Rheuma Management, Ausgabe November/Dezember 2020

ACR

Convergence

Virtual Meeting 5.-9. November 2020

First Glance

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2020

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NÄCHSTE AUSGABE

Impressum

Vorschau

VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München

Erster Blick auf den virtuellen ACR-Kongress Aus der Not eine Tugend gemacht: Aktuelle Studien und Erkenntnisse vom ACR Convergence 2020 Schirmherrschaft:

BDRh

BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg

15. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen

JAHRGANG 12 · 6-2020 ISSN 1868-6044

Motto: „Damit es so bleibt wie es ist, muss sich vieles ändern“: Herausforderungen der Berufspolitik in einer neuen Ära – Aktuelle Strategien und Projekte für die ambulante Rheumatologie

JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

19. und 20.11.2020

© Startup StockPhotos by Pixabay

– virtuell

BILDQUELLEN: S. 5 o. – ©Kzenon/Fotolia.com, S. 5 u. – ©Pitopia, S. 14 – ©ant236/ Fotolia.com, S. 26 – ©Pitopia, S. 30 – ©Monkey Business/Fotolia.com

Neuigkeiten vom virtuellen BDRh-Kongress www.rheumaakademie.de Ein gelungenes Experiment: Berichte vom ersten digitalen BDRh-Jahreskongress 2020

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

Inhalt

09 EDITORIAL BDRh-Kongress: Wenn Alles so bleibt wie es ist, dann muss sich Vieles ändern Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Christoph Fiehn, Sonja Froschauer

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MITTEILUNGEN DES BDRH 13 ASV RHEUMA Kein Freifahrtschein für unwirtschaftliche Verordnungen 14

Grenzen bei der Einbeziehung angestellter Ärzte im juristischen Überblick

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EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER Sie fragen – Experten antworten Thema: Nutzung von Medizin-Dialog

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RHEUMAPREIS 2020 Drei Preisträgerinnen ausgezeichnet

19 STELLENBÖRSE

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SERIE: ABGABE/VERKAUF EINER RHEUMATOLOGISCHEN PRAXIS Teil 2: Wie ermittle ich den Kaufpreis für meine Praxis RA Christian Koller

UPDATE ZU LIMITATIONEN BEI DER ASV

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS SELECT-CHOICE: Upadacitinib versus Abatacept 30

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Potenzielle neue Therapieoptionen

43 EINSCHLUSSKÖRPERCHENMYOSITIS Eher durchwachsene Ergebnisse zu Sirolimus 45 EGPA Welche Biologika sind bei Rezidiven und in refraktären Fällen effektiv?

SERIE: ALLES RUND UM DIE PRAXISNACHFOLGE

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

Inhalt

ACR CONVERGENCE 2020 46

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Mehrere Strategiestudien und Update zu JAK-Inhibition 50

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Gute Aussichten für JAK-Inhibition

51 PSORIASIS-ARTHRITIS Orale Therapieoptionen auf dem Vormarsch 56

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Zwei neue Therapien geben Hoffnung

58

DERMATO- UND POLYMYOSITIS Licht und Schatten in zwei Therapiestudien

ACR CONVERGENCE 2020: FIRST LOOK

59 RIESENZELLARTERIITIS Mavrilimumab auf dem Prüfstand 61

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN ADVOCATE-Studie: Update zu Avacopan

INDUSTRIE-BERICHTE 64

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Filgotinib – mit der präferenziellen JAK1-Inhibition zur Remission

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Optimierte Methotrexat-Therapie in Kombination mit Adalimumab

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Reduzierte Erhaltungsdosis als neue Therapieoption zugelassen

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Upadacitinib auch bei erforderlicher Monotherapie eine gute Therapieoption

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SYSTEMISCHE JIA UND AOSD Canakinumab: Remission ist realistisches Ziel 78 DIGITALISIERUNG DER RHEUMATOLOGIE Virtuelle Realität eröffnet große Chancen

70 RHEUMATOLOGIE Neues Etanercept-Biosimilar verbreitert die verfügbaren Therapiemöglichkeiten 72 PSORIASIS-ARTHRITIS Mit Ixekizumab patientenrelevante Therapieziele erfolgreich adressieren

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

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WWW.BDRH.DE

EDITORIAL

Wenn Alles so bleibt wie es ist, dann muss sich Vieles ändern „Wenn Alles so bleibt wie es ist, dann muss sich Vieles ändern“ - das war das Motto des vom Frühjahr auf den 19. und 20. November verschobenen BDRh-Kongresses 2020. Ursprünglich hätte der Kongress am 27. bis 28. März als Präsenzkongress in Berlin stattfinden sollen. Die SARS-CoV-2-Pandemie machte nur wenige Wochen vorher eine rasche Entscheidung für eine Verlegung notwendig.

Dr. med. Silke Zinke

Prof. Dr. med. Christoph Fiehn

Sonja Froschauer

Zu diesem Zeitpunkt Anfang März waren wir, wie so viele, noch voll der Hoffnung, dass sich die Situation bald bessern würde und im Herbst wieder normale Kongresse möglich wären. Eine „zweite Welle“ der Pandemie war zu diesem Zeitpunkt nur eine hypothetische Bedrohung. Dass es notwendig werden muss, und auch überhaupt möglich ist, alle Veranstaltungen und das Zusammenkommen von Menschen über so lange Zeit auszusetzen, konnte und wollte sich damals noch niemand vorstellen.

vielseitigen und hochkarätig besetzten Satellitensymposien liefen jeweils drei parallel. Trotzdem schalteten sich auch bei diesen immer mindestens 95 und bis zu maximal 190 Teilnehmer pro Veranstaltung zu. Das sind Zahlen, wie man sie in Präsenzkongressen kaum erreicht und auf die wir auch ein bisschen stolz sind.

Thema „Hat Freiberuflichkeit noch eine Zukunft?“. Hier hatten wir interessante Beiträge welche das Thema praktisch ärztlich, von Seiten des Spitzenverbands der Fachärzte und aus juristischer Sicht beleuchteten. Am Nachmittag wurden die berufspolitische Arbeit und die Aktivitäten von BDRh und BDRh Service GmbH im Überblick von den Mitgliedern des BDRh-Vorstandes vorgestellt. Da ging es um Weiterbildung und Nachwuchsförderung, Labor, Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung (ASV), Honorar- und Gebührenordnung, Selektivverträge, Kongress sowie Digitalisierung und IT. Zwischen den großen Vortragsveranstaltungen konnten die Teilnehmer in zwei offenen Expertensprechstunden zur ASV und den Versorgungsverträgen Fragen stellen.

Nun ist es aber doch so gekommen und der BDRh ist zu seinem ersten reinen Online-Kongress gekommen. Und wie so oft in diesen Tagen zeigt es sich, dass die Dinge virtuell vom Schreibtisch zu Hause besser funktionieren als man es zu hoffen gewagt hat. Die Teilnahme war großartig: 522 Teilnehmer insgesamt, mit über 400 Logins für einzelne Veranstaltungen, sogar noch bei der letzten Session am Freitagnachmittag waren es 288 Zuschauer. Von den thematisch sehr

Das Interesse war also beeindruckend, und die Bereitschaft der BDRh-Mitglieder und aller anderen Interessierten sich auf das neue Format des Kongresses einzulassen, sehr groß. Auch wenn der Kongress hinsichtlich der Dauer, im Vergleich zur Planung im Frühjahr, abgespeckt wurde, so konnten wir doch inhaltlich einiges abdecken und Diskussionen anstoßen. Wir hatten 44 Vorträge mit 33 Referenten zu einer breiten Palette von Themen.

Insgesamt 16.000-mal interagierten die Teilnehmer digital miteinander. Es begann am Donnerstag mit dem Übertitel „Aktuelles zur Gesundheitspolitik“ zum

Der aktuelle Stand der Versorgungsinitiativen war auch Inhalt der Session am Freitagvormittag, bei denen die verschiedenen Projekte RheumaOne, BarmerVertrag, VERhO, Rheuma-VOR, PETRA →

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

MITTEILUNGEN DES BDRH

sowie weitere zukünftige Projekte vorgestellt wurden. Schließlich endete der Kongress am frühen Freitagnachmittag mit dem sehr aktuellen Thema „Praxisorganisation in Zeiten von COVID-19 – was die Pandemie für uns bedeutet“.

Hier ging es nicht nur um Organisatorisches und was wir für die Praxis aus der Pandemie lernen, auch die Umsetzung des Rettungsschirms und ein Ausblick auf die Frage, welche Rolle die Pandemie für die Zukunft des Gesundheitswesen bedeutet, vertieften das Thema.

Parallel zum Kongress lief die Fortbildungsveranstaltung des Fachverbandes der Rheumatologischen Fachassistenz e. V. mit 5 Vorträgen zu verschiedenen Themen aus der gesamten Rheumatologie auch dieses Jahr wieder eine erfolgreiche Ergänzung des Kongresses.

Diese Übersicht wäre nicht komplett, wenn nicht die vielen Satellitensymposien genannt werden, die eine Vielzahl von medizinischen, wissenschaftlichen und berufspolitischen Themen durch sehr erfahrene und versierte Referenten abdeckten. Wir danken den 15 Firmen der pharmazeutischen Industrie für die erfolgreiche Gestaltung dieser Sessions und auch für die Unterstützung, ohne die der Kongress nicht möglich gewesen wäre. Für die Sponsoren waren auf der Kongressseite Rubriken geschaffen wor-

den, auf denen sie ihr Profil darstellen konnten.

Keine Frage: das menschliche Zusammenkommen fehlt bei einem digitalen Kongress, die Begegnung und der entspannte Austausch in der Pause oder am Abend. Gerade bei uns Rheumatologen, die wir ja letztlich eine „kleine Familie“ innerhalb der Fachgebiete sind, mit vielen Vernetzungen und persönlichen Beziehungen, wird das schmerzlich vermisst.

Um Ersatz dafür zu schaffen, haben wir eine digitale Lounge geschaffen, mit Pausenräumen zum Reden und Treffen, einem Gästebuch und einem Chatraum.

All das wurde lebhaft und phantasievoll genutzt. Außerdem hatten wir nach der Mitgliederversammlung des BDRh ein digitales „Come together“ mit Jazz-Musik des Berliner Duos „Sunnyside“ und Gruppengesprächen in einem digitalen „Cocktailempfang“ am Donnerstagabend. Viele werden vielleicht zu Hause ihr Feierabendbier geöffnet haben oder sich auch tatsächlich mit einem Cocktail für den langen Tag belohnt haben, während sie am „Come together“ teilnahmen.

Wir als Tagungspräsidenten waren sehr glücklich mit dem BDRh-Kongress 2020, wie er letztendlich ablief und was er an Information und Diskussion gebracht hat.

Das gute Feedback, dass wir von den

Teilnehmern bekommen haben, bestärkt uns in dieser Sicht. Wir danken nochmal allen Beteiligten, insbesondere den Mitarbeitern der Rheumaakademie und der Firma Kaiserwetter, den Referenten und den Sponsoren für Ihre Unterstützung.

Es ist uns aber durchaus bewusst, dass gerade für die jungen Ärztinnen und Ärzte, die neu in der Rheumatologie sind und vielleicht in unserer Community noch wenige kennen, ein Online-Kongress nur wenig Gelegenheit zum Kennenlernen bietet. Genau diese möchten wir aber ganz besonders erreichen. Nicht nur deswegen freuen wir uns daher auf ein möglichst analoges Meeting mit physischer Präsenz im neuen Jahr. Dafür laden wir Sie jetzt schon ganz herzlich zum BDRh-Kongress 2021 am 23. und 24. April 2021 ein. Hoffentlich dann mit einem Wiedersehen für uns alle im Seminaris Campus-Hotel Berlin. m Wir freuen uns auf Sie

Ihre Dr. med. Silke Zinke Prof. Dr. med. Christoph Fiehn Tagungspräsidenten Sonja Froschauer Geschäftsführerin

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WWW.BDRH.DE

Der BDRh-Bundesvorstand sowie das Team der Rheuma Management wünschen allen Mitgliedern des BDRh und Lesern ein gesegnetes Weihnachtsfest und gesundes, erfolgreiches Jahr 2021!

Bedanken möchten wir uns auch bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Praxen für ihr unermüdliches Engagement in den schwierigen Corona-Zeiten

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BDRh

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MITTEILUNGEN DES BDRH

BDRH-JAHRESKONGRESS 2020

Virtuelle Premiere: die Mitgliederversammlung des BDRh Wie auch der diesjährige Jahreskongress des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh) musste die Mitgliederversammlung am 19. November auf ein virtuelles Format ausweichen. Möglich machten das die zeitlich befristeten Sonderregelungen im Vereinsrecht im Gesetz zur Abmilderung der Folgen der COVID-19-Pandemie im Zivil-, Insolvenz- und Strafverfahrensrechts vom 27. März 2020. Sie ermöglichen virtuelle Mitgliederversammlungen auch dann, wenn die Vereinssatzung dies eigentlich nicht vorsieht.

Ein wenig Hektik brach dann trotz aller Vorbereitungen kurz vor 18 Uhr noch in der Geschäftsstelle des Verbands aus.

Einige Mitglieder hatten übersehen, dass für die Mitgliederversammlung eine eigene Anmeldung erforderlich gewesen war, um Zugangsdaten für Zoom zu erhalten. Und bei anderen war die zuvor verschickte Email mit dem Zugangslink auf die Schnelle nicht mehr auffindbar.

Aber Kristina Schwarzer aus der Geschäftsstelle, die schon mit so etwas gerechnet hatte, reagierte prompt und verschickte noch Zugangsdaten am laufenden Band.

So fanden sich dann über sechzig Mitglieder ein. Frau Dr. Zinke eröffnete die Versammlung mit dem Tätigkeitsbericht des Vorstands. Auch einige Beschlüsse standen an: So wurde die Anlage 1 der Satzung so geändert, dass neben der Zeitschrift Rheuma Management auch die Zeitschrift für Rheumatologie offizielles Mitteilungsorgan des BDRh ist. Die Entschädigungsordnung wurde ebenfalls angepasst.

Mit großer Mehrheit wurde Prof. Dr. Eugen Feist zum stellvertretenden Vorsitzenden des Bundesvorstands gewählt.

Die Entscheidung über eine Präzisierung der Beitragsordnung wurde aus Zeitgründen auf die nächste Mitgliederversammlung vertagt, da mit dem „Get Together“ des Kongresses der gemütliche Teil des Abends pünktlich beginnen sollte.

Das Protokoll sowie die Präsentation können im Mitgliederbereich der Homepage www.bdrh.de abgerufen werden. m

Sonja Froschauer

DOKUMENTATIONSSOFTWARE RHEMIT

Der Umstieg auf RheMIT – Jetzt wird es ernst!

Seit Anfang des Jahres ist die neue Dokumentationssoftware RheMIT des BDRh zur Dokumentation der Versorgung rheumatologisch erkrankter Patienten im Einsatz. Neben der Übernahme der Bestandsdaten aus RheumaDok ermöglicht sie die Dokumentation und Datenlieferung im Rahmen von Projekten und Studien in der Rheumatologie, sowie der Versorgungsverträge des BDRh. Außerdem wurde in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheumaforschungszentrum (DRFZ) die Kerndokumentation in RheMIT integriert.

Auch die Benutzerfreundlichkeit von RheMIT wurde in den letzten Monaten immer weiter verbessert. So stehen nun z. B. PVS-Schnittstellen mit Optionen zur Rückgabe von Daten, Laborschnittstellen, verschiedene Druckfunktionen und eine filterbare „To Do“-Liste zur Verfügung. Voraussichtlich ab April 2021 soll außerdem die Möglichkeit zur Erfassung von Fragebögen über Patiententablets bereitgestellt werden und RheMITplus mit erweiterten Funktionen erworben werden können.

ACHTUNG! – Während im Jahr 2020 noch wahlweise RheumaDok oder Rhe-

MIT im Rahmen der Versorgungsverträge genutzt werden können, ist ab 01.01.2021 nur noch die Dokumentation über RheMIT möglich.

Außerhalb der Verträge kann RheumaDok natürlich weiter genutzt werden, allerdings erfolgen keine Updates mehr.

Der Anwendersupport für RheumaDok wurde bereits im Jahr 2020 nur noch in begrenztem Maße angeboten und erfolgte ausschließlich über die Kontaktadresse it@bdrh-service.de. Ab 2021 wird kein Anwendersupport für RheumaDok mehr angeboten.

Ausgenommen hiervon sind Teilnehmer an der VERhO-Studie, die bis zum Ende des Betreuungszeitraums am 31. März 2021 weiter in RheumaDok dokumentieren können. Die abschließende Datenübermittlung im April 2021 kann also noch über RheumaDok erfolgen.

Haben Sie Fragen?

Falls Sie noch Fragen zum Umstieg auf RheMIT haben oder Hilfe benötigen, unterstützen wir Sie gerne! Melden Sie sich dazu einfach unter it@bdrh-service. de. m

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WWW.BDRH.DE

AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG

Kein Freifahrtschein für unwirtschaftliche Verordnungen Viele Kontrollmechanismen der vertragsärztlichen Versorgung wurden durch den Gesetzgeber in der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) ausgehebelt: So entfällt die Bedarfsplanung beim Zugangsverfahren oder die Budgetierung des Quartalsumsatzes. Auch im Bereich der Verordnungen sind kassenübergreifende Prüfverfahren, wie sie in der Regelversorgung zum Beispiel durch Quoten existieren, zunächst nicht vorgesehen. Stattdessen wurde die Aufgabe der Prüfung von Qualität und Wirtschaftlichkeit auf die Krankenkassen übertragen.

Hier sieht das Gesetz vor, dass die Regelung des § 113 Abs. 4 SGB V „entsprechend“ gilt, die die Qualitäts- und Wirtschaftlichkeitsprüfung für Hochschulambulanzen regelt. Wie eine Recherche des BDRh ergeben hat, wurde die Prüfung im Rahmen der ASV nun in fast allen KV-Bezirken in die Prüfvereinbarung zwischen den Landesverbänden der Krankenkassen und der Kassenärztlichen Vereinigung aufgenommen (Tab.).

Es ist davon auszugehen, dass somit Verordnungen in der ASV zunehmend kritisch geprüft werden, gerade wenn in der ASV Rheuma die Patienten- und

Baden-Württemberg Bayern Berlin Brandenburg Bremen Hamburg Hessen MecklenburgVorpommern Niedersachsen Nordrhein Rheinland-Pfalz Saarland

Sachsen

Sachsen-Anhalt Schleswig-Holstein Thüringen Westfalen-Lippe

damit die Verordnungszahlen ansteigen.

Umso wichtiger ist es, gerade auch in der ASV auf eine wirtschaftliche Verordnungsweise zu achten. Dies gilt umso mehr vor dem Hintergrund der gerade durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) beschlossenen Änderung der Arzneimittelrichtlinie, wonach Ärzte grundsätzlich verpflichtet sind, auf ein Biosimilar zurückzugreifen, sofern dem nicht medizinische Gründe entgegenstehen.

In der ASV gilt laut Gesetz ein „modifizierter Verbotsvorbehalt“, der es dem

G-BA erlaubt, Leistungen in den Ziffernkranz aufzunehmen, die noch nicht Bestandteil des EBM sind (neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden).

Dies umfasst jedoch nicht die Arzneimittelversorgung, das heißt in der ASV gibt es keinen erleichterten Einsatz von Medikamenten im Off-Label-Use. Hier rät der BDRh, vorab eine Genehmigung der Krankenkasse zu beantragen. m Sonja Froschauer, PD Dr. Xenofon Baraliakos, Prof. Dr. Eugen Feist, Dr. Kirsten Karberg, Dr. Martin Welcker, Dr. Silke Zinke

Prüfstelle übernimmt Prüfung entsprechend § 113 Abs. 4 SGB V gegen Kostenersatz durch Krankenkasse Keine Regelung Prüfungsstelle prüft ärztlich verordnete Leistungen in der ASV auf Antrag der Krankenkassen Keine Regelung Der Wirtschaftlichkeitsprüfung nach der Prüfvereinbarung unterliegen u. a. Leistungserbringer in der ASV. Der Wirtschaftlichkeitsprüfung durch die Prüfungsstelle unterliegen auch verordnete Leistungen im Rahmen der ASV. Die Kosten sind durch die Krankenkassen zu tragen.

Die Wirtschaftlichkeit der Verordnungen im Rahmen der ASV kann auf Antrag der Krankenkasse geprüft werden. Die Krankenkasse muss die Daten bereitstellen und die Kosten übernehmen.

Die Prüfungsstelle führt die Prüfung der Wirtschaftlichkeit der Verordnungen in der ASV durch.

Der Wirtschaftlichkeitsprüfung durch die Prüfungsstelle unterliegen auch verordnete Leistungen im Rahmen der ASV. Keine Regelung Die Prüfvereinbarung gilt ebenfalls für Verordnungen im Rahmen der ASV. Die Prüfungsstelle kann durch die Krankenkassen mit der Wirtschaftlichkeitsprüfung von Verordnungen im Rahmen der ASV beauftragt werden. Die Kosten trägt die Krankenkasse.

Die Prüfung der Wirtschaftlichkeit der Versorgung von Ärzten und Einrichtungen, die zur ambulanten Versorgung zugelassen sind, deren Leistungsabrechnung nicht über die KV erfolgt und deren Wirtschaftlichkeitsprüfung nicht der originären Zuständigkeit der gemeinsamen Prüfungsstelle zugewiesen ist, erfolgt nach der Prüfungsvereinbarung. Dies umfasst auch die Leistungen und Verordnungen in der ASV. Die Prüfvereinbarung umfasst die Wirtschaftlichkeitsprüfung ärztlicher Leistungen und Verordnungen auch im Rahmen der ASV. ASV-berechtigte Ärzte und Krankenhäuser können durch die Prüfungsstelle auf Antrag der Krankenkassen (-verbände) geprüft werden. Dies umfasst auch Verordnungen im Rahmen der ASV. Die Prüfung umfasst Verordnungen im Rahmen der ASV. Die Prüfungsstelle ist auch mit der Prüfung der Verordnung im Rahmen der ASV beauftragt.

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BDRh

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MITTEILUNGEN DES BDRH

AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG

Grenzen bei der Einbeziehung angestellter Ärzte im juristischen Überblick Von einigen Mitgliedern wurde die Frage an den BDRh herangetragen, ob und in welcher Form in einer Praxis oder einem medizinischen Versorgungszentrum (MVZ) angestellte Rheumatologen im Rahmen der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) tätig werden können. Dabei ging es insbesondere um die Möglichkeit, Leistungen durch angestellte Ärzte erbringen zu lassen, die nicht auf einem Vertragsarztsitz als Angestellte durch den Zulassungsausschuss genehmigt sind.

Unsere Einschätzung dazu ist folgendermaßen: Die gesetzlichen Regelungen sind zu dieser Frage recht eindeutig. Insoweit bestimmt § 116b Abs. 2 S. 1 SGB V, dass an der vertragsärztlichen Versorgung teilnehmende Leistungserbringer und nach § 108 SGB V zugelassene Krankenhäuser berechtigt sind, Leistungen im Rahmen der ASV zu erbringen.

Dementsprechend setzt die Teilnahme an der ASV immer die generelle Berechtigung voraus, gegenüber GKV-Patienten Leistungen erbringen zu dürfen. Demgegenüber existiert keine ausschließlich auf die ASV bezogene Möglichkeit der Behandlung von GKV-Patienten, sodass reine Privatklinken oder Privatärzte nicht an der ASV teilnehmen können (so auch Makoski, Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung [ASV] – alle Regelungen im Detail, 2. Aufl. 2018, Ziff. 5.3, S. 29 unter Verweis auf Knittel, in: Krauskopf, Soziale Krankenversicherung, 98. EL März 2018, § 116b SGB V Rn. 14).

Privatärzte bleiben außen vor

tes vor. Eine Leistungserbringung durch angestellte Privatärzte wäre auch nicht durch § 15 Abs. 1 S. 2 BMV-Ärzte gedeckt, sodass diese Leistungen deshalb auch nicht als persönliche Leistungen des Vertragsarztes abgerechnet werden dürfen. Dies gilt unabhängig davon, ob eine Abrechnung gegenüber der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) oder, wie bei der ASV, direkt gegenüber den Krankenkassen erfolgt.

Die Leistungserbringung innerhalb der ASV durch angestellte Ärzte ist zwar generell zulässig. Auch diese müssen aber zur Erbringung von Leistungen gegenüber GKV-Patienten berechtigt sein.

Dies ist unabhängig von der Regelung des § 116b SGB V dem System der vertragsärztlichen Versorgung, zu dem die ASV zählt, immanent. Auch außerhalb der ASV darf kein Leistungserbringer vertragsärztliche Leistungen durch angestellte Privatärzte erbringen. Vielmehr sehen die §§ 96 Abs. 9 SGB V, 32b Abs. 1 Ärzte-ZV zwingend eine entsprechende Genehmigung des angestellten Arz-

An dieser Einschätzung ändert auch nichts, dass auch die Leistungserbringung durch Weiterbildungsassistenten im Rahmen der ASV als zulässig erachtet wird. Auch diese müssen durch die KV genehmigt werden. Darüber hinaus, sind Weiterbildungsassistenten – anders als Privatärzte – zudem direkt in der ASV-Richtlinie (ASV-RL) benannt.

Zu beachten ist allerdings, dass Weiterbildungsassistenten lediglich in die Leistungserbringung durch ein berechtigtes Teammitglied unter entsprechenden Beschränkungen einbezogen werden dürfen (vgl. § 3 Abs. 4 S. 4 der ASV-RL).

Fazit Zusammenfassend ist deshalb festzuhalten, dass eine Leistungserbringung durch einen angestellten Privatarzt in der ASV rechtlich nicht zulässig ist. Da die ASV-Leistungen außerbudgetär vergütet werden, können allerdings auch über eine genehmigte Teil-Anstellung neben der „normalen“ vertragsärztlichen Tätigkeit ASV-Leistungen erbracht werden, ohne dass diese Budgetbeschränkungen unterliegen. Zudem wird vertreten, dass auch genehmigte Sicherstellungsassistenten in der ASV Leistungen erbringen können. Letzteres empfehlen wir aber, da sich dazu bislang noch keine verbindliche Rechtsmeinung herausgebildet hat, sich durch den zuständigen erweiterten Landesausschuss (eLA) vor Beginn der Leistungserbringung bestätigen zu lassen. m

RA Dr. Julia Gräf, RA Christian Koller, Sonja Froschauer

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WWW.BDRH.DE

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Nutzung von Medizin-Dialog Frage: Ich wurde via Postsendung über die neu entwickelte Plattform „Medizin-Dialog" (medizin-dialog.net) informiert.

Kann ich das Angebot der Firma annehmen oder verstoße ich damit gegen Straf- und Berufsrecht?

Antwort: Die Plattform Medizin-Dialog vermittelt Termine zwischen Ärzten und der Pharmaindustrie für ein Fachgespräch. Der Arzt, der sich mit dem Industrievertreter fachlich austauscht, erhält hierfür einen Stundenlohn von € 140,00. Die Aufwandsentschädigung erfolgt in 15 Minuten Einheiten und staffelt sich wie folgt: 15 Min. – € 35, 30 Min. – € 70, 45 Min. – € 105, 60 Min. – € 140 etc. Die Termindauer ist systemseitig auf maximal 120 Minuten für einen Termin begrenzt. Der Betrag wird von Medizin-Dialog von der Industrie eingezogen und an den Arzt weitergegeben.

Grundsätzlich bestehen keine Bedenken, dass Ärzte für ein 60-minütiges intensives Fachgespräch mit einem Betrag in Höhe von € 140,00 entlohnt werden. Dieser Betrag ist mit der GOÄ gut begründbar.

Voraussetzung ist jedoch, dass es ein Gespräch ist, in dem der Arzt aktiv etwas leistet und dem Industrievertreter produktbezogene Fragen beantwortet, die nur er als Arzt beantworten kann. Der Arzt erfüllt in dieser Situation quasi die Funktion eines Sachverständigen. Nur in diesem Fall erbringt der Arzt eine Leistung, die mit einem Stundenlohn in dieser Höhe adäquat vergüten werden darf.

Indiz für ein wirklich ernst gemeintes Fachgespräch ist zum Beispiel, dass der Arzt vorher weiß, in welche Richtung das Gespräch gehen wird, damit er sich darauf vorbereiten kann.

So kann man den hier propagierten fachlichen Austausch vom reinen Verkaufsgespräch der Industrie, in der der Arzt eine mehr oder weniger passive Rolle einnimmt, abgrenzen.

Die Medizin-Dialog-Plattform will dies dadurch sicherstellen, dass der Mitarbeiter eines Pharmaunternehmens nur unter

RA Christian Koller

Angabe von Gesprächsinhalt und Wirkstoff einen Termin für den wissenschaftlichen Dialog vereinbaren kann. Nachdem der Dialog stattgefunden hat, muss der Arzt den Gesprächsinhalt, Wirkstoff und Dauer bestätigen. Die Industrie muss wiederum die Angaben des Arztes bestätigen. Ohne diese Bestätigung kann keine Vergütung (in Form einer Gutschrift) erfolgen. Jeder dieser Schritte wird in Medizin-Dialog dokumentiert und bleibt für beide Gesprächspartner sichtbar.

Vor diesem Hintergrund ist ein fachlicher Austausch über die Plattform Medizin-Dialog grundsätzlich möglich.

Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Plattform MedizinDialog nicht verpflichtet ist zu überprüfen, ob der Pharmamitarbeiter sich an diese Vorgaben hält. Medizin-Dialog ist ein unabhängiges, selbständiges IT-Service-Unternehmen und keinem Pharmaunternehmen zugehörig. Vielmehr verpflichten sich Arzt und Pharmaunternehmen, dass sie inhaltlich fachliche Gespräche unabhängig von jeder Verordnung oder Zuweisung führen. Es obliegt entsprechend den Parteien, sich auch daran zu halten.

Erhält aber der Arzt für ein übliches Verkaufsgespräch € 140,00 die Stunde, dann erhält er indirekt Geld von der Industrie ohne wirkliche Gegenleistung. Dies erfüllt den Tatbestand der Korruption (§ 299a StGB). Darüber hinaus wäre ein solches Verhalten berufswidrig.

Vor diesem Hintergrund ist die Vermittlung eines Fachgesprächs über die Medizindialog grundsätzlich zulässig. Sollte der Arzt jedoch feststellen, dass sich der Mitarbeiter des Pharmaunternehmens nicht an die Vorgaben hält und ein reines Verkaufsgespräch führt, sollte er das Honorar nicht annehmen. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

MITTEILUNGEN DES BDRH

RHEUMAPREIS 2020

Drei Preisträgerinnen ausgezeichnet Trotz einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung fest im Berufsleben zu stehen, offen mit der Krankheit umzugehen und damit anderen Betroffenen Mut zu machen – für diese Leistung zeichnet die auch vom BDRh unterstützte Initiative RheumaPreis jedes Jahr drei Menschen mit dem gleichnamigen Preis aus. In diesem Jahr geht der mit jeweils 3.000 Euro verbundene RheumaPreis an zwei Arbeitnehmerinnen und ihre Arbeitgeber sowie an eine selbstständige Übersetzerin. Die Preise wurden am 7. November übergeben – aufgrund der Corona-Pandemie findet die feierliche Preisverleihung jedoch erst im kommenden Jahr statt.

„Gemeinsam AufRheumen am Arbeitsplatz“ lautete das Motto des 12. RheumaPreises. Zu einem funktionierenden Arbeitsverhältnis gehören immer mindestens zwei: Ein motivierter Arbeitnehmer und ein Arbeitgeber, der auf spezielle Bedürfnisse Rücksicht nimmt und dem daran gelegen ist, die Arbeitsfähigkeit seiner Mitarbeiter und ihre Begeisterung für die Arbeit zu erhalten. „Der RheumaPreis zeichnet daher immer Arbeitnehmer und Arbeitgeber aus“, so Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, Mitinitiator des RheumaPreises. Das Preisgeld erhalten die Arbeitnehmenden.

Die Preisträgerinnen im Kurzporträt Mona Heyen, heute 44 Jahre, erkrankte vor fünf Jahren an rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis: Durch ihre Arbeit als Bilanzbuchhalterin an der Kerckhoff-Klinik in Bad Nauheim mit einem großen Rheumazentrum, erhielt sie früh die Diagnose und rechtzeitig eine Therapie. Auch wenn die Erkrankung bei ihr mit Einschränkungen und Fehlzeiten bei einem Schub sowie Reha-Maßnahmen verbunden ist, erhält sie die volle Unterstützung ihrer Vorgesetzten und Kollegen. Dass sie ihre verantwortungsvolle Position weiterhin in Vollzeit ausüben kann – dazu trägt auch eine angepasste Ausstattung ihres Arbeitsplatzes mit höhenverstellbarem Schreibtisch, speziellem Bürostuhl und flexibler Stehhilfe bei. Um ihre positiven Erfahrungen an andere weiterzugeben, ist sie seit 2016 auch als ehrenamtliche Trainerin bei in der Rheuma-Liga Hessen tätig.

Schwieriger gestaltete sich die erste Zeit für Julia Jacobi, heute 34 Jahre, als sie

von links: Mona Heyen, Carolina Iazetta Alves, Julia Jacobi vor 5 Jahren die Diagnose RA und Fibromyalgie erhielt und ihren Beruf als Rettungsassistentin aufgeben musste. Überdies musste sie im Freundes- und Bekanntenkreis mit Unwissen und Skepsis umgehen, da viele nicht verstehen konnten, dass sie ihre Arbeitszeit auf 30 Stunden reduzieren wollte. Wieder Mut zu fassen und eine neue Arbeitsstelle zu suchen, war eine große Herausforderung. Sie meisterte diese durch Offenheit im Umgang mit der Erkrankung – und beeindruckte damit ihren neuen Arbeitgeber, die MEDICLIN Kliniken Bad Wildungen, wo sie als Kodierkraft arbeitet.

Für die Klinik ist es selbstverständlich, sie mit einer ergonomischen Ausstattung und technischen Hilfsmitteln zu unterstützen. Besonders freut sich Jacobi über die Wertschätzung ihrer Vorgesetzten und Kollegen.

Vor einer gewaltigen Herausforderung stand Carolina Iazzetta Alves, als sie 2018 die Diagnose systemischer Lupus erythematodes erhielt, der mit Haarausfall, übermäßiger Licht- und Geräuschempfindlichkeit, starken Gelenkschmerzen und einer Nephritis einherging. Mit

Ende zwanzig musste die gebürtige Brasilianerin ihren Wunsch, neben ihrer Übersetzertätigkeit auch Yoga zu unterrichten, aufgeben; zudem trennte sich während der stationären Behandlung ihr Partner von ihr und sie stand ohne Wohnung da. Per Laptop suchte Iazzetta von der Klinik aus nach einer neuen Wohnung, fokussierte sich ganz auf Übersetzungen und baute damit ihre Selbstständigkeit weiter aus. Das Arbeiten gab ihr Kraft und das Gefühl, wieder etwas Kontrolle über ihr Leben zu haben.

Die Selbstständigkeit gibt ihr die Möglichkeit, flexibel mit Krankheitsschüben umzugehen – dennoch klärt sie ihre Kunden bereits auf ihrer Website über ihre Erkrankung und mögliche Verzögerungen auf. Nicht zuletzt kann sie sich trotz ihrer Selbstständigkeit auf ein gutes Team verlassen: Wenn ein schwerer Krankheitsschub auftritt oder ein Auftrag besonders dringend ist, helfen Kollegen aus der Übersetzerbranche aus. m

Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 7. November 2020

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Rheuma Rheuma MANAGEMENT MANAGEMENT || Nov/Dez Sep/Okt 2020

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Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie

NEU

Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrhein-westfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie.

Der moderne Klinikverbund ist Teil eines katholischen Komplexträgers und besteht aus 3 Krankenhausstandorten sowie weiteren Einrichtungen des Gesundheitswesens. In dem hier vorgestellten Standort werden jährlich rund 7.500 Patienten stationär, ca. 700 teilstationär und weitere rund 19.000 Patienten ambulant behandelt.

Die Klinik für Rheumatologie (Stellenschlüssel: 11,5 VK) ist die einzige spezialisierte Einrichtung im Einzugsgebiet. Der Klinik sind 29 (GKV/PKV-)Betten im stationären Bereich und 30 Plätze in der 2018 renovierten Tagesklinik zugeordnet.

Herausragende Kompetenzen sind neben innovativen pharmazeutischen Konzepten vor allem die Kältekammer zur Ganzkörpertherapie (-110 Grad), die Durchführung von Radiosynoviorthesen aller großen und kleinen Gelenke durch die Rheumatologen selbst sowie das Klinische Osteologische Schwerpunktzentrum DVO. Die Klinik erhält seit 2002 kontinuierlich das Gütesiegel des VRA und betreibt eine große Studienambulanz.

Gesucht wird ein dynamischer Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude am weiteren Ausbau des klinischen Leistungsspektrums.

Geboten wird Ihnen eine dauerhaft ausgelegte Tätigkeit in einem motivierten und kollegialen Team mit weitreichenden Gestaltungs- und Entscheidungsspielräumen. Die Klinik ist durch ihre fachliche Expertise hervorragend positioniert und das gesamte Haus überzeugt durch seinen Fachklinikcharakter mit weitgehend planbaren Arbeitszeiten. Offeriert wird Ihnen eine leistungsgerechte Vergütung sowie Alterszusatzversorgung. Die personellen, technischen und räumlichen Ressourcen der Klinik garantieren beste Arbeitsbedingungen. Ihre Fort- und Weiterbildung wird großzügig unterstützt. Um eine familienfreundliche Kinderbetreuung sicherzustellen, kooperiert das Haus mit Kindertagesstätten.

Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 2024.

Ihr persönlicher Ansprechpartner: Herr Tobias Kappke HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177-6317475 tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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Rheuma MANAGEMENT | Sep/Okt Nov/Dez 2020 2020

BDRh

Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/Rheumatologie in einer prosperierenden Abteilung/NRW Aufgrund des steigenden Patientenaufkommens suchen wir für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus – zum nächstmöglichen Zeitpunkt – einen Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/ Rheumatologie.

Das moderne Gesundheits- und Pflegeunternehmen verfügt über neun Krankenhäuser, zwei Rehabilitationskliniken, 19 Seniorenhäuser sowie weitere Einrichtungen und Dienstleistungen im Gesundheitswesen. Der hier vorgestellte Standort versorgt als Akademisches Lehrkrankenhaus jährlich rund 5.500 stationäre und 13.000 ambulante Patienten. Insgesamt stehen rund 230 Betten für die Behandlung und Pflege zur Verfügung.

Die noch junge Sektion Rheumatologie der Klinik für Innere Medizin – Pneumologie und Allgemeine Innere Medizin (84 Betten) befindet sich im Aufbau und kooperiert mit einem nahegelegenen Krankenhaus. Der Stellenschlüssel im Bereich Rheumatologie verteilt sich aktuell auf 1 Oberarzt und 1 Oberärztin in Teilzeit. Für den Fachbereich können bis zu 20 Betten belegt werden. Im Jahr 2019 erzielte die Sektion 20 Case-Mix Punkt pro Monat (die Komplexpauschale wird abgerechnet).

Für das Jahr 2020 wird u. a. in der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) mit einem weiteren Anstieg des Patientenaufkommens gerechnet.

Gesucht wird ein menschlich und fachlich gleichermaßen qualifizierter Facharzt (w/m/d) für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude an der Tätigkeit im Krankenhaus sowie im MVZ (ASV). Als Ärztin/Arzt überzeugen Sie durch Engagement, Patientenorientierung sowie Organisationstalent. Sie arbeiten selbständig und eigenverantwortlich und verstehen sich auf eine kollegiale Zusammenarbeit sowohl abteilungsintern als auch interdisziplinär.

Geboten wird Ihnen ein attraktiver Arbeitsplatz in einem kollegialen Team mit langfristiger Perspektive sowie Gestaltungsund Entscheidungsspielräumen. Die Möglichkeit zur kontinuierlichen Weiterbildung und Förderung wird gewährleistet. Das gesamte Haus überzeugt durch kurze Wege und effiziente Arbeitsabläufe.

Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 1959.

Ihre persönliche Ansprechpartnerin: Frau Marlene Traffa HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1 40225 Düsseldorf Telefon: 0211-220589-33 Mobil: 0171-3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Sep/Okt Nov/Dez 2020 2020

Facharzt/-ärztin für Innere Medizin/ Rheumatologie (m/w/d)

Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie

zur Anstellung (Voll-od. Teilzeit) für die Gründung unseres MVZ in City-Lage

oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin und Rheumatologie oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin in fortgeschrittener rheumatologischer Weiterbildung mit der Bereitschaft, die Schwerpunktprüfung abzulegen – die Ausbildung kann in unserer Praxis abgeschlossen werden (Weiterbildungsberechtigung für 18 Monate)

Wir bieten Ihnen: – Gute Arbeitsbedingungen bei attraktiver Vergütung in unbefristeter Festanstellung – Unterstützung bei Fort- und Weiterbildungen

Details unter: https://www.rheumahaus.de/praxis/ stelleja/44-praxis/arbeitsplatz/120-stellearzt.html

– Teilnahme an Klinischen Studien (auf Wunsch) – interessante Gestaltungs-und Entwicklungsmöglichkeiten in der MVZ-Struktur

Bei Interesse:

– Arbeiten im Zentrum der Landeshauptstadt mit französischem Flair

Schicken Sie bitte Ihre Bewerbung mit Lebenslauf, Arbeitszeugnissen, möglichem Einstiegsdatum und Gehaltsvorstellung per eMail an: bewerbung@rheumahaus. de (bitte nur PDFs einsenden) oder postalisch an:

Bei Interesse senden Sie bitte Ihre Bewerbung an:

Rheumahaus Potsdam, Sekretariat Kurfürstenstraße 7, 14467 Potsdam

– keine Nacht-und Wochenend-Dienste

Chiffre WR-B-2001

Selbstverständlich wird Ihre Bewerbung auf jeden Fall streng vertraulich behandelt Martin Bohl-Bühler und Dr. Sabine Reckert

Rheumatologe (m/w/d) in Frankfurt/M. Wir sind eines der größten endokrinologischen Versorgungszentren in Deutschland und setzen mit unserem breiten Leistungsangebot auf eine fachkompetente Patientenbetreuung und bestmögliche Zusammenarbeit mit den zuweisenden Kollegen. Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin/einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie.

Wir bieten: Eine gesicherte und langjährige Anstellung, flexible Arbeitszeit, immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis, moderne Ultraschallgeräte, digitalisierte Praxisabläufe, klimatisierte Praxisräume Haben wir Ihr Interesse geweckt?

Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de.

Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung: Tel. 069/257868-21

Nachfolge für Schwerpunktpraxis in Überlingen/Bodensee – Langjährig etablierte Praxis mit überregionalem Einzugsgebiet – Praxisräume (180 qm) mit Blick auf Bodensee und Berge – Gute Verkehrsanbindung mit Schiff, Bahn und Bus – Moderne EDV/PVS – Breites Diagnosespektrum, Fachlabor in Kooperation, Sonografie – Gute Zusammenarbeit mit Kollegen/-innen anderer Fachrichtungen sowie mit rheumatologischen (universitären) Zentren.

– Einstieg als Entlastungsassistent/in möglich – Gutes Kultur- und Bildungsangebot – Sehr hoher Freizeitwert, alle Schulen am Ort Kontaktaufnahme für nähere Informationen: Dr. Johannes Mattar Zum Hecht 1, 88662 Überlingen Tel. 07551/970934 dr.mattar@t-online.de

Rheuma Rheuma MANAGEMENT MANAGEMENT || Nov/Dez Sep/Okt 2020

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InternistischRheumatologische Schwerpunktpraxis abzugeben In zentralgelegenem Fachärztehaus.

Einzugsbereich Trier und Umgebung.

Immunologisches Labor vorhanden.

Kontakt: Tel. 0174/3170094

(I.3/2019/105)

Rheumatologe/in für internistischrheumatologische Gemeinschaftspraxis in Bremen

Oberarzt/Oberärztin (m/w/i) für Innere Medizin/Rheumatologie je nach Qualifikation als Sektionsleiter „Rheumatologie“

Kontakt: Gemeinschaftspraxis Dr. Imke Lührs Dr. Hans-Gerhard

Kontakt: Prof. Dr. Stilgenbauer Prof. Dr. Aßmann (Lt. OA)

info@rheumapraxis-bremen.de

Tel. 06841/16-15011 stephan.stilgenbauer@uks.eu gunter.assmann@uks.eu

Rheumatologen für Konstanz – Niederlassung ohne Praxiskauf

NEU

Ein Patientenaufruf

Nachfolge für internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Hildesheim

Der Landesausschuss der Ärzte und Krankenkassen für Baden-Württemberg hat für die Region Hochrhein-Bodensee eine Unterversorgung in der rheumatologischen Versorgung im Umfang von 3,5 rheumatologische festgestellt.

Kontakt:

Wir, die Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V., sind dringend auf wohnortnahe rheumatologische Versorgung angewiesen und nehmen daher als Patienten die Suche nach niederlassungswilligen Ärzten selber in die Hand.

Bahnnhofsplatz 5 31134 Hildesheim

Wir sind in der Region gut vernetzt – sei es mit Kliniken, Haus- und Fachärzten und der Kommunalpolitik. Auch steht unsere zweite Vorsitzende als Fachanwältin für Medizinrecht für Fragen rund um das Zulassungsverfahren und zur Gestaltung eventueller medizinischer Kooperation zur Verfügung. Ihre Suche nach geeigneten Praxisräumen und einer Wohnung unterstützen wir ebenfalls gerne.

Konstanz ist ein Oberzentrum innerhalb der Region Hochrhein-Bodensee und mit ca. 84.000 Einwohnern die größte Stadt am Bodensee. Die Stadt zeichnet sich nicht nur durch ihre hohe Lebensqualität, sondern auch durch die Nachbarschaft zur Schweiz und die Universität als Wirtschafts- und Wissenschaftsstandort aus.

Haben wir Ihr Interesse geweckt?

Annette de Groot, 1. Vorsitzende Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V. Buhlenweg 31, 78467 Konstanz Tel. 07531/73913 info@annette-de-groot.de Dr. Tatjana Wolf, 2. Vorsitzende Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V. Sigismundstr. 16 (Konzil Kanzlei), 78462 Konstanz Tel. 07531/ 282 100 wolf@konzil-kanzlei.de

Praxis Dres. von Hinüber/Linhart

kontakt@rheuma-hildesheim.de

Nachfolge in Darmstadt Bei Interesse melden Sie sich bitte unter: BAG Dr. med. Johannes Häntsch Dr. med. Thomas Busch Innere Medizin-Rheumatologie Eschollbrücker Str. 26 64295 Darmstadt Tel. 06151-3919203 j.haentsch@t-online.de

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

SERIE: ABGABE/VERKAUF EINER RHEUMATOLOGISCHEN PRAXIS

Wie regeln Sie Ihre Unternehmensnachfolge?

Teil 2: Wie ermittle ich den Kaufpreis für meine Praxis In den nächsten Jahren werden zahlreiche Rheumatologen aus Altersgründen ihre ärztliche Tätigkeit beenden. Dabei stellen sich verschiedene Fragen: Wie findet man einen geeigneten Nachfolger? Wie bereitet man die Übernahme am besten vor? Welcher Kaufpreis kann verlangt werden? Auf was muss bei der Vertragsgestaltung geachtet werden? Welche Fallstricke gibt es im Nachbesetzungsverfahren? Diesen Fragen wird in verschiedenen Beiträgen in der Rheuma Management nachgegangen.

Bei der Ermittlung des Kaufpreises ist zwischen zwei Fallgestaltungen zu differenzieren: Wird die ganze Praxis verkauft mit Praxiseinrichtung, Personal und idealerweise mit Übernahme des Mietverhältnisses oder möchte der Erwerber lediglich die Vertragsarztzulassung erwerben? Im letzteren Fall ist festzuhalten, dass die Vertragsarztzulassung rein rechtlich gesehen schon gar nicht Gegenstand eines Kaufvertrages sein kann. In dem Vertrag zwischen Zulassungsinhaber und Erwerber wird deshalb nur auf den Patientenstamm abgestellt. Der Kaufpreis basiert damit allein auf dem immateriellen Wert einer Praxis.

Wird hingegen die Praxis als Ganzes verkauft, treten neben dem materiellen Wert auch noch weitere Aspekte hinzu, insbesondere, welche wirtschaftlichen Chancen der Erwerber mit der Übernahme und Fortsetzung der Praxis hat. Die nachfolgende Darstellung konzentriert sich deshalb auf die Wertermittlung der kompletten Praxis.

Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch der Mietvertrag. Ist eine Übernahme des Mietvertrages nicht gewährleistet, so sind Einbauten, die nach Beendigung des Mietvertrages wieder entsorgt werden müssen, wertmindernd zu berücksichtigen.

Bestandteile des Praxisgesamtwerts

Tatsächlich gibt es keine rechtlich verbindliche Methode für die ideelle Praxiswertermittlung. Jedoch haben sowohl der Bundesgerichtshof (in seinem Urteil vom 9.2.2011 - XII ZR 40/09) als auch das Bundessozialgericht (in seinem Urteil vom 14.12.2011 - B 6 KA 39/10) mittlerweile festgestellt, dass das modifizierte Ertragswertverfahren nicht nur eine geeignete, sondern eine der sog. Ärztekammermethode vorzuziehende Methode ist, um den Kaufpreis einer Praxis zu ermitteln. Dabei geht man in 5 Schritten vor:

Der Kaufpreis wird in der Regel den Gesamtwert einer Praxis abbilden. Dieser wiederum lässt sich in den materiellen Wert (Substanzwert) und den immateriellen Wert (Goodwill) aufteilen.

Materieller Wert Materielle Werte umfassen z. B. die Praxiseinrichtung (Möbel, EDV, Telefon usw.), medizinisch-technische Geräte, Verbrauchsmaterialien oder auch bauliche Veränderungen durch den Praxisverkäufer. Ausgangslage ist die Feststellung des Verkehrswertes bzw. des Wiederbeschaffungszeitwertes des Inventars, das im Eigentum des Praxisinhabers steht. Dieser Zeitwert ist für jedes einzelne Wirtschaftsgut festzustellen, wobei insbesondere für medizinisch-technische Geräte Ansatzpunkte aus dem Gebrauchtgerätemarkt gezogen werden können. Bei der Wertermittlung können dabei u. a. folgende Kriterien eine Rolle spielen: – Wie wichtig sind die Geräte für den Betrieb der Praxis?

– Sind diese bald zu entsorgen oder stehen sie noch eine gewisse Zeit zur Verfügung?

Immaterieller Wert Der immaterielle Wert oder Goodwill einer rheumatologischen Praxis wird nach betriebswirtschaftlichen Grundsätzen ermittelt. Entscheidend ist, dass nach einer Analyse der Praxis einschließlich des wirtschaftlichen Umfelds geprüft wird, inwieweit sich die Erträge der Vergangenheit auch in der Zukunft fortschreiben lassen.

Goldstandard: Modifizierte Ertragswertmethode

1. Schritt: Analyse der Ertragszahlen In einem ersten Schritt werden zunächst die Ein- und Ausgaben der Praxis in den vergangenen drei Jahren analysiert.

Die Ertragszahlen werden dann um die für ein typisches Geschäftsjahr außergewöhnlichen Umstände bereinigt. Dazu können beispielsweise überhöhte Praxisvertreterkosten wegen längerer Krankheit des Praxisinhabers oder aber Erlöse aus dem Verkauf von Praxisanteilen oder des Anlagevermögens gehören.

2. Schritt: Goodwill-Reichweite Sodann wird bestimmt, wie lange der Praxisnachfolger von dem erworbenen Goodwill profitieren kann. Oder anders ausgedrückt: Ab wann sind die künftigen Praxiserfolge nicht mehr →

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

– Die Praxiseinrichtung: Sind in den kommenden Jahren Ersatzinvestitionen erforderlich, etwa für bestimmte medizinische Geräte, wirkt sich dies in Form von kalkulatorischen Abschreibungen ebenfalls mindernd auf den zu erwartenden Ertrag aus.

– Die Praxisorganisation: Liegt ein gut dokumentiertes Qualitätsmanagement vor, ist dies wertsteigernd, da die Praxisabläufe auch unter einem neuen Praxisinhaber weiterlaufen.

4. Schritt: Kalkulatorischer Unternehmerlohn Von dem ermittelten Praxisertrag werden nun ein kalkulatorischer Unternehmerlohn und eine pauschalierte Einkommensteuer in Höhe von 35 % abgezogen. Die Höhe des kalkulatorischen Unternehmerlohns orientiert sich dabei an alternativen Verdienstmöglichkeiten des Praxiserwerbers, beispielsweise wenn er oder sie als Oberarzt in einem Krankenhaus tätig wäre.

5. Schritt: Abzinsung des prognostizierten Praxisgewinns Die Ertragsprognose wird abschließend auf den Zeitpunkt des Vertragsverkaufs abgezinst. Der Kalkulationszinssatz für die Abzinsung setzt sich aus einem Basiszins und einem Risikozuschlag zusammen. Der Wert, der sich nach Abzinsung des prognostizierten Ertrags ergibt, ist sodann der Goodwill oder immaterielle Praxiswert nach dem modifizierten Ertragswertverfahren. auf das Wirken des Praxisabgebers zurückzuführen? Dabei gilt: Je spezialisierter eine Praxis ist und je mehr der Erwerber in der Lage ist, diese Spezialisierung zu übernehmen, desto länger ist dieser Zeitraum. Für eine rheumatologische Facharztpraxis kann man diesen Zeitraum wohl auf drei bis fünf Jahren ansetzen. Hingegen wäre der Zeitraum für eine Hausarztpraxis ohne Spezialisierung sicherlich kürzer.

3. Schritt: Zukünftiger Praxisertrag Für den im Schritt 2 ermittelten Zeitraum wird dann auf Grundlage der bereinigten Ertragszahlen (Schritt 1) eine Kosten- und Umsatzprognose erstellt. Dabei ist Umsatz und Gewinn der rheumatologischen Praxis nicht alles. Wichtige Faktoren, die die Höhe des Goodwills und damit die Praxiswertermittlung beeinflussen, sind in jedem Fall folgende: – Das Alter und der Ruf der Praxis bei den Patienten: Hier bietet sich an, die Arztbewertungen der Praxis im Internet zu prüfen.

– Die Qualifikationen und die Behandlungsmethoden des Praxisabgebers: Verfügt der Erwerber nicht über spezifische Zusatzqualifikationen, verringert dies den prognostizierten Praxisertrag.

– Die Lage des Praxisstandortes: Je spezialisierter die neue Praxis ausgerichtet sein soll, desto größer ist das Praxiseinzugsgebiet, desto wichtiger ist eine gute Verkehrsanbindung.

– Die Attraktivität von Praxisgebäude und Praxisräumen: Handelt es sich um ein älteres Gebäude, können Zusatzinvestitionen anfallen, um die Praxis auf den neuesten Stand zu bringen.

– Die Qualifikation und das Alter des Personals.

Ärztekammermethode als günstige Alternative Die modifizierte Ertragswertmethode kommt sicher zu einem wirtschaftlich belastbaren Wert. Sie hat aber ihren Preis, da sie eine anspruchsvolle Bewertung erfordert, die ohne betriebswirtschaftliche Hilfe nicht zu erstellen ist. Gerade bei dem Verkauf von gut laufenden rheumatologischen Praxen gegebenenfalls mit Labor sollten die Vertragsparteien einen Praxisbewerter beauftragen. Die Kosten für eine entsprechende Begutachtung können dabei durchaus fünfstellig sein.

Vor diesem Hintergrund sei doch noch mal eine Lanze für die von der Rechtsprechung als nachrangig bezeichnete Ärztekammermethode gebrochen. Sie ist relativ einfach umsetzbar und kann zumindest eine gewisse Größenordnung für den immateriellen Wert vermitteln, auf die sich dann die Parteien einigen können.

Bewertungsschritte der Ärztekammermethode Als Basis gilt der durchschnittliche Umsatz der letzten drei Jahre. Davon werden zum einen nicht übertragbare Umsatzanteile, wie z. B. individuelle, nur dem Praxisinhaber zurechenbare Umsätze aufgrund Gutachtertätigkeit, personengebundenen Abrechnungsgenehmigungen oder Belegarzttätigkeiten abgezogen. Zum anderen werden die durchschnittlichen Kosten der letzten drei Jahre abgezogen. Dieser wiederum werden jedoch bereinigt um die mit den nicht übertragbaren Umsatzanteilen

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

Der so gewonnene Wert wird pauschal mit dem Prognosefaktor 2 multipliziert, um die sog. Goodwill-Reichweite zu erfassen (vgl. oben den 2. Schritt bei der modifizierten Bewertungsmethode). Der mit dem Prognosemultiplikator errechnete immaterielle Wert kann sich nun u. U. bis zu +/-20 % aufgrund der oben dargestellten Faktoren verändern (vgl. oben den 3. Schritt bei der modifizierten Bewertungsmethode).

Rechenbeispiel: Durchschnittlicher 3-Jahresumsatz Abzgl. nicht übertragbare Umsätze Abzgl. Übertragbare Kosten Abzgl. Kalkulatorischer Arztlohn Erzielbarer Gewinn Prognosefaktor 2 +/- wertmindernde Faktoren Immaterieller Wert

€ 350.000 € 20.000 € 100.000 € 120.000 € 110.000 € 220.000 - € 10.000 € 210.000

Warum stellt das Autorenteam Dr. Hoeper, Dr. Welcker und Dr. Schuch das Thema Delegation in der Rheumatologie im Rahmen einer Serienbeilage vor?

Diese neue Veröffentlichungsreihe in der Fachzeitschrift „Rheuma Management“ beleuchtet in drei Ausgaben (Oktober, Dezember 2020, Februar 2021) alle essenziellen Gesichtspunkte einer Etablierung der Delegation, soll jedoch vor allem – das ist das Ziel der Autoren – Wege und Motivation zu einer Realisierung aufzeigen.

Die zweite Ausgabe liegt dieser Zeitschrift bei.

Fazit Wird eine gut laufende Praxis verkauft, so wird es sich für den Praxisinhaber durchaus lohnen, in eine professionelle Praxisbewertung zu investieren. So kann er eine Größenordnung für den Kaufpreis vorbestimmen, die für den Erwerber auch belastbar ist. Geht es bei einem Praxisverkauf jedoch nur um die Vertragsarztzulassung oder weiß der Praxisinhaber, dass er nur einen geringen Kaufpreis für seine Praxis erzielen kann, so kann auch mit der Ärztekammermethode, ggf. mit Unterstützung des eigenen Steuerberaters, eine vernünftige Basis gefunden werden. Hat man sich sodann auf einen Kaufpreis geeinigt, geht es an die rechtliche Umsetzung des Praxisverkaufs. Mit diesen Fragen beschäftigt sich der nächste Beitrag aus dieser Reihe. m Rechtsanwalt Christian Koller Fachanwalt für Medizinrecht Kanzlei Tacke Krafft Rindermarkt 3 und 4 80331 München E-Mail: christian.koller@tacke-krafft.de

von Leistungen in der Rheumatologie

Delegation

zusammenhängende Kosten oder kalkulatorische Kosten wie Abschreibungen, Finanzierungskosten oder zu hohe oder zu niedrige Gehaltszahlungen. Zusätzlich kommt der kalkulatorische Arztlohn zum Abzug.

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WIR delegieren – WIR übernehmen Dr. Kirsten Hoeper Dr. Martin Welcker Dr. Florian Schuch

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

SELECT-CHOICE: Upadacitinib versus Abatacept Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Januskinase (JAK)-Inhibition weiter auf dem Vormarsch. Den nächsten Beleg hierfür liefert die von Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), und Kollegen hochrangig publizierte randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie SELECT-CHOICE. In der Situation nach dem Versagen auf mindestens ein vorheriges bDMARD erwies sich der reversible, selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib gegenüber Abatacept als signifikant überlegen, jedoch war der TZell-Costimulationsmodulator dafür mit weniger Nebenwirkungen verbunden. Nach SELECT-COMPARE war dies somit dennoch die zweite Phase-III-Studie mit einem Überlegenheitsnachweis von Upadacitinib gegenüber einem bDMARD.

Upadacitinib besser wirksam, Abatacept sicherer Upadacitinib erwies sich im primären Endpunkt Abatacept signifikant überlegen (-2,52 vs. -2,00, Δ-0,52 im DAS28-CRP, 95% KI -0,69 bis -0,35; p<0,001 sowohl für Nicht-Unterlegenheit als auch für Überlegenheit im sekundären Endpunkt), selbiges galt auch für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 12 (30,0 vs. 13,3 %, Δ16,8 %, 95% KI 10,4-23,2 %; p<0,001 für Überlegenheit). Der Unterschied war maßgeblich getrieben von der stärkeren CRP-Reduktion, die Differenzen in anderen DAS28-Komponenten waren gering.

Jedoch schnitt Upadacitinib auch beim Anlegen von strengeren Remissionskriterien (CDAI ≤2,8: 8 vs. 3 %; SDAI ≤3,3: 9 vs. 3 %, Boolean: 6 vs. 2 %) in Woche 12 signifikant besser, in Woche 24 hatten 48 vs. 31 % (DAS28-CRP), 21 vs. 14 (CDAI), 21 vs. 12 % (SDAI) und 14 vs. 10 % (Boolean) eine Remission erreicht, wobei eine statistische Signifikanz nur für die Boolean-Remission verfehlt wurde (Abb.). Im ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 12 (75,6 vs. 66,3, 46,2 vs. 34,3 und 21,5 vs. 13,6 %; je p<0,05) und Woche 24 (78,9 vs. 73,8, 59,4 vs. 49,5 und 37,3 vs. 26,5 %; je p<0,05) zeigten sich ebenfalls signifikante Vorteile. Angesichts

des stark vorbehandelten Kollektivs mit hoher Krankheitsaktivität sind die mit Upadacitinib erreichten Verbesserungen beachtlich. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach dem früherer Studien, jedoch kam es gegenüber dem bekannt gut verträglichen Abatacept etwas häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE: 69,0 vs. 61,2 %), schweren UE (3,3 vs. 1,6 %) und vorzeitigen Studienabbrüchen (4,6 vs. 2,9 %). So kam es unter Upadacitinib zu einem Todesfall, einem nicht-tödlichen Schlaganfall und zwei venösen Thromboembolien. (1) Als Fazit bleibt somit, dass Upadacitinib als erster und bislang einziger JAK-Inhibitor sowohl nach Methotrexat- (vs. Adalimumab) als auch bDMARD-Versagen (vs. Abatacept) in puncto Remission eine signifikante Überlegenheit gegenüber einem bDMARD nachweisen konnte. Jedoch gibt es unter Sicherheitsaspekten durchaus auch gute Argumente für Abatacept, betonen in einem begleitenden Editorial Guro L. Goll und Tore K. Kvien, Oslo (Norwegen) – die Therapiewahl sollte daher letztlich stets an einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung festgemacht werden. (2) m Quellen: 1 N Engl J Med 2020; 383(16): 1511-1521 2 N Engl J Med 2020; 383(16): 1588-1589

50 Patienten mit Remission in Woche 24 (%)

In der SELECT-CHOICE-Studie, dem ersten Phase-III Headto-head-Vergleich bei der RA zwischen einem tsDMARD und bDMARD nach Biologika-Versagen, waren 612 Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA (SJC/TJC je ≥6, hsCRP ≥3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen (nach ≥3 Monaten) auf oder Intoleranz von ≥1 bDMARD auf der Basis einer (für ≥4 Wochen) stabilen csDMARD-Hintergrundtherapie für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf i.v. Abatacept (an Tag 1, zu Woche 2, 4, 8, 12, 16 und 20; <60 kg: 500 mg; 60-100 kg: 750 mg; >100 kg: 1.000 mg) oder Upadacitinib 15 mg/Tag randomisiert worden. 82 % der Teilnehmer waren Frauen, das mittlere Alter betrug 55 Jahre, die Krankheitsdauer 12 Jahre, der SJC/TJC zu Beginn betrug 14 bzw. 24, der DAS28-CRP 5,8. Zwei Drittel der Patienten hatten zuvor ein, 22 % zwei und 10 % sogar ≥3 bDMARDs erhalten. Primärer Endpunkt der Studie war der ΔDAS28-CRP von Baseline bis Woche 12 (auf Nicht-Unterlegenheit geprüft), sekundär wurde dieser sowie eine DAS28CRP-Remission <2,6 in Woche 12 auch auf Überlegenheit von Upadacitinib getestet.

Upadacitinib 15 mg + MTX Abatacept + MTX

46

40

30

31

21

20

21 14

12

10

14 10 6,1

0

DAS28-CRP <2,6

CDAI ≤2,8

SDAI ≤3,3

Boolean

Abb.: Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) nach bDMARD-Versagen im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Potenzielle neue Therapieoptionen: Ein Blick auf Phase-II-Studien Bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) gibt es einen immer stärkeren Trend in Richtung der Januskinase (JAK)-Inhibition, während die Zulassung neuer Zytokin-Inhibitoren zumindest bei RA eher unwahrscheinlich erscheint. So ist es auch um die Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (GM-CSF)-Inhibitoren wie etwa Mavriliumab zumindest im Hinblick auf die RA eher ruhig geworden. Noch weiter im Rennen ist der Anti-GM-CSF-Antikörper Otilimab, zu dem jetzt zwei kontrollierte Phase-II-Studien mit aber eher gemischten Ergebnissen publiziert wurden – im Sommer 2019 sind dennoch mehrere Phase-III-Studien angelaufen. Kurz eingegangen sei auch noch auf Phase-II-Daten zu dem Anti-Fraktalkin-Antikörper E6011, die auch nur bedingt zuversichtlich stimmen.

Zunächst zu einer von Paul P. Tak, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen publizierten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie zu Otilimab, die an 64 Zentren in 14 Ländern durchgeführt wurde. Zwischen Juli 2015 und Dezember 2017 wurden hierin insgesamt 222 RA-Patienten ≥18 Jahre auf einer stabilen Methotrexat (MTX)Therapie, die zuvor nach ≥12 Wochen darauf nicht ausreichend angesprochen hatten, im Verhältnis 1:1:1:1:1:1 ( je n=37) auf s.c.

Placebo oder Otilimab 22,5 mg, 45 mg, 90 mg, 135 mg oder 180 mg (plus MTX) 1x wöchentlich für 5 Wochen und danach alle 2 Wochen bis Woche 50 randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 in Woche 24. Patienten, die nicht auf 180 mg Otilimab waren und in Woche 12 kein gutes/moderates EULAR-Ansprechen oder einen DAS28-CRP >3,2 in Woche 24 aufwiesen, wechselten in Woche 12 (49 %) bzw. Woche 24 (69 %) auf 180 mg Otilimab (als Escape-Therapie) und wurden entsprechend als Non-Responder eingestuft.

Gemischte Ergebnisse für GM-CSF-Inhibitor Otilimab In der Intention-to-treat-Analyse erreichten in Woche 24 unter Otilimab 22,5-180 mg 5, 16, 19, 14 und 14 % vs. 3 % (Placebo) eine DAS28-CRP-Remission, womit auf den ersten Blick die größte Differenz unter der 90 mg-Dosis gegeben war (16,2 %; Odds ratio, OR 8,39, 95% KI 0,98-72,14; p=0,053). Formal wurde der primäre Endpunkt damit verfehlt, wobei dieser – etwas fernab der Realität – auf den Nachweis einer Differenz von 30 % gepowert war. Dass die höchste Wirksamkeit unter 90 mg Otilimab gesehen wurde, dürfte ein Zufallsbefund sein (viele Patienten in dieser Gruppe wechselten in Woche 12 bzw. 24 auf die 180 mg-Dosierung).

Ein ACR20/50/70-Ansprechen erreichten in Woche 24 bis zu 51, 30 und 19 % der Teilnehmer unter Otilimab. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung von Otilimab war gegeben. Unerwünschte Ereignisse vor und nach dem Escape wurden bei 51-65 vs. 49 % (Placebo) bzw. 40-61 vs. 67 % (Placebo) dokumentiert, ohne relevante Differenz zwischen den Otilimab-Dosierungen. Am

häufigsten kam es vor und nach dem Escape zu Nasopharyngitis (8–24 und 4-10 % vs. 3 und 21 %). Es gab keine Todesfälle und pulmonalen Ereignisse, schwere Infektionen waren selten.

Auffällig waren drei Frakturen, die künftig ebenso zu beachten sind wie Herpes zoster.

Trotz verpasstem primären Endpunkt und eher mäßiger Effektivität (DAS28, ACR) zeigten sich signifikante Verbesserungen in puncto Schmerz und körperlicher Funktion, die nach Ansicht der Studienautoren eine weitere Evaluation rechtfertigen. (1) Seit 2019 wird der GM-CSF-Inhibitor bei RA im Phase-III-Programm ContRAst in Dosierungen von 90 und 150 mg über 52 Wochen geprüft, das auch direkte Vergleiche mit Tofacitinib und Sarilumab beinhaltet.

Nur kurz beleuchtet sei eine parallel von Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), und Kollegen veröffentlichte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa Proof-of-concept-Studie mit identischen Einschlusskriterien zur 180 mg-Dosierung von Otilimab, in die 39 RA-Patienten (28 vs. 11 unter Placebo) eingeschlossen wurden und in der molekulare und zelluläre Biomarker des GM-CSF-Signalwegs sowie mittels MRT erfasste

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Effekte auf Synovitis, Erosionen, Osteitis und Knorpelverlust im Vordergrund standen. Das einzige wirklich greifbare Ergebnis nach 10 Wochen (neben positiven Trends in puncto Schmerz, Synovitis und Osteitis) war eine gegenüber Placebo verringerte Chemokin (C-C Motiv) Ligand (CCL)17-Serumkonzentration, die künftig womöglich als Marker für ein gutes Ansprechen auf Otilimab fungieren könnte. (2)

Fraktalkin-Inhibition als neues Wirkprinzip Um auf der Chemokin-Ebene zu bleiben: Japanische Rheumatologen um Yoshiya Tanaka, Kitakyushu, stellten die Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu E6011, einem humanisierten IgG2 monoklonalen Antikörper gegen humanes Fraktalkin (FKN), vor.

Eingeschlossen wurden hierin 190 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX, die im Verhältnis 2:1:2:2 auf s.c. Placebo oder E6011 100 mg, 200 mg oder 400/200 mg (in Woche 0, 1 und 2, dann alle 2 Wochen) randomisiert wurden.

Primärer Endpunkt was das ACR20-Ansprechen in Woche 12,

diesen erreichten 37,0 % (Placebo) bzw. 39,3, 48,1 und 46,3 % in aufsteigender E6011-Dosierung. Eine statistische Signifikanz wurde verfehlt. Im sekundären Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 24: 35,2, 39,3, 53,7 bzw. 57,4 %) zeigte sich dann ein signifikanter Vorteil für die 200 mg- und 400/200 mg-Dosierungen. Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse ergab, dass Patienten mit mehr CD16+-Monozyten zu Baseline in Woche 24 ein höheres ACR20-Ansprechen auf E6011 aufwiesen (30,0 % unter Placebo, 46,7 % mit 100 mg, 57,7 % mit 200 mg und 69,6 % mit der 400/200 mg-Dosierung). Auch wenn die Verträglichkeit gut war und der Nachweis eines erfolgreichen Eingriffs in die FKN‐CX3CR1-Interaktion erbracht wurde, kann bestenfalls von einer moderaten Effektivität gesprochen werden (3) – ob diese Ergebnisse eine weitere Evaluation rechtfertigen, bleibt abzuwarten. m

Quellen: 1 Lancet Rheumatol 2020; 2(11): e677-e688 2 Lancet Rheumatol 2020; 2(11): e666-e676 3 Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41555

Upadacitinib: Integrierte Analyse zu Sicherheitsprofil Der umfassend in einem großen Phase-III-Studienprogramm bei Patienten mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) geprüfte präferenzielle Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib ist inzwischen bereits fest im klinischen Behandlungsalltag etabliert. Stanley B. Cohen, Dallas (USA), und ein internationales Ärzteteam stellten nun eine integrierte Analyse zu dessen Sicherheitsprofil vor, wobei neben der zugelassenen 15 mg- auch die gleichfalls in einigen der Phase-III-Studien getestete 30 mg-Dosierung berücksichtigt wurde.

Analysiert wurden therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) und Laborwerte aus insgesamt fünf randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-kontrollierten PhaseIII-Studien zu Upadacitinib bei RA (SELECT-EARLY, -NEXT, -COMPARE, -MONOTHERAPY und -BEYOND). Erfasst wurden die Expositions-adjustierten Ereignisraten für Placebo (drei Studien, jeweils bis Woche 12 bzw. 14), Methotrexat (MTX; zwei Studien, Expositionsdauer im Mittel 36 Wochen), Adalimumab (eine Studie, Expositionsdauer im Mittel 42 Wochen) sowie Upadacitinib 1x 15 mg/Tag (fünf Studien; mittlere Expositionsdauer 53 Wochen) und 1x 30 mg/Tag (vier Studien; mittlere Expositionsdauer 59 Wochen). Insgesamt 3.834 RA-Patienten hatten mindestens eine Dosis Upadacitinib 15 mg (n=2.630) oder 30 mg (n=1.204) erhalten, entsprechend einer Gesamtexposition von 4.020,1 Patientenjahren (PJ).

Die am häufigsten berichteten TEAE unter Upadacitinib waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnweginfekte. Die Raten schwerer Infektionen waren vergleichbar unter Upadacitinib 15 mg und Adalimumab, aber höher gegenüber MTX. Die Raten für Herpes zoster und Kreatinkinase (CK)Erhöhungen waren höher bzw. häufiger unter beiden Upadaci-

tinib-Dosierungen im Vergleich zu MTX und Adalimumab, jene für gastrointestinale Perforationen waren nur unter der ohnehin nicht zugelassenen 30 mg-Dosierung von Upadacitinib erhöht.

Die Raten für Tod, Malignitäten, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und – bei JAK-Inhibitoren von besonderem Interesse - venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Angesichts der Tatsache, dass inzwischen ohnehin für alle JAK-Inhibitoren gilt, dass diese bei Patienten mit zusätzlich erhöhtem VTE-Risiko nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollten, dürfte diesbezüglich in der täglichen Praxis wohl kaum mit größeren Problemen zu rechnen sein. Nachdem Upadacitinib typischerweise nach dem Versagen von MTX erstmals eingesetzt wird, erscheint im Hinblick auf TEAE der Vergleich mit Adalimumab am interessantesten: Hier sind letztlich vor allem das erhöhte Risiko für Herpes zoster und CK-Erhöhungen zu beachten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218510

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibition und venöse Thromboembolien: Tofacitinib im Fokus Bei rheumatoider Arthritis (RA) wird vermehrt das Risiko venöser Thromboembolien (VTE) unter Januskinase (JAK)-Inhibitoren diskutiert. Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen widmeten sich daher einem Review der Daten aus dem Tofacitinib-Entwicklungsprogramm und klinischen Studien. Das Ergebnis in Kürze: Das Risiko für VTE und auch arterielle Thrombomebolien (ATE) ist niedrig und steigt bei Patienten mit vorhandenem VTE- und kardiovaskulären Ausgangsrisiko sowie unter der bei RA ohnehin nicht eingesetzten Tofacitinib-Dosierung von 2x 10 mg/Tag.

0,52 bzw. 0,22. Für die PsA-Patienten betrugen die IRs pro 100 PJ für TVT 0,00 bzw. 0,13, für LE 0,08 bzw. 0,00 und für ATE 0,31 bzw. 0,38.

Die durchweg niedrigen IRs waren vergleichbar zwischen den Tofacitinib-Dosierungen und generell höher bei Patienten mit kardiovaskulären oder VTE-Risikofaktoren zu Baseline. Die IRs der Gesamt-CORRONA-Populationen und bei CORRONA RA-Patienten (Tofacitinib-naiv, mit bDMARDs oder Tofacitinib behandelt) mit kardiovaskulärem Ausgangsrisiko waren vergleichbar mit den IRs bei den korrespondierenden Patienten aus den Tofacitinib-Entwicklungsprogrammen. Auch beim Abgleich mit der FAERS-Datenbank fanden sich für Tofacitinib keine abweichenden Signale im Hinblick auf die VTE- und ATE-Meldungen.

Auslöser der Diskussion war eine noch nicht abgeschlossene Post-Marketing-Studie zur Sicherheit (A3921133), die bei über 50-Jährigen mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor gegenüber einer Anti-TNF-Therapie ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien (LE) und erhöhte Gesamtmortalität unter der 2x 10 mg-Dosierung berichtete, was einen entsprechenden Warnhinweis für VTE-Risikopatienten nach sich zog (so auch für die 2x 5 mg/Tag-Dosierung und in der Folge auch für alle anderen JAK-Inhibitoren).

Gleiches Bild in klinische Studien und Patientenregistern Die aktuelle Post-hoc-Analyse zu Tofacitinib aus den Entwicklungsprogrammen zur RA, Psoriasis vulgaris (PsO) und Psoriasis-Arthritis (PsA) untersuchte das Risiko für VTE (tiefe Venenthrombosen, TVT, und LE) und ATE und wurde verknüpft mit Real-World-Daten aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register, der IBM MarketScan Research-Datenbank und dem US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Aus dem Tofacitinib-Entwicklungsprogramm wurden die Daten von 12.410 Patienten ausgewertet (RA: n=7.964; PsO: n=3.663; PsA: n=783). Die Inzidenzraten (IRs) pro 100 Patientenjahre (PJ) für RA-Patienten auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag und 2x 10 mg/ Tag betrugen für TVT 0,17 bzw. 0,15, für LE 0,12 bzw. 0,13 und für ATE 0,32 bzw. 0,38. Für die PsO-Patienten betrugen die IRs pro 100 PJ für TVT jeweils 0,06, für LE 0,13 bzw. 0,09 und für ATE

Take-Home-Message für die Praxis Die Inzidenzraten für VTE und ATE in RA-, PsO- and PsA-Studienprogrammen zu Tofacitinib waren vergleichbar für beide Dosierungen und im Wesentlichen konsistent mit den Daten aus Registern und den publizierten IRs für andere Therapien.

Wie erwartet waren die IRs bei Patienten mit kardiovaskulären oder VTE-Risikofaktoren zu Baseline erhöht und stimmten recht gut mit den Befunden der Ad-hoc-Sicherheitsanalyse der A3921133-Studie überein, obwohl die IR für LE in letzterer unter Tofacitinib 2x 10 mg/Tag höher als im RA-Programm zu Tofacitinib bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko zu Baseline ausfiel (0,54 vs. 0,24).

Als Fazit lässt sich ziehen, dass Tofacitinib (und auch andere JAK-Inhibitoren) bei bereits bestehendem VTE-Risiko nicht die erste Wahl sind und nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollten. Dass umgekehrt TNFα-Inhibitoren gegenüber anderen DMARDs das VTE-Risiko zu senken scheinen, sollte – entsprechende Hinweise stammen aus dem RABBIT-Register – aber auch mit ins Kalkül gezogen werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(11): 1400-1413

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Venöse Thromboembolien: Das Risiko steigt mit der Krankheitsaktivität Sicherlich auch als Folge der Diskussionen um mögliche diesbezügliche Risiken der Januskinase (JAK)-Inhibitoren stehen venöse Thormoembolien (VTE) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wieder mehr im Fokus des Interesses. Schwedische Experten um Viktor Molander, Stockholm, untersuchten nun sowohl die VTE-Inzidenz bei RA-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung als auch die Assoziation zur Krankheitsaktivität der RA.

Basis der Analyse war eine nationale registerbasierte Kohortenstudie von 2006 bis 2018 unter Verwendung von Daten aus dem „Swedish Rheumatology Quality Registry“ in Verbindung mit anderen nationalen Patientenregistern zur Identifizierung aller RA-Patienten (n=46.316) mit mindestens einer rheumatolgischen Visite im Untersuchungszeitraum (n=322.601). Die Krankheitsaktivität wurde am DAS28-ESR (und dessen Komponenten) festgemacht, VTE-Ereignisse im Jahr nach der Visite waren das primäre Outcome. Zudem erfolgte ein auf Alter, Geschlecht und Wohngebiet gematchter Vergleich im Verhältnis 1:5 mit Personen aus der Allgemeinbevölkerung.

Bei den RA-Patienten wurden (binnen 12 Monaten) 2.241 VTE-Ereignisse verzeichnet im Vergleich zu 5.301 in der Kontrollgruppe, woraus sich ein Risk ratio (RR) für VTE bei RA von 1,88 (95% KI 1,65-2,15) ergibt. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hatten auch RA-Patienten in Remission ein erhöhtes VTE-Risiko.

Unter den RA-Patienten nahmen das Risiko (und die RR) mit ansteigender Krankheitsaktivität zu, von 0,52 % nach Visiten in Remission auf 0,63 % bei niedriger, auf 0,80 % bei moderater und 1,08 % bei hoher DAS28-ESR-Krankheitsaktivität (RR bei hoher Aktivität vs.

Remission 2,03; 95% KI 1,73-2,38). Für die

VTE-Subtypen betrug das entsprechende Risk ratio 3,06 für Lungenembolien und 1,59 für tiefe Venenthrombosen. Die 1-Jahres-Inzidenzraten für VTE waren 7,8 % für RA-Patienten mit früheren VTEEreignissen gegenüber 1,0 % für jene ohne vorherige VTE. Speziell auf RA-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und VTE in der Anamnese sollte daher geachtet und das Nutzen-Risiko-Profil der medikamentösen Therapie sorgfältig evaluiert werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218419

Schwere Infektionen: Auch niedrig dosierte Steroide riskant Bei RA-Patienten kommen häufig auch langfristig niedrig dosierte Glukokortikoide (GK) zum Einsatz, ohne dass das Langzeitrisiko von schweren, krankenhauspflichtigen Infektionen darunter bislang ausreichend abgeklärt war. US-amerikanische Experten um Michael D. George, Philadelphia, unternahmen nun in einer retrospektiven Kohortenstudie den Versuch, bei RA-Patienten auf einer stabilen DMARD-Therapie das diesbezügliche Risiko von Low-dose-GK zu quantifizieren.

Basierend auf US-amerikanischen Versorgungsdaten der Jahre 2006 bis 2015 (Medicare, Optum) wurden erwachsene RA-Patienten mit stabiler DMARD-Therapie für >6 Monate identifiziert und die Assoziationen zwischen GK-Dosierungen (kein Gebrauch, ≤5 mg/Tag, >5 bis 10 mg/Tag und >10 mg/Tag) und hospitalisierungspflichtigen Infektionen in gewichteten Modellen ermittelt. In die Analyse flossen 247.297 Beobachtungen bei 172.041 Medicare- und 58.279 Beobachtungen bei 44.118 Optum-Patienten ein.

Nach 6 Monaten einer stabilen DMARDTherapie waren 47,1 % der Medicare- und 39,5 % der Optum-Patienten auf GK.

Die kumulative 1-Jahres-Inzidenz krankenhauspflichtiger Infektionen bei Medicare-Patienten, die kein GK erhielten, betrug 8,6 % gegenüber 11,0 % bei jenen mit einer GK-Dosierung ≤5 mg/Tag bzw.

14,4 % bei jenen mit einer GK-Dosierung >5 bis 10 mg/Tag sowie 17,7 % bei jenen mit einer GK-Dosierung >10 mg/Tag (alle p<0,001 vs. kein GK-Gebrauch). Bei den Optum-Patienten betrugen die entsprechenden kumulativen 1-Jahres-Inzidenzen 4,0 % versus 5,2, 8,1 bzw. 10,6 % (alle p<0,001 vs. kein GK-Gebrauch).

unter GK bei RA-Patienten mit ansonsten stabiler DMARD-Therapie. Selbst niedrige GK-Dosierungen waren mit einem geringen, aber signifikanten Anstieg des Risikos verbunden, sodass im Praxisalltag auch bei Low-dose-GK eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist bzw. bei gut eingestellten Patienten mit früher RA Glukokortikoide konsequenter ausgeschlichen und dafür mehr Wert auf die Optimierung der DMARDTherapie gelegt werden sollte. m

Wie erwartet bestätigte sich ein dosisabhängiges Risiko für schwere Infektionen

Quelle: Ann Intern Med 2020; doi: 10.7326/M20-1594

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ARTHROSE

Kurkuma-Kapseln effektiv bei Knieschmerzen Die pharmakologischen Therapieoptionen bei Arthrose sind weiterhin limitiert. Ein australisch-neuseeländisches Forscherteam um Benny Antony, Hobart, untersuchte nun in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei GonarthosePatienten die Effektivität von Kurkuma-Kapseln. So sind Extrakte aus Curcuma longa seit Langem ein Bestandteil der traditionellen indischen und chinesischen Medizin auch bei Schmerzen. Eine Wirksamkeit in der Schmerzreduktion war nachweisbar, nicht jedoch im Hinblick auf Gelenkergüsse oder Knorpeldicke.

In die Studie eingeschlossen wurden 70 Patienten mit symptomatischer Gonarthrose und im Ultraschall nachweisbarer Synovialitis, die für 12 Wochen im Verhältnis 1:1 auf die Einnahme von Kurkuma-Kapseln (2x 500 mg/Tag) oder Placebo randomisiert wurden. Primäre Studienendpunkte waren die Veränderung des Knieschmerzes (VAS) und das mittels MRT bestimmte Volumen des Kniegelenkergusses in Woche 12, wichtige sekundäre Endpunkte waren die Schmerzen im WOMAC-Index und die Veränderungen im Gelenkknorpel.

Nach 12 Wochen kam es auf der Schmerz-VAS (0-100 mm) unter der Kur-

kuma-Therapie im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung um 9,1 mm (p=0,039; 95% KI 0,4-17,8 mm).

Nur ein positiver Trend war in Bezug auf den Rückgang des Gelenkergusses (um 3,2 ml versus Placebo; 95% KI -0,3-6,8 ml) erkennbar.

Ein ähnliches Bild präsentierte sich in den sekundären Endpunkten. Der WOMAC-Schmerzscore verbesserte sich im Vergleich zum Placeboarm signifikant um -47,2 mm (p=0,006), einhergehend mit einem reduzierten Bedarf an Schmerzmitteln bei zusätzlicher Einnahme der Kurkuma-Kapseln. Hingegen war in der T2-Aufnahme der MRT kein

Unterschied in der Stärke des lateralen Femurknorpels nachweisbar.

Genaue Rückschlüsse sind angesichts der geringen Teilnehmerzahl und kurzen Studiendauer nicht möglich, jedoch könnten die Kurkuma-Kapseln, auch wenn strukturelle Effekte fraglich sind, angesichts einer zumindest moderaten Wirksamkeit und recht guten Verträglichkeit (2 vs. 5 potenziell therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse) womöglich als Zusatztherapie zur Schmerzlinderung eine Rolle bei Gonarthrose spielen. m Quelle: Ann Intern Med 2020; doi: 10.7326/M20-0990

Tocilizumab ohne jede Wirksamkeit bei Handarthrose Auch wenn das letzte Update der EULAR-Empfehlungen erneut vom Einsatz sowohl konventioneller als auch biologischer DMARDs abrät, haben nach gescheiterten Studien zu Interleukin (IL)-1- und TNFα-Inhibitoren französische Rheumatologen um Pascal Richette, Paris, auf Basis der Erkenntnis, dass bei Handarthrose auch Synovitis, Knochenmarkläsionen und lokale Entzündungsprozesse eine Rolle spielen, einen neuen Anlauf genommen und aufgrund pathophysiologischer Erwägungen den IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab in dieser Indikation geprüft.

In die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie wurden zwischen November 2015 und Oktober 2018 insgesamt 91 Patienten mit einer symptomatischen Handarthrose (Schmerz ≥40 auf einer VAS 0–100 mm trotz NSAR und Analgetika, mindestens drei schmerzhaften Gelenken, Kellgren-Lawrence Grad ≥2) eingeschlossen (82 % Frauen, im Mittel 64 Jahre, Krankheitsdauer 10 Jahre, VAS Schmerz 58,6, SJC/TJC 2,9 bzw. 5,7) und im Verhältnis 1:1 auf zwei Infusionen Tocilizumab i.v. 8 mg/kg oder Placebo in Woche 0 und 4 randomisiert. 79 Teilnehmer schlossen die Studie ab. Primärer End-

punkt war die Veränderung auf der VAS Schmerz in Woche 6.

Das Ergebnis war ernüchternd: Der primäre Endpunkt wurde klar verfehlt mit einer Abnahme der Schmerzen von Baseline bis Woche 6 um -7,9 vs. -9,9 unter Tocilizumab bzw. Placebo (p=0,7). Nicht besser sah es bei den sekundären Endpunkten in Woche 12 aus, so bei der Morgensteifigkeit (-9,5 vs. -19,6 min.), im SJC (-1,4 vs. -1,2), dem globalen Patientenbzw. Arzturteil (-13,4 vs. -12,9 bzw. -14,2 vs. -12,1) oder Funktionsindex für Handarthrose (-1,0 vs. -0,1; alle p=n.s.). Auch zu anderen Zeitpunkten zeigte sich kein

relevanter Unterschied zwischen beiden Armen. Unerwünschte Ereignisse traten hingegen im Verumarm häufiger auf (69,0 vs. 53,7 %).

Im Nachhinein stellt sich schon ein wenig die Frage, wie viel Sinn die Studie gemacht hat. Auf jeden Fall stützt sie nunmehr auch am Beispiel der IL-6-Inhibition die ablehnende Haltung der EULAR gegenüber bDMARDs bei Handund Fingergelenkarthrose. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218547

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Guselkumab: Positive 1-Jahres-Daten publiziert Für Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) steht mit Guselkumab erstmals auch ein Interleukin (IL)-23p19-spezifischer monoklonaler Antikörper nach dem Versagen konventioneller DMARDs zur Verfügung. Nachdem die Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2 im Frühjahr hochrangig publiziert wurden, folgte anlässlich des Online-EULAR 2020 die Vorstellung weiterhin positiver 52-Wochen-Ergebnisse beider Studien. Inzwischen wurden von Iain McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen die 1-Jahres-Daten aus DISCOVER-2 zu Biologika-naiven Patienten veröffentlicht.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DISCOVER-2-Studie waren 739 erwachsene bDMARDnaive Patienten mit aktiver PsA (SJC ≥5 + TJC ≥5, CRP-Wert ≥0,6 mg/dl) trotz csDMARD-Therapie auf Guselkumab s.c. 100 mg alle vier oder acht Wochen s.c. (Q4W oder Q8W; letztere mit 100 mg Aufsättigung in Woche 0 und 4) oder Placebo (mit geplantem Cross-over auf Guselkumab 100 mg Q4W in Woche 24) randomisiert worden. Insgesamt 93 % der Patienten schlossen die 52-wöchige Studienphase ab. Das gute Ansprechen auf beide Guselkumab-Dosierungen in

Woche 24 wurde bis Woche 52 aufrechterhalten bzw. verstärkte sich noch im Studienverlauf. Nach 52 Wochen betrug das ACR20/50/70-Ansprechen unter Guselkumab 100 mg Q4W bzw. Q8W 71 und 75 %, 46 und 48 % sowie 26 und 28 %.

Ein PASI 90-Ansprechen erreichten 77 bzw. 82 % der Teilnehmer und eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) 33 bzw.

37 %. Eine Resolution von Enthesitis und Daktylitis gelang bei 60 und 66 bzw. 81 und 82 % der Patienten. Auch erst ab Woche 24 mit Guselkumab behandelte Patienten zeigten in Woche 52 ein gutes Ansprechen. Bei den Patienten mit

durchgehender Guselkumab-Therapie zeigte sich bis Woche 52 weiter eine nur geringe radiologische Progression sowie weitere Verbesserung der körperlichen Funktion und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Das Sicherheitsprofil war gut mit nur wenigen schweren Infektionen (Woche 0-24 0,8 %, Woche 24-52 0,6 %) und ohne erkennbare Dosisabhängigkeit. Kein Patient erlitt eine opportunistische Infektion oder starb. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41553

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Häufigkeit von Komorbiditäten und ihre Bedeutung Im Gegensatz zu anderen chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) sind Komorbiditäten bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) und deren Einfluss auf den Krankheitsverlauf weniger gut untersucht. Nachdem die internationale ASAS-COMOSPA-Studie hierzu ausführlichere Erkenntnisse geliefert und Osteoporose sowie gastrointestinale Ulzera als häufigste Komorbiditäten identifiziert hatte, evaluierten nun deutsche Rheumatologen um Imke Redeker, Berlin, in einer bevölkerungsbasierten Studie auf Basis von Versicherungsdaten und des PROCLAIR-Netzwerks die Prävalenz von axSpA-Komorbiditäten und deren Assoziation mit der Krankheitsaktivität und funktionellen Einschränkungen.

In die Analyse eingeschlossen wurden 1.776 axSpA-Patienten (im Mittel 56 Jahre, 46 % Frauen, Krankheitsdauer 25 Jahre, BASDAI 4,5, BASFI 4,1, 59 % auf NSAR, 17 % auf bDMARDs, 16 % Opioide, 52 % physikalische Therapie). Die Komorbiditäten wurden gemäß dem Elixhauser-Index definiert (bei Ausschluss von RA und kollagenen Gefäßerkrankungen sowie Einschluss von Osteoporose und Fibromyalgie), woraus ein Satz von 32 Komorbiditäten resultierte. Deren Assoziation mit Krankheitsaktivität und Funktionsstatus wurde mittels multivariater linearer Regressionsmodelle bestimmt.

Nur 17 % der Teilnehmer wiesen keine Komorbidität auf, bei 41 % waren es 1-2, bei 25 % 3-4 und bei 17 % ≥5. Im Ergebnis waren die häufigsten Komorbiditäten Hypertonie (52 %), Depression (26 %) und COPD (23 %), gefolgt von Typ-2-Diabetes, kardialen Arrhythmien, Hypothyreose, Adipositas, Osteoporose und Lebererkrankungen (12-16 %). Die Anzahl der Komorbiditäten war signifikant mit dem BASDAI (β 0,17; 95% KI 0,09-0,24) und BASFI (β 0,24; 95% KI 0,15-0,32) assoziiert. Bei separater Betrachtung waren Hypertonie, Depression und COPD signifikant und unabhängig

mit dem BASFI assoziiert, in Bezug auf den BASDAI galt dies für Depression und COPD. Komorbiditäten sind vor allem bei steigender Anzahl mit einer höheren Krankheitsaktivität und funktionellen Einschränkungen verbunden. Letztere Merkmale sind Indikatoren für eine schwere axSpA und könnten umgekehrt in einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Komorbiditäten münden. m Quelle: Arthritis Res Ther 2020; 22(1): 210

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

SYSTEMISCHE SKLEROSE MIT INTERSTITIELLER LUNGENERKRANKUNG

Meistens nur langsamer Verlust der Lungenfunktion Bei Patienten mit systemischer Sklerose, die eine interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD) entwickeln, ist der Verlauf der ILD äußerst heterogen, wobei nach von Oliver Distler, Zürich (Schweiz) und Kollegen aktuell publizierten Ergebnisse auf Basis der EUSTAR-Datenbank in der Mehrzahl der SSc-ILD-Patienten mit einem schleichenden Verlust der Lungenfunktion zu rechnen ist.

Neben Progressionsmustern wurden in der Post-hoc-Analyse auch Risikofaktoren für einen progredienten Verlauf identifiziert.

In die Analyse flossen 826 Patienten mit SSc-ILD aus der EUSTAR-Datenbank ein, für die Messungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) zu Baseline und nach 12 (±3) Monaten vorlagen. Nach einem Follow-up von 12 Monaten zeigte sich bei 12 % der Patienten eine signifikante Progression des FVC-Verlusts um >10 %, bei 15 % eine moderate Progression (FVCAbnahme um 5-10 %), 48 % waren stabil (FVC-Ab- oder Zunahme um <5 %) und bei 25 % wurde eine Verbesserung der Lungenfunktion um >5 % dokumentiert.

Von 535 (65 %) Patienten lagen mehrere FVC-Bestimmungen auch über ein längeres Follow-up von im Mittel 5 Jahren vor. In jedem 12-Monats-Intervall zeigten 23-27 % der Patienten eine progressive

ILD, aber nur bei einer Minderheit war dies in konsekutiven 12-Monats-Intervallen der Fall. Die meisten Patienten mit progressiver ILD (58 %) wiesen ein Muster eines langsamen Verlusts der Lungenfunktion auf mit mehr Phasen einer Stabilisierung bzw. Verbesserung als einer Abnahme. Bei 8 % des Studienkollektivs zeigte sich ein kontinuierlicher FVC-Verlust, während bei 33 % überhaupt keine Phase mit FVC-Verlust erkennbar war. Als signifikante Prädiktoren für eine progrediente FVC-Abnahme über 5 Jahre wurden in einer multivariaten linearen Regressionsanalyse männliches Geschlecht (R2 -1,30; p=0,002), ein höherer modifizierter Rodnan SkinScore (mRSS) (R2 -0,06; p=0,002) und eine Reflux/Dysphagie-Symptomatik (R2

-0,72; p=0,024) identifiziert, nur im Trend galt dies für höheres Alter, Dyspnoe, höhere ESR und höhere DLCO. Trotz der meist nur langsamen Abnahme der Lungenfunktion sollten in Anbetracht des sehr variablen Verlaufs der ILD bei jedem FVC-Rückgang um <5 % die Warnzeichen aufleuchten, vor allem wenn dies fortgesetzt geschieht. Ein engmaschiges Monitoring ist daher ebenso unerlässlich wie ein früher Therapiebeginn (noch vor einem signifikanten FVC-Verlust) zum Erhalt der Lungenfunktion und zur Prävention irreversibler Organschäden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217455

Neue Sicherheitsdaten zu Nintedanib aus SENSCIS-Studie Bei Patienten mit SSc-ILD kann mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib der Verlust an Lungenfunktion reduziert werden – so das Ergebnis der zulassungsrelevanten Phase-III SENSCIS-Studie. Internationale Experten um James R. Seibold, Aiken (USA), befassten sich in einer Analyse dieser Studie nun genauer mit der Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib und mit Dosisanpassungen zum Management unerwünschter Ereignisse.

In der SENSCIS-Studie waren 576 Patienten mit SSc-ILD- für 52 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Nintedanib 2x 150 mg/ Tag oder Placebo randomisiert worden.

Zum Management unerwünschter Ereignisse (UE) konnte die Therapie pausiert oder die Dosis auf 2x 100 mg/Tag reduziert werden. Wie erwartet wurde als häufigstes UE Diarrhö dokumentiert, die bei 75,7 % der Patienten unter Nintedanib und zu 31,6 % unter Placebo auftrat und in 6,9 % (Nintedanib) gegenüber 0,3 % (Placebo) der Fälle zu einem Therapieabbruch führte. In der Nintedanibbzw. Placebogruppe wurde bei 48,3 vs.

12,2 % der Teilnehmer mindestens 1x die Dosis reduziert und/oder die Therapie unterbrochen. Zu einem permanenten Stopp der Studienmedikation aufgrund von UE kam es bei 16,0 vs. 8,7 % der Patienten. Mit Nintedanib assoziierte UE waren vergleichbar in Subgruppen (Alter Geschlecht, Gewicht etc.). Der Grad der Abnahme der forcierten Vitalkapazität bei mit Nintedanib behandelten Patienten war ähnlich in der Subgruppe mit Dosisreduktion.

fibrose (wo es seit Langem eingesetzt wird). Zur Minimierung von gastrointestinalen Nebenwirkungen und vor allem Diarrhöen ist die Dosisreduktion auf 2x 100 mg/Tag – die offenbar keinen relevanten Wirkverlust mit sich bringt – eine wichtige Maßnahme, um den Verbleib auf der Therapie zu sichern. Im Therapiemanagement ist eine gute Patientenaufklärung zwingend, auch eine begleitende, prophylaktische Gabe von Loperamid sollte erwogen werden. m

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei SSc-ILD entsprach jenem bei idiopathischer Lungen-

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(11): 1478-1484

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Update zur Wirksamkeit von Abatacept Bei systemischer Sklerose (SSc) scheitern fast reihenweise interessante Therapieoptionen in Phase-II- oder spätestens den Phase-III-Studien – so zuletzt Tocilizumab und Lenabasum. Auch die Wirksamkeit von Abatacept konnte bei diffus-kutaner SSc (dcSSc) in Studien nicht sicher nachgewiesen werden. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-monatigen Phase-II-Studie ASSET war bei früher dcSSc potenziell eine (nicht signifikante) Effektivität gegeben, die Verträglichkeit war gut.

Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), und Kollegen berichten nun über die Ergebnisse einer 6-monatigen Open-label-Extension.

In die ASSET-Studie waren 88 erwachsene Patienten mit früher dcSSc (≤3 Jahre seit erstem Nicht-Raynaud-Symptom) im Verhältnis 1:1 für 12 Monate auf Abatacept oder Placebo randomisiert worden.

Im Anschluss erhielten je 32 Teilnehmer beider Arme neu oder weiter Abatacept (s.c. 125 mg/Woche) für 6 Monate in einer Open-label-Extension (OLE). Als primärer Endpunkt war der modizierte Rodnan Skin Score (mRSS) in Monat 12 festgelegt worden (für diesen konnte kein signifikanter Vorteil gezeigt werden), der in Monat 18 erneut ausgewertet wurde (modifizierte Intention-to-treatAnalyse).

Im Abatacept-Arm hatte sich in Monat 12 eine Verbesserung im mRSS ab Baseline gezeigt (-6,6), die sich bis Monat 18 noch verstärkte (-9,8). Auch im Placebo-Arm hatte sich der mRSS von Baseline bis Monat 12 verbessert (-3,7), nach Umstellung auf Abatacept ging er weiter zurück (-6,3) – die Standardabweichungen und damit die Streuung waren aber jeweils erheblich. In der OLE-Phase traten bei 9 Patienten im Placebo-Abatacept-Arm Infektionen auf (12 unerwünschte Ereignisse, UE, ein schweres UE) sowie bei 11 durchgehend mit Abatacept behandelten Patienten (14 UE, 1 schweres UE). Bis Monat 12 starben 2 Patienten

im Abatacept-Arm infolge einer renalen Krise, in der OLE gab es keine Todesfälle.

Während der OLE wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Bis einschließlich Monat 18 wurde eine klinisch relevante Verbesserung des mRSS (und sekundärer Endpunkte) unter Abatacept verzeichnet, die eine weitere Evaluation in kontrollierten Studien unterstützt – hilfreich wäre hierfür die Identifizierung von Biomarkern, die ein Ansprechen auf Abatacept bei dcSSc-Patienten besser vorhersagen könnten. m Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(12): e743-e753

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Neues Wirkprinzip in Phase-II-Studie auf dem Prüfstand Beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) besteht unverändert Bedarf für neue Therapieansätze. Eine von Francesca Barone, Birmingham (Großbritannien), publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II Proof-of-concept-Studie zu dem oralen Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K)δ-Inhibitor Seletalisib lässt etwas Raum für Hoffnung – mehr aber auch nicht.

In der Studie zur Erfassung der Wirksamkeit, Sicherheit und den Effekten des potenten, selektiven PI3Kδ-Inhibitors Seletalisib auf die Entzündung der Speicheldrüsen wurden 27 erwachsene Patienten mit mäßig bis schwer aktivem PSS im Verhältnis 1:1 auf Seletalisib 45 mg/ Tag oder Placebo zusätzlich zu einer PSS-Standardtherapie randomisiert (nur 20 schlossen die aufgrund Rekrutierungsproblemen vorzeitig beendete Studie ab, was einen erheblichen Verlust an statistischer Power mit sich brachte).

Primäre Endpunkte waren die Sicherheit und Verträglichkeit sowie Veränderung im EULAR Sjögren’s Syndrome Disease

Activity Index (ESSDAI) bis Woche 12.

Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung im EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)-Score bis Woche 12 und histologische Merkmale der Speicheldrüsen-Biopsien.

Trotz der erschwerten Umstände konnte gegenüber Placebo zumindest eine tendenzielle Verbesserung im ESSDAI- und ESSPRI-Score ab Baseline bis Woche 12 unter Seletalisib dokumentiert werden (∆-2,59, 95% KI -7,30-2,11; p=0,266 bzw. ∆-1,55, 95% KI -3,39-0,28). Keine signifikanten Veränderungen wurden im Speichel- und Tränenfluss verzeichnet. Zu schweren unerwünschten Ereignissen

kam es bei 23 % der Patienten unter Seletalisib (vs. 7 %), 38,5 vs. 7 % brachen die Studie deshalb ab. Die Serum IgMund IgG-Konzentrationen nahmen unter Seletalisib vs. Placebo ab, auch zeigte sich eine Verringerung der Größe und Komposition der Speicheldrüsenentzündungsstellen sowie auch ein reduziertes PI3K-mTOR-Signalling gegenüber Placebo. Somit zeigten sich im Trend positive Effekte von Seletalisib, genauere Rückschlüsse würde aber nur eine größere Studie erlauben. m

Quelle: Rheumatology 2020; doi: 10.1093/rheumatology/keaa410

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

CD38-Antikörper Daratumumab erzielt gute Wirkung Bei Patienten mit therapierefraktärem systemischen Lupus erythematodes (SLE) könnte der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab eine wertvolle Therapieoption sein. Dies lässt sich aus einer kleinen Fallserie schließen, die von deutschen Rheumatologen um Tobias Alexander, Berlin, und Kollegen hochrangig publiziert wurde.

Bei zwei Patientinnen mit einem lebensbedrohlichen, therapierefraktären SLE wurden 4-wöchentliche DaratumumabInfusionen (16 mg/kg) erprobt. Bei einer 50-jährigen Patientin mit schwerer Lupusnephritis (Klasse II/IV), Perikarditis, Arthritis und Hautbefall, bei der Bortezomib, Mycophenolat Mofetil (MMF) und Cyclophosphamid (CYC) nicht zu einer nachhaltigen Remission geführt hatten, kam es nach den Daratumumab-Infusionen zu einer raschen Erholung vom nephrotischen Syndrom. Der Proteinverlust sank innerhalb von drei Monaten von 6.362 auf 1.197 mg/g Kreatinin. In der Echokardiografie war eine Resorption des Perikardergusses sichtbar und die Herzfunktion besserte sich. Auch die

anderen Symptome verschwanden vollständig. Im zweiten Fall handelte es sich um eine 32-jährige Patientin mit transfusions-abhängiger autoimmuner hämolytischer Anämie und Immunthrombozytopenie, kutaner Vaskulitis, Arthritis, Alopezie sowie Schleimhautgeschwüren, die zuvor auf CYC, MMF, Belimumab, Rituximab, Azathioprin, Methotrexat, Hydroxychloroquin, Plasmapherese, Immunglobulin und Bortezomib versagt oder diese nicht vertragen hatte. Sie hatte in drei Jahren vier Episoden einer Septikämie, drei Pneumonien und ein akutes Atemnotsyndrom erlitten. Unter Daratumumab kam es innerhalb von zwei Monaten zur Normalisierung des Coombs-Test mit konsekutiver Erholung

der hämolytischen Anämie, die Thrombozytenzahlen erreichten wieder normale Werte mit einer kompletten Resolution der ITP. Auch die anderen Manifestationen wie die kutane Vaskulitis bildeten sich zurück.

In beiden Fällen kam es zu einem serologischen Ansprechen mit anhaltendem Rückgang der Autoantikörper infolge der Depletion der langlebigen Plasmazellen im Knochenmark. Noch unklar ist die Wirkdauer, ebenso die Sicherheit trotz bislang guter Verträglichkeit und keinem Anstieg von Infektionen. m Quelle: N Engl J Med 2020; 383(12): 1149-1155

ENTZÜNDLICHE MYOPATHIEN

Gemischte Ergebnisse zu First-line-IVIG aus Pilotstudie Für die Therapie von idiopathischen inflammatorischen Myopathien (IIM) werden in der Regel zunächst Immunsuppressiva eingesetzt, intravenöse Immungobuline (IVIG) kommen meistens erst später zum Zug. Niederländische Neurologen um Anneke J. van der Kooi, Amsterdam, prüften nun in einer „Investigator-initiated“, open-label Phase-II-Studie die Effektivität und Sicherheit von IVIG als First-line-Therapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter IIM.

In die Studie eingeschlossen wurden 20 Patienten mit neu diagnostizierter, bioptisch bestätigter IIM (Krankheitsdauer ≤9 Monate), die zuvor keine Immunsuppressiva erhalten hatten. Getestet wurde eine IVIG (Privigen)-Monotherapie für 9 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis (2 g/kg Körpergewicht, KG) und zwei Erhaltungsdosen (1 g/kg KG) in einem 3-wöchigen Intervall. Primärer Endpunkt war eine mindestens moderate Verbesserung im 2016er ACR/EULAR Total Improvement Score. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zu einer Verbesserung, die Anzahl von Patienten, die eine Rescue-Therapie benötigten, und

schwere unerwünschte Ereignisse (UE).

In die Analyse gingen ein Patienten mit Dermatomyositis (n=9), nekrotisierender autoimmuner Myopathie (n=6), unspezifischer/Overlap-Myositis (n=4) und Anti-Synthetase-Syndrom (n=1); ein Teilnehmer wurde aufgrund nur minimaler Krankheitszeichen ausgeschlossen.

Insgesamt 42 % der Patienten (8 von 19) erfüllten nach 9 Wochen das Kriterium einer mindestens moderaten Krankheitsverbesserung, in sechs Fällen wurde dieses Ziel bereits nach 3 Wochen erreicht. Aufgrund unzureichender Effektivität benötigten 7 Teilnehmer eine Re-

scue-Therapie und beendeten die Studie vorzeitig. Es kam zu 3 schweren UE, darunter eine Lungenembolie. Somit zeigte sich bei fast der Hälfte der IIM-Patienten ein moderates und häufig auch schnelles Ansprechen auf die First-line-IVIGMonotherapie. Obgleich die Autoren zu dem Schluss kommen, dass die IVIG-Behandlung überwiegend sicher und gut durchführbar war, scheint eine gewisse Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko angebracht zu sein. m

Quelle: Rheumatology 2020; doi: 10.1093/rheumatology/keaa459

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EINSCHLUSSKÖRPERCHENMYOSITIS

Eher durchwachsene Ergebnisse zu Sirolimus in Phase-II-Studie Bei den über 50-Jährigen ist die spontane Einschlusskörperchenmyositis (IBM) die häufigste Myositisform. Nachdem Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren sich bislang als ineffektiv erwiesen haben, gibt es bis dato auch keine Empfehlungen für die Therapie der IBM. Nach einer Organtransplantation eingesetzt, blockiert Sirolimus die Proliferation von T-Gedächtniszellen, während regulatorische T-Zellen erhalten bleiben und Autophagie induziert wird – allesamt Prozesse, die bei einer IBM gestört sind. Französische Experten um Olivier Benveniste, Paris, untersuchten daher in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, monozentrischen Proof-of-concept Phase-IIb-Studie den Einsatz von Sirolimus bei IBM-Patienten.

p=0,85). Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte zeigte sich keine Signifikanz zugunsten von Sirolimus in der Veränderung der Kraft anderer Muskelgruppen (Griff, Ellbogenbeugung und -streckung oder Kniebeugung), dem IBMWCI und IBMFRS sowie Muskelfett der unteren Extremitäten. Auf der anderen Seite fanden sich aber signifikante (und oft klinisch relevante) Vorteile für Sirolimus gegenüber Placebo in Bezug auf den HAQ-DI, die FVC, das Muskelfett im Oberschenkel und die 6-MinutenGehdistanz.

Keine relevante Besserung der Muskelkraft Als primärer Endpunkt festgelegt wurde die relative prozentuale Veränderung von Baseline bis Monat 12 der maximalen willentlichen isometrischen Kniestreckkraft. Sekundäre Endpunkte waren in den Monaten 6 und 12 die 6-Minuten-Gehstrecke, isometrische Muskelstärke für Handgriff (Fingerflexoren), Kniebeugung und Ellbogenbeugung sowie -streckung, forcierte Vitalkapazität (FVC), Fetttransformation des Muskels im MRT, der Inclusion Body Myositis Weakness Composite Index (IBMWCI), die Inclusion Body Myositis Functional Rating Scale (IBMFRS) sowie der HAQ-DI und schließlich noch Analysen der T-ZellSubpopulationen per Massenzytometrie.

In der Intention-to-treat-Analyse fand sich im primären Endpunkt, der relativen prozentualen Veränderung der maximalen willentlichen isometrischen Kniestreckkraft von Baseline bis Monat 12, kein signifikanter Vorteil der Siroliumus-Gabe gegenüber Placebo (mediane Differenz 3,78, 95% KI −10,61 bis 17,31;

Die Studie lieferte keine Evidenz für eine Effektivität von Sirolimus in der Therapie der IBM in Bezug auf eine Besserung der maximalen willentlichen isometrischen Kniestreckkraft oder anderer Parameter der Muskelstärke. Zusätzlich kam es bei einigen IBM-Patienten zu nicht unerheblichen Nebenwirkungen. Dennoch kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die in anderen sekundären Endpunkten (HAQ-DI, FVC, 6-Minuten-Gehstrecke) nachgewiesenen Vorteile von Sirolimus vor dem Hintergrund fehlender Therapieoptionen dessen weitere Testung bei IBM in einer größeren, multizentrischen Phase-III-Studie rechtfertigen.

Quelle: Lancet Rheumatol 2020; doi: 10.1016/S2665-9913(20)30280-0

KOMPAKT

In die Studie wurden zwischen Juli 2015 und Mai 2016 insgesamt (von 285, die gescreent wurden) 44 Patienten im Alter von 45-80 Jahren eingeschlossen, die eine gesicherte IBM-Diagnose nach den etablierten Kriterien hatten. Diese wurden im Verhältnis 1:1 entweder auf orales Sirolimus (1x 2 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Die in nur einer Pariser Klinik durchgeführte Studie umfasste eine 15-tägige Screening-Phase (Tag -15 bis 0) und eine 52-wöchige Behandlungsphase (Tag 0 bis Monat 12).

Unter Sirolimus kam es jedoch im Vergleich zu Placebo mit 45 vs. 27 % deutlich häufiger zu schweren unerwünschten Ereignissen (UE), die bei 18 % der Patienten im Sirolimus-Arm zu einem Therapieabbruch führten (aufgrund schwerer oraler Ulzera, aseptischer Pneumonie, renaler Insuffizienz, peripherem Ödem der unteren Extremitäten), wobei diese Symptome nach dem Absetzen wieder verschwanden. Als häufigste Nebenwirkungen traten mit 45 % unter Sirolimus mild bis moderat ausgeprägte orale Ulzera auf. m

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TAKAYASU-ARTERIITIS

Positive Ergebnisse zu IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) hat sich der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab als steroidsparende Therapie etabliert und wird für refraktäre Patientengruppen mit hohem Steroidbedarf in Leitlinien empfohlen. Ähnliches gilt auch für dessen Einsatz bei Takayasu-Arteriitis (TA), dies bei allerdings spärlicherer Datenlage. Rheumatologen um Arsene Mekinian, Paris, berichten nun für das französische Takayasu-Netzwerk erstmals über die Langzeiteffektivität von Tocilizumab bei therapienaiven TA-Patienten in der prospektiven, multizentrischen Open-label-Studie TOCITAKA.

In die Studie eingeschlossen wurden 13 therapienaive TA-Patienten (im Mittel 32 Jahre, 92 % Frauen), die Steroide in einer Dosierung von 0,7 mg/kg/Tag und 7 Tocilizumab-Infusionen (8 mg/kg/Monat) erhielten. Primärer Endpunkt der TOCITAKA-Studie war die Anzahl von Patienten, bei denen in Remission die Steroide nach Beendigung der i.v.-Tocilizumab-Therapie abgesetzt werden konnten. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Krankheitsaktivität (gemäß der NIH- und ITAS-2010-Skala), das Erreichen einer Remission (NIH <2 plus Prednison <10 mg/Tag) und die

Anzahl von Rezidiven (erforderliche Therapieeskalation) während des insgesamt 18-monatigen Follow-up-Zeitraums.

Den primären Endpunkt erreichten sechs (54 %) der Patienten, eine Remission in Monat 6 (nach Abschluss der Tocilizumab-Gabe) elf (85 %), bei 69 % konnte die Steroiddosis auf <7,5 mg/Tag gedrückt werden. Nach sechs Monaten wurde ein signifikanter Rückgang der medianen Krankheitsaktivität beobachtet, so auf der NIH-Skala von 3 zu Baseline auf 1 in Monat 6 (p<0,001), im ITAS2010-Score von 5 auf 3 (p=0,002) und

im ITAS-A-Score von 7 auf 4 (p=0,0001).

In der 12-monatigen Nachbeobachtung nach Beendigung der TocilizumabTherapie kam es bei fünf (45 %) der elf Patienten, die unter dem IL-6-Rezeptorinhibitor nach sechs Monaten eine Remission erreicht hatten, zu einem Rezidiv.

Tocilizumab ist somit eine hocheffektive steroidsparende Therapie bei de-novo TA-Patienten, eine Erhaltungstherapie scheint jedoch erforderlich zu sein. m Quelle: Arthritis Res Ther 2020; 22(1): 218

RIESENZELLARTERIITIS

Diagnostik: Neues zur Temporalarterienbiopsie Auch wenn in der Diagnostik der RZA die Bildgebung zunehmend an Bedeutung gewinnt, kann die Temporalarterienbiopsie (TAB) in unklaren Fällen sinnvoll sein. In einem 10 Jahre umspannenden retrospektiven Review untersuchten kanadische Experten um Elaine Yacyshyn, Edmonton (Kanada), anhand elektronischer Gesundheitsakten der Provinz Alberta zwischen 2008 und 2018 den Nutzen der TAB und die optimale Länge des zu entnehmenden Segments.

Insgesamt flossen in die Analyse 1.190 TABs von 1.163 Patienten (im Mittel 72 Jahre, 68,7 % Frauen) ein, zu denen Angaben zu Geschlecht, Alter, ESR und CRP, TAB-Charakteristika (Stelle, Segmentlänge nach Fixierung) und der Diagnose vorlagen. Alle Biopsien, von denen letztlich 18,7 % positiv für RZA waren, wurden vom selben Pathologen bewertet, um eine einheitliche Interpretation sicherzustellen. Prädiktoren für die Diagnose einer RZA wurden mittels logistischer Regression modelliert und das AkaikeInformations-Kriterium genutzt, um für verschiedene Segmentlängen nach der Fixierung (0,5, 1,0, 1,5, 2,0 und 2,5 cm) den Cut-off für eine Ab- bzw. Zunahme der

diagnostischen Sensitivität zu ermitteln.

In univariaten Analysen waren ein höheres Alter (71,3 Jahre in negativen vs. 75,3 Jahre in positiven Biopsien, Odds ratio, OR 1,04; p<0,0001), höhere ESR (36 vs. 57 mm/h, OR 1,01; p<0,0001), höheres CRP (12,1 vs. 41,8 mg/l, OR 1,01; p<0,0001) und auch größere Segmentlänge der Biopsie (1,2 vs. 1,6 cm , OR 1,28; p=0·0025) mit einer RZA-Diagnose assoziiert.

Nach multivariater Adjustierung auf Alter, ESR und CRP blieben das Alter (adj. OR 1,04, 95% KI 1,02–1,05; p=0,0001), CRP (adj. OR 1,01, 95% KI 1,00–1,01; p=0,0006) und die Segmentlänge (OR 1,22, 95% KI 1,00–1,49; p=0,047) statistisch signifikan-

te Prädiktoren. Mit dem Akaike-Informations-Kriterium wurde eine Segmentlänge von 1,5 cm als kritische Schwelle für die diagnostische Sensitivität ermittelt.

Unter Einberechnung der Schrumpfung nach der Fixierung kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die optimale Segmentlänge (vor Fixierung) für die Diagnosestellung einer RZA bei 1,5-2,0 cm liegt, ohne dass längere Segmente einen zusätzlichen diagnostischen Nutzen haben, der das damit einhergehende Risiko rechtfertigen würde. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(12): e774-e778

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EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS

Welche Biologika sind bei Rezidiven und in refraktären Fällen effektiv?

Bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) sind die Therapieoptionen ohnehin stärker limitiert als bei den häufigeren ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) – umso mehr gilt dies bei Patienten mit Rezidiven oder bei therapierefraktärer EGPA. Mit der Effektivität und Sicherheit von bDMARDs bei solchen Patienten beschäftigten sich Benjamin Terrier, Paris (Frankreich), von der French Vasculitis Study Group (FVSG) in einer Untersuchung der European EGPA Study Group. Rituximab und auch der Interleukin (IL)-5-Inhibitor Mepolizumab erwiesen sich in der retrospektiven Studie als effektiv in diesem Patientenkollektiv.

gegeben wurden. Zu Studienbeginn betrug der mediane BVAS in der Rituximab-, Omalizumab- und Mepolizumab-Gruppe 8,5 (5‐13), 2 (1‐4,5) und 2 (1‐5).

Gute Wirksamkeit von Rituximab und Mepolizumab In die retrospektive Studie eingeschlossen wurden 147 EGPA-Patienten mit Vaskulitis-Flares, refraktärem eosinophilen Asthma und Ohren-, Nasen- bzw. Rachenmanifestationen, von denen 63 Rituximab (1.000 mg in 2 Wochen Abstand oder 375 mg/m2/Woche für 4 Infusionen), 51 Mepolizumab (100 oder 300 mg 1x monatlich) und 33 Omalizumab (1x alle 2 oder 4 Wochen; Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und IgE-Spiegel) erhielten. Remission war definiert als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 und Prednison ≤5 mg/Tag, ein partielles Ansprechen als BVAS =0 und Prednison 6-10 mg/Tag. Andere Endpunkte waren ein Therapieversagen oder ein –abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE). Rituximab wurde überwiegend bei Vaskulitis-Schüben eingesetzt, auch wenn diese oft von Asthma begleitet wurden, während Mepolizumab und Omalizumab primär bei GK-abhängigem Asthma sowie bei Ohren-, Nasen- und Rachenmanifestationen

Im Ergebnis deutet sich eine gute Wirksamkeit von Rituximab bei EGPA-Patienten mit einem Vaskulitis-Schub an, zwei randomisierte, kontrollierte Studien in dieser Indikation werden weitere Erkenntnisse zu dessen Effektivität und Sicherheit liefern. Mepolizumab erwies sich bei guter Sicherheit als hocheffektiv bei GK-abhängigem Asthma, wobei auch die 100 mg-Dosierung eine gangbare Alternative zu sein scheint. Es bestätigte sich, dass Omalizumab in dieser Indikation nur wenig effektiv ist.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020, doi: 10.1002/art.41534

KOMPAKT

Bei EGPA werden mit Erfolg Glukokortikoide (GK) und Immunsuppressiva (IS) eingesetzt, Rezidive sind aber häufig und vor allem hohe GK-Dosierungen langfristig ein Problem. Da die EGPA pathophysiologische Merkmale mit anderen AAV, eosinophilen Erkrankungen und Asthma teilt, sind der CD20-Antikörper Rituximab, der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab und der Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab (nach der Phase-III-Studie MIRRA in den USA, nicht aber Europa für EGPA zugelassen) Alternativen, wenn Standardtherapien nicht ans Ziel führen.

In der Rituximab-Gruppe fiel der mediane BVAS nach 6 und 12 Monaten auf 1 (0‐4,5) bzw. 0 (0‐2). Eine BVAS-Remission, partielles Ansprechen, Therapieversagen und -abbruch aufgrund von UE unter Rituximab wurde nach 12 Monaten bei 49, 24, 24 und 3 % der EGPA-Patienten dokumentiert. Eine Remission unter Rituximab in Monat 12 wurde etwas häufiger bei ANCApositiven im Vergleich zu ANCA-negativen EGPA-Patienten gesehen (59 vs. 41 %). Für GK-abhängiges Asthma zeigte sich für Mepolizumab ein deutlich besserer steroidsparender Effekt und auch ein besseres Gesamtansprechen versus Omalizumab. In Monat 12 wurden eine Remission, partielles Ansprechen, Therapieversagen und -abbruch aufgrund von UE unter Omalizumab bei 15, 33, 48 und 4 % und unter Mepolizumab bei 78, 10, 8 und 4 % dokumentiert. Die jeweiligen Remissionsraten in Monat 12 für Mepolizumab 100 mg und 300 mg betrugen 76 und 82 %, die niedrigere Dosis war also fast ebenso wirksam wie die in der Phase-III-Studie MIRRA geprüfte 300 mg-Standarddosierung. Erstere könnte somit initial angewendet und bei Bedarf auf 300 mg eskaliert werden. m

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ACR CONVERGENCE 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mehrere Strategiestudien geben Einblicke in optimiertes Therapiemanagement Auf dem ACR Convergence 2020 mit gut 16.000 Online-Teilnehmern aus 111 Ländern stand natürlich auch das Therapiemanagement bei der rheumatoiden Arthritis (RA) wieder im Fokus. Ein Thema war die Frage, ob bei Arthralgie-Patienten ohne klinische Arthritis, aber mit subklinischer Synovitis bereits eine csDMARD-Therapie eingeleitet werden sollte. Die Antwort einer niederländischen Studie darauf lautet eher Nein. Wieder stärker ins Bewusstsein gerät die Bedeutung eines frühen Therapieansprechens, das prädiktiv für eine spätere DMARD-freie Remission zu sein scheint – dies aber offenbar nur bei ACPA-negativen RA-Patienten.

Interessant waren zudem die Daten der SEAM-RA-Studie, die zwei Strategien einer Therapiedeeskalation nach erreichter Remission unter einer Kombinationstherapie aus Methotrexat (MTX) und einem bDMARD miteinander verglich. Der Abbau von MTX scheint hier mit einem geringeren Risiko für einen Remissionsverlust verbunden zu sein. Für einen gehörigen Knalleffekt sorgte schließlich die Präsentation des Entwurfs der neuen ACR-Leitlinie zur RA.

Gemäß den europäischen Leitlinien ist das Vorliegen einer klinischen Arthritis zwingend für die Diagnosestellung einer RA. Selbst bei fehlender klinischer Synovitis wird jedoch mitunter bereits bei Vorliegen einer suklinischen Synovitis im Ultraschall eine DMARD-Therapie ins Auge gefasst. Niederländische Rheumatologen um Cleo Rogier, Rotterdam, bemühten sich um Evidenz zum natürlich Verlauf von Arthralgien und erfassten in drei Querschnitt-Kohortenstudien mit Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis die Häufigkeit einer Nicht-Progression zu einer klinisch manifesten entzündlichen Arthritis (EA).

Subklinische Synovitis bei Arthralgie: Wegweiser für manifeste Arthritis?

Eine subklinische Synovitis in Händen oder Füßen von Arthralgie-Patienten wurde entweder mittels Ultraschall (zwei Kohorten; definiert als Graustufen-Score ≥2 und/oder Power-Doppler ≥1) oder MRT (eine Kohorte; definiert als SynovitisScore ≥1, von zwei Auswertern beurteilt) erfasst. Die Patienten wurden über 12 Monate bezüglich der Entwicklung einer manifesten RA verfolgt, aus zwei der Kohorten lagen sogar 3-Jahres-Daten vor. Die Analysen wurden stratifiziert nach dem Vor-

liegen von ACPA-Antikörpern. Zu Studienbeginn lag in den drei Kohorten eine subklinische Synovitis bei 36, 41 (Ultraschall) und 31 % (MRT) der Teilnehmer vor. Von den ACPA-positiven Arthralgie-Patienten mit subklinischer Synovitis entwickelten nach 12 Monaten 54, 44 und 68 % keine EA. Diese Prozentsätze waren bei ACPA-negativen Arthralgie-Patienten mit 66, 85 und 89 % noch höher. Auch nach drei Jahren Follow-up war die Situation ähnlich. Das Ersetzen einer klinischen Arthritis durch subklinische Synovitis in der Bildgebung führt somit zu einer hohen „Falsch-Positiv“-Rate von 44-89 %, insbesondere bei ACPA-Negativität. Eine DMARD-Therapie bei Abwesenheit einer klinischen Arthritis könnte daher zu einer beträchtlichen Übertherapie führen, so das Resümee der Arbeitsgruppe. (1)

Frühes DAS-Ansprechen prädiktiv für anhaltende DMARD-freie Remission Eine anhaltende DMARD-freie Remission ist zwar selten, wird aber bei sehr früher Diagnosestellung und sofortigem Behandlungsbeginn zunehmend zu einem realistischen Therapieziel bei Patienten mit früher RA. Niederländische Rheumatologen um Marloes Verstappen, Leiden, fahndeten nun nach Prädiktoren hierfür, darunter auch nach dem DAS-Verlauf über die Zeit in Relation zum Erreichen einer DMARD-freien Remission. Zu diesem Zweck wurden 772 konsekutive RA-Patienten analysiert, die sofort nach der RADiagnose csDMARDs (überwiegend MTX mit Treat-to-targetAnpassungen) erhielten und bei denen als primärer OutcomeParameter eine anhaltende DMARD-freie Remission (definiert als keine Synovitis für ≥12 Monate nach dem DMARD-Stopp) festegelegt wurde. Stratifiziert nach ACPA-Positivität wurde der DAS-Verlauf von Patienten mit und ohne anhaltende DMARDfreie Remission über ein Follow-up von 7 Jahren verglichen. Die Assoziation zwischen dem 4-Monats-DAS (<1,6, 1,6-2,4, 2,4-3,6, ≥3,6) und der Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende DMARDfreie Remission (ADFR) wurde mittels logistischer Regression analysiert.

ACR CONVERGENCE 2020

Anhaltende Remission: Zwei Strategien der Therapiedeeskalation im Fokus Bei RA-Patienten, die sich unter einer Kombinationstherapie aus Etanercept und MTX in Remission befinden, stellt sich die Frage nach einer möglichen Deeskalation in Richtung Monotherapie, um die langfristige Therapiesicherheit zu erhöhen. In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten SEAM-RA-Studie wurde bei RA-Patienten in anhaltender, stringenter Remission von Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen untersucht, ob sich diese bei Weglassen von Etanercept oder MTX besser aufrechterhalten lässt.

In die Studie eingeschlossen wurden 371 RA-Patienten, die unter Etanercept 50 mg/Woche plus MTX 10-25 mg/Woche die ACR/EULAR-Remissionskriterien (SDAI ≤3,3) nach einer 24-wöchigen Open-label-Phase erfüllten. Nach 24 Wochen wurden die 253 in Remission gebliebenen Patienten (68,2 %; im Mittel 55,6 Jahre, Krankheitsdauer 10,3 Jahre, MTX-Dosis 16,3 mg, SDAI 1,3) in einer 48-wöchigen doppelblinden Phase im Verhältnis 2:2:1 auf (1) den Entzug von Etanercept (MTX mono) oder (2) von MTX (Etanercept mono) oder (3) die Fortführung der Kombination randomisiert. Patienten mit einer Krankheitsverschlechterung, definiert als SDAI >11 zu jeder Zeit oder SDAI >3,3 und ≤11 bei 2 konsekutiven Visiten in ≥2-wöchigem Abstand oder bei ≥3 separaten Visiten, erhielten die Kombination als Rescue-Therapie und wurden als Non-Responder gewertet.

Primärer bzw. sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten in Remission ohne Verschlechterung in Woche 48 im Etanercept mono- vs. MTX mono-Arm bzw. im Kombinations- vs.

MTX mono-Arm (mit Non-Responder Imputation, NRI).

In Woche 48 blieb die SDAI-Remission signifikant häufiger unter der Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie erhalten (49,5 vs. 28,7 %; p=0,004) und häufiger unter fortgeführter Kombinationstherapie im Vergleich zu MTX mono (52,9 vs.

28,7 %; p=0,006) (Abb.). Die Zeit bis zu einer Verschlechterung war kürzer unter MTX mono im Vergleich zu sowohl Etanercept mono als auch der Kombination ( je p<0,001). Bei Patienten mit erforderlicher Rescue-Therapie erreichten 71, 75 und 80 % im

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MTX mono-, Etanercept mono- und Kombinations-Arm wieder eine SDAI-Remission bis Woche 48. Im Ergebnis bot nach anhaltender SDAI-Remission die Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie ein klar geringeres Risiko für den Verlust einer Remission und war fast gleichauf mit der Fortführung der Kombination. Da sich nach Wiederaufnahme der Kombination bei 75-80 % der Patienten wieder eine Remission einstellte, erscheint insbesondere das Absetzen von MTX vertretbar zu sein. (3) Erwähnenswert ist eine spanisch-US-amerikanische Pilotstudie zur transkutanen Vagusnervstimulation (VNS) bei 30 Patienten mit mäßiger bis schwerer RA. Das nicht-invasive Verfahren bot nach 12 Wochen eine moderate Effektivität (DAS28-CRP -1,4, ACR20/50/70-Ansprechen 53, 33 und 17 %) und könnte perspektivisch als Ergänzung zur Pharmakotherapie interessant sein. (4)

Ausblick auf neue ACR-Leitlinie Zum Abschluss sei noch kurz auf den Entwurf der neuen ACRLeitlinie zum RA-Management eingegangen – nicht in ihrer Gänze, sondern nur auf die spektakulärste Empfehlung. So wird als Initialtherapie zwar wie gehabt ein csDMARD (also in der Regel MTX) vorgeschlagen, das aber – als konditionale Empfehlung – möglichst nicht mit einem Glukokortikoid (GK) kombiniert werden soll. Auch wenn die Intention sicher anbetracht des später schweren Absetzens von GK gut ist, stellt sich schon die Frage nach der Praktikabilität in der Praxis - intensive Diskussionen sind garantiert. m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0481 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0479 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0939 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1955

p=0,004

60

p=0,006 49,5

50 Patienten in Remission (%)

ACPA-negative Patienten, die eine ADFR erreichten, zeigten einen deutlich stärkeren DAS-Rückgang in den ersten 4 Monaten gegenüber jenen ohne ADFR (-1,73 vs. -1,07; p<0,001). Bei APCA-positiven Patienten war ein solcher Unterschied nicht erkennbar. Bei ACPA-negativer RA waren die DAS-Reduktion bis Monat 4 und der absolute DAS-Wert in Monat 4 in gleichem Maße prädiktiv für die Entwicklung einer ADFR. Deren Inzidenz bei ACPA-negativen Patienten war hoch (70,2 %) bei einem 4-Monats-DAS <1,6, aber niedrig (7,1 %) bei einem 4-MonatsDAS ≥3,6. Bei ACPA-negativer RA ist ein frühes Therapieansprechen mit starker DAS-Reduktion in den ersten 4 Monaten demnach mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine spätere ADFR assoziiert, der DAS-Wert in Monat 4 könnte somit als Anhaltspunkt für die spätere Entscheidung für oder gegen das Absetzen eines DMARDs hilfreich sein. (2)

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

52,9

40 30

28,7

20 10 0 MTX

Etanercept

Kombination

Abb.: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (3)

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren bleiben wohl einzige orale Option In puncto bDMARDs und tsDMARDs gibt es zur rheumatoiden Arthritis (RA) vom virtuellen ACR-Kongress 2020 nicht allzu viel Neues zu vermelden. Nennenswert sind die weiterhin positiven 1-Jahres-Ergebnisse der FINCH-1-Studie zu dem seit Kurzem zugelassenen Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Filgotinib sowie Phase-II-Daten zu einem weiteren Vertreter dieser Substanzklasse, der in China vorangetrieben wird. Hingegen dürfte sich das orale Therapieprinzip der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibition bei der RA nach dem Scheitern von Evobrutinib in einer Phase-II-Studie erledigt haben.

Erst kürzlich wurde in Europa Filgotinib als nunmehr vierter JAK-Inhibitor zugelassen. Eine Schlüsselstudie des Phase-IIIProgramms war die noch nicht voll publizierte, randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte FINCH-1-Studie mit 1.755 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX).

Filgotinib: Positive 1-Jahres-Daten aus FINCH-1-Studie Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), stellte nun die 52-Wochen-Ergebnisse der Studie zu dem selektiven JAK-1-Inhibitor vor. In der Studie waren Patienten mit aktiver RA trotz MTX auf dem Boden einer stabilen MTX-Therapie im Verhältnis 3:3:2:3 auf Filgotinib 200 mg oder Filgotinib 100 mg 1x täglich, s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo für bis zu Woche 52 randomisiert worden ( jene auf Placebo wurden in Woche 24 auf Filgotinib 200 oder 100 mg re-randomisiert). Die Vergleiche zu Woche 52 sind nicht auf Multiplizität adjustiert, es wurden die nominalen p-Werte berichtet.

Insgesamt 1.417 Patienten (82 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 7,8 Jahre, DAS28-CRP zu Baseline 5,7) erhielten ihre Studienmedikation bis Woche 52. Die gute Effektivität von Filgotinib blieb bis Woche 52 erreichten, eine DAS28-CRP-Re-

Filgotinib 200 mg Filgotinib 100 mg Adalimumab

60 54 Patienten in Remission (%)

50 43

46

40 30

30

30 24 23

25 24

23 19

20

17

10 0 DAS28(CRP) <2,6

CDAI ≤2,8

SDAI ≤3,3

Boolean

Abb.: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (1)

mission <2,6 in Woche 52 hatten 54, 43 und 46 % der Patienten unter Filgotinib 200 und 100 mg bzw. Adalimumab (nominal p=0,024 für Filgotinib 200 mg vs. Adalimumab). Auch bei strengeren Remissionskriterien war mit Ausnahme des SDAI ≤3,3 jeweils ein signifikanter Vorteil der höheren 200 mg-Dosierung von Filgotinib gegenüber Adalimumab gegeben (Abb.).

Ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 52 wurde bei 78/62/ 44 % (Filgotinib 200 mg), 76/59/38 % (Filgotinib 100 mg) und 74/59/39 % (Adalimumab) der Patienten erreicht, ein DAS28CRP ≤3,2 bei 66 und 59 vs. 59 %. Die Röntgenprogression war in den drei Armen minimal (mTSS 0,18 und 0,45 vs. 0,61), die körperliche Funktion gemäß HAQ-DI verbesserte sich um -0,93 und -0,85 vs. -0,85. Weder im SF-36 noch FACIT-Fatigue waren relevante Unterschiede zwischen den Therapiearmen ersichtlich. Auch über 52 Wochen hinweg zeigte sich ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil von Filgotinib, sodass nach einem Jahr angesichts der konsistenten Wirksamkeit ein positives Fazit gezogen werden kann. (1)

Nächster JAK-1-Inhibitor in klinischer Entwicklung Kurz eingegangen sei auf eine chinesische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu dem JAK-1-Inhibitor SHR0302, der wohl nur für den chinesischen und ggf. asiatischen Markt entwickelt wird, aber erneut die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips untermauert. In die von Xiaofeng Zeng, Peking (China), vorgestellte Studie waren 194 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (therapienaiv oder mit csDMARD-Versagen bzw. -Intoleranz) auf verschiedene SHR0302-Dosierungen oder Placebo randomisiert worden.

Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde signifikant erreicht mit SHR0302 2 mg (56,5 %; p=0,02), 4 mg (67,5 %; p<0,001) und 8 mg (77,8 %; p<0,001) versus Placebo (27,0 %). Signifikante Vorteile im Erreichen einer DAS28-CRPRemission <2,6 in Woche 12 wurden mit der 4 mg- (25,0 %; p=0,02) und 8 mg-Dosierung (33,3 %; p=0,002) gegenüber Placebo (5,4 %) erreicht. Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse waren unter SHR0302 mit 73,9 vs. 62,2 % bis Woche 12 häufiger, insbesondere galt dies für Infektionen. Es kam zu 4 Herpes zoster-Fällen und einer opportunistischen Infektion – alle unter der andererseits klar am stärksten wirksamen 8 mg-Dosierung. Weitere Studien zu diesem JAK-1-Inhibitor sind offenbar in Planung. (2)

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Enttäuschende Phase-II-Ergebnisse zu neuem BTK-Inhiitor Nachdem zuvor schon Fenebrutinib in Phase-II nicht zu überzeugen wusste, scheiterte nun auch der hoch selektive orale BTK-Inhibitor Evobrutinib in einer von Maya Buch, Manchester (Großbritannien), vorgestellten größeren internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 12-wöchigen Phase-IIb-Studie mit 390 Patienten mit aktiver RA (≥6 Monate, SJC/TJC ≥6, hsCRP ≥5,0 mg/l), die auf MTX 7,5–25 mg/ Woche für ≥16 Wochen und eine stabile Dosis für ≥8 Wochen unzureichend angesprochen hatten. Die Patienten (80 % Frauen, im Mittel 53 Jahre, Krankheitsdauer 6,9 Jahre, hsCRP 21,8 mg/l) wurden für 12 Wochen im Verhältnis 1:1:1:1 auf Evobrutinib 1x 25 mg/Tag, 1x 75 mg/Tag, 2x 50 mg/Tag oder Placebo randomisiert; NSAR und Glukokortikoide ≤10 mg/Tag waren erlaubt.

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Der primäre Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 12 wurde verfehlt, wohl auch aufgrund des hohen Ansprechens im Placeboarm (49,5 %). Signifikant besser waren alle Evobrutinib-Dosierungen nominal im Erreichen eines DAS28-CRP <3,2 bzw. <2,6. Auch MRT-Untersuchungen zeigten ein unerklärlich gutes Abschneiden der Placebogruppe (große Verbesserungen von Synovitis und Osteitis, kaum Progression von Erosionen). Angesichts einer fehlenden Dosis-Wirkungs-Beziehung scheint eine Weiterentwicklung von Evobrutinib bei RA trotz relativ guter Verträglichkeit sehr fraglich. (3) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0208 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0201 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2012

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Erkenntnisse aus Patientenregistern Die zu Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie naheliegende Befürchtung, dass Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) unter Immunsuppressiva per se stärker gefährdet sind, ist nach Veröffentlichung der Daten aus dem europäischen, weltweiten und deutschen COVID-19-Register gewichen – ein erhöhtes Risiko lässt sich primär für Glukokortikoide (GK) ablesen.

Zugleich sind die Hoffnungen auf gute Therapieergebnisse mit Interleukin (IL)-6-Inhibitoren nach mehreren Phase-III-Studien verflogen, der Optimismus bezüglich anderer Zytokin-Inhibitoren ist eher begrenzt. Bei schwerem COVID-19-Verlauf scheint Dexamethason die beste Option zu sein. Der virtuelle ACR brachte zwar viele Abstracts, aber eher wenig neue Erkenntnisse.

Eine spanische Untersuchung von Fernando López-Gutierrez, Madrid, und Kollegen zu weist darauf hin, dass speziell Sjögren-Syndrom und systemische Vaskulitis (andere Daten lassen dies auch für systemischen Lupus vermuten) mit einem erhöhten Risiko für Hospitalisierung aufgrund eines schweren COVID-19-Verlaufs assoziiert sind. (1) Eine zweite spanische Studie von Jesús Loarce-Martos, Madrid, fand dies auch bei Polymyalgia rheumatica-Patienten und solchen mit ERE-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung. (2) Bestätigt wurde, dass das Risiko unter Zytokin-Inhibitoren nicht erhöht oder (TNFα-Inhibitoren, Tocilizumab) niedriger ist, mit Ausnahme von Rituximab. (1, 2) Dass letzteres womöglich mit einem höheren Risiko als TNFαInhibitoren verbunden ist, legt auch ein Vergleich von mit Rituximab und Infliximab behandelten Patienten von Cathy Melong Pianta, Genf (Schweiz), und Kollegen nahe, wobei die Interpretation angesichts unterschiedlicher Indikatio-

nen (mehr RA-Patienten oder mehr mit Spondyloarthritiden) und der geringen Fallzahl schwierig ist. (3) Jedoch zeigte sich in einer weiteren spanischen Auswertung von Antía García-Fernández, Madrid, ebenfalls eine hohe Hospitalisierungs- und Sterberate unter Rituximab. (4) Jedoch ist zu berücksichtigen, dass Rituximab oft bei ERE-Patienten mit potenziell höherem Ausgangsrisiko (Vaskulitiden, Lungenbeteiligung, hohe GK-Dosen etc.) eingesetzt wird.

Inwieweit das COVID-19-Risiko unter bDMARDs tatsächlich eher niedriger ist oder durch bei diesen ERE-Patienten besonders intensive Vermeidungsstrategien getrieben wird, bedarf noch einer weiteren Klärung. Eine britische Untersuchung von Mark Yates, London, und Kollegen ergab auf Basis einer weltweiten Online-Befragung mit 3.714 ERE- und Psoriasis-Patienten, dass 61 % strenge Abschirmungs („Shielding“)-Maßnahmen ergriffen hatten. Bei Patienten auf

bDMARDs zeigte sich gegenüber solchen ohne systemische Therapie (Odds ratio, OR 1,65; 95% KI 1,32-2,07) aber auch solchen mit systemischen Standardtherapien (OR 1,37, 95% KI 1,23-1,52) eine höhere Shielding-Rate. Wie andere etablierte COVID-19-Risikofaktoren (Alter, Übergewicht, Komorbiditäten etc.) war auch das Vorliegen einer ERE (OR 1,36; 95% KI 1,26-1,47) mit vermehrtem Shielding assoziiert. (5) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl.

10): Abstr. 0014 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl.

10): Abstr. 0629 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl.

10): Abstr. 0467 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl.

10): Abstr. 0641 5 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl.

10): Abstr. L02

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Gute Aussichten für JAK-Inhibition als neues Wirkprinzip Nach Versagen von oder Kontraindikation gegen NSAR besteht bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) bislang nur die Wahl zwischen einer Anti-TNF-Therapie oder einem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor. Dass hier künftig auch der Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib mitmischen könnte, hatten die auf dem ACR 2019 präsentierten positiven Daten aus der Phase-II/ III-Studie SELECT Axis 1 nach 14 Wochen belegt. Atul Deodhar, Portland (USA), stellte auf der diesjährigen virtuellen ACR-Tagung nun einerseits die Daten einer Interimsanalyse der 90-wöchigen Open-label-Extension nach 52 Wochen vor, andererseits positive Ergebnisse einer Phase-III-Studie zu dem bei Psoriasis-Arthritis bereits zugelassenen Multi-JAK-Inhibitor Tofacitinib. Dieser hatte bereits vor einigen Jahren durchaus gute Daten in einer Phase-II-Studie bei AS geliefert, war aber zunächst in dieser Indikation nicht weiterverfolgt worden.

Zunächst zu der als Late-breaking Abstract vorgestellten internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Tofacitinib, in der 269 erwachsene Patienten mit aktiver AS (gemäß den modifizierten New YorkKriterien) und unzureichendem Ansprechen (oder Unverträglichkeit) von ≥2 NSAR für 16 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert wurden (ca.

83 % Männer, im Mittel 41 Jahre, Krankheitsdauer 13,5 Jahre, ASDAS-CRP 3,8, BASDAI 6,4, 77 % bDMARD-naiv). Im Anschluss erhielten bis Woche 48 auch die Placebo-Patienten open-label Tofacitinib. Jetzt berichtet wurde die Primäranalyse nach Woche 16 (Wirksamkeit) bzw. 48 (Sicherheit).

Tofacitinib mit überzeugenden Daten in Phase-III-Studie Getestet wurden vier Wirksamkeits-Endpunkt-Cluster in hierarchischer Reihenfolge zur Kontrolle auf Fehler der 1. Art: 1) ASAS20-Ansprechen in Woche 16 (primärer Endpunkt), ASAS40-Ansprechen in Woche 16 (wichtigster sekundärer Endpunkt), Veränderung von Baseline bis Woche 16 (∆) im p<0,0001 60

Tofacitinib Placebo

56,4

Patienten (%)

50

p<0,0001 40,6

40 30

29,4

20 12,5 10 0 ASAS20

ASAS40

Abb.: Phase-III-Studie zu Tofacitinib: Signifikant überlegenes ASAS20/40-Ansprechen in Woche 16 versus Placebo (1)

ASDAS-CRP, hsCRP, ASQoL, SF 36v2 PCS, BASMI und FACIT-F-Score; 2) ∆ bis Woche 16 in ASAS-Komponenten: PtGA, Rückenschmerz, BASFI und Entzündung (Morgensteifigkeit); 3) ASAS20-Ansprechen im zeitlichen Verlauf und; 4) ASAS40Ansprechen im zeitlichen Verlauf. Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreichten signifikant mehr Patienten auf Tofacitinib (56,4 vs. 29,4 %, p<0,0001). Ebenso überlegen war es im ASAS40-Ansprechen in Woche 16 (40,6 vs. 12,5 %; p<0,0001) (Abb. 1) sowie ∆ASDAS-CRP (-1,46 vs.

-0,37), hsCRP (-1,05 vs. -0,09), ASQoL (-4,03 vs. -2,01), SF 36 PCS (6,69 vs. 3,14), BASMI (-0,63 vs. -0,11) und FACIT-F (6,54 vs.

3,12; alle p<0,001), den ASAS-Einzelkomponenten ( je p<0,0001) sowie ASAS20/40-Ansprechen im zeitlichen Verlauf (außer ASAS40 in Woche 2; sonst p≤0,0001). Bis Woche 16 kam es bei 54,1 vs. 51,5 % der Patienten unter Tofacitinib bzw. Placebo zu unerwünschten Ereignissen (UE), bei 1,5 vs. 0 % zu schweren UE; 2,3 vs. 0,7 % brachen die Therapie vorzeitig ab. Bis Woche 48 setzten sich diese Sicherheitstrends fort. Bei 3 Patienten kam es zu hepatischen Ereignissen, bei 4 zu Herpes zoster, bei 2 zu schweren Infektionen (eine Meningitis). Es kam weder zu Thormboembolien noch Todesfällen. Insgesamt zeigte Tofacitinib bei bekanntem Sicherheitsprofil bei AS-Patienten ein rasches, klinisch relevantes Ansprechen. Der Weg für eine künftige Zulassung könnte, sobald auch gute Langzeit- und röntgenologische Daten vorliegen, gebahnt sein. (1)

Upadacitinib: Update zur SELECT Axis 1-Studie In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT Axis 1 waren 187 Patienten mit aktiver AS (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend, BASDAI ≥4, Rückenschmerz ≥4 auf VAS 0-10, Biologika-naiv, inadäquates Ansprechen auf ≥2 NSAR oder Intoleranz bzw. Kontraindikation gegen NSAR) im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg/ Tag oder Placebo randomisiert worden. Es handelte es sich zu 71 % um Männer, 76 % waren HLA-B27-positiv, die mittlere Krankheitsdauer betrug 14,4 Jahre, das durchschnittliche Alter 45 Jahre. Ab Woche 14 erhielten alle 178 Teilnehmer, die die

ACR CONVERGENCE 2020

randomisierte Studienphase abgeschlossen hatten, Upadacitinib. Bis Woche 64 blieben 160 auf ihrer Therapie. Den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 14 hatten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandelten AS-Patienten (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001) erreicht. Auch im Hinblick auf eine ASAS partielle Remission (PR) (19,4 vs. 1,1 %; p<0,001) oder das BASDAI50-Ansprechen (45,2 vs. 23,4 %; p=0,002) sowie eine Reihe weiterer sekundärer Endpunkte (ASDAS, BASFI, BASMI, SPARCC MRT-Index, Enthesitis, Lebensqualität), waren signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors nachgewiesen worden.

Im weiteren Verlauf bis Woche 64 wurde die Effektivität von Upadacitinib aufrechterhalten bzw. weiter ausgebaut. So erreichten bei kontinuierlicher Upadacitinib-Einnahme 85 bzw.

72 % der Patienten („as-observed“ bzw. mit Non-ResponderImputation) ein ASAS40-Ansprechen, in der ab Woche 14 auf Upadacininib 15 mg umgestellten Gruppe waren es 81 bzw.

70 %. Ab Woche 14 auf Upadacitinib umgestellte Patienten hatten somit ein genau so rasches und starkes Ansprechen wie von Anfang an mit Upadacitinib behandelte Patienten. Ein ähnliches Bild zeigte sich bei den sekundären Endpunkten, so bei der ASAS partiellen Remission (PR) (46 bzw. 40 % und 39 bzw. 34 %), im BASDAI50-Ansprechen (82 bzw. 77 % und 70 bzw. 67 %) oder dem Erreichen einer ASDAS inaktiven Erkran-

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kung (ID) (44 bzw. 42 % und 36 und 34 %). Bei allen 182 Teilnehmern, die Upadacitinib erhielten (237,6 Patientenjahre, PJ), wurden 618 UE dokumentiert (260,1/100 PJ). Die Rate zu einem Studienabbruch führender und schwerer UE (6,3 bzw. 5,9/100 PJ) war niedrig. Es wurden weder schwere Infektionen, Tuberkulose-Fälle, venöse thromboembolische Ereignisse, gastrointestinale Perforationen, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), renale Dysfunktion noch Todesfälle berichtet.

Im Ergebnis zeigte sich somit bei auf NSAR versagenden, noch Biologika-naiven Patienten mit aktiver AS eine starke, anhaltende und im Verlauf meist noch ansteigende Effektivität von Upadacitinib 15 mg über ein Jahr. Auch erst in Woche 14 auf den JAK-1-Inhibitor umgestellte Patienten profitierten von einem guten Ansprechen, das bis Woche 64 ungefähr das Niveau der von Beginn an mit Upadacitinib behandelten Teilnehmer erreichte. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit jenem aus den Phase-III-Studien zur rheumatoiden Arthritis und Psoriasis-Arthritis, es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. (2) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L11 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2023

PSORIASIS-ARTHRITIS

Orale Therapieoptionen auf dem Vormarsch Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) ist die Therapielandschaft nach wie vor in Bewegung. Jenseits der etablierten TNFα- und Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren stößt in Kürze der selektive IL-23-Hemmer Guselkumab hinzu. Nach Tofacitinib dürfte im nächsten Jahr mit Upadacitinib eine zweiter, gemäß den Phase-III-Studien potenziell noch stärker wirksamer Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen werden. Neu vorgestellt wurden jetzt erste Phase-II-Daten zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib. Auch wenn die schwere Psoriasis wohl die Domäne der IL-17- bzw.- IL-23-Inhibitoren bleiben wird, sind diese, aber wohl auch Upadacitinib, bei den Gelenken auf Augenhöhe mit den Anti-TNF-Therapien. Letzteres scheint neuen Daten vom ACR zufolge auch bei „axialer PsA“ gut wirksam zu sein. Zusätzlich wurde zu Secukinumab eine Studie zur Therapie der Achillessehnen-Enthesitis vorgestellt.

Zunächst lohnt sich allerdings ein genauerer Blick auf die Strategiestudie CONTROL. Die minimale Krankheitsaktivität (MDA) ist bei PsA ein valides Treat-to-target (T2T)-Kriterium.

Der Teil 1 der internationalen, randomisierten, open-label Phase-IV-Studie CONTROL mit 246 erwachsenen bDMARD-naiven Patienten (50 % Frauen, in Mittel 50 Jahre) mit aktiver PsA (keine MDA, SJC/TJC ≥3 3, im Mittel SJC/TJC 11 bzw. 22) hatte gezeigt, dass nach einem initialen Therapieversuch mit Methotrexat (MTX) 15 mg für ≥4 Wochen die Kombination mit Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen gegenüber einer Eskalation der MTX-Dosis auf 20-25 mg/Woche oder die höchste tolerierte Dosis (im Mittel 21,8 mg, 55 % orales MTX) nach 16 Wochen in einem signifikant häufigeren Erreichen einer MDA resultierte (41,5 vs. 13,1 %; p<0,001).

Neue Daten aus Strategiestudie CONTROL Im jetzt von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgestellten Teil 2 der CONTROL-Studie (Woche 16-32) war die Therapie auf Basis des MDA-Ansprechens fortgesetzt oder modifiziert worden. So wurde bei Patienten der Adalimumab/ MTX-Gruppe mit MDA in Woche 16 (n=54) MTX abgesetzt und Adalimumab in Monotherapie weitergeführt, während bei jenen, die darunter keine MDA erreicht hatten (n=63), die Kombination bei Eskalation auf Adalimumab 40 mg/Woche fortgeführt wurde. Jene Patienten der MTX-Eskalationsgruppe, die eine MDA in Woche 16 erreicht hatten (n=15), führten dieses mit der eskalierten Dosis fort, jene, die dieses Ziel nicht erreich- →

52

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

ten (n=95), wurden auf Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen plus MTX 20-25 mg oder die höchste tolerierte Dosis eskaliert.

In Woche 32 waren 80 % der Adalimumab-Responder (bei denen MTX abgesetzt wurde) im MDA-Status im Vergleich zu 67 % der MTX-Responder, die ihre Therapie bis zum Ende der 2. Studienphase beibehielten. Umgekehrt erreichten von den MTX-Non-Respondern, die ab Woche 16 auf die Kombination mit Adalimumab eskaliert wurden, 55 % eine MDA in Woche 32, während dies bei den Adalimumab-Non-Respondern, deren Adalimumab-Dosis auf 1x wöchentlich eskaliert wurde, zu 30 % gelang (Abb. 1). In den jeweiligen Gruppen wurden bei 44,4 und 66,7 % (Adalimumab-Responder bzw. Non-Responder) sowie 33,3 bzw. 56,8 % (MTX-Responder bzw. Non-Responder) unerwünschte Ereignisse (UE) verzeichnet, schwere UE waren jeweils selten (<5 %). Es gab weder opportunistische Infektionen, Todesfälle noch neue Sicherheitssignale. Bei Patienten mit MDA-Ansprechen in Teil 1 blieb die Effektivität somit in Teil 2 weitgehend erhalten trotz einer Reduktion der Erhaltungstherapie bei den Adalimumab-Respondern, die numerisch in Woche 32 das beste Ansprechen aufwiesen. Bei den ursprünglichen Non-Respondern wurde nach Therapieeskalation bei deutlich mehr Patienten eine MDA erzielt. (1)

Erste Daten zur oralen TYK-2-Inhibition bei der aktiven PsA Bislang sind im Hinblick auf tsDMARDs die JAK-Inhibitoren in der Rheumatologie allein auf weiter Flur, umso mehr nachdem zwei Bruton’s Tyrosin-Kinase (BTK)-Inhibitoren sowohl bei RA als auch SLE enttäuschten. Mit dem selektiven TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib, der den JAK-Inhibitoren nahe verwandt ist, könnte sich das künftig ändern. In einer Phase-II-Studie zur Plaque-Psoriasis hatten beachtliche 67-75 % der Patienten unter Deucravacitinib 2x ≥3 mg/Tag in Woche 12 ein PASI 75-Ansprechen erreicht (vs. 7 % unter Placebo), ohne dass es zu schwerwiegenden UE kam. Als Late-breaking Abstract präMTX Dosiseskalation → Fortführung MTX ADA alle 2 Wochen + MTX → ADA alle 2 Wochen Monotherapie

100

A

Erhaltung einer MDA Ansprechen zu Ende von Teil 2

MTX Dosiseskalation → ADA alle 2 Wochen + MTX ADA alle 2 Wochen + MTX → ADA 1x/Woche + MTX

B

Erreichen einer MDA Ansprechen zu Ende von Teil 2

80,4

80

Patienten (%)

66,7 60

54,9

40

29,8

20

0

n=15

n=51

n=91

n=57

MTXResponder

ADAResponder

MTX-NonResponder

ADA-NonResponder

Abb. 1: CONTROL-Studie: Erhalt oder Erreichen einer MDA in Woche 32 in Abhängigkeit von der Therapiestrategie mit Adalimumab (ADA) und/oder MTX (1)

ACR CONVERGENCE 2020

sentierte nun wiederum Philip J. Mease die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIStudie zu Deucravacitinib bei aktiver PsA. In die noch laufende 1-Jahres-Studie (placebokontrolliert bis Woche 16) wurden 203 Patienten mit aktiver PsA (gemäß CASPAR-Kriterien, SJC/ TJC je ≥3, CRP ≥3 mg/l und ≥1 psoriatische Läsion ≥2 cm) eingeschlossen, die auf ≥1 NSAR, Kortikosteroid und/oder csDMARD oder einen TNFα-Inhibitor (≤30 %) versagt oder diese nicht vertragen hatten. Diese erhielten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert Deucravacitinib 1x 6 mg/Tag oder 1x 12 mg/Tag oder Placebo. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte Verbesserungen ab Baseline im HAQ-DI und der physischen Komponente im SF36 (PCS). Insgesamt 89 % der Teilnehmer (im Mittel 50 Jahre, Krankheitsdauer 4,5 Jahre, 66 % csDMARDs und 15 % mit vorheriger Anti-TNF-Therapie) schlossen die ersten 16 Wochen ab.

Der primäre Endpunkt wurde mit dem Nachweis einer DosisWirkungs-Beziehung signifikant erreicht (p<0,001). Sowohl unter Deucravacitinib 6 mg (n=70) als auch 12 mg (n=67) wurde mit 52,9 bzw. 62,7 vs. 31,8 % unter Placebo (n=66) signifikant öfter ein ACR20-Ansprechen in Woche 16 erreicht.

Im ACR50/70-Ansprechen zeigten sich gleichfalls signifikante Vorteile von Deucravacitinib (24,3 und 32,8 vs. 10,6 % bzw.

14,3 und 19,4 vs. 1,5 %) versus Placebo (Abb. 2). Auch im Hinblick auf die körperliche Funktion schnitten beide Dosierungen von Deucravacitinib gegenüber Placebo signifikant besser ab (ΔHAQ-DI -0,37 und -0,39 vs. -0,11; p=0,0020 bzw. 0,0008; ΔSF36 PCS 5,6 und 5,8 vs. 2,3; p=0,0062 bzw. 0,0042). Ein HAQ-DIAnsprechen fand sich bei 38,6 und 40,3 vs. 15,2 % ( je p<0,002) der Patienten, eine Resolution der Enthesitis gemäß Leeds Enthesitis Index (LEI) bei 51,3 und 50,0 vs. 22,6 % ( je p<0,04) und eine MDA in Woche 16 erreichten 22,9 und 23,9 vs. 7,6 % ( je p<0,02). Die häufigsten UE unter Deucravacitinib waren Nasopharyngitis, Sinusitis, Kopfschmerzen und Hautausschläge, meistens waren diese mild bis mäßig stark ausgeprägt. Jedoch wurden erneut keine schwerwiegenden UE wie schwere Infektionen, Herpes zoster, opportunistische Infektionen oder thrombotische Ereignisse verzeichnet. (2) Für eine genauere Bewertung ist es noch zu früh, gerade die Wirksamkeit der höheren Dosierung kann sich bislang aber sehen lassen. Interessant dürfte zu sehen sein, wie es sich im Langzeitverlauf und folgenden Studien mit dem bis dato sehr positiven Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil verhält.

Upadacitinib auch bei axialer PsA-Symptomatik effektiv Primär für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab (MAXIMISE-Studie), aber auch für den IL-23-Inhibitor Guselkumab (gepoolte DISCOVER-1/-2-Analyse) konnte eine Wirksamkeit auch auf axiale Symptome einer PsA demonstriert werden, die mit einer höheren Krankheitsaktivität und schlechteren Lebensqualität assoziiert sind. Offenbar gilt dies auch für den JAK-1-Inhibitor Upadacitinib, der bei ankylosierender Spondylitis (AS) nach

ACR CONVERGENCE 2020

In SELECT-PsA 1 (n=1.705, nach csDMARD-Versagen) and SELECT-PsA 2 (n=642, auch bDMARD-Versagen) waren Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3), aktiver oder früherer Psoriasis und Versagen auf ≤2 csDMARDs auf Upadacitinib 15 mg oder 30 mg, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (nur in SELECT-PsA 1) oder Placebo randomisiert worden. Zu Baseline war auch eine psoriatische Spondylitis nach Urteil der Studienärzte erfasst worden. Auf Basis gepoolter Daten beider Studien wurde die Effektivität von Upadacitinib (versus Placebo) bis Woche 24 bei PsA-Patienten mit axialer Beteiligung bewertet, so etwa gemäß BASDAI, ASDAS-CRP, BASDAI 50-Ansprechen, ASDAS inaktive Erkrankung (ID), ASDAS niedrige Krankheitsaktivität (LDA) und ASDAS deutliche oder klinisch bedeutsame Verbesserung (MI, CII). Eine axiale Beteiligung lag bei 31,3 % der Patienten in SELECT-PsA 1 und 34,2 % in SELECT-PsA 2 vor, eine solche war mit einer höheren Krankheitslast zu Baseline assoziiert.

Upadacitinib 15 und 30 mg/Tag waren von Baseline bis Woche 24 (und auch bereits Woche 12) mit signifikant größeren Verbesserungen im BASDAI (Δ-2,61 bzw. -2,71 vs. -1,00) und ASDAS-CRP (Δ-1,53 bzw. -1,70 vs. -0,41) verbunden ( je p<0,001).

Gleiches galt in Woche 24 auch für das BASDAI 50-Ansprechen (49,3 bzw. 47,1 vs. 18,5 %), eine ASDAS ID (37,2 bzw. 43,2 vs. 9,3 %), ASDAS LDA (57,7 bzw. 65,0 vs. 22,0 %), ASDAS MI (34,9 bzw. 38,3 vs. 5,9 %) und ASDAS CII (56,3/59,2 vs.

20,5 %) (alle p<0,001). Es kam unter Upadacitinib weder zu einem Anstieg der Uveitis-Rate noch CED-assoziierten Ereignissen. Konsistent mit den Daten zu AS-Patienten zeigte sich Upadacitinib somit auch wirksam in der Behandlung axialer Symptome einer PsA. (3)

ACHILLES-Studie: Daten zu Secukinumab bei Enthesitis Eine Enthesitis ist eine schmerzhafte Manifestation der PsA und axialen Spondyloarthritis (axSpA), die erheblich zur Krankheitslast beiträgt und für die positive Effekte der Inhibition von IL-17, IL-23 und TNF in diesen Indikationen belegt sind.

Nachdem für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab zuvor eine signifikante Reduktion der enthesialen Entzündung bei PsAPatienten nachweisbar war, wurde in der von Frank Behrens, Frankfurt/M., vorgestellten 52-wöchigen internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie ACHILLES in einer heterogenen Population von PsA- und axSpA-Patienten die Effektivität von Secukinumab in der Therapie einer Achillessehnen-Enthesitis untersucht. 204 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver PsA (CASPAR-Kriterien, SJC/TJC ≥1; n=128) oder axSpA (ASAS-Kriterien, BASDAI ≥4; n=76) und MRT-positiver Fersenenthesitis nach Beurteilung der Studienärzte, die zuvor auf NSAR bzw. Anti-TNF-Therapien nicht ansprachen, wurden

53

im Verhältnis 1:1 auf s.c. Secukinumab 150 mg bzw. 300 mg oder Placebo zu Baseline und in Woche 1, 2, 3 und 4 und danach alle 4 Wochen randomisiert. In Woche 24 wechselten auch die Placebo-Patienten auf Secukinumab 150 oder 300 mg. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer Resolution der Achillessehnen-Enthesitis des betroffenen Fußes in Woche 24 (gemäß der Subkomponente des LEI). Zusätzlich erfasst wurden in Woche 24 und 52 u. a. der LEI, Fersenschmerz (NRS 0-10) und das Arzt-/Patientenurteil zur Aktivität der FersenEnthesiopathie und globalen Krankheitsaktivität (VAS 0–100).

Den primären Endpunkt einer Resolution der AchillessehnenEnthesitis des betroffenen Fußes (42,2 vs. 31,4 %; p=0,136) und im LEI (33,3 vs. 23,5 %; p=0,148) erreichten in Woche 24 nur numerisch mehr der mit Secukinumab behandelten Patienten.

Eine signifikant größere Verbesserung im LEI wurde unter Secukinumab bei den PsA-Patienten verzeichnet (35,9 vs. 18,8 %; p=0,025). Auch Patienten mit einem BMI <30 kg/m2 profitierten beträchtlich stärker von Secukinumab (49,2 vs. 24,6 %). Signifikante Vorteile des IL-17A-Inhibitors im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zeigten sich beim Rückgang von Fersenschmerzen (-2,7 vs. -1,9; p=0,027) und jeweils in der Arzt-/Patientenbewertung der globalen und enthesialen Krankheitsaktivität. Bis Woche 52 kam es zu einer Zunahme der Effektivität. So erreichten unter fortgeführter Secukinumab-Therapie 58 bzw. 48 % der Patienten eine Resolution der Achillessehnen-Enthesitis des betroffenen Fußes bzw. im LEI. Trotz Verfehlen des primären Endpunkts zeigte sich somit bei therapierefraktären SpAPatienten eine signifikante Verbesserung der Fersenenthesitis und deren Krankheitslast unter dem IL-17A-Inhibitor. (4) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0508 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L03 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1372 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 0882

80 70

p=0,0004

62,7 52,9

50

p=0,0016 p=0,0326

40 30

Placebo Deucravacitinib 6 mg QD Deucravacitinib 12 mg QD

p=0,0134

60 Ansprechen (%)

NSAR-Versagen eine gute Effektivität in einer Phase-II/III-Studie gezeigt hatte. Atul Deodhar, Portland (USA), stellte nun eine entsprechende Analyse zu dessen beiden Phase-III-Studien bei der PsA vor.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

32,8

31,8 24,3

p=0,0003 p=0,0044

20

14,3

10,6

10

19,4

1,5

0 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: Phase-II-Studie zu Deucravcitinib: In Woche 16 signifikant höheres ACR20/50/70-Ansprechen versus Placebo (2)

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2020

ACR CONVERGENCE 2020

GICHTARTHRITIS

Doch kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat Die von der FDA angemahnte CARES-Studie zur Erfassung der Langzeitsicherheit von Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären (CV-)Risiko hatte zwar nicht vermehrte CV-Ereignisse unter Febuxostat belegt, jedoch etwas überraschend eine um 22 respektive 34 % signifikant erhöhte Gesamt- und CV-Mortalität. Die jetzt von Thomas MacDonald, Dundee (Großbritannien), präsentierte FAST-Studie – das von der EMA geforderte europäische Pendant zu CARES – bestätigt diese Befunde explizit nicht.

In die prospektive, randomisierte, openlabel, Endpunkt-verblindete Studie wurden in Großbritannien, Dänemark und Schweden 6.128 Gicht-Patienten ≥60 Jahre (im Mittel 71 Jahre, 85 % Männer) auf Allopurinol und ≥1 zusätzlichen CVRisikofaktor (33,4 % mit etablierter KHK) eingeschlossen. Nach – falls erforderlich – einer Dosiseskalation zum Erreichen eines Serumharnsäure-Spiegels <6 mg/dl wurden sie nach kurzer Washout-Phase (7-21 Tage) im Verhältnis 1:1 auf die Fortführung von Allopurinol in optimierter Dosis oder Febuxostat 80 mg (bei Bedarf Steigerung auf 120 mg zum Erreichen des 6 mg/dl-Zielwerts) randomisiert. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus

Hospitalisierung aufgrund nicht-tödlichem Myokardinfakt bzw. akutem Koronarsyndrom, nicht-tödlicher Schlaganfall oder CV-Tod mit Berechnung der Hazard ratio (HR) für Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol (Marge 1,3) in On-treatment (OT)- und Intention-to-treat (ITT)-Analysen. Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren hatten unter Allopurinol und Febuxostat 5,5 bzw. 6,2 % der Teilnehmer die Therapie bzw. das Follow-up abgebrochen.

In beiden Analysen zeigte sich Febuxostat Allopurinol in der Inzidenz des primären Endpunkts als nicht unterlegen (OT: 1,72 vs. 2,05 Ereignisse pro 100 Patien-

tenjahre [PJ]; HR 0,85; p<0,001; ITT: 2,05 vs. 2,29/100 PJ; HR 0,89; p<0,001). Mit 7,2 vs. 8,6 % war auch die Gesamtmortalität unter Febuxostat im Trend niedriger.

Febuxostat war somit weder mit mehr kardiovaskulären Ereignissen noch einem höheren Sterberisiko als Allopurinol verbunden. Den Unterschied zwischen der FAST- und CARES-Studie könnte gemacht haben, dass die Patienten in letzterer (alle kardiovaskulär vorerkrankt) ein höheres CV-Ausgangsrisiko aufwiesen. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. L08

OSTEOPOROSE

Romosozumab vor oder nach antiresorptiver Therapie geben?

Vorherige Studien zu Behandlungssequenzen hatten gezeigt, dass Teriparatid gefolgt von einem Antiresorptivum gegenüber der umgekehrten Reihenfolge zu einem größeren Knochenmasse (BMD)-Gewinn speziell an der Hüfte führt. Felicia Cosman, New York (USA), stellte nun Romosozumab-Daten vor oder nach antiresorptiver Therapie mit Alendonat bzw. Denosumab vor.

Analysiert wurde die BMD-Veränderung (%) an Gesamthüfte und Lendenwirbelsäule (LWS) ab Baseline in vier Studien, in denen Patienten Romosozumab vor (die Phase-III-Studien ARCH und FRAME) oder nach antiresorptiver Therapie (die Phase-III-Studie STRUCTURE und eine Phase-II-Studie) erhielten. Im Hinblick auf die Gesamthüfte stieg die BMD in ARCH nach 12 Monaten Romosozumab um 6,2 % und um 7,1 % nach der 2-Jahres-Sequenz aus Romosozumab/ Alendronat, sowie in FRAME um 6,8 % nach 12 Monaten und um 8,8 % nach 2 Jahren nach einer Romosozumab/Denosumab-Sequenz. STRUCTURE-Patien-

ten, die ≥1 Jahr auf Alendronat waren, gewannen 2,9 % nach dem zweiten Jahr auf Romosozumab. In der Phase-II-Studie nach einem Jahr Denosumab stieg nach 12 Monaten Romosozumab die BMD um 0,9 %, der Gesamtgewinn betrug nach zwei Jahren 3,8 %. In Bezug auf die LWS stieg in ARCH nach 12 Monaten Romosozumab die BMD um 13,7 % und um gesamt 15,2 % nach der 2-Jahres Romosozumab/Alendronat-Sequenz, in FRAME waren es 13,3 % (erstes Jahr) bzw. 17,6 % nach der 2-jährigen Romosozumab/Denosumab-Sequenz. Patienten aus STRUCTURE (nach Alendronat) gewannen nach 12 Monaten Romosozu-

mab gesamt 9,8 % BMD, jene der Phase-II-Studie (nach 1 Jahr Denosumab) 5,3 %, was einem BMD-Zuwachs um 11,5 % nach der 2-Jahres Romosozumab/ Denosumab-Sequenz entsprach.

Daraus folgt, dass beide Reihenfolgen einen BMD-Zuwachs gestatten, der aber nach Rosmosozumab gefolgt von einem Antiresorptivum deutlich höher ausfiel als im umgekehrten Fall. Bei HochrisikoPatienten empfiehlt sich daher der Beginn mit Romosozumab. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 1973

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Erste Langzeitdaten zu Nintedanib aus SENSCIS-ON Bei Patienten mit einer mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) reduzierte der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib in der Phase-III-Studie SENSCIS den jährlichen Verlust an Lungenfunktion gemäß forcierter Vitalkapazität (FVC) nach 52 Wochen um 44 % gegenüber Placebo bei in der Regel beherrschbaren gastrointestinalen Nebenwirkungen. Über die Ergebnisse einer ersten Interimsanalyse der offenen Verlängerungsstudie SENSCIS-ON zu einer fortgesetzten Nintedanib-Therapie berichtete Yannick Allanore, Paris (Frankreich).

An SENSCIS-ON teilnehmen konnten Patienten, die die 52-wöchige SENSCISbzw. eine Open-label-Studie (Nintedanib plus orale Kontrazeptiva für 28 Tage) abgeschlossen hatten. Insgesamt 197 Patienten setzten hierin die Nintedanib-Therapie fort, 247 (darunter 231 aus SENSCIS) begannen eine solche neu (zuvor Placebo bzw. nur 28 Tage auf Nintedanib). In der ersten Interimsanalyse nach 52 Wochen wurden erneut der (weitere) FVC-Verlauf und das Sicherheitsprofil von Nintedanib evaluiert.

Bei Einschluss in SENSCIS-ON betrug die FVC bei Patienten mit fortgeführter Nintedanib-Therapie 2.379 ml (70,4 % vom Sollwert) und bei „Neuinitiierung“

2.443 ml (70,8 % vom Sollwert). Die durchschnittlichen Veränderungen der FVC von Baseline bis zur Woche 52 betrugen in den beiden Gruppen -58,3 bzw.

-44,0 ml und über alle Studieneilnehmer hinweg -51,3 ml, was recht gut dem jährlichen FVC-Verlust unter Nintedanib in der SENSCIS-Studie bis Woche 52 entsprach (-42,7 ml).

Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) waren Diarrhöe (68 %), Übelkeit (16 vs.

24 %) und Erbrechen (14 vs. 22 %), die somit bei bereits Nintedanib-erfahrenen Patienten etwas seltener auftraten. Auch zu einem Studienabbruch führende UE waren in dieser Gruppe seltener (4,6 vs.

21,5 %). Gleiches galt für Leberwerterhö-

hungen (ALAT, ASAT) über das 3-fache des Normbereichs (1,5 vs. 8,1 %).

Im Ergebnis kann von einer fortgesetzten antifibrotischen Effektivität von Nintedanib im zeitlichen Verlauf und somit Verlangsamung der SSc-ILD-Progression ausgegangen werden, die Verträglichkeit lag im erwarteten Bereich und war konsistent mit den bisherigen Studiendaten zur idiopathischen Lungenfibrose. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 2040

Neuartiges Wirkprinzip auf dem Prüfstand Generell besteht bei diffus-kutaner SSc (dcSSc) ein großer Bedarf für neue, besser wirksame Therapien. Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), stellte beim virtuellen ACR-Meeting die internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIaStudie NOVESA zu Ziritaxestat, einem oralen Autotaxin-Inhibitor, vor.

In der als Late-breaking Abstract präsentierten Studie wurden 33 erwachsene Patienten mit dcSSc gemäß den ACR/EULAR-Kriterien und mRSS ≥10 (70 % Frauen, im Mittel 49 Jahre, Krankheitsdauer ca. 2 Jahre, mRSS 25) auf dem Boden einer für ≥3 Monate stabilen immunsuppressiven Basistherapie für 24 Wochen im Verhältnis 2:1 auf Ziritaxestat 1x 600 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Eine solche Basistherapie erhielten 95 vs. 83 % unter Ziritaxestat bzw. Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung im mRSS von Baseline bis Woche 24. Weitere Endpunkte waren die Sicherheit, Veränderung der FVC, der HAQ-DI und der ACR CRISS-Score.

Nach 24 Wochen zeigte sich ein signifikanter Vorteil von Ziritaxestat gegenüber Placebo im ΔmRSS (-8,3 vs. -5,7; Δ–2,8; p=0,0411). Der mediane ACR CRISSScore (von 0,0-1,0) in Woche 24 betrug 0,97 vs. 0,69 mit einer Verbesserung um ≥0,60 bei 64,7 vs. 57,1 % der Patienten. Im Hinblick auf die FVC und den HAQ-DI zeigten sich keine Veränderungen.

Die Verträglichkeit des Autotaxin-Inhibitors war gut, die meisten UE waren mild bis mäßig, kein therapieassoziiertes UE führte zu einem Studienabbruch.

Im Ergebnis der kleinen NOVESA-Studie, die nur bedingt Aussagen zulässt,

bleibt die zusätzlich zu einer immunsuppressiven Basistherapie signifikante Verbesserung des mRSS nach 24 Wochen stehen, die eine Wirksamkeit von Ziritaxestat suggeriert und zudem eine mögliche Rolle des Autotaxin-Signalwegs in der Pathogenese der Hautfibrose bei SSc zu bestätigen scheint. Angesichts des guten Sicherheitsprofils dürfte sich eine weitere Exploration von Ziritaxestat lohnen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. L09

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ACR CONVERGENCE 2020

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Zwei neue Therapien geben Hoffnung Während die Zulassung von Anifrolumab wohl noch in der Schwebe hängt, die Phase-III-Studie LOTUS zu Ustekinumab aufgrund Ineffektivität vorzeitig beendet wurde und mit den Phase-III-Daten zu Baricitinib aus SLE-BRAVE-X erst in Jahren zu rechnen ist, standen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) auf der ersten virtuellen ACR-Tagung potenziell neue Therapieansätze im Fokus – einige davon mit durchaus Hoffnung machenden Phase-II-Ergebnissen.

Zu den potenziell interessanten Neuentwicklungen zählt der auch beim multiplen Myelom geprüfte, oral verfügbare, hoch affine Cereblon-E3-Ligase-Modulator Iberdomid, der die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation von Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), zwei mit dem genetischen SLE-Risiko verbundenen Transkriptionsfaktoren, fördert. Dieser neue Immunmodulator wurde in einer von Joan Merrill, Oklahoma City (USA), vorgestellten internationalen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie untersucht.

Ermutigende Phase-II-Daten zu Iberdomid In der Studie wurden 288 erwachsene Patienten mit Autoantikörper-positivem SLE gemäß den ACR-Kriterien und einem SLEDAI 2K-Score ≥6 im Verhältnis 2:2:1:2 für 24 Wochen zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie auf orales Iberdomid (0,45, 0,3, 0,15 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. In Woche 24 wurden die Placebo-Patienten auf Iberdomid 0,3 und 0,45 mg re-randomisiert. Es erfolgte eine Stratifizierung nach dem SLEDAI-2K (≥10/<10) und der Prednison-Dosis (≥10/<10 mg/ Tag; max. 20 mg/Tag). Ein Steroidtapering war erlaubt von Woche 8-16. Die Gesamtstudiendauer betrug 52 Wochen, primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (Intent-totreat-Population, Non-Responder Imputation, NRI).

Der primäre SRI-4-Endpunkt in Woche 24 wurde mit Iberdomid 0,45 mg gegenüber Placebo erreicht (54,3 vs. 34,9 %; p=0,011).

Iberdomide 0,45 mg QD (n=81) Iberdomide 0,15 mg QD (n=42) Iberdomide 0,30 mg QD (n=82) Placebo (n=83)

Patienten mit SRI-4-Ansprechen (%)

60 50

*

40 30 20 *p=0,011 vs. Placebo

10 0

0

4

8

12

16

20

24

Woche

Abb.: Phase-II-Studie: SRI-4-Ansprechen auf Iberdomid versus Placebo im zeitlichen Verlauf bis Woche 24 (1)

Bereits ab Woche 16 war eine deutliche Separierung des SRI4-Ansprechens zu beobachten (Abb.). Auch mehrere sekundäre Endpunkte wurden erfüllt. Bei Patienten mit einem SLEDAI2K ≥10 erreichten unter Iberdomid 0,45 mg mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen in Woche 24 (66 vs. 39 %, nominal p=0,016).

In der Subgruppe mit hohem Aiolos bzw. Typ-1 Interferon (IFN) betrug es 64 vs. 33 % (p=0,011) bzw. 60 vs. 33 % (p=0,006).

In Woche 24 war Iberdomid 0,45 mg auch im CLASI 50-Ansprechen bei Patienten mit subakutem (92 vs. 53 %, p=0,035) und chronischem kutanen LE (62 vs. 28 %, p=0,029), nicht aber in der Gesamtpopulation überlegen. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE) (77 vs. 65 %), nicht aber schwerer (6 vs. 8 %) bzw. ernster UE (4 vs. 6 %) war versus Placebo erhöht, schwere Infektionen ( je 1 %) und zu einem Studienabbruch führende UE (8 vs. 7 %) waren selten. Häufigste UE waren Harn- (11 vs.

4 %) und Atemweginfektionen (10 vs. 5 %), gefolgt von meist leichten, reversiblen, nicht mit dem Infektionsrisiko assoziierten Neutropenien (8 vs. 2 %). Es kam weder zu opportunistischen Infektionen noch Tuberkulose. Damit zeigte Iberdomid in der höchsten Dosierung eine vor allem in SLE-Subgruppen (hohes Aiolos bzw. Typ-1 IFN) gute Wirksamkeit bei überwiegend guter Verträglichkeit. Eine Weiterentwicklung des neuen Therapieprinzips bei SLE scheint somit gerechtfertigt. (1)

Positive Phase-II-Ergebnisse zu BIIB059 Vielversprechend erscheint auch BIIB059, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den BDCA2-Rezeptor auf plasmazytoiden dendritischen Zellen (PDCs) bindet und die Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren einschließlich IFN-1 inhibiert. Den Teil A der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten LILAC-Studie präsentierte Richard Furie, New York (USA). Hierin eingeschlossen wurden 120 Patienten mit aktivem SLE gemäß den ACR-Kriterien mit SJC/TJC ≥4, aktiver Hauterkrankung, positivem ANA und/oder erhöhten dsDNA-Antikörpern. Vor dem Hintergrund einer stabilen SLEBegleitmedikation inklusive Prednison (max. 20 mg/Tag, verpflichtendes Tapering ab Woche 4) wurden die Patienten für 20 Wochen ca. 1:1 auf s.c. BIIB059 450 mg oder Placebo (n=64 vs. n=56) alle 4 Wochen (mit zusätzlicher Dosis in Woche 2) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Total Joint Count (als Summe aus SJC und TJC) von Baseline bis Woche 24, sekundäre Endpunkte waren die Anteile von Patienten mit CLASI 50- bzw. SRI-4-Ansprechen in Woche 24. Der primäre Endpunkt (Total Joint Count) in Woche 24 wurde signifikant

ACR CONVERGENCE 2020

erreicht (-15,0 vs. -11,6; p=0,037). Auch im SRI-4-Ansprechen in Woche 24 zeigte sich BIIB059 gegenüber Placebo signifikant überlegen (56,8 vs. 30,4 %; p=0,003), nur im Trend galt dies für das CLASI 50-Ansprechen (69,1 vs. 49,0 %; p=0,064). Die Rate aller UE war unter BIIB059 etwas geringer als unter Placebo (59,2 vs. 67,9 %), auffällige Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (2) Für die Therapie des kutanen LE (CLE) gibt es bislang noch keine spezifisch zugelassene Therapie. In dem von Victoria Werth, Philadelphia (USA), vorgestellten Teil B der Phase-IIStudie LILAC waren 132 Patienten mit aktivem CLE, d. h. subakutem und/oder chronischem kutanen LE (SCLE bzw. CCLE), und einem CLASI-A-Score zu Baseline ≥8 trotz Therapie mit topischen Steroiden und/oder Antimalariamitteln für 16 Wochen auf BIIB059 50 mg (n=26), 150 mg (n=25), 450 mg (n=48) oder Placebo (n=33) alle 4 Wochen (q4w) randomisiert worden. Eine stabile Komedikation für CLE bzw. SLE einschließlich Steroiden (max. 15 mg/Tag) war gestattet. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung im CLASI-A-Score von Baseline bis Woche 16, sekundäre Endpunkte waren unter anderem das CLASI 50-Ansprechen und eine Reduktion im CLASI-A um ≥7 Punkte bis Woche 16.

Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht mit dem Nachweis eines dosisabhängigen Ansprechens (p=0,0005) und einer statistisch signifikanten Differenz bei der Abnahme des CLASI-A-Scores bis Woche 16 um im Durchschnitt -40,8 (p=0,008), -47,9 und -43,5 ( jeweils p=0,001) unter 50, 150 und 450 mg BIIB059 gegenüber Placebo mit -14,5. Ein CLASI 50-Ansprechen in Woche 16 erreichten 38,5, 44,0 und 46,5 gegenüber 21,9 % der Teilnehmer, unter der höchsten Dosis war die Therapiedifferenz signifikant (p=0,024). Eine CLASI-AReduktion um ≥7 Punkte erreichten 34,6, 48,0 und 41,8 gegenüber 21,9 % der Patienten im Placeboarm, für die 450 mg-Dosierung war dies signifikant (p=0,048). Es zeigten sich keine gravierenden Sicherheitssignale für BIIB059 (alle bzw. schwere UE 71,7 vs. 66,7 % und 7,1 vs. 9,1 %) im Vergleich zu Placebo, bei 3,0 % kam es zu Hypersensitivitätsreaktionen. (3) Als Fazit bleibt somit festzuhalten, dass BIIB059 in beiden LILAC-Studien den primären Endpunkt signifikant erreichte und bei einem bis dato akzeptablen Sicherheitsprofil zu einer jeweils klinisch relevanten Reduktion der Krankheitsaktivität führte, sodass eine weitere Evaluation in größeren (Phase-II bzw. III-) Studien bei SLE und CLE sinnvoll erscheint. (2, 3)

Neues aus Studien und Registern Kurz erwähnt sei auch eine von Victoria Werth als Late-breaker vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie zu VIB7734, einem gleichfalls gegen PDCs gerichteten monoklonalen Antikörper. Genauere Aussagen sind angesichts von 41 (davon 9 Placebo) über 3 Kohorten verteilten Patienten mit SLE oder Sjögren-Syndrom (Kohorte 1) und SLE oder kutanem LE (Kohorten 2 und 3) nicht möglich, jedoch scheint die Therapie prinzipiell zu funktionieren (Abnahme von

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PDCs und damit IFN-1 in Blut und entzündeter Haut), 56 vs.

29 % der Teilnehmer mit CLE erreichten mit VIB7734 50 oder 150 mg s.c. als Zusatztherapie ein CLASI 50-Ansprechen, weitere Studien sind in Planung. (4) Das orale Therapieprinzip der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)-Inhibition scheint sich in der Rheumatologie nicht durchzusetzen. Wusste schon Fenebrutinib als deren erster Vertreter weder beim SLE noch rheumatoider Arthritis (RA) in Phase-II zu überzeugen (die primären Endpunkte wurden jeweils verfehlt), scheiterte nun auch Evobrutinib sowohl bei SLE als auch RA in Phase-II. Über die Ergebnisse einer internationalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie berichtete Daniel J. Wallace, Los Angeles (USA). In dieser waren 469 Patienten mit aktivem (SLEDAI-2K ≥6), Autoantikörper-positiven SLE auf dem Boden einer stabilen Hintergrundtherapie im Verhältnis 1:1:1:1 auf Evobrutinib 1x 25 oder 75 mg/ Tag, 2x 50 mg/Tag oder Placebo randomisiert worden. Beide primären Endpunkte, ein SRI-4-Ansprechen in Woche 52 sowie SRI-6-Ansprechen in Woche 52 bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität, wurden verfehlt. Auch bezüglich schwerer Schübe fand sich für keine der Dosierungen eine klinisch relevante Wirksamkeit. Die BTK-Inhibition dürfte damit bei SLE (und wohl auch RA) endgültig aus dem Rennen sein. (5) Im Zuge des – wie jetzt klar ist – unwirksamen Einsatzes von Hydroxychloroquin (HCQ) bei COVID-19-Patienten war es zu einer Verunsicherung bezüglich ungünstiger kardialer Effekte wie einer Verlängerung der QTc-Zeit und Entwicklung von Arrhythmien gekommen. Solche Sorgen scheinen aber bei SLE- und RA-Patienten nach den von Elizabeth Park, New York (USA), vorgestellten Daten dreier prospektiver Kohortenstudien mit 681 Patienten (eine zum SLE mit 374, zwei zur RA mit 307 Patienten, jeweils ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung; 54 % nahmen HCQ ein, 44 % mit QTc >440 ms) unbegründet zu sein. In einem multivariaten logistischen Modell war HCQ kein signifikanter Prädiktor für eine QTc-Zeitverlängerung >440 oder >500 ms (Odds ratio, OR 0,89 bzw. OR 0,11). Ein kleines, nicht signifikantes Signal gab es in der SLE-Kohorte (9 von 11 Patienten mit QTc >500 ms waren auf HCQ), jedoch war eine QTc >500 ms nicht mit Arrhythmien oder Tod assoziiert. Ein gewisses zusätzliches Risiko bot in der SLE-Kohorte die Kombination aus HCQ und Antipsychotika gegenüber HCQ allein (441 vs. 432 ms; p=0,014). Insgesamt zeigte sich aber auch bei SLE-Patienten keine relevante Differenz der QTc-Zeit mit oder ohne HCQ-Einnahme. (6) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0987 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0935 3 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0986 4 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): L10 5 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0865 6 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0431

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DERMATO- UND POLYMYOSITIS

Etwas Licht und viel Schatten in zwei kontrollierten Therapiestudien Bei Myositiden sind generell die Therapieoptionen limitiert. Auf dem virtuellen ACR-Kongress wurden jetzt gleich zwei kontrollierte Studien präsentiert, eine – ProDERM – zur Effektivität von intravenösem Immunglobulin (IVIG) bei Dermatomyositis (DM), die durchaus vielversprechende Ergebnisse lieferte, während die zweite zu Patienten mit sowohl DM als auch Polymyositis (PM) keine Wirksamkeit des Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab nachweisen konnte.

Wichtigster Baustein im Therapiemanagement von DM und PM sind zu Beginn hochdosierte Kortikosteroide, die von Beginn an (zur Steroideinsparung und Erleichterung von deren schrittweisem Abbau) zusammen mit verschiedenen Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder Hydroxychloroquin als Mono- oder Kombinationstherapie zum Einsatz kommen. Bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit kommen alternativ Ciclosporin, Tacrolimus oder Mycophenolat Mofetil, in schweren Fällen auch Rituximab, Cyclophosphamid oder IVIG in Frage. Speziell als adjuvante Therapie bei DM schon lange eingesetzt, war die Evidenz für IVIG aus großen kontrollierten Studien bislang begrenzt.

IVIG liefert positive Ergebnisse bei aktiver DM Dies ändert sich nun durch die auf dem ACR-Kongress von Rohit Aggarwal, Pittsburgh (USA), vorgestellte große internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie ProDERM mit zwei Abschnitten (16 bzw. 24 Wochen) zur Effektivität und Sicherheit von IVIG (Octagam 10 %) bei Patienten mit aktiver DM. In der doppelblind-placebokontrollierten Phase wurden 95 Patienten (im Mittel 53 Jahre, 75 % Frauen) mit gesicherter oder mutmaßlidoppelblindplacebokontrolliert

Open-labelExtension

Rate von Patienten ohne Ansprechen

100 IVIG (n=47) Placebo (n=48)

80

60

40

cher DM gemäß den (inzwischen veralteten) Bohan und PeterKriterien mit aktiver Erkrankung gemäß einem manuellem Muskeltest-8 (MMT-8)-Score <142/150 im Verhältnis 1:1 auf IVIG oder Placebo randomisiert. Bei einer klinischen Verschlechterung erfolgte ein Wechsel des Therapiearms zwischen Woche 8 und 16. Nach Woche 16 wurden alle Patienten auf Placebo und ohne klinische Verschlechterung unter der IVIG-Therapie in der Open-label-Extensionsphase für weitere 24 Wochen mit 2 g/kg IVIG-Infusionen alle 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war in Woche 16 der Anteil von Respondern (IVIG versus Placebo) nach den ACR/EULAR-Ansprechkriterien aus 2016 mit einer minimalen Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) um ≥20 Punkte und ohne klinische Verschlechterung bei 2 konsekutiven Visiten.

Den primären Endpunkt in Woche 16 erreichten signifikant mehr der mit IVIG als Placebo behandelten Patienten (78,7 vs.

43,8 %; p=0,0008). Nur 2 Patienten der Placebo- und keiner in der IVIG-Gruppe verschlechterten sich vor Woche 16. Die Zeit bis zum Ansprechen war unter IVIG signifikant kürzer als unter Placebo (median 35 vs. 115 Tage). Die Differenz in der Ansprechrate für IVIG war noch größer, wenn eine moderate Verbesserung (TIS ≥40) angelegt wurde (68,1 vs. 22,9 %; p<0,0001).

Auch der mittlere TIS in Woche 16 war unter der IVIG-Therapie signifikant höher (48,4 vs. 21,6). Der Anteil von Respondern sowie der mittlere TIS waren am Ende der Open-label-Extension (Woche 16-40) in beiden Armen vergleichbar, eine gute IVIGWirksamkeit auch bei erst ab Woche 16 darauf gewechselten Patienten anzeigend (Abb.). Auch andere sekundäre Endpunkte wie der MMT-8 sowie der Cutaneous DM Disease Activity Area and Severity Index (CDASI) wurden erreicht. In puncto Sicherheit und Verträglichkeit gab es keine neuen Signale. Damit wurde erstmals auch in einer großen RCT der Phase-III der Nachweis einer guten Effektivität und Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM erbracht. (1)

20

0

0

4

8

12

16

20 24 Wochen

28

32

36

40

Abb.: Phase-III-Studie: Ansprechen auf IVIG (Octagam 10 %) und Placebo (ab Woche 16 Wechsel auf IVIG) im zeitlichen Verlauf bis Woche 40 (1)

Tocilizumab ineffektiv bei refraktärer DM/PM Für Ernüchterung sorgte hingegen eine gleichfalls von Rohit Aggarwal präsentierte US-amerikanische, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 6-monatige Phase-IIb-Studie zu Tocilizumab bei refraktären, erwachsenen

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Patienten mit gesicherter/mutmaßlicher PM oder DM gemäß den Bohan und Peter-Kriterien, entweder typischem Ausschlag, Myositis-assoziierten Autoantikörpern oder PM-Diagnose, refraktärer Myositis definiert als Glukokortikoid (GK)-Versagen und/oder Versagen auf mindestens ein anderes Immunsuppressivum und aktiver Erkrankung definiert als Vorliegen von ≥3 von 6 abnormen Myositis Core Set Measures (CSM). Insgesamt 36 von geplant 40 Patienten (23 mit DM) wurden im Verhältnis 1:1auf 6 Tocilizumab-Infusionen (8 mg/kg i.v.) oder Placebo für 24 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war der Vergleich des TIS von Woche 4-24 in beiden Therapiearmen.

war auch kein Unterschied im mittleren TIS-Score über 4-24 Wochen feststellbar (26,4 vs. 29,3), der sich aber in beiden Armen ab Baseline bis zur letzten Visite signifikant verbesserte (p=0,02). Die Anteile von Patienten mit keiner, minimaler, moderater oder ausgeprägter Verbesserung waren mit 44,4, 16,7, 22,2 und 16,7 % vs. 27,7, 27,7, 33,3 und 11,1 % ebenfalls vergleichbar (p=0,22). Nachdem auch bei weiteren sekundären Endpunkten kein signifikanter Vorteil für Tocilizumab erkennbar war, müssen trotz relativ guter Sicherheit die Ergebnisse als enttäuschend gewertet werden. (2) m

Im primären Endpunkt zeigte sich bis Woche 24 kein signifikanter Unterschied zwischen Tocilizumab und Placebo in der Gesamtkohorte (p=0,86) und auch der DM-Subgruppe. Es

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0955 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0958

RIESENZELLARTERIITIS

Steroidsparende Therapien: Mavrilimumab und erneut Tocilizumab auf dem Prüfstand Bei Riesenzellarteriitis (RZA) werden zur Sterodeinsparung primär Tocilizumab sowie Methotrexat (MTX) empfohlen, auch Sarilumab, aber auch an Interleukin (IL)-12/23 oder IL-17 ansetzende Antikörper oder Januskinase (JAK)-Inhibitoren könnten eine Option sein. Auf dem ACR-Kongress wurde jetzt eine Phase-II-Studie zu dem Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab vorgestellt, die gute Ergebnisse lieferte. Die Nachteile von Tocilizumab, das derzeit die besten Datenlage vorweisen kann, sind die Maskierung des CRP, das Fehlen von Biomarkern für Rezidive sowie das erhöhte Infektionsrisiko – vor allem in Kombination mit Glukokortikoiden (GK). Die Frage, ob Tocilizumab Steroide nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, wurde in der Pilotstudie GUSTO adressiert.

T-Helfer (Th)1 und Th17-Lymphozyten sind in die Pathogenese der RZA involviert. Aktuelle Therapien wie GK und Tocilizumab zielen vorrangig auf die Th17-Achse ab, während eine substanzielle residuale Th1-Aktivität bestehen bleibt. Präklinische Studien lieferten den Hinweis, dass GM-CSF, ein UpstreamMediator von sowohl Th1- als auch Th17-Zellen, bei RZA ein pathogener Faktor ist. Diese Erkenntnis bildete die Rationale zur Durchführung einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit von Mavrilimumab als remissionserhaltende Therapie bei RZA-Patienten, deren Ergebnisse Maria C. Cid, Barcelona (Spanien), präsentierte.

Vielversprechende Phase-II-Ergebnisse zu Mavrilimumab In der Studie wurden 70 Patienten mit aktiver (RZA-Symptome und ESR ≥30 mm/h oder CRP-Erhöhung ≥1 mg/dl) de-novo oder rezidivierender RZA ( je 35 Teilnehmer; bestätigt entweder durch eine Temporalarterienbiopsie oder vaskuläre Bildgebung; 71 % Frauen, im Mittel 70 Jahre) im Verhältnis 3:2 (n=42 vs. n=28) auf s.c. Mavrilimumab 150 mg oder Placebo alle 2

Woche zusätzlich zu einem Protokoll-gemäßen 26-wöchigen Prednison-Tapering ausgehend von 20-60 mg/Tag) randomisiert. Zu Baseline musste verpflichtend eine GK-induzierte Krankheitsremission (Resolution der RZA-Symptomatik und CRP <1 mg/dl oder ESR <20 mm/h) erreicht sein. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schub zu Woche 26 in allen Patienten (modifizierte Intention-to-treat-Population). Ein Schub, bestätigt durch ein unabhängiges Komitee, war definiert als ESR ≥30 mm/h und/oder CRP ≥1 mg/dl und neuerliche RZA-Symptome oder eine neue/bzw. sich verschlechternde Vaskulitis in der Bildgebung. Sekundärer Endpunkt war eine anhaltende Remission bis Woche 26.

Zu einem Krankheitsschub bis Woche 26 kam es unter Mavrilimumab und Placebo bei 19,0 bzw. 46,4 % der Patienten, entsprechend einer Reduktion um 27,4 %. Die mediane Zeit bis zu einem Schub bis Woche 26 konnte für die Mavrilimumab-Gruppe aufgrund zu weniger Ereignisse nicht berechnet werden und betrug 25,1 Wochen im Placeboarm (Hazard ratio, HR 0,38, 95% KI 0,15-0,92; p=0,0263) (Abb.). Eine bis Woche 26 anhaltende Remission erreichten unter Mavrilimumab und Placebo 83,2 gegenüber 49,9 % der Studienteilnehmer (Anstieg →

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ACR CONVERGENCE 2020

um 33,4%; p=0,0038). Die Ergebnisse waren konsistent in den beiden Subgruppen (HR für Schub bei de-novo-Patienten 0,29, 95% KI 0,06-1,31; nominal p=0,0873; HR für Schub bei rezidivierenden/refraktären Patienten 0,43, 95% KI 0,14-1,30; nominal p=0,1231).

partielle Remission = milde Symptome, definiert als nichtischämisch, auf NRS <5/10) erreichten und zu Woche 24 kein Rezidiv erlitten. Jetzt präsentiert wurde, nachdem für die ersten 12 Patienten der primäre Endpunkt ausgewertet werden konnte, eine Interimsanalyse zum Outcome nach 24-Wochen.

Unerwünschte Ereignisse (UE), meistens mild bis mäßig ausgeprägt, waren vergleichbar in beiden Studienarmen. Es kam bei 4,8 vs. 10,7 % der Patienten zu schweren UE, die aber nicht der Therapie zugerechnet wurden. Es gab keine Todesfälle, auch kam es zu keinem Visusverlust. Unter dem monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper (der auch bei rheumatoider Arthritis und jetzt COVID-19 geprüft wurde bzw. wird) wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet.

Drei von 12 Patienten erreichten eine Remission nach 31 Tagen und blieben ohne Rezidiv bis Woche 24 (25 %; 95% KI 5-57 %), womit der primäre Endpunkt verfehlt wurde (p=0,92). Elf von 12 Patienten erreichten eine Remission binnen 24 Wochen nach im Mittel 74 Tagen (95% KI 50-98) und 10 blieben ohne Rezidiv bis Woche 24 (83 %; 95% KI 52-98 %). Von den insgesamt 18 rekrutierten Patienten erreichten 14 eine Remission binnen 24 Wochen nach im Mittel 78 Tagen (95% KI 58-97) und 13 blieben ohne Rezidiv bis Woche 24 (72 %; 95% KI 47-90 %). 17 % waren Non-Responder und erhielten eine Rescue-GK-Therapie (2/3 mit persistierenden kranialen Symptomen inklusive einer de-novo anterioren ischämischen Optikusneuropathie, 1/3 mit persistierenden PMR-Symptomen), 11 % brachen die Studie infolge unerwünschter Ereignisse (Hepatopathie, Divertikulitis) vorzeitig ab.

Tocilizumab: Wie weit lassen sich Glukokortikoide minimieren?

Wahrscheinlichkeit für anhaltende Remission (%)

Die Fragestellung, ob der in der GiACTA-Studie erfolgreich erprobte IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab Steroide nicht ganz oder weitgehend ersetzen kann, untersuchten Lisa Christ, Bern (Schweiz), und Kollegen in der einarmigen Open-label Proofof-concept-Studie GUSTO mit 18 RZA-Patienten (2/3 Frauen, im Mittel 72 Jahre, 83 % kraniale RZA) mit Diagnosestellung vor <4 Wochen, einem CRP-Wert >25 mg/l und GK-Exposition (max. 60 mg/Tag für max. 10 Tage). Diese erhielten nur an Tag 0, 1 und 2 je 500 mg i.v. Methylprednisolon, wonach die Steroidtherapie sofort gestoppt wurde und ab Tag 3 i.v. Tocilizumab 8 mg/kg KG zum Einsatz kam mit dem ab Tag 10 in GiACTA erfolgreich erprobten Therapieregime mit wöchentlich s.c. 162 mg bis Woche 52. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die binnen 31 Tagen eine Remission (keine Symptome;

100

80

Fazit: Nach einer nur 3-tägigen Methylprednisolon-Puls- mit nachfolgender Tocilizumab-Monotherapie wurde bei 72 % der Teilnehmer eine Remission induziert und bis Woche 24 erhalten. Trotz Verfehlen des primären Endpunkts scheint diese Strategie interessant zu sein und sollte in einer größeren Studie weiter untersucht werden. (2) m

Bei der RZA ist derzeit im Hinblick auf potenzielle neue medikamentöse Therapien viel in Bewegung. So wird Tocilizumab als steroidsparende Therapie in der METOGIA-Studie direkt mit MTX verglichen. Ein weiterer Prüfkandidat ist Abatacept in der ABAGART-Studie. In der TiTIAN-Studie wird der IL-17A-Inhibitor Secukinumab in dieser Indikation evaluiert. Sehr aussichtsreich erscheint der präferenzielle JAK-1-Inhibitor Upadacitinib, der direkt in der großen Phase-III-Studie SELECT-GCA untersucht wird. Überdies läuft eine Pilotstudie zu Baricitinib.

60

40 Mavrilimumab Placebo 20

0

HR=0,38, 95% KI 0,15-0,92; p=0,0263 0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Abb.: Phase-II-Studie zu Mavrilimumab: Zeit bis zu einem Schub (nach vorheriger Remission) bis Woche 26 versus Placebo (1)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. L06 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl 10): Abstr. 0515

AUSBLICK

Im Ergebnis zeigte sich Mavrilimumab im Remissionerhalt somit im Vergleich zu Placebo signifikant überlegen mit einer bis Woche 26 nur geringen Schubrate. Angesichts der recht guten Verträglichkeit erscheint eine Weiterentwicklung von Mavrilimumab bei RZA durchaus sinnvoll. (1)

ACR CONVERGENCE 2020

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

ADVOCATE-Studie: Verbesserung der renalen Funktion unter Avacopan Der orale selektive Komplement C5a-Rezeptorinhibitor Avacopan war erfolgreich in der randomisierten, kontrollierten Phase-IIIStudie ADVOCATE bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) geprüft worden. In Kombination mit einer Induktions-/ Erhaltungstherapie aus Cyclophosphamid/Azathioprin oder Rituximab hatte er sich der herkömmlichen Prednison-Therapie überlegen gezeigt. 81 % der AAV-Patienten hatten zu Studienbeginn eine renale Vaskulitis mit der Nierenfunktion als wesentlichem Prädiktor für das spätere Behandlungsergebnis. Eine Analyse von Peter Merkel, Philadelphia (USA), fokussierte auf Veränderungen der renalen Funktion in der ADVOCATE-Studie.

Den primären Endpunkt Remission in Woche 26 erreichten 72,3 vs. 71,0 % der Patienten unter Avacopan gegenüber Prednison (p<0,0001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,2387 für Überlegenheit). Den primären Endpunkt anhaltende Remission in Woche 52 erreichten 65,7 vs. 54,9 % der Patienten unter Avacopan und Prednison (p<0,0001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,0066 für Überlegenheit). Nach erreichter Remission (BVAS =0) war die Zeit bis zu einem Rezidiv unter Avacopan signifikant länger als unter Prednison (p=0,0091; Hazard ratio, HR 0,46). Die Effektivität von Avacopan war vergleichbar in verschiedenen Subgruppen (de-novo vs. Rezidiv, PR3- vs. MPO-ANCA, GPA vs. MPA, Cyclophosphamid vs. Rituximab und Männer vs. Frauen).

Nun zur renalen Funktion, die – als sekundärer Enpunkt – an der eGFR und dem Albumin-Kreatinin-Quotienten festgemacht wurde. In der Subgruppe mit renaler Vaskulitis zu Baseline zeigte sich im Avacopan-Arm ein gegenüber Prednison signifikant größerer Anstieg der eGFR (7,3 vs. 4,1 ml/min/1,73 m2; p=0,029) mit der größten Differenz bei Teilnehmern mit einer Baseline-eGFR <30 ml/min/1,73 m2 (Abb.). Zudem zeigte sich eine raschere Reduktion der Albuminurie unter Avacopan versus Prednison nach 4 Wochen (-40 %), nach 52 Wochen war die Gesamtreduktion in beiden Armen vergleichbar. Vorteile von Avacopan waren auch im Sicherheitsprofil ersichtlich (166 vs. 116 schwere unerwünschte Ereignisse und 31 vs. 25 schwere Infektionen). Zusätzlich zum häufigeren Erreichen einer (anhaltenden) Remission wurde mit Avacopan eine größere Verbesserung der Nierenfunktion gegenüber der GK-Standardthera-

pie erreicht. Gerade auch AAV-Patienten mit ausgeprägter Nierenbeteiligung könnten somit künftig von dem C5a-Rezeptorinhibitor profitieren. (1)

Kurz und kompakt Nur kurz eingegangen sei auf das von Rona Smith, Cambridge (Großbritannien), vorgestellte 48-Wochen-Follow-up der internationalen, randomisierten, kontrollierten RITAZAREM-Studie, in der 170 AAV-Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach Remissionsinduktion mit Rituximab im Anschluss auf eine Erhaltungstherapie mit Rituximab oder Azathioprin randomisiert wurden. Der nach 24 Monaten evidente Vorteil von Rituximab bezüglich des Rezidivrisikos (13 vs. 38 %) setzte sich im Wesentlichen auch im weiteren Vorlauf fort. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0432 2 Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2052

Prednison Avacopan 16 Veränderung der eGFR ab Baseline

In der Studie waren im Verhältnis 1:1 330 Patienten mit mäßig bis hoch aktiver, akuter de-novo oder rezidivierender AAV eingeschlossen und für 52 Wochen (zur Remissionsinduktion bzw.- erhaltung) in Kombination mit entweder Cyclophosphamid (12 Wochen oral oder i.v.) oder Rituximab (4 Wochen i.v.), sowie nachfolgend Azathioprin auf Avacopan 2x 30 mg/ Tag oder Prednison 60 mg/Tag mit Tapering auf null binnen 20 Wochen randomisiert worden. Primäre Endpunkte waren einerseits eine Remission in Woche 26 und andererseits eine anhaltende Remission in Woche 52 gemäß einem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 und keine Glukokortikoid (GK)-Therapie für ≥4 Wochen.

*

14 *

12 10

13,7 10,5

8 6 4

8,2 6,4

*

2 0 -2

**

*

13

26 Zeit (Wochen)

*p<0,05 **p<0,01 für Avacopan vs. Prednison 39

52

Abb.: ADVOCATE-Studie: Verbesserung der Nierenfunktion (eGFR) im zeitlichen Verlauf bis Wcohe 52 unter Avacopan versus Prednison (1)

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INDUSTRIE-BERICHT

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