Acidos grasos esenciales en la vision

I N F O R M A C I Ó N Motor de Innovación

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LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR. (Revisión bibliográfica actualizada en el 2002) Dr. J. Borrás (Laboratorios Thea) I. Los lípidos en el organismo: ácidos grasos y triglicéridos Absorción de las grasas: quilomicrones Transporte de los ácidos grasos: las lipoproteínas Los fosfolípidos El colesterol La función estructural en las membranas celulares La aterosclerosis: el colesterol y las lipoproteínas II. Los ácidos grasos esenciales ω-6 y ω-3 Fuentes en la dieta y su papel en el organismo Valor de la suplementación en la dieta Clasificación y síntesis de los ácidos grasos Los ácidos grasos esenciales en el organismo y en la salud III. Los ácidos grasos esenciales en la visión y la salud ocular En la salud de la superficie ocular En la retina, los fotorreceptores y las neuronas En la salud macular En la retinosis pigmentaria En el glaucoma Bibliografía

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I. Los lípidos en el organismo: ácidos grasos y triglicéridos LOS LÍPIDOS DEL ORGANISMO comprenden las grasas neutras denominadas triglicéridos, los fosfolípidos, el colesterol y algunos otros de menor importancia.

Químicamente, la parte lipídica básica de los triglicéridos y de los fosfolípidos son los ácidos grasos, que son ácidos orgánicos hidrocarbonados de cadena larga de los que el ácido palmítico es uno de los representantes típicos: CH 3 (CH 2 ) 14 COOH El colesterol no contiene ácidos grasos, pero su núcleo esterol se sintetiza a partir de productos de la degradación de dichos ácidos, lo que le confiere muchas de las propiedades físicas y químicas de estos lípidos.

El organismo utiliza los triglicéridos para la obtención de energía metabólica junto a la obtenida de los carbohidratos.

La estructura básica de un triglicérido une tres moléculas de ácidos grasos a una molécula de glicerol. Los más abundantes son: el ácido esteárico (saturado) y el oleico (monoinsaturado) con cadenas de 18 carbonos; y el ácido palmítico con 16 carbonos todos saturados.

CH 3 –(CH 2 ) 16 –COO–CH 2 | CH 3 –(CH 2 ) 16 –COO–CH 2 | CH 3 –(CH 2 ) 16 –COO–CH 2 Triglicérido Triestearina

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ABSORCIÓN DE LAS GRASAS: QUILOMICRONES Casi todas las grasas de la alimentación pasan desde el intestino al sistema linfático. Durante la digestión, la mayoría se desdoblan en monoglicéridos y en ácidos grasos libres, que una vez consiguen atravesar las células epiteliales del intestino se resintetizan en nuevos triglicéridos que se agregan y pasan a la linfa en forma de diminutas gotitas dispersas de 0,08-0,5 micras denominadas quilomicrones. La superficie externa de los quilomicrones se rodea de una pequeña cantidad de apoproteina B que aumenta la estabilidad de su suspensión en el líquido linfático, minimizando su adherencia a las paredes de los vasos linfáticos. En ellos también se encuentra el colesterol y los fosfolípidos ingeridos con la dieta y los producidos por las propias células intestinales. La linfa los vierte al torrente circulatorio desde el conducto torácico, en la unión de las venas subclavia y yugular. El plasma aparece lechoso, pero una hora más tarde ya han sido extraídos de él. La lipoproteinlipasa del endotelio capilar hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones liberando ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos son muy miscibles con las membranas celulares y difunden de inmediato al interior de los adipocitos y los hepatocitos. Una vez en el interior de las células se resintetizan los triglicéridos. La lipasa hidroliza también los fosfolípidos, de los que se obtienen más ácidos grasos que también se almacenan.

TRANSPORTE DE LOS ÁCIDOS GRASOS: LAS LIPOPROTEÍNAS Cuando los triglicéridos almacenados en los adipocitos se necesitan en otras zonas del organismo, casi siempre para proporcionar energía, deben ser hidrolizados por una lipasa para formar ácidos grasos libres y glicerol y poder ser transportados por la albúmina. Cada molécula de albúmina puede transportar entre 3 y 30 ácidos grasos libres. En condiciones normales de reposo la concentración plasmática de ácidos grasos libres se aproxima a 15 mg/100 ml.

En estado postabsortivo, más del 95% de los lípidos plasmáticos se hallan en forma de lipoproteínas, que son menores que los quilomicrones, pero con una composición cualitativa similar; es decir, triglicéridos, fosfolípidos, colesterol y proteína. La cantidad total de lipoproteínas en plasma es de alrededor de 700 mg/100 ml, de los que: Componentes

mg/100 ml de plasma

Colesterol Fosfolípidos Triglicéridos Proteínas

180 160 160 200

En el centrifugado las lipoproteínas se separan según su densidad en cuatro tipos principales: las de muy baja densidad (very low density lipoproteins = VLDL) que contienen elevadas concentraciones de triglicéridos y concentraciones moderadas de colesterol y fosfolípidos; las lipoproteínas de densi-

LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR

dad intermedia, equivalentes a las anteriores pero que han perdido una gran cantidad de sus triglicéridos, con lo que se ha concentrado el colesterol y los fosfolípidos; las de baja densidad (low density lipoproteins = LDL), que son las de muy baja densidad que han perdido casi todos sus triglicéridos, quedando una alta concentración de colesterol y una concentración moderada de fosfolípidos; y las lipoproteínas de alta densidad (high density lipoproteins = HDL), que contienen concentraciones muy elevadas de proteína, y concentraciones bajas de colesterol y fosfolípidos.

Colesterol esterificado

Colesterol sin esterificar

Apoproteína B-100

Fosfolípidos

Estructura y composición de una lipoproteína de baja densidad (LDL) Diámetro aproximado de 22 nm (220 Å)

La mayor parte de las lipoproteínas, al igual que el colesterol, los fosfolípidos y triglicéridos, se generan en el hígado. En el epitelio intestinal también se sintetiza una cantidad de HDL a partir de los ácidos grasos de la absorción.

La función principal de las lipoproteínas es el transporte de los lípidos en la sangre. Las VLDL transportan los triglicéridos sintetizados en el hígado hacia el tejido adiposo. El resto de lipoproteínas son importantes para las diferentes etapas del transporte de fosfolípidos y colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos, y desde éstos, hacia el hígado. La mayor parte de los lípidos sobrantes del metabolismo energético se acumulan en los adipocitos, en forma de triglicéridos, a la espera de ser utilizados en los tejidos periféricos y también proporcionan aislamiento térmico frente a las variaciones de temperatura.

El hígado se encarga de desdoblar los ácidos grasos en compuestos pequeños que se puedan metabolizar para obtener energía a partir del acetilcoenzima A en la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos, además de sintetizar triglicéridos a partir de carbohidratos y de proteínas; el hígado también sintetiza colesterol y fosfolípidos a partir de los ácidos grasos. Mientras que los ácidos grasos del tejido graso suelen estar más saturados, los del hígado suelen estar más insaturados. Esta función es esencial para la fisiología de todas las células del organismo, puesto que muchas de sus estructuras requieren la presencia de ácidos grasos no saturados.

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LOS FOSFOLÍPIDOS Los fosfolípidos principales son las lecitinas, las cefalinas y las esfingomielinas. Casi todas las células son capaces de sintetizarlos, además de los adipocitos y los que provienen de la absorción intestinal.

Contienen una o varias moléculas de ácido graso, un radical fosfórico y, a menudo, una base nitrogenada. Son constituyentes importantes de las lipoproteínas, con las que colaboran en el transporte del colesterol y, otros lípidos. La tromboplastina, necesaria para iniciar la coagulación, está formada mayoritariamente por una cefalina. Hay grandes cantidades de esfingomielina en el sistema nervioso que actúa como aislante de la vaina de mielina que rodea las fibras nerviosas. Son moléculas donantes de radicales fosfato para las diversas reacciones tisulares. Su función principal es de tipo estructural, formando las membranas celulares.

Estructura química de los fosfolípidos: O || H 2 C–O–C–(CH 2 ) 7 –CH= CH–(CH 2 ) 7 –CH 3 | O || HC–O–C–(CH 2 ) 16 –CH 3 | O CH 3 || | CH 3 / H 2 C–O–P–O–CH 2 –CH 2 –N + \ CH 3 | OH

| | | |

Lecitina

O || H 2 C–O–C–(CH 2 ) 7 –CH= CH–(CH 2 ) 7 –CH 3 | O || HC–O–C–(CH 2 ) 16 –CH 3 | O || H 2 C–O–P–O–CH 2 –CH 2 –N + H 3 | OH

| | | |

Cefalina

LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR

CH 3 | (CH 2 ) 12 | CH || CH | HO–C–H O | || HC–NH–C–(CH 2 ) 16 –CH 3 | O CH 3 || | CH / HC–O–P–O–CH 2 –CH 2 –N + \ H CH 3 | OH

| |

Esfingomielina

EL COLESTEROL Presente en la dieta de todo el mundo; es absorbido a través del epitelio intestinal hacia la linfa. Es muy liposoluble y en las lipoproteínas suele encontrarse esterificado con ácidos grasos en un 70%.

Además del aporte exógeno, también hay una importante producción endógena cuya síntesis tiene lugar en todas las células del organismo, y sobre todo en el hepatocito. Se halla presente en la estructura de todas las membranas celulares. Se trata de un núcleo esteroide sintetizado a partir de acetilcoenzima A. El núcleo esteroide puede modificarse por incorporación de diversas cadenas laterales para generar: colesterol puro; ácido cólico, base de las sales biliares hepáticas; hormonas esteroideas de la corteza suprarrenal, de los ovarios y los testículos.

CH3 CH3

CH3 CH

CH3 (CH2)3

CH CH3

HO Fórmula del colesterol

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Existe un mecanismo de retroalimentación negativo que controla la síntesis de colesterol endógeno (por inhibición enzimática) en función de la elevación plasmática a partir de la ingesta de colesterol exógeno. La dieta rica en grasas saturadas eleva hasta en un 15-25% la concentración plasmática de colesterol de síntesis hepática. La ingestión de grasas ricas en ácidos grasos poliinsaturados deprime en grado variable la concentración plasmática de colesterol. La ausencia de insulina o de hormona tiroidea eleva la concentración plasmática de colesterol debido a cambios enzimáticos que se producen en el metabolismo lipídico. La mayor parte del colesterol ingerido se utiliza en el hígado para formar ácido cólico y sales biliares que intervienen en la digestión y en la absorción de las grasas.

Otra cantidad de colesterol se utiliza en las glándulas suprarrenales en la formación de hormonas corticosuprarrenales, en los ovarios para la formación de progesterona y estrógenos, y en los testículos para formar testosterona. Junto con otros lípidos también se deposita en la capa córnea de la piel, protegiéndola e impermeabilizándola hacia sustancias hidrosolubles y agentes químicos, al ser muy inertes frente a los ácidos y los solventes. También disminuyen la evaporación del agua por la piel.

LA FUNCIÓN ESTRUCTURAL EN LAS MEMBRANAS CELULARES Con diferencia el principal papel del colesterol y los fosfolípidos es de tipo estructural en la membrana y organelas celulares. El cociente colesterol/fosfolípidos es un factor muy importante del que depende la fluidez de las membranas celulares. Las cargas polares de los fosfolípidos les confieren la importante propiedad de ayudar a disminuir la tensión de la interfase con los líquidos circundantes.

Su parte hidrófila se dispone en contacto con el medio externo y su porción lipófila se dispone hacia el lado interno, en contacto con la porción lipófila de otro fosfolípido, cuya porción hidrófila mira hacia el interior del citoplasma celular en contacto con los fluidos citoplasmáticos. Con ello se consiguen aislar los líquidos intracelulares del citoplasma de los extracelulares.

Proteína integral

Carbohidrato

Bicapa lipídica Proteína periférica

Citoplasma

Proteína integral

Ácido graso

Estructura de la membrana celular compuesta por una bicapa formada por fosfolípidos y colesterol, atravesada por proteínas en cuya cubierta externa se unen carbohidratos.

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LA ATEROSCLEROSIS: EL COLESTEROL Y LAS LIPOPROTEINAS Se trata de una enfermedad de las arterias en la que, en el interior de la pared arterial, se desarrollan lesiones grasas conocidas como placas ateromatosas. Éstas comienzan con el depósito de diminutos cristales de colesterol en la íntima y el músculo liso subyacente. Poco a poco van creciendo y fusionándose, para revestir áreas cada vez mayores que a su vez se rodean de proliferación fibrótica procedente de los tejidos muscular y fibroso del entorno. La protrusión hacia el interior de la luz del vaso puede reducir de manera importante el flujo sanguíneo llegando incluso a ocluirlo. La esclerosis por depósito de tejido conectivo hace que el vaso se torne rígido e inflexible. En una fase posterior aparecen depósitos de calcio y formación de calcificaciones de dureza ósea que convierten el vaso en un tubo completamente rígido. Durante todo el proceso aterosclerótico los vasos se hacen frágiles, pueden romperse y originar hemorragias. También se pueden formar coágulos internos, en forma de trombos o émbolos, debido a la rugosidad de su superficie interna, con aparición de oclusiones completas, que por su localización pueden originar infartos en el miocardio, accidentes vasculares cerebrales, etc.

Otros factores contribuyen en el desarrollo de aterosclerosis aun con niveles normales de colesterol y lipoproteínas: diabetes mellitus, hipotiroidismo, tabaco.

El factor más importante es la concentración elevada de colesterol plasmático en forma de LDL (las VLDL, las de densidad intermedia y las LDL). La concentración de estas lipoproteínas ricas en colesterol aumenta directamente con la elevación del contenido de grasas saturadas de la dieta, o cuando la dieta es rica en colesterol. En su circulación por los vasos de los tejidos, en especial por el tejido graso, la lipasa de lipoproteínas se encarga de liberar triglicéridos que se absorben a través de las paredes vasculares rindiendo glicerol y ácidos grasos hacia el tejido adiposo. Una vez descargadas de gran parte de sus triglicéridos las VLDL se convierten en lipoproteínas de densidad intermedia, con máxima concentración de fosfolípidos y colesterol que en un 50% son recaptadas por los adipocitos. En los tejidos, los receptores de membrana celulares para la apoproteína B las reconocen, las fijan, las pinocitan y las digieren, liberando sus componentes. En las células, el colesterol y los fosfolípidos entregados son utilizados para fines estructurales. En el hepatocito, el exceso de concentración de colesterol de retorno induce la inhibición del sistema enzimático hepático responsable de la síntesis de nuevo colesterol. En las hipercolesterolemias familiares se produce la herencia de un gen defectuoso para la síntesis de los receptores de LDL en las membranas celulares de los hepatocitos. En ausencia de tales receptores, el hígado no puede reabsorber las lipoproteínas de densidad intermedia ni las de baja densidad y no se activa el sistema enzimático inhibidor de la síntesis, de manera que continúa sintetizando y vertiéndolo al plasma en forma de VLDL. El paciente puede alcanzar cifras plasmáticas de 600 a 1000 mg/ml; un valor de 4 a 6 veces lo normal.

Las HDL se forman principalmente en el hígado y en el epitelio intestinal y contienen apoproteína A que se unen a receptores celulares distintos de los que reconocen la apoproteína B de las LDL. Se cree que su función está en absorber los cristales de colesterol que comienzan a depositarse sobre la pared arterial, y que pueden transferir colesterol hacia las lipoproteínas de densidad intermedia y baja para su transporte de retorno hacia el hígado. Son protectoras frente al desarrollo de aterosclerosis. Por ello un paciente con un elevado cociente HDL/LDL presenta una probabilidad más reducida para el desarrollo de aterosclerosis.

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II. Los ácidos grasos esenciales ω-6 y ω-3 FUENTES EN LA DIETA Y SU PAPEL EN EL ORGANISMO La mayoría de las enfermedades están influidas por la dieta y las proporciones de nutrientes incluidos; los aminoácidos, los hidratos de carbono y los ácidos grasos. Algunas enfermedades como las cardiovasculares, reumáticas, diabetes, obesidad y la hipertensión arterial muestran una relación muy directa con la dieta y el desequilibrio en su aporte; en otras, como algunas de las que afectan el ojo, sin mostrar una relación tan diáfana, la intervención dietética también permite influir en ellas.

El organismo es incapaz de sintetizar algunos elementos básicos para el normal funcionamiento celular que se consideran esenciales; la dieta los debe aportar en la cantidad adecuada: vitaminas, oligoelementos minerales, aminoácidos esenciales, pigmentos carotenoides y ácidos grasos esenciales poliinsaturados de cadena larga (ω-6 y ω-3).

La abundancia o escasez de este último grupo le confiere a la dieta su valor diferencial para promover la salud. Se habla de la dieta hipercalórica occidental como aquélla basada en un aporte desmesurado de ácidos grasos saturados, y muy pobre en insaturados. La dieta de los esquimales (Inuit) y la de los japoneses son mucho más ricas en poliinsaturados; la dieta mediterránea aporta de los unos y los otros de manera equilibrada.

En la naturaleza existen diversas fuentes de ácidos grasos poliinsaturados de la familia de los ω-6 como el linoleico y el gammalinolénico. Se encuentran en mayor o menor concentración en la mayoría de los aceites vegetales, principalmente en los obtenidos del lino, la borraja, la prímula, el girasol. En cambio, la mayoría de los aceites vegetales no aportan, o aportan pocos, ácidos grasos poliinsaturados de la familia ω-3 como el eicosapentaenoico (EPA) o el docosahexaenoico (DHA). Éstos los debemos obtener de los aceites que provienen del mar y el plancton, en la grasa del pescado azul y en las microalgas.

LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR

El carácter “esencial” de este tipo de ácidos grasos obedece al hecho de que actúan como precursores de sustancias fundamentales para el funcionamiento de nuestras células y tejidos. Hoy sabemos que su carencia en el organismo produce retrasos en el crecimiento y el desarrollo corporal, así como alteración de las funciones orgánicas de tipo neurológico, visuales y reproductoras. También sabemos que se trata de sustancias precursoras de los eicosanoides; prostaglandinas, prostaciclinas, hidroxiácidos y tromboxanos.

Todos ellos compuestos muy potentes y reactivos, con efectos altamente divergentes, que condicionan el funcionamiento de los órganos y los receptores celulares, influenciando la actividad del músculo liso, la agregación plaquetaria, la permeabilidad y la contractilidad vascular, la inflamación, el sistema inmunitario, la modulación de la actividad enzimática y la transmisión de los impulsos nerviosos. Su importancia además radica en el papel estructural que juegan en los fosfolípidos de las membranas celulares y en sus organelas a las que aportan la flexibilidad de sus enlaces dobles.

VALOR DE LA SUPLEMENTACIÓN EN LA DIETA Las dificultades para una valoración individual del estilo adecuado de dieta que realiza cada paciente justifican la prescripción médica de suplementación dietética con ácidos grasos esenciales poliinsaturados. Ello garantiza su aporte mínimo y evita las situaciones carenciales, asegurando su necesaria presencia en las membranas de las células, que ven mejorar su metabolismo y funcionalismo. También afecta en positivo a las células de los epitelios del organismo, incluidos los de revestimiento de la superficie ocular, de la córnea, la mucosa conjuntival, y los anejos; y a los de tipo neurosensitivo de la retina y el epitelio pigmentario de la retina (EPR).

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CLASIFICACIÓN Y SÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS El número de átomos de carbono nos permite clasificarlos en tres grupos; los de cadena larga (más de 12 carbonos); los de cadena media (entre 8 y 12 carbonos); los de cadena corta (menos de 8 carbonos). Se escribe C seguido del nº de carbonos: C8, C20, C22…; En alimentación suelen ser de cadena larga la mayoría.

Un segundo nivel de clasificación lo proporcionan el número de enlaces dobles presentes y el nivel de saturación con átomos de hidrógeno (H). Ello nos permite clasificarlos como: de tipo saturado, cuando presentan el máximo número posible de H, al no presentar ningún enlace doble (ac palmítico C16:0; ac esteárico C18:0); mono-insaturados, cuando presentan dos H menos de los posibles por disponer de un solo enlace doble (ac palmitoleico C16:1ω7; ac oleico C18:1ω-9); y tipo poliinsaturados, cuando presentan 4, 6, 8… H menos de los posibles, por presentar un número superior de enlaces dobles (ac linoleico C18:2ω6; ac α-linolénico C18:3ω3). Los escribimos colocando el número de enlaces dobles detrás del número de átomos de carbono, separando ambas cifras mediante dos puntos(:) (C18: 1).

La posición de los enlaces dobles en la molécula permite la clasificación metabólica-nutricional. Ello se determina empezando a contar por el carbono más lejano al grupo carboxilo; el del extremo metilo terminal (ω: omega). Cuando el primer enlace doble se halla en posición 6 se habla de la familia omega 6, que se escribe añadiendo un 6 después de la letra ω (linoleico;C18: 2ω6). Cuando el primer enlace doble se halla en posición 3, hablamos de familia omega 3, y se escribe añadiendo un 3 después de la letra ω (Docosahexaenoico; C22: 6ω3).

La ordenación espacial cis o trans del enlace doble le confiere una estructura más laxa o más compacta que modifica el estado físico (el punto de fusión) del ácido graso: esteárico 69,9 ºC; linoleico -5,0 ºC, linolénico -11,0 ºC, oleico 13,4 ºC.

18 Carbonos • 0 enlaces dobles

ω H | H–C– | Grupo metilo H

H | C– | H

H | C – n 13 – | H

α H O | || C – C – OH | H

Grupo carboxilo

CH 3 –CH 2 –CH 2 –n 13 –CH 2 –COOH

COOH Ácido Esteárico: C18:0

LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR

22 Carbonos • 6 dobles enlaces • Primer enlace doble en posición 3 desde el carbono ω

1 H | H– C– | H

2 3 H H H | | | C – C =C – | H

H H H | | | C – C =C – | H

H | C – n 12 – | H

H O | || C – C – OH | H

CH 3 –CH 2 –CH= CH–CH 2 –CH= CH–CH 2 –n 12 –CH 2 –COOH

COOH Ácido Docosahexaenoico (DHA): C22:6ω3

El principal aporte de ácidos grasos proviene de la dieta, pero nuestro organismo es también capaz de sintetizar ac. palmítico y esteárico a partir de la glucosa. Utilizando elongasas y desaturasas es capaz de alargar la cadena central de carbonos y de añadir enlaces dobles para desaturar hidrógenos en algunas posiciones. Pero el hombre carece de desaturasas 12 y 15 que serían las responsables de introducir enlaces dobles en la posición ω-6 y ω-3 respectivamente, por lo que nuestra única fuente posible es la dieta, y por eso ambas familias nos son esenciales.

La desaturasa 9 introduce enlaces dobles entre los carbonos 9 y 10 contados a partir del grupo carboxilo; la desaturasa 6 introduce enlaces dobles entre los carbonos 6 y 7, y la desaturasa 5 los introduce entre los carbonos 5 y 6. Con la desaturasa 9 el ácido palmítico y el esteárico se convierten en palmitoleico (C16:1ω7) y en oleico (C18:1ω9) respectivamente.

Así pues, aportados en exclusiva con la dieta, las desaturasas 9, 6, 5 y las elongasas tisulares son las responsables de las transformaciones que siguen el α-linoleico (C18:2ω-6) y α-linolénico (C18:3ω-3), que respectivamente son los precursores del resto de ácidos grasos que componen las familias ω-6 y ω-3. Simplemente añadiendo carbonos a sus estructuras consiguen longitudes de 20, 22, 24 y finalmente otra vez 22 carbonos a partir de una retroconversión en la betaoxidación de los ácidos grasos, además de añadirles algunos nuevos enlaces dobles para aumentar su nivel de insaturación.1 La desaturasa 6 muestra una clara predilección por el ácido α-linolénico, menor afinidad para el ácido linoleico y mucho menor para el ácido oleico. No obstante, la competencia entre los distintos sustratos por la fijación sobre el enzima puede determinar que, a pesar de dicha preferencia, la mayor parte de los ácidos grasos formados a partir de los respectivos precursores puedan pertenecer a la familia ω-6, si la dieta contiene gran cantidad de ácido linoleico, como ocurre en la dieta occidental, o incluso a la familia ω-9, en el caso de que exista un marcado déficit de ácidos grasos esenciales.

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α-linoleico

α-linolénico

C18:2ω-6

Desaturasa-6

C18:3ω-3 parinárico C18:4ω-3

γ-linoleico C18:3ω-6 (GLA) dihomolinolénico C20:3ω-6 araquidónico C20:4ω-6

Elongasa

eicosatetranoico C20:4ω-3

Desaturasa-5

eicosapentaenoico (EPA) C20:5ω-3

Elongasa

adrénico C22:4ω-6

docosapentaenoico C22:5ω-3

Elongasa

C24:5ω-3

C24:4ω-6 Desaturasa-6 C24:5ω-6

C24:6ω-3

docosapentaenoico C22:5ω-6

β-oxidación

docosahexaenoico (DHA) C22:6ω-3

Síntesis de ácidos grasos poliinsaturados ω-6 y ω-3 McColl y Converse, 1995 1

Saturados Ac. Palmítico Ac. Esteárico

C16:0 C18:0

Mono-insaturados Familia ω7 Familia ω9

Ac. Palmitoleico Ac. Oleico

C16:1ω7 cis C18:1ω9 cis

Poli-insaturados Familia ω6 Familia ω3

Ac. Linoleico Ac. α-linolénico

C18:2ω6 cis C18:3ω3 cis

Clasificación de los ácidos grasos más comunes en la dieta humana

LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO. ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN LA VISIÓN Y LA SALUD OCULAR

Dado que la cantidad de ácido α-linolénico aportado en la dieta suele ser muy baja en la mayoría de los países desarrollados, es recomendable la ingesta directa de los productos ya preformados, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. El adecuado aporte de éstos es particularmente importante en el caso de los niños recién nacidos en los que la actividad de los sistemas de desaturación y de elongación no están suficientemente desarrollados y requieren que su aporte se realice desde la leche materna o las leches maternizadas para lograr un adecuado crecimiento y desarrollo.

LOS ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES EN EL ORGANISMO Y EN LA SALUD Existen numerosos trabajos publicados acerca de la influencia beneficiosa que ejercen los ácidos grasos esenciales ω3 y ω6 en las diversas áreas de la economía. Las primeras nociones de su influencia en la salud datan de principios de los setenta, cuando Bang y Dyerberg (1976)2 realizaron estudios epidemiológicos en los esquimales Inuit de Groenlandia que dieron lugar a la hipótesis de que la grasa y los aceites de animales marinos, ricos en ácidos grasos omega 3, podían prevenir el desarrollo de la aterosclerosis. La hipótesis se fundamentaba en la escasa incidencia de enfermedad isquémica miocárdica en los esquimales, a pesar de seguir una dieta muy rica en proteínas y grasa de origen animal.

En contraposición, la incidencia de infarto y coronariopatía en Dinamarca, cuyos habitantes ingieren también una gran cantidad de grasa y de proteína de origen animal, es mucho mayor, más de diez veces superior, de la que se observa entre los esquimales. La grasa presente en la dieta de los esquimales procede de animales marinos como el pescado, ballenas y focas, y posee un elevado contenido en ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). En cambio, la grasa consumida por los daneses procede fundamentalmente de animales terrestres, y de aceites de semillas y margarinas elaboradas a partir de éstos. El perfil lipídico que presentan los esquimales3 es muy distinto al de los daneses y la mayoría de los habitantes de los países industrializados, con valores mucho menores de colesterol y de triglicéridos, así como de las distintas lipoproteínas, en el plasma. Además de los esquimales, otros grupos de población, como japoneses, holandeses, y la población mediterránea, consumen una cantidad sigFotografías submarinas cedidas por Bernat Borrás.

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nificativa de ácidos grasos omega 3, a partir del pescado o de animales marinos, muestran también un perfil lipídico más saludable y menor incidencia de enfermedad isquémica miocárdica.

A raíz de estas primeras hipótesis, los investigadores han ido ampliando el conocimiento sobre los potenciales beneficios para la salud de los ácidos grasos esenciales. Hoy sabemos que la mayor proporción de ácidos grasos omega 3 en la dieta influye de manera significativa en el perfil lipídico plasmático y en la aterogénesis cardiovascular; y también sabemos que su mayor consumo se traduce en una incorporación mayor en los fosfolípidos de las membranas celulares de los eritrocitos, las plaquetas, los fotorreceptores, las neuronas y el esperma, y que de ello se derivan cambios en la flexibilidad de las membranas celulares y de las organelas y en el funcionalismo celular.

El ojo basa su función en la transducción de las señales luminosas a impulsos eléctricos que tiene lugar en la retina y la mácula, en sus fotorreceptores y en el conjunto de células neuronales bipolares, horizontales y ganglionares. Sabemos que existe un sistema de captación y reutilización del DHA en la retina y el tejido nervioso que protege al humano de su carencia, dado que éste es una parte esencial de los fosfolípidos de membrana de los fotorreceptores en los que se concentra. También sabemos que la modificación dietética influye en esa captación y en el funcionalismo visual que se pone de manifiesto con cambios en el patrón electroretinográfico.

La salud de la superficie ocular está en gran medida garantizada por la óptima producción y calidad de los diversos componentes de la lágrima, entre los que se encuentra la película lipídica; la más superficial y protectora de la evaporación de la fracción acuosa de la lágrima, que procede de las glándulas sebáceas palpebrales de Zeiss y de Meibomio. Trabajos recientes ponen de manifiesto que la ingesta rica en ácidos grasos esenciales omega 3 y omega 6 influye en una mejora de la sintomatología asociada a la sequedad ocular derivada de la mala calidad de la película lipídica.

También hay experiencia clínica de la mejora en la estabilidad de la película lagrimal tras la suplementación con ácido ascórbico asociado a otras vitaminas y oligoelementos.

Otros trabajos refieren su actividad sobre la tensión arterial, la diabetes, la reproducción, la neurología, el desarrollo cerebral del feto y el neonato, y en la fibrosis quística.4 Analizaremos ahora las diversas parcelas de la investigación oftálmica en las que se han descrito sus potenciales efectos beneficiosos, y en las que todavía se trabaja a fondo para obtener las respuestas adecuadas.

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III. Los ácidos grasos esenciales en la visión y la salud ocular EN LA SALUD DE LA SUPERFICIE OCULAR Según McCulley JP y cols (1997) la película lipídica de la lágrima se compone de dos fases: una fase polar delgada adyacente a la fase acuosa-mucínica y otra más gruesa no polar que se ubica entre la fase polar y el aire atmosférico. Las características estructurales de la fase polar y la función de barrera de la fase no polar son el resultado directo de los parámetros específicos de su composición.5 Osgood JK y cols (1989) han analizado la composición de la secreción lipídica en pacientes afectos de blefaritis crónica y pacientes sanos y han llegado a la conclusión de que existen diferencias bioquímicas en la distribución de los ésteres que indica el importante papel que deben jugar en la enfermedad, que pudiera estar en el aporte preferencial de sustrato para la flora normal que posee capacidades lipolíticas. La desesterificación resultante alteraría la película lagrimal y contribuiría a la irritación ocular. Las diferencias en la composición de la fracción esterificada de la secreción meibomiana podría modificar la licuefacción, lo cual a su vez afectaría la viscosidad y la tensión superficial de la película lagrimal, que originaría cambios en el BUT y conduciría al estancamiento de la secreción dentro de las glándulas.6 Ante la frecuente falta de respuesta a las lágrimas artificiales en el tratamiento del ojo seco, Heiligenhaus A y cols (1994) diferenciaron los trastornos existentes en cada una de las tres capas de la película lagrimal en 90 pacientes afectos de sequedad ocular y observaron que un 11,1% solamente presentaban un déficit en el componente acuoso, mientras que un 42,3% presentan déficits combinados de los diferentes componentes de la misma, y que en el 76,7% había carencias en el componente lipídico. Después de aplicar el tratamiento durante seis meses que perseguía estabilizar cada una de las carencias de una manera individualizada, todos los pacientes obtuvieron una mejoría en los síntomas y en los parámetros objetivos.

Los autores concluyeron que la diferenciación de cada una de las carencias detectadas en las tres capas de la película lagrimal en el síndrome sicca y su estabilización individualizada era más efectivo que la simple administración de lágrimas 7 artificiales.

Los déficits en el componente lipídico de la lágrima, al igual que ocurre con el mucí-

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nico y de la fracción acuosa, pueden originar ojo seco.8 Con esta idea, Rieger G y cols (1990) han ensayado la utilidad de un colirio formulado con los lípidos fisiológicos de la lágrima, como fosfolípidos, ácidos grasos saturados e insaturados y triglicéridos, cuyo pequeño tamaño hace que no se altere su reparto en la película lagrimal. Los tres parámetros estudiados, test de Schirmer, BUT y cuestionario de síntomas valorados a la semana y a las 3 semanas mostraron resultados de mejora con elevada significación estadística.9 Los pacientes afectos de blefaritis presentan trastornos en la película lagrimal asociados a la disfunción de las glándulas de meibomio que afectan a la evaporación y a la osmoloridad lagrimal. Con la finalidad de analizar estos cambios, Mathers WD y cols (1996) han valorado 156 pacientes con diagnóstico presunto de blefaritis, ojo seco, o alergia ocular y a 72 sujetos normales, para comparar las características de la película lagrimal en cuanto a osmolaridad, volumen de la lágrima, producción de lágrima (fluorofotométrico y test de Schirmer), turnover lagrimal, evaporación lagrimal, valoración del producto obtenido de la glándula de meibomio, volumen y viscosidad de los lípidos exprimidos. De los 156 pacientes valorados, en 37 se detectó un ojo seco, en 10 se detectó patología alérgica, en 73 se detectó disfunción glandular meibomiana y ojo seco, y en 36 solamente disfunción glandular meibomiana. Después de estudiar la influencia relativa que tenían algunos de estos factores sobre los demás utilizando sus coeficientes de correlación, hallaron que la correlación más alta para la osmolaridad se daba con el test de Schirmer, el volumen reducido de lípidos, la elevada viscosidad y calidad de los lípidos obtenidos y la evaporación lagrimal.10 Craig JP y cols (1997) estudiaron la importancia de la capa lipídica sobre la estabilidad y la evaporación de la película lagrimal humana en 161 sujetos normales y en afectos de ojo seco (72 varones y 89 mujeres) con edades comprendidas entre los 13 y los 85 años. Se analizó el gradiente de presión de vapor mediante un vaporímetro Servomaster, valoración clínica de la estructura de la capa lipídica y BUT no invasivo mediante reflexión especular utilizando un Tearscope Keeler. La estructura y grosor de la capa lipídica se clasificó según los diversos patrones observados y manteniendo constantes la temperatura y la hu-

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medad relativa. Se observó que la tasa de evaporación variaba de manera significativa en función de los diferentes patrones lipídicos detectados. Los ojos sin capa lipídica visible o que mostraban un patrón de coloración anormal mostraron una tasa de evaporación significativamente mayor (p<0.001); tambien el BUT no invasivo varió significativamente (p<0.001) según el patrón de la capa lipídica, detectándose peor estabilidad también en aquellos que mostraban ausencia de lípidos o coloración anormal de la capa lipídica.11 Augustin AJ y cols (1995) han evaluado si los productos resultantes de la oxidación (peróxidos lipídicos) y de las reacciones inflamatorias (actividad de la mieloperoxidasa) son detectables en la lágrima de 217 pacientes afectos de ojo seco, en comparación con la del ojo normal de 132 controles sanos. Llegan a la conclusión de que en la lágrima de los pacientes afectos de ojo seco se detecta presencia de leucocitos polimorfonucleares y un potencial oxidativo capaz de originar lesión tisular.

Tanto los peróxidos lipídicos como los síntomas subjetivos se hallan significativamente más elevados (p<0.05) en los pacientes clasificados en el grupo sicca 1 (con secreción básica entre 1-5 mm; n=78 ojos) en comparación con los controles sanos, al igual que la actividad inflamatoria en el grupo sicca 1, sicca 2 (con secreción básica entre 6-10 mm; n=109) y en el grupo con síntomas subjetivos. En el grupo sicca 1 la actividad inflamatoria era superior a la del grupo sicca 2 y al grupo con síntomas subjetivos. Por lo que los radicales libres y la inflamación pueden estar relacionados con la patogénesis o la cronificación de la enfermedad.12 Verbey NL y cols (1990) estudiaron los efectos de la suplementación dietética con aceite de pescado rico en EPA y DHA en un modelo de queratitis experimental, inducida por inmunocomplejos tras la inyección intraestromal de albúmina humana en ojo de conejo, comparándolos con los obtenidos de la alimentación con un suplemento dietético rico en ácido linoleico. Los animales alimentados con aceite de pescado mostraron un infiltrado leucocitario, una neovascularización y un edema corneal significativamente menores que los alimentados con linoleico.13 Pedraza C y cols (2002) han presentado los resultados de un estudio clínico realizado en pacientes afectos de ojo seco en grado variable, todos ellos mayores de 55 años a los que se les administró un suplemento dietético rico en ω3 y ω6 durante 3 meses. El BUT, el Schirmer y la tinción con fluoresceína mejoraron en todos los pacientes, así como también los síntomas subjetivos de sequedad ocular. Han concluido que existe una relación directa entre la adición a la dieta de ácidos grasos ω3 y ω6 y la mejora importante de la función y la calidad de la lágrima en pacientes diagnosticados y tratados de sequedad ocular.14

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Anteriormente, Horrobin DF y cols (1980) habían estudiado el posible déficit en la producción de prostaglandina E1 (PGE1) como posible factor clave del Síndrome de Sjögren, dada su importancia para la función secretora de la glándula salival y lacrimal y su papel en el funcionalismo de los linfocitos T. Los autores consiguieron el incremento en la PGE1 endógena en un número limitado de pacientes afectos de Síndrome de Sjögren con la administración de un suplemento dietético que incluía ácidos grasos precursores de la PGE1 (linoleico y gamma linolénico), piridoxina y vitamina C como elementos importantes para la biosíntesis de la PGE1. Los 5 pacientes tratados consiguieron una mejoría ostensible en la producción de saliva y lágrima.15 En otro estudio, Lahnera WJ y cols (1999) ensayaron el resultado de la suplementación con ácidos grasos esenciales ω3 y ω6 en 8 pacientes afectos de blefaritis crónica posterior (meibomitis refractaria) que se añadió al tratamiento habitual. Aunque no se obtuvo una confirmación evidente de las mejoras objetivas con la lámpara de hendidura, 7 de los 8 pacientes refirieron una mejora de la sintomatología después de tres semanas de iniciada la suplementación, en particular la irritación y quemazón. Los autores lo atribuyen a los posibles cambios en la composición fosfolipídica de las membranas celulares de las glándulas de meibomio y de su producto de excreción, a los cambios en el contenido de ácidos grasos de la película lagrimal, o a la prevención de posibles deficiencias en ácidos grasos esenciales en los conductos de las glándulas de meibomio hiperactivas.16 En Ocular Surgery News, Boerner CF (2000) comenta los resultados de sus experiencias obtenidas con suplementos dietéticos orales de ácidos grasos ω3 y ω6 (aceite de linaza) en 200 pacientes afectos de sequedad ocular con seguimiento a tres años tras observar los beneficios obtenidos en el acné rosácea. Las mejoras se presentaron en el 85% de los casos antes de la primera revisión a los 2 meses. Se evaluaron las mejoras sintomatológicas referidas por los pacientes (quemazón, picazón, enrojeci-

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miento del borde palpebral y sensación de piel seca), así como la cantidad y calidad de la secreción meibomiana. Según el autor hubo dos grupos principales de pacientes beneficiados: los que presentaban un flujo de producción de aceite escaso u ausente, y aquellos a los que la expresión de la secreción meibomiana les ocasionaba quemazón al caer en la película lagrimal, ambos achacables a la influencia beneficiosa sobre la cantidad de aceite y al aumento del grosor de la película lagrimal.17 El artículo de Guttman C (2000) cita las experiencias personales de Frank A Bucci, Jr en Ophthalmology Times y relaciona la mejora en la sintomatología del ojo seco con el incremento notable de la lactoferrina en lágrima inducido por los ácidos grasos esenciales. La lactoferrina es útil para valorar la sequedad ocular al ser un valor medible y un indicador aceptado de la salud de la superficie ocular. Ello se ha apreciado en el sujeto sano, con aumentos que alcanzan el 60% a las 8 semanas de iniciada la suplementación. En otra experiencia que se halla en curso, con la finalidad de valorar si un suplemento nutritivo con ácidos grasos esenciales ω3 y ω6 ofrece utilidad potencial para mitigar el ojo seco post-LASIK, se está administrando el suplemento a pacientes programados para cirugía LASIK entre 1 y 4 semanas antes de la cirugía (promedio de 18,5 días). En el LASIK, al crear el colgajo se está dejando la córnea neurotrófica, con lo que se produce una reducción temporal en la producción de lágrima en el 100% de los pacientes. El autor halla un incremento en los niveles de lactoferrina del 40%, que aumenta desde una cifra basal de 0.83 mg/ml hasta 1,17 mg/ml el día de la intervención.18 Sobre la conveniencia del aporte vitamínico y de minerales para favorecer la óptima producción de los componentes de la lágrima, Bilgihan A y cols (2001) han analizado el nivel de ácido ascórbico de la lágrima después de PRK, LASIK y PRK transepitelial detectando una reducción significativa a las 24 horas y a los 5 días de la intervención (p<0,05). Concluyen que puesto que el ácido ascórbico es el principal antioxidante de los radicales superóxido en la lágrima, y que en condiciones normales se halla a una concentración superior a la del plasma, sería aconsejable la suplementación en este tipo de pacientes.19 Patel S y cols (1993) refieren haber hallado una mejora significativa de la estabilidad lagrimal en sujetos sanos (test de adelgazamiento lagrimal mediante queratómetro) suplementados durante 10 días con ácido ascórbico, y de forma más consistente y predecible en los sujetos suplementados durante 10 días con ácido ascórbico asociado a otras vitaminas y oligoelementos, que no se detecta en el grupo control al que no se había suplementado.20

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EN LA RETINA, LOS FOTORRECEPTORES Y LAS NEURONAS Es notorio que los lípidos juegan un papel importante en la visión. Los ácidos grasos poliinsaturados en suero son un importante proveedor de sustratos para las enzimas de la función visual. No se conocen cuáles son los mecanismos de conservación de DHA en retina, pero se cree que éste es reciclado desde los fotorreceptores antes de que los discos apicales sean fagocitados, o bien después de la fagocitosis, en los fagolisosomas del EPR, y liberado a la circulación sanguínea para reutilizarse en el hígado y el plasma.

Las membranas de los discos de los segmentos externos de los bastones en la retina contienen cantidades excepcionalmente grandes de ácidos grasos poliinsaturados ω6 y ω3, particularmente el DHA, donde casi la mitad de los ácidos grasos esterificados de los fosfolípidos son DHA (Fliesler y Anderson, 1983;21 Stinson y cols 1991)22.

La estabilidad de las membranas depende de la composición de los ácidos grasos poliinsaturados (Hise y cols 1986)23. La fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina en las membranas externas de los segmentos de los fotorreceptores son típicamente un 4560% más altas que en otros tejidos. Los fosfolípidos de dichas membranas están marcadamente enriquecidos en DHA, siendo las células con mayor contenido en DHA de todo el organismo, especialmente en las membranas externas de los segmentos de los bastones en la retina (Anderson, 1985;24 Fliesler y Anderson, 1983)21. La proporción elevada e inusual de DHA (8090%) en las membranas de los discos de los segmentos externos de los bastones, el

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bajo contenido en colesterol (8-9%) en los fosfolípidos y en definitiva el alto grado de poliinsaturación de los fosfolípidos confieren a la membrana un alto grado de fluidez debido en gran medida al DHA (Treen y cols 1992)25, que es necesario para la movilidad y actividad de proteínas y enzimas en la retina, como para la función de la rodopsina en la fototransducción; y para el flujo iónico en la membrana de los segmentos externos de los bastones controlado por la taurina. El DHA no sólo parece presentar un papel químico sino que también tiene aspectos físico-dinámicos de la membrana involucrándose en la modificación de la curvatura y fluidez de la membrana; Valezuela A y cols (2001) afirman que el DHA aumenta la fluidez de las membranas,25 mejorando la neurogénesis, la sinaptogénesis y la actividad de los fotorreceptores de la retina, y que este ácido graso es necesario durante el último trimestre del embarazo, siendo aportado por la madre mediante la lactancia materna.26 El continuo proceso necesario para la renovación de los segmentos externos de los conos y de los segmentos externos de los bastones requiere un suministro de ácidos grasos ω3, en particular DHA, y por tanto un desequilibrio podría provocar la degeneración de los fotorreceptores. Se han hallado elevaciones de DHA y otros ácidos grasos poliinsaturados en afectados de degeneración macular asociada a la edad y relacionando la peroxidación con la inducción de la degeneración macular (Ouchi y cols 2000). El DHA presenta un papel protector parcial en la retina (Remé y cols 1994),27 donde niveles descendidos de DHA en los segmentos externos de los bastones aumentan el daño en la retina provocado por la luz (Bush y cols 1991;28 Remé y cols 1994;27 Organisciak y cols 1996)29. El DHA es considerado seguro y beneficioso (Nelson y cols 1997),30 y protector del daño producido por la luz en la retinosis pigmentaria.

Lin DS y cols (1990 -1994) han estudiado los efectos dietéticos de los ácidos grasos ω3 sobre las especies moleculares de fosfolípidos en la retina y el cerebro de simios, llegando a la conclusión de que ejercen profundos efectos cualitativos y cuantitativos sobre éstos.31,32 Jeffrey BG y cols (2001) apuntan la gran riqueza en DHA de los segmentos externos de los fotorreceptores y revisan los estudios experimentales en los que se suministran dietas exentas en DHA a los animales, detectándose niveles bajos en la retina que se asocian con alteraciones funcionales de la misma, evidenciadas mediante electrorretinografía.33 Jeffrey BG y cols (2002) concluyen que las dietas bajas en ácidos grasos ω3 alteran la recuperación de la foto-respuesta de los bastones en el mono rhesus.34

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Wang y cols (2002) han estudiado las propiedades electrostáticas de las membranas lipídicas unidas a la formación de metarodopsina-II en la transducción visual. Llegan a la conclusión de que existe una interacción de las membranas lipídicas con las proteínas de membrana que se relacionan con los fosfolípidos como la fosfatidilserina y las cadenas poliinsaturadas neutrales del DHA, implicándolas en funciones biológicas clave como la visión.35 Carrie I y cols (2002) consiguen mejorar la capacidad de aprendizaje y la capacidad visual de ratones sometidos a dieta pobre en DHA suministrando un suplemento rico en fosfolípidos con DHA. 36 Suh M y cols (2000), en un estudio con ratas, concluyen que pequeñas modificaciones en los niveles dietéticos de ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico permiten obtener importantes modificaciones en la composición de los lípidos de membrana, así como en el contenido de pigmento visual, y en la cinética del desarrollo de las células fotorreceptoras.37 Ikemoto A y cols (2000) concluyen en sus estudios con ratas que el turnover de fosfolípidos de la retina asociado con el shedding, la fagocitosis y la resíntesis de los segmentos externos de los bastones se ve limitado por la carencia de ácido α-linolénico en la dieta.38 Polit L y cols (2001) observan que los cultivos in vitro de neuronas de la retina de rata a los que les falta el DHA inician un proceso de apoptosis a los cuatro días de iniciado el ensayo, que conduce a su degeneración definitiva en el día undécimo, además de presentar lesiones mitocondriales, y que la adición de DHA es capaz de retrasar el inicio del proceso apoptótico y de acelerar la expresión de la opsina y la diferenciación apical de las neuronas, así como de preservar la actividad mitocondrial.

Así pues, aparte de su papel estructural, el DHA sería uno de los factores tróficos necesarios para esas células. Piensan que la presencia de DHA en los fosfolípidos mitocondriales de los fotorreceptores sería necesario para poder mantener un correcto funcionamiento de sus organelas y evitar la muerte celular.39,40 Contrariamente a lo que podría esperarse, la suplementación dietética con DHA no incrementa la peroxidación de las membranas de los segmentos externos de los bastones in vivo y bajo condiciones de iluminación normales.41

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Mori TA y cols (2000) corroboran estos hallazgos estudiando el posible incremento en la peroxidación lipídica tras la suplementación con ácidos grasos ω3, mediante la determinación de la excreción urinaria de F2-isoprostanos, que presentan reducciones de entre el 20 y el 27, lo que según los autores pone de manifiesto que los ácidos grasos ω3 reducen in vivo el estrés oxidativo en el humano.42 Según Terrasa A y cols (2000) sería la vitamina E la que actuaría como antioxidante protector de las membranas de los segmentos externos de los fotorreceptores por un mecanismo selectivo que evitaría la pérdida del docosahexaenoico de la fosfatidilserina.43 Algunos autores como Uauy R y cols (1996) opinan que la razón por la que los ácidos grasos son esenciales para los humanos, además de ser de tipo bioquímico, es porque se encuentran también ligadas al desarrollo funcional de la retina y la corteza occipital. Es necesario añadir ácido α-linolénico y el docosahexaenoico en las fórmulas de neonatos pretérmino y a término porque se aprecian efectos funcionales favorables sobre los ritmos circadianos de sueño y vigilia, y sobre la frecuencia cardíaca. También recomiendan el DHA en aquellos pacientes con defectos metabólicos en la elongación y la desaturación, como en el caso de enfermos con trastornos en los peroxisomas y en algunas formas de retinitis pigmentosa.44 Auestad N y cols (1997) han demostrado que una dieta rica en DHA y ácido araquidónico es capaz de aumentar su contenido en los fosfolípidos de membrana de los glóbulos rojos.45 Otros autores como O’Connor y cols (2001) detectan mejoras en diversos parámetros relacionados con la maduración del sistema nervioso y en la agudeza visual medida con potenciales evocados visuales de los neonatos pretérmino a los que se les ha administrado una fórmula que contiene ácido araquidónico (20:4ω6) y docosahexaenoico (22:6ω3) respecto a los asignados al grupo control.46 Hoffman DR y cols (2000) realizaron un estudio clínico a doble ciego y randomizado para valorar la necesidad de incluir ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico en la fórmula dietética de neonatos a término y llegaron a la conclusión de que la suplementación favorecía el perfil lipídico plasmático acercándolo al de los neonatos alimentados mediante lactancia materna;

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que ello redundaba en una mejora de la función visual al año de edad cuando se comparaba con los neonatos alimentados con fórmulas comerciales.47 Marin MC y cols (2000) llegan a conclusiones similares en su estudio clínico realizado con tres muestras de neonatos malnutridos en los que el grupo alimentado con ácidos grasos esenciales ω3 y ω6 mejoraba el perfil lipídico eritrocitario y la función visual a un nivel similar al obtenido en los neonatos alimentados con lactancia.48 Uauy-Degach R y cols practicaron un estudio clínico con neonatos de 30 semanas para ser alimentados mediante lactancia materna o randomizados en tres grupos de fórmulas con contenido variable en ácidos grasos esenciales. Detectaron que los ácidos grasos plasmáticos y de los glóbulos rojos mostraban notables diferencias inducidas por la dieta. El análisis de los fotorreceptores mostró un mayor umbral y una menor sensibilidad en el grupo con deficiencias en ω3. La mejora de la agudeza visual a las 57 semanas en el grupo con dieta enriquecida con DHA y el de lactancia materna mostraron una mejora en la función de la corteza cerebral. Según los autores, los resultados obtenidos sugieren que los ácidos grasos ω3 son necesarios para el óptimo desarrollo de la función visual.49 A partir del análisis de un buen número de estudios clínicos randomizados que han estudiado los efectos funcionales de los ácidos grasos de cadena larga poliinsaturados en la dieta maternal e infantil, Koletzko B y cols (2001) también aconsejan incluir DHA y ácido araquidónico en las fórmulas de neonatos prematuros y a término y se plantean además la conveniencia de incluirlos en la dieta de las mujeres embarazadas y de las mujeres lactantes.50 Según Uauy R y cols (2001) la deficiencia en ácidos grasos ω3 se manifiesta con una reducción significativa de la sensibilidad a la luz por parte de los bastones, postulando que el docosahexaenoico aumenta de forma significativa la maduración de la agudeza visual y de las funciones cognitivas; se trata de un nutriente esencial para el adecuado neurodesarrollo. Ello sería debido a los efectos sobre

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las propiedades biofísicas de las membranas, a su influencia sobre el contenido en neurotransmisores y a su correlación electrofisiológica, además de modular la expresión genética al nivel de la transcripción nuclear para el desarrollo cerebral y de la retina. El DHA influye significativamente sobre las membranas de los fotorreceptores y los neurotransmisores involucrados en el proceso de transducción de las señales; en la activación de la rodopsina, el desarrollo de conos y bastones, la conectividad dendrítica de las neuronas y la maduración funcional del sistema nervioso central.51 Según Litman BJ y cols (2001) observan que los déficits visuales y cognitivos consecutivos a la deficiencia en ω3 podrían ser el resultado de la pérdida en eficiencia de la neurotransmisión relacionada, así como de las vías de paso de las señales visuales ocasionadas por la ausencia de DHA.52 Pawlosky RJ y cols (2001) han estudiado los cambios electrorretinográficos que se producen en la neuropatía ambliópica por abuso de alcohol en el mono, que en el humano se caracteriza por la presencia de visión borrosa y reducción de la agudeza visual, detectable mediante cambios electrorretinográficos. Concluyen que una dieta rica en ω3 en estos pacientes puede, en parte, mejorar los cambios bioquímicos responsables de las alteraciones funcionales de la retina.53 Mediante monitorización electrorretinográfica, Miyauchi O y cols (2001) han estudiado el papel protector de la administración de DHA en la lesión isquémica transitoria de la retina, provocando aumentos y disminuciones en la PIO. Las amplitudes de las ondas en la postisquemia respecto a las obtenidas antes de la isquemia fueron mayores en el grupo DHA que en el grupo control, lo cual demuestra la protección efectiva de la retina en la isquemia transitoria.54 Otros autores como Murayama K y cols (2002) han confirmado el papel preventivo del DHA frente a la lesión isquémica inducida en la retina de los mamíferos, mostrando actividad protectora de la retina sensorial frente a la lesión celular de la isquemia-reperfusión, no sólo inhibiendo la formación de radicales hidroxilo sino también la respuesta inflamatoria.55

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EN LA SALUD MACULAR Actualmente se sugiere que la eliminación del DHA en la dieta produce defectos en la estructura y funcionamiento de los conos en la parte central de la retina y que el DHA es un protector de la función de los conos.

Hay evidencias de que el aceite de pescado (DHA) puede ser útil como protector en la degeneración macular senil. Existen otras enfermedades genéticas asociadas a la degeneración macular como la enfermedad de Stargardt, donde se ha hallado un trastorno en una proteína de membrana llamada ABC responsable de transportar una amplia variedad de lípidos (Borst y cols 2000), incluido el DHA en los peroxisomas, citoplasma y mitocondria (Hettema y cols 1996),56 pudiendo de esta manera explicarse por qué no resultó eficaz la ingesta oral de DHA en la enfermedad de Stargardt (Cela-López 2001).66 Esta misma proteína ABC responsable del transporte de una amplia variedad de lípidos procedentes de la betaoxidación en los peroxisomas se ha hallado alterada también en la Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, que sufre Retinosis Pigmentaria (Verleur y cols 1997; Hettema y Tabak 2000).57 En las enfermedades asociadas a defectos en los peroxisomas, como la adrenoleucodistrofia y la enfermedad de Stargardt, a diferencia del síndrome de Zellweber donde la ingesta de DHA corrige el déficit y mejora clínicamente, parece que el trastorno del DHA podría estar asociado con el transporte de proteínas, por lo que la ingesta oral de DHA no sería útil en estos casos.

Smith W y cols (2000) analizaron si la prevalencia de la maculopatía relacionada con la edad (MRE) se asociaba con el tipo de grasa ingerida en la dieta. Realizaron un estudio longitudinal de base poblacional con 3.654 sujetos de edad superior a los 49 años, en el que se determinó la presencia fotográfica de MRE en el fondo de ojo y se analizó el tipo de grasa ingerida mediante un cuestionario semicuantitativo de frecuencia de ingesta. Los resultados mostraron que la MRE tardía se hallaba inversamente relacionada con la mayor frecuencia de consumo de pescado y que la mayor ingesta de colesterol se relacionaba con un mayor riesgo de padecer MRE. Concluyeron que la cantidad y tipo de grasa ingerida en la dieta se correlacionaba con la MRE.58 Cho E y cols (2001) realizaron un estudio prospectivo sobre la ingesta dietética de grasas y el riesgo de padecer una degeneración macular asociada con la edad (DMAE) analizando 42.743 mujeres y 29.746 hombres de edad superior a los 50 años, y con seguimientos de entre 8 y 10 años. Se detectaron 567 pacientes con DMAE y pérdida de la agudeza visual de 20/30 o más. Hallaron que el DHA mostraba una modesta relación inversa con la DMAE, y que la dieta elevada en pescado podía reducir el riesgo.59 En otro estudio multicéntrico tipo caso-control, Seddon JM y cols (2001) evaluaron la relación de la ingesta total y específica de grasa con el riesgo de padecer una DMAE en estadio avanzado en 349 individuos afectos de DMAE neovascular con edad comprendida entre los 55 y 80 años y 504 individuos sin DMAE equivalentes en edad y sexo. Se concluyó que la dieta rica en ácidos grasos ω3 y en pescado se hallaba inversamente asociada a un menor riesgo de padecer DMAE cuando la ingesta de linoleico era baja.60

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EN LA RETINOSIS PIGMENTARIA En esta enfermedad se detectan niveles plasmáticos y eritrocitarios inferiores a los normales de DHA y se postula que la reducción en los niveles de DHA en la retina contribuirían a generar los trastornos visuales característicos de la enfermedad; y numerosas publicaciones lo confirman.61,62,63 En ese sentido, y dadas las similitudes estructurales celulares que muestran los espermatozoides y los fotorreceptores de la retina, Connor WE y cols (1997) analizaron el contenido en DHA eritrocitario y del esperma en 26 pacientes afectos de retinitis pigmentosa y en 8 sujetos sanos. Detectaron que el esperma de los pacientes afectos, más especialmente en los que presentan la modalidad Usher II, no sólo muestra niveles reducidos de DHA, sino también una motilidad reducida, una estructura anómala y una cifra total más reducida, comparado con los sujetos normales. Se concluye que existe la posibilidad de que estos pacientes presenten anomalías parecidas en la bioquímica del DHA de la retina y que los niveles de éste en el esperma podría constituir un marcador de la enfermedad.64 Hay evidencias para considerar que la intervención nutricional con DHA puede retrasar la degeneración de fotorreceptores en pacientes con Retinosis pigmentaria.65,66 Múltiples evidencias en animales sugieren que la enfermedad está asociada con los mecanismos reguladores sistémicos de lípidos en los pasos finales de la biosíntesis de DHA y la betaoxidación en los peroxisomas o en su transporte, y que la ausencia de DHA podría ser un agente etiológico en la degeneración de la retina.

Existen suficientes evidencias sobre la importancia de la taurina en la fisiología de la retina y la Retinosis Pigmentaria. El efecto protector de la taurina en las membranas de los segmentos externos de los bastones es debido a interacciones con la permeabilidad iónica y/o a la acumulación de agua en las membranas, y no porque ejerza influencia en la fluidez de las membranas de los segmentos externos de los bastones.67,68 En la retina, la taurina regula el transporte de calcio y puede reducir los productos oxidativos y peroxidativos atenuando el daño o previniendo la muerte celular,69 y también influye en la señal de transducción70 y en la fagocitosis en el EPR.71,72 Una disminución del DHA en los segmentos externos de los bastones podría actuar alterando la fluidez y saturación de las membranas, dificultando el transporte transmembrana de la taurina. De esta manera se vería disminuido el control del flujo iónico, afectando particularmente al DHA susceptible de oxidarse y aumentando los productos de peroxidación lipídica inducida por la luz en los fotorreceptores. Esto conllevaría a inducir daño en la membrana de los segmentos externos de los bastones y a la apoptosis.

EN EL GLAUCOMA Cellini M y cols (1998) estudiaron la eficacia de la administración oral de un suplemento dietético con DHA, vitamina E y el complejo vitamínico B en 30 pacientes glaucomatosos con PIO compensada, analizando el campo visual computerizado y la sensibilidad al contraste de la retina. Se detectaron diferencias significativas en los dos parámetros estudiados después de 90 días de tratamiento.

Los autores consideraron la administración del suplemento como un soporte terapéutico positivo para prevenir o retrasar el curso de la enfermedad.73

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