КОЛСАНОВ Александр Владимирович Заведующий кафедрой оперативной хирургии и клинической анатомии с курсом инновационных технологий, д.м.н., профессор. Руководитель Самарского центра трансплантации органов и тканей, заместитель проректора СамГМУ по научной и инновационной работе ХАРИТОНОВ Борис Игоревич Заведующий хирургическим отделением пересадки органов Самарского центра трансплантации органов и тканей, ассистент кафедры, к.м.н. ИВАНОВА Валентина Дмитриевна Почетный профессор СамГМУ, заслуженный работник Высшей школы РФ, д.м.н. МИРОНОВ Алексей Александрович Заведующий хирургическим отделением Самарского центра трансплантации органов и тканей, ассистент кафедры, к.м.н. ЯРЕМИН Борис Иванович Врач-хирург хирургического отделения пересадки органов Самарского центра трансплантации органов и тканей, ассистент кафедры, к.м.н. ЮНУСОВ Ренат Рафатович Доцент кафедры, к.м.н. БАРДОВСКИЙ Игорь Александрович Врач-хирург хирургического отделения пересадки органов Самарского центра трансплантации органов и тканей
А.В. Колсанов, Б.И. Харитонов, В.Д. Иванова, А.А. Миронов, Б.И. Яремин, Р.Р. Юнусов, И.А. Бардовский
ВОПРОСЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет
А.В. Колсанов, Б.И. Харитонов, В.Д. Иванова, А.А. Миронов, Б.И. Яремин, Р.Р. Юнусов И.А. Бардовский
ВОПРОСЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ Учебное пособие для студентов медицинских вузов
Самара 2008
-1-
Колсанов А.В., Харитонов Б.И., Иванова В.Д., Миронов А.А., Яремин Б.И., Юнусов Р.Р., Бардовский И.А. Вопросы трансплантации органов: Учебное пособие для студентов медицинских вузов. – Самара: СамГМУ, 2008. – 118 с.
Пособие содержит материал и рекомендации по изучению основ клинической трансплантации органов. Приведена краткая историческая справка, отражены общие вопросы трансплантации органов. Дано описание трансплантации почки, поджелудочной железы, сердца и печени. Может использоваться студентами всех факультетов для подготовки к практическим занятиям по проблеме трансплантации органов, а также клиническими интернами и ординаторами, врачами. Рисунок на обложке — «Святые Козьма и Дамиан пересаживают ногу умершего мавра», с фрески, Кордова, Испания
Рецензенты: Б.Н. Жуков –
д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии Самарского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки РФ, лауреат премии Правительства РФ;
П.В.
– главный хирург Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области
Мачехин
Коллектив авторов, 2008 ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет, 2008
-2-
ВВЕДЕНИЕ Многие века хирургический метод лечения ограничивался удалением патологически измененных частей тела или органов. Досконально были разработаны и внедрены методики ампутаций, резекций, экстирпаций частей тела и различных органов. Лишь относительно недавно получила развитие хирургия созидательная, когда стало возможно реплантировать отсеченные сегменты конечностей, имплантировать искусственные суставы, клапаны сердца, выполнять пластические операции на сосудах. Сегодня реализована мечта многих поколений врачей о замене утративших свою функцию органов на здоровые. Первые идеи о возможности пересадки органов относятся к глубокой древности. Ещё в 9 веке до Р.Х. описывались химеры — существа с органами других животных. В 4 веке до Р.Х. китайская летопись описывает якобы имевший случай пересадки сердца у раненого солдата хирургом Тсин Ю-Йеном. В 3 веке от Р.Х. Химера «золотая легенда» сообщила о чуде, когда во сне человеку, страдавшему от гангрены, святые Козьма и Дамиан пересадили ногу умершего мавра. В 1668 году Голландский врач Хоб Ван Меенерен описывает случай пересадки русскому солдату фрагмента черепа кости собаки для закрытия дефекта кости свода черепа. В 1831 г. выходит нашумевшая книга Мери Шелли «Франкенштейн» - первый опыт контакта широкой общественности с потенциальной возможностью пересадки органов . Свод черепа Таким образом, в XIX веке у человечества появились все предпосылки для первых попыток пересадки органов, особенно после открытия Карлом Ландштейнером групп крови системы АВО.
-3-
Основоположником современной трансплантологии несомненно является Алексис Каррель. Он выполнил первую трансплантацию почки в эксперименте и разработал ее технику, применяемую до сих пор. За эту работу, а также за исследование реплантации Каррель был удостоен Нобелевской премии (а не за методику сосудистого шва, как ошибочно полагают). Он же разработал принципы холодовой фармакоконсервации органов. Совместно со своим Алексис Каррель другом авиатором Чарльзом Линдбергом он разработал машину для перфузии почки. В 1905 году Австрийский врач Эдуард Цирн впервые пересаживает роговицу. В 1909 году во Франции делаются первые неудачные попытки пересадить детям почки кролика и обезьяны . В 1936 году в Харькове Ю.Ю. Вороной впервые выполняет пересадку трупной почки Цирн за операцией человека человеку. Трансплантат располагался в ране бедра и был подшит к ветвям бедренной артерии. Результат операции оказался неудачным.
Схема операции Ю.Ю. Вороного. По А.В. Шаршаткину
Большой вехой в развитии трансплантологии стали работы Питера Медавара в области тканевого иммунитета. Послевоенные годы дали большой толчок развития медицинской науки, в том числе трансплантологии. -4-
В 1954 году в Бостоне Девид Хьюм и Джозеф Мюррей выполняют трансплантацию почки от одного брата близнеца другому. Она оказывается успешной. В 1960 году в Сиэтле впервые начато лечение пациента с хронической почечной недостаточностью хроническим гемодиализом. В 1962 Томас Старзл (Thomas Starzl) в Бостоне впервые пересаживает почку от трупного донора. Реципиент прожил 21 месяц после Девид Хьюм, Джозеф трансплантации. Мюррей с пациентами В 1963 году Джеймс Харди выполняет трансплантацию лёгкого. Позднее он и его команда выполняют попытку пересадки сердца шимпанзе человеку – неудачную. В 1966 успешно выполняется пересадка поджелудочной железы. В 1967 году Томас Старзл делает первую попытку пересадить печень. В том же году в Кейптауне, в Южной Африке Кристиан Барнард пересаживает сердце молодой женщины Денис Дарвалл реципиенту Луису Вашканскому. В 1973 году успешно выполняется первая Томас Старзл трансплантация костного мозга. В 1981 году Шамвей и Рейц выполняют успешную трансплантацию сердечно-лёгочного комплекса. В 1982 Вильям ДеВриес выполняет первую успешную пересадку искусственного сердца Ярвик-7 реципиенту Барни Кларку. В 1983 году в США появляется циклоспорин , открывая целую эру иммуносупрессии. В 1987 появляется такролимус . В 1990 году появляется первое Кристиан Барнард и его пациент общественное признание и Луис Вашканский после операции поддержка проблем трансплантологии Папой Римским Иоанном Павлом II .
-5-
Большой вклад в развитие мировой трансплантологии сделан отечественными учёными. Талантливый физиолог, исследовательэкспериментатор В.П.Демихов разрабатывал различные методики трансплантации органов, в частности нашумевшую пересадку собачьей головы. Его опыт позволил Кристиану Барнарду в 1967 году В.П. Демихов выполнить первую успешную трансплантацию сердца человеку. Основоположником клинической трансплантологии в нашей стране является Валерий Иванович Шумаков. Валерий Иванович — талантливый хирург, клиницист, явился создателем всей трансплантационной службы в нашей стране, организовал ВНИИ трансплантологии и искусственных органов. Трансплантология сегодня — динамичная и бурно развивающаяся наука. Продолжается совершенствование иммуносупрессивной терапии, В.И. Шумаков исследуются возможности выращивания донорских органов, создаются искусственные органы. Во многих странах трансплантация органов давно перестала носить пионерский, новаторский характер и стала почти рутинным видом медицинской помощи. Развитие трансплантологии в России невозможно без преподавания её основ студентам-медикам, врачам-интернам и клиничским ординаторам. Во исполнение этой идеи академика В.И. Шумакова и подготовлено настоящее пособие.
-6-
1. ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ 1.1 Терминология и классификации Основные этапы выполнения трансплантации органов включают в себя: • выявление и подготовку пациента, нуждающегося в пересадке органа; • подготовку и изъятие органа у донора, консервация донорского органа; • выполнение операции по трансплантации донорского органа при его биологической совместимости с реципиентом; • проведение послеоперационной иммуносупрессивной терапии для профилактики отторжения пересаженного органа. По классификации, принятой ВОЗ, трансплантация органов и тканей может быть разделена следующим образом: • Аутотрансплантация – пересадка органа в пределах одного организма. • Изотрансплантация - пересадка органа от генетически идентичной особи • Аллотрансплантация – пересадка органа от о того же вида • Ксенотрансплантация – пересадка органа от особи другого вида. По анатомической локализации органного трансплантата в организме реципиента трансплантацию можно разделить на ортотопическую, когда донорский орган пересаживается на место патологически измененного органа, после его предварительного удаления, и гетеротопическую, когда донорский орган пересаживается в другую анатомическую область или патологически измененный орган не удаляется.
1.2 Юридические аспекты трансплантологии В нашей стране деятельность службы трансплантации регламентируется следующими документами. • «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан»;
-7-
Федеральным законом Российской Федерации «О трансплантации органов и (или)тканей человека» №4180-1 от 22.12.1992; • Приказом Минздрава России и РАМН № 460 от 17.02.2002 г., вводящим в действие «Инструкцию по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга». • «Инструкцией по определению критериев и порядка определения момента смерти человека, прекращения реанимационных мероприятий», введенной приказом МЗ № 73 от 4.03.2003. Приказ Министерства здравоохранения РФ № 189 от 10.08.1993 г. «О дальнейшем развитии и совершенствовании трансплантологической помощи населению Российской Федерации» и приказ МЗМП РФ № 58 от 13.03.1995 г., вносящий дополнения к нему, не прошли регистрацию в Минюсте РФ, поэтому утратили силу и в настоящее время не действуют. Курсивом в тексте приведены комментарии, не являющиеся текстом Закона. Приводится редакция Закона, актуальная на момент выхода этой книги. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН О трансплантации органов и(или) тканей человека N 4180-1 22 декабря 1992 года В редакции Федеральных законов от 20.06.2000 N 91-ФЗ, от 16.10.2006 N 160-ФЗ, от 09.02.2007 N 15-ФЗ Настоящий Закон определяет условия и порядок трансплантации органов и (или) тканей человека, опираясь на современные достижения науки и медицинской практики, а также учитывая рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения. Трансплантация (пересадка) органов и (или) тканей человека является средством спасения жизни и восстановления здоровья граждан и должна осуществляться на основе соблюдения законодательства Российской Федерации и прав человека в соответствии с гуманными принципами, провозглашенными международным сообществом, при этом интересы человека должны превалировать над интересами общества или науки. (в ред. Федерального закона от 20.06.2000 N 91-ФЗ) •
-8-
Раздел I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Статья 1. Условия и порядок трансплантации органов и (или) тканей человека Трансплантация органов и (или) тканей от живого донора или трупа может быть применена только в случае, если другие медицинские средства не могут гарантировать сохранения жизни больного (реципиента) либо восстановления его здоровья. Изъятие органов и (или) тканей у живого донора допустимо только в случае, если его здоровью по заключению консилиума врачей-специалистов не будет причинен значительный вред. Трансплантация органов и (или) тканей допускается исключительно с согласия живого донора и, как правило, с согласия реципиента. Органы и (или) ткани человека не могут быть предметом купли-продажи. Купля-продажа органов и (или) тканей человека влечет уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. (в ред. Федерального закона от 16.10.2006 N 160-ФЗ) Операции по трансплантации органов и (или) тканей реципиентам производятся на основе медицинских показаний в соответствии с общими правилами проведения хирургических операций. Статья 2. Перечень органов и (или) тканей человека объектов трансплантации Объектами трансплантации могут быть сердце, легкое, почка, печень, костный мозг и другие органы и (или) ткани, перечень которых определяется Министерством здравоохранения Российской Федерации совместно с Российской академией медицинских наук. Действие настоящего Закона не распространяется на органы, их части и ткани, имеющие отношение к процессу воспроизводства человека, включающие в себя репродуктивные ткани (яйцеклетку, сперму, яичники, яички или эмбрионы), а также на кровь и ее компоненты. Таким образом, данный закон не запрещат трансплантацию репродуктивных тканей, он не распространяется на эту сферу вообще
-9-
Статья 3. Ограничение круга живых доноров Изъятие органов и (или) тканей для трансплантации не допускается у живого донора, не достигшего 18 лет (за исключением случаев пересадки костного мозга) либо признанного в установленном порядке недееспособным. Изъятие органов и (или) тканей не допускается, если установлено, что они принадлежат лицу, страдающему болезнью, представляющей опасность для жизни и здоровья реципиента. Вокруг этого пункта ведётся дискуссия. С одной стороны, это определяет невозможность трансплантации органов от доноров, инфицированных трансмиссивными инфециями (в первую очередь, вирусными гепатитами), так как эти болезни представляют опасность для жизни и здоровья реципиента. С другой, существует практика, признаваемая многими центрами во всем мире, касающаяся трансплантации органов от инфицированных доноров инфицированным той же инфекцией реципиентам, так как в их отношении такая опасность, очевидно, не возникает. Очевидно, данная статья Закона нуждается в пересмотре Изъятие органов и (или) тканей для трансплантации у лиц, находящихся в служебной или иной зависимости от реципиента, не допускается. Принуждение любым лицом живого донора к согласию на изъятие у него органов и (или) тканей влечет уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Статья 4. Учреждения здравоохранения, осуществляющие забор, заготовку и трансплантацию органов и (или) тканей человека Забор и заготовка органов и (или) тканей человека, а также их трансплантация осуществляются в государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения. (часть первая в ред. Федерального закона от 09.02.2007 N 15-ФЗ) Часть вторая утратила силу. - Федеральный закон от 09.02.2007 N 15-ФЗ. Перечень учреждений здравоохранения, осуществляющих забор и заготовку органов и (или) тканей человека, перечень учреждений здравоохранения, осуществляющих трансплантацию органов и (или) тканей человека, а также правила осуществления деятельности указанных учреждений утверждаются федеральным - 10 -
органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения и социального развития, совместно с Российской академией медицинских наук. (часть третья в ред. Федерального закона от 09.02.2007 N 15ФЗ) Статья 5. Медицинское заключение о необходимости трансплантации органов и (или) тканей человека Медицинское заключение о необходимости трансплантации органов и (или) тканей человека дается консилиумом врачей соответствующего учреждения здравоохранения в составе лечащего врача, хирурга, анестезиолога, а при необходимости врачей других специальностей на основании инструкции Министерства здравоохранения Российской Федерации. Статья 6. Согласие реципиента на трансплантацию органов и (или) тканей человека Трансплантация органов и (или) тканей человека осуществляется с письменного согласия реципиента. При этом реципиент должен быть предупрежден о возможных осложнениях для его здоровья в связи с предстоящим оперативным вмешательством. Если реципиент не достиг 18 лет либо признан в установленном порядке недееспособным, то такая пересадка осуществляется с письменного согласия его родителей или законного представителя. Пересадка органов и (или) тканей реципиенту без его согласия либо без согласия его родителей или законного представителя производится в исключительных случаях, когда промедление в проведении соответствующей операции угрожает жизни реципиента, а получить такое согласие невозможно. Статья 7. Действие международных договоров Если международным договором, в котором участвует Российская Федерация, установлены иные правила, чем те, которые указаны в настоящем Законе, то действуют правила международного договора.
- 11 -
Раздел II. ИЗЪЯТИЕ ОРГАНОВ И (ИЛИ) ТКАНЕЙ У ТРУПА ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ Статья 8. Презумпция согласия на изъятие органов и (или) тканей Изъятие органов и (или) тканей у трупа не допускается, если учреждение здравоохранения на момент изъятия поставлено в известность о том, что при жизни данное лицо либо его близкие родственники или законный представитель заявили о своем несогласии на изъятие его органов и (или) тканей после смерти для трансплантации реципиенту. По поводу конституционности данного положения в Конституционный Суд РФ был сделан запрос. В ответ вынесено определение Конституционного Суда РФ от 04.12.2003 N 459-О. В нём, в частности, указано: «презумпция согласия базируется, с одной стороны, на признании негуманным задавать родственникам практически одновременно с сообщением о смерти близкого человека либо непосредственно перед операцией или иными мероприятиями лечебного характера вопрос об изъятии его органов или тканей, а с другой стороны — на предположении, обоснованном фактическим состоянием медицины в стране, что на современном этапе развития трансплантологии невозможно обеспечить выяснение воли указанных лиц после кончины в сроки, обеспечивающие сохранность трансплантата». Конституционность данного положения была подтверждена. Тем не менее, некоторыми политиками муссируется предложение о запрещении принципа презумпции согласия. После такого запрета на Украине посмертное донорство в этой стране практически прекратилось. Якобы имеющаяся законодательная коллизия со ст. 5 ФЗ «О погребальном деле», в которой запрещаются любые вмешательства на трупе без согласия родственников умершего, привела к запросу в Министерство юстиции. Ответ был дан письмом №11/1358-ЕС от 14.02.2002 Министерства юстиции, в котором в частности сказано «вопрос о волеизъявлении лица на изъятие его органов и(или) тканей после смерти уже урегулирован в рамках ст. 8 Закона РФ от 22.12.1992 №41801».Таким образом, если на трупе умешего производятся какиелибо вмешательства, касающиеся изъятия органов и тканей с - 12 -
целью трансплантации, этот вопрос регламентируется не законом «О погребальном деле», а настоящим законом. Помимо нашей страны, принцип презумпции согласия узаконен во Франции, Финляндии, Швеции и ряде других стран. Статья 9. Определение момента смерти Органы и (или) ткани могут быть изъяты у трупа для трансплантации, если имеются бесспорные доказательства факта смерти, зафиксированного консилиумом врачей-специалистов. Заключение о смерти дается на основе констатации необратимой гибели всего головного мозга (смерть мозга), установленной в соответствии с процедурой, утвержденной Министерством здравоохранения Российской Федерации. В настоящее время регламентируется приказом На отсутствие единого документа, регламентирующего в нашей стране процесс констатации смерти человека, подобного, например, Uniform Death Determination Act в США, обращают внимание многие. В настоящее время существует два варианта признания человека умершим — констатация биологической смерти по «Инструкции по определению критериев и порядка определения момента смерти человека, прекращения реанимационных мероприятий», введенной приказом МЗ № 73 от 4.03.2003 («классическая» биологическая смерть со всеми ее признаками) и констатация смерти человека на основании диагноза смерти мозга по приказу МЗ РФ №460 от 17.02.2002 (пациенты с бьющимся сердцем, полной утратой интегративной целостности головного мозга, после прохождения необходимых тестов). В диагностике смерти в случае предполагаемого использования в качестве донора умершего запрещается участие трансплантологов и членов бригад, обеспечивающих работу донорской службы и оплачиваемых ею. Статья 10. Разрешение на изъятие органов и (или) тканей у трупа Изъятие органов и (или) тканей у трупа производится с разрешения главного врача учреждения здравоохранения при условии соблюдения требований настоящего Закона.
- 13 -
В том случае, когда требуется проведение судебно-медицинской экспертизы, разрешение на изъятие органов и (или) тканей у трупа должно быть дано также судебно-медицинским экспертом с уведомлением об этом прокурора. Порядок уведомления прокуратуры настоящим Законом или иными документами не регламентирован. После выхода данного закона возникали и нередко продолжают возникать сложности с исполнением этого требования, так как не ясно, каким образом прокуратура должна регистрировать такие уведомления и как она должна на них реагировать. Раздел III. ИЗЪЯТИЕ ОРГАНОВ И (ИЛИ) ТКАНЕЙ У ЖИВОГО ДОНОРА ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ Статья 11. Условия изъятия органов и (или) тканей у живого донора Изъятие органов и (или) тканей у живого донора для их трансплантации может осуществляться только в интересах здоровья реципиента и в случае отсутствия пригодных для трансплантации органов и (или) тканей трупа или альтернативного метода лечения, эффективность которого сопоставима с эффективностью трансплантации органов и (или) тканей. (часть первая введена Федеральным законом от 20.06.2000 N 91ФЗ) Изъятие органов и (или) тканей у живого донора для трансплантации реципиенту допускается при соблюдении следующих условий: • если донор предупрежден о возможных осложнениях для его здоровья в связи с предстоящим оперативным вмешательством по изъятию органов и (или) тканей; • если донор свободно и сознательно в письменной форме выразил согласие на изъятие своих органов и (или) тканей; • если донор прошел всестороннее медицинское обследование и имеется заключение консилиума врачейспециалистов о возможности изъятия у него органов и (или) тканей для трансплантации. Изъятие у живого донора органов допускается, если он находится с реципиентом в генетической связи, за исключением случаев пересадки костного мозга.
- 14 -
Статья 12. Права донора Донор, изъявивший согласие на пересадку своих органов и (или) тканей, вправе: • требовать от учреждения здравоохранения полной информации о возможных осложнениях для его здоровья в связи с предстоящим оперативным вмешательством по изъятию органов и (или) тканей; • получать бесплатное лечение, в том числе медикаментозное, в учреждении здравоохранения в связи с проведенной операцией. Статья 13. Ограничения при пересадке органов и (или) тканей у живого донора У живого донора может быть изъят для трансплантации парный орган, часть органа или ткань, отсутствие которых не влечет за собой необратимого расстройства здоровья. Раздел IV. ОТВЕТСТВЕННОСТЬ УЧРЕЖДЕНИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И ЕГО ПЕРСОНАЛА Статья 14. Ответственность за разглашение сведений о доноре и реципиенте Врачам и иным сотрудникам учреждения здравоохранения запрещается разглашать сведения о доноре и реципиенте. Разглашение таких сведений влечет ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Статья 15. Недопустимость продажи органов и (или) тканей человека Учреждению здравоохранения, которому разрешено проводить операции по забору и заготовке органов и (или) тканей у трупа, запрещается осуществлять их продажу. Действие настоящего Закона не распространяется на препараты и пересадочные материалы, для приготовления которых использованы тканевые компоненты. Статья 16. Ответственность учреждения здравоохранения Если здоровью донора или реципиента причинен вред, связанный с нарушением условий и порядка изъятия органов и (или) тканей либо условий и порядка трансплантации, предусмотренных - 15 -
настоящим Законом, учреждение здравоохранения несет материальную ответственность перед указанными лицами в порядке, установленном законодательством Российской Федерации. Президент Российской Федерации Б.ЕЛЬЦИН Москва, Дом Советов России Критика настоящего закона подчёркивает его декларативный характер, отсутствие конкретных механизмов, регулирующих отношения служб при трансплантаци органов. Перспективы его доработки постоянно обсуждались. Одним из вариантов был Приказ МЗ № 189, в настоящее время силы не имеющий, в котором была предпринята попытка упорядочить все процессы, происходящие в ходе транспантации. Совершенно необходимым видится создание такого документа. Перспективами доработки настоящего Закона являются следующие. • Признавая этическое несовершенство принципа презумпции согласия, тем не менее, однозначную замену его на принцип «испрошенного согласия» в настоящее время надо считать категорически неприемлемым. Возможно плавное внедрение системы зарегистрированных отказов от донорства граждан при жизни как этапа отказа от презумпции согласия, сочетающееся с широкой работой в обществе. • Необходимо чётко определить механизм взаимодействия субъектов в ходе органного донорства, определить форму и содержание основных учётных докуентов. • Необходимо уточнить принципы пересадки органов от доноров-носителей хронических и острых инфекций, предусмотреть возможность пересадки от инфицированных доноров инфицированным реципиентам • Необходимо определить обязательную программу обследования потенциального донора
- 16 -
•
•
•
•
•
•
•
•
Необходимо уточнить, какой круг лиц со стороны ЛПУ имеет право давать разрешение на изъятие органов (не только главный врач) Необходимо определить понятие трансплантационного координатора, в должности заместителя главного врача ЛПУ Необходимо уточнить функцию судебно-медицинского эксперта при выдаче разрешения на изъятие донорских органов, его полномочия Необходимо чётко определить форму и содержание оформляемых документов, уточнить, в каком виде и в каком порядке направляется уведомление об изъятии донорских органов в прокуратуру Необходимо определить порядок возможного обмена органными трансплантатами между центрами, указать круг ответственных лиц за этот процесс (идея о создании общероссийской сети обмена донорскими органамами «Ространсплант») Необходимо определить порядок компенсации затрат центров за заготовку и транспортировку органов при их передаче Жизненно необходимо утверждение не как ведомственного документа, а как ФЗ единого документа, определяющего констатацию смерти человека во всех её вариантах. «Закон о порядке констатации смерти человека» по образу Uniform Death Determination Act в США, который должен регламентировать юридические и медицинские аспекты констатации биологической смерти и смерти человека на основании диагноза смерти мозга. Необходимо внесение поправок в ФЗ «О погребальном деле» для устранения кажущейся коллизии с ФЗ «О трансплантации органов и тканей»
1.3 Вопросы органного донорства На сегодняшний день основным источником донорских органов является организм человека. Несмотря на перспективы и явные преимущества, которые содержит трансплантация органов - 17 -
от животных, её развитие далеко от широкого практического применения. Область трансплантологии, изучающую оргнизационые и практические вопросы изъятия и распространения органов для трансплантации, называют органым донорством или эксплантологией. В течение первых лет становления эксплантологии возникали юридические и этические проблемы, связанные с этой деятельностью, однако в настоящее время они полностью решены в большинстве развитых стран. Во многих странах для организации деятельности эксплантационных служб существуют трансплантационные координаторы, организующие сложное взаимодействие всех всех служб. 1.3.1 Органные доноры В настоящее время все доноры органов могут быть классифицированы следующим образом: • Живые доноры. Изъятие органов у живого донора для их трансплантации может осуществляться только в интересах здоровья реципиента и в случае отсутствия пригодных для трансплантации органов трупа или альтернативного метода лечения, эффективность которого сопоставима с эффективностью трансплантации органов. Действующее законодательство РФ определяет следующие условия живого донорства органов: донор предупрежден о возможных осложнениях для его здоровья в связи с предстоящим оперативным вмешательством, донор свободно и сознательно в письменной форме выразил согласие, донор прошел всестороннее медицинское обследование и имеется заключение консилиума врачей специалистов о возможности изъятия у него органов для трансплантации. Наиболее часто трансплантируемым органом от родственного донора является почка, реже — фрагмент печени (правая доля, левая доля и сплитсегменты). ◦ Родственные доноры. Генетически родственные реципиенту лица в настоящее время являются единственно разрешенной в РФ категорией живых органных доноров. Донор не должен находиться от
- 18 -
•
реципиента в служебной зависимости, он должен быть совершеннолетним и дееспособным. ◦ Эмоционально мотивированные неродственные доноры. Донорство органов у этой категории живых лиц разрешено в ряде европейских стран. В первую очередь, к этой категории относятся супруги, друзья, сослуживцы и т.п. Во многих странах законом предусмотрен порядок проверки эмоциональной взаимосвязи донора и реципиента, чтобы исключить возможность преступного сговора. ◦ Альтруистические доноры. В некоторых штатах США возможно альтруистическое донорство органов незнакомым людям. Тем не менее, из-за сложности доказать достоверность такого альтруизма, эту практику не принимают большинство национальных законодательств. ◦ «Коммерческие» доноры. Несмотря на осуждение мировой общественности, в некоторых странах существует легальная практика продажи органов, т.е. использования органов неродственных живых доноров за вознаграждение. Сам факт продажи часте своего тела является абсолютно аморальным и неприемлем для современного общества. Посмертные доноры Использование органов от трупов людей является единственным источником изъятия сердца, целой печени. Кроме того, это — единственный источник получения донорских органов для лиц, не имеюих совместимых родственных доноров. Пациент с несовместимыми с жизнью повреждениями головного мозга, погибающий в отделении реанимации и интенсивной терапии, называется потенциальным донором. Для того, чтобы органы умерших лиц могли быть использованы с целью трансплантации, эксплантационная служба должна провести обследование потенциального донора ещё при жизни. Кроме того, врач-реаниматолог, параллельно с осуществлением лечения и реанимационных мероприятий проводит потенциальному донору кондиционирование — комплекс медицинских мероприятий, не ухудшающих - 19 -
общее состояние пациента, направленных на улучшение состояния органов, планируемых к изъятию. Кондиционирование обычно включает в себя антимикробную, противоишемическую, волемическую терапию. В нашей стране, как и во Франции, Литве действует принцип «презумпции согласия», согласно которому изъятие органов осуществляется, если на его момент лечебное учреждение, где находится потенциальный донор не поставлено в известность о несогласии самого потенциального донора или его законных предсатвителей (родственников) на органное донорство. Таким образом, согласие на изъятие донорских органов у родственников потенциального донора не испрашивается. ◦ Доноры с небьющимся сердцем (non heart-beating donors, donores con parada corazon) — лица, у которых констатирована биологическая смерть. У лиц с небьющимся сердцем с целью трансплантации могут изыматься почки. ◦ Доноры с бьющимся сердцем (heart-besting donors, donores con muerte cerebral) — лица, у которых констатирована смерть на основании диагноза смерти мозга. Доноры с бьющимся сердцем являются единственным источником получения с целью трансплантации сердца, печени, поджелудочной железы. Для класификации посмертных доноров органов применяется также так назывемая Маастрихтская классификация, основным принципом построения которой является стабильность состояния потенциального донора. Трупных доноров, выходящих за рамки установленных в данном центре или на данной территории требований (старше 50 или 60, с длительным гмпертоническим анамнезом, с сахарным диабетом и т.п.), риск трансплантации от которых выше, а предполагаемый эффект ниже, называют маргинальными донорами или донорами с расширенными критериями отбора.
- 20 -
1.3.2 Техника изъятия донорских органов Независимо от того, у донора какого типа изымаются органы, принципиальным остаётся главное требование — период тепловой ишемии, т.е. период от остановки кровообращения в органе до начала его холодовой фармакоконсервации, должен быть минимальным. У живых доноров добавляется ещё одно немаловажное обстоятельство — минимизировать тот вред, который операция изъятия органов наносит его здоровью. Для изъятия органов у донора-трупа применяется несколько хрургических техник. Нередко операция изъятия начинается с канюлирования бедренной артерии, установки через нее в аорту двухбаллонного катетера и перфузии внутренних органов холодным консервирующим раствором. В некоторых центрах в ходе операции в брюшную полость вливают стерильную ледяную кашу или холодный физиологический раствор. Далее выполняется расширенная лапаротомия. Классический крестообразный разрез, применяемый ранее, в настояще время используют редко, так как его возможно заменить полной срединной лапаротомией с послабляющими разрезами. При изъятии сердца, печени выполняется стернотомия. Почечные тансплантаты изымают единым блоком вместе с участком аорты и нижней полой вены по Ackkerman. Почечные трансплантаты у живых лиц в большинстве мировых центров изымают посредством лапароскопической донорской нефрэктомии. К сожалению, в нашей стране этот опыт только начнает внедряться. 1.3.3 Способы консервации донорских органов После прекращения кровообращения в органе начинается комплекс патологических процессов, приводящих к развитию его глубокой ишемии, тромбозу микрососудистого русла, цитолизу. Для борьбы с этими явлениями применяют методику холодовой фармакоконсервации. Она выполняется перфузионным и безперфузионным способами. В качестве консервирующих растворов в настоящее время применяются следующие: • Custodiol, DrKoehler - раствор Бретшнайдера
- 21 -
Viaspan, DuPont (в РФ в настоящее время не зарегистрирован) раствор Висконсинского университета, UW • Евро-Коллинз - раствор Коллинза Перфузионный способ консервации и хранения донорских органов заключается в постоянной перфузии холодного консервирующего раствора через орган. Это позволяет достичь постишемической реабилитации органа. К недостаткам перфузионного метода консервации относят возможность повреждения сосудистого эндотелия, повышающего иммуногенность трансплантата, необходимость использования дорогостоящего оборудования и перфузатов, а также опасность инфекции. В связи с этим, практика использования перфузионной консевации донорских органов распространена мало и носит единичный характер. Безперфузионный способ заключается в перфузии органа холодными консервирующими составами, близкими по ионному составу внутриклеточной жидкости и хранении в них. Поэтому его второе название - способ фармакохолодовой консервации, признание и распространение которого в клиниках мира связано с именами G. Collins, H.J. Bretschneider и др. После консервации донорский орган помещают в стерильный полиэтиленовый пакет, заполненный холодным консервирующим раствором, его — во второй пакет со стерильной ледяной кашей, его — в третий пакет с ледяным физиологическим раствором Правая и левая почки в "тройных (система «тройных пакетов»). пакетах". Собств. данные. Полученную упаовку маркируют цветной ленточкой, наклеенной у шейки пакета, и помещают в термоконтейнер или переносной холодильник. Сроки хранения таким образом законсервированных органов: почки до 72 часов, печени до 6-8 часов, сердца до 4-6 часов. •
- 22 -
1.3.4. Обмен и распространение органов Наличие сложностей с подбором органов по группе крови и системе тканевой гистосовместимости приводят к тому, что в странах с широко развитой эксплантологической и трансплантологической службами, а также с хорошо функционирующей транспортной инфраструктурой применяется принцип обмена органами. Это означает, что в рамках территории или нескольких территорий изъятый орган передается тому реципиенту, которому он лучше всего подходит, в независимости от того, в каком центре он находится. При этом добиваются исключения любой коммерциализации такого обмена, так как «предметное» использование частей человека означает нарушение прав личности. Для этого в мире действуют сотни систем обмена органов, например, Eurotransplant в Северной Европе, Organizacion Nacional De Transplantes в Испании, United Network For Organ Sharing в США. Наличие таких систем распространения донорских органов повышает уровень организации органного донорства, приводит к улучшению качества трансплантологической помощи. В нашей стране в настоящее время обсуждаются возможности создания такой сети центров с рабочим названием «Ространсплант». 1.3.5 Смерть мозга Понятие смерти мозга не относится напрямую к проблеме траснплантологии. Однако знание его особенно важно для понимания принципов деятельности служб органного донорства. Успехи современной нейрореаниматологии таковы, что даже у больных с необратимыми повреждениями головного мозга на некоторое время удаётся стабилизировать основные показатели гомеостаза. При этом может развиться состояние, когда головной мозг погиб, а сердцебиение и связанные с ним некоторые функции какое-то время ещё сохраняются на фоне проводимого лечения. Это состояние носит название смерть мозга. Продолжительность смерти мозга до остановки кровообращения зависит от качества проводимых мероприятий и составляет до 72 часов. Смерть мозга (brain death - англ., muerte cerebral - исп.) - полное и необратимое прекращении всех функций головного мозга (отсутствие кровообращения в нём), - 23 -
регистрируемое определённым образом при работающем сердце и продолжающейся искусственной вентиляции лёгких. Смерть мозга эквивалентна смерти человека. В нашей стране констатация смерти мозга осуществляется на основании приказа Минздрава России и РАМН №460 от 17.02.2002, вводящего в действие «Инструкцию по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга». Приказ зарегистрирован в Минюсте РФ №3170 17.01.2002 г. К сожалению, практически тотальная неосведомлённость медицинских работников о проблеме смерти мозга приводит к частой номенклатурной путанице. Многие врачи не видят разницу между смертью мозга и апаллическим синдромом (децеребрационный синдром, вегетативное существование, «человек-растение» и т.п.). Апаллический синдром развивается у живого лица и означает прекращение функции коры головного мозга при сохранных стволовых функциях. Такие лица самостоятельно дышат, бодрствуют, могут открывать глаза, глотать, у них сохранены рефлексы. При хорошем уходе такой пациент может прожить несколько лет. При общем сомнительном прогнозе описаны единичные случаи восстановления сознания у таких лиц. Это – не смерть мозга, и как потенциальные доноры такие лица не рассматриваются! Смерть мозга в настоящее время признаётся смертью человека. Такой пациент не может дышать самостоятельно, у него отсутствуют рефлексы (редко могут сохраняться плавающие рефлексы погибающего спинного мозга). Продолжительность кровообращения у таких лиц – несколько суток, после чего неминуема его остановка. Ни одного иного варианта исхода при правильно констатированной смерти мозга не было зарегистрировано. Ещё одно состояние, от которого следует отличать смерть мозга – «синдром запертого человека». Синдром запертого человека имеет место при повреждении эфферентных путей в стволе мозга. При этом полностью сохранена афферентная иннервация, пациент находится в сознании, однако вследствие тетрапареза у него отсутствуют рефлексы на конечностях. Однако при этом сохраняются корнеальнные рефлексы, вестибуло-кохлеарные рефлексы, больной может движениями глазных яблок выполнять команды. - 24 -
Не стоит считать, что констатация смерти мозга существует в интересах трансплантологии. Смерть мозга как объективное явление существует вне нашего желания признавать её наличие. Констатацию смерти мозга осуществляют независимые специалисты, не имеющие отношения к трансплантологической или эксплантационной службе. Процесс констатации содержит следующие этапы. • Оценка условий для констатации смерти мозга. Констатация невозможна, если пациент находится в гипотермии, гиповолемическом шоке, лекарственной интоксикации, имеет тяжелые метаболические нарушения, • Оценка шести обязательных клинических признаков полное и устойчивое отсутствие сознание (кома IV), атония всех мышц, отсутствие болевых и других рефлексов, замыкающихся выше шейного отдела позвоночника. К таковым относятся реакция на давление в тригеминальных точках, реакция на уколы неврологической иглой на лице, моргание при перкуссии по скуловой дуге, отсутствие реакции зрачков на прямой яркий свет, отсутствие корнеальных рефлексов, отсутствие вестибулярных и трахеальных рефлексов. При отсутствии противопоказаний выполняются также еще два неврологических теста — окулоцефалический и окуловестибулярный. • Тест апноэтической оксигенации (разъединительный тест). Помимо рефлексов ствола мозга, отсутствие которых показывают предшествующие тесты, одной из самых древних и самых базовых функций головного мозга является автоматизм дыхания. Если при прекращении искусственной вентиляции лёгких, при нарастании гиперкапнии, никаких признаков дыхательных движений не появится, это будет свидетельствовать о гибели центра дыхания в стволе мозга. Однако простое прекращение вентиляции лёгких может причинить существенную угрозу состоянию больного, поэтому производится специальный разделительный тест, призванный обеспечить достижение запороговой гиперкапнии при сохранении достаточной оксигенации крови (дыхательный центр реагирует только - 25 -
на уровень углекислоты). Условия проведения разделительного теста. Для проведения разделительного теста больной должен быть переведён на лучший аппарат объёмной ИВЛ, обеспечивающий гибкое программирование функции дыхания. Должен иметься аппарат для определения газов артериальной крови, поверенный и исправный, а также сертифицированный лаборант. Для получения артериальной крови желательно наличие катетера в периферической артерии (лучевой). При его отсутствии проводится пункция артерии для получения артериальной крови. Набор показателей. Перед непосредственным выполнением разъединительного теста, необходимо достичь стартовых показателей: рСО2 35-45 мм рт.ст. рО2 Не менее 200 мм рт.ст. О2 100% Указанные показатели необходимо достичь и удерживать 10-15 минут. Ход теста. Сразу после того, как стартовые показатели теста достигнуты, прекращают ИВЛ, а в эндотрахеальную или трахеостомическую трубку подают увлажнённый 100% кислород. Сразу после этого повторно берут газы крови. Наблюдают за пациентом. Появление даже единичных, слабых, неполных дыхательных движений является признаком жизни ствола мозга. При этом тест немедленно прекращают и возобновляют ИВЛ. Если дыхание не восстанавливается, повторяют анализ газов артериальной крови через 10 минут, далее через каждые 10 минут до достижения рСО2 60 мм рт.ст. и более. Если после достижения этого уровня дыхательные движения не появятся, констатируют отрицательный результат теста апноэтической оксигенации и возобновляют ИВЛ. • Дополнительные (подтверждающие) тесты. Приведённые выше диагностические тесты достаточны для констатации смерти мозга. Необходимость в дополнительных тестах возникает только при наличии определённых законом показаний. - 26 -
В настоящее время законодательство РФ ограничивается двумя подтверждающими тестами: Тест Показание к проведению
•
Электроэнцефалография (ЭЭГ)
Не были выполнены окулоцефалическая и/или окуловестибулярная пробы из-за наличия противопоказаний
Панангиография головы (ангиография обеих общих сонных и позвоночных артерий)
Необходимо быстро определиться с диагнозом, без ожидания 6-24 часов (см. далее). Реально в нашей стране практически не выполняется
Добавочные тесты. За рубежом для диагностики смерти мозга применяются диагностические методы, не нашедшие отражения в отечественной инструкции. Они могут быть выполнены для лучшего понимания патогенеза поражения мозга у больного. ◦ Атропиновая проба. Выявляет жизнеспособность центра Х черепно-мозгового нерва (блуждающего). Заключается в ведении в вену атропина сульфата 0,04 мг/кг массы тела больного с мониторированием частоты сердцебиения до и после инъекции. При смерти мозга ЧСС увеличивается НЕ БОЛЕЕ 10% от первоначального значения. ◦ Транскраниальная допплерография. Чувствительность этого метода составляет 91-99%, специфичность – 100%. Используется портативный 2Гц, пульсоволновой допплеровский УЗИ-аппарат. Отсутствие сигнала на средних мозговых и позвоночных артериях является сомнительным результатом, так как это может быть артефактом при закрытии костного окна. Однако чаще всего при смерти мозга регистрируется отсутствие диастолы или отраженный (реверберационный) обратный кровоток, вызванный повышением внутричерепного давления - 27 -
•
• •
выше уровня диастолического артериального. Пульсовой индекс крайне высок, систолическая скорость кровотока минимальна. ◦ Церебральная сцинтиграфия. Выполняется с Tc99m – гексаметазином. Изотоп растворяют ex tempore, в течение 30 минут от приготовления вводят в вену. Получают статические сцинтиграммы с 500000 точками в момент введения препарата, через 30, 60 и 120 минут. Для подтверждения того, что препарат действительно введён, записывают сцинтиграмму печени. При смерти мозга на сцинтиграммах отсутствует окрашивание мозгового отдела черепа. Корреляция с ангиографией хорошая. Настоящий метод пока не получил в нашей стране распространения. Наблюдение за больным. По принятому в настоящее время положению при первичных поражениях мозга время наблюдения составляет не менее 6 часов. При вторичных – не менее 24 часов, а при подозрении на интоксикацию – до 72 часов, причём каждые 2 часа больному повторяют оценку вышеизложенных клинических признаков Повторная оценка 8 клинических признаков Оформление акта констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга
1.3.6 Социальные аспекты органного донорства Дятельность служб органного донорства не может осуществляться без поддержки общества. К сожалению, общественность в России осведомлена о деятельности служб органного донорства по публикациям в жёлтой прессе («люди на запчасти», «врачи-убийцы» и т.п.) и скандальным телепередачам. Одна скандальная публикация в газете «Комсомольская правда» и одна скандальная телепередача журналиста Аркадия Мамонтова привели к тому, что деятельность служб органного донорства в нашей стране остановилась, а сотни людей погибли, не дождавшись донорских органов. Трансплантация органов до сих пор ассоциируется у простого обывателя с криминалом – убийствами людей, исчезновением детей, торговлей органами и - 28 -
т.п. Это оскорбляет не только пациентов — по большей части находящихся на инвалидности и струдом сводящих концы с концами, врачей, которые честно исполняют свой долг, но и наше государство, на 100% оплачивающее всю трансплантационную программу на территории РФ. Осуществить пересадку почки подпольно нереально, это – большая серьёзная операция, требующая проведения и подготовки в условиях высокоспециализированного центра. Каким образом можно себе представить расчленение похищенного человека на органы в государственном лечебном учреждении? Или каким образом должна оплачиваться деятельность криминальных структур, если пересадка почки оплачивается из целевых бюджетных программ? В то же время во всём мире общественность и религиозные организации широко поддерживают посмертное донорство органов. Наиболее развитая в плане посмертного донорства органов страна – Испания, где общественные и религиозные организации поддерживают донорство. Известный лозунг - «No se lleve sus organos al cielo. En el cielo saben que los necesitamos aqui» (Не забирай свои органы на небеса, небеса знают – они нужны нам на земле) - широко распространён в обществе. Так, в Испании, из 100 пациентов, погибающих от черепно-мозговых повреждений, органы забирают для трансплантации у 84. В США активно действует программа «Подари жизнь», предлагающая оформлять добровольное согласие на посмертное донорство всем желающим. Простые люди наклеивают информационные стикеры о донорстве на свои дома и автомобили, носят майки с логотипами служб и ассоциаций донорства. Во многих странах мира студенты активно поддерживают органное донорство, нося зелёные ленточки – международную эмблему органного донорства. В сентябре 1994 года семья Грин приехала из США на каникулы в Италию. Во время ночной поездки из одного города в другой на их машину напали преступники. Американцам удалось оторваться от преследователей, когда те открыли огонь по их машине. Дочка не пострадала, а вот семилетний Николас получил пулевое ранение в голову. В госпитале за жизнь ребёнка боролись всеми возможными средствами, но несмотря на это повреждение мозга оказалось несовместимым с жизнью. При - 29 -
искусственно поддерживаемой вентиляции лёгких сердце ребёнка билось, но его мозг погиб. Была констатирована смерть на основании диагноза смерти мозга. В то же самое время в другой больнице в Риме двенадцатилетний Андреа Монджардо умирал от врождённого порока сердца. Ему осталось жить не более двух недель и единственным, что могло ему помочь, была трансплантация сердца. Но донора не было. Незадолго до этого в эту же больницу привезли одиннадцатилетнюю девочку, пострадавшую во время автомобильной аварии. Девочка умерла – у неё был повреждён мозг. Мать категорически отказалась от передачи органов дочери на донорство. Это был единственный шанс для Андреа, теперь ему оставалось только умереть… Когда Рег и Мэгги Грин узнали о том, что их сын погиб, врач рассказал им об Андреа. Им не потребовалось и ночи на размышление – решение было принято. 1 октября сердце Николаса было пересажено Андреа Монджаро. Операция прошла успешно. Другой девочке - Анне-Марии Ди Сельи, находившейся на гемодиализе, в тот же день была пересажена почка Николаса. Она попала на гемодиализ в 14 лет. Слишком молодой возраст, чтобы думать о нормальном развитии её организма. Благодаря решению родителей Николаса теперь ей 25 лет и она живёт нормальной жизнью. После того, как этот случай получил широкую огласку, всё большее количество людей во всём мире стали оглашаться отдать органы погибших родственников для трансплантации. Создана международная ассоциация имени Николаса Грина. На его родине ему поствлен памятник. На нём расположены колокола – по одному на одну спасённую жизнь. Только один донор двух почек спасет жизнь четырёх человек, так как двоим достаются трансплантаты, а ещё двоим – освободившиеся места на диализе. Несмотря на принятый в нашей стране принцип «презумпции согласия», на основании которого не требуется испрашивать согласие родственников потенциального донора на изъятие у него органов, общество нуждается в моральной поддержке трансплантологии. Даже многие врачи в наше стране не испытывают внутренней мотивации морально поддерживать органное донорство. «Зачем мне после смерти отдавать кому-то свои органы?», «Что с этого получат мои родственники?», «Чужие проблемы при смерти мне будут менее всего интересны» - 30 -
- вот самые частые примеры возражений. Однако, в понастоящему цивилизованном обществе, которое доброжелательно настроено по отношению к людям и готово поддерживать их до конца, идея в случае смерти помочь кому-то своими органами представляется правильной и благородной. И в нашей стране по мере оздоровления социального здоровья этот подход должен быть принят. «Когда в больнице, куда был доставлен мой сын Джейсон после автокатастрофы, врачи сообщили мне, что шансов на спасение моего мальчика нет, я вспомнила его слова: 'Мама, если со мной что-нибудь случится, я бы хотел быть донором' я приняла решение о заборе у него органов. И я спокойна в моём решении» - пишет простая испанская женщина Роза Бланко. Это – правильный и достойный пример. Ещё одним из условий одобрения трансплантации органов и тканей в обществе является поддержка церквей и религиозных организаций. Первой активно поддержала развитие трансплантологии Римская Католическая Церковь. Ещё в 1956 году в работах Папы Пия XII, а затем в многочисленных публикациях Папы Иоанна Павла II были сформулированы основные постулаты христианской антропологии и христианской этики, касающиеся трансплантации органов. Так, донорство органов живым донором возможно при соблюдении принципов солидарности со всем человеческим родом, безвредности, пропорциональности (вреда донору пользы реципиенту), свободы и бескорыстия акта дарения органа. В случае посмертного донорства Церковь с самого начала подчеркнула, что процесс констатации наступившей смерти человека — биологической или смерти мозга — является прерогативой медицинских специалистов. Необходимо, чтобы применение всех существующих тестов и диагностических методов приводило к формированию у констатирующих смерть врачей «моральной уверенности», что этот человек мёртв. Церковь также постулировала необходимость испрашивания согласия при жизни на возможное донорство при смерти. Никого не принуждая, оставляя право выбора каждому конкретному человеку, Церковь всегда поддерживала решение стать донором в случае смерти. «Благодаря науке и профессионализму, жертвенности врачей и медработников ... человечеству - 31 -
открываются новые чудесные возможности ... любить нашего ближнего по новому, говоря словами Евангелия «до конца»», писал Папа Иоанн Павел II. Нынешний Папа Римский, Бенедикт XVI, еще будучи кардиналом, оформил карточку донора и всегда открыто её демонстрировал, несомненно показывая пастве личный пример. Особо активную позицию занимает Католическая Церковь в Испании. Только благодаря поддержке испанской католической церкви эта страна находится на первом месте по распространенности посмертного донорства. Позднее эту позицию приняли и другие Поместные Церкви и конфессии. В России в 2005 году в «Основах социальной концепции» Русской Православной Церкви (Московская патриархия) посмертное донорство названо «актом милосердия, простирающимся по ту сторону смерти». Довольно активно высказываются в пользу органного донорства и представители разных ветвей протестантизма. Несмотря на различие в деталях, большинство исламских богословов и духовных лидеров высказываются одобрительно по вопросам трансплантации органов, направленной на спасение жизни людей или устранение их страданий. Не смотря на то, что ортодоксальный иудаизм не одобряет трансплантацию оганов, как любое вмешательство в тело человека, радикальные раввины Израиля и Америки все чаще высказываются в одобрение трансплантологии. Некоторые ветви индуизма, не признающие хирургические вмешательства, высказываются против трансплантации органов. Медицинская общественность должна быть впереди российского общества в одобрении идеи посмертного органного донорства. Отметая домыслы, мракобесие, каждый медик должен принять для себя высокий гуманный смысл органного донорства. Только приняв идею о помощи своим больным участникам органами при смерти, общество сможет стать по-настоящему гуманистичным и цивилизованным.
1.4 Иммуносупрессивная терапия Ииммуносупрессия терапия является одним из основных факторов, позволивших добиться хороших результатов при трансплантации органов. К настоящему времени арсенал доступных иммунодепрессантов настолько расширился, что возникла - 32 -
необходимость в их классификации. Наиболее рациональным считается их разделение по области эффективного применения. Перед рассмотрением практического клинического использования данной группы препаратов, целесообразно познакомиться с наиболее часто используемыми иммуносупрессантами и механизмом их действия (табл.1). Таблица 1 Название Механизм действия препарата Кортикостероиды Мощные противовоспалительные (преднизолон, препараты. Участвуют в представлении метилпреднизолон) антигена, снижают транскрипцию генов цитокинов, снижают экспрессию молекул адгезии и ГКГС класса II, подвляют взаимодействие дендритных клеток с Тклетками. Имуран Неспецифический ингибитор (азатиоприн) пролифирации клеток. Метаболизируется до меркаптопурина, который блокирует синтез ДНК за счёт алкилирования предшественников ДНК и подавления различных ферментов, в том числе превращающих ИМФ в АМФ и ГМФ ЦиклоспоринА Специфически подавляет активацию Т(сандиммун, клеток и синтез лимфокинов путём сандиммун неорал, связывания с комплексом панимун биорал, кальцийнейрин-кальмодулин. консупрен, циклоспорин гексал) Програф (такролимус, FK506) СеллСепт Селективный ингибитор пролиферации (мофетила лимфоцитов. Метаболизируется до микофенолат) микофеноловой кислоты, которая Майфортик является мощным ингибитором (микофеноловая инозинмонофосфатдегидрогеназы – кислота) основного фермента синтеза пуринов. - 33 -
Название препарата Зенапакс (даклизумаб)
Механизм действия Гуманизированные моноклональные антитела, блокирующие действие ИЛ-2 за счет связывания с Тас-субстанцией рецептора ИЛ-2, который экспрессируется только на активированных лимфоцитах
Симулект (базиликсимаб или SDZ CHI 621)
Химерные моноклональные антитела против CD25 блокируют связывание ИЛ2 со своим рецептором. Действуют селективно на Т-лимфоциты, активированные ИЛ-2.
Поликлональные антитела. Антилимфоцитарн ый глобулин (АЛГ)
Смесь антител к В- и Т-лимфоцитам; инактивирует все лимфоциты. Истощение лимфоцитов за счёт комплемент зависимого лизиса или опсонизации с последующим фагоцитозом. Смесь антител к В- и Т-лимфоцитам; инактивирует все лимфоциты. Истощение лимфоцитов за счёт комплемент зависимого лизиса или опсонизации с последующим фагоцитозом. Мышиные моноклональные анти-CD3антитела. Блокируют функцию Т-клеток путем специфического взаимодействия с молекулой CD3 Т-клеточного рецепторного комплекса.
Тимоглобулин. Антитимоцитарный глобулин (АТГ) Моноклональные антитела. ОКТ-3 (муромонаб-CD3)
Существует 3 вида клинического использования иммуносупрессантов при трансплантации органов. Профилактическая терапия – снижает частоту развития кризов отторжения. Иммуносупрессанты назначают сразу же после трансплантации и продолжают их дальнейший приём в качестве поддерживающей терапии. Основные препараты, - 34 -
использующиеся в настоящее время для поддерживающей терапии – это СеллСепт (мофетила микофенолат), Майфортик (микофеноловая кислота), Сандиммун (циклоспорин А), Програф (Такролимус, FK 506), Имуран (азатиорприн) и кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон). Реверсивная терапия – применяется при уже развившемся остром отторжении. Суть её заключается в добавлении одного из реверсивных препаратов к проводимой профилактической терапии. Первый этап – это, как правило, пульс-терапия большими дозами метипреда в течение 3-5 суток. Второй этап необходим при развитии стероидрезистентного острого отторжения. Он включает в себя использование антилимфоцитарного глобулина (АЛГ). Антитимоцитарного глобулина (АТГ), либо моноклональных антител (Ортоклон ОКТ3). Использование других препаратов для терапии острого отторжения имеет меньшее значение и эффективность. Индукционная терапия – это применение реверсивных препаратов для предупреждения криза отторжения в ближайшем посттрансплантационном периоде. Однако после её отмены вероятность развития реакции отторжения сохраняется. Другой смысл проведения индукционной терапии заключается в возможности отсрочить назначение нефротоксических препаратов в первые дни после пересадки почки.
- 35 -
2. ВОПРОСЫ ЧАСТНОЙ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ 2.1. Пересадка почки Почка — первый орган, который был успешно пересажен. Это обусловлено сравнительно хорошей переносимостью ишеми почкой, отсутствие необходимости пользоваться микрохиургией в типичных случаях. За рубежом во многих странах пересадка почки является практически рутинной операцией, несмотря на реально стоящую проблему дефицита донорских органов. Среди белого населения в большинстве стран мира на миллион человек в год потребность в заместительной почечной терапии возникает у 200 человек. У афроамериканцев такая потребность выше, за счёт чего, например, в США потребность в заместительной почечной терапии возрастает до 300 на 1 млн. населения (почечный регистр США, 1999). Трупный
Живой
Россия 2 Израиль
12,4
7,7
США
35,7
Швейцария
21,5
19,9
15,7
Испания
46
Швеция
2,3
25,7
Норвегия
14,4
28,2
Дания
17,1
22,1
Франция
10,7 38
Австрия
4,0
42,6 0
10
20
7,0 30
40
50
60
70
Количество и тип трансплантаций в странах мира на 1 млн. чел. населения По Schold and Meier-Kries, 2008
Пересадка почки является одним из трех видов заместительной почечной терапии, альтернативой. Однако есть - 36 -
категории больных, у которых она показана абсолютно — дети (чем младше, тем выше необходимость выполнения именно трансплантации), пациенты с проблемами с сосудистым доступом для выполнения гемодиализа. У прочих пациентов пересадка почки отличается от других способов заместительной почечной терапии более высоким качеством и продолжительностью жизни.
Трансплантат от живого донора Трупный трансплантат Трансплантат от пограничного донора Лечение гемодиализом 45 40 35 30 25 20
Н П Х я и н в е л о б за
15 10
л ч т зн я р в о м е а д и ж О
5 0 18-39
40-54
55-64
65+ 18-39 40-54 Возраст пациентов
55-64
65+
Выживаемость пациентов на различных видах ЗПТ. Слева — в группе больных со стажем ТХПН менее 2х лет, справа со стажем более 2х лет. По Schold and Meier-Kries, 2008
2.1.1.Показания и противопоказания к пересадке почки Показанием к пересадке почки как одному из трёх видов заместительной почечной терапии является терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН) - финальный этап течения хронического гломерулонефрита, хронического пиелонефрита, диабетической нефропатии, поликистоза почек, травм и урологических заболеваний, врожденных болезней почек. Пациенты с ТХПН для сохранения жизни находятся на заместительной почечной терапии (ЗПТ), к которой относятся хронический гемодиализ, перитонеальный диализ и - 37 -
трансплантация почки. Последняя имеет наилучшие результаты в плане продолжительности жизни, ее качества. Является способом выбора у детей, так как развитие ребенка на гемодиализе значительно страдает. Противопоказаниями к пересадке почки являются следующие. • Онкологические ноообразования. В случае радикального излечения, при большинстве опухолей от завершения такого лечения должно пройти не менее 2 лет. Не выжидают никакого времени после успешного лечения бессимптомных опухолей почки, рака мочевого пузыря in situ, рака шейки матки in situ, базалиомы. Увеличивают период наблюдения до 5 лет после лечения инвазивного рака шейки матки, меланомы, рака молочной железы. • Инфекции, существующие хронически и не активные на момент операции. При вылеченном туберкулезе необходимо наблюдение за пациентом не менее года. ВИЧинфекция является абсолютным противопоказанием к пересадке почки • Экстраренальные заболевания, находящиеся в стадии декомпенсации, которые могут угрожать в послеоперационом периоде, например, активная язва желудка или декомпенсированная сердечная недостаточность. • Несоблюдение пациентом медицинских рекомендаций и недисциплинированность (incompliance). Во многих центрах около 5-10% потерь трансплантатов связано с тем, что пациенты не выполняют предписанных врачом назначений, касающихся иммуносупрессивной терапии, режима. • Изменения личности при хронических психозах, наркомании и алкоголизме. • Наличие перекрестной иммунологической реакции с лимфоцитами донора Высокое содержание в крови предсуществующих антител противопоказанием к операции не является, но существенно повышает ее риск и ухудшает прогноз. Сахарный диабет в настоящеее время противопоказанием к пересадке почки не является. - 38 -
2.1.2 Техника изъятия почек 2.1.2.1 У трупного донора У посмертного донора изъятие почек может выполняться в ходе мультиорганного изъятия (при констатации смерти мозга) либо изолированно. В последнем случае нередко используют перфузию внутренних органов консервирующим раствором in situ через двухбаллонный аортальный катетер. Последний заводится в аорту через общую бедренную артерию. Брюшная полость широко вскрывается продолным или — реже - крестообразным разрезом. После мобилизации единым блоком удаляются обе почки с фрагментами аорты и нижней полой вены, мочеточниками до мочевого пузыря (методика Ackkermann). Далее помещают изъятый органокомплекс в стерильный снег и выполняют этап операции, называемый back-table. Рассекают продольно аорту и НПВ, канюлируют устья артерий и производят холодовую фармакоконсервацию почек. Для этой цели в нашей стране чаще всего используется консервант Кустодиол. Иссекают все излишки жировой и мышечной ткани, перевязывают крупные ветви почечной артерии. Помещают почки в стандартную систему «трех пакетов». Хранение трансплантата в таких условиях возможно в течение 72 часов. 2.1.2.2. У живого родственного донора Пересадка почки от живого донора разрешена лишь в случае его добровольного согласия, достижения 18 летнего возраста, при наличии генетической связи с реципиентом. В настоящее время во многих странах родственное донорство очень распространено. В ряде стран число пересадок от живого родственного донора достигает 25-30 % от общего количества трансплантаций почки. Возрастной предел ограничить трудно, но реально он составляет 60 лет, хотя описаны случаи, когда родственными донорами почки становились очень пожилые люди. Родственное донорство позволяет решать проблему дефицита донорских органов. Трансплантация почки от живого родственного донора имеет некоторые преимущества. При данном виде донорства вмешательство носит плановый характер. Имеется возможность тщательного обследования потенциального донора. Как правило, имеется лучшее совпадение по тканевым антигенам. В предтрансплантационном периоде можно провести - 39 -
специфическую подготовку, а также заранее назначить иммунодепрессивную терапию. В настоящее время во всём мире операцией выбора при донорстве почки является лапароскопическая донорская нефрэктомия. В нашей стране она впервые выполнена в 2008 г. в г. Волгограде Д.В. Перлиным.
Положение тела больного при донорской нефрэктомии. По websurg.com
Из-за более длинной вены чаще всего в качестве трансплантата используют левую почку. Донора укладывают на контралатеральную сторону в классическое положение для нефрэктомии. Устанавливают иглу Вереша и накладывают пневморетроперитонеум. Используют 4 лапароскопических порта: видеолапароскоп устанавливают в околопупочной области, следующий 10 мм порт располагают параректально в нижнем левом квадранте брюшной стенки на уровне передне-верхней ости подвздошной кости, 5 мм порт в левой подреберной области. Дополнительно порт устанавливают по срединной аксилярной линии для ретракции на первом этапе селезенки, а затем и почки. Операцию начинают со вскрытия париетальной брюшины по линии Тольдта от границы таза до селезеночно-диафрагмальной связки. Нисходящую ободочную кишку мобилизуют на всем протяжении. Селезенка после рассечения связки под действием силы тяжести смещается медиально. После двойного клипирования и пересечения гонадной и надпочечниковой вен (у левой почки) можно в достаточной степени мобилизовать почечную вену. Смещение вены в каудальном или краниальном направлениях позволяет визуализировать и мобилизовать - 40 -
почечную артерию. Далее освобождают верхний полюс почки от сосудов в краниальном и латеральном направлении с применением биполярной коагуляции. Мочеточник мобилизуют с окружающей клетчаткой. Медиальной границей выделения служит гонадная вена. Далее последовательно выделяют нижний полюс, латеральную и заднюю поверхности почки. Для тракции мочеточника и почки используют различные зажимы, вводимые через латеральный порт. Мочеточник лигируют и пересекают как можно ниже. Когда почка остается на сосудистой ножке, производят разрез кожи и подлежащих тканей - в поясничной области, подвздошной области или над пупком. Из него орган извлекается рукой. Техника открытой донорской нефрэктомии, до сих пор остающаяся рутинной операцией в центрах трансплантации в нашей стране, существенно отличается от обычной. Доступ при данной операции выбирается индивидуально. Чаще всего это люмботомия, люмботомия с резекцией XII ребра или торакофренолюмботомия. Особенностью операции является выделение почечной артерии до аорты, вены – до нижней полой вены, мочеточника – до нижней трети. При нефрэктомии справа производится боковое отжатие нижней полой вены и отсечение правой почечной вены с участком нижней полой вены, после чего дефект последней ушивается атравматической нитью. Послеоперационный период проводится без существенных отличий от такового после обычной нефрэктомии. Доноры почки выписываются на 10-14 сутки после операции. Период нетрудоспособности составляет от 3 до 4 месяцев в зависимости от характера работы. 2.1.3 Операция трансплантации почки Общепринятой методикой является гетеротопическая трансплантация почки в подвздошную область с контралатеральной стороны (правая налево, левая направо). В редких случаях, когда у пациента собственные почки имеют крупные размеры, они представляют опасность в послеоперационном периоде в плане кровотечения или нагноения, их перед трансплантацией удаляют. Чаще всего такая необходимость возникает у больных с поликистозом почек.
- 41 -
Положение больного – на спине. Как правило, операция включает в себя следующие этапы. Оперативный доступ. Применяют обычно дугообразный доступ, предложенный Starzl. Длина его – 15-20 см. После рассечения кожи и подкожно-жировой клетчатки, рассекают вдоль волокон фасцию наружной косой мышцы живота. Пересекаются волокна внутренней косой и поперечной мышцы живота, поперечная фасция. В нижнем углу раны пересекают и перевязывают нижние надчревные сосуды. Проксимальный отдел нижней надчревной артерии иногда для включения Принцип трансплантации почки используют добавочных артерий трансплантата. Круглая связка матки или семенной канатик берутся на держалку и при необходимости также могут быть пересечены и перевязаны для создания оптимального хирургического доступа. Брюшинный мешок отводится медиально. Подготовка сосудов. Как правило, выделяются общая, наружная и внутренняя подвздошные артерии. На всем протяжении выделяют наружную подвздошную вену. При выделении сосудов необходимо тщательно перевязывать лимфатические сосуды для профилактики лимфорреи и образования лимфоцеле. Back table. Донорскую почку извлекают из тройных пакетов, помещают в стерильный снег. Аккуратно разделяются все элементы почечной ножки. Сосуды подготавливаются к наложению анастомозов. Удаляются лишние ткани — участки жировой капсулы почки, ткани надпочечника, поджелудочной железы (особенно при изъятии почки у трупа). Мочеточник также освобождается от излишков окружающих его тканей, но не скелетизируется. Этап наложения сосудистых анастомозов. Формируются сосудистые анастомозы: артериальный – конец в конец с внутренней подвздошной артерией или конец в бок с наружной - 42 -
подвздошной артерией, венозный – конец в бок с наружной подвздошной веной. При наличии добавочных артерий (сегментарных или добавочных почечных) их также стараются включить в кровоток, часто — с применением микрососудистой техники. Это особенно актуально при наличии нижнеполюсных добавочных артерий, нарушение кровотка в которых может привести к некроз мочеточника. После завешения сосудистых анастомозов производится пуск кровотока в трансплантате. При небольшом сроке холодовой ишемии сразу же после запуска из трансплантата может появиться моча. Укладывание трансплантата. Почка укладывается в подвздошной ямке таким образом, чтобы избежать перегиба или сдавления сосудов. Этап наложения мочевого анастомоза. В некоторых центрах восстановление проходимости мочевых путей осуществляют путем наложения анастомоза лоханки трансплантата с собственным мочеточником, однако более распространенной техникой является формирование пузырномочеточникового анастомоза. Он накладывается непрерывно рассасывающейся нитью (полидиоксанон). Нередко для улучшения условий формирования анастомоза в него устанавливают пузыно-мочеточниковый S-образный стент (Urecath). После завершения урологического этапа трансплантации почки проводится контроль гемостаза. Ложе трансплантата дренируется. Операционная рана послойно ушивается. 2.1.4 Послеоперационное ведение больного. Тяжелые уремические поражения внутренних органов, наблюдающиеся у больных в терминальной стадии ХПН, накладывают особый отпечаток на послеоперационный период у больных, перенесших трансплантацию почки. В ходе операции необходимо постоянно контролировать информацию о состоянии водно-электролитного баланса, КЩС, показателей красной и белой крови. Дренажи забрюшинного пространства целесообразно поставить на активную аспирацию. Не менее важным моментом является контроль состояния проходимости мочевого катетера, поскольку обтурация последнего может привести к развитию гипертонии в - 43 -
мочевыводящей системе с недостаточностью швов и образованием мочевого затека. Рекомендуется каждые 2-3 часа профилактически промывать катетер раствором антисептика или антибиотика. Течение раннего послеоперационного периода на фоне хорошо функционирующего трансплантата существенно отличается от характера послеоперационного периода на фоне олигоанурии. Почти все почки от живых родственных доноров и некоторый процент трупных органов начинают выделять мочу сразу после включения их в кровоток реципиента, и в течение первых 24 часов после операции диурез составляет несколько литров. Реже наблюдается массивная полиурия с диурезом 10 л и более. Такая массивная полиурия требует адекватного восполнения потерь жидкости и электролитов для предотвращения опасных нарушений водно-электролитного баланса. Потери жидкости и электролитов восполняются инфузией раствора Рингера или физиологического раствора поваренной соли в комбинации с 5 % раствором глюкозы. Объём инфузируемой при полиурии жидкости должен определяться строго индивидуально для каждого конкретного пациента. Если же имеются признаки гипергидратации, то объём вводимой жидкости должен составлять 80—85 % диуреза. При отсутствии таковых количество вводимой жидкости должно быть равно объёму выделяемой мочи. Важным показателем, на который также следует ориентироваться при определении объёма инфузируемой жидкости, является центральное венозное давление: низкое венозное давление свидетельствует о недостаточном восполнении потерь жидкости. Профилактика инфекционных осложнений — весьма существенный момент ведения раннего посттрансплантационного периода. Перевязки после пересадки следует производить с тщательным соблюдением правил асептики и антисептики. Необходима профилактика пневмоний, в частности, прием отхаркивающих препаратов, дыхательная гимнастика, а также введение дыхательных аналептиков. Для профилактики язв желудочно-кишечного тракта больные должны получать противоязвенные препараты (ранитидин, квамател, омез, маалокс и др). При хорошей начальной функции пересаженной почки самостоятельное снижение концентрации азотистых шлаков крови - 44 -
начинается с первых часов послеоперационного периода, что позволяет в раннем посттрансплантационном периоде обходиться без гемодиализа. По данным большинства авторов, у 20-70 % больных после трансплантации трупной почки развивается олигоанурия как следствие некробиотических процессов в канальцевом аппарате ишемического происхождения. Это обстоятельство ставит перед клиницистами комплекс важных проблем, среди которых на первом месте находится выяснение причины анурии, поскольку помимо ишемического некроза развитию этого состояния также могут способствовать и другие факторы. Так, причинами анурии могут быть: острый канальцевый некроз, сверхострое отторжение, тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника. Если для устранения первых двух причин ограничиваются консервативной терапией, то анурия механического генеза требует срочного оперативного вмешательства. При оценке диуреза после пересадки почки следует принимать во внимание количество мочи, которое выделял больной до трансплантации. Иногда оно может достигать 1 л и более, поэтому сохранившаяся величина диуреза после трансплантации должна насторожить относительно развития анурии. Если выделение мочи из мочеточника трансплантата отсутствует уже на операционном столе, но трансплантат имеет розовую окраску и нормальную консистенцию, что исключает нарушение проходимости сосудистых анастомозов и нарушение пассажа мочи, дифференциальная диагностика должна проводиться между острым канальцевым некрозом и острым отторжением. В таких случаях показано выполнение пункционной биопсии. Если же выделение мочи прекращается через несколько часов после пересадки, то следует проводить дифференцировку всех вышеперечисленных причин. Сохранение жизнеспособности трансплантата зависит от того, насколько оперативно и в какой последовательности выполняются диагностические манипуляции. Когда имеются какие-либо затруднения с выполнением манипуляций, то следует сразу прибегнуть к эксплоративному вмешательству.
- 45 -
Установить соответствие циркулирующей крови степени гидратации помогает измерение центрального венозного давления. Когда исключены механические причины анурии, а также острое отторжение, и установлено, что анурия является следствием ишемического канальцевого некроза, возникает вопрос об обратимости этого процесса. Выжидательная тактика возможна только при отсутствии признаков интоксикации со стороны пересаженной почки. Важным компонентом ведения раннего посттрансплантационного периода на фоне анурии является гемодиализ. Он помогает корригировать нарушения водноэлектролитного и кислотно-щелочного баланса, устранять нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Особенности иммуносупрессивной терапии. При трансплантации почки, как правило, применяется 4-х компонентная иммуносупрессия. Она включает в себя : • глюкокортикоиды (преднизолон или метилпреднизолон) • ингибиторы кальциреврина (циклоспорин А или такролимус) • мофетила микофенолат (Селлсепт) или микофеноловую кислоту (Майфортик) • моноклональные антитела – базиликсимаб (Симулект) и даклизумаб (Зенапакс) Перед трансплантацией и на 4 день после операции в/в капельно вводится 20 мг Симулекта. Интраоперационно до пуска кровотока в/в капельно введят 1000 мг метилпреднизолона. После операции (прфилактическая терапия): • преднизолон – 0,5-0,7 мг/кг сутки • циклоспорин А – 4-6 мг/кг сутки • мофетила микофенолат – 2000 мг/сутки При развитии острого отторжения проводится пульс-терапия метипредом. В случае стероидрезистентного отторжения используется антитимоцитарный глобулин (АТГ), антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) или ортоклон (ОКТ3). Применение ингибиторов кальциреврина требует обязятельного определения их концентрации в крови для коррекции дозы.
- 46 -
В течение 1 года все пациенты постепенно снжают дозу преднизолона до 10 мг/сутки 2.1.5 Осложнения послеоперационного периода. Все осложнения, возникающие после пересадки почки можно разделить на три основные группы: I. Хирургические осложнения: • тромбоз артерии трансплантата • стеноз артерии трансплантата • тромбоз вены трансплантата • разрыв трансплантата • урологические осложнения • лимфоцеле II. Инфекционные осложнения • бактериальные • грибковые • вирусные • протозойные III. Осложнения иммуносупрессивной терапии • криз отторжения • циклоспориновая нефротоксичность и гепатотоксичность • нарушение минерального обмена • новообразования 2.1.5.1 Хирургические осложнения Развиваются, как правило, в ранние сроки после операции. Они представляют серьезную угрозу не только в смысле возможности сохранения почечного трансплантата, но могут стать причиной смерти больного. Тромбоз артерии трансплантата встречается редко и связан с техническими погрешностями при наложении артериального анастомоза или повреждением самой артерии. Диагноз ставится на основании внезапного прекращения функции трансплантата, данных доплеросонографии или ангиографии. Тромбоз артерии приводит к потере трансплантата. Почку приходится удалять. Тромбоз сегментарных или дополнительных почечных артерий приводит к инфаркту соответствующего участка
- 47 -
трансплантата, может сопровождаться некрозом лоханки или мочеточника. Стеноз артерии трансплантата развивается в отдаленные сроки у 2-8 % больных. Он проявляется стойкой артериальной гипертензией. Над трансплантатом может выслушиваться систолический шум. Лечение данного осложнения заключается либо в стентировании зоны стеноза, либо в выполнении реконструктивной операции – резекции зоны стеноза с новым анастомозом или пластикой. Венозный тромбоз также является грозным осложнением, приводящим к потере функции пересаженной почки. Урологические осложнения встречаются в 2-15 % случаев. Большинство урологических осложнений развиваются в ранние сроки после операции. Обычно это несостоятельность анастомоза, некроз мочеточника трансплантата, обструктивная уропатия. Однако, встречаются и поздние осложнения, такие как мочекаменная болезнь трансплантата, стеноз пузырномочеточникового анастомоза. При развитии урологических осложнений нередко требуются повторные вмешательства, возможно развитие инфекции, в ряде случаев они ведут к потере нормально функционирующего трансплантата. Разрыв трансплантата развивается у 5% пациентов. Оно причинно связано с ишемическим повреждением донорской почки при ее изъятии, длительностью консервации, тепловой ишемией. Нередко разрыв трансплантата развивается на фоне криза отторжения. Осложнение возникает внезапно и проявляется клиникой кровотечения в ложе трансплантата: боль в области оперативного вмешательства, припухлость над областью расположения трансплантата, исчезновение его контуров при пальпации. Появляется интенсивная боль в области трансплантата. Нарастает тахикардия, снижается артериальное давление. При УЗИ в ложе трансплантата визуализируется скопление крови. В большинстве случаев при разрыве трансплантата требуется экстренная операция, направленная на остановку кровотечения, ревизию трансплантата. При небольших размерах разрыва производят его ушивание. Гематома удаляется. Ложе трансплантата дренируется. При глубоких обширных разрывах трансплантат удаляется.
- 48 -
Лимфоцеле по данным литературы развивается в среднем у 7% больных. Причиной этого осложнения является недостаточно тщательное лигирование лимфатических сосудов во время операции. Лимфоцеле может достигать больших размеров (300500 см3) и приводить к сдавлению трансплантата, его мочеточника, сосудов, что сопровождается возникновением гидронефроза, артериальной гипертензии и т.д. Возможно нагноение лимфоцеле. Методом выбора при лечении данного осложнения считается открытое или эндоскопическое дренирование лимфоцеле в свободную брюшную полость. При инфицировании полости лимфоцеле его дренируют наружу до полного заживления полости. 2.1.5.2 Осложнения иммуносупрессивной терапии Отторжение. При недостаточной эффективности иммуносупрессии развивается отторжение почечного трансплантата. Клинически выделяют сверхострое, ускоренное, острое и хроническое отторжение. Под отторжением понимают воспалительное поражение трансплантата, вызванное специфической реакцией иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора. Основными морфологическими компонентами этого процесса являются тубулоинтерстициальный нефрит, артериит, иногда с сопутствующим гломерулитом. Сверхострое отторжение наблюдается в 2-3 % случаев. Оно развивается сразу же после включения трансплантата в кровоток и обусловлено наличием у реципиента предсуществующих антител к лейкоцитарным антигенам донора. Через 15-20 минут после включения трансплантата в кровоток отмечается резкое снижение его тургора, почка приобретает синюшный цвет, прекращается мочеотделение. Трансплантат подлежит немедленному удалению. Ускоренное отторжение может рассматриваться как вариант сверхострого, поскольку оно преимущественно обусловлено гуморальными факторами и развивается в течение 12-72 часов после операции. Клинически оно проявляется отсутствием функции трансплантата. Сохранить в этой ситуации трансплантат не представляется возможным, и он подлежит удалению.
- 49 -
Острое отторжение протекает по клеточному типу, по смешанному – клеточно-гуморальному, либо носит преимущественно сосудистый характер. В первом случае оно протекает более доброкачественно и поддается терапии. Острое отторжение чаще развивается в период от 1 до 6 недель после операции, хотя иногда оно может возникнуть и спустя длительные сроки после нее. Хроническое отторжение (хроническая трансплантационная нефропатия) развивается спустя месяцы и годы после операции и проявляется постепенным ухудшением функции пересаженной почки. Механизмы развития хронической трансплантационной нефропатии до настоящего времени остаются невыясненными, однако чаще всего пусковым моментом является ранее перенесенное острое отторжение. По современным представлениям обязательным морфологическим признаком хронического отторжения является только тубулоинтерстициальный склероз и атрофия канальцев. Непостоянными признаками считаются характерные изменения клубочков и сосудов, которые могут быть представлены в различных сочетаниях. Возможности терапии хронического отторжения ограничены. Она может лишь отсрочить рецидив наступления терминальной ХПН. Для лечения используются дезагреганты, антикоагулянты, в случае необходимости проводится коррекция иммуносупрессивной терапии. Циклоспориновая нефротоксичность Одним из неблагоприятных побочных эффектов циклоспорина А (одного из препаратов, применяемых для иммуносупрессии) является его нефротоксичность. Она может протекать остро в раннем посттрансплантационном периоде или носить хроническое течение. Острая нефротоксичность обратима. После снижения дозы препарата функция трансплантата быстро восстанавливается. Хроническая циклоспориновая нефротоксичность развивается у 5-15% больных при длительном его применении. Проявляется она прогрессирующей дисфункцией пересаженной почки: снижением клубочковой фильтрации, повышением уровня креатинина и снижением клиренса лития. Характерным признаком хронической циклоспориновой нефротоксичности является стойкая к лечению артериальная гипертензия. - 50 -
С морфологической точки зрения при хронической нефротоксичности поражаются почечные артериолы, их мышечный слой. Как следствие этого происходит склероз интерстициальной ткани почки. Одной из важнейших мер для предупреждения нефротоксичности является постоянный мониторинг уровня циклоспорина в крови и коррекция дозы препарата. Поддержание концентрации циклоспорина в пределах терапевтического диапазона, в большинстве случаев, позволяет избежать негативных последствий при его использовании. 2.1.5.3 Инфекционные осложнения В последние годы применения новых иммуносупрессантов привело, с одной стороны, к улучшению выживаемости почечных трансплантатов, а с другой – к увеличению числа инфекционных осложнений, в первую очередь вирусных инфекций. Вирусная инфкция Среди них наиболее существенную роль играют герпесвирусные инфекции: • цитомегаловирус (ЦМВ) • герпесвирус человека-6 (HHV-6) • герпесвирус человека-7 (HHV-7) Эти вирусы реактивируются в условиях иммуносупрессии. Наиболее патогенным из них является ЦМВ. Факторами риска для развития ЦМВ инфекции является пересадка почки от ЦМВ -позитивного донора ЦМВ -негативному реципиенту, использование поликлональных антител (АТГ, АЛГ), ортоклона (ОКТ-3). ЦМВ инфекция может развиваться также в результате активации вируса у ЦМВ -серопозитивных больных. ЦМВ инфекция может иметь различные клинические проявления с преимущественным поражением легких, желудочнокишечного тракта, печени, центральной нервной системы и других органов. Характерными признаками являются длительная постоянная или интермитирующая лихорадка, лейкоцитопения, тромбоцитопения, артралгия, миалгия. Чаще сего встречается легочная форма манифестной ЦМВ инфекции. Она характеризуется быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью. На рентгенограммах определяется двухсторонне диффузное поражение легких. Помимо клинических - 51 -
признаков существенное значение имеет серологическая диагностика ЦМВ инфекции: увеличение титров специфических Ig G в 4 и более раз, появление и увеличение титра специфических Ig М. Для лечения ЦМВ инфекции используется ганцикловир (цимевен) – препарат, представляющий собой синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вируса герпеса за счет подавления синтеза вирусной ДНК. При нормальной функции почечного трансплантата препарат вводится в/в капельно в дозе 5 мг/кг каждые 12 ч в течение 14-21 дня. В последующем больного переводят на пероральный прием препарата. Кроме ганцикловира в клиническую практику внедрен Валганцикловир (вальцит). Применяется внутрь в дозе 450 мг 2 раза в сутки. Применение ганцикловира и валганцикловира позволило существенно снизить летальность от цитомегаловирусной пневмонии. 2.4.5.4 Нарушение минерального обмена В первые 6-18 месяцев после аллотрансплантации почки у большинства реципиентов возникает остеопения (уменьшение костной ткани). У 7-11 % реципиентов развивается остеопороз, частота которого в течение 3-5 лет после операции возрастает до 41 %. У 15 % послеоперационный период осложняется асептическим некрозом головок бедренных костей. Одним из существенных моментов, приводящих к данным осложнениям, является использование для иммуносупрессии глюкокортикоидных гормонов, подавляющих активность костеобразующих клеток (остеобластов), а также вторичный гиперпаратиреоз, ускоряющий обменные процессы в костной ткани. С целью профилактики и лечения нарушений обменных процессов костной ткани после трансплантации используются препараты с активным метаболитом витамина D, миокальцик, препараты кальция.
- 52 -
При тяжелом поражении головок бедренных костей в ряде случаев приходится прибегать к эндопротезированию тазобедренных суставов.
Поздние осложнения пересадки почки. По C. Machado
- 53 -
2.2 Пересадка сердца 2.2.1 Показания и противопоказания Прошло уже более 40 лет после первой в мире клинической трансплантации сердца, выполненной в Кейптауне Кристианом Барнардом За этот период выполнено более 70 000 операций. Среди заболеваний, при которых выполняют пересадку сердца, ИБС составила 44,3%; дилятационная кардиомиопатия — 43,7%; приобретенные пороки сердца — 3,6%; врожденные пороки сердца — 1,5%; ретрансплантации сердца — 2% и другая патология — 4,9%. Выживаемость после пересадки сердца более 1 года составляет 80%, в течение 11,6 года — 50%. При этом у 20% из выживших больных длительность наблюдения достигла 15-17 лет. Ежегодная летальность составляет 3-4%. Максимальные сроки наблюдения — от 20 до 23 лет. Основным принципом отбора реципиента на траснплантацию сердца является выявление объективных доказательств тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН), рефрактерной к лекарственной терапии, невозможность выполнения хирургических реконструктивных вмешательств и отсутствие необратимой патологии жизненно важных органов. Оценку клинической тяжести ХСН в России производят одновременно по классификации Стражеско—Василенко и функциональной классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Классификация сердечной недостаточности Стражеско—Василенко: Стадия I. Начальная скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся только при физической нагрузке, в покое эти явления исчезают, гемодинамика не нарушена. Стадия II. Выраженная длительная недостаточность кровообращения, нарушения гемодинамики в малом и большом кругах кровообращения выражены в покое. Период А. Признаки недостаточности кровообращения выражены в покое умеренно, нарушения гемодинамики в покое умеренные, нарушения гемодинамики только в одном из отделов сердечнососудистой системы (в большом или малом круге кровообращения).
- 54 -
Период Б. Окончание длительной стадии, выраженные гемодинамические нарушения, в которые вовлечена вся сердечно-сосудистая система (и большой и малый круги кровообращения). Стадия III. Конечная дистрофическая с тяжелыми нарушениями гемодинамики, стойкими изменениями обмена веществ и необратимыми изменениями в структуре органов и тканей. Функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA): Класс I: ограничения отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Класс II: незначительное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением. Класс III: заметное ограничение физической активности, в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности, по сравнению с привычными нагрузками, сопровождается появлением симптомов. Класс IV: невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН отмечаются в покое и усиливаются при минимальной физической активности. Показания и противопоказания к включению в лист ожидания на трансплантацию сердца Показания на включение в лист ожидания разделяют на: • общепринятые — максимальное потребление кислорода < 10 мл/кг/мин с достижением анаэробного метаболизма; выраженная ишемия миокарда, ограничивающая обычную активность и не поддающаяся реваскуляризации; возвратные симптоматические желудочковые аритмии, рефрактерные ко всем терапевтическим методам лечения; • вероятные — максимальное потребление кислорода < 14 мл/кг/мин и значительное ограничение активности пациента; рецидивирующая нестабильная стенокардия не поддающаяся реваскуляризации, нестабильный баланс жидкости, который не связан с несоблюдением пациентом контроля массы тела, непостоянным приемом диуретиков и ограничением поваренной соли;
- 55 -
неадекватные — ФВ ЛЖ < 20%, ФК III-IV по классификации NYHA, предшествующие желудочковые аритмии, максимальное потребление кислорода > 15 мл/кг/ мин. У 50% реципиентов, включенных в лист ожидания, средняя по общепринятым показаниям продолжительность жизни при ДКМП составила 5,6+2,7 мес, а при ИБС — 4,8 ±2,7 мес. Относительные противопоказания и ограничения к включению в лист ожидания пересадки сердца: 1. Возраст больного. По данным международного регистра ТС и легких (2000), число реципиентов в возрасте от 50 до 64 лет составляет 50%. Анализ отдаленных результатов показал, что выживаемость и частота развития осложнений пациентов старше 55 лет несколько выше, чем у молодых. Это обусловлено тем, что у большинства пациентов указанной возрастной группы показанием к выполнению ТС является ишемическая кардиомиопатия. 2. Активный диффузный миокардит. Неблагоприятные результаты трансплантаций при активном миокардите обусловлены частым развитием в посттрансплантационном периоде персистирующего острого отторжения (ОО). 3. Дисфункция трансплантата при возвратных и персистирующих острых отторжениях. 4. Миокардит при болезни Шагаса (американский трипаносомоз) является противопоказанием к ТС вследствие возможности диссеминации в посттрансплантационном периоде Trypanosoma cruzi. В единичных случаях были получены положительные результаты при использовании специфической профилактики бензонидазол 5 мг/кг/сут в течение 6-8 нед. Однако отдаленные результаты оказались неблагоприятными. 5. Амилоидоз, саркоидоз относятся к патологии, при которых в случае изолированного поражения сердца возможно успешное выполнение ТС. Однако хорошие ближайшие результаты сопровождаются последующей низкой отдаленной выживаемостью, что обусловлено рецидивом предтрансплантационной патологии в пересаженном сердце и других жизненно важных органах. •
- 56 -
6. Тромбоэмболические осложнения (острое нарушение мозгового кровообращения до регрессии неврологической симптоматики и инфарктная пневмония до ее разрешения, которое продолжается в среднем от 3 до 4 месяцев). 7. Язвенная болезнь желудка, ДПК, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и дивертикулиты в посттрансплантационном периоде опасны не только кровотечениями и свежими перфорациями, но и инфекционными осложнениями. Активация грибковой и ЦМВ-инфекции в язвах ЖКТ может стать источником вторичного кандидозного и цитомегаловирусного сепсиса. 8. При холелитиазе необходимо выполнение до пересадки сердца холецистэктомии с целью профилактики посттрансплантационных осложнений (острый холецистит, панкреатит, сепсис). 9. При сахарном диабете 1-го и 2-го типов в отсутствие макро и микроангиопатий (нефропатия, ретинопатия, нейропатия) и хронических очагов инфекции возможно успешное выполнение пересадки сердца при использовании в посттрансплантационном периоде либо низких доз кортикостероидов, либо двухкомпонентной терапии . 10. Инфицирование вирусами гепатита В или С в отсутствие серологических и морфологических признаков активного гепатита, полученных после пункционной биопсии печени, является относительным противопоказанием к выполнению пересадки сердца. 11. При возможности восстановления нарушенного кровотока у больных атеросклерозом периферических артерий перед трнсплантацией выполняют либо ангиопластику со стентированием, либо через 6-9 мес. после трансплантации сердца реконструктивную сосудистую операцию. Абсолютные противопоказания к включению в лист ожидания: 1. Лёгочная гипертензия занимает особое место при определении возможности проведения пересадки сердца. Лёгочная гипертензия IIВ степени: при использовании фармакологических проб гемодинамические показатели не меняются и остаются на следующем уровне: ДЛА > 60 мм рт. ст., ТПГ > 15 мм рт. ст., ЛСС > 4 единиц Вуда — пересадка - 57 -
сердца противопоказана, показана трансплантация сердечнолёгочного комплекса, либо гетеротопическая трансплантация сердца. 2. Хронические инфекционные заболевания — абсцедирующая пневмония, хронический вирусный гепатит В или С с морфологическими признаками активного воспаления, хронический пиелонефрит и др. 3. Синдром полиорганной недостаточности, который сопровождается тяжелыми необратимыми поражениями печени и почек (олигурия, повышение уровня креатинина > 3 мг/дл) и снижении клиренса креатинина < 30 мл/мин и т.д. В некоторых центрах при этом делают симультанную пересадку сердца и почек (клиника Мейо). 4. Тяжелые обструктивные или рестриктивные заболевания легких (диффузионная способность легких по С02 < 50% от должной). 5. Злокачественные новообразования менее через 5 лет после проведенного радикального лечения 6. Перенесенный туберкулез легких опасен реактивацией в ближайшем и отдаленном периодах после ТС. 7. Тромбофлебит глубоких вен опасен в посттрансплантационном периоде возможностью тромбоэмболии сосудов малого круга кровообращения. 8. Ожирение (> 30% должной массы тела) и кахексия (< 30% от должной массы тела). 9. Недисциплинированность в приеме лекарственных препаратов и несоблюдение больничного режима (incompliance), хронический алкоголизм, наркомания, хронические психозы В лист ожидания на трансплантацию сердца включают не более 25% от обследованных больных. 2.2.2 Подбор донора При оценке донора сердца преследуются две основные задачи: предотвращение передачи возможных заболеваний от донора реципиенту и обеспечение адекватной функции трансплантата. Окончательное решение о заборе или отказе от изъятия сердца принимается бригадой по забору в зависимости от клинической ситуации и необходимости экстренной - 58 -
трансплантации нестабильному прогрессирования признаков СН.
реципиенту
вследствие
Противопоказания к изъятию донорского сердца: 1. ВИЧ-инфицированный донор. 2. Положительный тест на гепатит В и С. 3. Злокачественные новообразования экстракраниальной локализации 4. Системный сепсис или бактериальный эндокардит. 5. Устойчивые желудочковые или наджелудочковые нарушения ритма сердца. 6. Потребность в чрезмерной инотропной поддержки (более 20 мг/кг/мин допамина). 7. Контузия сердца. 8. Аномалии движения стенок камер сердца, выявленные при ЭхоКГ, устойчиво сниженная функция выброса левого желудочка сердца, несмотря на оптимизацию пред- и постнагрузки. 9. Выраженная гипертрофия левого желудочка сердца. 10. Пролонгированные или регулярные эпизоды сердечнолегочной реанимации. 11. Тяжелые врожденные аномалии сердца. 12. Болезнь коронарных артерий. 13. Пороки клапанов сердца, приводящие к уменьшению продолжительности жизни реципиента. 2.2.3 Хирургическая техника изъятия сердца Донора подают в операционную под постоянным мониторным наблюдением гемодинамики и газообмена. Анестезиолог сопровождает пациента в операционную и контролирует его состояние в течение всей операции для поддержания стабильной гемодинамики. После подготовки операционного поля выполняют продольную срединную тораколапаротомию с продолжением разреза от яремной вырезки по белой линии живота к лобковой области. Особое внимание на всех этапах операции должно уделяться тщательному гемостазу всеми хирургическими бригадами, чтобы минимизировать потерю крови.
- 59 -
Визуальную и пальпаторную оценку сердца выполняют сразу после вскрытия перикарда. Специально отмечают любые области контузии или ощутимые дрожания в области левого предсердия, аорты, и легочной артерии. Затем по всей длине разделяют легочную артерию и аорту. На переднюю стенку восходящей аорты накладывают кисетный шов, через который в просвет аорты устанавливают канюлю для введения кардиоплегического раствора. Катетер должен быть помещен как можно ближе к предполагаемому месту наложения аортального зажима. Это позволяет удалить место пункции при сохранении необходимой длины донорской аорты. ВПВ выделяют до бифуркации с безымянной веной. Мобилизуют и лигируют непарную вену. Если предполагается выполнение трансплантации сердца по бикавальной методике, ВПВ не лигируют, а пережимают, перед проведением кардиоплегии на уровне бифуркации и поперечно пересекают, максимально сохраняя ее длину. В случае выполнения операции по биатриальной методике ВПВ дважды лигируют или клипируют металлическими скобками на уровне непарной вены. Выполнение хирургических манипуляций на этом уровне позволяет избежать неблагоприятных физических воздействий на область синусного узла. Когда все готово к проведению холодовой кардиоплегии, вводят гепарин, пережимают или лигируют ВПВ. Фактически одновременно широко пересекают одну из легочных вен и НПВ для декомпрессии полостей сердца. Зажим на аорту для проведения кардиоплегии накладывается после нескольких систол желудочков сердца, достигая таким образом их полного опорожнения. Одновременно проводят инфузию холодного солевого раствора в перикардиальную полость. После окончания кардиоплегии, как правило, раствором Кустодиол из расчета 30 мл на 1 кг массы тела последовательно пересекают остальные легочные вены, ВПВ, легочную артерию с ее бифуркацией, восходящую аорту. Иссеченное сердце целесообразно сразу же обработать и подготовить к трансплантации, что позволяет своевременно исключить врожденные дефекты и пороки развития клапанов сердца. Для этого левое предсердие сердца, помещенного в емкость с ледяным солевым раствором, вскрывают в месте впадения легочных вен. Полное рассечение и - 60 -
разделение аорты и легочной артерии обычно выполняют коагулятором. Окончательно оценивают целостность стенок полостей сердца и крупных сосудов, отмечают его анатомические особенности, после чего трансплантат упаковывают в тройные стерильные пакеты с ледяным кардиоплегическим раствором и помещают в контейнер со льдом. Данная методика статической гипотермической консервации обеспечивает успешное выполнение операции. 2.2.4 Техника пересадки сердца Предсердная методика. Выполняют срединную стерно-
перикардиотомию. Перед началом ИК разделяют аорту и основной ствол легочной артерии. После начала ИК накладывают зажим на восходящую аорту. Начинают иссечение сердца. Отсекают ПЖ от предсердия от верхнего до нижнего края МПП на 1-2 мм выше предсердножелудочковой борозды. Правое ушко отсекают для профилактики тромбообразования. Как можно ближе к устьям пересекают аорту и легочную артерию ЛЖ отсекают от левого предсердия от верхнего до нижнего края МПП с иссечением ушка левого предсердия. Пересекают МПП. Производят осмотр области овальной ямки. При наличии вторичного межпредсердного дефекта или незаращения овального окна их - 61 -
тщательно ушивают. Перед пришиванием трансплантата накладывают 2 шва-держалки на верхний и нижний стыки левого и правого предсердия с МПП. Первый шов накладывают на левые предсердия в области отсеченного ушка сердца реципиента и левого ушка трансплантата. Одним из концов этой нити выполняют обвивной непрерывный шов нижних краев предсердий изнутри их полостей до нижней держалки на МПП, при этом нить выкалывают наружу и связывают с держалкой. Затем другим концом нити шва, наложенного в области ушек левых предсердий, сшивают верхние края левых предсердий. Эту линию шва выполняют снаружи от полостей предсердий. При достижении верхнего шва на МПП нити связывают. При наличии рыхлых тканей изнутри в обратном направлении накладывают второй ряд обвивного шва. Концом одной из связанных нитей сшивают стенку левого предсердия трансплантата с МПП сердца реципиента. Перед анастомозированием правых предсердий оценивают соответствие их периметров (длина разреза правого предсердия трансплантата должна соответствовать периметру краев правого предсердия сердца реципиента). Сшивают край правого предсердия трансплантата с МПП сердца реципиента. Перед анастомозиорованием аорты трансплантата и реципиента также оценивают соответствие их диаметров. При соотношении 1:2 выполняют клиновидное иссечение участка верхней стенки аорты большего диаметра с наложением на края разреза обвивного непрерывного шва или рассечение верхней стенки меньшего диаметра на протяжении 1,5-2 см. После наложения 2 швов-держалок на боковые края срезов аорты сшивают задние стенки аорты донора и реципиента изнутри их просветов. Передние стенки аорты трансплантата и реципиента сшивают снаружи от их просвета. После окончания анастомозирования аорты донора и реципиента выше линии шва для профилактики воздушной эмболии в просвет аорты вводят иглу Дюфо. Сшивание легочной артерии донора с легочной артерий реципиента выполняют аналогично анастомозированию аорты. Сначала накладывают 2 шва-держалки, затем изнутри сшивают
- 62 -
задние стенки, после чего снаружи — передние стенки легочных артерий. После окончания трансплантации переходят на параллельное кровообращение, которое должно продолжаться из расчета каждые 20 мин на каждый час пережатия аорты. Через несколько минут после восстановления самостоятельных сокращений катетер, введенный через верхушку ушка левого предсердия в ЛЖ трансплантата, удаляют. Ушко у основания перевязывают. Прекращают ИК и удаляют венозные и аортальную канюли. Перикард не зашивают. Выполняют послойное ушивание раны с оставлением дренажей под задней поверхностью сердца и в переднем средостении. В настоящее время получила распространение методика, при которой вначале выполняют аортальный анастомоз, снимают зажим с аорты, анастомозируя легочные артерии на естественно перфузируемом сердце. Такая методика позволяет сокращать время ишемии трансплантата. Для еще большего сокращения времени ишемии накладывают швы на левое предсердие и аорту, заканчивая шов правого предсердия и легочной артерии после снятия зажима с аорты. Бикавальная методика. С 1989 г. в ряде клиник используется бикавальная методика трансплантации сердца, отличие которой заключается в анастомозировании верхней и нижней полой вен без рассечения правого предсердия. Использование этой Бикавальная пересадка сердца техники позволило значительно снизить частоту регургитации на трехстворчатом клапане и дисфункции синусного узла пересаженного сердца. 2.2.5 Иммуносупрессивная терапия и ведение больного В настоящее время используется четырехкомпонентная иммуносупрессивная терапия: - 63 -
•
Циклоспорин А: по 2-5 мг на 1 кг массы тела с 4-5-го дня после операции. • Метилпреднизолон: 1000 мг перед снятием зажима с аорты, 125 мг внутривенно через 8 ч в первые сутки, со 2-х суток внутрь по 0,7 мг на 1 кг массы тела со снижением дозы до 0,05-0,1 мг на 1 кг массы тела к 6-й неделе после ТС. • ММФ (селлсепт): после операции 2000 мг/сут. • Антитимоцитарный глобулин: в течение первых 4 дней после операции внутривенно по 5-10 мг/кг/сут. Послеоперационное ведение больного В палате строго соблюдаются правила асептики и антисептики. Протокол посттрансплантационного лабораторного и инструментального мониторинга включает следующее: 1. Общий анализ крови и мочи; коагулограмма (тромбоциты, активированное время рекальцификации — АВР, АЧТВ, протромбиновый индекс, фибриноген, фибринолитическая активность крови); биохимические исследования (калий, натрий и кальций плазмы крови, креатинин, мочевина, билирубин, АсАТ, АлЛТ, ЩФ, общий белок и его фракции, ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, глюкоза крови) — 2 раза в неделю. 2. Бактериологическое исследование отделяемого из носоглотки,, а также крови и мочи для определения бактериальной и грибковой микрофлоры; определение ЦМВ, ВЭБ, ВПГ и ВГЧ-3 — один раз в неделю. 3. Определение концентрации циклоспорина а в цельной крови — 2 раза в неделю. 4. Рентгеноскопическое исследование органовгрудной клетки — один раз в неделю. 5. ЭКГ в 12 отведениях; суточное мониторирование ЭКГ (по показаниям); ЭхоКГ в М- и двухмерном режимах; допплерЭхоКГ — один раз в неделю. 6. Гастроскопия — один раз в 2 нед. 7. ЭМБ с одновременным исследованием гемодинамики правых отделов сердца и легочной артерии в течение первого месяца — один раз в неделю; в течение 2-го месяца один раз в 2 неделю. 8. Коронарография и вентрикулография (по показаниям). - 64 -
Активизацию реципиентов начинают непосредственно после перевода из отделения реанимации. К концу 1-го месяца больные с пересаженным сердцем при неосложненном течении должны проходить не менее 2-4 км/сут. Продолжительность пребывания больного в клинике при неосложненном течении составляет в среднем 4-6 нед. после операции. Для контрольных обследований пациента с пересаженным сердцем госпитализируют на 2-4 дня (на первом году один раз в 3 мес., на втором — один раз в 4 мес., затем раз в 6 мес.). 2.2.6 Результаты Под функциональной адаптацией пересаженного сердца понимают приспособление донорского сердца к новым условиям функционирования. Дисфункции трансплантата непосредственно после операции являются причиной медленной функциональной адаптации у 50% больных, поэтому многие трансплантологи считают, что не следует дожидаться развития клинических признаков СН, а необходимо активно содействовать адаптации пересаженного сердца в организме реципиента. К основным причинам замедленной функциональной адаптации трансплантированного сердца следует отнести следующие: неадекватная подготовка донора перед изъятием трансплантата; несовершенная защита донорского сердца во время пересадки; неоптимальная медикаментозная поддержка. У 50% реципиентов наблюдается удовлетворительное функционирование донорского сердца, у 40% — обратимые дисфункции пересаженного сердца и у 10% —необратимое поражение функции пересаженного сердца. Наибольшая гемодинамическая нестабильность наблюдается на протяжении первых 3-5 суток посттрансплантационного периода, когда требуется продолжительное введение инотропных препаратов (допамин, добутамин), вазодилататоров (простагландин Е, натрия нитропруссид) и по показаниям — временная электрокардиостимуляция. Развитие тяжелой дисфункции трансплантата, при которой необходима механическая поддержка, — неблагоприятный фактор для функциональной адаптации - 65 -
пересаженного сердца, что объясняется возможностью необратимого повреждения трансплантата, развитием мультиорганной патологии и инфекционными осложнениями. 2.2.7 Осложнения после трансплантации сердца Значительное увеличение продолжительности жизни после трансплантации сердца обусловлено совершенствованием хирургической техники, защиты миокарда, оптимизацией имунносупрессивной терапии, ранней диагностикой острого отторжения, васкулопатии трансплантата и других осложнений. Однако проблемы посттрансплантационных неинфекционных и инфекционных осложнений до конца не решены. 2.2.7.1 Брадиаритмические дисфункции синусного узла Урежение ЧСС < 70 уд./мин расценивают как проявление брадиаритмической дисфункции синусного узла (ДФСУ) трансплантированного сердца. К ним относятся синусовая брадикардия, синоаурикулярная блокада, миграция водителя ритма по предсердиям, брадитахикардия, трепетание-мерцание функции синусного узла, ритм из атриовентрикулярного соединения. Клинически брадиаритмическая ДФСУ после транспалнтации сердца проявляется эпизодами головокружения и потерей сознания при отключении временного электрокардиостимулятора (ЭКС). 2.2.7.2 Острое отторжение Несмотря на прогресс в иммуносупрессивной терапии, используемой при ТС, отторжение является серьезной причиной смерти. У пациентов с клинически выраженной дисфункцией пересаженного сердца во время эпизода рефрактерного ОО она может достигать 20-30%. Классификация острого отторжения. Различают следующие принципы классификации. По времени выявления: сверхострое (минуты) — 0%; ускоренное (1-5-е сутки) —2%; острое (7-21-е сутки) — 98%. По результатам гисто- и иммуноморфологических исследований: клеточное — до 76,1%, гуморальное (сосудистое) — до 19,4%, клеточно-гуморальное — до 25,1%.
- 66 -
По степени выраженности острого клеточного отторжения по классификации ISHLT (International Society of Heart апd Lung Тгаnsplants), 1990: О — отсутствие острого отторжения или повреждения миоцитов; 1А — очаговое легкое: очаговая периваскулярная или интерстициальная инфильтрация большими лимфоцитами без повреждения миоцитов; 1В — диффузное легкое: диффузная периваскулярная или интерстициальная инфильтрация большими лимфоцитами без повреждения миоцитов; 2 — очаговое умеренное: один участок воспалительной инфильтрации (агрессивная инфильтрация большими лимфоцитами с эозинофилами или без них), который четко ограничен, структурные изменения миоцитов присутствуют в пределах единичного участка инфильтрации; ЗА — многоочаговое умеренное: мультифокальные воспалительные инфильтраты, состоящие из больших агрессивных лимфоцитов с эозинофилами или без них; 3В — диффузное пограничное с тяжелым: диффузный воспалительный процесс в нескольких образцах биоптата, присутствует повреждение миоцитов, как и агрессивная воспалительная инфильтрация большими лимфоцитами, эозинофилами и иногда нейтрофилами, геморрагии не характерны; 4 — тяжелое: диффузные агрессивные, полиморфные воспалительные инфильтраты, состоящие из агрессивных лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов, повреждение миоцитов и некроз выявляются всегда, обычно присутствует отек, геморрагии и васкулит, в некоторых случаях отек и геморрагии выражены более значительно, чем клеточная инфильтрация. Гуморальное (сосудистое) острое отторжение (классификация ISHLT, 1990): 1 — легкое: набухание и пролиферация эндотелия, отек, геморрагии, фиксация IgG, компонента СЗ комплемента в капиллярах с выходом фибрина или без выхода; 2 — умеренное: набухание и пролиферация эндотелия, отек, геморрагии, васкулит (±), фиксация IgG компонента СЗ комплемента в капиллярах, выход фибрина; - 67 -
3
— тяжелое: выраженная активация и пролиферация эндотелия, отек, геморрагии, васкулит, выраженная фиксация IgG, компонента СЗ комплемента в капиллярах, выраженное выпотевание фибрина в интерстициальную ткань. По ответу на терапию: рефрактерное к терапии, персистирующее и возвратное. Клиническая картина острого отторжения. Клинические проявления острого отторжения неспецифичны. Клиническая картина сердечной недостаточности обусловлена временем развития острого отторжения, тяжестью его, которая приводит к аритмиям и нарушению систолических и диастолических функций трансплантированного сердца. Сверхострое отторжение сердца развивается непосредственно после снятия зажима с аорты и проявляется развитием тяжелой тотальной сердечной недостаточности, в связи с чем либо невозможно отключить больного от параллельного искусственного кровообращения, либо развивается тяжелый синдром низкого сердечного выброса. Ускоренное острое отторжение наблюдается между 1-ми и 5-ми сутками после трансплантации и проявляется синдромом низкого сердечного выброса (СИ < 2 л/мин/м2), что приводит к необходимости увеличения доз инотропных негликозидных препаратов (допамин, добутрекс) выше терапевтических, а при рефрактерности к ним — подключения симпатомиметиков (адреналин, норадреналин). Диагностируется только после проведения эндомиокардиальной биопсии. 2.2.7.3 Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКА) Болезнь коронарных артерий проявляется сосудистыми повреждениями, ведущими к медленному отторжению трансплантированного органа. Внезапная смерть, безболевой инфаркт и прогрессирующая сердечная недостаточность являются основными клиническими проявлениями БКА. Безболевое течение ИМ специфично для БКА денервированного пересаженного сердца. Доминирующими симптомами прогрессирования БКА являются одышка при - 68 -
незначительной физической нагрузке, прогрессирующая слабость, кратковременная потеря сознания, приступы сердцебиения, отеки нижних конечностей, необходимость в приеме диуретических средств, а также длительные, стойкие подъемы температуры тела до субфебрильных цифр. Имеется два варианта клинического течения стенотического поражения КА трансплантата: быстропрогрессирующую и медленнопрогрессирующую формы. 2.2.7.4 Недостаточность митрального клапана Трансторакальная и чреспищеводная ЭхоКГ митрального клапана (МК) пересаженного сердца показала, что недостаточность МК выявляется у 60,4% пациентов, при этом легкая степень у 65,5% и умеренная у 34,6% пациентов. Трансмитральная регургитация обусловлена увеличением левого предсердия в отсутствие патологии самого клапана или дисфункции ЛЖ. 2.2.7.5 Недостаточность трикуспидального клапана Недостаточность трикуспидального клапана — одна из проблем посттрансплантационного периода. Причина этого посттрансплантационного кардиального осложнения не ясна. Умеренная трикуспидальная регургитация выявляется в 3-50% случаев, тяжелая — в 7-12%. 2.2.7.6 Перикардиальный выпот Серия исследований подтверждает частоту случаев перикардиального выпота у 40% пациентов в течение первых 3 мес. Заболевание полиэтиологично: послеоперационное кровотечение, вторичное расширение перикардиальной полости дилатированного сердца у реципиентов, прямое действие циклоспорина, эпизоды острого отторжения и т.д. Для диагностики выпота в перикарде обычно используют ЭхоКГ. 2.2.7.7 Тромбоэмболичесчкие осложнения Пациенты с пересаженным сердцем составляют группу риска развития эмболии легочной артерии, особенно при постоянных нарушениях ритма, в частности при трепетании предсердий. Возможно, циклоспорин А является причинным - 69 -
фактором тромбоэмболических осложнений, так как увеличивает уровни некоторых факторов свертывания крови, агрегацию тромбоцитов и прокоагулянтную активность мононуклеаров. Кортикостероиды могут также быть причиной нарушения механизмов свертывания, стимулируя тромбоксаны в тромбоцитах. 2.2.7.8 Осложнения эндомиокардиальной биопсии В настоящее время ЭМБ — наиболее чувствительный метод диагностики отторжения трансплантата. Однако это исследование связано с широким диапазоном потенциальных осложнений, включая перфорацию ПЖ с тампонадой, аритмии с полной атриовентрикулярной блокадой, пневмотораксом, нервным параличом и гематомой. Осложнения ЭМБ составляют 0,5-1,7% от всех случаев ЭМБ. Перфорация ПЖ с тампонадой возникает редко (менее 0,14%). Летальность при этом осложнении не превышает 0,4%. 2.2.7.9 Сосудистые осложнения У 4,3% пациентов с пересаженным сердцем в посттрансплантационном периоде была выявлена аневризма аорты. При этом у 38,4% развился разрыв аневризмы аорты. 23% пациентов с пересаженным сердцем при развитии аневризмы аорты умирают. У 18% пациентов выполняют реконструктивные операция на аорте без смертельных исходов и пребывания в стационаре не более 15 дней. 2.2.7.10 Неврологические осложнения К тяжелым осложнениям относят кому, геморрагический инсульт, гемипарезы, дисфазию, кортикальную слепоту, квадрипарезы и т.д. При уменьшении концентрации циклоспорина описанная неврологическая симтоматика регрессирует. Терапия с применением ОКТЗ может сопровождаться развитием неврологических нарушений. 2.2.7.11 Офтальмологические осложнения Согласно данным немногочисленных офтальмологических исследований пациентов с пересаженным сердцем, у 43% пациентов в сроки более 4 лет после - 70 -
трансплантации сердца обнаруживают изменения в хрусталике одного или обоих глаз. У 5,2% из них формируется подкапсульная катаракта, которая является показанием к хирургическому лечению. 2.2.7.12 Желудочно-кишечные осложнения Тяжелые и часто угрожающие жизни желудочнокишечные осложнения возникают у 7-35% пациентов, при этом летальность составляет более 30%. Высокая частота развития осложнений связана с иммуносупресивной терапией. При ведении пациентов, принимающих иммунодепрессанты, требуется пристальное внимание к даже минимальным признакам неблагополучия в брюшной полости. Летальность при этом абдоминальном осложнении достигает 55%. Использование обычной профилактической терапии антацидами, блокаторами Н2-рецепторов улучшает прогноз ТС. 2.2.7.13 Артериальная гипертензия Артериальную гипертензию выявляют у 50-90% пациентов с пересаженным сердцем. Развитие посттрансплантационной гипертензии обусловлено побочным эффектом циклоспорина и гормональной терапии. Подбор оптимальных доз циклоспорина, метилпреднизолона, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет предупреждать прогрессирование тяжелых осложнений. 2.2.7.14 Нефротоксичность Нефротоксичность циклоспорина проявляется в подъеме уровня креатинина плазмы. На начальных стадиях это состояние обратимо при снижении дозы циклоспорина. Хронические повреждения почек, обусловленные циклоспориновой нефротоксичностью, могут стать необратимыми после 12 мес. терапии. Терминальная стадия ХПН у 10% пациентов возникает через 10 лет после трансплантации сердца. 2.2.7.15 Остеопороз. Потеря костной массы с риском перелома при минимальной травме — одна из важных проблем после трансплантации сердца. Заболеваемость остеопорозом с - 71 -
переломами достигает 36%. Наиболее выраженный процесс потери костной ткани наблюдается в течение первых 3 мес. после пересадки. Частота переломов уменьшается в течение второго и третьего годов после операции. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью минеральная плотность костной ткани может быть снижена, что обусловлено многими факторами: дефицитом кальция в пище, диуретической терапией, преренальной азотемией, печеночным застоем. Иммунодепрессанты также оказывают отрицательное действие на минеральный метаболизм кости. 2.2.7.16 Кожные проявления. Могут быть связаны с вирусной инфекций (ВПГ, ВГЧ-3), применением кортикостероидов и другими причинами. Использование кортикостероидов приводит к атрофии кожи, повышенной ее травмируемости, длительному заживлению послеоперационных ран. Истончение кожи приводит к повышению хрупкости сосудов, в результате чего даже умеренная травма может стать причиной петехий и экхимозов. Фолликулярный гиперкератит и акне встречаются достаточно часто. Другие кожные осложнения включают алопецию, телеангиэктазии и эритему областей, подверженных воздействию солнечных лучей. 2.2.7.17 Злокачественные новообразования Частота развития злокачественных новообразований у пациентов с пересаженными органами в 100 раз выше, чем в обычной популяции. Скрытый период для опухолей в обычной популяции составляет от 5 до 20 лет, в то время как у пациентов с пересаженными органами он сокращается до 5 лет. 2.2.7.18 Лимфопролиферативные заболевания Развитие лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) обусловлено инфицированием вирусом Эпштейна-Барр. В 70% случаев лимфомы локализуются в ЦНС, печени, легких, почках, кишечнике. Отмечен более высокий процент локализации опухолей в ЦНС по сравнению с общей популяцией населения. Развитие лимфопролиферативных заболеваний может быть предотвращено и регрессировать при сокращении - 72 -
иммуносупрессивной нагрузки. Выявление взаимосвязи между ЛПЗ и вирусной инфекцией привело многих клиницистов к профилактическому использованию противовирусных препаратов (ганцикловир, ацикловир) в раннем посттрансплантационном периоде. 2.2.7.19 Инфекционные осложнения Инфекции остаются одним из главных посттрансплантационных осложнений и причиной летальности. В настоящее время риск развития инфекционных осложнений составляет 17% на 1-м месяце, 35% в первые 6 месяцев и 37% — в течение 1 года после трансплантации сердца. Летальность от них колеблется от 5 до 70%. Наибольший риск развития инфекционных осложнений отмечается в первые 6 мес. Медиастинит — типичное послеоперационное осложнение сердечной хирургии. Ранняя инфекция после срединной стернотомии может привести к медиастиниту. Частота развития медиастинита составляет около 5%, при этом летальность в разных трансплантологических клиниках достаточно высокая. Посттрансплантационный медиастинит является показанием к проведению хирургической санации, дренирования и терапии антибиотиками. Пневмонии также являются специфической проблемой в ТС. На первом месяце после ТС развивается нозокомиальная пневмония, инфекция, вызываемая условнопатогенной микрофлорой. Посттрансплантационный выбор антибиотика основан на чувствительности культур, полученных при бактериологическом исследовании слюны и отделяемого из бронхов до операции, во время и после нее. В некоторых случаях бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем и трансбронхиальные биопсии могут быть наиболее полезными для диагностики и подбора терапии. Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция — наиболее распространенная причина заболеваемости и смертности у пациентов с пересаженными органами. Инфицирование ЦМВ диагностируют в том случае, если вирус выделен от любого источника (кровь, моча, слюна, кал) или если выявляется четырехкратное повышением титра антител. Развитие ЦМВинфекции осуществляется несколькими способами: 1) первичное - 73 -
инфицирование ЦМВ; 2) реактивация скрытой ЦМВ-инфекции; 3) суперинфекция; 4) микст-инфекция. Наиболее важны первые три способа. Передача ЦМВ реципиентам происходит от органов или продуктов крови серопозитивных доноров и заканчивается развитием инфекции — от носительства до тяжелой болезни. Первичное инфицирование ЦМВ происходит в том случае, если серонегативный реципиент инфицируется от донора с латентно текущей инфекцией. Первичная ЦМВ-инфекция приводит к развитию болезни с клиническими проявлениями в 60% случаев. Течение болезни в таком случае более тяжелое, чем реактивация ЦМВ-инфекции, поэтому именно этот способ передачи ЦМВ наиболее опасен. Клинические проявления ЦМВ-инфекции разнообразны (лихорадка, миалгия, артралгия, абдоминальные боли, анорексия и др.). Приблизительно у 30% пациентов появляются сухой кашель, диспноэ, тахипноэ, гипоксемия с изменением газов крови. Радиографически пневмонит представляет собой двусторонний промежуточный альвеолярный нижнедолевой инфильтрат, возможны центральная локализация, типичная для бактериальной или грибковой пневмонии, отдельный легочный узел или тотальное повреждение легких. При лабораторных исследованиях выявляют атипичные лимфоциты, лейкопению, тромбоцитопению, повышение активности трансаминаз. Лечение ЦМВ инфекции проводится ганцикловиром или ваганцикловиром, вначале в виде внутривенной инфузии ганцикловира в течение 2-3 недель, а затем продолжается поддерживающая терапия таблетированными формами в течение 2-3 месяцев. 2.2.8. Реабилитация после трансплантации сердца У больных с пересаженным сердцем следует выделять четыре фазы медицинской реабилитации: • 1-я фаза — реанимационный период (первые10 дней). • 2-я фаза — больничный период, который при неосложненном течении составляет в среднем около 30 дней для пациентов, проживающих в непосредственной близости от трансплантационного центра. Удлинение этой фазы до 60 дней у пациентов, проживающих на далеком расстоянии от трансплантационного центра, связано невозможностью проведения контрольной эндомиокардиальной биопсии на 6-й - 74 -
и 8-й неделе посттрансплантационного периода по месту жительства пациента. Эти фазы медицинской реабилитации после ТС характеризуются режимом сильной иммуносупрессии, строгим гемодинамическим и иммунологическим контролем. • 3-я фаза — постгоспитальный период в первый год после трансплантации сердца. Эта фаза характеризуется переходом на поддерживающий режим иммуносупрессии и ежемесячным гемодинамическим и иммунологическим контролем. • 4-я фаза — постгоспитальный период более года после ТС. Эта фаза характеризуется постепенным снижением частоты гемодинамических и иммунологических исследований (на 2-м году один раз в 3 месяца, на 3-м году один раз в 4 месяца, в последующие годы один раз в полгода). Наибольшую информацию об эффективности физической реабилитации пациента после трансплантации сердца позволяет получить велоэргометрическая проба (ВЭМП), которую проводят не ранее чем через 2 мес. после трансплантации при неосложненном течении послеоперационного периода. Противопоказаниями к проведению велоэргометрической пробы у пациентов с пересаженным сердцем являются незаживление операционной раны, инфекционные осложнения, острое отторжение трансплантата, прогрессирующий артериосклероз коронарных артерий, наличие побочных эффектов иммуноссупрессоров, наличие имплантированого электрокардиостимулятор, нарушения сердечного ритма. По физическому состоянию 85% пациентов можно отнести к группе с умеренно ограниченной трудоспособностью, а у остальных пациентов трудоспособность значительно ограничена. При нормальной психологической реадаптации у пациентов с пересаженным сердцем либо вообще отсутствуют психоневрологические жалобы, либо легкие реакции (тревога, кардиофобия, ипохондрия, астения, депрессия) развиваются в период ухудшения состояния. Это обеспечивает возможность ведения активного образа жизни. По данным ВНИИ трансплантации и искусственных органов РАМН 12% больных отказались от инвалидности и возвратились к труду с полным рабочим днем, 8% сохранили II группу инвалидности с одновременным возвратом к трудовой - 75 -
деятельности с 50% рабочим днем, остальные 80% добровольно сохранили пенсию по инвалидности I группы. По данным международного регистра по трансплантации сердца, 40% пациентов полностью возвращаются к трудовой деятельности, 20% работают с неполным трудовым днем либо выполняют работу на дому и 40% из-за сердечной недостаточности остаются на пенсии по инвалидности. Показателем качества жизни пациентов после трансплантации сердца является не только возврат к трудовой деятельности, но и социальная реабилитация, которая включает взаимоотношение пациента и общества, пациента и семьи.
- 76 -
2.3 Пересадка печени Целый ряд неизлечимых заболеваний печени долгое время представлял собой неразрешимую задачу для гепатологов и хирургов. В 1963 году Thomas Starzl, осуществив первую ортотопическую трансплантацию печени (ОТП), доказал реальность решения этой проблемы. попытки трансплантации Томас Старзл Экспериментальные печени предпринимались еще с середины 50-х годов минувшего столетия. При этом разрабатывались два принципиально различных направления: орто- и гетеротопическое. В результате многолетних исследований установлено, что гетеротопическая трансплантация донорской печени или ее фрагментов, не требующая удаления печени реципиента, дает лишь временный эффект замещения детоксикационной и синтетической функций, не обеспечивая радикального излечения. В связи с этим показания к гетеротопической трансплантации печени оставались крайне ограниченными, и в дальнейшем наибольшее распространение получила ортотопическая трансплантация. В конце 1980-х годов в РНЦХ РАМН по инициативе академика Б.А.Константинова началась подготовка к клинической трансплантации печени, и 14 февраля 1990 г. выполнена первая в России ортотопическая пересадка печени. 2.3.1 Показания Все многообразие нозологических форм, приводящих к тяжелому нарушению функции печени, а их насчитывается более 50, разделяют на 4 основные группы патологических состояний, при которых могут возникать показания к пересадке печени: • терминальная стадия хронических диффузных заболеваний печени; • нарушения метаболизма на фоне врожденных дефектов развития гепатоцита; • острая печеночная недостаточность; • нерезектабельные очаговые заболевания печени. Выделяют также следующие виды хронических заболеваний в зависимости от доминирующего синдрома: - 77 -
•
•
•
преимущественно печеночно-клеточные (вирусные, токсические, аутоиммунные и др.) поражения с исходом в цирроз печени; преимущественно холестатические поражения (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, вторичный билиарный цирроз, болезнь Кароли, билиарная атрезия и др.); сосудистые заболевания, приводящие к нарушению функции печени и (или) развитию синдрома портальной гипертензии (синдром Бадда—Киари, веноокклюзивная болезнь и т.д.).
Больные циррозом печени составляют основной контингент нуждающихся в пересадке печени. Независимо от этиологии, цирроз печени становится причиной гибели пациентов, как правило, в связи с развитием одного или нескольких осложнений: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и (или) кардии, асцита, энцефалопатии, геморрагического синдрома, трансформации в гепатоцеллюлярную карциному. Если само наличие цирроза печени не рассматривается в качестве показания к пересадке печени, то темп развития заболевания и присоединение основных осложнений, т.е. предвестники плохого прогноза, заставляют думать о необходимости и сроках выполнения трансплантации. Известно, что кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желтуха, асцит, энцефалопатия, высокая активность воспалительного печеночного процесса ограничивают 5-летнее выживание 9-12 % пациентов, а при сочетании описанных осложнений 5-летнее выживание практически отсутствует. Определяя показания к трансплантации при циррозе печени вирусной этиологии, следует учитывать, что при репликации вирусов гепатита В, С или дельта трансплантация печени сопровождается инфицированием трансплантата практически у 100 % пациентов. В 9 % случаев наблюдается острый гепатит вплоть до субтотального некроза трансплантата. В 79 % инфицированных печеночных трансплантатов течение гепатита сопровождается гистологическими изменениями в виде хронического гепатита или цирроза. Известно, что течение вирусного гепатита С в трансплантате происходит менее агрессивно, чем в нативной - 78 -
печени, однако в большинстве случаев имеется необратимое повреждение трансплантата, а также увеличивается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Попытки противовирусной терапии при гепатите трансплантата малоэффективны в связи с невозможностью отмены медикаментозной иммуносупрессии. Таким образом, выполнение трансплантации печени в условиях репликации вирусов гепатита является малообоснованным. В то же время трансплантация печени при циррозе вирусной этиологии в стадии интеграции вируса вполне допустима, и ее результаты практически не отличаются от таковых при других нозологических формах. Опыт зарубежных трансплантационных центров показывает, что результаты трансплантации печени по поводу цирроза алкогольной этиологии существенно хуже, чем при других хронических заболеваниях печени. Основными причинами этого являются невозможность обеспечения правильного лечебноохранительного режима после операции (включая ритм приема лекарственных препаратов) для больных, психический статус которых нарушен хронической алкогольной интоксикацией; алкогольное повреждение других органов (кардиомиопатия, панкреатит, нейропатия и т.д.), склонность к хроническим инфекциям, снижение питательного статуса. В соответствии с этим больные циррозом печени алкогольной этиологии рассматриваются в качестве реципиентов донорской печени при соблюдении следующих условий: полный отказ от приема алкоголя в течение не менее 6 мес перед операцией; психологическая готовность к полному отказу от алкоголя после трансплантации; отсутствие необратимого алкогольного повреждения других органов. Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита характерен для пациентов молодого возраста и детей. Существовавшая до недавнего времени концепция о высокой частоте рецидива этого заболевания в пересаженной печени представляется несостоятельной, поскольку поражения трансплантата обычно связаны с различными проявлениями реакции отторжения в условиях неадекватной иммуносупрессии. Пересадка печени является единственным эффективным способом лечения цирроза печени, развившегося на фоне синдрома Бадда—Киари. В основе заболевания чаще всего лежит - 79 -
окклюзия печеночных вен, возникающая, как правило, на фоне врожденного дефекта в системе гемостаза с преобладанием гиперкоагуляции, а также при врожденных сужениях печеночных вен и нижней полой вены (иногда — с наличием фиброзных мембран). Ведущими проявлениями синдрома являются гепатомегалия и портальная гипертензия с диуретикорезистентным асцитом. Аналогичная клиническая картина может наблюдаться при сдавлении печеночных вен узлами-регенератами цирротической печени, а также различными объемными образованиями в области устий печеночных вен. Если на ранних стадиях заболевания достаточно эффективны тромболитическая терапия и наложение портосистемных шунтов, то при печеночной недостаточности до 90 % больных умирают в течение ближайших 3,5 лет. Указанные выше методы лечения в этих случаях неэффективны. Таким образом, показания к трансплантации печени становятся очевидными у больных с синдромом Бадда—Киари в стадии цирроза печени. Благоприятные результаты наблюдаются при пересадке печени по поводу первичного билиарного цирроза. При анализе прогностической значимости различных лабораторных и морфологических проявлений первичного билиарного цирроза получена корреляция между повышением уровня билирубина, снижением уровня альбумина, выраженностью гепатоспленомегалии, наличием центролобулярного холестаза, с одной стороны, и уменьшением продолжительности жизни, с другой. В числе показателей перехода первичного билиарного цирроза в терминальную стадию используют соотношение сывороточных фракций холестерина. Перечисленные параметры являются неблагоприятными прогностическими признаками и помогают ставить вопрос о необходимости трансплантации печени еще до появления грозных клинических симптомов — неуклонно прогрессирующей желтухи, невыносимого кожного зуда, остеодистрофии, кахексии и тем более печеночноклеточной недостаточности и осложнений портальной гипертензии, являющихся уже императивными показаниями к трансплантации печени. Особое место среди поражений печени занимает первичный склерозирующии холангит. Прогноз при первичном - 80 -
склерозирующем холангите абсолютно неблагоприятен. Финалом заболевания является цирроз печени, а наиболее частыми причинами смерти становятся печеночная недостаточность и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и кардии. Однако показания к трансплантации должны быть поставлены раньше в связи с повышенным риском развития холангиокарциномы (в 7000-14000 раз выше, чем в популяции). В большинстве случаев первичный склерозирующии холангит сопровождается воспалительными поражениями кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Целесообразность трансплантации усугубляется тем, что на фоне иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде наблюдается стабильная ремиссия заболевания кишечника. Пересадка печени показана также при болезни Кароли. Это редкое врожденное заболевание, характеризующееся формированием кистозных расширений внутрипеченочных желчных протоков с развитием холестаза, холангита и вторичного билиарного цирроза. В 20-60 % случаев болезнь Кароли сочетается с врожденным фиброзом печени, сопровождаясь развитием синдрома портальной гипертензии. Прогноз при этом заболевании неблагоприятен, за исключением случаев поражения отдельных сегментов или одной доли, когда возможно радикальное хирургическое лечение (резекция печени). В случаях тотального поражения пересадки печени является единственным радикальным способом лечения. Риск развития холангиокарциномы на фоне болезни Кароли, как и при первичном склерозирующем холангите, значительно возрастает по сравнению с популяцией. Это усугубляет императивность показаний к трансплантации печени, которая должна быть выполнена до развития опухоли. Наиболее значимой причиной холестатического поражения печени у детей раннего возраста является билиарная атрезия, встречающаяся у новорожденных с частотой от 1:8000 до 1:12000. Продолжительность жизни детей с полной билиарной атрезией без лечения не превышает в среднем 12-19 месяцев. Поскольку операция Kasai (портоэнтеростомия), которой подвергаются дети при билиарной атрезии, бывает эффективной только в 25-30 % случаев, остальные 70-75 % больных становятся кандидатами для трансплантации печени. Императивность выполнения пересадки печени определяется темпом нарастания печеночной - 81 -
недостаточности и необходимостью профилактики необратимых нарушений питательного статуса и повреждений центральной нервной системы. Однако при выборе сроков выполнения трансплантации следует учитывать, что выживание реципиентов в возрасте до 1 года ограничивается 50-60 %, тогда как у оперированных после 1 года оно составляет уже 80 %. Другие составляющие большой группы поражений печени, связанных с недоразвитием билиарного дерева, — билиарная гипоплазия и дуктопения. Последняя входит в состав синдрома Alagille, однако может встречаться самостоятельно, и именно в этом последнем случае показания к трансплантации бывают более выраженными. В основе другого поражения печени — болезни Байлера, — лежит деструкция мембраны гепатоцита в области перехода в каналикул, в связи с чем возникает блок оттока желчи из гепатоцита и гибель самой клетки. Прогрессирующее течение и необратимость повреждения печени при билиарной гипоплазии, дуктопении и болезни Байлера оказывают влияние на физическое и интеллектуальное развитие ребенка и становятся показаниями к трансплантации печени еще до развития вторичного билиарного цирроза. Врожденные нарушения метаболизма, в зависимости от возраста пациентов составляют от 9 до 23 % всех показаний к ОТП. Врожденные метаболические нарушения, при которых может быть показана ОТП, разделяются на 2 группы: • заболевания, клинически проявляющиеся тяжелым поражением печени; • заболевания, при которых генетический дефект, локализующийся в печеночной клетке, не влияет на структуру и функцию самой печени, но приводит к разнообразным нарушениям со стороны других органов и систем. Наиболее часто встречается гепатолентикулярная дегенерация, или болезнь Вильсона—Коновалова, обусловленная генетическим дефектом обмена меди и накоплением последней в гепатоцитах и других тканях. Своевременно начатое лечение D-пеницилламином позволяет успешно противостоять прогрессированию болезни и - 82 -
препятствовать развитию цирроза печени. Однако часто болезнь диагностируется уже на поздних стадиях. Фульминантная форма болезни Вильсона—Коновалова, безусловно, фатальна и может явиться показанием к экстренной трансплантации. При хроническом развитии заболевания и формировании цирроза печени вопрос о пересадке всегда актуален для пациентов с выраженной печеночноклеточной недостаточностью и портальной гипертензией. Назначение D-пеницилламина таким пациентам бессмысленно и опасно, поскольку часто ускоряет декомпенсацию цирроза печени. Прогноз после операции хороший, что обусловлено невозможностью повторного развития болезни, а также исчезновением внепеченочных проявлений, в частности, неврологической симптоматики, колец Кайзера—Флейшера и др. Дефицит альфа-антитрипсина, обусловливает показания к трансплантации печени у 12,5% детей, демонстрирующих печеночную недостаточность. Поскольку адекватной заместительной терапии не существует, трансплантация — единственный метод лечения. После пересадки уровень альфаантитрипсина восстанавливается до нормальных значений, при этом 5-летнее актуарное выживание реципиентов превышает 80%. При идиопатическом гемохроматозе генетический дефект обусловливает повышенную кишечную абсорбцию железа и избыточное накопление его в печени, сердце, поджелудочной железе и т.д. Пересадка становится показанной при формировании цирроза печени и нарастании печеночной недостаточности и портальной гипертензии, а также в связи с трансформацией в нерезектабельную гепатоцеллюлярную карциному. Однако прогноз для реципиентов, оперированных по поводу гемохроматоза, менее благоприятен в связи с возможным рецидивом заболевания в трансплантате на фоне сохраняющейся первичной причины болезни. При наследственной тирозинемии выживание детей в течение более 10 лет встречается крайне редко, поскольку около 37% случаев сопровождается развитием гепатоцеллюлярной карциномы еще до достижения пациентом 2-летнего возраста. До недавнего времени пересадка печени считалась единственным методом лечения, однако с внедрением в практику патогенетической медикаментозной терапии, предотвращающей образование токсических метаболитов, показания к - 83 -
трансплантации печени могут возникать при неэффективности консервативного лечения. Муковисцидоз может явиться показанием к трансплантации печени, когда поражение органа переходит в стадию цирроза с проявлениями выраженной печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Однако при постановке показаний следует учитывать тяжесть сопутствующего поражения легких, которое может быть расценено как противопоказание к трансплантации печени. Выполнение трансплантации печени при протопорфирии не только ликвидирует проявления поражения печени, но и значительно уменьшает проявления накопления протопорфирина. Это реализуется в снижении уровня протопорфиринов в плазме и эритроцитах, уменьшении фотосенсибилизации. В то же время полное выздоровление наблюдается редко. В связи с тем, что первичный метаболический дефект, локализующийся в костном мозге, трансплантацией печени не корригируется, отмечается возврат заболевания в трансплантате, однако описаны наблюдения длительного выживания реципиентов без рецидива. При других врожденных дефектах метаболизма, протекающих с поражением печени: галактоземии, гликогенозах 1 и 4 типов, болезни Гоше 1 типа, — показания к трансплантации печени ставятся при наличии цирроза печени и его осложнений. Синдром Криглера—Найяра, существующий в двух формах, является показанием к трансплантации только при первом типе, сопровождающемся тяжелой «ядерной» желтухой, не поддающейся лечению фенобарбиталом и приводящей к смерти большинства больных уже в течение первых 18 месяцев жизни. Следует отметить, что при синдроме Криглера—Найяра морфологические признаки поражения печени отсутствуют, однако только ОТП позволяет корригировать отсутствие фермента, конъюгирующего билирубин, и привести к выздоровлению. Производя трансплантацию печени в связи с другими заболеваниями, протекающими без поражения самого органа (первичной гипероксалурией 1 типа, дефицитом С-протеина, семейной гиперхолестеринемией, гемофилией А и В и др.), добиваются полного выздоровления пациентов, так как - 84 -
имплантация донорской печени без генетического дефекта устраняет имевшиеся проявления нарушений метаболизма. Особое место в этой группе занимает первичная гипероксалурия 1 типа, поскольку она, как правило, манифестирует тяжелым поражением почек и является показанием к одновременной или последовательной трансплантации печени и почки. Острая печеночная недостаточность среди показаний к трансплантации печени занимает самостоятельную позицию. Несмотря на то, что ее причиной могут являться некоторые из перечисленных выше заболеваний, результаты пересадки при острой печеночной недостаточности существенно хуже, чем при менее ургентных состояниях на фоне хронического течения заболевания печени. Острая печеночная недостаточность может быть обусловлена острым гепатитом, например вирусным (преимущественно А, В или дельта) или аутоиммунным, различными метаболическими расстройствами типа фульминантной формы болезни Вильсона—Коновалова. Известны случаи фульминантного течения синдрома Бадда — Киари. Кроме того, острая печеночная недостаточность может быть следствием тяжелых интоксикаций, например при фторотановой ингаляционной анестезии, передозировке парацетамола, отравлении грибами и др. Оценка показаний и выбор момента для выполнения операции при острой печеночной недостаточности весьма индивидуальны. Известно, что, несмотря на тяжесть деструктивных изменений в печени, самостоятельное выздоровление вполне реально. Поэтому показания к экстренной трансплантации становятся актуальными при прогрессировании энцефалопатии и переходе ее в стадию комы III. К сожалению, отрезок времени, когда показания к пересадке являются очевидными, бывает весьма ограничен, так как дальнейшее прогрессирование энцефалопатии и наступление атонической комы делают выполнение операции бессмысленным в связи с необратимыми изменениями центральной нервной системы. Нерезектабельные злокачественные опухоли печени, такие как гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, гепатобластома и метастатические поражения, в качестве показания к трансплантации становятся все менее популярными и составляют 1-3 % всех возможных показаний, поскольку - 85 -
назначение необходимой медикаментозной иммуносупрессии создает благоприятные условия для рецидива и генерализации онкологического процесса в посттрансплантационном периоде. С другой стороны, менее злокачественные поражения (например, фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома), доброкачественные опухоли (гепатоцеллюлярная аденома, инфантильная гемангиоэндотелиома, цистаденома и др.) и паразитарные заболевания (альвеококкоз) при невозможности выполнения радикальной резекции могут быть рассмотрены в качестве показаний к пересадке печени с последующим благоприятным прогнозом. С увеличением количества пересадок печени в мире возрастает число реципиентов, нуждающихся в ретрансплантации печени. Показаниями к ней служат: первичное отсутствие функции трансплантата, тромбоз артерии трансплантата (при невозможности реконструкции), некупирующийся криз острого клеточного или гуморального отторжения, а также хроническое отторжение, всегда являющееся необратимым процессом. 2.3.2 Противопоказания За последние годы перечень абсолютных противопоказаний к ортотопической пересадке печени существенно сужен. Из него исключены такие, как тромбоз воротной вены, предшествующие операции на печени, желчных путях и ВВ и ряд других. Значительно расширены возрастные границы для кандидатов на ОТП, которые в ряде ведущих центров достигают 65 и даже 70 лет. Абсолютные противопоказания: • активная инфекция вне печени и желчных путей (сепсис); • внепеченочные метастазы рака печени; • холангиоцеллюлярный рак печени; • метастатические опухоли печени; • хронические заболевания сердца и легких в терминальной стадии; • СПИД Относительные противопоказания: • хронические заболевания почек в терминальной стадии; - 86 -
• • • • • •
возраст старше 65 лет; тромбоз воротной вены; наличие HbsAg и HbеAg; операции портокавального шунтирования в анамнезе; операции на печени и желчевыводящих путях в анамнезе; ВИЧ инфицирование без клиники СПИДа
2.3.3 Эксплантация печени Подбор донорского органа проводится с учетом антропометрического соответствия донора и реципиента, совместимости по системе АВО. Желательно выполнение перекрестной пробы, однако это не всегда удается выполнить в связи с ограниченным временем консервации органа. Забор печени производится у посмертных доноров со смертью мозга в условиях мультиорганного забора. Трансплантация печени от живого донора стала активно внедряться во многих странах с начала 90-х годов XX столетия. В России данный вид трансплантации печени внедрен профессором С.В.Готье, ныне — руководителем ВНИИ трансплантации и искусственных органов, г. Москва. Первоначально это были операции трансплантации левой доли печени или левого латерального сегмента от родителей маленьким детям. В настоящее время все большее распространение получает техника трансплантации правой доли печени от взрослого донора к взрослому реципиенту. При таком подходе в результате тщательного предоперационного обследования должны быть соблюдены два основных принципа: • должна быть пересажена достаточная масса паренхимы печени (не менее 1% от массы тела реципиента); • должна быть гарантирована безопасность донора после обширной резекции печени. 2.3.4 Техника операции Техника операции при пересадке трупной печени и печени от живого донора.
- 87 -
В ходе стандартной операции ортотопической трансплантации печени обычно выделяют следующие основные этапы: I. Преангепатическая фаза. Мобилизация поражённой печени • Выделение нижней полой вены над и под печенью • Выделение воротной вены • Выделение печёночной артерии • Выделение жёлчевыводящих путей • Наложение зажимов • Гепатэктомия реципиента II. Агепатическая фаза: обеспечение венозного возврата В ряде случаев накладывается вено-венозный возврат с использованием аппарата ИК • Ортотопическое расположение печёночного трансплантата • Супрагепатический анастомоз нижней полой вены • Инфрагепатический анастомоз нижней полой вены • Анастомоз воротной вены • Пуск кровотока III. Постангепатическая фаза. Значимые изменения гемодинамики • Анастомоз печёночной артерии • Билиарный анастомоз – холедоходуоденостомия или холедохоеюностомия Гепатэктомия. Билатеральный субкостальный доступ, дополненный верхнесрединной лапаротомией (так называемый разрез типа мерседес), обеспечивает оптимальную экспозицию. Осуществление доступа сопровождается значительным кровотечением у больных с портальной гипертензией, которое обусловлено необходимостью проведения тщательного гемостаза на этом этапе, в основном в виде лигирования и прошивания венозных коллатералей передней брюшной стенки. Удаление пораженной печени в большинстве операций представляет собой наиболее трудоемкий этап. В случае опухолевых поражений печени это связано с выраженной гепатомегалией. В случаях цирроза, несмотря на значительное уменьшение размеров печени, гепатэктомия усложняется - 88 -
наличием венозных коллатералей в связках печени и в ее воротах, наличием спаек, а также изменением обычных топографоанатомических отношений в верхнем отделе брюшной полости и, конечно, нарушениями свертывающей системы крови. Начальные манипуляции по мобилизации печени аналогичны таковым при операции у донора. Последовательно пересекаются круглая, серповидная, левые треугольная и венечная связки. Причем в ряде случаев это делают электроножом, а в других случаях (при портальной гипертензии) необходимы тщательная парциальная перевязка и пересечение связок. После полной мобилизации печени приступают к ее удалению. Долевые печеночные артерии перевязывают и пересекают, затем наложением сосудистого зажима прекращают кровоток по воротной вене, дистальный участок воротной вены перевязывают в воротах печени и пересекают. Нижнюю полую вену пережимают ниже и выше печени. Печень удаляют либо вместе с участком нижней полой вены, либо с сохранением последней. В беспеченочном периоде операции проводится портобедренно-аксиллярное шунтирование и подготовка к трансплантации донорской печени. Методика трансплантации цельной трупной печени является основой для прочих модификаций данной операции. Трансплантат располагают в брюшной полости. Последовательно выполняется восстановление полой вены, воротной вены. Далее следует артериальная и билиарная реконструкция. 2.3.5. Послеоперационное ведение В неосложненных случаях после пересадки печени требуется пребывание больного в отделении реанимации в течение 24-72 ч с целью мониторинга и интенсивной терапии. В зависимости от исходного состояния реципиента, объема и длительности операции, количества перелитой крови и многих других факторов, ИВЛ продолжают в течение различных периодов времени, однако редко менее 18-24 ч. Постоянное мониторирование таких параметров, как ЭКГ, АД, ЦВД, диурез, гемоглобин, электролиты, коагулограмма, глюкоза крови, КОС, газовый состав крови, проводят непрерывно в течение первых суток после операции. В дальнейшем, наряду с этими показателями, ежедневно определяют функциональные - 89 -
тесты печени (билирубин прямой и непрямой, трансаминазы, ЩФ, ГГТ), содержание плазменных белков, концентрация циклоспорина в крови, креатинин, мочевина плазмы. Интенсивная терапия направлена, в первую очередь, на достижение стабильной гемодинамики, коррекцию нарушений газообмена, нормализацию нарушений свертывающей системы крови, поддержание адекватной функции почек. Специфическими для ОТП становятся проблемы, связанные с проводимой иммуносупрессией и функцией пересаженной печени. В связи с массивным объемом инфузии во время операции и назначением цикломпорина, у большинства пациентов развивается артериальная гипертензия, которая должна корригироваться в связи с высоким риском развития кровоизлияния в головной мозг, являющегося одной из частых причин смерти больных в раннем послеоперационном периоде. Антибиотики широкого спектра действия назначают с профилактической целью в течение 5 сут, затем отменяют или производят их смену в соответствии с чувствительностью флоры, выделенной из крови, мочи, асцитической жидкости, мокроты. Грибковую инфекцию, часто наблюдаемую у больных после пересадки печени, предупреждают назначением противогрибковых препаратов (флуконазол, амфотерицин В, каспофунгин). Для профилактики стрессовых язв обязательно назначение антацидов. В постреанимационном периоде пациенты пребывают в хирургическом отделении в условиях максимальной асептики и изоляции от внешних контактов, что связано с повышенным риском развития инфекции. Коррекцию иммуносупрессии производят в соответствии с клинико-биохимической картиной и сроком после операции. При наличии Т-образного дренажа контрольную холангиограмму выполняют обычно на 7-10-е сутки, при получении нормальной картины дренаж может быть пережат. Прекращение наружного дренирования желчи улучшает всасывание перорального циклоспорина, способствует его накоплению в крови и позволяет постепенно прекратить внутривенное введение препарата. Т-образный дренаж может быть удален через 2-3 мес. после операции. Особенности иммуносупрессивной терапии. При пересадке печени тяжелая реакция отторжения всегда создает риск для жизни. Уже по этой причине, а не только с - 90 -
учетом иммунологического риска, степень иммуносупрессии должна быть более высокой, чем, например, при трансплантации почки. Кроме того, ближайший послеоперационный период характеризуется колебаниями функционирования печени с постоянно меняющимся метаболизмом (выделением) иммуносупрессивных препаратов. Протоколы, используемые в различных центрах, в значительной степени различаются как по набору препаратов, так и по их дозам. Все большее применение при трансплантации печени находят моноклональные антитела (блокаторы рецепторов к ИЛ-2) базиликсимаб (симулект) или даклизумаб (зенапакс). Обычно применяется двух- и трехкомпонентная схема базисной иммуносупрессии с использованием ЦсА. В последнее время чаще в качестве основного препарата используется такролимус. При двухкомпонентной иммуносупрессии циклоспорин вводят внутривенно в суточной дозе 3-4 мг на 1 кг массы тела. С восстановлением (5-6-е сутки) моторики ЖКТ циклоспорин назначают перорально в дозе 10-15 мг/кг/сут с постепенным уменьшением внутривенной дозы. При нарушенной функции почек доза циклспорина соответственно снижается. После пережатия Т-образного дренажа обычно возрастает концентрация циклоспорина в крови и доза вводимого циклоспорина снижается. Кортикостероиды при этом назначают по следующей схеме: • интраоперационно — 1 г метилпреднизолона перед реперфузией; • 1-е сутки — 50 мг метилпреднизолона внутривенно 4 раза в сутки; • 2-е сутки — 40 мг метилпреднизолона внутривенно 4 раза в сутки; • 3-е сутки — 30 мг метилпреднизолона внутривенно 4 раза в сутки; • 4-е сутки — 20 мг метилпреднизолона внутривенно 4 раза в сутки; • 5-е сутки — 20 мг метилпреднизолона внутривенно 2 раза в сутки. С 6-го дня преднизолон назначается перорально в суточной дозе 20 мг со снижением ее до 10 мг к концу 3-го месяца - 91 -
и до 5 мг к концу года. В соответствии с этим протоколом на отдаленных сроках в случае проявления токсичности ЦсА или развития хронического отторжения трансплантата в качестве третьего компонента может быть добавлен ММФ (селлсепт) или МФК (майфортик). В случае рефрактерности отторжения циклоспорин (сандиммун неорал) заменяют такролимусом. 2.3.6 Осложнения Оценка функции пересаженной печени начинается в интраоперационном периоде и является важнейшей задачей на протяжении всей жизни реципиента. В отличие от трансплантации почки, в данном случае от начальной функции трансплантата непосредственно зависит жизнь больного, поскольку отсутствуют эффективные методы замещения функции печени. Интраоперационными признаками немедленного восстановления функции пересаженной печени являются: • стабилизация гемодинамики; • сохранение функции почек (адекватный диурез); • нормализация показателей КОС, снижение уровня лактата крови; • нормализация показателей коагулограммы; • нормогликемия; • интраоперационная продукция полноценной желчи; • нормальный тургор и окраска печени. Умеренное повышение билирубина и трансаминаз в первые несколько суток после пересадки печени отражает ишемические повреждения печени и коррелирует с их тяжестью. Пик подъема уровня трансаминаз обычно наблюдается через 48-72 ч и может достигать 2000 ед./л и более (норма до 40 ед./л) с последующей нормализацией в течение 6-10 сут. Более высокие уровни трансаминаз свидетельствует о тяжелом ишемическом повреждении или отторжении печени. Синдром неспецифического холестаза (повышение уровня билирубина, ЩФ, ГГТ) может сохраняться более длительное время (до 3 нед.) при нормальном уровне трансаминаз и определяется ишемическими, токсическими или иммунными повреждениями трансплантата. Клиническими признаками хорошего начального функционирования печени являются пробуждение больного, отсутствие коагулопатии, - 92 -
адекватная продукция желчи, стабильные гемодинамика и функция почек. Возможны следующие причины дисфункции трансплантата: • выраженное ишемическое повреждение; • отторжение; • тромбоз печеночной артерии; • тромбоз ВВ; • тромбоз НПВ или печеночных вен; • обструкция желчевыводящих путей; • гепатотоксическое действие циклоспорина А; • инфекция (бактериальная или вирусная); • рецидив первичного заболевания (чаще всего ВГВ). В ранние сроки после операции чаще встречаются первые 5 причин. Дифференциальный диагноз проводят с учетом клинической картины и данных инструментальных исследований. «Золотым стандартом» в определении характера поражения пересаженной печени, особенно при отторжении, по-прежнему остается биопсия. Лечение различных дисфункций трансплантата является специфичным для каждого из указанных состояний, поэтому особое значение приобретает быстрое и точное установление причины. 2.3.6.1 Первичное нефункционирование трансплантата Это - наиболее грозное осложнение, встречается по литературным данным с частотой до 6,5% и может быть результатом многих факторов: • гемодинамически нестабильный донор; • предсуществующее заболевание печени у донора (жировая дистрофия); • неадекватная перфузия органа во время изъятия; • пролонгированные сроки консервации; • осложненная операция у реципиента (нестабильная гемодинамика, массивная кровопотеря, тромбоз артерии трансплантата); • иммунные факторы (сверхострое отторжение). • В большинстве случаев ПНФТ может проявляться уже во время операции выраженным отеком и неравномерной - 93 -
перфузией пересаженной печени, резким нарастанием коагулопатии (неконтролируемое кровотечение), отсутствием продукции желчи. Неблагоприятным прогностическим признаком является отсутствие тенденции к снижению уровня лактата в крови или его нарастание после окончания беспеченочного периода. В других случаях трансплантат удовлетворительно функционирует в течение первых 24-36 ч, затем его функция резко нарушается. После операции пациент пребывает в коматозном состоянии, отделение желчи по Т-образному дренажу минимально — в объеме 20-50 мл, она имеет слизистый характер, бледнозеленую окраску. Как правило, развивается острая почечная недостаточность с возрастанием уровня креатинина и мочевины плазмы крови, требуется проведение гемодиализа. Печеночные ферменты резко возрастают в течение 1-2 сут, их пик превышает норму в несколько сот раз, нарастает желтуха. Отмечается резкое снижение уровней протромбина, фибриногена, тромбоцитов и других показателей коагулограммы. В дальнейшем развиваются нестабильность гемодинамики, требующая применения инотропной поддержки, гемолитическая анемия, метаболический ацидоз. Углубляется кома. Диагноз может быть подтвержден при биопсии, на которой выявляется массивный тяжелый некроз печени. В случае, если ситуация не улучшится в течение 24-36 ч, несмотря на проводимую терапию (плазмаферез, гемодиализ, переливание плазмы и тромбоцитной массы), единственным способом спасения жизни больного становится срочная ретрансплантация. Последняя должна быть выполнена в течение 3-4 сут до развития смертельных осложнений печеночной недостаточности. Летальность при ретрансплантации по поводу нефункционирующего трансплантата печени достигает 20%. В последнее время многими центрами стандартно используется предоперационная биопсия донорской печени для определения риска развития синдрома ПНФТ. Установлена корреляция между степенью жировой дистрофии гепатоцитов (макростеатоз) и вероятностью ПНФТ. 2.3.6.2. Отторжение Иммунологический подбор пар донор-реципиент при трансплантации печени проводят с учетом групповой - 94 -
совместимости по системе AB0. Перекрестную пробу и типирование по HLA производят, как правило, ретроспективно, что связано с ограничением времени консервации печени, особенно в случаях дистанционного изъятия. Четкой связи между степенью совместимости по HLA и выживанием трансплантатов до настоящего времени не установлено. В редких случаях (срочная трансплантация) возможна операция без учета групповой совместимости. Вопрос о существовании феномена сверхострого отторжения печеночного трансплантата остается открытым. Он отмечался у единичных пациентов в связи с наличием предсуществующих антител. Острое клеточное отторжение, напротив, развивается у 4060% реципиентов в ближайшем полеоперационном периоде, обычно на 4-14-е сутки после пересадки печени. Клинически оно проявляется ухудшением самочувствия, субфебрильной, реже фебрильной лихорадкой, увеличением печени, появлением или нарастанием желтухи. В биохимической картине отмечается умеренное повышение уровня трансаминаз, чаще билирубина. Более чувствительными, но неспецифическими маркерами отторжения являются секреторные ферменты — ЩФ и ГГТ, которые возрастают в большей степени. При наличии у пациента наружного желчного дренажа может быть отмечено изменение цвета и консистенции желчи. Вспомогательными методами исследования, подтверждающими диагноз и исключающими другие причины дисфункции трансплантата, являются УЗИ, КТ, холангиография. Хотя диагноз может быть предположен на основе клинико-лабораторных данных, он должен быть подтвержден гистологически. Дифференциальный гистологический диагноз отторжения проводят с ишемическим повреждением, гепатитом (А, В, С и др.), ЦМВ-инфекцией, сепсисом, холангитом. При слабой и средней степенях острого клеточного отторжения проводят пульс-терапию метилпреднизолоном (по 1 г внутривенно в течение 3 сут). При отторжении, резистентном к кортикостероидам, а также при выраженной его степени применяется ОКТЗ или АТГ. При рецидиве отторжения может быть повторен курс метилпреднизолона. Повторное использование ОКТЗ или АТГ, как правило, неэффективно из-за образования антител к этим препаратам. При хронизации отторжения - 95 -
усиливают базисную иммуносупрессию, возможно, с заменой циклоспорина такролимусом. При быстро прогрессирующем отторжении в ряде случаев ставится вопрос о ретрансплантации печени. 2.3.6.3 Инфекции Одной из наиболее серьезных проблем после пересадки печени становится инфекция. Особенно велик риск ее развития в течение первых 2 мес. Бактериальная инфекция развивается у 4050% больных, не менее часто (около 40%) встречается грибковая инфекция. Сепсис остается ведущей причиной смерти пациентов после пересадки печени. По локализации могут быть выделены легочные, абдоминальные, урологические, неврологические, генерализованные инфекционные осложнения. Представляющие наибольшую опасность гнойно-воспалительные процессы в органах брюшной полости обычно являются следствием травматичного и длительного вмешательства и его технических осложнений (желчные затеки, тромбоз артерии трансплантата, перфорация полых органов, панкреатит, перитонит). Для топического диагноза очага инфекции применяют УЗИ, КТ, лапароскопию, торакоцентез, эндоскопию, бронхоскопию, люмбальную пункцию, чрескожное дренирование патологических полостей, диагностическую лапаротомию и др. Другими источниками инфекции могут стать катетеры, длительно используемые в реанимационном периоде (венозные, артериальные, мочевые). Важнейшим фактором риска развития ИО является массивная иммуносупрессия, применяемая в ближайшие сроки после ОТП и приводящая к развитию не только бактериальных и грибковых, но и вирусных инфекций, среди которых наиболее опасна ЦМВ-инфекция. Поэтому современные протоколы предусматривают минимизацию иммуносупрессии там, где это возможно. ЦМВ-инфекция, по данным ряда крупных центров, постепенно выходит на первое место у пациентов после трансплантации. Она развивается у 25-40% реципиентов. ЦМВинфекция наиболее часто проявляется в виде специфических гепатитов или пневмонитов, реже в виде энтеритов, комбинированных поражений печеночных трансплантатов и - 96 -
легких и крайне редко — как генерализованная форма. Сроки развития первого эпизода варьируют от 4 сут до 6 мес. Наиболее велик риск клинической манифестации заболевания (до 80%) у серонегативных по ЦМВ реципиентов, получивших трансплантат от серопозитивного донора, т.е. при первичном инфицировании. Это обстоятельство рекомендуют учитывать при подборе пары донор—реципиент. При использовании ганцикловира (10 мг/кг/сут с учетом функции почек) достигают излечения 80-90% больных. Существенная роль должна быть отведена профилактике наиболее часто встречаемых инфекций. Так, больным после ОТП назначают профилактическую противогрибковую терапию до конца периода госпитализации, противовирусную (ацикловир) в течение 6 мес. после операции, бисептол на срок не менее 1 года после операции. 2.3.6.4 Кровотечение Ранние послеоперационные кровотечения встречаются в 7% наблюдений и бывают связаны с нарушением гемостаза. В тех случаях, когда кровотечение обусловлено недостаточной функцией пересаженной печени, целесообразна консервативная тактика, направленная на коррекцию свертывающей системы крови. Показаниями к релапаротомии являются нестабильность гемодинамики и потребность в переливании крови, превышающая 1 л/сут. Поздние кровотечения могут быть связаны с диагностическими процедурами (биопсия печени, чрескожная чреспеченочная холангиография). В большинстве случаев кровотечения контролируются консервативным путем. Чаще всего летальным является кровотечение, связанное с несостоятельностью артериального или портального анастомоза (инфекция, разрыв аневризмы). Кровотечение, связанное с язвенными поражениями желудка, тонкой или толстой кишки, подлежит лечению по общепринятым принципам. 2.3.6.5 Артериальный тромбоз Относится к весьма тяжелым осложнениям вследствие того, что пересаженная печень лишена коллатерального кровообращения, и печеночная артерия является единственным источником кровоснабжения желчного дерева. Ранний тромбоз - 97 -
может протекать с различной клинической картиной, которая варьирует от молниеносного септического шока в результате остро развившегося некроза печени до бессимптомного течения. При массивном некрозе, сопровождающемся высокой лихорадкой, выраженной печеночной дисфункцией, артериальной гипотонией, развитием грамотрицательного или анаэробного сепсиса, показана экстренная ретрансплантация. 2.3.6.6 Осложнения со стороны желчных путей Длительное время эта группа осложнений считалась «ахиллесовой пятой» в трансплантации печени. По последним данным, их частота не превышает 10-12%. Желчные затеки наблюдаются, как правило, в раннем послеоперационном периоде и помимо артериального тромбоза, могут быть связаны с изолированным некрозом ОЖП в результате локального нарушения кровообращения (дефект изъятия печени) или же с техническими недостатками операции. При выполнении холедохо-холедохоанастомоза подтекание желчи может происходить по линии шва и, что бывает чаще, в месте выхода Тобразного дренажа. Обычно это проявляется высокой лихорадкой, болями в животе, лейкоцитозом, примесью желчи в жидкости, отделяемой по дренажам, возрастанием уровня билирубина, ЩФ. Диагноз подтверждают при холангиографии через Т-образный дренаж. За исключением небольших ограниченных затеков, протекающих бессимптомно, показана релапаротомия. В зависимости от характера и места подтекания желчи, инфицированности брюшной полости накладывают дополнительные швы на место несостоятельности или выполняют резекцию некротизированного участка ОЖП с формированием нового анастомоза либо холедохоеюностомию с обязательным адекватным наружным дренированием затека. Несостоятельность холедохоеюноанастомоза проявляется аналогичными клиническими симптомами, при УЗИ может определяться скопление жидкости (желчи) в подпеченочном пространстве. Точный диагноз устанавливается при чрескожной чреспеченочной холангиографии. Ранняя диагностическая лапаротомия позволяет ликвидировать осложнение путем наложения дополнительных швов на анастомоз или формирования нового анастомоза. При наличии признаков перитонита или - 98 -
некрозе ОЖП показано выполнение наружного дренирования путем интубации ОЖП пластиковой трубкой. После ликвидации перитонита возможны повторное наложение холедохоеюноанастомоза, гепатикоеюноанастомоза либо ретрансплантация печени. Другая группа осложнений, связанных с желчными путями, имеет обструктивный характер и развивается в более отдаленные сроки после трансплантации печени. Среди факторов, ведущих к обструкции внепеченочных желчных путей после ОТП, следует назвать дефекты техники (недостаточный размер анастомоза, неправильный выбор шовного материала и типа шва, длительное дренирование), нарушение кровоснабжения ОЖП донорской печени, камнеобразование. Клиническая картина весьма характерна: острый бактериальный холангит с лихорадкой до 39-40 °С, ознобы, боли в животе, желтуха, часто появление крови в кишечном содержимом. В редких случаях наблюдаются постепенное ухудшение функции печени и нарастание желтухи без явных признаков инфекции. При локализованных стриктурах может быть выполнена чрескожная или эндоскопическая дилатация ОЖП. При безуспешности или невозможности выполнения этой процедуры показано оперативное вмешательство, характер которого определяется объемом поражения и типом выполненного при ОТП желчеотводящего анастомоза. 2.3.7 Качество жизни реципиентов донорской печени Одна из задач, решаемых при выполнении трансплантации печени, — создание возможностей для выздоровления и полной физической и социальной реабилитации реципиента, т.е. обеспечения качества жизни. Опыт практической работы с реципиентами донорской печени в различные сроки после трансплантации показывает, что в течение первого года немногочисленные проблемы, связанные с применением иммунодепрессантов, постепенно исчезают. Своевременное выполнение трансплантации печени и проведение адекватного иммуноподавляющего лечения позволяют не только сохранить жизнь, но и обеспечить полное выздоровление реципиента.
- 99 -
2.4 Пересадка поджелудочной железы 2.4.1 Показания к трансплантации поджелудочной железы Из экспериментальной процедуры, сопряженной с большим количеством осложнений и высоким уровнем смертности, трансплантация поджелудочной железы (ТПЖ) быстро превратилась в современную хирургическую технологию с впечатляющим уровнем выживаемости, как реципиентов, так и пересаженного панкреатодуоденального комплекса. Соответственно постоянную эволюцию претерпевают и показания к применению этого метода. Показания: Сочетанная пересадка почки и поджелудочной железы • Терминальная стадия почечной недостаточности на фоне сахарного диабета I типа и других диабетических осложнений • Предуремическая стадия диабетической нефропатии с сопутствующими диабетическими осложнениями Пересадка поджелудочной железы после пересадки почки • Успешная предшествующая трансплантация почки у пациента с сахарным диабетом I типа Изолированная трансплантация поджелудочной железы • Пациенты с СД и частыми нарушениями метаболизма • Клинические препятствия для проведения инсулинотерапии • Наличие диабетических осложнений, неуклоннопрогрессирующих на фоне инсулинотерапии • Ранние признаки диабетической нефропатии на фоне других диабетических осложнений • Толерантность к подкожному введению инсулина • Состояние после панкреатэктомии Противопоказания: • Снижение функциональных резервов сердечно-сосудистой системы (одно из перечисленных): - не подлежащая коррекции выраженная патология коронарных артерий, выявленная при коронарографии; - ФВ менее 40%; - 100 -
• • • • • •
- недавно перенесенный инфаркт миокарда Существующая психотропная зависимость (алкоголизм или наркомания). Значимые психические заболевания в недавнем прошлом или в настоящее время. Активная инфекция. Злокачественные новообразования. Выраженное ожирение (более 130% нормальной массы тела). Невозможность или нежелание больного осознанно участвовать в процессе лечения.
2.4.2 Техника изъятия поджелудочной железы Поджелудочная железа — орган, наиболее подверженный ишемическому воздействию вследствие способности железы к аутолизу. К его изъятию и консервации предъявляются особые требования, и именно от донорского этапа во многом зависит успех всей операции. Несмотря на значительный прогресс в технологии органного донорства, в клинической практике допустимый срок консервации поджелудочной железы до сих пор не превышает суток. Основным требованием при изъятии любых донорских органов является проведение их адекватной противоишемической защиты. В отношении поджелудочной железы соблюдение данного принципа достигается применением инициальной гипотермической перфузии in situ. Поэтому в подавляющем большинстве случаев для трансплантации используют органы, полученные от доноров с сохраненным кровотоком после констатации смерти мозга в ходе мультиорганного забора. Поджелудочная железа извлекается вслед за сердцем и печенью. Признанным и нередко практикуемым способом изъятия абдоминальных органов является тотальная брюшная эвисцерация (total abdominal evisceration — ТАЕ). Основным принципом ТАЕ является скорейшее извлечение внутренних органов единым блоком (для ускорения и упрощения операции) из брюшной полости во избежание их постоянного согревания неохлажденными мышцами тела и забрюшинной клетчатки. Данный метод изъятия поджелудочной железы позволяет выделить орган, практически не перемещая его в операционной ране, что ведет к минимальной травматизации паренхимы. Выделение поджелудочной железы производят в - 101 -
сухом операционном поле, в условиях максимальной доступности и хорошей видимости сосудов, без лигирования последних. Все это повышает качество трансплантата. Препаратом выбора для консервации поджелудочной железы в настоящее время является UW-раствор. Допустимые сроки хранения трансплантата поджелудочной железы при использовании UW-раствора в клинике не превышают 13—23 ч. 2.4.3 Техника пересадки поджелудочной железы Первоначально проводят предоперационную подготовку изолированного ТПЖ. В течение всей подготовки поджелудочную железу тщательно сохраняют в охлажденном консервирующем растворе — UW-растворе или Custodiol. Производят срединную лапаротомию: этот доступ снижает риск развития раневой инфекции в послеоперационном периоде и позволяет выполнить одновременную пересадку поджелудочной железы и почки из одного разреза. Кроме того, нередко используют и параректальный доступ. Трансплантат помещают в правую подвздошную область головкой вниз. В левую подвздошную ямку помещают почечный трансплантат. Оба органа располагают интраперитонеально. Накладывают анастомозы между сосудами панреатодуоденального комплекса и общими или наружными подвздошными сосудами реципиента. Двухрядным швом вручную или степлером, накладывают дуоденоцистостому «бок в бок» длиной 3—4 см. После наложения анастомозов трансплантат окутывают большим сальником и помещают в правый латеральный канал брюшной полости. Трансплантацию почки производят стандартно. Лапаротомную рану ушивают послойно наглухо без дренирования брюшной полости. При необходимости дренирования дренажную трубку располагают непосредственно у сосудистых анастомозов и выводят наружу через контрапертуру. Ряд хирургов предпочитают экстраперитонеальную трансплантацию поджелудочной железы в одну из подвздошных ямок; оперативный доступ в этом случае будет аналогичен доступу, используемому для пересадки почки. Выведение экзокринного секрета в мочевой пузырь позволяет отслеживать уровень вырабатываемой трансплантатом амилазы и наличие воспалительных клеток с помощью анализа - 102 -
мочи, а также выявлять реакцию отторжения на ранних сроках. Отсутствие контакта с кишечным содержимым позволяет уменьшить опасность инфицирования протоков трансплантата, а наличие мочевого катетера помогает контролировать состояние дуоденоцистоанастомоза. 2.4.4 Принципы ведения послеоперационного периода Большое значение в успешном исходе трансплантации поджелудочной железы приобретают послеоперационная терапия и мониторинг, в частности профилактика инфекции и тромбоза, а также оценка состояния пересаженного органокомплекса. Большинство хирургов во время операции и в течение 2-5 последующих суток в целях профилактики системно применяют антибиотики широкого спектра действия. Кроме того, используют весь арсенал анти-коагуляционных и дезагрегационных препаратов для снижения риска развития сосудистых тромбозов. Для оценки внешнесекреторной деятельности трансплантата систематически контролируют содержание глюкозы и уровень панкреатической амилазы в сыворотке крови. Во многих клиниках используют динамическое измерение уровня С-пептида для оценки выработки инсулина трансплантатом. Если трансплантация выполнена по типу BD, экскрецию амилазы определяют по ее уровню в моче. Если панкреатический сок в раннем периоде после операции по типу ED временно дренируется с помощью катетера наружу, содержание амилазы и воспалительных клеток измеряют непосредственно в пробах экзогенного секрета. При дренированной брюшной полости следует ежедневно измерять активность амилазы в выделениях, поскольку к повышению уровня амилазы может привести просачивание панкреатического сока через швы в области дуоденоеюнального анастомоза. Как правило, спустя несколько часов после реваскуляризации трансплантата достигается состояние эугликемии, и инсулинотерапия может быть прекращена. Однако иногда в первые дни и даже недели гипергликемия сохраняется, что требует применения экзогенного инсулина. Такая реакция может быть вызвана ишемическим повреждением трансплантата и отягощена внутривенными инфузиями глюкозы в раннем послеоперационном периоде. - 103 -
Необходимость угнетения экзокринной функции ТПЖ также требует применения дополнительных лекарственных препаратов. Для этого используют системное или эндолимфатическое введение реципиенту ингибиторов протеолитических ферментов, что позволяет нормализовать уровень α-амилазы у большинства больных. Режимы иммуносупрессивной терапии аналогичны использующимся при изолированных пересадках почек. После пересадки поджелудочной железы проведение постоянной стероидной терапии ассоциируется с АГ, гиперхолестеринемией и инсулинорезистентностью. С появлением новых мощных иммуносупрессивных препаратов такролимуса и ММФ возрос клинический интерес к ранней редукции или полной отмене стероидной терапии. Недавние исследования показали, что у 50-70% реципиентов возможно полностью отказаться от приема КС, если в схеме супрессии присутствует такролимус. Эти же исследования свидетельствуют о прекрасной выживаемости трансплантатов и пациентов после отмены КС. 2.4.5. Осложнения 2.4.5.1 Сосудистые тромбозы До 20% трансплантатэктомий производится вследствие тромбоза сосудов. Одной из возможных причин развития тромбоза является нарушение гемодинамики в трансплантате поджелудочной железы. Реваскуляризация артерий достигается наложением анастомозов на крупные артериальные стволы. Поскольку после этого отток крови из крупных артерий происходит через мелкие сосуды поджелудочной железы, он замедляется. Другим провоцирующим фактором является послеоперационный панкреатит. Начало тромбообразования может быть артериальным или венозным, но позже в процесс вовлекается все сосудистое русло трансплантата. Для артериального тромбоза характерно резкое повышение уровня гликемии и снижение содержания амилазы сыворотки. При наличии катетера, дренирующего панкреатический проток, наблюдается внезапное прекращение выделения панкреатического сока. При дренировании в мочевой пузырь можно отследить резкое снижение уровня амилазы в моче. В диагностике тромботических осложнений помощь могут оказать УЗДГ, МРТ и СКТ, подтверждающие - 104 -
снижение кровотока в питающих трансплантат сосудах, а в ряде случаев — ангиография. При возникновении сосудистого тромбоза в раннем послеоперационном периоде трансплантат подлежит удалению, в то время как ПДК с артериальным тромбозом, развившимся в поздний период, оставляют до появления местных симптомов. 2.4.5.2 Панкреатит, перипанкреатический выпот, просачивание экзогенного секрета через швы анастомоза, образование панкреатических свищей и формирование перии внутрипанкреатических абсцессов. При этих состояниях весьма обычны и характерны раневые инфекции. В первые сутки после трансплантации поджелудочной железы практически у всех больных наблюдаются симптомы и признаки панкреатита различной степени тяжести. Этот ранний послеоперационный панкреатит является, по всей видимости, следствием ишемического повреждения органа на всех этапах трансплантационного процесса: в организме донора в период его кондиционирования, при изъятии органокомплекса, его консервации, пересадке и реваскуляризации. Осложнение чаще развивается в первые 1-2 нед. послеоперационного периода и характеризуется болью в области трансплантата различной степени выраженности, болезненностью в зоне пересаженной поджелудочной железы, фебрильной лихорадкой и повышением уровня амилазы сыворотки крови. Гиперамилаземия является ведущим признаком посттрансплантационного панкреатита, болевой синдром в ряде случаев может отсутствовать или быть незначительным. Чем длительнее период консервации, тем выше риск развития панкреатита. Однако тяжелый панкреатит, вплоть до панкреонекроза, может возникнуть и на фоне короткого периода холодовой ишемии. При этом осложнении происходит также просачивание через капсулу серозной жидкости с высоким содержанием амилазы и других панкреатических ферментов, приводящее к накоплению выпота вокруг трансплантата. Этот процесс, как правило, прекращается спустя несколько дней после операции, но может продолжаться 1-2 нед. Опасность скопления перипанкреатического выпота
- 105 -
можно уменьшить, если произвести дренирование операционного участка. Лечение панкреатита аналогично лечению обычного панкреатита: строгая диета (голодание) и заместительная терапия. При клинической картине перипанкреатического выпота и панкреонекроза следует произвести релапаротомию с удалением скопившейся перипанкреатической жидкости, при необходимости выполнить резекцию некротических участков на поверхности органа с последующим перитонеальным диализом в течение нескольких дней. В случаях тяжелого панкреонекроза трансплантат целесообразно удалить. В ряде случаев при перипанкреатическом выпоте, в отсутствие необходимости в релапаротомии, можно выполнить чрескожную пункцию, дренирование скопления жидкости и добиться излечения с использованием антибиотиков широкого спектра действия. Эндокринная функция поджелудочной железы, как правило, не нарушается даже после тяжелых приступов послеоперационного панкреатита. При трансплантации поджелудочной железы с дренированием внешнего секрета в просвет кишечника или мочевыводящих путей возможно подтекание панкреатического сока через анастомоз. Просачивание секрета может произойти в результате возникновения реперфузионного отека и ишемии донорской ДПК или технических погрешностей при наложении соустья. Кроме того, фактором развития просачивания является иммуносупрессивная терапия. В раннем послеоперационном периоде (первые 4 нед.) подтекание происходит главным образом через зону дуоденоеюно-или дуоденоцистоанастомоза, позже — вследствие развития недостаточности культей ДПК. Исходом подтекания секрета являются формирование поверхностного панкреатического свища, перитонит, внутрибрюшное абсцедирование или сепсис. 2.4.5.3 Раневая инфекция Как при любой условно стерильной хирургической процедуре, при проведении ТПЖ имеется риск развития раневой инфекции. Пациенты после пересадки более предрасположены развитию инфекционных осложнений вследствие иммуносупрессивной терапии и применения - 106 -
кортикостероидов. Частота развития раневой инфекции колеблется в пределах 8-10%. Примечательно, что почти 80% реципиентов, у которых посттрансплантационный период осложнился инфицированием раны, ранее получали перитонеальный диализ. Отмечается, что раневая инфекция развивается реже при включении кишечника реципиента в предоперационную подготовку, орошении просвета мочевого пузыря и дуоденального сегмента трансплантационного комплекса антибиотиками с противогрибковыми агентами, профилактической предоперационной антибактериальной терапии. На частоту развития поверхностных раневых инфекций также влияет ишемия краев раны при чрезмерном сдавлении швами или скрепками. Для больных этой категории характерна замедленная грануляция раны, что влечет необходимость длительного врачебного контроля. 2.4.5.4 Лимфоцеле Является достаточно редким осложнением полостных процедур вследствие выраженных реабсорбционных свойств париетальной брюшины. Диагноз подтверждается с помощью УЗИ или томографии. Несмотря на то что зачастую выполнимо чрескожное дренирование образования, оперативное вмешательство обычно является необходимым для полноценного удаления лимфы и лигирования лимфатических протоков. 2.4.5.5. Инфекция мочевыводящих путей Этиологическими факторами развития инфекции мочевыводящих путей после дуоденоцистостомии являются бактериальная флора ДПК, длительная катетеризация и неполное опорожнение мочевого пузыря, ощелачивание мочи вследствие экзогенной секреции поджелудочной железы, внутрипузырное камнеобразование на шовном материале анастомоза, хотя последнее осложнение и сводится к минимуму использованием абсорбируемого шовного материала. Более половины пациентов с этим вариантом аллотрансплантации панкреатодуоденального комплекса страдают инфекциями мочевыводящих путей. Обычно при этом осложнении антибактериальная терапия является весьма эффективной. Стационарное лечение необходимо при явлениях уросепсиса. - 107 -
Реконструктивное кишечное дренирование показано больным с повторными мочевыми инфекциями, резистентными к консервативной терапии. Действие поджелудочных ферментов на слизистую оболочку мочеиспускательного канала может привести к уретриту, стриктуре мочеиспускательного канала и даже к уретральному свищу. Эти осложнения наблюдаются почти исключительно у мужчин и клинически проявляются дизурией, устойчивой к антибактериальной терапии. В таких случаях часто бывает достаточно провести катетеризацию мочеиспускательного канала или наложить эпицистостому на несколько недель. Стеноз мочеиспускательного канала является показанием к выполнению его пластики. Если проведенное лечение неэффективно, следует решить вопрос о наложении кишечного дренажа. Незначительная гематурия в первые сутки после операции является результатом обработки пузыря и стенки ДПК, при ней не требуется специфическая терапия, хотя выраженная гематурия может вызывать тромбоз мочевого катетера. Хронические формы гематурии после трансплантации поджелудочной железы требуют уточнения при помощи цистоскопии. Частыми причинами длительной гематурии являются язвы ДПК и вторичные ЦМВ-язвы. Если консервативные методы остановки кровотечения оказываются неэффективными, показана реконструктивная операция, завершающаяся кишечным дренированием. 2.4.5.6 Кишечные кровотечения Характерным осложнением для АТПДК с отведением панкреатического сока в кишечник реципиента являются эпизоды внутрикишечного кровотечения. Обычно его источником являются сосуды межкишечного соустья. Для профилактики этого осложнения необходимо ограничивать размеры анастомоза и выполнять электрокоагуляцию краев кишки. 2.4.5.7. Отторжение трансплантированной поджелудочной железы Развитие реакции отторжения поджелудочной железы остается сложнейшей проблемой посттрансплантационного - 108 -
периода. По данным международного регистра трансплантаций поджелудочной железы, 32% случаев ухудшения функции и 3-7% случаев потери пересаженной поджелудочной железы в течение первого года обусловлены отторжением трансплантата. Резистентными к стероидной пульс-терапии является около 20% острых кризов отторжения пересаженной железы. При развитии реакции отторжения, признаки нарушения почечной функции (увеличение уровня креатинина и др.) обычно на несколько дней опережают появление симптомов нарушения функции поджелудочной железы. Можно также предположить, что превентивная терапия, применяемая для профилактики отторжения почки, оказывается эффективной и в отношении поджелудочной железы, что смазывает признаки ее отторжения. Между тем известны случаи отторжения трансплантата поджелудочной желзы при хорошем приживлении одновременно пересаженной почки. Выяснено, что повышение уровня глюкозы в крови является поздним признаком отторжения: он проявляется в том случае, если почти 90% трансплантата уже разрушено. Кроме того, гипергликемия может быть обусловлена гетеротопической позицией трансплантата, нарушением иннервации органа, токсичностью циклоспорина и другими причинами. Более чувствительным маркером нарушения эндокринной функции является С-пептид, однако определение его уровня занимает много времени и, как правило, не выполняется ежедневно. В последнее время весьма перспективными маркерами считают параметры экзокринной функции, и интерес к их мониторингу после операции в большинстве центров особенно высок. Наиболее часто исследуемым маркером острого оттрожения поджелудочной железы является уровень амилазы панкреатического сока. Цитология панкреатического сока, возможно, является еще более чувствительным и специфичным маркером реакции отторжения ТПЖ, чем уровень амилазы. Для определения острого отторжения полезными могут оказаться и некоторые инструментальные методы диагностики: радионуклидная сцинтиграфия, ангиография, сочетанная УЗДГ, МРТ иКТ. Для верификации и определения типа отторжения требуется микроскопическое исследование трансплантата. Биопсия - 109 -
может быть проведена чрескожно, под контролем УЗИ, КТ или МРТ. При дренировании экзокринного секрета в мочевой пузырь может использоваться цистодуоденоскопия с прицельной биопсией головки трансплантата. Результатом гистологического исследования может быть отсутствие патологических изменений, неспецифические воспалительные явления и характерные признаки отторжения, на основании которых определяется вид отторжения по классификации Banff и определяется лечебная тактика. При наличии отторжения в биоптате ТПЖ чаще всего присутствует картина диффузной инфильтрации одноядерных клеток паренхимы, острого или хронического васкулита, ацинарного или лобулярного некроза. Несмотря на диагностическую ценность исследования, возможность его проведения имеется не всегда из-за угрозы развития хирургических осложнений. Подводя итоги, необходимо еще раз подчеркнуть, что постоянное совершенствование хирургической техники, появление прогрессивных способов консервации органов, разработка новых протоколов иммуносупрессивной терапии с учетом последних достижений фармакологии — все это обуслови стремительное увеличение количества пересадок поджелудочной железы мире в последнее десятилетие. Успешная пересадка поджелудочной железы каждый год позволяет радикально улучшать качество жизни все большему числу пациентов, а результаты операции не уступают таковым при трансплантации других солидных органов.
- 110 -
ПРИЛОЖЕНИЕ СОКРАЩЕНИЯ АВР АГ АД АИК АКШ АлАТ АЛГ АсАТ АТГ АТПДК комплекса АТС АЧТВ БКА ВВ ВВО ВГВ ВГС ВГЧ-3 ВПВ ВПГ ВЭБ ВЭМП ГГТ ГКГС ГК ДЗЛА ДКМП ДЛА ДПК ДФСУ ЖКТ ИБС ИВЛ ИК ИМ ИО ИП ИС КА
1.
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ
активированное время рекальцификации артериальная гипертония артериальное давление аппарат искусственного кровообращения аортокоронарное шунтирование аланинаминотрансфераза антилимфоцитарный иммуноглобулин аспартатаминотрансфераза антитимоцитарный глобулин аллотрансплантация панкреатодуоденального аллотрансплантированное сердце активированное частичное тромбопластиновое время болезнь коронарных артерий воротная вена вено-венозный обход вирус гепатита В вирус гепатита С вирус герпеса человека 3-го типа верхняя полая вена вирус простого герпеса вирус Эпштейна—Барра велоэргометрическая проба g-глутамилтранспептидаза главный комплекс гистосовместимости глюкокортикоиды давление заклинивания легочной артерии дилатационная кардиомиопатия давление в легочной артерии двенадцатиперстная кишка брадиаритмическая дисфункция синусного узла желудочно-кишечный тракт ишемическая болезнь сердца искусственная вентиляция легких искусственное кровообращение инфаркт миокарда инфекционные осложнения инотропная поддержка искусственное сердце коронарные артерии - 111 -
КДО КОС КС КТ ЛГ ЛЖ ЛПВП ЛПЗ ЛПНП ЛСС МЖП МК ММФ МОЗ МПП МРТ МФК НПВ ОЖП ОО ОПА ОТП ОТС ПДК ПЖ ПНФТ ПОП СВ СД СКТ СЛК СМ СН СОО ТПГ ТПЖ ТС ФВ ФВЛЖ ФК ХПН ХС ХСН
конечный диастолический объем кислотно-основное состояние кортикостероиды компьютерная томография легочная гипертензия левый желудочек липопротеиды высокой плотности лимфопролиферативные заболевания липопротеиды низкой плотности легочное сосудистое сопротивление межжелудочковая перегородка митральный клапан мофетила микофенолат мультиорганный забор межпредсердная перегородка магнитно-резонансная томография микофеноловая кислота нижняя полая вена общий желчный проток острое отторжение общая печеночная артерия ортотопическая трансплантация печени ортотопическая трансплантация сердца панкреатодуоденальный комплекс правый желудочек первичное нефункционирование трансплантата посттрансплантационный острый панкреатит сердечный выброс сахарный диабет спиральная компьютерная томография сердечно-легочный комплекс смерть мозга сердечная недостаточность сверхострое отторжение транспульмональный градиент трансплантация поджелудочной железы трансплантация сердца фракция выброса фракция выброса левого желудочка функциональный класс хроническая почечная недостаточность холестерин хроническая сердечная недостаточность - 112 -
ЦВД ЦМВ ЦНС ЦсА ЦФ ЧМТ ЧСС ЧТКА ЩФ ЭКГ ЭМБ ЭхоКГ ЭЭГ
центральное венозное давление цитомегаловирус центральная нервная система циклоспорин А циклофосфамид черепно-мозговая травма частота сердечных сокращений чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика щелочная фосфатаза электрокардиограмма эндомиокардиальная биопсия эхокардиография электроэнцефалография, электроэнцефалограмма
- 113 -
Оглавление Введение...............................................................................................3 1. Вопросы общей трансплантологии................................................7 1.1 Терминология и классификации..............................................7 1.2 Юридические аспекты трансплантологии..............................7 1.3 Вопросы органного донорства...............................................17 1.3.1 Органные доноры...........................................................18 1.3.2 Техника изъятия донорских органов.............................21 1.3.3 Способы консервации донорских органов....................21 1.3.4. Обмен и распространение органов...............................23 1.3.5 Смерть мозга...................................................................23 1.3.6 Социальные аспекты органного донорства..................28 1.4 Иммуносупрессивная терапия...............................................32 2. Вопросы частной трансплантологии............................................36 2.1. Пересадка почки....................................................................36 2.1.1.Показания и противопоказания к пересадке почки......37 2.1.2 Техника изъятия почек...................................................39 2.1.2.1 У трупного донора..................................................39 2.1.2.2. У живого родственного донора............................39 2.1.3 Операция трансплантации почки..................................41 2.1.4 Послеоперационное ведение больного. .......................43 2.1.5 Осложнения послеоперационного периода. ................47 2.1.5.1 Хирургические осложнения ..................................47 2.1.5.2 Осложнения иммуносупрессивной терапии.........49 2.1.5.3 Инфекционные осложнения...................................51 2.4.5.4 Нарушение минерального обмена.........................52 2.2 Пересадка сердца....................................................................54 2.2.1 Показания и противопоказания.....................................54 2.2.2 Подбор донора................................................................58 2.2.3 Хирургическая техника изъятия сердца........................59 2.2.4 Техника пересадки сердца..............................................61 2.2.5 Иммуносупрессивная терапия и ведение больного......63 2.2.6 Результаты.......................................................................65 2.2.7 Осложнения после трансплантации сердца..................66 2.2.7.1 Брадиаритмические дисфункции синусного узла 66 2.2.7.2 Острое отторжение.................................................66
- 114 -
2.2.7.3 Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКА).......................................................................68 2.2.7.4 Недостаточность митрального клапана................69 2.2.7.5 Недостаточность трикуспидального клапана.......69 2.2.7.6 Перикардиальный выпот........................................69 2.2.7.7 Тромбоэмболичесчкие осложнения......................69 2.2.7.8 Осложнения эндомиокардиальной биопсии.........70 2.2.7.9 Сосудистые осложнения........................................70 2.2.7.10 Неврологические осложнения.............................70 2.2.7.11 Офтальмологические осложнения.......................70 2.2.7.12 Желудочно-кишечные осложнения.....................71 2.2.7.13 Артериальная гипертензия...................................71 2.2.7.14 Нефротоксичность................................................71 2.2.7.15 Остеопороз............................................................71 2.2.7.16 Кожные проявления..............................................72 2.2.7.17 Злокачественные новообразования.....................72 2.2.7.18 Лимфопролиферативные заболевания................72 2.2.7.19 Инфекционные осложнения.................................73 2.2.8. Реабилитация после трансплантации сердца...............74 2.3 Пересадка печени....................................................................77 2.3.1 Показания........................................................................77 2.3.2 Противопоказания..........................................................86 2.3.3 Эксплантация печени.....................................................87 2.3.4 Техника операции...........................................................87 2.3.5. Послеоперационное ведение.........................................89 2.3.6 Осложнения.....................................................................92 2.3.6.1 Первичное нефункционирование трансплантата. 93 2.3.6.2. Отторжение............................................................94 2.3.6.3 Инфекции................................................................96 2.3.6.4 Кровотечение..........................................................97 2.3.6.5 Артериальный тромбоз...........................................97 2.3.6.6 Осложнения со стороны желчных путей..............98 2.3.7 Качество жизни реципиентов донорской печени.........99 2.4 Пересадка поджелудочной железы......................................100 2.4.1 Показания к трансплантации поджелудочной железы .................................................................................................100 2.4.2 Техника изъятия поджелудочной железы...................101 2.4.3 Техника пересадки поджелудочной железы...............102 2.4.4 Принципы ведения послеоперационного периода.....103 - 115 -
2.4.5. Осложнения..................................................................104 2.4.5.1 Сосудистые тромбозы..........................................104 2.4.5.2 Панкреатит, перипанкреатический выпот, просачивание экзогенного секрета через швы анастомоза, образование панкреатических свищей и формирование пери- и внутрипанкреатических абсцессов....................105 2.4.5.3 Раневая инфекция.................................................106 2.4.5.4 Лимфоцеле.............................................................107 2.4.5.5. Инфекция мочевыводящих путей.......................107 2.4.5.6 Кишечные кровотечения......................................108 2.4.5.7. Отторжение трансплантированной поджелудочной железы....................................................108 Приложение 1. Использованные сокращения...............................111
- 116 -
Колсанов Александр Владимирович Харитонов Борис Игоревич Иванова Валентина Дмитриевна Миронов Алексей Александрович Яремин Борис Иванович Юнусов Ренат Рафатович Бардовский Игорь Александрович
ВОПРОСЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ Учебное пособие для студентов медицинских вузов
Самарский государственный медицинский университет 443099 Самара, ул. Чапаевская, 89 Тел. (846) 332-16-34, факс. (846) 333-29-76 E-mail info@samsmu.ru www http://samsmu.ru Кафедра оперативной хирургии и клинической анатомии с курсом инновационных технологий Самара, ул. Чапаевская, 227 http://samsmu.ru/opera
- 117 -
Подписано в печать 12.11.2008. Формат 60х84/16. Бумага офсетная. Гарнитуры Thorndale, Benguiat. Печать оперативная. Усл. печ. л. 7,15 Тираж 500 экз. Свёрстано в OpenOffice.Org Отпечатано в типографии «Офорт» с готового оригинал-макета 443080, Самара, ул. Революционная, 70, литера «П» Тел. (846) 372-00-56, 372-00-57
- 118 -