Kognisjon, demens og depresjon by Lundbeck Norge

Kognisjon, demens og depresjon

–MEMORYstudien

MartheFjelldal,MSL,PhD

H.LundbeckAS

Kognitiv funksjon

Prosesser som er involvert kognitiv funksjon:

• Persepsjon

• Kommunikasjon

• Hukommelse

• Tenkning

• Handling Kognitive funksjoner er avhengige av:

• Våkenhet

• Utholdenhet

• Oppmerksomhet

Malt et al, Lærebok i psykiatri, 3. utgave, 2012, Gyldendal Norsk Forlag, Oslo.

Hva skjer med den kognitive funksjon under en depresjon?

• Redusert tenke- og konsentrasjonsevne

• Vanskeligheter med å ta avgjørelser

• Estimert at 2/3 av pasienter med depresjon har kognitiv svekkelse

• Kan innebære vansker med:

• Prosessering

• Oppmerksomhet

• Eksekutiv funksjon

• Læring og hukommelse

• Kognitiv svekkelse kan vedvare etter remisjon

McInerney

Depresjon – risikofaktor for demens?

• Eliminering av depresjon: ca. 4% lavere forekomst av demens på populasjonsnivå

• Større reduksjon enn hypertensjon, diabetes, inaktivitet og fedme

• Alvorlighetsgrad og antall episoder er korrelert med risiko for demens

• Jo senere i livet depresjon inntrer, jo større risiko for demens

• Samtidig er depressive symptomer opp til 25 år før kognitiv svekkelse:

• Assosiert med Alzheimers sykdom

• Amyloid-plakk kan observeres 20-30 år før kognitive symptomer inntrer

→ Er depresjon et tidlig tegn på demens hos enkelte pasienter?

Annen risikofaktor: Mild kognitiv svekkelse (MCI)

- Reduksjon av kognitiv funksjon som kan komme før utvikling av demens 1. Gillis C et al. Alzheimers Dement (Amst)

MCI er svekket kognitiv funksjon utover normal aldring1

Prevalens av MCI hos voksne ≥60 år er mellom 6.7% (60–64 år) til 25.2% (80–84 år)2

I motsetning til demens så har ikke MCI alvorlig innvirkning på funksjon og daglige aktiviteter1

32% av pasienter med MCI har depressive symptomer (95% KI 27, 37)3

Pasienter med MCI har økt risiko for å utvikle

demens1,3 og det er estimert at opp til 60% av pasienter med MCI over 57 år har

underliggende Alzheimers sykdomspatologi1

MCI er ikke definert på en konsistent måte i forskning og klinisk praksis, noe som gjør det vanskelig å anbefale behandling fra et regulatorisk perspektiv 4,5

MCI, mild kognitiv svekkelse

KI: Konfidensintervall

Depresjon og demens opptrer ofte sammen

av pasienter med demens

av pasienter med demens har depressive symptomer1 ~20–30%

har depresjon2 (95% KI 12.6, 20.1)

Hypoteser som kan forklare forholdet mellom depresjon og demens?

Depresjon er en risikofaktor for demens

Depresjon er et tidlig symptom på demens

Depresjon er en reaksjon på svekket kognitiv funksjon

Depresjon senker terskelen for å utvikle demens

Det er ikke konsensus om hvilke som er riktig av disse 1-3

Dafsari FS, Jessen

Forslag til patofysiologiske faktorer som forbinder depresjon og demens

HPA-akse dysregulering

Diett, omega-3 fettsyrer

Endringer i glukosemetabolismen

Nevroimmunendokrine faktorer

Inflammasjon Vaskulære endringer

Mulig patofysiologi

Genetiske faktorer

Endringer i nevrotransmittere og nevrotrofe stoffer

Endringer i hjernestrukturer og funksjon

B-amyloid plakk og tau hyperfosforylering

Patologiske endringer i hjernen

Livsstil

Figur tilpasset fra Brzezińska A et al. Curr

Eksempel - Inflammasjon og demens (hypoteser)

Dafsari, F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1

Mekanismer - Inflammasjon og demens

F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1

Dafsari,

Mekanismer - Inflammasjon og demens

F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1

Dafsari,

Mekanismer - Inflammasjon og Alzheimers sykdom

F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1

Dafsari,

Mekanismer – Depresjon, inflammasjon og demens

Dafsari, F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1

Antidepressiva, depresjon og demens

• Antidepressiva kan ha nevroprotektiv effekt

• Øke nevro- og gliagenese og reversere reduksjon i dendritter, mulig mediert av vekstfaktor (BDNF, dyrestudier)

• Normalisering av serotoninaktiviteten kan bedre kognisjon

• Enkelte studier har vist at behandling med antidepressiva kan redusere, men ikke eliminere økt risiko for AD hos deprimerte pasienter

• Langvarig behandling med antidepressiva kan kanskje forsinke progresjon fra MCI til AD

• Kognitivt friske eldre behandlet med antidepressiva hadde mindre amyloid plakk enn ubehandlede eldre (PET-studie) 1

• Vortioksetin2, fluoksetin og sertralin har vist effekt på kognisjon og minne hos MCI og AD pasienter1

• En metastudie fra Taiwan fant 35% reduksjon i generell dødelighet hos AD pasienter behandlet med antidepressiva3

• En meta-analyse fra Cochrane viste imidlertid ikke effekt av antidepressiva på depresjon, kognitiv og daglig funksjon hos pasienter med demens4 → Det trengs mer forskning!

1. Dafsari, F.S., Jessen, F. Depression an underrecognized target for prevention of dementia in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 10, 160 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-0839-1. 2.Tan C. Int ClinPsychopharmacol 2021;36:279-87.3. Dudas et al (2018). 3. Su J-A, Chang C-C, Wang H-M, Chen K-J, Yang Y-H, Lin C-Y. Antidepressant treatment and mortality risk in patients with dementia and depression: a nationwide population cohort study in Taiwan. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2019;10. doi:10.1177/20406223198537194. Dudas R, Malouf R, McCleery J, Dening T. Antidepressants for treating depression in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8(8):CD003944. Published 2018 Aug 31. doi:10.1002/14651858.CD003944.pub2

To studier på vortioksetin og pasienter med demens og depresjon

Cumbo et al (2019): Prospektiv studie, «open label»

• 108 pasienter med mild AD fikk vortioksetin (justert til 15 mg/dag etter 3 uker) eller andre vanlige antidepressiva (1:2), escitalopram, paroksetin, bupropion, venlafaksin eller sertralin (standard dose)

• 12 måneder og 87.1% fullførte studien

→ Signifikant bedre kognitiv funksjon ved vortioksetin (mål med MMSE, AM og RCPM)

→ Vortioksetin hadde også signifikant bedre effekt på depressive symptomer (HAM-D, CSDD)1

Jeoung et al (2022): Dobbeltblind, randomisert og placebokontrollert studie

• 100 pasienter med mild til moderat AD fikk enten vortioksetin (5-10 mg/dag) eller placebo (1:1) i 12 uker

→ Ingen signifikant bedring i depressive symptomer eller kognitiv funksjon (CSDD)

• Lav dose, utført på ett senter i Korea og opp til moderat demens hos pasienter2

Begge studier viste god toleranse og sikkerhetsprofil hos eldre pasienter (1: ~75 år, 2: ~80 år)

1. Christensen MC, Schmidt SN, Grande I. Effectiveness of vortioxetine in patients with major depressive disorder and early-stage dementia: The MEMORY study [published online ahead of print, 2023 Jun 12]. J Affect Disord. 2023;338:423-431. doi:10.1016/j.jad.2023.06.024

Bakgrunn for studien

• Samtidig depresjon og demens er assosiert med dårligere prognose

• Effekt av antidepressiva er omdiskutert i pasientpopulasjonen

• Cochrane metaanalyse (2018): Liten til ingen effekt

• Su et al (2019): 35% reduksjon i dødelighet

• He et al (2021): Av SSRI og TCA, kun mirtazapin og sertralin hadde effekt på depressive, men ikke kognitive symptomer1

• Vortioksetin har vist effekt på kognitiv funksjon hos eldre pasienter, og eldre pasienter med kognitiv svekkelse2,3

→ Studie på pasienter med depresjon og tidlig demensstadium!

1. Christensen MC, Schmidt SN, Grande I. Effectiveness

Måleverktøy

• MADRS - Veletablert metode for å måle alvorlighetsgrad av depresjon:

• Tristhet, indre spenning, søvnvansker, appetitt, konsentrasjonsvansker, selvmordstanker, pessimisme, mangel på følelser og slapphet

• Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) – Kognitive evner:

• Kort- og langtidshukommelse og læringsevne over tid

• Huske ord over kort og lang tid fra to forskjellige lister

• Digit Symbol Substitution Test (DSST) – Kognitive funksjon:

• Prosesseringsfart, oppmerksomhet og funksjonsevne

• Erstatte tall med symboler over en gitt periode (90-120 sekunder)

• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) – Funksjonsevne:

• Måler evnen til å utføre daglige gjøremål hos pasienter med demens

• Bruk av telefon, handle, matlaging, økonomi, transport og medisinering

Pasienter inkludert i studien

Pasientpopulasjon

Primærdiagnose: Gjentagende depresjon med oppstart før 55 år

Nåværende episode < 6 måneder siden

MADRS total score ≥26 ved baseline (moderat til alvorlig depresjon)

Demensdiagnose satt ≥6 måneder før screening og etter depresjonsdiagnose. MMSE

total score 20–24 (mild demens)

Alder: ≥55 til ≤85 år

Pasienter

Studiedesign

Open-label, fleksibel-dose, 12-ukers studie:Vortioksetin til pasienter med MDD og tidlig demensstadie

Vortioksetin (n=100)

Ved 3. besøk, doseøkning til 10 mg/dag

(Kan senere tilpasses til 5, 10 eller 20 mg, avhegning av pasientens respons og legens vurdering)

Pasienter ble rekruttert fra 16 steder, fra poliklinikker i fem land.

1. Christensen MC, Schmidt SN, Grande I.

Pasientdemografi

Karakteristika

Fordeling av doser utover i studien

Christensen MC, Schmidt SN, Grande I. Effectiveness of vortioxetine in patients with major depressive disorder and early-stage dementia: The MEMORY study [published online ahead of print, 2023 Jun 12]. J Affect Disord. 2023;338:423-431. doi:10.1016/j.jad.2023.06.024

Endring i MADRS-score fra baseline

▪ Klinisk relevant reduksjon, uavhengig av:

▪ Demenstype (AD,mixed, vaskulær, FT)

▪ Demens alvorlighetsgrad (målt ved DSST)

▪ 36% fikk 50% reduksjon i score

▪ 17% kom i remisjon (score under 10)

▪ Normal pasientpopulasjon med depresjon ▪ Ca. 20 poeng reduksjon i MADRS ▪ - 12,4 i demenspopulasjon – noe lavere

MADRS-score fordelt på domener

Kognitive evner målt med RAVLT

• Statistisk signifikant endring i totalscore fra uke 4

• Kort- og langtidshukommelse

• Bedret fra uke 4

• Effekt opprettholdt til uke 12

• Klinisk relevant endring > 0,2

• Endring fra baseline for begge: ca. 0,3

• Gjenkjenning kun transient bedret ved uke 4

• Tyder på manglende læringseffekt?

Kognitiv funksjon målt med DSST

• Endring i skår på 0,65 fra baseline ved uke

• Klinisk relevant > 0,2

• Statistisk signifikant endring fra uke 1

Daglig funksjon målt med IADL

➢Daglig funksjon ble signifikant forbedret.‡

➢Flere pasienter kunne utføre daglige gjøremål som å lage mat, håndtere økonomi, bruke telefon, bruke transport og utføre renhold på egen hånd ved uke 121

‡ Målt ved IADL

Bivirkninger og tolerabilitet

• Kvalme og magesmerter var vanligste bivirkninger (11%)

• De fleste bivirkningene var milde eller moderate

• 7% trakk seg fra studien på grunn av bivirkninger

• hodepine, kvalme, angst, utslett, hyperaktivitet, COVID-relatert lungebetennelse

• Ingen uventede hendelser ble rapportert

• Godt tolerert

Konklusjon

• Data på effekt av antidepressiva hos pasienter med demens og depresjon er begrenset – RCT-studier trengs

• Vortioksetin kan ha effekt på depressive symptomer og svekket kognisjon hos eldre på et tidlig demensstadium

• Støttes også av tidligere studier

• Mulig årsak: Multimodal virkningsmekanisme på serotoninreseptorer som også påvirker histaminerge, adrenerge, glutaminerge og GABAerge systemer m.fl.

• Anti-inflammatorisk effekt?

• Godt tolerert over hele dosespekteret –viktig hos eldre! 1. Christensen MC, Schmidt SN, Grande