37 Fármacos antagonistas del calcio A. G. García, P. Michelena y L. Gandía
1.
Introducción
En 1962, Hass y Hartfelder observaron que el verapamilo, un derivado del espasmolítico papaverina, poseía efectos vasodilatadores coronarios y efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos. La nitroglicerina, sin embargo, otro potente vasodilatador coronario, carecía de esos efectos cardíacos. En 1967, Fleckenstein sugirió que dichos efectos se debían a la inhibición del proceso de acoplamiento excitación-contracción, como consecuencia de la reducción de la entrada de Ca 2+ desde el exterior hacia el interior del miocito cardíaco, a través de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje. Hoy se conocen múltiples fármacos que, si bien gozan de un mecanismo de acción común, como es bloquear los canales de Ca2+ del subtipo L, a nivel cardíaco y en la fibra lisa vascular y no vascular, poseen estructuras químicas muy diversas (fig. 37-1). Estos fármacos son denominados bloqueantes de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje del subtipo L, o simplemente antagonistas del calcio. Pertenecen a tres grupos fundamentales: las 1,4-dihidropiridinas cuyo cabeza de serie es el nifedipino, las bencilalquilaminas cuyo prototipo es el verapamilo y las benzotiazepinas cuyo representante es el diltiazem. Existen otras entidades químicas (p. ej., la piperazina y la flunarizina), que bloquean otros canales de Ca2+, además de los L, y que no se analizarán en este capítulo. No es correcto hablar hoy día de un antagonista del calcio sin matizar sus diferencias de otros. Ello es así porque los antagonistas del calcio poseen perfiles farmacológicos muy diversos. Además se está identificando un número creciente de subtipos de canales de Ca2+ en distintas células excitables (tabla 37-1); esta heterogeneidad es explicable si se tiene en cuenta la gran variedad de funciones fisiológicas reguladas por el calcio. Por ello, no es de extrañar que tanto de estudios básicos como clínicos se deriven nuevas e interesantes diferencias entre los distintos fármacos del grupo. En este capítulo se identificarán estas diferencias y se resaltará su relevancia terapéutica.
2. 2.1.
Mecanismo de acción Calcio como mensajero en los procesos de comunicación celular
Uno de los mensajeros intracelulares más ubicuos y con mayor protagonismo en los procesos de regulación celular es el Ca2+, pues regula procesos tan variados como la fecundación del ovocito por el espermatozoide, el desarrollo embrionario, la coagulación de la sangre, la apoptosis, la muerte celular por isquemia tisular, la excitabilidad neuronal, el transporte axoplásmico, la liberación de hormonas y neurotransmisores, y la contracción de los músculos estriado, liso y cardíaco (v. cap. 3). Las indicaciones terapéuticas de los actuales antagonistas del calcio se basan en sus efectos sobre la homeostasia celular del calcio en los músculos liso vascular y estriado cardíaco. A pesar de que las células se encuentran sumergidas en elevadas concentraciones de Ca2+, los niveles del catión que se encuentran en el citosol de forma libre son extremadamente bajos: hay 10.000 veces más calcio en el exterior (10–3 M) que en el interior celular (10–7 M). A este elevado gradiente químico se suma el hecho de que el Ca2+, cargado positivamente, es atraído hacia el interior celular por el ambiente eléctrico negativo que allí predomina. Las membranas celulares son barreras bilipídicas que no dejan pasar moléculas eléctricamente cargadas. Sólo cuando se excitan, permiten el paso del Ca2+ a su interior; para ello, el catión utiliza sus propios canales de calcio dependientes del voltaje, que son proteínas que atraviesan la membrana celular y que al abrirse durante pocos milisegundos ponen los espacios extra e intracelular en contacto, dejando pasar sólo Ca2+, y no otros iones mono o divalentes (v. cap. 3, I, A, 1.2). Aun cuando estos canales se abren de forma intermitente y durante cortos períodos de tiempo, el enorme gradiente eléctrico y químico empuja el catión hacia el interior celular, invadiendo el citosol en forma de oleadas que alcanzan su cresta en zonas adyacentes a la membrana celular, y que se extinguen, según penetra en el interior de la célula, cuando las organelas y las proteínas que fijan Ca2+ en el citosol lo secuestran de manera eficiente y rápida. 637