Rheuma Management Ausgabe Juli/August 2017

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heuma MANAGEMENT 1947 Birth of EULAR First European Congress of Rheumatology

in Copenhagen & Aarhus in September

First EULAR officers appointed in September: President (Matthieu-Pierre Weil, Paris), 2 Vice-Presidents, General Secretary (Einar Jarlov, Copenhagen), ILAR President (Fortescue Fox, London) and ILAR Secretary General (Jan van Breemen, Amsterdam) of the International League Against Rheumatism (ILAR, founded in 1925)

1947–1949

1949 –1951

EULAR President Mathieu-Pierre Weil France

EULAR President William S. C. Copeman United Kingdom

First EULAR office at premises of Danish League in Copenhagen

The statue of the Little Mermaid in Copenhagen, where EULAR was founded in 1947

Founding members:

National rheumatological societies of Belgium, Czechoslovakia, Denmark, Eire, England, Finland, France, Holland, Hungary, Iceland, Italy, Norway, Poland, Rumania, Switzerland, Spain, Sweden, Turkey, Yugoslavia

the little mermaid statue - 2013.jpg: photograph by Avda, distributed under CC-by-sa 3.0 license

1960 1969

Apollo 11 was the spaceflight that landed the first two humans on the Moon. Mission commander Neil Armstrong and pilot Buzz Aldrin, both American, landed the lunar module Eagle on July 20, 1969, at 20:18 UTC. Armstrong became the first to step onto the lunar surface six hours later on July 21 at 02:56:15 UTC; Aldrin joined him about 20 minutes later. They spent about two and a quarter hours together outside the spacecraft, and collected 47.5 pounds (21.5 kg) of lunar material to bring back to Earth.

1962

1963

1965

1967

UEMS (Union

European Congress

Permanent Secretariat

European Congress

Européenne des Médecins Spécialistes)

Section

1990 1994 Brandenburg Gate in Berlin, national symbol of today’s Germany and its reunification in 1990.

in Stockholm

established in Basel

in Lisbon

of Rheumatology established Hippie Culture: Hippies are members of a liberal counterculture, originally a youth movement that started in the United States and the United Kingdom during the mid-1960s and spread to other countries around the world.

English scientist Tim Berners-Lee invented the World Wide Web in 1989. He writes the first web browser computer program in 1990.

1990

1991

1993

1994

Standing Committee chairs become observers at the Executive Committee meetings

European Congress

First EULAR

Rheumatology in Europe

in Budapest

Postgraduate Course, Leuven

1959 –1961

1961–1963

1963–1965

1965-1967

1967-1969

1969 –1971

EULAR President Alessandro Robecchi Italy

EULAR President Gunnar Edström Sweden

EULAR President Frantisek Lenoch Czechoslovakia

EULAR President Georg Kersley United Kingdom

EULAR President Karl Gotsch Austria

EULAR President Stanislas de Sèze France

replaces EULAR Bulletin

Executive Committee extended to 10 members

1989 –1991

1991–1993

1993 –1995

EULAR President Colin G. Barnes United Kingdom

EULAR President Béla Gömör Hungary

EULAR President Juan G. Baños Spain

2010 2017

Nelson Rolihlahla Mandela, the South African anti-apartheid revolutionary, politician, and philanthropist, serves as President of South Africa from 1994 to 1999. He is the country’s first black head-of-state and the first elected in a fully representative democratic election.

Photo: World Trade Organization under licence of Creative Commons Attribution-Share Alike 2.0 Generic

JAK-inhibition

Development

of targeted synthetic DMARDs

important mechanism in inflammatory diseases

Cytokine

for TNF-alphainhibitors (SpA, PsA)

Biologicals with other mechanisms of action

JAK

P

P

JAK

JAK

P P

P P

STAT

JAK

STAT

JAK

JAK

P

P

P

Nucleus

P

P

P

Transcription IgG1 monoclonal antibody

2003

New indications

Cytokine receptor

2000 2010

Cytokine receptor

JAK

JAK

Recognizing

importance of early intervention

introduced for rheumatic diseases, e.g. rituximab and abatacept

On the morning of Tuesday, September 11, 2001 a series of four coordinated terrorist attacks on the United States killed 2,996 people and injured over 6,000 others.

“Treat to Target”

concept RA, PsA, SpA

Fully human antibodies

Abatacept

introduced as fully targeted treatment for rheumatoid arthritis

More and more

Biologicals for other RMDs applied

Nobel Prize

in Physiology or Medicine goes to Paul C. Lauterbur and Sir Peter Mansfield for their discoveries concerning magnetic resonance imaging

70 Jahre

eular 1947-2017 BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH AUSGABE JULI/AUG 2017

First biologic agent that inhibits B-cellactivating factor (BAFF) approved to treat lupus

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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RÜCKBLICK AUF DEN EULAR 2017 IN MADRID

Europäische Rheumatologie schreitet weiter voran Vom 14. bis 17. Juni 2017 trafen sich im IFEMA-Kongresszentrum in Madrid bei großer Hitze rund 14.200 Teilnehmer aus 120 Ländern zur 18. Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR), die in diesem Jahr zugleich ihren 70. Geburtstag feierte. Auf der Tagung wurden als eine weitere Steigerung zum letzten Jahr 347 orale Abstracts und 2.336 Poster präsentiert. Mit 180 wissenschaftlichen Sitzungen und 45 Poster-Touren kann der diesjährige EULAR-Kongress erneut als ein großer Erfolg für die europäische Rheumatologie verbucht werden. Einen Meilenstein stellten nicht zuletzt die ersten Ergebnisse dreier, von der EULAR ins Leben gerufenen Initiativen dar.

Einen wichtigen Beitrag dafür, die Versorgung von Patienten mit entzündlichrheumatischen Erkrankungen auf europäischer Ebene zu verbessern, stellt insbesondere die neue EULAR-Kampagne „Don‘t delay, connect today“ dar, die vor allem auf die Etablierung einer rascheren Frühdiagnostik abzielt und ein wichtiges Leitmotiv des Kongresses bildete. Die rheumatologische Fortbildung wird durch die EULAR School of Rheumatology gefördert, die rheumatologische Forschung durch die EULAR Research Roadmap „RheumaMap“ beflügelt. Einen erheblichen Beitrag zum Erfolg des Kongresses steuerten auch in diesem Jahr einerseits die unter dem Dach der EULAR befindlichen europäische Patientenorganisation PARE („People with Arthritis and Rheumatism in Europe“) und anderseits der Zusammenschluss nicht-ärztlicher Fachkräfte der HPR („Health Professionals in Rheumatology“) bei.

Thematisch adressiert wurden neben der Grundlagen- und klinischen Forschung in der Rheumatologie auch die Immunologie, Osteologie und überschneidende internistische Fachgebiete, was den Kongress gleichermaßen für Rheumatologen, Forscher und Ärzte der Primärversorgung attraktiv gestaltete. Einen guten Überblick zu den neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen boten die gut besuchten Clinical Sessions sowie die bewährten HOT („How to Treat“)- und WIN („What Is New“)-Sessions.

Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden einerseits weitere Daten zu den vor ihrer Zulassung in Europa stehenden IL-6-

Prof. Dr. med. Gerd Rüdiger Burmester Inhibitoren Sarilumab und Sirukumab vorgestellt und andererseits zusätzliche Studienergebnisse zu oralen JAK-Inhibitoren. Potenzielle neue Therapieoptionen könnten z. B. in dem Anti-IL-6R-Nanokörper Vobarilizumab oder dem F8/IL10-Immunzytokin Dekavil bestehen. Von großem Interesse waren auch Arbeiten zur Behandlung der „Prä-RA“, die an Fahrt aufzunehmen scheint, aber auch zu Biologika in puncto Therapiesicherheit und Strategien eines Therapieabbaus bei stabiler Remission.

Für die Spondylarthritiden, also die Psoriasis-Arthritis (PsA) und axiale Spondyloarthritis (axSpA), wurde allem voran ein Update der Treat-to-target (T2T)Empfehlungen präsentiert. Im Hinblick auf die axiale SpA wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von NSAR untermauert. Einen besonderen Schwerpunkt bildete in diesem Jahr die PsA, zu der eine ganze Reihe von Phase-II und –III-Daten

zur IL-17-Inhibition (nach Secukinumab stand in diesem Jahr vor allem Ixekizumab im Fokus), zur IL-23-Hemmung (z. B. Guselkumab), zu Abatacept und der JAK-Inhibition mit Tofacitinib vorgestellt wurden. Stärker ins Blickfeld rückten zudem PsA-Manifestationen wie die Enthesitis. Bei den Kollagenosen wurden sowohl zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) als auch der systemischen Sklerose (SSc) neue Ansätze zur Frühdiagnostik und Therapie präsentiert.

Erwartungsgemäß bildeten auf dem Kongress nicht zuletzt die Vaskulitiden einen weiteren Schwerpunkt. So wurden zur Riesenzell-Arteriitis (RZA) neue EULAR-Empfehlungen zur Bildgebung und zusätzliche Phase-III-Daten aus der GiACTA-Studie zur IL-6-Inhibition mit Tocilizumab vorgelegt. Im Falle der ANCA-assoziierten Vaskulitiden scheint nach den aktuellen Phase-III-Ergebnissen zu dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab erstmals auch bei Eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) die Aussicht auf eine effektive biologische Therapie zu bestehen.

Kurzum: die Rheumatologie ist und bleibt spannend. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 13.-16. Juni 2018 in Amsterdam! m

Prof. Dr. med. Gerd Rüdiger Burmester Präsident der EULAR Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

Inhalt

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NEUE PATIENTENBEAUFTRAGTE UND PFLEGEBEVOLLMÄCHTIGTE Parlamentarische Staatssekretärin Ingrid Fischbach berufen

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MITTEILUNGEN DES BDRH 9

DELEGATION IN DER RHEUMATOLOGIE Unterstützung der Patientenversorgung durch die Rheumatologische Fachassistenz

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VEREINIGUNG DER JUNGEN INTERNISTISCHEN RHEUMATOLOGEN rheumadocs e. V. stellt sich vor

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SCREENINGKONZEPT DER FRÜHARTHRITISSPRECHSTUNDE Zeit gewinnen

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STELLENBÖRSE

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KOLUMNE „BERLIN INTERN“ Wird das Smartphone den Arztberuf verändern?

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VORPROGRAMM DGRH-KONGRESS

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Schwellung in der Kniekehle: Bakerzyste

ZEIT GEWINNEN

26

EULAR-KONGRESS 2017 32

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neue Erkenntnisse aus aktuellen Studien

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Ausblick auf neue biologische Therapien

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neues zu Tofacitinib: die ORAL Strategy-Studie

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten zur medikamentösen Therapie vom EULAR 2017 Prof. Dr. med. Klaus Krüger

DER BESONDERE FALL BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

Inhalt

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OSTEOPOROSE Aktuelle Therapiestudien im Überblick

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS Update der T2T-Empfehlungen vorgestellt

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AXIALE UND PERIPHERE SPONDYLOARTHRITIS Kardiovaskuläre Sicherheit von NSAR im Fokus

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASIS-ARTHRITIS Neue Erkenntnisse vom EULAR 2017 in Madrid

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Prof. Dr. med. Joachim Sieper

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2017 Prof. Dr. med. Herbert Kellner

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PSORIASIS-ARTHRITIS Neue Therapiestudien in Hülle und Fülle

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Aktuelle Studienergebnisse im Überblick

49

SYSTEMISCHE SKLEROSE Positive Phase-II-Daten für Anabasum

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KOLLAGENOSEN Neues zu APS, SLE und Systemsklerose vom EULAR 2017

50 eular

Prof. Dr. med. Christof Specker

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GROSSGEFÄSSVASKULITIDEN Neue EULAR-Empfehlungen zur Bildgebung bei Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis

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RIESENZELL-ARTERIITIS GiACTA-Studie: Welche Tocilizumab-Dosis bei welchen Patienten wählen?

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INDUSTRIE-BERICHTE

NEUES ZU APS, SLE UND SYSTEMSKLEROSE

IMPRESSUM Bitte beachten Sie die Beilage der CHUGAI PHARMA EUROPE LTD.

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NEUE PATIENTENBEAUFTRAGTE UND PFLEGEBEVOLLMĂ„CHTIGTE

Parlamentarische Staatssekretärin Ingrid Fischbach berufen Das Bundeskabinett hat in seiner Sitzung am 5. Juli 2017 die Parlamentarische Staatssekretärin Ingrid Fischbach in das Amt der Patientenbeauftragten und Pflegebevollmächtigten der Bundesregierung berufen. Sie ßbernimmt das Amt von Karl-Josef Laumann, der in Nordrhein-Westfalen zum Minister fßr Arbeit, Gesundheit und Soziales ernannt worden ist. Die 60-jährige Gesundheits- und Sozialpolitikerin ist seit fast 20 Jahren Bundestagsabgeordnete im Deutschen Bundestag.

Ingrid Fischbach wird die neue Aufgabe mit viel Erfahrung und Leidenschaft angehen: „Das Amt der Patientenbeauftragten und Pflegebevollmächtigten ist eine wichtige und spannende Aufgabe.

Aufgrund meiner Erfahrungen in den unterschiedlichen Bereichen werde ich mich dafßr einsetzen, die Rechte der Patienten und Pflegebedßrftigen weiter zu stärken. Wir brauchen informierte Patienten und dafßr vor allem mehr Transparenz in der ärztlichen und pflegerischen Versorgung. Selbstverständlich muss der gesetzlich verankerte Leistungszugang fßr alle gesichert sein: Frßhzeitige

Rehabilitation kann Pflegebedßrftigkeit verhindern oder hinauszÜgern. Eindeutig ausbaufähig sind Reha-Empfehlungen des Medizinischen Dienstes der Krankenversicherung (MDK) bei der Pflegebedßrftigkeitsbegutachtung. Derzeit bekommen hier nur zwei von 100 Pflegebedßrftigen eine Empfehlung fßr Rehabilitation. Erstaunlich ist, dass laut einer IGES-Studie die Krankenkassen bis zu zwei Drittel aller Reha-Anträge erst nach Widerspruch genehmigen. Hinzu kommt, dass jeder in der Lage sein muss, seinen Anspruch auf Reha oder andere Gesundheitsleistungen ohne fremde Hilfe durch-

zusetzen – unabhängig von Bildung oder individueller Gesundheitskompetenz.

Deshalb mĂśchte ich in einer Studie die Tätigkeit von Lotsen untersuchen lassen, die bestimmte Patienten durch unser kompliziertes Gesundheitssystem begleiten. Wir sollten Ăźberlegen, wie solche Patientenlotsen fĂźr bestimmte Personengruppen fest im GKV-System verankert werden kĂśnnen.“ m

Quelle: Pressemitteilung Bundesgesundheitsministerium, 5. Juli 2017

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WWW.BDRH.DE

DELEGATION IN DER RHEUMATOLOGIE

Unterstützung der Patientenversorgung durch die Rheumatologische Fachassistenz In der Rheumatologie hält seit geraumer Zeit die Möglichkeit der Delegation durch die Rheumatologische Fachassistenz (RFA) mehr und mehr Einzug. Vereinzelt wird der Prozess der Patientenversorgung mit Implementierung einer „RFA-Sprechstunde“ gelebt. Die RFA bildet die Schnittstelle im Patientenmanagement und entlastet den Rheumatologen. Die Patienten sind durchweg sehr zufrieden mit der Betreuung als Ergänzung zur Arztkonsultation.

Belege dafür, dass die Patientenversorgung in der Rheumatologie ohne den Arbeitseinsatz der RFA nicht realisierbar ist, sind drei Projekte, die der Innovationsausschuss beim G-BA bewilligt hat. Genannt seien hier VERO („Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren“), StärkeR („Strukturierte Delegation ärztlicher Leistungen im Rahmen konzeptionsgeregelter Kooperation in der Versorgung von Patienten mit entzündlichem Rheuma) und Rheuma-VOR („Verbesserung der rheumatologischen Versorgungsqualität durch koordinierte Kooperation“), die in der Rheuma Management-Ausgabe Mai/Juni 2017 erläutert wurden. Insbesondere über Rheuma-VOR, wo in ausgewählten rheumatologischen Praxen die Überwachung des Verlaufs der Erkrankung alternativ dezentral über die RFA erfolgt, werden wir zu gegebener Zeit berichten.

Die Einbindung der RFA bei Rheuma-Selektivverträgen, beim TK-Arzneimittelvertrag und zukünftig bei der ASV erweitert zunehmend das Aufgabenspektrum. Durch die Vielzahl der Vertragsangebote, individuell der KV-Regionen, hat sich die Leistungshonorierung der Rheumatologen geändert. Die Kassenabrechnung beläuft sich meist nicht mehr alleine über die jeweilige KV. Der zusätzliche Aufwand für eine angemessene Vergütung wird schon jetzt von der RFA mitgetragen und wird auch künftig mit der ASV nur mit dem Wissen und Engagement hochqualifizierter Fachkräfte zu leisten sein. Das Berufsbild der RFA hat sich etabliert und die Weiterbildung unterstützt weitere Aufstiegsqualifikationen, wie zum Fachwirt/in für ambulante medizinische Versorgung (300 h Pflichtteil und 120 h Wahlteil), DGRh e. V. Nationale Fachgesellschaften Ärzte/ Wissenschaftler

Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e. V.

Nationale Organisationen von Menschen Fachverband Rheumatologische mit Rheuma Fachassistenz e. V. Nationale Organisationen nichtärztlicher Gesundheitsberufe

allerdings fehlt hier für die KBV-Anerkennung in Bezug auf die Wahlteilanrechnung noch eine Erweiterung der Stundenzahl des RFA-Curriculums von 60 auf 120 h. Die nächste Weiterbildungsstufe wäre dann noch Betriebswirt/in Management im Gesundheitswesen, diese fordert eine eigenständige Weiterbildung mit 800 h. Der einstige Beruf der Medizinischen Fachangestellten (MFA) hat somit eine anspruchsvolle berufliche Zukunftsperspektive im demografischen Wandel und den Entwicklungen im Gesundheitswesen.

Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. – Offizielles Mitglied der EULAR Health Professionals in Rheumatology (HPR) Die EULAR (European League Against Rheumatism) ist die europäische Dachorganisation der Rheumatologie, die die Interessen von ärztlichen und wissenschaftlichen Fachgesellschaften, der Rheuma-Patienten und den Angehörigen der Gesundheitsberufe umfasst und repräsentiert. Die Anzahl der EULAR-Mitgliedsländer gründet auf den drei Säulen in der Rheumatologie (Abb.). Nur eine Organisation pro Land wird als Landesvertretung akzeptiert. 2016 haben wir uns um die HPR-Mitgliedschaft beworben und dazu die Application for Membership of Eular und unsere notariell beglaubigte Satzung in englischer Übersetzung an das EULAR-Sekretariat in der Schweiz gesendet. Auf der diesjährigen EULAR-Generalversammlung während des Kongresses in Madrid wurde dem Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. offiziell die deutsche Mitgliedschaft bei der EULAR-HPR bestätigt.

Italien und Kroatien wurden ebenso in den Kreis der nun 25 Nationalen Organisationen nichtärztlicher Gesundheitsberufe aufgenommen. Die DGRh e. V. ist die deutsche Vertretung aus den Reihen der Ärzte und Wissenschaftlern mit insgesamt 45 Ländermitgliedschaften. Der Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband e. V. ist in der Gruppe der Nationalen Organisationen von Menschen mit Rheuma mit 36 Ländern engagiert. Somit ist das Trio der deutschen Vertretung zu den drei möglichen Mitgliedsgruppen komplett.

Die EULAR feierte das 70-jährige Bestehen und die EULARHPR-Organisation formierte sich bereits vor 30 Jahren. Über 14.000 Teilnehmer aus 130 Ländern besuchten diesen Jubiläumskongress. Neben den Vortragshallen und der Industrieaus-

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

stellung gab es das EULAR-Village, wo sich die verschiedenen Organisationen und Verbände präsentierten. Unser Fachverband – persönlich vor Ort waren Dr. Kirsten Hoeper und Ulrike Erstling – war über den HPR-Stand im EULAR-Village vertreten. Interessierte konnten so einen Eindruck von dem Engagement der einzelnen Mitgliedsländer und den HPR-Aktivitäten durch eine Bildschirmpräsentation erhalten. Des Weiteren bot die HPR über den gesamten Kongresszeitraum eine eigene Fortbildungsveranstaltung an. Es gab sehr viele Beiträge bei der Poster-Session, wo die Ergebnisse einzelner Projekte vorgestellt wurden und die Treffen der derzeit sechs StudienProjektgruppen, die für uns am bedeutendsten waren. Sie engagieren sich für Aktivitäten und wissenschaftliche Vernetzung unter eigener Führung, d .h. ohne finanzielle Unterstützung von der EULAR, zu einem bestimmten Thema im Rahmen der EULAR-Anerkennung.

Folgende Arbeitsgruppen haben sich gebildet: – Klinische Krankenschwester – Fuß & Knöchel – Nurse Forschung & Strategie – Körperliche Aktivität & Übung – Psychologen – Patientenausbildung.

Schnell hatten wir Kontakt zur Arbeitsgruppe „Nurse Forschung & Strategie“ geknüpft und es wurde deutlich, dass wir uns in deren anvisierten Projekte wunderbar integrieren und Aktivitäten aus Deutschland einbringen können. Wir folgten der Einladung von Yvonne van Eijk-Hustings, REST Study Group Lead, zur aktiven Mitarbeit am Freitagabend. Die Mitglieder dieser Studiengruppe engagieren sich unter anderem für die Stärkung der Rolle der nichtärztlichen Gesundheitsberufe im T2T-Gremium und beim Update der EULAR-Leitlinien, thematisieren aber z. B. auch Komorbiditäten rheumatischer Erkrankungen wie koronare Herzerkrankungen. Des Weiteren soll der Kontakt zur European Specialist Nurses Organisation (ESNO) intensiviert und ein Curriculum für japanische Krankenschwestern erarbeitet werden. Um die Projekte voranzubringen sind der persönliche Erfahrungsaustausch und die Vernetzung über die Grenzen hinaus unerlässlich. In diesem Bestreben konnte Deutschland die curriculäre MFA-Weiterbildung zur Rheumatologischen Fachassistenz DGRh/BDRh erläutern, die Früharthritis-Sprechstunde erörtern und von den Aktivitäten der deutschen T2T-RA und T2T-SpA Gruppe berichten. Denn Wirtschaftlichkeit und Innovation sind die Grundsäulen eines nachhaltigen Gesundheitssystems und dass die frühe Therapie zur Verhinderung von Folgeschäden und Komorbiditäten eine Voraussetzung für Therapieerfolge ist, bestätigten auch die HPR-Mitglieder der anwesenden Ländervertretungen.

Sehr viel Aufmerksamkeit erhielten wir in dem Meeting bei der kurzen Vorstellung der drei Projekte VERO, StärkeR und Rheuma-VOR. Hier wurde deutlich wahrgenommen, dass die Erreichung von mehr delegierbaren Leistungen durch die RFA von höherer Institution (G-BA) förderwürdig ist und in Deutschland

bezüglich RFA-Einsatz und Stärkung der Berufsgruppe der Weg mehr und mehr geebnet wird bzw. die Bestrebungen an Fahrt aufnehmen. Die nach sich ziehende Evaluierung, Daten aus der Versorgungsforschung und die ungebrochene Motivation von MFAs aus dem Fachbereich Rheumatologie erhöhen die Chancen die gesteckten Ziele nach und nach zu erreichen.

Als Motivation für Deutschland einen weiteren innovativen Weg zur Terminentzerrung zu beschreiten, könnte das EULARPoster der dänischen TeRA-Studie mit dem Titel „Tele-HealthFollow-Up-Strategie zur engen Kontrolle der Krankheitsaktivität bei RA-Patienten“ als Vorlage dienen (EULAR 2017; Poster THU0657).

Studiendesign: – 294 RA-Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität – 3 randomisierte Gruppen (1:1:1) mit 3 Verfahren der Kontaktaufnahme Tele-Medizin/ Nurse

Tele-Medizin/ Arzt

StandardPraxistermin

Ergebnis: Kontaktaufnahme Skype

Primäres Ergebnis: Veränderung im DAS28 nach 52 Wochen – Bleibt die Krankheitsaktivität stabil?

Gleichbleibende niedrige Krankheitsaktivität

Sekundäres Ergebnis: Körperliche Funktion, Lebensqualität und Selbstwirksamkeit – Wie zufrieden ist der Patient?

Höchste Patientenzufriedenheit mit 80 % und die Nurse schnitt deutlich besser ab!

Über die Grenzen von Deutschland hinaus voneinander lernen und Fachwissen auszutauschen, das ist unser Beweggrund.

Sich vernetzen und zu erfahren, wie ticken andere Gesundheitsstrukturen, welche Ausbildungen gibt es und wo wird Delegation der nichtärztlichen Gesundheitsberufe wie gelebt.

Gleichzeitig möchten wir unsere Berufsgruppe in Europa stärken und unterstützen. Wir freuen uns auf die EULAR-Teilnahme vom 13.-18. Juni 2018 in Amsterdam.

Eine Veröffentlichung nach Bekanntgabe der deutschen EULAR-HPR-Mitgliedschaft zu Aktivitäten, Zielen und Aufgaben des Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. ist im Newsletter 2/2016 des EULAR HPR Membership auf Seite 16 abgebildet und steht unter www.eular.org/health_professionals_newsletter.cfm als Downloadversion auf der Homepage der HPR zur Verfügung. m

Ulrike Erstling 1. Vorsitzende Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. Geschäftsstelle: c/o Ulrike Erstling Dombach-Sander-Str. 87a 51465 Bergisch Gladbach E-Mail: info@forum-rheumanum.de www.forum-rheumanum.de

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

VEREINIGUNG DER JUNGEN INTERNISTISCHEN RHEUMATOLOGEN

rheumadocs e. V. stellt sich vor Der Verein rheumadocs e. V. besteht aus jungen Medizinerinnen und Medizinern im Alter unter 45 Jahren, die sich für das Fach Rheumatologie begeistern. Das vom Verein erarbeitete Netzwerk rheumadocs.de sucht stetig Zuwachs, um möglichst alle Assistentinnen und Assistenten in Deutschland aus der internistischen Rheumatologie miteinander zu vernetzen. Auf diese Weise kann eine interaktive Plattform für regen Austausch ganz im Sinne unserer drei Vereinsziele Education, Innovation, Networking (siehe Infobox) angeboten werden. www.rheumadocs.de.

Gegründet wurden die Rheumadocs im Jahr 2011 als gemeinnütziger Verein. Seit 2012 vereinigt Rheumadocs mittels Internetplattform junge rheumatologisch interessierte Akademiker mit inzwischen fast 200 registrierten Mitgliedern. Der Vorstand: Dr. med. Philipp Sewerin (Uniklinikum Düsseldorf), stellvertretender Vorstand: Dr. med. Petra Reis (Uniklinikum Erlangen) und die Schatzmeisterin: Michaela Reiser (Uniklinikum Erlangen).

Wir kooperieren sehr eng mit anderen Organisationen aus dem Gesundheitswesen z. B. dem DGRh, EMEUNET (Vertretung der Jungrheumatologen von EULAR). Nahziel ist auch eine enge Kooperation mit dem BDRh. Zweimal jährlich findet eine Klausurtagung statt, um die nächsten Ziele und Projekte anhand unserer drei Vereinsziele zu definieren, zu planen und zu koordinieren.

Jeweils im Januar organisieren wir das Fellowmeeting, welches vor allem dem Networking, der dem Ausbildungsstand angemessenen Weiterbildung und der Integration neuer Mitglieder dient. Inhaltlich wird über wissenschaftliche Themen, den Stellenmarkt und u. a. über Weiterbildungsmöglichkeiten diskutiert.

Auch findet hier eine interne Fortbildung von Alt- für Jungassistenten statt, zuletzt 2016 und 2017 über das praktische Erlernen der Grundschritte in der Arthrosonographie und die Erhebung des DAS 28 an Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen.

Die Förderung der Aus- und Weiterbildung – Education – setzt sich neben den internen Fortbildungen u. a. aus Stipendien für Facharztvorbereitungskurse und Kongressstipendien zusammen. So

konnten wir 2016 Assistenten aus der Rheumatologie die Teilnahme am DGRhKongress ermöglichen. Mit dem gemeinschaftlichen Begehen der Kongresse von Alt- und Jungassistenten können zudem der wissenschaftliche Nutzen der Kongressteilnahme deutlich effektiver gestaltet und junge Kolleginnen und Kollegen für die Wissenschaft begeistert werden.

Weiterhin organisieren Rheumadocs eigene Fortbildungen, z. B. ein Speakerstraining zum Erlernen der Präsentation wissenschaftlicher Arbeiten vor Publikum im Anschluss an den DGRhKongress. Auch zukünftig soll die Organisation und Konzeptionierung von angepassten Fortbildungsveranstaltungen ein fester Bestandteil der Vereinsarbeit bleiben.

In der DGRh selbst bilden die Rheumadocs einen Arbeitskreis und haben einen Sitz in der Kommission Aus- und Weiterbildung, um die Weiterbildungsordnung mitzugestalten und möglichst alltagsnah auszurichten. Auf dem DGRh-Kongress stellten wir unsere Präsenz mittels eines Standes im Rheumahaus dar, der zum interaktiven Austausch sowie zur Werbung neuer Mitglieder diente, sowie einer eigenen Session mit dem Titel: Rheuma-

docs – Im Focus der jungen Rheumatologen. Über das zahlreiche Erscheinen auch in diesem Jahr würden wir uns sehr freuen (Session 08.09.2017, 10.30 Uhr).

Unsere Internetpräsens besteht aus unserer Homepage www.rheumadocs.de und einem Auftritt bei Facebook. In der Zukunft wollen wir die Rheumatologie unterstützen, neue Medien im Alltag mehr zu integrieren. Gedanken haben wir uns bereits um Patienten-Apps zur Förderung der Adhärenz gemacht. m Wir freuen uns auf eine hoffentlich intensive Zusammenarbeit mit dem BDRh!

Dr. med. Diana Vossen Rheinisches Rheumazentrum Meerbusch, St. Elisabethkrankenhaus, Hauptstraße 74-76, 40668 Meerbusch Dr. med. Philipp Sewerin Uniklinikum Düsseldorf, Poliklinik für Rheumatologie, Moorenstraße 5, 40225 Düsseldorf Dr. med. Isabelle Geffken Rheinisches Rheumazentrum Meerbusch, St. Elisabethkrankenhaus, Hauptstraße 74-76, 40668 Meerbusch

Education: Beeinflussung und Unterstützung der Aus- und Weiterbildung der Assistenzärztinnen und Assistenzärzte auf dem Weg zum Facharzt für Rheumatologie Innovation: Zukunftsorientierte Medizin, Medien und Projekte Networking: Vernetzen aller rheumatologischen Assistenzärztinnen und -ärzte in Deutschland

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

SCREENINGKONZEPT DER FRÜHARTHRITIS-SPRECHSTUNDE

Zeit gewinnen Einleitung Auch in einem Land mit einem hochinnovativen Gesundheitssystem, wie Deutschland, gelingt es unverändert nicht ausreichend, rheumatologische Patienten frühzeitig in die Diagnostik und Behandlung durch einen Rheumatologen zu bringen. Gerade in frühen Erkrankungsstadien sind die Symptome der Erkrankung meist nicht vollständig manifestiert, vielfältig und ausgesprochen wechselhaft und der Zugang in die rheumatologische Versorgung ist derzeit als „zufällig“ zu bezeichnen. So stellen sich unverändert zahlreiche Fragen, die für solche frühen Behandlungsstadien bisher nicht geklärt sind, obwohl das Wissen um das „windows of opportunity“ bereits mehr als zehn Jahre bekannt ist.

Motivationen und Bedarf spezialisierter ambulanter Früharthritis-Sprechstunden Unstrittig ist die hohe Herausforderung, in frühen Symptomenstadien die Patienten mit einer RA frühzeitig zu identifizieren und sie der rheumatologischen Versorgung zu zuführen. Zahlreiche Konzepte, den RA-Patienten einen frühzeitigen Zugang zum Rheumatologen zu gewährleisten, werden sowohl in Deutschland als auch international umgesetzt als auch evaluiert.

Bereits 2004 wurde eine Früh-RASprechstunde an der Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin zunächst als universitäres Forschungsprojekt in der Studienabteilung der Hochschulambulanz durch Dr. Sonja Kary und Dr. Jacqueline Detert schrittweise aufgebaut. Ziel der Früh-RA-Sprechstunde war von Anfang an, die Zeit von der Verdachtsdiagnose, geäußert von einem Zuweiser (Hausarzt, Orthopäde, u. a.), bis zur rheumatologischen Diagnose und Therapieeinleitung zu verkürzen.

Aufgrund des hohen Versorgungsbedarfes und zunehmender Erkenntnis über sehr frühe Erkrankungsstadien wurde die Sprechstunde in kurzer Zeit eine „Früharthritis-Sprechstunde“ und ist seit 2008 Bestandteil der ambulanten Routineversorgung über eine anteilige KV-Zulassung der Dispensaire, weiterhin geführt als Spezialsprechstunde, mit der verschiedene Zugangsmethoden evaluiert werden. Ziel ist dabei, die Effizienz der Sprechstundenmodelle hinsichtlich der Zuordnung rheumatologischer Frühdiagnosen zu erhöhen als auch eine Kohorte präklinischer Erkrankungen aufzubauen, um den Patienten einen noch früheren Therapiezugang zu ermöglichen.

Struktur der FrüharthritisSprechstunde Die Sprechstunde wurde mit Hilfe der Prüfärzte und des Studienassistenzpersonals aufgebaut. Im Vordergrund stand mit Hilfe eines telefonischen Screenings durch das Assistenzpersonal und einem Patientenfragebogen die zugewiesenen Patienten der rheumatologischen Erkrankungsgruppe, komplettiert durch eine rheumatologische Basislaboruntersuchung, in einem ersten Termin zuzuordnen. Darüber hinaus wurde die akute Behandlungsindikation, z. B. mit Glukokortikoiden, oder die Notwendigkeit eines stationären Aufenthaltes vom behandelnden Arzt eingeschätzt. Patienten, die der rheumatologischen Gruppe zugeordnet werden konnten, wurden In einem weiteren zeitnahen Termin erneut einbestellt, um die Diagnostik zur Diagnosesicherung zu komplettieren bzw. um erforderliche Diagnostik zur Therapieeinleitung, inklusive notwendiger Therapieaufklärungen zu veranlassen.

Das Team der Früharthritis-Sprechstunde besteht aus jeweils einem rheumatologischen Facharzt, drei Studienkoordinatoren (zwei mit der Qualifikation einer rheumatologischen Fachassistenz), so-

wie jeweils einem Rotationsassistenten.

Entsprechend des sich ändernden medizinischen Bedarfs und der wissenschaftlichen Fragestellungen wurde das Screeningkonzept schrittweise modifiziert.

Konzept Grundlage des Screenings Das Screeningverfahren wurde konsequent mit Hilfe der zur Verfügung stehenden Werkzeuge und Methoden des Qualitätsmanagements entwickelt und eingeführt. Ziel ist, sowohl einen hohen Zugang von Patienten unter dem Verdacht einer entzündlich rheumatischen Gelenkerkrankung zeitnah zu gewährleisten als auch eine sichere Diagnosezuordnung in einem Prozess zu erzielen, der sowohl die vorhandenen zeitlichen, personellen und finanziellen Ressourcen schont als auch dazu beiträgt, eine Versorgungslücke bei rheumatischen Erkrankungen zu schließen.

Screeningablauf (s. Abb.) Informationsvermittlung Es werden regelmäßig alle Hausärzte und ärztlichen Fachdisziplinen über die Früharthritis-Sprechstunde mit Hilfe medialer Möglichkeiten als auch innerhalb von Fortbildungsangeboten und deren Möglichkeiten der Zuweisung informiert.

Darüber hinaus haben Betroffene, Angehörige, Interessenten die Möglichkeiten, über die Klinikwebseite Zugangsinformationen einzuholen.

Kriterien für den Sprechstundenzugang sind: – Arthritische Symptome zwischen 4 und 52 Wochen ohne vorausgegangenes Trauma als Ursache – Andere Autoimmunphänomene (Antikörperveränderungen) – Persistierende Entzündungswerte ohne andere erkennbare Ursachen (z. B. Infektionen, Neoplasien, etc.)

→

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Weitere rheumatologische Anbindung (Dispensaire, and. Rheumatologen)

Zugangskriterien – – – –

1. Termin: Screening

Arthritissymptome 4 bis 52 Wochen Dauer kein vorausgegangenes Trauma ± serologische Autoimmun Trauma ± Entzündungswerte (CrP, BSG)

– Rheumat. Patientenfragebogen – RFA: Gelenkstatus – RFA: Medikamentenabfrage – RFA: rheumatologisches Basislabor

2. Termin: Komplettierung der Diagnostik mit den Zielen – Einordnung der Diagnose – Therapievorbereitung und/ oder -einleitung

Weitere Termine Entsprechend treat-to-target Empfehlungen DGRh/EULAR

6 Monate Erkrankungs-/ Therapieüberwachung & Follow up

Ja

Gesicherte RA-/RheumaDiagnose?

Ja, ggf.

Sofortmaßnahme Regelmäßige Vermittlung der Zugangskriterien zur Sprechstunde Informationsvermittlung an niedergelassene Ärzte in Berlin/Brandenburg, Patienten, Interessenten via Mediennutzung und Fortbildungen

Termin innerhalb von 5 Werktagen

Telefonscreening durch RFA

T2T-Erkrankungsmanagement Arzt

– Beratungstermin Rheumaliga – Knochendichtemessung (DXA) bei Glukokortikoiden und/oder Frauen ≥50. Lebensjahr – Physio/Ergotherapie – Erhaltung der sozialen Integration und Arbeitsfähigkeit (z. B. Kuranträge) – Naturheilkunde (Ernährung, Mobilisation, Osteroporoseprävention) – ggf. weitere Spezialisten (Kardiologie, Nephrologie, Neurologie, etc.)

Ja

Verdacht Rheumaerkrankung?

Verdacht Rheumaerkrankung?

Ja

Rheumaerkrankung?

Sofortmaßnahmen notwendig?

RA? Andere Rheumaerkrankung?

Nein

Telefonscreening Ärzte und/oder Patienten können entsprechend der Zugangskriterien einen Telefontermin vereinbaren. Hier erfolgt eine Präzisierung der Symptomatik und erste Einordnung durch die rheumatologischen Fachassistentinnen (RFA). Ziel des Telefonates ist die abschließende Einschätzung, ob eine entzündlich-rheumatische Erkrankung möglich ist. In diesem Fall wird ein Termin zum Screening innerhalb von fünf Werktagen vereinbart.

Sollte sich der Verdacht auf eine solche Erkrankung nicht bestätigen, so wird eine entsprechende Verifizierung durch den Hausarzt empfohlen, sofern diese bis zum Telefontermin nicht erfolgt ist.

Erst wenn der Hausarzt einen richtungs-

Nein

weisenden Verdacht bestätigt, erfolgt die Terminbestätigung. In einigen Fällen wurden bei Patienten bereits Behandlungsversuche mit Glukokortikoiden durchgeführt. Diese Patienten erhalten die Empfehlung, diese Medikation entweder auszuschleichen oder auf eine minimal mögliche Dosis zu reduzieren, um möglichst verwertbare diagnostische Ergebnisse zu erhalten.

Erster Termin: Screening Der Screeningtermin liegt vor allen in den Händen der rheumatologischen Fachassistentin. Es erfolgt das Ausfüllen eines anamnestisch-rheumatologisch orientierten Patientenfragebogens mit Erhebung wesentlicher Kennziffern der

Nein

Ja

Nein

Rheumatologie (Morgensteifigkeit, Dauer der Symptomatik, betroffene Gelenke, Art der Gelenk-/Wirbelsäulensymptomatik, andere Autoimmunphänomene, Schmerzangaben, Einschätzung der globalen Krankheitsaktivität, etc.).

Ergänzend schließt sich die Medikamentenanamnese an, vor allem um Glukokortikoideinnahmen zu verifizieren, bzw. zu differenzialdiagnostischen Zwecken.

Die RFA führt einen Gelenkstatus durch und es erfolgt eine rheumatologische Basislaborkontrolle mit rheumatologischen und osteologischen Parametern.

Nach Eingang der Befunde erfolgt die Einschätzung durch den Arzt, ob eine rheumatologische Erkrankung vorliegt.

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In diesen Fällen folgt eine weitere Terminvereinbarung. Patienten, bei denen eine akute rheumatologische Erkrankungssituation vorliegen, werden sofort medikamentös eingestellt, stationär aufgenommen bzw. erhalten bereits an diesem Tag eine entsprechende Komplettierung der Diagnostik mit dem Ziel der Einleitung einer Basistherapie (z. B. Sonographie Abdomen, Infektionsausschluss, Röntgen Thorax/Hände/Füße, etc.) als auch erste Informationen zu Behandlungsmöglichkeiten.

Patienten, bei denen zu diesem Zeitpunkt keine rheumatologische Erkrankung nachweisbar ist, erhalten die Empfehlung zu einer erneuten Kontrolle in sechs Monaten unter begleitender Verlaufskontrolle durch den Hausarzt unter der Option, bei akuten Situationen einen zeitnahen früheren Termin zu vereinbaren.

Zweiter Termin Der zweite Termin dient der Komplettierung ergänzender Diagnostik zur Einordnung der Diagnose bzw. Therapievorbereitung. Es erfolgen Informationen zur Erkrankung und deren Management sowie der Veranlassung begleitender Maßnahmen (Ernährungsberatung, Osteoporose-Diagnostik, weitere Fachspezialisten, Kontaktierung mit der Rheuma-Liga zur sozialen Beratung, etc.) als auch die entsprechende Aufklärung und Schulung zur rheumatologischen Medikation und deren Überwachungsmodalitäten durch den Arzt, unterstützt durch eine RFA. Weitere Termine Weitere Termine werden entsprechend des klinischen Bedarfs und der Empfehlungen durch die Fachgesellschaften vereinbart. Die Patienten werden ca. sechs Monate lang in der FrüharthritisSprechstunde betreut. In dieser Zeit erfolgt bereits die langfristige Anbindung zum Erkrankungsmanagement durch Rheumatologen des Hauses oder Rheumatologen in Wohnortnähe.

Patienten ohne Zuordnung zu einer rheumatologischen Diagnose Patienten, bei denen zu den jeweiligen

Terminen keine rheumatologische Diagnose nachzuweisen ist, werden weiter in die hausärztliche Überwachung vermittelt. Bei Auftreten entzündlicher Veränderungen oder anderer sicherer Autoimmunphänomene besteht jederzeit die Möglichkeit, nach telefonischer Terminvereinbarung einen erneuten Kontrolltermin zu vereinbaren. Nach sechs Monaten wird jedem Patienten eine entsprechende Verlaufskontrolle bei Fortbestehen der Symptome empfohlen.

Zusammenfassung Inzwischen zeigte sich, dass das Früharthritis-Sprechstundenkonzept nicht nur für die frühe Diagnose einer rheumatoiden Arthritis geeignet ist, sondern zahlreiche andere, wenn auch seltenere rheumatologische Erkrankungsbilder, frühzeitig identifiziert werden können.

Mit einfachen Zugangskriterien, die vor allem auch für Zuweiser, wie z. B. Hausärzte, in einem ausgefüllten Sprechstundenalltag einfach umsetzbar sind, sind rheumatologische Verdachtsdiagnosen häufig valide. Patienten mit einer präklinischen rheumatoiden Arthritis kommen häufig ohne direkte Zuweisung und unter Nutzung des vorgeschalteten Telefonscreenings. Das FrüharthritisSprechtundenkonzept basiert auf den Möglichkeiten, Patienten nach erfolgter Diagnosesicherung und Therapieeinleitung der kontinuierlichen rheumatologischen Versorgung zuzuführen. Das geschieht häufig über die ambulante Klinikversorgung (Dispensaire) oder durch niedergelassene Rheumatologen in der

Wohnortgegend. Nur über die Schnittstelle ist ein effizientes Früharthritisscreening möglich.

Danksagung Das Früharthritisscreening kann nur erfolgreich mit Hilfe zahlreicher Akteure durchgeführt werden, wie die rheumatologischen Studienkoordinatoren/ Fachassistenten Frau Vivien Köhler, Frau Tanja Braun, Frau Vera Höhne-Zimmer, den Kollegen der Dispensaire Dr. Karlfried Aupperle, Dr. Sandra Hermann, OA Dr. Tobias Alexander, den vielen ärztlichen Kollegen als Zuweiser und Weiterbehandler, den Mitarbeitern der Station und Tagesstation, der Studienabteilung mit der Möglichkeit, Patienten innovativen Therapiekonzepten zuzuführen und einem Klinikdirektor, der supervidierend die Evaluation eines solchen Sprechstundenmodells ermöglicht. m

Dr. med. Jacqueline Detert Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie Charitéplatz 1 10117 Berlin Tel. 030/450513133 Fax 030/450513982

Der Berufsverband Deutscher Rheumatologen e. V. initiierte auf dem diesjährigen BDRh-Kongress im Mai einen Wettbewerb, bei dem vorbildliche Modelle – also Best-Practice-Beispiele von Praxen und Kliniken mit Rheuma-Ambulanzen, in denen die Wartezeiten durch Organisationen der Akutsprechstunden minimiert werden – ausgezeichnet wurden.

Aus dem Klinikbereich erhielt das Projekt „Zeit gewinnen“ aus der Charité-Universitätsmedizin Berlin, Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, von Dr. Jaqueline Detert unter der Supervision von Prof. Dr. Gerd R. Burmester, den Hauptpreis. Frau Dr. Jaqueline Detert stellt in dieser Ausgabe dieses wegweisende Projekt vor.

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Das Krankenhaus Vilsbiburg, Akutklinik im Verbund der LAKUMED Kliniken (Krankenhäuser Landshut-Achdorf und Vilsbiburg, Schlossklinik und Schloss-Reha Rottenburg, Hospiz Vilsbiburg) und das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker (Standorte Planegg, Starnberg, Landshut, Germering) suchen als zwei unabhängige Arbeitgeber:

Facharzt Innere Medizin/Rheumatologie (m/w) als Oberarzt für die Klinik für Innere Medizin am Krankenhaus Vilsbiburg (20 Wo.Std.) und im MVZ für Rheumatologie Landshut (20 Wo.Std.) Die Schwerpunkte der Klinik für Innere Medizin sind Gastroenterologie, Pulmonologie und Diabetologie. Der Bereich Rheumatologie soll ausgebaut werden. Die Klinik für Innere Medizin betreibt als weitere Spezialeinheit eine teleneurologische stroke unit zur Schlaganfallversorgung.

Das MVZ für Rheumatologie ist zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassen und in der fachspezifischen ambulanten rheumatologischen Versorgung in der Region tätig. Die Teilnahme an der ASV Rheumatologie wird angestrebt.

Anforderungen

Konditionen

– Facharzt für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung Rheumatologie oder Facharzt für Innere und Rheumatologie – Fundierte Kenntnisse in der sonografischen Diagnostik – Endoskopie-Kenntnisse wünschenswert, aber nicht zwingend erforderlich – Teilnahme am Rufbereitschaftsdienst der Klinik – Ambulante Tätigkeit im MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker am Standort Landshut – Freundliche, engagierte und positiv motivierende Zusammenarbeit und Patientenbetreuung

– Vergütung bei LAKUMED nach TV-Ärzte/VKA sowie Zusatzversorgung, Rufdienstvergütung und Pool-Beteiligung – Vergütung im MVZ auf Oberarztniveau nach Absprache – Angenehmes und offenes Arbeitsklima in engagierten Teams – Zukunftsorientiertes und wirtschaftlich gesundes, gemeinnütziges Krankenhausunternehmen – Modernes, innovatives, dynamisches und überregionales MVZ für Rheumatologie – Attraktive Wohnorte (Vilsbiburg wie Landshut) mit allen weiterführenden Schulen vor Ort – Unterstützung bei der Organisation der Kinderbetreuung

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung getrennt bis 31.05.2017 jeweils an: KRANKENHAUS Vilsbiburg und Klinik für Innere Medizin Prof. Dr. med. Christian Pehl Krankenhausstr. 2, 84137 Vilsbiburg Tel. 08741/60-3152 oder 53 christian.pehl@lakumed.de

MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker Dr. med. Martin Welcker Bahnhofstr, 32, 82152 Planegg Tel. 089/893566915 martin.welcker@rheumatologie-welcker.de

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KOLUMNE „BERLIN INTERN“

Wird das Smartphone den Arztberuf verändern? eHealth ist ein Topthema der aktuellen politischen Diskussion. Hier soll aber nicht von dem schwerfälligen eHealthGesetz die Rede sein. Das Gesetz versucht lediglich, die betonierten Institutionen des deutschen Gesundheitswesens auf eine gemeinsame Linie zu bringen – ein bürokratischer Kraftakt in der Dimension einer Sisyphos-Aufgabe.

Und wie Albert Camus schrieb, muss man sich Sisyphos als einen glücklichen Menschen vorstellen. Ein Blick auf Bundesgesundheitsminister Gröhe scheint das sogar zu bestätigen.

Ersatz des Arztes sehen. Die größte Herausforderung für den Arztberuf ist auch nicht das Rechenzentrum, sondern vielmehr das Smartphone. Das Vertrauen des Menschen in sein Smartphone und dessen Apps ist unerschütterlich: ihm werden Geheimnisse anvertraut, jede Menge persönliche und nicht zuletzt auch medizinische Daten. Dreidimen-

Nein, eHealth, alias Digitalisierung im Gesundheitswesen, ist anders und mehr – viel mehr! Und eHealth hat das Potential für dramatische Auswirkungen auf das ärztliche Berufsbild und Selbstverständnis – ebenso wie auf das Gesundheitswesen, wie wir es heute kennen.

Bereits mit heutigen Speichervolumen lassen sich unglaublich viele Fälle, Symptome, Diagnosen, Therapien und Behandlungsverläufe speichern und mit den Rechenleistungen lassen sich diese Daten in kürzester Zeit nach allen möglichen Fragestellungen auswerten.

Dieser immer weiter zunehmenden „Erfahrungsschatz“, mit geeigneten Algorithmen verknüpft, ist gerade dabei, der medizinischen Forschung ganz neue Dimensionen zu eröffnen – aktuell z.

B. in der Onkologie und bald vielleicht auch bei der Alzheimer-Krankheit. Es wird nicht nur bei der Forschung bleiben, die unmittelbare und ständige Nutzung des „Erfahrungsschatzes“ am Klinikbett ist lediglich eine Frage der Zeit.

Ein unschätzbar wertvoller Assistent in der Hand des Arztes – aber auch ein gefährliches Instrument, würde man es denen überlassen, die darin bereits den

Dr. med. Erich Schröder Arzt und Journalist, Geschäftsführer der Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft mbH und des Kollegiums Medizin und Recht sowie Gastwissenschaftler an der Charité Universitätsmedizin Berlin. sionale Bewegungsdaten sowie Kontaktdaten erfasst heute bereits jedes Smartphone. Schon daraus lassen sich mit geeigneten Auswertungen z. B. erste Hinweise auf Parkinson oder Depression ableiten. Eine Smartwatch steuert weitere Daten bei, mindestens Pulsfrequenz und Herzrhythmus. Und täglich kommen neue kleine Sensoren als Zubehör aus der Entwicklung hinzu: EKG, EEG, Lungenfunktionstest, Blutzuckermessung, Thermometer und kleines Labor gibt es bereits, vom Ultraschallgerät bis zur Genanalyse ist zumindest nichts

unmöglich. Das ist schon eine kleine hausärztliche Diagnostik.

Wer wertet die Daten aus? Der Nutzer selbst, oder sein Arzt? Längst haben findige Entwickler auch dafür Apps entwickelt, die ihrerseits aus den Daten selbst (Verdachts-) Diagnosen ableiten.

Auch das ist erst ein Anfang, die hierfür verwendeten Algorithmen werden dazulernen und sich ständig verfeinern.

Dann kommt der Patient mit einer fertigen „Diagnose“ und einem Therapiewunsch zum Arzt – wenn nicht sogar in ferner Zukunft eine andere App bereits das Rezept ausdruckt.

Wird der Patient dann frohlockend auf den persönlichen Arztkontakt verzichten?

Ich denke, das wird in hohem Maße davon abhängen, wie wir Ärzte mit diesem Phänomen umgehen. Betrachten wir diese Entwicklung als feindlich, dann werden vielleicht die heutigen InternetEnthusiasten Recht behalten, die den Arzt schon fast durch entsprechende Algorithmen ersetzt sehen. Eine Konkurrenz mit dem Internet kann man nicht gewinnen. Besser ist es daher, das Smartphone und das dahinter stehende Internet als willkommenes Hilfsmittel zu begrüßen und anzunehmen. In der Tat liefert es ja zusätzliche potentiell wichtige Daten und Anregungen für die ärztlichen Entscheidungen. Der Patient sieht sich ernst genommen und behält sein Vertrauen zu dem aufgeschlossenen Arzt. Das persönliche Gespräch, die Zuwendung und das Vertrauen in die Expertise und Hilfsbereitschaft des behandelnden Arztes sind ohnehin nicht durch Apps ersetzbar. Wird der Arztberuf im Blickfeld der Öffentlichkeit dadurch vielleicht sogar noch menschlicher? m

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Programm Highlights KONGRESSERÖFFNUNG Grußworte, Festvortrag, Preisverleihungen und Ehrungen PLENARSITZUNGEN Autoinflammation Gastland-Session 2017: Treatment of rheumatic disease in the 2020’s: a glimpse to the future Infektionen in der Rheumatologie WIN: Vaskulitiden WIN: Rheumatoide Arthritis INTERDISZIPLINÄRE RHEUMATOLOGIE Hypereosinophilie – differentialdiagnostische Überlegungen Entzündung und Fibrose Rheumatische Symptome in der Onkologie ILD bei rheumatischen Erkrankungen WIN - Year in Review für SpA/PsA Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen kindlichen und erwachsenen Rheumaerkrankungen Interdisziplinäre Falldemonstration mit differenzialdiagnostischer Aufarbeitung Die abakterielle Osteomyelitis Fieber und Gelenkbeschwerden Die rheumatologische Blickdiagnose Rheumadocs - Im Focus der jungen Rheumatologen KLINISCHE RHEUMATOLOGIE WIN-Session Kollagenosen Verlegenheitsdiagnose „Rheuma“ Wie würde ich mich selbst behandeln? Schwierige Therapieentscheidungen in der Rheumatologie Der Rheumatologe im Zwiespalt zwischen Praktikabilität und Gericht Rheuma & Familienplanung Der Rheumapatient auf der Intensivstation Entzündliche Systemerkrankungen im Grenzgebiet zur Rheumatologie PÄDIATRISCHE RHEUMATOLOGIE Juvenile idiopathische Arthritis - Was gibt es Neues?

Immunologisch/ätiologische Aspekte kinderrheumatologischer Erkrankungen Komplikationen der im Kindesalter beginnenden Kollagenosen Bildgebung bei der juvenilen idiopatischen Arthritis Komorbiditäten in der pädiatrischen Rheumatologie

45. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie 3 1 . Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie 27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie

Programm Highlights ORTHOPÄDISCHE RHEUMATOLOGIE Kontroversen in der modernen Endoprothetik Therapeutische Fenster in der orthopädischen Rheumatologie Konservative orthopädische Rheumatologie Das septische Gelenk VERSORGUNGSFORSCHUNG Rundtisch-Gespräch: ASV 2017 – Weiterentwicklung der rheumatologischen Patientenversorgung über die Behandlungssektoren hinaus Der Patient im Mittelpunkt Transition - Generation im Umbruch Risikostratifikation im klinischen Alltag Lifestyle und Rheuma EXPERIMENTELLE RHEUMATOLOGIE Mikrobiome, Environment, Chronic Inflammation and Arthritis Funktionelle Autoantikörper Zelltod und Autoimmunität Mechanisms of Tolerance Immundefekte und Autoimmunität Effektor T-Zellen Immunmetabolismus Innate Immunmechanismen SITZUNGEN DER ARBEITSGEMEINSCHAFT DER REGIONALEN KOOPERATIVEN RHEUMAZENTREN Interdisziplinäre Versorgungsmodelle Das Vaskulitis-Zentrum Süd stellt sich vor FRÜHSTÜCKSGESPRÄCHE Neues im Labor Geronto-Pharmakologie Sonografie Osteologie Uveitis Neues zur Gicht Rheuma und Schmerz Klinische Untersuchungstechniken in der Orthopädie SONDERVERANSTALTUNGEN Patiententag: 9. September, von 10.00 – 15.00 Uhr im ICS, Stuttgart RheumaPreis: Verleihung am 9. September, ab 9 Uhr im ICS, Stuttgart

45. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie 3 1 . Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie 27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Schwellung in der Kniekehle: Bakerzyste ANAMNESE: Bei der 59-jährigen Patientin ist seit 2006 eine seropositive rheumatoide Arthritis bekannt. Unmittelbar nach Diagnosestellung erfolgte der Beginn einer Basistherapie mit Methotrexat (MTX). Aufgrund unzureichender Wirksamkeit wurde eine Kombination mit Leflunomid versucht, musste jedoch wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden. Seit zwei Jahren erfolgt eine Kombinationstherapie MTX/Adalimumab sowie eine niedrig-dosierte Steroidgabe (2,5 mg/Tag). 6/2017 bei zwischenzeitlich bekannter sekundärer Gonarthrose erfolgte eine außerplanmäßige Wiedervorstellung der Patientin wegen einer schmerzhaften Funktionseinschränkung und Schwellung im Bereich der rechten Kniekehle.

KLINISCHER BEFUND: 167 cm, 63 kg. Gelenkstatus: Tastbarer Kniegelenkserguss suprapatellar. Druckschmerzhafte Vorwölbung im Bereich der rechten Kniekehle medialseitig gelegen.

Bewegungsabhängiger Schmerz im Bereich der Schultergelenke. Keine peripheren synovitischen Schwellungen.

LABOR: CRP 6,2 mg/l, BKS 32/h, RF/ccP-Ak positiv, Synovia 4.560 Zellen/µl.

DIAGNOSE: Bakerzyste Als Bakerzyste wurde ursprünglich die Poplitealzyste des Rheumatikers bezeichnet. Heute wird der Begriff meist als Synonym für alle poplitealen Zysten, egal welcher Genese, verwendet. Es ist eine Ausstülpung der dorsalen Gelenkkapsel am Kniegelenk zwischen Musculus gastrocnemius (medialer Kopf ) und Musculus semimembranosus. Sie entsteht meist im Zusammenhang mit einer Erkrankung bzw. einem Gelenkschaden innerhalb des Kniegelenkes mit chronischer Ergussbildung. Dadurch entsteht ein Überdruck im Kniegelenk. Die Gelenkkapsel gibt dann am Ort des geringsten Widerstands (o. g.

Stelle) nach und bildet eine Zyste aus. Durch einen Ventilme-

Abb. 1a

Abb. 1b

chanismus gelangt die Flüssigkeit aus den ventralen Gelenkanteilen (Rezessus suprapatellaris) in den Kniekehlenbereich. Ein Rückfluss der Flüssigkeit ist meist nicht möglich. Die betroffenen Patienten klagen über ein Druckgefühl in der Kniekehle, vor allem bei Flexion des Kniegelenks. Durch den Druck auf die Venen ist die Ausbildung einer Thrombose in seltenen Fällen möglich, durch die Kompression von Nerven können Parästhesien im Unterschenkel auftreten. Ab einer Größe von 2 cm kann die Zyste im medialen Kniekehlenbereich getastet werden. Abhängig vom Kniegelenkerguss können Bakerzysten eine Größe von ≥10 cm Längsausdehnung erreichen. Als Komplikation kann es zu einer Zystenruptur mit Ausweitung des Inhalts bis in den Unterschenkelbereich und Schwellung der Wade kommen.

Die Zyste lässt sich zuverlässig und einfach sonografisch nachweisen. Typischerweise ist sie im Längsschnitt von ovaler, gut abgrenzbarer Form, im Querschnitt kommaförmig mit meist nachweisbarem Zystenstiel im medialseitigen Gelenkkompartiment darstellbar (Abb. 1a/b). Vor allem bei chronischen Bakerzysten können sonografisch auch Septen innerhalb der Zyste (Abb. 2) und Verkalkungen (Abb. 3) nachgewiesen werden.

Eine weiterführende bildgebende Diagnostik ist zum Nachweis einer Bakerzyste in der Regel nicht nötig.

THERAPIE: Bei einer diagnostischen und therapeutischen Kniegelenkspunktion konnten 50 ml Punktat gewonnen werden. Die Synoviaanalyse ergab eine erhöhte Zellzahl (s. o.). Eine Steroidinjektion (Triamcinolon 40 mg) führte zur umgehenden Rückbildung des Kniegelenkergusses. Die Bakerzyste war im Verlauf weiterhin nachweisbar, jedoch in der Größe abnehmend. Eine direkte Punktion der Bakerzyste ist nicht indiziert. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 2

Abb. 3

GELENK-/WEICHTEILSONOGRAFIE: Abb. 1a: Dorsaler Längsschnitt im Bereich der Kniekehle medialseitig: es kommt eine ca. 5 cm große ovaläre, gut abgrenzbare Struktur zur Darstellung (Bakerzyste), Abb. 1b: Dorsaler Querschnittschnitt im Bereich der Kniekehle: Kommaförmige echoarme, zystische Struktur mit Darstellung des sich verjüngenden Zystenstiels, Abb. 2: Dorsaler Längsschnitt im Bereich der Kniekehle medialseitig: septierte Bakerzyste, Abb. 3: Dorsaler Längsschnitt im Bereich der Kniekehle medialseitig: chronische Bakerzyste mit Verkalkung

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GONARTHROSE

Chondroitinsulfat zeigt sich Celecoxib ebenbürtig Noch immer sind die Therapieoptionen mit Schmerzmitteln und SYSADOA bei der Arthrose bescheiden. In der von Jean-Yves Reginster, Lüttich (Belgien), publizierten randomisierten, kontrollierten CONCEPT-Studie erwies sich nun Chondroitinsulfat in pharmazeutischer Qualität zur Behandlung der symptomatischen Gonarthrose als ebenso effektiv wie Celecoxib.

In der prospektiven, randomisierten, 6-monatigen, 3-armigen, doppelblinden, placebo- und Celecoxib (200 mg/ Tag)-kontrollierten Studie wurden bei Patienten mit symptomatischer Gonarthrose die Effekte von Chondroitinsulfat (CS) 800 mg/Tag in pharmazeutischer Qualität gemäß der EMA-Guideline untersucht. Koprimäre Endpunkte waren die Veränderung der Schmerzen auf einer VAS und der Schmerz, Gehleistung und Alltagsbewältigung umfassende Lequesne-Index (LI). Minimale klinisch relevante Verbesserungen (MCII) und der Patient-Acceptable Symptoms State (PASS) wurden als sekundäre Endpunkte bestimmt.

Insgesamt 604 Patienten mit Gonarthrose, diagnostiziert nach den ACRKriterien, wurden in fünf europäischen

Ländern für die CONCEPT-Studie rekrutiert und 182 Tage nachverfolgt. Im Ergebnis zeigten CS und Celecoxib eine jeweils größere, signifikante Reduktion der Schmerzen und des LI als Placebo.

In der Intention-to-treat (ITT)-Population betrug die Schmerzreduktion auf der VAS an Tag 182 unter CS -42,6 mm, in der Celecoxib-Gruppe -39,5 mm und war damit signifikant stärker ausgeprägt als unter Placebo mit -33,3 mm (p=0,001 für CS; p=0,009 für Celecoxib), während kein statistisch relevanter Unterschied zwischen den beiden aktiv-kontrollierten Gruppen erkennbar war. Ein ähnliches Bild zeigte sich auch im LI mit einer Reduktion um -4,7 in der CS- und -4,6 in der Celecoxib-Gruppe, was gegenüber Placebo (-3,7) einen signifikanten Vorteil bedeutete (p=0,023 für CS bzw. p=0,015 für Celecoxib). Beide sekundär-

en Endpunkte (MCII and PASS) waren an Tag 182 unter CS und Celecoxib signifikant versus Placebo verbessert, die Sicherheit war jeweils gut.

Im Einklang mit Daten der MOSAICStudie erwies sich Chondroitinsulfat 800 mg/Tag in pharmazeutischer Qualität – letzteres ist zu betonen – bei Kniegelenksarthrose gegenüber Placebo in der Reduktion von Schmerzen und der Verbesserung der Funktion nach sechs Monaten als signifikant überlegen und auf Augenhöhe mit Celecoxib. Nach Meinung der Autoren sollte diese Chondroitinsulfat-Formulierung daher als eine Firstline-Therapie im Management von Gonarthrose-Patienten gesehen werden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer Ansatzpunkt für Therapien identifiziert Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) als häufigster Autoimmunerkrankung der Gelenke kommt es zu einer chronischen Entzündungsreaktion, bei der körpereigene Abwehrzellen das Gelenk inklusive Knorpel und Knochen angreifen – ein Prozess, der nicht spontan aufhört. Ein internationales Forscherteam um Dr. Andreas Ramming und Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, fand nun heraus, dass bestimmte „angeborene“ Lymphozyten gezielt einen Stopp der Entzündungsreaktion bei Arthritis steuern.

Während die RA triggernde Zytokine und zelluläre Signalwege gut charakterisiert sind, war bislang nur unzureichend bekannt, welche dieser Signalwege bzw.

-moleküle genau für die Auflösung der Entzündungsreaktion bei chronischer Arthritis verantwortlich zeichnen. Die internationale Arbeitsgruppe identifizierte nun Interleukin (IL)-9-produzierende angeborene Lymphozyten des Typ-2 (ILC2s) als wichtige Mediatoren molekularer und zellulärer Signalwege, die die Auflösung der chronischen Inflammation

orchestrieren. Im Mausmodell hemmte die Abwesenheit von IL-9 die Proliferation von ILC2 und Aktivierung regulatorischer T-Tellen (Tregs) und resultierte in einer chronischen Arthritis mit exzessiver Knorpelzerstörung und Knochenverlust. Auf der anderen Seite förderte eine Behandlung mit IL-9 die ILC2-abhängige Treg-Aktivierung und induzierte hocheffektiv die Auflösung der Entzündung und einen Schutz des Knochens. Bei Patienten mit RA, die in Remission gebracht werden konnten, fanden sich hohe IL-9+

ILC2-Konzentrationen in den Gelenken und im Kreislauf. Folglich könnte eine unterstützende IL-9-mediierte ILC2Aktivierung einen gänzlich neuen therapeutischen Ansatz bei RA, aber auch anderen chronisch-entzündlichen Rheumaerkrankungen eröffnen, der weniger auf die Unterdrückung der Entzündungsantwort abzielt, sondern aktiv die Resolution der Entzündung induziert. m Quelle: Nat Med 2017; doi: 10.1038/nm.4373

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ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Positive 2-Jahres-Daten für Secukinumab Für den auch zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) zugelassenen IL-17A-Inhibitor Secukinumab hatten die positiven Ergebnisse der Phase-III-Studien MEASURE 1 und 2 zur Folge, dass für Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) erstmals eine biologische Therapiealternative zu TNFα-Inhibitoren verfügbar wurde. Über die 104-Wochen-Daten aus MEASURE 2 berichtete Helena Marzo-Ortega, Leeds (Großbritannien), stellvertretend für die internationale Studiengruppe.

In der Phase-III-Studie waren 219 Patienten mit aktiver AS auf s.c. Secukinumab 150 mg (die heute zugelassene Dosierung), 75 mg oder Placebo in den Wochen 1, 2, 3 und 4 danach alle 4 Wochen randomisiert worden. Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen in Woche 16, sekundäre Endpunkte waren z. B. der ASAS40, hs-CRP, ASAS5/6, BASDAI, SF-36 PCS, ASAS partielle Remission, Lebensqualität (EQ-5D) und Fatigue (FACIT-F).

Insgesamt 83,3 % und 78,1 % der mit Secukinumab 150 und 75 mg behandelten AS-Patienten schlossen den 2-jährigen Untersuchungszeitraum ab, was eine recht hohe Retentionsrate be-

deutet. Die bis Woche 52 demonstrierte Effektivität von Secukinumab wurde auch nach 104 Wochen aufrechterhalten oder stieg weiter an. So beliefen sich das ASAS20/40-Ansprechen auf beide Dosierungen in Woche 104 auf 71,5 bzw.

47,5 %. Nach zwei Jahren überstieg dabei das ASAS20/40-Ansprechen der Subgruppe Anti-TNF-naiver Patienten nur geringfügig jenes der TNF-erfahrenen AS-Patienten, die somit langfristig auch vom Wechsel auf den IL-17A-Inhibitor profitierten. Mit beiden Dosierungen wurde eine BASDAI-Reduktion um -2,9 ab Studienbeginn erzielt, ein ASAS5/6Ansprechen erreichten mit der 150 mgDosis 36 % der Patienten in Woche 104, eine ASAS partielle Remission 14 %.

Auch im Hinblick auf Lebensqualität und Fatigue wurde eine jeweils kontinuierliche Verbesserung bis Woche 104 nachgewiesen.

Weiterhin positiv blieb das Sicherheitsprofil von Secukinumab mit adjustierten Inzidenzraten für schwere Infektionen/ Infestationen, Morbus Crohn, malignen Tumoren und schweren kardiovaskulären Ereignissen von 1,2, 0,7, 0,5 und 0,7 pro 100 Patientenjahren. Weder kam es zu einer Tb-Reaktivierung, opportunistischen Infektionen noch zu suizidalem Verhalten. m Quelle: Arthritis Care Res 2017; doi: 10.1002/acr.23233

PSORIASIS-ARTHRITIS

Ixekizumab überzeugt in Phase-III-Studie Nachdem in der SPIRIT-P1-Studie überzeugend die gute Effektivität des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab bei Biologika-naiven Patienten mit aktiver PsA auch im Vergleich zum TNFα-Blocker Adalimumab als aktiver Kontrolle und mit deutlichen Vorteilen im PASIAnsprechen gezeigt wurde, standen in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SPIRIT-P2-Studie PsA-Patienten mit unzureichender Krankheitskontrolle trotz Anti-TNF-Vortherapie im Fokus.

Wie Peter Nash, Brisbane (Australien), stellvertretend für die SPIRIT-P2Studiengruppe berichtet, erhielten in der 24-wöchigen Phase-III-Studie 363 TNF-erfahrene oder -intolerante Patienten (ca. 56 % mit einem, 35 % mit zwei TNFα-Inhibitoren, <9 % mit Intoleranz) mit aktiver PsA (93 % mit Psoriasis, bei 62 % ≥3 % KOF) im Verhältnis 1:1:1 randomisiert s.c. Ixekizumab 80 mg alle 2 oder 4 Wochen (nach einem initialen 160 mg-Bolus in Woche 0) oder Placebo mit der Option einer Rescue-Therapie ab Woche 16. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24

erreichten bei Anlegen einer Non-Responder-Imputation (NRI) mit 53,3 bzw.

48,0 % signifikant mehr Patienten unter 80 mg Ixekizumab alle 4 oder 2 Wochen im Vergleich zu Placebo mit 19,5 % ( je p<0,0001). Auch im ACR50/70-Ansprechen war eine signifikante Überlegenheit beider Ixekizumab-Dosierungen mit 35 vs. 33 vs. 5 % bzw. 22 vs. 12 vs. 0 %) auszumachen, ebenso im Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) mit 28 vs. 24 vs. 3 % sowie im ∆DAS28CRP und ∆HAQ-DI (alle p<0,001). Bei der kompletten Resolution von Daktylitis war nur die 4-wöchentliche Ixekizumab-Do-

sierung signifikant besser, bei der Auflösung der Enthesitis zeigten sich nur numerische Vorteile. Vor allem wurde unter Ixekizumab signifikant besseres PASI75Anspechen erzielt (60 vs. 56 vs. 15 %) mit (nur in diesem Fall) einem leicht besseren Abschneiden der 2-wöchentlichen Applikation. Neue Sicherheitssignale wurden bis Woche 24 nicht verzeichnet, sodass einer baldigen Zulassung von Ixekizumab bei PsA nichts im Wege stehen dürfte. m Quelle: Lancet 2017; 389(10086): 2317-2327

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

Rückblick auf den

eular 2017

29

30

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

1970 1979 Inhibition of

prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirinlike drugs

1973

1975

1979

Magnetic Resonance Imaging

Monoclonal antibodies

Nobel Prize in

(Köhler/Milstein)

Physiology or Medicine goes to Allan M. Cormack and Godfrey N. Hounsfield for the development of computer-assisted tomography

The Apple II is an 8-bit home computer and one of the first successful mass-produced microcomputer products.

1920px-Apple_II-IMG_7065.jpg: photograph by Rama, distributed under CeCILL license

1947 Birth of EULAR First European Congress of Rheumatology

in Copenhagen & Aarhus in September

First EULAR officers appointed

in September: President (Matthieu-Pierre Weil, Paris), 2 Vice-Presidents, General Secretary (Einar Jarlov, Copenhagen), ILAR President (Fortescue Fox, London) and ILAR Secretary General (Jan van Breemen, Amsterdam) of the International League Against Rheumatism (ILAR, founded in 1925)

1947–1949

1949 –1951

EULAR President Mathieu-Pierre Weil France

EULAR President William S. C. Copeman United Kingdom

1960 1969

First EULAR office at premises of Danish League in Copenhagen

The statue of the Little Mermaid in Copenhagen, where EULAR was founded in 1947

Founding members:

National rheumatological societies of Belgium, Czechoslovakia, Denmark, Eire, England, Finland, France, Holland, Hungary, Iceland, Italy, Norway, Poland, Rumania, Switzerland, Spain, Sweden, Turkey, Yugoslavia

Apollo 11 was the spaceflight that landed the first two humans on the Moon. Mission commander Neil Armstrong and pilot Buzz Aldrin, both American, landed the lunar module Eagle on July 20, 1969, at 20:18 UTC. Armstrong became the first to step onto the lunar surface six hours later on July 21 at 02:56:15 UTC; Aldrin joined him about 20 minutes later. They spent about two and a quarter hours together outside the spacecraft, and collected 47.5 pounds (21.5 kg) of lunar material to bring back to Earth.

1962

1963

1965

1967

UEMS (Union

European Congress

Permanent Secretariat

European Congress

Européenne des Médecins Spécialistes)

Section

in Stockholm

established in Basel

Hippie Culture: Hippies are a liberal counterculture, origi movement that started in the Unite the United Kingdom during the m spread to other countries aroun

the little mermaid statue - 2013.jpg: photograph by Avda, distributed under CC-by-sa 3.0 license

1947

in Lisbon

of Rheumatology established

1959 –1961

1961–1963

1963–1965

1965-1967

1967-1969

1969 –1971

EULAR President Alessandro Robecchi Italy

EULAR President Gunnar Edström Sweden

EULAR President Frantisek Lenoch Czechoslovakia

EULAR President Georg Kersley United Kingdom

EULAR President Karl Gotsch Austria

EULAR Pres Stanislas d France

1950 1959 1950

Nobel Prize in Physiology or Medicine goes to Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein and Philip Showalter Hench for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects

Development of tests to detect

AntiNuclear Antibodies

Methotrexate synthesis

(ANA) to help diagnose systemic autoimmune diseases such as Systemic Lupus Erythematosus

adrenal cortex labelled

Structural chemical formula of Methotrexate

31

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

1980 1989 Breakthrough

Methotrexate

in RA and Psoriatric Arthritis

First anti-CD-4 in RA: First therapeutical application of monoclonal antibodies

Development of the

Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibodies (ANCA) test

to help diagnose subtypes of vasculities

ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibodies

1982

1984

Nobel Prize

Nobel Prize

in Physiology or Medicine goes to Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson and John R. Vane for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances

2017

in Physiology or Medicine goes to Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler and César Milstein for their theories concerning the specificity in development and control of the immune system and the discovery of the principle for production of monoclonal antibodies

2010 2017 2013

JAK-inhibition

First biologic agent that

Development of targeted

important mechanism in inflammatory diseases

synthetic DMARDs

inhibits B-cellactivating factor (BAFF) approved to treat lupus

Cytokine

JAK

JAK

P

P

JAK

P

P P

Biosimilars

Development of

Bispecific Antibodies

spondyloarthritis

enter the market

JAK

P

JAK

P

STAT

JAK

STAT

Cytokine receptor

Cytokine receptor

JAK

JAK

Anti IL-17 treatment for

P

P

Nucleus

P

P

P

Transcription

s

e members of inally a youth ed States and mid-1960s and nd the world.

2000 2010

sident de Sèze

2003

1990 1994 Brandenburg Gate in Berlin, national symbol of today’s Germany and its reunification in 1990.

IgG1 monoclonal antibody

New indications for TNF-alphainhibitors (SpA, PsA)

English scientist Tim Berners-Lee invented the World Wide Web in 1989. He writes the first web browser computer program in 1990.

1990

1991

1993

1994

Standing Committee chairs become observers at the Executive Committee meetings

European Congress

First EULAR

Rheumatology in Europe

in Budapest

Postgraduate Course, Leuven

Biologicals with other mechanisms of action

“Treat to Target”

Recognizing

importance of early intervention

introduced for rheumatic diseases, e.g. rituximab and abatacept

concept RA, PsA, SpA

On the morning of Tuesday, September 11, 2001 a series of four coordinated terrorist attacks on the United States killed 2,996 people and injured over 6,000 others.

replaces EULAR Bulletin

Executive Committee extended to 10 members

1989 –1991

1991–1993

1993 –1995

EULAR President Colin G. Barnes United Kingdom

EULAR President Béla Gömör Hungary

EULAR President Juan G. Baños Spain

Nelson Rolihlahla Mandela, the South African anti-apartheid revolutionary, politician, and philanthropist, serves as President of South Africa from 1994 to 1999. He is the country’s first black head-of-state and the first elected in a fully representative democratic election.

Photo: World Trade Organization under licence of Creative Commons Attribution-Share Alike 2.0 Generic

1995 1999

Dolly the first mammal-cloned sheep from an adult somatic cell

1995

1996

1997

1998

1999

European Congress

World Arthritis Day launched by

Standing Committee chairs become exofficio members of the Executive Committee

Worldwide conference

European Congress

in Amsterdam

Arthritis/Rheumatism International (ARI)

First EULAR Courses on US started

Vice-President Allied Health Professionals

of People with Arthritis & Rheumatism Societies (APOM) launched

in Glasgow

MCI nominated as core-PCO for future EULAR congresses

instituted

1995–1997

1997–1999

1999–2001

EULAR President Leo van de Putte The Netherlands

EULAR President Hubert Roux France

EULAR President Thomas L. Vischer Switzerland

Love Parade Electronic dance music like Techno is getting popular.

The Love Parade (German: Loveparade) is a popular electronic dance music festival and technoparade originated 1989 in West Berlin.

Fully human antibodies

Abatacept

introduced as fully targeted treatment for rheumatoid arthritis

More and more

Biologicals for other RMDs applied

Nobel Prize

in Physiology or Medicine goes to Paul C. Lauterbur and Sir Peter Mansfield for their discoveries concerning magnetic resonance imaging

32

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neue Erkenntnisse aus aktuellen Studien Jenseits weiterer Daten zur JAK-Inhibition und neueren Biologika, insbesondere zu IL-6-(Rezeptor)-Blockern, wurden auf dem EULAR in Madrid eine Reihe weiterer für die Praxis relevanter Studienergebnisse zur rheumatoiden Arthritis (RA) vorgetragen, so eine Metaanalyse, die eher für eine frühe therapeutische Intervention bereits im Stadium der Prä-RA spricht, aktuelle Registerdaten zum Krebsrisiko unter Biologika, die darauf hindeuten, dass deren Einsatz vermutlich auch relativ frühzeitig nach einer vorherigen Tumorerkrankung vertretbar ist, aber auch zur Deeskalation von Biologika nach erreichter Remission. Interessant war überdies eine Studie, die belegt, dass der Einsatz des TNFα-Inhibitors Certolizumab in der Schwangerschaft sicher ist.

Manches spricht für frühe Therapie bei Prä-RA

Die jüngsten Fortschritte im Verständnis der RA-Pathogenese haben zu einer steigenden Evidenz am Konzept der „Prä-RA“ geführt, einem Stadium der undifferenzierten Arthritis (UA) oder sehr frühen RA (VERA), in dem eine therapeutische Intervention einen potenziell besonders großen Nutzen verspricht.

Auf dem EULAR-Kongress stellten nun Stephane Hilliquin, Paris (Frankreich), und Kollegen, die Ergebnisse eines systematischen Literaturreviews (SLR) und einer Metaanalyse vor, in der die Effektivität einer frühen medikamentösen Intervention bei Prä-RA-Patienten mit entweder einer UA oder ACPA-positiven Arthralgie/Arthritis (VERA) erfasst wurde. Eingang hierin fanden ausschließlich randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs), die in den vergangenen fünf Jahren publiziert (Pubmed, Embase, Cochrane RCT Datenbanken) oder auf dem EULAR bzw. ACR in den letzten zwei Jahren als Abstracts präsentiert worden waren. Erfasst wurden z. B. der Patientenstatus zu Studienbeginn (UA oder VERA), die Art der Intervention, Krankheitscharakteristika im zeitlichen Verlauf sowie das Auftreten einer klinisch manifesten RA. Die wichtigsten analysierten Outcomes in der Metaanalyse waren das Eintreten einer RA nach 52 Wochen oder später sowie keine radiologische Progression in Woche 52.

Identifiziert wurden 595 Arbeiten, aus denen schließlich 9 RCTs (einschließlich zweier Kongress-Abstracts) selektiert wurden, die (8 Studien) überwiegend die UA behandelten und nur in einem Fall die VERA. In den Studien erfasst waren 1.156 Patienten (66 % Frauen) mit einem mittleren Alter von 45,8 Jahren und einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 16,2 Wochen.

Daten zur Entwicklung einer RA bis Woche 52 oder später (in der PROMPT-Studie wurde dies nach 120 Wochen analysiert) standen aus 7 Studien mit 800 Teilnehmern zur Verfügung. Im Ergebnis reduzierte im Vergleich zu Placebo eine frühe therapeutische Intervention mit Methylprednisolon (80 bis 120 mg i.m.), Methotrexat (MTX), TNFα-Blocker, Abatacept oder Rituximab signifikant das Risiko für das Auftreten einer RA (gepoolte Odds ratio, OR 0,72 [95% CI 0,54-0,96]; p=0,02). Kein signifikanter Unterschied zwischen Therapie und Placebo zeigte sich hingegen in puncto radiologischer Progression (gepoolte OR 1,36 [95% CI 0,82-2,27]). Im Einklang mit der neuen EULARKampagne „Don’t Delay, Connect Today“, die eine frühere Therapie durch raschere Diagnosestellung und Zuweisung fördern will, demonstrierte die Metanalyse, dass die frühzeitige medikamentöse Therapie den Beginn einer RA bei Prä-RA-Patienten signifikant reduziert bzw. verzögert. Genauere Aussagen für die Praxis, welche Patienten (mit welchem Risikoprofil) von welcher Intervention profitieren (Nutzen/Risiko-Balance), sind aber bislang noch nicht möglich (EULAR 2017; OP0011). (1)

Krebsrisiko unter Biologika nicht erhöht Beruhigende Daten zum Risiko von Malignitäten unter einer Biologika-Therapie lieferten zwei Analysen aus dem schwedischen ARTIS-Register. Konnte aufgrund großer Patientenzahlen und langer Beobachtungsdauer bereits weitgehend Entwarnung für TNFα-Blocker gegeben werden, gingen Hjalmar Wadström, Stockholm, und Kollegen der Frage nach, inwieweit dies auch für andere Biologika gültig ist. In Verbindung mit anderen schwedischen Registern wurden zwischen Januar 2006 und Dezember 2014 RA-Kohorten gebildet, die erstmals eine Therapie mit Tocilizumab (n=1.408), Abatacept (n=1.565), Rituximab (n=2.793) oder einem TNFα-Inhibitor (n=9.355)

erhalten hatten, sowie eine Kohorte von Patienten, bei denen ein zweiter TNFα-Inhibitor (n=3.610) zum Einsatz kam, und schließlich zum Vergleich eine Kohorte Biologika-naiver csDMARD-Patienten mit RA (n=>40.000). Primäres Outcomes waren ein erster solider Tumor oder hämatologische Malignität mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs. Adjustiert auf Alter, Geschlecht sowie Krankheits- und Behandlungscharakteristika (z. B. Komorbiditäten, Seropositivität, Prednison, NSAR) zeigte sich in Bezug auf die Biologika-naive Kontrollgruppe als Referenz (Hazard ratio, HR 1) für Tocilizumab (HR 0,78), Abatacept (HR 0,95), Rituximab (HR 0,86), einen ersten (HR 0,91) und auch zweiten TNFα-Inhibitor (HR 0,88) kein erhöhtes Tumorrisiko. Auch wenn bei noch längerer Beobachtung ein erhöhtes Risiko bestimmter Tumorentitäten nicht gänzlich ausgeschlossen werden kann, scheint das Risiko unter Biologika nicht jenes von csDMARDs zu übersteigen – den numerischen Vorteil unter Biologika sollte man jedoch auch nicht überbewerten (EULAR 2017; OP0100). (2)

Kein erhöhtes Rezidivrisiko unter einer Anti-TNF-Therapie Die aktuellen Leitlinien raten zu einem restriktiven Einsatz von TNFα-Inhibitoren, sofern ein maligner Tumor weniger als fünf Jahre zurückliegt. Mindestens ebenso interessant waren daher die ebenfalls auf dem schwedischen ARTIS-Register basierenden Daten einer großen Fall-Kontroll-Studie, über die Johan Askling, Stockholm, berichtete. Von über 60.000 RA-Patienten der Jahre 2001 bis 2014 konnten 446 herausgefiltert werden, die vor ihrer Anti-TNF-Therapie eine frühere Krebsdiagnose (solider Tumor, kein Hautkrebs) erhalten hatten, und im Verhältnis 1:3 mit 1.278 gematchten Biologika-naiven Patienten verglichen wurden (gleicher Zeitpunkt der Krebsdiagnose, gleiche Entität und vergleichbares Stadium). Die Tumorerkrankung musste für ≥6 Monate vor Beginn des Follow-up (bzw. der Anti-TNF-Therapie) in Remission sein, im Mittel betrug der zeitliche Abstand zum Follow-up bzw. der Anti-TNF-Therapie 9,5 bzw. 9,9 Jahre.

Zu einem Tumorrezidiv kam es bei je 7 % der Patienten beider Kohorten mit einer etwas niedrigeren kruden Inzidenzrate in der Anti-TNF-Kohorte (14 vs. 17/1.000 Patientenjahre). Dies korrespondierte mit einer adjustierten HR für ein Tumorrezidiv von 0,69 für die Anti-TNF vs. Biologika-naive Kohorte (95% CI 0,421,12). Mit Ausnahme von Gebärmutterkrebs (nur 1 Fall!) zeigte sich für keine Tumorentität ein erhöhtes Rezidivrisiko unter TNFα-Blockern. Offenbar spielt auch der zeitliche Abstand zur Anti-TNF-Therapie keine gewichtige Rolle: So betrug die adjustierte HR 0,67 bei RA-Patienten, bei denen diese binnen 5 Jahren nach dem Indexereignis gestartet wurde. Die Registerstudie liefert zwar keinen endgültigen Beweis, die Daten sind aber beruhigend, um RA-Patienten mit einer solchen Konstellation häufiger und womöglich auch früh nach einer Krebserkrankung mit einer Anti-TNF-Therapie zu behandeln. Die Entscheidung sollte letztlich immer zusammen mit dem Patienten und dem behandelnden Onkologen getroffen werden (EULAR 2017; OP0308). (3)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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Certolizumab sichere Option während der Schwangerschaft Von erheblicher Praxisrelevanz sind die von Xavier Mariette, Paris (Frankreich), und seinen Kollegen vorgestellten Daten einer prospektiven, multizentrischen Pharmakokinetik-Studie.

TNFα-Inhibitoren werden in der Regel während der Schwangerschaft aufgrund ihrer Plazentagängigkeit suspendiert. Für Certolizumab (CZP) ist aufgrund seiner Fc-freien Molekülstruktur ein Plazentatransfer im Gegensatz zu anderen Anti-TNFTherapien jedoch nicht dokumentiert worden.

Dies konnte jetzt in der CRIB-Studie bei 16 mit Certolizumab pegol behandelten Schwangeren (≥30 Wochen nach Empfängnis, letzte Dosis binnen 35 Tagen vor der Geburt) und ihren Babies anhand eines hochsensitiven, CZP-spezifischen Assays aus Blutproben der Mütter, Nabelschnur und der Kinder bei Geburt sowie nach 4 und 8 Wochen bestätigt werden. Bei der Geburt hatten 13 von 14 Babies (zwei mussten ausgeschlossen werden) keinen quantifizierbaren CZP-Spiegel (<0,032 μg/ml); eines hatte einen nur minimalen CZP-Spiegel von 0,042 μg/ml (Kind/Mutter-Plasma-Ratio: 0,09 %). In den Wochen 4 und 8 war bei keinem der Kinder ein quantifizierbarer CZP-Spiegel nachweisbar. Weder im Blut der Mütter, Kinder noch in der Nabelschnur wurden Anti-CZP-Antikörper detektiert. Eine sichere Anwendung von Certolizumab über die gesamte Schwangerschaft scheint somit vertretbar zu sein (EULAR 2017; OP0017). (4) m

Kurz erwähnt sei noch eine Analyse der deutschen randomiserten, kontrollierten RETROStudie zu einem Risiko-stratifizierten Tapering (Dosishalbierung oder Absetzen) gemäß kombiniertem MBDA-Score und ACPA-Status von Biologika bei RA-Patienten in anhaltender Remission. Das geringste Rezidivrisiko wurde bei RA-Patienten mit niedrigem MBDA-Score (<30) und negativem ACPA ausgemacht (19 %). Sowohl bei ACPA-Positivität oder moderaten/hohen MBDA-Scores (≥30) stieg das Rezidivrisiko an und war sehr hoch bei beide Kriterien erfüllenden Patienten (61 %). Bei MBDA-negativen (<30) und MBDA einfach-positiven (≥30), also ACPA-negativen Patienten, scheint ein Biologika (und ggf. csDMARD)-Tapering durchführbar und kosteneffektiv zu sein (EULAR 2017; OP0249). (5)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 54-55 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 93 3 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 183 4 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 57-58 5 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 159

AUSBLICK

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

34

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Ausblick auf neue biologische Therapien In Anbetracht der erfolgten oder noch bevorstehenden Zulassung weiterer IL-6-(Rezeptor)-Inhibitoren gab es auf dem EULAR zahlreiche Posterbeiträge vor allem zu Sarilumab und Sirukumab bei rheumatoider Arthritis (RA). Noch einen weiten Weg vor sich hat mit Vobarilizumab ein neuartiger Anti-IL-6-Rezeptor-Nanokörper, zu dem in Madrid zwei Phase-II-Studien präsentiert wurden.

Auch Vobarilizumab zielt auf den IL-6-Signalweg über den IL-6-Rezeptor (IL-6R). Es besteht aus einem Anti-IL-6R-Nanokörper verbunden mit einem Anti-HumanserumalbuminNanokörper, der die Halbwertszeit des Moleküls erhöht. Eine internationale Studiengruppe um Thomas Dörner, Berlin, untersuchte die Effektivität und Sicherheit von Vobarilizumab in einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie bei 345 Patienten mit einer trotz Methotrexat (MTX) mittelschweren bis schweren aktiven RA. Die Patienten (mittlerer DAS28-CRP 5,8-6,2) wurden randomisiert einer Therapie mit vier s.c. Dosierungen von Vobarilizumab (75 oder 150 mg alle 4 bzw. 150 oder 225 mg alle 2 Wochen) oder Placebo auf Basis einer stabilen MTX-Hintergrundtherapie zugeführt. Evaluiert wurden die SDAI- und CDAI-Remission in Woche 24, aber auch eine anhaltende DAS28-CRP-Remission <2,6 in den Wochen 12, 16, 20 und 24.

Positive Phase-II-Daten zu Vobarilizumab In Woche 24 erreichten bis zu 19 bzw. 20 % der Patienten unter Vobarilizumab ( jeweils in der höchsten Dosierung) eine CDAI- respektive SDAI-Remission gegenüber 10 und 9 % in der Placebo-Gruppe. Bis zu 61 bzw. 45 % der Teilnehmer erzielten unter Vobarilizumab ein ACR50/70-Ansprechen (versus 39 bzw. 17 % unter Placebo). Ungefähr ein Drittel (bis zu 39 %) der mit den drei höchsten Vobarilizumab-Dosierungen behandelten RA-Patienten wiesen ein von Woche 12-24 anhaltendes

Vobarilizumab 225 mg/2 Wo. Tocilizumab 162 mg/1 Wo.

100

Patienten (%)

80

81

78

60

49

45

40 21

20 0

ACR20

ACR50

23

ACR70

Abb.: ACR20/50/70-Ansprechen auf den Anti-IL-6-RezeptorNanokörper Vobarilizumab nach 12 Wochen vergleichbar mit jenem auf Tocilizumab als aktiver Kontrolle (2)

ACR50-Ansprechen auf (vs. 16 % unter Placebo). Eine anhaltende DAS28-CRP-Remission in diesem Zeitfenster wurde bei 20-25 % der Patienten unter den drei höheren VobarilizumabDosierungen festgestellt vs. 3 % unter Placebo. On top von MTX zeigte der IL-6R-Antikörper somit eine gute, anhaltende Krankheitskontrolle (EULAR 2017; OP0098). (1) Dass man Vobarilizumab künftig im Auge behalten sollte, bestätigt eine zweite Phase-IIb-Studie von Thomas Dörner und Kollegen, in der open-label, aktiv-kontrolliert im Verhältnis 1:1:1:1 251 RA-Patienten mit MTX-Unverträglichkeit auf eine Monotherapie mit s.c. Vobarilizumab 150 mg alle 4 oder 2 Wochen oder 225 mg alle 2 Wochen oder Tocilizumab 162 mg (in der Regel 1x wöchentlich) randomisiert wurden. Die Effektivität (ACR20/50/70, HAQ-DI, DAS28-CRP/ESR, SDAI/CDAI) wurde in Woche 12 erfasst. Am besten respondierten erneut die Teilnehmer unter der 225 mg alle 2 Wochen-Dosierung mit einem hohen ACR20/50/70-Ansprechen von 81, 49 und 21 %.

Die entsprechenden Ergebnisse im Tocilizumab-Arm waren 78, 45 und 23 % (Abb.). Auch in allen anderen untersuchten Wirksamkeitsparametern zeigte sich ein gutes Ansprechen vor allem auf die hohe Vobarilizumab-Dosierung mit einer jeweils zu Tocilizumab vergleichbaren Effektivität. Das Sicherheitsprofil war ebenso vergleichbar, es traten unter Vobarilizumab jedoch etwas seltener Grad 3-Neutropenien auf (1,1 vs. 4,3 %) (EULAR 2017; FRI0239). (2)

Ein Blick in die Zukunft Ob der neue IL-6R-Nanokörper bis zur Marktreife weiterentwickelt wird, bleibt aber angesichts von in Zukunft mindestens drei zugelassenen IL-6(R)-Inhibitoren doch fraglich. Ganz generell haben es neue Wirkstoffe im Umfeld bereits zahlreicher verfügbarer Biologika und den ersten Biosimilars nicht leicht bis zu einer Zulassung zu gelangen, wenn kein klarer Zugewinn an Wirksamkeit gegenüber den Komparatoren erkennbar ist – als Beispiele seien die beiden GM-CSF-Hemmer oder der duale Anti-IL-17/TNF-Antikörper genannt. Dies dürfte wohl auch für das F8/IL-10 Immunzytokin Dekavil gelten, zu dem in puncto Sicherheit und Effektivität auf dem EULAR positive PhaseIb-Daten präsentiert wurden. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 92 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 575

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

35

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neues zu Tofacitinib: die ORAL Strategy-Studie Zur JAK-Inhibition bei rheumatoider Arthritis (RA) wurden erst nach dem EULAR-Kongress positive Phase-III-Daten zu Upadacitinib bekannt, die jedoch noch nicht publiziert sind und dann wohl auf dem ACR im Herbst 2017 präsentiert werden dürften.

Diverse Arbeiten aus Phase-II wurden auch zu Filgotinib vorgestellt, dass derzeit gleichfalls in Phase-III-Studien geprüft wird. Es wurden überdies zahlreiche zusätzliche Daten zu den zugelassenen JAK-Inihibitoren Baricitinib und vor allem Tofacitinib in der Langzeittherapie dargelegt. Die größte Aufmerksamkeit zog jedoch die auf einer Clinical Session als Late-breaker präsentierte ORAL Strategy-Studie zu Tofacitinib auf sich, obgleich auch hier erste Ergebnisse vorab gemeldet worden waren.

21,1 %, was nur geringfügig unter z. B. der Tofacitinib-MTXKombination lag (70,2, 47,6 und 29,0 %) lag. m

Die Tofacitinib-Monotherapie war fast ebenso effektiv wie in Kombination mit MTX. Indirekte Quervergleiche zur RA-BEAM-Studie, in der Baricitinib sich z. B. im primären Endpunkt auf Basis einer MTX-Therapie Adalimumab signifikant überlegen zeigte, oder zu RA-BEGIN, in der eine Baricitinib-Monotherapie der Kombination mit MTX ebenbürtig war, machen aufgrund der unterschiedlichen Studiendesigns bzw. -kollektive und Endpunkte nur wenig Sinn.

Ob sich tatsächlich relevante Unterschiede in der Effektivität der beiden JAK-Inhibitoren im Praxisalltag ausmachen lassen, kann erst nach längerer Beobachtungsdauer in der ärztlichen Routine beurteilt werden.

Tofacitinib und Adalimumab sind in Kombination mit MTX gleichwertig

Beim primären Endpunkt eines ACR50-Ansprechens in Monat 6 zeigte sich im Einklang mit früheren Daten aus der ORAL Standard-Studie signifikant eine Nicht-Unterlegenheit von Tofacitinib plus MTX vim Vergleich zu Adalimumab in Kombination mit MTX (46 vs. 43,8 %; p<0,001) mit einem positiven Trend zugunsten der MTX-Kombination mit dem JAK-Inhibitor.

Verpasst wurde hingegen der erhoffte Nachweis einer NichtUnterlegenheit der Tofacitinib-Monotherapie (38,3 %) sowohl im Vergleich zur Tofacitinib/MTX-Kombination (p=0,2101) als auch – aber nur denkbar knapp – gegenüber der Adalimumab/ MTX-Kombination (p=0,0512).

Auch bei Anlegen des strengeren ACR70-Kriteriums waren keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den drei Therapiearmen erkennbar (Abb.). In allen Endpunkten waren die drei Gruppen letztlich in puncto Effektivtät, Sicherheit und Verträglichkeit vergleichbar. Auch die Tofacitinib-Monotherapie lieferte in Monat 12 ein ACR20/50/70-Ansprechen von 61,7, 39,3 und

Quellen: Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 149

50 40 Patienten (%)

Das Ziel der Studie war nicht zuletzt der Versuch eines Nachweises der Nicht-Unterlegenheit der Tofacitinib-Monotherapie gegenüber dessen Kombination mit MTX , aber auch gegenüber der Adalimumab/MTX-Kombination. Als primärer Endpunkt war von der internationalen Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA), der ACR50 in Monat 6 festgelegt worden. Eine Nicht-Unterlegenheit der Therapie war definiert als Differenz im ACR50-Ansprechen >-13 % (untere Grenze) bzw. >0 % (obere Grenze). Sekundäre Endpunkte waren das ACR20/50/70-Ansprechen und die Veränderungen gegenüber Baseline im SDAI, DAS28-ESR und HAQ-DI nach 6 und 12 Monaten (EULAR 2017; LB0003).

KOMPAKT

In der dreiarmigen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-IIIb/IV-Studie ORAL Strategy war bei 1.146 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und zuvor unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1:1 eine Monotherapie mit 2x 5 mg/Tag Tofacitinib mit einer Kombination aus Tofacitinib 2x 5 mg/Tag plus MTX (15-25 mg/Woche) und der Kombination aus Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) und MTX (15-25 mg/Woche) verglichen worden.

46,0

Tofacitinib Mono Tofacitinib + MTX Adalimumab + MTX

43,8

38,3

30

25 20,7

18,2

20 10 0

ACR50

ACR70

Abb.: ACR50/70-Ansprechen in Monat 6 auf eine TofacitinibMonotherapie im Vergleich zu Tofacitinib bzw. Adalimumab plus MTX in ORAL Strategy

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten zur medikamentösen Therapie vom EULAR 2017 Auf dem EULAR-Kongress 2017 in Madrid wurden zu etablierten und auch neuen Biologika sowie JAK-Inhibitoren eine Reihe interessanter Studien vorgestellt, so etwa die ORAL Strategy-Studie zum Vergleich von Tofacitinib mit Adalimumab on top von Methotrexat (MTX) sowie als Monotherapie. Naturgemäß großes Interesse auf sich zogen die neuen Anti-IL-6-Therapien: Sarilumab wurde kurz nach dem Kongress für die rheumatoide Arthritis (RA) zugelassen, Sirukumab als erster direkter IL-6-Inhibitor dürfte in Bälde folgen. Mit Upadacitinib und Filgotinib stehen auch zwei in Phase-III befindliche, weitere JAK-Inhibitoren in den Startlöchern. Zusätzlich gab es wichtige Daten zu Therapiestrategien, zum Therapieabbau und Sicherheitsaspekten, aus denen sich wertvolle Hinweise für das Vorgehen in der rheumatologischen Praxis ableiten lassen.

Mit Ausnahme eines möglicherweise geringfügig erhöhten Risikos für Non-Melanom-Hautmalignome unter einer Anti-TNFTherapie gibt es bei zunehmender Erfahrung und Datenmenge keine Hinweise für einen Zusammenhang zwischen BiologikaTherapie und Malignom-Risiko. Diese Erkenntnis wurde auf dem EULAR-Kongress in Madrid durch weitere schwedische Daten erhärtet, wobei Schweden für die Erhebung solcher Daten aufgrund der Verlinkung der verschiedenen Gesundheitsregister (so auch des Malignom-Registers) besonders prädestiniert ist. In einer Untersuchung aus dem Zeitraum Januar 2006 bis Dezember 2014 wurden Malignom-Inzidenzen in den drei Therapiekohorten csDMARDs, Ersttherapie mit einem bDMARD und Zweittherapie mit einem TNFα-Inhibitor miteinander verglichen. Das erneut beruhigende Ergebnis: Weder einer TNFα-Erst- oder Zweittherapie noch eine Therapie mit Tocilizumab, Abatacept oder Rituximab fielen durch eine gegenüber csDMARDs erhöhte Inzidenzrate auf, numerisch waren Malignome sogar unter csDMARD geringfügig häufiger. (1) In einer zweiten schwedischen Untersuchung wurde bei 61.950 RA-Patienten – diesmal im Zeitraum Januar 2001 bis Dezember 2014 – der in der Praxis besonders intensiv diskutierten Frage nachgegangen, ob bei Malignom-Anamnese eine nachfolgende TNFα-Inhibitor-Therapie das Risiko für ein Rezidiv erhöht.

Bei Vergleich der Gruppe mit einer ohne Anti-TNFα-Therapie zeigte sich erneut keine erkennbare Risikoerhöhung, sondern sogar eine numerisch niedrigere Rate. Diese Daten belegen nebenher auch erneut, dass es keine klare Rationale für den bevorzugten Einsatz von Rituximab bei Biologika-Bedarf und positiver Karzinom-Anamnese gibt. (2)

Organmanifestationen und Komorbiditäten Auf früheren ACR- und EULAR-Kongressen konnte gezeigt werden, dass bei Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei RA-Patienten die Behandlung mit Rituximab oder Abatacept günstige Ergebnisse zeigt (was bisher für TNFα-Inhibitoren nicht gezeigt werden konnte). In Madrid bot jetzt eine – allerdings kleine – spanische Serie mit 12 RAILD-Patienten auch für Tocilizumab gute Resultate: Über einen

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Zeitraum von 12 Monaten kam es in den meisten Fällen zu keiner Progredienz, in einzelnen Fällen sogar zur Besserung, nur dreimal zur Verschlechterung einzelner Parameter. (3) Interessante Erkenntnisse wurden in Madrid aktuell bezüglich des – vermeintlich hohen – kardiovaskulären Risikos bei NSAR-Einnahme geliefert. In den letzten Jahren haben einige Publikationen darauf hingewiesen, dass dieses Risiko offenbar bei RA-Patienten viel geringer als in der Normalbevölkerung ist – möglicherweise weil der antiinflammatorische Effekt das erhöhte Risiko partiell eliminiert. Das wurde jetzt in einer Untersuchung der ASAS-COMOSPA Task Force für Patienten mit Spondyloarthritis bestätigt. Beim Vergleich zweier Kohorten mit und ohne NSAR-Einsatz wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse entdeckt. (4) Speziell Celecoxib könnte im Gegenteil sogar einen kardioprotektiven Effekt besitzen: Seitens einer britischen Arbeitsgruppe wurde nachgewiesen, dass diese Substanz (nicht aber andere NSAR) in therapeutisch relevanter Konzentration über einen neu entdeckten Wirkmechanismus (AMPK-CREB-Nrf2-abhängig) antiinflammatorisch-antioxidative Effekte im Gefäßendothel induziert. (5)

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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Therapiestrategien und bewährte Substanzen

niger (schweren) unerwünschten Ereignissen (UE bzw. SUE) und schweren Infektionen (SIE).

In der belgischen CareRA-Studie wurde die Effektivität dreier Starttherapien bei der RA (COBRA Classic: MTX + Sulfasalazin + 60 mg Prednisolon, COBRA Slim: MTX + 30 mg Prednisolon, COBRA Avantgarde: MTX + Leflunomid + 30 mg Prednisolon) miteinander verglichen. Die 16 Wochen- und 52-Wochen-Daten wurden bereits publiziert und belegten, dass die einfache COBRA Slim-Strategie ebenso gute Ergebnisse wie die beiden Gruppen mit Mehrfachkombination lieferte, aber deutlich besser verträglich war. Diese Resultate wurden jetzt in Madrid durch Zweijahres-Ergebnisse bestätigt: Auch nach dieser Zeit war COBRA Slim immer noch gleich effektiv und bot weniger unerwünschte Wirkungen. Die initiale Glukokortikoid-Therapie war bereits nach einem Jahr bei 96 % der Patienten beendet, nach zwei Jahren lag der Anteil noch niedriger. (6) Die EULAREmpfehlung, bei Ersttherapie auf DMARD-Kombinationen zu verzichten, wird durch diese Studie nachhaltig unterstützt.

Leitlinien geben vor, dass unser Therapieziel vorzugsweise die Remission, behelfsweise aber zumindest die LDA sein sollte.

LDA bedeutet jedoch, dass weiter Krankheitsaktivität vorhanden ist, dieses Ziel sollte daher eher Ausnahmefällen vorbehalten sein. Eine Langzeituntersuchung über fünf Jahre aus dem NOR-DMARD-Register mit 1.148 Patienten bestätigt dies.

Wird nach sechs Monaten eine Remission erreicht, so ist das Outcome während fünf Jahren Beobachtung wesentlich besser als bei Erreichen einer LDA. (9) Die Bedeutung des 12 Wochen-Termins nach Beginn der RA-Therapie wurde bereits in einer Reihe von randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) gezeigt: Zeigt sich 12 Wochen nach Beginn der Therapie keine eindeutige Response, so ist auch im weiteren Verlauf kein nachhaltiges Ansprechen mehr zu erwarten. Unter Real LifeBedingungen ist das jetzt in einer weiteren Untersuchung aus dem norwegischen NOR-DMARD-Register mit 1.610 Patienten bestätigt worden. Lag 12 Wochen nach Beginn der DMARDStarttherapie eine SDAI-Response <50 % vor, so war die Chance nach sechs Monaten eine Remission zu erreichen minimal.

Umgekehrt bedeutete hingegen eine Response von >85 % eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Erreichen dieses Therapieziels nach sechs Monaten. (10)

Bei Abbau der Therapie im Fall einer anhaltenden Remission geben die Empfehlungen der EULAR vor, zunächst Glukokortikoide abzubauen und dann im zweiten Schritt Biologika zu reduzieren, eine Empfehlung, die nicht evidenzbasiert, sondern rein ökonomisch begründet ist. Dem steht in vielen Fällen der Patientenwunsch entgegen, der einem Reduzieren (und späteren Absetzen) von MTX recht eindeutig den Vorrang gibt.

Zwei in Madrid vorgestellte kontrollierte Studien unterstützen diese Reihenfolge: In einer kanadischen Untersuchung mit 121 RA-Patienten wurde bei anhaltendem Ansprechen auf Certolizumab pegol + MTX randomisiert die Kombination weitergegeben oder MTX weggelassen. Nach einem Jahr war das Behandlungsergebnis in beiden Gruppen vergleichbar ausgefallen. (7) Zu einem ganz ähnlichen Resultat kommt auch die mit Tocilizumab durchgeführte COMP-ACT-Studie. (8) 296 RA-Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (LDA) über 24 Wochen unter Tocilizumab + MTX wurden hier randomisiert entweder mit der Kombination oder einer Tocilizumab-Monotherapie weiterbehandelt. Auch in dieser Studie war die Effektivität in Woche 52 in beiden Gruppen gleich, die Verträglichkeit hingegen in der Monotherapie-Gruppe deutlich besser mit we-

Eine erste Auswertung von Verschreibungen des EtanerceptBiosimilars in Schweden nach der Zulassung im November 2015 bis Oktober 2016 ergab interessante Resultate. Bei insgesamt 2.439 Verschreibungen waren 40,1 % Biologika-naiv, 48,3 % wechselten vom Etanercept-Originalpräparat, 11,6 % sogar von anderen Biologika. 7 % der Patienten mit einem Wechsel vom Original zum Biosimilar und 6 % mit dem Wechsel von Adalimumab auf das Biosimilar mussten zum jeweiligen Original zurückkehren. (11) Leflunomid ist gerade in Deutschland ein beliebter Kombinationspartner für Biologika, obwohl es abgesehen von der Kombination Rituximab + Leflunomid keine Belege dafür gibt, dass diese Kombination Sinn macht und dafür vielfach Regresse der Kostenträger ausgesprochen wurden. Zwei Untersuchungen legen jetzt nahe, dass in der Tat die Kombination von Biologika mit Leflunomid im Vergleich →

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

zur Kombination mit MTX, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin ungünstig ist. In einer Post-hoc-Auswertung aus der früheren STAR-Studie mit Adalimumab schnitt Leflunomid unter allen untersuchten Kombinationspartnern am schlechtesten ab. (12) In einer Analyse aus dem CORRONA-Register schnitt diese Kombination ebenfalls signifikant schlechter ab als die Kombination mit MTX. (13) Als Kombinationspartner für Rituximab scheint Leflunomid jedoch gut geeignet zu sein, wie die Ergebnisse der deutschen AMARA-Studie nahelegen, die z. T. schon auf früheren Kongressen gezeigt wurden. In Madrid wurde nunmehr auch anhand der PRO-Parameter der Erfolg der Kombination im Vergleich zu Leflunomid + Placebo bestätigt.

(14) Nebenher wurde gezeigt, dass beim zweiten RituximabZyklus die Verwendung von 500 mg anstatt 1.000 mg pro Infusion nicht wesentlich schlechter abschneidet.

Eine Auswertung zur Langzeitsicherheit von Tocilizumab über einen Zeitraum von sieben Jahren mit Erfassung von mehr als 600.000 Patienten und 460.000 Patientenjahren offenbart ein konstantes Langzeitprofil bezüglich SUEs und SIEs sowie mit 0,31/100 Patientenjahre eine minimale Rate an opportunistischen Infektionen. (15)

Neue Therapien: JAK- und IL-6-Inhibitoren Unterdessen sind in Deutschland mit Baricitinib und Tofacitinib die ersten JAK-Inhibitoren zugelassen und in Anwendung.

Auf dem Sprung sind mit Upadacitinib und Filgotinib zwei weitere Vertreter dieser Gruppe, eine Zulassung auch dieser Substanzen dürfte nicht mehr lange auf sich warten lassen.

Zu Filgotinib, das derzeit in Phase-III geprüft wird, wurde eine Reihe ergänzender Daten aus Phase-II vorgestellt, zu Upadacitinib, das sich gleichfalls in Phase-III befindet, wurden kurz nach Kongress sehr positive Daten aus einer ersten Phase-IIIStudie vermeldet. Als Late-Breaker wurde noch eine weitere Studie zu Tofacitinib, ORAL Strategy, präsentiert. Hier wurden randomisiert-kontrolliert über 12 Monate Adalimumab + MTX, Tofacitinib +MTX und eine Tofacitinib-Monotherapie miteinander verglichen. Die Behandlungsergebnisse waren in allen drei Gruppen sehr gut, die Monotherapie schnitt nur geringfügig schlechter ab als die beiden Kombinations-Gruppen, die wiederum untereinander gleich waren. (16) Erste Real Life-Daten aus der Schweiz belegen, dass der Drug Survival von Tofacitinib über zwei Jahre etwas besser ist als der von TNFα-Blockern und etwa auf einer Höhe mit den Biologika mit anderem Wirkansatz liegt. (17) Inzwischen ist mit Sarilumab auch ein weiterer IL-6-RezeptorAntagonist in Deutschland zugelassen worden. Die in Madrid zu dieser Substanz gelieferten Ergebnisse weisen aus, dass ähnliche Ansprechraten wie beim bereits seit Jahren zugelassenen Tocilizumab zu erwarten sind. (18) Sirukumab ist im Gegensatz dazu ein direkter IL-6-Inhibitor. Es scheint einen zusätzlichen zentralnervösen Effekt zu besitzen. Hierfür spricht u. a. eine Metaanalyse aus vier Phase-II/III-Studien, in der eine

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Wirkung auf Depression und Lustlosigkeit in gleicher Weise bei RA-Patienten mit und ohne Erreichen einer ACR50-Response demonstriert wurde. (19) Wegen dieser vermuteten zusätzlichen Wirkung wird Sirukumab jetzt in den USA in RCTs auch bei Patienten mit Depression (ohne Rheuma) getestet.

Das altbekannte Durchblutungsmittel Pentoxifyllin wurde unter randomisierten, aber offenen Bedingungen bei 131 RA-Patienten in einer russischen Untersuchung auf seine Tauglichkeit als Anti-Arthritikum untersucht – das Ergebnis war erstaunlich: Das Ansprechen im DAS28 und weiteren Parametern lag in der Pentoxifyllin-Gruppe um rund 20 % höher – bei gleicher Therapie mit csDMARDs in beiden Gruppen. (20) m Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München Quellen: 1 Wadström H et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 93 (OP0100) 2 Raaschou P et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 183 (OP0308) 3 Fernández-Diaz C et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 251-252 (THU0134) 4 Rivière E et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 336 (THU0350) 5 Alrashed F et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 219 (THU0053) 6 Stouten V et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 147 (OP0226) 7 Pope J et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 58 (OP0019) 8 Kremer J et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 567-568 (FRI0222) 9 Norvang V et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 797 (SAT0075) 10 Norvang V et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 224-225 (THU0070) 11 Alten R et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 831 (SAT0161) 12 Keystone EC et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 828 (SAT0155) 13 Pappas D et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 552-553 (FRI0188) 14 Köhm M et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 565 (FRI0217) 15 Mohan S et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 95 (OP0105) 16 Fleischmann R et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 149150 (LB0003) 17 Finckh A et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 267 (THU0174) 18 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 838839 (SAT0180) 19 Sun Y et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 250 (THU0130) 20 Bublikov DS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 273 (THU0187)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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OSTEOPOROSE

Aktuelle Therapiestudien im Überblick Bezüglich der Therapie der Osteoporose sind die derzeit heißesten Kandidaten zum einen das Hormon (PTHrP)-Analogon Abaloparatid und zum anderen der Sclerostin-Inhibitor Romosozumab. Letzterer könnte im Falle einer Zulassung – sollte sich das vermutete erhöhte Arthritisrisiko bei TNFα-vermittelten Erkrankungen nicht bestätigen – dem RANKL-Inhibitor Denosumab durchaus Konkurrenz machen. Letzterer zeigte sich seinerseits in einer auf dem EULAR neu präsentierten Phase-III-Studie dem Bisphosphonat Risedronat bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose (GIOP) überlegen.

GIOP: Denosumab schlägt Risedronat Genauer untersucht wurden diese jetzt im Vergleich zu Risedronat in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie bei insgesamt 795 Patienten unter Glukokortikoiden (GK; davon 505 mit bestehender und 290 mit neu initiierter GK-Therapie in einer Dosis von ≥7,5 mg/Tag Prednison für ≥3 Monate oder <3 Monate vor dem Screening). Bei den Patienten >50 Jahre war anamnestisch eine osteoporotische Fraktur gefordert, bei jenen mit bestehender GK-Therapie ein T-Score ≤-2,0 oder ≤-1,0 (frühere osteoporotische Fraktur) an Lendenwirbelsäule (LWS), Gesamthüfte und Schenkelhals.

Zusätzlich zu einer Supplementation mit Calcium/Vitamin D erhielten die Patienten 1:1 s.c. Denosumab 60 mg alle 6 Monate oder p.o. Risedronat 5 mg/Tag für 24 Monate; primärer Endpunkt war in Monat 12 die prozentuale Veränderung (%∆) der BMD der LWS (Nicht-Unterlegenheit von Denosumab vs.

Risedronat bei Patienten mit bestehender/neuer GK-Therapie), sekundärer Endpunkt war die %∆ der BMD an LWS und Gesamthüfte (Überlegenheit von Densosumab vs. Risedronat).

Im Ergebnis, so berichtete die internationale Studiengruppe um Kenneth Saag, Birmingham (USA), konnte die Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit von Denosumab im Vergleich zu Risedronat in den Subgruppen mit bestehender und neu initiierter GK-Therapie mit einem nach 12 Monaten jeweils signifikant stärkeren BMD-Zuwachs sowohl an der LWS als auch Gesamthüfte überzeugend demonstriert werden (Abb.).

Bei einer in puncto aller und schwerer unerwünschter Ereignisse, Infektionen und Frakturen vergleichbaren Inzidenz in beiden Therapiearmen zeigten sich somit (abgesehen von der nicht erfassten Frakturrate) klare Vorteile für den RANKL-Inhibitor, der in Zukunft eine weitere (off-label dürften nicht wenige Rheumatologen dies bereits praktiziert haben) Therapieoption bei Patienten mit Frakturrisiko mit neu gestarteter bzw. unter fortgesetzter GK-Therapie darstellen dürfte (EULAR 2017; OP0010). (1)

Neue Phase-III-Daten zu Romosozumab Auf einem bislang guten Weg in Richtung europäischer Zulassung scheint sich basierend auf der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie FRAME mit 7.180 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose Romosozumab zu befinden, während die FDA noch Daten zur kardiovaskulären Sicherheit anmahnt. Auf dem EULAR wurden von Piet Geussens, Maastricht (Niederlande), aktuelle Daten einer Analyse zu 119 Patientinnen mit Rückenschmerzen vorgestellt. Schon in der Hauptstudie war ein nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo signifikant geringeres Risiko vertebraler Frakturen festgestellt worden im Einklang mit einem starken trabekulären und kortikalen BMD-Zuwachs an der Wirbelsäule. Diese Befunde bestätigten sich auch in besagter Subgruppe, in der 20 Patientinnen binnen 12 Monaten mit einer neuen oder sich verschlechternden vertebralen Fraktur diagnostiziert wurden.

Unter Romosozumab kam es (nur in den ersten zwei Monaten) zu drei klinischen vertebralen Frakturen (<0,1 %), unter Placebo hingegen zu 17 (0,5 %), was einem um 83 % niedrigeren relativen Risiko unter der Therapie mit dem Sclerostin-Inhibitor entsprach (p=0,001) (EULAR 2017; OP0048). (2) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 54 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 71

5

BMD-Veränderung (%)

Die GIOP bleibt die häufigste sekundäre Osteoporose und stellt gerade für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter mitunter langfristig hochdosierten Steroiden ein erhebliches Problem dar. Aufgrund seiner Wirkweise waren gute Effekte von Denosumab bei GIOP zu erwarten.

Risedronat Denosumab

4,4 3,8

4 3 2,3

2,1

2

1,7

1

0,8

0,6

0,2 0

n=211

n=209

LWS

n=215

n=217

Gesamthüfte

Bestehende GK-Therapie

n=126

n=119

LWS

n=128

n=119

Gesamthüfte

Neue GK-Therapie

Abb.: Prozentuale Knochendichte (BMD)-Veränderung unter Risedronat und Denosumab von Baseline bis Monat 12

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Update der T2T-Empfehlungen vorgestellt Nachdem 2013 erstmals Treat-to-target (T2T)-Empfehlungen für sowohl die axiale Spondyloarthritis (axSpA) als auch PsoriasisArthritis (PsA) präsentiert wurden, erfolgte nun seitens Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), die Präsentation eines Updates unter Berücksichtigung der neueren Literatur. Größter Pluspunkt ist der Zugewinn an Evidenz, obwohl mit TICOPA nur zur PsA eine echte T2T-Studie vorliegt. Bei der axialen SpA laufen derzeit solche Studien, Stiefkind bleibt die periphere SpA. Nur kurz nach dem EULAR wurde das Update der T2T-Empfehlungen auch online publiziert.

Ausgehend von einem systematischen Literaturreview und eingehenden Abstimmungsprozess werden den T2T-Empfehlungen fünf übergeordnete Prinzipien vorangestellt, die im Vergleich zur Vorversion präzisiert wurden: A. Das Behandlungsziel muss auf einer gemeinsamen Entscheidung des Patienten und Rheumatologen basieren. B. T2T durch Bestimmung der Krankheitsaktivität und eine entsprechende Adjustierung der Therapie verbessert das Behandlungsergebnis. C. SpA und PsA sind vielgestaltige systemische Erkrankungen, das Management muskuloskelettaler und extra-artikulärer Manifestationen sollte bei Bedarf durch Rheumatologen in Koordination mit anderen Spezialisten (z. B. Dermatologen, Gastroenterologen, Ophthalmologen) erfolgen. D. Die Ziele der Behandlung von SpA- und PsA-Patienten sind die langfristige Optimierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und sozialen Teilhabe durch die Kontrolle von Zeichen und Symptomen, Prävention struktureller Schäden, Normalisierung oder Erhalt der Funktion, Vermeidung von Toxizität und Minimierung von Komorbiditäten. E. Die Aufhebung der Entzündung ist wichtig, um diese Ziele zu erreichen (EULAR 2017; SP0056). (1, 2)

Anpassung der Therapie gemäß der Krankheitsaktivität*

Hauptziel

Aktive SpA/PsA

Anpassung der Therapie bei Verlust des Status

Klinische Messinstrumente plus CRP nutzen (ASDAS für axSpA und DAPSA oder MDA für PsA)

Alternatives Ziel

Anhaltende Remission

Remission

Klinische Messinstrumente plus CRP nutzen (ASDAS für axSpA und DAPSA oder MDA für PsA)

Niedrige Krankheitsaktivität

Anpassung der Therapie gemäß der Krankheitsaktivität*

Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität

Anpassung der Therapie bei Verlust des Status

*Extra-artikuläre Manifestationen, Komorbiditäten, andere Patientenfaktoren und Medikamenten-bezogene Risiken sollten berücksichtigt werden

Abb.: Modifizierter Algorithmus zum Update der T2TEmpfehlungen für axiale SpA und PsA

Die 11 Empfehlungen im Überblick Auch hier gab es wenig Änderungen, von spezifischen Empfehlungen für SpA und PsA nahm man Abstand: 1. Das Behandlungsziel sollte klinische Remission/inaktive Erkrankung von muskuloskelettalen (Arthritis, Daktylitis, Enthesitis, axiale Erkrankung) und extra-artikulären Manifestationen sein. 2. Das Behandlungsziel sollte individuell auf der aktuellen klinischen Manifestation basieren, die Behandlungsmodalität sollte bei der Definition der zum Erreichen benötigten Zeit berücksichtigt werden. 3. Klinische Remission/inaktive Erkrankung ist definiert als Absenz des Nachweises von signifikanter Krankheitsaktivität (klinisch/Labor). 4. Niedrige/minimale Krankheitsaktivität kann ein alternatives Behandlungsziel sein. 5.

Die Krankheitsaktivität sollte bestimmt werden auf Basis der klinischen Zeichen und Symptome, sowie der Akut-Phase-Reaktanten. 6. Validierte Messinstrumente der muskuloskelettalen Krankheitsaktivität und die Bestimmung kutaner und/oder anderer relevanter extra-artikulärer Manifestationen sollten in der klinischen Praxis genutzt werden, um das Ziel zu definieren und die Therapieentscheidung zu leiten; die Häufigkeit der Messung hängt vom Niveau der Krankheitsaktivität ab.

Umstritten war Empfehlung 7: Bei axialer SpA ist der ASDAS das präferierte Messinstrument, bei PsA sollten der DAPSA oder die MDA zur Definition des Ziels in Betracht gezogen werden. Während der ASDAS weniger strittig sein dürfte (obwohl der BASDAI geläufiger ist), wird der DAPSA in der Praxis kaum genutzt; hier wird immerhin die Rheumatologen eher vertraute MDA angeführt. 8. Die Wahl des Ziels und Messinstruments der Krankheitsaktivität sollte Komorbiditäten, Patientenfaktoren und Wirkstoff-bezogene Risiken berücksichtigen. 9. Zusätzlich zu klinischen und Labor-Messwerten können auch Bildgebungs-Befunde beim klinischen Management erwogen werden. 10. Sobald das Ziel erreicht ist, sollte es idealerweise im Krankheitsverlauf aufrechterhalten werden. 11. Der Patient sollte angemessen informiert und in die Diskussion über das Behandlungsziel sowie Risiken und Vorteile der geplanten Strategie eingebunden werden. Einen Überblick bietet ein zusammenfassender T2T-Algorithmus (Abb.). m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 14 2 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211734

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AXIALE UND PERIPHERE SPONDYLOARTHRITIS

Kardiovaskuläre Sicherheit von NSAR im Fokus In Bezug auf neue Therapiestudien standen die axialen Spondylarthritiden (SpA) auch in diesem Jahr klar im Schatten der Psoriasis-Arthritis (PsA). Kurz erwähnt seien positive Langzeitdaten zur radiologischen Progression aus RAPIDaxSpA über vier Jahre zu Certolizumab sowohl bei nicht-röntgenologischer axialer SpA (nr-axSpA) als auch ankylosierender Spondylitis (AS), zu Etanercept über zwei Jahre aus EMBARK bei früher axSpA und zum IL-17A-Inhibitor Secukinumab, der in MEASURE-1 und -2 ein über drei Jahre konsistent gutes Ansprechen bei AS zeigte. Interessant waren vor allem zwei Studien zu Golimumab und – von großer Praxisrelevanz – die große ASAS-COMOSPA-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von NSAR.

Die insbesondere bei Patienten mit axialer SpA häufig und dauerhaft in z. T. hohen Dosen eingesetzten NSAR stehen in dem Ruf, das kardiovaskuläre Risiko zu erhöhen und sollen entsprechend der einschlägigen EULAR-Empfehlungen hierzu mit Bedacht eingesetzt werden – genauere Daten zu deren kardiovaskulären Effekten bei SpA sind jedoch Mangelware und widersprüchlich.

herem Alter (OR 2,7) und männlichem Geschlecht (OR 1,9]), nicht aber mit dem NSAR-Score (OR 1,0). Auch wenn solche statistischen Analysen stets mit Vorsicht zu genießen sind und prospektive Studien nicht ersetzen können, scheint der Einsatz von NSAR zumindest nicht mit einem exzessiv erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert zu sein (EULAR 2017; THU0350). (1)

Keine Hinweise auf erhöhtes Risiko bei NSAR-Einnahme

Update zu Anti-TNF-Therapie: Golimumab im Fokus

In einer Begleitstudie zur internationalen, multizentrischen Querschnitts-Beobachtungsstudie ASAS-COMOSPA beschäftigte sich nun eine Task Force holländischer und französischer Rheumatologen mit dieser Frage. Um einen Verordnungsbias bei SpA-Patienten >18 Jahre, die jemals oder nie ein NSAR erhalten hatten (zwei gematchte Gruppen) zu vermeiden, wurde ein Propensity-Score zur Kalkulation der NSAR-Einnahme entwickelt. Das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt [MI]) in beiden Gruppen wurde mittels logistischer Regressionsanalyse bewertet. Zusätzlich wurden in einer multivariaten Analyse (NSAR-Score der vergangenen drei Monate, Alter, Geschlecht etc.) prädiktive Faktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse untersucht.

Jenseits der bereits erwähnten Langzeitdaten zu TNFαInhibitoren (und Secukinumab) sei noch kurz auf zwei (bereits vor dem EULAR online publizierte) Studien zu Golimumab eingegangen. In der Phase-III-Studie GO-ALIVE erwies sich laut Atul Deodhar, Portland (USA), und Kollegen bei AS-Patienten eine neue i.v.-Applikation (2 mg/kg alle 8 Wochen) als stark ausgeprägt und im Vergleich zu Placebo signifikant wirksam mit (in Woche 16) einem Ansprechen im ASAS20 von 73,3 vs.

26, 2 %, ASAS40 von 47,6 vs. 8,7 % und BASDAI50 von 41,0 vs.

14,6 % ( je p<0,001) (EULAR 2017; THU0348). (2) Die Möglichkeit der i.v.-Infusion bei selektierten Patienten könnte in Zukunft eine effektive Alternative zur s.c.-Applikation von Golimumab sein.

Insgesamt waren für 3.961 Teilnehmer, darunter 3.548 (89,6 %) mit und 378 (10,4 %) ohne jemalige NSAR-Einnahme, vollständige Daten verfügbar. Patienten, die niemals ein NSAR erhalten hatten, wiesen erwartungsgemäß seltener einen schweren Verlauf (2,0 vs. 7,6 %) und öfter eine CED auf (9,9 vs. 5,3 %). Bei den 756 gematchten Patienten war bei 29 (3,8 %) ein kardiovaskuläres Ereignis eingetreten (21 MI, 13 Schlaganfälle und in fünf Fällen sowohl ein MI als auch ein Schlaganfall).

Ein bemerkenswert gutes Ansprechen erzielte Golimumab (hier in Form der gewohnten s.c.-Applikation) auch in der monozentrischen CRESPA-Studie von Philippe Carron, Gent (Belgien), und Kollegen bei Patienten mit (sehr) früher peripherer SpA. Eine klinische Remission (d. h. keine Arthritis, Daktylitis oder Enthesitis) erreichten jeweils gegenüber Placebo in Woche 12 und 24 70 vs. 15 % und 75 vs. 20 % der 60 Teilnehmer. Bei 53 % der Patienten konnte nach dem Absetzen von Golimumab langfristig eine medikamentenfreie Remission aufrechterhalten werden (EULAR 2017; OP0026). (3) m

Die Anzahl von SpA-Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen jenen mit oder ohne NSAR-Einnahme (16 [2,1 %] vs. 13 [1,7 %]; Odds ratio, OR 1,86). Auch bei der separaten Analyse beider Gruppen im Hinblick auf Schlaganfall (12 [1,6 %] vs. 9 [1,2 %]; OR 2,96) oder MI (8 [1,1 %] vs. 5 [0,7 %]; OR 0,926) war nur numerisch ein Trend, nicht aber ein signifikanter Unterschied erkennbar.

In der zweiten Analyse zeigte sich, dass das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen unabhängig assoziiert war mit hö-

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 336 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 335 3 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 62

42

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

AXIALE SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Neue Erkenntnisse vom EULAR 2017 in Madrid Über 15 Jahre hinweg waren TNFα-Inhibitoren die einzigen verfügbaren Biologika, sobald die konventionelle Therapie bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) oder Psoriasis-Arthritis (PsA) nicht ausreichend effektiv war. In den letzten Jahren wurde jedoch eine Reihe neuer Substanzen für diese beiden Indikationen zugelassen. Der Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab ist inzwischen etabliert in den Indikationen ankylosierende Spondylitis (AS) und PsA, der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab bei der PsA. Insbesondere zur Psoriasis-Arthritis wurden auf dem EULAR-Kongress in Madrid eine Reihe interessante Studien zu weiteren therapeutischen Targets vorgestellt, die hier auszugsweise präsentiert werden.

Neue Studien zur axialen Spondyloarthritis Die 3-Jahresdaten aus der Phase-III-Studie MEASURE 2 zum Einsatz des IL-17A-Inhibitors Secukinumab bei Patienten mit aktiver AS zeigten eine auch über diesen Zeitraum gute und anhaltende Effektivität, ohne dass neue oder vermehrte Nebenwirkungen aufgetreten wären. Dies gilt sowohl für die Gruppe der vor Beginn der Secukinumab-Therapie TNFα-naiven als auch für die bereits TNFα-erfahrenen Patienten. (1) Die EMA hatte von den Herstellern von TNFα-Inhibitoren zusätzliche Studien nach der Zulassung für die Indikation nichtröntgenologische axiale SpA (nr-axSpA) verlangt, bei denen Patienten, die darunter in Remission gelangen, der TNFαBlocker in der Folge abgesetzt wird. Hierzu wurde die ersten Ergebnisse für Adalimumab aus der ABILITY-3-Studie berichtet. Aktive Patienten mit nr-axSpA (klinisch aktiv plus MRT-Entzündung oder CRP-positiv) wurden über 28 Wochen behandelt und die Patienten in anhaltender Remission im Anschluss verblindet entweder weiter mit Adalimumab oder Placebo behandelt. Bei der Analyse der ersten 28 Wochen der Studie konnte gezeigt werden, dass mit ca. 45 % ein hoher Prozentsatz der Patienten eine Remission erreichten. (2) In einer weiteren Analyse wurde nach Prädiktoren für das Erreichen einer Remission zu Woche 12 gefahndet. Es zeigte sich hierbei, dass vor allem

Baseline-Parameter 18,4 %

MRT SIG+/CRP+

0,0 %

2,6 %

MRT SIG-/CRP+

6,7 % 1,6 % 1,2 %

MRT SIG-/CRP-

0

HLA-B27 positiv HLA-B27 negativ 5

10

MRT-Entzündung, junges Alter und positives HLA-B27 Prädiktoren waren. (3) In die französische DESIR-Kohorte wurden Patienten mit früher (Krankheitsdauer <5 Jahre) axialer SpA eingeschlossen und nach 5 Jahren untersucht, wie viele ausgehend von einem Stadium der nr-axSpA in das Stadium der radiologischen axSpA übergegangen sind. Im Ergebnis zeigte sich, dass dies vor allem HLA-B27-positive Patienten sind, die zugleich auch CRP- und MRT-positiv sind (Abb. 1). Die anderen Konstellationen waren deutlich geringer prädiktiv, insbesondere haben HLA-B27-negative Patienten, die zudem auch CRP- und MRTnegativ sind, ein wesentlich geringeres Risiko. (4)

Aktuelle Therapiestudien zur Psoriasis-Arthritis

8,9 % 9,1 %

MRT SIG+/CRP-

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

15

20

Prozentuale Veränderung (%)

Abb. 1: Prädiktive Faktoren für eine radiologische Progression bei Patienten mit früher, nicht-röntgenologischer axialer SpA (4)

Zur Therapie der Psoriasis-Arthritis gibt es neben den TNFαInhibitoren bzw. nach einer Anti-TNF-Therapie bereits jetzt mit Apremilast, Ustekinumab und Secukinumab eine Reihe von zusätzlichen Therapieoptionen. Auf dem EULAR wurden nun weitere Studiendaten zur Therapie der PsA mit zusätzlichen Biologika vorgestellt. Bei Ixekizumab, einem weiteren IL-17AInhibitor, war bereits zuvor berichtet worden, dass diese Substanz eine gute Wirkung auf die Krankheitsaktivität bei der PsA hat, mindestens auf vergleichbarem Niveau wie der TNFαInhibitor Adalimumab. Auf dem EULAR wurde nun anhand der

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Daten aus der Phase-III-Studie SPIRIT-P2 dargestellt, dass Ixekizumab auch eine sehr gute Wirksamkeit zeigt bei aktiven PsA-Patienten, die vorher schon mit TNFα-Blockern therapiert worden waren. (5) So wurde z. B. der sekundäre Endpunkt MDA („Minimal Disease Activity“) nach 24 Wochen von 28 % der Patienten der Ixekizumab-Gruppe (80 mg s.c. alle 4 Wochen) im Vergleich zu nur 3,4 % in der Placebo-Gruppe erreicht. (6) Antikörper gegen das p19-Protein des Zytokins IL-23 (blockiert nur IL-23, nicht auch IL-12!) haben sich als sehr wirksam in der Behandlung der Plaque-Psoriasis erweisen, effektiver als Ustekinumab oder TNFα-Blocker. Der Anti-IL-23-Antikörper Guselkumab wurde nun auch bei der PsA in einer Phase-IIStudie getestet und hat sich als klar überlegen im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 24 Wochen Therapie gezeigt (Abb. 2).

Allerdings scheint anders als bei der Psoriasis die Effektivität anderen Biologika (im indirekten Vergleich) nicht überlegen zu sein. (7) Der JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigte in der zuvor auf dem ACR 2016 erstpräsentierten Phase-III-Studie OPAL Broaden ebenfalls eine gute Effektivität bei Patienten mit aktiver PsA und unzureichendem Ansprechen auf konventionelle DMARDs im Vergleich zu Placebo (nach 3 Monaten) und war dabei mindestens so gut wie Adalimumab als aktiver Kontrolle, zumindest in der höheren Dosis von 2x 10 mg/Tag. Die gute Effektivität war in der Langzeit-Extensionsstudie (LTE) OPAL Balance auch über einen Therapiezeitraum von 12 Monaten (Abb. 3) bzw. 24 Monaten nachweisbar, ohne dass neue oder vermehrte Nebenwirkungen aufgetreten wären. (8, 9)

Treat-to-target-Empfehlungen für axiale SpA und PsA Das seitens einer Task Force erfolgte Update der ersten Treatto-target (T2T)-Empfehlungen für die Spondyloarthritiden (axiale und periphere SpA, insbesondere PsA) wurde ebenfalls auf dem EULAR-Kongress in Madrid präsentiert und inzwischen

Patienten (%)

50

34,0

0

p<0,023 (post hoc)

18,4

2,0 ACR20

ACR50

ACR50-Ansprechen ACR70-Ansprechen

48

45

41

40

40 36

31

30

29 23

23

23 20 10

14,0

10,2

10

Literatur: 1 Marzo-Ortega H et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 345 (THU0369) 2 Landewé R et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 353 (THU0388) 3 Sieper J et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 156 (OP0243) 4 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 100101 (OP0116) 5 Nash P et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 135 (OP0201) 6 Coates L et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 679 (FRI0502) 7 Deodhar A et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 142-143 (OP0218) 8 Mease P et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 141-142 (OP0216) 9 Nash P et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 682 (FRI0509) 10 Van der Heijde D et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 14 (SP0056) 11 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2017-211734

Placebo (n=49) Guselkumab (n=100)

Primärer Endpunkt

30 20

Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie Campus Benjamin Franklin

50

p<0,002

40

auch online publiziert. (10, 11) Therapeutisches Ziel ist weiterhin das Erreichen einer Remission (Normalisierung der klinischen Parameter und der Akute-Phase-Reaktionen [CRP oder BSG]).

Für die axiale SpA soll als Instrument hierfür der „Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score“ (ASDAS) angewendet werden, während für die PsA entweder der „Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis (DAPSA) oder das Erreichen einer MDA empfohlen wird. m

Patienten (%)

60

p<0,001 58,0

43

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

ACR70

Abb. 2: ACR20/50/70-Ansprechen auf Guselkumab versus Placebo in Woche 24 (7)

0

Tofacitinib 5 mg BID

Tofacitinib Adalimumab 10 mg BID 40 mg SC q2w

Placebo → Tofacitinib 5 mg BID

Placebo → Tofacitinib 10 mg BID

Abb. 3: ACR50/70-Ansprechen auf Tofacitinib in LTE OPAL Balance in Monat 12 (8, 9)

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EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelle Erkenntnisse vom EULAR 2017 Auch beim diesjährigen EULAR-Kongress war die Bildgebung in der Rheumatologie ein Schwerpunktthema. Im Abstractband finden sich unter dem Suchbegriff „Imaging“ 58 Einzelbeiträge. Im Folgenden seien einige ausgewählte Arbeiten zum Stellenwert der MRT in der Diagnostik und beim Verlaufsmonitoring kurz erläutert.

In einer Proof-of-concept-Studie wurde untersucht, ob klinische Krankheitsfunktionsindices (ASDAS-CRP) und mittels MRT nachgewiesene entzündliche Wirbelsäulenveränderungen (bone marrow edema, BMO) bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) unter einer Behandlung mit TNFαInhibitoren (Adalimumab, ADA; Etanercept, ETA; Infliximab, INF) während der Injektions-/Infusionsintervalle variieren, auch im Hinblick auf die unterschiedlich langen Therapieintervalle.

Dazu wurde bei 38 Patienten zu Baseline (Tag der Applikation der Anti-TNFs), 3-4 Tage später (T1) und 48 h vor erneuter Applikation (T2) ein MRT (3T) durchgeführt. Patienten mit INF wiesen zu Baseline im MRT tendenziell mehr BMO auf als unter ETA und ADA. Unter Therapie war eine statistisch nicht signifikante Fluktuation von ASDAS-CRP und BMO nachweisbar.

Die Autoren schlussfolgern, dass unterschiedlich lange Therapieintervalle einzelner TNFα-Inhibitoren keinen signifikanten Einfluss auf den im MRT nachweisbaren Therapieerfolg ausüben, dass aber dennoch der Nachweis von BMO unter TNFαInhibitoren eine Relevanz im Hinblick auf die Neubildung von z. B. Syndesmophyten besitzen könnte. (1) In einer Studie an 122 axSpA-Patienten wurde untersucht, ob der klinische Phänotyp axSpA ohne (Gruppe 1) und mit Psoriasis (Gruppe 2) morphologisch im MRT Unterschiede aufweist.

Im Ergebnis zeigte sich, dass in Gruppe 1 im MRT häufiger eine beidseitige ISG-Arthritis und ausgeprägter BMO nachweisbar waren. Bei Frauen zeigte sich häufiger eine einseitige ISG-Manifestation. Die Autoren schließen daraus, dass die MRT-Morphologie bei axSpA einen Hinweis auf den klinischen axSpA-Phänotyp geben kann und eine frühere zielgerichtete Diagnostik und Therapie ermöglichen könnte. (2) Eine Studie ging der Frage nach, ob bei axSpA-Patienten durch eine höherauflösende MRT-Untersuchung sensitiver und häufiger entzündliche HWS-Veränderungen nachweisbar sind. 49 Patienten mit HWS-Beteiligung wurden standardmäßig und mit hochauflösendem MRT untersucht. Mit Standard-MRT (STIR-Sequenz: Voxelgröße 5,0 mm3, Schichtdicke 4,0) wurden bei 21 % und mit hochauflösendem MRT (STIR-Sequenz: Voxelgröße 3,1 mm3, Schichtdicke 3,5) bei 33 % der Teilnehmer entzündliche HWS-Veränderungen entdeckt. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass durch hochauflösende MRT häufiger entzündliche HWS-Veränderungen bei axSpA-Patienten nachgewiesen werden können. Diese Technik garantiert auch eine bessere Erfassung des Ausmaßes und der Intensität der entzündlichen Veränderungen. (3)

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Untersucht wurde zudem der Vorhersagewert entzündlicher MRT-Befunde bei früher rheumatoider Arthritis (RA). 1.022 Hände von Patienten mit früher und etablierter RA wurden in einer Studie ausgewertet. Im MRT zu Woche 12 und 24 nachgewiesene Erosionen waren prädiktiv für in Woche 24 und 52 (AUC 0,64 bzw. 0,74) nachweisbare radiologische Gelenkveränderungen. Ebenso hatte eine zur Woche 12 oder 24 im MRT nachgewiesene Osteitis einen guten Vorhersagewert für entsprechende radiologisch nachweisbare Veränderungen nach 24 oder 52 Wochen (gepoolte AUCs 0,78 bzw. 0,77). Die Autorin schließt daraus, dass die MRT ein zuverlässiges diagnostisches Instrument ist, um in kurzen kontrollierten, randomisierten Studien frühzeitig entzündliche Veränderungen mit prädiktivem Wert nachzuweisen. (4) m

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München Quellen: 1 Ansell R et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 344 (THU0368) 2 Baraliakos X et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 666 (FRI0474) 3 Krabbe S et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 745 (FRI0674) 4 Strand V. Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 17 (SP0070)

EULAR-KONGRESS 2017 â&#x20AC;&#x201C; Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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46

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Neue Therapiestudien in Hülle und Fülle Wie bereits auf den vergangenen Kongressen bildeten sich die großen bei Psoriasis-Arthritis (PsA) gemachten Fortschritte in der Therapie in einer Vielzahl aktueller Phase-II- und III-Studien ab. Am dichtesten vor der Zulassung steht der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab, der künftig in Konkurrenz zu Secukinumab und den Anti-TNF-Therapien stehen wird. Künftig zu beobachten sein wird auch der IL-23-Inhibitor Guselkumab, der in Phase-II überzeugte. Obgleich teils schon zuvor gezeigt, waren auch zwei Phase-IIIStudien zum JAK-Inhibitor Tofacitinib Highlights in Madrid – von einer Zulassung dürfte auch hier auszugehen sein. Neben zusätzlichen Daten zu Abatacept, Secukinumab und Apremilast bot die ECLIPSA-Studie, in der sich der IL-12/23-Hemmer Ustekinumab zwei TNFα-Inhibitoren in puncto Enthesitis überlegen zeigte, einen weiteren Höhepunkt.

Einleitend seien die zu Ixekizumab vorgestellten, bereits kurz vor dem EULAR im Lancet präsentierten Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten SPIRIT-P2-Studie erläutert. Nachdem in der SPIRIT-P1-Studie überzeugend die gute Effektivität von Ixekizumab bei Biologika-naiven PsA-Patienten auch in Relation zu Adalimumab als aktiver Kontrolle (mit deutlichen Vorteilen im PASI-Ansprechen) demonstriert wurde, standen jetzt Patienten mit unzureichender Krankheitskontrolle trotz Anti-TNF-Vortherapie (ca. 56 % mit einem und 35 % mit zwei TNFα-Inhibitoren, <9 % mit Intoleranz) im Vordergrund.

IL-17-Inhibition mit Ixekizumab im Fokus Wie Peter Nash, Brisbane (Australien), darlegte, erhielten in der 24-wöchigen SPIRIT-P2-Studie 363 TNF-erfahrene oder -intolerante Patienten mit aktiver PsA (im Mittel 52 Jahre, 53 % Frauen, 93 % mit Psoriasis, bei 62 % ≥3 % KOF) s.c. Ixekizumab 80 mg alle 2 oder 4 Wochen (nach einem 160 mg-Bolus in Woche 0) oder Placebo mit der Option einer Rescue-Therapie ab Woche 16. Den primären Endpunkt ACR20-Ansprechen in Woche 24 erreichten (Non-Responder-Imputation) mit 53,3 bzw.

48,0 % signifikant mehr Patienten unter 80 mg Ixekizumab alle 4 oder 2 Wochen im Vergleich zu Placebo mit 19,5 %. Auch im ACR50/70 zeigte sich eine signifikante Überlegenheit beider

60

Placebo (n=118) Ixekizumab q4w (n=122) Ixekizumab q2w (n=123)

53

Patienten (%)

50

48

40

35

Aus SPIRIT-P1 wurden von Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), zusätzlich 52-Wochen-Daten vorgestellt, die sowohl bei durchgehend mit Ixekizumab 80 mg alle 2 oder 4 Wochen (im Schnitt +0,54 bzw. +0,09) als auch erst nach der randomisierten Studienphase darauf gewechselten PsA-Patienten nur eine minimale oder (meistens) keine radiologische Progression im mTSS zeigten (EULAR 2017; OP0221). (2) In puncto Effektivität (evtl. mit Ausnahme der Enthesitis) und Sicherheit scheint sich Ixekizumab – indirekt betrachtet – damit in etwa auf einem vergleichbaren Niveau wie Secukinumab zu bewegen, zu dem auf dem EULAR-Kongress weiterhin das gute Ansprechen und die Verträglichkeit bestätigend, positive Langzeitdaten aus den FUTURE-Studien über 2 bzw. 3 Jahre präsentiert wurden. So belief sich in FUTURE-2 das ACR20/50/70-Ansprechen auf Secukinumab (300 bzw. 150 mg) in Woche 104 auf 69,4/64,4, 50,6/36,0 und 33,1/23,1 % (Abb. 2), ein PASI75-Ansprechen wurde von je ca. 75 % erzielt, eine völlige Resolution von Enthesitis und Daktylitis von 71/62 % und 80/78 %, berichtete Ian McInnes, Glasgow (Großbritannien) (EULAR 2017; OP0222). (3)

33

30 20

Dosierungen mit 35 vs. 33 vs. 5 % bzw. 22 vs. 12 vs. 0 % (Abb. 1), ebenso im Erreichen einer MDA (28 vs. 24 vs. 3 %) und im ∆DAS28-CRP und ∆HAQ-DI (alle p<0,001). Bei der kompletten Resolution von Daktylitis war nur die 4-wöchentliche Dosis signifikant besser, bei der Auflösung der Enthesitis zeigten sich doch etwas überraschend nur numerische Vorteile. Wie zu erwarten, wurde mit Ixekizumab ein hohes, signifikant besseres PSAI75-Anspechen erzielt, mit 60 vs. 56 % (vs. 15 %) schnitt hier ausnahmsweise die 2-wöchentliche Applikation etwas besser ab. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet (EULAR 2017; OP0201). (1)

Auf gutem Weg: IL-23-Hemmung mit Guselkumab

22

20

12

10

5 0

0 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 1: ACR20/50/70-Ansprechen auf Ixekizumab 80 mg alle 2 oder 4 Wochen oder Placebo in Woche 24

Bei Plaque-Psoriasis bereits mit guten Therapieergebnissen aufwartend, dürfte der selektive, gegen die p19-Subunit von IL23 gerichtete vollhumane monokonale Antikörper Guselkumab nach den Daten einer von Atul Deodhar, Portland (USA), in Madrid gezeigten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie künftig auch bei PsA reüssieren. In der Studie waren 149 Patienten mit aktiver PsA und Plaque-

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Ein deutsches Highlight: die ECLIPSA-Studie Bei der Behandlung der PsA orientieren sich die GRAPPAEmpfehlungen an der jeweils im Vordergrund stehenden Manifestation der PsA. Dass dies Sinn macht, belegen die Daten der von Elizabeth G. Araujo, Erlangen, vorgestellten, prospektiven, randomisiert-kontrollierten open-label-Studie ECLIPSA zum Vergleich des IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab mit TNFα-Inhibitoren bei PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis. Im Verhältnis 1:1 erhielten 47 Patienten Ustekinumab oder TNFαInhibitoren in der üblichen Dosierung. Primärer Endpunkt war die komplette Remission der Enthesitis (SPARCC-Score =0) nach sechs Monaten, die auch mit anderen klinischen Scores analysiert wurde. Mit 70,8 vs. 38,4 % zeigte sich im primären Endpunkt eine deutliche Überlegenheit von Ustekinumab (Abb. 3), das als einziger signifikanter Prädiktor für die Auflösung der Enthesitis identifiziert wurde (p=0,005). Auch im MASES-Score (aber nicht LEI), BASDAI/BASFI, SF-36 und PASI wurden Vorteile für den IL-12/23-Hemmer gesehen (alle p<0,044), während bei der Fatigue (FACIT-F) die Anti-TNF-Therapien signifikant besser wirkten (p<0,001). Letztlich sprechen die Ergebnisse, die es noch in größeren Studien zu bestätigen gilt, für eine an der jeweiligen PsA-Manifestation ausgerichtete PsA-Therapie – bei Enthesitis als Treiber scheint demnach die IL-23/17-Achse das vielversprechendere Target zu sein, bei vorwiegend systemischen Manifestationen mit z. B. polyartikulärer PsA oder schwerer Fatigue potenziell TNFα (EULAR 2017; OP0217). (5)

Obwohl überwiegend schon auf dem ACR präsentiert, zählten doch auch die Phase-III-Daten zum JAK-Inhibitor Tofacitinib bei PsA zu den Highlights in Madrid. Über die randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie OPAL Broaden berichtete Philip J. Mease, Seattle (USA). Eingeschlossen wurden 422 TNF-naive Patienten mit aktiver PsA (≥6 Monate, mit Psoriasis) und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 DMARD. Im Verhältnis 2:2:2:1:1 wurden die Patienten auf Tofacitinib 2x 5 oder 10mg/Tag (BID), Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo mit Wechsel auf Tofacitinib 5 oder 10 mg BID in Monat 3 randomisiert. Alle Patienten wurden zusätzlich mit einem DMARD in stabiler Dosis (in der Regel MTX) behandelt. Primäre Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen und die Veränderung im HAQ-DI ab Studienbeginn in Monat 3.

Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr PsA-Patienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (50,5 bzw. 60,6 % vs. 33,3 %) (Abb. 4)

80 70

69,4

Secukinumab 300 mg Secukinumab 150 mg 64,4

60 Patienten (%)

Der primäre und alle sekundären Endpunkte wurden in einer modifizierten ITT-Analyse signifikant erreicht, so z. B. in puncto ACR20/50/70-Ansprechen (58,0 vs. 18,4 %, 34,0 vs. 10,2 % und 14,0 vs. 2,0 %). Der HAQ-DI verbesserte sich unter Guselkumab um -0,42 ab Baseline (p<0,001), das PASI75/90/100-Ansprechen (78,6, 66,3 bzw. 39,8 %) war ebenfalls signifikant besser ( je p<0,001), ebenso die Reduktion von Enthesitis und Daktylitis (p<0,01). Eine MDA erreichten mit 23 vs. 2 % signifikant mehr Patienten unter Guselkumab (p<0,001). Signifikante Vorteile zeigten sich auch bei der Lebensqualität im SF-36-PCS und -MCS. Ein signifikantes ACR20-Ansprechen war bereits ab Woche 4 gegeben (21 vs. 0 %). Sicherheit und Verträglichkeit waren jeweils gut, schwere Infektionen wurden nicht verzeichnet. Abzuwarten bleiben jetzt die künftigen Phase-III-Daten, derzeit scheint sich die Effektivität ungefähr in einem von der IL-17-Hemmung bekannten Bereich zu bewegen mit potenziellen Vorteilen in puncto Haut (EULAR 2017; OP0218). (4)

47

JAK-Inhibition: Tofacitinib überzeugt in zwei Phase-III-Studien

50,6

50 40

36,0

33,1

30

23,1

20 10 0 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: ACR20/50/70-Ansprechen auf Secukinumab 150 oder 300 mg nach 104 Wochen

80 Patienten ohne Enthesitis (%)

Psoriasis ≥3 % KOF trotz Standardtherapie (DMARDs, zu 9 % auch TNF-erfahren) im Verhältnis 2:1 auf Guselkumab 100 mg s.c. oder Placebo in Woche 0, 4 und 8 und dann alle 8 Wochen bis Woche 44 randomisiert worden (ab Woche 16 mit Option für eine Rescue-Therapie mit Ustekinumab). Ab Woche 24 wechselten alle Patienten auf Guselkumab. Als primärer Endpunkt fungierte das ACR20-Ansprechen in Woche 24, sekundäre Endpunkte waren ACR50, PASI75, ∆HAQ-DI, Enthesitis (LEI) und Daktylitis (Score von 0-3).

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

70

70,8

60 50 38,4

40 30 20 10 0 Ustekinumab

TNFα-Inhibitoren

Abb. 3: Anteil von Patienten ohne Enthesitis (SPARCC-Score=0) unter Ustekinumab und Anti-TNF-Therapien in Monat 6

→

48

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

und ∆HAQ-DI (-0,38 bzw. -0,40 vs. -0,18) als unter Placebo.

Signifikante Effekte zeigten sich auch für die ACR50/70-Response, den PASI75 (>40 %) sowie für Enthesitis und Daktylitis. Die Effektivität war vergleichbar mit Adalimumab, mit z. T. numerischen Vorteilen der 10 mg-Dosis. Bis Monat 12 steigerte sich das Ansprechen noch, so für Tofacitinib 10 mg z. B. im ACR20/50/70 auf 70, 48 und 31 % (vs. Adalimumab mit 60, 41 und 29 %) oder im PASI75 (67 vs. 55 % mit Adalimumab). Keine relevanten Effekte zeigten sich für die nur sehr geringe radiologische Progression im mTSS, die numerisch unter Adalimumab niedriger war. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Es zeigte sich somit ein rasches (ab Woche 2) und gutes Ansprechen der Gelenke auf dem Niveau von Anti-TNF-Therapien und der Haut, wenngleich bei letzterer mit der IL-17- oder 23-Inhibition wohl potenziell höhere Ansprechraten zu erzielen sind (EULAR 2017; OP0216). (6) Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PhaseIII-Studie OPAL Beyond stellte Dafna D. Gladman, Toronto (Kanada), vor. Diese untersuchte den Einsatz von Tofacitinib bei mit ≥1 TNFα-Blocker vorbehandelten PsA-Patienten. In der 6-monatigen Studie wurden 395 aktive PsA-Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 auf Tofacitinib 5 oder 10 mg BID oder Placebo (mit in Monat 3 Wechsel auf Tofacitinib 5 oder 10 mg BID) randomisiert, wieder kombiniert mit einem DMARD. Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr Patienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg BID den ko-primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (65 bzw. 62 % vs. 31 %) und ∆HAQ-DI (-0,39 bzw. -0,35 vs. -0,14) als unter Placebo. Signifikant höher war auch das Ansprechen im ACR50 ( je <30 %), bei Enthesitis und Daktylitis sowie für 10 mg BID im PASI75 (43 %). Die positiven Effekte setzten sich bis Monat 6 fort, mit z. B. einem ACR20/50-Ansprechen von 60 und 38 %. Außer im PASI75 wurde – anders als in OPAL Broaden – die größere Effektstärke jeweils unter 5 mg BID erzielt. Naturgemäß waren die Ansprechraten der TNF-erfahrenen Patienten im Vergleich zu jenen aus OPAL Broaden etwas geringer (z. B. kein signifikanter Vorteil

80 70

61

Patienten (%)

60

40

20 10

n

„Orale Konkurrenz“ bekommt damit wohl künftig der PDE4-Inhibitor Apremilast, mit dem in Langzeitextensionen der PALACE-Studien bei Respondern auf Dauer hohe Ansprechraten in etwa auf dem Level von Biologika erreicht werden können. Dass das Ansprechen auf viele PsA-Manifestationen einschließlich Enthesitis und Morgensteifigkeit oft recht früh ab Woche 2 einsetzt, hat die randomisierte, kontrollierte Phase-IIIb-Studie ACTIVE gezeigt. Deren von Peter Nash und Kollegen präsentierten 52-Wochen-Daten belegen ein fortgesetzt gutes Ansprechen (z. B. ACR20/50 bei 63,3 bzw. 32,4 %, komplette Resolution von Enthesitis bei 62,8 %) und vorteilhaftes Sicherheitsprofil (EULAR 2017; OP0219). (8)

Abatacept als weitere Option Zu guter Letzt sei an den T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept erinnert, der künftig trotz nur mäßiger Wirkung auf die Haut auch die PsA-Therapie erweitern könnte. Zu diesem stellte Philip J. Mease, Seattle (USA), die 1-Jahres-Daten aus der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie ASTRAEA mit 424 Patienten mit aktiver PsA vor, die auf mindestens ein DMARD versagt hatten und zu >60 % auch bereits TNFerfahren waren. Nach 24 Wochen hatte Abatacept (zu 60 % on top von MTX) den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens mit 39,4 vs. 22,3 % unter Placebo signifikant erreicht.

Im weiteren Verlauf steigerte sich die ACR20-Response auf gut 50 %, das ACR50/70-Kriterium erfüllten ca. 35 bzw. 20 % der durchgehend oder ab Woche 24 mit Abatacept behandelten Patienten mit durchweg höherem Ansprechen in der Subgruppe der TNF-naiven Patienten. Es zeigte sich eine fortgesetzte Besserung im HAQ-DI, über 50 % wiesen keine radiologische Progression auf. Eine vollständige Resolution von Enthesitis und Daktylitis stellte sich bei 45 bzw. 65 % der Patienten ein.

Schwachpunkt des gut verträglichen Abatacept blieb die Psoriasis mit einem PASI75 von nur 20 %. Dennoch dürfte die Substanz künftig eine Option bei therapierefraktären PsA-Patienten mit im Vordergrund stehenden muskuloskelettalen Beschwerden darstellen (EULAR 2017; OP0223). (9) m

33

30

0

Update zu Apremilast

52

50

50

im ACR70), sodass der Einsatz von Tofacitinib wohl eher vor oder statt Biologika sinnvoll wäre (EULAR 2017; OP0202). (7)

Placebo

Tofacitinib 5 mg BID

Tofacitinib 10 mg BID

Adalimumab 40 mg SC q2w

105

107

104

106

Abb.: ACR20-Ansprechen auf Tofacitinib 5 und 10 mg BID, Adalimumab und Placebo in Monat 3

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 135 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 144 3 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 145 4 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 142-143 5 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 142 6 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 141-142 7 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 135-136 8 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 143 9 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 145-146

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Aktuelle Studienergebnisse im Überblick Zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) gibt es vom EULAR nicht viel Neues zu vermelden. Nicht näher eingegangen werden soll auf die vom ACR bekannten positiven Ergebnisse der Phase-IIb-Studie ADDRESS-2 zu Atacicept bei hoher SLEKrankheitsaktivität sowie die weiter vorteilhaften 10-Jahres-Daten des BLyS-Inhibitors Belimumab. Die Daten einer Pilotstudie deuten darauf hin, dass letzterer auch in Kombination mit Rituximab eine Therapieoption sein könnte. Weiter positiv sind die 48-Wochen-Daten der AURA-LV-Studie zum Calcineurin-Inhibitor Voclosporin bei Lupus nephritis.

In der von Vladimir Dobronravov, St. Petersburg (Russland), vorgestellten internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten AURA-LV-Studie waren 265 Patienten mit aktiver Lupus nephritis (LN) eingeschlossen und on top vom MMF 2 mg/Tag und oralen Steroiden (mit raschem Tapering) zusätzlich mit niedrig oder hoch dosiertem Voclosporin (2x 23,7 oder 39,5 mg/Tag) oder Placebo behandelt worden.

Den primären Endpunkt einer kompletten Remission, definiert als Pr/Cr-Ratio ≤0,5 und GFR ≥60 ml/min. ohne Abnahme der Nierenfunktion um >20 % zum Ausgangswert, hatten nach 24 Wochen signifikant mehr Patienten mit der niedrigeren Voclopsporin-Dosis versus Placebo (32,6 vs. 19,3 %; p=0,045) erreicht.

Nach 48 Wochen zeigten sich nunmehr sowohl die niedrigere (49,4 %, OR 3,21; p<0,001) als auch höhere Dosis (39,8 %, OR 2,10; p<0,026) gegenüber Placebo (23,9 %) signifikant überlegen. In Zukunft wird aber in weiteren Studien noch auf das Sicherheitsprofil zu achten sein (EULAR 2017; LB0002). (1)

Dass bei schwerem, therapierefraktärem SLE die sequenzielle Kombination aus Rituximab und Belimumab eine effektive Option ist, ergab die holländische Phase-II-Proof-of-concept-Studie SynBioSe von Tineke Kraaij, Leiden, und Kollegen. So depletiert das off-label von Lupologen trotz fehlender Zulassung geschätzte Rituximab nur CD20+ B-Zellen, nicht jedoch Plasmazellen, die der BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab hingegen beide reduziert. Bei 11 Patienten resultierte die Kombinationstherapie nach 24 Wochen in einer markanten Reduktion des SLEDAI von 18 auf 2 (p=0,002). Einen Low-SLEDAI ≤4 erreichten 80 % der Teilnehmer trotz erheblicher Reduktion der Steroiddosis und komplettem Absetzen von MMF (EULAR 2017; SAT0258). (2) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 153 2 Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 871

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Positive Phase-II-Daten für Anabasum In fast allen Bereichen der sytemischen Sklerose (SSc) besteht ein hoher Bedarf an neuen, effektiven Therapien – einmal mehr verdeutlicht durch die auf dem EULAR präsentierten 12-Jahres-Daten zu Cyclophosphamid aus der SLS-1-Studie, die bei SSc mit interstitieller Lungenerkrankung keinen Vorteil in puncto Mortalität aufzeigten. Ein Hoffnungsschimmer bei diffus-kutaner SSc (dcSSc) ist der orale Cannabinoid-Rezeptor-2 (CB2)-Agonist Anabasum.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie von Robert F. Spiera, New York (USA), und Kollegen hatten 42 Patienten mit dcSSc (Krankheitsdauer ≤6 Jahre, stabile Therapie inklusive Immunsuppressiva) im Verhältnis 2:1 Anabasum (5/20 mg/Tag oder 2x 20 mg/Tag bis Tag 28, danach bis Tag 84 2x 20 mg/Tag) oder Placebo erhalten und bis Tag 113 nachverfolgt worden. Primärer Endpunkt war der 5 Domänen (mRSS, HAQ-DI, PtGA, PhGA und FVC% prädiziert) abdeckende ACR CRISS-Score unter den kombinierten Anabasum-Gruppen versus Placebo an den Tagen 29-113. Der neue Wirkstoff zeigte eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit, auch wenn therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse gegenüber Placebo häufiger waren (66 vs. 35). Mit 22 und 19 % kam es unter Anabasum am häufigsten zu Schwindel und Fatigue. Klare Vorteile zeigten sich im ACR CRISS-Score

(p=0,044). Die medianen ACR CRISS-Scores am Ende der Wochen 4, 8, 12 und 16 unter Anabasum waren 3,0, 19,0, 27,5 und 33,0 % gegenüber jeweils 1,0 %. Unter Anabasum hatten ca. 50 % der Patienten einen ACR CRISS ≥20 % nach 8 Wochen Therapie. In den individuellen Domänen des ACR CRISS-Scores zeigte sich jeweils eine größere Verbesserung unter Anabasum mit dem Erreichen einer minimalen klinisch bedeutsamen Differenz in mehreren Domänen. Insbesondere wurde eine Verbesserung im mRSS festgestellt mit Besserung von Hautsymptomatik und Juckreiz. Für genauere Aussagen zur potenziellen Relevanz von Anabasum bei dcSSc ist es zu früh, eine Fortsetzung der klinischen Entwicklung wäre aber wünschenswert (EULAR 2017; OP0126). m Quelle: Ann Rheum Dis 2107; 76 (Suppl2): 105

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EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

KOLLAGENOSEN

Neues zu APS, SLE und Systemsklerose vom EULAR 2017 Der Kongress der EULAR hat sich neben der ACR-Jahrestagung als zweiter großer Kongress für Rheumatologie mit weltweiter Bedeutung etabliert. Inzwischen werden hier auch Studienergebnisse zuerst vorgestellt, was in diesem Jahr für die BlisibimodStudie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) der Fall war. Deren Ergebnisse waren für den letzten ACR in Washington zu spät gekommen. Leider hat auch diese Studie zu einer neuen Therapie beim Lupus ihren Endpunkt verfehlt und nach wie vor lässt ein therapeutischer „Durchbruch“ bei den Kollagenosen und beim SLE auf sich warten.

Schwangerschaftskomplikationen beim Antiphospholipidsyndrom Das Management von Schwangerschaften beim Antiphospholipidsyndrom (APS) mit niedrig dosiertem ASS (LDA) und Heparin basiert vorwiegend auf empirischen Empfehlungen. Eine französische Arbeitsgruppe stellte nun prospektive Daten aus der PROMISSE-Studie retrospektiven aus 5 Zentren in Frankreich gegenüber. (1, 2) Von insgesamt 264 Schwangerschaften (davon 87 prospektiv) bei 204 APS-Patientinnen (46 % mit Thrombose in der Vorgeschichte, 23 % mit SLE) wurden 84 % mit LDA und 96 % mit (meist niedermolekularem) Heparin behandelt. 81 % erhielten entsprechend den Empfehlungen beide Therapien in der Schwangerschaft. Hierunter lag die Lebendgeburtrate bei 86 %. Zu Schwangerschaftskomplikationen, vor allem ab dem 2. Trimenon, kam es in 32 % der Fälle. Diese bestanden aus: Fruchttod/Fehlgeburt 11 %, Entbindung vor der 36. SSW 17 %, Geburtsgewicht unter der 5. Perzentile 11 %, Thrombosen der Mutter 4,5 %, (postpartale) Blutungen 15 %. Es war zu keinen mütterlichen Todesfällen gekommen.

In der multivariaten Analyse war LDA während der Schwangerschaft der einzige unabhängige Faktor für ein niedrigeres Risiko von Schwangerschaftskomplikationen (OR 0,34; 95% CI 0,15-0,78; p=0,01). Unabhängige Risikofaktoren für mehr Schwangerschaftskomplikationen waren Adipositas (BMI) und das Vorliegen eines Lupusantikoagulans (LA). Risikofaktoren waren in der PROMISSE-Studie noch Aborte/Thrombosen in der Vorgeschichte, ein Zustand nach Lupusnephritis und eine erhöhte SLE-Aktivität bei Schwangerschaftseintritt. Das Risiko einer Blutung wurde übrigens in dieser Auswertung weder durch Heparin oder ASS allein, noch durch deren kombinierte Anwendung in der Schwangerschaft erhöht.

Trotz der relativ hohen Rate von Schwangerschaftskomplikationen (32 %) bei APS-Patientinnen kann durch die Therapie unter prophylaktischer Therapie mit LDA und Heparin ein günstiger Schwangerschaftsausgang in 86 % der Fälle erreicht werden. Auch wenn diese und andere Studien vor allem von einem Effekt des ASS ausgehen, muss man doch betonen, dass

Prof. Dr. med. Christof Specker die weitaus größte Zahl der Patientinnen beide Therapien (LDA schon vor der Konzeption, Heparin bei Eintritt der Schwangerschaft) erhielten – so wie es auch empfohlen wird. Wichtig ist das Ergebnis, dass durch diese Therapie das Blutungsrisiko nicht erhöht wird.

Rhekiss: Schwangerschaften bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Zu derselben Thematik konnten auf dem EULAR auch erste Daten aus dem prospektiven (!) deutschen Rhekiss-Register vorgestellt werden. Im ersten Jahr konnten schon fast 600 Schwangerschaften bei Rheumapatientinnen erfasst werden.

Hier erfolgte nun eine Analyse zum Schwangerschaftsverlauf und -ausgang bei Patientinnen mit SLE im Vergleich zu anderen Kollagenosen (CTD) und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (Abb. 1). (3) Bis April 2017 wurden in Rhekiss schon 455 Schwangerschaften dokumentiert, davon waren 192 bereits abgeschlossen (Tab. 1).

15 % der SLE-Patientinnen wiesen ein APS auf. Biologika bis zur Konzeption wurden bei 4 SLE-Patientinnen verabreicht und bei 87 mit anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Im 1. Trimester beendet wurden die Biologika bei allen Patientinnen mit SLE und (nur) bei 60 % (52/87) der Patientinnen mit

EULAR-KONGRESS 2017 – Madrid

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Hydroxychloroquin (HCQ) wurde bei SLE in 63 %, bei anderen Kollagenosen in 50 % der Fälle weitergegeben, bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen war Sulfasalazin (SSZ) mit 10,4 % das am häufigsten in der Schwangerschaft gegebene konventionelle DMARD. Häufigste, aber insgesamt erfreulich seltene mütterliche Komplikationen in der Schwangerschaft waren krankheitsunabhängig (bei allen Krankheitsbildern) ein Schwangerschaftsdiabetes und Infektionen, während eine Gestose oder ein HELLP-Syndrom nur beim SLE (in 2 Fällen mit APS) oder anderen Kollagenosen auftraten (Tab. 2).

An postpartalen mütterlichen Komplikationen war es je einmal zu einem Apoplex, einer schweren Infektion und einer hypertensiven Krise bei den SLE-Patientinnen gekommen und einmal zu einem Makrophagenaktivierungssyndrom bei einer Patientin mit Still-Syndrom. Die kindlichen Komplikationen gehen aus Tab. 3 hervor.

SpA 52 RA 128

SLE 104 PsA 39

JIA andere 21 31

oIRD 271

oCTD 77

andere 18

UCTD 27

MCTD 9 SS 23

Abb. 1: Verteilung von Schwangerschaften im deutschen Rhekiss-Register (oCTD: andere Kollagenosen, oIRD: andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen, SS: Sjögren-Syndrom, UCTD: undifferenzierte Kollagenosen) SLE

Schwangerschaften, n

oCTD

45

38

109

3 (9, 10 & 12) 2 (15, 21)

2 (14 & 21)

5 (5, 8, 3 x 10)

Lebendgeburten, davon:

40 (88,9)

36 (94,7)

104 (95,4)

– vorzeitig (<37. SSW)

6 + 4x Zwillinge (25 %)

3 + 3x Zwillinge (17 %)

14 + 3x Zwillinge (16 %)

– zeitgerecht (≥37. SSW)

28 + 2x Zwillinge (75 %)

30 (83 %)

86 + 1x Zwillinge (84 %)

3.117

3.131

3.477

mittleres Geburtsgewicht (g) zeitgerechter Einzelschwangerschaften

Das deutsche Rhekiss-Register ist schon jetzt eine Erfolgsstory. Diese erste Analyse zeigt, dass die meisten Patientinnen mit SLE und anderen Kollagenosen einen recht günstigen Verlauf und Ausgang der Schwangerschaft haben (wenn sie in entsprechenden Einrichtungen betreut werden). Im Vergleich zu anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kam es bei den Kollagenosen aber dennoch zu wesentlich mehr mütterlichen und fetalen Komplikationen. Bei SLE und anderen Kollagenosen sollte daher eine gute Vorbereitung auf die Schwangerschaft mit engmaschigen Kontrollen und gegebenenfalls Anpassung der medikamentösen Therapie erfolgen.

Systemischer Lupus erythematodes: Blisibimod im Fokus Blisibimod ist ein 64 kD-Fusionsprotein von 4 BAFF (=BLyS) bindenden Domänen und einem Fc-Fragment von humanem IgG. Es inhibiert – ähnlich wie Belimumab – die Wirkung von BAFF/BLyS auf Proliferation, Aktivität und Überleben von BZellen. Nachdem auf den Kongressen seit 2013 diese SubsKomplikation/ n (%)

SLE n=45

oCTD n=38

andere entzdl.-rh. Erkrankungen n=109

Eklampsie/ HELPP-Syndrom

2 (4,4)

4 (10,5)

0

Thrombosen

1 (2,2)

0

0

Gestationsdiabetes

2 (4,4)

2 (5,3)

3 (2,8)

Infektionen (n)

schwer (2) leicht (2)

schwer (1) leicht (3)

schwer (2) leicht (4)

Schübe, ∅ (SD)

1,0 (0)

1,4 (0,6)

2,2 (1,5)

2 SLE-Patientinnen mit schweren Schwangerschaftskomplikationen wiesen ein APS auf

Tab. 2: Mütterliche Komplikationen bei 192 Schwangerschaften des Rhekiss-Registers

andere entzdl.-rh. Erkrankungen

Fehlgeburten, n (SS-Woche)

Tab. 1: Schwangerschaftsausgang bei 192 Schwangerschaften des Rhekiss-Registers

51

SLE n=45

oCTD n=38

andere entzdl.-rh. Erkrankungen n=109

Missbildungen (n)

Multiple Anomalien (1) Pierre-Robin.

Syndr. (1) Hämangiom (1) Megaureter (1)

Sakrale Agenesie (1) bds.

Hexadaktylie (1)

Hüftdysplasie (1) Sakrales Hämangiom (1)

Infektionen/ARDS (n)

schwere Infektion (3)

schwere Infektion (3) ARDS (3)

leichte Infektion (1) ARDS (1)

Neonataler Tod (n)

Sepsis (1)

ARDS (1) (frühgeb.

Zwilling)

-

Tab. 3: Neonatale Komplikationen bei 192 Schwangerschaften des Rhekiss-Registers

→

52

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

tanz immer wieder als vielversprechend apostrophiert wurde (4), wartete man schon länger auf die Ergebnisse einer großen (442 Patienten) Phase-III-Studie namens CHABLIS-SC1 mit dieser Substanz. Diese Studie war insgesamt ca. 4 Jahre offen und wurde im Juli (data closure) bzw. Oktober 2016 (completion date) abgeschlossen. In einem ausführlichen Review hierzu hieß es noch Mitte 2016 (5): „Die einzigartige tetravalente, Peptidbody-Struktur von Blisibimod und die daraus resultierende hohe Wirksamkeit und die Fokussierung des Phase-IIIEntwicklungsprogramms auf die in abgeschlossenen Studien bei SLE identifizierten „Responder-Populationen" erhöhen die Möglichkeit, dass Blisibimod ein wichtiges Medikament für die Behandlung des SLE wird.“ Einen Tag vor dem ACR 2016 in Washington konnte man dann auf der Investoren-Website des Herstellers, Anthera Pharmaceuticals, lesen, dass die CHABLIS-SC1-Phase-III-Studie den primären Endpunkt bei Patienten mit aktivem SLE nicht erreicht hat. Offiziell berichtet wurde von dieser Studie nun erst auf dem EULAR von Joan Merrill, die wahrscheinlich die meiste Erfahrung in der Vorstellung gescheiterter SLE-Studien hat. (6) Auch wenn es (wieder) zu einer Reduktion von peripheren BZellen, anti-dsDNA-Antikörpern (Ak), Immunglobulinen und zu einem Anstieg der Komplementfaktoren C3 und C4 kam, hatte diese große randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) ihren primären Endpunkt in Woche 52 nicht erreicht: die Responseraten unterschieden sich unter Blisibimod nicht von denen unter Placebo ( jeweils zusätzlich zu einer Standardtherapie). Damit reiht sich auch das gegen B-Zellen gerichtete Blisibimod ein in die inzwischen lange Liste der bei SLE gescheiterten Biologika: anti-CD40-L, Rituximab, Abetimus, Abatacept, Infliximab, Tabalumab, Atacicept, Ocrelizumab, Epratuzumab, Sifalimumab, Rontalizumab, Tocilizumab, Sirukumab…

142 Patienten aus 14 US-Zentren mit SSc & ILD (09/2009 - 01/2013)

A n=73 1. Jahr: CYC 2 mg/kg/Tag 2. Jahr: Placebo

B n=69 2 Jahre MMF bis 3 g tgl.

(1.500 mg BID)

n=35 (48 %)

n=20 (29 %)

Abb. 2: Studiendesign und sog. „Drop-outs“ der Scleroderma Lung Study II (9)

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SLE: Konsekutiver Einsatz von Rituximab und Belimumab?

Wenn es schon keine neuen Therapien für den SLE gibt, dann kann man ja überlegen, ob die Kombination vorhandener Substanzen eine neue Option darstellt. Eine niederländische Arbeitsgruppe hat eine kombinierte bzw. konsekutive Anti-B-ZellTherapie mit Rituximab (RTX) und dann mit Belimumab (BLM) untersucht. RTX führt zu einer deutlichen B-Zelldepletion, wirkt aber nicht (direkt) gegen Plasmazellen. BLM führt zu einer nur leichten Reduktion von B-Zellen aber auch von Plasmazellen.

Die niederländischen Kollegen spekulierten nun, ob durch die konsekutive Anwendung dieser beiden Biologika autoreaktive Plasmazellen supprimiert werden. (7) In der SynBioSe genannten Proof-of-concept-Studie erhielten 11 (im Vortrag waren es schon 14) aktive SLE-Patienten (10 mit LN, 1 mit NPSLE, zunächst 2x 1 g RTX und dann BLM in der Standarddosierung. Unter diesem Regime sank der SLEDAI von durchschnittlich 18 (8-29) auf 2 (0-13) und eine niedrige Krankheitsaktivität (SLEDAI <4) konnte in 80 % der Fälle erreicht werden. Die Hintergrundmedikation mit MycophenolatMofetil (MMF), welches alle Patienten, zum Teil neben anderen Immunsuppressiva erhielten, konnte bei allen Patienten (!) abgesetzt und Prednisolon von durchschnittlich 60 auf 7,5 (0-12,5) mg/Tag reduziert werden. Bis auf leichte Infektionen und eine passagare Hypogammaglobulinämie war es zu keinen Nebenwirkungen gekommen. Serologisch kam es zu einem Anstieg von C3 und C4 um durchschnittlich 33 bzw.

39 % sowie zu einem Abfall der dsDNA-Ak von durchschnittlich 120 auf 35 U/ml. Eine Reduktion der Immunglobuline und der Plasmazellen war nur temporär und in einem Biomodell konnte nachgewiesen werden, dass eine ex-vivo-Induzierbarkeit von NETs (neutrophile, extrazelluläre Traps) durch Immunkomplexe in Seren von SLE-Patienten durch diese Behandlung effektiv unterbunden wird. (8) Laut den Autoren scheint diese neue sequenzielle Immuntherapie ohne größere Sicherheitsprobleme effektiv die Krankheitsaktivität bei schwerem, refraktärem SLE unterdrücken zu können und autoreaktive Plasmazellen gezielt zu supprimieren, sodass sie nun größere Studien mit diesem Protokoll planen.

Man weiß nicht, ob diese Kombinationstherapie von RTX + BLM Ausdruck einer gewissen therapeutischen Ratlosigkeit beim SLE ist (man nimmt einfach das in Kombination, was man schon hat) oder eine neue, vielversprechende sequenzielle Immuntherapie bei mittel-schwerem SLE darstellt. Der theoretische Hintergrund (Reduktion autoreaktiver PC, Nettose) dürfte – auch wenn er eine gewisse pathophysiologische Logik aufweist – eher a posteriori entwickelt worden sein.

Systemische Sklerose: Die Scleroderma Lung Study I & II Eine erste prospektive Studie aus dem Jahre 2006 zur Behandlung einer frühen bzw. floriden interstitiellen Lungenerkrankung

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(ILD) bei systemischer Sklerose (SSc), die Scleroderma Lung Study I (SLS I), konnte eine zwar schwache, aber messbare durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktionsparameter durch Cyclophosphamid (CYC) aufzeigen, insbesondere gegenüber der Verschlechterung aufgrund eines natürlichen Progresses der (unbehandelten) Lungenbeteiligung bei der SSc-ILD. (9) Leider ging dieser Effekt ohne weitere Therapie nach ca. 2 Jahren meist wieder verloren. 2016 wurde dann die Scleroderma Lung Study II (SLS II), eine zweite prospektive, verblindet-randomisierte Studie vorgestellt, welche die Wirkung von MMF im Vergleich zu oralem CYC auf eine SSc-ILD untersuchte (Abb. 2). (10) Auf dem EULAR wurden nun weitere Auswertungen zu beiden Studien vorgestellt.

Zur Frage des Nutzen-Risikoverhältnises von oralem CYC bei SSc-ILD erfolgte eine Nachbeobachtung von SSc-Patienten aus SLS I. (11) Von ursprünglich 145 SSc-ILD-Patienten aus 14 US-Zentren der SLS I (in der randomisiert CYC p.o. oder Placebo verglichen wurde) konnte nun, 12 Jahre nach Ende der Studie, der Langzeitverlauf bei 80 % erfasst werden: 42 % der SLS I-Patienten sind innerhalb einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 8 Jahren verstorben, was die schlechte Prognose der SSc, insbesondere bei Vorliegen einer ILD, unterstreicht. 9 % (n=13) entwickelten ein Malignom. Nur 24 % blieben ohne Einbuße der Lungenfunktion, sodass eine dauerhafte O2-Therapie oder in 3 Fällen eine Lungentransplantation notwendig wurde. Wichtigstes Ergebnis dieser Untersuchung war aber, dass sich diese Langzeit-Outcomes nicht zwischen den ursprünglich mit CYC oder mit Placebo behandelten Patienten unterschieden. Wichtigste Prädiktoren für Mortalität waren ein hoher Rodnan-Skin-Score (HR 1,033; p=0,0038), Alter (HR 1,056; p<0,0001), eine eingeschränkte FVC und DLCO zu Beginn der Studie und der Verlauf der FVC in den ersten 24 Monaten (HR 0,975; p=0,0215). Das Ansprechen auf die Therapie in den ersten 2 Jahren hatte eine größere prognostische Bedeutung als die FVC zu Baseline.

Ob diese Ergebnisse nun Folge einer zu kurzen, nur über 6-12 Monate erfolgten Therapie im Rahmen der Studie waren oder dafür sprechen, dass CYC die Prognose eben prinzipiell nicht verbessert, kann diese Studie nicht beantworten. Die Tatsache, dass der kurzfristige Effekt von CYC bei der SSc-ILD nach ca. 2 Jahren wieder „verbraucht“ war, spricht dafür, dass die fehlende Möglichkeit der längeren oder dauerhaften Therapie mit CYC (aufgrund seiner Toxizität) für den fehlenden Langzeiteffekt der Therapie verantwortlich ist. Aber da CYC sowieso nicht über längere Zeit ohne schwere Langzeitschäden gegeben werden kann, ist diese Frage eher akademisch.

Die Langzeittoxizität von CYC war dann wahrscheinlich auch die Rationale für die SLS II, in der MMF mit CYC bei der SScILD verglichen wurde und eine gleich gute Wirkung bei (deutlich) besserer Verträglichkeit von MMF aufgezeigt werden konnte. (9) Diese Ergebnisse für MMF wurden nun anhand einer großen (n=433), monozentrischen Beobachtungskohorte der Universität Oslo überprüft. (12) In diesem landesweiten Re-

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gister wiesen 262 von 433 SSc-Patienten aus den Jahren 20002016 (komplette) Daten zu einer ILD und ihrer Behandlung auf.

CYC wurde in 8 %, MMF in 5,3 % und beides in 6,5 % der Fälle gegeben. 56 % erhielten keine Immunsuppressiva (zur Behandlung einer ILD). Unter CYC fand sich ein Trend zu höherer Mortalität, eine Verbesserung der Lungenfibrose (FVC% +3,3), aber eine Verschlechterung der Diffusionskapazität (DLCO% –9). Unter MMF fand sich eine leichte Progression der Lungenfibrose (FVC% -2,6; p=0,024), aber eine geringe Verbesserung der DLCO% (+0,7). Außerdem war die Entwicklung einer PAH unter MMF seltener (n=1; 7,7 %) als unter CYC (n=8; 42 %; p=0,038).

In dieser Populationskohorte fand man zwar insgesamt ähnliche Ergebnisse wie in SLS II, aber CYC schien besser den Progress der Lungenfibrose zu beeinflussen (FVC), während MMF besser auf die CO-Diffusionskapazität (DLCO) und die Entwicklung einer (2°) PAH zu wirken schien. Dies würde nahelegen, diese beiden Substanzen konsekutiv einzusetzen, CYC zur Remissionsinduktion und MMF zum Remissionserhalt. m Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Krankenhaus St. Josef Universitätsklinikum Essen, Propsteistraße 2, 45239 Essen

Literatur 1 Buyon JP et al., Ann Intern Med 2015; 163(3): 153-163 2 Yelnik CM et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 152 (OP0236) 3 Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 302303 (THU0261) 4 Furie RA et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(9): 1667-1675 5 Scheinberg MA et al., Expert Opin Biol Ther 2016; 16(5): 723733 6 Merrill J et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 864 (SAT0240) 7 Kraaij T et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 871 (SAT0258) 8 Kraaij T et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 181 (OP0302) 9 Tashkin DP et al., N Engl J Med 2006; 354(25): 2655-2666 10 Tashkin DP et al., Lancet Respir Med 2016; 4(9):708-719 11 Volkmann E et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 104 (OP0124) 12 Fretheim H et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 106 (OP0129)

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Längere Erhaltungstherapie mit Vorteilen Wenngleich (leider) nicht direkt auf dem EULAR-Kongress präsentiert, aber direkt danach online publiziert, sollen an dieser Stelle die Ergebnisse der prospektiven, randomisierten, kontrollierten REMAIN-Studie dargestellt werden, in der bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV; GPA, MPA, renal-limitierte Vaskulitis) in stabiler Remission in 11 europäischen Ländern eine remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin und Prednison über 48 Monate getestet wurde.

Laut der europäischen Studiengruppe um Alexandre Karras, Paris (Frankreich), wurden für die Studie bis März 2010 insgesamt 117 AAV-Patienten (47 % GPA bzw. 53 % MPA; 52 % ANCA-PR3 und 44 % ANCA-MPO) 18-24 Monate nach Diagnosestellung rekrutiert, sofern sie sich in stabiler Remission nach einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid/Prednison gefolgt von einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin (AZA) und Prednison befanden. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer bis Monat 48 (ab Diagnose) verlängerten Remissionserhaltung mit AZA und Prednison oder raschem Absetzen dieser Therapie bis Monat 24 – also den aktuellen EULAR-Empfehlungen entsprechend – zugeführt. Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrugen die mittleren Dosen von AZA 99 und Prednisolon 5,9 mg/Tag. Primärer Endpunkt war dar Anteil von Patienten mit einem Vaskulitis-Rezidiv von der Randomisierung bis 48 Monate nach Diagnosestellung.

Das Ergebnis der Studie war eindeutig: Der Prozentsatz von AAV-Patienten mit einem Rezidiv war in dem Arm mit bis Monat 24 abgesetzter remissionserhaltender Therapie fast dreimal so hoch wie unter der bis Monat 48 kontinuierlich fortgesetzten Behandlung mit Azathioprin (63 vs. 22%; p<0,0001, Odds ratio, OR 5,96, 95% CI 2,58-13,77). Auch das Risiko für schwere

Rezidive war bei früherem Absetzen signifikant höher (35,3 vs.

13,5 %; p=0,007). Abgesehen vom früheren oder späteren Absetzen der Therapie war ausschließlich ANCA-Positivität bei Randomisierung signifikant mit dem Rezidivrisiko assoziiert (51 vs. 29 %; p=0,017, OR 2,57, 95% CI 1,16-5,68), nicht hingegen z. B. die Nierenfunktion, die ANCA-Spezifität (PR3 oder MPO), der Vaskulitis-Typ (GPA oder MPA) oder das Alter. Zwar traten schwere unerwünschte Ereignisse unter der längeren remissionserhaltenden Therapie häufiger auf (9 vs. 3 Fälle), jedoch zeigte sich in dieser Gruppe zugleich ein besseres renales Outcome (0 vs. 4 Fälle einer terminalen Niereninsuffizienz) ohne Unterschied hinsichtlich des Überlebens der Patienten.

Als Fazit ziehen die Experten, dass eine bis Monat 48 nach Diagnose verlängerte Remissionserhaltung mit Azathioprin/ Prednison in klinisch relevantem Maße das Risiko für Vaskulitis-Rezidive senkt und die Nierenfunktion verbessert. Die Frage, inwieweit nicht eine noch längere Fortführung der remissionserhaltenden Therapie sinnvoll wäre, dürfte sich damit auch stellen – trotz des open-label-Designs der Studie. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2017-211123

EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS

IL-5-Inhibitor Mepolizumab bietet Aussicht auf effektive Therapie Bei den AAV lagen zur seltenen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) in puncto Therapie kaum evidenzbasierte Daten vor. Mit Erfolg getestet wurde jetzt der monoklonale Anti-Interleukin (IL)-5 Antikörper Mepolizumab, der für die Entwicklung, Differenzierung, Aktivierung und das Überleben eosinophiler Granulozyten von zentraler Bedeutung ist. In einer von Michael Wechsler, Denver (USA), jetzt auf dem EULAR vorgestellten und kurz zuvor hochrangig publizierten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie reduzierte Mepolizumab signifikant die Krankheitsaktivität von EGPA-Patienten und erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer Remission.

Zur Behandlung der EGPA kommen mit mäßigem Erfolg meist dauerhaft hochdosierte orale Steroide, oft kombiniert mit Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclophosphamid, zum Einsatz. Der bereits zuvor als aussichtsreicher Therapiekandi-

dat bei EGPA eingestufte IL-5-Inhibitor Mepolizumab wurde nunmehr in einer multinationalen Phase-III-Studie in 31 Zentren getestet. Eingeschlossen wurden 136 Patienten mit rezidivierender bzw. therapierefraktärer EGPA, die mit oralen Steroi-

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Unter Mepolizumab waren mit 28 vs. 3 % signifikant mehr Patienten über ≥24 Wochen in einer BVAS-Remission gegenüber Placebo (Odds ratio, OR 5,91; 95% CI 2,68-13,03; p<0,001). Auch beim Anteil von Patienten, die in den Wochen 36 und 48 in Remission waren, zeigte sich mit 32 vs. 3 % ein signifikanter Vorteil zugunsten von Mepolizumab (OR 16,74; 95% CI 3,6177,56; p<0,001). Jedoch waren 47 % der Teilnehmer unter Mepolizumab über 52 Wochen zu keinem Zeitpunkt in Remission, auch wenn dieser Anteil unter Placebo mit 81 % noch weitaus höher war. Nach Erreichen einer Remission wurde unter dem Anti-IL-5-Antikörper auch eine signifikant niedrigere jährliche Rezidivrate (1,14 vs. 2,27) verzeichnet (Rate ratio, RR 0,50; 95% CI 0,36-0,70; p<0,001) (Abb.).

44 % der Patienten kamen in den Wochen 48 bis 52 unter Mepolizumab mit im Mittel ≤4,0 mg/Tag Prednisolon/Prednison aus im Vergleich zu 7 % (OR 0,20; 95 % CI 0,09-0,41; p<0,001).

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In puncto Sicherheit und Verträglichkeit zeigten sich keine neuen Signale unter Mepolizumab. Mit der zusätzlichen Mepolizumab-Gabe wurde somit signifikant häufiger und länger eine Remission erzielt, das Rezidivrisiko vermindert und der Steroidbedarf reduziert, resümierte Wechsler. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2107; 76 (Suppl2): 107 2 N Engl J Med 2017; 376(20): 1921-1932

50 % Reduktion mit Mepolizumab vs. Placebo Rate ratio (95 % CI 0,36-0,70); p<0,001 2,5

Jährliche Rezidivrate (Ereignisse/Jahr)

den und partiell auch Immunsuppressiva in stabiler Dosierung vorbehandelt waren. In der 52-wöchigen Studie erhielten sie im Verhältnis 1:1 zusätzlich alle entweder vier Wochen 300 mg Mepolizumab s.c. oder Placebo ( je n=68). Die ko-primären Endpunkte waren die Anzahl von Wochen, in denen sich die Patienten in Remission (BVAS = 0) unter maximal 4 mg/Tag Prednisolon oder Prednison befanden, sowie der Anteil von Patienten in Remission sowohl in Woche 36 als auch 48 (EULAR 2017; OP0130). (1, 2)

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2,27

2,0 1,5 1,14 1,0 0,5 0,0 Placebo (n=68)

Mepolizumab (n=68)

Abb.: Jährliche EGPA-Rezidivrate (%) unter Mepolizumab versus Placebo

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GROßGEFÄßVASKULITIDEN

Neue EULAR-Empfehlungen zur Bildgebung bei Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis Stellvertretend für eine EULAR Task Force stellte Christian Dejaco, Graz (Österreich), die aktualisierten, auf Nutzerfreundlichkeit im Praxisalltag angelegten Empfehlungen der Fachgesellschaft zum Einsatz bildgebender Verfahren in der Diagnostik und dem Management von Großgefäß-Vaskulitiden, also insbesondere der Riesenzell-Arteriitis (RZA) und Takayasu-Arteriitis (TA), vor.

Heraus kamen nach einer systemtischen Literaturrecherche am Ende schließlich 12 Empfehlungen, die mit zwei Ausnahmen auf Expertenmeinung basieren, und vor allem den Ultraschall als bildgebende Modalität nach vorne rücken.

Diagnose einer Großgefäß-RZA eingesetzt werden. Der US ist nur von limitiertem Nutzen für die Bestimmung einer Aortitis.

Die nächsten Empfehlungen beziehen sich nun auf die Diagnose der TA. Bei Patienten mit V. a. TA wird 7) empfohlen, die MRT zur Untersuchung einer muralen Entzündung und/oder luminalen Veränderungen als erstes bildgebendes Verfahren zur TA-Diagnose einzusetzen (entsprechende Verfügbarkeit und Expertise vorausgesetzt). 8) PET, CT und/oder US können als alternative bildgebende Modalitäten bei Patienten mit V. a TA genutzt werden. Der US ist dabei nur von limitiertem Nutzen für die Untersuchung der Brustaorta. 9) Explizit nicht empfohlen wird die konventionelle Angiografie für die Diagnose einer RZA oder TA, da sie von den zuvor genannten bildgebenden Verfahren deutlich übertroffen wird.

Bildgebende Verlaufskontrolle Bildgebende Diagnostik Zunächst zur Diagnostik bei RZA. Hier wird 1) bei Patienten mit V. a. RZA ergänzend zur klinischen Diagnose eine frühe Bildgebung (entsprechende Verfügbarkeit und Expertise vorausgesetzt) empfohlen, die aber nicht den Therapiebeginn verzögern sollte. 2) Bei Patienten mit starkem klinischem V. a. auf RZA und positiver Bildgebung sollte die Diagnose ohne zusätzliche Testung (ergänzende Bildgebung, Biopsie) gestellt werden. Bei niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit für RZA und negativer Bildgebung kann die Diagnose RZA als sehr unwahrscheinlich betrachtet werden. 3) Der Ultraschall (US) der temporalen ± axilliären Arterien wird als erstes bildgebendes Verfahren empfohlen bei V. a. eine vorwiegend kraniale RZA. Ein nichtkompressibles Halo-Zeichen ist der am stärksten auf eine RZA deutende US-Befund. 4) Ein hochauflösendes MRT der kranialen Arterien zur Untersuchung der muralen Inflammation kann alternativ zur RZA-Diagnose genutzt werden, falls der US nicht verfügbar oder der US-Befund inkonklusiv ist. 5) CT und PET werden explizit nicht zur Bestimmung der Entzündung kranialer Arterien empfohlen. 6) US, PET, MRT und/oder CT können zur Detektion einer muralen Entzündung und/oder luminalen Veränderungen in extrakranialen Arterien zur Unterstützung der

10) Bei Patienten mit Großgefäß-Vaskulitiden (LVV), dies gilt sowohl für RZA als auch TA, bei denen der V. a. ein Rezidiv besteht, kann die Bildgebung hilfreich zur Bestätigung oder zum Ausschluss dieses Verdachts sein. Eine routinemäßige Bildgebung wird bei Patienten in klinischer und biochemischer Remission nicht empfohlen. 11) Bei LVV-Patienten mit RZA oder TA können MR-, CT-Angiografie (MRA/CTA) und/oder US für das Langzeit-Monitoring struktureller Schäden genutzt werden, insbesondere zur Detektion von Stenosen, Okklusionen, Dilatation und/oder Aneurysmen. Die Häufigkeit des Screenings und die Wahl des bildgebenden Verfahrens sollten auf individueller Basis festgelegt werden.

Zu guter Letzt sollte 12) die bildgebende Untersuchung von einem trainierten Spezialisten unter Verwendung einer angemessenen Ausstattung, operationeller Prozeduren und in einem geeigneten Setting durchgeführt werden. Die Verlässlichkeit der Befunde aus der Bildgebung, die häufig und vor allem in Bezug auf den Ultraschall problematisiert wird, kann durch ein spezifisches Training verbessert werden (EULAR 2017; SP0095). m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 24

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RIESENZELL-ARTERIITIS

GiACTA-Studie: Welche Tocilizumab-Dosis bei welchen Patienten wählen?

Auf dem EULAR-Kongress in Madrid von John H. Stone, Boston (USA), und seinen Kollegen vorgestellte neue Daten aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie GiACTA zu Tocilizumab in Kombination mit Glukokortikoiden bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) geben deutliche Hinweise auf die zu favorisierende Dosierung des IL-6-Rezeptor-Inhibitors insbesondere bei Patienten mit rezidivierendem Verlauf.

Bei rezidivierenden Patienten kürzeres Intervall überlegen Eine anhaltende Remission in Woche 52 war definiert als Schubfreiheit und CRP-Normalisierung nach Woche 12 (und Adhärenz in puncto Prednison-Tapering). Der primäre und sekundäre Endpunkt war der prozentuale Anteil Patienten in anhaltender Remission mit dem Vergleich beider Tocilizumab-Strata mit Kurz- und Langzeit-Prednison-Gabe. Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die kumulative PrednisonDosis.

Im primären Vergleich erreichten 56,0 bzw. 53,1 % der Patienten mit wöchentlichem und 2-wöchentlichem Tocilizumab eine anhaltende Remission nach 12 Monaten gegenüber nur 14,0 % in der Kurzzeit-Prednison-Gruppe (p<0,0001) sowie im sekundären Vergleich versus 17,6 % in der Langzeit-Prednison-Gruppe (p≤0,0002) – beides hochsignifikant zugunsten des IL-6-Rezeptor-Inhibitors. Überdies zeigten sich deutliche steroidsparende Effekte in beiden Tocilizumab-Armen. Die Vorteile der beiden Tocilizumab-Gruppen (1x/Woche bzw. alle 2 Wochen) in puncto Remission zeigten sich sowohl bei de novo als auch rezidivierenden RZA-Patienten (59,6 und 52,8 % bzw. 57,7 und 47,8 % im Vergleich zu je 21,7 bzw. 7,4 und 14,3 % unter Kurzbzw. Langzeit-Prednison).

Patienten mit zu Beginn rezidivierender RZA hatten eine längere Rezidiv-freie Remission bzw. ein geringeres Rezidivrisiko unter der 1x wöchentlichen gegenüber der 2-wöchentlichen Dosierung mit einer Hazard ratio für einen Schub gegenüber den Placebo-Armen von 0,23 und 0,36 vs. 0,42 und 0,67 (Abb.).

Im Ergebnis resultierte die wöchentliche Gabe in einer 6-fach höheren Tocilizumab-Serumkonzentration, die aber nicht mit einem Anstieg von unerwünschten Ereignissen verbunden war.

Beim Vergleich der Patienten-Tertilen gemäß der TocilizumabSerumkonzentration schnitt jene mit der niedrigsten (in der Regel also die 2-wöchentliche Dosierung) relativ am „schlechtesten“ in Bezug auf die Zeit bis zum ersten Rezidiv ab (Abb.), weshalb die 1x wöchentliche s.c.-Gabe wohl die optimale Dosierung bei RZA ist – vor allem bei Patienten mit rezidivierender RZA (EULAR 2017; OP0131). m

Das zentrale Ergebnis vom EULAR: RZA-Patienten, die neu diagnostiziert waren oder ein Rezidiv hatten, profitierten gleichermaßen von der Behandlung mit Tocilizumab im Vergleich zur ausschließlichen Behandlung mit Placebo und Steroiden. Dies galt sowohl für die einmal wöchentliche als auch die zweiwöchentliche Gabe von Tocilizumab. Bei rezidivierenden Patienten war unter der einmal wöchentlichen Gabe von Tocilizumab jedoch die Remissionsdauer im Vergleich zur zweiwöchentlichen Gabe des Wirkstoffes höher und das Risiko für einen Flare niedriger.

KOMPAKT

Zur Erinnerung: Die in der GiACTA-Studie untersuchten 251 Patienten mit aktiver RZA (47 % de novo, 53 % rezidivierend) waren im Verhältnis 1:1:2:1 in vier Therapiearme randomisiert worden, auf Kurzzeit-Prednison mit Tapering über 26 Wochen plus s.c. Placebo, Langzeit-Prednison mit Tapering über 52 Wochen plus s.c. Placebo und Tocilizumab wöchentlich oder alle zwei Wochen s.c. 162 mg jeweils mit einem Prednison-Tapering über 26 Wochen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 107

Tocilizumab qw Tocilizumab q2w Placebo (PBO) + Placebo (PBO) + (162 mg s.c.)

(162 mg s.c.)

26 Wochen GK 52 Wochen GK Anteil von Patienten in Remission

Neu diagnostizierte Patienten 59,6 %

57,7 %

21,7 %

21,7 %

Rezidivierende Patienten

52,8 %

47,8 %

7,4 %

14,3 %

0,23 [0,09-0,61]

0,42 [0,14-1,28]

0,36 [0,13-1,00]

0,67 [0,21-2,10]

Risiko für Flares bei rezidivieren- vs. PBO + 26 Wochen Pred. den Patienten (Hazard Ratio vs. PBO + 52 Wochen Pred.

[99 % Konfidenzintervall])

Tab.: Anteil von Patienten in Remission und Flare-Risiko bei rezidivierenden RZA-Patienten unter Tocilizumab

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INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neue Sicherheits- und Langzeitdaten zu Baricitinib Mit dem JAK-Inhibitor Baricitinib steht Rheumatologen seit Kurzem ein neues orales Therapieprinzip bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) zur Verfügung, zu dem auf dem EULAR 2017 sowohl neue Sicherheitsdaten einer gepoolten Analyse über acht Studien als auch Langzeit-Ergebnisse aus RA-BEYOND, einer Extension früherer Phase-III-Studien, präsentiert wurden.

Eine gepoolte Analyse zu acht abgeschlossenen klinischen Studien mit Baricitinib (Olumiant®) einschließlich vier Phase-III, drei Phase-II und einer PhaseI-Studie sowie einer Langzeitextensionsstudie (LTE) mit einer Datenerfassung über bis zu fünf Jahre ergab vergleichbare Inzidenzraten schwerer Infektionen in den Baricitinib- und Placebo-Gruppen.

Bei spezifischer Betrachtung zeigte sich, dass in sechs Studien nach jeweils 24-wöchiger Behandlung die Inzidenzrate schwerer Infektionen unter Baricitinib 4 mg/Tag und Placebo 3,8 respektive 4,2/100 Patientenjahre (PJ) betrug. Bei der Auswertung von vier Phase-II/IIIStudien zeigte sich zwischen Baricitinib 2 und 4 mg/Tag und Placebo (4,2 und 5,7 vs. 5,1 schwere Infektionen/100 PJ)

ebenfalls kein relevanter Unterschied.

Am häufigsten traten Pneumonien, Herpes zoster und Harnwegsinfektionen auf.

Laut Kevin Winthrop, Portland (USA), war ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen vor allem mit begleitenden Steroiden, früherer Biologika-Therapie und fortgeschrittenem Alter assoziiert (EULAR 2017; OP0248).

Zwei Analysen zur LTE RA-BEYOND belegen wiederum die kontinuierliche Effektivität und den Langzeitnutzen von Baricitinib über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren. Die erste der beiden Analysen ergab, dass die Progression struktureller Gelenkschädigungen im mTSS unter Baricitinib signifikant geringer war im Vergleich zu Patienten, die zu-

nächst mit Placebo oder MTX behandelt worden waren, bevor sie auf Baricitinib wechselten (EULAR 2017; FRI0087). Eine zweite Analyse, die zwei Jahre der LTE mit für bis zu drei Jahre mit Baricitinib behandelten RA-Patienten überblickt, zeigt, dass der Anteil von Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (LDA; SDAI ≤11) in Woche 24 über die verschiedenen Studien hinweg stabil blieb oder noch weiter anstieg. Bei den meisten RA-Patienten, die vor dem Übergang in RA-BEYOND gut auf Baricitinib angesprochen hatten, wurde das Ansprechen auch in den beiden Jahren der LTE aufrechterhalten (EULAR 2017; FRI0096). m Quelle : Pressemitteilung Lilly Inc., 16. Juni 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Mit Belimumab über zehn Jahre gute Krankheitskontrolle Auf dem EULAR 2017 in Madrid vorgestellt wurden die finalen 10-Jahres-Daten einer offenen Extensionsphase einer Phase-IIStudie, in der der BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab, das nach den positiv verlaufenen Phase-III-Studien BLISS-52/76 erste und immer noch einzige für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) zugelassene Biologikum, on top einer Standardtherapie mit einer fortgesetzt guten Krankheitskontrolle aufwartete.

In die offene Verlängerung der 52-wöchigen Phase-II-Studie waren ursprünglich 298 Patienten mit aktivem SLE eingeschlossen worden, die zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) auf Belimumab i.v. 1, 4 oder 10 mg/kg gut angesprochen hatten und nachfolgend mit Belimumab i.v. 10 mg/kg (Benlysta®) plus SoC weiterbehandelt wurden. Insgesamt 131 Patienten (44 %) waren auch nach zehn Jahren noch auf ihrer Belimumab-Therapie, sodass sich am Ende die komplette Belimumab-Exposition auf 2.154 Patientenjahre summierte.

Im zeitlichen Verlauf zeigte sich ein kontinuierlicher Anstieg des Ansprechens gemäß dem SLE Responder Index (SRI) auf 65,1 % (n=126) bei der abschließenden Auswertung nach zehn Jahren.

die Steroiddosis unter diesen Schwellenwert reduzieren, während nur bei 9,5 % jener Teilnehmer mit einer initialen Dosis ≤7,5 mg/Tag Prednison eine Eskalation der Steroiddosis erforderlich war.

Vor dem Hintergrund des langfristig mit hohen Steroiddosen assoziierten Risikos besonders erfreulich ist auch, dass unter Belimumab über zehn Jahre hinweg der Steroidbedarf der Patienten reduziert werden konnte. Von jenen SLE-Patienten, die zu Studienbeginn ≥7,5 mg/Tag Prednison benötigten, konnten 32,6 %

Es zeigten sich überdies auch in der Langzeitanwendung von Belimumab über zehn Jahre keine neuen Sicherheitssignale (EULAR 2017; OP0232). m

Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline, 16. Juni 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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RIESENZELLARTERIITIS

Wöchentliches Tocilizumab s.c. erhält steroidfreie Remission Der IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab hält die glukokortikoidfreie Remission sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter Riesenzellarteriitis (RZA) als auch bei Patienten, die vor Studieneintritt unter bestehender Therapie einen Krankheitsschub erlitten, über ein Jahr lang aufrecht. Zudem erreichen darunter signifikant mehr Patienten eine anhaltende Remission als unter Glukokortikoiden (GK) allein. Aktuelle Daten der GiACTA-Studie vom EULAR zeigten, dass die einwöchentliche s.c. Gabe bei rezidivierenden Patienten effektiver als die Verabreichung alle zwei Wochen ist.

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie GiACTA untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab (RoActemra®) 162 mg s.c. in der Therapie von RZAPatienten (n=251). Der IL-6-RezeptorInhibitor wurde dabei kombiniert mit einer GK-Therapie, die über 6 Monate bis auf 0 mg/Tag ausschleichend verabreicht wurde. Nach 52 Wochen wurden die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte beurteilt. Dabei zeigte sich, dass unter Tocilizumab mehr als die Hälfte der Patienten nach einem Jahr in anhaltender Remission war (QW: 56 % bzw. Q2W: 53,1 %). Im Vergleich dazu war

der Anteil der Patienten, die mit Placebo und ausschleichenden GK-Therapie über 6 Monate (14 %; QW/Q2W je p<0,0001) bzw. 12 Monate (17,6 %; QW: p<0,0001 bzw. Q2W: p=0,0002) behandelt wurden, signifikant niedriger. Das zentrale Ergebnis vom EULAR: Patienten, die neu diagnostiziert waren oder ein Rezidiv hatten, profitierten in ähnlichem Umfang von der Behandlung mit Tocilizumab im Vergleich zur ausschließlichen Therapie mit Placebo und GK – sowohl bei 1x wöchentlicher als auch der zweiwöchentlichen Gabe (in Remission QW/Q2Q: 59,6 bzw. 57,7 % vs. 52,8 bzw. 47,8 %). Bei rezidivierenden Patienten war jedoch unter

1x wöchentlicher Gabe von Tocilizumab die Remissionsdauer im Vergleich zur zweiwöchentlichen Gabe des Wirkstoffes höher und das Risiko für einen Flare niedriger (vs. Placebo/GK 6 Monate: Hazard ratio, HR 0,23 vs. 0,42; vs. Placebo/ GK 12 Monate: HR 0,36 vs. 0,67) (EULAR 2017; OP0131). Tocilizumab ist als derzeit einzige Therapieoption zur Behandlung von Erwachsenen mit RZA seit dem 23.

Mai 2017 in den USA zugelassen. m

Quelle: Pressemitteilung Chugai Europe Pharma Ltd., Roche Pharma AG, 6. Juli 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Enthesitis im Fokus: Ustekinumab mit Vorteilen Selbst viele Rheumatologen ziehen bei der Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) die GRAPPA-Empfehlungen, die sich an der jeweils im Vordergrund stehen PsA-Manifestation orientieren, jenen der EULAR vor. Dass ein solches Vorgehen Sinn macht, lässt sich aus den Ergebnissen der deutschen ECLIPSA-Studie ablesen. So scheint bei PsA-Patienten mit Enthesitis die Therapie mit dem IL-12/23-Hemmer Ustekinumab Vorteile gegenüber TNFα-Inhibitoren zu bieten.

Wie Real-life-Daten zur PsA und PlaquePsoriasis zeigen, weist unter den hierbei eingesetzten Biologika Ustekinumab (Stelara®) ein besonders vorteilhaftes Sicherheitsprofil auf, erläuterte Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M. Auch die gute Wirksamkeit des IL-12/23-Hemmers ist in der täglichen Praxis gut dokumentiert.

Gerade IL-23 gilt als wichtiges Bindeglied und therapeutischer Ansatzpunkt zwischen Haut, Enthesen und Knochen.

Nachdem schon zuvor positive Effekte von Ustekinumab gerade auch auf die Enthesitis als bedeutende PsA-Manifestation gesehen wurden, nahmen Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen, und Kollegen

mit ECLIPSA eine prospektive, randomisiert-kontrollierte, offene Studie zum Vergleich von Ustekinumab und Anti-TNFTherapien bei PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis in Angriff.

Im Verhältnis 1:1 erhielten 47 Patienten Ustekinumab oder TNFα-Inhibitoren.

Primärer Endpunkt war ein SPARCCScore = 0 nach sechs Monaten, also die komplette Remission der Enthesitis. Mit 70,8 vs. 38,4 % zeigte sich ein deutlich besseres Ansprechen der Enthesitis auf Ustekinumab. Die Medikation wurde als einziger signifikanter Prädiktor für die vollständige Auflösung der Enthesitis

identifiziert (p=0,005). Auch im MASESScore, im BASDAI/BASFI, SF-36 und PASI wurden Vorteile für den IL-12/23Hemmer gesehen (alle p<0,044), während im Hinblick auf Fatigue (FACIT-F) die Anti-TNF-Therapien signifikant besser abschnitten (p<0,001) (EULAR 2017; OP0217). Alles in Allem sprechen die Ergebnisse, die es noch in größeren randomisierten Studien zu bestätigen gilt, für eine stark an der jeweiligen PsA-Manifestation ausgerichtete Therapie der PsA. m Quelle: Satellitensymposium JanssenCilag, EULAR-Kongress, Madrid, 16. Juni 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

EULAR 2017: Aktuelle Studien zu Tocilizumab Für den seit 8 Jahren zugelassenen IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab belegen beim EULAR-Kongress präsentierte aktuelle Langzeitdaten, dass dessen Sicherheitsprofil auch mit zunehmender Expositionsdauer über 7 Jahre vorteilhaft für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) bleibt. Weitere Daten aus der COMP-ACT- und TOZURA-Studie untermauern überdies den hohen Stellenwert von Tocilizumab als biologische Monotherapie.

Tocilizumab (TCZ; RoActemra®) ist das einzige Biologikum in der RA-Therapie, für das eine Gleichwertigkeit von Monound Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) nachgewiesen wurde. So geht jetzt aus der randomisierten COMPACT-Studie mit 718 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX hervor, dass bei Patienten, die mit der Kombination TCZ/MTX nach 24 Wochen eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) erreicht hatten, eine TCZ-Monotherapie der weiteren Kombination mit MTX nicht unterlegen ist. Die mittleren Veränderungen des DAS28 von Woche 24 bis 40 betrugen 0,46 unter TCZ mono und 0,14 unter TCZ/MTX. Damit wurde der primäre Studienendpunkt erreicht.

Zudem geht aus der Datenanalyse hervor, dass die Anteile der Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) oder in Remission (DAS28 <2,6) in Woche 40 und Woche 52 in den Armen TCZ mono und der Kombination mit MTX vergleichbar waren (Woche 40:

63,3 vs. 76,9 % bzw. 49,7 vs. 59,7 %; Woche 52: 62,6 vs. 68,0 % bzw. 48,3 % vs.

55,1 %) (EULAR 2017; FRI0222).

Die internationale, nicht-interventionelle TOZURA-Studie verglich die Wirksamkeit der Mono- und Kombinationstherapie (mit MTX) mit Tocilizumab s.c. bei 1.804 RA-Patienten mit unzureichender Krankheitskontrolle unter csDMARDs und Biologika. Nach 24 Wochen nahm die Krankheitsaktivität (DAS28) unter beiden Therapieregimen deutlich ab. Die Veränderungen waren in beiden Gruppen vergleichbar groß (-3,40 unter TCZ mono und -3,46 unter der TCZ/MTXKombination; p=0,61). Auch die Sicherheit und Verträglichkeit war unter beiden Therapieregimen vergleichbar (EULAR 2017; SAT0199).

Zur Langzeitsicherheit von Tocilizumab wurden umfassende Auswertungen präsentiert, die einen Zeitraum von mehr als 7 Jahren überblicken: Die Analyse

umfasste zum einen Daten aus 12 klinischen Studien mit 7.647 Patienten, entsprechend 22.394 Patientenjahren (PJ).

Zum anderen beinhaltete sie Daten aus weltweiten Patientendatenbanken, in denen 606.937 Patientenberichte zur Sicherheit und Verträglichkeit nach der Zulassung erfasst wurden. Die Rate schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) betrug 14,16 pro 100 PJ in der Patientenpopulation aus den klinischen Studien. Die Praxisalltagsdaten, die nach Zulassung erhoben wurden, ergaben eine Rate von 9,37 UAW pro 100 Patienten.

Die Daten sind konsistent mit früheren Sicherheitsanalysen und belegen, dass auch mit zunehmender Tocilizumab-Exposition dessen Sicherheitsprofil vorteilhaft bleibt (EULAR 2017; OP0105). m Quelle: Pressemitteilung Chugai Europe Pharma Ltd., Roche Pharma AG, 6. Juli 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab zeigt langfristige Effektivität an Gelenken, Haut und Enthesen Für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab wurden beim EULAR 2017 erstmals 2-Jahres-Daten der auf fünf Jahre angelegten FUTURE 2-Studie zu Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt. Laut Prof. Dr. Peter Nash, Sunshine Coast (Australien), fand sich nach 104 Wochen weiterhin ein überzeugendes Ansprechen.

Generell galt wie schon nach 52 Wochen, dass TNFα-naive PsA-Patienten signifikant stärker auf die Therapie mit Secukinumab (Cosentyx®) ansprachen als mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelte.

Konkret betrug das ACR20-Ansprechen nach 104 Wochen für erstere 74,8 % unter

300 mg Secukinumab, 79,3 % unter 150 mg und 62,7 % unter 75 mg, für letztere 58,4, 38,9 bzw. 26,3 %. Das ACR50-Ansprechen nach 104 Wochen für die jeweiligen Dosierungen lag bei 58,5, 46,1 bzw.

38,0 % für TNFα-naive PsA-Patienten und 34,1, 18,9 bzw. 9,4 % für vorbehan-

delte. Diese hohe Wirksamkeit spiegelte sich in einer effektiven Inhibition der radiologischen Progression wider; nach 104 Wochen gab es bei mehr als 80 % der Patienten keine Verschlechterung.

Anders als an den Gelenken, nahm die Wirkung auf die Psoriasis zwischen Wo-

INDUSTRIE-BERICHT

che 52 und 104 noch deutlich zu. So wurde in Woche 104 ein klinisch relevantes PASI90-Ansprechen bei 69,6, 52,5 bzw.

33,7 % der Patienten erzielt. Die häufig mit ausgeprägten Schmerzen einhergehende und mit TNFα-Inhibitoren oftmals nicht ausreichend behandelbare Enthesitis war nach 104 Wochen in 71,5, 61,8 bzw.

68,4 % der Fälle mit Enthesitis zu Studienbeginn völlig abgeklungen. Patienten mit Daktylitis zu Beginn wiesen diese nach 104 Wochen in 79,9, 78,0 bzw.

88,6 % der Fälle nicht mehr auf.

Die breite Wirkung über alle wichtigen Domänen der PsA hinweg spiegelt sich

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

auch im komplexen Endpunkt Minimal Disease Activity (MDA) wider. Dafür müssen fünf der folgenden sieben Aspekte erfüllt sein: ≤1/68 schmerzhafte bzw. geschwollene Gelenke, PASI ≤1 oder BSA ≤3, Schmerzen auf VAS ≤15, Patient Global Activity gemäß VAS ≤20, HAQ ≤0,5 und schmerzhafte Enthesen ≤1.

Den Endpunkt einer anhaltenden MDA hatten nach 52 Wochen 38,8 % unter 300 mg Secukinumab und 33,9 % unter 150 mg erreicht. Überzeugende Wirksamkeitsbelege wurden in FUTURE 2 auch für die Endpunkte körperliche Funktion,

61

Schmerz, Fatigue, Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität generiert. Der SF-36 PCS hatte sich nach 104 Wochen um 6,8, 5,0 bzw. 4,1 Punkte verbessert, der HAQ-DI um -0,58, -0,48 bzw. -0,27. Mehr als die Hälfte der Patienten gab in Woche 104 eine Schmerzlinderung um 70-75 % (VAS) an. Das Nebenwirkungsprofil von Secukinumab entsprach dem bisher beobachteten. Neue Sicherheitshinweise wurden nicht gemeldet. (wk) m

Quelle: Satellitensymposium Novartis Pharma, EULAR-Kongress 2017, Madrid, 15. Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neue Daten zu Sirukumab aus Phase-III-Studien Mit Sirukumab steht in Bälde ein neuer IL-6-Inhibitor zur Zulassung an, der im Unterschied zu Tocilizumab oder Sarilumab aber nicht am IL-6-Rezeptor, sondern direkt am Liganden ansetzt. Auf dem EULAR wurden jetzt die 52-Wochen-Daten zu Sirukumab aus der SIRROUND-T-Studie zu Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt, die kein ausreichendes Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren aufwiesen oder diese nicht vertragen hatten.

In die randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie SIRROUND-T waren 878 TNFα-erfahrene RA-Patienten eingeschlossen worden, 39 % waren zudem mit einem Nicht-TNF-Biologikum vorbehandelt. In diesem schwer behandelbaren, therapierefraktären Kollektiv von Patienten, die zu 40 % nicht auf Biologika ansprechen, wurden nach 52 Wochen Sirukumab gute Therapieeffekte nachgewiesen.

Im Ergebnis erreichten mehr als die Hälfte der Patienten ein ACR20-Ansprechen, das sich unter 50 mg Sirukumab alle 4 Wochen auf 54,3 % und unter 100 mg alle 2 Wochen sogar auf 59,3 % belief.

Obwohl die Subgruppe recht klein war, lässt sich überdies folgern, dass neben Anti-TNFα- auch IL-6-vorbehandelte RA-Patienten von Sirukumab profitieren.

Beide Sirukumab-Arme zeigten nach 52 Wochen auch eine deutliche Verbesserung der körperlichen Funktion im HAQDI sowie der Lebensqualität im SF-36.

Das Sicherheitsprofil war gut und entsprach jenem anderer IL-6-Inhibitoren,

erläuterte Daniel Aletaha, Wien (Österreich) (Lancet 2016; 389: 1206-1217).

Eine häufige Begleiterscheinung der RA ist eine Anämie. Eine in Madrid präsentierte Post-hoc-Analyse zu vier PhaseIII-Studien des SIRROUND-Programms ergab unter Sirukumab nach 16 Wochen einen signifikanten Anstieg des HbSpiegels bei Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und damit einen Rückgang des Anteils von Teilnehmern mit einer Anämie (EULAR 2017; FRI0243).

Zwei weitere Poster belegen eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs (SIRROUND-D) und Anti-TNFTherapien (SIRROUND-T) im Vergleich zu auf Alter- und Geschlecht gematchten Kontrollen aus der Normalbevölkerung.

Mit beiden Sirukumab-Dosierungen wurde in Woche 24 gegenüber Placebo (p<0,001) eine größere und klinisch bedeutsame Verbesserung der HRQoL ermittelt (EULAR 2017; SAT0182, FRI0246).

Eine weitere Post-hoc-Analyse zeigte zudem, dass Sirukumab in Kombination mit MTX nicht nur die radiologische Progression hemmte, sondern auch mit einer starken Ab- bzw. Zunahme von Biomarkern der Knochen- und Gewebsdestruktion respektive des Knochenaufbaus assoziiert war (EULAR 2017; OP0103).

Bei der RA sind depressive Verstimmungen kein seltenes Phänomen. Sirukumab scheint als direkter IL-6-Inhibitor einen zusätzlichen zentralnervösen Effekt zu besitzen. Hierfür spricht eine auf dem EULAR präsentierte Metaanalyse aus vier Phase-II/III-Studien, in der eine Wirkung auf Depression und Lustlosigkeit in gleicher Weise bei RA-Patienten mit und ohne Erreichen einer ACR50-Response demonstriert wurde (EULAR 2017; THU0130). m

Quelle: Satellitensymposium JanssenCilag, EULAR-Kongress, Madrid, 14. Juni 2017

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

INDUSTRIE-BERICHT

PSORIASIS-ARTHRITIS

Gute Langzeitdaten für Apremilast Auf dem EULAR-Kongress 2017 neu vorgestellt wurden die 4-Jahres-Daten aus der PALACE-1-Studie zu dem oralen PDE-4-Inhibitor Apremilast bei aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA). Sowohl in Bezug auf Gelenke, Haut und Funktion zeigte sich bei einem bekannt vorteilhaften Sicherheitsprofil eine im zeitlichen Verlauf noch zunehmende Effektivität.

Angesichts der erheblichen Komplexität der PsA kommt es bei den eingesetzten Wirkstoffen entscheidend darauf an, dass dauerhaft möglichst alle relevanten Manifestationen abgedeckt werden.

Diese Kriterien erfüllt der PDE4-Inhibitor Apremilast (Otezla®), wie die von Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), in Madrid präsentierten 4-Jahres-Langzeitdaten aus einer offenen Verlängerung der PALACE-1-Studie untermauern. In die 52-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie waren 504 Patienten mit aktiver PsA eingeschlossen worden, von denen nach einem Jahr 193 (sofort oder ab Woche 24) Apremilast in der zugelassenen Dosierung von 2x 30 mg/Tag erhalten hatten.

Bereits zu diesem Zeitpunkt war darunter ein gutes ACR20/5070-Ansprechen von 53,2, 25,7 und 14,1 % beobachtet worden, das sich bei den 123 durchgehend damit weiterbehandelten Teilnehmern bis Woche 208, also nach vier Jahren, sogar noch auf 67,5, 45,9 und 28,5 % steigerte. Bei Apremilast-Respondern wurden damit Ansprechraten erzielt, die sich durchaus mit Biologika messen lassen.

Gegenüber dem Therapiebeginn war in Woche 208 auch eine markante Abnahme der Gelenkbeschwerden im SJC/TJC um -84 bzw. -78 % dokumentiert worden, einhergehend mit einer deutlichen funktionalen Verbesserung im HAQ-DI um -0,47 Punkte. Eine klinisch bedeutsame Besserung des HAQ nach vier Jahren

wurde bei 58,5 % der Teilnehmer unter 2x 30 mg/Tag Apremilast festgestellt.

Auch im Hinblick auf die oftmals stark belastende Fatigue wurde im FACIT-FScore eine Verbesserung um 5,7 Punkte ab dem Start der Therapie festgestellt.

In puncto Haut zeigte sich gleichfalls ein anhaltender Therapieeffekt mit einem PASI50/75-Ansprechen von 62 bzw.

35 %. Bemerkenswert war die langfristig gute Verträglichkeit mit überwiegend nur milden oder mäßigen unerwünschten Ereignissen, die fast nie einen Studienabbruch erforderten (EULAR 2017; SAT0436). m Quelle: Satellitensymposium Celgene, EULAR-Kongress, Madrid, 16. Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Methotrexat optimiert einsetzen Methotrexat (MTX) ist unverändert der Goldstandard in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA), insbesondere vor dem Hintergrund einer optimierten Dosierung und der subkutanen Applikation. In höheren Initialdosen erzielt s.c. MTX nicht nur eine bessere Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit, sondern kann den Einsatz kostenintensiverer Biologika verzögern.

Im Rahmen des EULAR betonte Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, dass MTX z. B. in der EULAR-Leitlinie nach wie vor eine Schlüsselposition einnimmt.

Diese empfiehlt die DMARD-Monotherapie gegenüber der Kombinationstherapie und führt MTX explizit als initiales DMARD der ersten Wahl an. Darüber hinaus hat es sich auch in Kombinationen bewährt. Den hohen Stellenwert von MTX begründete Müller-Ladner mit dessen Zuverlässigkeit in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit. Ein großer Vorteil liegt zudem in der s.c.-Applikation, mit der eine bessere Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit verbunden ist.

Die letzten Innovationen, wie die höhere

Arzneimittelkonzentration von 50 mg/ml und die damit einhergehende Reduzierung des Injektionsvolumens, sowie die erleichterte Applikation mit Autoinjektoren von Medac (Metoject®, Metex®, Rasuvo™) fördern zudem die Therapietreue.

Kanadische Studiendaten der CATCHKohorte und OBRI-Initiative bestätigen die Vorteile der s.c.-Gabe und eines optimierten MTX-Dosierungsschemas. So ging vor allem in der Initialtherapie der frühen RA eine höhere s.c. MTX-Dosis mit einem verbesserten Ansprechen und geringeren Therapieversagen einher.

Insbesondere bei Dosierungen ≥15 mg/ Woche verbesserte sich die Resorption.

Dr. Carter Thorne, Toronto (Kanada), betonte, dass eine ab Therapiebeginn als wöchentliche s.c.-Gabe verabreichte optimale MTX-Dosierung von 20–25 mg es ermöglicht, bessere Ergebnisse zu erzielen. Überdies korreliert s.c. MTX mit einem geringeren Einsatz von Biologika.

Dies wird laut Thorne durch aktuelle USamerikanische Forschungen bestätigt.

Aus diesen geht hervor, dass durch die subkutane Anwendung von MTX bei RA der Einsatz kostenintensiverer Therapien verzögert, wenn nicht sogar verhindert wird. m Quelle: Satellitensymposium Medac, EULAR-Kongress, Madrid, 15. Juni 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

EULAR 2017: Update zu Tofacitinib Obgleich für den Einsatz des JAK-Inhibitors Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis (RA) durch dessen langjährige Zulassung außerhalb Europas ein bereits sehr großer Erfahrungsschatz vorliegt, von dem auch deutsche Rheumatologen profitieren, wurden in Madrid doch noch mehrere Analysen vorgelegt, die relevant für den Praxisalltag sein dürften. Am stärksten im Fokus stand dabei sicherlich die ORAL Strategy-Studie, die auf einer Clinical Session vorgestellt wurde.

In der dreiarmigen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-IIIb/IV-Studie ORAL Strategy war bei 1.146 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und zuvor unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) im Verhältnis 1:1:1 eine Monotherapie mit 2x 5 mg/Tag Tofacitinib (Xeljanz®) mit einer Kombination aus Tofacitinib (in gleicher Dosierung) plus MTX und der Kombination aus Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) und MTX verglichen worden.

Positive Daten aus ORAL Strategy Bezüglich des primären Endpunkts eines ACR50-Ansprechens nach sechs Monaten zeigte sich laut Roy Fleischmann, Dallas (USA) – frühere Daten bestätigend – eine Gleichwertigkeit (=signifikante Nicht-Unterlegenheit; p<0,001) von Tofacitinib versus Adalimumab in Kombination mit MTX (46 vs. 43,8 %). Knapp verpasst wurde hingegen der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit der Tofacitinib-Monotherapie gegenüber den beiden MTX-Kombinationen. (38,3 %) (EULAR 2017; LB0003).

Das Fazit ist letztlich, dass in Kombination mit MTX Tofacitinib numerisch leichte Vorteile im Vergleich zu Adalimumab aufwies und die Monotherapie mit 2x 5 mg/Tag (ACR50 fast 40 %) fast ebenso gut abschnitt wie die beiden Kombinationsarme. Frühere Analysen von Langzeitextensionen (LTE) zu den Phase-IIIStudien hatten bereits aufgezeigt, dass im klinischen Alltag die Tofacitinib-Monotherapie langfristig betrachtet mit der Kombination mit MTX auf Augenhöhe ist.

Auf einer Postertour wurden einige der wichtigsten neuen Erkenntnisse zu To-

facitinib vom EULAR 2017 erörtert. Eine Metaanalyse über verfügbare randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) und LTEs von Vibeke Strand, Palo Alto (USA), zum Risiko schwerer Infektionen (SIE) bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA ergab, dass sich die Inzidenzraten (IR) unter Tofacitinib als Monotherapie und in Kombination nicht klinisch relevant von Baricitinib und Biologika unterscheiden (EULAR 2017; THU0211).

Eine gepoolte Analyse von Christina Charles-Schoeman, Los Angeles (USA), ergab, dass schwere unerwünschte Ereignisse (SUE), SIE und Herpes zoster häufiger bei mit Biologika im Vergleich zu mit csDMARDs vorbehandelten Patienten auftraten, was aber einer weiteren Analyse zufolge vor allem dem generell erhöhten Risiko für SUE in einem therapierefraktären, kränkeren Studienkollektiv geschuldet war (EULAR 2017; THU0185).

Gute Sicherheit und Effektivität über 8 Jahre Dass Tofacitinib über ein langfristig recht gutes Sicherheitsprofil verfügt, bestätigen die aktuellen, von Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, vorgestellten 8-JahresDaten aus zwei LTE-Studien. Über bis zu 105 Monate zeigten sich keinerlei neue Sicherheitssignale, die IR für schwere unerwünschte Ereignisse, schwere Infektionen und Malignitäten waren vergleichbar mit früheren Zeitpunkten. Positiv ist auch die über nunmehr bis zu 90 Monate erfasste Effektivität: Unabhängig von der Dosis (2x 5 oder 10 mg/Tag) oder der Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit z. B. MTX blieben die Ansprechraten stabil. Betrug in Monat 1 über alle Tofacitinib-Gruppen hinweg das ACR20/50/70-Ansprechen 73,0,

49,2 und 28,9 %, waren es nach 90 Monaten 83,0, 56,1 und 32,7 %. Der mittlere DAS28-ESR blieb ebenso stabil (weitere Abnahme von 3,8 auf 3,4) wie der HAQDI (0,8 sowohl in Monat 1 als auch 90).

Gleiches gilt auch für eine Reihe von PROs wie Fatigue (FACIT-F) und die Lebensqualität (SF-36 PCS/MCS) (EULAR 2017; THU0197).

Ein guter Gradmesser für den im Verlauf zu erwartenden Nutzen von Tofacitinib allein oder in Kombination mit csDMARDs ist das frühe Ansprechen. Nach vorherigem DMARD-Versagen lässt sich in puncto klinischer Aktivität, HAQ-DI und Schmerzreduktion oftmals bereits nach zwei Wochen eine Besserung erreichen, ergab eine Post-hoc-Analyse von Daniel Aletaha, Wien (Österreich), zu zwei Phase-III-Studien (EULAR 2017; THU0186).

Therapieunterbrechung ist kein Problem Von großer praktischer Relevanz ist eine Analyse von Jeffrey Kaine, Sarasota (USA), zu Patienten auf 2x 10 mg/ Tag Tofacitinib, bei denen aufgrund einer Vakzinierung die Therapie für zwei Wochen ausgesetzt wurde. Zwar resultierte dies in einer raschen Verschlechterung der Krankheitsaktivität und körperlichen Funktion, jedoch war bereits einen Monat nach der Wiederaufnahme der Therapie der Ausgangsstatus (DAS28, CRP-Spiegel, HAQ-DI) wieder zurückerlangt worden und blieb auch im weiteren Verlauf bestehen (EULAR 2017; THU0193). m

Quelle: EULAR-Posterwalk Pfizer Pharma GmbH, Madrid, 16. Juni 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Sicherheit und Effektivität von Secukinumab über 3 Jahre Mit dem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab steht für Patienten mit Ankylosierender Spondylitis (AS) erstmals eine vergleichbar effektive biologische Therapiealternative zu TNFα-Inhibitoren zur Verfügung. Auf dem EULAR 2017 vorgestellte Langzeitdaten der Phase-III-Studien MEASURE 1 und 2 zeigten, dass das Ansprechen über drei Jahre ohne Wirkverlust erhalten bleibt und bestätigten das gute Sicherheitsprofil des IL-17A-Inhibitors, erläutert Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne.

Herr Dr. Baraliakos, wie schätzen Sie das Wirkprinzip und die Effektivität von Secukinumab bei AS ein?

Secukinumab ist der erste und bislang einzige IL-17A-Inhibitor, der anhaltende Verbesserungen bei den Symptomen und der Funktion von AS-Patienten bietet und damit viele Aspekte der Erkrankung weitgehend abdeckt. (1) Mit seiner Wirkweise hemmt er ausgeprägt das Entzündungsgeschehen und kann die bewegungsbeeinträchtigenden Symptome mit jetzigem Stand über mindestens 3 Jahre dauerhaft lindern. Bei der AS war die Zulassung von Secukinumab der erste Therapiefortschritt im Sinne eines neuen Wirkprinzips seit über einem Jahrzehnt.

Welche Effekte übt es auf die radiologische Progression aus?

Die 2-Jahres-Daten der MEASURE 1-Studie zeigten, dass ein Großteil der AS-Patienten unter Secukinumab keine radiologische Progression der Wirbelkörper aufwies. (2) Allerdings gab es keine Kontrollgruppe und die Studienkollektive, verglichen zu vorherigen Studien, waren unterschiedlich, weshalb man keinen direkten Vergleich anstellen sollte.

100

Patienten (%)

80

anti-TNF-naive Patienten ASAS20 beobachtete Daten ASAS40 *Placebo

84,6

80,6 70,1

66,3

80 69,2 61,4

60 48,9

40

* 32,6 * 15,7

20 0

16

52 Woche

104

156

Abb.: Hohes ASAS20/40-Ansprechen anti-TNFα-naiver Patienten auf Secukinumab 150 mg s.c. in MEASURE 1 nach drei Jahren

Welche Daten wurden auf dem EULAR 2017 vorgestellt?

Sowohl zur MEASURE 1- als auch MEASURE 2-Studie wurden die 3-Jahres-Daten vorgestellt, die übereinstimmend ein anhaltend gutes Ansprechen ohne Wirkverlust bei initialem Therapieansprechen zeigen. So erreichten in MEASURE 1 rund 80 % der anti-TNFα-naiven AS-Patienten unter Secukinumab 150 mg s.c. über drei Jahre hinweg ein ASAS20- und 61,4 % sogar ein ASAS40-Ansprechen (Abb.). (3) In MEASURE 2 erzielten wiederum 72,9 % der anti-TNFα-naiven Patienten auch nach drei Jahren noch ein ASAS20- und 64,4 % ein ASAS 40-Ansprechen. (4) Positiv anzumerken ist auch die hohe Retentionsrate: So verblieben in MEASURE 2 über 80 % der Patienten auf Secukinumab. (4) Zudem haben auch anti-TNFαerfahrene AS-Patienten eine gute Chance, von Secukinumab dauerhaft zu profitieren. So erreichten in MEASURE 2 64,3 bzw.

53,6 % der Patienten, die zuvor auf eine anti-TNFα-Therapie unzureichend angesprochen hatten, nach drei Jahren ein ASAS20- bzw. 40-Ansprechen. (4) Gab es auch neue Langzeitdaten zur Sicherheit?

Eine zusammengefasste Analyse mehrerer Phase-III-Studien mit 794 bis zu drei Jahre mit Secukinumab therapierten AS-Patienten (ca. 1.706 Patientenjahre) zeigte ein unverändert positives Sicherheitsprofil. (5) Es bestätigte sich das Sicherheitsprofil vorhergehender Studien bei Patienten mit AS, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis. Weiterhin niedrig war auch die Rate schwerer Infektionen. Das Risiko für Candida-Infektionen war bei der langfristigen Behandlung nicht erhöht und auch im Hinblick auf chronisch-entzündliche Darmerkrankungen gab es kein neues Signal einer Verschlechterung oder neuer Ereignisse verglichen zu den beschriebenen Daten in der Literatur. m Herr Dr. Baraliakos, haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

Report mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

Literatur: 1 Baeten D et al., Secukinumab, interleukin-17A inhibition in ankylosing spondylitis. N Engl J Med 2015; 373: 2534-2548, 2 Braun J et al., Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 1070-1077, 3 Baraliakos X et al., Secukinumab provides sustained improvements in the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis: 3-year results from a phase 3 extension trial (MEASURE 1). EULAR 2017; Poster THU0397, 4 Marzo-Ortega H et al., Secukinumab 150 mg provides sustained improvements in the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis with high retention rate: 3-year results from phase III trial, MEASURE 2. EULAR 2017; Poster THU0369, 5 Deodhar A et al., Secukinumab demonstrates consistent safety over longterm exposure (up to 3 years) in patients with active ankylosing spondylitis: pooled analysis of three phase 3 trials. EULAR 2017; Poster THU0359

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Aktuelle Daten zu Abatacept vom EULAR Auf dem EULAR-Kongress wurden neue Daten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Abatacept vorgestellt. Darunter war auch eine Post-hoc-Analyse der 2-Jahresdaten der AMPLE-Studie, die das Ansprechen von Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren untersuchte. Demnach scheinen seropositive Patienten mit früher, erosiver RA besonders von dem T-ZellCostimulationsmodulator Abatacept im Vergleich zum TNFα-Inhibitor Adalimumab zu profitieren.

Die Head-to-Head-Studie AMPLE zeigte bei Biologika-naiven Patienten eine vergleichbare Wirksamkeit von Abatacept (Orencia®) plus Methotrexat (MTX) und Adalimumab plus MTX, sowohl bezogen auf den primären Endpunkt nach 12 Monaten (Nicht-Unterlegenheit für ACR20) als auch nach 24 Monaten. In einer auf dem EULAR 2017 präsentierten Posthoc-Analyse wurde nun das Ansprechen von Abatacept versus Adalimumab in Abhängigkeit von prognostisch ungünstigen Faktoren bei Patienten mit einer frühen, erosiven RA untersucht. Bei einfach ACPA+ oder RF+ Patienten mit einer kurzen Krankheitsdauer (≤6 Monate) und bestehenden Gelenkschädigungen (>1 Erosion) wurde über 24 Monate eine numerisch größere Reduktion der Krankheitsaktivität für Abatacept versus Adalimumab beobachtet (DAS28-CRP -2,18 vs. -1,56, -2,58 vs. -1,68 und -2,50 vs. -2,0 nach 26, 52 und 104 Wochen). Im Gegensatz dazu wurden keine Unterschiede

zwischen Abatacept und Adalimumab bei Patienten festgestellt, bei denen ≥1 prognostisch ungünstige Faktoren (Krankheitsdauer ≤6 Monate, ACPA+ oder RF+, >1 Erosion) fehlten (EULAR 2017; SAT0041). Aufgrund der relativ geringen Patientenzahlen sind jedoch weitere randomisierte Studien erforderlich, um Unterschiede zwischen Biologika mit verschiedenen Wirkmechanismen bei Patienten mit früher, progressiver RA nachzuweisen.

Gestützt werden diese Ergebnisse durch die Analyse von Real-World-Daten, die auf einer retrospektiven Erhebung elektronischer Behandlungsdaten von über 6.500 US-amerikanischen Patienten mit RA basiert (JointMan Database®). Der hierin bewertete primäre Endpunkt bestand in der durchschnittlichen Änderung des CDAI gegenüber Baseline nach 6 Monaten. Mit Abatacept behandelte, seropositive Patienten (ACPA+ und/

oder RF+) mit Erosionen sprachen im Vergleich zu allen anderen mit Abatacept therapierten Patienten geringfügig besser auf die Behandlung an (CDAI -9,7 vs.

-7,5). Auch im Follow-up erreichten mit Abatacept behandelte Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren häufiger eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission als Patienten ohne diese (34 vs. 25 %). Für seropositive Patienten mit Erosionen, die einen TNFα-Inhibitor erhalten hatten, wurde ein ähnlicher Trend nicht beobachtet (45 vs. 42 %) (EULAR 2017; FRI0232).

Die Ergebnisse der beiden Analysen weisen darauf hin, dass insbesondere Patienten mit früher, prognostisch ungünstiger RA von Abatacept profitieren können. m Quelle: Pressemitteilung Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, 21. Juni 20177

RHEUMATOLOGY TODAY

Highlights vom EULAR in Madrid Rheumatology TODAY informiert ab sofort über die Highlights der EULAR-Jahrestagung in Madrid. Sechs deutsche Rheumatologen besuchten ausgewählte Vorträge auf dem Kongress, analysierten die Daten und präsentierten sie noch in Madrid kompakt vor der Kamera. Die Videos enthalten Zusammenfassungen zu rheumatologischen Teilgebieten und Vortragsfolien zum Download, die auf www.rheumatology-today.de ganzjährig kostenlos zur Verfügung stehen. Überdies fand erneut ein deutschsprachiges Satellitensymposium zu den EULAR-Highlights mit über 200 Teilnehmern regen Zuspruch.

Nach der erfolgreichen Premiere der Joint Academy im vergangenen Jahr, nahmen auch 2017 wieder elf deutsche Nachwuchsrheumatologen am EULAR teil und erhielten die Möglichkeit, sich über die neuesten Studienergebnisse zu informieren, Eindrücke für den Arbeitsalltag zu sammeln und sich mit Kollegen aus-

zutauschen. Nach dem Besuch der Vorträge wählte jeder Teilnehmer seine persönlichen Highlights aus, analysierte die Ergebnisse und erstellte eine Kurzpräsentation. In einer anschließenden Debattierrunde wurden die Ergebnisse mit den Kollegen in Hinblick auf die Praxisrelevanz diskutiert. Die Eindrücke und die

Auswahl der Abstracts werden in Kürze vorgestellt. Rheumatology TODAY, das Symposium und die Joint Academy werden von Chugai Pharma unterstützt. m

Quelle: Pressemitteilung Chugai Europe Pharma Ltd., Juni 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mit Sarilumab weitet sich das therapeutische Feld Im Juni 2017 hat die EMA Sarilumab, einen neuen humanen monoklonalen IL-6-Rezeptor-Inhibitor, zugelassen. Sarilumab ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Behandlung damit ungeeignet ist. (1) Die FDA-Zulassung wurde zuvor bereits im Mai 2017 erteilt.

Die kürzlich erfolgte EU-Zulassung von Sarilumab als am IL6-Rezeptor ansetzender Antikörper kann nicht hoch genug eingeschätzt werden, betonte Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin. Im Gegensatz zu den diversen nach Versagen von MTX oder anderen DMARDs verfügbaren TNFα-Blockern konnte bislang nur ein IL-6R-Inhibitor bei RA eingesetzt werden. Den hohen Stellenwert des Therapieprinzips der IL-6R-Inhibition verdeutlichen die aktuellen EULAR-Empfehlungen, die Substanzen dieser Wirkstoffklasse nicht nur nach DMARD-Versagen gleichrangig mit z. B. TNFα-Inhibitoren einstufen, sondern diesen bei einer erforderlichen Monotherapie auch Vorteile gegenüber anderen Biologika zubilligen. (2) Ein zweiter entscheidender Punkt ist der auch bei RA trotz der zahlreichen vorhandenen Medikamente ungebrochen hohe medizinische Bedarf an neuen Therapieoptionen, führte Prof. Alten aus. So weisen in Deutschland z. B. 45 % der RAPatienten trotz Therapie eine moderate oder gar hohe Krankheitsaktivität auf. (3) Zudem sind ein Drittel der RA-Patienten unter Biologika aufgrund von MTX-Unverträglichkeit oder Kontraindikation auf eine Biologika-Monotherapie angewiesen. (4) Überdies beenden ca. 50 % der mit TNFα-Blockern behandelten Patienten diese Therapie binnen 3-5 Jahren, entweder aufgrund primären Wirkversagens, sekundärem Wirkverlust oder im Verlauf auftretenden unerwünschten Ereignissen (UE). (5) A

B

C

Klassischer Signalweg (cis-Signalweg)

Trans-Signalweg

Die Blockade des IL6-Rezeptors inhibiert den IL-6-Signalweg

Sarilumab

IL-6

gp130

gp130

sIL-6R sIL-6R

mIL-6R

mIL-6R

Entzündungssignal

Entzündungssignal

Entzündungssignal

Abb. 1: Sarilumab inhibiert über die Blockade des IL-6-Rezeptors sowohl den klassischen als auch trans-Signalweg (mod. nach 6)

IL-6R-Inhibition als zentrales Target bei RA Der verstärkte Fokus auf IL-6 bei der RA ist wohl begründet, führte Prof. Alten weiter aus. Denn es ist als ein Schlüsselzytokin von zentraler Bedeutung in der RA-Pathogenese. So erreicht IL-6 die Zellen über den klassischen (cis)- und auch den trans-Signalweg (Abb. 1), wodurch auch Endothelzellen und Synoviozyten erreicht werden und sich zugleich die Anzahl der Zielzellen erhöht. (6) Zu den lokalen IL-6-Effekten zählen die gesteigerte Antikörperbildung, Mediation chronischer Entzündungen, Aktivierung von Osteoklasten und damit der Knochenresorption. Die MMP-Produktion durch Synoviozyten und Knorpelzerstörung sowie über Endothelzellen die Pannusformation tragen additiv zur Gelenkdestruktion bei. Hinzu kommen eine Reihe systemischer Effekte wie Fatigue und Fieber, ein gesteigertes kardiovaskuläres Risiko, auch bedingt durch die erhöhte Produktion von Akut-Phase-Reaktanten (CRP), sowie ein erhöhtes Risiko für Anämie, Thrombozytose und Osteoporose. Durch das Blockieren der Bindung von IL-6 an seinen membranständigen und löslichen Rezeptor unterbindet Sarilumab effektiv die zytokinvermittelte Signalkaskade und übt dadurch positive Effekte auf die IL-6-vermittelten lokalen und systemischen Wirkungen aus.

Die Zulassung von Sarilumab basiert auf sieben Phase-IIIStudien im Rahmen des globalen klinischen SARIL-RA-Entwicklungsprogramms. Dieses umfasst Daten von ca. 2.900 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf vorherige Therapien wie csDMARDs oder TNFαInhibitoren nicht ausreichend angesprochen hatten. (1)

Sarilumab: Phase-III-Daten im Überblick In die SARIL-RA-MOBILITY-Studie waren 1.197 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX (MTX-IR) eingeschlossen worden, die für 52 Wochen – jeweils mit einer stabilen MTX-Hintergrundtherapie – im Verhältnis 1:1:1 auf s.c.

Sarilumab 150 oder 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert wurden mit der Option einer Rescue-Therapie (Sarilumab 200 mg) bei Patienten mit ≤20%iger Verbesserung im SJC/TJC nach Woche 16. Alle drei ko-primären Endpunkte – das ACR20-Ansprechen in Woche 24, die Änderung im HAQDI ab Baseline bis Woche 16 und die Hemmung der radiologischen Progression gemessen an der Änderung des mTSS nach

INDUSTRIE-BERICHT

Auch in der Situation nach dem Versagen einer Anti-TNF-Therapie (TNF-IR) hat sich Sarilumab in der TARGET-Studie bestens bewährt. Hierin eingeschlossen wurden 546 RA-Patienten, die auf ≥1 TNFα-Inhibitor nicht angesprochen oder diesen nicht vertragen hatten. Zusätzlich zu einer csDMARD-Therapie waren die Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1 für 24 Wochen wiederum auf s.c. Sarilumab 150 oder 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert worden. Auch in TARGET wurden beide ko-primären Endpunkte, der ACR20 in Woche 24 und die Änderung im HAQ-DI ab Baseline bis Woche 12, signifikant gegenüber Placebo erreicht. Laut Prof. Alten erzielten in Woche 24 unter Sarilumab 200 mg z. B. 60,9 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen (also fast so viele wie in MOBILITY ohne Anti-TNF-Vortherapie) und 28,8 % eine DAS28-CRP-Remission <2,6. Bei fast der Hälfte (47,3 %) der intensiv vorbehandelten Patienten wurde überdies eine klinisch relevante Verbesserung des HAQ-DI um ≥0,3 Einheiten festgestellt. (8) Dass im Falle einer erforderlichen Biologika-Monotherapie ein IL-6-Rezeptor-Inhibitor wie Sarilumab gegenüber Anti-TNFTherapien präferenziell eingesetzt werden sollte, bestätigte nach Prof. Altens Einschätzung die MONARCH-Studie, in der bei 369 Patienten mit MTX-Unverträglichkeit, einer Kontraindikation oder unzureichendem Ansprechen, über 24 Wochen ein direkter 1:1-Vergleich von s.c. 200 mg Sarilumab alle 2 Wochen und Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen durchgeführt wurde.

Im primären Endpunkt – der Veränderung des DAS28-ESR ab Baseline bis Woche 24 zeigte Sarilumab sich mit einer Abnahme von -3,28 vs. -2,20 Adalimumab signifikant überlegen, betonte Prof. Alten. Gleiches galt für das ACR20/50/70-Ansprechen, die Besserung im HAQ-DI und das Erreichen einer Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität im DAS28 und CDAI. Behandlungsbedürftige UE, darunter auch schwere Infektionen traten in beiden Therapiearmen vergleichbar oft auf, etwas häufiger waren unter Sarilumab nur Neutropenien und Reaktionen an der Einstichstelle, berichtete Prof. Alten. (9)

Aktuelle Studienergebnisse vom EULAR Zusätzlich auf dem EULAR vorgestellte Daten der MONARCHStudie belegen, dass die Vorteile von Sarilumab versus Adalimumab in allen Subgruppen, so z. B. unabhängig von der

MOBILITY

TARGET

67

MONARCH

Pbo + MTX

Sarilumab + MTX

Pbo + csDMARDs

Sarilumab + csDMARDs

Adalimumab

Sarilumab

(n=398)

(n=399)

(n=181)

(n=184)

(n=185)

(n=184)

ACR20 (%), Wo. 24

33,4

66,4*

33,7

60,9*

58,4

71,7†

ACR50 (%), Wo. 24

16,6

45,6*

18,2

40,8*

29,7

45,7†

ACR70 (%), Wo. 24

7,3

24,8*

7,2

16,3*

11,9

23,4†

-0,5±0,6*

-0,4±0,6

-0,6±0,7†

-3,2±1,3*

-2,1±2,1

-2,9±1,3‡

-30,4±14,5*

-25,5±12,9

-29,7±12,7‡

HAQ-DI, mittlere Veränderung ab Baseline ±SD Woche 16/12/24

-0,3±0,6

-0,6±0,6*

-0,3±0,5

DAS28-CRP, mittlere Veränderung ab Baseline ±SD Woche 24

-1,6±1,4

-3,0±1,3*

-2,0±1,2

CDAI, mittlere Veränderung ab Baseline ±SD Woche 24

-20,3±15,8

-27,9±13,2*

-23,9±12,9

*p<0,01 vs. Pbo, p<0,01 vs. Adalimumab, nominal p<0,01 vs. Adalimumab †

‡

Abb. 2: Klinisches und funktionales Ansprechen auf Sarilumab 200 mg q2w versus Placebo (Pbo) und Adalimumab 40 mg q2w in drei Phase-III-Studien (mod. nach 12) Krankheitsdauer oder dem Serostatus (RF/ACPA), der csDMARD-Vortherapie oder dem Baseline-CRP, bestätigt wurden. (10) Ein für Prof. Alten äußerst wichtiger Befund ist überdies, dass nach einer weiteren Analyse aus MONARCH zu Patient-Reported Outcomes (PROs) auch hier eine signifikant stärkere Verbesserung unter Sarilumab im Vergleich zu Adalimumab gesehen wurde, so etwa bezüglich Schmerzen, Morgensteifigkeit, Lebensqualität (HAQ, SF-36) und Arbeitsproduktivität. Für die Besserung der Fatigue war ein positiver Trend zugunsten von Sarilumab auszumachen. (11) Eine gute Übersicht über die Ergebnisse (ACR20/50/70, ∆HAQ-DI, ∆DAS-CRP und CDAI) der drei Schlüsselstudien des Phase-III-Programms, SARIL-RA-MOBILITY (7), SARIL-RATARGET (8) und SARIL-RA-MONARCH (9), gibt ein auf dem EULAR präsentiertes Poster, das die in allen RA-Kollektiven (MTX-IR, TNF-IR, Monotherapie) nachgewiesene Effektivität von Sarilumab belegt (Abb. 2). (12) In Anbetracht der überzeugenden Studienlage und des gegebenen „medical need“ bei RA kann Sarilumab als neuer monoklonaler humaner IL6-Rezeptor-Inhibitor sinnvoll das Therapiespektrum erweitern, fasste Prof. Alten zusammen.

Im Rahmen eines Risikomanagementplans (RMP) wird behördlich genehmigtes Schulungsmaterial erarbeitet, das Arzt und Patient zur Verfügung gestellt wird. (1) m Sanofi Genzyme und Regeneron haben sich verpflichtet, die Forschung im Bereich Rheumatoide Arthritis zu unterstützen, um die Pathogenese der Erkrankung und die Bedürfnisse der Patienten besser zu verstehen.

Report mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin

Literatur: 1 http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004254/WC500230068.pdf, 2 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977, 3 Albrecht K et al., Z Rheumatol 2017; 75(1): 90-96, 4 Emery P et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(12): 1897-1904, 5 Arora A et al., Int J Rheumatol 2013; 2013: 764518, 6 Rose-John S et al., Int J Biol Sci 2012; 8(9): 1237-1247, 7 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67(6):1424-37, 8 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(2): 277-290, 9 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2017;76(5): 840-847, 10 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 849, 11 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 94, 12 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 94

SADE.SARI.17.07.2043

52 Wochen – wurden signifikant erreicht, erläuterte Prof. Alten.

So betrug unter der 200 mg-Dosis das ACR20-Ansprechen in Woche 24 66,4 % (vs. Placebo 33,4 %), im HAQ-DI wurde eine Verbesserung um 0,55 (vs. 0,3) Punkte erreicht und die radiologische Progression in Woche 52 war mit einem ∆mTSS +0,25 unter Sarilumab 200 mg nur minimal (vs. +2,78 bei Placebobehandelten Patienten). (7)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Baricitinib macht ein Umdenken erforderlich Für erwachsene Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) erweitert der einmal täglich oral einzunehmende Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib das Therapiespektrum deutscher Rheumatologen. Das neue, intrazellulär ansetzende Therapieprinzip kann effektiv in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder als Monotherapie eingesetzt werden. Im Rahmen eines umfassenden Phase-III-Programms stellte Baricitinib seinen hohen Stellenwert auch nach Versagen einer AntiTNFα-Therapie unter Beweis. Jetzt gilt es, die Chancen dieser oralen Therapie in der rheumatologischen Praxis zu nutzen.

Im Unterschied zu den extrazellulär an nur einem Zytokin bzw. dessen Rezeptor angreifenden Biologika handelt es sich bei Baricitinib (Olumiant®) um ein in der Zelle selbst wirkendes, mit ATP konkurrierendes „small molecule“. Baricitinib inhibiert intrazellulär gezielt und selektiv die beiden Janus-Kinasen JAK1 und JAK2, wohingegen JAK3 und TYK2 in einem deutlich geringeren Ausmaß gehemmt werden. Auf diese Weise blockiert Baricitinib auf dem JAK-STAT-Signalweg transient und reversibel die Signalweiterleitung gleich mehrerer entzündlicher Zytokine wie IL-6, IFN-α/β und GM-CSF, die eine tragende Rolle in der Pathophysiologie der RA spielen. (1) Die Zulassung von Baricitinib zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven RA basiert auf vier Phase-III-Studien mit mehr als 3.000 Teilnehmern in allen Behandlungsphasen, die ein breites Spektrum von RA-Patienten abdeckten: Von MTX-/ csDMARD-naiven Patienten (RA-BEGIN*) (2), über solche mit einem unzureichenden Ansprechen auf (oder Unverträglich-

**

80

Placebo + MTX Baricitinib 4 mg + MTX Adalimumab + MTX

74*

70

66*

Patienten# (%)

60 51*

50 40

45* 37

** 30*

30

22*

19

20

8

10 0

ACR20

ACR50

*alle Vergleiche p<0,001 vs. Placebo **p<0,05 für Baricitnib vs. Adalimumab

#

ACR70

Analyse mit Non-Responder-Imputation (NRI)

Abb.: RA-BEAM-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen auf Baricitinib in Woche 24 vs. Placebo und Adalimumab (3)

keit) von MTX (RA-BEAM) (3) oder anderen csDMARDs (RABUILD) (4) bis hin zu solchen mit Wirkversagen eines oder mehrerer TNFα-Inhibitoren (RA-BEACON). (5)

Die wichtigsten Phase-III-Daten aus RA-BEAM Von größter Relevanz waren die Ergebnisse der 52-wöchigen RA-BEAM-Studie mit 1.305 Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX. Diese Studie war von vornherein so konzipiert worden, dass sie eine hinreichende statistische Aussagekraft besitzt, um einen direkten Vergleich von Baricitinib mit Adalimumab zu ermöglichen. (3) Zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit MTX erfolgte in RA-BEAM im Verhältnis 3:3:2 somit nicht nur ein Vergleich von Baricitinib 4 mg/Tag gegen Placebo (ab Woche 24 Wechsel auf Baricitinib), sondern auch aktiv-kontrolliert gegen den TNFα-Inhibitor Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen).

Im Ergebnis zeigte sich nach 12 Wochen Baricitinib im primären Endpunkt ACR20-Ansprechen mit 70 % versus Placebo (40 %; p<0,001) und auch Adalimumab (61 %; p<0,05) jeweils in Kombination mit MTX signifikant überlegen. Nach 24 Wochen wies Baricitinib im ACR20- und 70-Ansprechen gegenüber Adalimumab signifikant höhere Ansprechraten auf (p<0,05) (Abb.). Das gute ACR20/50/70-Ansprechen auf Baricitinib (71, 56 und 37 %) blieb auch in Woche 52 bestehen, die ACR20und 50-Ansprechraten waren dabei signifikant höher als unter Adalimumab (p<0,05). Bei vergleichbarer Hemmung der radiologischen Progression wurde im Studienverlauf auch für den DAS28-CRP, SDAI/CDAI (niedrige Krankheitsaktivität), Schmerz, Fatigue, HAQ oder Morgensteifigkeit konsistent eine gegenüber Adalimumab zu verschiedenen Zeitpunkten höhere Effektivität nachgewiesen. (3) Entsprechend werden JAK-Inhibitoren wie Baricitinib in den aktuellen Therapieempfehlungen der EULAR nach MTX- bzw. csDMARD-Versagen als gleichwertige Alternative zu Biologika aufgeführt. (6) m

*DMARD-naive Patienten sind nicht in die Zulassung eingeschlossen; die Ergebnisse der RA-BEGIN-Studie bei MTX- (bzw. DMARD)-naiven Patienten unterstützen die Anwendung von Olumiant® bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf oder einer Unverträglichkeit gegen andere DMARDs. Literatur: 1 Fachinformation Olumiant®, Februar 2017, 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(3): 506-517, 3 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652662, 4 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 88-95, 5 Genovese MC et al., N Engl J Med 2016; 374(13): 1243-1252, 6 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-997, 7 Emery P et al., Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl2): 527-528 (FRI0124)

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2017

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INTERVIEW

Baricitinib: Von der Klinik in die Praxis Nach dem langjährig praktizierten Einsatz von meist s.c. applizierten Biologika nach unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs ist bei den Rheumatologen, aber auch ihren RA-Patienten ein Umdenken gefragt, nachdem mit dem Wirkprinzip der JAK-Hemmung mit z. B. Baricitinib jetzt in dieser Situation oder nach Biologika-Versagen erstmals auch eine effektive orale Therapie zur Verfügung steht. Über praktische Aspekte unterhielten wir uns anlässlich des BDRh-Kongresses mit Dr. med. Florian Schuch, Rheumatologische Schwerpunktpraxis Erlangen.

Woran machen Ihre Patienten einen Behandlungserfolg fest?

Kurz und knapp: Sie wünschen sich keine Schmerzen, keine Morgensteifigkeit, keine Abgeschlagenheit, ein normales Leben führen zu können.

Welche Therapieziele stehen für Sie selbst im Vordergrund und welche davon kann Baricitinib bedienen?

Ganz klares Therapieziel bei der RA, nicht nur aufgrund der Vorgabe durch Leitlinien, muss natürlich eine möglichst dauerhafte Remission sein. In dieser Hinsicht ist Baricitinib bei RA-Patienten, bei denen dieses Ziel im ersten Schritt mit ausreichend dosiertem, präferenziell s.c. appliziertem MTX und initialem Glukokortikoid nicht zu erreichen ist, in der zweiten Stufe gerade bei hoher Krankheitsaktivität ebenso wie Biologika ein wichtiger Baustein.

Nicht umsonst werden seitens der EULAR JAK-Inhibitoren nach dem Versagen von csDMARDs gleichrangig mit

blieren kann. (7) Durch die kurze Halbwertszeit ist die Substanz also sehr gut steuerbar und gibt uns dadurch Sicherheit, z. B. auch im Hinblick auf operative Eingriffe. Andererseits erlaubt sie die 1x tägliche Einnahme unabhängig von der Tageszeit oder den Mahlzeiten und bietet den Patienten große Flexibilität.

Dr. med. Florian Schuch Biologika empfohlen (6), für Baricitinib liegt hierfür eine gute Evidenz aus der RA-BEAM-Studie vor. (3) Ebenso besitzt es einen hohen Stellenwert nach Wirkversagen oder Intoleranz gegen ein Biologikum. (5) Eine genauere Einschätzung, bei welchen Patienten Baricitinib primär nach MTX- oder erst nach Biologika-Versagen zu bevorzugen ist, wird erst die breite Anwendung in der klinischen Praxis ermöglichen.

Baricitinib hat eine Halbwertzeit von ca. 12,5 Stunden, was bedeutet das für die Therapie Ihrer Patienten?

Ganz konkret spielt diese bei Infektionen eine wichtige Rolle, deren Risiko sich am besten durch das Erreichen einer steroidfreien Remission reduzieren lässt. Bei den Biologika haben wir gelernt, dass z. B. im Fall der IL-6-Hemmung eine auffällige Klinik kaschiert werden kann.

Hier ist es eine besondere Qualität von Baricitinib, dass dies nicht der Fall ist und man es bei Bedarf rasch absetzen, aber auch wieder schnell und mit gutem Ansprechen der klinischen Symptome eta-

Welche weiteren Vorteile sehen Sie in der praktischen Anwendung?

Hierzu gehört, dass jenseits der Kombination mit MTX ohne relevante Wirkeinbußen auch eine Baricitinib-Monotherapie möglich ist.* Obwohl ich derzeit bei fast allen Patienten die 1x tägliche 4 mg-Dosis verordne, sehe ich die Option für eine Dosisanpassung auf 2 mg bei Patienten über 75 Jahren sowie definierten Patientengruppen als weiteren Vorteil. Unter dem Aspekt der Therapiesicherheit sind unter Baricitinib durch die überwiegend renale Elimination zudem keine klinisch relevanten Interaktionen mit Cytochrom P450 zu erwarten.

Wie wichtig ist die Kommunikation mit den Patienten bei der Therapieeinstellung?

Wichtig ist, mit den Patienten gemeinsam die Therapieentscheidung zu treffen und ihnen in ausführlichen Gesprächen zu vermitteln, dass sie mit Baricitinib eine potente und schnell wirksame Tablette erhalten, deren konsequente Einnahme – insbesondere auch nach dem Erreichen einer Remission – für den langfristigen Therapieerfolg ausschlaggebend ist. m Herr Dr. Schuch, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

Report mit freundlicher Unterstützung von Lilly Deutschland

DEBAR00318

Herr Dr. Schuch, wenn Patienten zu Ihnen in die Sprechstunde kommen, welche Probleme und Wünsche hören Sie dann am häufigsten?

Bei Patienten, die seit Längerem mit RA diagnostiziert und therapeutisch gut eingestellt sind, steht häufig die Frage im Vordergrund: Wie lange brauche ich die Therapie, muss ich diese lebenslang einnehmen? Ist der Patient neu diagnostiziert und die Ersttherapie funktioniert gut, tritt Erleichterung ein, ist dies aber nicht der Fall, ist es entscheidend, dem Patienten zu vermitteln, dass es heutzutage fast immer möglich ist, mit Biologika oder JAK-Inhibitoren, auf eine neue Therapiestufe zu eskalieren.

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INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Überzeugende Phase-III-Daten zu Upadacitinib Das Unternehmen AbbVie gab positive Ergebnisse der Phase-III-Studie SELECT-NEXT zu Upadacitinib bei Patienten mit mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf konventionelle (cs) DMARDs bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass beide untersuchten Dosierungen von 15 und 30 mg des oralen selektiven JAK-1-Inhibitors nach 12 Wochen die ko-primären Endpunkte ACR20 und niedrige Krankheitsaktivität (LDA, DAS28 ≤3,2) erreichten. Wichtige sekundäre Endpunkte wie ACR50/70 und klinische Remission wurden ebenfalls erreicht.

Von der selektiven JAK-1-Hemmung verspricht man sich eine neue Therapieoption gerade für RA-Patienten, die bei strengeren Wirksamkeitsparametern (ACR70, LDA, Remission) von den bisherigen Therapien nicht ausreichend profitieren. Die Ergebnisse in Woche 12 zeigten, dass 64 bzw. 66 % der Patienten unter 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib 1x tgl. ein ACR20-Ansprechen erreichten (unter Placebo 36 %). Ein ACR50-Ansprechen wurde von 38 und 43 % der Patienten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib und von 15 % unter Placebo erreicht. Ein ACR70-Ansprechen erreichten 21 und 27 % der Patienten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib, sowie 6 % unter Placebo.

Eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) wurde jeweils von 48 % der 15 bzw. 30 mg-Gruppen sowie von 17 % im Placebo-Arm erreicht. Darüber hinaus wurde eine klinische DAS28-CRP-Remission ≤2,6 von 31 und 28 % der Patienten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib sowie 10 % der Patienten unter Placebo erreicht (alle p<0,001 vs. Placebo). „Dass das Ziel einer niedrigen Krankheitsaktivität bei nahezu der Hälfte der Patienten nach 12 Wochen und sowohl in der höheren wie auch der niedrigeren Dosierung erreicht werden konnte, ist ermutigend“, so die Einschätzung von Prof.

Dr. Gerd Burmester, Berlin.

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib in dieser Studie entsprach dem der klinischen Phase-II-Studien. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Schwere unerwünschte Ereignisse, aber keine Todesfälle, wurden bei 4 % der 15 mg- und 3 % der 30 mg-Gruppe sowie bei 2 % der Placebo-Gruppe berichtet.

AbbVie untersucht Upadacitinib auch bei verschiedenen anderen immunvermittelten Erkrankungen. Derzeit laufen Phase-III-Studien auch bei der PsoriasisArthritis. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 22. Juni 2017

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Zwei neue Biosimilars halten Einzug in Rheumatologie Mit Erelzi® und Rixathon® bringt das Unterehmen Hexal gleich zwei Biosimilars im Bereich Rheumatologie auf den Markt. Die europäische Zulassung erfolgte für beide Präparate im Juni 2017. Der TNFα-Inhibitor Erelzi® (Etanercept) ist z. B. bei axialer Spondyloarthritis oder rheumatoider Arthritis (RA) einsetzbar. Zeigt die Anti-TNFα-Therapie bei RA keine Wirkung, kommt häufig ein CD20-Antikörper zum Einsatz. Hier bietet sich Rixathon® (Rituximab) als neue Therapiealternative an.

In EGALITY, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Parallelgruppen-kontrollierten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Etanercept-Biosimilars Erelzi® im Vergleich zum Referenzarzneimittel Enbrel® bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis untersucht. Primärer Endpunkt war die Wirksamkeitsäquivalenz gemessen am PASI75 nach 12 Wochen.

Die klinische Äquivalenz wurde in allen primären und sekundären Endpunkten bestätigt. Auch ein mehrfacher Wechsel von Referenzprodukt auf Biosimilar und

umgekehrt hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität, so PD Dr. Sascha Gerdes, Kiel. Damit stünde Dermatologen und Rheumatologen eine zusätzliche Behandlungsalternative zur Verfügung.

Sprechen Patienten nicht auf die TNFαInhibition an, können sie im nächsten Schritt mit dem ebenfalls in der Rheumatologie zugelassenen RituximabBiosimilar Rixathon® behandelt werden.

Die Phase-I/II-Studie ASSIST-RA hat die Bioäquivalenz des chimären Anti-CD20-

Antikörpers in Patienten mit RA nachgewiesen. Laut Prof. Dr. Hans-Peter Tony, Würzburg, zeigte die ASSIST-RA-Studie im sekundären Endpunkt zusätzlich, dass Rixathon® wie erwartet bei RA ein äquivalentes Wirksamkeitsprofil zum Referenzpräparat aufweist. Die Phase-IIIStudie von Rixathon®, ASSIST-FL, erfolgte in der Indikation Onkologie, aufgrund desselben Wirkmechanismus konnte die Zulassung auf weitere Indikationen extrapoliert werden. m Quelle: Pressekonferenz Hexal AG, München, 19. Juli 2017

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NÄCHSTE AUSGABE

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VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de

45. Kongress der Deutschen Gesellschaft 45. Kongress(DGRh) der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie für Rheumatologie (DGRh) 31. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für 31. Jahrestagung der Deutschen Orthopädische Rheumatologie (DGORh)Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh)

CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

Kongresspräsidenten: Prof. Dr. med. Bernhard Hellmich Kreiskliniken Esslingen GmbH Klinik Kirchheim – Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Tübingen Klinik für Innere Medizin Rheumatologie und Kongresspräsidenten: Prof. Dr. med.Immunologie Bernhard Hellmich – Vaskulitiszentrum Süd

Kreiskliniken Esslingen GmbH Klinik Kirchheim – Akademisches LehrkrankenKongress der Gesellschaft für und Dr. med.Tübingen Ludwig Bause hausDeutschen der Universität Klinik für Innere Medizin Rheumatologie Sendenhorst – St.Josef-Stift Klinik für Immunologie –Nordwestdeutsches VaskulitiszentrumRheumazentrum Süd Rheumaorthopädie Rheumatologie (DGRh) 2017 Dr. med. Ludwig Bause Dr. med. Anton Hospach Nordwestdeutsches Rheumazentrum Sendenhorst St.Josef-Stift für Klinikum Stuttgart – Olgahospital Zentrum–für pädiatrische Klinik Rheumatologie Rheumaorthopädie Klinikum Stuttgart (ZEPRAS) der nächstenamAusgabe alles Wissenswerte rund

Lesen Sie in Schwerpunkte: Rheumatologie Dr. med. AntonInterdisziplinare Hospach um die DGRh-Jahrestagung in Stuttgart Schwerpunkte:

Vaskulitiden Klinikum Stuttgart – Olgahospital Zentrum für pädiatrische Rheumatologie Autoinflammation am Klinikum Stuttgart (ZEPRAS)

REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de

Oskar Schlemmer, Bauhaustreppe, 1932 © akg-images

Oskar Schlemmer, Bauhaustreppe, 1932 © akg-images

ICS Internationales Congresscenter Stuttgart 6. - 9. September 2017

ICS Internationales Congresscenter Stuttgart 6. - 9. September 2017

27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinderund Jugendrheumatologie (GKJR)(GKJR) und Jugendrheumatologie

HERAUSGEBER: Dr. Ludwig Kalthoff, Prof. Dr. Jörn Kekow, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Pöhlmann, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Silke Zinke, Berlin · Prof. Dr. Christoph Baerwald, Leipzig · Dr. Wiegand Müller-Brodmann, Marburg · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen

Infektionen bei rheumatischer Grunderkrankung

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ISSN 1868-6044

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BILDQUELLEN: EULAR Poster ©EULAR: Titelseite, S. 7 o. und 29-31: Mit freundlicher Genehmigung der EULAR, Dank an Dr. Julia Rautenstrauch, S. 50 – © pillole ogni ora/Fotolia.com, S. 71 u. – © Thorsten Zenner/Fotolia.com FREIE AUTOREN: Dr. Wiebke Kathmann (wk)

Gesundheitspolitik Quo vadis nach der Bundestagswahl?

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BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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