Rheuma Management, Ausgabe November/Dezember 2021

Die Freiheit ist nicht die Willkür, beliebig zu handeln, sondern die Fähigkeit, vernünftig zu handeln RUDOLF VIRCHOW

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2021

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Rückblick auf den virtuellen ACR-Kongress Im Überblick: Die wichtigsten Studien und neuen Erkenntnisse vom ACR Convergence 2021

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof.

Dr. Denis Poddubnyy, Berlin · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Prof. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof.

Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 13 · 6-2021

BDRh

ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: Titelseite – ©m.mphoto/stock.adobe.com, S. 7 – ©2010 ESB Professional/Shutterstock, S. 46 – ©SPL Bis auf Weiteres wird in allen Texten entsprechend den aktuell gültigen Rechtschreibregeln das generische Maskulinum angewendet. Dies dient angesichts der in medizinischen Texten ohnehin zahlreichen Sonderzeichen auch der besseren Lesbarkeit. Die weiblichen oder non-binären Leseri:nnen mögen uns dies nachsehen.

BDRh: Ausblick auf das Jahr 2022 Berufsverband Deutscher Rheumatologen: Was sind die Pläne für das kommende Jahr?

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

5

EDITORIAL

Rückblick auf zwei erfolgreiche Jahre – trotz erschwerter Bedingungen Das Jahr 2021 neigt sich dem Ende zu und damit auch die Amtszeit des derzeitigen Bundesvorstands des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh). So hatten wir uns das natürlich nicht vorgestellt, als wir uns im September 2019 in Dresden zur Wahl gestellt haben: Berufspolitik nur virtuell, kaum Gelegenheit für persönliche Gespräche und den Austausch, zwei Kongresse im reinen Online-Format.

Und trotz der widrigen Umstände waren es zwei arbeitsreiche, intensive und – wir hoffen – auch erfolgreiche Jahre der Verbandsarbeit. In einzigartigem Tempo haben wir die Umstellung von RheumaDok auf unsere neue Plattform RheMIT vorangebracht. Zur Weiterentwicklung von RheMIT fanden wir uns in einer Kooperation mit dem Deutschen RheumaForschungszentrum, der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und dem Verband Rheumatologische Akutkliniken (VRA) zusammen. Pünktlich zum Jahresende konnten wir nun auch die Vorbereitungen für die Anbindung von Tablets für die Patienten abschließen.

Unsere Selektivverträge haben wir weiterentwickelt und auf neue Regionen ausgeweitet. Das InnovationsfondsProjekt VERhO konnten wir abschließen.

Die Ergebnisse werden in den nächsten Wochen und Monaten publiziert und sie sind – so viel können wir verraten – durchaus vielversprechend. Für das pandemiebedingt abgebrochene regionale Projekt PETRA in Bayern konnten wir erneut eine Förderung durch den Innovationsfonds erreichen, sodass die Rekrutierung ab Anfang 2022 in die nächste Runde gehen kann.

Die Förderung des rheumatologischen Nachwuchses war dem amtierenden Bundesvorstand von Anfang an ein großes Anliegen. Gemeinsam mit der DGRh und dem VRA haben wir dieses Jahr die

Dr. Silke Zinke

Prof. Dr. Eugen Feist

groß angelegte Kampagne rheuma2025 auf den Weg gebracht. Flankiert wird die Kampagne unter anderem durch das Famulaturprogramm des BDRh, das wir bereits letztes Jahr bundesweit initiiert hatten.

stand, die sich mit Tatkraft und Engagement in die Verbandsarbeit eingebracht haben. Wir freuen uns darauf, in neuer Konstellation ab dem 1. Januar 2022 mit Ihnen gemeinsam in die nächste Runde zu starten. Unsere neuen Vorstände stellen wir Ihnen übrigens in dieser Ausgabe vor. Bei unseren Mitgliedern bedanken wir uns für das entgegengebrachte Vertrauen.

Über die BDRh Service GmbH konnten wir etliche weitere Projekte umsetzen: der Versorgungsatlas, der Rheuma Video Coach für Patientinnen und Patienten oder die Videoprojekte „Berufspolitik kompakt“ oder „News-Forum interdisziplinäre Immunologie“ seien hier genannt.

An dieser Stelle danken wir den Vertretern der Firmen, die unsere Aktivitäten unterstützt haben und mit denen sich eine gute Kooperation etabliert hat.

Zum Schluss richtet sich unser Dank an unsere Kolleginnen und Kollegen im Vor-

Wir wünschen Ihnen allen frohe Festtage im Kreise Ihrer Liebsten, Glück, Gelassenheit und vor allem Gesundheit für das neue Jahr! m Dr. Silke Zinke 1. Vorsitzende des BDRh Prof. Dr. Eugen Feist 2. Vorsitzender des BDRh

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

7

Inhalt

05 EDITORIAL Rückblick auf zwei erfolgreiche Jahre – trotz erschwerter Bedingungen Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist

10

MITTEILUNGEN DES BDRH 10

NEU IM TEAM DES BUNDESVORSTANDS Im Gespräch: PD Dr. Diana Ernst und Dr. Jochen Veigel

14

INNOVATIONSFONDSPROJEKT PETRA Neustart für PETRA: Rekrutierungsbeginn ab Anfang 2022!

16 STELLENBÖRSE

30

DGRH AKTUELL Stellungnahme zur 3. Impfung gegen COVID-19 bei Rheumapatienten

32

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE EULAR: Neuer Leitfaden zum Einsatz immunmodulatorischer Therapien

34

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Signalzysten – der Weg zur Diagnose bei rheumatoider Arthritis Prof. Dr. Herbert Kellner

37

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Therapieabbau unter engmaschiger Kontrolle vielfach möglich

BDRh

NEUE VORSTANDSMITGLIEDER: PD DR. ERNST UND DR. VEIGEL

37

42

POLYARTIKULÄRE JIA Tofacitinib mit überzeugenden Daten aus Phase-III-Studie 46

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Upadacitinib: Erster Ausblick auf die SELECT-AXIS 2-Studie

49

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Lupusnephritis: Gute Phase-II-Daten für Obinutuzumab

RHEUMATOIDE ARTHRITIS: THERAPIEABBAU OFT MÖGLICH

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Inhalt

ACR CONVERGENCE 2021 52

VIRTUELLER ACR-KONGRESS 2021 COVID-19 hält die Rheumatologie weiter in Atem

54

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuer Interleukin-6-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien

52

56 PSORIASIS-ARTHRITIS Zwei neue Therapieoptionen im Fokus 60

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES BLISS-BELIEVE-Studie sorgt für Ernüchterung

61

ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN Gemischte Ergebnisse aus zwei kontrollierten Studien 63

POLYMYALGIA RHEUMATICA Erfolgreiche Suche nach steroidsparenden Therapien

ACR CONVERGENCE 2021: FIRST LOOK

64 RIESENZELLARTERIITIS Steroideinsparung mit Secukinumab, Baricitinib und Tocilizumab im Fokus

INDUSTRIE-BERICHTE 68

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Positive Zwischenbilanz nach 1 Jahr Filgotinib

71 S.C.-IMMUNGLOBULIN-SUBSTITUTION Dual-Flaschen-Einheit im neuen Look 72 EGPA Mepolizumab erhält Zulassung als erste spezifische Therapie 74 AKTUELLE ENTWICKLUNGEN IN DER RHEUMATOLOGIE Im Fokus: COVID-19, SARS-CoV-2-Impfstoffe und Künstliche Intelligenz 78

ENTZÜNDLICHE ARTHRITIDEN Mit Upadacitinib die Chancen für anhaltende Remission erhöhen

RHEUMA MANAGEMENT: NEUE HOMEPAGE BITTE BEACHTEN SIE DIE BEILAGEN: – ASV, Ausgabe 5 – RheMIT, Ausgabe 3 – Flyer BDRh-Kongress 2022

9

10

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

NEU IM TEAM DES BUNDESVORSTANDS

Im Gespräch: PD Dr. Diana Ernst und Dr. Jochen Veigel Zum 1.1.2022 startet der Bundesvorstand des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh e. V.) in neuer Besetzung in die neue Legislatur. Unter dem Vorsitz von Silke Zinke und Eugen Feist wird das bewährte Vorstandsteam aus Florian Schuch, Kirsten Karberg, Christoph Fiehn, Michael Rühlmann und Martin Welcker um zwei neue Gesichter ergänzt: Diana Ernst, Hannover, und Jochen Veigel, Hamburg.

PD Dr. Diana Ernst, Hannover

Frau Dr. Ernst, für Sie ist es das erste Amt im BDRh. Was waren Ihre Beweggründe, sich dort zu engagieren?

Ich würde mich gerne auch auf nationaler Ebene für das Thema rheumatologischer Nachwuchs und Versorgung engagieren.

Zusammen mit meiner Kollegin, Alexandra Jablonka, leite ich in Hannover eine Arbeitsgruppe „Junge Rheumatologen“, die sowohl zur regionalen Vernetzung als auch der Nachwuchsgewinnung dient. Darüber hinaus arbeiten wir in der Medizinischen Hochschule Hannover an verschiedenen Projekten, unter anderem „Care4Rheumatology“, „Rheuma-VOR“ sowie zur Delegation und zum Einsatz von RFAs, zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung.

Wo sehen Sie thematische Schwerpunkte Ihrer Mitarbeit im Vorstand?

Es geht für mich insbesondere darum, Ideen und Projekte zur Nachwuchsgewinnung und zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung umzusetzen.

Wie sieht Ihre berufliche Situation momentan aus?

Die Hälfte meiner Arbeitswoche arbeite ich als Oberärztin an der Medizinischen Hochschule. Dort betreue ich mehrere Doktoranden und bin für die Ambulanz zuständig. Die andere Hälfte bin ich als niedergelassene Ärztin in einer Berufsausübungsgemeinschaft tätig. Die dritte

PD Dr. Diana Ernst

Dr. Jochen Veigel

Hälfte bin ich Mutter und Familienmanagerin ;-).

der DGRh) sehe ich als Vorteil, um Versorgungsprojekte auf nationaler Ebene voranzutreiben.

Was denken Sie, welche persönlichen Erfahrungen Sie aus Ihrer rheumatologischen Tätigkeit in die Verbandsarbeit einbringen können?

Ich weiß, dass viele jüngere Kollegen an innovativen Arbeitsmodellen interessiert sind. Hier bringe ich die Erfahrung mit, wie nicht nur Familie und Klinik oder Praxis, sondern auch Klinik und Praxis, Wissenschaft und Praxis, als auch die Arbeit in einem interdisziplinären Team möglich sind. Ich glaube, dass das Arbeitsfeld der Rheumatologie sehr viel Potenzial hat, das noch nicht ausgeschöpft ist. Solche Modelle weiter zu erarbeiten und die Voraussetzungen dafür zu schaffen, diese dann auch umzusetzen, wäre eines meiner Ziele.

Auch die Vernetzung mit vielen jüngeren Kollegen auf nationaler Ebene (unter anderem die AG Junge Rheumatologie

Diana Ernst privat – was verraten Sie uns da?

Ich habe das große Glück, einen wunderbaren Mann und drei tolle Kinder um mich zu haben, die mir Kraft und Motivation geben (und manchmal auch die Nächte kurz halten und mir organisatorische Glanzleistungen abverlangen).

Ich treibe gerne Sport, liebe es zu reisen und genieße es, wenn die ganze Familie zusammen etwas unternimmt und Spaß hat.

Dr. Jochen Veigel, Hamburg

Herr Dr. Veigel, Sie engagieren sich jetzt erstmals in einem formalen Amt im BDRh. Wie sind Sie dazu gekommen?

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

11

WWW.BDRH.DE

Nachdem ich Silke Zinke auf meine Initiative hin beim Famulaturprogramm des BDRh tatkräftig unterstützen konnte, kam ich zum ersten Mal mit der berufspolitischen Arbeit auf Bundesebene in Berührung. Im weiteren Verlauf wurde ich aktiv angesprochen, ob ich mir ein Engagement im Vorstand des BDRh vorstellen könnte.

Welche Themen liegen Ihnen besonders am Herzen, die Sie in die Vorstandsarbeit einbringen möchten?

Besonders relevant finde ich die Nachwuchsförderung zum Erhalt der ambulanten Versorgungsstruktur. Zudem gilt es, weiterhin junge Rheumatologinnen

und Rheumatologen für die Niederlassung zu begeistern und hier Ängste abzubauen.

dizin Hamburg GmbH, wo ich seit 2019 auch als Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie arbeite.

Worauf sind Sie besonders gespannt?

Nebenbei studiere ich seit 2021 in einem MBA-Programm Gesundheitsmanagement an der Universität Hamburg. m

Besonders gespannt bin ich darauf, das jetzige Vorstandsteam persönlich kennenzulernen, da dies aufgrund der Pandemie für mich bislang nicht möglich war.

Erzählen Sie uns ein wenig über Ihre berufliche Situation?

Ich bin seit 2020 Geschäftsführer der MVZ Rheumatologie & Autoimmunme-

Haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

NEUES VIDEOFORMAT DES BDRH

Berufspolitik kompakt Die Mediathek der BDRh Service GmbH ist seit Ende November noch einmal gewachsen: unter der Rubrik „Berufspolitik kompakt“ werden nun versorgungspolitische Themen wie z. B. wirtschaftliches Verordnen, Selektivverträge oder die ambulante spezialfachärztliche Versorgung anschaulich erläutert. Neben Fachleuten für die Themen geben insbesondere auch Rheumatologinnen und Rheumatologen Einblick in ihren Umgang mit diesen Aspekten und bieten kollegiale Tipps und Ratschläge.

Die Vortragsreihe mit Lernzielkontrolle ist mit zwei Fortbildungspunkten dotiert.

Das Angebot wird von Galapagos Biopharma Germany GmbH ermöglicht.

Das neue Videoformat finden Sie unter https://www.bdrh-service.de/mediathek/mediathek-fuer-aerzte/berufspolitik-kompakt/ m

Dr. Florian Schuch, Dr. Martin Welcker

12

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RHEUMA2025

Gesundheitspolitisches Forderungspapier des Bündnisses für Rheumatologie Flankierend zur Kampagne des Bündnisses für Rheumatologie (www.rheuma2025. de) hatten der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh), die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und der Verband der Rheumatologischen Akutkliniken (VRA) im Frühling 2021 begonnen, ein Papier mit zentralen berufspolitischen Forderungen zu erarbeiten. Ziel war, im Vorfeld der Bundestagswahl und begleitend zu den Koalitionsgesprächen konkrete Punkte in die gesundheitspolitische Diskussion einzubringen.

Die erarbeiteten Punkte wurden in den Strukturen der Kampagne rheuma2025.de in der Formulierung grundlegend überarbeitet und plakativ aufbereitet. Dieser Flyer wurde nach der Bundestagswahl an politische Entscheidungsträger verteilt, um mit den Politikern ins Gespräch zu kommen, die Ursachen des Versorgungsmangels zu beleuchten, Lösungswege zu identifizieren und dadurch neue Akzente setzen zu können.

Forderungen des „Bündnisses für Rheumatologie“* zur Sicherstellung der rheumatologischen Versorgung …

Hintergrund Ca. 1,51 Millionen erwachsene Bürger:innen und ca. 40.0002 Minderjährige leben in Deutschland mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Die Gesamtzahl von Betroffenen mit muskuloskelettalen Erkrankungen addiert sich auf über 18 Millionen3. Diese Bevölkerungsgruppe benötigt zur Sicherung der Lebensqualität und der Verdienstmöglichkeit (mehr als die Hälfte der Betroffenen ist im erwerbstägigen Alter) eine lebenslange Betreuung durch Rheumatolog:innen. Dem gegenüber stehen aktuell 682 niedergelassene, vertragsärztliche internistische Rheumatolog:innen4. Für eine frühzeitige, adäquate und lebenslange Versorgung dieser Patient:innen ist diese Anzahl bereits heute zu gering5. Durch den derzeitigen verzögerten Behandlungsbeginn, aufgrund langer Wartezeiten auf einen Termin sinken die Chancen, entzündungsbedingte Gelenkschäden durch eine rechtzeitige Therapie zu verhindern6. Lebenslange Einschränkungen für Patient:innen sind die Folge.

Nach einer Bedarfsermittlung der DGRh e.V.7 (2017), auf Basis der fachinternistischen Planung der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, werden mindestens 1.350 internistische Rheumatolog:innen benötigt, um den Status einer bedarfsgerechten Minimalversorgung kurzfristig zu gewährleisten.

Um die rheumatologische Versorgung dieser Bevölkerungsgruppe zu verbessern und um unerwünschten Konsequenzen wie einer Berufsunfähigkeit vorzubeugen, ist eine mittelfristige, deutliche Steigerung auf 2.100 internistische Rheumatolog:innen (3 je 100.000 Erwachsener) notwendig – unberücksichtigt der ohnehin‚ steigenden Anzahl von Patient:innen aufgrund des demographischen Wandels.

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

Berlin, den 01.11.2021, Seite 1 / 5 T: +49 30 240 484 - 70 F: +49 30 240 484 - 79 M: info@rheuma2025.de W: www.rheuma2025.de

Grafik: Ist-Zustand und Bedarf an internistischen Rheumatolog:innen Quelle: https://dgrh.de/Start/DGRh/Presse/Daten-und-Fakten/Rheuma-in-Zahlen.html Abgerufen am: 21.08.2021 | 10:00

Ist-Zustand

6824 niedergelassene internistische Rheumatologen < weniger als 1 Rheumatolog:in auf 100.000 Erwachsene Bedarfsgerechte Minimalversorgung

1.350 niedergelassene internistische Rheumatologen Ca. 2 Rheumatolog:innen auf 100.000 Erwachsene Med. adäquate Versorgung 2.100 intern.Rheumatologen 0

Der Flyer findet sich unter https://www.bdrh.de/ueber-uns/ziele/ – einfach dafür das Akkordeon „Unsere gesundheitspolitischen Forderungen“ rechts ausklappen. m

Gemeinsam für rheuma2025.de #rhmtlgy

500

Gemeinsam für rheuma2025.de

1.000

1.500

2.000

Ca. 3 Rheumatolog:innen auf 100.000 Erwachsene

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

13

WWW.BDRH.DE

NACHWUCHSFÖRDERUNG

BDRh

Reisestipendien für den 17. 17.

BDRh-Kongress 2022 Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

Der BDRh wird für den Kongress erneut Reisestipendien vergeben. Diese können von angehenden oder jungen Rheumatologen bis zum vollendeten 40. Lebensjahr beantragt werden. Im Rahmen des Reisestipendiums werden gegen Vorlage von entsprechenden Belegen die Reisekosten zum BDRh-Kongress 2022 bis zu einer Höhe von 400 EUR bezuschusst. Details zur BeantraRheumatologische Zukunft live gung finden Sie auf https://www.bdrh-service.de/veranstaltungen/.

gemeinsam gestalten – informieren, diskutieren, vernetzen

17. BDRh-Kongress, 29. & 30. April 2022 Seminaris CampusHotel, Berlin-Dahlem Kongressinhalte sind unter anderem: – Gesundheitspolitik nach der Wahl - wohin will die neue Bundesregierung?

– Total digital: welche Chancen bietet die Digitalisierung in der Rheumatologie?

– Tut auch gar nicht weh: der Schritt in die Niederlassung – Gemeinsam für die Rheumatologie: Aktivitäten des Bündnis – Schwerpunkt Nachwuchsgewinnung m Wir freuen uns auf Sie! Ihr BDRh

SAVE THE DATE Seminaris CampusHotel Berlin 29. und 30. April 2022 www.rheumaakademie.de/kongresse BDRh_2022_Rh_Management.indd 1

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

04.11.21 16:37

14

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

INNOVATIONSFONDSPROJEKT PETRA

Neustart für PETRA: Rekrutierungsbeginn ab Anfang 2022!

Das Innovationsfondsprojekt PETRA (Personalisierte Therapie bei Rheumatoider Arthritis) musste letztes Jahr aufgrund der COVID-19-Pandemie vorzeitig beendet werden. Nach einer erneuten Förderung durch den Innovationsausschuss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) ist das Projekt unter dem Namen PETRA 2.0 im Juli 2021 offiziell erneut gestartet (Förderkennzeichen 01NVF20024). Bei PETRA 2.0 steht die Psyche der Patienten im Mittelpunkt des therapeutischen Ansatzes, der auf Erkenntnissen aus der Psychoneuroimmunologie (PNI) beruht. Die PNI befasst sich mit den Auswirkungen psychologischer (Belastungs-)faktoren auf das Immunsystem und auf die körperliche Gesundheit.

Das Ziel von PETRA 2.0 ist die Verbesserung der individuellen Gesundheits- und Lebenskompetenz der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) mittels gruppenbasierter Kompetenztrainings, die von speziell geschulten Psychotherapeuten angeboten werden. Durch eine Teilnahme an den Trainings soll das psychische Befinden, die Lebensqualität und die Selbstwirksamkeit der Betroffenen gesteigert werden, was sich im Erfolgsfall positiv auf den Krankheitsstatus der Patienten auswirkt.

Einschreibung Aktuell laufen die Vorbereitungen für die Projektumsetzung.

Anfang 2022 können sich niedergelassene Rheumatologen (Facharzt/Fachärztin für Rheumatologie) und Psychotherapeuten in ausgewählten Modellregionen Bayerns (Abb. 1) in das Projekt einschreiben. Zeitgleich startet die Rekrutierung der Patienten. Die Einschlusskriterien wurden im Gegensatz zum Vorgängerprojekt PETRA deutlich erweitert: Alle volljährigen Patienten mit einer gesicherten Diagnose einer RA (M05.- oder M06.-) und Ausschluss einer Fibromyalgie sind teilnahmeberechtigt. Teilnehmende Krankenkassen sind neben ausgewählten BKKen nun auch die AOK Bayern.

MODELLREGION

MODELLREGION

1. SK + LK München

13. SK + LK Coburg, LK Lichtenfels, LK Kronach

2. SK + LK Augsburg

14. LK Landsberg am Lech

3. SK + LK Rosenheim

15. LK Bad Tölz – Wolfratshausen, LK Miesbach

4. LK Erding, LK Freising

16. SK Kempten, LK Oberallgäu

5. SK Nürnberg, LK Nürnberger Land, SK + LK Fürth

17. LK Main-Spessart, LK Bad Kissingen

6. SK Erlangen, LK Erlangen-Höchstadt, LK Forchheim

18. SK + LK Passau

7. LK Fürstenfeldbruck, LK Starnberg, LK Dachau

19. SK + LK Schweinfurt

8. SK Ingolstadt, LK Pfaffenhofen a. d. Ilm, LK Eichstätt

20. LK Deggendorf, LK Regen

9. SK Amberg, LK Amberg-Sulzbach

21. LK Neuburg-Schrobenhausen, LK Aichach-Friedberg

10. LK Altötting, LK Traunstein

22. SK + LK Würzburg, LK Neustadt an der Aisch

11. LK Mühldorf am Inn

23. SK + LK Regensburg, LK Kehlheim

Ablauf des Projektes Nach Einschreibung der Patienten werden diese in eine Interventions- und eine Kontrollgruppe randomisiert. Teilnehmer der Interventionsgruppe nehmen für neun Monate an speziellen Kompetenztrainings unter der Leitung eines Psychotherapeuten bzw. einer Psychotherapeutin teil. In den Kompetenztrainings werden Themen wie Ernährung, Bewegung, Stress und Schlaf gemeinsam in der Gruppe besprochen. Die Teilnehmer haben die Möglichkeit mehr über ihre Erkrankung und deren Bewältigung zu erfahren und die Zusammenhänge zwischen physischen und psychologischen Faktoren kennenzulernen. Im Anschluss an die Kompetenztrainings erfolgt ein Nachbeobachtungszeitraum von weiteren neun Monaten, in denen die Teilnehmer dabei unterstützt werden, ihre gesundheitsfördernden Ziele besser in den Alltag zu integrieren.

Während der 18 Monate der Intervention und der Nachbeobachtung werden die Patienten regelmäßig beim Rheumatogen bzw. bei der Rheumatologin vorstellig. Bei jedem Termin werden Assessments zur Krankheitsaktivität (Dokumentation in RheMIT) sowie psychologische Fragebögen erhoben. Zur Bestimmung immunologischer Parameter (Zytokine, Cortisol) werden regelmäßig Blut- und Speichelproben entnommen. Patienten der Kontrollgruppe nehmen nicht an den Kompetenztrainings, jedoch auch über 18 Monate an den Erhebungen in der Rheumapraxis teil und erhalten eine Aufwandsentschädigung in Höhe von 260,00 Euro. Für jeden Teilnehmer sind neun Termine beim Rheumatologen bzw. der Rheumatologin vorgesehen. Das Projekt läuft aktiv bis zum 30. Juni 2024 (Abb. 2).

12. LK Rottal-Inn

Abb. 1: voraussichtliche Modellregionen PETRA 2.0 (werden bei Bedarf erweitert)

Die Teilnahme an PETRA 2.0 wird zusätzlich zur Regelversorgung durch den Innovationsfonds über die KVB vergütet. Die Vergütung besteht aus einer einmaligen Schulungspauschale

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

15

WWW.BDRH.DE

2022 Q1

Q2

2023 Q3

Q4

Q1

Q2

Interessiert?

2024 Q3

Q4

Q1

Q2

Q3

Q4

Einschreibung der Patienten Erhebungszeitraum beim Rheumatologen für Interventionsund Kontrollgruppe: pro Patient insgesamt 9 Erhebungszeitpunkte über 18 Monate Interventionszeitraum und Nachbeobachtung: pro Patient der Interventionsgruppe je

Auswertung der Daten

6 Monate Intensivphase mit 2-wöchentlichen Kompetenztrainings 3 Monate Nachhaltigkeitsphase mit monatlichen Kompetenztrainings 9 Monate Nachbeobachtung ohne Kompetenztraining

Abb. 2: Ablauf PETRA 2.0 von 100 € bzw. 300 € pro Arzt sowie aus einer patientenbezogenen Vergütung von bis zu 1.067,50 € pro Patient.

Projektpartner Projektpartner sind: BKK Landesverband Bayern (Konsortialführung), AOK Bayern – die Gesundheitskasse, BDRh Service GmbH, Berufsverband der Präventologen e.V., Deutsche Psychotherapeuten Vereinigung e.V. – Landesgruppe Bayern, Kassenärztliche Vereinigung Bayerns (KVB), Medizinische Universität Innsbruck und Universität Regensburg.

Sofern Sie in einer der Modellregionen tätig sind, erhalten Sie Anfang 2022 ein Serviceschreiben der KVB, indem Sie noch einmal über den Start der Rekrutierung informiert werden. Über die Homepage der KVB können Sie sich dann die Teilnahmeerklärungen herunterladen. Nachdem Sie diese ausgefüllt zurückgesandt und an der digitalen PETRA-Schulung teilgenommen haben, können Sie mit der Rekrutierung von Patienten starten, sofern in Ihrer Region bereits die Orte der Kompetenztrainings bekannt sind. Eine Praxisberaterin und eine Patientenlotsin von der BDRh Service GmbH werden Sie organisatorisch bei der Rekrutierung der Patienten unterstützen sowie bei der Planung der Termine behilflich sein. Bis dahin stehen wir gerne jederzeit für Fragen, Anregungen und Kommentare über info@projektpetra.de zur Verfügung.

Weitere Infos und Details zum Vertragsstart finden Sie unter: https://www.bdrh.de/versorgungsmodelle/petra/ m Herzlichen Dank, wir freuen uns auf Ihre Teilnahme!

Ihre BDRh Service GmbH sowie das gesamte PETRA-Team

BDRH SERVICE GMBH

Wir sind für Sie da!

Die BDRh Service GmbH ist die Managementgesellschaft des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh). Wir unterstützen rheumatologische Praxen und Krankenhäuser mit folgenden Leistungen: – Sonderverträge mit Krankenkassen – Dokumentation mit der neuen Rheuma-IT RheMIT – Kooperationen mit Dienstleistern zur Sicherung von Sonderkonditionen – Fortbildung für Rheumalogen und Praxispersonal – Spezielle Projekte Bei Interesse nehmen Sie gerne Kontakt zu uns auf!

Sonja Froschauer Ansprechpartnerin für Mitglieder kontakt@bdrh-service.de Tel. + 49 89 90414141 3

m

16

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

FÄ/FA Innere Medizin – Rheumatologie

BDRh

NEU

zur Mitarbeit in sehr gut etablierter Schwerpunktpraxis in der Region Oberschwaben-Bodensee mit weitem Einzugsgebiet gesucht: Alle Kooperationsformen möglich. Sonderbedarfssituation.

– Großzügige barrierefreie helle Räumlichkeiten (ca. 230 m²) mit Blick ins Grüne in einem Ärztehaus mit Tiefgarage, neue Ausstattung (2020), Punktions- und Infusionsraum, Software T2Med, Spracherkennung, gute Kostenstruktur – breite Diagnostik mit mehr als üblichen Zulassungen (incl. farbkodierte Duplexsonographie auch der Gefäße, Echokardiographie, Ergometrie, digit. Röntgen Skelett und Thorax); immunologisches, osteologisches und infektiologisches Labor in Kooperation; DXA im Haus, rheumatologische Fachassistentinnen – Gute und breit aufgestellte fachärztliche Infrastruktur incl. Rheumaorthopädie, Dermatologie, Ophthalmolgie, internistischer, viszeralchirurgischer und unfallchirurgischer/orthopädischer Akutklinik sowie orthopädische Rehaklinik in unmittelbarer Nähe, ASV möglich – attraktives sympathisches Mittelzentrum mit bezahlbarem Wohnraum, alle Schulen vor Ort – hoher Freizeitwert, auch durch Nähe zu Bodensee und Allgäu, auch für Pendler geeignet – großer Parkplatz am Haus, gute Verkehrsanbindung incl. Bahnhof in Fußnähe Sie haben Freude an guter Versorgung mit kollegialem Austausch und möchten sich auf solider Basis Ihre Zukunft sichern? – Dann freut sich ein nettes Team auf Ihren Kontakt Dr. Markus Mortsch Paradiesstrasse 32, 88348 Bad Saulgau Tel. 07581/906373-0 Fax.07581/906373-19 info@rheuma-badsaulgau.de

Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin/ Rheumatologie in Ratingen gesucht

NEU

Das Rheumazentrum Ratingen (Berufsausübungsgemeinschaft Dres. med. Wassenberg, Weier, Köhler und D. Falagan) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine Fachärztin/einen Facharzt in Voll- oder Teilzeit in Anstellung. Die internistischrheumatologische Gemeinschaftspraxis Rheumazentrum Ratingen ging aus der Ambulanz der damals von Dr. Wassenberg geleiteten Rheumaklinik in Ratingen hervor.

Das Rheumazentrum verfügt über ein großes Spektrum rheumatologischer Diagnostik und Therapie (einschließlich tagesklinischer Behandlung mit Infusionen): – Großzügige, moderne Räumlichkeiten in zentraler Lage am Rande der Innenstadt (Ratinger Ostbahnhof fußläufig) – Farbdopplersonographie, konventionelles digitales Röntgen, fluoreszenzoptische Bildgebung und Kapillarmikroskopie – Eine angegliederte Studienambulanz, in der Phase II und Phase III-Studien durchgeführt werden – Ein praxiseigenes Labor mit umfangreichem Analysespektrum – Teamleitung eines großen, regionalen ASV-Teams (ASV Rheuma-Rhein-Ruhr) – Fachärztliche Begutachtungen für die umliegenden Sozialgerichte – Weiterbildungsbefugnis für die internistische Rheumatologie (18 Monate) – Flexible Arbeitsbedingungen mit individuellen Sprechstundenzeiten – Arbeiten und Wohnen im Düsseldorfer Umland (Mercer-Ranking „quality of life“ aller Städte weltweit auf Platz 6) Wir bieten Ihnen ein angenehmes Arbeitsklima und leistungsgerechte Bezahlung. Ein späterer Einstieg als Teilhaber in die Gesellschaft ist ggf. möglich.

Wir freuen uns über Ihre aussagekräftige Bewerbung, die Sie gerne per Email (koehler@rhzr.de) oder per Post (Rheumazentrum Ratingen, Calor-Emag-Str. 3, 40878 Ratingen) an uns senden können. www.rhzr.de

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

18

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Rheumatologe (w/m/d) und/oder Weiterbildungsassistent (w/m/d) für das Rheumazentrum Bad Aibling · Erding Wir bieten eine angenehme, von Kollegialität geprägte Arbeitsatmosphäre: – Flexible Arbeitszeiten – Teilzeitanstellung ist möglich – Komplettes Rheumalabor für die Facharztweiterbildung – Moderne Sonographie-Geräte und Knochendichtemessung mit DEXA an jedem Standort – Radiologische Diagnostik und Niederfeld-MRT in Bad Aibling Bei Interesse: Anfragen bitte per E-Mail oder Telefon an unsere Praxismanagerin Frau Brigitte Merk merk@rz-bae.de Tel. 08061/905823

Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis gesucht Für 1 von 3 Vertragsarztsitzen in einer Kreisstadt zwischen Köln und Koblenz suchen wir ab den Quartal II 2022 variable Modalitäten vom Kauf bis angestellten Option oder Jobsharing durch Kauf.

Wir bieten: – Ein großes Einzugsgebiet mit über Jahren gewachsenem Patientenstamm – Eine verkehrsgünstige, zentrale schöne Lage der Praxis – Eine moderne Einrichtung auf hohem technischen Niveau – Ein erfahrendes, gut eingespieltes und freundliches Team an MFA's/RFA's – Ein kollegiales Ärzteteam – Ein eigenes Rheumatologisches Schwerpunktlabor, Sonografie, Kapillarmikroskopie und EKG – Gute Kooperation mit den Zuweisern – Anschluss an ein breites Netz von Fachärzten und Kliniken (incl. Rheumatologischer Schwerpunktklinik) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – And last but not least: Einen hohen Freizeitwert der Umgebung.

Bei Interesse wenden Sie sich gerne an folgende E-Mail: Pick@rheumapraxis-badneuenahr.de oder telefonisch an: 02641/9029053 oder 20641/36240

BDRh

NEU

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

19

WWW.BDRH.DE

Kollegin/Kollege als Partner/in – bevorzugt in Teilzeittätigkeit

NEU

Umsatzstarke internistisch-rheumatologische Privatpraxis in Frankfurt am Main – Zentrum bietet: Gesamte breite Internistik (ohne Endoskopie): – digitales Röntgen, MRT Gelenke, DEXA, – großes Labor (internistisch und rheumatologisch) – Sono: Siemens Acuson 2000, Belastungs-EKG, Lungenfunktion.

Großer, treuer Patientenstamm. Die Mitarbeiterinnen sind seit 20 Jahren zusammen und stellen selbst eine starke Patientenbindung her. Wir achten auf ein stressfreies Arbeitsklima mit freier Einteilung der Zeiten. Es ist immer nur ein Arzt anwesend was für ein ruhiges, konzentriertes Arbeiten sorgt.

Falls Sie sich so eine befriedigende Arbeit in ganzer medizinischer Breite bei sehr gutem Verdienst vorstellen können, melden Sie sich bitte unter: privatpraxis-ffm@gmx.de

FÄ/FA für Innere Medizin zur Weiterbildung Rheumatologie oder FÄ/FA für Innere Medizin mit Schwerpunktbezeichnung Rheumatologie Ihre Qualifikationen: – Facharzt/ärztin für Innere Medizin und Rheumatologie (Oberarzt/ärztin) oder – Abgeschlossene Weiterbildung in Innerer Medizin (Facharzt/-ärztin für Innere Medizin) und geplante Weiterbildung im Schwerpunkt Rheumatologie – Erfahrungen in den Bereichen stationäre Behandlung von Patient* innen mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen, insbesondere im Hinblick auf die Durchführung einer rheumatologischen Komplexbehandlung – Teamfähigkeit, Leistungsbereitschaft und Flexibilität Unser Angebot: – Mitarbeit im Aufbau des neu eingerichteten Fachbereiches internistische Rheumatologie mit abwechslungsreicher klinischer Tätigkeit – Kollegiale Arbeitsatmosphäre in einem sich neu entwickelnden Team – Attraktive und umfassende Fort- und Weiterbildungsmöglichkeiten – Langfristige Entwicklungsperspektive – Teilnahme an Hintergrunddiensten (Fachrheumatologischer Bereitschaftsdienst) und konsiliarischen Tätigkeiten – Interdisziplinäre Kooperation – Eine Stellenbesetzung in Teilzeit ist grundsätzlich möglich Nähere Informationen zur Stelle: Arbeitszeit: Vollzeit oder Teilzeit, Besetzung zum 01.08.2021 Kontakt: Hessing-Kliniken Augsburg, Fachbereich Internistische Rheumatologie, Bewerbungen richten Sie bitte schriftlich an die Personalabteilung: bewerbung@hessing-stiftung.de unter Angabe des frühestmöglichen Eintrittstermins.

Für Rückfragen steht Ihnen der Ärztliche Direktor der Hessing-Kliniken, Herr Prof. Dr. S. Vogt (0821 909-244) oder der Leiter des Fachbereiches internistische Rheumatologie, Herr PD Dr. Matthias Wahle (0821 400-2359) gerne zur Verfügung.

20

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für eine internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Darmstadt Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich, aber nicht Bedingung. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor.

Bei Interesse melden Sie sich bitte unter: BAG, Dr. med. Johannes Häntsch, Dr. med. Thomas Busch, Innere Medizin-Rheumatologie Eschollbrücker Str. 26, 64295 Darmstadt, Tel. 06151-3919203, j.haentsch(at)t-online.de

NEU

Das Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie Dr. Demtröder & Kollegen, MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt für die rheumatologische Praxis eine:n

Fachärztin/Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie in Vollzeit oder Teilzeit Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse.

– regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen.

Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung.

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22, 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62253.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

MVZ • Dr. Eberhard & Partner Dortmund

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

22

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Das Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie Dr. Demtröder & Kollegen, MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) sucht zum nächstmöglichen Zeitpunkt für die rheumatologische Praxis eine/n

Weiterbildungsassistentin/-assistent für Rheumatologie in Vollzeit oder Teilzeit Sie sind Assistenzärztin / Assistenzarzt mit fortgeschrittener Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie?

Wir bieten Ihnen: – attraktiven Arbeitsplatz im Zentrum von Dortmund in moderner Praxis – Weiterbildungsbefugnis Rheumatologie (Innere Medizin) für 18 Monate (ambulant) – Mitarbeit in einem gut eingespielten Team mit aktuell 2 Rheumatologen und 10 Endokrinologen sowie ca. 30 MFA, auch mit Weiterbildung zur rheumatologischen Fachassistenz – Angestelltenverhältnis: ermöglicht Konzentration auf die Patientenversorgung weitgehend ohne administrative Aufgaben, anspruchsvolle ärztliche Tätigkeit mit großzügig bemessener Zeit für die Patienten – Ausstattung: Kapillarmikroskopie, (Arthro-) Sonografie, DXA Messung in Vorbereitung, überregional führendes Labor mit breitem immunologischem Spektrum – Arbeitszeit flexibel möglich: Teilzeit, ggf. teilweise Homeoffice organisierbar – sehr enge kollegiale Zusammenarbeit in unserer Überörtlichen Berufsausübungsgemeinschaft mit der endokrinologischen Abteilung, der Laboratoriumsmedizin Dortmund und der Humangenetik des MVZ – Kooperation mit dem Klinikum Dortmund gGmbH: Haus der Maximalversorgung mit sämtlichen Fachrichtungen (außer Psychiatrie), Teilnahme an der ASV pulmonale Hypertonie, ASV Sarkoidose, Fibrose-Konferenz, Konsiliartätigkeit in Vertretung des dort angestellten rheumatologischen Oberarztes, der gleichzeitig in der Praxis tätig ist – ASV Rheumatologie unter unserer Teamleitung beantragt – Teilnahme an Registern (Rabbit RA, SpA und Rhekiss) mit organisatorischer Unterstützung durch eine Study Nurse.

– regelmäßige Qualitätszirkel, Teamsitzungen und fruchtbarer kollegialer Austausch – angemessene Bezahlung Wir freuen uns sehr, Sie in Kürze als potentielle Verstärkung für unsere vielseitige, anregende und in bester Hinsicht herausfordernde Arbeit persönlich kennenlernen zu dürfen.

Für Rückfragen stehen Ihnen gern Dr. med. Moos (moos@labmed.de) und Dr. med. Fassbinder (fassbinder@labmed.de) zur Verfügung.

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: MVZ Dr. Eberhard & Partner Dortmund (ÜBAG) Zentrum für Endokrinologie, Diabetologie, Rheumatologie z.Hd. Herr Dr. Demtröder Silberstraße 22 44137 Dortmund Bitte bewerben Sie sich online über folgenden Link: https://medizin-zentrum-dortmund.onapply.de/details/62270.html

Überörtliche Berufsausübungsgemeinschaft

MVZ • Dr. Eberhard & Partner Dortmund

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

24

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

BDRh

Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie Für unseren Kunden, einen öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW suchen wir zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen. Der Krankenhausverbund ist mit rund 1.200 Planbetten und 2 800 Mitarbeitern eines der größten kommunalen Krankenhäuser in Deutschland. Es behandelt in gut 30 Kliniken und Kompetenzzentren jährlich ca. 100.000 ambulante und rund 50.000 stationäre Patienten. Die Klinik Innere Medizin/Rheumatologie wird im Zuge einer strategischen Neuauslegung ausgebaut und soll zu einer eigenständigen Fachabteilung entwickelt werden. Im Vordergrund steht der Ausbau der ambulanten Strukturen gefolgt von der Weiterentwicklung im stationären Bereich. Der Schwerpunkt für Rheumatologie wurde bereits am Standort etabliert und verfügt über eine ASV Zulassung. Zusammen mit der Klinik für Hämatologie und Onkologie besteht in Kooperation eine umfangreiche Therapieambulanz, welche aktuell mehr als 500 Patienten pro Quartal behandelt. Für die anspruchsvolle Aufgabe der Entwicklung des Bereichs wird zum nächst möglichen Zeitpunkt ein Oberarzt (m/w/d) mit dem Schwerpunkt Rheumatologie, eventuell mit erweiterten Spezialkenntnissen in anderen Schwerpunktbereichen gesucht, der das komplette Spektrum rheumatischer Erkrankungen sicher beherrscht. Der neue Stelleninhaber (m/w/d) muss in der Lage sein, den Schwerpunkt Rheumatologie zu einem Profilierungsfeld innerhalb der Klinik zu entwickeln und zur kompetenten Anlaufstelle für Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises auch durch Zuweisungen von niedergelassenen Ärzten anderer Fachgebiete zu machen.

Die Bedeutung dieses Schwerpunktes wird dadurch unterstrichen, dass sich die Position je nach Entwicklung des Bereichs Rheumatologie zum Sektionsleiter oder zum Leitenden Arzt entwickeln kann. Sind Sie interessiert? Frau Verena Brill steht Ihnen zur Anforderung des ausführlichen Stellenexposés und für weiterführende Informationen gerne zur Verfügung. Sie sagt Ihnen absolute Vertraulichkeit zu. Kennziffer 10292.

Ihr Ansprechpartner Verena Brill Ringenberger Str. 44b, 46499 Hamminkeln Tel. 02852/961521 personalberatung@kappes.net www.kappes.net

Nachfolge in Aachen-Zentrum gesucht – Rheumatologische Schwerpunktpraxis – Langjährig etablierte Einzelpraxis, sehr gute Lage – In einem Ärztehaus, Arzt- und Patientenstellplätze in Tiefgarage vorhanden – Eigenes Rheuma-Labor, Röntgen, Osteodensitometrie (DXA), Infusionsplätze, Studienzentrum für Klinische Prüfungen – Rheumatologische Fachassistenz und Study Nurse – Hohe Lebensqualität in Universitätsstadt Aachen – Dreiländereck Euregio mit all seiner geographischen und kulturellen Vielfalt – Zusammenarbeit mit Uniklinikum Aachen und rheumatologischer Abteilung Rhein-Maas-Klinikum möglich Bei Interesse: melden Sie sich bitte per E-Mail drkurthen@online.de

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

26

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

BDRh

Rheumatologe (w/m/d) für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie. Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut.

Wir bieten: – eine gesicherte und langjährige Anstellung – flexible Arbeitszeiten – immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis – moderne Ultraschallgeräte – digitalisierte Praxisabläufe – klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume – Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz – kollegiales und angenehmes Arbeitsklima Haben wir Ihr Interesse geweckt?

Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung oder Anfragen per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de oder telefonisch unter +49 69 257868-21.

Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen unser Rheumatologe Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung.

RHEUMATOLOGE (W/M/D)

Leben & Arbeiten im schönsten Segelrevier Deutschlands

für Medizinisches Versorgungszentrum in Frankfurt Das St. Franziskus MVZ in Harrislee bei FlensburgZum mit den Ausbau unsererSchwerpunkten rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin / einen neuenund KollegenGastroenterologie mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie.

Rheumatologie sucht Das Deutsche Endokrinologische Versorgungszentrum ist eines der größten endokrinologischen Zentren Deutschlands und besteht nun seit einen Rheumatologen (m/w/d) mehr als 30 Jahren. Neben dem endokrinologischen Schwerpunkt Kontakt: Dr. Kerstin Jepsen-Schiemann

werden auch rheumatologische, pädiatrische sowie osteologische Patientinnen und Patienten bei uns betreut.

Wir bieten:

St. Franziskus MVZ Am Hang gGmbH Am Hang 1, 24955 Harrislee •

• Tel.: 0461-700030 • k.jepsen-schiemann@praxisamhang.de • • • • •

eine gesicherte und langjährige Anstellung flexible Arbeitszeiten immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis moderne Ultraschallgeräte digitalisierte Praxisabläufe klimatisierte und modern eingerichtete Praxisräume Voraussetzungen für einen Homeoffice-Arbeitsplatz kollegiales und angenehmes Arbeitsklima

Haben wir Ihr Interesse geweckt?

RHEUMA MANAGEMENT

Internetseite im neuen Look

www.rheumamanagement-online.de

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

30

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Stellungnahme zur 3. Impfung gegen COVID-19 bei Rheumapatienten Mit der 11. Aktualisierung der COVID-Impfempfehlung vom 24.September 2021 nimmt die Ständige Impfkommission (STIKO) Stellung zur Impfung von Personen mit krankheits- oder therapiebedingter Immundefizienz. Darin gibt sie erstmals aktuelle Empfehlungen zur Auffrischimpfung („Booster-Impfung“) und zur Überprüfung der Impfantwort durch Bestimmung der gegen das SARS-CoV-2-Spikeprotein gerichteten Antikörper. Diese sind für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) von besonderem Interesse. Der Vorstand der DGRh nahm daher gemeinsam mit der Ad hoc-Kommission COVID-19 der DGRh Stellung zu diesen Empfehlungen.

Grundsätzlich sollten alle ERE-Patienten eine 3. Impfung ab dem sechsten Monat nach Abschluss der Grundimmunisierung erhalten. Patienten, die bei der Grundimmunisierung gegen COVID-19 unter einer Therapie mit Rituximab (RTX; Impfung innerhalb eines Jahres nach der letzten RTX-Gabe),

Antirheumatische Therapien ohne relevante Einschränkung der Impfantwort – Systemische, kurzzeitige (<2 Wochen) Glukokortikoidtherapie mit niedriger Dosierung (Erwachsene: ≤10 mg/Tag) – Immunsuppressiva: Azathioprin (≤2 mg/kg KG/Tag) – csDMARDs: Ciclosporin (≤2,5 mg/kg KG/Tag), Hydroxychloroquin, Leflunomid (≤20 mg/Tag) und Methotrexat (≤20 mg/Woche), Sulfasalazin – tsDMARDs: Apremilast, Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib – bDMARDs: BLyS- (Belimumab), IL-1- (Anakinra, Canakinumab), IL-4- (z. B. Dupilumab), IL-5- (z. B. Mepolizumab), IL-6R- (Tocilizumab, Sarilumab), IL-12/23- (Ustekinumab), IL-17A- (Secukinumab, Ixekizumab), IL-23- (z. B. Guselkumab) und TNF-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab)

Cyclophopsphamid, Abatacept, Mycophenolat Mofetil (MMF) oder höher dosierten Glukokortiokoiden (GK; >20 mg/Tag) standen oder während eines Flares ihrer ERE geimpft worden sind, sollten nach individueller Risikoabschätzung bereits ab 4 Wochen nach Abschluss der Grundimmunisierung eine dritte Impfung erhalten können. Die nicht durch die ERE definierten Empfehlungen für eine frühe Auffrischimpfung sollten unabhängig von der Therapie der ERE umgesetzt werden. Die Bestimmung von Antikörpern gegen SARS-CoV2 wird weiter nicht generell zur Beurteilung der Impfantwort empfohlen. Im STIKO-Bulletin werden Empfehlungen zum Booster unter Berücksichtigung bestimmter Voraussetzungen gegeben. Diese sind die Erkrankung, deren Aktivität und Therapie.

Abgestufte Empfehlungen für Booster-Impfungen

Antirheumatische Therapien mit relevanter Einschränkung der Impfantwort – Systemische Glukokortikoidtherapie: intermediäre (>10 mg/Tag, >2 Wochen) oder hohe Dosierung (>1 mg/kg KG/ Tag, >2 Wochen) oder i. v.-Stoßtherapie mit sehr hohen Dosen (z. B. 10-20 mg/kg KG/Tag über 3-5 Tage in monatlicher Wiederholung) – csDMARDs: Methotrexat (Erwachsene: >20 mg/Woche) – Immunsuppressiva: Azathioprin (>2 mg/kg KG/Tag), Cyclophosphamid, Mycophenolat Mofetil, Ciclosporin (>2,5 mg/kg KG/Tag) – bDMARDs: Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab, siehe Text), Anti-CTLA4-Ig (Abatacept)

Bezüglich „Erkrankungen, die von sich aus zu keiner relevanten Einschränkung der Impfantwort führen“ und für welche eine Auffrischimpfung dann ab dem 6. Monat nach Abschluss der Grundimmunisierung empfohlen wird, gilt dies neben den im STIKO-Bulletin erwähnten „Autoimmunkrankheiten z. B. rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus Erythematodes (SLE)“ für weitere ERE wie z. B. andere Arthritiden wie Spondyloarthritiden (SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) und andere Kollagenosen und Vaskulitiden. Sinnvoll für die Einschätzung „keiner relevanten Einschränkung der Impfantwort“ ist aus Sicht der DGRh nicht, dass bei ERE-Patienten keine Behandlung erfolgt („unbehandelt“, z. B. bei Diagnose oder bei medikamentenfreien Remission), sondern dass keine relevante Erkrankungsaktivität besteht. Eine hohe Aktivität einer ERE kann zu einer Einschränkung der Impfantwort führen und stellt zudem einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf von COVID-19 dar. Daher sollte auf eine gute Krankheitskontrolle geachtet werden sowie darauf, dass die Impfung nicht unter einer Medikation erfolgt ist, welche die Impfantwort relevant einschränkt (Tab.).

Tab.: Einstufung der verschiedenen antirheumatischen Therapien im Hinblick auf eine Einschränkung der Impfantwort

Bezüglich „Erkrankungen mit relevanter Einschränkung der Impfantwort (Optimierung der primären Impfserie durch zusätzliche Impfstoffdosis im Abstand ≥4 Wochen)“

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

werden keine ERE aufgeführt. Aufgrund einer aktuellen Studie könnten angesichts der deutlich reduzierten Seropositivitätsrate nach zweimaliger Impfung aber auch Patienten mit ANCAassoziierten Vaskulitiden und idiopathisch-inflammatorische Myositiden zu diesen Erkrankungsgruppen zählen. Für eine abschließende Bewertung von EREs, die mit einer relevanten Einschränkung der Impfantwort assoziiert sind, werden jedoch weitere Studiendaten benötigt.

Für „Therapien ohne relevante Einschränkung der Impfantwort“, unter welchen „Auffrischimpfungen ab dem 6.

Monat nach der 2. Impfung der Grundimmunisierung“ empfohlen werden, zählen neben den im Bulletin erwähnten synthetischen Basistherapien Apremilast, Azathioprin (≤2 mg/kg KG/Tag), Ciclosporin (≤2,5 mg/kg KG/Tag), Leflunomid (≤20 mg/Tag) und Methotrexat (≤20 mg/Woche) auch Tacrolimus, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin. Weiterhin sind sämtliche zugelassenen Januskinase (JAK)-Inhibitoren, also neben dem im Bulletin erwähnten Tofacitinib auch Baricitinib, Filgotinib und Upadacitinib, ebenfalls in diese Kategorie einzuordnen.

MMF hingegen ist als Immunsuppressivum (IS) bereits ab Dosen ≤2.000 mg/Tag als „Therapie mit relevanter Einschränkung der Impfantwort” einzuschätzen, nicht zuletzt basierend auf Daten einer Studie, welche eine Serokonversion von nur 64,3 % nach zweimaliger Impfung mit der BNT162b2 mRNAVakzine zeigte. Zu den bDMARDs ohne relevante Einschränkung der Impfantwort würde die DGRh zusätzlich zu dem im Bulletin erwähnten „niedrig-potenten“ TNF-Inhibitor Infliximab (auch in höheren als den mit ≤3 mg/kg KG alle 8 Wochen angegebenen Dosierungen), auch alle anderen TNF-Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab), Interleukin (IL)-1- (Canakinumab), IL-6R- (Tocilizumab, Sarilumab), IL-17A- (Secukinumab, Ixekizumab), IL-12/23- (Ustekinumab), IL-23- (Guselkumab), IL-4- (Dupilumab) und IL-5-Inhibitoren (Mepolizumab), sowie den Anti-BLyS-Antikörper (Belimumab) und Anakinra (IL-1RA) zählen.

In die Kategorie „Therapien mit relevanter Einschränkung der Impfantwort (Optimierung der primären Impfserie durch zusätzliche Impfstoffdosis im Abstand ≥4 Wochen)“ können auch Azathioprin bereits ab >2 mg/kg KG/Tag (nicht erst ab ≥3 mg/kg KG/Tag wie im Bulletin) sowie MMF eingeordnet werden (welche im Bulletin bei Therapien „ohne relevante Einschränkung der Impfantwort” aufgeführt sind).

Bei der Bewertung einer relevanten Einschränkung der Impfantwort ist neben den spezifischen ERE und Therapien zudem wichtig, ob relevante Komorbiditäten bestehen und ob ERE-Therapien parallel eingesetzt werden. So war in einer Studie die Kombination mit Methotrexat (MTX) im Vergleich zur Monotherapie bei Abatacept (-31 %) und Anti-IL-17-Antikörpern (-14 %) mit einer geringeren Serokonversion assoziiert.

Deshalb kann bei Kombinationen von zwei DMARDs/IS wie z. B. Azathioprin und Belimumab eine 3. Impfung früher als nach 6 Monaten sinnvoll sein. Die Therapie mit DMARDs, welche die Impfantwort relevant einschränken, kann bei stabiler

31

Remission unter Abwägung des individuellen Risikos eines Schubes um die 3. Impfung kurz pausiert werden.

Was ist bei Rituximab zu beachten?

Rituximab wurde von der STIKO als „medikamentöse Therapie mit relevanter Einschränkung der Impfantwort“ bewertet. Als Konsequenz wird neben einer Grundimmunisierung mit einem mRNA-Impfstoff eine Optimierung durch eine zusätzliche Impfstoffdosis im Abstand von ≥4 Wochen empfohlen.

Hierzu ist anzumerken, dass die DGRh empfiehlt, eine Immunisierung unter RTX 4-6 Monate nach der letzten Infusion zu verabreichen, da anzunehmen ist, dass durch Impfungen zu einem früheren Zeitpunkt entweder (noch) keine oder eine nur geringe humorale Impfantwort induziert wird. Dies wurde bereits in Studien belegt. Zudem wird die humorale Impfantwort in der Regel nur generiert, sofern eine zumindest partielle Rekonstitution der peripheren B-Zellen vorliegt. Patienten unter RTX sind allerdings in der Lage, durch Immunisierung mit einem mRNA-Impfstoff eine spezifische T-Zell-Antwort auszubilden, sodass womöglich eine Impfung auch bei vollständiger B-ZellDepletion einen gewissen Schutz erzeugt – klare Daten hierzu fehlen noch. Zudem scheint nicht jeder Patient unter RTX auch eine T-Zell-Antwort auszubilden.

Auf der Basis dieser Daten empfiehlt die DGRh bei Patienten unter RTX (sofern noch nicht erfolgt) umgehend eine Grundimmunisierung mit einem mRNA-Impfstoff unabhängig von der letzten RTX-Gabe, eine Antikörperbestimmung ≥4 Wochen nach der Grundimmunisierung oder der 3. Impfung und eine Optimierung der primären Impfserie ≥4 Wochen nach der Grundimmunisierung (zeitliches Intervall für die Auffrischimpfung individuell und im Konsens mit dem Patienten festlegen).

Bei Patienten in tiefer Remission und mit anhaltender B-ZellDepletion kann es sinnvoll sein, die Intervalle zu strecken, um eine (partielle) Repopulation der B-Zellen und damit erfolgreiche Impfantwort zu erzielen. Patienten, die nach der Grundimmunisierung oder der Auffrischimpfung keine Antikörperantwort aufweisen, sind darauf aufmerksam zu machen, dass womöglich dennoch eine gewisse Schutzwirkung durch eine T-Zellantwort besteht.

Im Umfeld dieser Patienten (z. B. Familienangehörige) ist ein vollständiger Impfschutz anzustreben. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei kurz bestehender Infektsymptomatik (≤5 Tage) und positivem SARS-CoV-2-Nachweis die Option einer von COVID-19-Therapie mit monoklonalen Antikörpern besteht, was eine sofortige Kontaktaufnahme mit spezialisierten Zentren erfordert. Über das weitere Vorgehen bei einer persistierend fehlenden Serokonversion soll gemäß STIKO individuell entschieden werden. m

Quelle: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V., 8. November 2021

32

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

EULAR: Neuer Leitfaden zum Einsatz immunmodulatorischer Therapien Die mit COVID-19 in schweren Fällen assoziierte systemische Entzündung bis hin zum Zytokinsturm mit nicht selten tödlichem Verlauf hat in der Klinik und vermehrt auch in randomisierten, kontrollierten Studien zur Erprobung von häufig in der Rheumatologie eingesetzten antiinflammatorischen Medikamenten geführt. Eine EULAR Task Force um Xavier Mariette, Paris (Frankreich), aktualisierte ihre im letzten Jahr vorgelegten „Points to consider“ zum Einsatz immunmodulatorischer Therapien bei COVID-19.

Die aktualisierten EULAR „Points to consider” (PtCs) 2021 wurden von einer internationalen, multidisziplinären Task Force auf Basis eines systematischen Literaturreviews (Stichtag 14. Juli 2020) erarbeitet, abgestimmt und konsentiert.

Das Ergebnis der Überarbeitung sind zwei übergeordnete Prinzipien und 12 spezifische PtCs. In den übergreifenden Prinzipien, die unverändert blieben, wird auf die enorme Heterogenität von SARSCoV-2-Infektionen (asymptomatisch bis letal verlaufende COVID-19-Erkrankung infolge Multiorganversagen) hingewiesen und auf das dadurch benötigte differenzierte Therapiemanagement, inklusive antiviraler Medikamente, O2Therapie, Antikoagulation und/oder immunmodulatorischer Therapien in den verschiedenen Krankheitsstadien.

Glukokortikoide plus Tocilizumab oder JAKInhibitoren im Fokus Für alle PtCs gilt, dass eine Evidenz nur für moderat-schwer bzw. kritisch erkrankte COVID-19-Patienten vorliegt.

Unverändert blieben die ersten vier PtCs: Für nicht-hospitalisierte Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion gibt es derzeit keine Evidenz, die die Einleitung einer immunmodulatorischen Therapie unterstützen würde. Für hospitalisierte Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion, aber ohne Bedarf einer O2-Therapie, gibt es derzeit keine Evidenz, die zur COVID19-Behandlung den Start einer immunmodulatorischen Therapie unterstützen würde. Hydroxychloroquin sollte zur Behandlung jedes Stadiums einer SARSCoV-2-Infektion vermieden werden, da es keinen zusätzlichen Benefit zur Stan-

dardversorgung bietet und die Prognose schwer erkrankter Patienten sogar verschlechtern könnte, gerade in Kombination mit Azithromycin. Bei COVID19-Patienten, die zusätzliches O2, eine nicht-invasive oder mechanische Beatmung benötigen, sollten zur Reduktion der Mortalität systemische Glukokortikoide (GK) eingesetzt werden, die beste Evidenz gibt es dabei für Dexamethason.

Modifiziert wurde der nächste PtC zu Tocilizumab: Bei COVID-19-Patienten, die zusätzlich O2, eine nicht-invasive oder mechanische Beatmung benötigen, sollte eine Kombination aus GK und Tocilizumab erwogen werden, da es die Krankheitsprogression und Mortalität reduziert. Für die Bewertung der Effekte anderer Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren fehlt es noch an Daten. Bei COVID-19 gibt es weiter keine robuste Evidenz, die den Einsatz von Anakinra oder Canakinumab in jedwedem Krankheitsstadium stützen würde.

Neu eingefügt wurde ein PtC, wonach es keine robuste Evidenz gibt, die den Einsatz von niedrig dosiertem Colchicin in jedwedem Krankheitsstadium stützen würde.* Bei COVID-19-Patienten, die eine nicht-invasive Beatmung oder Hochdurchfluss-O2-Therapie benötigen, kann die Kombination aus GK und Baricitinib erwogen werden, da sie die Krankheitsprogression reduzieren und die Mortalität senken könnte (gestrichen wurde hier Remdesivir zugunsten von GK und zudem die zunehmende Evidenz für Baricitinib berücksichtigt).

Neu sind die folgenden Punkte: In Anbetracht einer sich noch entwickelnden

Landschaft randomisierter, kontrollierter Studien (RCTs) können noch keine Empfehlungen für den Einsatz von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)-Inhibitoren (Mavrilimumab, Otilimab, Lenzilumab) ausgesprochen werden. Bei Patienten ohne Hypogammaglobulinämie und mit einer Symptomdauer >5 Tage gibt es eine robuste Evidenz gegen den Einsatz von Rekonvaleszentenplasma.

Bei Patienten mit dem Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf, einer Symptomdauer <5 Tage oder Seronegativität sollten monoklonale Antikörper gegen das Antispike-Protein erwogen werden (auch hier wurde den Ergebnissen neuerer RCTs Rechnung getragen). Modifiziert wurde der letzte PtC: Bei COVID-19 gibt es gegenwärtig eine unzureichende Evidenz für die Empfehlung anderer Immunmodulatoren, einschließlich Interferon (IFN)-α, -β, -k oder -l, Leflunomid, i.v. Immunglobuline, Eculizumab und Ciclosporin. (1)

Take-homeMessages Kurz gesagt gibt es gute Belege dafür, dass GK (vor allem Dexamethason) allein oder in Kombination mit Tocilizumab vorteilhaft sind bei Fällen mit erforderlicher O2-Therapie und bei kritisch erkrankten Patienten. Auch der Einsatz von Januskinase (JAK)-Inhibitoren (Baricitinib und Tofacitinib) erscheint vielversprechend bei schweren, kritischen COVID-19-Verläufen, im Hinblick auf IL-1-Inhibitoren fehlt es noch an Evidenz und einer Biomarker-basierten Stratifizierung für eine Anti-IL-1-Therapie.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Gegen SARS-CoV-2 gerichtete monoklonale Antikörper sowie Rekonvaleszentenplasma könnten Anwendung in frühen Krankheitsphasen und selektierten Subgruppen von Patienten finden. Für andere immunmodulatorische Therapien mangelt es weiter an Evidenz – hier bleiben die Ergebnisse laufender RCTs abzuwarten. (1)

*Die Empfehlung gegen Colchicin wird durch aktuelle Daten aus der britischen RECOVERY-Studie gestützt, in der jeweils über 5.500 hospitalisierte COVID-19-Patienten auf niedrig dosiertes Colchicin oder Placebo randomisiert worden waren: Colchicin war weder mit einer niedrigeren 28-Tages-Mortalität, geringeren Länge des Krankenhausauf-

33

enthaltes oder vermindertem Risiko der Progression zu einer invasiven Beatmung noch Tod assoziiert. (2) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221366 2 Lancet Respir Med 2021; doi: 10.1016/S2213-2600(21)00435-5

Im Fokus: Impfdurchbrüche bei Rheumapatienten Zur Problematik von Impfdurchbrüchen bei Rheumapatienten unter einer immunmodulatorischen Therapie gibt es inzwischen erste Daten aus den USA, die insgesamt eher beruhigend sind. Wird mit der ersten Impfserie keine ausreichende humorale Impfantwort erreicht, deuten aktuelle Daten darauf hin, dass dies durch eine dritte Dosis einer mRNA-Vakzine häufig gelingt.

Zunächst zu einer von Zachary Scott Wallace, Boston (USA), und Kollegen vorgestellten Analyse des Mass General Brigham-Gesundheitssystem in Boston und Umgebung. Sie zeigte, dass Durchbruchinfektionen bei Patienten mit systemischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen (SARD) nach der Vakzinierung nicht allzu selten sind und schwer verlaufen können.

Bei 340 SARD-Patienten mit einer COVID-19-Diagnose nach der Verfügbarkeit von Impfungen kam es in 16 Fällen (4,7 %) zu Durchbruchinfektionen trotz vollständiger Vakzinierung (Biontech/ Pfizer 44 %, Moderna 31 %, Johnson & Johnson 25 %). 75 % der Betroffenen waren Frauen, das Alter betrug 50 Jahre, 75 % hatten ≥1 Komorbidität, 38 % eine rheumatoide Arthritis (RA), je 19 % entzündliche Myositis oder systemischen Lupus erythematodes (SLE); je 31 % waren auf Rituximab respektive Glukokortikoiden, 25 % auf Mycophenolat Mofetil (MMF), 19 % auf Methotrexat (MTX).

Die mediane Zeit von der letzten Impfdosis bis zur Infektion betrug 54 Tage. 93 % der Durchbrüche waren symptomatisch, 38 % dieser Patienten wurden hospitalisiert (25 % O2-Supplementation, 6 % mechanische Beatmung), zwei (13 %) starben – beide mit Rituximab und interstitieller Lungenerkrankung. Angesichts des Kollektivs (oft RA, SLE und Myositis) und früherer Befunde, wonach insbe-

sondere Rituximab und MMF mit einer schwächeren Impfantwort assoziiert sind, kann man die bisherigen Ergebnisse eher positiv bewerten, das Risiko ist aber dennoch in einer Subgruppe von SARD-Patienten beachtlich. (1)

Erste Daten zu Booster-Impfungen Im Anschluss sei kurz auf eine kleine Fallserie von 18 SARD-Patienten eingegangen, die eine Booster-Impfung nach zuvor fehlender oder geringer humoraler Impfantwort (von 2 Ausnahmen abgesehen) erhielten (im Mittel 77 Tage nach abgeschlossener Impfserie; meist mRNA-Vakzine).

Wie Dorry L. Segev, Baltimore (USA), und Kollegen darlegen, erreichten 89 % der Teilnehmer eine markante Verbesserung des humoralen Ansprechens (medianer Anti-Spike-Antikörper-Spiegel 2.500 U/ ml), dies gelang auch bei 80 % der Patienten mit zuvor fast gänzlich fehlendem Ansprechen. Auch wenn die Studie für genauere Aussagen zu klein ist, scheint sich zu bestätigen, dass SARD-Patienten mit zuvor fehlendem oder geringem Impfansprechen ganz erheblich von einer dritten Dosis profitieren. (2) Schweizer Rheumatologen um Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen, beschrieben die Effekte einer Booster-Impfung bei 17 Patienten mit rheumatoider Arthritis

(RA), die nach ihrer mRNA-Impfserie (Biontech/Pfizer) kein oder nur ein minimales serologisches Ansprechen (Anti-Spike-Protein-Antikörper) gezeigt hatten. 16 Patienten stimmten einer Unterbrechung der DMARD-Therapie zu: MTX und JAK-Inhibitoren wurden 1 Woche vor und 2 Wochen nach der dritten mRNA-Impfdosis (Biontech/Pfizer) und bDMARDs 2 Wochen davor und danach pausiert.

Der mediane Antikörper-Spiegel stieg signifikant von 19 auf 2.500 U/ml 2 Wochen nach dem Booster an (p<0,001). 12 Patienten sprachen voll, 3 noch moderat an, 2 unter Prednison 5 mg/Tag zeigten jedoch nur ein sehr geringes Ansprechen (133 U/ml). Fortgeführte niedrige Prednison-Dosen scheinen ein limitierender Faktor zu sein. Auch diese Studie untermauert die Notwendigkeit und den Nutzen einer Booster-Impfung – eine Pausierung bestimmter DMARDs (wie z. B. seitens der DGRh empfohlen) erscheint, sofern von der Krankheitsaktivität her vertretbar, sinnvoll zu sein. (3) m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221326 2 Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221206 3 Lancet Rheumatol 2021; doi: 10.1016/S2665-9913(21)00328-3

34

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Signalzysten – der Weg zur Diagnose bei rheumatoider Arthritis ANAMNESE: Die 53-jährige Patientin berichtete bei Erstvorstellung 9/2021 über symmetrische Gelenkschmerzen und Schwellungen seit ca. 9 Monaten. Ferner bemerkte sie seit ca. 5 Monaten Schmerzen beim Auftreten im Vorfuß bds. Hausärztlicherseits sei sie zunächst mit Ibuprofen und seit 2 Wochen mit Steroiden (Prednisolon – initial 15 mg/Tag – ausschleichend dosiert) behandelt worden. Dies hätte zu einer deutlichen Besserung geführt.

KLINISCHER BEFUND: 159 cm, 53 kg, Gelenkstatus: synovitische Schwellungen an den Handgelenken bds., vor allem ulnarseitig und an einzelnen Fingergrundgelenken (D2 und D3 bds. sowie zwischen D4 und D5 der rechten Hand). Ferner Kompressionsschmerz im Vorfußbereich bds. und Schwellung am lateralen Fußrand bds. (in Höhe der Zehengrundgelenke D5 bds.).

LABOR: (unter 5 mg Prednisolon/Tag): CRP 6,1 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 24/h, Hb 12,9 g/dl, RF 14,8 IU/ml (Norm bis 14), ccP-Ak 2,3 (Norm bis 1). ANA 1:100, HLA-B27 negativ.

DIAGNOSE: Seropositive (RF und ccP-Ak) rheumatoide Arthritis mit frühstrukturellen Veränderungen im Bereich des Handskeletts BEMERKUNGEN: Die klinische Frühdiagnose einer rheumatoiden Arthritis (RA) basiert auf dem klinischen Befund mit mehreren schmerzhaften und geschwollenen Gelenken - symmetrisch, meist der kleinen Finger-und Zehengelenke. Darüber hinaus zeigen sich im Labor typische Befunde mit Nachweis eines Rheumafaktors sowie von ccP-Antikörpern und meist erhöhten Entzündungsparameter. Die bildgebende Diagnostik ergänzt die Diagnosefindung, insbesondere bei Patienten mit (nicht selten) im Anfangsstadium der Erkrankung negativen rheumaserologischen Befunden. In den frühen Krankheitsstadien sind in der Regel die Sonografie, aber auch die MRT dem konventionellen Röntgen überlegen, da dieses strukturelle Veränderungen am Knochen zur Diagnosesicherung voraussetzt. Dennoch lassen sich auch bei der RA in frühen Stadien diskrete, auf die Erkrankung hinweisende Befunde bei genauer Betrachtung des Röntgenbildes finden.

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK (RÖNTGEN): s. u.

Zystische Aufhellungen am Processus styloideus ulnae zählen zu den pathognomonischen Röntgenbefunden in der Frühdiagnose einer RA. Ähnliche zystische Aufhellungen lassen sich auch am Metatarsalköpfchen D5 frühzeitig nachweisen. Aus diesem Grunde ist es ratsam, bereits zur Diagnosestellung eine Röntgendiagnostik im Bereich des Hand- und Fußskeletts durchzuführen. Der Nachweis struktureller Veränderungen sollte immer die Einleitung einer DMARD-Therapie veranlassen, da die beim Patienten diagnostizierte RA auch bei Nachweis nur kleiner, häufig übersehener struktureller Veränderungen bereits im Frühstadium zu diskreten und später womöglich ausgeprägten Gelenkschäden führen kann.

Abb. 1

Abb. 1a RÖNTGEN: Abb. 1: Hände bds. dv: Kein Nachweis erosiver Gelenkveränderungen. Am Processus styloideus ulnae zwei Signalzysten. Abb. 1a: Ausschnittsvergrößerung.

THERAPIE: Neben der bereits eingeleiteten Steroidtherapie wurde 10/2021 eine Basistherapie mit Methotrexat 15 mg/Woche (einschließlich Folsäuresubstitution) eingeleitet. Eine Beurteilung des Therapieerfolges sollte spätestens nach 3 Monaten erfolgen. Eine radiologische Verlaufsdiagnostik ist abhängig vom klinischen Verlauf und dem therapeutischen Ansprechen nach 6-12 Monaten vorgesehen. m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

35

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Abatacept versus Adalimumab: Neue Vergleichsstudie Bestimmte mit einer Autoantikörper-positiven rheumatoiden Arthritis (RA) assoziierte Risikoallele sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Bei Patienten mit einer seropositiven RA kann eine Therapie mit dem T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept Vorteile gegenüber einem TNFα-Inhibitor wie Adalimumab aufweisen. US-amerikanische Rheumatologen um Vivian Bykerk, New York, untersuchten jetzt in einer radomisierten, einfach-verblindeten Head-to-head (H2H)-Studie die Beziehung zwischen dem klinischen Ansprechen auf Abatacept oder Adalimumab und dem Vorliegen von HLA-DRB1 Shared Epitope (SE).

In der Phase-IV Early AMPLE-Studie wurden Biologika-naive, sowohl RF- als auch ACPA-positive Patienten mit früher (≤ 12 Monate), moderater bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX-IR), im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf s.c.

Abatacept 125 mg/Woche oder s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert ( jeweils in Kombination mit oralem MTX). Es folgte eine Open-label-Phase bis Woche 48, in der die bisherigen Adalimumab-Patienten auf Abatacept wechselten.

Alle 80 Patienten (im Mittel 46 Jahre, Krankheitsdauer 5,5 Monate) wurden genotypisiert und als SE-positiv (≥1 SEAllel) oder SE-negativ klassifiziert. Die Effektivität beider Therapien wurde in

Woche 24 und 48 bestimmt. In beiden Therapiearmen waren jeweils 9 der 40 Patienten SE-negativ.

In Woche 24 erreichten mit 73 vs. 45 % im Trend mehr Patienten ein ACR50-Ansprechen unter Abatacept im Vergleich zu Adalimumab, mit einer Therapiedifferenz von 32 vs. 28 % war der Unterschied bei SE-positiven Patienten noch etwas stärker ausgeprägt.

Während der Open-label-Phase blieb das Ansprechen bei fortgesetzter Abatacept-Gabe erhalten und zeigte einen Trend zu einer weiteren Verbesserung in der von Adalimumab auf Abatacept gewechselten Gruppe in Woche 48, sowohl bei allen als auch SE-positiven Patienten.

Neue Sicherheitssignale gab es nicht.

Bei MTX-IR-Patienten mit früher, seropositiver RA resultierte Abatacept somit in einem numerisch besseren Ansprechen als Adalimumab mit potenziell größeren Vorteilen bei den SE-positiven Patienten.

Der Schlussfolgerung der Autoren, dass Abatacept speziell bei SE-positiven Patienten eine effektive Therapie ist, muss man sich nicht zwingend anschließen – die doppelte Seropositivität mit insbesondere einem hohen ACPA-Spiegel könnte, wie zuvor in der AMPLE-Studie gezeigt, bei früher RA nach MTX-Versagen das vielleicht wichtigere Kriterium für eine Entscheidung für Abatacept gegenüber einer Anti-TNF-Therapie sein. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 245

Sarilumab-Monotherapie ist MTX-Kombination ebenbürtig Vor allem von Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren und auch den Januskinase (JAK)-Inhibitoren ist bekannt, dass diese auch als Monotherapie ohne MTX fast ebenso wirksam sind. Für die IL-6-Hemmung mit Sarilumab wurde dies jetzt erneut durch eine von Gerd R. Burmester, Berlin, und Kollegen publizierte Post-hoc-Analyse zu dessen Effektivität als Monotherapie in der MONARCHStudie im Vergleich zur Kombination mit MTX in der MOBILITY-Studie nach jeweils 24-wöchiger Therapiedauer bestätigt.

Die in der Post-hoc-Analyse erfassten Endpunkte waren die mittleren Veränderungen im Clinical Disease Activity Index (CDAI), DAS28-CRP, CRP, Hämoglobin (Hb), Schmerz auf visueller Analogskala (VAS) und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)–Fatigue von Baseline bis Woche 24. Die Analyse schloss 184 Patienten auf einer Sarilumab-Monotherapie (s.c. 200 mg alle 2 Wochen) und 399 Patienten auf Sarilumab in Kombination mit MTX ein.

Signifikante Unterschiede zwischen den Therapiearmen in den beiden Phase-III-

Studien bestanden bezüglich Ethnizität, Region, BMI, RF/ACPA-Antikörperstatus, geschwollenen Gelenken (SJC), CRP, CDAI und den oralen GlukokortikoidDosen (p<0,05).

Nach Adjustierung auf diese Differenzen waren die mittleren Veränderungen zwischen der Sarilumab-Monotherapie und MTX-Kombinationstherapie nicht signifikant verschieden und betrugen für den CDAI -28,79 vs. -26,21, DAS28-CRP -2,95 vs. -2,81, CRP -18,31 vs. -16,46, Hb 6,59 vs.

8,09, Schmerz-VAS -33,62 vs. -31,66 und

FACIT-Fatigue 9,90 vs. 10,24. Die Posthoc-Analyse demonstriert somit eine Wirksamkeit der Sarilumab-Monotherapie auf vergleichbarem Niveau zur Kombinationstherapie mit MTX – indirekt die Empfehlung etwa der EULAR-Leitlinie bestätigend, dass bei erforderlicher Monotherapie die IL-6-Inhibition unter den Biologika (oder ein JAK-Inhibitor) bevorzugt eingesetzt werden sollte. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab676

36

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Anti-CD22-Antikörper in klinischer Prüfung Auch wenn die in China entwickelte Substanz wohl nie ihren Weg nach Europa finden wird, sei doch ein kurzer Blick auf einen neuartigen chimeren monoklonalen Antikörper gegen CD22 namens SM03 gestattet, der bei rheumatoider Arthritis (RA) geprüft und auch für andere B-Zell-assoziierte Erkrankungen weiterentwickelt werden soll. Aktuell publizierten Fengchun Zhang, Peking, und Kollegen die Ergebnisse einer ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu SM03 bei RA.

In der 24-wöchigen Phase-II-Dosisfindungsstudie wurden in China 156 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) in Kombination mit letzterem im Verhältnis 1:1:1 auf eine kumulative Dosis von 3.600 mg SM03 („hohe Dosis“, 600 mg; 6 i.v.-Infusionen in Woche 0, 2, 4, 12, 14 und 16) oder 2.400 mg („niedrige Dosis“, 600 mg; 4 i.v.-Infusionen in Woche 0, 2, 12 und 14) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24, zusätzlich standen Sicherheitsaspekte im Vordergrund.

Im Vergleich zu Placebo zeigte sich sowohl mit der höheren als auch niedrigeren SM02-Dosierung ein signifkant höheres ACR20-Ansprechen in Woche 24 (65,3 vs. 56,9 vs. 34,0 %; p=0,002 bzw. p=0,024), wobei der Vorteil der höheren Dosis sich aber nur marginal von jener der niedrigeren unterschied und gegenüber dieser keinen signifikanten Vorteil bot. Die Rate unerwünschter Ereignisse unterschied sich nicht signifikant zwischen den drei Gruppen mit 35,3 % (hohe Dosis), 51,9 % (niedrige Dosis) und 34,6 % (Placebo). Bei 12,6 % der Patienten kam es unter SM03 zu therapie-

assoziierten Infektionen, darunter 3,9 % in der Hochdosis-Gruppe. Es kam aber weder zu schweren therapiebedingten Infektionen oder Malignitäten. Bei akzeptablem Sicherheitsprofil zeigte sich eine durchaus befriedigende Wirksamkeit des Anti-CD22-Antikörpers, jedoch ohne klarer Unterscheidbarkeit zwischen der höheren und niedrigeren Dosierung.

Es bleibt abzuwarten, ob der Ansatz weiterverfolgt wird. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab699

Therapieerfolg kann vom Darmmikrobiom abhängen Wie gut bei RA-Patienten eine Therapie anschlägt und sich die Krankheitsaktivität entwickelt, könnte laut einer Studie US-amerikanischer Experten um John Davis III und Jaeyun Sung, Rochester, von der Komposition des Darmmikrobioms abhängen. Die Ergebnisse bestätigen erneut die Auswirkungen einer oralen Dysbiose nicht nur auf die RA-Pathogenese sondern auch deren Verlauf.

In der retrospektiven Beobachtungsstudie wurde der Einfluss des Darmmikrobioms auf das Erreichen einer minimal klinisch bedeutsamen Verbesserung (MCII) der Krankheitsaktivität – bestimmt mittels CDAI - bei 32 RA-Patienten untersucht. Bei allen wurde im Abstand von 6 bis 12 Monaten mittels „Shot gun“Sequenzierung von 64 Stuhlproben eine Genomanalyse des gesamten Darmmikrobioms durchgeführt. Zu beiden Zeitpunkten wurde auch der CDAI erfasst und zwischen Patienten mit MCII+ (MCII erreicht, n=12) und MCII- (MCII verfehlt, n=20) differenziert.

Am stärksten wurde die Zusammensetzung des Darmmikrobiom in der ersten Untersuchung vom Alter beeinflusst (R2 = 7,7 %; p=0,001), direkt danach

folgte bereits der MCII-Status (R2 = 3,8 %; p=0,005), erst dann kamen Therapie, Geschlecht oder Rauchen. Den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen könnten folgende Taxa: Coprococcus, Bilophila und Prevotellaceae. Coprococcus produziert z. B. die antientzündlich wirksame, kurzkettige Fettsäure Butyrat.

Die Auswirkungen von Bilophila und Prevotellaceae sind weniger gut etabliert.

Eine gute Krankheitskontrolle war zudem mit distinkten Veränderungen des Stoffwechsels in den Darmbakterien verbunden, z. B. die Biosynthese der Aminosäuren Arginin, Methionin und Ornithin.

Deren Einfluss auf den Krankheitsverlauf ist aber unklar.

Bei der zweiten Untersuchung hatte sich das Mikrobiom bei vielen Patien-

ten verändert, dies wiederum auch in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität oder womöglich auch als Folge von deren Verlauf. Besonders interessant: Basierend auf einem neuralen Netzwerk konnte mittels einer Computer-Analyse anhand der Daten der ersten Metagenomanalyse mit einer Genauigkeit von 90 % prädiziert werden, ob sich die RA bei einem Patienten innerhalb von 12 Monaten verbessert.

Die mit einem guten Ansprechen assoziierten Mikrobiom-Signaturen zur Verlaufsvorhersage zu nutzen, dürfte aber bis auf weiteres wohl noch Zukunftsmusik bleiben. m

Quelle: Genome Med 2021; 13(1): 149

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

37

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Therapieabbau unter engmaschiger Kontrolle vielfach möglich Angesichts der von aufgrund früherer Diagnosestellung und konsequenterer Therapie stetig steigenden Remissionsraten rückt das langfristige Management von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in anhaltender Remission immer stärker in den Fokus.

Deutsche Rheumatologen um Georg Schett, Erlangen, publizierten nun die finalen Ergebnisse der RETRO-Studie, in der untersucht wurde, inwieweit der Abbau oder das Absetzen von konventionellen und biologischen DMARDs bei RA-Patienten in stabiler Remission das Aufrechterhalten von Remission ohne erforderliche Wiederaufnahme der DMARD-Therapie gestattet.

RETRO-Studie: Deeskalation sinnvoll, aber mit Vorsicht Zwischen Mai 2010 und Mai 2018 waren insgesamt 303 RA-Patienten eingeschlossen und einer Fortsetzung (n=100), dem Tapering (n=102) oder dem Stopp der DMARDs (n=101) zugeteilt worden. 282 (93 %) der Teilnehmer wurden analysiert, in den genannten Gruppen waren dies 93, 91 bzw. 95 %. Eine Remission nach 12 Monaten wurden aufrechterhalten bei 81,2 % (95% KI 73,3–90,0) der Patienten in der Fortsetzungs-Gruppe, 58,6 % (95% KI 49,2-70,0) in der Tapering- und 43,3 % (95% KI 34,6– 55,5) in der Stopp-Gruppe (p=0,0005 mit Log-Rank-Test für Trend). Die Hazard ratios (HRs) im Vergleich zur FortsetzungsGruppe betrugen 3,02 (95% KI 1,69–5,40; p=0,0003) für die Tapering- und 4,34 (95% KI 2,48–7,60; p<0,0001) für die StoppGruppe. Die Mehrzahl der Patienten, die nach dem Abbau oder dem Absetzen der DMARDs ein Rezidiv erlitten, erreichte nach einer 100 %-Wiederaufnahme der vorherigen DMARD-Therapie erneut eine Remission. Schwere unerwünschte Ereignisse (überwiegend Verletzung oder prozedurale Komplikationen) wurden bei 11, 8 und 14 % der Patienten in der Fortsetzungs-,

Tapering- und Stopp-Gruppe verzeichnet, keines dieser Ereignisse wurde auf die Intervention zurückgeführt.

Das wichtigste Ergebnis der Studie ist die auch in Leitlinien festgehaltene Feststellung, dass bei Patienten in anhaltender Remission eine Reduktion der DMARD-Therapie möglich ist – etwa 50 % der Patienten bleiben in Remission. Dennoch waren die Rezidivraten nicht nur beim vollständigen Absetzen (>4fach erhöht) sondern auch bei einem Abbau um 50 % (um das 3-fache erhöht) gegenüber dem 100%-igen Beibehalten der DMARD-Therapie signifikant gesteigert. Deshalb empfehlen die Autoren in der Phase der Therapiedeeskalation eine engmaschige Kontrolle der Krankheitsaktivität, um rasch gegensteuern zu können. Positiv ist, dass fast durchweg eine erneute Remission nach der Rückkehr zur ursprünglichen Therapie gelang. Eine substanzielle Anzahl von RA-Patienten könnte somit vor einer Über-Therapie bewahrt werden, man sollte aber Vorsicht walten lassen und die Entscheidung für eine Therapiereduktion stets individuell und gemeinsam mit dem Patienten treffen. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(11): e767-e777

100

Anteil von Patienten (%)

Bei RETRO handelt es sich um eine “Investigator-initiated”, multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte, openlabel (komplett unverblindete) Parallelguppenstudie der Phase-III, in die Patienten ≥18 Jahre mit RA für ≥12 Monate vor der Randomisierung eingeschlossen wurden, bei denen eine anhaltende DAS28-ESR-Remission <2,6 vorlag. Geeignete Patienten wurden konsekutiv in 14 deutschen Krankenhäusern oder ambulanten Rheumazentren ohne Stratifizierung und unabhängig von der Therapie zu Baseline im Verhältnis 1:1:1 auf eine 100 %-Fortsetzung der bestehenden DMARD-Therapie, deren Reduktion um 50 % (Tapering) oder eine Dosisreduktion um 50 % und nach 6 Monaten vollständiges Absetzen der DMARDs (Stopp) randomisiert. Alle drei Monate erfolgte eine Untersuchung der Patienten mit Screening der Krankheitsaktivität und auf Rezidive. Als primärer Endpunkt wurde der Anteil von Patienten in einer anhaltenden DAS28-ESR-Remission ohne Rezidiv nach 12 Monaten festgelegt, analysiert mittels Log-Rank-Test und Cox-Regression. Die Analyse von prmärem Endpunkt und Sicherheit erfolgte in einer modifizierten Intention-to-treat (ITT)-Population mit vollständigen Baseline-Daten

80

81,2

58,6

60

43,3 40 20 0

FortsetzungsGruppe

TaperingGruppe

StoppGruppe

Abb.: RETRO-Studie: Aufrechterhaltung einer DAS28-ESR-Remission nach 12 Monaten in Fortsetzungs-, Tapering- und StoppGruppe

38

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer Index für Risikostratifizierung geprüft Es besteht ein erheblicher Bedarf für neue Biomarker, um Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis (RA) zu identifizieren und besser das Therapieansprechen vorherzusagen. Eine internationale Studiengruppe um Karl Skriner, Berlin, untersuchte jetzt in einer Studie die Hypothese, ob ein Index aus nativen/citrullinierten D-ähnlichen heterogenen nukleären Ribonukleoprotein (hnRNP)-DL-Autoantikörpern als ein solcher Biomarker genutzt werden könnte.

Im Rahmen der Studie wurde mittels Protein-Macroarray und ELISA die Epitop-Erkennung gegen hnRNP-DL in Seren von RA-Patienten und solchen mit der Diagnose systemischer Lupus erythematodes (SLE) analysiert. Die Expression von hnRNP-DL in kultivierten Zellen und im synovialen Gewebe wurde mittels indirekter Immunfluoreszenz, Immunoblot und immunhistochemisch untersucht. Es zeigte sich, dass hnRNP-DL stark in sog. „Stress granules” exprimiert, im rheumatoiden Gelenk citrulliniert und von Autoantikörpern in Form nativer oder citrullinierter Proteine als Zielstruktur in Subgruppen von RA-Patienten mit unterschiedlich weit fortgeschrittener Erkrankung erkannt wurde.

Um einen spezifischeren Wert für das citrullinierte hnRNP-DL-Signal zu erhalten, wurde der native Antikörper-Wert von dem ersteren abgezogen. Der citrullinierte/native Index von Autoantikörpern gegen hnRNP-DL (CNDL-Index) wurde als neuer Wert für ein individuelles Fenster für einen Therapieerfolg bei früher RA und für die Erkennung von Rheumafaktor (RF) IgM/α-CCP-2 seronegativen RA-Patienten (24-46 %) identifiziert. Ein negativer CNDL-Index wurde gefunden in SLE-Patienten, solchen mit erhöhtem Risiko für eine RA und in Kohorten mit früher RA (z. B. EIRA-Studie), in denen die Mehrzahl der Patienten ein DAS28Ansprechen auf Methotrexat (MTX) gezeigt hatten (87 %). Hoch positive CNDL-

Werte waren hingegen mit schwererer RA, Shared Epitope und parenchymalen Lungenveränderungen assoziiert. Natives α-hnRNP-DL scheint Toll-like Rezeptor (TLR)7/9-abhängig und mit Schmerz assoziiert zu sein. Auch eine Assoziation mit dem initialen Ansprechen auf MTX oder Etanercept wurde entdeckt, insbesondere bei seronegativen RA-Patienten.

Prinzipiell könnte der CNDL-Index als ein Marker zur weiteren Differenzierung der frühen RA interessant sein, bis zur praktischen Anwendung dürfte es aber noch ein weiter Weg sein. m Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 239

Biomarker für Prognose der röntgenologischen Progression Auch wenn bei RA-Patienten heutzutage bei früher Diagnosestellung und konsequenter Therapiegestaltung das Risiko für schwere Verläufe mit starker Gelenkzerstörung nur noch minimal ist, können Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für eine röntgenologische Progression im weiteren Krankheitsverlauf hilfreich sein. Dänische Rheumatologen um Stinne R. Greissen, Aarhus, fanden nun heraus, dass das C-X-C Motif Chemokin 13 (CXCL13) ein guter Prädiktor für den langfristigen röntgenologischen Gelenkstatus ist.

Nachdem CXCL13 bereits zuvor als ein Marker der Krankheitsaktivität bei RA vorgeschlagen wurde, untersuchte die dänische Arbeitsgruppe nun das Potenzial von Plasma-CXCL13 als Biomarker für die langfristige röntgenologische Progression von RA-Patienten. Hierfür wurde im Rahmen eines 11-jährigen Followup zunächst bei 158 noch therapienaiven Patienten mit sehr früher RA das CXCL13 im Plasma bestimmt. Zu Studienbeginn wurden zudem weitere relevante Parameter wie Akute-Phase-Reaktanten (CRP, ESR), Gelenkscores (SJC, TJC), die Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) und der röntgenologische Status gemäß To-

tal Sharp-Score (TSS) erfasst. Zum Vergleich wurden auf Alter und Geschlecht gematchte gesunde Kontrollen eingeschlossen.

Als Resultat zeigte sich, dass CXCL13 zu Baseline signifikant erhöht war und unter Therapie abnahm, wenn auch nicht auf das Level der gesunden Kontrollen. Zu Baseline war CXCL13 sowohl mit CRP und ESR, nicht aber anderen Markern der Krankheitsaktivität assoziiert. Ein interessanter Befund war, dass das Baseline-CXCL13 sowohl mit dem TSS als auch der röntgenologischen Progression (ΔTSS) am Ende des Follow-up nach 11

Jahren korrelierte. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 89 % prädizierten CXCL13Spiegel >85 pg/ml das Risiko für einen TSS ≥5 nach 11 Jahren Therapie (auch wenn dies immer noch ein relativ geringer Wert ist). Im Vergleich zum CRP, DAS28-CRP, SJC28 und ACPA-Status war CXCL13 in seiner Aussagekraft zur späteren Gelenkzerstörung überlegen.

Die Autoren schlagen daher vor, bei Patienten mit früher RA zu Beginn einmal den Plasmaspiegel von CXCL13 zu bestimmen. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab763

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

39

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Biologika wirken sich negativ auf DIP-Arthrose aus Eine beträchtliche Zahl älterer Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) leiden zugleich an einer Arthrose der distalen Interphalangeal-Gelenke (DIP). Schweizer Rheumatologen um Thomas Hügle, Lausanne, untersuchten jetzt die Auswirkungen von zur Therapie der RA eingesetzten cs- und bDMARDs auf das röntgenologischer Fortschreiten der Handarthrose.

In die Studie eingeschlossen wurden RAPatienten aus dem SCQM-RA-Register mit ≥2 Röntgenbildern der Hand und möglicher Verlaufskontrolle. Diese wurden in zwei Kohorten (1 und 2) in Abhängigkeit vom Vorliegen einer DIP-Arthrose eingruppiert. Berechnet wurden die modifizierten Kellgren-Lawrence-Scores (KLS) für die DIP-Gelenke basierend auf dem Schweregrad der Osteophyten, Gelenkspaltverschmälerung (JSN), subchondralen Sklerose und Erosionen.

Ein KLS ≥2 in ≥1 DIP-Gelenk wurde als inzidente Arthrose gewertet, ein Anstieg des KLS um ≥1 in ≥1 DIP-Gelenk als Progression einer DIP-Arthrose. Ausgewertet wurden die Inzidenz der DIP-Arthrose (Kohorte 2) oder deren Progression (Kohorte 1) bei Patienten auf einer bDMARD-Monotherapie, bDMARD/csDMARD-Kombination und früherem

oder keinem DMARD-Gebrauch gegenüber dem Einsatz von csDMARDs. Von 2.234 RA-Patienten mit 5.928 Röntgenaufnahmen, hatten 1.340 zu Baseline eine DIP-Arthrose (Kohorte 1). Die röntgenologische Progression war charakterisiert durch eine neue oder progressive Bildung von Osteophyten (n=666, 52,4 %), JSN (n=379, 27,5 %), subchondrale Sklerose (n=238, 17,8 %) und seltener Erosionen (n=62, 4,3 %). Im Vergleich waren bDMARD- vs. csDMARD-Monotherapien mit einem erhöhten Risiko für eine röntgenologische Progression der DIP-Arthrose verbunden (adj. Hazard ratio, HR 1,34; 95% KI 1,07-1,69). Nicht signifikant war dies bei Patienten auf einer csDMARD/bDMARD-Kombination (HR 1,12), absent bei früheren DMARDAnwendern (HR 0,96) und signifikant geringer bei niemals erfolgter DMARD-

Anwendung (HR 0,54; 95% KI 0,33-0,90).

Die Progression von Osteophyten (HR 1,74) war das am stärksten signifikant erhöhte DIP-Arthrose-Merkmal unter einer bDMARD- vs. csDMARD-Therapie. Der Effekt war unter Nicht-TNF-bDMARDs und bei Patienten <55 Jahre besonders prägnant. Deutlich geringer war das Risiko bei begleitender Osteoporose und der Verordnung antiosteoporotischer Therapien. Bei 894 Patienten ohne initiale DIP-Arthrose (Kohorte 2) war kein Unterschied zwischen den verschiedenen RA-Therapien erkennbar.

Somit scheint eine bDMARD-Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für eine Progression der DIP-Arthrose, nicht aber deren Neuentwicklung einherzugehen. m Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 267

Morgensteifigkeit bei Arthralgie als wichtiges Warnzeichen Bei RA-Patienten ist die Morgensteifigkeit und mit Markern der lokalen und systemischen Entzündung assoziiert. Im Stadium der Arthralgie gilt sie als Kardinalsymptom für eine Einstufung als klinisch verdächtige Arthralgie (CSA) mit dem Risiko für die Progression zur RA. Auch bei CSA wird bereits vermutet, dass die Morgensteifigkeit die Entzündung widerspiegelt, was aber bislang nicht evaluiert wurde. Niederländische Rheumatologen um Doortje I. Krijbolder, Leiden, untersuchten jetzt in einer Studie, ob die Morgensteifigkeit bei CSA-Patienten mit systemischer und subklinischer Gelenkentzündung assoziiert ist.

Eingeschlossen wurden 575 Patienten mit CSA, die Laboruntersuchungen und einem Kontrastmittel-verstärkten 1,5 Tesla-MRT der Hand und des Vorderfußes (RAMRIS-Scoring) unterzogen wurden.

Die Assoziationen einer Morgensteifigkeit (Dauer ≥60 min.) mit dem Vorliegen subklinischer Gelenkentzündung (Synovitis, Tenosynovitis und Osteitis) und einem erhöhten CRP (≥ 5 mg/l) wurden mittels logistischer Regression analysiert. Zusätzlich wurde der Einfluss der Dauer der Morgensteifigkeit (≥30, ≥60, ≥120 min.) untersucht. Bei 34 % der CSA-

Patienten lag eine Morgensteifigkeit vor. Diese hatten im Vergleich häufiger eine subklinische Synovitis (34 vs. 21 %, Odds ratio, OR 1,95), subklinische Tenosynovitis (36 vs. 26 %, OR 1,59) und erhöhtes CRP (31 vs. 19 %, OR 1,93). In multivariaten Analysen blieben subklinische Synovitis (OR 1,77) und CRP (OR 1,78) unabhängig mit Morgensteifigkeit assoziiert. Noch stärker war die Morgensteifigkeit mit subklinischer Synovitis (OR 2,56) und erhöhtem CRP (OR 3,86) bei jenen CSA-Patienten assoziiert, die später eine RA entwickelten und zum

Zeitpunkt der Studie somit eine „Prä-RA“ aufwiesen. Je länger die Dauer der Morgensteifigkeit war, desto stärker waren ferner die gefundenen Assoziationen mit Synovitis und CRP. Bereits bei CSA ist die Morgensteifigkeit damit klar mit systemischer und subklinischer Gelenkentzündung assoziiert und ist ein starkes Warnzeichen für eine Progression zur RA. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab651

40

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

MUC5B-Mutation: Deutlich erhöhtes ILD-Risiko Zu den gefürchteten extraartikulären Manifestationen einer rheumatoiden Arthritis (RA) gehört die interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Finnische Molekulargenetiker und Rheumatologen der FinnGen Rheumatology Clinical Expert Group um Nina Mars, Helsinki, publizierten kürzlich eine zuvor auf dem EULAR 2021 vorgestellte Analyse zum Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer RA-ILD im Hinblick auf den stärksten bekannten Risikofaktor für Lungenfibrose, eine MUC5B Promoter-Variante.

Bei FinnGen handelt es sich um eine Sammlung von Biobank-Daten epidemiologischer Kohorten und Krankenhäuser, mit integrierten genetischen Daten über ein Follow-up von bis zu 50 Jahren aus nationalen Registern in Finnland. Patienten mit RA und ILD wurden auf Basis nationaler Register zu Krankenhausentlassungen, Medikations-Wiedererstattungen und Todesursachen identifiziert.

Das Lebenszeitrisiko für ILD in einem Alter von 80 Jahren wurde in Bezug auf die häufige MUC5B Promoter-Variante rs35705950 abgeschätzt.

Von insgesamt 293.972 Individuen entwickelten 1.965 (0,7 %) eine ILD bis zum

Alter von 80 Jahren. Bei Berücksichtigung aller Individuen in diesem Datensatz erhöhte MUC5B das ILD-Risiko um über das Doppelte (Hazard ratio, HR 2,44, 95% KI 2,22-2,68). Von den 6.869 mit einer RA diagnostizierten Patienten entwickelten 247 (3,6 %) eine ILD. Bei den RA-Patienten war MUC5B ein starker Risikofaktor für ILD, in etwa vergleichbar mit dem Gesamtkollektiv (HR 2,27, 95% KI 1,75-2,95). Für RA-Patienten betrug das Lebenszeitrisiko (bis 80 Jahre) für ILD beachtliche 16,8 % (95% KI 13,1-20,2 %) für MUC5B-Träger und noch 6,1 % (95% KI 5,0-7,2 %) für jene, die diese Mutation nicht aufwiesen. Die Differenz

im Risiko begann sich ab einem Alter von 65 Jahren zu manifestieren, Männer hatten ein höheres Risiko. Leider erfolgte keine Kontrolle auf Nikotinabusus. Auch durch die schiere Größe der Analyse sind dies interessante Befunde zum RAILD-Risiko in Abhängigkeit vom MUC5BMutationsträger-Status, die das künftige Potenzial von Genanalysen für die Risikostratifikation der RA-ILD untermauern – relevant dürfte dies aber eher im Rahmen von Studien sein, ein generelles Screening auf MUCB5 bei RA-Patienten erscheint wenig sinnvoll. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(12): 1530-1536

GICHTARTHRITIS

Harnsäuresenkung bereits im akutem Anfall beginnen?

Bei akuter Gicht sollen keine harnsäuresenkende Medikamente eingesetzt werden, da sie zunächst Gichtanfälle fördern können.

Eine länger bestehende harnsäuresenkende Therapie sollte im akuten Gichtanfall jedoch fortgesetzt werden. Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie chinesischer Rheumatologen um Jianyong Zhang, Shenzhen, zeigte nun, dass der Einstieg mit Febuxostat wohl auch im akuten Gichtanfall erfolgen könnte, ohne die Gichtepisode zu verlängern oder Rezidive zu provozieren.

In der Studie wurden 140 Patienten mit akutem Gichtanfall binnen 72 h im Verhältnis 1:1 auf Placebo oder niedrig dosiertes Febuxostat (40 mg/Tag) randomisiert. Alle Studienteilnehmer erhielten Diclofenac 150 mg/Tag für 7 Tage und danach open-label am 8. Tag. Febuxostat 40 mg/Tag und Diclofenac 75 mg/ Tag wurden in der Remissionsphase von Tag 8 bis Tag 28 gegeben. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Beendigung des Gichtanfalls. Die durchschnittliche Zeit bis zur Resolution des Gichtanfalls unterschied sich mit 5,98 Tagen unter Placebo und 6,50 Tagen unter Febuxostat nicht signifikant (p=0,578). Die Rate

für eine erfolgreiche Beendigung der Gichtattacke innerhalb von 7 Tagen betrug im Placeboarm 84,4 % gegenüber 76,9 % unter Febuxostat (p=0,284). Keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen gab es auch in Bezug auf druckschmerzhafte oder geschwollene Gelenke und Erytheme an den Tagen 1, 3, 5 und 7. Der durchschnittliche Serum-Harnsäurespiegel war mit 362,6 vs. 507,5 μmol/l an Tag erwartungsgemäß unter Febuxostat signifikant niedriger (p=0,000). Die Rate rekurrierender Gichtanfälle zwischen Tag 8 und Tag 28 betrug 10,0 % unter Placebo und 6,6 % unter Febuxostat (p=0,492).

Im Ergebnis verlängerte die frühe Initiierung von Febuxostat höchstens geringfügig die Dauer der akuten Gichtattacke, auch die Wahrscheinlichkeit für deren Resolution binnen 7 Tagen war nur minimal verringert – bei andererseits etwas geringerer Wahrscheinlichkeit für einen erneuten Gichtanfall bis Tag 28. Eine Aufnahme der Febuxostat-Therapie bereits während der akuten Gichtattacke erscheint somit vertretbar, vor allem bei Patienten mit rekurrierender Gicht. m

Quelle: Rheumatology 2021; 60(9): 41994204

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

42

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

POLYARTIKULÄRE JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Tofacitinib mit überzeugenden Daten aus Phase-III-Studie Nachdem sich Januskinase (JAK)-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis (und in anderen Indikationen) etabliert haben, ist es nicht überraschend, dass fast alle Vertreter dieser Substanzklasse nun auch bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) geprüft werden. Vorreiter ist hierbei Tofacitinib, für das bereits auf dem ACR 2019 die Daten einer Phase-III-Studie bei pJIA vorgelegt wurden. Diese wurden für die Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) und Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) nun von Nicolino Ruperto, Genua (Italien), und Kollegen hochrangig publiziert.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden an 64 Zentren in 14 Ländern Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit polyartikulär verlaufender JIA (erweiterte Oligoarthritis, RF-positive/negative Polyarthritis sowie systemische JIA ohne systemische Merkmale) und (explorativ) Psoriasis-Arthritis (PsA) oder Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA) untersucht. In der 18-wöchigen open-label Runin-Phase (Teil 1) erhielten die Teilnehmer gewichtsadaptiert 2x täglich Tofacitinib (2-4 mg orale Lösung bei einem KG <40 kg, 5 mg als Tablette oder orale Lösung bei einem KG ≥40 kg). Patienten, die in Woche 18 mindestens ein JIA ACR30-Ansprechen zeigten, wurden in der doppelblinden Phase (Teil 2) von Woche 18-44 (also für 26 Wochen) im Verhältnis 1:1 auf eine Fortführung von Tofacitinib oder dessen Entzug (Placebo) randomisiert. Eine stabile Basistherapie mit NSAR, Prednison und/oder Methotrexat (MTX) war erlaubt.

Weg zur Indikationserweiterung geebnet Primärer Endpunkt war die Schubrate bei pJIA-Patienten bis Woche 44 (Woche 26 von Teil 2), definiert als Verschlechterung ≥30 % in 3 von 6 und keiner Verbesserung ≥30 % in ≥1 JIA ACR-Domänen. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die JIA ACR30/50/70-Ansprechraten in Woche 44 und Veränderun-

100

Patienten (%)

80

Tofacitinib (n=70) Placebo (n=70) p=0,0060 70,0

p=0,0267 65,7

p=0,0418

60

54,3 47,1

47,1 37,1

40

20

0

JIA ACR30

JIA ACR50

JIA ACR70

Abb.: Signifikant bessere Erhaltung des JIA ACR30/50/70Ansprechens bei fortgeführter Therapie mit Tofacitinib

gen der körperlichen Funktion gemäß CHAQ-DI ab Baseline in Teil 2 bis Woche 44. Zusätzlich erfasst wurden die Zeit bis zum Schub in Teil 2, Veränderung von JIA ACR-Domänen ab Baseline in Teil 1 bis Woche 44 und Krankheitsaktivität gemäß dem JADAS27-CRP von Baseline in Teil 2 bis Woche 44. Über den gesamten Verlauf wurde die Sicherheit des JAK-Inhibitors dokumentiert.

Eingeschlossen wurden in Teil 1 der Studie 225 Patienten mit pJIA (n=184, 82 %), PsA (n=20) oder ERA (n=21), die alle mit Tofacitinib behandelt wurden, 147 erhielten begleitend MTX. In Woche 18 qualifizierten sich 142 der Patienten mit pJIA für Teil 2 der Studie (Tofacitinib, n=72; Placebo, n=70). Bei diesen trat der primäre Endpunkt eines Krankheitsschubs in Teil 2 der Studie unter Tofacitinib im Vergleich zu Placebo signifikant seltener auf (29 vs. 53 %; Hazard ratio, HR 0,46; p=0,0041). Auch die JIA ACR30/50/70-Ansprechraten (70 vs. 47 %, 66 vs. 47 % bzw. 54 vs. 37 %; alle p<0,05) (Abb.) sowie die Verbesserungen im CHAQ-DI von Baseline in Teil 2 bis Woche 44 (-0,09 vs. 0,03; p=0,0292) fielen signifikant zugunsten von Tofacitinib aus. Zusätzlich war die Zeit bis zu einem Schub unter Tofacitinib signifikant länger (HR 0,46; p=0,0037). Bereits zu einem frühen Zeitpunkt in Teil 2 der Studie, also nach dem Entzug von Tofacitinib, verschlechterte sich die Krankheitsaktivität im JADAS27-CRP unter Placebo, während sie unter Tofacitinib stabil blieb. Es gab es kaum Unterschiede gegenüber Placebo bei unerwünschten Ereignissen (UE) mit 77 und 74 % bzw. schweren UE mit 1 vs.

2 %. Todesfälle, opportunistische Infektionen oder Tuberkulose blieben aus.

Die inzwischen erfolgte Indikationserweiterung für Tofacitinib auf pJIA-Patienten >2 Jahre war angesichts des guten Ansprechen mit weniger Schüben, geringerer Krankheitsaktivität und Verbesserung der körperlichen Funktion folgerichtig. Inwieweit sich die Effektivität von Tofacitinib mit den bei pJIA seit Längerem etablierten bDMARDs messen lassen kann, wird sich in der Praxis zeigen – eine willkommene orale Alternative zu den Injektionstherapien ist es definitiv. m

Quelle: Lancet 2021; 398(10315): 1984-1996

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

43

SYSTEMISCHE JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

MRP8/14-Serumspiegel hilfreich als diagnostischer Marker Bei Kindern mit anhaltendem Fieber kann die Differenzialdiagnose herausfordernd sein, insbesondere die Unterscheidung zwischen systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) und Infektionserkrankungen. Für das diagnostische Work-up werden daher aussagekräftige Biomarker benötigt. Deutsche Experten um Dirk Holzinger, Essen, validierten in einer Studie jetzt den diagnostischen Nutzen von MRP8/14 (Calprotectin)-Messungen bei fiebrigen Kindern für die klinische Praxis.

In die Studie gingen die Daten von 1.110 Kindern ein, die zwei Kohorten zugeordnet wurden. Kohorte A diente der Validierung der MRP8/14-Test-Performance mit drei Systemen (experimenteller und kommerzieller ELISA sowie als Point-ofCare [PoC]-Test ein Lateral-Flow-Assay [LFA]), Kohorte B der Validierung der diagnostischen Genauigkeit der beiden letztgenannten Assays. In Kohorte A (n=940) war MRP8/14 bei sJIA (12.110 ng/ml) signifikant erhöht im Vergleich zu anderen Diagnosen einschließlich Infektionen und autoinflammatorischen Erkrankungen (2.980 ng/ml), dies unab-

hängig von Fieber und antientzündlichen Therapien (p<0,001). Bei unbehandelten Patienten mit Fieber (n=195) waren die MRP8/14-Serumspiegel bei sJIA (19.740 vs. 4.590 ng/ml) sogar noch höher im Vergleich zu anderen Diagnosen (p<0,001; Sensitivität 73 %, Spezifität 90 %). In Kohorte B wurde die Performance der Tests bei unbehandelten Kindern mit Fieber (n=170) bestätigt. Für den kommerziellen ELISA zeigte sich eine Sensitivität von 79 % und Spezifität von 89 %, für das LFA eine Sensitivität und Spezifität von 84 bzw. 81 %. Im Vergleich zu Ferritin, IL18, ESR, sIL2-R und Procalcitonin wurde

für MRP8/14 die höchste diagnostische Genauigkeit ermittelt.

Fazit: MRP8/14-Serumanalysen konnten als hilfreiches Tool zur Unterstützung der Diagnose einer sJIA bei fiebrigen Kindern validiert werden. Jenseits des kommerziellen ELISA-Tests konnte dieses Ergebnis auch mit einem PoCScreening-Test (LFA) bestätigt werden, was den diagnostischen Prozess in der Praxis beschleunigen könnte. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab729

ADULTER MORBUS STILL

Gute Effektivtät von Canakinumab bei refraktären Patienten Bei Patienten mit adultem Morbus Still (AOSD) führen NSAR und Glukokortikoide (GK) sowie csDMARDs oft noch nicht zum gewünschten Behandlungserfolg. Bei refraktären Patienten ist dann häufig eine Anti-Interleukin (IL)-1-Therapie mit Anakinra oder dem spezifisch gegen IL-1β gerichteten Canakinumab gefragt. Mexikanische Experten um Luis Villela, Hermosillo, bewerteten in einem systematischen Review die vorhandene Evidenz zur Effektivität und Sicherheit von Canakinumab, zu dem überdies von Katerina Laskari, Athen (Griechenland), und Kollegen eine Real-life-Studie bei AOSD publiziert wurde.

In das Review flossen zu Canakinumab bei AOSD veröffentlichte Studien (Scopus, Web of Science, Pubmed, Cochrane Library) bis zum März 2021 ein. 17 Studien wurde evaluiert, dabei handelte es sich um 11 Kasuistiken, 4 Beobachtungsstudien, eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie und eine gepoolte Analyse zu Patienten mit sJIA, die auch solche mit AOSD beinhaltete. Von den insgesamt 99 Patienten erreichten 68,7 % unter Canakinumab eine komplette Remission und weitere 16,2 % eine partielle Verbesserung ihrer Symptome, nur bei 15,1 % trat keine klinische Verbesserung ein. Es kam zu 210 unerwünschten Ereignissen bei 69 Patienten unter Cana-

kinumab (meist Atemwegsinfektionen, Arthralgien, Schübe, Bauchschmerzen, Übelkeit und Diarrhöe), schwere Komplikationen (MAS, Infektionen) waren selten. Ferner wurden bei den meisten Patienten GK-sparende Effekte erzielt. Die Effektivität wurde positiv bewertet und Canakinumab ein akzeptables Sicherheitsprofil bescheinigt – jedoch wären weitere Daten zum Einsatz von IL-1-Inhibitoren bei AOSD wünschenswert. (1)

auf GK (n=11), csDMARDs (n=39) und/ oder Biologika versagt hatten. Das mediane Follow-up betrug 27 Monate. Nach 3 Monaten hatten 78 bzw. 20 % ein komplettes respektive partielles Ansprechen erreicht. Bei der letzten Visite waren 18 % der Patienten in medikamentenfreier Remission. Insgesamt zeigte sich eine hohe Rate anhaltender Remissionen in dieser bislang größten Real-life-Kohorte zu Canakinumab bei AOSD. (2) m

Noch nicht in das Review eingegangen waren Daten zu 50 mit Canakinumab (150-300 mg, meistens alle 4 Wochen und als Kombinationstherapie) behandelten refraktären AOSD-Patienten, die

Quellen: 1 Semin Arthritis Rheum 2021; doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.08.007 2 Semin Arthritis Rheum 2021; 51(1): 137-143

44

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

ULTIMATE: Frühe Effekte von Secukinumab auf Synovitis Aus der Therapie der Psoriasis-Arthritis (PsA) sind Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren schon längst nicht mehr wegzudenken. Beispielhaft hat Secukinumab seinen hohen Stellenwert bei PsA in Phase-III-Studien unter Beweis gestellt. Eine internationale Gruppe um Maria Antonietta D’Agostino, Rom (Italien), stellte nun die 12-Wochen-Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III ULTIMATE-Studie vor, in der bei Patienten mit aktiver PsA das Ansprechen der Synovitis auf Secukinumab mittels Power Doppler-Ultraschall ermittelt wurde.

In die Studie eingeschlossen wurden 166 PsA-Patienten mit aktiver Synovitis im Ultraschall sowie klinischer Synovitis und Enthesitis, die unzureichend auf csDMARDs angesprochen hatten und noch Biologika-naiv waren. Die Studienteilnehmer wurden auf wöchentlich s.c.

300 oder 150 mg Secukinumab ( je nach Schweregrad der Psoriasis) oder Placebo gefolgt von einer jeweils vierwöchentlichen Dosierung randomisiert.

Primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung im mittels Power DopplerUltraschall erfassten „Global European League Against Rheumatism and Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials Synovitis Score“ (GLOESS)

von Baseline bis Woche 12. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das ACR20- und ACR50-Ansprechen.

Insgesamt 97 % der 166 eingeschlossenen Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab (Secukinumab 99 %; Placebo 95 %). Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht mit einer adjustierten mittleren Reduktion der Synovitis im GLOESS-Score bis Woche 12 um -9,0 unter Secukinumab gegenüber -5,8 unter Placebo (p=0,004), ausgehend von Baseline-Werten von 24 bzw.

27. Interessant ist vor allem, dass die Differenz zwischen Secukinumab und Placebo im GLOESS-Score bereits nach einer Woche Therapie signifikant war.

Alle sekundären Endpunkte wurden nach 12 Wochen ebenfalls erreicht, so im ACR20/50-Ansprechen (68 vs. 34 % bzw. 46 vs. 9 %; je p<0,0001) und hinsichtlich der mittleren Veränderung im SPARCC Enthesitis-Score bis Woche 12 (-2,35 vs. -1,65; p=0,02). Es gab keine neuen Sicherheitssignale.

Fazit der ULTIMATE-Studie ist, dass mit der IL-17A-Inhibition bei PsA-Patienten eine rasche und signifikante Reduktion der Synovitis im Ultraschall erreichbar ist, die guten Effekte auf das Gelenkansprechen widerspiegelnd. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab628

SELECT-PsA 1: Positive 1-Jahres-Daten für Upadacitinib Der präferenzielle Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib hat sich inzwischen auch bei PsA etabliert. Ein wichtiger Baustein der Zulassung war die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-III-Studie SELECT-PsA 1, in der sich Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab als mindestens ebenbürtig erwies. Die internationale Studiengruppe um Iain B. McInnes, Glasgow (Großbritannien), stellte nun die 56-Wochen-Daten zur Effektivität und Sicherheit von Upadacitinib vor.

Bis Woche 56 der Studie hatten Patienten Upadacitinib 15 mg (die zugelassene Dosierung) oder 30 mg 1x täglich, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder (bis Woche 24) Placebo erhalten, letztere Patienten wechselten im Anschluss auf Upadacitinib.

Konsistent mit den Ergebnissen bis Woche 24 wurde das Ansprechen im ACR20/50/70, PASI 75/90/100 und das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) bis Woche 56 unter Upadacitinib aufrechterhalten mit numerischen Vorteilen gegenüber Adalimumab. Auch die Hemmung der röntgenologischen

Progression (modifizierter Total Sharp/ van der Heijde-Score) hatte Bestand ohne Unterschieden zwischen Upadacitinib und Adalimumab.

Beim Vergleich von Upadacitinib 15 mg mit Adalimumab zeigten sich nach 56 Wochen im Trend Vorteile im ACR20 (74,4 vs. 68,5 %), ACR50 (59,7 vs. 51,3 %), ACR70 (40,6 vs. 31,2 %), PASI 75 (65,4 vs.

61,1 %), PASI 90 (49,1 vs. 46,9 %), PASI 100 (34,6 vs. 31,3 %) und Erreichen einer MDA (44,8 vs. 39,6 %). Von Placebo auf Upadacitinib gewechselte Patienten zeigten nach 56 Wochen fast ebenso gute Resultate wie kontinuierlich damit

behandelte. Die Rate therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse (TEAE) sowie schwerer AE war unter Upadicitinib 15 mg und Adalimumab vergleichbar, aber unter der 30 mg-Dosierung erhöht.

Neue Sicherheitssignale wurden unter Upadacitinib nicht verzeichnet.

Es bestätigt sich somit über 56 Wochen hinweg die sehr gute Wirksamkeit von Upadacitinib 15 mg in verschiedenen PsA-Domänen auch im Vergleich zu Adalimumab. m

Quelle: RMD Open 2021; 7(3): e001838

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

45

PSORIASIS-ARTHRITIS

Reduzieren bei Psoriasis eingesetzte Biologika das Risiko?

Mehrere kleine Kohortenstudie ließen darauf schließen, dass der Einsatz von bDMARDs bei Patienten mit Psoriasis vulgaris (Pso) das Risiko für die spätere Entwicklung einer Psoriasis-Arthritis (PsA) reduzieren könnte. Die bislang größte retrospektive Kohortenstudie von Alexis Ogdie, Philadelphia (USA), und Kollegen kam jedoch zu einem eher gegenteiligen Ergebnis.

In die Studie auf Basis der OptumInsights Electronic Health Record-Datenbank gingen 193.709 Pso-Patienten ohne PsA ein, die auf eine Psoriasis-Therapie (oral, bDMARD oder Phototherapie) eingestellt wurden. Die Inzidenz der PsA wurde für jede Therapiegruppe berechnet.

Multivariate Cox-Modelle wurden eingesetzt, um Hazard ratios (HRs) für PsA unter bDMARDs im Vergleich zu oralen oder Phototherapien ( je nach zeitlicher Exposition) zu ermitteln, danach erfolgte ein Vergleich mit einer Propensity Scoregematchten Kohorte. In der Gesamtkohorte wurden 14.569 Neueinstellungen auf ein bDMARD und kumulativ 20.321 Neuverodnungen von oralen und Pho-

totherapien identifiziert. Die bDMARDPatienten waren im Mittel etwas jünger (45,9 vs. 49,8 Jahre). Die Inzidenz der PsA unabhängig von der Therapieexposition betrug 9,75 pro 1.000 Personenjahre (PJ) im Vergleich zu 77,26/1.000 PJ bei Biologika-Nutzern, 61,99/1.000 PJ bei jenen mit oraler und 26,11/1.000 PJ bei jenen mit Phototherapie sowie 5,85/1.000 PJ bei der Mehrzahl der Pso-Patienten ohne Verordnung einer zielgerichteten Therapie. Nach multivariater Adjustierung unter Einberechnung der Expositionszeit betrug die HR für die Entwicklung einer PsA bei bDMARD-Anwendern 4,48 (95% KI 4,23-4,75) im Vergleich zu PsoPatienten mit oraler oder Phototherapie.

Etwas geringer war der Unterschied nach Propensity Score-Matching (HR 2,14; 95% KI 2,00-2,28).

Im Gegensatz zu früheren, kleineren retrospektiven Kohortenstudie war hier also das Risiko für eine PsA bei mit Biologika behandelten Pso-Patienten sogar größer. Ein Selektionsbias und/oder Confounding by Indication können aber nicht ausgeschlossen werden. Letztlich bedarf es prospektiver Studien, um diese Frage zu beantworten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220761

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Erfolgreiche Reduktion von TNFα-Inhibitoren möglich Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) ist nach dem Erreichen einer klinischen Remission eine Reduktion der AntiTNF-Therapie vielfach möglich, wie die aktuellen Daten einer von Marie Wetterslev, Kopenhagen (Dänemark), und Kollegen publizierten 2-Jahres-Studie zeigen. Vor allem das Abschmelzen von einem Drittel oder der Hälfte der Dosis gelingt recht häufig.

In die Studie mit 2-jährigem Follow-up gingen 109 axSpA-Patienten ein, die unter einer Standard- oder reduzierten Dosis eines TNFa-Inhibitors (72 bzw.

28 %) eine klinische Remission (BASDAI <4, globales Arzturteil <40) erreicht und keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität im Jahr zuvor hatten und deren Anti-TNF-Therapie schrittweise auf zwei Drittel der Standarddosis zu Baseline, auf die Hälfte in Woche 16, auf ein Drittel in Woche 32 und Null in Woche 48 reduziert wurde. Erfasst wurden die Häufigkeit eines erfolgreichen Therapieabbaus und mögliche prädiktive Faktoren zu Baseline hierfür, der Anteil von Patienten, die nach einem Schub wieder in Remission gelangten und die MRT- bzw. Rönt-

genprogression. Bei Patienten mit einem klinischen, BASDAI- oder MRT-Schub nach vordefinierten Kriterien wurde das Tapering gestoppt und auf die vorherige Dosis eskaliert.

97 % der Patienten (n=106) schlossen das 2-jährige Follow-up ab. Von diesen gelang bei 52 % eine erfolgreiche Therapiereduktion: 22 % erreichten zwei Drittel der ursprünglichen Dosis, 14 % die Hälfte, 15 % ein Drittel und bei nur 1 % war ein vollständiges Absetzen möglich. Bei den Patienten, die zu Baseline auf der Standarddosis des TNFα-Inhibitors waren, wurde in multivariaten Regressionsanalysen nur ein niedrigeres globales Arzturteil (PhGA) zu Beginn als unabhängiger

Prädiktor für ein erfolgreiches Tapering ermittelt (Odds ratio, OR 0,79; p=0,003).

In der Gesamtgruppe erwiesen sich ein niedriger PhGA (OR 0,86; p=0,017), niedriger SPARCC (SI-Gelenke)-Erosionsscore (OR 0,78; p=0,029) und Rauchen (OR 3,28; p=0,026) als unabhängige Prädiktoren für den Erfolg oder das Verfehlen der Dosisreduktion. Nach 2 Jahren befanden sich 97 % der Patienten in klinischer Remission, die Veränderungen in der Bildgebung waren nur minimal. Ein partieller Therapieabbau ist somit bei gut 50 % der Patienten erfolgreich. m

Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab755

46

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Upadacitinib: Erster Ausblick auf die SELECT-AXIS 2-Studie Mit Upadacitinib hat basierend auf den Ergebnissen der Phase-II/III SELECT-AXIS 1-Studie der präferenzielle Januskinase (JAK)1-Inhibitor als erster Vertreter dieser Substanzklasse Einzug in die Therapie der axialen Spondyloarthritis (axSpA) gehalten, jedoch nur in Bezug auf Patienten mit röntgenologischer (r)-axSpA (ankylosierender Spondylitis) nach Versagen von NSAR. In der zwei Stand alone-Studien umfassenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-AXIS 2 wurde Upadacitinib nun einerseits bei Patienten mit r-axSpA nach unzureichenden Ansprechen auf eine bDMARD-Therapie geprüft und andererseits bei Patienten mit nicht-rötgenologischer (nr)-axSpA. Da mit der Präsentation der Studie wohl erst auf dem EULAR 2022 zu rechnen ist, soll hier ein Überblick über die wichtigsten vorab gemeldeten Top-line-Resultate gegeben werden.

Zunächst zum ersten Studienteil mit 420 Patienten mit r-axSpA und einem unzureichenden Ansprechen auf bDMARDs, in dem im Verhältnis 1:1 ein Vergleich von Upadacitinib 1x 15 mg/Tag mit Placebo erfolgte. Der primäre Endpunkt und alle nachfolgenden sekundären Endpunkte in Woche 14 wurden signifikant erreicht. Nach 14 Wochen hatten 45 vs. 18 % (p<0,0001) der Patienten unter Upadacitinib (n=211) und Placebo (n=209) den primären Endpunkt ASAS40-Ansprechen erreicht. Auch beim Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität im ASDAS als wichtigstem sekundären Endpunkt war Upadacitinib signifikant überlegen (44 vs. 10 %). Selbiges gilt ( jeweils von Baseline bis Woche 14) für die mittlere Veränderung im MRT SPARCC-Score (Wirbelsäule) als Marker der röntgenologischen Progression mit -3,95 vs. -0,04, der mittleren Veränderung der Gesamt-Rückenschmerzen mit -3,00 vs. -1,47 und der mittleren Veränderung im BASFI als Marker der körperlichen Funktion mit -2,26 vs. -1,09 (alle p-Werte <0,0001). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale, schweren kardiovaskulären Ereignisse (MACE), venöse Thromboembolien (VTE) oder Todesfälle verzeichnet. Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE; ≥3 %) waren COVID-19 und Kopfschmerzen. Die Raten für UE, die zum Studienabbruch führten, schwere UE und schwere Infektionen waren 0, 2,8 bzw. 2,4 % unter Upadacitinib und 1,4, 0,5 bzw.

0 % unter Placebo. Zu den schweren Infektionen zählten unter Upadacitinib vier Fälle von COVID-19 sowie eine Uveitis, nur zwei Patienten entwickelten einen milden Herpes Zoster.

Gute Wirksamkeit auch bei nicht-röntgenologischer asSpA Im zweiten Teil der Studie wurde bei 313 Patienten mit nr-axSpA (nach NSAR) Upadacitinib 15 mg/Tag im Verhältnis 1:1 gegen Placebo geprüft. Auch in diesem Studienteil wurde der primäre Endpunkt signifikant erreicht, ebenso die ersten 12 von 14 hierarchisch geprüften sekundären Endpunkten in Woche 14.

Den primären Endpunkt – wiederum das ASAS40-Ansprechen zu Woche 14 – erreichten 45 vs. 23 % der Patienten unter Upadacitinib (n=156) bzw. Placebo (n=157) (p<0,0001). Eine niedrige Krankheitsaktivität im ASDAS erreichten 42 vs. 18 % der Teilnehmer. Eine signifikante Überlegenheit von Upadacitinib

gegenüber Placebo wurde – jeweils von Baseline bis Woche 14 – auch für die mittlere Veränderung im MRT SPARCC-Score (SI-Gelenke) mit -2,49 vs. 0,57 (p<0,0001), der mittleren Veränderung der von Patienten berichteten Gesamt-Rückenschmerzen mit -2,91 vs. -2,00 (p=0,0004) und der mittleren Veränderung im BASFI mit -2,61 vs. -1,47 (p<0,0001) ermittelt.

Bis Woche 14 wurden keine neuen Sicherheitssignale verzeichnet. Wiederum kam es weder zu MACE, VTE noch Todesfällen.

Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE; ≥3 %) waren Kopfschmerzen, COVID-19, Nasopgaryngitis und Übelkeit. Die Raten für zum Studienabbruch führenden UE, schwere UE und schwere Infektionen waren 2,6, 2,6 bzw. 1,4 % unter Upadacitinib und 1,3, 1,3 bzw. 0,6 % unter Placebo. Zu den schweren Infektionen zählten unter Upadacitinib zwei Fälle von COVID-19 mit Pneumonie und Pyelonephritis, ebenfalls zwei Patienten entwickelten einen milden Herpes Zoster.

Für eine Präsentation auf dem ACR-Kongress kam die Auswertung zu spät, sodass die vollständigen Ergebnisse aus SELECT- AXIS 2 wohl auf dem EULAR 2022 in Kopenhagen zu erwarten sind. Von einer künftigen Indikationserweiterung auf die nr-axSpA dürfte relativ sicher auszugehen sein. m Quelle: Internationale Pressemitteilung AbbVie, 7. Oktober 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

47

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Positive Effekte von Rituximab auf Hautfibrose Bei der systemischen Sklerose (SSc) fehlt es unverändert an effektiven Therapien, vor allem auch solchen, die zur einer Verbesserung der Hautfibrose führen, was zuletzt auch mit dem die Lungenfibrose adressierenden Nintedanib nicht gelang. Zwar wird auch Rituximab teilweise mit gutem Erfolg bei SSc eingesetzt, an entsprechenden Studiendaten mit klarem Wirknachweis fehlte es jedoch. Positive Ergebnisse lieferte jetzt die von japanische Experten um Ayumi Yoshizaki, Tokyo, initiierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte DESIRES-Studie.

In die Studie wurden zwischen 2017 und 2018 an 4 japanischen Krankenhäusern erwachsene SSc-Patienten eingeschlossen, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien aus 2013 erfüllten und einen modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) ≥10 sowie ein erwartetes Überleben von ≥6 Monaten hatten. 56 Patienten (91 % Frauen) wurden im Verhältnis 1:1 auf i.v.

Rituximab (375 mg/m2) oder Placebo 1x alle 4 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war die absolute Veränderung im mRSS 24 Wochen nach Therapiestart bei allen Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten

und das 24-wöchige Follow-up abgeschlossen hatten (Rituximab, n=27; Placebo, n=22).

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Die absolute Veränderung im mRSS nach 24 Wochen betrug -6,30 unter Rituximab- gegenüber 2,14 unter Placebo (Differenz -8,44, 95% KI -11,00 bis −5,88; p<0,0001). Unerwünschte Ereignisse (UE) waren in beiden Gruppen ähnlich verteilt (100 vs. 88 %), ein schweres, zu einem Therapieabbruch führendes UE trat bei je einem Patienten in beiden Armen auf. Häufigste UE waren Infektionen

der oberen Atemwege, die bei 11 Teilnehmern unter Rituximab (39 %) und 10 unter Placebo (38 %) auftraten. Es kam zu keinen keine Todesfällen. Die Autoren folgern, dass Rituximab hier bei SSc erstmals in einer klinischen Studie den Nachweis einer Überlegenheit bei Hautfibrose als primärem Endpunkt erbracht hat, trotz einiger Limitationen der Studie.

Die Durchführung einer großen PhaseIII-Studie zu Rituximab bei SSc wäre sicherlich wünschenswert. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(7): e489-e497

ENTZÜNDLICHE MYOPATHIEN

Anti-MDA5: Sehr hohes Risiko für Pneumocystis-Pneumonie Idiopathische entzündliche Myopathien (IIM) sind generell mit einem signifikant erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen assoziiert. Dies gilt auch für die potenziell tödlich verlaufende Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP), ohne dass das Risiko bestimmter IIM-Subtypen genauer in Studien evaluiert wurde. Diese Lücke schlossen nun chinesische Experten um Qingran Yan und Sheng Chen, Shanghai, die in gezielt die Prävalenz und Mortalitätsrate von PJP-Infektionen in Subgruppen von IIM-Patienten stratifiziert nach Myositis-spezifischen Antikörpern untersuchten.

Im ersten Teil der Studie wurden 463 konsekutive IIM-Patienten prospektiv über mindestens 12 Monate zur Bestimmung der PJP-Inzidenz verfolgt. Im zweiten Teil der Studie wurden 30 konsekutive PJP-Patienten mit jeder rheumatischen Erkrankung eingeschlossen, um mittels Cox-Regressions-Analyse die Sterblichkeitsrate und Risikofaktoren zu erfassen.

Potenzielle Unterschiede im Überleben wurden mit der Kaplan-Meier-Methode mittels Log-Rank-Test ermittelt.

Bei IIM-Patienten fand sich eine PJP-Prävalenz von 3,0/100 Patientenjahre (PJ) mit klar erhöhtem Risiko speziell bei solchen

mit Anti-MDA5-positiver Dermatomyositis (DM), bei denen sich die Prävalenz auf 7,5/100 PJ summierte, während sie bei Anti-MDA5-negativen Myositis-Patienten mit 0,7/100 (p<0,0001) im Vergleich signifikant niedriger ausfiel (während im Median 18 Monaten waren 14 Fälle bei 463 Patienten aufgetreten). Signifikante und unabhängige Risikofaktoren für eine PJP, die primär in den ersten zwei Monaten auftrat, waren eine Anti-MDA5Positivität (85,7 vs. 33,0 %; p<0,0001) und die Abnahme der CD4+ T-Zell- und Lymphozytenzahlen. Bei den PJP-Patienten zwar zudem die 3-Monats-Mortalität signifikant höher bei den Anti-MDA5-po-

sitiven DM-Patienten gegenüber solchen mit anderen rheumatischen Erkrankungen (83,3 vs. 38,9 %, p=0,016).

Die Autoren betonen, dass Anti-MDA5positive DM-Patienten im Vergleich zu solchen mit anderen rheumatischen Erkrankungen, deren Überleben sich unter einer sofortigen Therapie (innerhalb von 6 Tagen) gegen PJP verbesserte, davon nicht zu profitieren schienen (p<0,05).

Es besteht daher dringender Bedarf an der Entwicklung einer für diese Patienten geeigneten PJP-Prophylaxe. m Quelle: Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 232

48

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

BEAT-LUPUS: Neue Daten zu Sequenztherapie Die B-Zell-Depletion mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab ist bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) zwar wirksam, in zwei randomisierten, kontrollierten Studien war der primäre Endpunkt jedoch verfehlt worden. Da Rituximab den mit subsequenten Schüben assoziierten BAFF-Spiegel erhöht, könnte dies dessen Effektivität limitieren. Eine sich direkt an Rituximab anschließende Gabe des Anti-BAFF/BLyS-Antikörpers Belimumab könnte somit eine interessante Therapiestrategie bei SLE sein. Die Ergebnisse zur Effektivität und Wirksamkeit der Sequenz aus Rituximab und Belimumab i.v. nach 52 Wochen wurden von Michael R. Ehrenstein, London (Großbritannien), und Kollegen in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie BEAT-LUPUS erfasst und jetzt publiziert.

In der zuvor auf dem virtuellen EULAR präsentierten BEAT-LUPUS-Studie betrug die maximal erlaubte PrednisolonDosis 20 mg/Tag, angestrebt wurde eine Reduktion um 50 % bis Monat 6. Primärer Endpunkt war der IgG Anti-dsDNAAntikörper-Serumspiegel in Woche 52, adjustiert auf die Werte beim Screening (vor Rituximab) und Randomisierung (4-8 Wochen nach 1. Rituximab-Infusion), CD19 > oder <0,01x109/l bei Randomisierung und Nierenbeteiligung beim Screening. Sekundäre Endpunkte waren die Krankheitsaktivität, unerwünschte Ereignisse (UE) und B-Zell (CD19)-Zahlen.

52 Patienten mit aktivem SLE erhielten 2 Rituximab-Infusionen in 2-wöchigem

Abstand und wurden dann 4-8 Wochen nach der 1. Rituximab-Dosis im Verhältnis 1:1 auf Belimumab oder Placebo randomisiert. Bis Woche 52 blieben 32 Patienten in der Studie – die Drop-outs waren gleichmäßig verteilt. Im Ergebnis zeigte sich in der Intention-to-treat (ITT)-Analyse mit 43 Patienten eine signifikante Reduktion des Anti-dsDNA-Antikörperspiegels um 70 % unter Belimumab in Woche 52 (47 vs. 103 IU/ml; p<0,001). Überdies kam es zu einer signifikanten Reduktion schwerer Schübe (BILAG A) gegenüber Placebo (10 vs. 3; Hazard ratio, HR 0,27; p=0,033), schwere und moderate Schübe (BILAG A/2B) wurden numerisch reduziert (HR 0,53; p=0,14). Weder für die kumulative Steroiddosis, Infektionen und

alle und schwere unerwünschte Ereignisse waren Unterschiede zu verzeichnen. Belimumab unterdrückte signifikant die B-Zell-Rekonstitution in Woche 52 (p=0,001), nicht hingegen den GesamtSerum-IgG-Spiegel. Die Ergebnisse zur Reduktion schwerer Schübe sind erfreulich, aber angesichts der kleinen Kohorte (trotz ähnlicher Befunde der SynBioSeStudie) mit Vorsicht zu interpretieren.

Hinzu kommen die kürzlich auf dem ACR gezeigten, doch ernüchternden Daten zur Kombination aus Belimumab und Rituximab bei SLE. m

Quelle: Ann Intern Med 2021; doi: 10.7326/M21-2078

Schwere Infektionen: DMARDs mit unterschiedlichem Risiko Bei SLE trägt der Einsatz immunsuppressiver- bzw. modulierender Therapien, vor allem von Glukokortikoiden (GK), zum erhöhten Infektionsrisiko bei. Schwedische Rheumatologen und Julia F. Simard, Stanford (USA), verglichen das Risiko für hospitalisierungspflichtige Infektionen bei schwedischen SLE-Patienten mit jenem der Allgemeinbevölkerung und prüften, ob und wie häufig eingesetzte DMARDs sich auf dieses Risiko auswirken.

Zwischen 2006 und 2013 wurden 2.378 neu diagnostizierte SLE-Patienten aus der Swedish Lupus Linkage-Kohorte mit 11.774 Personen aus der Allgemeinbevölkerung über ein mittleres Followup von 6,4 Jahren (bis 2016) bezüglich ihres Risikos für schwere Infektionen verglichen. Mit adjustierten Cox- und Frailty-Modellen wurde das Risiko für eine erste und nachfolgende Infektionen abgeschätzt. Zusätzlich wurde bei neu darauf eingestellten SLE-Patienten das Risiko für schwere Infektionen zwischen DMARDs (Azathioprin, Mycophenolat

Mofetil [MMF], Methotrexat [MTX]) und Hydroxychloroquin (HCQ) in multivariat adjustierten Modellen verglichen.

Bei den SLE-Patienten kam es häufiger zu schweren Infektionen (22 vs. 6 %, adj.

HR 4,11; nach Adjustierung auf Komorbiditäten und Therapie, HR 1,88), insbesondere im ersten Jahr (vor allem Pneumonien). Auch rekurrierende schwere Infektionen traten öfter auf (adj. HR 2,22).

Andere DMARDs waren gegenüber HCQ mit einer höheren Rate schwerer Infektionen assoziiert (HR 1,82), nach multiva-

riater Adjustierung war diese Beziehung schwächer (adj. HR 1,30). Bei separater Analyse der drei DMARDs waren nach multivariater Adjustierung Azathioprin (HR 2,19) und MMF (HR 1,39) gegenüber MTX mit einem höheren Infektionsrisiko verbunden. Damit weisen SLE-Patienten ein 2-4-fach erhöhtes Risiko für eine infektionsbedingte Hospitalisierung auf.

Von den DMARDs waren Azathioprin und etwas weniger MMF mit erhöhten Risiken assoziiert. m Quelle: Lupus Sci Med 2021; 8: e000510

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

49

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Lupusnephritis: Gute Phase-II-Daten für Obinutuzumab Der nächste Hoffnungsträger bei Lupusnephritis (LN) ist Obinutuzumab, quasi ein Rituximab der 2. Generation. Letzteres wird bei LN häufig off-label eingesetzt, obwohl es in der LUNAR-Studie enttäuschte. Eine in mehreren Studien verfolgte Strategie für eine stärkere B-Zell-Depletion ist die sequentielle Kombination von Rituximab mit Belimumab. Eine weitere Option besteht in einer gegenüber Rituximab potenteren B-Zell-Depletion, wie sie der humanisierte Typ-II Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab ermöglicht. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie NOBILITY mit Patienten mit proliferativer LN, die von Richard A. Furie, New York (USA), online publiziert wurden, sind hier durchaus ermutigend.

Besseres renales Ansprechen nach 2 Jahren Der primäre Endpunkt eines CRR in Woche 52 wurde mit Obinutuzumab nicht erreicht (35 vs. 23 %, Δ12 %, 95% KI −3,4 bis 28 %; p=0,115), sehr wohl aber in Woche 76 (38 vs. 18 %, Δ20 %; p=0,011) und Woche 104 (41 vs. 23 %, Δ19 %; p=0,026) (Abb.).

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte war gleichfalls das Ansprechen nach 104 Wochen deutlich stärker als in Woche 52 und dann fast durchweg signifikant. So zeigten sich nach zwei Jahren etwa signifikante Vorteile im renalen Gesamtansprechen (komplett oder partiell) mit 54 vs. 29 % (p=0,005), in der Veränderung von C3, C4 und Anti-dsDNA-Titer ab Baseline ( je p<0,001) oder einem UPCR <0,5 (62 vs. 37 %; p=0,005). Zusammengefasst fielen die renalen und serologischen Parameter sowie eGFR und Proteinurie deutlich zugunsten der Therapie mit dem Typ-II Anti-CD20-Antikörper aus. Auffallend war die ausgeprägte B-Zell-Depletion, die zwischen Woche 0 und 52 von 93-98 % der Patienten erreicht wurde, in Woche 104 war

eine solche noch bei 16 % (vs. 12 % unter der Standardtherapie) feststellbar. Damit fiel im indirekten Vergleich zu Rituximab (in der LUNAR-Studie) die B-Zell-Depletion deutlich stärker aus und scheint mit dem Ansprechen auf Obinutuzumab zu korrelieren. Am stärksten waren die Effekte bei starker Proteinurie zu Baseline und Klasse IV LN-Patienten.

Das Sicherheitsprofil von Obinutuzumab war durchaus positiv: Gegenüber Placebo kam es über 104 Wochen hinweg bei 91 vs.

89 % der Patienten zu ≥1 unerwünschten Ereignis (UE), bei 25 vs. 30 % zu ≥1 schweren UE und bei 8 vs. 18 % zu ≥1 schweren Infektion. Häufigste UE unter Obinutuzumab waren Harnwegsinfekte und Bronchitis. Es kam zu einem Todesfall unter Obinutuzumab gegenüber 4 im Placeboarm. Lediglich infusionsbezogene Reaktionen waren unter Obinutuzumab häufiger als unter Placebo. Angesichts des langfristig guten renalen Ansprechens gegenüber der Standardtherapie mit MMF und GK und einem relativ vorteilhaften Sicherheitsprofil ohne vermehrten schweren Ereignissen oder Infektionen darf man auf die künftigen Phase-III-Ergebnisse bereits sehr gespannt sein. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220920

Obinutuzumab 50

p=0,11

40

Placebo

p=0,011

∆12 % Patienten mit CRR (%)

Nachdem Rituximab bei Patienten mit proliferativer LN keinen eindeutigen Nutzen zeigen konnte, erfolgte nun ein neuer Anlauf mit dem stärker B-Zell-depletierenden Obinutuzumab, das analog zur LUNAR-Studie mit Rituximab gegen Placebo vor dem Hintergrund einer LN-Standardtherapie mit Mycopenolat Mofetil (MMF) und Glukokortikoiden (GK) getestet wurde. Insgesamt 125 erwachsene Patienten mit SLE (85 % Frauen, im Mittel 33 Jahre) gemäß den ACR-Kriterien, einer bioptisch gesicherten Klasse-III oder -IV aktiven oder aktiven/chronischen LN, Urin-Protein-Kreatinin-Ratio (UPCR) >1 im 24 h-Sammelurin und einer eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 wurden im Verhältnis 1:1 zusätzlich zu MMF (2-2,5 g/Tag) und GK nach festgelegtem Protokoll auf i.v. Obinutuzumab 1.000 mg oder Placebo an Tag 1 und in den Wochen 2, 24 und 26 randomisiert. Primärer Endpunkt war ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 52, definiert als ein UPCR <0,5, normale Nierenfunktion ohne Verschlechterung des Serum-Kreatinin um >15 % und ein inaktives Urinsediment. Explorative Analysen wurden bis Woche 104 durchgeführt, auch angesichts der Tatsache, dass in LUNAR eine zu kurze Beobachtungsdauer als ein Grund für deren Scheitern angeführt wurde.

∆20 % 38

35

p=0,026 41

∆19 %

30 23

23

20

18

10 0

n=63

n=62

Woche 52

n=63

n=62

Woche 76

n=63

n=62

Woche 104

Abb. 2: Phase-II-Studie NOBILITY: Komplettes renales Ansprechen (CRR) unter Obinutuzumab versus Placebo

50

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Positive Ergebnisse für Rituximab in kontrollierter Studie Glukokortikoide (GK) sind der therapeutische Eckpfeiler bei Polymyalgia rheumatica (PMR), zugleich aber vor allem bei langfristigem Einsatz mit einem ganz erheblichen Nebenwirkungspotenzial verbunden. Bislang fehlte es zugleich an starker Evidenz für GK-sparende Therapien. Da auch B-Zellen eine Rolle in der PMR-Pathogenese spielen, untersuchten jetzt niederländische Rheumatologen um Diane E. Marsman, Nijmegen, die Effektivität von Rituximab bei PMR in einer ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Proof-of-concept-Studie.

In die monozentrische Studie an der Sint Maartenskliniek in Nijmegen wurden zwischen Januar 2019 und März 2020 insgesamt 49 Patienten (von 116 gescreenten) mit PMR gemäß den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien eingeschlossen, bei denen kürzlich die Diagnose gestellt wurde, die unter Prednisolon ein Rezidiv hatten und bei denen eine Steroidreduktion auf <7,5 mg/Tag nicht möglich war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf eine einzelne i.v.-Infusion von Rituximab 1.000 mg oder Placebo randomisiert, mit einem 17-wöchigen GK-Tapering-Protokoll. Primärer Endpunkt war eine GK-freie Remission

21 Wochen nach der Infusion bei jenen Patienten (n=47; davon 38 mit neuer PMR-Diagnose und 9 im Rezidiv, 23 erhielten Rituximab, 24 Placebo), die die Studie vollständig abgeschlossen hatten.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 64 bzw. 66 Jahre, der Frauenanteil 48 bzw. 54 %.

Im Ergebnis erreichten 48 vs. 21 % der Patienten unter Rituximab bzw. Placebo eine GK-freie Remission in Woche 21 (Δ27 %, relatives Risiko, RR 2,3; p=0,049).

Es kam zu 10 vs. 3 infusionsbezogenen Nebenwirkungen unter Rituximab bzw.

Placebo (RR 3,5), einziges schweres

unerwünschtes Ereignis war eine nichttödliche Lungenembolie unter Rituximab.

Damit zeigen sich deutliche Vorteile von Rituximab in Kombination mit GK in absteigender Dosierung, die bei beinahe der Hälfte der Patienten in eine GK-freie Remission der PMR mündeten. Sollten diese Ergebnisse in größeren randomisierten, kontrollierten Studien bestätigt werden, könnte sich Rituximab künftig zu einer wertvollen GK-sparenden Therapie bei PMR-Patienten entwickeln. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(11): e758-e766

RIESENZELLARTERIITIS

Ultraschall bietet gute diagnostische Genauigkeit Bereits in der aktuellen EULAR-Leitlinie wird der Ultraschall bei Riesenzellarteriitis (RZA) als diagnostisches Verfahren der ersten Wahl genannt, erst bei unklaren Fällen werden die Temporalarterienbiopsie (TAB) als früherer Goldstandard und/oder weitere bildgebende Verfahren empfohlen. Erneut bestätigt wird der hohe Stellenwert des Ultraschalls (US) durch die von dänischen Experten um Stavros Chrysidis, Esbjerg, publizierte, prospektive, nicht-interventionelle Kohortenstudie EUREKA.

In die multizentrische Studie wurden 118 konsekutive Patienten ≥50 Jahre mit Verdacht auf eine extrakranielle oder kranielle RZA eingeschlossen. Gut trainierte Experten führten bilaterale US-Untersuchungen der Temporal-, Facialis-, Carotis communis- und Axillaris-Arterien durch, die nachfolgend jeweils verblindet von einem weiteren Experten bewertet wurden. Eine TAB erfolgte 7 Tage nach Beginn der Steroidtherapie. Die Patienten wurden über 6 Monate nachverfolgt, diese Zeit wurde zugleich für eine Sicherung der klinischen Diagnose auf Basis der Expertise des behandelnden Rheumatologen genutzt. Die am Ende 106 Pa-

tienten mit vollständiger US-Evaluation und TAB waren im Mittel 73 Jahre alt und zu 59 % Frauen.

Die TAB war positiv bei 43 % der Patienten (Sensitivität 74 %, Spezifität 100 %) und 58 % hatte eine bestätigte klinische RZA-Diagnose nach 6 Monaten. Der kranielle US war positiv bei allen Patienten mit zugleich positiver TAB. Bei 7 (58 %) von 12 Patienten, die im US aber nicht der TAB positiv waren, konnte die Diagnose einer Großgefäß-RZA schließlich durch andere bildgebende Verfahren bestätigt werden. Die Sensitivität der US-Diagnose einer RZA betrug 94 % und die Spezi-

fität 84 %. Eine logistische Regressionsanalyse bestätigte, dass der Ultraschall der stärkste Baseline-Prädiktor für eine klinisch bestätigte RZA-Diagnose nach 6 Monaten war (Odds ratio, OR 76,6; 95% KI 21,0-280,0), adjustiert auf Geschlecht und Alter war die Wahrscheinlichkeit noch höher (adj. OR 141,0; 95% KI 27,0743,0). Der vaskuläre Ultraschall hat damit bei sachgerechter Anwendung durch Experten zu Recht die TAB als diagnostisches First-line-Verfahren bei RZA abgelöst. m Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(12): e865-e873

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

51

TAKAYASU-ARTERIITIS

TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab fast gleichwertig Bei Takayasu-Arteriitis (TA) werden initial hochdosierte orale Glukokortikoide (GK) empfohlen, zusätzlich sollen GK-sparende Immunsuppressiva (IS) eingesetzt werden. Bei therapierefraktärer TA favorisiert die kürzlich veröffentlichte ACR-Leitlinie TNFαInhibitoren gegenüber Tocilizumab. Den Vergleich dieser beiden Therapieprinzipien bei refraktärer RA vollzogen nun türkische Rheumatologen um Fatma Alibaz-Oner, Istanbul, im Rahmen einer multizentrischen, retrospektiven Kohortenstudie.

Eingeschlossen wurden 111 TA-Patienten (88 % Frauen), die gegenüber konventionellen IS refraktär waren und daher ein Biologikum erhielten. Über ein Follow-up von bis zu 10 Jahren wurden Daten aus Klinik, Labor und Bildgebung gesammelt und die Remissionsraten, GK-sparende Effekte und das Drug Survival zwischen TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab verglichen.

Insgesamt wurden 173 biologische Behandlungszyklen durchgeführt, darunter 77 mit Infliximab, 33 mit Adalimumab, 9 mit Certolizumab Pegol und 49 mit Tocilizumab (nicht einbezogen: 3 Zyklen mit Rituximab und je einer mit Ustekinumab und Anakinra). Als First-line-Biologikum

kam Tocilizumab bei 23 Patienten zum Einsatz, in der Mehrzahl der Fälle (n=88) wurde jedoch zunächst ein TNFαInhibitor gegeben. Sowohl die Raten für eine komplette als auch partielle Remission waren weder nach 3 Monaten (30 vs.

18 % bzw. 40 vs. 50 % unter TNFa-Inhibitoren und Tocilizumab) noch am Ende des Follow-up signifikant verschieden.

Auch hinsichtlich einer Reduktion der GK-Dosis (≤4 mg) oder der Beendigung der GK-Therapie waren beide Gruppen vergleichbar mit einem positiven Trend zugunsten der Anti-TNF-Therapie (78 vs.

59 %; p=0,125). Noch geringer war die Differenz in Bezug auf das Drug Survival nach 24 Monaten (56 vs. 57 %; p=0,22), bei längerer Beobachtungsdauer waren

aber gewisse Vorteile der Anti-TNF-Therapien erkennbar. Zusätzlich gegebene konventionelle IS beeinflussten das Drug Survival nur unwesentlich (Hazard ratio, HR 0,78; p=0,42). Eine gematchte Analyse ergab ähnliche Resultate im Hinblick auf Rezidive, die Reduktion der GK-Dosis, Erfordernis operativer Eingriffe und Mortalität.

Somit konnten weder bei der Effektivität, Sicherheit noch der Retentionsrate klare Unterschiede zwischen TNFαInhibitoren und Tocilizumab bei refraktären TA-Patienten belegt werden. m Quelle: Semin Arthritis Rheum 2021; 51(6): 1224-1229

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Kombination aus Rituximab und Methotrexat als Ausweg Mit der Frage, welche Therapie bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) eingeschlagen werden sollte, wenn weder eine Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid noch Rituximab ans Ziel führt, beschäftigten sich Benjamin Terrier, Paris, und Kollegen des French Vasculitis Study Group. In einer retrospektiven Analyse des nationalen Registers werteten sie therapierefraktäre AAV-Patienten aus, die eine Kombination aus Rituximab und Methotrexat (MTX) erhalten hatten.

In die Studie eingeschlossen wurden 17 Patienten, alle mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die zu 76 % ANCApositiv waren (zumeist PR3-ANCA). Davon waren 16 (94 %) noch aktiv nach Rituximab und 11 (65 %) nach oralem und/ oder i.v. Cyclophosphamid. Bei den Patienten war es im Median zu 3 (2-4) Rezidiven gekommen. GPA-Manifestationen, die einer Kombination aus Rituximab und MTX als Rescue-Therapie bedurften, waren subglottische oder Bonchialstenosen (n=6, 35 %), eine schwere HNO-Beteiligung (n=2, 12 %) sowie in je einem Fall Epiduritis und Pachymeningitis ( je 6 %).

Das mediane Follow-up mit der Kombination betrug 11 Monate. Nach sechs Monaten wurde ein globales Ansprechen bei 15 Patienten (88 %) erreicht, darunter ein partielles Ansprechen in 11 (65 %) und ein komplettes Ansprechen in 4 Fällen (24 %). Zum Zeitpunkt der letzten Evaluation hatten 16 Patienten (94 %) ein globales Ansprechen erzielt. Bei 7 Patienten (41 %) kam es zu schweren unerwünschten Ereignissen (UE; Grad 3 oder 4), einschließlich Infektionen in 4 (24 %) und Hepatitis in 2 Fällen (12 %).

Bei 4 Patienten (24 %) musste die Kombinationstherapie abgesetzt werden,

jedoch nie aufgrund von Sicherheitsbedenken. Bei 2 Patienten (12 %) musste allerdings infolge von UE die MTX-Dosis reduziert werden. Ein Patient verstarb aus unbekannter Ursache.

Insgesamt könnte die Kombination aus Rituximab und MTX bei akzeptablem Sicherheitsprofil eine effektive RescueTherapie bei Patienten mit persistierenden, aktiven GPA-Manifestationen darstellen. m Quelle: Rheumatology 2021; doi: 10.1093/rheumatology/keab791

52

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

VIRTUELLER ACR-KONGRESS 2021

COVID-19 hält die Rheumatologie weiter in Atem Auf dem rein virtuellen ACR Convergence 2021 stand erneut das Thema COVID-19 stark im Blickpunkt. Neben weiteren Erkenntnissen zu Risikofaktoren einschließlich antirheumatischer Therapien, die bei einer SARS-CoV-2-Infektion zum Tragen kommen – gleich zwei wichtige Abstracts hierzu steuerte das deutsche COVID-19-Register bei -, spielte auch die Beeinflussung der Impfwirkung unter immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien eine wichtige Rolle. Erste Daten gab es auch zu Impfdurchbrüchen bei Rheumapatienten und den Effekten einer Booster-Impfung.

Outcome assoziiert, im Gegensatz zu Immunsuppressiva (IS; Mycophenolat Mofetil, Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin) (OR 2,2). JAKi (OR 1,8) und Rituximab (OR 5,4) waren unabhängig mit einem schlechteren Outcome der SARS-CoV2-Infektion assoziiert (Abb.) – die Daten des COVID-19 Global Rheumatology Alliance (GRA)-Registers bestätigend. Nicht bestätigt wurden hingegen die Bedenken bezüglich Sulfasalazin, womöglich aufgrund homogenerer Daten als im globalen Register. Ein residualer Bias – unterschätzte Komorbiditäten oder kumulative Therapieeffekte – ist aber nicht auszuschließen. Auf jeden Fall ist eine sorgfältige Risiko/Nutzen-Abwägung vor allem bestimmter Medikamente (manche IS, JAKi, Rituximab und andere B-Zell-depletierende Therapien) erforderlich. (1, 2)

Zunächst sei auf eine Auswertung des deutschen COVID-19 Rheuma-Registers durch Anne Regierer, Berlin, und Kollegen eingegangen, die dem Einfluss von antirheumatischen Therapien, speziell TNFα- (TNFi) und Januskinase (JAK)-Inhibitoren (JAKi) sowie Rituximab, auf das Ergebnis von SARS-CoV-2-Infektionen bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen und muskuloskelettalen Erkrankungen (RMD) auf den Grund gingen. In die vorab publizierte Analyse gingen 2.274 RMD-Patienten ein. Es wurden drei Gruppen verschiedener Schweregrade gebildet: nicht hospitalisiert, hospitalisiert, aber keine invasive Beatmung erforderlich, und invasiv beatmet oder verstorben.

Es kam zu 83 Todesfällen, was einer Fallsterblichkeit von 3,6 % entsprach. In einer ordinalen Regressionsanalyse waren Alter, männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie, chronische Lungen- und Nierenerkrankungen unabhängig mit einem schlechten Outcome assoziiert. Im Vergleich war das Outcome von Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) besser als jener mit rheumatoider Arthritis (RA). Die Krankheitsaktivität (selbst ohne Glukokortikoide, GK) und GK waren erneut mit der Schwere der Infektion assoziiert.

Auch JAK-Inhibitoren erhöhen Risiko Für die Analyse der einzelnen Medikationen wurde eine Methotrexat (MTX)-Monotherapie als Referenz gewählt. Im Vergleich waren TNFi (Odds ratio, OR 0,6) mit einem besseren

Mit dem Risiko von JAKi im Vergleich zu TNFi beschäftigten sich Rebecca Hasseli, Bad Nauheim/Gießen, und Kollegen.

Von den 982 im deutschen COVID-19 Rheuma-Register erfassten RA-Patienten waren 128 auf einem JAKi und 190 auf einem TNFi. Zusätzlich GK nahmen 50 % (JAKi) bzw. 31 % (TNFi) der Patienten ein (p<0,001), zusätzlich csDMARD 29 bzw. 49 % (p<0,001). Eine mäßige oder hohe Krankheitsaktivität vor der Infektion lag öfter bei den JAKi- als TNFi-Patienten vor (p=0,042).

Das Risiko für Hospitalisierung und Tod steigernde Komorbiditäten wie kardiovaskuläre Erkrankungen oder Hypertonie fanden sich ebenfalls häufiger in der JAKi-Gruppe. Eine COVID-19 bedingte Hospitalisierung war mit 33 vs. 13 % bei JAKi- gegenReferenz: MTX-Monotherapie

Kein DMARD Leflunomid Antimalariamittel Sulfasalazin Immunsuppressiva TNFa-Inhibitoren Abatacept Rituximab IL-6-Inhibitoren IL-17-, -23, -12/23-Inhibitoren JAK-Inhibitoren 0

1

2

3

4 5 6 Odds ratio

7

8

9

Abb.: Wahrscheinlichkeit für schlechten COVID-19-Verlauf unter bestimmten Therapien (1, 2)

ACR CONVERGENCE 2021

über TNFi-Patienten ebenso häufiger erforderlich wie eine O2Gabe mit 25 vs. 7 % ( je p<0,001). Es verstarben 8 gegenüber 0 Patienten in der JAKi- und TNF-Gruppe (p<0,001). Diese Unterschiede sind bemerkenswert, jedoch ist zu beachten, dass die mit JAKi behandelten RA-Patienten ein per se höheres Risiko aufwiesen wie eine höhere Krankheitsaktivität, mehr GK und kardiovaskuläre Komorbiditäten – das letzte Wort dürfte hier noch nicht gesprochen sein. (3)

Impfdurchbrüche bei Rheumapatienten Eine erste Analyse aus dem GRA-Register zu Impfdurchbrüchen bei RMD-Patienten präsentierten Jean Liew, Boston (USA), und Kollegen. Eingeschlossen wurden 115 voll oder partiell vakzinierte Patienten mit Impfdurchbruch (im Mittel 53 Jahre, 73 % Frauen; 43,5 % mit RA, 13 % SLE und 10 % PsA; 59 % mit mRNA-Vakzine geimpft), von denen 20 % eine mäßige oder hohe Krankheitsaktivität hatten. Häufigste Komorbiditäten waren Hypertonie (30 %), Lungenerkrankungen (21 %) und Adipositas (19 %). Bei den 39 voll vakzinierten RMD-Patienten trat die COVID-19-Infektion im Mittel 86,5 Tage nach der 2. Impfung auf, 29 % mussten hospitalisiert werden. Davon waren je 28 % auf MTX bzw. B-Zell-depletierenden Therapien wie Rituximab, sowie 28 bzw. 23 % auf anderen Antimetaboliten und bDMARDs, die Mehrzahl war nicht auf GK (67 %). Fast immer waren die antirheumatischen Therapien nicht vor bzw. nach der Impfung pausiert worden. Eine solche Unterbrechung gemäß den aktuellen Empfehlungen der DGRh sollte daher dringend erwogen werden. (4) Die Auswertung einer großen nationalen COVID-19-Kohorte durch Jasvinder Singh, Birmingham (USA), und Kollegen bestätigte, dass Rheumapatienten (n=47.303) im Vergleich zu Nicht-Rheumapatienten (n=536.954) ein erhöhtes Risiko für Durchbruchinfektionen nach vollständiger SARS-CoV-2-Impfung haben. Deren Prävalenz pro 1.000 Personen betrug für Biontech/Pfizer 19 vs. 36, Moderna 16 vs. 33 und Johnson & Johnson 26 vs. 47 bei jenen ohne oder mit RMD. Im Vergleich zu Nicht-Rheumapatienten war das adjustierte Risiko für einen Impfdurchbruch signifikant erhöht bei RA (Odds ratio, OR 1,54), Spondylarthritiden (SpA; OR 1,17), SLE (OR 1,86), systemischer Sklerose (SSc; OR 1,72) und Polymyositis (OR 2,30), nicht aber etwa für Gicht oder Polymyalgia rheumatica. Die Analyse zum Einfluss verschiedener Medikationen steht leider noch aus. (5)

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

– eine heterologe Boosterimpfung (AstraZeneca) erhielten. Im Ergebnis zeigte sich im Hinblick auf den primären Endpunkt der Serokonversionsrate kein signifikanter Unterschied zwischen der Vektor- (n=6/27, 22 %) und mRNA-Drittimpfung (n=9/28, 32 %) (p=0,6). Insgesamt nur 27 % der Patienten serokonvertierten, was die mit Rituximab (und potenziell anderen B-Zell-depletierenden Therapien) verbundene Problematik unterstreicht. Eine spezifische T-Zell-Antwort war dafür sogar häufiger nach der Vektorimpfung mit 100 % (n=20/20) versus 81 % (n=13/16). Eine neu induzierte humorale und/oder zelluläre Impfantwort wurde bei 82 % (n=9/11) erreicht – eine Boosterimpfung ist daher bei zuvor nicht-serokonvertierten RMD-Patienten dringlich zu empfehlen, was allerdings auch für alle übrigen RMD-Patienten auf immunmodulierenden oder ISTherapien gilt. (6) Dass Rituximab keineswegs der einzige „Problemfall“ ist, sondern im Grund bei allen B-Zell-depletierenden Therapien die Impfantwort in Abhängigkeit von der Zahl peripherer B-Zellen zum Zeitpunkt der Vakzinierung gefährdet ist, verdeutlicht eine Arbeit von Kyriakos Kirou und Jeffrey Zhang-Sun, New York (USA). Eingeschlossen waren 60 voll vakzinierte (meistens mit einer der mRNA-Vakzine) RMD-Patienten, gut die Hälfte davon mit SLE. Nach im Median 52,5 Tagen hatten 9 (15 %) der Probanden kein, 21 (35 %) ein mäßiges und 30 (50 %) ein gutes humorales Impfansprechen (gemäß ihrem Anti-Spike-ProteinAntikörper-Titer). Bei Patienten mit keinem oder schlechten Ansprechen fielen absolute B-Zell-Zahlen <40/μl auf. 6 Patienten hatten nur Rituximab erhalten (2 binnen 6 Monaten vor der Impfung), bei 7 wurde Rituximab >6 Monate vor der Impfung gefolgt von Belimumab und bei 8 nur Belimumab als B-Zelldepletierende Therapie eingesetzt.

Generell war die B-Zell-Depletion – anders als andere Therapien – mit einem schlechteren Impfansprechen assoziiert.

Sowohl für Rituximab als auch Belimumab zeigte sich eine Korrelation von schlechtem Ansprechen und niedrigen B-ZellZahlen (<40/μl). In dieser retrospektiven Studie kam es unter der Moderna- im Vergleich zur Biontech/Pfizer-Vakzine häufiger zu adäquaten Anti-Spike-Titern (p=0,0386). Auch im Falle von Belimumab sollten daher die B-Zell-Zahlen beim Timing der Impfung berücksichtigt werden. (7) m

Booster-Impfungen bei Rheumapatienten Naturgemäß ist die Datenlage zur Effektivität von Booster-Impfungen speziell bei Patienten mit RMD noch limitiert. Gewisse Einblicke gewährt eine kleine randomisierte, verblindete, kontrollierte Studie österreichischer Experten um Michael Bonelli, Wien. Eingeschlossen waren 60 Patienten unter Rituximab, die nach nicht erreichter Serokonversion unter einer Impfung mit den beiden mRNA-Impfstoffen entweder eine homologe Drittimpfung mit der gleichen Vakzine (Biontech/Pfizer bzw. Moderna) oder – eigentlich entgegen den heutigen Empfehlungen

53

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0102 2 RMD Open 2021; 7(3): e001896 3 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0097 4 ACR Convergence 2021: Poster L04 5 ACR Convergence 2021: Abstr. L16 6 ACR Convergence 2021: Abstr. L17 7 ACR Convergence 2021: Poster L03

54

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer Interleukin-6-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien Aus der Vielzahl der auf dem ACR Convergence 2021 zur rheumatoiden Arthritis (RA) vorgestellten Daten seien hier nur einige Highlights herausgegriffen. Dazu zählt sicher die ARIAA-Studie, die zeigte, dass eine Therapie mit einem bDMARD, hier Abatacept, bei Patienten mit subklinischer Arthritis und hohem RA-Risiko deren Manifestation verhütet oder zumindest verzögert.

Nachdem Sirukumab in letzter Minute gestoppt wurde, scheint jetzt mit Olokizumab der erste direkte Interleukin (IL)-6-Inhibitor nach nunmehr drei positiven Phase-III-Studien, zuletzt CREDO2 und CREDO3, auf dem Weg zur Zulassung. Nach dem Versagen eines Januskinase (JAK)-Inhibitors scheint der Wechsel auf einen zweiten JAK-Hemmer oder ein bDMARD nach Ergebnissen der JAK-pot-Studie ähnlich effektiv zu sein, Rituximab könnte auch in niedrigeren Dosierungen eine Option sein. Bei älteren RAPatienten konnte in der GLORIA-Studie eine Low-Dose-Glukokortikoid (GK)-Therapie nur bedingt überzeugen.

Frühe Intervention bei präklinischer RA sinnvoll?

Die präklinische Phase der RA ist durch das Vorliegen von ACPA, subklinischer Arthritis und Schmerzen gekennzeichnet.

ACPA-positive Personen mit entzündlichen oder strukturellen Läsionen in der Bildgebung haben ein hohes Risiko für den Übergang zur manifesten RA. Ob bereits zu diesem Zeitpunkt interveniert werden soll, ist strittig. Da die T-Zell-vermittelte BZell-Aktivierung ein wichtiger Trigger für die Entwicklung einer RA ist, wäre Abatacept eine interessante frühe Therapieoption zum Aufhalten dieses Prozesses, da es die Aktivierung von TZellen unterbricht und recht gut verträglich ist. Eine internationale Gruppe um Jürgen Rech, Erlangen, prüfte daher in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten ARIAAStudie, ob der T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept bei ACPA-positiven Patienten ohne RA, aber mit Entzündung im MRT (und hohem Risiko für RA) die subklinische Arthritis zurückfahren kann. Zwischen 2014 und 2019 wurden in 14, vorwiegend deutschen Zentren 100 Patienten für 6 Monate auf wö-

Olokizumab q2w (n=464) Olokizumab q4w (n=479) Adalimumab q2w (n=462) Placebo (n=243)

80

Anteil von Patienten (%)

70

70,3 71,4

66,9

60 50

44,4

45,3 45,7 38,3

40 30 20

12,8

10 0

ACR20

DAS28-CRP

Abb.: CREDO2-Studie: ACR20-Ansprechen (primärer Endpunkt) und DAS-CRP <3,2 unter Olokizumab (q2w bzw. q4w), Adalimumab und Placebo in Woche 12 (2)

chentlich s.c. Abatacept s.c. 125 mg oder Placebo randomisiert mit nachfolgendem 12-monatigen Follow-up ohne Therapie.

Primärer Endpunkt (in der ITT-Population; n=98) war eine Verbesserung in mindestens einem MRT-Entzündungsparameter ( jede Veränderung ab Baseline >0 bei Synovitis, Tenosynovitis und Osteitis) gemäß dem RAMRIS-Score.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Zu einer Verbesserung von mindestens einem der genannten Kriterien kam es bei 61 % der Patienten unter Abatacept und 31 % unter Placebo (p=0,0043). Wohl noch wichtiger: Eine manifeste Arthritis entwickelten 17 Patienten in der Placebogruppe, aber nur 4 im Abatacept-Arm (34,7 vs. 8,2 %; p=0,0025). Somit verbessert Abatacept signifikant die subklinische Arthritis bei Patienten mit hohem RA-Risiko, was die Hypothese stützt, dass eine frühe medikamentöse Intervention der Entwicklung einer RA entgegenwirken oder diese wenigstens verzögern kann. (1) Dennoch bleibt zu konstatieren, dass auch im Placeboarm nur eine Minderheit der Teilnehmer eine RA entwickelte, sodass eine Übertherapie nicht auszuschließen ist – die Diskussion wird also sicher weitergehen.

Olokizumab: Gute Wirksamkeit und Sicherheit in Phase-III Nach den positiven Daten einer ersten Phase-III-Studie, CREDO1, bei Patienten mit Versagen auf Methotrexat (MTX), die den IL-6-Inhibitor vorwiegend im osteuropäischen Raum getestet hatte, wurden jetzt auf dem ACR die beiden globalen PhaseIII-Studien CREDO2 und CREDO3 nachgelegt. Zunächst zu der randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten CREDO2-Studie, die von Eugen Feist, Vogelsang-Gommern, und Kollegen präsentiert wurde. In dieser wurden 1.648 Patienten (im Mittel 45 Jahre, 78 % Frauen, Krankheitsdauer >7 Jahre, DAS28-CRP 5,8) mit aktiver RA trotz Methotrexat (MTX) im Verhältnis 2:2:2:1 für 24 Wochen auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 (q2w) bzw. alle 4 Wochen (q4w), Adalimumab 40 mg q2w oder Placebo randomisiert ( jeweils plus MTX), danach folgte ein 20-wöchiges Follow-up. Primärer Endpunkt war das

ACR CONVERGENCE 2021

ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte in Woche 12 waren ein DAS28-CRP <3,2 (niedrige Krankheitsaktivität) und der ΔHAQ-DI, in Woche 24 ein ACR50-Ansprechen und Remission gemäß einem CDAI ≤2,8.

Gut 90 % der Patienten schlossen die 24-wöchige Phase ab, und ca. 86 % gingen in das Follow-up ein. Beide OlokizumabRegime zeigten sich Placebo im primären und allen sekundären Endpunkten signifikant überlegen (meist p<0,001) und gegenüber Adalimumab in den vorab definierten Endpunkten ACR20 und DAS28-CRP <3,2 nicht unterlegen (mit teilweise numerischen Vorteilen). Ein ACR20-Ansprechen in Woche 12 erreichten 70,3 % (q2w), 71,4 % (q4w), 66,9 % (Adalimumab) und 44,4 % (Placebo) der Patienten, eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß DAS28-CRP <3,2 45,3 und 45,7 % vs. 38,3 und 12,8 % (Abb.). In Woche 24 betrug das ACR50-Ansprechen 50,4 und 50,1 % vs. 46,3 bzw. 22,6 %, eine CDAI-Remisison ≤2,8 erreichten 11,2 und 12,1 % vs. 13,0 bzw. 4,1 % der Teilnehmer. Zu therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen (TEAE), kam es bei 70,0 und 70,9 % vs. 65,4 (Adalimumab) bzw. 63,4 % (Placebo) der Patienten, zum Abbruch führten diese bei 4,5 und 6,3 % vs. 5,6 bzw. 3,7 %. Die häufigsten schweren TEAE waren Infektionen. Somit kann Olokizumab eine gute Wirksamkeit auf Augenhöhe mit Adalimumab attestiert werden, bei recht guter Verträglichkeit gab es keine neuen Sicherheitssignale. (2) Kleiner war die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte CREDO3-Studie, die ebenfalls Eugen Feist vorstellte.

Hierin eingeschlossen wurden 368 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren (im Mittel 53 Jahre, >80 % Frauen, Krankheitsdauer ca. 11 Jahre, DAS28-CRP 6,0). Diese wurden on top von MTX im Verhältnis 2:2:1 für 24 Wochen auf s.c. Olokizumab 64 mg q2w bzw. q4w oder Placebo randomisiert (wieder mit 20-wöchigem Follow-up). Der primäre und die sekundären Endpunkte waren identisch mit jenen in CREDO2, wurden aber jeweils in Woche 12 erfasst.

Beide Olokizumab-Regime waren im primären Endpunkt (ACR20 in Woche 12) Placebo signifikant überlegen (60,9 und 59,6 vs. 40,6 %; p=0,003 bzw. 0,004), ebenso im DAS28-CRP ≤3,2 (39,9 und 28,0 vs. 11,6 %; p<0,001 bzw. =0,004). Die Unterschiede im ΔHAQ-DI bis Woche 12 waren nur für das 2-wöchentliche Regime signifikant. Ein ACR50-Ansprechen und einen CDAI ≤2,8 in Woche 12 erreichten 33,3 und 32,3 vs.

15,9 % bzw. 6,5 und 3,1 vs. 0 % der Patienten. TEAE waren unter Olokizumab q2w und q4w etwas häufiger (65,5 und 65,0 vs.

50,7 %), aber meist nur mild bis mäßig ausgeprägt. Zu schweren TEAE (meist Infektionen) kam es bei 7,0 und 3,2 vs. 0 %.

Schwere opportunistische Infektionen, kardiovaskuläre Komplationen, gastrointestinale Perforationen oder Todesfälle blieben aus. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olokizumab war auch in dieser Phase-III-Studie gut, einer Zulassung ist man deutlich näher gekommen. (3) Ob die Effektivität wirklich an jene der IL-6-Rezeptor-Inhibitoren heranreicht, könnte nur eine Head-to-head-Studien klären.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

55

Update zu JAK-Inhibitoren und bDMARDs Im Rahmen der von Manuel Pombo-Suarez, Santiago de Compostela (Spanien), vorgestellten JAK-pot-Studie (14 internationale Real-World-Register) wurde in einer genesteten Kohortenstudie untersucht, ob nach Versagen eines ersten JAK-Inhibitors auf einen zweiten oder ein bDMARD gewechselt werden sollte.

Prospektiv wurden bei 708 RA-Patienten die Retentionsraten und der DAS28-Verlauf über 12 Monate nach dem Switch (154 auf zweiten JAK-Inhibitor, 554 auf ein bDMARD) erfasst. Auf den zweiten JAK-Inhibitor wechselnde Patienten waren älter und länger erkrankt, hatten mehr bDMARDs und eine längere Exposition auf den ersten JAK-Hemmer als jene, die auf ein bDMARD wechselten. Trotz des schwierigeren Patientenprofils und häufigerer JAK-Inhibitor-Monotherapien waren die Retentionsraten und DAS28-Verläufe vergleichbar. Im Trend war ein Abbruch des zweiten JAK-Inhibitors wahrscheinlicher nach Nebenwirkungen (und nicht Ineffektivität) unter dem ersten. (4) Eine von niederländischen Rheumatologen um Nathan den Boeder, Nijmegen, vorgestellte Extension der REDO-Studie mit 118 der ursprünglich 142 RA-Patienten ergab nach einem mittleren Follow-up von 3,2 Jahren, dass (sehr) niedrige Rituximab-Dosen (200 bzw. 500 vs. 1.000 mg alle 6 Monate) eine vergleichbar gute Krankheitskontrolle gestatteten. (5)

GLORIA-Studie: Sind Low-dose-GK sicher?

Einen großen Raum auf dem ACR nahmen auch jenseits der Diskussionen rund um Tofacitinib aus der ORAL SurveillanceStudie Sicherheitsaspekte rund um die RA-Therapie ein. In der von Marteen Boers, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen vorgestellten pragmatischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten GLORIA-Studie war bei 451 älteren RAPatienten (≥65 Jahre; im Mittel 72 Jahre, 70 % Frauen, Krankheitsdauer 11 Jahre, 96 % mit röntgenologischen Veränderungen, DAS28 4,5) untersucht worden, ob niedrig dosiertes Prednisolon zusätzlich zu DMARDs ein positives Nutzen/Risiko-Profil (Verbesserung im DAS28 und Hemmung radiologischer Progression im Sharp/van der Heijde-Score vs. AE) aufweist. Ein klares Ergebnis gibt es nicht: Signifikanten Vorteilen im ΔDAS28 über 24 Monate (-0,37; p<0,001) und bei der radiologischen Progression (-1,7 Punkte; p=0,003) stehen mehr AE (60 vs. 49 %; relativer Anstieg des Risikos um 24 %), meistens minderschwere Infektionen, gegenüber. Letztlich bleibt es eine individuelle Entscheidung, aber auch in einem älteren Kollektiv erscheint es sinnvoller, konsequent b- oder tsDMARDs anstelle einer langfristigen Low-dose-GK-Therapie einzusetzen. (6) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0455 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1685 3 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1686 4 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1442 5 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1443 6 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1678

56

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Zwei neue Therapieoptionen im Fokus Auf dem ACR Convergence 2021 gab es nach dem Feuerwerk der letzten Jahre vergleichsweise wenig Neues zur PsoriasisArthritis (PsA). Von Interesse war vor allem eine deutsche Studie, die randomisiert-kontrolliert die Frage adressierte, ob sich die Zugabe von Methotrexat (MTX) zu einem bDMARD, hier dem Interleukin (IL)-12/23-Inhibitor Ustekinumab, wirklich lohnt. Ein Update gab es zum IL-23-Inhibitor Risankizumab aus einer der Phase-III-Studien. Mit dem Tyrosinkinase (TYK)-2/Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Brepocitinib wurde zudem mit gutem Erfolg ein neuartiges tsDMARD in einer Phase-II-Studie geprüft.

Ustekinumab: MTX ohne Zusatznutzen Bei aktiver PsA wird MTX oft als First-line-DMARD eingesetzt, dessen Rolle in einer Kombination mit einem bDMARD nach erforderlicher Therapieeskalation ist aber strittig. Deutsche Rheumatologen um Michaela Köhm, Frankfurt/M., designten deshalb ein randomisiertes, placebokontrolliertes Investigator Initiated Trial (IIT) zur Evaluation von Ustekinumab alleine oder in Kombination mit MTX (fortlaufend oder neu initiiert).

Ziel war der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf Arthritis (DAS28 in Woche 24) und der Vergleich der Wirksamkeit auf verschiedene PsA-Domänen. In der Studie wurden 173 Patienten mit aktiver PsA (TJC ≥4, SJC ≥4 und DAS28 ≥3,2) auf Ustekinumab plus MTX (n=87) oder Placebo (n=79) randomisiert mit Stratifizierung bezüglich ihrem vorherigen MTXStatus (MTX-vorbehandelt: verblindete Fortführung oder Austausch gegen Placebo; MTX-naiv: verblindete Initiierung von MTX oder Placebo). 41 % der Patienten waren Frauen, im Mittel ca. 48 Jahre alt, mit einem BMI von 29, SJC 8, TJC 12, DAS28CRP 4,5, DAPSA 36, PASI 2,6, 50 % mit Enthesitis (LEI ≥0) und etwa 22 % mit Daktylitis. Primärer Endpunkt war ein Nachweis der Non-Inferiorität der Ustekinumab-Monotherapie (mit einer Marge von 12,5 %) bezüglich des DAS28-ESR in Woche 24.

In Woche 24 ging der DAS28-ESR auf 3,1 (MTX) vs. 2,9 (Placebo) zurück, eine Nicht-Unterlegenheit der Ustekinumab-

Brepocitinib 30 mg QD (n=108) Brepocitinib 60 mg QD (n=110)

80

Anteil von Patienten (%)

70 60 50

67,6

64,2 60,8

60,9 54,6 44,6

40

53,7 41,7 36,4

46,3 42,7

46,0

30 20 10 0 ACR20 ACR50

ACR70

MDA

PASI 75 PASI 90

Abb.: Phase-II-Studie zu Brepocitinib: Anhaltendes Ansprechen in Woche 52 (3)

Monotherapie wurde nachgewiesen. Auch bezüglich anderer Parameter wie Psoriasis, Enthesitis oder Daktylitis waren in Woche 24 keine relevanten Unterschiede erkennbar. Innerhalb der Subgruppen beeinflussten weder die Initiierung noch der Entzug von MTX die Effektivität von Ustekinumab, so z. B. im ΔDAPSA bei MTX-vortherapierten Patienten 17,0 (MTX) vs. 15,5 (Placebo) und bei MTX-naiven 20,4 vs. 24,9. Die Kombination mit MTX bot 18 % mehr unerwünschte Ereignisse (UE) und die einzigen schweren Infektionen. Im Falle von Ustekinumab, dessen gute Effektivität in dieser IIT bestätigt wurde, beeinflusste also weder die Zugabe noch der Entzug von MTX dessen Wirksamkeit in puncto Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, Haut, Lebensqualität und Funktion. (1) Für IL-17A- und IL-23-Inhibitoren dürfte wohl ähnliches gelten, bei TNFα-Inhibitoren könnte begleitendes MTX eine etwas größere Rolle spielen.

Risankizumab: Update zur IL-23-Inhibition Nur kurz eingegangen sei auf den IL-23-Inhibitor Risankizumab, der als zweiter Vertreter dieser Substanzklasse nach Guselkumab zur Zulassung bei aktiver PsA ansteht. Evidenz hierfür hatten die auf dem virtuellen EULAR präsentierten 24-WochenDaten der Phase-III-Studien KEEPsAKE-1 und -2 geschaffen.

Merav Lidar, Ramat Gan (Israel), stellte nun die Daten einer Subgruppenanalyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten KEEPsAKE-2-Studie vor. 443 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC ≥5) und unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von 1-2 bDMARDs (46,5 %) oder ≥1 csDMARD waren 1:1 auf s.c. Risankizumab 150 mg oder Placebo in Woche 0, 4 und 16 randomisiert worden. Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 wurde signifikant erreicht (51,3 vs. 26,5 %; p<0,001), ebenso alle sekundäre Endpunkte. Beim Vergleich der Patienten mit und ohne bDMARDVortherapie zeigte sich, dass eine frühere bDMARD-Therapie nur das allgemeine Ansprechen, nicht aber den relativen Vorteil von Risankizumab gegenüber Placebo beeinflusste. So betrug das ACR20-Ansprechen ohne/mit bDMARD-Vortherapie 56,3 vs. 36,6 bzw. 45,7 vs. 14,9 %, das PASI 90-Ansprechen 56,5 vs. 11,5 bzw. 53,4 vs. 8,9 %, eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreichten 31,4 vs. 16,1 bzw. 19,0 vs. 5,9 %. Die geringsten relativen Unterschiede für Risankizumab ohne oder mit bDMARD-Vortherapie zeigten sich im Hinblick auf die Besserung von Haut, Enthesitis und Daktylitis. (2)

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

Brepocitinib: Neues Therapieprinzip ante portas?

Nachdem die JAK-Inhibition mit Tofacitinib und Upadacitinib Einzug in die PsA-Therapie gehalten hat, steht mit dem TYK2-Inhibitor Deucravacitinib bereits das nächste tsDMARD in den Startlöchern – die Phase-II-Daten waren ermutigend. Jetzt stellte ein internationales Team um Philip Mease, Seattle (USA), die Daten einer randomisierten, placebokontrollierten PhaseIIb-Studie zu dem oralen TYK-2/JAK-1-Inhibitor Brepocitinib vor, der zuvor bei Plaque-Psoriasis gute Ergebnisse gezeigt hatte. In der Studie wurden 218 erwachsene Patienten mit aktiver PsA mit unzureichendem Ansprechen bzw. Intoleranz von NSAR/DMARDs (stabile csDMARD-Dosis und <30 % mit AntiTNF-Vortherapie erlaubt) im Verhältnis 2:2:1:2 für 16 Wochen auf 1x täglich Brepocitinib 60 mg, 30 mg, 10 mg oder Placebo randomisiert, danach erfolgte eine 1:1-Umstellung auf Brepocitinib 60 oder 30 mg bis Woche 52. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16.

Mit den beiden höheren Brepocitinib-Dosierungen wurde der primäre Endpunkt in Woche 16 mit 66,7 % (30 mg) bzw.

74,6 % (60 mg) versus 43,3 % unter Placebo signifikant erreicht (p<0,05). Selbiges galt für die sekundären Endpunkte ACR50 (48,3 und 44,1 vs. 10,4 %), ACR70 (26,7 und 23,7 vs. 0,7 %),

57

MDA (35,0 und 35,6 vs. 3,0 %) und PASI 90 (33,3 und 53,9 vs.

12,2 %). Das Ansprechen setzte rasch binnen 4 Wochen ein, auch nach 52 Wochen blieben die Verbesserungen erhalten oder steigerten sich noch (Abb.). Auch Lebensqualität und Funktion zeigten sich klar verbessert, eine Resolution von Enthesitis und Daktylitis wurde ebenso häufiger erreicht. Bis Woche 16 zeigte sich ein akzeptables Sicherheitsprofil mit von JAK-Inhibitoren bekannten Effekten wie Herpes Zoster und Laborwertveränderungen (UE waren unter 30 und 60 mg häufiger als unter Placebo). Schwere kardiovaskuläre Ereignisse, venöse Thromboembolien oder Todesfälle traten nicht auf.

Von einer weiteren Evaluation von Brepocitinib in Phase-III ist auszugehen, die 30- und 60 mg-Dosierungen scheinen ähnlich effektiv zu sein, zumindest in Bezug auf Haut und Enthesitis wurde allerdings mit der höheren Dosis schneller ein hohes Ansprechen erzielt. (3) m

Quellen: 1 ACR Convergence: Poster L12 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0183 3 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0488

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Lohnt sich ein Drug-Monitoring bei Infliximab?

Bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) gab es eine Reihe von Untersuchungen zur Bildgebung und künstlicher Intelligenz im diagnostischen Setting, neue Therapiestudien waren aber Mangelware – so werden die Phase-III-Daten zum Januskinase (JAK)Inhibitor Upadacitinib aus der „Doppelstudie“ SELECT-AXIS 2 erst auf dem EULAR präsentiert. Potenziell praxisrelevant sind die Daten der randomisierten Open-label-Studie NOR-DRUM norwegischer Rheumatologen um Silje Watterdal Syversen, Oslo, zu einem therapeutischen Drug-Monitoring (TDM) von Infliximab.

In der 52-wöchigen Studie wurden 454 Patienten mit axSpA (n=138), PsA (n=53), rheumatoider Arthritis (n=79), Colitis ulcerosa (n=81), Morbus Crohn (n=66) und Psoriasis (n=37), die ≥30 Wochen auf Infliximab waren, im Verhältnis 1:1 auf ein proaktives InfliximabTDM (auf Serumspiegel von 3-8 mg/l adjustierte Dosen bzw. Intervalle) oder eine Infliximab-Standardtherapie (rein klinische Beurteilung) randomisiert.

Während in Teil A der Studie (Induktionsphase) ein proaktives TDM keinen Vorteil zeigte (1), verhielt sich dies in Teil B (Erhaltungsphase) anders. (2) Den primären Endpunkt einer anhaltenden

Krankheitskontrolle ohne Verschlechterung (definiert gemäß dem jeweiligen Komposit-Score oder gemeinsamem Arzt/Patienten-Urteil) erreichten nach 52 Wochen 73,6 vs. 55,9 % der Patienten im TDM- und Standardtherapie-Arm (p<0,001). Besonders eklatant war der Unterschied bei axSpA- (79 vs. 58 %), aber auch RA-Patienten (69 vs. 55 %), während bei solchen mit PsA die Differenz gering war (68 vs. 64 %). Auch die Zeit bis zu einer Verschlechterung war länger im TDM- vs. StandardtherapieArm (Hazard ratio, HR 2,1). Bezüglich der Krankheitsaktivität oder PROs in Woche 52 waren ebenso wie bei unerwünschten Ereignissen (60 vs. 63 %) keine Un-

terschiede erkennbar. Die mittlere Infliximab-Dosis war in beiden Armen mit 4,8 mg/kg identisch, klinisch relevante Anti-Drug-Antikörper-Spiegel waren im TDM-Arm seltener (9 vs. 15 %). Ein klares Plädoyer für ein (doch recht aufwendiges) TDM bei TNFα-Inhibitoren oder spezifisch Infliximab (mit seinem breiten Dosierungs- bzw. Intervall-Spektrum) lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten, bei axSpA ist es aber vielleicht doch eine Überlegung wert. (2) m Quellen: 1 JAMA 2021; 325(17): 1744-1754 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1946

58

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

ACR CONVERGENCE 2021

FAMILIÄRES MITTELMEERFIEBER

Tocilizumab erstmals in Phase-II-Studie geprüft Beim familiären Mittelmeerfieber (FMF) handelt es sich um das häufigste hereditäre periodische Fiebersyndrom, das mit schweren Organkomplikationen infolge einer Amyloidose assoziiert ist. Erlaubt Colchicin keine ausreichende Krankheitskontrolle, kommt in der Regel ein Interleukin (IL)-1-Inhibitor zum Einsatz. Deutsche Experten um Jörg Henes, Tübingen, prüften als Alternative den IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie.

An 5 deutschen Zentren wurden 25 erwachsene FMF-Patienten (56 % weiblich, im Mittel 31 Jahre) mit mindestens einer bekannten Mutation im MEFV-Gen, aktiver Erkrankung und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von Colchicin eingeschlossen. Als klinischer Score wurde das globale Arzturteil (PhGA) basierend auf einer 5-PunkteSkala herangezogen, beim Screening musste der PhGA >2 betragen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf i.v.

Tocilizumab 8 mg/kg oder Placebo für 24 Wochen randomisiert. Bei unzureichendem Ansprechen nach 12 Wochen war open-label Tocilizumab ab Woche

16 möglich. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit adäquatem Ansprechen in Woche 16, definiert als PhGA ≤2 plus normalisiertes ESR oder CRP plus normalisiertes Serum-Amyloid A (SAA). In Woche 16 hatten lediglich 2 Patienten unter Tocilizumab den primären Endpunkt erreicht gegenüber 0 unter Placebo (p=0,089). Die Differenz war primär auf die verfehlte Normalisierung der Laborwerte unter Placebo zurückzuführen, der Unterschied im PhGA war nicht signifikant.

Tocilizumab bei aktivem Colchicin-resistentem FMF zeigte sich eine Überlegenheit gegenüber Placebo im primären Endpunkt im Sinne eines adäquaten Ansprechens. Zu einer Normalisierung der SAA-Werte kam es nur unter Tocilizumab. Angesichts der CRP-Normalisierung bei fast allen Tocilizumab-Patienten muss dessen Effektivität zunächst in einer größeren Studie bestätigt werden – dass diese Therapie einen ähnlichen Stellenwert wie IL-1-Inhibitoren erlangt, muss derzeit noch bezweifelt werden. m

In dieser ersten randomisierten, kontrollierten Studie zur Wirksamkeit von

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0193

SYSTEMISCHE JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Emapalumab effektiv bei therapierefraktärem MAS Gerade bei Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA) ist gehäuft mit einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) zu rechnen. Lässt sich dieses mit hoch dosierten Glukokortikoiden (GK) nicht kontrollieren, scheint nach den von Fabrizio De Benedetti, Rom (Italien), und Kollegen vorgestellten Ergebnissen einer internationalen Pilotstudie der i.v. zu verabreichende, gegen Interferon (IFN)γ gerichtete monoklonale Antikörper Emapalumab eine effektive Therapieoption zu sein.

In die einarmige Open-label-Studie eingeschlossen wurden 14 sJIA-Patienten (10 weiblich, im Mittel 11 Jahre) mit einem MAS gemäß den ACR/EULAR-Kriterien 2016 und Versagen auf Hochdosis-GK. Dies erhielten zunächst Emapalumab 6 mg/kg und dann fortgesetzt 3 mg/kg alle 3 Tage bis Tag 15 und 2x wöchentlich bis Tag 28. Die Studiendauer betrug 8 Wochen (mit Follow-up über 12 Monate), primärer Endpunkt war ein komplettes Ansprechen (keine klinische Zeichen gemäß Prüfarzt und Normalisierung MASassoziierter Laborwerte). 6 Patienten erhielten Emapalumab bis Tag 28, bei 7 wurde es infolge MAS-Remission früher abgesetzt. Emapalumab resultierte

in einer raschen IFNγ-Neutralisierung, gezeigt anhand einer Reduktion des mit MAS assoziierten Chemokins CXCL9. 13 der 14 Patienten erreichten eine komplette Remission gemäß dem Studienprotokoll (bei 2 aber noch nicht in Woche 8), in einem Fall wurde diese aufgrund eines zu hohen LDH-Spiegels verfehlt. In Woche 8 konnten GK bei allen Teilnehmern reduziert werden, bei 12 um ≥50 %, bei 8 auf ≤1 mg/kg/Tag. Während das MAS mit Emapalumab gut kontrolliert werden konnte, bedurfte es aber stets zusätzlich einer effektiven Therapie der sJIA (in 10 Fällen mit Anakinra). Emapalumab wurde jenseits einer CMV-Reaktivierung, die mit einer antiviralen Therapie beherrscht

wurde, gut vertragen und musste in keinem Fall sicherheitsbedingt abgesetzt werden. Alle Patienten überlebten, es kam nur zu einer erneuten MAS-Episode 12 Monate nach der letzten Emapalumab-Dosis.

Mit Emapalumab lässt sich somit bei guter Sicherheit eine effektive Kontrolle auch eines Hochdosis-GK-refraktären MAS erreichen. Überdies stützen die Ergebnisse die pathogenetische Rolle von IFNy beim MAS in sJIA-Patienten und den Nutzen von dessen Neutralisierung. m Quelle: ACR Convergence 2021: Abstr.

L20

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

59

GICHTARTHRITIS

Harnsäuresenkende Therapien: Alte Bekannte und ein neuer Kandidat Eine effektive harnsäuresenkende Therapie (ULT) mit in der Regel Allopurinol oder Febuxostat ist der Eckpfeiler im Management der Gichtarthritis, möglichst, wie von ACR und EULAR empfohlen, in Form eines Treat-to-target (T2T)-Ansatzes. US-amerikanische Rheumatologen um James O'Dell, Omaha, verglichen nun in einer großen randomisierten, doppelblinden Nicht-Unterlegenheitsstudie STOP-Gout die Effektivität und Sicherheit von Allopurinol und Febuxostat im Rahmen einer T2T-Strategie. Auch wenn sich beide Medikamente als hocheffektiv erwiesen, sind Alternativen willkommen. Mit Tigulixostat lieferte ein neuartiger Nicht-Purin selektiver Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI) gute Ergebnisse in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie, die Robert Terkeltaub, San Diego (USA), und Kollegen als Late-breaking Poster präsentierten.

In der 72-wöchigen Non-Inferioritätsstudie wurden 940 GichtPatienten mit einem Serum-Harnsäurespiegel ≥6,8 mg/dl im Verhältnis 1:1 auf Allopurinol (mit angemessener Titration) oder Febuxostat randomisiert. Rekrutiert wurden Patienten mit persistierender Hyperurikämie trotz Allopurinol (≤300 mg/dl), über ein Drittel davon wiesen eine chronische Niereninsuffizienz (CKD) Stadium 3 auf.

Allopurinol und Febuxostat auf Augenhöhe Die Studie umfasste drei Phasen: 1. Titration der harnsäuresenkenden Therapie (HST) von Woche 0-24, 2. Erhaltung von Woche 25-48 und 3. Beobachtung mit weiter stabiler HST von Woche 49-72. Allopurinol und Febuxostat wurden von zu Beginn 100 bzw. 40 mg/Tag auf max. 800 bzw. (120)/80 mg/Tag gesteigert. Bis Anfang der Phase 3 erhielten die Patienten eine antientzündliche Prophylaxe gemäß der ACR-Leitlinie 2012. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit ≥1 Flare während Phase 3 (prä-spezifizierte Marge für Nicht-Unterlegenheit <8 % Unterschied). Es wurden ferner die Effektivität und Verträglichkeit beider Therapien bei Patienten mit CKD-Stadium 3, der Patientenanteil mit einem Serum-Harnsäurespiegel <6 mg/dl (Ende Phase 2) und schwere unerwünschte Ereignisse (SUE) erfasst. In beiden Armen brachen ca. 20 % der Patienten die Studie vorzeitig ab.

Während Phase 3 hatten unter Allopurinol und Febuxostat 35 vs. 42 % der Patienten ≥1 Gichtanfall (p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit), bei den CKD-Patienten in Stadium 3 waren es 29,9 vs. 43,8 % (p<0,001). 81,1 vs. 78,4 % erreichten unter Allopurinol bzw. Febuxostat den Zielwert <6 mg/dl (p=0,34). Keine relevanten Unterschiede gab es auch hinsichtlich der Rate von SUE inklusive kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit oder ohne CKD. Somit zeigt sich im Rahmen einer T2T-Strategie eine vergleichbare, sehr gute Wirksamkeit beider HST mit Erreichen des Zielwerts in ca. 80 % der Fälle nach einem Jahr. Auch bezüglich des kardiovaskulären Risikos und dem Einsatz beider Therapien bei fortgeschrittener CKD zeigt sich eine jeweils gute Sicherheit

in der praktischen Anwendung in dieser großen kontrollierten Studie – das größere Problem dürfte unabhängig von der gewählten HST das Umsetzen der T2T-Strategie im Praxisalltag außerhalb einer Studie sein. (1)

Erste Studiendaten zu Tigulixostat Unabhängig davon, ob es für die HST noch eines weiteren selektiven XOI bedarf, wurde mit Tigulixostat ein solcher nun in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie getestet. Hierin wurden Gicht-Patienten mit einem Serum-Harnsäurespiegel ≥8,0 bis ≤12,0 mg/dl nach vorheriger Washout/Prophylaxe-Phase für 12 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 auf 1x täglich Tigulixostat 50 mg (n=34), 100 mg (n=38) oder 200 mg (n=37) oder Placebo (n=34) randomisiert (plus Prophylaxe mit 1x 0,6 mg Colchicin/ Tag). Primärer Endpunkt war ein Serum-Harnsäurespiegel <5,0 mg/dl in Woche 12, sekundäre Endpunkte waren das Erreichen des Zielwerts <6,0 mg/dl und Flares in Woche 12 sowie die Sicherheit bis Woche 14.

Nach 12 Wochen waren alle drei Dosierungen im primären und sekundären Endpunkt (5,0 bzw. 6,0 mg/dl) Placebo signifikant überlegen ( je p<0,0001) mit klarem Wirkeffekt ab Woche 2. Einen Serum-Harnsäurespiegel <5,0 mg/dl bzw. <6,0 mg/dl in Woche 12 erreichten mit Tigulixostat 50, 100 oder 200 mg 47, 45 und 62 % bzw. 59, 63 und 78 % der Patienten (mit Placebo jeweils 3 %). Die maximale Harnsäuresenkung betrug 47, 51 und 67 vs. 11,2 % vom Ausgangswert. Zu Gichtanfällen kam es bei 12,9, 13,2, 10,8 und 9,4 % der Patienten, was nach 12 Wochen aber noch wenig aussagekräftig erscheint. Es wurden keine schweren, mit Tigulixostat assoziierten Ereignisse dokumentiert, die Rate therapieassoziierter Ereignisse war in allen vier Studienarmen vergleichbar. Angesichts der bislang guten Sicherheit und Wirksamkeit erscheint eine weitere Evaluation dieses neuen XOI durchaus sinnvoll. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1900 2 ACR Convergence 2021: Poster L05

60

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

BLISS-BELIEVE-Studie sorgt für Ernüchterung Ganz generell standen auf dem ACR Convergence 2021 die Kollagenosen, zumindest in Bezug auf neue Therapieaspekte eher weniger im Fokus, dies gilt sowohl für die systemische Sklerose, wo die bereits publizierte DESIRES-Studie zu Rituximab noch am interessantesten war, wie auch für das primäre Sjögren-Syndrom, wo erneut die 52-Wochen-Daten zu Ianalumab präsentiert wurden. Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) wurden unter anderem positive Langzeitdaten der AURORA-Studie zu Voclosporin bei Lupusnephritis präsentiert, die mit Spannung erwartete und hier besprochene Phase-III-Studie BLISS-BELIEVE zur Kombination von Belimumab mit Rituximab bei SLE bot hingegen recht enttäuschende Ergebnisse.

Die Rationale, durch eine sequenzielle Therapie mit Belimumab und Rituximab über eine effektivere B-Zell-Depletion eine bessere Krankheitskontrolle zu erreichen, liegt eigentlich auf der Hand, zumal das Scheitern von Rituximab in Studien bei SLE (und Lupusnephritis) auch darauf mit zurückgeführt wurde. In der von Cynthia Aranow, New York (USA), präsentierten internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BLISS-BELIEVE wurde dieses Therapieprinzip nun auf den Prüfstand gestellt.

Nur geringe Vorteile der Belimumab/ Rituximab-Sequenztherapie In der 104-wöchigen Studie wurden 292 Patienten (ITT-Population) mit aktivem SLE (92 % Frauen, im Mittel 40,5 Jahre, SLEDAI 2K-Score 10,3) 1:2:1 auf s.c. Belimumab 200 mg/ Woche für 52 Wochen plus i.v. Placebo in Woche 4 und 6 (n=72), plus i.v. Rituximab 1.000 mg (n=144) (danach jeweils Beobachtungsphase bis Woche 104) oder (als Referenz) plus Standardtherapie (ST) für 104 Wochen (n=76) randomisiert.

Primärer Endpunkt war die Krankheitskontrolle (SLEDAI-2KScore =2 ohne andere Immunsuppressiva, IS, und PrednisonDosis ≤5 mg/Tag in Woche 52). Der primäre Vergleich erfolgte zwischen Belimumab/Rituximab und Belimumab/Placebo. Die

wichtigsten sekundären Endpunkte waren klinische Remission (klinischer SLEDAI-2K =0, ohne andere IS und Prednison) in Woche 64 und die Krankheitskontrolle in Woche 104. Weitere Endpunkte waren die Dauer der Krankheitskontrolle, der LLDAS, Anti-dsDNA-Antikörper und die Sicherheit.

Zu Baseline waren 61,1, 66,0 bzw. 57,9 % der Patienten in den drei Therapiearmen Anti-dsDNA-positiv (≥30 IU/ml). 19,4, 18,8 und 19,7 % der Patienten unter Belimumab/Placebo, Belimumab/Rituximab und Belimumab/ST brachen Belimumab bis Woche 52 ab, zumeist aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) oder Wunsch der Teilnehmer. Im Ergebnis waren weder bei der Krankheitskontrolle in Woche 52 (16,7 vs. 19,4 vs. 25,5 %; Abb.), klinischen Remission in Woche 64 (5,6 vs. 5,3 vs. 10,6 %) oder der Krankheitskontrolle in Woche 104 (6,9 vs. 11,1 vs. 21,3 %) signifikante Vorteile von Belimumab/Rituximab gegeben, numerisch am besten schnitt jeweils die Referenzgruppe mit ST ab. Gleiches galt auch für die meisten weiteren Endpunkte, signifikant besser schnitt Belimumab/Rituximab nur in Bezug auf die Dauer der Krankheitskontrolle in Woche 52 ab (105,4 vs.

60,1 Tage; p=0,0188). In Woche 52 zeigte sich zudem bei zu Beginn positiven Patienten ein signifikant stärkerer Rückgang der Anti-dsDNA. Die Rate von UE war vergleichbar, aber zum Abbruch führten sie relativ häufiger unter Belimumab/Rituximab (11,8 %). Auch zeigten sich darunter mehr schwere UE (17,4 %), hauptsächlich schwere Infektionen oder Infestationen.

30 25,5

Anteil von Patienten (%)

25 20

19,4 16,7

15 10 5 0

Belimumab plus Placebo (n=72)

Belimumab plus Rituximab (n=144)

Belimumab plus ST (n=47)

Abb.: BLISS-BELIEVE-Studie: Primärer Endpunkt (Krankheitskontrolle in Woche 52) unter Belimumab plus Placebo, Rituximab oder ST

Als Fazit bleibt, dass die Zugabe eines einzelnen RituximabZyklus zu Belimumab lediglich zu einer geringen Verbesserung von Krankheitskontrolle und klinischer Remission führte, über die Gründe hierfür kann jetzt spekuliert werden. Im Hinblick auf die Sicherheit zeigten sich die bekannten Sicherheitsprofile beider Therapien, zu beachten ist das etwas erhöhte Risiko schwerer Infektionen unter der Sequenztherapie. In Anbetracht guter Ergebnisse von Belimumab plus ST erscheint es wenig sinnvoll, dieses Therapiekonzept bei extra-renalem, nicht refraktären SLE weiter zu verfolgen. m

Quelle: ACR Convergence 2021: Poster L13

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

61

IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN

Gemischte Ergebnisse aus zwei kontrollierten Studien Die Behandlung idiopathischer entzündlicher Myositiden (IIM) wie der Polymyositis oder Dermatomyositis (PM/DM) umfasst Glukokortikoide (GK) und Immunsuppressiva – die Erfolge sind oft eher bescheiden. Zielgerichtete Therapien blieben erfolglos, die Rolle B-Zell-depletierender Antikörper ist unklar. US-amerikanische Rheumatologen um Galina Marder, New York, untersuchten jetzt Belimumab in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei PM/DM-Patienten. Bei der häufigsten IIM im Alter, der Einschlusskörperchenmyositis (IBM), wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Pedro Machado, London (Großbritannien), und Kollegen, Arimoclomol, ein Verstärker der Heat shock-Response, geprüft – signifikante Vorteile waren in beiden Studien nicht nachweisbar.

Zumindest ein Teilerfolg konnte in der 40-wöchigen kontrollierten Studie mit 24-wöchiger Open-label-Extension (OLE) verbucht werden, in der 16 Erwachsene mit refraktärer PM/DM (gemäß den Peter und Bohan-Kriterien und ACR 2017-Klassifikationskriterien für PM/DM; unzureichendes Ansprechen/Intoleranz auf/von GK über 3 Monate und mindestens ein Immunsuppressivum) auf i.v. Belimumab 10 mg/kg (n=9) oder Placebo (n=6) für 40 Wochen (gefolgt von 24 Wochen auf Belimumab 10 mg/kg in der OLE) randomisiert wurden ( jeweils plus Standardtherapie, SoC). Standard Core Set Measures (CSM) mit einem Manuellen Muskel-Test (MMT)8 <125/150 führten zur Einstufung als aktive Erkrankung. Primäre Endpunkte in Woche 40 waren die Anteile von Patienten mit erreichter klinischer Verbesserung gemäß Definition of Improvement (DOI) und Total Improvement Score (TIS) unter Belimumab vs. Placebo (plus SoC). Sekundäre Endpunkte waren DOI und TIS in Woche 64, Veränderungen der CSM und GK-Dosis und die Sicherheit.

Refraktäre PM/DM: Belimumab mit numerischen Vorteile In Woche 40 erreichten numerisch mehr Patienten unter Belimumab die DOI-Definition (37,5 vs. 16,7 %), der mittlere TIS war hingegen mit 38,8 vs. 37,9 vergleichbar. In Woche 64 hatten 42,9 % der Patienten auf Belimumab die DOI erreicht, im Vergleichsarm waren es 0 %. Numerisch zeigte sich bei mehr Patienten unter Belimumab eine moderate oder starke Verbesserung im TIS im Vergleich zur alleinigen SoC mit 62,5 vs.

33,3 % in Woche 40 und 57,1 vs. 40,0 % in Woche 64. Nur zwei von 15 Patienten erreichten unter Belimumab ein starkes Ansprechen in Woche 40 (TIS =72,5), das bis Woche 64 bestehen blieb. Infektionen waren in beiden Armen ähnlich verteilt, schwere therapieassoziierte Ereignisse wurden unter Belimumab nicht verzeichnet.

Im Ergebnis erreichten unter der zusätzlichen Therapie mit Belimumab somit tendenziell mehr Patienten mit refraktärer PM/ DM eine DOI und in Woche 40 und 64 ein anhaltendes moderates oder starkes TIS-Ansprechen. Die Wirksamkeit von Belimumab fällt insgesamt eher mäßig aus, genauere Aussagen

sind angesichts der doch geringen Teilnehmerzahl aber ohnehin schwierig; zum Nachweis signifikanter Differenzen war die Studie definitiv unterpowert. (1)

IBM: Arimoclomol bleibt ohne Wirksamkeitsnachweis Schwierig bleibt die Therapie der IBM, wo die Immunsuppression wenig hilft und man daher versuchte, mit Arimoclomol an der zellschützenden HSR anzusetzen, um zugleich die Entzündung und Degeneration zu adressieren. Nachdem eine Pilotstudie positive Effekte gezeigt hatte, wurde Arimoclomol jetzt in einer Phase-II/III-Studie geprüft. Hierin wurden 152 IBMPatienten im Verhältnis 1:1 für 20 Monate auf orales Arimoclomol-Citrat 3x 400 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung ab Baseline bis Monat 20 in der IBM Functional Rating Scale (IBMFRS). Die Patienten (76 % Männer) waren im Mittel 67 Jahre alt, waren seit 98 Monaten an IBM erkrankt und wiesen eine Baseline-IBMFRS von 27,4 auf.

Der primäre Endpunkt wurde mit einer Abnahme im IBMFRS von 3,25 vs. 2,26 unter Placebo nach 20 Monaten klar verfehlt (p=0,11). Auch bezüglich aller sekundärer Endpunkte (z. B. Handgriffstärke, modifizierter Timed „Up and Go“-Test, MMT24, 6-Minuten-Gehstrecke, SF-36) waren keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Vorteile von Arimoclomol erkennbar. Unter Arimoclomol kam es gehäuft zu gastrointestinalen Beschwerden (54,8 vs. 39,7 %), schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren hingegen etwas seltener als unter Placebo (15,1 vs.

23,1 %). Nachdem unter Arimoclomol auch mehr Patienten die Studie aufgrund von UE abbrachen (17,8 vs. 5,1 %), muss dieses Therapieprinzip wohl als gescheitert gelten. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0443 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0441

62

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

ACR CONVERGENCE 2021

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Update zu Avacopan aus der ADVOCATE-Studie Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurden neue Ergebnisse aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem selektiven Komplement 5a (C5a)-Rezeptorinhibitor Avacopan, die sich mit den Effekten auf die Nierenfunktion befasste, von David Jayne, Philadelphia (USA), und Kollegen vorgestellt – ein äußerst wichtiger Aspekt, da eine Nierenbeteiligung bei AAV das Risiko für terminale Niereninsuffizienz und Tod treibt.

In ADVOCATE waren 330 AAV-Patienten auf Prednison (mit Tapering) oder Avacopan auf dem Boden einer Therapie mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) oder Rituximab randomisiert worden. Neben den primären RemissionsEndpunkten wurde sekundär auch die Entwicklung der Nierenfunktion (eGFR und UPCR [Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis]) von Baseline bis Woche 52 erfasst. 81 % der Patienten hatten zu Beginn eine Nierenbeteiligung (n=268), die mittlere eGFR betrug bei diesen 44,6 und 45,6 ml/min/1,73 m2 im Avacopan (n=134)- bzw. Prednison (n=134)-Arm. Der eGFR-Anstieg bis Woche 52 war signifikant größer unter Avacopan (7,3 vs.

4,1 ml/min/1,73 m2; p=0,03). Noch deut-

licher war diese Differenz bei Patienten mit Baseline-eGFR <60 ml/min/1,73 m2, Hämaturie (U-RBC) ≥10/hpf und UPCR ≥0,3 g/g mit 12,7 vs. 7,1 ml/min/1,73 m2 (p<0,01). Die größte eGFR-Verbesserung zeigte sich bei einer Ausgangs-eGFR <30 ml/min/1,73 m2 mit 13,7 vs. 8,2 ml/ min/1,73 m2 (p<0,01). Von den Patienten mit Niereninsuffizienz im Stadium 4 verbesserten sich unter Avacopan (n=26) 50 % um 1 und 5,8 % um zwei Stadien, unter Prednison (n=48) gelang dies bei 44 bzw. 2,1 % der Patienten (p=0,32). Überdies war Avacopan mit einer schnelleren Reduktion der Proteinurie assoziiert. Der größte Unterschied in der Verbesserung der UPCR betrug 40 % nach 4 Wochen (ab Baseline –40 unter Avacopan gegenüber 0 unter Prednison).

Als Fazit lässt sich somit ziehen, dass AAV-Patienten unter Avacopan von einer stärkeren Verbesserung der Nierenfunktion im Vergleich zum PrednisonArm profitierten. Besonders ausgeprägt waren die Unterschiede zugunsten von Avacopan bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Stadium 4) und jenen mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2. Wie für die Gesamtstudie ist jedoch zu beachten, dass auch im Avacopan-Arm Prednison erlaubt und gerade in den ersten Wochen auch häufiger eingesetzt wurde.

Es dürfte also vermutlich eher eine Rolle in der Steroideinsparung und weniger als vollständige Substitution haben. m Quelle: ACR Convergence 2021: Poster L14

EGPA: Rituximab gleichauf mit konventioneller Therapie Bei Patienten mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) lässt sich mit Glukokortikoiden (GK) alleine oder bei schweren Formen plus Cyclophosphamid (CYC) meistens eine Remission induzieren. Weniger klar war als bei anderen AAV ist die Datenlage zu Rituximab. Französische Rheumatologen um Benjamin Terrier, Paris, prüften dieses nun in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Überlegenheitsstudie gegen konventionelle Therapien in der Remissionsinduktion.

In der Studie wurden 105 Patienten mit neuer (n=74) oder rezidivierender EGPA 1:1 auf eine Therapie basierend auf Rituximab (n=52) oder konventionelle Therapiestrategie (n=53) basierend auf dem Schweregrad im Fünf-Faktoren-Score (FFS) randomisiert. 63 Teilnehmer hatten einen FFS =0, 59 waren ANCA-negativ.

Primärer Endpunkt war eine Remission an Tag 180 (BVAS =0 und Prednison-Dosis ≤7,5 mg/Tag). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer der Remission, die mittlere tägliche GK-Dosis und Sicherheit.

Den primären Endpunkt erreichten 63,5 % der Patienten unter der Rituximab-

basierten und 60,4 % unter der konventionellen Strategie (relatives Risiko, RR 1,05; p=0,75). An Tag 360 waren 59,6 und 64,2 % unter der Rituximab-basierten Strategie bzw. konventionellen Therapie in Remission (RR 1,08; p=0,63).

Die mittlere Remissionsdauer war mit 16,4 versus 16,2 Wochen vergleichbar.

Gleiches galt für die Raten aller und schwerer Rezidive sowie die Lebensqualität. Hingegen gab es beim HAQ an Tag 180 und 360 (p=0,07 bzw. p=0,09) und Vasculitis Damage Index (VDI) an Tag 360 (p=0,07) einen positiven Trend zugunsten von Rituximab. Keine signifikan-

te Differenz gab es bezüglich der mittleren täglichen GK-Dosis (AUC: 4.591 vs.

4.453 mg).

Formal muss man angesichts des verpassten Nachweises einer Überlegenheit in der Remissionsinduktion damit von einer gescheiterten Studie sprechen.

Praktisch betrachtet dürften manche EGPA-Patienten durchaus von Rituximab (plus GK) profitieren. Weitere Details der Studie bleiben hier abzuwarten. m

Quelle: ACR Convergence 2021: Abstr.

L21

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

63

POLYMYALGIA RHEUMATICA

Erfolgreiche Suche nach steroidsparenden Therapien Bei Polymyalgia rheumatica (PMR) handelt es sich um die zweithäufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung bei über 50-Jährigen. Zwar ist sie mit Glukokortikoiden (GK) gut behandelbar, jedoch benötigen viele Patienten diese für mehrere Monate oder gar Jahre mit dem damit einhergehenden Risiko für langfristige Nebenwirkungen. Steroidsparende Therapien werden daher dringend benötigt. Sehr gute Resultate lieferte eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie zu dem Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab, über die Michael Bonelli, Wien (Österreich), und Kollegen berichteten. Bereits vor dem ACR wurde zudem von einer niederländischen Gruppe um Diane E. Marsman, Nijmegen, eine Pilotstudie zu Rituximab bei PMR publiziert und hier erneut besprochen.

Zunächst zu Tocilizumab: In der multizentrischen PMR-SPAREStudie wurden 36 Patienten mit de-novo PMR auf dem Boden eines Prednison-Taperings-Protokolls (von initial 20 mg auf 0 in 11 Wochen) im Verhältnis 1:1 für 16 Wochen auf 1x wöchentlich s.c. Tocilizumab 162 mg (n=19) oder Placebo (n=17) randomisiert mit folgendem 8-wöchigen Follow-up. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in einer steroidfreien Remission in Woche 16, wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Rezidiv und die kumulative GK-Dosis in Woche 16 und 24.

Tocilizumab: Oft steroidfreie Remission möglich Den primären Endpunkt einer GK-freien Remission in Woche 16 erreichten 63,2 % der Patienten unter Tocilizumab gegenüber 11,8 % unter Placebo (Odds ratio, OR 12,9, 95% KI 2,2-73,6; p=0,002). Ein signifikanter Vorteil war bereits in Woche 12 und anhaltend bis Woche 24 ersichtlich ( je 57,9 vs. 17,6 %) (Abb.).

Auch bezüglich der mittleren Zeit bis zum ersten Rezidiv (130 vs. 82 Tage; p=0,007) und der medianen kumulativen GK-Dosis

Tocilizumab Placebo

80 Patienten mit Prednison-freier Remission (%)

70 60

63,2

57,9

57,9

50 40 30

Auch wenn man angesichts der geringen Patientenzahlen mit Wertungen zurückhaltend sein sollte, sind die Ergebnisse dieser ersten randomisierten, kontrollierten Studie zu Tocilizumab bei PMR doch sehr positiv. Zumindest bei Patienten mit neu diagnostizierter PMR zeigte sich bei raschem GK-Tapering signifikant häufiger eine GK-freie Remission, längere Zeit bis zum Rezidiv und niedrigere kumulative GK-Dosis. Wünschenswert wäre jetzt eine größere kontrollierte Studie mit längerer Beobachtungsdauer. (1)

Erste positive Daten zu Rituximab bei PMR Auf dem ACR „recycelt“ wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 47 PMR-Patienten (38 denovo), die für 21 Wochen 1:1 auf 1x i.v. Rituximab 1.000 mg oder Placebo randomisiert wurden (davon 17 Wochen plus GK). Den primären Endpunkt einer GK-freien Remission in Woche 21 hatten unter Rituximab und Placebo 48 vs. 21 % der Patienten erreicht (p=0,049), eine Remission mit GK-Dosis ≤5 mg/ Tag 100 vs. 54 % (p=0,005). Eine Post-hoc-Analyse nur zu denovo-Patienten ergab einen noch größeren Vorteil zugunsten von Rituximab mit 58 vs. 21 % (p=0,02) bzw. 100 vs. 47 % (p<0,001). Keine signifikanten Vorteile zeigten sich bei anderen Endpunkten wie z. B. dem PMR-Aktivitätsscore. Auch hier wäre angesichts der positiven Daten eine weitere Evaluation in einer größeren kontrollierten Studie sinnvoll. (2, 3) m

11,8

10 0

17,6

17,6

20

in Woche 16 (727 vs. 935 mg; p=0,003) sowie Woche 24 (781 vs. 1.290 mg) zeigte sich Tocilizumab gegenüber Placebo signifikant überlegen. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 5 Patienten im Placeboarm und einem in der Tocilizumab-Gruppe verzeichnet.

12

16 Wochen

24

Abb.: PMR-SPARE-Studie: Steroidfreie Remission unter Tocilizumab und Placebo nach 12, 16 und 24 Wochen (1)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0507 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1391 3 Lancet Rheumatol 2021; 3(11): e758-766

64

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

RIESENZELLARTERIITIS

Steroideinsparung mit Secukinumab, Baricitinib und Tocilizumab im Fokus Bei Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA) bilden Glukokortikoide (GK) die Basis des Therapiemanagements, zur Vermeidung langfristiger Nebenwirkungen oder im Falle von Rezidiven bedarf es steroidsparender Medikamente. Empfohlen werden hierfür Methotrexat und vermehrt – als Konsequenz aus der GiACTA-Studie – der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab. Der Versuch, mit diesem fast gänzlich auf GK zu verzichten, hat in der GUSTO-Studie nur bedingt funktioniert. Da zumindest in den ersten 8 Wochen GK unverzichtbar scheinen, haben US-amerikanische Experten ein solches Regime plus Tocilizumab mit gutem Erfolg in einer Pilotstudie eingesetzt. Zunächst seien jedoch die Studiendaten zu neuen steroidsparenden Medikamenten präsentiert: dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab und Janukinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib.

Nachdem erste Versuche mit dem IL-12/23-Hemmer Ustekinumab bei RZA durchaus positive Ergebnisse erbrachten, aber auch nicht ganz konklusiv waren, führten jetzt deutsche Rheumatologen um Nils Venhoff , Freiburg, eine erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Parallelgruppenstudie namens TitAIN zur Effektivität und Sicherheit des IL-17A-Inhibitors Secukinumab durch – auch vor dem Hintergrund dessen relativ guter Verträglichkeit in den zugelassenen Indikationen Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis.

Erfolgreiche Phase-II-Studie zu Secukinumab vorgestellt In die Proof-of-concept-Studie wurden 52 Patienten in einem Alter ≥50 Jahre mit de-novo (diagnostiziert innerhalb von 6 Wochen vor Baseline) oder rezidivierender (diagnostiziert >6 Wochen vor Baseline) RZA eingeschlossen, die noch Biologika-naiv waren. Es erfolgte im Verhältnis 1:1 eine Randomisierung auf Secukinumab 300 mg (n=27) oder Placebo (n=25) zu Beginn wöchentlich (5 Dosen) und danach alle 4 Wochen bis Woche 48 (letzte Dosis) – jeweils in Kombination mit einem

Secukinumab (n=27) Placebo (n=25)

80

Anteil von Patienten (%)

70

Fazit: Secukinumab führte zu einer höheren Rate anhaltender Remission und längeren Zeit bis zu einem ersten Rezidiv über 52 Wochen, sodass dessen weitere Entwicklung in Kombination mit einem 26-wöchigen GK-Tapering in dieser Indikation wohl vielversprechend wäre. (1)

59,3

50 40 30 20,3 8,0

10 0

Insgesamt 71,2 % (n=37) der Patienten schlossen die Studie ab, unter Secukinumab waren es 81,5 %, unter Placebo nur 60,0 %.

Von den Teilnehmern hatten die meisten (80,8 %) eine de-novo RZA, lediglich 19,2 % wiesen zu Baseline eine rezidivierende Erkrankung auf. Der Anteil (posteriorer Median mit 95%-Glaubwürdigkeitsintervall) von RZA-Patienten in einer anhaltenden Remission bis Woche 28 (primärer Endpunkt) war unter Secukinumab im Vergleich zu Placebo deutlich höher mit 70,1 vs.

20,3 % (Odds ratio, OR 9,31; 3,54-26,29), gleiches galt für den sekundären Endpunkt, das Erreichen einer anhaltenden Remission bis Woche 52 mit 59,3 vs. 8,0 % (Abb.). Die mediane Zeit bis zum ersten Rezidiv ab Baseline wurde für Secukinumab nicht erreicht und betrug 197 Tage unter Placebo. Unerwünschte Ereignisse (UE) waren ähnlich verteilt, schwere UE waren unter Secukinumab sogar seltener (100 vs. 96 % bzw. 22 vs.

44 % der Patienten). In beiden Gruppen gab es je einen Todesfall (nicht therapieassoziiert) und je zwei Patienten, die infolge UE die Therapie abbrachen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale verzeichnet.

70,1

60

20

26-wöchigen Prednisolon-Tapering ab Baseline. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in anhaltender Remission bis Woche 28 (mit Non-Responder Imputation, NRI). Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit einer anhaltenden Remission bis Woche 52 (NRI) sowie die Zeit bis zum ersten Rezidiv.

Woche 28

Woche 52

Abb.: TitAIN-Studie: Patienten mit anhaltender Remission bis Woche 28 und 52 unter Secukinumab und Placebo (1)

Positive Pilotstudie zu JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib Auch bei der JAK-Inhibition liegt eine gute Wirksamkeit bei RZA nahe, wenn man bedenkt, dass der Nutzen der IL-6-Inhibition in dieser Indikation überzeugend nachgewiesen wurde und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender

ACR CONVERGENCE 2021

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

65

Faktor (GM-CSF)-Rezeptor-α-Inhibitor Mavrilimumab kürzlich in einer Phase-II-Studie ebenfalls gute Ergebnisse bei RZA lieferte. JAK-1-Inhibitoren decken u. a. sowohl IL-6 als auch GM-CSF ab, eine große Phase-III-Studie mit 420 Patienten zu Upadacitinb läuft derzeit, mit ersten Daten ist aber wohl erst 2023 zu rechnen.

Derweil stellten auf dem ACR Convergence US-amerikanische Rheumatologen um Matthew Koster, Rochester, eine prospektive, monozentrische Open-label-Pilotstudie zu dem JAK-1/2Hemmer Baricitinib in einer Dosierung von 4 mg/Tag vor. In die Studie gingen 15 RZA-Patienten ein (73 % Frauen, mittleres Alter 72 Jahre, mediane Krankheitsdauer 9 Monate, mit median einem Rezidiv; 100 % waren GK-vorbehandelt, 13 % mit Methotrexat und je 7 % mit Cyclophosphamid und Sirukumab).

Bei 27 % betrug die Prednison-Dosis zu Baseline 30 mg/Tag, bei 40 % 20 mg/Tag und bei 33 % 10 mg/Tag. 14 Patienten schlossen die 52-wöchige Studie mit Baricitinib ab. Primärer Endpunkt war die Rate aller und schwerer UE bis Woche 52, sekundäre Endpunkte waren Rezidive bis Woche 24 bzw. 52 sowie der Verlauf der ESR- und CRP-Werte und der GK-Dosis ab Baseline.

Bei 93 % der Patienten kam es zu mindestens einem UE, meistens handelte es sich um Infektionen (bei 86 %). Zwei Patienten hatten eine COVID-19-Infektion, die aber jeweils mild verlief. Nur in einem Fall trat ein schweres UE auf (transiente Thrombozytopenie; nicht Baricitinib-bedingt). ESR und CRP nahmen signifikant bis Woche 24 und 52 ab. Nur bei einem von 14 Patienten (7 %) kam es zu einem Rezidiv, bei den übrigen 13 gelang ein vollständiges Absetzen des GK und sie blieben bis 52 Woche in Remission. Nach Beendigung der Studie (und dem Absetzen von Baricitinib) kam es in einer 12-wöchigen Follow-up-Periode bei 4 Patienten (29 %) zu einem Rezidiv.

Unter Berücksichtigung der geringen Fallzahlen sind die Ergebnisse positiv zu werten: Bei gutem Sicherheitsprofil gelang bei Patienten mit refraktärer RZA mit Baricitinib 4 mg/Tag fast durchweg ein Absetzen des GK verbunden mit einer anhaltenden Remission. Eine größere randomisierte, kontrollierte Studie wäre auch hier wünschenswert. (2)

Gute Daten für Tocilizumab plus 8 Wochen Prednison Nachdem in der GUSTO-Studie eine zu kurze Hochdosis-GKTherapie (für 3-4 Tage) plus Tocilizumab nicht in ausreichend hohen Remissionsraten mündete, versuchten es Mark Matza, Boston (USA), und Kollegen mit einem weniger „radikalen“ Ansatz und untersuchten, ob sich die GK-Exposition von üblicherweise 6 Monaten in Kombination mit Tocilizumab auf 2 Monate reduzieren lässt. In die prospektive, einarmige Openlabel-Studie wurden 30 Patienten mit aktiver RZA (im Mittel 74 Jahre, 60 % Frauen, 57 % de-novo, bei 77 bzw. 47 % Nachweis durch Biopsie oder Bildgebung, ESR 50,3 mm/h, CRP 53,2 mg/l) eingeschlossen. Als aktive Erkrankung zählten innerhalb von 6 Wochen ab Baseline therapiebedürftige kranielle oder

Polymyalgia rheumatica-Symptome. Alle Patienten erhielten Tocilizumab s.c. 162 mg/Woche sowie ein 8-wöchiges Prednison-Tapering ausgehend von 20 bis 60 mg/Tag. Der primäre Endpunkt, eine anhaltende Prednison-freie Remission war definiert als kein Rezidiv (erneute Symptome, die unabhängig von ESR/CRP eine Therapieintensivierung erfordern) ab der Remissionsinduktion bis Woche 52 bei protokollgerechtem Prednison-Tapering.

Von den bislang 22 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben, erreichten alle eine Remission innerhalb von 4 Wochen.

Den primären Endpunkt erreichten 82 % der Patienten (n=18).

Die mittlere kumulative GK-Dosis bei diesen 18 Patienten betrug 1.037 mg. Nach im Mittel 20,5 Wochen war es bei 4 Patienten (18 %) zu einem Rezidiv gekommen – in allen Fällen nach abgeschlossenem Prednison-Tapering. Bei gleichfalls 18 % der Teilnehmer kam es zu einem schweren UE, nicht aber zu einem Visusverlust.

Die finale Analyse bleibt noch abzuwarten, die vorläufigen Daten deuten aber an, dass die Kombination aus wöchentlicher Tocilizumab-Gabe für 12 Monate in Kombination mit einem 8-wöchigen Prednison-Tapering (also so lange, bis der volle Wirkspiegel der IL-6-Inhibition erreicht ist) effektiv genug für eine andauernde Remission bei vielen RZA-Patienten sein könnte. Ein derartiges Protokoll wäre aber gleichfalls zunächst in einer größeren randomisierten, kontrollierten Studie zu evaluieren. (3) m

Quellen: 1 ACR Convergence 2021: Abstr. L19 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1396 3 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 1413

66

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

ACR CONVERGENCE 2021

VASKULITIDEN

Gemeinsame ACR/EULAR-Klassifikationskriterien enthüllt Im Rahmen des ACR Convergence 2021 wurde das von ACR und EULAR getragene Update der Klassifikationskriterien für fünf Groß- und Kleingefäßvaskulitiden vorgestellt – nicht zuletzt Fortschritte in der diagnostischen Bildgebung hatten eine Überarbeitung unumgänglich gemacht. Auf einer eigenen Session stellte zunächst Peter Grayson, Bethesda (USA), die Klassifikationskriterien für Riesenzell- (RZA) und Takayasu-Arteriitis (TA) vor, Raashid Luqmani, Oxford (Großbritannien), präsentierte im Anschluss die neuen Klassifikationskriterien für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV): Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).

Riesenzellarteriitis und Takayasu-Arteriitis Ganz beträchtlich – die letzten ACR-Klassifikationskriterien wurden 1990 publiziert – war angesichts der Verfügbarkeit moderner Bildgebungsverfahren (Ultraschall, Angiografie, PET) der Bedarf für eine Überarbeitung bei der RZA. Die neuen Klassifikationskriterien wurden auf Basis von 2.068 Patienten und über 1.000 Datenelementen von einem internationalen Expertenpanel entwickelt. Explizit handelt es sich um Klassifikations- und nicht Diagnosekriterien – die Diagnose sollte deren Anwendung vorausgehen.

Das Schlüsselkriterium für RZA ist ein Alter ≥50 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Zusätzliche klinische Kriterien werden mit einem Punktesystem gewichtet, dazu zählen Morgensteifigkeit (Kopf oder Nacken), plötzlicher Visusverlust und Claudicatio (Kiefer oder Zunge). Mit in den Algorithmus fließen zudem Labor-, Bildgebungs- oder Biopsie-Befunde ein, so die ESR- und CRP-Cut-off-Spiegel und bildgebende Befunde zur Temporalarterie und einer bilateralen Beteiligung der Arteria axillaris. Ausgehend von diesen 10 Items wurde ein Punktwert ≥6 für die Klassifikation als RZA festgelegt.

Für die TA wurde als primäres Kriterium ein Alter von 60 Jahren oder niedriger und mit bildgebendem Nachweis einer Vaskulitis definiert. Klinische Einzelkriterien sind weibliches Geschlecht, Angina oder ischämische Herzschmerzen, Claudicatio (Arm oder Bein) oder Gefäßgeräusche. Zusätzlich werden die Anzahl betroffener Arterien, eine symmetrische aortale und abdominale Aortenbeteiligung ins Kalkül gezogen. In diesem Fall reichen bei den wiederum 10 einzelnen Items ≥5 Punkte für die Klassifizierung als TA aus.

tesystem zum Tragen, im Unterschied zur RZA und TA wurden hier aber positive und negative Kriterien definiert, die eine Klassifizierung entweder wahrscheinlicher (Pluspunkte) oder unwahrscheinlicher (Minuspunkte) machen.

In puncto GPA ist das Vorliegen von PR3-ANCA das stärkste Positivkriterium, gefolgt von nasalen Symptomen. Lungenknötchen, Knorpelbeteiligung, Granulome (in Biopsie) und Hörverlust sprechen ebenfalls für die Klassifikation als GPA, während umgekehrt eine Eosinophilie oder das Vorliegen von MPO-ANCA als Negativkriterien gegen eine GPA sprechen.

Hingegen ist der Nachweis von MPO-ANCA das stärkste Kriterium für eine Klassifizierung als MPA. Weitere Positivkriterien sind in diesem Fall eine pauci-immune Nephritis in der Biopsie und eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenfibrose, während Eosinophilie, PR3-ANCA und nasale Symptome als Negativkriterien definiert wurden.

Im Hinblick auf die EGPA bringt die Eosinophilie die meisten Punkte für eine entsprechende Klassifizierung ein, gefolgt von Asthma und Nasenpolypen. Positivkriterien für EGPA sind ferner der Nachweis von Eosinophilen in der Biospie und eine Mononeuritis. Vice versa sprechen der Nachweis von PR3ANCA und einer mikroskopischen Hämaturie gegen eine Klassifikation als EGPA. Bei GPA, MPA und EGPA muss bei jeweils 10 Einzelitems ein Punktewert von ≥5 für die jeweilige Klassifizierung erreicht werden. Auch hier wird – analog zu den vorgenannten Vaskulitis-Formen – die vorherige Diagnose einer Klein- (oder auch Mittel-)gefäßvaskulitis für die Anwendung der neuen Klassifikationskriterien vorausgesetzt. m

ANCA-assoziierte Vasulitiden Besonders bemerkenswert sind die neuen Kriterien für die Kleingefäßvaskulitiden, die auf Basis der Daten von 4.994 Vaskulitis-Patienten (und 1.997 Vergleichspersonen) in weltweit 136 Zentren in der bis dato größten Vaskulitis-Studie gesammelt wurden. Zwar kommt auch bei GPA, MPA und EGPA ein Punk-

Quelle: ACR Convergence, Session „New ACR/EULAR Classification Criteria for Vasculitis“, 9. November 2021

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2021

DIE INDUSTRIE-BERICHTE FINDEN SIE IM INTERNET UNTER: www.rheumamanagement-online.de/industrienachrichten.html

67

HIER STEHT EINE ANZEIGE.