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Nota Farmacológica
Actualización sobre los inhibidores de la COX-2: ¿son tan seguros como se creía?
Introducción Desde su aprobación por la FDA y salida al mercado en 1999, los inhibidores de la enzima ciclooxigenasa (COX-2) parecían ser una buena alternativa para el tratamiento antiinflamatorio y analgésico de la osteoart ri t i s ; ya que poseen menor toxicidad gastrointestinal. También poseen otros efectos como posible prevención de cáncer de cólon, y no tienen efecto antiagregante plaquetario.1,2 Los estudios clínicos más importantes que reportaron efectos cardiovasculares son el CLASS 3 y el VIGOR 4. En esta nota nos referiremos específicamente a estos efectos de los inhibidores de la Cox2 previo repaso de su mecanismo de acción.
Inhibidores de la enzima COX-2
R e s u l t a d o s :p a ra todos los pacientes la incidencia anual de úlcera GD complicada sola y combinada con úlceras sintomáticas para celecoxib vs.AINE fue 0,76% vs.1,45% (p=0,09) y 2,08% vs 3,54% (p=0,02), respectivamente. No se notaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos cardiovasculares entre celecoxib y los AINE, sin importar si recibían o no aspirina.
Estudio VIGOR 2,4 Este estudio controlado, aleatorizado, dob le-ciego, estratificado incluyó 8076 pacientes (> 50 años de edad) que recibían rofecoxib 50 mg/d o naproxeno 1000mg/d durante el tiempo de tratamiento de su ar tritis reumatoidea (AR). Los resultados primarios a medir eran eventos gastrointestinales altos (perforación u obstrucción gastroduodenal (GD), hemorragia digestiva alta (HDA), úlceras GD sintomáticas).
El efecto primario de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) es inhibir la enzima COX, por lo cual se impide la transformación de ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano. Existen 2 isoformas de la enzima: COX-1 y COX-2; ambas se diferencian en los tejidos en que se expresan y en sus funciones reguladoras.
Los resultados del estudio mostraron que el rof e c oxib y el n a p r oxeno tuvieron una eficacia similar contra la AR. D u rante un seguimiento de 9 meses se reportaron 2,1 eventos GD por 100 pacientes-año en el grupo rofe c ox i b ; y 4,5 por 100 pacientes-año en el grupo naproxeno (RR = 0,5;95% IC [0,3-0,6]; p<0,001).
La enzima COX-1 se encuentra en la mayoría de los tejidos, regula los procesos celulares normales como: citoprotección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria y función renal. La COX-2 es indetectable en la mayoría de los tejidos; su expresión se incrementa en los procesos inflamator i o s. Se e n c u e n t ra en el cerebro, riñón, hueso y probablemente en el sistema reproductor femenino.5
Las tasas de complicaciones confirmadas (obstrucción, perforación y HDA severa) fueron, 0,6 por 100 pacientes-año y 1,4 por 100 pacientes año (RR = 0,4;95% IC [0,2-0,8];p = 0,005) respectivamente.
La mayor parte de los AINE son inhibidores no selectivos de la COX-1 y 2.En 1999 la FDA (Food and Drug Administration, EEUU) aprobó la comercialización de dos inhibidores selectivos de la COX-2 (ICOX - 2 ) :c e l e c oxib y rofecoxib, para su uso en osteoartritis y dolor agudo.Tienen una potencia 200 a 300 veces mayor para inhibir la COX-2 que para la COX-1, es decir que son antiinflamatorios selectivos contra la Cox 2. 5 Por esto último, se evitan los efectos adversos que dependen de la inhibición de la COX-1: úlcera gastroduodenal (9-15% con ICOX-2 vs 41-46% con AINE). 1 Con el objetivo de demostrar la reducción en la incidencia de úlceras GI complicadas con ICOX-2 los laboratorios que fabrican c e l e c oxib y rofe c oxib realizaron dos ensayos aleatorizados controlados grandes, el CLASS y el VIGOR.
Estudio CLASS 2,3 Este estudio controlado aleatorizado, doble ciego, incluyó 8059 pacientes (> 18 años) con osteoartritis o artritis reumatoridea que fueron aleatorizados para recibir celecoxib 400 mg 2 veces /día, ibuprofeno 800 mg 3/día o diclofenac 75 mg 2/día.Se permitió el uso de aspirina (a diferencia del estudio VIGOR) a dosis de 325 mg/d. Las medidas de resultados principales fueron la incidencia de úlceras gastroduodenales sintomáticas, sus complicaciones ( s a n gra d o, perfo ración y obstrucción) y otros efectos adversos durante 6 meses de tratamiento.
Marzo / Abril
La incidencia de IAM fue menor en el grupo naproxeno que en el grupo rofecoxib ( 0,1% vs 0,4 %; RR = 0,2; 95%IC [0,1-0,7]); la tasa de mortalidad global y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron similares en los 2 grupos.
Efectos adversos cardiovasculares Los inhibidores de la COX-2 no tendrían efecto sobre la agregación plaquetaria, ya que la vía del tromboxano A2 no estaría afectada porque depende de la COX-1. Por este motivo los pacientes con enfermedades cardiovasculares o con varios factores de riesgo CV deberán recibir AAS a bajas dosis como profilaxis en forma concomitante al ICOX-2. El naproxeno tendría el mismo efecto antiagregante que la AAS;esto sugiere una posible razón que explica las diferencias en los efectos adversos cardiovasculares en el estudio VIGOR: En un análisis posterior de los resultados de este estudio que comparó rofecoxib con naprox eno en pacientes con AR, los que recibían rofecoxib tuvieron mayor incidencia de IAM (0,4 vs 0,1). El subgrupo de pacientes con indicación de terapia antiagr e g a n t e, que correspondía al 4% de la p o blación total, representaba cerca del 40% de aquellos que tuvieron un IAM. 2 En una revisión del año 2001 sobre los inhibidores de la COX-2 también se halló un incremento del RR para eventos cardio vasculares con el uso de rofecoxib vs naproxeno (RR = 2,4; I C 95% [1,39- 4,0]).No hubo diferencias en las tasas de eventos CV entre los grupos celecoxib, ibuprofeno y diclofenac (CLASS).1,2,3,4
EVIDENCIA en Atención Primaria
51
Meses atrás la FDA publicó en su página de internet una revisión completa de estos 2 estudios (CLASS y VIGOR), llegando a una interpretación diferente sobre la seguridad general de esta clase de drogas. 6,7 El informe de la FDA reveló que el estudio CLASS publicado en la revista JAMA sólo reportó los datos de los primeros 6 meses de 2 estudios de mayor duración. Uno fue de 15 meses de duración que comparó celecoxib con ibuprofeno y otro duró 12 meses comparando
celecoxib con diclofenac. Con respecto al informe sobre el estudio VIGOR es más completo y provee datos sobre todos los eventos adversos serios (EAS). Los EAS aportan información esencial sobre el beneficio y el riesgo de utilizar determinada droga.Estos incluyen la mu e rt e, internación o prolongación de una internación y cualquier evento que ponga en riesgo la vida o produzca una incapacidad.En el caso de los AINE, las úlcera GD complicadas son un evento adverso serio.
Tabla: Datos de la FDA. Pacientes con uno o más eventos adversos serios (EAS) 1 Estudios CLASS*
Estudio VIGOR
Resultados
Celecoxib %
Otros AINE %
RR 95%IC
RRA IRA %
NNT NND 9m
Rofecoxib %
Naproxeno %
RR 95% IC
RRA IRA %
NNT NND 9m
Mortalidad
0.48
0.43
1.12 0.582.14
ENS
ENS
0.54
0.37
1.46 0.762.81
ENS
ENS
Ulceras complicadas
0.50
0.60
0.83 0.46-1.5
ENS
ENS
0.40
0.92
0.43 0.240.78
0.52
192
Otros EAS
5.8
4.8
1.22 1.011.47
1.00
100
8.4
6.5
1.28 1.101.50
1.9
53
Total EAS
6.8
5.8
1.17 0.99-1.39
ENS
ENS
9.3
7.8
1.21 1.041.40
1.5
67
*Como los 2 estudios que comparan celecoxib con ibuprofeno y diclofenac tienen distinta duración, y la FDA solo provee los datos de celecoxib combinados, los estudios no pueden ser reportados en forma separ ada. ENS: Estadísticamente no significativo. RR: Riesgo Relativo. I C :I n t e rvalo de confianza. RRA: Reducción de Riesgo Absoluto. NNT: Número Necesario a Tratar para prevenir un evento. IRA: Incremento del Riesgo Absoluto. NND: Número Necesario a tratar para producir un evento Dañino.
El motivo por el cual los inhibidores de la COX-2 aumentan la incidencia de EAS no puede responderse totalmente con los datos p r ovistos por la FDA . Estos están más detallados en el estudio VIGOR que en el CLASS.El IAM (RR= 4,9 , [1,7-14,3];IRA= 0,4%, NND= 250) y otros eventos trombóticos cardiovasculares (RR= 2,38, [1,39-4,00], IRA= 0,6%, NND= 167) son más frecuentes con rofecoxib que con naproxeno. 1\ La razón por la cual estas drogas podrían incrementar el riesgo de trombosis está discutido en el artículo de Mukherjee y col 2. Sin e m b a r g o, ninguno de los resultados individuales o combinados reportados explican el incremento de riesgo absoluto global de 1 a 2% en los EAS asociados con celecoxib o rofecoxib.Antes de realizar una afirmación sobre el beneficio de la seguridad de esta droga en comparación con otro AINE, el porcentaje total de EAS debería ser menor que el total de los observados con ese AINE. Por Ejemplo, el rofecoxib comparado con el naproxeno tuvo menos incidencia de úlcera GD complicada (RRA = 0,5%) llevando a una proclamación de su seguridad, pero la magnitud de este beneficio se contrapesa con el daño asociado a otros EAS (IRA =1,9%) 1. La última línea de la tabla significa que globalmente (es decir,
52
EVIDENCIA en Atención Primaria
incluido el beneficio sobre los efectos adversos gastrointestinales) esta droga tiene mayor probabilidad (estadísticamente significativa) de producir un efecto dañiño grave, definido como mu e rt e, internación o prolongación de la misma y cuyo impacto clínico se puede apreciar a traves del NND:se deberían tratar a 67 pacientes mayores de 50 años durante 9 meses para observar este efecto en uno de ellos.
Conclusión Los inhibidores de la enzima COX-2 son antiinflamatorios mu y valiosos ya que demostraron ser tan efectivos como los AINE no selectivos con respecto a su efecto sobre el dolor y la inflamación con menor incidencia de efectos adversos GI (úlcera GD y sus complicaciones). Pero según los datos de la FDA sobre los estudios CLASS y VIGOR, los ICOX-2 se asocian a un aumento en la incidencia de eventos adversos serios (efectos protrombóticos y cardiova s c u-
volumen 5 nro 2
lares) cuando se los compara con otros AINE. Las versiones p u blicadas de estos estudios focalizan la info rmación sobre los beneficios en cuanto a los efectos adversos gastrointestinales y no realizan un reporte completo sobre los EAS.Los médicos, a su vez, no estamos familiarizados con la enorme importancia clínica de conocer esta información. Cuando se aprueban nuevas drogas para la comercialización es i m p o r tante que los estudios que se hayan realizado no solo demuestren su eficacia, sino también informen sobre su segur idad a largo plazo; ya que en el caso de los ICOX-2 son drogas que se utilizan en forma crónica.
Dra. Gabriela Lewin
El dilema es:¿qué hacer cuando surgen estos datos sobre la seguridad de la droga que estoy utilizando? Una posibilidad que sugerimos es restringir su uso a la población cuyo beneficio es categórico.Ellos son los pacientes sin factores de riesgo coronario o antecedentes de enfermedad coronaria, cerebro vascular, o tromboembólica, aquellos con antecedentes de úlcera péptica complicada o no y aquellos que tienen intolerancia digestiva a los AINE convencionales. Estos pacientes no necesariamente sufrirán una úlcera complicada pero pueden aliviar sus síntomas de dolor e inflamación con una monodroga que es menos gastrolesiva. Es importante destacar que aquellos pacientes con antecedentes de IAM o ACV isquémico o mayor riesgo cardiovascular dado por otros factores como diabetes deben recibir aspirina en dosis bajas independientemente del tratamiento con ICOX2.
[ Unidad de Medicina Familiar y Preventiva.Hospital Italiano de Buenos Aires. ]
Referencias 1.COX-2 inhibitors update:Do journal publications tell the full story?.Therapeutics Letter, issue 43, Nov/Dec 2001& Jan 2002.http://www.ti.ubc.ca/pages/letter43.htm. 2.Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ.Risk of cardiovascular events associated with selective Cox-2 inhibitors.JAMA 2001;286:954-959 3.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al.Gastrointestinal Toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflamatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: A randomized controlled trial.JAMA 2000;284:1247-55 4. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparision of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib an naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR. N Engl J Med 2000;343:1520-8 5.Simon LS.Overview of selective COX-2 inhibitors.Up to date, Vol 9 No 3. 6.Witter J.Medical Officer Review.Diciembre 2001.http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_03_med.pdf 7. US Food and Drug Administration.Celebrex capsules (Celecoxib) NDA 20-998/S-009- Medical Officer Review. 2000.http://www.fda.gov/ohms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_03_med.doc
Marzo / Abril
EVIDENCIA en Atención Primaria
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2003
2004
2005
Síndrome de muerte súbita del lactante: ¿cohabitación sí, colecho no? Objetivo Detectar los factores de riesgo asociados al síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL).
los controles por preguntas correspondientes a la misma hora pero del día previo a la entrevista. Se realizó un análisis unifactorial y multivariable, calculando OR e IC 95%.
Diseño Síntesis de varios estudios caso control de acuerdo al protocolo de Acción Concertada de la Unión Europea en SMSL.
Medición de resultados principales SMSL fue definido como la muerte súbita e inesperada de un lactante luego del período neonatal que no puede ser explicada por la historia clínica, por detalles de las circunstancias de la muerte, ni por una autopsia realizada bajo protocolo internacional.
Lugar 20 centros de Europa (seis de Europa oriental) desde 1992 a 1996.
Resultados principales La incidencia de SMSL varió de 0,17 por mil en Hungría a 1,3 por mil en Alemania (mediana 0,6; rango intercuartilo*: 0,4 - -0,7). Fue mayor en invierno y en varones (63%). La edad pico fue a las diez semanas, 7,77% fueron menores de un mes y 18%, mayores de seis meses. Los resultados del análisis de los factores de riesgo se resume en el cuadro 1.
Participantes Se incluyeron 745 casos de SMSL. Sólo fueron incluidos los casos a los que se les había realizado autopsia, consistiendo en promedio en el 78% (rango intercuartilo* 64-91%) de los casos registrados de SMSL en el área cubierta por cada centro durante el periodo de cada estudio. 2411 controles vivos.
Conclusión Los factores de riesgo evitables en la preparación para el sueño de los bebes sugieren una base para una reducción adicional importante de las tasas de incidencia de SMSL.
Evaluación de factores de riesgo Para cada caso se tomaron dos o más controles de la misma edad y lugar de residencia. Se realizaron cuestionarios similares a ambos grupos. Para evitar el sesgo de recuerdo*, las preguntas sobre los momentos finales de los casos fueron reemplazadas en
Fuente de financiamiento: Foundation for study of infant Deaths, London school of Hygiene and Tropical medicine.
Cuadro 1: resultados del análisis multivariable de los factores de riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante.
Factor de riesgo œô en la que habíœôia De costado vs. supino Posicion
Controles 894
OR (IC95%) 1,31 (0,93 - -1,81) 13,1 (8,51 - -20,2)
Prono vs. supino
268
269
Tabaquismo materno
No fuma, no colecho
249
1621
1
y/o colecho
No fuma,-síi colecho
32
139
1,56 (0,91 - -2,68)
œôa, no-colecho Menos de diez cig./dií
133
328
1,52 (1,10 - -2,09)
œô de diez cig./dí œôia, no colecho Mas
194
247
2,43 (1,76 - -3,36)
Fuma, síi colecho
111
56
17,7 (10,3 - -30,3)
Uso de chupete siempre vs. no uso
394
1492
0,74 (0,58 -- 0,95)
Historia de episodio de amenaza aparente de la vida (ALTE)
79
73
2,76 (1,76 - -4,32)
Nacimiento multi ϙ ple vs. ϙunico Peso de nacimiento
47
36
2,40 (1,27 - -4,52)
2500 a 3499g
381
1131
1,44 (1,14 - -1,83)
2000 a 2499g
84
59
3,36 (1,92 - -5,88)
Menor a 2000g
61
28
4,83 (2,36 - -9,88)
26 a 30
224
875
1,64 (1,22 - -2,21)
21 a 25
228
529
3,21 (2,30 - -4,48)
19 a 20
75
92
6,91 (4,09 - 11,7)
Menos de 18
46
31
11,0 (5,38 - 22,4)
1
256
862
2,76 (2,06 -- 3,70)
2
161
372
3,94 (2,76 - -5,63)
3
73
122
4,68 (2,89 - -7,58)
ϙ 4 o mas
50
50
10,6 (5,78 - -19,3)
Consumo de alcohol las
Uno a dos vasos vs. nada
50
193
1,00 (0,63 - -1,57)
ultimas 24h
ϙ vasos vs. nada Tres o mas
39
53
2,33 (1,28 - -4,21)
Usualmente *
180
816
0,48 (0,34 - -0,69)
ϙ a En la ϙultima ocasion
93
474
0,32 (0,19 - -0,55)
191
375
1,82 (1,30 - -2,58)
154
69
12,5 (6,47 a -24,1)
sido dejado
Edad materna (anos)
Nacidos vivos previos
a
ϙ sin-colecho Cohabitacion a Acolchado usado en la ϙultima ocasion ϙ * a
Bebe hallado con la cabeza cubierta * a
Casos 250
- Factores de riesgo no evaluado en todos los centros.
100
EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Agosto 2005
volumen 8 nro 4
Comentario El SMSL es la muerte inesperada de un niño que se encontraba aparentemente sano hasta el momento de acostarlo1,2. El 80% ocurre antes de los seis meses y es raro antes del primer mes de vida. En los países desarrollados, y a pesar de la gran reducción del SMSL por las campañas para colocar a los niños en decúbito supino3-4, sigue siendo la primera causa de mortalidad infantil luego de la primera semana de vida. En Argentina, para 2001 era la tercera causa de muerte luego de las lesiones no intencionales (ex accidentes) y las causas respiratorias5. Sin embargo, es difícil conocer su real frecuencia (0,58 por mil para el año 2002) 6 ya que en la mayoría de los casos no se realiza autopsia, debido a que a muchas de las muertes sin causa aparente se las suele rotular como “paro cardiorrespiratorio no traumático”6. Este reporte resume varios estudios de casos y controles, el diseño más apropiado para estudiar los determinantes de SMSL, ya que esta metodología permite analizar varios factores de riesgo a la vez y es la de elección cuando se trata de investigar la asociación de determinantes que no pueden ser controlados por el investigador (ej. asignados al azar) respecto de eventos poco frecuentes como el SMSL. El hallazgo de un claro patrón “dosis-respuesta” y de OR elevados (ver cuadro 1) refuerza la probabilidad de que exista una vinculación causal, y alienta la esperanza de que conociendo las causas se pueda evitar el desenlace. Pero, lamentablemente varios de los factores de riesgo detectados son “estructurales” y no serían pasibles de reducción a través de la educación de los padres o cuidadores. Mencionamos entre estos al bajo peso al nacer, etnia, sexo masculino, prematurez, embarazo múltiples, madre adolescente, multiparidad, edad del fallecimiento (dos a tres meses) y la mayor frecuencia invernal. 8 De los factores de riesgo modificables los más significativos fueron
“el cambio de la posición lateral a la posición prona”, el “decúbito prono” y el “colecho con madre fumadora”. Si bien, la posición en decúbito lateral suele ser indicada como alternativa a la de decúbito supino, es menos estable. Por ejemplo, en este trabajo 12% de los niños fallecidos habían sido acostados de costado y hallados boca abajo (OR para el cambio de posición 45,4; IC95: 23,4-87). En hijos de madre fumadora, el colecho (definido como dormir toda la noche con un adulto) se asoció a un alto riesgo de SMSL, especialmente durante las primeras semanas de vida (OR a las dos semanas: 27; IC95: 13,3-54,9); mientras que fue menor en hijos de madres no fumadoras (OR a las dos semanas de vida: 2,4; IC95: 1,2-4,6) y sólo durante las primeras ocho semanas de vida. Es interesante destacar los resultados del estudio de Blair y col., que muestra que los bebes que comparten la cama con los padres y luego son dejados boca arriba en sus cunas no tienen riesgo aumentado de SMSL9, hecho de importancia no menor ya que el colecho suele ser aconsejado para fomentar la lactancia materna10,11, si bien hay controversias al respecto12. Dormir en la misma habitación que los padres, pero no en la misma cama, es un factor protector. Cabe destacar que 52% de los casos de SMSL podrían haberse prevenido haciendo dormir a los niños en la misma habitación pero no en el mismo lecho, conclusión que concuerda con otros trabajos9,13,14 .
Conclusiones de los comentadores Para disminuir el riesgo de SMSL, existe evidencia observacional para recomendar que el bebé duerma boca arriba y en la misma habitación que los padres pero no en el mismo lecho (en una cuna separada). Las madres fumadoras deberían recibir el consejo de evitar dormir toda la noche con el bebe.
* ver glosario
Juan Pablo Mouesca [ Pediatra, Monte Grande. ] Leandro Castillo [ Jefe de Residentes de Pediatría del Hospital. de Niños R.Gutiérrez. ]
Mouesca J, Castillo L. Síndrome de muerte súbita del lactante: ¿cohabitación sí, colecho no? Evid. actual. pract. ambul. 2005;8:100-101. Comentado de: Carpenter R, Irgens L, Blair P, England P, Fleming P, Huber J, Jorch G, Schreuder P Sudden unexplained infant death in 20 regions in Europe: case control study. The Lancet - Vol. 363, Issue 9404, 17 January 2004, Pages 185-191. PMID: 14738790 Referencias 1. Rocca Rivarola M. Síndrome de muerte súbita del lactante. En Macri C, Teper A. Enfermedades respiratorias pediátricas. McGraw-Hill Interamericana 2003;67:647-654. 2. Las Heras Boneto J. Muerte súbita en el lactante. En Pediatria Meneghello 5ª Ed. Eds. Meneghello J, Fanta E,Paris E, Puga T. Editorial Medica Panamericana 1997; 477:2693-5. 3. Farrel P, Weiner G, Lemons J. Síndrome de muerte súbita del lactante, episodio de aparente amenaza a la vida, apnea y uso de monitores domésticos. PIR(esp) 2002;23:129-135. 4. Rusen I, Liu S, Sauve R, et al. Sudden infant death syndrome in Canada: Trends in rates and risk factors, 1985-1987. Chronic Dis Can. 2004; 25:1-6. 5. SAP-UNICEF. Salud materno-infanto-juvenil en cifras 2003. pg 24. 6. Ministerio de Salud. Dirección de Maternidad e infancia. Actualización Sindrome de muerte súbita del lactante. 7. Kraus HF. The international standardized autopsy protocol for sudden and unexpected infant death. Scandinavian University Press, 1994: 81-95. 8. Daley KC. Update on sudden infant death syndrome. Curr Opin Pediatr. 2004 Apr;16 (2):227-32. 9. Blair P, Fleming P, Smith I et al. Babies sleeping with parents: case-control study of factors influencing the risk of the sudden infant death syndrome. CESDI SUDI research group. BMJ 1999;319:1457-61. 10. UNICEF. Facts for life breastfeeding Apr 2002. www.unicef.org/ffl/04/3.htm 11. Ball H. breastfeeding, bed-sharing, and infant sleep. Birth 2003;30:181-8. 12. Jenik A, Ceriani Cernadas J. La alimentación a pecho como factor de prevención del síndrome de muerte súbita del lactante: acuerdos y controversias. Arch.argent.pediatr 2004;102:277-286. 13. Scragg R, Mitchell E, Stewart A et al. Infant room-sharing and prone sleep position in sudden infant death syndrome. New Zealand Cot Death Study Group. Lancet 1996;347:7-12. 14. Gessner B, Ives G, Perham-Hester K. Association between sudden infant death syndrome and prone sleep position, bed sharing, and sleeping outside an infant crib in Alaska. Pediatrics 2001;108:923-7.
Julio / Agosto 2005
EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria
101
La vacuna cuadrivalente fue eficaz contra el Virus del Papiloma Humano para prevenir enfermedades anogenitales Quadrivalent HPV vaccine is efficacious for the prevention of HPV related anogenital lesions
2007
Incidencia
Vacunadas
Vacunadas
No RRR NNV vacunadas (IC95%) (IC95%) Lesiones anogenitales 4 (0,15%) 81 (3,01%) 95 (87-99) 34 (29-45)
satisfactoriamente y vaginal
para la practica Lesiones cervicales clíinica real
CIN2, CIN3,
(n= 2667) vs. el adenocarcinoma
placebo (n= 2732) (CIN1)
2 (0,074%) 89 (3,31%) 98 (90-99) 30 (26-38) 0 (0%)
58 (2,16%) 100 (86-99) 46 (37-63)
resto (n= 2684) Intencion de
Lesiones anogenitales 28 (1,02%) 102 (3,73%) 73 (58-82) 37 (29-53)
vacunar (n= 2723) y vaginales vs. asignadas a
Lesiones cervicales CIN2, CIN3,
71 (2.6%) 155 (5,67%) 54 (40-66) 32 (24-50) 76 (2,79%) 101 (3,69%) 24 (12-43)
110
adenocarcinoma
Comentario Editorial: Evidencia científica, medios de comunicación, responsabilidad y 2 0 0 8 toma de decisiones. A propósito de la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH / HPV) Scientific evidence, mass media, responsibility and decision making. On the human papilloma virus vaccine Resumen El artículo resume la evidencia sobre la vacuna contra el VPH/HPV, discute el punto de vista del Comité Editorial de la revista sobre su difusión en los medios de comunicación del país y plantea la necesidad de evaluar no solo la eficacia de la intervención sino también la relación de costo-efectividad y el impacto presupuestario que su incorporación podría tener en diferentes contextos e integrado a programas de prevención vigentes.
Abstract This article summarizes the evidence on the Human papilloma virus (HPV) vaccine, establishes the opinion of the editorial committee on the communication strategy used by mass media and reinforces the need of evaluating cost effectiveness and budgetary impact in different contexts and considering current screening strategies before recommending its adoption. Palabras clave: virus papilloma humano, vacuna, prevención, cancer de cuello uterino. Key words: human papilloma virus, vaccine, prevention, cervical cancer Comentario Editorial: Evidencia científica, medios de comunicación, responsabilidad y toma de decisiones. A propósito de la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH / HPV). Evid.Actual.Práct.ambul;11(6) 162-164. Nov-Dic 2008
En las últimas décadas se han publicado numerosos reportes sobre el Virus del Papiloma Humano (VPH, o HPV, su sigla en inglés más conocida) y su relación con las lesiones anogenitales y preneoplásicas de cuello uterino, así como con el desarrollo de adenocarcinoma in situ o invasor. El cáncer de cuello uterino (CCU) es la segunda causa más frecuente de cáncer entre las mujeres de todo el mundo con aproximadamente medio millón de casos diagnosticados anualmente. Como ocurre con muchas otras enfermedades, la gran mayoría de las muertes por CCU en el mundo se presentan en los países en vía de desarrollo debido principalmente a las dificultades existentes para implementar programas de rastreo probadamente efectivos y el seguimiento de mujeres con lesiones precursoras. Incluso dentro de los países como en Argentina, las muertes por CCU se dan en la población más pobre y desprotegida. Esto no es más que otra muestra de la inequidad existente en materia de salud, ya que el CCU es un ejemplo paradigmático de una enfermedad prevenible en la que mediante una estrategia sencilla y altamente costo efectiva como el Papanicolaou (PAP) periódico, se logran identificar las lesiones precursoras cuyo tratamiento adecuado detiene el curso de la enfermedad, evita su progresión y disminuye la mortalidad1. Desde hace ya tiempo se ha identificado la asociación que existe entre la infección persistente de algunos subtipos de VPH y la progresión a lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado, de las cuales algunas pueden progresar a cáncer. Habitualmente deben pasar entre cinco y veinte años para que, a partir de lesiones citológicas tempranas, se desarrolle un carcinoma in situ2. El VPH es un virus con particular trofismo por el epitelio pavimentoso (piel y mucosas). Existen alrededor de 70 tipos diferentes de VPH, de los cuales 23 tienen localización genital, y la prevalencia de la infección por VPH es muy variable según el tipo. Recientemente se realizó una revisión sistemática sobre la prevalencia de los distintos tipos específicos de VPH en lesiones de alto grado o CCU en países de América Latina. Este estudio, que incluyó la mayor cantidad de casos hasta ahora publicada sobre el tema, mostró que globalmente el 90% de las lesiones presentaba algún subtipo de VPH, y que el 65% de los casos de CCU presentaba principalmente VPH 16 o 183, confirmando estudios previos4,5. Sin duda esta información es esencial para evaluar el impacto potencial de las vacunas contra el VPH recientemente disponibles en el mercado y su eventual incorporación en los planes de vacunación como políticas de prevención de los sistemas de salud. Recientes publicaciones demostraron la eficacia de las vacunas en la prevención de lesiones anogenitales y preneoplásicas de cuello como también la reducción de las neoplasias cervicales en la población vacunada comparada contra la población que había recibido placebo6,7. Los estudios incluyeron mujeres de entre 15 y 26 años, con PAP normal y no más de cuatro parejas sexuales en su vida que fueron seguidas por el término de tres años. Dado el escaso 162
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seguimiento, naturalmente el evento primario estudiado fue una combinación que consideró el desarrollo de neoplasia cervical intraepitelial grado 2 y 3 (CIN 2 o 3), adenocarcinoma in situ o invasor de cuello uterino, con la detección de ADN para VPH 16, 18 o ambos en la misma lesión histológica. La eficacia de la vacuna para prevenir el evento primario compuesto fue de 98% (IC95% 86 a 100%) en la población susceptible sin infección previa. En el análisis por intención de tratar de toda la población aleatorizada (con y sin infección previa por VPH), la eficacia de la vacuna se redujo al 44% (IC95% 26 a 58%)8. De hecho, la negatividad de ADN para los tipos de VPH incluidos en la vacuna al momento de la primera vacunación es el único factor determinante de su eficacia9,8. Las vacunas contra el VPH no pueden curar infecciones en curso , ni tratar CIN ya causados por VPH . De todo ésto se desprende que la vacuna alcanzaría su máxima protección inmunológica cuando es aplicada a las mujeres antes del primer contacto sexual, idealmente entre los 9 y los 13 años. Algunas voces críticas advierten que en algunas mujeres la vacuna podría brindar una falsa sensación de reaseguro, disminuyendo así los cuidados adecuados como el PAP periódico o la práctica del sexo seguro. Si bien esto no ocurrió con la introducción de la vacuna contra la hepatitis B, ésta patología esta menos relacionada que el VPH a esta vía de transmisión. Aún no se conoce con certeza el tiempo de protección que otorga la vacuna y si habrá necesidad de revacunación periódica. También existiría la posibilidad de que, controlando principalmente el VPH 16 y 18, pueda aparecer una mayor tasa de lesiones precancerosas por otros serotipos de VPH no incluidos en las vacunas actuales (fenómeno denominado reemplazo serotípico). Estos factores influyen a la hora de evaluar su incorporación masiva al calendario de vacunación ya que podría ser costoefectiva en niñas menores de 13 años, asumiendo que la protección dura de por vida y que no hay otras cepas de VPH que tomen el lugar del los serotipos 16 y 18. Esto podría ser diferente en la población de mujeres sexualmente activas, especialmente en vista del costo actual de la vacuna frente a otras estrategias de rastreo y control12. Es importante destacar que la realización periódica del test de Papanicolaou es la única estrategia que ha demostrado disminuir entre un 20 y un 60% la mortalidad por cáncer de cuello uterino13. Todavía no sabemos cual es el impacto de las vacunas en cuanto al desarrollo de inmunidad a mediano y largo plazo como tampoco existe aún evaluación sobre mortalidad. ¿Debemos incluir la vacunación contra el VPH en el calendario de vacunación? Cuando se evalúa la incorporación de una nueva práctica, el grado de recomendación debe considerar la calidad de los estudios en los que se basan los resultados y el potencial impacto
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tura en la población blanco. Por otra parte, los factores que más influirán en los costos serán el precio de la vacuna y el costo de los programas de implementación para llegar a la población. La mayoría de las evaluaciones económicas se realizaron en países de altos ingresos que cuentan con programas de rastreo exitosamente implementados. Pocos lo han hecho en países de medianos o bajos ingresos, que presentan la mayor carga de enfermedad y la causa más importante de años potenciales de vida perdidos, en los que el impacto de la vacuna podría ser aún mayor. En estos casos, los programas de vacunación podrían ser costo-efectivos siempre y cuando se asuma una importante cobertura de los grupos de mayor riesgo y un costo de la vacuna sustancialmente inferior al actual15. Un análisis realizado en Brasil, con una incidencia anual muy similar a la Argentina de entre 20 y 30 casos anuales de CCU /100.000 mujeres, reportó que la relación de costo efectividad de un programa de vacunación para adolescentes podría representar menos de 150 USD por año de vida salvado asumiendo un costo de la vacuna de 5 USD por dosis, y aún más costo efectivo si se combinara con un programa de rastreo de CCU al menos tres veces en la vida16,17. A un costo de 100 USD por dosis, la vacunación no sería costo efectiva si se compara con un programa de rastreo al menos tres veces en la vida. En países con un ingreso per cápita menor a 1000 USD, el precio de la dosis debería ser de entre 1 y 2 USD para que fuera costo-efectiva y pasible de ser cubierta . Actualmente se están evaluando subsidios de la Alianza Global GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunization) para facilitar el acceso a la vacuna en los países de bajos ingresos15. En la consideración de una eventual inclusión de la vacuna a programas nacionales de inmunización, es interesante analizar la actitud de los diferentes países del mundo frente a la vacuna, lo cual fue extensamente revisado por Koulova y col.15. La vacuna ha sido incluida en los calendarios oficiales de 15 países desarrollados (ver Tabla 1). En Latinoamérica, hasta ahora , sólo la Caja del Seguro Social de Panamá la ha incorporado a un costo significativamente menor que el precio de mercado actual.
que esta tendría sobre la población. En el caso de las vacunas disponibles, tanto la tetravalente como la bivalente cuentan con estudios bien diseñados que demuestran su eficacia en la prevención de lesiones avanzadas CIN 2 o 3 (el efecto de mayor magnitud en términos absolutos) o de CCU5-14. La eficacia demostrada por ambas vacunas en mujeres jóvenes vírgenes de infección con los subtipos 16 y 18, sugieren que los programas de vacunación podrían reducir sustancialmente la incidencia de cáncer cervical, vulvar, vaginal y eventualmente otros tipos de cánceres relacionados con los subtipos de VPH incluidos en las vacunas15. Aún no se sabe con certeza cuán efectiva será la vacuna en mujeres que ya han sido expuestas al VPH 16/18. La alta probabilidad de adquirir una infección por VPH una vez comenzada la actividad sexual refuerza la indicación de la vacuna en adolescentes antes de su inicio. De todos modos, el demostrar que una intervención es eficaz es solo el primer paso en el proceso de evaluación necesario para incorporarla dentro de las políticas de salud recomendadas. Nuevas vallas se deben franquear, principalmente: 1) ¿es una buena inversión de los recursos sanitarios?, o lo que es lo mismo, ¿qué beneficios sacrifica el sistema de salud al invertir los recursos en esta tecnología y no en otra tecnología igualmente beneficiosa (el llamado costo de oportunidad)?, esta es la valla de la costo-efectividad; y 2) ¿es financiable por el sistema de salud?, la valla del impacto presupuestario. Algunas nuevas tecnologías son costo-efectivas, pero sin embargo tienen un impacto presupuestario significativo. Por ejemplo, algunos análisis realizados en México reportan que la vacuna es costo-efectiva, pero que implicaría un presupuesto similar al de todo el calendario de vacunación vigente. Así como la evaluación de estos criterios es importante en países desarrollados, su evaluación es especialmente relevante en el contexto de países de medianos o bajos ingresos y fundamental para una toma de decisiones racional. El impacto de una vacuna en una población específica dependerá de su eficacia, de la duración de la inmunidad conferida, de la carga de enfermedad asociada al VPH y del grado de cober-
Tabla 1. Resumen de las recomendaciones y las valoraciones predominantes de 15 países que recomendaron o financiaron el uso de vacunas contra el VPH dentro de los programas nacionales de inmunización a enero de 2008* Recomendacion / valoracion de Poblacion diana
Recomendacion o valoracion predominante Mujeres de 9-17 anos de edad 12 paiís es incluyen edades ≤ 12 anos y 6 ≥ 14 anos Fundamento: la prevalencia de VPH es alta, la infeccion persistente causa cancer cervical por lo que se necesitan administrar las vacunas antes del debut sexual
Poblacion "catch-up" (poblacion no
13 paiís es lo recomiendan
vacunada a la edad recomendada)
Fundamento: beneficiaríia a las mujeres sin infeccion previa por VPH
Vacunacion de hombres
13 paíises no lo consideran o recomiendan Fundamento: falta de datos sobre eficacia de la vacunas en hombres
Seguridad y eficacia de la vacuna
5 paiís es discuten sobre posibles eventos adversos. Ninguno recomienda vacunar a mujeres embarazadas
Mecanismo de financiacion
11 paíises financian la vacunacion, al menos para parte de la poblacion diana a traves de programas nacionales o regionales; 7 de 13 paiís es que aconsejan la vacunacion "catch-up" suministran vacuna gratis al menos para parte de dicha poblacion.
Estrategia de administracion
5 paiís es la co-administran junto a otras vacunas. 5 paiís es lo hacen en sitios específicos como escuelas o cínicas.
Monitoreo y evaluacion
8 paiís es aconsejan monitorear la cobertura de vacuna, los eventos adversos, el impacto de salud publica, y el impacto sobre programas de rastreo.
Integracion de la vacunacion con los
Todos los paiís es recomendaron con los programas de rastreo de cancer cervical tanto para mujeres vacunados como no vacunadas
programas de rastreo de cancer cervical 3 paiís es apreciaron que los programas de rastreo podrían cambiar en el futuro Recomendaciones para futuras
8 paíises aconsejan investigacion en la duracion de la proteccion y la posible necesidad de refuerzos, eficacia, tolerancia, y/o
investigaciones
proteccion cruzada contra ti pos de VPH no incluidos en la vacuna 5 paíises aconsejan investigar la prevalencia de VPH, carga de enfermedad, y/o programas de rastreo de cancer cervical
*15 países recomendaron el uso de vacuna de VPH en programas nacionales de inmunización: Australia, Austria, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Grecia, Italia, Liechtenstein, Luxemburgo, Portugal, España, Suiza, Reino Unido, y EE.UU. Noviembre / Diciembre 2008
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Esta claro que lo que puede resultar costo-efectivo para un país no necesariamente lo es para otro. Por otra parte, aún concluyendo que algunas estrategias son definitivamente costoefectivas, pueden no llegar a cubrirse por las restricciones impuestas por el presupuesto global de salud, cuya asignación necesariamente tendrá que basarse en prioridades. Recomendar e incorporar una determinada práctica implica no solo evaluar su eficacia, el impacto poblacional y su costo-efectividad desde distintas perspectivas, sino también analizar el impacto presupuestario que puede tener sobre otros programas que compiten por los mismos recursos. Sin dudas el precio es una de las grandes barreras que enfrentamos si quisiéramos considerar la incorporación de la vacuna al programa obligatorio. El costo actual en Argentina del esquema de tres dosis de la vacuna tetravalente es de $2.800 (820 USD), mientras que el costo del esquema de la bivalente (con protección similar para CCU) es de $1200 (360 USD). Recientemente en los medios, ha aparecido una campaña presentada por una conocida modelo y patrocinada por la Liga Argentina de Lucha contra el Cancer (LALCEC) en la que se presenta brevemente el tema del CCU y se impulsa a las mujeres a “cuidarse y vacunarse”19. Lamentablemente, la publicidad no hace mención a los programas de rastreo periódico con papanicolau ni aclara los grupos etarios que obtendrían el mayor beneficio con la vacuna. Tampoco brinda información sobre su costo ni sobre la forma de obtenerla. Esto naturalmente motivó una gran cantidad de consultas de lo más variadas, de mujeres de distintas edades y niveles socioeconómicos con diferentes posibilidades de acceso a la vacuna. Las publicidades directas al consumidor han continuado aumentando en los últimos años a pesar de las críticas formuladas contra ellas. En EE.UU. aumentó hasta 330% el tiempo destinado a publicidades directas desde 1996 a 2005, comenzando incluso antes de la aprobación por la FDA20. Donohue y col. de hecho plantearon una moratoria sobre tales publicidades para nuevas drogas20. Las celebridades, con su poder sobre la opinión pública, pueden definir el rumbo del debate sobre importantes problemas de salud21. Además, este subtipo de publicidades debieran estar sujetas a normas de ética y protección al consumidor quizás más Referencia
estrictas que otras publicidades dirigidas directamente al público. La Federación Argentina de Medicina Familiar y General (FAMFyG) expresó una fuerte opinión sosteniendo que: “Es objetable desde la ética institucional ofrecer intervenciones preventivas de acceso inequitativo, con información distorsionada y a través de publicidades encubiertas”22. La comunicación de información de salud a través de los medios debe ser no solo rigurosamente exacta sino que su manejo debe ser fundamentalmente responsable. En este caso particular, la información esta dirigida directamente a las potenciales beneficiarias sin considerar que la mayoría de ellas no podrá acceder a la vacuna, especialmente las que pertenecen a los grupos de mayor riesgo. Este tipo de información debería ser estrictamente regulada y evaluada por organismos oficiales de Salud Pública antes de autorizar su difusión masiva, especialmente cuando pueden no estar respondiendo al interés general, involucrar cuestiones de inequidad o alterar programas preventivos establecidos. Indudablemente, los medios representan una herramienta inmensamente poderosa para llegar a la población, pero de la misma manera que pueden cumplir una función social irremplazable, pueden provocar desinformación y generar fuertes demandas a un sistema que puede no estar preparado para dar una respuesta inmediata. Se estima que en el mundo subdesarrollado cada 5 años mueren cerca de 1,5 millones de mujeres por CCU. Estamos frente a una patología con impacto significativo en la salud poblacional, controlable mediante el PAP periódico y pasible de ser prevenida por métodos de inmunización eficaces. Mientras no se logre una cobertura amplia de los programas de control y seguimiento de la población de mayor riesgo, y no se logre una significativa reducción de los precios de la vacuna a través de un esfuerzo global de todos los sectores involucrados, seguiremos sin garantizar la salud de los grupos más necesitados. Hasta tanto esto ocurra, podemos afirmar que aquellas mujeres que se realicen periódicamente el PAP pueden estar tranquilas ya que no desarrollarán CCU, la complicación más seria y temida de la infección por el VPH. Comité Editorial de Evidencia
1. U.S.Preventive Services Task Force (USPSTF) Screening for Cervical Cancer. Recommendations and Rationale. http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm#clinical (acceso 1/11/2008). 2. Wright Jr TC, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening. N Engl J Med 2003;348:6, l http://www.nejm.org. [34] Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki A-B, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al., on behalf of the HPV Vaccine Trial Group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1247—55. 3. Ciapponi A y col. Type-specific HPV prevalence in high grade lesions or cervical cancer in Latin America and the Caribbean: a systematic review of epidemiological studies. 24 th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop. – 3 al 9 de Noviembre de 2007. 4. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2):278-85. 5. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a metaanalysis update. Int J Cancer 2007 Aug 1;121(3):621-32. 6. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43. 7. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Joura EA, et al. Lancet 2007;369:1693–702. 8. FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High Grade Cervical Lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27. 9. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki A-B, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al., on behalf of the HPV Vaccine Trial Group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1247-55. 10. Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369(9576):1861—8. 11. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Bratti MC, et al., for the Costa Rican HPV Vaccine Trial Group. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007;298(7):743—53. 12. Haug C. Human Papillomavirus Vaccination — Reasons for Caution. N Eng J Med 2008; 359: 861-2 13. U.S.Preventive Services Task Force (USPSTF) Screening for Cervical Cancer. Recommendations and Rationale.. http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm#clinical (acceso 1/11/2008). 14. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent LI virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial . Lancet 2004. 364: p. 1757 15. Koulova A, et al. Country recommendations on the inclusion of HPV vaccines in national. immunization programmes among high-income countries. www.who.int/entity/immunization/sage/hpvbgpaper_oct08.pdf 16. Garnett GP, Kim JJ, French K, Goldie SJ. Chapter 21: modelling the impact of HPV vaccines on cervical cancer and screening programmes. Vaccine 2006;24:Suppl 3:S178- S186. 17. Goldie S y col. Cost-effectiveness of HPV 16, 18 vaccination in Brazil. Vaccine. 2007 Aug 14;25(33):6257-70. Epub 2007 Jun 15. 18. Agosti JM, Goldie SJ. Introducing HPV vaccine in developing countries--key challenges and issues. N Engl J Med 2007;356(19):1908-10. 19. Disponible en: http://www.youtube.com/watch?v=0ZewyydXe_c&NR=1 (accesado el 31/12/08) 20. Donohue JM, Cevasco M, Rosenthal MB. A decade of direct-to-consumer advertising of prescription drugs. N Engl J Med 2007;357(7):673-81. 21. Moynihan R (2004) The intangible magic of celebrity marketing. PLoS Med 1(2): e42. 22. Alerta sobre una campaña publicitaria que promueve la vacunación contra el virus del papiloma humano (HPV). Evid Actual Pract ambul 11(5):133, Sep-Oct. 2008.
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Nota Farmacológica: Control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular Glycemic intensive control in type 2 diabetic patient and cardiovascular disease Gonzalo Yamauchi* y Javier Vilosio **
Resumen Se comentan dos artículos dirigidos a evaluar el impacto de la reducción de la glucemia sobre la aparición de enfermedad cardiovascular (CV) en pacientes con diabetes tipo 2. Estudios previos no habían aportado evidencia significativa de que el descenso de los niveles de glucemia hasta valores normales se acompañara de disminución en el riesgo de CV en estos pacientes. Se reseña la importancia del problema en nuestro medio, con una prevalencia de diabetes tipo 2 de 6%, y un 31% de la mortalidad global atribuible a eventos cardiovasculares. En el estudio ACCORD se obtuvieron descensos rápidos de los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en el grupo bajo tratamiento intensivo, registrándose una incidencia mayor de episodios hipoglucémicos, aumento de peso y retención de líquidos; así como un aumento de la mortalidad que obligó a su discontinuación a los 17 meses. En el estudio ADVANCE se hallaron significativamente menos eventos microvasculares en el grupo bajo tratamiento intensivo, sin evidencia de interacción entre las intervenciones sobre la tensión arterial (TA) sobre la glucemia y sobre los eventos micro y macrovasculares. En ninguno de los trabajos se halló evidencia de asociación entre la reducción de la HbA1c a los niveles propuestos, y la reducción de eventos macrovasculares. El uso intensivo de Rosiglitazona en ACCORD, y la cuestión de la velocidad y magnitud del descenso obtenido en los niveles de HbA1c (distintos en ambos estudios) abren nuevos puntos de discusión.
Abstract We comment two studies evaluating the impact of the reduction of the glycemia on cardiovascular events (CVE) in patients with type 2 diabetes. Previous studies had not contributed definitive evidence to conclude that the reduction of the levels of glycemia to normal values was accompanied by a decrease in the risk of CVE in these patients. We review the importance of the problem in our context, with a prevalence of type 2 diabetes of 6%, and a proportion of total mortality attributed to CVE of 31%. In the ACCORD study, significant reductions of the levels of glycated hemoglobin (HbA1c) in the group under intensive treatment were obtained. However, a greater incidence of hipogycemic episodes, increase of weight and retention of fluids; as well as an increase of the mortality was also reported, reasons that forced to its discontinuation at 17 months of follow up. In the ADVANCE study, less microvascular events were observed in the group under intensive treatment, without evidence of interaction between the interventions on the arterial tension (TA), on the level of glycemia and the micro and macrovascular events. None of the studies reported evidence of the association between the reduction of the HbA1c and the reduction of macrovascular events. The intensive use of Rosiglitazona in ACCORD, and the question of the speed and magnitude of the reduction obtained in the levels of HbA1c (different in both studies) open new viewpoints of discussion. Palabras clave: diabetes tipo 2, glucemia, enfermedad cardiovascular, macrovascular. Key words: type 2 diabetes, glycemia, cardiovascular disease, macrovascular. Yamauchi G y Vilosio J. Control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Evid. actual. práct. ambul; 11(5): 154156, Sep-oct.2008.
En Junio de este año el New England Journal of Medicine publicó dos trabajos originales (de los grupos ACCORD§§ y ADVANCE†† ) y dos editoriales1,2, que abordan de si la reducción a niveles normales o casi normales de HbA1c en pacientes diabéticos tipo 2 disminuye o no la aparición de eventos cardiovasculares. El problema En su editorial, Dluhy y McMahon señalan la poca evidencia disponible respecto de que el descenso de los niveles de glucemia se acompañe de una disminución en el riesgo de enfermedad cardiovascular, y refieren que el UKPDS mostró que en pacientes con diabetes tipo 2 en quienes los niveles de HbA1c habían descendido de 8 a 7% no se produjo disminución de los eventos cardiovasculares y la mortalidad, aunque un subgrupo tratado con metformina sí exhibió un riesgo menor de tales eventos3. Ya en 1997 un estudio cooperativo de la Administración de Veteranos4 había concluido en la necesidad de nuevos estudios prospectivos a largo plazo para determinar la relación riesgo/beneficio de un esquema intensivo de tratamiento para §§
reducir la glucemia en estos pacientes, en relación con eventos cardiovasculares. En 2000 Stratton y col.5 documentaron la relación entre niveles de glucemia y daño micro y macrovascular: reportaron que cada 1% de reducción en la HbA1c se asociaba con una disminución del 37% del riesgo para complicaciones microvasculares, y del 21% del riesgo de muerte asociada a diabetes. La asociación fue menos significativa para accidentes cerebrovasculares (ACV) o insuficiencia cardíaca. Se propuso que el exceso de riesgo cardiovascular de los diabéticos solo podía atribuirse parcialmente a la hiperglucemia, y se vinculaba con otros factores de riesgo tales como dislipemia, hipertensión arterial y tabaquismo. Establecieron, en definitiva, que la hiperglucemia se asocia a un incremento del riesgo de enfermedad microvascular -para lo cual no hallaron niveles umbral- mayor que para la enfermedad macrovascular. En un meta-análisis de 13 estudios observacionales publicado en 2004, Selvin y col.6 reafirmaron la evidencia de asociación entre hiperglucemia y aumento del riesgo cardiovascular en diabéticos -por cada 1% de incremento en el nivel de HbA1c, un incremento del OR para eventos cardiovasculares igual a 1,18- a la vez que, según los propios autores, quedaba pendiente la con-
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes.
††
Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation.
*
Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano. Gonzalo.yamauchi@hospitalitaliano.org.ar
**
Departamento de Salud Pública del Instituto Universitario del Hospital Italiano. javier.vilosio@gmail.com
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firmación de que mejores controles de glucemia pudieran disminuir dicho riesgo. En un trabajo publicado en 2005 sobre pacientes con diabetes tipo 1 en el marco del Proyecto DCCT/EDIC7 se mostró asociación entre el descenso de la glucemia y beneficios a largo plazo en términos de complicaciones cardiovasculares, pero que se hicieron evidentes solo años después del reclutamiento de los pacientes. Entonces podemos asumir que el rol del descenso de la glucemia en la prevención de eventos cardiovasculares es una pregunta aún no adecuadamente respondida, mientras que es bien conocido que el control intensivo de la glucemia reduce las complicaciones microvasculares de la enfermedad. Diabetes y enfermedad cardiovascular en Argentina La prevalencia de diabetes tipo 2 en Argentina varía en diferentes estudios publicados. Para De Sereday y col.8 es de 6% a 8% en mayores de 20 años en la región central del país -de los cuales casi la cuarta parte son obesos, un tercio padece hipertensión arterial (HTA) y otro tercio dislipidemia. Una revisión publicada por la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en 20019 recoge los datos de dos publicaciones previas sobre poblaciones de La Plata y Avellaneda, estableciendo tasas brutas de prevalencia de diabetes en adultos de 5 y 8,1%, respectivamente. En 2002, la Sociedad Argentina de Cardiología publicó su encuesta sobre factores de riesgo en ECV10, sobre 14.584 adultos escogidos al azar, en todo el país, reportando una prevalencia de diabetes de 6%, 36% de sobrepeso, 17% de obesidad y 25% de HTA. Mientras que la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo11 (41.392 encuestados) estableció la prevalencia de diabetes o hiperglucemia en personas que referían haberse medido su glucemia, en 11,9%. Para la misma encuesta, el 49,1% de los encuestados presentaba sobrepeso u obesidad, y el 34,4% referían al menos en una oportunidad el diagnóstico de HTA. Recientemente el estudio CARMELA12 (sobre 1482 casos) reportó una prevalencia de diabetes (glucemia mayor a 126mg/dL o diabetes autoinformada) de 6,2% en la ciudad de Buenos Aires (además: 29,0% de HTA y 19,7% de obesidad). Vale aclarar además que las enfermedades del aparato circulatorio representan en Argentina el 31% de todas las muertes13. Los estudios Tanto el trabajo de ACCORD como el de ADVANCE se refieren a un número importante de pacientes diabéticos (algo más de 10.000 y 11.000, respectivamente) con edades similares (medias de 62 y 66 años) duración de la enfermedad similar (mediana diez años en ACCORD, y media ocho años en ADVANCE) con historia de enfermedad macrovascular en 32% y 35%. En cuanto a la intervención realizada, las metas de HBA1c fueron “menor a 6%2 y “menor a 6,5%” respectivamente. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un grupo de tratamiento estándar o intensivo (con drogas) para la reducción de sus niveles de HbA1c durante 3,4 años y 5 años, respectivamente. Los dos estudios fueron factoriales, ya que además de haber evaluado los resultados del control intensivo de la glucemia versus el estándar, también se evaluó el efecto de tratamiento para la disminución de la presión arterial. Septiembre / Octubre 2008
ACCORD En el estudio ACCORD, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un esquema de reducción de TA intensivo (objetivo TAS menor a 120mmHg) o estándar (TAS menor a 140mmHg). Por otro lado, un grupo fue asignado a recibir fenofibrato o placebo, mientras mantuviera un buen control de su colesterol LDL con simvastatina. Los resultados primarios pre-especificados fueron el primer episodio de IAM no fatal o ACV no fatal o muerte por causa cardiovascular; y los tardíos, muerte por infarto agudo de miocardio (IAM) por insuficiencia cardiaca, por arritmia, por intervenciones cardiovasculares invasivas, por causas cardiovasculares después de una cirugía no cardiovascular, ACV, muerte por presumible enfermedad isquémica cardiovascular ocurrida dentro de las 24 horas de iniciados los síntomas y muerte por otras enfermedades vasculares. En ambos grupos se lograron descensos rápidos de los niveles de HbA1c. A los cuatro meses, de 8,1% a 6,7% en el grupo bajo tratamiento intensivo, y a 7,5% en el grupo bajo tratamiento estándar; al año las medias fueron 6,4% y 7,5% respectivamente, manteniéndose estables durante todo el seguimiento. El grupo bajo tratamiento intensivo tuvo una incidencia significativamente mayor de hipoglucemia (10,5% de los pacientes requirieron asistencia médica) de aumento de peso (el 27,8% aumentó más de 10 kg) y de retención de líquidos (70% de los pacientes). La incidencia acumulada de episodios hipoglucémicos que requirieron asistencia médica fue de 3,1% en el grupo bajo tratamiento intensivo y de 1% en el de tratamiento estándar. Por otro lado, la media de aumento de peso a los tres años fue de 3,5 kg y de 0,4kg en los dos grupos, respectivamente. En cuanto al resultado primario compuesto, en el grupo bajo tratamiento intensivo la tasa de IAM no mortal fue menor que en el de terapia estándar (3,6% vs. 4,6%) la mortalidad de causa cardiovascular fue mayor (2,6% vs. 1,8%) y no hubo diferencias significativas en la tasa de ACV no mortales (1,3% vs. 1,2%). En comparación con el grupo bajo tratamiento estándar, el grupo bajo tratamiento intensivo tuvo un aumento relativo de la mortalidad del 22% (y absoluto del 1%) durante el período de seguimiento, aunque con diferencias similares en las muertes por causas cardiovasculares. Este aumento de la mortalidad fue equivalente a una muerte extra por cada 95 pacientes tratados durante 3,5 años, evidenciándose estas diferencias en la mortalidad entre uno y dos años después de la aleatorización. Después de tres años se registró una disminución no significativa en la aparición de resultados primarios en el grupo bajo tratamiento intensivo, debido a un significativo menor número de IAM no mortales, a pesar de que hubo más muertes por causa cardiovascular y un número similar de ACV. Los autores concluyen en que si hubiera algún beneficio asociado con la reducción intensiva de la glucemia, este podría tardar años en aparecer, tiempo durante el cual existe un mayor riego de muerte. Señalan también que el estudio identificó un daño previamente desconocido (el aumento de la mortalidad) y la ausencia de reducción de eventos cardiovasculares asociada a la reducción intensiva de los niveles de glucemia en pacientes diabéticos tipo 2 de alto riesgo y con altos niveles de HbA1c. El estudio continua para conocer que sucederá con el grupo de tratamiento intensivo de la TA y el control con hipolipemiantes. ADVANCE En este estudio los pacientes, luego de un período de “run-in”* recibiendo perindopril e indapamida, fueron aleatoriamente asignados para continuar el tratamiento con la asociación de estas dos drogas, o placebo y a someterse a una estrategia de control intensivo de la glucemia (glicazida 30 a 120mg/día como droga inicial en esta rama con un objetivo de HbA1c menor a 6,5%) o EVIDENCIA -
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a una estrategia de control estándar de la glucemia. Los resultados primarios fueron compuestos entre eventos macrovasculares (muerte por causas cardiovasculares, IAM no fatal, ACV no fatal) y un compuesto de eventos microvasculares (nefropatía nueva o agravamiento y retinopatía) considerados en conjunto y separadamente. Al final del estudio los niveles medios de HbA1c fueron 6,5% en el grupo bajo tratamiento intensivo y 7,3% en el de tratamiento estándar. La tensión arterial sistólica media fue menor en el grupo de tratamiento intensivo (135,5 vs. 137,9 mmHg; diferencia promedio 1,6 mmHg; p<0,001) y la media del peso corporal fue mayor en ese grupo: 0,7kg más que en el grupo bajo control estándar (p<0,001). Respecto de los resultados primarios, 2.125 participantes presentaron eventos macro y microvasculares mayores: 18,1% en el grupo bajo control intensivo y 20,0% en el grupo bajo control estándar (p=0,01). El grupo bajo control intensivo registró una significativa disminución en la incidencia de eventos microvasculares mayores (p=0,01) pero no en la de eventos macrovasculares (p=0,32). No se encontró evidencia de interacción entre las intervenciones sobre la presión arterial y las intervenciones sobre la glucemia, respecto de los resultados primarios (p>0,5 para todas las comparaciones). En cuanto a los objetivos secundarios se registró la muerte del 9,6% de los pacientes en el grupo bajo tratamiento estándar y del 8,9% en el de tratamiento intensivo. En el grupo bajo control intensivo el 2,7% de los pacientes presentaron al menos un episodio de hipoglucemia severa, y en grupo sometido a tratamiento estándar, el 1,5% (p<0,001). A diferencia del estudio ACCORD, no se registraron diferencias en la tasa de mortalidad por causas cardiovasculares u otras causas. Comentarios, conclusiones e interrogantes Cefalu en su editorial resalta que ADVANCE no ha demostrado beneficios de la reducción intensiva de la glucemia en relación a los eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, lo que sí resultó evidente en la incidencia de patología microvascu-
lar. En segundo lugar, hace referencia al incremento de la mortalidad (cardiovascular o no) registrada durante los dos primeros años del estudio ACCORD en el grupo tratamiento intensivo, y que fundamentó la decisión de discontinuar ese grupo a los 17 meses de iniciado. Sin embargo, las tasas de IAM no fatal fueron significativamente menores en este grupo, y la incidencia de ACV no fatal e insuficiencia cardíaca fatal y no fatal no presentaron diferencias significativas. Esto podría estar relacionado con la alta tasa de utilización de rosiglitazona en el grupo de control intensivo, casi el 90% en los participantes en esta rama. Además se podría pensar que la utilización de rosiglitazona asociada a insulina favoreció a que los participantes aumentaran de peso (3,5kg en el grupo control intensivo); siendo también reconocido que las tiazoledinedionas inducen la retención de sodio, por lo que este mecanismo intentaría explicar porque hubo pacientes que aumentaron más de 10kg de peso. Seria útil conocer cuantas de las muertes fueron por ICC, una conocida complicación de tiazolidinedionas. Si bien en primera instancia se puede apreciar que estos dos estudios tienen características basales similares (mismo objeto de estudio, similares poblaciones, diseño factorial, similar cantidad de pacientes y buena calidad de diseño) difieren en por lo menos dos aspectos: 1) en un estudio se utilizó mucho más rosiglitazona que en el otro (ACCORD 92 vs. 58 y ADVANCE 17 vs. 11); 2) fue diferente la velocidad de la disminución de la HbA1c y su reducción respecto de los niveles basales. En el estudio ACCORD se redujo de 8,1 mg% a 6,4mg% (grupo intensivo) en forma mucho más marcada que en el estudio ADVANCE, donde se llevó de 7,2mg% a 6,4mg%. Finalmente, la meta de reducción de la HbA1c a niveles menores de 6,5mg% se asocia a un mayor numero de reacciones adversas (hipoglucemias mayores) con un beneficio estadísticamente significativo sobre la incidencia de eventos microvasculares renales (desarrollo de micro o macroalbuminuria) pero no sobre la de eventos macrovasculares (muerte de causa cardiovascular o IAM o ACV no fatales) que fueron los objetivos principales de ambos estudios. Ver glosario* Recibido el 10/07/08 y aceptado el 26/09/08.
Referencias
1. Dluhy Robert G, McMahon Graham, Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008;358:2630-2633. 2. Cefalu William T., Glycemic Targets and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2008;358:2633-2635. 3. The UK Prospective Diabetes Study Group. Effect on intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352:854-65. 4. Abraira C, Colwell J A, Nuttal F, et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial: Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med 1997;157:181-8. 5. Stratton Irene M, Adler Amanda I, Neil H Andrew W, Matthews David R, Manley Susan E, Cull Carole A, Hadden David, Turner Robert C, Holman Rury R, Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000 August 12; 321(7258): 405–412. 6. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati F, Powe N, Hill Golden S. Meta-Analysis: Glycosylated Hemoglobin and Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421-31. 7. Nathan D M, Cleary P A, Backlund J Y, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-53. 8. De Sereday M, Gonzalez C, Giorgini D, De Loredo L, Braguinsky J, Cobeñas C, Libman C, Tesone C. Prevalence of diabetes, obesity, hypertension and hyperlipidemia in the central area of Argentina. Diabetes & Metabolism 2004;30:335-339. 9. Barceló A, Rajpathak S. Incidence and prevalence of diabetes mellitus in the Americas. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 10(5), 2001. 10. REDIFA (Relevamiento de los Distritos de la Sociedad Argentina de Cardiología de los factores de riesgo coronario). Prevalencia de los factores de riesgo coronario en una muestra de la población argentina. Rev. Argent. Cardiol., julio-agosto 2002, vol. 70, Nº 4, p.300-311. 11. Ferrante D, Virgolini M. Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2005: resultados principales. Prevalencia de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en la Argentina. Rev. Argent. Cardiol., ene./feb. 2007, vol.75, no.1, p.20-29. 12. Schargrodsky H, Hernández-Hernández R, Marcet Champagne B, Silva H,Vinueza R,Silva Ayçaguer L C, Touboul P J, Boissonnet C P, Escobedo J, Pellegrini F, Macchia A, Wilson E. CARMELA: Assessment of Cardiovascular Risk in Seven Latin American Cities. Am J Med. 2008 Jan;121(1):58-65. 13. Organización Panamericana de la Salud. Salud en las Américas 2007. Vol. Argentina. Disponible al 12/06/08 en: http://www.paho.org/hia/archivosvol2/paisesesp/Argentina%20Spanish.pdf
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Comentario Editorial: Cómo medicalizar la vida diaria: la creación de enfermedades o “disease mongering” Medicalizing people´s daily life, creating disease or “disease mongering” Ana María Vara*
Resumen En esta editorial se describe el problema de la medicalización de la vida diaria de las personas con fines económicos o de marketing, por medio de la creación de enfermedades o la exageración de situaciones fisiológicas, asociándolas con posibles sufrimientos o patologías (“disease mongering”). Se citan ejemplos como la calvicie, la timidez y ataques de pánico, el colon irritable y las disfunciones sexuales. Además, se analiza el rol de los médicos, los medios de comunicación y la industria farmacéutica en esta problemática.
Abstract This editorial describes the problem of medicalizing people´s daily life with economic or marketing ulterior motives, by creating diseases or exagerating physiological states by associating them with suffering and pathology (disease mongering). Examples such as baldness, timidity and panic attacks, irritable bowel syndrome and sexual dysfunctions are given. The role of doctors, media and pharmaceutical industry is analyzed. Palabras clave: medicalización, exageración, enfermedades. Key words: disease mongering, medicalization, exageration. Vara A. M. Cómo medicalizar la vida diaria: la creación de enfermedades o “disease mongering”. Evid. actual. práct. ambul; 11(5):130-132, Sept-Oct.2008.
Estrategias que enferman Como casi todo lo demás que ocurre en el campo de la atención de la salud en estos días, nuestras ideas acerca de la enfermedad toman forma bajo la larga sombra que proyectan los gigantes farmacéuticos globales. Ray Moynihan y Alan Cassels1
En la determinación de los límites entre la enfermedad y la salud han ganado un lugar central los expertos en marketing y relaciones públicas, como parte de un complejo de actores que incluye a los investigadores y editores de journals, los profesionales y administradores de la salud, y el periodismo científico. En este escenario, la noción de disease mongering es uno de los “hilos de Ariadna” para orientarse en el laberinto de las nuevas formas de medicalización. El inicio del uso de esta frase se relaciona con el libro de Lynn Payer: “Disease Mongers. How doctors, drug companies, and insurers are making you feel sick”, publicado en 1992. Se describen allí diez tácticas relacionadas con esta actividad, que serían retomadas en trabajos posteriores: “tomar una función normal e implicar que hay un problema y que debe ser tratada”; “imponer sufrimiento donde no lo hay necesariamente”; “definir una proporción de la población que sufre de la ‘enfermedad’ tan amplia como sea posible”; “acceder a los médicos dispuestos a participar de la promoción”; “encuadrar las cuestiones de una manera particular”; “usar selectivamente la estadística para exagerar los beneficios de un tratamiento”; “evaluar la eficacia de un tratamiento o intervención preventiva a través de un punto final (“outcome”) equivocado”; “promover la tecnología como una magia que no tiene riesgos”; “tomar un síntoma común que puede significar cualquier cosa y hacerlo aparecer como el signo de una enfermedad seria”2. La expresión, sin embargo, ganó presencia internacional a partir de las publicaciones y eventos promovidos por el periodista Ray Moynihan, quien en 2006 acuñó una definición de “disease mongering”, hoy ya muy difundida: “la venta de una dolencia que ensancha los límites de lo que es enfermedad con el fin de ampliar los mercados para aquellos que venden y aplican los tratamientos. Es un proceso que convierte a personas sanas en pacientes, produce daño iatrogénico, y desperdicia recursos valiosos”3. Algunos ejemplos Se ha descripto la aplicación de tácticas de “realizado mongering” en relación con diversas condiciones y factores de riesgo. Con respecto a la calvicie, por ejemplo, se han realizado campañas promoviendo la idea de que un tercio de todos los hombres sufren algún grado de pérdida de cabello, y que esto
podría conducir a dificultades emocionales, pánico y hasta afectar la perspectiva de empleo. Otro caso analizado está relacionado con el síndrome de colon irritable, al que buscó instalarse en la comunidad médica como una enfermedad seria que debe ser tratada, a través de acciones de “educación médica”4. En relación con la disfunción eréctil, se han destacado especialmente las tácticas para aumentar la percepción de la prevalencia de este problema5. También se ha analizado la orquestada estrategia para delinear una nueva “disfunción sexual femenina”, respondida por grupos de activistas6. En cuanto a los problemas mentales, se han estudiado estas tácticas con respecto al desorden de déficit de atención e hiperactividad, tanto en niños7 como en adultos8; el trastorno bipolar9; y la timidez, convertida en “trastorno de ansiedad social”8. Tratamiento aparte merecieron los análisis referidos a los sutiles y complejos esfuerzos por convertir los factores de riesgo en enfermedades que deben ser tratadas por sí mismas, como el colesterol alto o la osteoporosis10. Algunas explicaciones Este fenómeno puede considerarse una de las consecuencias indeseables de un cambio en las reglas de juego de la actividad científica, marcado por una creciente mercantilización, que puso en tensión el tradicional “ethos académico” que guiaba la investigación, con un nuevo “ethos corporativo”11. Algunos autores atribuyen este cambio a la nueva legislación aplicada en los Estados Unidos para promover la transferencia de tecnología y el reconocimiento de la propiedad intelectual a través del otorgamiento de patentes, que se impuso al resto del mundo a través de la Organización Mundial de Comercio12. Sin dudas, la presencia de la financiación privada en el área biomédica está hoy enormemente extendida. Estados Unidos es el país donde se realizan las mayores inversiones y donde se encuentra el 70 por ciento de las drogas en desarrollo. Datos de 2003 y 2004 informan que el dinero de la industria representa el 57% por ciento de la financiación a la investigación biomédica (u$s 54.100 millones). Los siguientes financiadores, sin embargo, no son despreciables, y hablan de una situación compleja en términos de la relación entre la Academia y la Industria: los subsidios (“grants”) del Instituto Nacional de la Salud representan el 28 por ciento, con u$s 26.400 millones. Con respecto a otras oficinas de gobierno de ese país, siguen desde muy lejos el Departamento de Defensa, con u$s 1.200 millones, el de Agricultura con u$s 500 millones,
* Centro de Estudios de Historia de la Ciencia José Babini. Escuela de Humanidades de la Universidad Nacional de San Martín. amvara@unsam.edu.ar
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la Fundación Nacional de Ciencia, con u$s 500 millones, y el Departamento de Energía, con u$s 400 millones. En cuanto a las cifras totales, se duplicaron entre 1994 y 2003, ya que -a valores ajustados por la inflación- la inversión pasó de u$s 47.800 millones a u$s 94.300 millones, con un 102% de aumento en la inversión de la industria. A su vez, esta inversión tendió a concentrarse en los ensayos clínicos (en las etapas 1 a 3) aumentando del 28 al 41% la proporción de fondos destinados a este fin13. Sin negar esta influencia, otros autores sostienen que estos excesos son también consecuencia de la capacidad de lobby de las empresas farmacéuticas transnacionales sobre los gobiernos de los países centrales, derivada a su vez de su poderío económico, lo que hace muy difícil regular eficazmente su actividad14. Finalmente, hay autores que destacan la complicada situación en que se encuentran esas empresas debido a su baja capacidad de innovación, ocasionada por un ambiente poco estimulante para la inversión de riesgo, por las restricciones que imponen los elevados estándares éticos de los ensayos clínicos, y por los escasos resultados prácticos de la investigación básica. Este complicado panorama aumentaría la presión de las empresas para obtener ganancias de las pocas innovaciones que llegan al mercado15. Conclusiones Cualquiera sean las causas, la situación ha sido descripta como una transformación en la que “La construcción social de los problemas de salud está siendo reemplazada por la construcción corporativa de la enfermedad”4. De esta manera, el lanzamiento de un nuevo medicamento -o una nueva formulación o indicación- se convierte en una etapa clave del largo proceso que lleva una droga de los laboratorios de investigación al consultorio. En este momento se pone en marcha una maquinaria de promoción que tiene la capacidad de involucrar a una serie de influyentes actores, todos potencialmente afectados por el conflicto de interés derivado de la financiación privada16. En primer lugar están los ensayos clínicos, publicados en revistas médicas que, desde el inicio, cuentan con el prestigio de los investigadores que los realizaron, sus instituciones, y el aval de la publicación. Luego están las presentaciones en congresos y simposios, donde quienes hablan son investigadores reconocidos: algunos de los involucrados en el estudio o líderes de opinión de la comunidad a la que se quiere impactar. A esa reunión pueden haber asistido médicos cuyos viajes son pagados por las empresas. Médicos que además son impactados por los agentes de propaganda médica, directa o indirectamente —a través, por ejemplo, de sus jefes de servicio. A ese mismo congreso y con el aval de la publicación previa, pueden haber sido invitados periodistas científicos, con gastos pagos por los laboratorios. Simultáneamente, se moviliza a las asociaciones de pacientes. Éstas pueden, también con el apoyo de las empresas farmacéuticas, lanzar una campaña de “awareness” con el objetivo expreso de crear conciencia sobre la importancia de la enfermedad en cuestión. Los periodistas pueden acceder a la publicación, ir al congreso, entrevistar a los líderes de opinión, recibir gacetillas sobre la campaña de “awareness”. Y, a su vez, comunicar este mensaje a las asociaciones de pacientes y a más médicos, incluso a los más sofisticados: se ha demostrado que el periodismo científico no sólo influye en el público lego, sino también sobre los expertos, dado que la cobertura de una investigación en medios masivos aumenta el índice de citación de un artículo17.
En todo este proceso, las tácticas de “disease mongering” quedan distribuidas y reforzadas por esta circulación circular de la información. Y, lo que es más importante, resultan convenientemente separadas de los principales emisores del mensaje de promoción, que son las empresas farmacéuticas. En este punto, no se trata necesariamente de influencias indebidas. Como se ha reconocido, “aunque algunos de los profesionales o consumidores financiados pueden actuar de manera independiente y todos los involucrados tengan motivos honorables, en muchos casos la fórmula es la misma: se organizan grupos y/o campañas, financiados y facilitados por intereses corporativos, con frecuencia a través de su infraestructura de relaciones públicas y marketing”4. Sin embargo, más allá de estas formas de persuasión indirecta, basadas en alguna medida en la confluencia de intereses, los médicos pueden ser coaptados de manera directa a través de mecanismos de compensación económica relacionados con su forma de prescribir. Estas prácticas, que pueden ser legales pero que ciertamente plantean dilemas éticos, han sido hechas públicas en los Estados Unidos18 y en países periféricos19, entre Argentina, a través de denuncias periodísticas —muchas veces originadas en iniciativas de “insiders” o “whistler blowers”, es decir, personas que estuvieron involucradas en las mismas y conocen sus detalles20. Vale aclarar que en ciertos casos se trata de medicamentos de alto precio21 y que no se trata de prácticas privativas de las farmacéuticas transnacionales. En un importante trabajo sobre la promoción de los nuevos antidepresivos en la Argentina, Andrew Lakoff mostró que las mismas pueden ser ejercidas eficazmente por empresas farmacéuticas del país, informadas por el conocimiento de los valores y del marco ideológico de la comunidad de expertos locales22. En síntesis, las tácticas de “disease mongering” se comprenden en el marco de estrategias de promoción impulsadas por las empresas farmacéuticas con el objetivo de ampliar el mercado de medicamentos, que reclaman la respuesta meditada y concertada de los diversos actores involucrados. En relación con los conflictos de interés financieros que constituyen el delicado telón de fondo de estas estrategias, las instituciones de investigación y los journals han implementado exigencias de declaración de potenciales conflictos –disclosure- que, si bien limitadas y no del todo coordinadas, han ido creciendo en rigurosidad23. Menos conciencia parece haber entre la comunidad médica24, en particular en Argentina, donde una encuesta reciente mostró que los médicos de nuestro país tienen “una alta interacción con la industria farmacéutica”, y que consideran “apropiado” recibir productos, aunque reconozcan que estas actividades de promoción “influyen en la prescripción y elevan el costo final de los productos”25. Dentro de este marco, existen recomendaciones específicas para el trabajo periodístico, que incluyen guías para tratar información sobre temas de salud, como las presentadas por Media Doctor, una Organización No Gubernamental internacional con base en Australia. Sin embargo, no hay estudios específicos realizados en nuestro país sobre la calidad de la cobertura periodística de este tipo de temas de salud26. Si bien se han celebrado algunos progresos en el reconocimiento del problema a nivel “global”—y, en este punto, opinamos que “global” es una caracterización optimista27— creemos que, por tratarse de una problemática multifacética, relacionada con cambios estructurales en la investigación y en los sistemas de salud, no parece fácil de ser controlada.
Recibido el 20/08/08 y aceptado el 08/10/08.
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Referencia
1. Moynihan y col. Selling Sickness: How the world biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. Nueva York, Nation Books, 2005, xiv. En esta cita, como en las subsiguientes, la traducción al español estuvo a cargo de la autora. 2. Payer y col. Disease-mongers: How doctors, drug companies, and insurers are making you feel sick. Nueva York, Wiley & Sons, 1992. Citado en: Tiefer, Leonore. Female sexual disfunction: a case study of disease mongering and activists resistance. PLoS Medicine, Vol 3, Issue 4, 0436-0440, abril 2006. 3. Moynihan y col. The fight against disease mongering: generating knowledge for action, PLoS Medicine, abril de 2006, Vol. 3, No 4, 0425-0428. 4. Moynihan y col. Heath y D. Henry. Selling sickness: the pharmaceutical industry and disease mongering, British Medical Journal, Vol 321, 13 de abril de 2002, 886-890. 5. Lexchin y col. Bigger and better: How Pfizer redefined erectile disfunction, PLoS Medicine, abril 2006, Vol. 3, No 4, 429-432. 6. Tiefer, L. Female sexual disfunction: a case study of disease mongering and activist resistance, PLoS Medicine, abril de 2006, Vol. 3, No. 4, 0436-0440 7. Philips, C.. Medicine goes to school: teachers as brokers for ADHD, PLoS Medicine, abril de 2006, Vol. 3, No. 4, 0433-0435. 8. Wolinsky, H. Disease mongering and drug marketing, EMBO reports, Vol. 6, No. 7, 612-614. 9. Healy, D. The latest mania: selling bipolar disorder, PLoS Medicine, abril de 2006, Vol. 3, No. 4, 0441-0444. 10. Gotzsche, P. Commentary: medicalization of risk factors, British Medical Journal, Vol 321, 13 de abril de 2002, 890-891. 11. Ziman, J. Prometheus Bound. Science in a Dynamic Steady State. Cambridge, Cambridge University Press, 1994, 175-212. 12. Krimsky, S. The profit of scientific discovery and its normative implications, Chicago Kent Law Review, 1999, Vol. 75, No. 3: 15-39; Blumenthal, D. Academic-Industrial relationships in the life-sciences, New England Journal of Medicine, 18 de diciembre de 2003, 349: 25, 2453-2459. 13. Moses, H y col. Financial anatomy of biomedical research, Journal of the American Medical Association, 2005, 294:1333-1342. 14. Angell, M. La verdad acerca de la industria farmacéutica, Buenos Aires, Norma, 2006. 15. Pignarre, P. El gran secreto de la industria farmacéutica, Barcelona, Gedisa, 2003. 16. Hemos discutido la problemática del conflicto de interés financiero de investigadores, journals, médicos y periodismo científico en Vara, A. M. Periodismo científico. ¿Preparado para enfrentar los conflictos de interés? Revista Iberoamericana de Ciencia, Tecnología y Sociedad, Vol. 3 No. 9, agosto 2007, 189-209, http://www.oei.es/noticias/spip.php?article1215. Consultado en septiembre 2008. 17. Philips, D y col. Importance of the lay press in the transmission of medical knowledge to the scientific community. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 1180-1183; Kiernan, V. Ingelfinger, Embargoes, and other Controls on the Dissemination of Science News. Science Communication. 1997; 18: 297-319; Kiernan, V. Diffusion of News About Research, Science Communication, 2003; 25: 3-13. 18. Berenson A y col. Doctors reap millions for anemia drug, The New York Times, 9 de mayo de 2007, http://www.nytimes.com/2007/05/09/business/09anemia.html?th&emc=th. Consultado en septiembre 2008. 19. Consumers Internacional. Drugs, doctors and dinners: How drug companies influence health in the developing world, 2007, http://www.marketingoverdose.org/documents/ci_pharma_2007.pdf. Consultado en septiembre 2008. 20. En la Argentina, ver: Villosio, M. F., Médicos con precio, Noticias, 9 de agosto de 2008, 80-85. 21. Lipcovich, P. Receta con mensaje: la bolsa o la vida, Página/12, 28 de julio de 2008, http://pagina12.com.ar/diario/elpais/1-108611-2008-07-28.html 22. Lakoff, A. The anxieties of globalization: antidepressant sales and economic crisis in Argentina. Social Studies of Science, Vol. 34, No. 2, 247-269, abril 2004. Ha sido traducido al español y publicado en Cuadernos de Antropología Social, No. 18: 35-66, diciembre 2003, con el título de Las Ansiedades de la globalización: venta de antidepresivos y crisis económica en la Argentina. 23. Como ejemplo, pueden tomarse las políticas disclosure del Journal of the American Medical Association, analizadas en: Vara, A. M. Mercantilización en el área biomédica. La respuesta de las revistas médicas y del periodismo científico, aceptado para publicación en Perspectivas Bioéticas, 2008. 24. En los Estados Unidos, ver: Campbell, E. et al. National survey of physician-industry relationships, New England Journal of Medicine, 356, 1742-1750. En ese país, es interesante comparar las políticas de la American Medical Association (AMA), aceptadas por PhRMA, con las más exigentes de la American Medical Student Association. Ver el website de la AMA y sus Ethical guidelines for gifts to physicians from industry, http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/369/e-8_061.pdf; y el de la AMSA y su PharmFree Campaign iniciada en 2002, en http://www.amsa.org/prof/pharmFAQ.cfm. Consultado en septiembre 2008. 25. Castresana, L y col. Actitud de los médicos frente a las prácticas de promoción de la industria farmacéutica, Medicina, mayo-junio 2005, Vol. 65, No. 3, 247-251. 26. Media Doctor propone un decálogo para juzgar la calidad de una nota periodística sobre una nueva droga o tratamiento. Con estos criterios como guía, el proyecto australiano analiza rutinariamente la cobertura de temas de salud en 13 empresas periodísticas de ese país desde 2004; sus resultados están disponibles en el website: http://www.mediadoctor.org.au . El proyecto canadiense releva la cobertura de 12 medios desde 2005 y presenta sus análisis en http://www.mediadoctor.ca . Finalmente, en los Estados Unidos el análisis comprende los 50 diarios de mayor circulación, el servicio de cable más utilizado (Associated Press) y tres revistas semanales: Time, Newsweek, y U.S. News & World Report. Sus resultados están disponibles desde abril de 2006 en: http://HealthNewsReview.org . Consultado en junio 2008. 27. Moynihan, R y col. Disease mongering is now part of the global health debate, PLoS Medicine, mayo 2008, Vol. 5, No. 5, 0684-0686.
INFO - EVIDENCIA ¿Qué es Evidencia, Actualización en la Práctica Ambulatoria? Una publicación independiente editada cada dos meses desde 1997 por la Fundación MF, organización sin fines de lucro dedicada a promover el desarrollo de la medicina familiar y la atención primaria de la salud. ¿Cuál es el objetivo de Evidencia? Contribuir a la educación continua y a la actualización de los profesionales de la salud de la región en el área de la atención ambulatoria. Contenidos de Evidencia - Información independiente, actualizada y resumida en forma sencilla y en castellano sobre temas relevantes de la atención ambulatoria. - Artículos seleccionados por su calidad y relevancia clínica, resumidos y comentados críticamente por destacados profesionales del área. - Revisiones sobre temas clínicos, epidemiológicos, sanitarios o humanísticos, de importancia para la práctica ambulatoria. - Notas farmacológicas para la actualización rápida de temas de terapéutica clínica. - Discusión de casos clínicos con herramientas de Medicina Basada en la Evidencia. - Glosario de términos de epidemiología y medicina basada en la evidencia. ¿Cómo es posible acceder a Evidencia? Por suscripción a la edición en papel, o bien por Internet, en nuestro sitio: http://www.evidencia.org
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Septiembre/Octubre 2008 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 11 nro.5
La modificación del colesterol HDL o los triglicéridos no parecen reducir el riesgo cardiovascular. ¿Son realmente estos factores de riesgo? 2010 The changes in HDL cholesterol or triglycerides do not seem to reduce cardiovascular risk. Are they really risk factors?
Briel M, y col. BMJ 2009;338:b92.
Objetivo Investigar la asociación existente entre los cambios en el colesterol HDL inducidos por el tratamiento y los eventos coronarios y mortalidad. Diseño Revisión sistemática y meta-regresión* de ensayos clínicos aleatorizados. Fuente, selección y extracción de datos Medline, Embase, Central, CINAHL, AMED (hasta 2006). Se incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorizados que hubieran comparado la efectividad de cualquier tratamiento dirigido a modificar el perfil lipídico (tratamientos de distinta intensidad entre si o contra placebo) sobre la modificación del riesgo cardiovascular; particularmente estudios con mas de seis meses de seguimiento, y que hubieran reportado los cambio del perfil lipídico durante el tratamiento y discriminado el reporte de los eventos. Resultados Principales Se incluyeron 108 ensayos sobre los siguientes tratamientos: dietas hipograsas y cirugía bariátrica, estatinas, fibratos, resinas, niacina, ácidos grasos n-3, inhibidores de ACAT (acilCoA colesterol aciltransferasa), probucol, glitazonas, hormonas y torcetrapib. Exceptuando a los ácidos grasos n-3 y las glitazonas, todos los tratamientos redujeron las cifras de colesterol LDL; lo que se asoció con reducción de eventos coronarios, muerte coronaria y muerte total (tanto en análisis univariable, como multivariable* ajustado por cambios en el colesterol HDL y tipo de droga).
Por cada 10 mg/dL de disminución de LDL se observó una reducción relativa del riesgo de eventos coronarios del 7,1% (IC95% 4,5 a 9,8). Exceptuando las dietas hipograsas, ácidos grasos n-3, inhibidores de ACAT, probucol y estatinas en altas dosis, los restantes tratamientos incrementaron las cifras de colesterol HDL. Sin embargo esto no se asoció con una reducción del riesgo de eventos coronarios. En un análisis de sensibilidad preespecificado el efecto significativo sobre la reducción de eventos coronarios al aumentar el HDL que se había observado en el análisis univariable, no se mantuvo al ajustar por la reducción del colesterol LDL en el análisis multivariable: por cada 10 mg/dL de aumento de HDL se observó una reducción relativa del riesgo de eventos coronarios del 15,2% (IC95% -8,2% a 38,1). Finalmente, aunque no reportaron datos, los autores analizaron la asociación entre el cambio de los valores de triglicéridos y el riesgo de eventos coronarios, no encontrando una asociación significativa cuando se ajusto por el cambio en colesterol LDL. Conclusiones El incremento terapéutico del colesterol HDL o la reducción de los triglicéridos no redujo los eventos coronarios, la mortalidad coronaria ni la mortalidad total. Palabras claves: colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, tratamiento hipolipemiante, riesgo cardiovascular. Key words: HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, lipid lowering agents, cardiovascular risk. Fuente de financiamiento: Laboratorio Pfizer, Swiss National Foundation, Ministerio de Salud de Ontario.
Comentario Podemos definir operativamente a un “marcador” o “predictor” de riesgo como una característica asociada con mayor incidencia de una enfermedad, y a un factor de riesgo como aquel marcador de riesgo cuya corrección experimental (en un estudio de intervención) reduce la incidencia o mejora el pronóstico de dicha enfermedad1,2. Esta diferencia entre ambos no es menor, y la reversibilidad del riesgo con la corrección experimental permite confirmar que dicho factor cumple un rol activo, es decir, está en la cadena causal de la enfermedad y no es una mera característica asociada. Entonces, ¿el colesterol HDL y los triglicéridos son factores de riesgo cardiovascular? Según el presente estudio, sólo el colesterol LDL puede ser considerado factor de riesgo, dado que su descenso se asoció con una reducción de eventos. Sin embargo, existe abundante información acerca de la relevancia y complejidad del rol protector vascular del colesterol HDL, tanto por medio del transporte reverso del colesterol (desde los macrófagos en la placa
Carlos Boissonnet
de ateroma hacia el hígado) como gracias a diversas propiedades potencialmente antiaterogénicas no vinculadas a los lípidos (antioxidantes, antitrombóticas, antiinflamatorias, antiproliferativas, y favorecedoras de la reparación endotelial, entre otras)3,4. Así, es dable esperar que el fracaso de los ensayos clínicos se deba a un deficiente conocimiento sobre la biología del HDL. Distinta es la situación sobre triglicéridos, dado que parece ya claro de que ocuparían solamente el lugar de un marcador de riesgo5. Conclusiones del comentador Al momento actual, tenemos que responder que no: ni el colesterol HDL, ni los triglicéridos han demostrado tener las propiedades de un verdadero factor de riesgo cardiovascular.
[ Servicio de Cardiología del CEMIC, Buenos Aires. pboisson@intramed.net ]
Ver glosario* Recibido el 18/11/2009 y aceptado el 01/12/2009
Boissonnet C. La modificación del colesterol HDL o los triglicéridos no parece reducir el riesgo cardiovascular. ¿Son realmente estos factores de riesgo? Evid. actual. práct. ambul; 13(1):17, Ene-Mar.2010. Comentado de: Briel M, y col. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression análisis. BMJ 2009;338:b92. PMID: 19221140 Referencias
1. Capron L. What’s in a risk factor? “He who strikes the ball”. Diabetes Metab 2003;29:6-13 2. Beck JD. Risk revisited. Community Dent Oral Epidemiol 1998; 26:220-25. 3. Feig JE, y col. Atheroprotective effects of HDL: beyond reverse cholesterol transport. Curr Drug Targets 2008; 9:196-203. 4. Moreno PR, y col. Promoting mechanisms of vascular health: circulating progenitor cells, angiogenesis, and reverse cholesterol transport. J Am Coll Cardiol 2009;53:2315-23. 5. Gandotra P, Miller M. The role of triglycerides in cardiovascular risk. Curr Cardiol Rep 2008; 10:505-11.
Enero / Marzo 2010
EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria
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La terapia cognitivo conductual disminuyó la recurrencia de 11 0 2 eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria Cognitive behavioral therapy decreased the recurrence of cardiovascular events in patients with coronary heart disease Gulliksson M y col. Arch Intern Med 2011;171(2):134-140.
Objetivos Comparar la recurrencia de eventos cardiovasculares (ECV) entre los pacientes que recibieron tratamiento convencional y aquellos que además participaron de un programa anual de terapia cognitivo-conductual (TCC) grupal. Diseño, lugar y pacientes Estudio abierto, aleatorizado y controlado, llevado a cabo en el Hospital Universitario de Uppsala, Suecia. Entre 1996 y 2002, y luego de tres a seis meses de su alta hospitalaria, fueron reclutados y aleatorizados pacientes (n=362) que habían sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) y/o habían sido tratados con angioplastia transluminal percutánea o cirugía de revascularización miocárdica.
grupo asignado a TCC (NNT 10) sin diferencias significativas en la mortalidad global. Tabla 1: comparación de los resultados entre los grupos asignados a cuidado usual y a TTC más cuidado usual. Grupo intervención (riesgo relativo e IC95% según el tipo de análisis)
Recurrencia de ECV Primer IAM recurrente Mortalidad por todas las causas
Grupo control 1 1 1
Multivariable Bivariable 0,67 (0,48 a 0,92) 0,59 (0,42 a 0,83) 0,62 (0,41 a 0,93) 0,55 (0,36 a 0,85) 0,76 (0,43 a 1,33) 0,72 (0,4 a 1,30)
ECV: evento cardiovascular. IAM: infarto agudo de miocardio.
Intervención y medición de resultados principales Ambos grupos recibieron el cuidado habitual consistente en la optimización de los factores de riesgo tradicionales; mientras que el grupo intervención fue expuesto, además, a 20 sesiones de TCC durante un año, coordinadas por enfermeras y psicólogos especializados, con el objetivo de ayudarlos a desarrollar herramientas para el manejo del estrés. El resultado principal analizado por intención de tratar, fue la recurrencia de ECV fatales y no fatales, analizándose también la recurrencia de IAM y la mortalidad por todas las causas.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en el uso de fármacos durante los primeros 24 meses de seguimiento, observándose un fuerte efecto dosis-respuesta relacionado a la asistencia a las sesiones en el grupo intervención.
Resultados principales No hubo diferencias basales significativas entre ambos grupos en los aspectos sociales, conductuales o médicos medidos. Como lo muestra la tabla 1, se observó una reducción estadísticamente significativa en la recurrencia de ECV y de IAM en el
Palabras claves: enfermedad cardiovascular, prevención secundaria, factores psi-
Conclusiones Los resultados de este trabajo demuestran la potencial eficacia de sumar TCC a los programas de prevención secundaria después de un IAM o de un tratamiento invasivo de revascularización coronaria.
cosociales, terapia cognitivo conductual, ensayo clínico aleatorizado controlado. Key words: cardiovascular disease, secondary prevention, psicosocial factors, cognitive and behavioural therapy, randomized controlled trial. Fuente de financiamiento: Consejo Sueco de Investigación Médica y de Investigación Social y Laboral, Fundación Vardal, Junta Nacional Sueca de Salud y Bienestar, Asociación Sueca de Pulmón y Corazón, y Universidad de Uppsala.
Comentario El estudio que hemos resumido muestra resultados impactantes en resultados cardiovasculares “duros”, sumándose esta evidencia a la ya existente sobre la contribución de los factores psicosociales como predictores independientes de riesgo cardiovascular1. Pero este estudio va más allá, ya que muestra que el tratamiento del estrés mediante técnicas cognitivo-conductuales (no farmacológicas) disminuye dicho riesgo en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Si bien consideramos a este estudio metodológicamente prolijo, surgen algunos interrogantes acerca de la intervención misma y sobre su verdadera asociación causal con los resultados obtenidos. Por un lado, sólo se reporta que no hubo diferencias en el consumo farmacológico entre ambos grupos durante los primeros 24 meses. En este sentido, vale destacar que diferencias desarrolladas posteriormente podrían justificar al menos parte de la disminución de riesgo observada. Por otro lado, la intervención
Cecilia Drimer
fue abierta (no ciega) y no se realizó alguna actividad que funcionara como “placebo” (por ejemplo reuniones periódicas de tipo “autoayuda”) en el grupo control. Por lo tanto, surge la duda acerca de si los resultados de la intervención tuvieron que ver con el efecto específico de la TCC, o si se trató de un efecto producido, por ejemplo, por una mejoría en la adherencia relacionada a la socialización y a la sensación de pertenencia conseguidas con las reuniones semanales. Conclusiones de la comentadora Dado que la enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbi-mortalidad a nivel mundial2, sería muy interesante precisar si el impacto observado realmente depende de una terapia tan específica y con requerimiento de personal tan altamente especializado.
[ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Italiano de Buenos Aires. cecilia.drimmer@hiba.org.ar ]
Drimmer C. La terapia cognitivo conductual disminuyó la recurrencia de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria. Evid Act Pract Ambul 14(3): 90. Jul-Sept 2011. Comentado de: Gulliksson M y col. Randomized Controlled Trial of Cognitive Behavioral Therapy vs. Standard Treatment to Prevent Recurrent Cardiovascular Events in Patients With Coronary Heart Disease, Secondary Prevention in Uppsala Primary Health Care Project (SUPRIM).Arch Intern Med 2011;171(2):134-140. PMID: 21263103. Referencias
1. Rosengren A y col. INTERHEART Investigators. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART Study): case control study. Lancet. 2004;364(9438):953-962. 2. Lopez A y col. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006;367(9524):1747-1757.
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2011 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 14 nro.3
Las relaciones sociales débiles constituyen un factor de riesgo para la salud Weak social relationships are a risk factor for health Holt-Lunstad J y col. PLoS Med, 2010, 7(7): e1000316.
Objetivos Determinar la magnitud de la influencia de las relaciones sociales sobre el riesgo de mortalidad. Fuentes de datos, selección de los estudios y extraccion de los datos De 11.124 trabajos publicados entre 1900 y 2007 identificados en bases de datos electrónicas, sólo fueron incluidos los escritos en inglés y que hubieran reportado datos cuantitativos sobre mortalidad. Fueron excluidos los que incorporaron datos de mortalidad por suicidio o lesiones; los que consideraron “apoyo social” a una intervención provista en el marco del propio estudio; aquellos en los que el soporte social analizado había sido no humano o no había sido brindado al caso en estudio sino a terceros; los que sólo reportaron datos censales y/o contaban sólo con el estado civil como único indicador de apoyo social. Resultados Principales Fueron analizados 148 estudios que habían incluido 308.849 casos con un promedio de edad de 63,9 años (49% mujeres y 51% varones, la mitad norteamericanos y los demás europeos, asiáticos y australianos). El 60% de los estudios había incluido pacientes de la comunidad, 24% de atención ambulatoria, y 16% de internación. El seguimiento promedio fue de 7,5 años (rango tres meses a 58 años) y un de 29% de los participantes murieron dentro del período de seguimiento correspondiente a cada estudio. Se extrajo información demográfica, del estado de salud, de enfermedades preexistentes, del estilo de vida, de las causa de muerte y de los aspectos de las relaciones sociales evaluadas, que fueron clasificados básicamente como estructurales y funcionales (o como combinaciones de los mismos). - Aspectos funcionales: 1) de apoyo recibido (emocional, de información o material); 2) de percepción de apoyo social (idem
anteriores); 3) de soledad (sentimientos de aislamiento, de apatía o de no pertenencia). - Aspectos estructurales: 1) de situación de pareja, 2) de redes sociales (ej. número de contactos en el mundo real); 3) de integración (grado de participación en diversas relaciones y/o actividades, sentido de comunidad e identificación con algún rol social); 3) de convivencia (vivir solo vs. con otro); 4) de aislamiento social (falta generalizada de relaciones sociales y de comunicación, de participación y/o ausencia de confidentes); 5) medidas complejas de integración con varios componentes de los anteriores. Los individuos con adecuadas relaciones sociales evidenciaron una probabilidad de supervivencia un 50% mayor (OR=1,50; IC95% 1,42 a 1,59) que aquellos cuyas relaciones sociales fueron deficientes o insuficientes, que se mantuvo constante, luego de ajustar por edad, sexo y diagnóstico, etc., (lo que sugiere que la asociación entre las relaciones sociales y la mortalidad sería general, y no limitada a subgrupos). Las diferencias fueron significativas (p<0,001) para todos los aspectos de las relaciones sociales considerados, y la asociación fue más fuerte con las medidas complejas de integración (OR = 1,91; IC95% 1,63 a 2,23) y menor con los indicadores binarios (OR = 1,19, IC 95% 0,99 a 1,44). Conclusiones Una adecuada relación social se asocia una mayor supervivencia siendo la magnitud de este efecto comparable a dejar de fumar y superando muchos factores de riesgo de mortalidad conocidos (p. ej.: obesidad, sedentarismo). Palabras claves: factores de riesgo, relaciones sociales, integración social, determinantes de la salud. Key words: risk factors, social relationships, social integration, determinants of health. Fuente de financiamiento: Departamento de Gerontología de la Universidad Brigham Young, y TP Industrial Inc.
Comentario La influencia de las relaciones sociales y en un sentido más amplio de los estímulos psicosociales en la salud han sido motivo de investigación en el campo de la sociología médica desde hace al menos unos cincuenta años1. La complejidad conceptual del problema2,3 y las dimensiones subjetivas involucradas plantean retos metodológicos de importancia, que se ponen en evidencia también en el presente trabajo. Sin embargo, las conclusiones resultan robustas y congruentes con la observación en la práctica clínica. Aunque quizás no pensábamos que el riesgo de mortalidad pudiera ser mayor que el de la obesidad o el sedentarismo. Para el médico en su práctica cotidiana, la existencia del soporte vincular de sus pacientes debería ser otro factor de riesgo a relevar, recordando que la información, el afecto y la orientación a la resolución de problemas prácticos son intervenciones posibles y a su alcance.
Javier Vilosio
Por otro lado y desde la perspectiva institucional y de la Salud Pública se hace evidente la necesidad y la importancia de desarrollar dispositivos de intervención multidisciplinarios para brindar apoyo a las personas enfermas de cualquier grupo etáreo en situación de soledad o aislamiento.
Conclusiones del comentador Los médicos deben valorar la existencia y calidad de los vínculos sociales de sus pacientes, y las instituciones proveer los dispositivos de intervención que permitan fortalecer recursos sociales existentes, y brindar o facilitar asistencia básica tanto a los pacientes como al equipo de salud.
[ Departamento de Salud Pública del Instituto Universitario Hospital Italiano de Buenos Aires. javier.vilosio@hospitalitaliano.org.ar ]
Vilosio J. Las relaciones sociales débiles constituyen un factor de riesgo para la salud. Evid Act Pract Ambul 14(2) 49. Abr-Jun 2011. Comentado de: Holt-Lunstad J y col (2010) Social Relationships and Mortality Risk: A Meta-analytic Review. PLoS Med 7(7): e1000316. doi:10.1371/journal.pmed.1000316 PMID: 20668659. Referencias
1. Cassel J (1975) The contribution of the social environment to host resistance. The fourth Wade Hampton Frost Lecture. American Journal of Epidemiology Vol. 104, N°2. 2. Montero y Lopez Lena M y col. (2001) La soledad como fenómeno psicológico: un análisis conceptual. Salud Mental, Vol. 24, No. 1, febrero. 3. Castro R y col. (1997) La investigación sobre apoyo social en Salud: situación actual y nuevos desafíos. Revista de Saude Pública vol. 31, num. 4, agosto.
Abril / Junio 2011
EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria
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Editorial: Adiós al rastreo de cáncer de próstata con las técnicas actuales Goodbye to prostate cancer screening with the current technologies
2012
“Primum non nocere” (lo primero es no hacer daño). Atribuido a Hipócrates
De acuerdo al dictamen de un importante organismo gubernamental de cuidado preventivos los hombres sanos no deberían hacerse más un antígeno prostático específico (PSA por su sigla en inglés) como rastreo (“screening”) del cáncer de próstata ya que la prueba no salva vidas y conduce frecuentemente a más pruebas y tratamientos innecesarios que causan dolor, impotencia e incontinencia a muchos. En mayo de 2012 la fuerza de tareas estadounidense de prácticas preventivas (USPSTF) finalmente se expidió en contra del rastreo con PSA para el cáncer de próstata1 en hombres de la población general independientemente de su edad (recomendación D2,3). Esta recomendación no incluye el uso del PSA para la vigilancia después del diagnóstico o el tratamiento del cáncer de próstata, lo cual no fue evaluado por la USPSTF. Esta recomendación ha suscitado tal polémica tanto en el mundo científico como en el periodístico4 que llevó a Michael LeFevre, co-director de la USPSTF, a pronunciarse: "El cáncer de próstata es un problema de salud grave que afecta a miles de hombres y sus familias. Pero antes de obtener una prueba de PSA, todos los hombres tienen derecho a saber lo que la ciencia nos dice acerca de la prueba de PSA: hay un beneficio potencial muy pequeño y significativos daños potenciales. Animamos a los médicos a considerar esta evidencia, y no rastrear a sus pacientes con una prueba de PSA a menos que el individuo que está siendo evaluado entienda lo que se sabe acerca de la prueba de PSA y tome la decisión personal de que aun una pequeña posibilidad de beneficio supere (para él) los riesgos de daños ya conocidos". En octubre de 2011, la USPSTF publicó, para someterlo a comentarios del público, el borrador de proyecto de recomendación sobre rastreo del cáncer de próstata. Desde entonces, la USPSTF recibió numerosos comentarios y revisó la evidencia más actualizada a mayo del 2012, y tras un extenso y profundo debate llegó a la conclusión de que muchos hombres se ven perjudicados como consecuencia del rastreo del cáncer de próstata y pocos, o ninguno, son beneficiados. Hasta que estén disponibles una mejor prueba y mejores opciones terapéuticas, la USPSTF se ha expedido contra el rastreo de cáncer de próstata. La decisión fue adoptada sólo después de un amplio examen y debate serio. Se describen aquí estimaciones de posibles beneficios y daños de los hombres de 55 a 69 evaluadas con una prueba de PSA cada 1 a 4 años durante 10 años. Posible beneficio de la detección temprana mediante el rastreo La reducción en las muertes por cáncer de próstata mediante el PSA es a lo sumo pequeña. Un gran estudio realizado en EE.UU. no mostró ningún beneficio de la detección y otro europeo que encontró el beneficio más alto reportado sugiere que el rastreo evitaría, como máximo, una muerte por cáncer de próstata cada 1.000 hombres rastreados (El riesgo a 10 años de por morir de cáncer de próstata es de 5 en 1.000 sin rastreo y de 4 a 5 en 1.000 con rastreo). Daños esperados de la detección La mayoría de los cánceres de próstata que se encuentran por el PSA son de crecimiento lento, no amenazan la vida, y no causarán daños durante toda la vida de un hombre. Sin embar-
go, actualmente no hay manera de determinar qué tipos de cáncer es probable que amenacen la salud de un hombre y cuáles no. Por ende, casi todos los hombres con cáncer de próstata detectados por el PSA optan por recibir tratamiento. La prueba de detección del PSA a menudo sugiere que el cáncer de próstata puede estar presente cuando no hay cáncer ("falso positivo"). Estos resultados generan preocupación y ansiedad y puede resultar en pruebas de seguimiento y procedimientos, tales como biopsias innecesarias. Las biopsias pueden causar en un 33% daños tales como fiebre, infección, hemorragia, problemas urinarios y dolor. Incluso un 1% de hombres tiene que ser hospitalizado a causa de estas complicaciones. Alcanzado el diagnóstico, las estrategias de manejo para el cáncer de próstata localizado son: conducta expectante, vigilancia activa, cirugía y/o radioterapia. Además de las complicaciones asociadas al rastreo y a la cascada diagnóstica que este puede generar, los daños secundarios al tratamiento del cáncer de próstata detectados por rastreo son claros y pueden ser graves. Por cada 1.000 hombres rastreados con PSA: • 100 a 120 tienen al menos un resultado falso positivo. • Diez hombres se internan a causa de complicaciones de la biopsia prostática. • Dos hombres experimentan un evento cardiovascular grave, como infarto de miocardio, debido al tratamiento. • Un hombre desarrolla trombosis venosa grave en los miembros inferiores o los pulmones debido al tratamiento. • 29 hombres desarrollan disfunción eréctil debido al tratamiento. • 18 hombres desarrollan incontinencia urinaria debido al tratamiento. Además, por cada 3.000 hombres que se someten a tamizaje con la prueba de PSA: • Un hombre muere debido a complicaciones del tratamiento quirúrgico. Estos datos reflejan una distribución de las intervenciones posterior al diagnóstico del 60% para los tratamientos quirúrgicos, 30% para radioterapia y 10% para observación (ver abajo para más detalles sobre los supuestos y referencias). No se contemplan además otros daños de la radiación, tales como la enteritis actínica. Es importante entender que muchos de estos hombres en realidad no necesitaban tratamiento, ya que su cáncer no habría crecido ni habría causado problemas de salud, incluso sin tratamiento. A este fenómenos se lo denomina "sobretratamiento". Preguntas frecuentes con respecto al rastreo con PSA • ¿Qué significa esta recomendación para el hombre común? Hasta que no tengamos mejores pruebas y mejores opciones terapéuticas, la USPSTF, basada en una exhaustiva revisión de la literatura, recomienda que los hombres no se hagan el PSA para detectar el cáncer de próstata. Hacerlo o no es una decisión que cada hombre debe tomar en base a sus propios valores y preferencias una vez que entienda cabalmente los riesgos y beneficios que conlleva. Si balance no es lo suficientemente claro es recomendable que cada persona discuta el tema en profundidad con su médico. • ¿Cómo debe decidir el paciente si hacerse o no un PSA? El paciente debe saber lo que dice la ciencia sobre la detección del PSA: existe un pequeño beneficio potencial y existen impor-
* Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires agustin.ciapponi@hospitalitaliano.org.ar
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Abril/Junio 2012 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 15 nro.2
tantes daños potenciales. Pero también debe pensar acerca de sus creencias y preferencias personales para el cuidado de la salud. Sopesar los beneficios y daños potenciales de la prueba de PSA y decidir qué es más importante para él. Si existe la posibilidad, por pequeña que sea, de evitar la muerte por cáncer de próstata quizás sea más importante para él que el riesgo de daños innecesarios y, en ese caso, hacerse el PSA puede ser la decisión correcta. El médico debe ayudarlo a entender la evidencia científica y a tomar una decisión que refleje sus valores y preferencias5. • ¿A quién se aplica esta recomendación contraria a realizarse el rastreo de cáncer de próstata? Esta recomendación es para los hombres adultos de todas las edades. No se aplica a los hombres que han sido diagnosticados o estén recibiendo tratamiento para el cáncer de próstata. Los hombres mayores, afroamericanos o con historial familiar de cáncer de próstata tienen mas riesgo de desarrollar cáncer de próstata. La actual evidencia disponible no nos permite saber con certeza si el balance entre beneficios y daños es muy diferente en estos casos, pero sí que justifica un cuidadoso diálogo médico-paciente para facilitar la toma de decisión4. • El número de muertes por cáncer de próstata ha disminuido en los últimos años. ¿Por qué es esto? ¿Puede que esta disminución se atribuya al rastreo? Por razones desconocidas, la tasa de mortalidad por cáncer de próstata ha estado subiendo desde hace dos décadas hasta alrededor de 1992, y luego comenzó a caer. La prueba de PSA no se convirtió en una práctica clínica generalizada hasta mediados de la década de 1990. Debido a que el cáncer de próstata es una enfermedad de crecimiento lento, los grandes ensayos clínicos han demostrado que una reducción en las muertes debidas al rastreo no se evidenciará hasta siete a diez años después del comienzo del rastreo. Como tal, resulta improbable que la inversión de la tendencia creciente de las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se relacione al rastreo. Una explicación más plausible es la mejora en el cuidado de la salud en general y específicamente en el tratamiento de este tipo de cáncer. De hecho otros tipos de cánceres para los que no se realiza frecuentemente el rastreo también mostraron descensos en las tasas de mortalidad en el mismo período. • ¿Qué respondió la USPSTF a los comentarios públicos recibidos sobre el proyecto de recomendación contraria a realizarse el rastreo de cáncer de próstata? - Una "recomendación D" no significa que los médicos y los pacientes no puedan hablar del examen para el cáncer de próstata. Por el contrario se hace hincapié en que los médicos y pacientes deben hablar sobre los posibles beneficios y daños, así como las preferencias individuales de cada paciente, antes de decidirse a iniciar o continuar el rastreo. - Se agregó una tabla indicando los riesgos y beneficios del cribado. - El grupo de trabajo se compuso de 16 miembros voluntarios expertos en la prevención y la medicina basada en la evidencia. Casi todos prestan en la actualidad cuidados a pacientes de atención primaria como médicos de familia, médicos generales, internistas, enfermeras, gineco-obstetras, médicos laborales y pediatras. - El grupo de trabajo no incluyó urólogos, sin embargo, expertos de esta especialidad brindaron revisión de pares de la revisión sistemática realizada por la USPSTF. • ¿Qué recomiendan otras organizaciones acerca del rastreo del cáncer de próstata? ¿Colaboraron con el grupo de Abril / Junio 2012
trabajo? El grupo de trabajo de la USPSTF aprecia los aportes de las organizaciones interesadas y del público general, y es por eso que junto a cada publicación del proyecto de recomendación se encuentra disponible en su página web la opción de realizar comentarios afines. La USPSTF, como panel independiente, no colaboro con otras organizaciones para hacer esta recomendación, sin embargo, es consciente de las recomendaciones de otros grupos e incluye una sección en la declaración de la recomendación final sobre las recomendaciones de otras organizaciones6. La Asociación Urológica Americana ha dado marcha atrás con su recomendación de rastreo de rutina por otra de discutir con el paciente los riesgos y los beneficios del rastreo. Reflexiones finales No resultan sorprendentes las nuevas recomendaciones emitidas por la USPSTF. Las evidencias analizadas en editoriales anteriores son totalmente consistentes con las mismas7,8. No existían ya más razones para demorarlas a no ser por la fuerte polémica que como era previsible ocurrió. El jugador de béisbol Joe Torre, el financista Michael Milken y Rudolph W. Giuliani, ex alcalde de Nueva York, se encuentran entre las decenas de miles de hombres que creen que una prueba de PSA les salvó la vida4. Es difícil explicar a personas con tal grado de involucramiento que muchos de ellos podrían haberse evitado la conmoción del diagnóstico y sus consecuencias, y que sus vidas ni siquiera hubieran atravesado sobresaltos de padecer, sin saberlo, el cáncer de próstata más común que es el de lento crecimiento. Estas personas lucharán contra la recomendación y es comprensible que lo hagan. Para trazar un paralelismo social, tampoco es bueno legislar en cuestiones de seguridad, basado en un hecho puntual por doloroso que sea. El problema se presenta a veces por dos visiones contrapuestas acerca de las intervenciones preventivas. Por un lado están aquellos, a veces denominados “evangelistas”, que sostienen que ante la mínima posibilidad de beneficio, éstas deberían ofrecerse activamente a los pacientes. Por el otro están quienes afirman que una intervención sólo debiera ofrecerse ante probadas evidencias de beneficio neto. La franja ideológica opuesta los llama “caracoles”, pues retrasan el avance y privan a pacientes de potenciales beneficios. Sin embargo hay numerosos ejemplos de grandes errores intentado acelerar los tiempos de una determinada tecnología, no siempre motivados por intereses altruistas, de la cual es muy difícil retroceder una vez que ha sido instalada poblacionalmente por mas inútil o perjudicial que resulte. Pero además, en prevención, nunca hay que perder de vista que la población blanco de un rastreo masivo son personas “sanas” (asintomáticas) a las cuales con una conducta incorrecta sólo les brindaríamos un problema. Cabe preguntarse en el caso del rastreo de cáncer de próstata: ¿Es ético ofrecer activamente a los pacientes embarcarse en una cascada de beneficio incierto y probado perjuicio, en lugar de priorizar otras acciones preventivas de probada eficacia? Las recomendaciones de la USPSTF son seguidas por la mayoría de los grupos médicos. Sin embargo aunque en noviembre de 2009 recomendó que ya no debería ofrecerse el rastreo mamográfico en las mujeres de 40 años, salvo que este surja de una decisión informada9, tras una tormenta de controversias es probable que el rastreo en esta franja etaria no haya caído sustancialmente. La recomendación de evitar el PSA es aún más contundente ya que se aplica a los hombres sanos de todas las edades, y probablemente resultará aun más resistida. Consideremos también el escenario de algunos fabricantes de EVIDENCIA -
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medicamentos y de médicos dedicados al tratamiento de los hombres con niveles elevados de PSA (dudo en estos casos llamarlos pacientes), para quienes esta actividad se ha convertido de alguna forma en un negocio lucrativo. No sería de extrañar entonces las réplicas de “batallas” políticas como las ocurridas en el seno del Congreso Norteamericano en repercusión a otras recomendaciones de la USPSTF tildadas de “racionamiento”. La gran popularidad alcanzada por la prueba de PSA desde finales de los ‘90 junto a sus consecuencias devastadoras ha llevado a Richard J. Ablin, su descubridor en 1970, ha proclamar su uso generalizado como "un desastre de salud pública"10. Desconocer que uno tenga cáncer de próstata probablemente sea hoy en día el mejor rumbo, ya que nadie vive feliz sabiéndose enfermo. Más aun si consideramos que los estudios de autopsias muestran que un tercio de los hombres de entre 40 y 60 tienen cáncer de próstata, y que la proporción crece hasta
tres cuartos después de 85 años de edad. La evidencia de escaso o nulo beneficio e importantes perjuicios del rastreo con PSA es contundente y deja poco margen de discusión6. Tampoco hay evidencia de que el tacto rectal ni la ecografía sean eficaces. Aunque es difícil que cambie una práctica fuertemente instalada quisiera retomar la frase que abre esta editorial: “Primum non nocere”. Esta locución es uno de los principales preceptos de la ética médica que se le enseña a todo estudiante de medicina. Deberíamos considerarla fuertemente al estar frente a nuestros pacientes, reconociendo que los métodos actuales no permiten ayudarlos como deseamos y así poder decirles adiós a los mismos. Sin embargo seré el primero en darle la bienvenida a nuevas tecnologías que permitan reconocer tempranamente los cánceres prostáticos de mala evolución en los que los beneficios superen con creces los perjuicios. Recibido al 20/06/12 entregado 04/07/12
Referencias
1. USPSTF. Screening for Prostate Cancer. Current Recommendation (en línea). Disponible en URL: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/prostatecancerscreening.htm. Último acceso 20/6/2012. 2. Ciapponi A. Actualizaciones de cuidados preventivos de la USPSTF (3 ra edición, 2000-2003). Evid Act Pract Ambul May-Jun 2003;6(3):79-84. Disponible en URL: http://www.foroaps.org/hitalba-pagina-articulo.php?cod_producto=956 Último acceso 20/6/2012. 3. Ciapponi A. Nueva guía de cuidados preventivos de la Fuerza de Tareas de Estados Unidos (primera entrega). Evid Act Pract Ambul. 2005;8:179-182. Disponible en URL: http://www.foroaps.org/files/nueva%20fuerza.pdf. Último acceso 20/6/2012. 4. Harris H. U.S. The New York Times. Panel Says No to Prostate Screening for Healthy Men. Disponible en URL: http://www.nytimes.com/2011/10/07/health/07prostate.html?_r=2. Último acceso 20/6/2012. 5. Ciapponi A. Toma de decisiones compartidas. Evid Act Pract Ambul. Ene-Mar 2012;15(1):2-4. Disponible en URL: http://www.foroaps.org/files/toma%20de%20desiciones%20compartidas.pdf. Último acceso 20/6/2012. 6. USPSTF. Screening for Prostate Cancer. Draft Recommendation Statement (en línea). Disponible en: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/prostatecancerscreening/draftrecprostate.htm. Último acceso 20/6/2012. 7. Ciapponi A. Comentario Editorial: Nueva evidencia sobre el rastreo de cáncer prostático: ¿Nuevas recomendaciones? Evid Act Pract Ambul. Oct-Dic 2010;13(4):122-124. Disponible en URL: http://www.foroaps.org/files/fcgtcgfvyhol.pdf. Ultimo acceso 20/6/2012. 8. Ciapponi A. Comentario Editorial: El rastreo de cáncer de próstata y su eterno dilema: ¿es beneficioso o perjudicial? Evid Act Pract Ambul. Abr-Jun 2009;12(2):42-46. Disponible en: http://www7.foroaps.org/hitalba-pagina-articulo.php?cod_producto=2512&origen=2. Último acceso 20/6/2012. 9. USPSTF. Screening for Breast Cancer (en línea). Disponible en: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/uspsbrca.htm 10. Ablin RJ. U.S. The Great Prostate Mistake (en línea). Disponible en: http://www.nytimes.com/2010/03/10/opinion/10Ablin.html. Último acceso 20/6/2012.
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Toma de decisiones compartidas Shared decision making Agustín Ciapponi*
Resumen Todos los pacientes y médicos se ven enfrentados frecuentemente a situaciones clínicas “difíciles”, en las que existe un problema de salud importante, para el cual se vislumbran estrategias de manejo con ventajas y desventajas significativas e incertidumbre en cuanto a sus resultados. En este escenario resulta importante brindar información clara sobre la naturaleza del problema, ofrecer la mejor evidencia disponible sobre las opciones de manejo disponibles, y contemplar los deseos del paciente. La toma de decisiones compartidas (TDC) alude al proceso por el cual se vinculan estos elementos para lograr un resultado de salud satisfactorio para el paciente. Existe evidencia que indica que la adopción de estas estrategias confiere beneficios no solo para los pacientes, sino también para los médicos y el sistema de salud. Sin embargo aun se requiere mayor investigación para identificar cuáles son los instrumentos o técnicas que logran un mayor involucramiento en esta práctica y que limiten las barreras existentes.
Abstract All patients and physicians are often faced with “difficult” clinical situations, in which there is a major health problem, management strategies with significant advantages and disadvantages and uncertainty in their results. In this scenario it is important to provide clear information about the nature of the problem, offer the best available evidence on the management options and consider the patient's wishes. Shared decision making refers to the process by which these elements interact to achieve a satisfactory health outcome for the patient. Evidence suggests that the adoption of these strategies confer benefits not only for patients but for doctors and the health system. But still is needed further investigation to identify the tools or techniques that achieve greater involvement and limit the barriers related to this practice. Palabras clave: toma de decisiones compartidas.Key words: shared decisión making. Ciapponi A. Toma de decisiones compartidas. Evid Act Pract Ambul. Ene-Mar 2012;15(1):2-4
Introducción En algún momento de la vida, la mayoría de personas se enfrentan a decisiones difíciles que afectan su salud o la de sus familiares. Estas lo son debido a que generalmente existe más de un camino alternativo, con potenciales ventajas y desventajas, y sobre todo un alto nivel de incertidumbre en cuanto a que esperar de sus resultados finales en función del costo o inversión depositados (que no solo puede ser monetario, sino también tiempo, expectativas, sufrimiento corporal, emocional, dejar de hacer otras cosas, etc). En estos escenarios no existe a menudo una elección "correcta", ya que esta depende de muchos puntos de vista, y particularmente, de lo que resulte importante para la persona /familia involucrada. ¿Qué es una decisión médica informada? Algunas decisiones médicas resultan bastante claras, por ejemplo: administrar antibióticos para tratar una neumonía, enyesar un brazo luego de una fractura de muñeca, u operar un abdomen agudo en caso de sospechar apendicitis. Sin embargo la práctica cotidiana esta frecuentemente expuesta a escenarios que pueden generar gran incertidumbre y a partir de los cuales se pueden tomar decisiones que condicionen un impacto más o menos significativo en las vidas de los pacientes: desde solicitar un determinado estudio diagnóstico o de rastreo (por ejemplo, una densitometría), ofrecer un determinado tratamiento para una enfermedad crónica o para mitigar un factor determinado factor de riesgo (iniciar o no tratamiento con levotiroxina en un hipotiroidismo subclínico), hasta otras como por ejemplo someterse o no a una cirugía por un dolor lumbar crónico. Es en estos escenarios de mayor incertidumbre (a veces llamadas "condiciones sensibles a las preferencias"), donde hay que tener más en cuenta las necesidades, deseos y estilo de vida del paciente. Desafortunadamente, suele ser común que los pacientes tomen decisiones sobre tratamientos médicos sin conocimiento completo de sus opciones terapéuticas. Los profesionales de la salud deberían alentar a los pacientes a tomar una decisión en particular presentando una completa y equilibrada información de todas las opciones viables, incluyendo la opción de no hacer nada.
¿Cuál es la forma más eficiente de tomar una decisión médica? Hay un creciente entusiasmo en involucrar a los pacientes como “socios” del cuidado de su salud, en especial al considerar prácticas preventivas y ante el abordaje de problemas crónicos, ambos temas centrales de la tención primaria de la salud. Sin embargo deben encontrarse medios eficaces para implicar a los individuos en el proceso de toma de decisiones1. La figura 2 representa ajustadamente el concepto de cómo alcanzar una decisión óptima, la cual surge de integrar: a) la mejor evidencia disponible (sobre riesgo/beneficio) procedente de la investigación clínica; b) la pericia o maestría clínica, y; c) las preferencias del paciente. Este modelo es coincidente con el de la buena práctica de la salud basada en la evidencia. Sólo la integración de estos componentes, tomando además en consideración el contexto social, familiar, económico, cultural y científico-asistencial, asegura una adecuada toma de decisiones. Ninguna decisión debiera tomarse considerando solo alguno de los dominios aislados. Dada la necesidad de sopesar posibles beneficios y daños, la necesidad de orientación del paciente será cada vez más desafiante a medida que aumenten las opciones terapéuticas2. Figura 1: Elementos para una eficiente toma de desicion compartida.
Maestría Clínica
Mejor evidencia Disponible Decisión óptima
contexto
Preferencias de los pacientes
contexto
Modificado de Haynes et al. Evidence-Based Medicine 2002;7:36–38.
* Agustín Ciapponi [Servicio Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires] agustin.ciapponi@hospitalitaliano.org.ar
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¿En qué consiste y cuáles son los pasos de la toma de decisiones compartidas? Una efectiva toma de decisiones compartidas (TDC) es definida como el mejor curso de acción ante la evidencia científica actual, los recursos sanitarios, las circunstancias clínicas y las preferencias del paciente3. Puede entenderse también como el proceso por el cual un médico (u otro profesional de la salud) brinda información personalizada a un paciente sobre la naturaleza del problema que lo aqueja, las alternativas posibles de intervención o tratamiento, el espectro de resultados esperable y la incertidumbre circundante; y donde el paciente, por su parte, comunica sus valores y la importancia relativa (en términos de beneficios y daños) que él o ella les otorga a los aspectos discutidos, para posteriormente realizar una elección conjunta junto a su médico4-7. A pesar de que la TDC representa un complejo conjunto de comportamientos que deben ser alcanzados por ambos integrantes de la díada medico-paciente8, es posible especificar las conductas que ambas partes deben adoptar9,10. Una revisión sistemática identificó nueve comportamientos esenciales que resumen los elementos clave en un modelo integrador de TDC (ver cuadro 1)11. En este número de Evidencia se discute en detalle la evaluación de la capacidad del paciente para la toma de decisiones y se detalla una herramienta práctica para tal fin. Cuadro 1: puntos clave del proceso de toma de decisiones compartidas. 1. Definir y explicar el problema de salud. 2. Presentar opciones. 3. Discutir los pros y contras (beneficios, riesgos, costos). 4. Aclarar los valores o preferencias del paciente. 5. Discutir la capacidad del paciente. 6. Presentar el conocimiento existente sobre el tema y hacer recomendaciones. 7. Revisar y eventualmente mejorar la comprensión del paciente. 8. Tomar una decisión o explícitamente aplazarla (pero no dejar de abordar la toma de decisión). 9. Organizar el seguimiento. ¿Quiénes se benefician con el proceso de TDC? Un creciente cuerpo de investigación muestra que tanto los pacientes como los médicos se benefician cuando los primeros estén bien informados y participan activamente en decidir cómo se va a tratar o manejar su propio estado de salud. Cuando los pacientes se sienten mejor informados sobre el proceso de decisión es más frecuente que sus decisiones coincidan con sus propias preferencias, valores y preocupaciones. Estos pacientes son más proclives a adherir al tratamiento y muchas veces califican más positivamente su salud después del tratamiento. La participación de los pacientes en la TDC puede estar asociada con resultados favorables de salud12,13, aun cuando los pacientes parezcan no participar del proceso14-16. ¿Por qué los decisores en salud promoverían la TDC? Los decisores reconocen la participación del paciente como un derecho17 y perciben el proceso de TDC como deseable debido a su potencial para: a) reducir el uso excesivo de opciones no claramente asociadas con beneficios (por ejemplo, el rastreo de cáncer prostático)18, b) mejorar el uso de opciones claramente beneficiosas (por ejemplo, el manejo de factores de riesgo cardiovascular)19, c) reducir las variaciones injustificadas en la práctica asistencial20, y d) contribuir a la sustentabilidad del sistema sanitario21. Enero / Marzo 2012
¿Cuáles son las barreras y facilitadores de la TDC? La TDC aún no ha sido ampliamente aplicada en la práctica clínica22,23. Una revisión sistemática (que incluyó 38 estudios) investigó las barreras y facilitadores que influyen en la TDC en la práctica clínica según la percepción de profesionales de la salud24. La misma concluyó que las tres barreras más frecuentes son: la falta de tiempo (22/38 estudios), la inaplicabilidad de la intervención relacionada a características de los pacientes (18/38), y la inaplicabilidad dada por la situación clínica (16/38). Por otro lado identificó que los tres facilitadores más frecuentes son: la motivación profesional (23/38), el impacto positivo de la intervención en el proceso clínico (16/38), y el impacto positivo de la intervención sobre los resultados de los pacientes (16/38). Por otro lado, señaló que en los dos años entre la primera publicación de esta revisión25 y su posterior actualización24, se incluyeron diez estudios sobre aplicación de TDC en la práctica clínica, lo cual sugiere un interés sostenido en el tema. ¿Desean los pacientes tomar un rol activo en la toma de decisiones? Sin dejar de reconocer que hay una gran variabilidad dependiendo de factores como la cultura, la edad y el nivel educativo, entre otros, varias encuestas han demostrado que a una significativa proporción de pacientes le gustaría jugar un papel activo en las decisiones relativas a su salud26. Aunque el tipo de problema de salud puede influir en el nivel de control sobre la toma de decisiones que desean los pacientes27,28, estos se reconocen cada vez más como los mejores “jueces” de sus propios valores29. ¿Qué intervenciones podrían mejorar la TDC? Las intervenciones diseñadas para cambiar el comportamiento de los profesionales de salud pueden tomar diferentes formas. Las mismas pueden incluir, pero no limitarse, a la distribución de material educativo impreso, reuniones educativas (es decir, la formación de profesionales de la salud)30-32, auditoría y devolución (brindando un resumen del resultado clínico de la atención de salud durante un período determinado de tiempo), recordatorios (ya sea verbalmente, en papel o en una pantalla de computadora) e intervenciones mediadas por los pacientes (cualquier intervención destinada a cambiar el comportamiento de los profesionales sanitarios a través de interacciones con los pacientes)33, 34, tales como entrenamiento (“coaching”) de pacientes para la toma de decisión16, 35. ¿Cómo funcionaría una intervención para mejorar la TDC? La literatura sobre el cambio de conducta en los profesionales sanitarios36 y sobre cambio de comportamientos complejos37 permiten hacer algunas hipótesis sobre los mecanismos por los cuales algunas intervenciones podrían apoyar la TDC. Por ejemplo, la distribución de material educativo impreso puede mejorar la actitud hacia la adopción de comportamientos relacionados con la TDC mediante el refuerzo de las creencias subyacentes relevantes de los profesionales relacionados con su intención de adoptar la TDC. La formación de profesionales a través de reuniones educativas puede aumentar la percepción de los profesionales de su auto-eficacia, uno de los principales factores determinantes de la conducta36. Las intervenciones mediadas por pacientes, tales como estrategas especificas de entrenamiento en la toma de decisiones han demostrado mejorar el conocimiento del paciente16, pudiendo proporcionar a los pacientes más recursos para participar en este tipo de proceso. Esto es importante porque los profesionales de la salud tienden a juzgar mal el deseo de los pacientes y su capacidad para participar en la toma de decisiones24, 25. Por lo tanto, es de esperar que cuanto EVIDENCIA -
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más informados estén los pacientes, más van a participar en las decisiones con su profesional de la salud y los profesionales de la salud a su vez se verán estimulados a modificar su comportamiento y adoptar la TDC. Si la TDC es verdaderamente deseable, se debe hacer más para entender no sólo los factores que dificultan o facilitan su implementación en la práctica clínica, sino también que se apliquen las intervenciones basadas en la evidencia que fomenten la adopción de los comportamientos relacionados con TDC por parte de los profesionales sanitarios. ¿Hay evidencias de que las intervenciones aumenten la TDC? Una revisión sistemática identificó cinco ensayos clínicos aleatorizados llevados a cabo en la atención ambulatoria: tres de atención primaria y dos de atención especializada38. Cuatro de los estudios fueron dirigidos a médicos y uno a enfermeras. En sólo dos de los cinco estudios la intervención tuvo una asociación estadísticamente significativa con la adopción de estrategias de TDC por parte de los profesionales de la salud. En el primero de estos dos estudios la utilización de una herramienta de decisión durante la consulta, en comparación con la entrega de un panfleto informativo, mostró una diferencia de riesgo estandarizada estadísticamente no significativa de 1,06 (IC95% 0,62 a 1,50) a favor del involucramiento activo del médico en el proceso de TDC (medido a través de la puntuación de las conductas observadas por terceros en entrevistas grabadas). En el segundo estudio, que comparó una intervención multidisciplinaria (distribución de material educativo, reunión educativa, auditoría y devolución) contra la modalidad
de atención habitual (grupo control), se obtuvo aun mejores resultados: diferencia de riesgo estandarizada de 2,11 (IC95% 1,30 a 2,90). Este fue el único estudio que evaluó barreras antes de la elaboración de su intervención multidisciplinaria. Los resultados de esta revisión Cochrane no nos permiten llegar a conclusiones firmes acerca de los tipos de intervención más eficaces para aumentar la adopción de la TDC por los profesionales sanitarios. Tanto la formación profesional, como las el uso de intervenciones conjuntas con pacientes (Ej. uso de decisión aid tools) pueden ser importantes. Sin embargo, dada la escasez de evidencia, quienes como nosotros, motivados por el impulso ético de aumentar la TDC en la práctica clínica, tendremos que sopesar los costos y beneficios potenciales de las intervenciones, así como llevar adelante estudios bien diseñados que evalúen, de una manera objetiva y estándar, intervenciones para la adopción por parte de los profesionales sa-nitarios de estrategias de TDC. Reflexiones finales Resumiendo la TDC no sólo parece éticamente preferible sino también hay crecientes evidencias de beneficios para pacientes, médicos e incluso para los sistemas de salud. Aunque la mayoría de los pacientes prefieren participar activamente en las decisiones relativas a su salud, la práctica formal de la TDC es aun infrecuente. Numerosas estrategias han mostrado incrementarlas y el desafío será aplicarlas para empezar a modificar las conductas de una manera sostenida. “No hay decisión sobre mí, sin mí”
Referencias
1. Change Foundation. Consumers and Canadian health care trending analysis 2004. The Change Foundation in partnership with IBM Business Consulting. 2005:27. 2. Woolf SH, Chan EC, Harris R, et al. Promoting informed choice: transforming health care to dispense knowledge for decision making. Ann Intern Med. Aug 16 2005;143(4):293-300. 3. Sackett DL. Evidence-based medicine. Semin Perinatol. Feb 1997;21(1):3-5. 4. Towle A, Godolphin W. Framework for teaching and learning informed shared decision making. BMJ. Sep 18 1999;319(7212):766-771. 5. Weston WW. Informed and shared decision-making: the crux of patient-centered care. CMAJ. Aug 21 2001;165(4):438-439. 6. Charles C, Gafni A, Whelan T. Shared decision-making in the medical encounter: what does it mean? (or it takes at least two to tango). Soc Sci Med. Mar 1997;44(5):681-692. 7. Elwyn G, Edwards A, Kinnersley P. Shared decision-making in primary care: the neglected second half of the consultation. Br J Gen Pract. Jun 1999;49(443):477-482. 8. LeBlanc A, Kenny DA, O'Connor AM, Legare F. Decisional conflict in patients and their physicians: a dyadic approach to shared decision making. Med Decis Making. Jan-Feb 2009;29(1):61-68. 9. Frosch DL, Legare F, Fishbein M, Elwyn G. Adjuncts or adversaries to shared decision-making? Applying the Integrative Model of behavior to the role and design of decision support interventions in healthcare interactions. Implement Sci. 2009;4:73. 10. Legare F, Graham ID, O'Connor AC, et al. Prediction of health professionals' intention to screen for decisional conflict in clinical practice. Health Expect. Dec 2007;10(4):364-379. 11. Makoul G, Clayman ML. An integrative model of shared decision making in medical encounters. Patient Educ Couns. Mar 2006;60(3):301-312. 12. Duncan E, Best C, Hagen S. Shared decision making interventions for people with mental health conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2010(1):CD007297. 13. Lewin SA, Skea ZC, Entwistle V, Zwarenstein M, Dick J. Interventions for providers to promote a patient-centred approach in clinical consultations. Cochrane Database Syst Rev. 2001(4):CD003267. 14. Hack TF, Degner LF, Watson P, Sinha L. Do patients benefit from participating in medical decision making? Longitudinal follow-up of women with breast cancer. Psychooncology. Jan 2006;15(1):9-19. 15. Carlsen B, Aakvik A. Patient involvement in clinical decision making: the effect of GP attitude on patient satisfaction. Health Expect. Jun 2006;9(2):148-157. 16. O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD001431. 17. Straub C, Nebling T, Muller H. Translating research into practice: a German sickness fund supporting patient participation. Patient Educ Couns. Dec 2008;73(3):544-550. 18. Evans R, Edwards A, Brett J, et al. Reduction in uptake of PSA tests following decision aids: systematic review of current aids and their evaluations. Patient Educ Couns. Jul 2005;58(1):13-26. 19. O'Connor AM. Using decision aids to help patients navigate the "grey zone" of medical decision-making. CMAJ. May 22 2007;176(11):1597-1598. 20. Wennberg JE. Practice variation: implications for our health care system. Manag Care. Sep 2004;13(9 Suppl):3-7. 21. Coulter A. Engaging patients in their healthcare. How is the UK doing relative to other countries. Oxford: Picker Institute Europe. 2006. 22. Elwyn G, Edwards A, Wensing M, Hood K, Atwell C, Grol R. Shared decision making: developing the OPTION scale for measuring patient involvement. Qual Saf Health Care. Apr 2003;12(2):93-99. 23. Guimond P, Bunn H, O'Connor AM, et al. Validation of a tool to assess health practitioners' decision support and communication skills. Patient Educ Couns. Jul 2003;50(3):235-245. 24. Legare F, Ratte S, Gravel K, Graham ID. Barriers and facilitators to implementing shared decision-making in clinical practice: update of a systematic review of health professionals' perceptions. Patient Educ Couns. Dec 2008;73(3):526-535. 25. Gravel K, Legare F, Graham ID. Barriers and facilitators to implementing shared decision-making in clinical practice: a systematic review of health professionals' perceptions. Implement Sci. 2006;1:16. 26. Kiesler DJ, Auerbach SM. Optimal matches of patient preferences for information, decision-making and interpersonal behavior: evidence, models and interventions. Patient Educ Couns. Jun 2006;61(3):319-341. 27. McKeown RE, Reininger BM, Martin M, Hoppmann RA. Shared decision making: views of first-year residents and clinic patients. Acad Med. May 2002;77(5):438-445. 28. McKinstry B. Do patients wish to be involved in decision making in the consultation? A cross sectional survey with video vignettes. BMJ. Oct 7 2000;321(7265):867-871. 29. O'Connor AM, Drake ER, Wells GA, Tugwell P, Laupacis A, Elmslie T. A survey of the decision-making needs of Canadians faced with complex health decisions. Health Expect. Jun 2003;6(2):97-109. 30. Sullivan MD, Leigh J, Gaster B. Brief report: Training internists in shared decision making about chronic opioid treatment for noncancer pain. J Gen Intern Med. Apr 2006;21(4):360-362. 31. Weiner JS, Cole SA. ACare: a communication training program for shared decision making along a life-limiting illness. Palliat Support Care. Sep 2004;2(3):231-241. 32. Elwyn G, Edwards A, Hood K, et al. Achieving involvement: process outcomes from a cluster randomized trial of shared decision making skill development and use of risk communication aids in general practice. Fam Pract. Aug 2004;21(4):337-346. 33. Cochrane Effective Practice and Organisation of Care Review Group. Data collection checklist. http://www.epoc.cochrane.org. Accessed 2011-09-11. 34. Patient mediated interventions: theoretical issues. International Society of Technology Assessment in Health Care Meeting. York, United Kingdom: NHS Center for Reviews and Dissemination. 1995. 35. Stacey D, O'Connor AM, Graham ID, Pomey MP. Randomized controlled trial of the effectiveness of an intervention to implement evidence-based patient decision support in a nursing call centre. J Telemed Telecare. 2006;12(8):410-415. 36. Godin G, Belanger-Gravel A, Eccles M, Grimshaw J. Healthcare professionals' intentions and behaviours: a systematic review of studies based on social cognitive theories. Implement Sci. 2008;3:36. 37. Michie S, Fixsen D, Grimshaw JM, Eccles MP. Specifying and reporting complex behaviour change interventions: the need for a scientific method. Implement Sci. 2009;4:40. 38. Legare F, Ratte S, Stacey D, et al. Interventions for improving the adoption of shared decision making by healthcare professionals. Cochrane Database Syst Rev. 2010(5):CD006732.
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2012 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 15 nro.1
Efecto de tres décadas de rastreo mamográfico sobre la incidencia del cáncer mamario
2013
Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence
Bleyer A, et al. NEJM 2012;367(21):1998-2005.
Objetivo Estudiar el efecto del rastreo mamográfico en la incidencia del cáncer de mama (CM). Diseño Estudio descriptivo observacional. Lugar EE.UU. Se utilizaron los datos del Sistema de Vigilancia y Epidemiología para examinar las tendencias entre 1976 a 2008 en la incidencia del CM en estadio temprano y avanzado entre las mujeres de 40 años de edad o más. Resultados La introducción del rastreo mamográfico en los EE.UU. se ha asociado con una duplicación en el número de casos de CM en etapa temprana que son detectados cada año: 112 a 234 casos por cada 100.000 mujeres. Al mismo tiempo, el diagnóstico en etapas finales del cáncer disminuyó en un 8%, 102 a 94 casos por 100.000 mujeres. Asumiendo una carga de la enfermedad
constante, se espera que progresen a enfermedad avanzada sólo 8 de los 122 cánceres adicionales diagnosticados en etapas tempranas. En el análisis se excluyeron la incidencia transitoria asociada con el uso de terapia hormonal de reemplazo; se realizó el ajuste de las tendencias en la incidencia de CM entre las mujeres menores de 40 años de edad, con lo que se estimó que el CM fue diagnosticado en exceso en 1,3 millones de mujeres en los EE.UU. en los últimos 30 años. Se estimó que en el 2008 el CM fue sobrediagnosticado en el 31% de todos los CM diagnosticados. Conclusiones A pesar de un aumento sustancial en el número de casos de cáncer mamario en estadio temprano, la mamografía ha reducido sólo marginalmente la velocidad a la cual las mujeres presentan cáncer avanzado. El desequilibrio sugiere que hay considerable sobrediagnóstico, lo que representa casi un tercio de todos los cánceres de mama recién diagnosticados, y que en el mejor de los casos, sólo se obtiene un pequeño efecto beneficioso en la tasa de mortalidad por cáncer mamario.
Comentario Esta publicación no contradice la utilidad de la mamografía diagnóstica, pero si es concluyente al dudar sobre la utilidad de la mamografía de rastreo considerando las altas tasas de sobrediagnóstico y sobretratamiento agresivo e innecesario. Las primeras publicaciones fueron alentadoras para el rastreo mamográfico demostrando una reducción del 25% de la mortalidad por CM.1 Sin embargo, en el 2001, una revisión sistemática Cochrane de los ocho ensayos que existían, encontró que en seis de ellos no se podían validar los resultados, y que los resultados de los dos estudios restantes no mostraban ninguna evidencia que apoyase el uso de la mamografía de rastreo.2 Su actualización del 2006 confirmó que el rastreo reduce ligeramente la mortalidad por cáncer de mama, pero que también conduce al sobrediagnóstico y al sobretratamiento: cada 2000 mujeres evaluadas a lo largo de 10 años, una prolongará su vida, pero 10 mujeres serán diagnosticadas de cáncer mamario y recibirán tratamiento innecesariamente. Concluyen, por lo tanto, que no está claro si la mamografía es más perjudicial que beneficiosa3. Estos hallazgos han suscitado una serie de revisiones del tema, entre los cuales cabe destacar un meta-análisis efectuado en el Reino Unido por un panel independiente. Se incluyeron 11 estudios que mostraban que por cada 10.000
mujeres de 50 años invitadas cada tres años a realizar una mamografía durante los siguientes 20 años, el rastreo evitó 43 muertes pero se sobrediagnosticaron 129 casos de cáncer mamario. Una de sus conclusiones fue que la pesquisa sí reduce la mortalidad por cáncer mamario, pero el sobrediagnóstico fue estimado entre el 11 y 19%.4 Por esta razón hay quienes consideran “que los hallazgos no pueden responder a la pregunta de si las mujeres deben hacerse pruebas de detección temprana para el cáncer mamario, ni sugiere que no hay beneficios, pero los resultados ponen en entredicho que las mamografías sean siempre una buena idea”.5
Conclusiones del comentador ¿Cuál debe ser nuestra postura como médicos? En primer lugar, decir la verdad: informar a las mujeres sobre los beneficios y los riesgos del rastreo. Debemos finalizar con la medicina paternalista autoritaria sin opción para la paciente: bajo el dictamen de “deber realizar su mamografía anual” sin mayor explicaciones o peor aun culpándola en caso de no haber concurrido a sus chequeos mamográficos anuales. Tenemos la obligación moral de darles la opción de la elección. Pero no existe elección si no hay información clara y objetiva.
Dra. Karina Pesce [ Servicio de Ginecología del Hospital Italiano de Buenos Aires. karina.pesce@hospitalitaliano.org.ar
]
de Pesce K. Efecto de tres décadas de rastreo mamográfico sobre la incidencia del cáncer mamario. Evid Act Práct Ambul. Abr-Jun 2013;16(2):46. Comentado de: Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. NEJM 2012;367(21):1998-2005. PMID: 23171096. Referencias 1. Tabár L. y col. Beyond randomized controlled trials: organized mammographic screening substantially reduces breast carcinoma mortality. Cancer 2001;91(9):1724-1731. 2. Olsen O, Gotzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001;358:1340-2. 3. Gøtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD001877. 4. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The Benefits and Harms of Breast Screening: An Independent Review. Lancet 2012;380(9855):1778-86. 5. Welch G. Cancer survivor or victim of overdiagnosis? (En línea). The New York Times. Disponible en URL: http://www.nytimes.com/2012/11/22/opinion/cancer-survivor-orvictim-of-overdiagnosis.html
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volumen 16 nro.2
Tratamiento de la osteoporosis: riesgos y beneficios de los bifosfonatos a largo plazo Benefits and risks of biphosphonates in the long term treatment of osteoporosis Marcela Botargues , María Dolores Arceo , Ricardo Ricci , María Nieves Ganiele y Valeria Vietto
Resumen Los bifosfonatos son ampliamente prescriptos para el tratamiento de la osteoporosis, con demostrada eficacia para la reducción del riesgo de fracturas. Sin embargo, existen dudas acerca de la duración óptima de su uso, su seguridad a partir de la aparición de efectos adversos serios y el mantenimiento de la protección contra las fracturas luego de 5 años de tratamiento. A raíz de esta controversia, se realizó una actividad académica en el Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires, en la que se revisó la última evidencia disponible para discutir la efectividad y seguridad de los bifosfonatos a largo plazo y consensuar nuevas conductas para nuestra práctica clínica habitual. En este artículo se describen primero los resúmenes de las tres publicaciones presentadas y luego se ofrece una síntesis de la discusión.
Abstract Bisphosphonates are widely prescribed for the treatment of osteoporosis, with demonstrated efficacy in reducing the risk of fractures. However, uncertainties remain around the optimal duration of use, safety from the occurance of serious side effects, and the maintenance of protection against fractures after 5 years of treatment. Because of this controversy, the Department of Family and Community Medicine at the Hospital Italiano de Buenos Aires, conducted lecture in order to review the latest evidence on the efficacy and safety of bisphosphonates in the long term use, and to arrive at a new consensus for clinical practice. This article first describes the results of three presented publications, and then offers a synthesis of the discussion. Palabras clave: osteoporosis, tratamiento, bifosfonatos. Key words: osteoporosis, treatment, biphosphonate
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Botargues MM, Arceo MD, Ricci RI, Ganiele MN y Vietto V. Tratamiento de la osteosporosis: Riesgos y beneficios de los bifosfonatos a largo plazo en el tratamiento de la osteoporosis. Evid Act Pract Ambul. Ene-Mar 2013;16(1)14-16.
Introducción La osteoporosis es una condición clínica caracterizada por una baja masa ósea y por un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con un consiguiente aumento de la fragilidad ósea y de la susceptibilidad a las fracturas1. Se estima que esta entidad afecta a 200 millones de personas en todo el mundo. Su prevalencia es mayor en el sexo femenino y se incrementa con la edad, comprometiendo aproximadamente a una décima parte de las mujeres mayores de 60 años, a una quinta parte de las mayores de 70 años, a dos quintas partes de las mayores de 80 años y a dos tercios de las de 90 años2. La repercusión pública de la carga de enfermedad asociada a esta condición clínica es motivo de controversia, existiendo múltiples evaluaciones económicas de su impacto y de las intervenciones para prevenirla o tratarla3. Un informe publicado en 2011, elaborado en forma conjunta por la Fundación Internacional de la Osteoporosis (International Osteoporosis Foundation) y la Federación Europea de Asociaciones de Industrias Farmacéuticas (European Federation of Pharmaceutical Industry Associations), revela que el costo total asociado a esta entidad para los países más importantes del continente (Alemania, Francia, Inglaterra, España, Italia y Suecia), incluyendo su tratamiento farmacológico preventivo, es de € 30,7 billones, y representa el 3,5% del gasto total en salud. En el mismo informe se le atribuye a la fractura de cadera el 54% de los costos mencionados4. Por otro lado, Johnell y col. estimaron que las fracturas osteoporóticas representan el 0,83% de la carga mundial de enfermedades no transmisibles5. Vale destacar que para algunos expertos esta condición clínica tiene un importante impacto en la salud pública por su elevada prevalencia, la morbimortalidad asociada a sus complicaciones (fracturas por fragilidad) y los gastos directos e indirectos de su atención6. Los bifosfonatos son ampliamente prescriptos para el tratamiento de la osteoporosis, con demostrada eficacia para la reducción del riesgo de fracturas, tanto vertebrales como no
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vertebrales, que ha sido documentada por diferentes ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 3 o 4 años de seguimiento7. Sin embargo, existen dudas acerca de la duración óptima de su uso, su seguridad a partir de la aparición de efectos adversos serios y el mantenimiento de la protección contra las fracturas luego de 5 años de tratamiento. A raíz de esta controversia, se realizó una actividad académica en el Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital Italiano de Buenos Aires, en la que se revisó la última evidencia disponible para discutir la efectividad y seguridad de los bifosfonatos a largo plazo y consensuar nuevas conductas para nuestra práctica clínica habitual. En este artículo se describen primero los resúmenes de las tres publicaciones presentadas y luego se ofrece una síntesis y un comentario de la discusión.
1)Efectos de la continuación o interrupción del tratamiento con alendronato luego de 5 años (síntesis de un ensayo clínico8) Black DM and col. JAMA. 2006;296:2927-38. Con el objetivo de comparar los efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO) de la interrupción del tratamiento con alendronato luego de 5 años frente a su continuación durante 10 años, este ensayo multicéntrico fue realizado en los Estados Unidos como continuación del Fracture Intervention Trial (FIT), un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego y comparado con placebo que documentó el efecto del alendronato administrado en una dosis diaria (mejoría de la densitometría y disminución del riesgo de fractura) en mujeres posmenopáusicas con baja DMO9. Se incluyeron 1.099 mujeres posmenopáusicas que habían recibido la droga activa, las que fueron reasignadas en forma aleatoria a tres ramas de tratamiento: alen-
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2) Efecto en el recambio óseo de la detención del tratamiento prolongado con risedronato (síntesis de un ensayo clínico10) J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3367-73. Con el objetivo de evaluar los efectos de la interrupción durante un año del uso de risedronato en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que habían recibido en forma previa tratamiento con esta droga durante 2 o 7 años, se evaluó a las pacientes que habían completado el Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy MultiNational (VERT-MN) pivotal trial11. En este estudio se había asignado aleatoriamente a un grupo de pacientes a recibir risedronato versus placebo durante de 3 años, período que fue extendido durante 2 años adicionales (5 años en total) y luego seguido de 2 años de tratamiento con la droga activa a todas las mujeres incluidas en ambas ramas. En los dos grupos se observó una disminución de la DMO del trocánter menor, mientras que la de la columna lumbar y la del cuello femoral se mantuvieron sin cambios o con un ligero incremento. El perfil de efectos adversos fue similar en ambos grupos. 3) Comparación de los efectos del tratamiento con acido zolendrónico de 3 años de duración frente al de 6 años (síntesis de un ensayo clínico12) Black DM and col. J Bone Miner Res. 2012;27:243-54. En este ensayo clínico internacional, multicéntrico, doble ciego, fueron asignadas en forma aleatoria 1.233 mujeres posmenopáusicas que habían recibido acido zolendrónico durante Enero / Marzo 2013
3 años en un estudio previo13 a recibir la misma droga durante 3 años adicionales (grupo denominado Z6, n = 616) o placebo (grupo denominado Z3P3, n = 617). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la DMO del cuello femoral de ambos grupos de pacientes; se constató un menor riesgo de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en el grupo Z6 (n = 14) frente el grupo Z3P3 (n = 30) (OR 0,51; p = 0,035), diferencia no observada para otro tipo de fracturas. Se concluye que las pequeñas diferencias en la densidad ósea sugieren efectos residuales del tratamiento durante 3 años con ácido zolendrónico, por lo que muchas pacientes podrían interrumpir el mismo luego de ese período. Sin embargo, dado el efecto reductor de las fracturas vertebrales otorgado por el uso de esta droga durante 6 años, se sugiere que las personas con alto riesgo de este tipo de fracturas en particular podrían beneficiarse con la continuación del tratamiento. Comentario La Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU (FDA por sus iniciales en inglés), a partir del análisis de los resultados proporcionados por los ensayos clínicos mencionados, y aunque no se cuenta con suficiente evidencia para determinar qué subgrupos de pacientes pueden beneficiarse con la utilización de bifosfonatos por períodos mayores de 3 a 5 años, ha emitido sus recomendaciones para el uso de los bifosfonatos en mujeres con osteoporosis, que se resumen en la tabla 17. Cuadro 1. Recomendaciones del tratamiento con bifosfonatos de la FDA. Se recomienda el tratamiento con bifosfonatos de las pacientes con fracturas vertebrales y T-Score menor de -2,0. No se debería indicar tratamiento a las mujeres con T-Score de cuello femoral mayor de -2,0. Se aconseja continuar el tratamiento si se detecta baja densidad mineral ósea en el cuello femoral (T-Score menor de -2,5) después de 3 a 5 años de bifosfonatos (dado el mayor riesgo de fractura vertebral observado en este grupo de pacientes). Los efectos adversos más serios conocidos de este grupo de drogas incluyen la osteonecrosis mandibular, las fracturas patológicas y el cáncer de esófago. La prevalencia de osteonecrosis de mandíbula se incrementa con el tiempo de exposición a bifosfonatos orales, y ha sido reportada con una frecuencia del 0,1% (IC 95%, 0,05% a 0,2%) de las personas que reciben tratamiento con estas drogas, o de 28 (IC 95%, 14 a 53) por 100.000 personas-año de tratamiento14. Debido al uso de definiciones particulares en los distintos estudios de investigación para la determinación de las fracturas patológicas, los datos disponibles son muy variables. Dado que las fracturas subtrocantéreas y las atípicas de la diáfisis femoral ocurren en tasas muy bajas cuando se las compara con las fracturas de cadera típicas, no se puede afirmar que se presentan de manera específica en los usuarios de bifosfonatos. Las fracturas atípicas, tal como las define la Sociedad Americana para la Investigación Ósea y Mineral (American Society for Bone and Mineral Research)15, parecen tener una fuerte asociación con el uso de bifosfonatos, aunque la relación de causalidad no ha sido fehacientemente determinada. Tampoco existe acuerdo acerca de en qué medida el uso acumulativo de bifosfonatos aumentaría el riesgo de fracturas atípicas. Por otro lado, la evidencia disponible sobre la posible asociación entre bifosfonatos y cáncer de esófago es poco concluyente7. EVIDENCIA -
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dronato en dosis de 5 mg o 10 mg diarios o placebo, durante 5 años. Se observó una disminución de la DMO de la cadera (RR 2,4%, IC 95% -2,9% a -1,8%; p< 0,001) y columna vertebral (RR - 3,7%, IC 95% -4,5% a -3,0%; p< 0,001) en las mujeres asignadas a recibir placebo; sin embargo, la media se mantuvo igual o por encima de los niveles previos al tratamiento, es decir, 10 años atrás. Después de 5 años de seguimiento, el riesgo acumulado de las fracturas no vertebrales (RR 1,00; IC 95% 0,76 a 1,32) no fue significativamente diferente en las pacientes que continuaron el tratamiento con droga activa (19%) frente a las que recibieron placebo (18,9%). En el primer grupo de mujeres el riesgo de fracturas vertebrales clínicas resultó significativamente menor (2,4% para alendronato frente a 5,3% para placebo, RR 0,45; IC 95% 0,24 a 0,85), pero este efecto protector del tratamiento no se observó para las fracturas vertebrales morfométricas (9,8% para alendronato frente a 11,3% para el placebo; RR 0,86, IC 95% 0,60 a 1,22) ni para las fracturas de cadera (3% en ambos grupos; RR 1,02; IC 95% 0,51 a 2,10). El número necesario para tratar (NNT) para evitar una fractura vertebral clínica adicional luego del tratamiento inicial con alendronato se estima entre 17 y 102; el menor corresponde a pacientes con fracturas previas y con un T-score en la densitometría menor o igual a -2,5. De los resultados descritos se concluye que las mujeres que interrumpieron la ingesta de alendronato después de 5 años de tratamiento mostraron un descenso moderado de la DMO, aunque no sufrieron un mayor riesgo de fractura (excepto para las fracturas vertebrales clínicas) en comparación con las que continuaron la terapéutica con la misma droga durante ese período.
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Sin embargo, como médicos de atención primaria, nos parece importante recordar que la osteoporosis es un factor de riesgo más que una enfermedad en sí misma, y pensar en la indicación de tratamiento de nuestras pacientes a partir de esta premisa. La bibliografía analizada permite concluir que, a pesar de que se demostró un incremento de la densidad mineral ósea con el tratamiento con bifosfonatos, este beneficio no se relaciona de manera lineal con una disminución del riesgo de fractura. Además, la terapéutica con estas drogas parece disminuir solo las fracturas vertebrales clínicas, mientras que el riesgo de fracturas no vertebrales (son las que generan mayor morbimortalidad) no se modifica con el tratamiento prolongado. La alta morbilidad y la consecuente dependencia asociada a estas fracturas generan gran tensión en la relación entre los pacientes y sus familiares y en sus respectivos roles sociales. En particular, la fractura de cadera genera un exceso de mortalidad del 10 al 20% al año; cerca del 20% de los pacientes requieren atención domiciliaria de enfermería a largo plazo y solo el 40% recupera totalmente el nivel de independencia previo a este problema16,17. Por estas razones, las medidas implementadas desde nuestro lugar de médicos de familia y/o generalistas deberían apuntar a la prevención de la fractura de cadera. Por su parte, los efectos adversos de los bifosfonatos, aunque preocupantes como en el caso de la necrosis mandibular y el cáncer de esófago, son poco prevalentes y la relación de
causalidad no es categórica; estas drogas estarían implicadas con las fracturas atípicas, cuya prevalencia parece muy baja pero podría aumentar con el uso prolongado. Sin embargo, la ausencia de aumento en la mortalidad (RR 0,96; IC 95%, 0,72 a 1,29) y en los eventos adversos serios (RR 1,00; IC 95%, 0,96, 1,05) asociada al uso de este grupo de fármacos, permite inferir que estas drogas son seguras7. Conclusiones de la discusión El mayor impacto que, como médicos de atención primaria, deberíamos buscar con el tratamiento preventivo con estas drogas debería ser una reducción significativa de las fracturas más preocupantes asociadas con la osteoporosis y de la mortalidad por esta causa. La generalización de los tratamientos con bifosfonatos a las poblaciones de menor riesgo diluye sus beneficios. Por toda la evidencia analizada, concluimos que tenemos el aval bibliográfico para suspender el tratamiento con bifosfonatos luego de 3 a 5 años en las pacientes de menor riesgo. ¿Resultará simple la suspensión del tratamiento para la osteoporosis en nuestra práctica diaria? En el consultorio debemos explicarles a las pacientes (desde el análisis crítico de la evidencia disponible) la información con la que contamos, y trabajar con ellas para el empoderamiento en el cuidado de su salud y una toma de decisiones compartida.
Referencias 1. Consensus Development Conference (1993) Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 94:646–650. 2. Kanis JA on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. 2007: Printed by the University of Sheffield. 3. Kanis JA, Jonsson B. Economic evaluation of interventions for osteoporosis. Osteoporosis International, 2002, 13(10):765–767. 4. Ström O, Borgström F, Kanis JA, et al.Osteoporosis: burden, health care provision and opportunities in the EU: a report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos. 2011;6(1-2):59-155. 5. Johnell O and Kanis JA (2006) An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 17:1726. 6. Norris RJ. Medical costs of osteoporosis. Bone 1992; 13(Suppl 2): S11-6. 7. Food and Drug Administration. Background document for meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. September 9, 2011 (http:// www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/DrugSafetyandRiskManagement AdvisoryCommittee/UCM270958.pdf). 8. The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial. Black DM and col. JAMA. 2006;296:2927-2938. 9. Bauer DC, Black DM, Garnero P, et al. Fracture Intervention Trial Study Group.Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004;19(8):1250-8. 10. Eastell R, Hannon RA, Wenderoth D, et al. Effect of stopping risedronate after long-term treatment on bone turnover. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3367-73. 11. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83–91 12. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2012;27(2):243-54. 13. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356(18):1809–22. 14. Lo JC, O'Ryan FS, Gordon NP, et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68(2):243-53. 15. Shane E, American Society for Bone and Mineral Research, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25(11):2267-94. 16. Riggs BL, Melton LJ 3rd. The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology.Bone. 1995;17(5 Suppl):505S. 17. Ioannidis G, Papaioannou A, Hopman WM, et al. Relation between fractures and mortality: results from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study. CMAJ. 2009;181(5):265.
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Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2013 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 16 nro.1
Los antibióticos resultan seguros y eficaces como tratamiento primario de la apendicitis aguda no complicada Antibiotics are both effective and safe as a primary treatment for patients with uncomplicated acute appendicitis Varadhan K y col. BMJ 2012;344:e2156 doi: 10.1136.
Objetivo Comparar la eficacia y seguridad del tratamiento antibiótico vs quirúrgico en pacientes con apendicitis aguda no complicada. Fuente de datos Se realizó una revisión sistemática de ensayos aleatorizados que compararon el uso de antibióticos vs apendicectomía en pacientes adultos con apendicitis aguda no complicada. Se consultaron las bases de datos Medline, Embase, librería Cochrane y Registro Cochrane de Ensayos Controlados Aleatorizados. Se evaluaron estudios publicados desde enero 1966 hasta diciembre de 2011, no li-mitados por idioma. Se incluyeron estudios con protocolos de diagnóstico y tratamiento bien definidos. Se excluyeron estudios no aleatorizados, retrospectivos, series de casos y con apendicitis complicadas (perforación local o absceso apendicular). Selección de estudios y extracción de datos Se incluyeron cuatro estudios con un total de 900 pacientes con sospecha de apendicitis aguda no complicada asignados al azar a dos grupos de tratamiento: antibióticos (n = 470) vs. apendicectomía (n = 430). Se analizaron como resultados primarios a las complicaciones inmediatas (infección de herida e incidencia de apendicitis perforada o peritonitis). Como resultados secundarios se evaluaron la duración de la estadía hospitalaria, los reingresos y la eficacia del tratamiento. Resultados Principales El diagnóstico de apendicitis se realizó de acuerdo a signos
clínicos y marcadores inflamatorios, y fue confirmado con ecografía y/o TAC en dos estudios para excluir apendicitis complicada (gas extraluminal, líquido periapendicular e intraperitoneal diseminado). La aleatorización fue realizada por computadora, estratificada por fecha de nacimiento, y la asignación fue oculta mediante sobre sellados. Ningún estudio fue ciego. La mediana de seguimiento fue de un año. Se realizó un análisis secundario excluyendo pacientes cruzados (96/202). El meta-análisis de las complicaciones mostró una reducción del riesgo relativo del 31% en el grupo antibióticos: HR 0,69 (IC95% 0,54 a 0,89; I2=0%; p=0,004). Un análisis secundario, excluyendo el estudio con mayor contaminación mostró una reducción significativa del 39% en el grupo antibióticos: HR 0,61 (IC95% 0,40 a 0,92; I2=0%; p=0,02). No se hallaron diferencias significativas en la duración de la estadía hospitalaria entre ambos grupos 0,34 (IC95% -0,19 a 0,87; I2=48%; p=0,20). Tampoco se encontraron diferencias significativas para riesgo de apendicitis complicada 0,58 (IC95% 0,18 a 1,90; I2=74%; p=0,37). En el grupo antibióticos se registraron 68 de 345 (20%) recurrencias de los síntomas. De ellos, tres fueron tratados con éxito con otro curso de antibióticos. Conclusiones Los antibióticos resultan seguros y eficaces como tratamiento primario de la apendicitis aguda no complicada. El tratamiento antibiótico inicial merece consideración como opción terapéutica primaria de la apendicitis aguda no complicada. Fuente de financiamiento: Nottingham Digestive Diseases Centre NIHR Biomedical Research Unit.
Comentario La apendicitis aguda es una de las causas más comunes de abdomen agudo. En la actualidad el tratamiento de elección para la apendicitis aguda es la apendicectomía. Sin embargo, existen complicaciones inherentes al tratamiento quirúrgico. De acuerdo a los resultados del presente estudio, en el tratamiento con antibióticos en la apendicitis aguda podría pensarse de manera similar al realizado en los pacientes con diverticulitis, donde estos juegan un papel importante en el tratamiento1. La antibioticoterapia en la apendicitis aguda también podría utilizarse como tratamiento alternativo en pacientes seleccionados o con afecciones en las que la cirugía esté contraindicada2,3. Dado que el seguimiento de los pacientes incluidos en este meta-análisis fue de un año, aún no se conoce si los pacientes tratados conservadoramente por apendicitis sin complica-
Nadia Silvina Musarella
ciones pueden presentar apendicitis recurrente pasado ese tiempo. Se necesitan más estudios de investigación para determinar si el tratamiento con antibióticos es más eficaz en poblaciones específicas de pacientes con un seguimiento más prolongado4. Conclusiones del comentador Estos resultados se deben interpretar con precaución y no es posible establecer conclusiones definitivas. Quedaría por delimitar cuál es la pauta de tratamiento antibiótico ideal y si hay subgrupos de pacientes en los que resulta más ventajosa una u otra modalidad terapéutica.
[ Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital Italiano de Buenos Aires. nadia.musarella@hiba.org.ars ]
Musarella N. Los antibióticos resultan seguros y eficaces como tratamiento primario de la apendicitis aguda no complicada. Evid Act Pract Ambul . Ene-Mar. 2013;(16)1:8. Comentado de: Varadhan K y col. Safety and efficacy of antibiotics compared with appendicectomy for treatment of uncomplicated acute appendicitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:e2156 doi: 10.1136. PMID: 22491789. Referencias 1. Young Fadok S, Pemberton JH. Treatment of acute diverticulitis. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013. 2. Varadhan KK, Humes DJ, Neal KR, Lobo DN. Antibiotic therapy versus appendectomy for acute appendicitis: a meta-analysis. World J Surg 2009;34:199-209. 3. Simillis C, Symeonides P, Shorthouse AJ, Tekkis PP. A meta-analysis comparing conservative treatment versus acute appendectomy for complicated appendicitis (abscess or phlegmon). Surgery 2010;147:818-29. 4. Wilms I, de Hoog D, de Visser D, Janzing H. Apendicectomía versus tratamiento con antibióticos para la apendicitis aguda. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 11. Art. No.: CD008359. DOI: 10.1002/14651858.CD008359.
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Enero/Marzo 2013 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 16 nro.1
La curación de la hepatitis C implica una disminución de la mortalidad global The cure for hepatitis C involves a decrease in overall mortality van der Meer Adriaan J y col. JAMA 2012; 308(24):2584-2593.
Objetivo Evaluar la asociación entre la respuesta virológica sostenida y la mortalidad global en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y fibrosis hepática avanzada. Diseño, lugar y pacientes Estudio de cohorte multicéntrico realizado en centros de hepatología de Europa y Canadá. Incluyó pacientes infectados con VHC y fibrosis hepática avanzada o cirrosis que recibieron un tratamiento con Peg Interferón-ribavirina con la intención de curar la enfermedad entre 1990 y 2003. El seguimiento se extendió hasta 2010-2011. Factor pronóstico y medición de resultados principales El objetivo primario fue evaluar la mortalidad global en dos grupos: con y sin respuesta viral sostenida al tratamiento.
Resultados principales El estudio siguió a 530 pacientes por una media de 8,4 años. De estos, 192 (36%) alcanzaron la curación. La tasa acumulada de mortalidad a diez años fue 8,9% [IC95% 3,3% a 14,5%] para los que se curaron (13 pacientes fallecidos) versus 26% [IC95% 20,2% a 28,4%] para los que no alcanzaron la respuesta viral sostenida (p < 0,001). Conclusiones Entre los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis hepática avanzada, la respuesta virológica sostenida a un tratamiento basado en interferón se asoció a una menor mortalidad por todas las causas. Fuente de financiamiento: The Foundation for Liver and Gastrointestinal Research. Ninguno de los autores tuvo un conflicto de interés directamente relacionado con el estudio.
Comentario La hepatitis C crónica es actualmente un problema de salud de gran envergadura, de hecho recientemente se estableció por la OMS un día mundial de la hepatitis. En el mismo sentido, se sabe además que el pico de incidencia de la hepatitis C recién se alcanzará en algunos años más1. La curación de la hepatitis C crónica correlaciona con una disminución significativa de la posibilidad de evolucionar a falla hepática y consecuentemente a requerir de trasplante hepático2,3. Si bien pareciera una consecuencia esperable, hasta la fecha, no se había demostrado que la respuesta viral sostenida luego de un tratamiento basado en interferón se asocie a una disminución global de la mortalidad por todas las causas en estos pacientes. Este grupo de trabajo internacional de reconocidos centros de hepatología a nivel mundial presenta los resultados de un
Joaquin Solari
seguimiento de casi diez años luego del tratamiento. No solo observaron una disminución global de mortalidad, también constataron una diferencia significativa entre ambos grupos de pacientes al comparar otros resultados como fallo hepático, aparición de hepatocarcinoma, mortalidad por causa hepática y requerimiento de trasplante hepático.
Conclusiones del comentador Por primera vez se deja constancia de la disminución de la mortalidad para el grupo de pacientes que desarrollan una respuesta viral sostenida, la cual es cada vez más factible con el advenimiento de los antivirales directos.
[ Sección de Hepatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. joaquin.solari@hospitalitaliano.org.ar ]
Solari, J. La curación de la hepatitis C implica una disminución de la mortalidad global. Evid Act Pract Ambul. Jul-Sep 2013;16(3):88. Comentado de: van der Meer J Adriaan, Veldt Bart J, Feld Jordan J et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308 (24):2584-2593. PMID: 23268517. Referencias 1.Davis GL, Alter MJ El-Serag H, Poynard T et al. Aging of hepatitis C virus infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology, 2010; 138(2): 513-521. 2. Cardoso AC, Moucari R, Figuereido-Mendes C et al. Impact of Peg Interferon and ribavirin theraphy on hepatocelullar carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients con advanced fibrosis. J hepatol 2010; 52(5): 652-657. 3. Morgan TR, Ghany MG, Kim HY et al. HALT-C Trial group. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2010; 52(3):833-844.
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EVIDENCIA -
Actualización en la Práctica Ambulatoria - Julio/Septiembre 2013 - Disponible en internet: www.evidencia.org
volumen 16 nro.3