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heuma R Management

Sonderausgabe EULAR 2011

rheumatologie/ Osteologie

EULAR-Jahrestagung 2011 Highlights aus London

Stetige Fortschritte in der Rheumatologie Prof. Dr. Georg Schett

Betriebswirtschaft für Ärzte (Teil 10) Nachlese zum 6. BDRh-Kongress

Motivation des Praxisteams Zauberwort, Patentrezept oder ungeliebte Kostenart?

Grundsätze zur Genehmigung von Zweigpraxen Vier Verfahren beim Bundessozialgericht

Offizielles Mitteilungsorgan des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh)


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3 Rückblick auf den EULAR 2011 in London

Stetige Fortschritte in der Rheumatologie zu verzeichnen Vom 25. bis 28. Mai 2011 war die britische Hauptstadt London Gastgeber der Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR). Ohne Einschränkungen kann der diesjährige Kongress als weiterer, großer Erfolg für die europäische Rheumatologie gewertet werden. Mit über 16.000 Teilnehmern, davon etwa 1.000 aus Deutschland, die in den Hallen des ExCel zusammentrafen, läuft der EULAR dem ACR-Kongress weiter den Rang ab und ist die weltweit führende rheumatologische Fachtagung. Unterstrichen wird diese positive Entwicklung durch die stetig steigende Zahl von mittlerweile weit über 4.000 Abstracts und Postern.

Thematisch wurden gleichermaßen die Grundlagenals auch die klinische Forschung in der Rheumatologie, Immunologie und Osteologie adressiert, wodurch der Kongress sowohl für Rheumatologen als auch Wissenschaftler attraktiv war. Gestreift wurden zudem immer wieder Aspekte der Inneren Medizin, Diabetologie, Kardiologie, Neurologie und weiteren Fachgebieten, was das breite programmatische Spektrum des EULAR verdeutlicht. Standen im vergangenen Jahr die neuen EULAREmpfehlungen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) und der daraus abgeleitete dreistufige Therapiealgorithmus im Fokus, wurden in diesem Jahr erste Erfahrungen hierzu und die neu vorgeschlagenen, strengeren ACR/EULAR-Remissionskriterien diskutiert. Dank der durch das immer breitere Spektrum verfügbarer Biologika und dem konsequenten, frühen Einsatz von DMARDs möglichen Verbesserung der Therapie, gelingt es, immer mehr Patienten in eine stabile klinische Remission zu bringen. Zunehmend ist hierbei zu diskutieren, ob in Zukunft aufgrund der mit Ultraschall und MRT erzielten substantiellen Fortschritte bei der Diagnostik subklinischer Entzündungen nicht noch stärker die Bildgebung zur Bewertung der Remission und des Therapieverlaufs mit einbezogen werden muss. Mit Spannung verfolgt wurden die zahlreichen neuen Daten zu Small Molecules, wie z. B. JAK- oder SYK-Inhibitoren, die demnächst eine orale Therapie ermöglichen dürften. Obwohl der künftige Stellenwert dieser Substanzen, von denen Tofacitinib am weitesten in der Entwicklung ist, derzeit noch nicht abschätzbar ist, eröffnen sich zusätzlich zu den derzeit verfügbaren Biologika neue zielgerichtete Aspekte der rheumatologischen Therapie, die Hoffnung auf die Zukunft machen. Ähnliches gilt auch für den bei Systemischem Lupus erythematodes (SLE) kurz vor der Zulassung stehenden, BLyS-spezifischen Inhi-

Prof. Dr. med. Georg Schett bitor Belimumab. Zu konstatieren ist auch ein wieder zunehmendes Interesse an der IL-1-Hemmung, die bei der Gicht – zu nennen ist hier vor allem Canakinumab – eine zunehmend wichtige Rolle spielen könnte. Untermauert wird dies durch neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie und Entzündungsmechanismen bei der Gicht, die auch aufgrund der neuen Behandlungsoptionen wieder stärker in den Fokus der Rheumatologen rückt. Interessante Daten wurden aber auch zur Spondylitis ankylosans, Psoriasis-Arthritis, Vaskulitiden und Kollagenosen sowie einigen selteneren Krankheitsbildern vorgestellt. Auch die Immunologie und Osteologie kamen im Rahmen dieses rundum gelungenen Kongresses nicht zu kurz. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 6.-9. Juni 2012 in Berlin. �

Prof. Dr. Georg Schett Direktor der Medizinischen Klinik 3 – Immunologie und Rheumatologie Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen Tel.: 09131/85-33363, Fax: 09131/85-34770 E-Mail: georg.schett@uk-erlangen.de


Inhalt

EULAR 2011 Highlights aus London EULAR-Kongress 2011

o

ab 24 24

Wissenschaftliche Höhepunkte der Tagung in London Prof. Dr. med. Jörn Kekow

Rheumatoide Arthritis

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26

Neue therapeutische Optionen Prof. Dr. med. Herbert Kellner

Ankylosierende Spondylitis

28

Neue Studien vom EULAR 2011 in London Prof. Dr. med. Joachim Sieper

EULAR-Kongress 2011

30

Neues zum SLE und ANCA-assoziierten Vaskulitiden Prof. Dr. med. Christof Specker

Rheumatoide Arthritis

34

Der Weg zu einer oralen Therapie konkretisiert sich

Frühe Rheumatoide Arthritis

36

Mit Treat-to-Target-Strategie gezielt den Langzeitverlauf optimieren

Entzündlich-rheumatische Krankheiten

37

EULAR-Kongress 2011

TNF-Blocker sind nicht mit erhöhter Malignität assoziiert

Rheumatoide Arthritis

38

Neue pathophysiologische Faktoren identifiziert?

Frühe Rheumatoide Arthritis

40

Ungesteuerte intraartikuläre Injektionen effektiv und sicher

Diagnostik der frühen Arthritis

41

Positive Daten zu neuem bildgebenden Verfahren

Kardiovaskuläres Risiko RA-Patienten nach Myokardinfarkt unterversorgt

42


Inhalt

Betriebswirtschaft für Ärzte (Teil 10)

o 1

6

Nachlese zum 6. BDRh-Kongress StB Thomas Geiger

Wahrnehmung des Faches Rheumatologie 12 How do we get rheumathology more sexy? Prof. Dr. med. Matthias Schneider, Prof. Dr. med. Christof Specker, Martina Blumenroth

Informationsbroschüre für Patienten

14

„Den Alltag trotz Rheuma bewältigen“

Tipps am Rande des Kongresses

15

Was bietet München neben dem DGRh-Kongress?

VDBW und DGRh

16

How do we get rheumatology 12 more sexy?

Integration von chronisch Kranken ins Arbeitsleben verbessern

Motivation des Praxisteams

18

Zauberwort, Patentrezept oder ungeliebte Kostenart? Dieter Baitinger

Arztrecht

19

Einzelvertragliche Vergütungsregelung eines Chefarztes

Bundessozialgericht

20

Grundsätze zur Genehmigung von Zweigpraxen

Arbeitsrecht

21

NEU

Zugang einer Kündigung durch einen Boten

Serie Sie fragen – Experten antworten

Was bietet München neben dem DGRh-Kongress?

15

22

RA Christian Koller

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

2

53

Erstmals hoch wirksame Therapie zugelassen

Impressum

55

In dieser Ausgabe beachten Sie bitte folgende Beilagen: Kampagne „Aktiv gegen Rheumaschmerz“ Deutsche Rheuma-Liga „EULAR-Jahrestagung 2011 in London“ Chugai Pharma Marketing Ltd. & Roche Pharma AG „Innovative Testsysteme für das rheumatologische Labor" Euroimmun AG 1 – © Amir Kaljikovic - Fotolia.com, 2 – Pitopia

Grundsätze zur Genehmigung von Zweigpraxen 20


6 Betriebswirtschaft für Ärzte (Teil 10)

Nachlese zum 6. BDRh-Kongress Steuerberater Thomas Geiger von der Kanzlei Bridts & Nebl WP, StB, RA aus München hatte beim 6. BDRh-Kongress in Leipzig einen Vortrag zum Thema „Steuerliche Aspekte der Praxisführung“ gehalten. Als Kongressnachlese haben wir mit Herrn Geiger ein Interview zu den Themen und den Reaktionen der Teilnehmer auf seinen Vortrag geführt.

War „Steuerliche Aspekte der Praxisführung“, ein sehr weites Thema für einen Workshop von rund 45 Minuten? Ja, natürlich. Zu diesem Thema könnte man sicher ein mehrtägiges Seminar abhalten. Wir haben aber in Zusammenarbeit mit dem Kongresspräsidenten, Herrn Dr. Edmund Edelmann, dem wir für seine Unterstützung auch auf diesem Wege danken, einige Themen zusammengestellt, die nach seiner und unserer Meinung für eine große Zahl von Rheumatologen interessant sein können und aktuell sind. Welche Themen wurden ausgewählt? Die Themen waren: 1. Optimale Gestaltung der BWA (= Betriebswirt schaftliche Auswertung des Arztes), 2. Steuerliche Aspekte bei Investitionen in Großgerä te, Praxiseinrichtung und Praxisumbau, 3. Steuerfolgen bei Aufnahme von Praxispartnern (Bil dung oder Erweiterung einer BAG), 4. Praxisabgabe und Einkommensteuer und 5. Umsatzsteuer (Infizierung mit Umsatzsteuer – ein Missverständnis). Worauf sollte man bei der Gestaltung einer BWA achten? Die Betriebswirtschaftliche Auswertung (kurz BWA), für Ärzte muss speziell für Ärzte konzipiert sein. Das hört sich vielleicht etwas merkwürdig an, da das eigentlich eine Selbstverständlichkeit sein sollte. Wir erleben aber in vielen Fällen, dass Ärzte zu uns kommen und bis dahin Auswertungen erhielten, die in keiner Weise auf ihre Informationsbedürfnisse abgestellt sind. Sie haben Auswertungen, die entweder für Kleingewerbetreibende gedacht, oder derart kompliziert sind, dass sie, außer vielleicht ein Steuerberater, niemand genau verstehen kann. Die BWA sollte anhand einer monatlichen Finanzbuchführung auf Basis einer Einnahmen-/ Überschussrechnung angelegt sein. Die zentralen Fragen, die mit einer BWA beantwortet werden sollen, lauten: 1. Wie viel Überschuss in Euro hat meine Praxis im be treffenden Zeitraum erwirtschaftet? 2. Wie viel wurde davon bereits verbraucht und wie viel ist noch vorhanden?

Wir haben in Teil 2 und 3 dieser Serie (Heft 4 und 5/2009) ausführlich beschrieben, wie eine BWA für Ärzte und Gemeinschaftspraxen von Ärzten nach unserer Auffassung aussehen sollte. Diese Muster habe ich auch den Teilnehmern des Workshops vorgestellt. Interessierte Ärzte, die nicht da Thomas Geiger waren, können ausführliche Informationen zu diesem Thema in den genannten Heften nachlesen und sich eine Muster-BWA ansehen. Wie waren die Reaktionen der Ärzte auf dieses Thema? Viele Ärzte glauben nach wie vor, dass Auswertungen der Finanzbuchführung, die auf ihre Bedürfnisse abstellen, sehr teuer sein müssen. Das ist natürlich nicht so, da die BWA, wenn sie einmal eingerichtet ist, für lange Jahre ihre Zwecke erfüllt. Klar ist aber, dass qualifizierte betriebswirtschaftliche und steuerliche Beratung Geld kostet. Die Buchführung einer Arztpraxis wird aber nicht dadurch billiger, dass die Auswertung nicht verwendbar oder der Verarbeitungszeitraum zu lang ist (z. B. ein Jahr auf einen Streich) und die Buchführung sehr spät erstellt wird (häufig ein bis zwei Jahre nach Ablauf des betroffenen Jahres). Im Gegenteil, diese Art der Bearbeitung wird für die Ärzte in der Regel sehr teuer, da sie keinen Überblick über ihre wirtschaftliche Situation haben und auch keine Möglichkeit mehr besteht, sinnvolle Steuer sparende Maßnahmen zu treffen. In der Regel werden sie viel zu spät über drohende Steuernachzahlungen informiert und sind dann schockiert über hohe Nachzahlungen. Sind die Steuervorauszahlungen jedoch zu hoch, geben sie viel zu lange zinslose Darlehen an das Finanzamt, in einer Situation, in der sie in der Regel oft finanzielle Schwierigkeiten haben. Sie sprechen von zu erwartenden Steuerzahlungen. Können diese in der BWA abgebildet werden?


7 Nein. In der BWA können nur bereits geleistete Zahlungen und bereits erhaltene Einnahmen abgebildet werden. Aber ohne eine korrekte BWA ist die Vorausberechnung der Steuerbelastung des laufenden Jahres nahezu unmöglich. In unserer Kanzlei errechnen wir bereits anhand der BWA für September die voraussichtliche Steuerbelastung des laufenden Jahres. Mit dieser Information können unsere Mandanten sinnvoll das steuerliche Ergebnis des dann noch laufenden Jahres beeinflussen und sind rechtzeitig über drohende Steuernachzahlungen informiert. Sollte es zu Steuerrückforderungen kommen, können diese zeitnah durch einen Herabsetzungsantrag vom Finanzamt zurückgeholt werden. Zum Thema Steuerplanung darf ich im Übrigen auf Teil 4 dieser Serie in Heft 1/2010 hinweisen. Vielen Dank soweit. Was gab es zum Thema „Steuerliche Aspekte bei Investitionen“? Dieses Thema ist eigentlich ein Dauerbrenner, da ja auch in der laufenden Arztpraxis ständig Neuinvestitionen anstehen. Die Bundesregierung hat zur Konjunkturbelebung einige interessante steuerliche Änderungen für die Jahre 2009 und 2010 beschlossen, die derzeit noch bei der Erstellung der Steuererklärungen für 2010 beachtet werden sollten. So wurde der sog. Investitionsabzugsbetrag wieder attraktiv, da die Gewinngrenze des Arztes/der GP von EUR 100.000 auf EUR 200.000 heraufgesetzt wurde und nun wieder viel mehr Praxen in den Genuss dieser Förderung kommen können. Eine kurze Zwischenfrage: Was ist der Investitionsabzugsbetrag? Kurz gesagt: eine Abschreibung auf eine geplante Anschaffung. Eine sehr sinnvolle Maßnahme. Eine geplante Investition zum Beispiel im Jahr 2012 kann bereits im Jahr 2010 steuermindernd berücksichtigt werden. Die Steuerersparnis ergibt sich bei Abgabe der ESt-Erklärung für das Jahr 2010 im Jahr 2011. Der Arzt hat dadurch mehr freie liquide Mittel für die Investition. Weitere Änderungen sind die Wiedereinführung einer Sonderabschreibung sowie der degressiven Abschreibung. Ein Gerät mit einer Nutzungsdauer von 8 Jahren wird bisher mit 12,5 % der Anschaffungskosten jährlich abgeschrieben. Die degressive Abschreibung würde in diesem Fall 25 % betragen. Also eine schnellere Realisierung der ESt-Steuerminderung. Wie waren die Reaktionen der Ärzte auf dieses Thema? Nun ja, mehr hat die Ärzte die Frage interessiert „Kauf oder Leasing“. Wie ist hierzu Ihre Empfehlung? Die Faustformel ist eigentlich die, dass Leasing etwas „stressfreier“, aber immer auch etwas teurer ist, als

eine Anschaffung, ggf. mit Bankdarlehen. Das liegt daran, dass sich auch Leasinggesellschaften Mittel bei Banken beschaffen müssen, die sie mit Kosten- und Gewinnaufschlag an die Leasingnehmer weiterreichen. Der Steuerberater kann aber anhand des Leasingangebotes und des Darlehensangebotes exakt berechnen, was für den Arzt in seiner konkreten steuerlichen und finanziellen Situation besser ist und sollte dies auch tun. Niedrige Zinsen in Leasingangeboten stellen häufig verdeckte Rabatte dar, die aber auch bei geschickter Verhandlung bei einem Kauf realisiert werden können. Es ist auch zu unterscheiden, ob es sich um ein „Teilamortisationsleasing“ oder ein „Vollamortisationsleasing“ handelt bzw. ob die Leasingdauer nur einen Teil der vollen Nutzungsdauer (z. B. eines Gerätes) betragen soll oder nicht. Mit dem Teilamortisationsleasing kann die Kapitalbindung auf den Zeitraum der Nutzung beschränkt werden. Das nächste Thema „Steuerfolgen bei Aufnahme von Praxispartner“ ist sicherlich auch sehr komplex. Was gab es hierzu von Ihnen? Sie haben völlig Recht, die Aufnahme eines Praxispartners ist ein komplexer Vorgang und sollte sorgfältig vorbereitet sein. Neben den Fragen des Berufs-, Kassenarzt- und Gesellschaftsrechts stehen natürlich steuerliche Fragestellungen im Zentrum des Interesses. Der Einstieg eines Praxispartners ist steuerlich zunächst relevant für den Partner, der Anteile abgibt. Nur bei ihm entsteht ggf. eine Steuerbelastung aus einem Veräußerungsgewinn. Der eintretende Partner kann seinen Kaufpreis in der Regel steuermindernd abschreiben und damit seine ESt-Belastung mindern. Eine kleine Einschränkung gilt hinsichtlich der Frage nach der Abschreibbarkeit der Kassenarztzulassung. Ein Finanzgericht hatte diese (u. E. in einem Sonderfall) versagt, der Bundesfinanzhof hat hier jedoch offenbar eine andere Tendenz, was sich aus einem noch nicht veröffentlichten Urteil ergibt. Dieses Problem lässt sich auch durch eine geschickte Vertragsformulierung entschärfen. Beim Verkäufer der (Teil-)Anteile entsteht eine nicht begünstigte, laufende Einkommensteuer, sofern die Zahlung des Einsteigers in das Privatvermögen des Abgebers erfolgt. Diese Steuerbelastung kann unter Umständen durch das sog. „Vorweggewinnmodell“ zeitlich gestreckt werden, vermeidbar ist sie dadurch jedoch nicht. Vermeidbar ist die Steuerbelastung beim Verkäufer, wenn der Einstiegspreis vom Einsteiger direkt in die Praxis gezahlt wird, weil dort hoher Investitions- und damit Finanzierungsbedarf vorhanden ist. Der Ein- →


8 stiegspreis ist dann etwas höher, weil der Einsteiger an dem Betrag, den er einbezahlt hat, in Höhe seiner Beteiligungsquote selbst wieder beteiligt ist. Der Weg Einzahlung in die Praxis mit anschließender Entnahme durch den Verkäufer der Anteile wird dagegen vom Finanzamt nicht anerkannt und führt zur Besteuerung. Zwischenfrage: Was ist das Vorweggewinnmodell? Hierbei erhält der Verkäufer vom Einsteiger (zunächst) keinen Kaufpreis, sondern über einen festgelegten Zeitraum einen bestimmten Teil des Gewinnanteils des Einsteigers vorweg (daher der Name). Dieses Modell hat aber einige Fallen und ist steuerlich streitanfällig. Sofern dieses Modell in Frage kommt, empfehlen wir unseren Mandanten die steuerliche Anerkennung vorher im Rahmen einer sog. „verbindlichen Auskunft“ mit dem Finanzamt abzustimmen. Dies muss natürlich der Steuerberater für die Mandanten erledigen. Welche Aspekte zum Thema „Praxisabgabe und Einkommensteuer“ haben Sie ausgeführt und welche Fragen gab es hierzu? Zunächst ist es so, dass der Arzt den begünstigten Einkommensteuersatz und ggf. einen Freibetrag für den Veräußerungsgewinn aus dem Praxisverkauf erhält, wenn er zum Zeitpunkt der Veräußerung der Praxis älter als 55 Jahre oder dauernd berufsunfähig ist und er die freiberufliche Tätigkeit mit dem Praxisverkauf auch tatsächlich beendet. Der Freibetrag beträgt bis zu EUR 45.000, vermindert sich aber bei einem Veräußerungsgewinn ab EUR 135.000 und entfällt ab einem Veräußerungsgewinn von EUR 180.000. Der begünstigte Einkommensteuersatz (sog. „halber Steuersatz“) beträgt 56 % des „regulären“ Steuersatzes, mindestens aber 14 %. In der Summe sind diese steuerlichen Vergünstigungen also sehr interessant. Der Arzt darf sie nur einmal im Leben in Anspruch nehmen. Die Gestaltungsberatung muss also darauf gerichtet sein, die Steuerbegünstigungen möglichst weitgehend sicher zu stellen. Dies geschieht z. B. auch durch die Wahl des Ausstiegszeitpunkts (am Besten ist häufig der 1. Januar eines Jahres).

Ja, viele. Zunächst bezogen sich die Fragen auf das Thema „Beendigung der Tätigkeit“. Dies bedeutet nämlich nicht, dass der Arzt nicht z. B. als Angestellter in „seiner“ (ehemaligen) Praxis tätig sein kann. Sogar die Tätigkeit als selbständiger Praxisvertreter in dieser Praxis ist möglich. Was jedoch steuerschädlich wäre, ist z. B. die umfangreiche Weiterbehandlung von (bisherigen) Privatpatienten auf eigene Rechnung. In diesen Fällen entfällt die Steuerbegünstigung auf den gesamten Praxisverkauf. Es gibt zwar eine Bagatellgrenze, gefährlich ist die Weiterführung einer auch nur geringfügigen selbständigen Tätigkeit allemal und muss sorgfältig mit dem Steuerberater und ggf. dem Finanzamt abgestimmt werden. Eine weitere interessante Frage betraf die schenkweise Übergabe einer Praxis oder eines Mitunternehmeranteils in einer Gemeinschaftspraxis an Kinder. Hierbei ist es so, dass diese unentgeltliche Übergabe keine einkommensteuerlichen Folgen auslöst. Wir Steuerfachleute sagen dazu, dass die Buchwerte weitergeführt werden müssen. Seit der letzten Erbschaftssteuerreform kann es jedoch, im Gegensatz zu früheren Jahren, unter Umständen zu Schenkungsteuerbelastungen kommen. Hierzu sollte ebenfalls der Rat des Steuerberaters eingeholt werden. Im Übrigen kann es ja sehr interessant sein, die Praxis nicht unentgeltlich an die Kinder zu überlassen, sondern zu verkaufen und dabei den Kaufpreis einerseits begünstigt zu besteuern (Eltern) und anderseits den gezahlten Kaufpreis mit dem regulären Steuersatz steuermindernd geltend zu machen (Kinder). Aus Sicht der Familie per Saldo eine echte Steuerersparnis! Diese Fälle sollten also in jedem Falle genau überlegt, berechnet und steuerlich optimiert werden. Natürlich spielen dabei auch die Vermögensverschiebungen innerhalb der Familie, die auch noch andere Mitglieder haben kann, eine wichtige Rolle. Diese familiären Überlegungen sollten eigentlich vor den steuerlichen Überlegungen stehen.

Weiterhin habe ich noch kurz auf ein steuerliches Zusatzproblem hingewiesen, für den Fall, dass die Praxis in einer eigenen Immobilie des Arztes betrieben wurde und diese (wie üblich) nicht mitverkauft, sondern an den neuen Praxisinhaber „nur“ vermietet wird. In diesen Fällen kommt es zu einer Zwangsentnahme der Immobilie aus dem Betriebsvermögen, was häufig eine hohe Steuerzahlung auslöst, ohne dass ein Kaufpreis fließt, aus dem diese abgedeckt werden könnte.

Wie ist Ihr Rat zu den Praxisimmobilien? Diese Frage ist aus Sicht des Steuerrechts im Prinzip sehr leicht zu beantworten: „Der Praxisinhaber sollte nicht Eigentümer der Immobilie sein.“ Mir ist natürlich klar, dass dies in manchen Fällen leichter gesagt, als getan ist und eigene Gefahren birgt. Es gibt mehrere alternative Möglichkeiten, zum Beispiel dass der Ehegatte des Arztes Eigentümer der Immobilie ist und diese an den Arzt vermietet. Aus Sicht der Eheleute erreicht man dadurch steuerlich im Prinzip genau das gleiche Ergebnis, allerdings mit dem Unterschied, dass beim Praxisverkauf keine Zwangsentnahme aus

Hierzu gab es doch sicherlich eine Reihe von Fragen der Teilnehmer.

Fortsetzung auf Seite 10


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Fortsetzung von Seite 8

dem Betriebsvermögen und damit keine entsprechende Steuerbelastung anfällt. Diese Lösung wird als sog. „Wiesbadener Modell“ bezeichnet und ist steuerlich auch allgemein anerkannt. Leider gibt es auch hier zahlreiche Fallstricke im Zusammenhang mit der Finanzierung, so dass auch dieses Modell sorgfältig vorbereitet, schriftlich vereinbart und im Zeitablauf exakt durchgeführt werden muss, damit es steuerlich funktioniert.

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Kommen wir zum letzten Thema Ihres Vortrages: „Umsatzsteuer“. Haben die Ärzte hiermit überhaupt Berührung? Ja, zunehmend mehr. Grundsätzlich ist es so, dass die ärztliche Tätigkeit umsatzsteuerfrei ist. Im Gegenzug hat der Arzt aber auch keinen Vorsteuerabzug. Kauft der Arzt zum Beispiel ein Behandlungsgerät für EUR 40.000, zahlt er zusätzlich 19 % Umsatzsteuer, das sind EUR 7.600, die bei ihm zusätzliche Kosten darstellen. Dies ist quasi der Preis für die Umsatzsteuerbefreiung. Nachdem Ärzte aber im Wesentlichen Kosten haben, die nicht mit Umsatzsteuer belastet sind (Personalkosten und Raumkosten) und als Dienstleister eine hohe Wertschöpfung realisieren, ist die Umsatzsteuerbefreiung doch ein echtes steuerliches Privileg. Diese Befreiung greift jedoch nicht in allen Fällen ärztlicher Tätigkeiten, so zum Beispiel nicht bei Schönheitsoperationen oder bei sonstigen „arztfremden“ Leistungen, z. B. bei der Personalvermietung an einen Kollegen. Personalvermietung hört sich jetzt vielleicht etwas merkwürdig an. Zu denken ist an den Fall, dass zwei Kollegen in gemeinsamen Räumen zwei getrennte Praxen betreiben und alle Arzthelferinnen in einer Praxis angestellt sind und der andere Kollege Aufwandsentschädigungen für deren „Mitnutzung“ an den anderen leistet. Hierauf würde (zusätzlich) Umsatzsteuer anfallen. Daneben sind die Einnahmen für eine Reihe bestimmter Gutachten umsatzsteuerpflichtig. Die Betriebsprüfer der Finanzämter achten zunehmend auf solche Sachverhalte in den Praxen. Was mir jedoch wichtig war, war die Erläuterung, dass umsatzsteuerpflichtige Einnahmen einer Praxis nicht die umsatzsteuerfreien Einnahmen einer Praxis „infizieren“ und damit Umsatzsteuer auf alle Einnahmen zu zahlen ist. Auf dieses Missverständnis stoßen wir zunehmend. Es gibt also in einer Praxis ein Nebeneinander von umsatzsteuerfreien und umsatzsteuerpflichtigen Einnahmen. Nichtsdestotrotz müssen sich die Ärzte zunehmend mit dem Thema Umsatzsteuer befassen. In den meisten Fällen lässt sich das Problem durch die sog. „Kleinunternehmerregelung“ entschärfen. Dabei dürfen Ärzte an sich umsatzsteuerpflichtige Einnahmen von EUR 17.500 pro Jahr haben, ohne dass die Umsatzsteuer auf diese Einnahmen bezahlt werden müsste. Eine steuerliche Infizierung gibt es nur bei der Einkommensteuer, wo Einkünfte aus bestimmten Tätigkeiten andere (z. B. freiberufliche) Einkünfte gewerblich infizieren können, die infolge dessen neben der ESt auch mit Gewerbesteuer belastet sind. � Vielen Dank für das Gespräch.

Thomas Geiger Bridts & Nebl Wirtschaftsprüfer, Steuerberater Maximiliansplatz 12, 80333 München Tel. 089/20400050 www.bridtsnebl.de


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12 Wahrnehmung des Faches Rheumatologie

How do we get rheumatology more sexy? Prof. Dr. med. Matthias Schneider, Prof. Dr. med. Christof Specker, Martina Blumenroth Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) ermöglicht mit ihrer Jahrestagung eine kontinuierliche Weitergabe des Wissens und bietet Plattformen für Diskussionen und die Entwicklung von neuen Ideen. Dass die verschiedenen Player in der Rheumatologie eine gute Arbeit leisten und sich für das Wohl der Betroffenen einsetzen, ist unter den Beteiligten selbst sicher keine Frage.

Das ist zwar für das Selbstwertgefühl sehr wichtig. Wie die Rheumatologie allerdings von außen wahrgenommen wird, hängt von der Einschätzung der Außenstehenden ab, die dann z. B. darüber entscheiden, welche Ressourcen die Rheumatologie in Forschung und Versorgung Prof. Dr. med. bekommt. Und davon Matthias Schneider hängt auch ab, wie viel Nachwuchs wir für die Rheumatologie bekommen.

Wie weckt die Rheumatologie mehr öffentliches Interesse? „How do we get rheumatology more sexy?” unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Christof Specker aus Essen und Prof. Dr. med. Matthias Schneider aus Düsseldorf beschäftigt sich im Jahr 2011 in München mit dem Gedanken, wie man „Rheuma“ so attraktiv machen kann, dass das allgemeine, politische und populärmedizinische Interesse an dem Fach Rheumatologie steigt. Denn „Rheuma“ und die Rheumatologie haben kein gewinnbringendes Image. Marketingexperten aus den Bereichen Kardiologie und Neurologie, denen es erfolgreich gelungen ist, ihre Disziplin in den Fokus der Bevölkerung zu rücken, werden über ihre Erfahrungen berichten. Ein nicht aus dem medizinischen Bereich kommender Werbefachmann informiert über ähnliche Strukturen, Kampagnen und Aktionen aus der Industrie/Werbebranche und gibt Anregungen für eine erfolgreiche Umsetzung. 400 verschiedene Krankheitsbilder, ob entzündlich oder nicht entzündlich, fallen unter den Begriff „Rheuma“. Pickt man sich eine Krankheit aus dem rheumatischen Formenkreis heraus, egal welche, braucht es das Spezialwissen eines Rheumatologen, um die oft unklaren Symptome richtig einzuordnen. Viele seltene Erkrankungen gehören zum rheumati-

Prof. Dr. med. Christof Specker

Martina Blumenroth

schen Formenkreis. Hinzu kommt, dass man den Auslöser der Erkrankungen nicht kennt, er liegt bis heute im Verborgenen. Das Rätselhafte, Unklare, Verborgene des „Rheuma“ spiegelt sich wider in der Rheumatologie und im Bewusstsein der Menschen. Fast jeder kennt jemanden, der „Rheuma“ hat. Ob derjenige es tatsächlich hat, weiß man nicht. Er weiß es vielleicht selber nicht oder aber ist sich sicher, dass er es hat und hat es gar nicht. „Rheuma“ scheint auch hier diffus. „Rheuma“ ist latent im Bewusstsein der Menschen vorhanden, weil es so weit verbreitet ist. „Was man nicht erklären kann, sieht man gern als Rheuma an“, sagte schon Wilhelm Busch. Jedes Ziehen, jedes Reißen in den Gliedern bekommt schnell das Etikett „Rheuma“.

Defizite beginnen bereits beim Medizinstudium Auch die Rheumatologie spielt sich fast im Verborgenen ab. Dies beginnt bereits im Medizinstudium. Es gibt nur sechs Lehrstühle für Rheumatologie in ganz Deutschland. Die wenigsten Medizinstudenten kommen also mit dem Fach in Kontakt, und wenn, dann nur sehr kurz. Da verwundert es nicht, wenn es zu wenige Rheumakliniken und viel zu wenig niedergelassene Rheumatologen gibt. Die Rheumatologie ist nahezu so selten wie einige ihrer Erkrankungen. So ist im Studium, in der weiteren Ärztelandschaft und in der Bevölkerung so gut wie nichts über die Rheumatologie bekannt, obwohl jeder jemanden mit „Rheuma“


13 kennt, ähnlich der Vielfalt der Symptome, deren Ursache doch unbekannt ist. So ist die Rheumatologie angetreten, um Licht in die Sache zu bringen, nach innen wie nach außen: Während die Suchscheinwerfer der Forschung auf Hochtouren laufen, um die Ursache zu finden und eines der großen Rätsel in der Medizin zu lösen, erhellen öffentlichkeitswirksame Aufklärungskampagnen und Werbemaßnahmen das Wissen der Bevölkerung. Vorträge für Laien und Mediziner sind mittlerweile selbstverständlich, Summer Schools Rheumatologie ergänzen das Medizinstudium.

Rheumatologie als wenig attraktiv wahrgenommen wird und wenn Sie bisher nicht zu fragen wagten, was man dagegen tun kann, dann kommen Sie zu dieser Veranstaltung in München anlässlich des DGRh-Kongresses. � Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Katholisches Krankenhaus St. Josef Zentrum für Innere Medizin der Kliniken Essen Süd Propsteistraße 2, 45239 Essen Tel. 0201/8408-1214, Fax 0201/8408-1883

Die Ergebnisse der Forschung können sich sehen lassen: Die Rheumatologie ist mittlerweile eines der innovativsten Fachgebiete der Medizin. Bahnbrechende Fortschritte in der Therapie haben in den letzten 10 Jahren kein internistisches Fachgebiet derart revolutioniert wie die Rheumatologie.

Prof. Dr. med. Matthias Schneider Leiter der Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität, Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Rheumazentrum Rhein-Ruhr Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf Tel.: 0211/811-7817, Fax: 0211/811-6455

Dieser Beitrag auf dem DGRh-Kongress trägt dazu bei, „Rheuma“ und die Rheumatologie ins volle Scheinwerferlicht zu stellen. Damit dies möglichst effektiv geschieht, ist jeder einzelne gefordert, sich einzubringen. Wenn Sie schon immer wissen wollten, warum

Martina Blumenroth Rheumazentrum Rhein-Ruhr Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5, 40255 Düsseldorf Tel.: 0211/811-7811, Fax: 0211/811-6455

Wichtig!

Mitgliederversammlung des BDRh e. V. auf dem DGRh-Kongress München, 2. September 2011, 18.00 Uhr ICM, Saal 14 a


14 Informationsbroschüre für Patienten

„Den Alltag trotz Rheuma bewältigen“ Mit einer neuen Informationsbroschüre zur Hilfe im Umgang mit Krankenkassen, Versicherungen und Behörden kann Rheumapatienten geholfen werden, Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung und die notwendigen Hilfen im sozialen Umfeld zu erhalten. Die einfach verständliche Broschüre ist von Ärzten kostenfrei für ihre Patienten erhältlich und bietet somit nicht nur eine umfassende Hilfe für die Betroffenen, sondern auch Entlastung in der täglichen Praxis.

Bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen hat es in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gegeben. So geht es längst nicht mehr nur darum, akute Beschwerden der Patienten zu lindern. Vielmehr zielt die Therapie darauf ab, die Krankheitsaktivität zurückzudrängen, möglichst eine komplette Remission zu erreichen und die Entwicklung von Gelenkdestruktionen mit daraus folgenden Funktionsverlusten sowie drohende Behinderungen abzuwenden.

Hilfen im Umgang mit Institutionen, wie zum Beispiel den Krankenkassen und Versicherungen, aber auch Ämtern und Behörden soll Menschen mit rheumatischer Erkrankung die Broschüre „Den Alltag trotz Rheuma bewältigen – Hilfen für Rheumapatienten im Umgang mit Krankenkassen, Versicherungen und Behörden“ leisten, die jetzt neu erschienen ist. Der Ratgeber schildert in einfacher, für Laien gut verständlicher Sprache und anhand fiktiver Patientenbeispiele anschaulich dargestellt, wie die Probleme im Alltag gelöst werden können und welche Hilfen im Umgang mit der Erkrankung zu bekommen sind. Das Themenspektrum findet Antworten auf Fragen wie: - Welche Kosten übernehmen die Krankenkassen? - Was kann bei wem beantragt werden?

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Wie kann ich die Zeit der Krankheit für mich und meine Familie wirtschaftlich überbrücken? Was ist zu tun, wenn der Arbeitgeber mir krankheitsbedingt kündigt? Welche finanziellen Hilfen stehen mir zu, wenn ich dauerhaft nicht mehr arbeiten kann?

Behandelt wird ferner, was bei Patienten mit privater Krankenversicherung anders ist als bei gesetzlich krankenversicherten Patienten und was die Pflegeversicherung leistet. Ein Schwerpunktthema der Broschüre sind analog zu den Bedürfnissen der Patienten Fragen rund um die Existenzsicherung, von der Lohnfortzahlung und dem Krankengeld angefangen bis hin zur Erwerbsminderungsrente und der Grundsicherung. Dargestellt wird auch, wie und unter welchen Voraussetzungen ein Schwerbehindertenausweis zu beantragen und was beim Umgang mit Sozialleistungsträgern zu beachten ist. �

Die Firmen Chugai und Roche Pharma stellen Ärzten und Patienten diese Broschüre kostenlos zur Verfügung. Auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) in München wird die Broschüre vorgestellt. Sie ist dort erstmalig erhältlich und kann anschließend über die Außendienste der beiden Unternehmen angefordert werden.

Wichtig

Zu realisieren sind diese ehrgeizigen Therapieziele durch den Einsatz moderner Biologika, die direkt in den Krankheitsprozess eingreifen. Damit aber hat Rheuma noch längst nicht seinen Schrecken für die Patienten verloren. Diese erleben sich als chronisch krank, von Funktionsverlusten und Behinderungen bedroht und haben oftmals Schwierigkeiten, die ihnen zustehenden Hilfen und die notwendige Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung zu erhalten. Vor allem im Umgang mit Versicherungen, Ämtern und auch Behörden ziehen Rheumapatienten nicht selten den Kürzeren, sei es, weil sie den zum Teil aufwändigen Regularien hilflos gegenüberstehen oder weil es ihnen aufgrund unzureichenden Wissens an Durchsetzungsvermögen bei der Realisierung ihrer Rechte mangelt oder weil sie schlicht nicht wissen, wo sie Unterstützung erfahren können.

Den Alltag


15 Tipps am Rande des Kongresses

Was bietet München neben dem DGRh-Kongress? Sie kennen München, waren schon in der Frauenkirche und im Englischen Garten, haben einen Ausflug zum Fernsehturm auf dem Olympiagelände hinter sich und das Deutsche Museum bis in den hintersten Winkel durchforscht? Dann haben Sie aber vielleicht noch nicht die Ägineten-Ausstellung in der Glyptothek oder Ergebnisse der digitalen Infrarotreflektografie in der Alten Pinakothek besucht. Viel Spaß in München!

Glyptothek: Kampf um Troja – 200 Jahre Ägineten in München: Vor genau 200 Jahren wurden die Mamorstatuen des Aphaia-Tempels, die so genannten "Ägineten", von einer Gruppe englischer und deutscher Bauforscher unter Leitung des Architekten Carl Haller von Hallerstein im antiken Heiligtum von Ägina entdeckt. 1827 wurden die „Ägineten“ in der Glyptothek aufgestellt. Doch nach dem Zweiten Weltkrieg wurden die Ergänzungen Thorwalds entfernt, da man ihren Wahrheitsgehalt bezweifelte. Gleichzeitig ordnete man die Ägineten des Ost- und des Westgiebels neu an. Die Sonderausstellung möchte Raum für neue Interpretationen geben, denn die Neuaufstellung wird der Ergänzung von Thorvaldsen gegenübergestellt. Glyptothek, Königsplatz, Di-So 10-17 Uhr, Do bis 20 Uhr. Mo geschlossen.

Märchen aus 1001 Nacht. Benannt ist diese Location nach dem bekannten palastartigen Luxushotel „La Mamounia“ in Marakesch. Die Gerichte sind schlicht, aber sehr lecker, die Auswahl überzeugt und die Preise sind nicht wie auf einem orientalischen Basar auszuhandeln sondern München üblich. „Marhaba“ herzlich willkommen! Innere Wiener Straße 18, Tel. 089/44760579, Di-So 17.30-1 Uhr, warme Küche bis 23 Uhr, Reservierung empfohlen. L&I: Klein, aber fein in Münchens Altstadt, das L&I, Landersdorfer & Innerhofer! Moderne alpenländische Küche in puristischem Ambiente, begleitet von hoher Tischkultur, oder: Klein, fein und exklusiv, das zeichnet L&I aus. Mehr als empfehlenswert! Hackenstraße 6-8, Tel. 089/26018637, Mo-Sa 10-1 Uhr, Reservierung empfohlen. �

Alte Pinakothek: Drunter und Drüber - Altdorfer, Cranach und Dürer auf der Spur: Mit digitaler Infrarotreflektografie begibt sich das Doerner Institut seit den frühen 90er-Jahren auf die Spurensuche in übermalte Gemäldeschichten. Zum Vorschein kommt oft große Kunst, die erstmals öffentlich präsentiert wird. Alte Pinakothek, Barer Straße 27, Di 10-20 Uhr, Mi-So 10-18 Uhr. Mo geschlossen.

Was bietet München an Alternativen zur Messekost?

Mamounia Marrakech: Nach seinen Betriebsferien eröffnet das Mamounia Marrakech am 1. September erneut die Tore und verspricht seinen Gästen in diesem Restaurant ein Gourmetabenteuer wie in den

L&l

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Indisches Restaurant DHABA: DHABA heißt zu Deutsch „Taverne“. Dhaba begann vor vielen Jahrhunderten als kleines Speiseangebot am Straßenrand für Reisende in Indien und wegen der köstlichen Gerichte auch bei den lokalen Anwohnern. Mit dem DHABA in München heute geht der Gast auf eine kulinarische Entdeckungsreise. Belgradstr. 16 in Schwabing, Tel. 089/38367771, täglich 11.30-14.30 und 17.30-24 Uhr, Reservierung empfohlen.

Indisches Restaurant DHABA


16 VDBW und DGRh

Integration von chronisch Kranken ins Arbeitsleben verbessern Eine frühe Diagnose, eine adäquate Behandlung sowie ein offener und lösungsorientierter Umgang am Arbeitsplatz sind notwendig, um Menschen mit chronischen Erkrankungen besser in das Arbeitsleben zu integrieren. Dies fordern Experten aus Politik, Verbänden, Wirtschaft und Wissenschaft.

Unabdingbare Voraussetzung, um die Arbeitsfähigkeit einer steigenden Anzahl chronisch Kranker zu verbessern, sei ein gesamtgesellschaftlicher Mentalitätswandel, so der Tenor der Veranstaltung „Integration von chronisch Kranken ins Arbeitsleben verbessern – Problemlage und Handlungsempfehlungen“, die am 5. Juli auf Einladung des Verbandes Deutscher Betriebs- und Werksärzte (VDBW) und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) in der Akademie der Konrad-Adenauer-Stiftung in Berlin stattfand. Eine Schlüsselrolle komme dabei nicht nur der Politik zu, die die richtigen Rahmenbedingungen setzen müsse, sondern insbesondere auch den Arbeitgebern, den Betriebsärzten und den Arbeitnehmern selbst.

Von der Krankschreibung zur Gesundschreibung Dr. Nerys Williams, stellvertretende Direktorin der Abteilung Arbeitsmedizin im Britischen Arbeitsministerium, lieferte mit der Präsentation einer Reihe von britischen Initiativen Beispiele, wie die Politik die Integration von chronisch Kranken in die Arbeitswelt fördern kann. Exemplarisch stellte Dr. Williams die „Fit Note“ (Gesundschreibung) vor, welche im April 2009 in Großbritannien die „Sick Note“ (Krankschreibung) abgelöst hat. Der behandelte Arzt kann seitdem auswählen, ob er den Patienten „arbeitsunfähig“ oder „teilweise arbeitsfähig“ schreibt. Wird der Patient als teilweise arbeitsfähig beurteilt, müssen die von ihm ausgeübten Tätigkeiten und sein Arbeitsplatz entsprechend angepasst werden. Kann oder will der Arbeitgeber dies nicht leisten, gilt der Patient als arbeitsunfähig. „Auch wenn die Fit-Note-Regelung in dieser Form nicht auf Deutschland übertragbar ist, so ist sie doch ein gelungenes Beispiel dafür, wie ein Einstellungswandel bei Arbeitgebern, aber auch bei Arbeitnehmern und Ärzten angestoßen werden kann“, so VDBW-Präsidiumsmitglied Dr. Anette Wahl-Wachendorf. Allzu häufig herrsche noch die Vorstellung vor, dass nur ein „fitter“ Arbeitnehmer ein guter Arbeitnehmer sei.

Beispiel Rheuma Mit dem thematischen Schwerpunkt Rheuma trug die Veranstaltung von VDBW und DGRh insbesondere den volkswirtschaftlichen Folgen Rechnung, die Erkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparates auf die deutsche Volkswirtschaft haben: Infolge von vorübergehenden oder dauerhaften Arbeitsausfällen kommt es aufgrund dieser Erkrankungen jährlich zu Kosten von insgesamt 26 Milliarden Euro. „Verbesserungen von Versorgung und medizinischer Rehabilitation, Stärkung der Prävention sowie flexible Arbeitsmöglichkeiten tragen dazu bei, dass Menschen mit rheumatischen Erkrankungen beschäftigungsfähig bleiben“, führte Marion Rink, Vize-Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga, aus Sicht der Betroffenen aus.

Bessere Aufklärung und Koordination aller Beteiligten Die wissenschaftliche Gesamteinordnung leistete Prof. Wilfried Mau von der DGRh. Sein Plädoyer: „Trotz großer Behandlungsfortschritte in den letzten Jahren brauchen wir dringend mehr Aufmerksamkeit für das Thema chronische Krankheiten in der Arbeitswelt. Dazu gehört auch eine bessere Aufklärung von Patienten, Ärzten und Betrieben über rehabilitative und Anspruchsrechte sowie die bessere Koordination aller Beteiligten. Die Politik kann hierfür die Weichen stellen, etwa mit deutschlandweiter Bedarfsplanung für Rheumatologen in einem Nationalen Aktionsplan Chronische Erkrankungen/Rheuma zur Beseitigung von Barrieren beim bedarfsgerechten Zugang zu funktionsorientierten und rehabilitativen Leistungen sowie bei der krankheitsangepassten Weiterbeschäftigung bzw. Wiedereingliederung gerade auch in klein- und mittelständischen Unternehmen.“ �

Die Veranstaltung „Integration von chronisch Kranken ins Arbeitsleben verbessern – Problemlage und Handlungsempfehlungen“ wurde mit Unterstützung von Abbott durchgeführt.


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18 Motivation des Praxisteams

Zauberwort, Patentrezept oder ungeliebte Kostenart? Haben Sie heute schon Ihre Helferin geküsst? Wenn nein, haben Sie ein wesentliches und nachhaltiges Motivationsmoment verpasst! Keine Angst, Sie müssen das nicht gleich nachholen und schon gar nicht, bevor Sie diesen Beitrag zu Ende gelesen haben. Motivation eines Mitarbeiterteams ist doch etwas differenzierter zu betrachten. Der Begriff selbst ist etwas angeschlagen aufgrund seiner inflationären Verwendung, was aber nicht heißt, dass Motivation der Mitarbeiterinnen nicht ein Kernstück erfolgreicher Führungsarbeit ist. Im Folgenden wollen wir uns etwas der Bedeutung von Motivation als Führungsinstrument zuwenden.

Was heißt eigentlich, jemanden motivieren? Antwort: Jemanden dazu bringen, etwas mit Freude und Überzeugung zu tun, was ich gerne hätte, dass sie es tut. Klingt einfach, verständlich, nachvollziehbar, ist aber gar nicht so leicht umzusetzen, wie manch einer von uns schon schmerzlich feststellen durfte. Wenn ich nun weiß, was ich unter Motivation zu verstehen habe und schon mal gehört habe, dass Motivationsfähigkeit eine wesentliche Anforderung an mich als Führungskraft darstellt, muss ich mich fragen: „Wie kann ich jemanden motivieren?“

Geld als „Hygienefaktor“, aber kein „Motivator“ In der Literatur findet man sehr umfassende Aufzählungen von sogenannten „Motivatoren“ und oft gleichzeitig auch die Abgrenzung von „Motivatoren“ zu „Hygienefaktoren“. Das heißt also, nicht jede gut gemeinte Maßnahme zur Hebung der guten Laune ist ein Motivator. Auf einer der letzten Weiterbildungsreihen zur Praxismanagerin antwortete eine Teilnehmerin (aus den neuen Bundesländern) auf die Frage, wie ich mein Team motivieren kann, mit „Brigadetag“. Nach Klärung, was denn damit gemeint sei und nachdem sich die allgemeine Heiterkeit bei den Teilnehmern aus den alten Bundesländern wieder gelegt hatte, kamen wir überein, dass ein „Betriebsausflug“ ein gutes Beispiel für einen Motivator ist. Und es spielt dabei keine Rolle, ob ich mein Lieblingsobst Pampelmuse oder Grapefruit nenne. Vielleicht ist es einfacher, zuerst über Maßnahmen zu sprechen, die im Allgemeinen nicht als Motivatoren zählen: Geld in jeder Form gilt als „Hygienefaktor“; das heißt, wenn sich jemand schlechter bezahlt fühlt als eine Kollegin, stimmt die „Hygiene“ nicht mehr. Sie ist unzufrieden, nicht motiviert. Wenn wir das ausgleichen, ist der „Frieden wiederhergestellt“. Wenn wir eine Mitarbeiterin mit einer Gehaltserhöhung motivieren wollen, gibt es zwar einen kurzfristigen positi-

ven Effekt (die Geste verstanden als Anerkennung von Leistung), der aber spätestens bei der übernächsten Gehaltsabrechnung verpufft ist, wenn die Mitarbeiterin nur noch kontrolliert, ob das neue Gehalt auch ordnungsgemäß überwiesen worden ist. Deutsche Bank-Chef Ackermann sagte einmal in einem Interview (und das klang sehr ehrlich): „… mich interessiert nicht so sehr, ob ich 5 oder 50 Millionen verdiene, aber wenn der Commerzbank-Chef 5.000 € mehr bekommt als ich, dann ärgert mich das gewaltig.“ Hier stimmt die Hygiene nicht mehr. Also, (fast) alles was mit Geld zu tun hat, ist kein Motivator, sondern ein Hygienefaktor, dadurch nicht besonders nachhaltig.

Beispiele für echte „Motivatoren“und wichtige "Hygienefaktoren" Was sind denn dann Motivatoren? Hier einige Beispiele (nach F. Herzberg): - Das Erreichen vereinbarter Ziele - Anerkennung (Lob!) - Das Arbeitsgebiet selbst - Verantwortung - Persönliche Verbesserung Und was sind dann Hygienefaktoren (Bedingungen, die einfach nur „stimmen müssen“; ebenfalls nach F. Herzberg)? - Dienstvorschriften (QM?) - Überwachung, Kontrolle - Verhältnis zu Vorgesetzten, Gleichgestellten und Nachgeordneten - Arbeitsbedingungen - Gehalt Einer der effizientesten und am meisten vernachlässigten Motivatoren ist übrigens nicht der Betriebsausflug, sondern das „einfache“ Lob. Kein Motivator hat eine so günstige Kosten-Nutzen-Relation wie das


19 Lob. Unsere weiterzubildenden Praxismanagerinnen bekommen eine Hausaufgabe: Denkt beim nächsten gegebenen Anlass daran, eurer Mitarbeiterin ein Lob auszusprechen, beobachtet ihr Verhalten eine Weile und berichtet das nächste Mal darüber. Hier einige ausgewählte Erfahrungen: Über mehrere Tage erkennbar engagierter, hilfsbereiter, sichtbar positivere Körpersprache, freundlicherer Umgang mit Patienten, selbstbewussteres Auftreten, qualitativ bessere Arbeitsergebnisse etc. Dieser Motivator kostet uns lediglich ca. 15 Sekunden und 0,00 €! Leider betreiben wir in unserem Kulturkreis überwiegend „Management by Exception“, das heißt, wenn alles gut läuft, sagen wir nichts, wenn es Probleme gibt, kritisieren wir. Vielleicht mal häufiger ein Lob einsetzen, die Wirkung überrascht uns immer wieder. �

Durchführung von Seminaren zum Führungsmanagement für niedergelassene Ärzte durch: Dieter Baitinger Bereichsleiter Praxismanagement Business School für Management und Vertrieb München Neumarkter Straße 21, D-81673 München Tel.: 089/237096-30, www.bs-muc.de Direktkontakt: dieter.baitinger@bs-muc.de Tel.: 08857/899341, Mobil: 0170-1693911 Carl-Orff-Str. 3, 83671 Benediktbeuern Literatur: - Herzberg, Frederick: Work and the Nature of Man, Crosby Lockwood, 1975 - Baitinger, Dieter: Motivation, Führungsmanagement für niedergelassene Ärzte, Business School für Ma nagement und Vertrieb, München, 2011

Arztrecht

Einzelvertragliche Vergütungsregelung eines Chefarztes

Die Vorinstanzen haben der Klage stattgegeben. Die vom Bundesarbeitsgericht zugelassene Revision des Beklagten war erfolgreich. Die vereinbarte Vergütungsgruppe I war nicht nach Anlage 7 BAT-KF nF in die Entgeltgruppe Ä 4 TV-Ärzte überzuleiten. Die Überleitungsvorschriften gelten nur für die Ärzte, die zuvor

nach Abschnitt 3 des allgemeinen Vergütungsgruppenplans (Gesundheitsdienst) eingruppiert waren. Hierzu gehörte der Kläger als Chefarzt nicht. Der vertragliche Regelungsplan enthielt auch keine Anhaltspunkte dafür, dass der Kläger, dem die Beklagte zudem das Recht zur Privatliquidation eingeräumt hatte, eine monatliche Grundvergütung in Anlehnung an das Entgelt anderer Ärzte erhalten sollte. Die Dynamik war im vertraglich vereinbarten Umfang mit der Überleitung in die höchste allgemeine Entgeltgruppe 15 Ü BAT-KF nF gewahrt. �

Eine einzelvertragliche Vereinbarung, wonach der Chefarzt eines Krankenhauses Vergütung nach der Vergütungsgruppe I des BAT-KF erhält, ist im Zweifel als dynamische Vergütungsvereinbarung auszulegen. Die Vergütungsgruppe I BAT-KF wurde zum 1. Juli 2007 in die Entgeltgruppe 15 Ü BAT-KF neue Fassung übergeleitet. Dies gilt mangels gegenteiliger Anhaltspunkte auch für Chefärzte.

Quelle: Pressemitteilung Nr. 53/11, Bundesarbeitsgericht, Urteil vom 29. Juni 2011, 5 AZR 161/10. Vorinstanz: Landesarbeitsgericht Düsseldorf, Urteil vom 23. Oktober 2009, 9 Sa 595/09

Kompakt

In einem Fall vor dem Bundesarbeitsgericht war der Kläger bei dem Beklagten seit 1996 als Chefarzt tätig. Die Parteien vereinbarten eine monatliche Grundvergütung nach der Vergütungsgruppe I des auf Chefärzte nicht anwendbaren Bundes-Angestelltentarifvertrags in kirchlicher Fassung für den Bereich der Evangelischen Kirche im Rheinland, der Evangelischen Kirche von Westfalen und der Lippischen Landeskirche sowie ihrer Diakonischen Werke (BAT-KF). Die Arbeitsrechtliche Kommission als zuständiges Entscheidungsgremium beschloss 2007 eine Änderung des BAT-KF. Unter anderem wurde der TV-Ärzte-KF geschaffen, der neue Entgeltgruppen für Ärzte, auf die der BATKF Anwendung fand, enthält. Der Beklagte ordnete den Kläger der allgemeinen Überleitungsentgeltgruppe 15 Ü des BAT-KF nF zu. Dagegen wendet sich der Kläger. Er ist der Auffassung, er habe Anspruch auf Entgelt nach der Entgeltgruppe Ä 4 TV-Ärzte-KF. Dieses beträgt derzeit 8.495,85 Euro brutto monatlich. Das Entgelt nach Entgeltgruppe 15 Ü beläuft sich auf 6.086,94 Euro brutto monatlich.


20 Bundessozialgericht

Grundsätze zur Genehmigung von Zweigpraxen Der 6. Senat des Bundessozialgerichts hat im Februar 2011 in vier Verfahren Grundsätze zur Anwendung der Regelung über ärztliche Zweigpraxen in § 24 Abs. 3 Ärzte-Zulassungsverordnung entwickelt.

Fall 1: Ein Kinderkardiologe aus Fulda beabsichtigte, an einem Tag in der Woche bis zu zehn Sprechstunden in einer Kinderarztpraxis in Bad Nauheim anzubieten. Das BSG bestätigte die Ablehnung der KV Hessen, die die Versorgung der Patienten in Fulda gefährdet sah. Denn entgegen der Versorgungssituation in Bad Nauheim, gebe es in Fulda nur diesen einen Kinderkardiologen. Die Richter des BSG stellen in diesem Urteil darauf ab, dass nicht die Entfernung an sich gegen eine Zulässigkeit der Zweigpraxis steht, es aber einen Beurteilungsspielraum der zuständigen KV gibt, den auch das Gericht nur in Grenzen prüfen kann. Das BSG hielt es für nachvollziehbar, dass die Versorgung in Fulda gefährdet ist, wenn der einzige Kinderkardiologe für einen ganzen Tag ausfällt und sah keinen Ermessensfehler des Zulassungsausschusses. Aktenzeichen: B 6 KA 7/10 R Fall 2: Ein in Köln tätiger Kieferorthopäde begehrte die Ermächtigung zur vertragszahnärztlichen Tätigkeit in Calbe/Saale. Bis zu 13 Stunden pro Woche wollte er dort in seiner schon 2007 gegründeten Privatpraxis auch kassenärztliche Leistungen erbringen. Zulassungs- und Berufungsausschuss hatten sein Vorhaben abgelehnt, da in Calbe/Saale ein Versorgunggrad von 101,3 % bestehe und eine Verbesserung der Versorgung nicht zu erwarten sei. Das BSG sah es ebenso. Insbesondere sei es keine Verbesserung der Versorgung, wenn der Kieferorthopäde nur während der kurzen Sprechzeiten da ist und an den anderen Tagen bei Komplikationen nicht eingreifen kann, da er sich 500 km entfernt aufhält. Solche Qualitätseinschränkungen müssten nur hingenommen werden, wenn es an dem Ort der Zweigpraxis tatsächlich eine Unterversorgung gebe. Aktenzeichen: B 6 KA 3/10 R Fall 3: Ein in Dresden niedergelassenes MVZ mit einer bestehenden Zweigpraxis in Dresden beantragte die Genehmigung von zwei weiteren Zweigpraxen. Die KV Sachsen hatte das abgelehnt und damit begründet, dass es auch für das MVZ höchstens zwei Zweigpraxen geben dürfe. Das BSG bestätigte die Entscheidung des Sozialgerichtes, dass die Begrenzung auf zwei Zweigpraxen für das MVZ abgelehnt hatte. Das MVZ kann mehr als zwei Standorte neben

seinem Praxissitz führen. Allerdings darf jeder einzelne MVZ-Arzt nicht an mehr als drei Standorten tätig sein. Aktenzeichen: B 6 KA 12/10 R

Fall 4: Zwei Partner einer in Frankfurt sitzenden Gemeinschaftspraxis planten die Gründung einer Zweigpraxis in Bad Orb. Der Zahnarzt und MundKiefer-Gesichtschirurg begründeten ihren Antrag auf Genehmigung damit, dass sie auf Kinderzahnheilkunde spezialisiert seien und die Versorgung in Bad Orb damit deutlich verbessern könnten. Allerdings konnte keiner der beiden eine Qualifikation auf dem Gebiet der Kinderzahnheilkunde nachweisen, so dass die KZV die Genehmigung zu Recht versagte. Aktenzeichen: B 6 KA 49/09 R

Rechtsbelehrungen Die Ausübung der vertragsärztlichen Tätigkeit an weiteren Orten außerhalb des Vertragsarztsitzes (Zweigpraxis) ist zulässig, wenn die Versorgung der Versicherten an den „weiteren Orten“ verbessert und die ordnungsgemäße Versorgung der Versicherten am Ort des Vertragsarztsitzes nicht beeinträchtigt wird. Die Führung von Zweigpraxen bedarf der Genehmigung entweder der Kassenärztlichen Vereinigung – bei Zweigpraxen im Bezirk der KÄV, deren Mitglied der Arzt ist – oder des Zulassungsausschusses, der für den Ort außerhalb des Bezirks dieser KÄV/KZÄV zuständig ist, an dem die Zweigpraxis betrieben werden soll. Den zuständigen Behörden steht bei der Beurteilung der Verbesserung der Versorgung am Ort der Zweigpraxis und der Beeinträchtigung der Versorgung am Vertragsarztsitz ein Beurteilungsspielraum zu. Die Ausübung dieser Beurteilungsermächtigung ist nur eingeschränkt gerichtlich nachprüfbar. Die berufsrechtliche Beschränkung der Ausübung der niedergelassenen ärztlichen Tätigkeit auf höchstens zwei Standorte neben der Hauptpraxis gilt nicht für Medizinische Versorgungszentren. Diese können auch mehr als zwei Zweigpraxen führen; jeder in einem Medizinischen Versorgungszentrum tätige Arzt darf aber an höchstens drei Standorten des Medizinischen Versorgungszentrums tätig sein.


21 Wenn z. B. ein Kinderarzt regelmäßig an einem Tag der Woche nicht oder zeitlich nur ganz beschränkt an seinem Vertragsarztsitz tätig und dort für seine Patienten auch nicht erreichbar ist, weil er sich an einem über 120 km entfernten „weiteren Ort“ zur Führung einer Zweigpraxis aufhält, kann darin eine Beeinträchtigung der Versorgung der Kinder und Jugendlichen am Vertragsarztsitz gesehen werden. Das Angebot kieferorthopädischer Behandlungen lediglich an Freitagen und Samstagen muss für sich genommen noch keine Verbesserung der Versorgung darstellen, weil an den anderen Wochentagen der Kieferorthopäde bei Komplikationen nicht eingreifen kann, wenn er sich am Ort seiner ca. 500 km entfernten Hauptpraxis aufhält. Diese möglichen Qualitätseinschränkungen müssen nur hingenommen werden, wenn am Ort der Zweigpraxis ein erhebliches tatsächliches Versorgungsdefizit herrscht. Soweit z. B. ein Zahnarzt geltend macht, seine besonderen Kenntnisse und Fähigkeiten in der Kinderzahnheilkunde führten zu einer Verbesserung der Versorgung von Kindern am Ort der Zweigpraxis, ist es nicht zu beanstanden, dass die KZÄV zum Beleg einer derartigen besonderen Fachkunde auf ein von der Zahnärztekammer vergebenes Zertifikat abstellt und sich nicht mit eigenen Angaben des Zahnarztes zur Zahl der von ihm behandelten Kinder und einer Selbsteinschätzung seiner Fähigkeiten begnügt.

Rechtsgrundlagen § 24 Zulassungsverordnung für Vertragsärzte (Ärzte-ZV) in der zum 1.1.2007 geltenden Fassung des VÄndG (inhaltsgleich mit § 24 Zahnärzte-ZV) … (3) Vertragsärztliche Tätigkeiten außerhalb des Ver tragsarztsitzes an weiteren Orten sind zulässig, wenn und soweit 1. dies die Versorgung der Versicherten an den weite ren Orten verbessert und 2. die ordnungsgemäße Versorgung der Versicher ten am Ort des Vertragsarztsitzes nicht beeinträch tigt wird. Sofern die weiteren Orte im Bezirk der Kassenärztlichen Vereinigung liegen, in der der Vertragsarzt Mitglied ist, hat er bei Vorliegen der Voraussetzungen nach Satz 1 Anspruch auf vorherige Genehmigung durch seine Kassenärztliche Vereinigung. Sofern die weiteren Orte außerhalb des Bezirks seiner Kassenärztlichen Vereinigung liegen, hat der Vertragsarzt bei Vorliegen der Voraussetzungen nach Satz 1 Anspruch auf Ermächtigung durch den Zulassungsausschuss, in dessen Bezirk er die Tätigkeit aufnehmen will; der Zulassungsausschuss, in dessen Bezirk er seinen Vertragsarztsitz hat, sowie die beteiligten Kassenärztlichen Vereinigungen sind vor der Beschlussfassung anzuhören. � Quelle: Bundessozialgericht, Medieninformation Nr. 7/11

Arbeitsrecht

Zugang einer Kündigung durch einen Boten Bei einer Kündigung durch einen Boten ist nicht immer der tatsächliche Eingang der Kündigung Ausschlag gebend. Das erfuhr eine Klägerin, deren Ehemann das Schreiben nicht fristgerecht übergeben hat.

Grundsätzlich gilt, dass die Kündigung eines Arbeitsverhältnisses als Willenserklärung unter Abwesenden erst dann wirksam wird, wenn sie dem Kündigungsgegner zugegangen ist. Der Kündigende trägt das Risiko der Übermittlung und des Zugangs der Kündigungserklärung. Diese ist erst dann zugegangen, wenn sie so in den Machtbereich des Arbeitnehmers gelangt ist, dass dieser unter gewöhnlichen Umständen unter Berücksichtigung der Verkehrsauffassung von ihrem Inhalt Kenntnis nehmen kann. Wird das Kündigungsschreiben einer Person als Boten übergeben, die mit dem Arbeitnehmer in einer Wohnung lebt und die auf-

grund ihrer Reife und Fähigkeiten geeignet erscheint, das Schreiben an den Arbeitnehmer weiterzuleiten, ist diese nach der Verkehrsanschauung als Empfangsbote des Arbeitnehmers anzusehen. Dies ist in der Regel bei Ehegatten der Fall. Die Kündigungserklärung des Arbeitgebers geht dem Arbeitnehmer allerdings nicht bereits mit der Übermittlung an den Empfangsboten zu, sondern erst dann, wenn mit der Weitergabe der Erklärung unter gewöhnlichen Verhältnissen zu rechnen ist. Der Fall: Die Klägerin war seit fünf Jahren bei dem beklagten Unternehmen beschäftigt. Auf das Arbeits-


22 verhältnis fand das Kündigungsschutzgesetz keine Anwendung. Nach einem Konflikt verließ die Klägerin ihren Arbeitsplatz. Mit einem Schreiben vom selben Tag kündigte die Beklagte das Arbeitsverhältnis ordentlich zum 29. Februar 2008. Das Kündigungsschreiben ließ sie durch einen Boten dem Ehemann der Klägerin überbringen, dem das Schreiben am Nachmittag des 31. Januar 2008 an seinem Arbeitsplatz übergeben wurde. Der Ehemann der Klägerin ließ das Schreiben zunächst an seinem Arbeitsplatz liegen und reichte es erst am 1. Februar 2008 an die Klägerin weiter. Mit ihrer Klage wollte die Klägerin festgestellt wissen, dass ihr Arbeitsverhältnis nicht mit dem 29. Februar 2008, sondern erst nach Ablauf der Kündigungsfrist von einem Monat zum Monatsende mit dem 31. März 2008 beendet worden ist. Das Arbeitsgericht hat der Klage stattgegeben, das Landesarbeitsgericht hat sie abgewiesen. Die Revision der Klägerin hatte vor dem Sechsten Senat des Bun-

desarbeitsgerichts keinen Erfolg. Da das Kündigungsschreiben der Beklagten vom 31. Januar 2008 der Klägerin noch am selben Tag zugegangen war, war das Arbeitsverhältnis der Parteien nach Ablauf der Kündigungsfrist von einem Monat zum 29. Februar 2008 beendet worden. Nach der Verkehrsanschauung war der Ehemann der Klägerin bei der Übergabe des Kündigungsschreibens am Nachmittag des 31. Januar 2008 Empfangsbote. Dem steht nicht entgegen, dass das Schreiben dem Ehemann der Klägerin an seinem Arbeitsplatz und damit außerhalb der Wohnung übergeben wurde. Entscheidend war, dass unter normalen Umständen nach der Rückkehr des Ehemanns in die gemeinsame Wohnung mit einer Weiterleitung des Kündigungsschreibens an die Klägerin noch am 31. Januar 2008 zu rechnen war. � Quelle: Pressemitteilung 48/11, Bundesarbeitsgericht, Urteil 6 AZR 687/09

Serie

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Sie fragen – Experten antworten

Thema: off-label-use Frage: Gelten in der Arzneimittelversorgung im Rahmen der stationären Behandlung dieselben strengen Anforderungen an das sog. „off-label-use“ wie im ambulanten Bereich? Antwort: Nein. Die Anforderungen, die das Bundessozialgericht im ambulanten Bereich an die Verordnung eines Medikaments außerhalb seiner Zulassung stellt, sind sehr eng. So muss das Arzneimittel zur Behandlung einer schwerwiegenden Krankheit eingesetzt werden, es darf keine andere Therapie verfügbar sein und es muss aufgrund der verfügbaren Datenlage die begründete Aussicht bestehen, dass mit der Verordnung ein Behandlungserfolg erzielt werden kann. Das Landessozialgericht Berlin-Brandenburg (Urteil vom 18.3.2010 – L 9 KR 280/08) musste nun die Frage klären, ob diese Vorgaben auch im Krankenhaus gelten und hat dies verneint. Anders als bei der ambulanten Versorgung gelte im stationären Bereich eine Erlaubnis mit Verbotsvorbehalt, d. h. neuartige Verfahren im Rahmen der sta-

tionären Behandlung sind grundsätzlich zulässig, solange der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) keine negative Stellungnahme zu dem Verfahren abgegeben habe.

RA Christian Koller

Soweit also der off-label-use durch eine ausdrückliche Entscheidung des G-BA nicht verboten ist, darf er im Rahmen der stationären Behandlung durchgeführt werden. � Kontaktadresse Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft, Am Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen? Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de. Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.


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EULAR 2011 – London

24 EULAR-Kongress 2011

Wissenschaftliche Höhepunkte der Tagung in London Beim diesjährigen EULAR-Kongress in London wurden insgesamt über 16.000 Teilnehmer registriert. Wieder einmal ein europäischer Rekord. Viele hatten mit einer geringeren Teilnehmerzahl als bisher gerechnet. Gründe gab es genug: Umsatzeinbußen in verschiedenen Pharmabereichen und natürlich wieder einmal die Vulkanasche. Doch die Zahlen belegen etwas anderes. Der Veranstaltungsort war dem Riesenspektakel angepasst. Leider lag der Kongressort außerhalb des Londoner Zentrums, die meisten Teilnehmer mussten zwischen 30 und 60 Minuten zur Veranstaltung anreisen. Nicht enttäuscht hat die Teilnehmer das britische Wetter: Wind und Regen waren immer wieder dabei. Die Kongressorganisation war tadellos.

Neue Antikörper: Fortschritte bei SLE Wissenschaftliche Highlights waren neue Daten zum ersten Biologikum für Lupuspatienten. Der bereits in den USA zugelassene Antikörper Belimumab, ein BAFF (BLyS)-spezifischer Inhibitor, soll ab August auch in Europa erhältlich sein. Auf diese Einführung haben viele Rheumatologen gewartet, um eine Alternative zu Azathioprin oder Cyclophosphamid zu haben. Unter der Therapie kommt es zu einer Autoantikörpernegativität in 16 % der behandelten Fälle, die Anzahl der CD20Zellen reduziert sich um bis zu 50 %.

Prof. Dr. med. Jörn Kekow

Damit zeigen sich gewisse Parallelen zur RituximabBehandlung, die aber bekanntlich beim SLE außerhalb der Zulassungsindikation ist. Die präsentierten Daten zum Interferon-α-Antikörper Sifulimumab sind nicht so eindrucksvoll wie für das Belimumab. Interessant sind aber die gemeinsamen Zytokin-Signalwege: Interferon-α kann auch BAFF stimulieren. Andererseits gibt es Wechselwirkungen zwischen Rituximab und dem Immunsystem, in dem unter Rituximab ein Anstieg von BAFF beobachtet wird.

pie inzwischen gewohnt sind. Näher charakterisiert werden muss das Nebenwirkungsprofil. So fanden sich in Studien Pneumonien, einschließlich einer Tbc, Laborwerterhöhungen für LDH, Kreatinin und Transaminasen sowie Hb-Abfälle. Die Signifikanz dieser Befunde ist in weiteren Studien zu ermitteln. Besonders spannend sind weitere Studienprogramme mit Head-to-Head-Untersuchungen gegen TNF-Blocker und Untersuchungen zur Therapieantwort bei TNFVersagern.

Small molecules bei RA

Therapie-Update 2011

Eine völlig neue Substanz in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen ist Tofacitinib, ein JAK3-Inhibitor. Aus chemisch-pharmakologischer Sicht entspricht diese Substanz eher einem synthetischen DMARD, hinsichtlich des Wirkmechanismus ist dieses „Small molecule“ eher mit einem Biological zu vergleichen. In der Zytokinkaskade werden z. B. Interleukin-2, -4, -7, -9, -15 und -21 gehemmt. Damit ist der Eingriff in das Immunsystem wesentlich komplexer als bei den bekannten Biologicals.

Im Therapie-Update 2011 wurde anhand von Studien die Effektivität einer engmaschigen Therapieüberwachung der RA-Patienten demonstriert. Hier sei auf die Publikation der CAMERA-Studie von Bakker et al. verwiesen (Ann Rheum Dis 2011; 70: 1099-1103). Hinsichtlich der Dringlichkeit einer schnell eingeführten Biological-Therapie ist die Publikation von Soubrier et al. mit einer Auswertung der GUEPARD-Studie und ESPOIR-Kohorte zu nennen (Ann Rheum Dis 2011; 70: 611-615). Das so genannte „window of opportunity“ ist offenbar länger als drei Monate zu sehen. Insofern erscheint es gerechtfertigt, auf einen Therapieerfolg 3-6 Monate nach Neueinstellung zu warten.

Die präsentierten Ergebnisse entsprechen im Wesentlichen denen, die wir von einer Biological-Thera-


EULAR 2011 – London

25 Spannend sind die letzten Untersuchungsergebnisse aus der BeSt-Studie, die kürzlich von Klarenbeek et al. publiziert wurden (Ann Rheum Dis 2011; 70: 315319). Hier konnte gezeigt werden, dass 25 % der Patienten eine medikamentenfreie Remission erreichen konnten. Neue Daten zu den Nebenwirkungen von Biologicals wurden anhand einer Analyse der Cochrane-Datenbank von Singh et al. vorgestellt (Cochrane Database Syst Rev 2011; 2: CD008794).

Late Breaking Abstracts Sessions In den Late Breaking Abstract Sessions wurden überwiegend aktuellste Daten zu klinischen Studien vorgestellt. Ein interessanter neuer Ansatz zur Behandlung der ACPA-positiven RA wurde mit der Präsentation der ersten Ergebnisse einer Phase-1-Studie zu Rheumavax präsentiert. Bei dieser Behandlungsmethode werden Monozyten aus dem peripheren Blut von RA-Patienten in vitro zunächst mit einem irreversiblen NFkB-Inhibitor behandelt, anschließend einem Cocktail aus citrullinierten Peptiden ausge-

setzt und den Patienten intradermal appliziert, wodurch eine Induktion regulatorischer T-Zellen ausgelöst wird. Die Therapie, die in Kombination mit einem DMARD eingesetzt wird, wurde gut vertragen und zeigte bei 13 von 18 Patienten eine deutliche Besserung des DAS-CRP. Ein interessanter neuer Marker sind die micro-RNAMoleküle, die eine neue Klasse regulatorischer Elemente darstellen. Präsentiert wurden u. a. Ergebnisse zu miR-210 und miR-34a, denen beide eine Funktion in der Aufrechterhaltung des Apoptose-resistenten Phänotyps der synovialen Fibroblasten bei der RA zugeschrieben wird, die wichtige Effektorzellen darstellen und für die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und Matrix-zerstörender Proteasen verantwortlich sind. � Prof. Dr. med. Jörn Kekow MEDIGREIF Fachkrankenhaus für Rheumatologie und Orthopädie Vogelsang-Gommern Sophie-v.-Bötticher-Str. 1, 39245 Gommern Tel.: 039200/67-0 , Fax: 039200/67-111


EULAR 2011 – London

26 Rheumatoide Arthritis

Neue therapeutische Optionen – EULAR Der Themenkomplex medikamentöse Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen, insbesondere der rheumatoiden Arthritis (RA), spielte beim EULAR Kongress 2011 in London erwartungsgemäß wieder eine herausgehobene Rolle. Mehrere wissenschaftliche Sitzungen beschäftigten sich schwerpunktmäßig inhaltlich mit Fragen zu aktuellen Entwicklungen bei „non-biologic“ and „biologic“ Therapieansätzen. Unter dem Suchwort „therapy“ konnten 784 wissenschaftliche Beiträge aufgerufen werden.

Non-biologic Therapy In einer Vergleichsstudie (Tayel) konnte gezeigt werden, dass die tägliche Gabe von Folsäure (5 mg/d, außer am Injektionstag von MTX, sowie einen Tag vor und nach MTX-Gabe = 20 mg Folsäure/Woche) mit einer verbesserten MTX-Verträglichkeit hinsichtlich der Lebertoxizität einhergeht als die einmal wöchentliche Gabe von 5 mg Folsäure 1 Tag nach MTX-Gabe. Unterschiede hinsichtlich der Hämatotoxizität wurden nicht beobachtet. Aufgrund der Ergebnisse wird eine tägliche Folsäureapplikation empfohlen. Prof. Dr. med. Herbert Kellner In einer prospektiven Studie (Hetland) konnte nachgewiesen werden, dass bei früher RA die ein- bis dreimalige intraartikuläre Gabe von Steroiden (Betamethason) in Kombination mit einer DMARD-Therapie mit einem umgehenden und langanhaltenden Therapieerfolg einhergeht. Ein hoher MRT Synovitis Score war mit einem eher schlechteren Therapieergebnis assoziiert, der anti-ccP- und Rheumafaktorstatus der Patienten wies keine Korrelation zum Therapieergebnis auf. Als wichtiger prognostischer Parameter für die Vorhersage akuter Rheumaschübe bei der RA erwies sich der Powerdoppler-Ultraschall (Saleem). Krankheitsremissions- (EULAR/ACR 2010 Remissionskriterien) oder -funktionsindices (DAS28) waren keine zuverlässigen Prädiktoren für einen „Flare“. Prospektiv konnte bei Patienten mit früher RA nachgewiesen werden (Fredorenko), dass eine Kombinationstherapie von MTX und Steroiden einer jeweiligen Monotherapie mit MTX oder Leflunomid sowohl nach drei- als auch zwölfmonatiger Therapie signifikant überlegen ist. Eine Überlegenheit einer Kombinationstherapie von MTX und HCQ gegenüber einer MTX-Monotherapie bei früher RA konnte in einer ebenfalls prospektiven Therapiestudie (Dissanayake) bestätigt werden. Aufgrund der erzielten Ergebnisse empfahlen die Autoren diese DMARD-Kombinationstherapie bei der frühen RA von Anfang an.

Biologic TNF-Therapy Serumspiegel scheinen für den Therapieerfolg von anti-TNF-Therapien von Bedeutung zu sein. Es konnte in einer kontrollierten prospektiven Studie untermauert werden, dass das therapeutische Ansprechen (DAS28) bei Patienten mit einem höheren Etanerceptspiegel besser ist als bei niedrigen Serumspiegeln. Antikörper gegen Etanercept (ETA) waren dabei nicht nachweisbar und deshalb auch nicht ursächlich. Therapiemonitoring und eine daraus resultierende Dosisanpassung könnten in der Zukunft für einen größeren Therapieerfolg Sorge tragen. Patienten, die unter Adalimumab (ADA) 24 Wochen eine DAS28 (<2,6) Remission aufweisen, befinden sich auch 6 Monate nach TNF-Ak-Therapiepause überwiegend in Remission (93 %) und weisen 12 Monate nach Therapieende keine Progression struktureller Gelenkschäden (100 %) auf (Tanaka). Vergleichbare Resultate konnten auch in einer Studie (Kamiya) für ETA erzielt werden. Voraussetzung für einen Therapieerfolg und eine anhaltende Remission nach schrittweisem Ausschleichen von ETA waren ein frühzeitiger Therapiebeginn und eine begleitende Therapie mit MTX. Die oftmals für Therapieversagen bzw. Nebenwirkungen verantwortlich gemachte Antikörperbildung gegen therapeutische TNF-Ak konnte in einer longitu-


EULAR 2011 – London

27

Der Wechsel nach primärem oder sekundärem Wirkversagen eines TNF-Blockers auf eine alternative Biologikatherapie stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar. Ausgewertete Ergebnisse der STURE-Datenbank zeigen, dass der Wechsel bei Therapieversagen von einem monoklonalen TNK-Ak (ADA, INF) auf einen löslichen TNF-Rezeptor (ETA) nicht erfolgversprechend ist, während umgekehrt der Wechsel von ADA bzw. INF auf ETA mit einer größeren Therapieerfolgsaussicht verbunden ist (Chatzidionysiou). Weniger Einfluss scheint die Vortherapie beim Einsatz von Certulizumab (CZP) zu besitzen. In einer kontrollierten Studie über 12 Wochen zeigten TNF-Ak-naive Patienten insgesamt ein besseres Ansprechen als TNF-Ak-vortherapierte Patienten – dies jedoch unabhängig von der Art des vorher eingesetzten TNF-Ak (Weinblatt). Enttäuschende Ergebnisse zeigte eine präliminäre Studie von Tocilizumab (TCZ) bei axialen Spondylarthropathien (Dudler). Obwohl sich erwartungsgemäß die Entzündungsparameter BKS und CRP unter IL-6-Blockade umgehend besserten, zeigte sich keine wesentliche klinische Besserung (Therapieabbruch in 10/18 behandelten Patienten innerhalb von 6 Monaten).

Biologic non-TNF-Therapy Der Einsatz von Rituximab (RTX) bei RF-positiven Patienten geht mit einer höheren therapeutischen Ansprechrate einher als bei RF-negativen (Khan). Ein besonders guter Therapieerfolg von RTX bei der RA ist bei TNF-Ak-naiven Patienten oder primären Therapieversagern zu erwarten. Eine durchschnittliche DAS28-Verbesserung von -1,8 ist auch noch bei sekundären Wirkversagern nachweisbar. Kein statistisch signifikanter Unterschied ist bei RF-negativen Patienten unabhängig von der Vortherapie zu erwarten. In der Act-ray MRI-Substudie konnte nachgewiesen werden, dass TCZ bei RA innerhalb von 12 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der kernspintomographisch nachweisbaren entzündlichen Gelenkveränderungen (Synovitis, Osteitis) führt (Troum). Dieser Therapieerfolg wird über den Beobachtungszeitraum von insgesamt 52 Wochen unter Therapie aufrecht erhalten. Neue strukturelle Veränderungen traten dabei nicht auf.

Patienten aus der AIM- und ATTAIN-Studie konnten im Rahmen einer Phase-IV-Studie von der bis dahin i.v.-Gabe von Abatacept (ABA) auf eine subkutane Darreichungsform wechseln (Keystone). Die erzielten Studienergebnisse zeigen, dass die einmal wöchentliche Gabe, abgesehen von einigen milden Hautreaktionen an der Einstichstelle, vergleichbaren Therapieerfolg und -sicherheit aufweist.

Biosimilars In zwei Übersichtsreferaten wurde auf den aktuellen Stand der Entwicklung von Biosimilars eingegangen (Castañeda-Hernández, Strand). Eine Rolle in der Biosimilarentwicklung spielen derzeit INF, ETA und RTX. Dies nicht zuletzt aufgrund des nahen Patentschutzendes. Schwierigkeiten bereiten bisher die Biovariabilität der entwickelten Antikörper. Geringfügige Unterschiede bei der Selektivität und Affinität eines biosimilaren neuentwickelten Antikörpers können erheblichen Einfluss auf die Wirkung und das Nebenwirkungsprofil solcher Antikörper besitzen. Einsatzfähige Biosimilars stehen derzeit und auch in naher Zukunft für den Einsatz in der Rheumatologie (noch) nicht zur Verfügung. Experimentelle Therapien: Eine Vielzahl von neuen Antikörpern mit zum Teil neuartigen Wirkprinzipien wurden vorgestellt. Der Entwicklungsstand und die Erfolgsaussichten, Marktreife zu erlangen, ist von Substanz zu Substanz äußerst unterschiedlich. Eine Zulassung für Belimumab bei SLE darf als gesichert angesehen werden. Small molecules, wie z. B. GLPG0259 oder der orale JAK-Inhibitor Tofacitinib, befinden sich zum Teil in einem noch sehr frühen Stadium der Entwicklung oder stehen auch unmittelbar vor der Zulassung. �

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Internist, Rheumatologe und Gastroenterologe Romanstr. 9 80639 München Tel.: 089/13959-100 Fax: 089/13959-102 E-Mail: info@prof-dr-kellner.de

In den Terminkalender: Der nächste EULAR-Kongress findet vom 6.-9. Juni 2012 in Berlin statt.

Termin

dinalen Beobachtungsstudie (Benucci) nicht bestätigt werden. Weder das therapeutische Ansprechen, noch die Therapieabbruchrate oder systemische bzw. lokale Nebenwirkungen der Therapie mit Infliximab (INF), ETA oder ADA korrelierten mit anti-TNF-Ak-Spiegeln der verwendeten TNF-Blocker.


EULAR 2011 – London

28 Ankylosierende Spondylitis

Neue Studien vom EULAR 2011 in London Auf dem EULAR-Kongress 2011 wurden wieder zahlreiche Studien zum Thema Ankylosierende Spondylitis (AS) vorgestellt. Im folgenden Bericht sollen drei Themenbereiche zur AS etwas mehr im Detail dargestellt werden: Erstens der Einfluss von Rauchen auf die Krankheitsaktivität und den Verlauf der AS, zweitens der Einfluss von NSAR auf die Entwicklung von Syndesmophyten und drittens die Rezidivhäufigkeit nach Absetzen eines TNFα-Blockers bei Patienten in Remission.

Einfluss von Rauchen auf Krankheitsaktivität und Verlauf der Erkrankung bei AS Machado et al. (EULAR 2011; OP0090) hatten eine französische Kohorte mit dem Namen DESIR etwas genauer analysiert. In diese laufende Kohorte werden Patienten eingeschlossen mit einer frühen axialen Spondyloarthritis (axSpA; Krankheitsdauer <3 Jahre, aber >3 Monate). Insgesamt sind schon mehr als 700 Patienten in die Kohorte eingeschlossen worden. Wenn Raucher und Nicht-Raucher in dieser Kohorte verglichen wurden, konnte gezeigt werden, dass bei Rauchern die Erkrankung im jüngeren Lebensalter beginnt, dass sie eine höhere Krankheitsaktivität haben, sowohl klinisch als auch in der MRT-Untersuchung, dass sie mehr strukturelle Veränderungen in der Wirbelsäule entwickeln, einen schlechteren Funktionsstatus und eine schlechtere Lebensqualität haben.

Deutsche GESPIC-Kohorte Nicht-röntgenologische axSpA 1,2

Ankylosierende Spondylitis

1,2

p=0,63

1 0,74±1,95

0,8 0,6

0,51±1,72

0,4

mSASSS-Veränderung

mSASSS-Veränderung

1

p=0,039 0,96±2,78

0,8 0,6 0,4

0,2

0,2

0

0

0,02±1,38 Geringe NSAREinnahme (n=57)

Hohe NSAREinnahme (n=19)

Geringe NSAREinnahme (n=64)

Hohe NSAREinnahme (n=24)

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

Ergebnisse aus der deutschen GESPIC-Kohorte In einer weiteren Analyse der deutschen frühen Spondyloarthritis-Kohorte (GESPIC) konnte der ungünstige Einfluss von Rauchen auf die Erkrankung bestätigt werden. Hier wurde untersucht, ob Rauchen ein Prädiktor für die Entwicklung von Syndesmophyten in der Wirbelsäule in einem Verlauf über zwei Jahre darstellt. In der Tat war Rauchen ein unabhängiger Faktor neben einem erhöhten C-reaktiven Protein (CRP) und dem Nachweis von Syndesmophyten zu Baseline (Poddubnyy et al., EULAR 2011; THU0450). Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass Rauchen einen ungünstigen Einfluss auf diese Erkrankung hat, was ja schon für die Rheumatoide Arthritis (RA) und den Morbus Crohn gezeigt worden war.

Einfluss von NSAR-Einnahme auf die Entwicklung von Syndesmophyten

Poddubnyy et al., EULAR 2011; OP0177

Abb. 1: Einfluss der NSAR-Einnahme auf die Syndesmophytenbildung bei Patienten mit früher axSpA und etablierter AS

Schon vor einigen Jahren gab es Hinweise dafür, dass eine kontinuierliche tägliche Einnahme eines nichtsteroidalen Antirheumatikums (NSAR) die Bildung


EULAR 2011 – London

29 von Syndesmophyten im Vergleich zu einer Patientengruppe reduzieren kann, die dieses Medikament nur bei Bedarf einnimmt (Wanders et al., Arthritis Rheum 2005; 52: 1756-65).

Berliner ESTHER-Studie

Remission in Wo. 48 (ASAS-Remission + negatives MRT)

Patienten mit einer höheren NSAR-Einnahme hatten signifikant weniger Progression in der Syndesmophytenbildung in der Wirbelsäule über zwei Jahre im Vergleich zu Patienten mit niedriger NSAR-Einnahme. Dies traf für die Patienten mit einer ankylosierenden Spondylitis entsprechend der modifizierten New-YorkKriterien zu, jedoch nicht für Patienten mit einer frühen Form einer sogenannten nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (axSpA) (s. Abb. 1). Dies lässt sich vermutlich damit erklären, dass die Syndesmophytenbildung bei dieser frühen Gruppe von Patienten noch keine wesentliche Rolle spielt. Diese Daten suggerieren aber auch, dass eine NSARTherapie in der Tat die Syndesmophytenbildung verhindern kann, wenn sie früh genug im Verlauf der Erkrankung begonnen wird. Es bleibt abzuwarten, ob diese Daten in der im Augenblick laufenden kontrollierten deutschen Studie mit täglicher NSAR-Einnahme im Vergleich zur NSAR-Einnahme bei Bedarf bestätigt werden (ENRADAS).

Rezidivhäufigkeit nach Absetzen eines TNFα-Blockers bei Patienten in Remission Im Rahmen der Berliner ESTHER-Studie (Song et al, Ann Rheum Dis 2011; 70: 590-96) wurden prospektiv randomisiert Patienten mit einer axialen Spondyloarthritis und einer Symptomdauer von weniger als fünf Jahren für ein Jahr entweder mit dem TNF-Rezeptor Etanercept oder mit Sulfasalazin behandelt. Patienten, die nach diesem Jahr sowohl eine klinische Remission als auch keinerlei Entzündung mehr im Knochen in einer Ganzkörper-MRT-Untersuchung zeigten, wurden dann nicht weiter behandelt und die Frage der Rezidivhäufigkeit und der Dauer des Rezidivs untersucht (Song et al., EULAR 2011; THU0480).

Rezidiv in Jahr 2 (zwischen Wo. 48 und 108) medikamentenfreie Remission nach Jahr 2 (Wo. 108) 40 33 Anteil Patienten (%)

Wiederum wurde jetzt über eine Analyse der deutschen GESPIC-Kohorte berichtet. Entsprechend eines kürzlich publizierten Scores zur Quantifizierung der NSAR-Einnahme von Patienten (Dougados et al., Ann Rheum Dis, 2011; 69: 425-32) wurde die NSAR-Einnahme über zwei Jahre auf einer Skala von maximal 100 eingeteilt in Patienten mit niedriger NSAR-Einnahme (<50) und hoher Einnahme (>50) (Poddubnyy et al., EULAR 2011; OP0177).

30 23 20 11

10

8

8

3 0

Etanercept-behandelte Patienten

Sulfasalazin-behandelte Patienten

in Jahr 1 (n=40)

in Jahr 1 (n=36)

Song et al., EULAR 2011; THU0480

Abb. 2: Rezidivrate bei Patienten mit axSpA nach Absetzen der Therapie nach 12 Monaten – Ergebnisse der ESTHER-Studie Von 40 Patienten in der Etanercept-Gruppe hatten nach 12 Monaten 13 Patienten (33 %) eine auf diese Weise definierte Remission erreicht im Vergleich zu 4 von 36 Patienten (11 %) in der Sulfasalazin-Gruppe. Von diesen 13 Patienten aus der Etanercept-Gruppe blieben bei einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten drei Patienten (8 % der initialen 40 Patienten) in einer medikamentenfreien Remission, bei 23 % (n=9) der Patienten kam es jedoch zu einem Rezidiv. Die mittlere Zeit bis zu einem Rezidiv betrug 24,4 Wochen. Nach Wiederbeginn der Therapie mit Etanercept haben die Patienten jedoch wieder ähnlich gut angesprochen wie bei der initialen Behandlung. Diese Daten belegen, dass, selbst wenn klinisch und in der Bildgebung keine Entzündung mehr nachweisbar ist, nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten in medikamentenfreier Remission bleibt, wenn die Therapie unterbrochen wird. �

Prof. Dr. med. Joachim Sieper Med. Klinik I, Rheumatologie Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin Tel.: 030/84454547, Fax: 030/84454582 E-Mail: joachim.sieper@charite.de


EULAR 2011 – London

30 EULAR-Kongress 2011

Neues zu SLE und ANCA-assoziierten Vaskulitiden Dieses Jahr stand der EULAR-Kongress in London, was die Kollagenosen und Vaskulitiden angeht, ganz im Lichte der Neuzulassung zweier biologischer Therapien: Am 9. März 2011 wurde in den USA Belimumab (Benlysta®) zur Behandlung von Patienten mit „aktivem, seropositivem“ SLE als Add-onTherapie zur „Standard-Behandlung“ (Glukokortikoide, Antimalariamittel, Immunsuppressiva) zugelassen.1 Das Zulassungsverfahren läuft auch in der EU und es wird auch hier in den nächsten Wochen mit der Zulassung gerechnet. Rituximab (MabThera®) wurde am 19. April 2011 in den USA für die Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (Wegener’sche Granulomatose und mikroskopische Polyangiitis) in Kombination mit Glukokortikoiden zugelassen.2 Der Zulassungsstatus bei der EMA ist unbekannt.

Belimumab bei SLE Für den Systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist Belimumab die erste Neuzulassung seit 55 Jahren. Sie beruht auf den in diesem Jahr beim EULAR vorgestellten beiden großen Phase-III-Studien zu Belimumab bei SLE, BLISS-52 und BLISS-76. Belimumab (BEL, auch LymphoStat-B) ist ein monoklonaler, voll humaner IgG1-λ-Ak, der gegen B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch BAFF genannt) gerichtet ist; ein natürliches lösliches Protein, welches an verschiedene Rezeptoren auf B-Lymphozyten bindet (TACI, BCMA, BAFF-R) und darüber die Apoptose von B-Lymphozyten hemmt bzw. deren Ausreifung zu Plasmazellen fördert. Von einer ersten (Phase-II)-Studie wurden auf dem EULAR in London jetzt die 6-Jahresdaten vorgestellt. Es befinden sich immer noch zwei Drittel der ursprünglichen Patienten unter dieser Therapie (s. Abb. 1). Die BILAG-Schubrate sank (gegenüber Placebo) von 30 % (33 %) im 1. Halbjahr auf 23 % (25 %) im 2. Halbjahr

Placebo „aktiver“ SLE n=449

BEL 10 mg/kg

BEL 10 mg/kg BEL 4 mg/kg

BEL 4 mg/kg

BEL 1 mg/kg

BEL 1 mg/kg

BEL 10 mg/kg

doppelblind

Extension

LZ-Extension

Woche 0-52 n=449

Woche 56-76 n=345 (77 %)

Woche 80-260 n=296 (66 %)

Hintergrund: Standardtherapie (SOC) Mai 2010; 45,4 % (204/449) werden im 6. Jahr alle 4 Wo. mit BEL behandelt (1.415 Behandlungsjahre)

Abb. 1: Schema der ersten Phase-II-Studie zu Belimumab bei SLE3

Prof. Dr. med. Christof Specker und nahm dann weiter bis auf 11 % im letzten Halbjahr (4,5.-5. Jahr) ab.3 Im Hinblick auf die Effektivität von Belimumab wurden die Daten von 1.684 SLE-Patienten der beiden Phase-III-Studien (BLISS-52, n=865, NCT00424476 und BLISS-76, n=819, NCT00410384) „gepoolt“ analysiert.4, 5 1.453 Patienten (86,3 %) nahmen zu Studienbeginn Kortikosteroide (12,5 ± 8,1 mg Prednison), 976 Patienten (67,2 %) >7,5 mg Prednison/Tag, 64,1 % Antimalariamittel und 50,0 % Immunsuppressiva ein. Die Ansprechraten im kombinierten SLE-Responder-Index (SRI)6 lagen bei 46,2 % unter BEL 1 mg/kg (p=0,006) und 50,6 % unter BEL 10 mg/kg (p<0,0001) gegenüber 38,8 % unter Placebo (s. Abb. 2). Eine signifikante Verbesserung wurde unter Belimumab 10 mg/kg vs. Placebo gesehen: Im SRI zu Woche 52; SSLEDAI-Reduktion (≥4 Punkte), durchschnittliches Arzturteil in Woche 24, neue BILAG 1A/2B Flares, Zeit bis zum und mittlere Dauer des Ansprechens und Zeit bis zum ersten Schub (alle, schwere, nach S-SLEDAI-FlareIndex und neue BILAG 1A/2B Scores).


EULAR 2011 – London

31 gefasst. RTX hatte zu einer deutlichen Verbesserung der Lupusnephritis geführt (8 von 11 Patienten) und zu einer Besserung der serologischen Aktivitätszeichen (Complement-Erniedrigung, dsDNS-Ak-Erhöhung). Entsprechend gingen auch der SLEDAI und der durchschnittliche Prednison-Bedarf unter der RTX-Therapie signifikant zurück. Eine „gepoolte“ Auswertung der Registerdaten von insgesamt 164 (!) SLE-Patienten aus England und Spanien bestätigte die guten (allerdings auch wieder un- →

Ansprechraten (%)

Von den 976 SLE-Patienten, die >7,5 mg Prednison/ Tag einnahmen, erreichten 50,3 % (53,7 %) unter BEL 1 (10) mg/kg eine Response nach dem SLE-ResponderIndex (SRI) gegenüber 40,6 % unter Placebo (p<0,05 für 1 und 10 mg/kg BEL). Es konnten 20,1 % (17,9 %) unter BEL 1 (10) mg/kg das Prednison um ≥25 % reduzieren gegenüber 12,3 % unter Placebo (p<0,05 für beide BEL-Dosierungen). Die mittlere Steroidreduktion betrug 4,0 (p=0,40) und 4,6 mg/Tag (p=0,15) mit BEL 1 und 10 mg/kg gegenüber 3,5 mg/Tag unter Placebo in Woche 52. Von 708 Patienten (42,0 %), die zu Studienbeginn weniger als 7,5 mg Prednison/ Tag einnahmen, erhielten 13,8 % unter 1 mg BEL/kg (p=0,28) und 10,9 % unter BEL 10 mg/kg (p= 0,044) in Woche 52 mehr als 7,5 mg Prednison/Tag gegenüber 18,0 % unter Placebo. Die Response war insbesondere bei serologisch aktiven SLE-Patienten (erhöhte dsDNS-Ak, erniedrigtes Complement) ausgeprägt und konnte unter fortgeführter Therapie mit Belimumab auch besser aufrecht -erhalten werden als unter Standardtherapie allein (=„Placebo“-Gruppe).

60

p<0,0001

50

p=0,0060

38,8 30 20 10 0

Placebo

BEL 1 mg/kg

(n=562)

Zur Safety-Analyse wurden die Daten aller 2.133 SLE-Patienten der drei Phase-II/III-Studien zusammengefasst (LBSL02, n=449, NCT00071487, BLISS-52, n=865, NCT00424476 und BLISS-76, n=819, NCT00410384). Es wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen Belimumab (1 und 10 mg/kg) und Placebo hinsichtlich AEs (Zahl, Schwere, Ernsthaftigkeit, Studienabbruch) gefunden. Die Infektionsrate war zahlenmäßig etwas höher unter Belimumab, wobei schwere oder ernste Infektionen in allen Gruppen vergleichbar waren. Infusionsreaktionen waren ebenfalls etwas häufiger unter Belimumab. Die Malignomrate war unter Belimumab bislang nicht erhöht (s. Tab. 1).7 Inzwischen wurde die erste der beiden BLISS-Studien im Lancet publiziert.8

Rituximab in der Behandlung des SLE

BEL 10 mg/kg

(n=559)

(n=563)

Abb. 2: Ansprechraten (SRI) in der gepoolten Analyse von 1.684 SLE-Patienten der beiden Phase-III-Studien zu Belimumab bei SLE5 n=2.133 Patienten

Placebo (+SOC)

BEL 1 mg/kg KG (+SOC)

BEL 10 mg/kg KG (+SOC)

AE (insges.)

92,4 %

93,0 %

92,7 %

sAE

15,4 %

15,5 %

15,3 %

AE → Studienabbruch

7,1 %

6,2 %

6,7 %

Malignome

0,4 %

0,6 %

0,4 %

Mortalität

0,4 %

0,9 %

0,9 %

14,7 %

16,6 %

16,8 %

0,6 %

1,2 %

1,2 %

66,7 %

71,0 %

69,9 %

6,7 %

7,3 %

5,9 %

Infusionsreaktionen schwere Inf.-Reaktionen Infektionen schwere Infektionen

Tab. 1: Sicherheitsdaten zu Belimumab7 nephritisches Sediment (%) Eiweiß i. 24h-Urin (g/24h)

Neben Belimumab wurden aber auch neue Daten zur Therapie des SLE mit Rituximab (RTX) vorgestellt. Eine spanische Arbeitsgruppe berichtete über die Ergebnisse der offenen Behandlung von 46 therapierefraktären SLE-Patienten.9,10 Bei 11 Patienten (23,9 %) war eine Nephritis, bei 13 (28,3 %) eine Arthritis, bei 5 (10,9 %) eine Thrombozytopenie und bei je 6 (13 %) eine neurologische oder Haut-Beteiligung Hauptgrund für die Anti-B-Zell-Therapie (in 87 % der Fälle 2x 1g). Die Ergebnisse sind in Tab. 2 zusammen-

50,6

46,2

40

Baseline

24 Wochen

Letzte Visite

37

9,5**

2,2*

1,2 ± 2,01

0,34 ± 0,58**

0,22 ± 0,38** 101,4 ± 30,8*

C3 (mg/dl)

78,17 ± 31,08

91,3 ± 31,4**

C4 (mg/dl)

12,52 ± 7,95

16,31 ± 7,51** 19,16 ± 8,74*

Anti-DNS-Ak (U/I)

34,6 (4,85-70,07) 26,1 (2,12-52,5) 13 (3,9-34)**

SLEDAI

14,5 (7,75-22,25)

4 (2-6)*

2 (0-4)*

2,75 (2,0-3,0)

0,0 (0,0-1,0)*

0,0 (0,0-1,0)*

15 (10-20)

10 (5-10)*

5 (5-10)*

Arzt VAS Prednison (mg) median

*p < 0,0005; **p < 0,05 zu Baseline

Tab 2: Behandlungsergebnisse von RTX bei 46 spanischen SLE-Patienten9,10


EULAR 2011 – London

32 kontrollierten) Ergebnisse für RTX in der Behandlung der therapierefraktären Lupusnephritis.11 57 % der Patienten (n=93) hatten eine Typ IV Glomerulonephritis, 16 % (n=26) einen Typ III , 12 % (n=20) einen Typ V und 12 % (n=19) gemischte Typen. RTX Diagnose

N %

Systemischer Lupus Erythematosus (SLE)

85

22,14 %

M. Wegener / mikroskop. Polyangiitis (AAV)

58

15,10 %

Multiple Sklerose (MS)

56

14,58 %

Pemphigus

37

9,64 %

Andere

32

8,33 %

Dermato-Polymyositis (DPM)

26

6,77 %

MCTD/Overlap-Syndrom

19

4,95 %

Nierentransplantabstoßung

14

3,65 %

andere Vaskulitiden

13

3,39 %

Autoimmun-Thrompozytopenie (AITP)

10

2,60 %

Isolierte Glomerulonephritis (GN)

9

2,34 %

Ank. Spondylitis / Psoriasis-Arthritis

6

1,56 %

Sjögren-Syndrome (SS)

6

1,56 %

Kryoglobulinaemie

5

1,30 %

Myasthenia gravis (MG)

5

1,30 %

Autoimmun-Hämolyse (AIHA)

3

0,78 %

384

100,00 %

Tab. 3: Diagnosen und Patientenzahlen aus dem deutschen GRAIDRegister12 Krankheitsbild n

Vollremission (%)

Teilremission Ø Response (%) (%)

SLE

85 46,8

34,2

ANCA+ Vaskulitiden

58

40,0

52,7

47,6

28,6

23,8

44,4

33,3

22,2

Dermato-Polymyositis 26 andere Vaskulitiden

13

AITP

10 50,0

7,3

50,0

0

Remission ohne Glukokortikoide (%)

60

RTX

64

CYC 53

50

42

38

40

36

31

30 20 10 0

0,5

1

Nach einem halben Jahr wiesen 27 %, nach einem Jahr 30 % eine Vollremission der Lupusnephritis auf und 40 (37 %) eine Teilremission. Insgesamt zeigten nur ein Drittel der zuvor therapierefraktären Patienten mit Lupusnephritis kein Ansprechen auf die Anti-BZell-Therapie. Die 24-h-Proteinurie ging von im Mittel 4,41 g auf 1,31 g zurück (p=0,006). Auch in diesem Jahr wurden wieder Daten aus einem bundesweiten deutschen Register (GRAID; German Rituximab in Autoimmune Diseases Registry) auf dem EULAR vorgestellt.12 Es wurden von insgesamt über 40 Zentren in Deutschland 384 Patienten online über standardisierte Web-Formulare dokumentiert, wobei der SLE die häufigste Diagnose mit 85 Patienten ausmachte (s. Tab. 3). Der Schwerpunkt der Datenauswertung lag auf der Verträglichkeit und Sicherheit der Anti-B-Zell-Therapie bei diesen verschiedenen Autoimmunerkrankungen. Die Gesamtrate an schweren Infektionen betrug 5,2 pro 100 Patientenjahre bei Rituximab-Therapie. Opportunistische Infektionen waren selten in der gesamten Studienpopulation zu verzeichnen, vor allem bei Patienten mit SLE. Es gab 11 Todesfälle (2,9 % der Patienten) 0,1 bis 14,2 Monate nach der letzten Infusion von Rituximab, wobei die meisten Todesfälle durch Infektionen bedingt waren.

19,0

Tab. 4: Ansprechen verschiedener Autoimmunerkrankungen auf eine Anti-B-Zell-Therapie im GRAID-Register12

70

wurde in Kombination mit Glukokortikoiden (99 %) und Immunsuppressiva (76 %) gegeben, 58 Patienten erhielten Cyclophosphamid, 55 Mycophenolat-Mofetil (MMF).

1,5

Jahre

Abb. 3: 6-, 12- und 18-Monatsdaten zu RTX vs. CYC bei AAV17

Von insgesamt 304 Patienten, von denen ausreichende Follow-up-Daten zur Verfügung standen, zeigten über alle Diagnosen hinweg 14 % kein, 44 % ein partielles und 42 % ein vollständiges Ansprechen. Die Ansprechraten der wichtigsten Einzeldiagnosen sind in Tab. 4 aufgeführt.

Weitere Biologika in der Prüfung zur Behandlung des SLE An weiteren Biologika, welche derzeit bei SLE geprüft werden, ist vor allem Sifalimumab, ein monoklonaler Interferon TNFα-Ak zu erwähnen und Epratuzumab, ein monoklonaler B-Zell-Ak (anti-CD22). Hierzu wurden aber erst Daten aus Phase-II-Studien zur Sicherheit und Pharmakokinetik dieser beiden Antikörper vorgestellt. Sowohl für Sifalimumab mit einer Phase-IIa-Studie bei 87 SLE-Patienten über 13 Wochen13 und einer PhaseII-Studie von 161 SLE-Patienten über 26 Wochen14 als


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33 auch in einer gepoolten Safety-Analyse von Epratuzumab bei 308 Patienten verschiedener offener und kontrollierter Studien15, zeigten sich im Vergleich zu Placebo (plus Standard of Care, SOC) keine auffälligen Sicherheitssignale.

Rituximab bei ANCAassoziierten Vaskulitiden Bereits im Juli 2010 erschienen im NEJM zwei Paper zu den randomisierten Studien RITUXIVAS und RAVE zum Einsatz von Rituximab (RTX) bei ANCAassoziierten Vaskulitiden (AAV), welche Anlass für die oben erwähnte Zulassung dieser Therapie durch die US-amerikanische FDA im April dieses Jahres gab.16 Während die europäische Studie (RITUXIVAS) weniger Patienten (n=44) über 12 Monate untersuchte, war die US-amerikanische RAVE-Studie mit 197 Patienten deutlich umfangreicher, hatte aber nur Behandlungsdaten über sechs Monate erhoben. Auf dem diesjährigen EULAR wurden nun Langzeitdaten dieser 197 Patienten vorgestellt.17 In der ersten Induktionsphase war RTX bei schweren AAV nicht weniger wirksam in der Remissionsinduktion als Cyclophosphamid (CYC) und besser wirksam bei Rezidiven. Für die Langzeitdaten wurden die Patienten für mindestens 18 Monate weiter behandelt. Die Patienten erhielten (noch in der Induktionsphase) 1 g MethylPrednisolon als Puls über 1-3 Tage und dann Prednison 1 mg/kg in Reduktion über 5,5 Monate. Die CYCPatienten erhielten, sobald eine Remission erreicht wurde (3-6 Monate), Azathioprin über 18 Monate, die RTX-Gruppe erhielt nur Placebo (!) nach Erreichen einer Remission. Nach 12 und 18 Monaten befanden sich 42 % und 36 % in der RTX-Gruppe weiterhin in Remission (d. h. benötigten keine Kortikosteroide mehr) gegenüber 38 % und 31 % in der CYC-Gruppe (p=n.s.) (s. Abb. 3). Die Schubraten unterschieden sich über 18 Monate nicht zwischen den Behandlungsgruppen. Rezidive waren häufiger bei PR3-ANCA-positiven Patienten als bei MPO-ANCA-positiven. Die durchschnittliche kumulierte Glukokortikoid-Dosis war im RTXArm nach 12 Monaten signifikant niedriger (3.270 mg vs. 3.678 mg, p=0,031), aber nicht mehr nach 18 Monaten (3.541 mg vs. 3.956 mg, p=0,088). Es gab keine Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen bis zum Ende der Beobachtung (18 Monate). Bemerkenswert an dieser Auswertung ist, dass 36 % der Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden nach einem Kurs RTX (4x 375 mg/m²) in einer über

18 Monate anhaltenden Vollremission (ohne Glukokortikoide und ohne Immunsuppression) geblieben sind, während die Patienten, bei denen die Remission mit Cyclophosphamid erreicht wurde, zum Remissionserhalt (31 %) auch noch weiter Azathioprin einnahmen. � Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Katholisches Krankenhaus St. Josef Zentrum für Innere Medizin der Kliniken Essen Süd Propsteistraße 2, 45239 Essen Tel. 0201/8408-1214, Fax 0201/8408-1883 E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur: 1 U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA approves Benlysta to treat lupus – First new lupus drug approved in 56 years. FDA News Release: March 9, 2011: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm246489.htm 2 U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA approves Rituxan to treat two rare disorders. FDA News Release: April 19, 2011: http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm251946.htm 3 Petri M et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 314 4 D’Cruz D et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 318 5 Van Vollenhoven R et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 124 6 Furie RA et al., Arthritis Rheum 2009; 61(9): 1143 51 7 Wallace D J et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 318 8 Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA; BLISS-52 Study Group. Lancet 2011; 377(9767): 721-31 9 Martínez Pérez R et al., Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3): 738 10 Martínez Pérez R et al., Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3): 738 11 Diaz-Lagares C et al., Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3): 317 12 Dörner T et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 323 13 Merril J et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 314 14 Petri M et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 125 15 Hobbs K. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3): 319 16 Stone JH et al., N Engl J Med 2010; 363(3): 221-32 17 Specks U, Stone JH. Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3): 85


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34 Rheumatoide Arthritis

Der Weg zu einer oralen Therapie konkretisiert sich Der derzeit in einem umfassenden Studienprogramm geprüfte orale JAK-Inhibitor Tofacitinib reduziert bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf eine DMARD-Therapie die Krankheitsaktivität und bessert die Funktionalität. In der aktuell auf dem EULAR-Kongress von Prof. Dr. Joel Kremer, Albany (USA), vorgestellten Phase-III-Studie ORAL Sync war das früher als Tasocitinib firmierende Tofacitinib in Dosen von 5 oder 10 mg je 2x täglich gegenüber Placebo bei den drei primären Endpunkten deutlich überlegen (EULAR 2011; LB0005).

Nach sechsmonatiger Therapie erreichten on top einer begleitenden DMARD-Therapie 52,7 % der 315 Patienten unter der niedrigeren Tofacitinib-Dosis ein ACR20-Ansprechen, einen der primären Endpunkte, als Zeichen der symptomatischen Verbesserung. Mit der 10 mg Dosis gelang dies bei 58,3 % von 318 Patienten. Unter Placebo zeigten noch 31,2 % von 159 Patienten ein ACR20-Ansprechen (je p<0,0001).

Positive Daten für Tofacitinib bei DMARD-Versagen Laut Kremer und Kollegen gelangten mit Tofacitinib zudem signifikant mehr Patienten in eine klinische DAS28-Remission <2,6 als zweitem primären Endpunkt, wobei in dieser Studie die Erythrozytensedimentationsrate zugrundegelegt wurde (DAS28-4 [ESR]). Eine Remission wurde bei 11 % der Patienten mit 2x 5 mg/Tag Tofacitinib (p=0,001) und 14,8 % der Patienten unter der höheren Dosierung des experimentellen JAK-Inhibitors erzielt (p<0,0001) im Vergleich zu 2,7 % in der Placebogruppe. Als dritter primärer Endpunkt war die Veränderung des HAQ-DI nach drei Monaten ab Baseline definiert worden. Un-

ter Tofacitinib in der niedrigeren bzw. höheren Dosierung wurde eine Reduktion um 0,46 respektive 0,56 Punkte dokumentiert, unter Placebo betrug dieser Rückgang nur 0,21 Punkte (p<0,0001). Tofacitinib scheint die Zeichen und Symptome der RA sehr rasch zu reduzieren, merkte Kremer an, der hofft, dass die oral applizierte Substanz nach einer sorgfältigen Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses eine zusätzliche wichtige Behandlungsoption für RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf vorangegangene Therapien wird. EULAR-Kongresspräsident Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (Großbritannien), ergänzte, dass diese durchaus bemerkenswerten Ergebnisse die bislang wichtigsten Phase-III-Daten zu Tofacitinib darstellen. Falls, wie zu hoffen steht, Tofacitinib zur RA-Behandlung zugelassen wird, bedarf es laut Emery einer genauen Auswahl der vorrangig für die Therapie geeigneten Patienten in der klinischen Praxis.

Akzeptables Sicherheitsprofil des JAK-Inhibitors Gleichfalls in London berichtet wurden verschiedene sekundäre Endpunkte sowie die Daten zur Sicherheit. In der 12-monatigen Sicherheitsanalyse wurden vier Todesfälle dokumentiert, darunter ein schweres kardiovaskuläres Ereignis, das nach einer zusätzlichen Evaluation der Studiengruppe aber nicht der Prüfsubstanz zuzuschreiben ist. Ein Todesfall könnte auf eine therapiebedingte schwere Infektion zurückzuführen sein, jedoch bleibt dies unklar, da die Familie des Patienten eine Autopsie verweigerte. Insgesamt wurden vier opportunistische Infektionen als Tofacitinib-assoziiert eingestuft, darunter zwei Tuberkulose-Fälle, eine Pneumonie und ein Herpes. Alle diese Patienten hatten auf die Therapie angesprochen. Hinsichtlich weiterer sekundärer Wirksamkeits-Endpunkte wurde für die beiden Dosierungen ein ACR50-


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Ansprechen bei 33,8 bzw. 36,6 % der Patienten im Vergleich zur Placebogruppe mit 12,7 % ermittelt. Eine ACR70-Response wurde unter der niedrigeren und höheren Tofacitinib-Dosierung bei 13 sowie 16 % der Patienten erreicht verglichen mit 3,2 % unter Placebo (je p<0,0001).

patienten ein ähnliches Therapieansprechen wie die bereits zu Beginn mit dem JAK-Inhibitor therapierten Teilnehmer. Die unter Tofacitinib gesehenen Verbesserungen konnten laut Kremer bis zum 12. Studienmonat aufrecht erhalten werden. �

In der 12-Monats-Studie hatten die RA-Patienten mit zuvor unzureichendem Ansprechen vor dem Hintergrund einer DMARD-Therapie einschließlich Methotrexat (MTX) randomisiert entweder für sechs Monate eine der beiden Tofacitinib-Dosierungen (2x 5 oder 2x 10 mg/Tag) oder Placebo erhalten. Nach drei Monaten wurden Patienten der Placebogruppe, die nicht auf DMARDs ansprachen, auf eine der beiden TofacitinibDosierungen geswitcht. Nach sechs Monaten wurden auch alle noch bis dahin verbliebenen Placebopatienten auf Tofacitinib umgestellt. Laut Kremer erreichten die auf Tofacitinib umgestellten ehemaligen Placebo-

Die aktuell auf dem EULAR-Kongress vorgestellten Daten der Phase-III-Studie ORAL Sync belegen für den JAK-Inhibitor Tofacitinib in Dosen von 5 oder 10 mg je 2x täglich gegenüber Placebo eine signifikante Überlegenheit bei den drei primären Endpunkten ACR20, DAS28-Remission und HAQ. Unter Berücksichtigung der mit dem Small molecule gegebenen Sicherheitsaspekte dürfte in absehbarer Zeit erstmals eine orale Therapie für RAPatienten zur Verfügung stehen.

Neue Biologika bei RA

Aktuelle Daten zu neuer B-Zell-Therapie Bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX zeigte die Behandlung mit dem vollständig humanen monoklonalen CD20-Antikörper Ofatumumab einen signifikanten Nutzen bei allen untersuchten Outcomeparametern. Dennoch bleibt zweifelhaft, ob die Substanz ähnlich erfolgreich eingesetzt werden kann wie die bereits verfügbare B-Zell-Therapie mit Rituximab. Im Unterschied zu diesem setzt Ofatumumab an einem anderen CD20-Epitop an.

In der von Prof. Dr. Peter C. Taylor, London, (Großbritannien) vorgestellten Phase-III-Studie zeigten 50 % der Biologika-naiven Patienten mit aktiver RA nach zwei Infusionen von je 700 mg Ofatumumab ein ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen. Dies erreichten nur 27 % der auf Placebo randomisierten Teilnehmer (EULAR 2011; OP0019). Bereits in einer Phase-I/II-Studie war für Ofatumumab ein signifikanter klinischer Nutzen nachgewiesen worden. Weitere Erkenntnisse sollte jetzt eine Studie mit 260 Patienten (im Durchschnitt 53 Jahre alt, 80 % Frauen) mit aktiver RA liefern, die zuvor unzureichend auf MTX angesprochen hatten und noch Biologikanaiv waren. Die durchschnittliche Krankheitsaktivität betrug gemäß DAS28 5,7, der TJC im Mittel 28 und der SJC 16. Die Mehrzahl der Patienten war Rheumafaktor (RF)-positiv. Unter Ofatumumab wurde zwischen Woche 2 und 24 eine rasche B-Zell-Depletion von bis zu 94 % erreicht. Zusätzlich zum ACR20-Ansprechen als primärem Endpunkt wurde auch bei strengeren Kriterien eine

signifikante Verbesserung mit dem Antikörper dokumentiert. So zeigten sich gegenüber Placebo auch Vorteile beim ACR50- und 70-Ansprechen mit 27 vs. 11 % und 13 vs. 2 %. Mit der zusätzlichen Therapie mit Ofatumumab erhöhte sich zudem die Wahrscheinlichkeit für ein gutes/moderates EULAR-Ansprechen um das 3-Fache (Odds ratio, OR 3,07, 95% CI 1,82-5,18, p<0,001), erläuterten Taylor und Kollegen. Die häufigsten mit Ofatumumab assoziierten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag und Urtikaria bei 21 bzw. 16 % der Patienten. Fast durchweg traten diese nach der ersten Infusion auf, dann jedoch bei weniger als 1 % der Patienten nach der zweiten Infusion. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden mit 5 vs. 3 % etwas häufiger unter Ofatumumab verzeichnet, ähnliches gilt für Infektionen mit 32 vs. 26 %, wobei schwere Infektionen unter Placebo sogar etwas häufiger auftraten (2 vs. 1 %). Ein Todesfall wurde nicht mit der Prüfmedikation in Zusammenhang gebracht. Weitere Studien zur Effektivität von Ofatumumab zur Prävention struktureller Gelenkschäden stehen noch aus. �

Kompakt

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36 Frühe Rheumatoide Arthritis

Mit Treat-to-Target-Strategie gezielt den Langzeitverlauf optimieren Die im Rahmen des EULAR 2011 vom Kongresspräsidenten Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (Großbritannien), vorgestellten Daten der OPTIMA-Studie zeigen, dass die initiale Kombination von Adalimumab plus Methotrexat (MTX) bei vielen RA-Patienten zu einer guten Kontrolle der Krankheitsaktivität führt. Aus der Studie ergeben sich Anhaltspunkte, Patienten zu identifizieren, bei denen der TNFInhibitor abgesetzt werden kann, ohne dass es wieder zu einer Verschlechterung der RA kommt.

Wegweisende Ergebnisse der OPTIMA-Studie In der zweiten Studienphase wurden jene Patienten, die unter der Kombination aus Adalimumab und MTX das Behandlungsziel LDAS nach 26 Wochen erreicht hatten, anschließend randomisiert und erhielten über die folgenden 52 Wochen entweder Placebo plus MTX (Behandlungsarm 1, n=112) oder weiterhin die Kombinationstherapie mit Adalimumab (Behandlungsarm 2, n=105). Patienten des initialen MTX- plus Placebo-Arms mit einer geringen Krankheitsaktivität nach 22 und 26 Wochen bekamen weiter verblindet eine MTX-Monotherapie (Behandlungsarm 4). Alle Patienten, die nach 22 und 26 Wochen keinen LDAS <3,2 aufwiesen, wurden ab diesem Zeitpunkt offen mit Adalimumab plus MTX behandelt (Behandlungsarme 3 und 5). Primärer Endpunkt dieser zweiten Behandlungsperiode war ein kombiniertes Ansprechen aus LDAS und keiner radiologischen Progression (Veränderung des mTSS <0,5) bei Patienten, die weiterhin die Kombinationsbehandlung erhielten gegenüber den Patienten unter durchgängiger MTX-Monotherapie (Behandlungsarme 2 und 4). Nach den abschließenden 78 Wochen erreichten signifikant mehr Patienten unter der kontinuierlichen Adalimumab- plus MTX-Gabe den primären Endpunkt (70 %) als Patienten, die von Beginn an mit Placebo plus MTX behandelt worden waren (55 %, p=0,02). Bei den Patienten, die in den Wochen 22 und 26 keinen LDAS aufwiesen und deshalb bis Woche 78 zusätzlich

zu MTX Adalimumab erhielten, waren die Hemmung der radiologischen Progression und die Verbesserung der klinischen Ergebnisse zur Woche 52, also nach 26 Wochen Behandlung mit Adalimumab plus MTX, vergleichbar mit den entsprechenden Ergebnissen der Patienten, die in der ersten 26-wöchigen Studienphase mit Adalimumab plus MTX behandelt worden waren. Ca. 18 % dieser Patienten zeigten jedoch eine starke radiologische Progression und hätten folglich von einer früheren Therapie mit Adalimumab plus MTX profitiert.

Absetzen des TNF-Blockers bei bestimmten Patienten möglich Darüber hinaus wurde in der Studie die Wirkung der kontinuierlichen Kombinationstherapie mit dem Absetzen von Adalimumab nach Zielerreichung zu den Wochen 22 und 26 verglichen (Behandlungsarme 1 und 2). Die mittleren klinischen, radiologischen und funktionalen Therapieerfolge waren in beiden Gruppen vergleichbar, allerdings war der Anteil der Patienten, die einen DAS28 <2,6 erreichten, bei den weiterhin mit Adalimumab plus MTX behandelten Patienten höher als bei jenen Patienten, bei denen Adalimumab abgesetzt worden war – ähnliches gilt auch für das ACR70-Ansprechen und einen LDAS <3,2. �

„Die Daten der OPTIMA-Studie haben gezeigt, dass die initiale und kontinuierliche Therapie mit Adalimumab bei früher RA sicherstellen kann, dass eine ausgeprägte Krankheitskontrolle erreicht wird und erhalten bleibt“, sagte Emery. „Wichtig ist, dass die Daten dieser ersten Studie, die den Verlauf der Biologika-freien RA untersucht, zeigen, dass es möglich ist, TNF-Inhibitoren bei bestimmten Patienten abzusetzen und positive Langzeitergebnisse zu erhalten. Hier sind allerdings noch weitere Studien notwendig.“

Kompakt

In der Treat-to-Target-Studie mit 1.032 Patienten mit früher (<12 Monate), aktiver RA wurde zunächst in einer ersten Studienphase die Wirksamkeit des TNFInhibitors Adalimumab (40 mg alle zwei Wochen) plus MTX versus MTX als Monotherapie untersucht (EULAR 2011, THU0251b). Nach 26 Wochen wurde unter der Kombinationstherapie bei 44 % der Patienten das Ziel einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDAS28 <3,2) erreicht im Vergleich zu 24 % unter der MTX-Monotherapie.


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37 Entzündlich-rheumatische Krankheiten

TNF-Blocker sind nicht mit erhöhter Malignität assoziiert Die Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen mit modernen Biologika aus der Klasse der TNF-Inhibitoren wie Infliximab, Adalimumab, Certolizumab Pegol, Golimumab und Etanercept ist nach Daten aus dem großen dänischen DANBIO-Register mit über 13.000 Patienten nicht mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. Lediglich 3 % der Patienten aus der Studienkohorte unter einer Anti-TNF-Therapie entwickelten binnen neun Jahren eine erste Krebserkrankung. Das Gesamtrisiko hierfür erwies sich als unabhängig von der Form der Arthritis.

Die Studie basierte auf den Daten des nationalen DANBIO-Registers, das im Jahr 2000 initiiert wurde, um die Behandlung mit Biologika in Dänemark bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RS), PsoriasisArthritis (PsA) und Ankylosierender Spondylitis (AS) zu dokumentieren. Die Studienkohorte umfasste insgesamt 13.699 Patienten, von denen 5.598 (41 %) mit einem TNF-Blocker behandelt wurden. Die aus dem DANBIO-Register erhaltenen Daten wurden anschließend mit dem Dänischen Krebsregister abgeglichen und ausgewertet. Verglichen wurde die Inzidenz von Krebsneuerkrankungen bei Patienten unter einer Anti-TNF-Behandlung und solchen, die keine derartige biologische Therapie erhielten, und daraus das relative Risiko (RR) bestimmt (EULAR 2011; FRI0203).

Aktuelle Daten aus dem DANBIO-Register Das 9-Jahres-Follow-up der über insgesamt 23.965 Personenjahre (PJ) umfassenden und im Universitätskrankenhaus Gentofte, Kopenhagen (Dänemark), durchgeführten Studie zeigte, dass das relative Risiko von mit einem Anti-TNF behandelten Teilnehmern im Vergleich zu jenen Patienten, die niemals einen TNFBlocker erhalten hatten, nicht erhöht war (RR=1,03, 95% CI 0,82-1,30). Das Gesamtrisiko für eine Tumorerkrankung erwies sich als unabhängig vom Krankheitstyp, eingeschlossen waren z. B. 3.496 Patienten mit RA (RR=1,05, 95% CI 0,82-1,34), 670 Patienten mit PsA (RR=1,98, 95% CI 0,24-16,18) und 499 Patienten mit anderen Arthritiden (RR=0,79, 95% CI 0,08-8,33).

Das Risiko für die Entwicklung eines Tumors stieg weder mit der Zeit nach dem Beginn der Anti-TNFTherapie an (p=0,51), noch zeigte sich ein Zusammenhang mit der Dauer der TNF-Blocker-Exposition (p=0,19). Auch hinsichtlich der eingesetzten verschiedenen TNF-Inhibitoren zeigte sich keine Assoziation (p=0,99). Eine genauere Analyse für das Risiko, bestimmte Tumorentitäten zu entwickeln, steht derzeit noch aus. Laut Dr. Lene Dreyer, Kopenhagen, die die Daten auf dem EULAR 2011 vorstellte, hatten einige frühere Studien zu der Vermutung geführt, dass TNFInhibitoren das individuelle Risiko für Krebserkrankungen erhöhen könnten. „Die aktuellen Langzeitdaten zeigen jedoch, dass das Gesamtrisiko für maligne Erkrankungen unter einer Anti-TNF-Therapie nicht erhöht ist“, betonte Dreyer. In diesem Zusammenhang interessant sind auch die Daten einer gleichfalls auf dem EULAR präsentierten großen britischen Beobachtungsstudie. Hierin wurden die Mortalitätsraten von 3.431 (71,5 %) mit dem TNFRezeptor Etanercept behandelten Patienten mit jenen 1.341 (28,5 %) Teilnehmern verglichen, die eine Basistherapie mit DMARDs erhielten (EULAR 2011; LB0007). Im Ergebnis waren die nicht-adjustierten Mortalitätsraten in der Etanercept-Gruppe mit 1,31 % sogar deutlich niedriger als in der DMARD-Gruppe mit 2,27 %, bei Adjustierung auf weitere Faktoren ergab sich daraus jedoch keine statistisch signifikante Differenz. �


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38 Rheumatoide Arthritis

Neue pathophysiologische Faktoren identifiziert? Nicht selbst betroffene Verwandte von Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) weisen im Vergleich zu gleichfalls nicht betroffenen Kontrollpersonen eine erhöhte Anzahl bekannter RA-Risikofaktoren auf. Dennoch zeigt sich nach von Dr. Lisbeth Ärlestig, Umeå (Schweden), auf dem EULAR 2011 vorgestellten Daten einer Familienstudie bei den Verwandten eine insgesamt geringere Prävalenz dieser Risikofaktoren als bei den RA-Patienten.

Zu den wichtigsten Erkenntnissen der Studie zählt, dass nicht betroffene Verwandte von RA-Patienten eine signifikant höhere Prävalenz der Anti-CCP-Protein IgG-, IgA- und IgM-Antikörper-Isotypen und Rheumafaktor IgM- und IgA-Isotypen als die Kontrollen haben – dies könnte zu einem besseren Verständnis der für die Entwicklung der RA verantwortlichen Faktoren führen, erläuterte Dr. Ärlestig.

Aktuelle Erkenntnisse aus schwedischer Familienstudie Nachdem die Ätiologie der RA noch immer unbekannt ist, Autoantikörper bei RA-Patienten vielfach vorliegen und die hier diskutierten Anti-CCP-Antikörper offenbar eine Rolle in der Pathophysiologie der RA spielen, ist es von großem Interesse, die Prävalenz, Konzentrationen und das Muster solcher Antikörper bei Verwandten ersten Grades in Familien mit mehreren RA-Fällen zu untersuchen, führten Dr. Ärlestig und die Studienleiterin Prof. Dr. Solbritt Rantapää Dahlqvist, gleichfalls Umeå, weiter aus. Die Studienärzte evaluierten hierzu serologische Risikofaktoren für die Entwicklung einer RA und setzten diese in Beziehung zu genetischen und Lebensstilfaktoren. Verglichen wurden die serologischen Befunde von RA-Patienten, nicht betroffenen Verwandten und gesunden Kontrollen. Im Ergebnis zeigte sich, dass bei 196 RA-Patienten, 156 Verwandten ersten Grades aus 61 mehrfach betroffenen Familien im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen die medianen Konzentrationen für die Anti-CCP-Isotypen 237,0 AU/ml und 2,1 AU/mL vs. 1,5 AU/ml für IgG Anti-CCP betrugen, 3,4 AU/ml und 1,0 AU/ml vs. 0,6 AU/ml für IgA Anti-CCP sowie 53 AU/ml und 28,5 AU/ml vs. 18,5 AU/ml für IgM AntiCCP. Als mediane Konzentrationen der Rheumafaktoren wurden134,5 µg/ml und 5,2 µg/ml vs. 3,3 µg/ml für IgM RF sowie 8,3 µg/ml und 1,4 µg/ml vs. 1,0 µg/ ml für IgA RF bestimmt. Überdies konnte die Studiengruppe nachweisen, dass RA-Patienten signifikant häufiger shared-epitope (SE)-

3

positiv waren als nicht betroffene Verwandte (73,1 vs. 53,6 %, p<0,001), aber in vergleichbarem Maße Träger der PTPN22t-Variante waren (47,7 vs. 45,4 %). Daraus folgern die Autoren, dass SE für die Entwicklung der RA vermutlich eine größere Rolle spielt als das Vorliegen der PTPN22t-Variante. In puncto Lebensstil war der bekannte Risikofaktor Rauchen bei den RAPatienten weit verbreitet. So rauchen bzw. rauchten in der Studie 58 % der RA-Patienten im Vergleich zu 46 % der Verwandten. Ein weiterer interessanter Punkt: IgG und IgA Anti-CCP waren bei den RA-Patienten signifikant mit SE assoziiert, nicht aber bei den untersuchten Verwandten ersten Grades.

Mehr Risikofaktoren bei RA-Patienten Alles in Allem wiesen die RA-Patienten im Median mehr Risikofaktoren für die RA auf als die davon nicht betroffenen Verwandten (4 vs. 3, p<0,001). Die überwiegende Mehrzahl der RA-Patienten (93 %) hatte mindestens drei Risikofaktoren, während dies bei nur ungefähr der Hälfte der Verwandten (53 %) der Fall war. Als Risikofaktoren waren das Vorliegen von AntiCCP-Antikörpern, RF, SE, PTPN22t-Variante, Rauchen und das Alter definiert. Die Ergebnisse zeigen somit, dass von RA freie Verwandte ersten Grades messbare Antikörper-Konzentrationen aufweisen können, aber andere Risikofaktoren wie SE nicht zwingend vorhanden sind. � 3 – Pitopia


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07.09.2011, Düsseldorf Rheumadialog Fachliche Leitung: Prof. Dr. med. Matthias Schneider

07.09.2011 - 10.09.2011, Haigerloch 9. Rheumatologische Sommerakademie Fachliche Leitung: Prof. Dr. I. Kötter. Dr. J. Mattar, Dr. C. Richter

10.09.2011 - 10.09.2011, Köln Treffpunkt Rheumatologie Fachliche Leitung: Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Rheuma in d. Praxis

14.09.2011 - 14.09.2011, Bremen Qualitätszirkel interdisziplinäre Rheumatologie u. Osteologie

16.09.2011 - 18.09.2011, Düsseldorf 12. Imaging Trainingskurs (Bildgebung in der Rheumatologie) Fachliche Leitung: Prof. Dr. med. Matthias Schneider

17.09.2011 - 11.12.2011, Köln Rheumatologische Fachassistenz – Grundkurs Fachliche Leitung: Prof. Dr. med. Erika Gromnica-Ihle

12.10.2011 - 14.10.2011, Nürnberg Grundlagenseminar IB – untere Extremitäten. Pathophysiologische Grundlagen der Bewegungstherapie bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen am Beispiel der unteren Extremitäten Fachliche Leitung: Ute Donhauser-Gruber

13.10.2011 - 23.10.2011, Bad Korzingen DAEM-Kompaktkurs Ernährungsmedizin Fachliche Leitung: Prof. Dr. Adam, Prof. Dr. Rabast, Dr. G. Zürcher

15.10.2011, Nürnberg Grundlagenseminar IIB – untere Extremität praktischer Teil Fachliche Leitung: Ute Donhauser-Gruber

19.10.2011, Berlin Der schwierige Patient in der täglichen rheumatologischen Praxis Fachliche Leitung: Prof. Dr. Erika Gromnica-Ihle, Rheuma in der Praxis

26.10.2011, Halle (Saale) Arbeitskreis Rheumatologie Fachliche Leitung: Prof. Dr. med. Gernot Keyßer

04.11.2011 - 09.11.2011, Chicago Kongress des American College of Rheumatology (ACR) 2011

01.10.2011, Münster Rheumatologie für Primärärzte Fachliche Leitung: Prof. Dr. E. Genth, Rheumaklinik & Rheumaforschung

Genauere Informationen zu den Terminen erhalten Sie bei der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH, Tel: 030/2404840, E-Mail: info@rhak.de, www. rheumaakademie.de

Termine

28.09.2011, Halle (Saale) Arbeitskreis Rheumatologie Fachliche Leitung: Prof. Dr. med. Gernot Keyßer


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40 Frühe Rheumatoide Arthritis

Ungesteuerte intraartikuläre Injektionen effektiv und sicher Dass auch die nicht mittels Ultraschall gesteuerte intraartikuläre Injektion von Betamethason in kleine und große periphere Gelenke bei Patienten mit früher RA in Kombination mit DMARDs eine rasche, effektive und lang anhaltende Kontrolle der Entzündung ermöglicht, geht aus den Daten einer auf dem EULAR 2011 vorgestellten zweijährigen „treat to target”-Studie hervor.

Ergebnisse aus der CIMESTRA-Studie Die Ergebnisse sind Teil der CIMESTRA-Studie, die nach Hetland gezeigt hat, dass die kontinuierliche Gabe von Methotrexat (MTX) und die intraartikuläre Behandlung mit Glukokortikoid-Injektionen nach zwei Jahren zu einem ausgezeichneten Ansprechen und effektiver Krankheitskontrolle bei nur minimaler radiologischer Progression führt. In der Studie wurde sowohl die kurz- als auch langfristige Effektivität von wiederholten intraartikulären BetamethasonInjektionen geprüft. Die Beurteilung des Therapieerfolgs erfolgte anhand von MRT-Sequenzen, dem Status von Anti-CCP-Antikörpern und dem IgMRheumafaktor. In der Studie erhielten 160 Patienten mit früher RA (Symptomdauer <6 Monate) intraartikulär Betamethason in maximal vier geschwollene Gelenke pro Visite. Die Injektionen erfolgten in 2-Wochen-Intervallen über acht Wochen, dann alle vier Wochen mit einer Step-up DMARD-Therapie über zwei Jahre hinweg. Insgesamt erfolgten 1.371 Injektionen in einzelne Gelenke, einschließlich Handgelenk, Knie, Schulter, Fußgelenk, Ellbogen, MCP- und PIP-Gelenke, in 531 Gelenke erfolgte eine zweite und in 262 eine dritte Injektion. Zusätzlich erhielten die Patienten entweder eine MTX-Monotherapie oder MTX in Kombination mit Ciclosporin.

Langfristiger Nutzen der intraartikulären Injektionen gezeigt Nach dem ersten Jahr blieb der Behandlungserfolg bei 62,3 % der zu Beginn therapierten Gelenke erhalten, nach zwei Jahren betrug diese Rate immer noch beachtliche 55,5 %. Dieser Nutzen in der 2-Jahres-Auswertung zeigte sich in allen Gelenkbereichen, die besten Ergebnisse wurden für PIP-Gelenke verzeichnet (73,7 %). Das 2-Jahres-Ansprechen war höher für erste Injektionen (56,6 %) als für die zweite (43,4 %) und dritte Injektion (31,3 %). Die durchschnittliche nach zwei Jahren injizierte Betamethason-Dosis betrug insgesamt 11 ml. Unerwünschte Ereignisse waren zumeist nur moderat ausgeprägt und traten nur temporär auf, die Injektionen wurden gut vertragen. Auch Prädiktoren für das Therapieansprechen wurden identifiziert: Ein hoher MRT Synovitis-Score für MCP-Gelenke und Anti-CCP-Negativität waren mit einem schlechteren Behandlungsergebnis assoziiert, nicht hingegen der CRP-Wert und IgM-RF. �

Die nicht mittels Ultraschall gestützte intraartikuläre Injektion von Betamethason in kleine und große periphere Gelenke führte in der CIMESTRA-Studie bei Patienten mit früher RA in Kombination mit DMARDs zu einer raschen, effektiven und nachhaltigen Besserung der Gelenke. Wie groß der Anteil der Injektion dabei ist, lässt sich aufgrund der begleitenden DMARDGabe nicht quantifizieren – aber letztlich entspricht genau dieses Vorgehen der klinischen Praxis. In einer weiteren Analyse wird derzeit auch die intraartikuläre Glukokortikoid-Injektion begleitend zu einer Anti-TNF-Therapie untersucht.

Kompakt

Laut Prof. Dr. Merete Lund Hetland, Kopenhagen (Dänemark), sollte die nicht Ultraschall-gestützte intraartikuläre Injektion von Glukokortikoiden weitaus häufiger in der Routineversorgung von Patienten mit früher RA zum Einsatz kommen, und zwar nicht nur bei großen, sondern durchaus auch in kleinen Gelenken wie den proximalen interphalangealen (PIP) und metacarpophalangealen Gelenken (MCP). Erklärtes Ziel der Studie war das Erreichen einer vollständigen inflammatorischen Kontrolle ohne geschwollene Gelenke bei Anwendung konventioneller DMARDs in Kombination mit intraartikulären BetamethasonInjektionen.


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41 Diagnostik der frühen Arthritis

Positive Daten zu neuem bildgebenden Verfahren Auf dem EULAR 2011 in London haben deutsche Wissenschaftler um Dr. Stefanie Werner, Düsseldorf, neue Daten zur Fluoreszenz-optischen Bildgebung mit dem Xiralite-System vorgestellt. Gerade bei Arthritiden im Frühstadium wurden entzündliche Veränderungen besser dargestellt als in klinischen Untersuchungen oder mit der MRT. Daher könnte diesem diagnostischen Verfahren bei der Erfassung früher Arthritiden künftig eine wichtige Rolle zukommen.

Bei der Fluoreszenz-optischen Bildgebung (FOI) mit dem Xiralite-System handelt es sich um eine Methode zur Darstellung entzündlicher Prozesse in den Handgelenken. In einer aktuellen Untersuchung wurde der diagnostische Stellenwert der FOI insbesondere zur Bestimmung früher Arthritisstadien im direkten Vergleich zur MRT untersucht (EULAR 2011; SAT0101).

Fluoreszenz-optische Bildgebung bei früher Arthritis

Im Anschluss wurden die erhaltenen Ergebnisse mit jenen der klinischen Untersuchung in 598 Gelenken und den Resultaten kontrastmittelverstärkter und nicht verstärkter MRT-Sequenzen in 251 Gelenken verglichen. Die Auswertung der MRT-Bilder erfolgte in Anlehnung an die OMERACT-Kriterien. Für die Berechnung der Sensitivität und der Spezifität der klinischen Untersuchung und der FOI wurde die MRT als Standard herangezogen. Mit der MRT als gewähltem Standard hatte die klinische Untersuchung eine Sensitivität von 58 % und Spezifität von 90 %. Über alle Phasen hinweg hatte die FOI eine Sensitivität von 85 % und Spezifität von 65 %. Insgesamt 92 % der klinisch geschwollenen Gelenke und 85 % der Gelenke mit Synovitis oder Tenosynovitis im MRT zeigten positive Befunde in der FOI. Die Phase 2 hatte eine Sensitivität von 83 % und eine Spezifität von 69 %. Im Vergleich hatte Phase 1 4 – © Miveneon GmbH

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zwar mit 34 % eine niedrigere Sensitivität, dafür aber eine sehr hohe Spezifität von 95 %. Sowohl für positive als auch negative Befunde zeigten sich moderate bis hohe Übereinstimmungsraten. Während die FOI in Projektion des Handgelenks oder der Metacarpophalangealgelenke (MCP) bei sechs von sieben Patienten keine entzündliche Aktivität bei im MRT nachgewiesener palmarer Tenosynovitis anzeigte, wurden hingegen in Projektion der ProximalInterphalangeal-Gelenke (PIP) mit der FOI dorsale Tenosynovitiden in allen Bereichen und auch palmare Tenosynovitiden dargestellt. �

Mit der Fluoreszenz-optischen Bildgebung (FOI) wurden mittels klinischer Untersuchung und MRT nachgewiesene Synovitiden zuverlässig und mit guter Übereinstimmung erfasst. Besonders bei früher RA wurden mit der FOI im Vergleich sogar häufiger entzündliche Veränderungen aufgedeckt. Ingesamt erwies sich die FOI sensitiver als die klinische Untersuchung. Allerdings variierten die Sensitivität und die Spezifität bei den einzelnen Phasen, weshalb zur adäquaten Interpretation der FOISequenzen eine spezifische Auswertung durch Experten unerlässlich ist.

Kompakt

Eingeschlossen waren 20 Patienten, davon litten 17 an einer frühen Arthritis mit einer maximalen Krankheitsdauer von 24 Monaten. Die Xiralite-Bilder wurden über 6 Minuten mit einem Bild pro Sekunde aufgenommen. Die Untersuchung wurde 10 Sekunden vor der i.v.-Fluorophorinjektion (ICG-Pulsion®, 0,1mg/ kg/KG Indocyaningrün) begonnen. Die Aufnahmen wurden für drei Phasen mit erhöhter Signalintensität ausgewertet: Frühe (P1), intermediäre (P2) und späte Phase (P3) sowie für ein automatisch erstelltes, korrigiertes Summenbild (SI).


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42 Kardiovaskuläres Risiko

RA-Patienten nach Myokardinfarkt unterversorgt Nach einem ersten Myokardinfarkt (MI) haben ausgerechnet Patienten mit Rheumatoider Arthritis und somit einem ohnehin erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine adäquate sekundärpräventive Pharmakotherapie zu erhalten als ansonsten gesunde Vergleichspersonen (EULAR 2011; OP0283). Bei der Vorstellung ihrer Daten auf dem EULAR 2011 in London erläuterten die dänischen Experten um Dr. Jesper Lindhardsen, Kopenhagen, dass die behandelnden Ärzte womöglich die Postinfarkttherapie von RA-Patienten als schwieriger erachten.

Für die Studie hatte die Arbeitsgruppe um Lindhardsen anhand von Daten eines nationalen dänischen Registers der Jahre 2002 bis 2009 insgesamt 98.454 Patienten, davon 39,4 % Frauen, identifiziert, die einen ersten Myokardinfarkt erlitten hatten.

Neue Erkenntnisse zu mangelhafter Sekundärprävention Die dänischen Kollegen untersuchten daraufhin im Besonderen die Verordnungen bei 1.113 RA-Patienten (62,5 % Frauen) zwischen dem ersten MI und einem Zeitraum von 30 und 180 Tagen, um herauszufinden ob auch bei diesem Patientenkollektiv die Standardmedikation nach einem solchen kardiovaskulären Ereignis verordnet wurde. Um den Einfluss der RA auf das Verordnungsverhalten zu evaluieren, wurden Odds ratios kalkuliert und diese anhand eines multivariaten logistischen Regressionsmodells auf relevante Kofaktoren wie Alter, Geschlecht, Komorbiditäten und Einkommen adjustiert. Die Studiendaten zeigen, dass 30 Tage nach dem ersten Myokardinfarkt RA-Patienten im Vergleich zu Nicht-RA-Patienten mit 20 % geringerer Wahrscheinlichkeit eine Postinfarkt-Standardtherapie, z. B. mit Statinen und Betablockern, verordnet bekommen. Im Einzelnen wurden für die RA-Patienten binnen der ersten 30 Tage nach dem Ereignis folgende Odds ratios ermittelt: Statine (OR 0,68; 95% CI 0,57-0,82), Betablocker (OR 0,76; 95% CI 0,63-0,91) und ASS (OR 0,75; 95% CI 0,63-0,90). Eine Ausnahme bildete lediglich die Verordnung von Clopidogrel, für das kein signifikanter Unterschied ausgemacht werden konnte (OR 0,88, 95% CI 0,75-1,04).

Statine, Betablocker und ASS werden seltener verordnet Diese prekäre Situation bleibt nach den Erkenntnissen der dänischen Arbeitsgruppe auch nach 180 Tagen bestehen, die Unterschiede zwischen den Gruppen

sind weiter ausgeprägt. Insgesamt erhielten innerhalb der ersten 180 Tage nach dem akuten Koronarereignis 80 % der Patienten Statine, 82 % Betablocker, 70 % Clopidogrel und 79 % ASS. Eine erweiterte multivariate Risikoanalyse ergab folgende Odds ratios für die empfohlenen kardiovaskulären Therapien: Statine (OR 0,81; 95% CI 0,73-0,89), Betablocker (OR 0,86; 95% CI 0,86-0,95), ASS (OR 0,85; 95% CI 0,77-0,94) und – wiederum ohne signifikante Differenz – Clopidogrel (OR 0,94; 95% CI 0,86-1,03). Als Konsequenz aus diesen besorgniserregenden Daten mahnen die dänischen Mediziner dringend eine bessere kardiovaskuläre Sekundärprävention bei RAPatienten an, zumal deren koronares Risikopotential hinlänglich bekannt ist und diese eher einer strengeren medikamentösen Postinfarkt-Versorgung bedürfen.

Weitere Studie zu kardiovaskulärem Risiko bei RA Die Ergebnisse einer weiteren, auf dem EULAR von der dänischen Gruppe präsentierten Studie zum kardiovaskulären Risiko von RA-Patienten zeigen, dass dieses Risiko mit zunehmender Krankheitsdauer nicht weiter ansteigt (EULAR 2011, OP0161). Frühere Studien hatten ergeben, dass eine Reihe von Faktoren zum erhöhten kardiovaskulären Risiko von RA-Patienten beitragen, wie die chronische Inflammation oder unerwünschte Effekte der medikamentösen RA-Therapie. Auch wurde bereits gezeigt, dass das Risikopotential für kardiovaskuläre Ereignisse früh im Krankheitsverlauf gegeben ist. Den aktuellen Daten zufolge ist aber im Langzeitverlauf nicht mit einer weiter zunehmenden Gefährdung zu rechnen. So zeigten sich keine signifikanten Unterschiede für das kardiovaskuläre Risiko von RA-Patienten mit weniger oder mehr als 10-jähriger Krankheitsdauer. �


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43 Rheumatoide Arthritis

Zweifach höheres Risiko für chronisch obstruktive Lungenerkrankung Die Assoziation zwischen Rheumatoider Arthritis (RA) und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde in einer auf dem EULAR präsentierten israelischen Studie erneut bestätigt. Demnach haben RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine zweifach höhere Wahrscheinlichkeit für eine COPD – und dies selbst nach Adjustierung auf Kofaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen und Adipositas (EULAR 2011; THU0038).

Die große populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie konnte auf Daten des größten israelischen Gesundheitsdienstleisters Clalit Health Services zurückgreifen. Die Prävalenz der COPD wurde ermittelt bei über 20-jährigen RA-Patienten und mit jener von auf Alter und Geschlecht gematchten Kontrollen verglichen. Auch Daten zum Lebensstil und Komorbiditäten wurden erfasst. In die Studie waren 15.766 RA-Patienten und 15.340 Kon-

trollpersonen eingeschlossen. Die Prävalenz der COPD bei den RA-Patienten war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher (8,9 vs. 4,4%, p<0,001). Dieser statistisch signifikante Unterschied blieb laut Dr. Howard Amital, Tel Hashomer (Israel), auch bestehen, wenn typische Risikofaktoren sowohl für RA als auch COPD, wie Rauchen, Übergewicht und der sozioökonomische Status, mit einberechnet wurden (p<0,001). �

Geringerer Schutz nach H1N1-Impfung Dass Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) nach einer Impfung mit dem H1N1-Impfstoff weniger vor einer Grippepandemie geschützt sind als gesunde Personen, ergab erneut eine auf dem EULAR 2011 vorgestellte brasilianische Studie. In dieser wurde die Impfantwort bei 340 mit DMARDs behandelten RA-Patienten, die zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen kamen, mit der Impfantwort bei 234 gesunden Personen verglichen (EULAR 2011; OP0147).

Im Ergebnis war die durch die H1N1-Impfung erreichte Schutzwirkung, ausgedrückt als Serumprotektionsrate, bei den RA-Patienten um mehr als 20 % niedriger als bei den gesunden Kontrollen (60,1 vs. 82,9 %, p<0,001). Ein ähnliches Bild zeigte sich beim Test auf Antikörper als Resultat einer Infektion oder Immunisierung mit dem Grippevirus. Mit 53,4 vs. 76,9 % (p<0,001) war auch die Serokonversionsrate der RA-Patienten signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. Bei den RA-Patienten in der Studie wurde zudem der Einfluss der Impfung auf die Krankheitsaktivität untersucht (DAS28). Bei 2,6 % der Patienten wurde eine Verschlechterung der Krankheitssymptome mit einer mittleren Veränderung des DAS28 von 3,66 auf 5,15 nach der H1N1-Impfung verzeichnet (p<0,05). Schwere unerwünschte Wirkungen der H1N1-Impfungen wurden in beiden Gruppen nicht gesehen. Die Sicherheit des Impfstoffes wurde somit bestätigt. Bei den RA-Patienten waren mehr Personen von unerwünschten Ereignissen betroffen: 42,0 vs. 30,8 % mit einer Rate von 140 Ereignissen/100 Patienten vs. 87/100 Kontrollpersonen (p<0,005).

Die RA-Patienten in dieser Untersuchung wiesen somit niedrigere Serumprotektionsraten auf, als nach der H1N1-Impfung erwartet wurde, insbesondere galt dies bei einer Behandlung mit Methotrexat (MTX). TNF-Inhibitoren beeinträchtigten die Immunantwort nicht. Von besonderer Bedeutung ist, dass die Ergebnisse von denen anderer Studien mit der saisonalen Grippeimpfung abwichen. Daher ist eine Extrapolation der Immunantwort oder der Wechselwirkung mit DMARDs von einem Impfstoff zum anderen nicht möglich. „In dieser Studie ist deutlich geworden, dass es Unterschiede beim Impfschutz bei der H1N1 und der saisonalen Grippeimpfung gibt“, sagte Prof. Dr. A. Ribeiro, São Paulo (Brasilien), im Rahmen des EULAR-Kongresses in London. Der Experte empfahl bei der Planung zur Abwehr neuer Pandemien spezifische Immunisierungsstrategien in Erwägung zu ziehen, um sicherzustellen, dass auch RA-Patienten in ähnlichen Fällen so gut wie möglich geschützt sind. �


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44 Spondylitis ankylosans

Plädoyer für eine frühe Behandlung mit TNF-Inhibitoren Die Antwort darauf, warum TNF-Inhibitoren die radiologische Progression bei Ankylosierender Spondylitis (AS) nicht aufhalten können, scheinen neue, auf dem EULAR 2011 von Prof. Dr. Walter Maksymowych, Edmonton (Kanda), vorgestellte Studiendaten zu liefern. Zu diesem Thema wurde über die Ergebnisse einer doppelblinden MRT-Studie mit 76 Patienten berichtet, die in einer 52-wöchigen Phase-III-Studie randomisiert entweder Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen oder Placebo erhalten hatten.

Aus den Daten ergeben sich Hinweise, dass die Ankylose wahrscheinlicher an Stellen mit weiter fortgeschrittenen im Vergleich zu akuten inflammatorischen Läsionen auftritt und dass sie sich in Bereichen mit fortgeschrittener Entzündung manifestiert – trotz der antiinflammatorischen Effektivität von TNF-Blockern. Im Gegensatz dazu kommt es an Stellen mit akuten Läsionen unter einer frühen Anti-TNF-Therapie zu einer raschen Besserung ohne nachfolgende Ankylose. Aus diesen Befunden ergibt sich nach Maksymowych, dass Entzündung und Ankylose sich zunehmend entkoppeln, wenn inflammatorische Läsionen fortbestehen, was auf der anderen Seite nahelegt, möglichst früh im Krankheitsverlauf eine antientzündliche Therapie mit einem TNF-Hemmer einzuleiten, um die Ent-

wicklung einer Ankylose möglichst zu verhindern. Eine weitere Erkenntnis: Die Bildung neuer Verknöcherungen ist wahrscheinlicher in komplexen inflammatorischen, durch Fettmetaplasien gekennzeichneten Läsionen, wo dann umso mehr von einer Entkopplung von der Entzündung auszugehen ist. Weiterhin zeigt sich die prognostische Relevanz der im MRT sichtbaren spinalen Inflammation. Rheumatologen sollten daher, so der kanadische Experte, eine möglichst frühe Diagnose mittels MRT anstreben. Die effektive Unterdrückung der im MRT sichtbaren Inflammation durch eine potentiell krankheitsmodifizierende, frühe antiinflammatorische Therapie mit einem TNF-Blocker sollte somit künftig ein wichtiges Therapieziel sein. �

Rauchen verschlechtert frühen Verlauf der axialen SpA Patienten mit Spondyloarthritis (SpA) sollten so schnell wie möglich das Rauchen aufgeben. Eine von Dr. Pedro Machado, Coimbra (Portugal), vorgestellte multizentrische DESIR-Studie mit 708 Patienten mit axialer SpA zeigte, dass Raucher mit höherer Wahrscheinlichkeit als Nichtraucher früh im Krankheitverlauf entzündliche Rückenschmerzen entwickeln, eine größere Krankheitsaktivität aufweisen, eine gesteigerte axiale Inflammation im MRT haben sowie größere strukturelle Schäden im MRT und Röntgen aufweisen und auch eine schlechtere Funktionalität und Lebensqualität.

Die Studienkohorte, von denen 37 % als Raucher klassifiziert wurden, war mit einem durchschnittlichen Alter von 34 Jahren relativ jung und wies eine kurze Krankheitsdauer von im Mittel 1,5 Jahren auf. Die entzündlichen Rückenschmerzen setzten adjustiert auf Faktoren wie Alter, Geschlecht und HLA-B27-Status bei Rauchern im Schnitt 1,5 Jahre früher als bei den Nichtrauchern ein. Rauchen war mit einer höheren Krankheitsaktivität im BASDAI (+0,5 Punkte) assoziiert, ebenso mit einem schlechteren Funktionsstatus im BASDAI (+0,4 Punkte). Im MRT hatten Raucher eine

57 % bzw. 50 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine Entzündung der Sakroiliakalgelenke respektive an der Wirbelsäule. Das Risiko für strukturelle Schäden an diesen Stellen war um 54 bzw. 50 % erhöht. Auch die krankheitsbezogene Lebensqualität der Raucher war im Vergleich deutlich schlechter als bei den Nichtrauchern mit einer durchschnittlichen Verschlechterung um 1,4 Punkte im Ankylosing Spondylitis Quality of Life-Score und einer Verschlechterung um 5 bzw. 6 Punkte in verschiedenen Short Form Health Survey (SF-36)-Scores. �


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45 Gicht

Neue Daten zur Krankheitslast und Therapieoptionen In Anbetracht neuer Erkenntnisse zur Pathopysiologie und einhergehend mit neuen vielsprechenden Behandlungsmöglichkeiten – für die in Bälde auch Biologika wie die IL-1-Rezeptorblocker Canakinumab und Anakinra zur Verfügung stehen dürften – hat die Gicht in den letzten Jahren eine gewisse Renaissance erfahren. So verwundert es nicht, dass hierzu auf dem EULAR-Kongress eine Reihe interessanter Abstracts und Poster vorgestellt wurden.

Eine neuseeländische Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Gicht und gesüßten Getränken einschließlich Softdrinks und Fruchtsäften bei 1.386 Menschen unterschiedlicher ethnischer Gruppen. Ähnlich wie kürzlich in einer US-amerikanischen Population gezeigt, belegt auch diese Studie, dass die Zufuhr von täglich vier oder mehr großen Gläsern solcher Süßgetränke mit einem 4-fachen Anstieg des Gichtrisikos assoziiert ist. Die Autoren vermuten, dass diese Assoziation auf den Effekt von Fructose auf den Serumuratspiegel zurückzuführen ist. Hierbei wird vermehrt Adenosinmonophosphat (AMP) gebildet, das in Urat umgewandelt wird (EULAR 2011; THU0003).

Hohe Krankheitslast trotz Behandlung In einer europäischen Studie mit 755 Gicht-Patienten zeigte sich die höchste und niedrigste Prävalenz in Großbritannien mit 2,2 % und in Frankreich mit nur 0,76 %. Französiche, deutsche und britische Patienten hatten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe durchweg schlechtere Scores im Hinblick auf die Lebensqualität und eine signifikant negative Beeinflussung des Arbeitslebens und sozialer Aktivitäten (p<0,05 für alle Vergleiche). Auffällig war, dass die Patienten in diesen Ländern, verglichen mit gesunden Kontrollen, häufiger eine Hypertonie, einen Diabetes, chronische Herzinsuffizienz sowie eine renale Dysfunktion aufwiesen (p=0,05) (EULAR 2011; FRI0275). Aus den Ergebnissen einer anderen europaweiten Studie mit 1.380 Patienten, die unter chronischer Gicht leiden, geht wiederum hervor, dass trotz der Verfügbarkeit uratsenkender Therapien nur bei 34 % der entsprechend behandelten Patienten eine adäquate Krankheitskontrolle in Form einer Normalisierung des Serumuratspiegels auf 6 mg/dl erreicht wurde. Ungeachtet der uratsenkenden Therapie litten die meisten Patienten weiter unter Gichtattacken oder es kam zur Entwicklung von Tophi (EULAR 2011; OP0112).

Aktuelles zur Therapie der Gicht Die Daten einer US-amerikanischen Phase-III-Studie zeigen, dass nach sechs Monaten 42 % der mit Pegloticase (8 mg alle 2 Wochen) behandelten Patienten normale Serumuratspiegel erreichten. Bei 84 % jener Patienten, deren Therapie in einer open-labelExtensionsphase weitergeführt wurde, erwies sich die Behandlung auch langfristig (<2 Jahre) als gleichermaßen effektiv und sicher. Aus der Analyse der Responder lässt sich zudem schlussfolgern, dass es bei jenen Patienten mit nach 6-monatiger Pegloticase-Therapie normalisierter Serumuratkonzentration möglich ist, eine Therapieunterbrechung von bis zu 167 Tagen durchzuführen, ohne dass sich hierauf ein subsequenter Wirkverlust bei erforderlicher Retherapie einstellte. Die Auswertung der 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Studie, gefolgt von einer 30-monatigen open-label-Extension ergab, dass 90 % der Responder nach 50 Wochen völlig frei von Tophi waren. Überdies zeigte sich eine signifikante Reduktion von Gichtattacken, druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken sowie Verbesserungen der PROs einschließlich Schmerzen, physischer Funktion und Lebensqualität. Bei diesen Patienten mit langfristigem Ansprechen wurden keine relevanten Sicherheitssignale dokumentiert (EULAR 2011; OP0113). Eine internationale Studiengruppe untersuchte die Effektivität und Sicherheit einer Kombination aus Lesinurad und Allopurinol bei 208 Allopurinol-refraktären Gicht-Patienten. In einer ITT-Analyse sprachen im Vergleich zu Allopurinol plus Placebo 79 % der Patienten auf diese Kombinationstherapie an (Serumurat <6 mg/dl). Nach vier Wochen zeigte sich in der Kombinationsgruppe eine bis zu 30%-ige Reduktion des Serumurats ab Baseline, unter der Allopurinol-Monotherapie hingegen ein Anstieg um 3 %. Die Rate unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen vergleichbar (EULAR 2011; OP0111). �


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46 Frühe Rheumatoide Arthritis

Ergebnisse der OPTIMA-Studie lassen aufhorchen Die auf dem EULAR-Kongress vorgestellten Daten der OPTIMA-Studie zeigen erstmals, dass es möglich ist – bei einigen Patienten mit früher RA und gutem klinischen Ansprechen auf eine früh eingesetzte Kombination aus Adalimumab plus Methotrexat (MTX) – nach Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität die Therapie mit dem TNF-Inhibitor abzusetzen, ohne dass sich die Krankheitskontrolle wesentlich verschlechtert, erläuterte Prof. Dr. Arthur Kavanaugh, San Diego (USA).

ADA + MTX- ACR20/50/70 DAS28 DAS28 Responder

(%)

SDAI

CDAI

ΔmTSS HAQ

<3,2 (%) <2,6 (%) ≤3,3 (%) ≤2,8 (%) ≤0,5 (%)* median

nach Wo. 26 Placebo

94/80/65

81

66

51

51

89

0,35

95/89/77

91

86

62

61

81

0,33

0,001

0,10

0,15

0,06

0,66

+ MTX ADA + MTX p-Wert

0,72/0,11/0,05 0,04

Nachdem sich die Kombination von Adalimumab (Humira®) plus MTX zur Erlangung einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDAS <3,2) bei früher aktiver RA bereits als effektiv erwiesen hatte, sollte in der OPTIMA-Studie unter anderem untersucht werden, ob die erreichten Therapieergebnisse auch nach dem Absetzen von Adalimumab erhalten bleiben. Hierfür erfolgte nach 78 Wochen ein Vergleich bei Patienten mit früher RA, die nach 22 und 26 Wochen unter der Kombination einen LDAS erreicht hatten und dann entweder mit oder ohne Adalimumab weiter behandelt wurden. In die Studie eingeschlossen wurden MTX-naive RA-Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als einem Jahr und aktiver Erkrankung (DAS28 >3,2; BSG ≥28 mm/h oder CRP ≥1,5 mg/dl) und entweder mehr als einer Erosion, RF- oder ACPAPositivität. Zunächst hatten die Patienten randomisiert für 26 Wochen (Phase 1) Adalimumab (ADA) + MTX (n=515) oder Placebo (PBO) + MTX (n=517) erhalten. In Phase 2 wurde bei den Respondern der Phase 1 über weitere 52 Wochen Adalimumab randomisiert entweder weitergeführt oder abgesetzt. Von den 466 Patienten, die die Phase 1 abgeschlossen hatten, wurden 207 (44 %) als Responder eingestuft. Bei 102 dieser LDAS-Patienten wurde Adalimumab abgesetzt (Placebo + MTX), bei 105 Patienten wurde mit der bestehenden Kombination weiterbehandelt (ADA + MTX)

Die klinischen, radiologischen und funktionellen Ergebnisse blieben in beiden Gruppen – also auch bei Absetzen des Biologikums – bis zum Studienende vergleichbar, so Kavanaugh. Von den Patienten, die weiterhin mit der Kombination Adalimumab + MTX behandelt worden waren, erreichten allerdings signifikant mehr Studienteilnehmer bessere Werte für ein gutes Ansprechen und niedrige Krankheitsaktivität bzw. klinische Remission (ACR70, LDAS28 <3,2 und DAS28 <2,6). Zudem zeigten auch weniger dieser mit der Kombination behandelten Patienten eine radiologische Progression (s. Tab.). �

Bei den meisten Patienten mit gutem Ansprechen auf Adalimumab plus MTX, bei früher aktiver RA, blieben die guten Behandlungsergebnisse auch bei Absetzen des TNF-Blockers bis Woche 78 erhalten. Jedoch wurde bei fortgesetzter Kombinationstherapie häufiger eine bessere Krankheitskontrolle erreicht als bei Absetzen von Adalimumab. Demnach scheint es möglich zu sein, eine Therapie mit TNF-Inhibitoren bei einigen Patienten mit früher RA und gutem klinischen Ansprechen abzusetzen. Jedoch bedarf es weiterer Studien, um die Langzeitergebnisse zu überprüfen und geeignete Kandidaten für eine Biologika-freie Krankheitskontrolle zu identifizieren.

Quelle: Satellitensymposium von Abbott, EULAR-Kongress, London, 26. Mai 2011

Kompakt

OPTIMA-Studie: Klinisches Ergebnis nach 78 Wochen

(Emery P et al., EULAR 2011; Poster THU0251b). Laut Kavanaugh waren beide Gruppen vergleichbar mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 3,9 Monaten. Zu Studienbeginn lagen vor: ein mittlerer DAS28 von 5,9/5,7, ein CRP von 28,4/23,5 mg/l, ein mittlerer TJC68 von 25,3/23,3, ein mittlerer SJC66 von 16,4/15,4 und ein mittlerer mTSS von 12,2/10,8.


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47 Rheumatoide Arthritis

Monotherapie mit Tocilizumab hocheffektiv Trotz erfolgreichen Therapiekonzepts sehen sich Rheumatologen immer wieder mit dem Versagen von DMARDs konfrontiert. Neben Unverträglichkeiten und Kontraindikationen von DMARDs stellen auch Non-Responder eine enorme Herausforderung dar. In den meisten Fällen ist eine Monotherapie die Konsequenz. Die Kerndokumentation des Deutschen Rheumaforschungszentrums hat gezeigt, dass mittlerweile 20-30 % aller Biologika-Patienten eine Monotherapie erhalten, da häufig mindestens eine dieser Voraussetzungen gegeben ist, so PD Dr. Marina Backhaus, Berlin.

Neben dem Einsatz von TNF-α-Inhibitoren steht auch die Interleukin (IL)-6-Rezeptorblockade mit Tocilizumab (RoActemra®) nach DMARD-Versagen als Option zur Verfügung. Denn für Tocilizumab liegt die Zulassung zur Monotherapie bei Patienten mit Methotrexat (MTX)-Unverträglichkeit oder entsprechender Kontraindikation vor. Basis hierfür waren laut Backhaus Daten der AMBITION-Studie, die bereits die Überlegenheit einer Tocilizumab gegenüber einer MTX-Monotherapie herausstellen konnten.

ACT-RAY-Studie im Fokus PD Dr. Marina Backhaus

Unterstützt werden diese Daten auch durch die Auswertung einer Subgruppe mit Tocilizumab-Monotherapie (n=239), die in der ACT-SURE-Studie untersucht wurde (Sibilia J et al., EULAR 2011; Poster FRI0365).

Die finalen Ergebnisse dieser auf dem EULAR präsentierten Phase-IIIb-Studie zeigen, dass nach 24 Wochen 49,8 % der Patienten in Remission sind. Zieht man den Kombinationsarm (57,9 %) zum Vergleich hinzu, konnten auch in diesem Fall keine statistisch signifikanten Verbesserungen durch Tocilizumab plus DMARDs erzielt werden. �

Die aktuellen Ergebnisse des EULAR-Kongresses haben in Bezug auf die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Tocilizumab gezeigt, dass Tocilizumab als einziges Biologikum vergleichbare Ergebnisse wie in Kombination mit einem DMARD erzielt. Zusammen mit der bereits bekannten, überlegenen Wirksamkeit gegenüber MTX sind dies überzeugende Argumente, die Tocilizumab-Monotherapie als 1. Wahl für Patienten zu betrachten, bei denen eine Fortführung der DMARD-Therapie nicht möglich ist oder nicht sinnvoll erscheint.

Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz von Chugai Pharma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG, Frankfurt/M., 8. Juni 2011

Kompakt

Beim diesjährigen EULAR-Kongress in London wurden jetzt erstmalig Ergebnisse der Phase-III-Studie ACTRAY präsentiert, in der Biologika-naive Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX im direkten Vergleich entweder eine Tocilizumab-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie mit Tocilizumab und MTX erhielten. Das primäre Studienziel einer DAS28Remission konnte nach Einschluss von 556 Patienten, die über 24 Wochen beobachtet wurden, ausgewertet werden. Es zeigte sich, dass die Monotherapie mit Tocilizumab sowohl in puncto DAS28-Remission (34,8 vs. 40,4 %) als auch im Hinblick auf die Reduktion geschwollener und schmerzhafter Gelenke bei diesen Patienten ebenso effektiv ist, wie die Kombinationstherapie (Dougados M et al., EULAR 2011; OP0020). In beiden Gruppen setzte die Wirksamkeit schnell ein und führte zu hohen Remissionsraten, ohne dass sich das Sicherheitsprofil der beiden Studienarme unterschied. Die Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX eine Kombination aus Tocilizumab + MTX im Vergleich zu einer Tocilizumab-Monotherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen für die Patienten darstellt, betonte Backhaus.


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48 Rheumatoide Arthritis

Ergebnisse der ORAL Sync-Studie zu Tofacitinib Auf dem EULAR-Kongress in London wurden Ergebnisse der ORAL Sync-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tofacitinib bei RA-Patienten vorgestellt. Die Daten zeigen bei Patienten mit moderater bis schwerer RA sowohl eine rasche Reduktion der Symptome als auch eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit.

„Der oral anzuwendende Inhibitor der Janus-Kinase (JAK) Tofacitinib (CP-690,550) zeigte in Kombination mit einer DMARD-Basistherapie eine klinisch bedeutsame Reduktion der RA-Symptome, die im Vergleich zu Placebo für beide Dosierungen ab der zweiten Therapiewoche statistisch signifikant war“, so PD Dr. Peter-Andreas Löschmann, Berlin. In die 12-monatige Phase-III-Studie wurden 792 Patienten mit moderater bis schwerer, aktiver RA eingeschlossen, die zuvor unzureichend auf eine Therapie mit herkömmlichen oder biologischen DMARDs angesprochen hatten. Die Teilnehmer erhielten entweder 2x tgl. 5 oder 10 mg Tofacitinib oder Placebo in Kombination mit einer DMARD-Basistherapie einschließlich Methotrexat (MTX). Ab dem dritten Monat wurden Non-Responder aus dem Placeboarm entweder einer Therapie mit 2x tgl. 5 oder 10 mg Tofacitinib zugeführt, ebenso ab dem sechsten Monat auch die anderen PlaceboPatienten. In der ORAL Sync-Studie wurden nach sechs Monaten mit beiden Tofacitinib-Dosierungen die primären Studienendpunkte zur Wirksamkeit, das ACR20-Ansprechen mit 52,7 vs. 58,3 vs. 31,2 % (je p<0,0001), die DAS28-4(ESR)-Remission mit 11,0 vs. 14,8 vs. 2,7 % (p<0,001 bzw. p<0,0001) und die Veränderung im HAQ-DI nach drei Monaten (-0,46 vs. -0,56

vs. -0,21, je p<0,0001), signifikant gegenüber Placebo erreicht. Auch bezüglich des ACR50- und -70-Ansprechens sowie der mittleren Veränderung des DAS284(ESR) zeigten sich für beide Dosierungen jeweils signifikante Vorteile im Vergleich zu Placebo. Statistisch signifikante Unterschiede des ACR20-Ansprechens oder des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo wurden bereits in der zweiten Woche beobachtet. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) war in allen Behandlungsarmen vergleichbar. Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von UEs war in den Tofacitinib-Gruppen während der ersten sechs Monate höher. Schwere Infektionen waren selten und traten häufiger unter der 10-mg-Dosierung auf. Es traten vier Todesfälle, von denen einer in Zusammenhang mit der Studienmedikation gebracht wurde, sowie vier opportunistische Infektionen auf. Unter Tofacitinib wurden vor allem in der ersten Studienphase dosisabhängige Abfälle der mittleren Zahl der Neutrophilen sowie Anstiege des LDL-, HDL- und des Gesamtcholesterins beobachtet. Transaminasenanstiege und leichte Anstiege des Serumkreatinins wurden ebenfalls berichtet. � Quelle: Pressemitteilung der Pfizer Pharma GmbH, 16. Juni 2011

Anti-TNF-Therapie in der Praxis

Aktuelle Daten aus der REALISTIC-Studie Die aktuell in London präsentierten Daten der klinischen Phase-IIIb-Studie REALISTIC belegen bei einem unselektierten, breiten Kollektiv von RA-Patienten, dass der Einsatz des Anti-TNF Certolizumab Pegol eine rasche und konsistente Besserung ermöglicht – unabhängig von einer Vortherapie mit TNF-Inhibitoren oder ob in Kombination mit DMARDs oder als Monotherapie gegeben.

Laut Prof. Dr. Roy Fleischmann, Dallas (USA), sind die Daten äußerst positiv zu bewerten, da sie die Effektivität von Certolizumab Pegol (Cimzia®) bei typischen Patienten aus der täglichen Praxis unterstreichen. In der gesamten REALISTIC-Studienpopulation war die ACR20-Ansprechrate nach 12 Wochen unter Certo-

lizumab Pegol im Vergleich zu Placebo mit 51,1 vs. 25,9 % signifikant höher. Keine signifikanten Unterschiede wurden für die Certolizumab Pegol-Patienten hinsichtlich der Ansprechrate ermittelt, wenn diese mit TNF-Inhibitoren vorbehandelt waren oder nicht (47,2 vs. 53,5 %) oder für die Anwendung des Anti-TNF


EULAR 2011 – London

49 in Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs (47,6 vs. 52,0 %). Aus einer weiteren Analyse der REALISTIC-Studie geht hervor, dass die Zugabe von Certolizumab Pegol zu einer bestehenden Therapie gegenüber Placebo mit einer klinisch relevanten Besserung von Fatigue und Schlafstörungen, aber auch Schmerz und der von den Patienten selbst eingeschätzten Krankheitsaktivität (PtGA) assoziiert war. Nach 12 Wochen wurden bei – fast durchgehend signifikant – mehr Patienten unter Certolizumab Pegol Verbesserungen der Fatigue (56,4 vs. 46,2 %, p<0,01), von Schlafproblemen (49,7 vs. 42,5 %, p=0,058), Schmerzen (59,0 vs. 42,0 %, p<0,001) und der PtGA (59,5 vs. 42,5 %, p<0,001) dokumentiert. Signifikante Reduktionen von Fatigue, Schmerz und PtGA wurden bereits sehr rasch nach zwei Wochen verzeichnet. Diese Ergebnisse belegen, so Dr. Janet Pope, London (Kanada), dass sich der

Nutzen einer Therapie mit Certolizumab Pegol auch binnen kürzester Zeit in einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität ausdrückt. Die Behandlung mit Certolizumab Pegol wurde in der gesamten, sehr diversen REALISTIC-Studienpopulation gut vertragen. Die Raten für unerwünschte Ereignisse, auch schwere Ereignisse, waren vergleichbar für die Anti-TNF- und Placebo-Behandlungsgruppen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bis Woche 12 gesehen, auch waren keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne TNF-Blocker-Vortherapie auszumachen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infekte der oberen Atemwege und Harnweginfektionen. Schwere Infektionen betrafen insbesondere die Atemwege und die Lunge. � Quelle: Pressemitteilung von UCB, EULAR-Kongress, London, 26. Mai 2011

Morgensteifigkeit bei RA

Gute Symptomkontrolle mit niedrig-dosierter Glukokortikoidtherapie Mit etwa 55 % leiden mehr als die Hälfte der Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) und niedriger Krankheitsaktivität (LDAS28 <3,2) unter Morgensteifigkeit, die bei fast einem Viertel der Patienten (22 %) für mehr als 30 Minuten andauert. Dieses häufige RA-Symptom ist assoziiert mit einem nächtlichen Anstieg proinflammatorischer Zytokine und einem erniedrigten endogenen Kortisolspiegel, erläuterte Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin.

Die Gabe eines niedrig-dosierten Glukokortikoids während der Nacht um 2 Uhr reduziert signifikant besser die Morgensteifigkeit und den Serum-IL-6-Spiegel als die Verabreichung am Morgen. Da die nächtliche Einnahme zu problematisch ist, wurde daher das modified-release (MR) Prednison (Lodotra®) entwickelt, dass am Abend gegen 22 Uhr eingenommen wird, aber erst zur idealen Zeit gegen 2 Uhr nachts den Wirkstoff freisetzt. Die Effektivität von Prednison MR wurde in den Studien CAPRA-1 und -2 unter Beweis gestellt, so Buttgereit. In der 12-wöchigen CAPRA-1-Studie wurden RAPatienten mit stabiler niedriger Glukokortikoiddosis (2,5-10 mg/Tag) und DMARD-Therapie randomisiert auf die gleiche Dosis Prednison MR am Abend oder konventionelles Prednison am Morgen (je n=144). Das Prednison MR reduzierte die Dauer der Morgensteifigkeit in Relation zu Studienbeginn um 22,7 % in Vergleich zu nur 0,4 % mit dem konventionellen Prednison (p=0,045). Der IL-6-Spiegel wurde nur un-

ter Prednison MR gesenkt (p<0,002), und zwar um 28,6 %. Dieser Behandlungserfolg blieb über 12 Monate hinweg bestehen. In der CAPRA-2-Studie wurden RA-Patienten mit DMARD-Therapie für 12 Wochen auf Prednison MR (5 mg/Tag; n=231) oder Placebo (n=119) randomisiert. Laut Buttgereit sprachen signifikant mehr Patienten auf Prednison MR an (ACR20: 49 vs. 28 %, p<0,0002; ACR50: 23 vs. 9 %, p=0,0027). Erwartungsgemäß reduzierte das niedrig-dosierte Prednison MR signifikant die Dauer der Morgensteifigkeit (p=0,008) und die Krankheitsaktivität (p<0,0001) im Vergleich zu Placebo. In beiden Studien erwies sich das innovative Präparat zur abendlichen Einnahme als gut verträglich, weshalb es in Verbindung mit seiner guten Wirksamkeit auf die Morgensteifigkeit als eines der wichtigsten RA-Symptome, noch häufiger zum Einsatz kommen sollte, fasste Buttgereit zusammen. � Quelle: Satellitensymposium von Mundipharma, EULAR-Kongress, London, 26. Mai 2011


EULAR 2011 – London

50 Rheumatoide Arthritis

Neue Erkenntnisse aus der GO-BEFORE-Studie Eine auf dem EULAR 2011 präsentierte MRT-Analyse im Rahmen der Phase-III-Studie GO-BEFORE zeigte, dass die Behandlung mit dem TNF-Blocker Golimumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) Synovitis, Osteitis und Knochenerosionen als die wichtigsten Marker für unkontrollierte entzündliche Prozesse und strukturelle Schäden bei MTX-naiven RA-Patienten signifikant verbesserte.

Aus der MRT-Analyse geht hervor, dass die Verbesserungen bei Patienten mit aktiver RA, die alle 4 Wochen s.c.-Injektionen von 50 oder 100 mg Golimumab (Simponi®) plus MTX erhielten, ausgeprägter waren als bei den Teilnehmern unter Placebo plus MTX. Die Veränderungen der Krankheitsaktivität wurden mit dem RAMRIS-Score beurteilt. In Woche 12 wiesen die 159 Patienten unter Golimumab plus MTX höhere mittlere Verbesserungen bei Synovitis (-1,9 vs. -0,1), Knochenödem (-1,8 vs. -0,6) und Knochenerosion (-1,4 vs. -0,2) auf als die Patienten mit MTXMonotherapie. Noch ausgeprägter waren die mittleren Verbesserungen zugunsten des TNF-Blockers plus MTX in Woche 24 bei Synovitis, Knochenödem und Knochenerosion mit -2,5, -2,3 bzw. -0,4 im Vergleich zu Scores von -1,0, -0,3 bzw. -0,2 unter MTX plus Placebo. „Nach unseren Erkenntnissen traten bei Patienten, die Golimumab 50 oder 100 mg plus MTX erhielten, eine geringere Krankheitsprogression und weniger Gelenkschäden auf als bei RA-Patienten, die zum ersten Mal einer MTX-Monotherapie unterzogen wurden“, erläuterte Prof. Dr. Philip C. Conaghan, Leeds (Großbritannien). In einer zweiten auf dem EULAR vorgestellten Analyse der GO-BEFORE-Studie mit MTX-naiven Patienten konnte nachgewiesen werden, dass mit Golimumab

plus MTX behandelte Teilnehmer weniger radiologische Gelenkschäden aufwiesen. Zudem war bei einer größeren Anzahl dieser Patienten kein Fortschreiten der Erkrankung (Veränderung im van-der-HeideSharp-Score ≤0) zu beobachten im Vergleich zu Patienten mit einer MTX-Monotherapie – unabhängig von Variablen wie der bei Studienbeginn ermittelten Krankheitsaktivität (DAS28 >5,1 vs. ≤5,1), Entzündungsintensität (CRP >2 vs. ≤2 mg/dl), Dauer der Erkrankung (>3 vs. ≤3 Jahre) und klinischen Remission nach 52 Wochen. „Die Daten zeigen, dass eine Behandlung mit Golimumab bei MTX-naiven RA-Patienten im Hinblick auf die Verbesserung zahlreicher Krankheitsparameter vorteilhaft ist. Dies gilt unter anderem für die Hemmung von Gelenkschäden und die Krankheitsprogression“, erläuterte Hauptautor Prof. Dr. Paul Emery, Leeds (Großbritannien). „Unsere Ergebnisse helfen uns, bestimmte Variablen oder Prädiktoren wie erhöhte CRP-Werte und hohe Krankheitsaktivität bei Studienbeginn zu identifizieren, die zu einem erhöhten Risiko für größere Gelenkschäden führen können, wenn keine adäquate Behandlung erfolgt.“ � Quelle: Pressemitteilung der MSD Sharp & Dohme GmbH, 16. Juni 2011

Frühe RA

Methotrexat in Praxis optimiert einsetzen Die initiale Therapie sieht bei RA auch nach den neuen EULAR-Empfehlungen eine Kombination aus Glukokortikoiden und einem DMARD vor, allen voran mit Methotrexat (MTX) als Goldstandard. In der Praxis kommt zumeist orales MTX zum Einsatz, bei inadäquatem Ansprechen oder Unverträglichkeit folgt der Switch auf oder die Zugabe eines weiteren DMARD oder eines Biologikums. Aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit und dem geringeren Nebenwirkungsrisiko stellt jedoch auch die Umstellung auf s.c. MTX eine bislang noch zu selten genutzte Therapiealterative dar.

Nachdem bislang nur wenige Daten zum Wechsel von oralem auf s.c. MTX aus der klinischen Praxis vorlagen, stellte auf dem EULAR 2011 Prof. Dr. David Scott, Norfolk (Großbritannien), die Ergebnisse einer retro-

spektiven monozentrischen Analyse vor, in der 149 RA-Patienten des Uniklinikums Norfolk/Norwich mit einer solchen Umstellung erfasst wurden. Die Daten der im Schnitt 47 Jahre alten Patienten, davon 72 %


EULAR 2011 – London

51 Frauen, umfassten einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten vor und 6 Monate nach dem Switch. Der Abbruch der oralen Therapie erfolgte im Mittel bei einer Dosis von 17,8 mg, entweder aufgrund fehlender Effektivität (67,7 %) oder inakzeptabler Nebenwirkungen (41,6 %). Zum Zeitpunkt der Umstellung betrug die mittlere Dosis von s.c. MTX 17,2 mg. Nach dem Switch wurde, so Scott, eine hohe Fortführungsrate der Therapie von 77 % dokumentiert, die Zeit bis zu einer weiteren Umstellung betrug im Mittel 4,2 Jahre. 25 Patienten benötigten zusätzlich ein Biologikum und 26 ein weiteres DMARD. Von den Patienten, deren s.c. MTX-Therapie abgebrochen wurde, geschah dies in 59 % der Fälle aufgrund von

Nebenwirkungen. 17 % der Patienten kehrten wieder auf orales MTX zurück. Die Ergebnisse dieser Studie belegen nach den Worten Scotts, dass s.c. MTX erfolgreich bei Patienten eingesetzt werden kann, die zuvor auf orales MTX nicht ansprachen oder dieses aufgrund von Unverträglichkeit absetzen mussten. In Anbetracht der in dieser Praxisstudie hohen Retentionsrate sollte s.c. MTX künftig eine wichtige Rolle im Therapiemanagement von RA-Patienten spielen, insbesondere wenn zuvor eine orale MTX-Therapie aus den genannten Gründen nicht zum Erfolg geführt hat. � Quelle: Satellitensymposium von Medac, EULAR-Kongress, London, 26. Mai 2011

Rheumatoide Arthritis

Erste Zwischenergebnisse der PRESERVE-Studie Anhaltende Entzündungen und die damit verbundenen Gelenkschäden können bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) zu einer dauerhaften Beeinträchtigung der Gelenkfunktion führen. Wesentliche Ziele für die Therapie der RA-Patienten sind daher das Erreichen einer Remission oder einer niedrigen Krankheitsaktivität. Während sich frühere Studien zur Behandlung mit Biologika primär auf Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf konzentrierten, widmet sich die PRESERVE-Studie der weitaus größeren Gruppe von Patienten mit moderater Krankheitsaktivität.

Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress in London wurden die Ergebnisse der initialen Open-Label Studienphase der auf zwei Phasen angelegten PRESERVEStudie zur Untersuchung der Effektivität der Kombination von Etanercept (Enbrel®) plus Methotrexat (MTX) bei Personen mit mäßig aktiver RA vorgestellt.

aktivität (LDAS28 <3,2) und bei 67 % sogar zu einer DAS28-Remission (≤2,6). Die dokumentierte Veränderung des mittleren modifizierten Total Sharp Score (mTSS) lag bei 0,35. Keine Progression der radiologisch darstellbaren Gelenkschäden (Δ mTSS ≤0,5) wurde bei 82,4 % der Patienten festgestellt.

RA-Patienten mit einem trotz stabiler, oraler MTXGabe DAS28 >3,2 und ≤5,1 unzureichenden Ansprechen wurden in einer offenen Studienphase 36 Wochen lang mit Etanercept 50 mg wöchentlich plus MTX (Dosisanpassung auf bis zu 25 mg nach 28 Wochen) behandelt. Bei der Mehrzahl der Patienten handelte es sich um Frauen (83 %), zumeist lag eine RF- und/oder ACPA-Positivität (73 bzw. 78 %) vor. Das mittlere Alter betrug 48 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer 7 Jahre, der CRP-Wert 12,3 mg/l und die BSG 22,2 mm/h.

Während dieser Studienphase wurden keine neuen Sicherheitsaspekte gesehen. Zwei opportunistische Infektionen wurden berichtet. Insgesamt brachen 2,6 % der Patienten aufgrund unerwünschter Wirkungen die Studie vorzeitig ab (Smolen JS et al., EULAR 2011; Abstr. AB0426).

Nach 36 Wochen führte die Kombination Etanercept plus MTX zu einer mittleren Abnahme des DAS28 von 4,4 auf 2,4 (-46 %), des SDAI von 19,1 auf 6,6 (-65 %) und einer Verbesserung der Lebensqualität um 0,5 Punkte (von 1,1 auf 0,6, -49 %). Die Kombination von Etanercept plus MTX führte bei 86 % der Studienteilnehmer zu einer niedrigen Krankheits-

Patientenberichtete Ergebnisse (PROs) aus der ersten Phase der PRESERVE-Studie belegen zudem klinisch bedeutsame Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit, der Krankheitsaktivität, des Schmerzes, der Fatigue, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Arbeitsproduktivität unter Etanercept plus MTX nach 36 Wochen (Smolen JS et al., EULAR 2011; Poster THU0245). �

Quelle: Pressemitteilung von Pfizer, EULAR-Kongress, London, 25.-28. Mai 2011


EULAR 2011 – London

52 Rheumatoide Arthritis

Aktuelle Daten zu Rituximab Die jüngsten Daten zu Rituximab vom EULAR-Kongress in London zeigen, dass Seropositivität ein eindeutiger Prädiktor für ein besseres Ansprechen der B-Zell-Therapie bei Rheumatoider Arthritis (RA) ist. Neue Ergebnisse bestätigen die überlegene Wirksamkeit von Rituximab auch nach Versagen des ersten TNF-Inhibitors.

In einer aktuellen Auswertung der CERERRA-Studie wurden die Daten von 2.265 RA-Patienten aus 10 europäischen Registern im Hinblick auf das Ansprechen eines ersten RTX-Kurses nach 3 und 6 Monaten in Abhängigkeit von Seropositivität bzw. -negativität verglichen. Ein positiver Rheumafaktor (RF)- oder Anti-CCPAntikörper (ACPA)-Status war mit einer signifikant stärkeren DAS28-Reduktion im Vergleich zu Seronegativität verbunden (p=0,001) (Chatzidionysiou K et al., EULAR 2011; Abstr. FRI0371). Für doppelt seropositive Patienten ergab sich darüber hinaus für den ΔDAS28 eine deutliche Signifikanz gegenüber doppelt negativen Patienten nach 3 bzw. 6 Monaten (p<0,0001 bzw. p=0,007) (s. Abb.). Ein tendenziell besseres EULARAnsprechen konnte zugunsten der ACPA-Positivität beobachtet werden: Eine univariate Analyse führte bei ACPA-positiven Patienten (p=0,002) und doppelt positiven Patienten (p=0,03) zu einem guten Ansprechen nach den EULAR-Kriterien. „Das Vorliegen von AntiCCP-Antikörpern oder der Kombination aus ACPA und Rheumafaktor scheint demnach noch aussagekräftiger in Bezug auf ein mögliches Therapieansprechen zu sein als ein positiver Rheumafaktor allein“, erläuterte Prof. Dr. Thomas Dörner, Berlin. Die Daten der FIRST-Studie nach Versagen einer ersten TNF-Therapie geben einen ersten Ausblick auf weitere potenzielle Biomarker. Das Vorliegen des Rheumafaktor-Isotyps RF IgA konnte als möglicher weiterer Bio-

CERRERA-Studie: Höhere DAS28-Reduktion unter Rituximab bei seropositiven Patienten

Mittlere Veränderung (DAS28)

6-Monats-Ergebnisse 0

RF

-0,5 -1

ACPA

-1,78 -1,87

RF und ACPA

-1,38 -1,92

-1,24 -1,93

-1,5 -2 -2,5

*

Seropositivtät *p<0,05

*

marker identifiziert werden, der für ein Ansprechen von Rituximab nach TNF-Versagen zu Woche 16 spricht. Die multivariate Analyse der Substudie hatte für Patienten mit positivem RF IgA im Vergleich zu Nichtvorliegen ein höheres EULAR-Ansprechen gezeigt (p=0,0154) (Tony H-P et al., EULAR 2011; Abstr. THU0342). Das gute Langzeit-Sicherheitsprofil der B-Zell-Therapie wurde in einer aktuellen Analyse gepoolter Sicherheitsdaten von 3.194 Patienten mit 11.962 Patientenjahren und bis zu 17 Kursen erneut bestätigt (Van Vollenhoven RF et al., EULAR 2011; Abstr. SAT0267). Rituximab wurde auch über einen langen Zeitraum – aktuell liegen Daten von bis zu 9,5 Jahren vor – und mehrere Kurse gut vertragen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem der gepoolten Placebo-Gruppe.

Besseres Ansprechen durch Switch von TNF auf RTX Eine aktuelle rumänische Studie mit 200 RA-Patienten, die bereits mit einem ersten TNF-α-Hemmer vortherapiert waren, hat die Wirksamkeit von Rituximab gegenüber der Gabe eines zweiten TNF-α-Hemmers geprüft (Ancuta I et al., EULAR 2011; Poster FRI0360). Während 98 Patienten mit einem zweiten TNF-Inhibitor und erst im Anschluss mit Rituximab behandelt wurden, erhielten 102 Patienten die B-Zell-Therapie direkt nach erstem TNF-Versagen. Beide Gruppen erhielten fünf aufeinander folgende RTX-Kurse, gleichzeitig wurde nach jedem Intervall die Verbesserung nach DAS28 ermittelt. Bei Patienten, die Rituximab sofort nach TNF-IR erhielten, konnte die Krankheitsaktivität deutlich stärker reduziert werden: Der mittlere DAS28 lag nach fünf Kursen Rituximab bei 2,64, was einem ΔDAS28 von -4,33 entspricht, gegenüber einem ΔDAS28 von -3,98 bei denjenigen, die zunächst eine Therapie mit einem weiteren TNF-αHemmer erhielten. „Nach Auswertung dieser Ergebnisse ist die baldige Therapie mit Rituximab nach Versagen des ersten TNF-Hemmers eine sehr effektive Option im Hinblick auf die Krankheitsreduktion und dabei der Gabe eines zweiten TNF-Hemmers relevant überlegen“, bewertete Dr. Jörg Wendler, Erlangen, die Daten. �

Seronegativität

Quelle: Post-EULAR-Pressekonferenz der Roche Pharma AG, Frankfurt/M., 8. Juni 2011


53 Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Hoch wirksame Therapie unmittelbar vor Zulassung Noch für Ende Juli wird mit der Zulassung der EU-Kommission für den IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab zur Behandlung der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) bei Kindern ab zwei Jahren gerechnet. Tocilizumab zeigt eine schnelle Wirksamkeit sowohl auf die Arthritis als auch die systemischen Manifestationen der sJIA, erläuterte Prof. Dr. Gerd Horneff, St. Augustin, die Vorteile der neuen Therapie. Tocilizumab wird dann das erste von der EU-Kommission für die sJIA zugelassene Biologikum sein. Die Zulassung durch die US-amerikanische FDA erfolgte im April 2011.

TENDER-Studie: Tocilizimab hocheffektiv und sicher Dagegen liegen für die IL-6-Hemmung aus Studien und dem klinische Alltag sehr gute Erfahrungen vor, betonte Horneff. Die Zulassung von Tocilizumab (RoActemra®) basiert auf den Ergebnissen der internationalen, randomisierten, doppelblinden Phase III-Studie TENDER, in der 112 Kinder zusätzlich zu einer Basistherapie mit Tocilizumab oder Placebo behandelt wurden. Den primären Endpunkt der Studie (JIA-ACR30-Ansprechen, kein Fieber) erreichten nach drei Monaten 85 % der Patienten unter Tocilizumab und 24 % unter Placebo (p<0,0001). Ein JIA-ACR30/50/70/90-Ansprechen wurde nach zwölf Wochen bei 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % der Patienten erreicht, der Unterschied zu Placebo war jeweils hoch signifikant (De Benedetti F et al., Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl3): 146). In der offenen Extensionsphase der Studie bis Woche 52 konnte die anhaltende Wirksamkeit unter Beweis gestellt werden: So stieg das JIA-ACR30-Ansprechen bei gleichzeitiger Fieberfreiheit weiter an auf 88 % – ein ähnliches Bild zeigt sich für die JIA-CR50/70-

TENDER-Studie: JIA-ACR-Ansprechen und kein Fieber über 52 Wochen JIA-ACR30 + kein Fieber

JIA-ACR50 + kein Fieber

JIA-ACR70 + kein Fieber

JIA-ACR90 + kein Fieber

100 80 Ansprechen (%)

Die sJIA ist eine besonders schwere Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA). Von der Erkrankung sind nach Horneff rund 10 % aller Kinder mit JIA betroffen. Sie beginnt meist im Alter zwischen 18 Monaten und zwei Jahren und kann bis ins Erwachsenenalter fortdauern. Neben der Arthritis geht die komplexe sJIA einher mit Fieber, Exanthemen und Serositis, wobei die systemische Entzündung und Gelenkmanifestationen sehr variabel ausgeprägt sein können. Bei ca. 50 % der Kinder ist der Verlauf chronisch progredient mit einer schwer destruierenden Arthritis, die zu einem Funktionsverlust führen kann. Die sJIA hat von allen JIA-Formen die höchste Mortalität. Im Gegensatz zur RA sind Methotrexat und TNF-Hemmer bei sJIA weniger wirksam, häufig sogar ineffektiv.

60 40 20 0 0 2 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Zeit (Wochen)

90-Response (s. Abb.). 48,5 % aller Patienten hatten zu Woche 52 keine aktiven Gelenke mehr und bei jedem zweiten Kind (52,5 %) konnte eine Begleittherapie mit Glukokortikoiden abgesetzt werden (De Benedetti F et al., EULAR 2011; OP0006). „Die Ergebnisse und Beobachtungen zeigen, dass mit Tocilizumab beeindruckende Resultate bei der sJIA erzielt werden können. Dies gilt sowohl für die Wirksamkeit auf systemische Parameter wie auch auf die Gelenkentzündung und unter Berücksichtigung eines guten Sicherheitsprofils“, fasste Horneff zusammen. Es wurden keine bislang unbekannten Nebenwirkungen von Tocilizumab beobachtet. Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 0,25/Patientenjahr (n=39). Tocilizumab wurde von den Kindern gut vertragen. „Aufgrund seiner Alleinstellung als hocheffektives Biologikum bei der sJIA sollte Tocilizumab von nun an bei allen Therapieentscheidungen erwogen werden”, fasste abschließend Horneff zusammen. � Quelle: Pressekonferenz der Chugai Pharma Marketing Ltd. und Roche Pharma AG, St. Augustin, 30. Juni 2011


54

Positive 1-Jahresbilanz für Denosumab Seit einem Jahr ist der erste voll humane monoklonale RANKLAntikörper Denosumab (Prolia®) für die Osteoporose-Therapie verfügbar. Laut Prof. Dr. Andreas Kurth, Mainz, kristallisieren sich verschiedene Patientengruppen heraus, die besonders von Denosumab profitieren: Jüngere postmenopausale Patientinnen mit stark erniedrigter Knochendichte (T-Score < -2,5) und zusätzlichen Risikofaktoren für Frakturen, ebenso Patientinnen mit niedrigem T-Score und Frakturen in der Vorgeschichte. Hier bietet sich eine Initialtherapie mit Denosumab an, weil das Medikament an allen gewünschten Skelettlokalisationen wirksam ist und die Knochendichte schnell und langfristig erhöht. Auch profitieren ältere Patientinnen mit Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegenüber Bisphosphonaten, ebenso solche mit mutmaßlich schlechter Compliance oder Adhärenz gegenüber einer oralen Therapie. Hier ist eine Initialtherapie oder Umstellung auf Denosumab sinnvoll, da es die Knochendichte an der Gesamthüfte und am distalen Radiusdrittel auch nach Vorbehandlung mit Alendronat erhöht sowie allgemein gut verträglich und einfach anzuwenden ist. Weitere Kandidaten für eine Umstellung auf Denosumab sind Patientinnen nach drei- bis fünfjähriger Bisphosphonattherapie und unzureichendem Anstieg der Knochendichte bzw. weiterhin hohem Frakturrisiko sowie Patientinnen, die unter der bisherigen Therapie einen Bruch ohne adäquates Trauma erlitten haben oder deren Knochendichte unter der Therapie weiter abgefallen ist. � Quelle: Med@Media Pressegespräch der Amgen GmbH und GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Dresden, 10. Juni 2011

Pharmanews

Neue Applikation RheumaTrack bezieht Patienten aktiv ein Mit RheumaTrack ist seit dem 26. Mai 2011 die erste mobile Applikation (App) speziell für Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) erhältlich, die ihnen ein optimales Monitoring ihres Krankheitsverlaufs ermöglicht. RAPatienten können mit der App ihr tägliches Körperbefinden, z. B. durch Bewertung der Schmerzintensität mittels VAS oder durch einen Symptom-Check nach dem FFbH, festhalten. Die App als Instrument zur modernen Versorgung von RA-Patienten bezieht den Patienten aktiv in die Therapie ein, wie es internationale Therapieempfehlungen fordern. RheumaTrack wurde zusammen mit Rheumatologen von der Hamburger

Kommunikations- und Designagentur mutterelbe entwickelt und getestet. Die Entwicklung der App unterstützte das Unternehmen UCB, das mit Certolizumab Pegol (Cimzia®) ein anti-TNF für die Therapie der RA herstellt. RheumaTrack ist kostenlos im iTunes-Store für iPhone (3G, 3GS, 4), iPod touch und iPad verfügbar. Anhand der Rückmeldungen von Ärzten und Patienten zur Anwendung von RheumaTrack können fortlaufend Updates für die App entwickelt und rasch zur Verfügung gestellt werden. Zudem wird bereits an der Entwicklung einer RheumaTrack-Version für das Android-Betriebssystem gearbeitet, so dass die App zukünftig auch für weitere Smartphone-Geräte erhältlich sein wird. � Quelle: Pressemitteilung der UCB Pharma GmbH, 9. Juni 2011

Neue Rheuma-Website setzt auf Service Mit www.orencia.de bietet Bristol-Myers Squibb neben Informationen über den T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept (Orencia®) ein breites Serviceangebot und hilfreiche Tools zur Diagnose und Therapie der RA. Neben einer Kurzdarstellung des Produkts und der wichtigsten Studienergebnisse veranschaulichen Patientenkasuistiken und Interviews mit Experten praxisnah Einsatzmöglichkeiten von Abatacept als First-line-Biologikum nach DMARD-Versagen. Ärzte haben die Möglichkeit, ihre Erfahrungen mit Abatacept zu beschreiben und einzureichen – und somit zum Erfahrungsaustausch unter Kollegen beizutragen. Laufend aktualisiert wird die Website durch Berichte über neue Entwicklungen im Management der RA und ihrer Umsetzung im klinischen Alltag. Filme zum Wirkmechanismus und zur Anwendung von Abatacept, ein interaktiver DAS28-Rechner, Videos mit Übungen für Patienten sowie Broschüren zum Download stehen als Services zur Verfügung. Aktuelle Termine finden sich im Kongresskalender. � Quelle: Pressemitteilung von Bristol Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, 20. Juni 2011


Ausblick

o

2011 MÜNCHEN

„INNOVATION UND ZUKUNFT IN DER RHEUMATOLOGIE“ 31. August bis 3. September 2011

Online-Anmeldung und weitere Informationen unter www.dgrh-kongress.de

39. KONGRESS DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE E.V. 25. Jahrestagung der Assoziation für Orthopädische Rheumatologie e.V. (ARO) 2 1. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) Leitung: Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, Kongresspräsident DGRh Dr. Stephan Schill, Kongresspräsident ARO PD Dr. Johannes Peter Haas, Kongresspräsident GKJR PD Dr. Annette Friedericke Jansson, Kongresspräsidentin GKJR

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) Lesen Sie in der nächsten Ausgabe alles Wissenswerte zur Jahrestagung in München

Chefredaktion: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de Redaktion: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de, Dr. Klaus-Georg Maiwald, info@wortreich-gik.de Herausgeber: Dr. Edmund Edelmann, Prof. Dr. Jörn Kekow, Sigurd Rudeloff

Wissenschaftlicher Beirat: PD Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · Wilfried Bridts, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · PD Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Dr. Ralph Steinbrück, München Grafik: Inken Pöhlmann, www.ip-design.net Druck: Druckzentrum Lang, Mainz

Jahrgang 3 · EULAR-2011 · ISSN 1868-6044 · Jahresabonnementpreis: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

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Rheuma Management, Sonderausgabe EULAR