329

-

Idraparinux

Indirect Anti Xa

Warfarin

4576

-

RE-LY

Dabigatran

Trombin inh.

Warfarin

18.113

+

ROCKET

Rivaroxaba n

Anti Xa

Warfarin

14.000

Nov 2010

Anti Xa

Warfarin

18.183

2012

Anti Xa

ASA

5.600

+

Anti Xa

Warfarin

16.500

2013

Study

Drug

SPORTIF AMADEU S

ARISTOTL Apixaban E AVERROE Apixaban S ENGAGE Edoxaban

Action

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

AVERROES Stroke or Systemic Embolic Event Cumulative Risk

ASA 0.05 RR= 0.46 95%CI= 0.33-0.64 p<0.001

0.03

Apixaban 0.01 0.0 0

3

6

2720 2761

2541 2567

No. at Risk ASA Apix

2791 2809

9 12 Months 2124 2127

1541 1523

Connolly S, et al. Presented at: ESC 2010; Stockholm, Sweden.

18

21

626 617

329 353

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

AVERROES Major Bleeding

0.015 0.010

ASA

0.005

RR= 1.14 95%CI= 0.74-1.75 P= 0.56

0.0

Cumulative Risk

0.020

Apixaban

0 No. at Risk ASA 2791

3 2744

6 2572

9

12

18

21

1570

642

340

622

357

Months

2152

Apix 2809 2763 2567 2123 1521 Connolly S, et al. Presented at: ESC 2010; Stockholm, Sweden.

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Risk of Stroke or Systemic Embolism D 110 mg vs. Warfarin

D 150 mg vs. Warfarin

RR =1.11 95% CI = 0.89-1.40 P = 0.35

RR = 0.76 95% CI = 0.60-0.98 P = 0.03

HR

E-LY NEJM 2009;361:1139

Meses

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

0.03

D 150 mg vs. Warfarin

RR = 0.31 95% CI =0.17-0.56 P <0.001

RR =0.26 95% CI =0.14-0.49 P <0.001

0.02

D 110 mg vs. Warfarin

0.01

Warfarin

Dabigatran110 Dabigatran150

0.0

Cumulative Hazard Rates

Risk of Hemorrhagic Stroke

0

0.5

1.0

1.5

Years of Follow-up

E-LY NEJM 2009;361:1139

2.0

2.5

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

MI, Death and Net clinical Benefit D 110mg vs.

Warfarin

D 110mg

D 150mg

warfarin

Annual rate

Annual rate

Annual rate

RR 95% CI

MI

0.7%

0.7 %

0.5 %

Death

3.8 %

3.6 %

Net Clinical Benefit

7.1 %

6.9 %

D 150mg vs.

Warfarin

p

RR 95% CI

p

1.35 0.98-1.87

0.07

1.38 1.00-1.91

0.048

4.1 %

0.91 0.80-1.03

0.13

0.88 0.77-1.00

0.05

7.6 %

0.92 0.84-1.02

0.10

0.91 0.82-1.00

0.04

Net Clinical Benefit includes vascular events, death and major bleed

E-LY NEJM 2009;361:1139

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

New Antioagulants. Guideline Recommendations 2010

?

Drug

Clinical setting

Class / Comments Evidenc e

Warfarin

CHADS2 > 1

I – A*

Need of INR controls Optimal anticoagulation achieved 50% of time

Dabigatra n

CHADS2 > 1

I – B**

Low dose = warfarin, less bleeding High dose superior to warfarin, same bleeding

Apixaban

CHADS2 > 1 Unsuitable to warfarin

I– B***

Better than ASA, no increase in bleed

*

Hart RG, et al. Ann Intern Med 1999;131:492

**

RE-LY NEJM 2009;361:1139

***

Connolly S, et al. Presented at: ESC 2010; Stockholm, Sweden.

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

ESC AF Guidelines 2010 Eur Heart J 2010;31:2369

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

ESC AF Guidelines 2010 Eur Heart J 2010;31:2369

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

ESC AF Guidelines 2010 Eur Heart J 2010;31:2369

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones ĂŠticas y clĂ­nicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

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7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

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10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas?

8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

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6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

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10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo solo a los pacientes del estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

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5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Consideraciones Eticas 1.¿Suspender un estudio por beneficio y no aplicarlo?

2.¿Aplicarlo ¿Para que sirve la orejuela izquierda?estudio?

3.¿Guias urbi et orbe?

4.¿Autoridades sanitarias tienen autoridad moral?

5.¿Cuanto se pueden retrasar las recomendaciones?

6.¿Criterio del médico indiscutible?

7.¿Debe considerarse el coste en las decisiones terapéuticas 8.¿1 estudio cambia el criterio de múltiples estudios?

9.¿Tiene el enfermo criterio para decidir?

10.¿Puede extrapolarse la inform. limitada de ensayos clínicos?

Implicaciones éticas y clínicas de nuevos anticoagulantes

Conclusiones Nuevos antitrombóticos, probablemente: 1. Previenen mejor embolias 2. Son más seguros (no inócuos) 3. Son más cómodos 4. Serán más caros (mejor coste eficacia?)

5. Sustituirán a la warfarina Problemas éticos: 6. Información, FMC 7. Trabajo en equipo