Reprint

KURIER MEDYCZNY > www.KurierMedyczny.com

> październik 2021 > ISSN: 2657-8085

> 06/2021

REBIF®: – doświadczenia ośrodka w Poznaniu

s. 2

s. 6

Długotrwała skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo kladrybiny

Relacja z XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

s. 8

Korzyści z terapii rekonstytucyjnej – kontrola SM również bez aktywnego leczenia

2

KURIER MEDYCZNY

www.KurierMedyczny.com

menedżera zdrowia

Rebif – doświadczenia ośrodka w Poznaniu ®

Katarzyna Wysocka

Terapia stwardnienia rozsianego (SM) opiera się przede wszystkim na stosowaniu leków, które stabilizują chorobę, spowalniają lub zatrzymują jej rozwój. Dostępne obecnie terapie dzieli się na pierwszoliniową i drugoliniową. W terapii pierwszoliniowej stosowane są leki znane od wielu lat, w tym preparaty interferonu β, do których należy Rebif®. Doświadczenia z tym lekiem przedstawiła dr n. med. Karolina Piasecka-Stryczyńska ze Szpitala MSWiA w Poznaniu.

S

Stwardnienie rozsiane jest chorobą, w której leczeniu zachodzą wyraźne zmiany. Jeszcze niedawno można było wyłącznie łagodzić objawy i zmniejszać czas trwania oraz nasilenie rzutów. Rokowania zmieniło m.in. wprowadzenie do terapii preparatów interferonu β, które pozwalają wpływać na naturalną progresję choroby.

Interferon β jako jedna z możliwości leczenia SM Interferon β to naturalna cytokina, która występuje w ludzkim organizmie. Jego działanie polega na indukowaniu białek antywirusowych oraz pobudzaniu mechanizmów regulujących odpowiedź immunologiczną organizmu. Substancja ta zmniejsza wydzielanie interferonu γ (odpowiedzialnego za indukowanie rzutów choroby oraz jej progresję), a także zmniejsza ekspresję receptorów interleukiny 2. Pobudza również komórki fagocytujące do produkcji interleukiny 10, a to z kolei sprzyja odpowiedzi immunologicznej typu Th2.

W leczeniu SM wykorzystywane są dwie formy interferonu β: interferon β-1b i interferon β-1a (Rebif®). Obie są produkowane przy wykorzystaniu technologii biologii molekularnej. Interferon β-1b nie jest glikolizowany.

Ich przydatność w leczeniu stwardnienia rozsianego potwierdziły wieloletnie badania kliniczne typu podwójnej ślepej próby, w tym badanie PRISMS, a także badanie SPECTRIMS. Preparaty interferonu β uznawane są za leki o korzystnym profilu bezpieczeństwa, dające stosunkowo niewielkie efekty uboczne.

Głównym skutkiem niepożądanym są objawy paragrypowe, takie jak gorączka, dreszcze czy ból mięśni, które u części pacjentów mogą pojawić się już po kilku godzinach od podania leku i zwykle zmniejszają się wraz z upływem czasu. Może również wystąpić leukopenia.

dr Karolina Piasecka-Stryczyńska: Coraz więcej danych pokazuje, że leki iniekcyjne są bezpieczne i dobrze tolerowane przez kobiety w ciąży.

Nie ma dowodów na to, że ekspozycja na interferony β podczas ciąży ma niekorzystne skutki Doświadczenia ośrodka w Poznaniu W ośrodku w Poznaniu wstępnej analizie poddano 135 pacjentów leczonych w Klinice Neurologii w Szpitalu MSWiA, w tym 89 kobiet i 46 mężczyzn. Z ponad 13-letniej obserwacji wykluczono 9 pacjentów, którzy zaprzestali leczenia w programie NFZ bądź przenieśli się do innego ośrodka, 14 pacjentów, którzy zmienili terapię na doustną z powodu działań niepożądanych (zrosty) i 4 pacjentów, którzy nie ukończyli rocznego

czasu leczenia i obserwacji. Ostatecznie analizie poddano 108 chorych, w tym 65 kobiet i 43 mężczyzn.

Jak wyjaśnia dr Karolina Piasecka-Stryczyńska, u 93 proc. pacjentów Rebif® był pierwszym lekiem, a pozostali przyjmowali wcześniej inne leki, takie jak fumaran dimetylu, octan glatirameru oraz teryflunomid. W przypadku 67 proc. pacjentów leczenie trwało co najmniej 5 lat i więcej. Najdłuższy czas leczenia to 13 lat (n = 6) i 12 lat (n = 11).

– Ważnym elementem oceny skuteczności leczenia jest występowanie rzutów choroby. U ponad 67 proc. chorych nie zauważyliśmy rzutów, a tylko 4 kwalifikowało się do zmiany na leki drugiej linii. Co ciekawe, pacjenci wdrażani do leczenia mieścili się w przedziale EDSS 0–4 punktów, a więc byli stabilni, samodzielni, nie potrzebowali asekuracji – mówiła dr Karolina Piasecka-Stryczyńska. U 1/5 badanej populacji (22 osób) odnotowano nasilenie progresji niepełnosprawności. U ponad połowy chorych (68 pacjentów) nie wystąpiła progresja, u 11 proc. chorych nastąpiła poprawa w skali EDSS o 1 punkt.

– Podsumowując – nasze wyniki są bardzo zbieżne z badaniem PRISMS, w którym odsetek pacjentów bez progresji niepełnosprawności wynosił 53 proc. U ponad 80 proc. pacjentów nie odnotowaliśmy nowych zmian w obrazach T2-zależnych, a ponad 76 proc. nie miało nowych zmian T1 GD+, świadczących o aktywnym zapaleniu. Ponad 57 proc. pacjentów osiągnęło status NEDA-3, a więc nie zauważyliśmy u nich aktywności choroby – dodała dr Karolina Piasecka-Stryczyńska.

Lek Rebif® był też stosunkowo dobrze tolerowany. Jak wyjaśnia ekspertka, większość chorych obserwowała przejściowe objawy grypopodobne, które ustępowały najpóźniej do 4 miesięcy od zakończenia

leczenia. U części pacjentów wystąpiły łagodne zmiany skórne, w tym odczyn zapalny i rumień. Z powodu podwyższonych enzymów wątrobowych (prawie 3 razy powyżej granicy normy) u 2 pacjentów konieczna była zmiana na terapię doustną. U części chorych wystąpiły niedokrwistość i zaburzenia endokrynologiczne, a także bezsenność, zaburzenia tkanki podskórnej, wysypka, zrosty.

Leczenie SM a planowanie rodziny przez kobiety Lekarze z ośrodka poznańskiego przyjrzeli się również kwestii planowania rodziny przez pacjentki z SM. – Mamy coraz więcej danych, które pokazują, że leki iniekcyjne są bezpieczne i dobrze tolerowane przez kobiety w ciąży. Nie ma dowodów na to, że ekspozycja na interferony β podczas ciąży ma niekorzystne skutki – 82 proc. to urodzenia żywe bez wad wrodzonych. Około 2 proc. żywo urodzonych dzieci rodzi się z wadami, a 10 proc. ciężarnych ma samoistne poronienia. Te wskaźniki są zbieżne z danymi dotyczącymi populacji ogólnej – mówiła dr Karolina Piasecka-Stryczyńska.

Ekspertka przytoczyła dwa najważniejsze przeglądy danych z rejestrów europejskich dotyczących stosowania interferonu β w okresie ciąży: szwedzkiego obejmującego 1022 pacjentki z SM i niemieckiego z danymi 251 kobiet z SM. – W rejestrze szwedzkim wykazano, że kobiety, które zaprzestały przyjmowania leku Rebif® do 45. dnia ciąży, nie były narażone na zwiększone ryzyko urodzenia martwego dziecka lub dziecka z wadami. Odsetek ciężkich wad wrodzonych u dzieci matek leczonych lekiem Rebif® był niższy (0,7 proc.) niż w populacji ogólnej (2–4 proc.). Odsetek samoistnych poronień wyniósł 11,5 proc., co odpo-

WYDAWCA: Termedia sp. z o.o. Wydawnictwa Medyczne i Specjalistyczne | www.termedia.pl | PREZES: Janusz Michalak | REDAKCJA: Termedia sp. z o.o. ul. Kleeberga 8 61-615 Poznań | termedia@termedia.pl | ADRES REDAKCJI W WARSZAWIE: Termedia sp. z o.o.

Plac Trzech Krzyży 10/14 00-507 Warszawa | Biurowiec Ethos | km@termedia.pl REDAKTOR NACZELNY: Janusz Michalak | j.michalak@termedia.pl | DYREKTOR WYDAWNICZY „KURIERA MEDYCZNEGO”: Agnieszka Starewicz-Jaworska | a.starewicz@termedia.pl | +48 502 107 464 | OPRACOWANIE REDAKCYJNE REPRINTU: Małgorzata Solarczyk | DTP: TaKar

KURIER MEDYCZNY

www.KurierMedyczny.com

menedżera zdrowia

Retrospektywna ocena skuteczności leczenia lekiem Rebif – doświadczenia własne Karolina Piasecka-Stryczyńska, Marcin Kmiećkowiak, Jacek Wencel Szpital MSWiA Poznań, Klinika Neurologii i Chorób Naczyniowych Mózgu l wstępnej analizie poddano 135 pacjentów dotychczas leczonych w Klinice Neurologii w Szpitalu MSWiA w Poznaniu, w tym 89 kobiet i 46 mężczyzn l 93 proc. pacjentów bez wcześniejszego leczenia DMT, 7 proc. leczonych innymi DMT (octan glatirameru, fumaran dimetylu, teryflunomid) l ostatecznie z ponad 13-letniej obserwacji wykluczono pacjentów, którzy:

– zaprzestali leczenia w programie NFZ bądź przenieśli się do innego ośrodka (9) – zmienili terapię na doustną z powodu działań niepożądanych (zrosty), a nie nieskuteczności terapii (14) – nie ukończyli rocznego czasu leczenia i obserwacji (nowo włączeni XII 2020) (4) l ostatecznie analizie poddano 108 chorych, w tym 65 kobiet (60 proc.) i 43 mężczyzn (40 proc.)

67,5 proc. pacjentów bez rzutów choroby ®

W trakcie leczenia lekiem Rebif , n = 108 80

Pacjenci, którzy przeszli na 2. linię leczenia (z ≥ 2 rzutami)

73

Liczba pacjentów (n)

70 60 50 40 30

19

20

12

10 0

4 bez rzutów

wiada częstości występowania w ogólnej populacji. W rejestrze niemieckim wykazano, że ponad 87 proc. ciąż kobiet przyjmujących interferon β zakończyło się urodzeniem zdrowych noworodków, podobnie jak w grupie kontrolnej – wyjaśniła dr Karolina Piasecka-Stryczyńska.

Dodała, że w ośrodku poznańskim do tej pory odnotowano 14 ciąż, a 5 kolejnych chorych planuje zajście w ciążę. Cztery pacjentki są obecnie w ciąży, 10 urodziło już zdrowe dzieci. Ośmioro noworodków otrzymało 10 pkt w skali Apgar, dwoje 9 pkt. Osiem ciąż zakończyło się porodem drogami natury, dwie przez cesarskie cięcie.

Po porodzie dziewięć pacjentek było stabilnych klinicznie i neurologicznie, jedna natomiast miała rzut choroby 3 miesiące po ciąży. U żadnej z kobiet nie wystąpiła po ciąży aktywność radiologiczna.

1

2

KOBIETA: w okresie 4 lat: 3 rzuty, 2 zmiany GD+

KOBIETA: w okresie 4 lat: 1 ciężki rzut, 6 zmian T2

MĘŻCZYZNA: w okresie 2 lat: 3 rzuty, 2 zmiany GD+

KOBIETA: w okresie 2 lat: 2 rzuty, 3 nowe GD+

>2

liczba rzutów

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Rebif® u pacjentów z SM – podsumowanie doświadczeń ośrodka w Poznaniu Jak podkreśla dr Karolina Piasecka-Stryczyńska, na podstawie długoletniej obserwacji pacjentów w populacji brytyjskiej wysnuto bardzo podobne wnioski do tych, do których doszli poznańscy lekarze.

– Dane z naszej analizy pacjentów leczonych lekiem Rebif® są spójne z danymi dotyczącymi kohort wielu krajów i potwierdzają, że lek jest skuteczny, dobrze tolerowany, a działania niepożądane są zgodne z oczekiwanymi, znanymi z badań klinicznych – wyjaśniła ekspertka. – Wykazano, że podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 7 lat od rozpoczęcia terapii nie stwierdzono nowego rzutu choroby u 67,5 proc. cho-

rych. Podczas całego okresu obserwacji u 11,1 proc. chorych z grupy leczonej lekiem Rebif® zaobserwowano poprawę o co najmniej 1 punkt w 10-punktowej skali EDSS, stan 51,8 proc. pacjentów pozostawał stabilny, a u 20,3 proc. doszło do pogorszenia o przynajmniej 1 punkt w skali EDSS. U 76 proc. pacjentów nie zaobserwowano nowych zmian GD+, a u 80 proc. chorych nie pojawiły się nowe zmiany w obrazach T2. W badaniach otwartych i rejestrach ciąż odnotowano podobnie niskie ryzyko poronień i wad płodu w trakcie leczenia preparatem Rebif®. Profil bezpieczeństwa i skuteczności zaobserwowany w badaniu retrospektywnym w okresie do 13 lat potwierdza, że Rebif® stanowi cenną opcję leczenia długoterminowego pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM – podsumowała dr Karolina Piasecka-Stryczyńska. ■

W ośrodku poznańskim do tej pory odnotowano 14 ciąż – 4 pacjentki są obecnie w ciąży, a 10 urodziło już zdrowe dzieci. Pięć kolejnych chorych planuje zajście w ciążę

Tekst jest relacją z wykładu wygłoszonego przez dr n. med. Karolinę Piasecką-Stryczyńską podczas XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego: Rebif® – doświadczenia własne ośrodka w Poznaniu z uwzględnieniem planowania rodziny.

3

Skrócona informacja o leku Rebif® 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Rebif® 44 mikrogramy/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie; Rebif® 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Skład Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 44 mikrogramy (12 mln j.m.*) interferonu beta1a**. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 2,5 mg alkoholu benzylowego; Rebif 44 mikrogramy/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie. Każdy napełniony wkład zawiera 132 mikrogramy (36 mln j.m.*) interferonu beta1a** w 1,5 ml roztworu, co odpowiada 88 μg/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 7,5 mg alkoholu benzylowego; Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 44 mikrogramy (12 mln j.m.*) interferonu beta1a** w 0,5 ml roztworu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 2,5 mg alkoholu benzylowego. (* milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB23902531)). (**wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHOK1)). Postać farmaceutyczna Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Rebif 44 mikrogramy/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie; Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l. Wskazania do stosowania Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu: pacjentów z pojedynczym epizodem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, jeśli wykluczono inne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju pewnego klinicznie stwardnienia rozsianego; pacjentów z postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat. Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Produkt Rebif dostępny jest w trzech dawkach: 8,8 mikrograma, 22 mikrogramy i 44 mikrogramy. Dla pacjentów rozpoczynających leczenie dostępne są produkty Rebif 8,8 mikrograma i 22 mikrogramy w opakowaniu zawierającym dawkę wymaganą dla pacjenta podczas pierwszego miesiąca terapii. Dawkowanie W celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych, zaleca się rozpoczynanie leczenia produktem Rebif od dawki podskórnej 8,8 mikrograma i zwiększanie jej przez okres 4 tygodni, aż do dawki docelowej, zgodnie z poniższym schematem: Zalecane zwiększanie dawki (% dawki ostatecznej)

Zwiększanie dawki dla Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień (3xtydzień)

Tygodnie 1-2

20%

8,8 mikrograma 3xtydzień

Tygodnie 3-4

50%

22 mikrogramy 3xtydzień

Tygodnie 5+

100%

44 mikrogramy 3xtydzień

Pierwszy epizod demielinizacyjny Dawkowanie u pacjentów, u których wystąpił pierwszy epizod demielinizacyjny, to 44 mikrogramy produktu Rebif podawane trzy razy na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Nawracająca postać stwardnienia rozsianego Zalecane dawkowanie produktu Rebif to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek. Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. W ramach retrospektywnego badania kohortowego obejmującego dzieci i młodzież zebrano jednak dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Rebif, uzyskane w oparciu o dokumentację medyczną dzieci (n=52) i młodzieży (n=255). Wyniki tego badania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy po podaniu podskórnym trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rebif u dzieci w wieku do 2 lat. Produktu leczniczego Rebif nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Sposób podawania Produkt Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Roztwór Rebif 44 mikrogramy/0,5 ml do wstrzykiwań podskórnych we wkładzie jest przeznaczony do wielokrotnego dawkowania za pomocą elektronicznego wstrzykiwacza RebiSmart po odpowiednim przeszkoleniu pacjenta i (lub) opiekuna. Podczas podawania należy przestrzegać instrukcji zawartej w ulotce dla pacjenta oraz w odpowiedniej instrukcji obsługi dołączonej do wstrzykiwacza RebiSmart. Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, RebiDose jest gotowym do użycia wstrzykiwaczem półautomatycznym napełnionym do wstrzyknięcia podskórnego. Jest przeznaczony do jednorazowego użytku i można go stosować wyłącznie po odpowiednim przeszkoleniu pacjenta i (lub) opiekuna. Aby podać produkt Rebif przy użyciu RebiDose, należy przestrzegać instrukcji zawartej w ulotce dla pacjenta. W celu zmniejszenia objawów grypopodobnych związanych ze stosowaniem produktu Rebif zaleca się podanie przeciwgorączkowego leku przeciwbólowego przed wykonaniem wstrzyknięcia i dodatkowo 24 godziny po każdym wstrzyknięciu. Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjenci powinni być leczeni. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia produktem Rebif. Decyzja o dłuższym czasie leczenia powinna być podjęta w każdym przypadku indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne zalecenia Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif. Depresja i myśli samobójcze Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze. Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i(lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif. Zaburzenia drgawkowe Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie. Choroba serca Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca. Martwica w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności: stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia, zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce. Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 13% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby. Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zespół nerczycowy Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif. Zmiany wyników badań laboratoryjnych Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Całkowita częstość występowania takich zmian jest nieco wyższa podczas leczenia produktem Rebif 44 niż podczas leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy. Dlatego oprócz badań zazwyczaj wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia produktem Rebif zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań. Powinny być one przeprowadzane częściej, gdy rozpoczyna się leczenie produktem Rebif 44 mikrogramy.

Zaburzenia czynności tarczycy U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 612 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu. Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Przeciwciała neutralizujące W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 2448 miesiącach leczenia produktem Rebif 44 mikrogramy, u około 13% do 14% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta1a (beta2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif. Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami. Inne postacie stwardnienia rozsianego Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych. Alkohol benzylowy Produkt leczniczy zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml. Nie podawać wcześniakom ani noworodkom. Lek może powodować zatrucia i reakcje anafilaktoidalne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia. W pierwszych 6ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów. Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie. Podsumowanie działań niepożądanych Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta), pancytopenia*. Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne*. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*. Rzadko: niewydolność wątroby*, autoimmunologiczne zapalenie wątroby*. Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność. Rzadko: próby samobójcze*. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki*. Częstość nieznana: przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*. Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe*. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność*. Częstość nieznana: tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”). Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*. Niezbyt często: pokrzywka*. Rzadko: obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy)*, rumień wielopostaciowy*, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów. Rzadko: toczeń rumieniowaty indukowany lekami*. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych*. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne. Często: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Niezbyt często: martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*. Rzadko: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*. Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia). Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych. Działania typowe dla klasy leków Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał. Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach trwania leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 W https://smz.ezdrowie.gov.pl. Podmiot odpowiedzialny Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Holandia. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu wydane przez Komisję Europejską (KE) mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce: y, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu: EU/1/98/063/016.

Lek wydawany na receptę. Przed przepisaniem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. Informacji udziela podmiot prowadzący reklamę na zlecenie podmiotu odpowiedzialnego w.merck.pl.

Rebif® 44 μg/0,5 ml, 4 x 1,5 ml: *Cena hurtowa brutto/wysokość dopłaty świadczeniobiorcy: 4 048,38 PLN/produkt bezpłatny, refundowany w ramach programu lekowego: załącznik B.29. Leczenie stwardnienia rozsianego (ICD-10 G 35) *Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 20 sierpnia 2021 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 września 2021 r.

Na podstawie ChPL z 01/2021

Produkt leczniczy Rebif® można teraz stosować w okresie ciąży** i podczas karmienia piersią1 SM - stwardnienie rozsiane * ”I nie dam się zatrzymać” odnosi się do postaw i zachowań, określenie nie odnosi się do produktu leczniczego. ** Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.

Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.

1. Rebif® ChPL, styczeń 2021 r..; 2. PRISMS-2, Lancet 1998;352:1498–504; 3. PRISMS-4. Neurology 2001;56:1628–36; 4. PRISMS LTFU-7/8: Kappos L et al. Neurol. 2006;67(7): 1242-1249; 5.

PRISMS-15: Kappos L et al. J Neur. Neurosurg Psych. 2015;86:1202–7; 6. Harty G et al., ECTRIMS 2018, P914; 7. Winkelmann A et al. Nat Rev Neur. 2016;12(4):217–233; 8. Winkelmann A et al.

Clin Exp Imm. 2014;175(3):425–438; 9. Sandberg-Wollheim M et al. MScl. 2011;17:431–40; 10. Hellwig K et al. ECTRIMS 2018; P1753; 11. Hellwig K. et al. J Neur. 2020;267(6):1715-1723; 12. Thiel S. et al MScl 2016;22(6):801–809.

PL-REB-00004-03032021

KURIER MEDYCZNY

www.KurierMedyczny.com

menedżera zdrowia

Katarzyna Wysocka

Długotrwała skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo kladrybiny Kladrybina w tabletkach jest jednym z leków stosowanych w terapii stwardnienia rozsianego (SM). Dane uzyskane podczas badań klinicznych i w trakcie codziennej praktyki potwierdzają jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z rzutową postacią SM o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej.

K

Kladrybina jest nukleozydowym analogiem deoksyadenozyny. Wykazuje swoiste działanie limfocytotoksyczne. Podawana w niewielkich dawkach doustnych działa wybiórczo na limfocyty uczestniczące w procesie chorobowym, w trakcie którego dochodzi do uszkodzenia mielinowej osłonki komórek nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. W Polsce kladrybina w tabletkach jest dostępna w postaci leku Mavenclad®.

– Mogłoby się wydawać, że próba oceny długotrwałej skuteczności klinicznej kladrybiny jest przedwczesna, ponieważ lek ten jest dostępny od niedawna, w Europie został zarejestrowany w sierpniu 2017 r., a w USA dopiero w marcu 2019 r. W Polsce mamy możliwość stosowania kladrybiny w programie NFZ od listopada 2019 r. Należy jednak pamiętać, że historia obserwacji terapii kladrybiną sięga 15 lat wstecz – mówił dr hab. n. med. Maciej Świat.

Jak wyjaśnia ekspert, pierwsze badanie rejestracyjne kladrybiny rozpoczęto w 2005 r.

Jego kontynuacja, czyli faza otwarta, trwała od 2009 do 2012 r. Kolejne badania – Onward dotyczące skuteczności kladrybiny w połączeniu z interferonem β oraz Oracle-MS – potwierdziły jej skuteczność w postaci rzutowo-remisyjnej SM. – Z kolei prowadzony od 2010 r. rejestr Premiere pozwala dzisiaj określić długookresowe bezpieczeństwo terapii, w ciągu ponad 8, a obecnie już 10 lat – mówił dr hab. Maciej Świat. – Ponadto w badaniu Classic oceniano długoletnią skuteczność w aspekcie sprawności funkcjonalnej oraz braku konieczności wdrożenia innego leczenia po terapii kladrybiną zastosowanej w ramach badań Clarity oraz Oracle. To ponownie daje średnio ok. 10-letnią obserwację, maksymalnie nawet do 14 lat od ostatniej dawki kladrybiny – dodał ekspert.

Kladrybina a wskaźnik NEDA-3 Mówiąc o skuteczności terapii SM, nie sposób nie odwołać się do wskaźnika NEDA-3 zdefiniowanego jako brak rzutów choroby, brak 6-miesięcznej potwierdzonej progresji niepełnosprawności wg EDSS, brak nowych zmian T1 GD+ oraz brak aktywnych zmian T2 w obrazach MRI. – Należy też pamiętać, że stosowanie tego wskaźnika skuteczności terapii w różnych

gólne pozostałe parametry we wskaźniku NEDA również wskazywały na wysoką skuteczność kladrybiny – redukcja rzutów o 80 proc., 87 proc. bez zmian wzmacniających się po kontraście. – Widać więc, że faktycznie mamy do czynienia z terapią bardzo skuteczną – stwierdził ekspert.

Fot. www.znanylekarz.pl

6

dr hab. Maciej Świat: W Polsce lekiem Mavenclad® mogą być leczeni pacjenci, którzy mają dwa rzuty choroby oraz jednocześnie zmiany w MRI aspektach, zasadniczo klinicznym i radiologicznym, ma obecnie już ok. 10-letnią historię. Po raz pierwszy użyto go w badaniu skuteczności natalizumabu. Obecnie wskaźnik NEDA-3 jest bardzo popularny w badaniach klinicznych i powszechnie stosowany w analizach skuteczności terapii – podkreślił dr hab. Maciej Świat.

Już w pierwszych doniesieniach dotyczących kladrybiny z 2011 r. prof. Gavin Giovannoni, główny badacz badań klinicznych Clarity i kierownik Katedry Neurologii Barts and The London School of Medicine and Dentistry, zwrócił uwagę na bardzo wysoką skuteczność tej substancji, jeśli chodzi o wskaźnik NEDA. Jego wartość wyniosła 47 proc. w ciągu 2 lat od terapii.

W tym czasie leczenie kladrybiną zyskało miano terapii rekonstytucyjnej. Poszcze-

Utrzymany status NEDA-3 w trzecim i czwartym roku Kontynuacja badań randomizowanych w formie otwartej przyniosła dowody na utrzymanie się wysokiej skuteczności również w trzecim i czwartym roku po zakończeniu terapii. – Warto podkreślić, że podobną dużą skuteczność stwierdzono w grupie z wysoką aktywnością choroby, określaną jako high disease activity (HDA). Możemy się zastanowić, co stoi za tą wysoką skutecznością mierzoną wskaźnikiem NEDA w grupie z HDA, która sięgnęła 44 proc. Profesor Gavin Giovannoni w pewnym sensie odpowiada na to pytanie.

W 2017 r. w Amsterdamie na konferencji Europejskiej Akademii Neurologii przedstawił on analizę post-hoc, w której wykazał szczególnie dużą skuteczność kladrybiny w grupie z wysoką aktywnością choroby niezależnie od stosowanej wcześniej innej terapii. Stwierdzono redukcję ryzyka rocznego wskaźnika rzutu o 68 proc. oraz redukcję ryzyka progresji niesprawności o 82 proc. Podobne zmniejszenie ryzyka w obu parametrach wykazano w grupie chorych leczonych lekami immunomodulującymi, u których wystąpił co najmniej jeden rzut i co najmniej jedna zmiana gadolinododatnia w ciągu poprzedzającego roku – komentował dr hab. Maciej Świat.

Dodał, że stąd wynika rejestracja leku Mavenclad® zasadniczo w dwóch wskazaniach.

Mavenclad® jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci SM o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami MRI. Jak tłumaczy ekspert, pierwsze wskazanie to pacjenci z jednym rzutem w poprzednim roku i co najmniej jedną zmianą gadolinododatnią T1 albo 9 lub więcej zmianami T2 podczas leczenia innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Drugie wskazanie to pacjenci z dwoma lub więcej rzutami w poprzednim roku podczas

leczenia lekiem modyfikującym przebieg choroby lub bez leczenia.

– Niestety w polskim programie NFZ kryteria są zawężone, gdyż faktycznie wymagana jest zarówno aktywność kliniczna, jak i aktywność radiologiczna. W związku z tym w Polsce lekiem Mavenclad® mogą być leczeni pacjenci, którzy mają dwa rzuty choroby oraz jednocześnie zmiany w MRI – mówił dr hab. Maciej Świat.

Długofalowe efekty terapii kladrybiną – badanie Clarity Extension Badanie Clarity Extension, będące przedłużeniem badania Clarity, przyniosło dowody na długofalowe efekty terapii kladrybiną. Jego wyniki przedstawił w 2020 r. podczas wirtualnego kongresu prof. Giovannoni.

– Oceniano tym razem wpływ na stopień niepełnosprawności na podstawie oceny w skali EDSS. Według badań 75 proc. pacjentów osiągnęło stabilizację wyniku w skali EDSS po 5 latach od leczenia – mówił dr hab. Maciej Świat.

Następne dowody na długofalową skuteczność kladrybiny w tabletkach przedstawiono w kolejnej pracy prezentowanej podczas konferencji MS Virtual w 2020 r. – Tym razem analizowano aktywność rzutową i wykazano niski i stabilny przyrost rzutów po drugim roku terapii. Faktycznie widać, że w ciągu pierwszego roku aktywność rzutowa była nieco większa niż w pozostałych latach, ale warto zwrócić uwagę, że w ciągu pierwszych 6 miesięcy roczny wskaźnik rzutów nie był jakoś zdecydowanie wyższy.

Można zatem pokusić się o wnioski, że efekt terapeutyczny pojawia się już w pierwszym półroczu od zastosowania kladrybiny – relacjonował dr hab. Maciej Świat.

W 2020 r. opublikowano pier wsze, wstępne dane z ciągle trwającego badania Magnify, którego celem jest ocena szybkości działania kladrybiny w aspekcie zmian w MRI. Wskazują one na szybki efekt działania leku. – W tym badaniu oceniano aktywność zmian w MRI i od drugiego miesiąca obserwacji odnotowano już zmniejszenie się liczby zmian gadolinododatnich. Potwierdza to obserwację kliniczną, że lek działa dosyć szybko – dr hab. Maciej Świat.

KURIER MEDYCZNY

menedżera zdrowia

www.KurierMedyczny.com

Rejestr Premiere obejmował kohortę ponad 18 tys. pacjentów leczonych kladrybiną. Nie stwierdzono u nich zwiększonego ryzyka infekcji wirusowych układu oddechowego – ich częstość była na poziomie placebo – Ponownie potwierdzono bezpieczeństwo terapii kladrybiną, nie stwierdzono żadnego przypadku PML ani zwiększonego ryzyka onkologicznego. W odniesieniu do niektórych zdarzeń niepożądanych w tej wieloletniej obserwacji wskaźniki były niższe niż w badaniach rejestracyjnych – mówił dr hab. Maciej Świat.

Obserwacja chorych leczonych kladrybiną – badanie Classic MS Najdłuższą do tej pory obserwację chorych leczonych kladrybiną prowadzono w badaniu Classic MS – średnio 10 lat po rozpoczęciu terapii. W 2020 r. zaprezentowano pierwsze, wstępne wyniki.

– Są one bardzo obiecujące, pokazują, że blisko 2/3 pacjentów nie wymagało stosowania kolejnych leków przez ponad 4 lata od ostatniej dawki kladrybiny, prawie 95 proc. nie miało niesprawności wymagającej poruszania się na wózku, 85 proc. pacjentów miało poniżej 6 punktów w skali EDSS – komentował dr hab.

Maciej Świat. – Należy zwrócić uwagę na bardzo istotny aspekt, jakim dla pacjenta jest możliwość kontynuacji pracy zawodowej. W średnio 10-letnim okresie obserwacji blisko 60 proc. pacjentów kontynuowało aktywność zawodową. Badanie to zakończono w połowie lutego 2021 r., obecnie dostępne są już dane grupy 700 pacjentów, oczekujemy na ich

prezentację na tegorocznym kongresie ECTRIMS – dodał.

Długotrwałe bezpieczeństwo terapii kladrybiną w tabletkach Ekspert podkreśla, że zagadnienie bezpieczeństwa terapii kladrybiną w tabletkach wydaje się szczególnie ważne wobec pandemii COVID-19. – Mieliśmy spore obawy co do pacjentów z SM leczonych lekami modyfikującymi przebieg choroby, jako że ingerują one w układ odpornościowy – przyznał dr hab. Maciej Świat.

Ryzyko infekcji może zwiększać spodziewany efekt działania kladrybiny, czyli limfopenia. Jednak jak do tej pory tylko w przypadku jednej infekcji wykazano związek ze stosowaniem kladrybiny w tabletkach i był to półpasiec. Nie oznacza to, że każdy pacjent z limfopenią jest narażony na tę infekcję.

– Dalsze analizy poczyniono na podstawie 8-letnich obserwacji w rejestrze Premiere oraz badań Clarity i Oracle. Widać ponow-

nie wpływ limfopenii. W grupie pacjentów z limfopenią obserwowano wzrost liczby zakażeń o dowolnym nasileniu, natomiast w grupie bez limfopenii zakażenia były na poziomie placebo. Podobnie w przypadku półpaśca – zdecydowanie większą częstość jego występowania stwierdzono w grupie pacjentów z limfopenią – mówił dr hab.

Maciej Świat.

Ekspert wyjaśnił, że prezentowane podczas kongresu ACTRIMS 2020 wyniki rejestru Premiere obejmowały kohortę ponad 18 tys. pacjentów leczonych kladrybiną. Nie stwierdzono u nich zwiększonego ryzyka infekcji wirusowych układu oddechowego – ich częstość była na poziomie placebo.

Kolejne istotne informacje związane z długotrwałym bezpieczeństwem dotyczą porównania pod kątem ryzyka postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – wirusowej infekcji mózgu, która prowadzi do śmierci lub poważnej niepełnosprawności, a także efektu teratogennego.

Kladrybina a COVID-19 Niezwykle ciekawe są analizy danych dotyczących zakażeń układu oddechowego, w tym COVID-19, u pacjentów leczonych kladrybiną. Pierwsze dane, przedstawione na wirtualnym kongresie w 2020 r., obejmowały okres do końca czerwca 2020 r. Nie wykazano wówczas zwiększonego ryzyka wirusowych zakażeń układu oddechowego, na tamtym etapie stwierdzono również, że u pacjentów leczonych kladrybiną COVID-19 miał umiarkowane nasilenie, nie było potrzeby wentylacji mechanicznej, nie było również zgonów.

Naj n ows z e d a n e , d ot yc z ą c e ł ą c z nie ponad 500 przypadków zakażeń COVID-19 u pacjentów z SM leczonych kladrybiną, obejmują okres do 15 lipca 2021 r. Z potwierdzonych w badaniu PCR 316 przypadków COVID-19 ciężki przebieg choroby odnotowano u 36 osób. Do tej pory potwierdzono również 3 zgony, jednak wszystkie w grupie 187 przypadków podejrzenia COVID-19 bez potwierdzenia badaniem PCR. – Dane te nie odbiegają od ogólnej populacji chorych na COVID-19, nie ma więc przesłanek, by się obawiać, że kladrybina zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia czy zgonu.

Jedna z pierwszych analiz dotyczących COVID-19 u chorych na SM obejmowała populację włoską, gdzie pierwsza fala zakażeń była najsilniejsza. Wyniki analizy wskazują na proporcjonalny odsetek zakażonych wirusem SARS-CoV-2 wśród chorych na SM w odniesieniu do całej populacji, nie wykazano również zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu u pacjentów leczonych kladrybiną – podsumował dr hab. Maciej Świat.

■

Tekst jest relacją z wykładu wygłoszonego przez dr. hab. n. med. Macieja Świata podczas XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego: Długotrwała skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo leku Mavenclad®.

7

KURIER MEDYCZNY

www.KurierMedyczny.com

menedżera zdrowia

Katarzyna Wysocka

Korzyści z terapii rekonstytucyjnej – kontrola SM również bez aktywnego leczenia W terapii stwardnienia rozsianego (SM) stosowane są różne leki modyfikujące przebieg choroby. Niektóre modulują działanie układu odpornościowego, inne hamują aktywność komórek odpowiedzialnych za rozwój SM, jednak po zaprzestaniu ich podawania choroba szybko powraca. Nowy lek stosowany w sposób sekwencyjny w ramach terapii rekonstytucyjnej pozwala pacjentom na długo zapomnieć o chorobie. O korzyściach z jego stosowania mówi prof. dr hab. n. med. Monika Adamczyk-Sowa, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.

D

Dobór terapii dla chorego na SM stawia przed lekarzem określone wyzwania.

Ostateczną decyzję warto podejmować wspólnie z pacjentem. – Nas, lekarzy, najbardziej interesuje skuteczność leku i jego bezpieczeństwo. Ale trzeba również wziąć pod uwagę mechanizm działania, wpływ na układ immunologiczny, a także preferencje pacjenta co do sposobu podawania – tłumaczyła prof. Monika Adamczyk-Sowa. – Wobec leczenia SM mamy trzy główne oczekiwania. Po pierwsze chcemy trafnie diagnozować chorobę jak najszybciej od wystąpienia pierwszych objawów i tuż po rozpoznaniu, na możliwie wczesnym etapie wdrażać terapię immunomodulującą. Po drugie terapię trzeba dostosować do pacjenta, uwzględniając wszystkie czynniki rokownicze i aktywność choroby. Po trzecie konieczne jest monitorowanie skuteczności leczenia, a więc kontrola zarówno aspektów klinicznych, jak i radiologicznych – wymieniała.

Nowe modele leczenia SM Jeszcze do niedawna w standardach postępowania zapisany był tradycyjny model leczenia SM, czyli tzw. model eskalacyjny.

Terapię rozpoczynano od leku o najmniejszej skuteczności, jeżeli nie działał, wprowadzano terapię o wyższej aktywności.

Niedawno do tego modelu dołączyły dwa kolejne. – Stało się to możliwe, gdyż pojawiły się nowe leki, które charakteryzują się zupełnie innym mechanizmem działania, w związku z czym możemy pozwolić sobie na myślenie o leczeniu immunomodulującym w inny sposób – mówiła prof. Monika Adamczyk-Sowa. – Obecnie dzięki preparatom wysoce aktywnym możemy zintensyfikować leczenie i zastosować tzw. windę terapii. Gdy okazuje się, że preparat pierwszego wyboru nie działa, możemy zastosować silną terapię indukcyjną, która wygasi aktywność choroby. Kolejny model, na który chciałabym zwrócić uwagę, odwraca filozofię leczenia SM – jest to model odwróconej piramidy. W tym przypadku już od początku sięgamy po preparat wysoce aktywny i wysoce sku-

model leczenia wybierze lekarz, najważniejsze jest ustalenie stopnia aktywności choroby, ponieważ inaczej należy leczyć pacjenta, którego choroba jest na etapie umiarkowanym, a zupełnie inaczej pacjenta, który od samego początku choruje w sposób ciężki.

Fot. Termedia

8

prof. Monika Adamczyk-Sowa: W trakcie terapii kladrybiną dochodzi do częściowego wyłączenia procesu patofizjologicznego odpowiedzialnego za SM. Mavenclad® powoduje deplecję limfocytów B pamięci CD19+, które są głównym celem leczenia SM, ponieważ odgrywają istotną rolę w patofizjologii choroby teczny. W tej terapii stosujemy kladrybinę, fingolimod oraz przeciwciała monoklonalne. Skuteczność tego modelu leczenia została potwierdzona w zakresie wskaźnika NEDA-3, czyli opanowania rzutów, niesprawności i aktywności radiologicznej, a także w zakresie ograniczenia tempa zaniku mózgu i stężenia neurofilamentu w płynie mózgowo-rdzeniowym – mówiła prof. Monika Adamczyk-Sowa. Ekspertka podkreśliła, że niezależnie od tego, który

Różnice w sposobie działania poszczególnych metod leczenia SM Czym różnią się terapie podtrzymujące od terapii rekonstytucyjnej? Jak tłumaczyła prof. Monika Adamczyk-Sowa, terapie podtrzymujące, typowe dla modelu eskalacyjnego, stosuje się w sposób ciągły – w zależności od dawkowania codziennie, co drugi dzień, trzy razy w tygodniu lub raz w miesiącu, gdyż tylko wtedy lek jest obecny w organizmie i tylko wtedy działa. Jeżeli pacjent z różnych powodów nie przyjmuje leku, bardzo szybko nastąpi nawrót choroby.

Zupełnie inaczej działa terapia rekonstytucyjna. – W tej terapii leki podawane są w sposób pulsacyjny i są obecne w organizmie tylko w trakcie podawania, natomiast ich skuteczność kliniczna rozciąga się na długi czas – mówiła prof. Monika Adamczyk-Sowa. Innymi słowy, terapia rekonstytucyjna ma zdolność wywołania długotrwałego okresu remisji.

Terapię rekonstytucyjną stosuje się jednorazowo lub w postaci powtarzanych cykli.

Kolejne cykle zalecane są w przypadku nawrotu aktywności zapalnej.

Mavenclad® jako terapia rekonstytucyjna układu immunologicznego Terapia rekonstytucyjna redukuje liczbę limfocytów, jednak w odróżnieniu od ciągłej immunosupresji, w trakcie której dochodzi do stałej, trwałej redukcji, w przypadku terapii rekonstytucyjnej limfocyty się odnawiają, ale nie są już tak reaktywne jak przed zastosowaniem leczenia. Ich odnowa jest więc jednocześnie swoistą przebudową układu immunologicznego.

Jedną z substancji stosowanych w terapii rekonstytucyjnej stwardnienia rozsiane-

go jest kladrybina w tabletkach – lek Mavenclad®. Profesor Monika Adamczyk-Sowa wyjaśniła, że u większości pacjentów po podaniu leku zarówno w pierwszym, jak i w drugim roku terapii dochodzi do redukcji, a następnie do regeneracji limfocytów. – Tę redukcję widzimy jako limfopenię, która jest typowym, pożądanym celem terapii, ponieważ właśnie w ten sposób działa lek. U większości pacjentów leczonych kladrybiną liczba limfocytów utrzymuje się w dolnych granicach normy, u żadnego pacjenta pod koniec terapii nie wystąpiła limfopenia 4. stopnia, czyli ciężka. Jak wynika z badań Clarity i Clarity Extension, liczba limfocytów nadal rosła w trzecim i czwartym roku, kiedy lek nie był już podawany. To bardzo optymistyczna informacja, bo pokazuje, że do odbudowy limfocytów dochodzi również w kolejnych latach po zakończeniu leczenia – mówiła.

Mavenclad® działa zarówno na adaptacyjny układ immunologiczny, jak i – w minimalnym stopniu – na komórki wrodzonego układu odpornościowego. – To bardzo istotne – podkreśliła prof. Monika Adamczyk-Sowa. Istnieją dwa typy odporności – odporność swoista, nabyta, która opiera się na działaniu limfocytów T i limfocytów B, oraz odporność nieswoista, wrodzona, czyli szereg różnorodnych komórek i barier, takich jak lizozym, białka ostrej fazy, układ dopełniacza, cytokiny czy białka dendrytyczne.

Do komórek odporności nabytej zaliczamy limfocyty T, B, częściowo komórki NK, natomiast głównymi komórkami odpowiedzialnymi za odporność wrodzoną są neutrofile, eozynofile, bazofile, komórki dendrytyczne i makrofagi. Za rozwój procesu zapalnego w stwardnieniu rozsianym odpowiedzialne są komórki układu adaptacyjnego. – W trakcie terapii kladrybiną dochodzi do częściowego wyłączenia procesu patofizjologicznego odpowiedzialnego za SM. Mavenclad® powoduje deplecję limfocytów B pamięci CD19+, które są głównym celem skutecznego leczenia SM, ponieważ odgrywają istotną

KURIER MEDYCZNY

www.KurierMedyczny.com

menedżera zdrowia

Szacując bilans korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka leczenia SM, rozważ terapię lekiem MAVENCLAD® MAVENCLAD® stosowany jest w leczeniu pacjentów z rzutową postacią SM o dużej aktywności1 ➢ M echanizm działania: przejściowa redukcja liczby limfocytów, po której u większości pacjentów następuje repopulacja limfocytów l n ależy unikać szczepienia podczas oraz po leczeniu, dopóki liczba białych krwinek pacjenta nie powróci do normy

➢ B ezpieczeństwo: nie ma nowych porejestracyjnych danych dotyczących bezpieczeństwa leku, również nowych danych na temat zakażeń wirusowych

➢ S kuteczność: wysoka skuteczność może być utrzymana również bez ➢ D awkowanie i monitorowanie: łatwy w użyciu, krótki czas przyjmowania leku, doustne leczenie w trybie domowym, minimalne monitorowanie w ciągu 4 lat leczenia

aktywnego leczenia, po powrocie poziomu limfocytów do stanu przed rozpoczęciem leczenia

* Terapia lekiem MAVENCLAD® to maksymalnie 20 dni doustnego leczenia 1

Leczenie produktem MAVENCLAD® musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu SM Link do źródła: https://www.termedia.pl/Konferencja-XXIV-Zjazd-Polskiego-Towarzystwa-Neurologicznego-Intro,1496,13706.html

rolę w patofizjologii choroby. Kladrybina ogranicza liczbę zarówno limfocytów B, jak i T, CD4, CD8. Lek ten ma natomiast minimalny wpływ na wrodzony układ immunologiczny, dlatego funkcje obronne organizmu podczas terapii i po niej nadal są prawidłowe, a więc stale zachowana jest odporność na infekcje wirusowe i bakteryjne – tłumaczyła prof. Monika Adamczyk-Sowa.

Warto podkreślić, że kladrybina charakteryzuje się wysoką skutecznością, która utrzymuje się nawet po repopulacji limfocytów.

Korzyści kliniczne ze stosowania leku Mavenclad® Korzyści kliniczne ze stosowania leku Mavenclad® to przede wszystkim ograniczenie występowania rzutów choroby.

Z badania Clarity Extension wynika, że w pierwszym i drugim roku leczenia bez rzutów było ponad 77 proc. pacjentów, natomiast w trzecim i czwartym roku ponad 75 proc. Z analizy post-hoc badania Clarity wynika również, że prawie połowa chorych leczonych lekiem Mavenclad® osiąga wskaźnik NEDA-3 po 2 latach terapii. – Oznacza to, że prawie połowa pacjentów ma w pełni opanowaną chorobę, czyli nie ma rzutów, nie ma aktywności radiologicznej i nie ma progresji niepełnosprawności – mówiła prof. Monika Adamczyk-Sowa.

Kladrybina jest lekiem doustnym, łatwym w stosowaniu również w warunkach domowych i wymaga minimalnego monitorowania w ciągu 4 lat leczenia.

Terapia rekonstytucyjna redukuje liczbę limfocytów, jednak w odróżnieniu od ciągłej immunosupresji, w trakcie której dochodzi do stałej, trwałej redukcji, w przypadku terapii rekonstytucyjnej limfocyty się odnawiają, ale nie są już tak reaktywne jak przed zastosowaniem leczenia – Przygotowując pacjenta do włączenia tej terapii, oceniamy liczbę limfocytów, która powinna być prawidłowa i wynosić ponad 1000 komórek/mm³, wykonujemy badanie rezonansowe, badania w kierunku zakażenia HIV, aktywnej gruźlicy i aktywnego wirusowego zapalenia wątroby, robimy także podstawowe badania krwi. Jeżeli wyniki są prawidłowe, podajemy lek – wyjaśniła prof. Monika Adamczyk-Sowa.

Każdy cykl składa się z 2 tygodni leczenia, jednego na początku pierwszego miesiąca i jednego na początku drugiego miesiąca w danym roku. W każdym z tych 2 tygodni pacjent w ciągu 4 lub 5 dni otrzymuje lek w pojedynczej dawce dobowej wynoszącej 10 mg lub 20 mg (czyli jedną lub dwie tabletki) w zależności od masy ciała. Jego stan monitorowany jest dwukrotnie w pierwszym roku leczenia – 2 i 6 miesięcy po pierwszym podaniu leku. Przed kontynuacją terapii w drugim roku należy ponownie oznaczyć liczbę

limfocytów, która powinna wynosić co najmniej 800 komórek/mm³. Po 2 i po 6 miesiącach od podania leku znów konieczne jest monitorowanie stanu zdrowia. Jeżeli ostatnia liczba limfocytów jest prawidłowa, w trzecim i czwartym roku od rozpoczęcia terapii nie są już konieczne dalsze badania.

Mavenclad® a planowanie ciąży W trakcie stosowania leku Mavenclad® i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pacjenci – zarówno kobiety, jak i mężczyźni – muszą stosować skuteczną antykoncepcję, gdyż kladrybina zaburza syntezę DNA, może więc negatywnie wpływać na płód i doprowadzić do powstania wad wrodzonych. Kobiety stosujące ogólnoustrojową antykoncepcję powinny w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie od podania ostatniej dawki w danym roku dodatkowo stosować zabezpieczenie mechaniczne. Pacjentki, które w pierwszym roku leczenia kladrybiną zajdą w ciążę, powinny przerwać terapię. Ciąża po upływie ponad 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki w pierwszym roku nie niesie zagrożenia dla płodu, jednak nie można kontynuować leczenia.

Ciążę można zacząć planować po 6 miesiącach od przyjęcia ostatniej dawki leku Mavenclad® w drugim roku leczenia. – To jeden z kluczowych wyróżników tej terapii. Mavenclad® jest doskonałym preparatem dla pacjentek z postacią aktywną SM, które chciałyby mieć dziecko. Po terapii choroba jest opanowana, a pół roku po podaniu ostatniej dawki nie ma już

leku w surowicy krwi, nie ma więc ryzyka wystąpienia wad wrodzonych czy innych działań niepożądanych – mówiła prof.

Monika Adamczyk-Sowa.

Kladrybina a odpowiedź na szczepienia przeciw COVID-19 Pacjenci chorujący na SM stosują leki wpływające na funkcje układu odpornościowego, dlatego w okresie pandemii bardzo istotny stał się temat szczepień przeciw COVID-19 i skuteczności szczepionki. Profesor Monika Adamczyk-Sowa przytoczyła wyniki badania izraelskiego przeprowadzonego w Sheba Medical Center. – Wynika z niego, że wszyscy pacjenci leczeni lekiem Mavenclad®, którzy otrzymali szczepionkę mRNA przeciw COVID-19, byli w stanie wytworzyć przeciwciała w podobnym stężeniu jak osoby zdrowe i nieleczone osoby z SM niezależnie od liczby limfocytów. Badanie pokazuje więc, że u pacjentów leczonych kladrybiną wytwarza się odpowiedź poszczepienna. Tymczasem u większości pacjentów leczonych fingolimodem i większości leczonych okrelizumabem nie udało się uzyskać odpowiedzi na szczepionkę przeciw COVID-19 niezależnie od liczby limfocytów – komentowała ekspertka. Dodała, że szczepionkę przeciw COVID-19 powinno się podać po upływie 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.

■ Tekst jest relacją z wykładu wygłoszonego przez prof. dr hab. n. med. Monikę Adamczyk-Sowę podczas XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego: Korzyści terapii rekonstytucyjnej – kontrola SM również bez aktywnego leczenia.

9

Skrócona informacja o leku MAVENCLAD® 10 mg, tabletki. Skład Każda tabletka zawiera 10 mg kladrybiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 64 mg sorbitolu. Postać farmaceutyczna Tabletka. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie. Wskazania do stosowania MAVENCLAD jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI). Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem MAVENCLAD musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecana dawka całkowita produktu MAVENCLAD to 3,5 mg/kg masy ciała przez 2 lata, podawana w 1 cyklu leczenia 1,75 mg/kg na rok. Każdy cykl składa się z 2 tygodni leczenia, jednego na początku pierwszego miesiąca i jednego na początku drugiego miesiąca danego roku leczenia. Każdy tydzień leczenia trwa 4 lub 5 dni, podczas których pacjent otrzymuje 10 mg lub 20 mg (jedną lub dwie tabletki) w pojedynczej dawce dobowej, w zależności od masy ciała.

Szczegółowe informacje, patrz tabele 1 i 2 poniżej. Po zakończeniu 2 cykli leczenia nie jest wymagane dalsze leczenie kladrybiną w roku 3. i 4. Nie badano ponownego rozpoczęcia leczenia po roku 4. Kryteria rozpoczęcia i kontynuowania leczenia Liczba limfocytów musi: być prawidłowa przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 1; wynosić co najmniej 800 komórek/mm³ przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 2. W razie potrzeby można opóźnić cykl leczenia w roku 2. o okres do 6 miesięcy, aby umożliwić odnowę limfocytów. Jeśli taka odnowa trwa dłużej niż 6 miesięcy, pacjent nie powinien już otrzymywać produktu MAVENCLAD. Podział dawki Podział dawki całkowitej w okresie 2 lat podano w Tabeli 1. Dla niektórych zakresów masy ciała liczba tabletek w poszczególnych tygodniach leczenia może być różna. Nie badano doustnego stosowania kladrybiny u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Tabela 2 pokazuje podział całkowitej liczby tabletek w poszczególnych dniach w tygodniu leczenia. Zaleca się przyjmowanie dawek dobowych kladrybiny w każdym tygodniu leczenia w odstępach 24 godzin, w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawką dobową są dwie tabletki, obie tabletki należy przyjąć razem jako dawkę pojedynczą.

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu tego samego dnia według schematu leczenia. Nie wolno przyjmować pominiętej dawki razem z następną zaplanowaną dawką kolejnego dnia. W przypadku pominięcia dawki pacjent musi przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia i zwiększyć liczbę dni w danym tygodniu leczenia. W przypadku pominięcia dwóch kolejnych dawek zastosowanie ma taka sama reguła, a liczba dni w tygodniu leczenia zwiększa się o dwa dni. Jednoczesne stosowanie innych doustnych produktów leczniczych W dniach stosowania kladrybiny zaleca się, aby podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 godzin od przyjęcia produktu MAVENCLAD. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 89 ml/min) dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu produkt MAVENCLAD jest przeciwwskazany u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne, ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Childa Pugha). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne kladrybiny podawanej doustnie w leczeniu stwardnienia rozsianego nie obejmowały pacjentów w wieku ponad 65 lat, dlatego nie wiadomo, czy odpowiedź na leczenie w tej grupie wiekowej jest odmienna niż u młodszych pacjentów. Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów w podeszłym wieku, uwzględniając potencjalnie większą częstość zaburzeń czynności wątroby lub nerek, współistniejących chorób i innych farmakoterapii.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MAVENCLAD u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania MAVENCLAD jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować, popijając wodą i połykając bez gryzienia. Tabletki można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków. Tabletki nie są powlekane, dlatego konieczne jest ich połknięcie natychmiast po wyjęciu z blistra. Nie wolno ich pozostawiać wyjętych z opakowania ani dotykać przez czas dłuższy niż wymagany do przyjęcia dawki. Jeśli tabletka leżała na jakiejś powierzchni, lub jeśli przełamana albo pokruszona tabletka wypadła z blistra, należy koniecznie dokładnie umyć powierzchnię kontaktu z produktem leczniczym. Podczas dotykania tabletek ręce pacjenta muszą być suche, a potem należy je koniecznie dokładnie umyć. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Aktywne przewlekłe zakażenie (gruźlica lub zapalenie wątroby). Rozpoczęcie leczenia kladrybiną u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Aktywna złośliwa choroba nowotworowa. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min). Ciąża i karmienie Tabela 1 Dawka produktu MAVENCLAD na tydzień leczenia w zależności od masy ciała pacjenta w każdym piersią. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja hematologiczna Mechanizm działania kladryroku leczenia biny jest ściśle związany ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Wpływ na liczbę limfocytów jest zależny od dawki. W badaniach kliniczZakres masy ciała Dawka w mg (liczba tabletek 10 mg) na tydzień leczenia nych obserwowano również zmniejszenie liczby neutrofili, liczby krwinek czerwonych, hematokrytu, hemoglobiny i liczby płytek krwi w kg Tydzień leczenia 1 Tydzień leczenia 2 porównaniu z wartościami początkowymi, chociaż parametry te zazwyczaj pozostają w prawidłowym zakresie. Można oczekiwać wystą40 do <50 40 mg (4 tabletki) 40 mg (4 tabletki) pienia addytywnych hematologicznych działań niepożądanych w przypadku podawania kladrybiny przed lub jednocześnie z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny. Liczbę limfocytów należy oznaczyć: przed rozpoczęciem stosowania produktu 50 do <60 50 mg (5 tabletek) 50 mg (5 tabletek) MAVENCLAD w roku 1; przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 2; 2 miesiące i 6 miesięcy po rozpoczęciu le60 do <70 60 mg (6 tabletek) 60 mg (6 tabletek) czenia w każdym roku leczenia. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się do wartości poniżej 500 komórek/mm3, należy ją aktywnie moni70 do <80 70 mg (7 tabletek) 70 mg (7 tabletek) torować do czasu ponownego wzrostu wartości. Odnośnie decyzji dotyczących leczenia w oparciu o liczbę limfocytów pacjenta. Zakażenia Kladrybina może zmniejszać odpowiedź immunologiczną organizmu i może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zakażeń.

80 do <90 80 mg (8 tabletek) 70 mg (7 tabletek) Przed rozpoczęciem stosowania kladrybiny należy wykluczyć zakażenie HIV, aktywną gruźlicę i aktywne zapalenie wątroby. Mogą się 90 do <100 90 mg (9 tabletek) 80 mg (8 tabletek) uaktywnić utajone zakażenia, w tym gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby. Z tego powodu należy przeprowadzać badania przesie100 do <110 100 mg (10 tabletek) 90 mg (9 tabletek) wowe w kierunku utajonych zakażeń, zwłaszcza gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2. Rozpoczęcie stosowania produktu MAVENCLAD należy opóźnić aż do odpowiedniego wyleczenia zakażenia. Opóźnie110 i powyżej 100 mg (10 tabletek) 100 mg (10 tabletek) nie rozpoczęcia stosowania kladrybiny należy rozważyć również u pacjentów z ostrym zakażeniem, aż do całkowitego opanowania zakażenia. Szczególną uwagę zaleca się w przypadku pacjentów z brakiem ekspozycji na wirus ospy wietrznej i półpaśca w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną zaleca się szczepienie pacjentów bez obecności przeciwciał. Rozpoczęcie leczenia produktem MAVENCLAD należy odroczyć o 4 6 tygodni, w celu umożliwienia wystąpienia pełnego działania szczepionki.

Tabela 2 MAVENCLAD 10 mg tabletki na dzień tygodnia Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów stosujących kladrybinę. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się poniżej 200 komórek/mm³, należy rozważyć Całkowita profilaktykę przeciw opryszczce, zgodnie ze standardową praktyką podczas limfopenii stopnia 4. Pacjentów z liczbą limfocytów poniżej 500 komórek/mm³ należy aktywliczba tabletek Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 nie obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zakażenia, zwłaszcza półpasiec. Jeśli pojawią się takie objawy przedmiona tydzień towe i podmiotowe, należy rozpocząć leczenie przeciwzakaźne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć przerwanie lub opóźnienie stosowania produktu 4 1 1 1 1 0 MAVENCLAD aż do całkowitego ustąpienia zakażenia. Wśród pacjentów otrzymujących kladrybinę drogą pozajelitową w leczeniu białaczki włochatokomórkowej w 5 1 1 1 1 1 różnych schematach leczenia zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). W bazie danych badań klinicznych dotyczących stosowania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego (1 976 pacjentów, 8 650 pacjento lat) nie zgłoszono żadnego przy6 2 1 1 1 1 padku PML. Jednak przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD należy wykonać początkowe badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (zwykle 7 2 2 1 1 1 w ciągu 3 miesięcy). Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną w porównaniu z pa8 2 2 2 1 1 cjentami otrzymującymi placebo. Produkt MAVENCLAD jest przeciwskazany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z aktywnymi nowotworami złośliwymi. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów z uprzednio występującym nowotworem złośliwym należy przeprowadzić indywidualną ocenę korzyści 9 2 2 2 2 1 do ryzyka. Pacjentom leczonym produktem MAVENCLAD należy zalecić stosowanie się do standardowych wytycznych przesiewowych w kierunku nowotworu. Anty10 2 2 2 2 2 koncepcja Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić informacji o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. W czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek. Transfuzje krwi U pacjentów wymagających przetoczenia krwi, przed podaniem zalecane jest napromienianie komórkowych składników krwi w celu zapobiegnięcia wystąpieniu związanej z przetoczeniem reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. transfusion-related graft-versus-host disease). Zaleca się konsultację z hematologiem. Zmiana leczenia na kladrybinę i z kladrybiny U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania drugiego produktu leczniczego. Należy również wziąć pod uwagę potencjalne działanie addytywne na układ immunologiczny, jeśli takie produkty lecznicze są stosowane po leczeniu produktem MAVENCLAD. W przypadku zmiany leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego należy na wstępie wykonać badanie MRI. Zaburzenia czynności wątroby Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne, ze względu na brak danych stosowanie produktu MAVENCLAD nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Childa Pugha). Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu klinicznym, zgłaszanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących kladrybinę w zalecanej dawce całkowitej 3,5 mg/kg przez 2 lata w badaniach klinicznych, były limfopenia i półpasiec. Częstość występowania półpaśca była większa podczas okresu limfopenii stopnia 3 lub 4 (<500 do 200 komórek/mm³ lub <200 komórek/mm³), w porównaniu do czasu, gdy u pacjentów nie występowała limfopenia stopnia 3 lub 4. Wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej pochodzą z danych zbiorczych, uzyskanych w trakcie badań klinicznych w leczeniu stwardnienia rozsianego, w których kladrybina była stosowana doustnie w monoterapii w dawce całkowitej 3,5 mg/kg. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z tych badań obejmuje 923 pacjentów. Częstości występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: opryszczka wargowa, półpasiec skórny. Bardzo rzadko: gruźlica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: limfopenia. Często: zmniejszenie liczby neutrofili. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie. Opis wybranych działań niepożądanych Limfopenia W badaniach klinicznych, u 20% 25% pacjentów leczonych całkowitą dawką kladrybiny 3,5 mg/kg przez 2 lata w monoterapii wystąpiła przemijająca limfopenia stopnia 3, lub 4. Limfopenię stopnia 4, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Największy odsetek pacjentów z limfopenią stopnia 3. lub 4. obserwowano 2 miesiące po zastosowaniu pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku (4,0% i 11,3% pacjentów z limfopenią stopnia 3. w roku 1. i roku 2. oraz 0% i 0,4% pacjentów z limfopenią stopnia 4. w roku 1. i roku 2.). Oczekuje się, że u większości pacjentów liczba limfocytów powróci do normy lub limfopenii stopnia 1. w ciągu 9 miesięcy. W celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej limfopenii konieczne jest oznaczenie liczby limfocytów przed, w czasie i po leczeniu kladrybiną oraz ścisłe przestrzeganie kryteriów rozpoczęcia i kontynuacji leczenia kladrybiną. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych i podczas długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych kladrybiną w całkowitej dawce doustnej wynoszącej 3,5 mg na kg masy ciała, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (10 przypadków na 3 414 pacjento lat [0,29 przypadku na 100 pacjento lat]) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3 przypadki na 2 022 pacjento lat [0,15 przypadku na 100 pacjento lat]). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Podmiot odpowiedzialny Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Holandia.

Numery pozwoleń wydane przez Komisję Europejską (KE) EU/1/17/1212/001, EU/1/17/1212/002, EU/1/17/1212/004. Lek wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania. Przed przepisaniem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego. Informacji udziela podmiot prowadzący reklamę na zlecenie podmiotu odpowiedzialnego Merck Sp. z o.o., tel. + 48 22 53 59 700, faks: +48 22 53 59 703; www.merck.pl.

Zgłaszanie działań niepożądanych: drug.safety.easterneurope@merckgroup.com; Informacja medyczna: medinfo_pl@merckgroup.com Mavenclad® 10 mg, *Cena hurtowa brutto/wysokość dopłaty świadczeniobiorcy: 1 tabletka: 10 370,43 PLN/produkt bezpłatny; 4 tabletki: 41 481,72 PLN/produkt bezpłatny; 6 tabletek: 62 222,58 PLN/produkt bezpłatny, refundowany w ramach programu lekowego: B.46 – Leczenie stwardnienia rozsianego po niepowodzeniu terapii lekami pierwszego rzutu lub szybko rozwijającej się postaci stwardnienia rozsianego lub pierwotnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego.

Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 20 sierpnia 2021 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 września 2021 r.

Na podstawie ChPL z dnia 02.2021

kladrybina w tabletkach

DLA PACJENTÓW* Z RZUTOWĄ POSTACIĄ SM O DUŻEJ AKTYWNOŚCI

PEWNIEJSZA

PRZYSZŁOŚĆ