Solemne Sesión Inaugural del Curso Académico 2022

REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE VALLADOLID

Solemne Sesión Inaugural del Curso Académico CELEBRADA EL DÍA 25 DE FEBRERO DEL 2022

MEMORIA DE LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA CORRESPONDIENTE AL AÑO 2020 Y 2021 POR EL

ILMO. SR. DR. D. ALFONSO VELASCO MARTÍN ACADÉMICO DE NÚMERO Y SECRETARIO GENERAL DE LA CORPORACIÓN

DISCURSO INAUGURAL NUEVAS PERSPECTIVAS EN ENVEJECIMIENTO Y SALUD POR EL ILMO. SR.

DR. D. JAVIER ÁLVAREZ MARTÍN ACADÉMICO DE NÚMERO

VALLADOLID 2022

Sesión Pública Inaugural del Curso Académico

Edita: Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid

DEPÓSITO LEGAL: VA 88-2022 ISBN: 978-84-09-37983-5 Impreso en Cargraf Impresores, Azalea 24 Valladolid

MEMORIA DE LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE VALLADOLID, CORRESPONDIENTE AL AÑO 2021 LEÍDA EN LA SESIÓN INAUGURAL DEL CURSO, EL DÍA 25 DE FEBRERO DEL AÑO 2022 POR EL

ILMO. SR. DR. D. ALFONSO VELASCO MARTÍN ACADÉMICO DE NÚMERO Y SECRETARIO GENERAL DE LA CORPORACIÓN

Excmo. Sr. Presidente, Excmas. e Ilmas. Autoridades, Ilmos. Sres. Académicos, Señoras y Señores:

La Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid inicia este curso exponiendo tres criterios habituales entre nosotros. Primero, el Curso Académico es anual iniciándose en enero y terminándose en diciembre; en segundo lugar, y teniendo en cuenta su antigüedad, es la segunda de las Academias de España, después de la de Sevilla, y anterior a las de Madrid que posteriormente se llamaron Academias Nacionales y por tanto, a las otras trece Academias de España; y en tercer lugar, que hoy iniciamos el curso 291, ya que esta Academia se fundó en el año 1731 sin que se pueda demostrar ninguna etapa en la que la actividad académica desapareciera.

Vamos a exponer un breve resumen de las actividades científicas durante el Curso 2020 y 2021.

La Actividad Académica del Curso 2020 se inicia el día 17 de enero bajo la presidencia del Excmo. D. Ángel Marañón Cabello, Presidente de la Academia de Medicina y Cirugía y con la presencia del Excmo. Sr. Rector Magnifico de la Universidad, la Consejera de Educación, Presidente de la Diputación y Secretario General de la Academia y con la asistencia de los representantes de los Colegios de Médicos, Farmacéuticos, Veterinarios y Odontólogos, Gerente del Hospital Clínico Universitario y Decano de la Facultad de Medicina.

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ACTIVIDADES DE LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA EN EL AÑO 2021: Desde enero a abril, cese de Actividades debido a las restricciones de la Pandemia de COVID-19.

05 de MARZO: Por el cese del Excmo. Dr. D. Ángel Marañón Cabello como Presidente de la Corporación, así como el del Ilmo. Dr. D. Javier Álvarez Martín como Tesorero, de manera temporal toman los cargos: Excmo.

Dr. D. Luis Javier García Frade, anteriormente Vicepresidente Primero como Presidente de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid; y como Tesorera: Ilma. Dra. Natalia Jimeno Bulnes. Dichos cargos serán elegidos el próximo día 17 de diciembre, en la Junta General Ordinaria, donde se realizarán las Elecciones.

ABRIL Día 15 y 16 Necrológica del Académico de Número D. Emeterio Fernández Marcos.-Discurso dado por el Ilmo. Dr. D. Antonio María Mateo Gutiérrez.

Día 29 LA COVID-19: DE LA VIROLOGÍA A LA EPIDEMIOLOGÍA: Prof. D. Antonio Rodríguez Torres como Coordinador: • De la estructura del Coronavirus SARS-Cov-2 a la inmunopatogénesis- Dr. D. Antonio Orduña Domingo.

• Evolución genómica de SARS-CoV-2: estudio de la secuenciación de nuevos linajes. Importancia de las nuevas mutaciones.-Dra. Dña. Marta Hernández Pérez.

• Epidemiología del COVID: Factores epidemiológicos y Medidas de control- Dr. D. Ignacio Rosell Aguilar.

MAYO Día 12 Necrológica Dr. D. José Pedro Marcos Gallego.-Discurso dado por el Ilmo. Dr. D. Carlos Gómez Canga Argüelles y José Luis Useros Fernández.

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Día 27 La Facultad de Medicina de Valladolid en el periodo de la II República (1931-1936).-Ilmo. Dr. D. Carlos Vaquero Puerta y Cols.

JUNIO Día 03 Discurso de Ingreso del Ilmo. Dr. D. Daniel. A. De Luis Román como Académico de Número: “Desnutrición relacionada con la enfermedad, una realidad en nuestros pacientes”. Con la Contestación del Ilmo. Dr. D. José María Eiros Bouza.

OCTUBRE Día 06 y 07 Necrológica del Ilmo. Dr. D. Santiago Rodríguez García: Discurso dado por: • • • •

Dra. Dña. Natalia Jimeno Bulnes.

Dra. Dña. Natividad García Atarés.

Dr. D. Luis Javier García Frade.

Dr. D. José María Fidel Fernández Gómez (Decano de la Facultad de Medicina de Valladolid) Día 14 Entrada como Académico Corresponsal del Dr. D. Fernando Carbonell Tatai como Académico Corresponsal: “Cirugía Taurina: Traumatismos abdominales”. Contestación del Discurso por el Ilmo. Dr. D. Antonio M.ª. Mateo Gutiérrez.

Día 28 VIII.ª. Reunión de las Cuatro Academias Sanitarias de Castilla yLeón: Academia de Farmacia de Castilla y León. (Salamanca). Presencia y Telemática.

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Los Profesionales Sanitarios ante la pandemia de COVID-19: — Introducción y Presentación de la Reunión por el Anfitrión: Dr. D. Carlos Gómez Canga Argüelles y la Consejera de Sanidad de Castilla y León, Dña. Verónica Casado Vicente.

Coordinación: Dra. Dña. Marina Gordaliza Escobar. Vicepresidenta de la Academia de Farmacia de Castilla y León.

— Biodiversidad, clima y pandemia. La solución reclama One health (Una sola salud): Dr. D. Luis Alberto Saez.

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Académico de la Academia de Ciencias Veterinarias de Castilla y León.

— Coagulopatía en cáncer y COVID-19: Prof. D. Luis Javier García Frade. Presidente Interino de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid.

— Contribución de la farmacia en la Pandemia COVID-19: Dr. D. José Luis Nájera García. Académico Electo de la Academia de Farmacia de Castilla y León.

— El papel de la Salud Pública en el control de la Pandemia: desde la vigilancia a la vacunación. Dra. Dña. Carmen Pacheco Martínez. Directora General de Salud Pública de la Junta de Castilla y León.

NOVIEMBRE Día 11 “Legalización de la Eutanasia en España y otros países: Análisis médico-legal”- Ilma. Dra. Dña. Mercedes Martínez León Día 18 y 19 Necrológica del Ilmo. Dr. D. José Rabadán Jiménez.-Discurso dado por Ilmo. Dr. Antonio María Mateo Gutiérrez y la Ilma. Dr. Dña. Mercedes Martínez León.

Día 26 Entrada como Académico de Honor del Ilmo. Dr. D. Francisco Fernández Avilés con el discurso: “La Medicina personalizada y de precisión en la lucha contra la plaga cardiovascular”. Discurso de Contestación por el Excmo. Dr. D. Luis Javier García Frade.

DICIEMBRE Día 02 Acto Institucional del AECC (Asociación Española contra el Cáncer) 2021. En representación de la Real Academia de Medicina y Cirugía: Ilmo. Dr. D. Alfonso Velasco Martín.

Día 2 ¿Puede la terapia Génica curar la Hemofilia?-Excmo. Dr. D. Luis Javier García Frade.

Día 9 “La enseñanza de la Cirugía en Valladolid a lo largo de la Historia”-Ilmo. Dr. Carlos Vaquero Puerta y Cols.

Día 17 Junta General ordinaria con la Renovación de Cargos a la Junta 10 –

MEDALLA DE HONOR A Propuesta de la Junta de Gobierno, la Junta General Ordinaria, celebrada el día 17 de diciembre pasado aprobó la concesión de la medalla de honor de esta Real Academia al Excmo Mariano Esteban Rodríguez.

VACANTES DE ACADÉMICOS CORRESPONDIENTES En el punto 6º del Orden del día de la Junta General Ordinaria de la Corporación, después de ser leídos por el Académico Secretario General los curricula de los Académicos Correspondientes propuestos por la Junta de Gobierno, se procedió a la votación nominal resultando elegidos por unanimidad los siguientes: Dra. Dª. Mª Jesús del Rio Mayor Dr. D. Roberto Martín Aranda Dr. D. Ricardo Julián Iglesias Delgado

PRESIDENTE DE HONOR El 17 de diciembre de 2021, en el punto 4º, se acordó por unanimidad proclama al Excmo. Dr. D. Ángel Marañón Cabello, presidente de Honor de la Corporación.

AGRADECIMIENTOS La Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid, como en estos años anteriores muestra su agradecimiento a la Universidad de Valladolid a través del Excmo. Sr. Rector Magnífico, por su valiosa colaboración en la edición y distribución de nuestra Revista “Anales de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid”.

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Igualmente queremos resaltar nuestro agradecimiento por el soporte económico de sus respectivos Premios a los Colegios Profesionales de Médicos, Farmacéuticos, Odontológos, Estomátólogos y Veterinarios de Valladolid, y a las Empresas de nuestra Región que al igual que el año pasado mantuvieron la cantidad destinada a los Premios de Investigación convocados por esta Real Academia. Éstas son las siguientes: Aficro-Vall, UECM y AECC. Decanato de la Facultad de Medicina Gerencia del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Hospital Universitario Río Hortega.

Finalizo mi intervención, pero permítanme expresar nuestro reconocimiento y en modo especial mío, a Dª María Velasco Sendra, Secretaria-Administrativa de la Corporación a quien quiero agradecer el esfuerzo realizado para llevar puntualmente la compleja y extensa documentación de la Academia.

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DISCURSO LEÍDO EN LA SOLEMNE INAUGURACIÓN DEL CURSO DEL AÑO 2022 EN LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE VALLADOLID POR EL ILMO. SR.

DR. D. JAVIER ÁLVAREZ MARTÍN ACADÉMICO DE NÚMERO

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Excmo. Sr. Presidente, Excmas. e Ilmas. Autoridades, Ilmos. Sres. Académicos, Señoras y Señores:

Tengo hoy el honor de impartir el discurso de inauguración del curso académico 2021, que me corresponde por riguroso turno. Hace ahora algo más de 13 años de mi ingreso como académico de número en esta corporación, y es mi deber expresar en primer lugar mi agradecimiento a las personas que la integran y que me acogieron en ese momento. En especial, quiero mencionar en este sentido al Presidente D. Angel Marañón Cabello, que en todos estos años se ha dedicado en cuerpo y alma a la Academia y ha conseguido asegurar su futuro a base de renovarla, inyectar savia nueva y ampliar sus actividades científicas y divulgativas.

Hace 13 años en mi discurso de ingreso hablé del futuro de la Medicina Genómica y de cómo el entonces reciente desciframiento del Genoma Humano permitiría generar nuevos modos de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. Hoy esa revolución de la Medicina Genómica sigue en marcha, aunque obtener todos sus frutos aún requerirá de un largo camino y grandes esfuerzos de investigación. En el discurso de hoy hablaré de otro tema también muy importante, que son los últimos avances científicos en relación con el proceso de envejecimiento y las posibilidades de retrasarlo y hacerlo más saludable.

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NUEVAS PERSPECTIVAS EN ENVEJECIMIENTO Y SALUD Introducción La esperanza de vida de los seres humanos ha aumentado drásticamente en todo el mundo. Durante las aproximadamente 300.000 generaciones que pasaron desde la divergencia de nuestro más reciente antepasado común con los grandes simios hasta hace unos 200 años, la esperanza de vida simplemente duplicó su valor anterior. Pero en los últimos 200 años ha habido un aumento adicional muy superior, en promedio unos 2,5 años por década. Este aumento es atribuible sobre todo a la mejora de la alimentación, el agua, la higiene y las condiciones de vida, la reducción del impacto de las enfermedades infecciosas con la inmunización y los antibióticos, y la mejora de la atención médica en todas las edades (Flatt and Partridge, 2018).

Se observa en todo el mundo un aumento espectacular de la proporción de personas de más de 60 años, que pasará del 9,2% en 1990 al 11,7% en 2013, y se prevé que llegue al 21,1% (>2.000 millones) en 2050 (Sander et al., 2015; Piskovatska et al., 2019). Se estima que los bebés nacidos en el año 2000 probablemente lleguen a los 100 años de edad si nacen en países con un buen historial de longevidad de la población (Castillo-Quan et al., 2015). Como resultado, la mayoría de las personas viven ahora mucho más allá de las edades en las que la mayoría habría muerto en el pasado.

Desde el punto de vista evolutivo, la selección natural no ha tenido la oportunidad de mantener la aptitud evolutiva a edades más avanzadas, dado que pocos individuos han alcanzado estas edades hasta hace relativamente pocos años. Presumiblemente como consecuencia de esto, la edad avanzada es el principal factor de riesgo para diversos tipos de pérdida de función, y para enfermedades crónicas y mortales de alta prevalencia, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la demencia (Dönertaş et al., 2019). Por – 17

otro lado, muchos seres humanos modernos habitan un entorno muy diferente de aquel a partir del que evolucionó su historia de vida inicialmente, donde existían múltiples peligros para su vida y salud, incluyendo depredadores, enfermedades infecciosas, duras condiciones físicas y dificultades para conseguir una adecuada alimentación. Hoy en día, la fácil disponibilidad de alimentos con alto contenido calórico, junto con la escasa necesidad de ejercicio físico, están dando lugar a una oleada de enfermedades metabólicas que tiene un gran impacto en todas las edades, pero en particular en las muertes por enfermedades cardiovasculares en etapas posteriores de la vida (Younis et al., 2017). En realidad, los seres humanos de las sociedades desarrolladas modernas tienen muchas características en común con los organismos modelo de laboratorio, que también habitan en entornos altamente protegidos, ricos en calorías y físicamente restringidos.

Figura 1. Mientras que se prevé que la población actual del mundo crecerá alrededor del 80 por ciento para final de siglo, se espera que el número de centenarios aumente casi 60 veces, llegando a más de 26 millones para el año 2100.

Fuente: United Nations Population Division.

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En consecuencia, la esperanza de vida sana no ha aumentado tanto como la esperanza de vida en general (Salomon et al., 2012; Crimmins, 2015), y hay un período creciente de morbilidad tardía antes de la muerte.

Una mayor duración de la vida humana no es sinónimo de una mayor duración de la vida sana (Longo et al., 2015). La reducción de la mortalidad infantil y los recientes avances médicos han aumentado la esperanza de vida y hemos experimentado una considerable compresión de la morbilidad en las últimas etapas de la vida (Bloom, 2011), tal vez secundaria a la mejora del acceso a la educación y la atención de la salud. Sin embargo, a pesar de esta compresión de la morbilidad, a medida que aumenta el porcentaje de población de edad avanzada, la enfermedad y la discapacidad se hacen más frecuentes en las sociedades modernas. La población de edad, especialmente en los países desarrollados, es el sector más vulnerable a las enfermedades y la mala salud. Los pacientes de edad avanzada suelen experimentar una lucha diaria con múltiples enfermedades crónicas y discapacidades. Las enfermedades relacionadas con el envejecimiento no sólo repercuten en la atención de la salud, sino también en la asistencia social, la legislación y, en última instancia, en la inversión del gobierno para prestar los servicios necesarios para atender a las personas afectadas por esas enfermedades. Debemos por tanto centrarnos más en la prolongación de la salud y la calidad de vida, más que en la mera prolongación de la vida (Hansen and Kennedy, 2016; Piskovatska et al., 2019).

El envejecimiento sigue siendo el principal factor de riesgo de la mayoría de las enfermedades adquiridas (aunque algunas, en particular las metabólicas, están aumentando en las poblaciones más jóvenes debido a la epidemia de obesidad). Por lo tanto, el nuevo concepto de tratar el proceso de envejecimiento en sí mismo para prevenir muchas enfermedades del envejecimiento, es muy prometedor por su alcance y simplicidad (Castillo-Quan et al., 2015). Más de tres decenios de investigaciones sobre la base biológica del proceso de envejecimiento han demostrado que la prolongación de la vida de los invertebrados y los mamíferos suele ir acompañada, si no siempre, de mejoras en los parámetros de salud y, en algunos casos, incluso de resistencia al desarrollo de las enfermedades de la vejez (Castillo-Quan et al., 2015).

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Estos últimos años han visto un cambio en el énfasis de la investigación de las enfermedades individuales relacionadas con la edad en forma aislada hacia un contexto más amplio para definir la biología básica del envejecimiento. El concepto que subyace a la recientemente acuñada GeroCiencia (Burch et al., 2014) es que una estrategia para retrasar el proceso de envejecimiento en sí mismo disminuiría la vulnerabilidad en todo el espectro de enfermedades relacionadas con la edad, lo que conduciría a una menor morbilidad y comorbilidad. En otras palabras, dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo para múltiples enfermedades, intervenir para paliar sus efectos podría también prevenir simultáneamente múltiples afecciones relacionadas con la edad. De hecho, el concepto de que el envejecimiento podría ser un objetivo farmacológico adecuado en un contexto clínico está cobrando fuerza y se está realizando un esfuerzo considerable para hacer realidad esta idea (Longo et al., 2015). Cada vez hay más pruebas de la viabilidad de este enfoque. Las personas que mueren a una edad muy avanzada (100, 105, 110 años) muestran progresivamente menos multimorbilidad al final de sus vidas (Christensen et al., 2008; Andersen et al., 2012). Así pues, se puede lograr un fenotipo de envejecimiento saludable en los seres humanos, y si pudiéramos comprender los mecanismos que conducen a él, podríamos extenderlo a la población general. Además, el trabajo de los últimos 20 años ha demostrado que existen diversas intervenciones ambientales, genéticas y farmacológicas en animales que pueden alargar tanto su vida total como su vida sana (Fontana et al., 2010; Kenyon, 2010).

La perspectiva de que la mayoría de los trastornos relacionados con la edad comparten una biología subyacente común es una desviación de la ciencia biomédica tradicional, que ofrece potencialmente un enfoque más poderoso para mejorar la salud humana. En lugar de centrarse en la curación de la enfermedad individual, las intervenciones que se centran en los procesos moleculares del envejecimiento pueden retrasar simultáneamente la aparición y la progresión de la mayoría de los trastornos relacionados con la edad. Se prevé que esa intervención tenga un efecto mucho mayor en la esperanza de vida que el que se puede lograr tratando enfermedades individuales. Este concepto de prolongar el período de vida libre de discapacidades y enfermedades crónicas, denominado “healthspan”, es una idea de importancia crítica en el campo de la investigación relacionada con el envejecimiento (Kaeberlein, 2013).

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Figura 2. A la izquierda, curvas de supervivencia hipotéticas con diferentes grados de “rectangularización” (tomado de (Flatt and Partridge, 2018)). Una mayor “rectangularización” implica una probabilidad alta y constante de supervivencia hasta una edad muy avanzada y una marcada compresión de la morbilidad y la muerte en un rango de edad muy estrecho.

A la derecha se puede ver el mismo fenómeno al comparar las curvas de supervivencia de las mujeres en Francia en el siglo XVIII (1740-49) y en el siglo XX.

Aunque el promedio de longevidad humana en las naciones desarrolladas ha aumentado dramáticamente en el último siglo, hay poca evidencia de que la tasa de envejecimiento se haya reducido (Vaupel, 2010). Como consecuencia, casi todas las naciones desarrolladas del mundo están experimentando un crecimiento en el número de ancianos que viven más tiempo, pero viven más tiempo con múltiples trastornos asociados a la edad (Perry, 2010). Es previsible que la capacidad de proporcionar cuidados a esta creciente población de ancianos tendrá consecuencias sociales y económicas dramáticas en las próximas décadas, el llamado “tsunami de plata”. Desde la perspectiva de la salud pública, una intervención exitosa en el envejecimiento humano debe ir acompañada de la compresión de la morbilidad, en la que la mayoría de las enfermedades de toda la vida se comprimen en un período de tiempo más corto cerca del final de la vida. Los avances en la investigación relacionada con el envejecimiento tienen el objetivo de aliviar estas tensiones retrasando la aparición de la morbilidad relacionada con la edad y permitiendo que las personas mayores conserven una alta funcionalidad y productividad durante una mayor proporción de sus vidas (Kaeberlein, 2013).

Las tendencias demográficas actuales indican que es probable que la esperanza de vida siga aumentando en todos los países sobre los que se dispone de buenos datos (Kontis et al., 2017), y no está claro cuándo se verá – 21

algún límite a la duración de la vida humana. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de encontrar formas de mantener a las personas sanas durante más tiempo y, por lo tanto, de comprimir e invertir el creciente período de morbilidad al final de la vida (Salomon et al., 2012; Tetzlaff et al., 2017). Curiosamente, se ha comprobado que la discapacidad y la morbilidad tardías son menores entre las personas que viven más allá de los 100 años (Sebastiani and Perls, 2012). Por lo tanto, parece posible restringir la fase de morbilidad a los últimos años de la vida (Flatt and Partridge, 2018).

Se han estudiado ampliamente los enfoques no farmacológicos para retrasar el declive relacionado con la edad, incluida la dieta y la actividad física, y se ha demostrado que ofrecen algunos beneficios para prolongar la vida y prevenir enfermedades (McPhee et al., 2016; Di Daniele et al., 2017). Por otro lado, existen también estrategias de prolongación de la vida y la salud basadas en la administración de medicamentos y sus combinaciones. Las investigaciones recientes, en relación con la prolongación de la vida tanto de organismos modelo como de los seres humanos, se centran principalmente en agentes farmacológicos bien conocidos, así como en sustancias derivadas de los alimentos (Vaiserman et al., 2016; Vaiserman and Lushchak, 2017).

Algunas de las sustancias aprobadas por la FDA se dirigen a uno o varios mecanismos, asociados con disfunciones celulares y moleculares relacionadas con la edad.

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TEORÍAS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO. La aparición del envejecimiento en la naturaleza plantea un rompecabezas evolutivo: ¿por qué aparece evolutivamente un proceso tan perjudicial e inadaptado? La pregunta básica de por qué los organismos envejecen fue abordada en una serie de estudios pioneros publicados entre los años 30 y 50 del siglo pasado. Fisher y Haldane fueron los primeros en darse cuenta de que el envejecimiento es el resultado de la selección natural que típicamente tiene un impacto clave en la supervivencia y la reproducción en etapas tempranas de la vida, pero apenas afecta a las etapas tardías (ver (Flatt and Partridge, 2018)).

Gracias a Fisher y Haldane, y a pensadores innovadores como Peter Medawar, George Williams, William Hamilton, Thomas Kirkwood, y otros, existen teorías evolutivas convincentes que ayudan a explicar por qué evolucionó el envejecimiento, así como muchas de las disparidades observadas en la longevidad entre las diferentes especies. Una teoría del envejecimiento debería explicar por ejemplo las grandes diferencias en la duración de la vida en la naturaleza. Al igual que hay minimalistas de la longevidad - como la mosca efímera, con una longevidad de menos de dos días (Carey, 2002), también hay animales raros que exhiben una longevidad extrema.

El vertebrado de mayor longevidad conocido es el tiburón de Groenlandia (Somniosus microcephalus), una gran especie depredadora de los mares del Ártico que crece con el tiempo y del que se ha informado que alcanza longitudes y masas corporales de hasta 6,4 m y 1023 kg, respectivamente. Estos tiburones han sido observados tanto en la costa en aguas poco profundas como en profundidades abisales de más de 1200m (MacNeil et al., 2012).

Utilizando la datación por radiocarbono de los núcleos de las lentes del ojo de 28 tiburones hembra, se estimó que la edad de madurez sexual era de al – 23

menos 156 ± 22 años. El animal más grande del estudio (5,02 m) se estimó que tenía 392 ± 120 años de edad. Las teorías evolutivas del envejecimiento buscan explicar por qué existen tan marcadas diferencias de longevidad y cómo surgió un proceso nocivo como es el envejecimiento (Johnson et al., 2019).

Según estas teorías clásicas, la mortalidad extrínseca (por ejemplo, depredación, enfermedad, hambre, accidentes) es el principal impulsor evolutivo de la rapidez o la lentitud con que envejece un organismo. Dado que la mayoría de los animales en estado salvaje no sobrevivirán a la vejez debido a las duras condiciones de vida, hay poca o ninguna presión evolutiva para promover los cambios genéticos que frenan el envejecimiento y aumentan la esperanza de vida (Johnson et al., 2019). El motor subyacente de la evolución del envejecimiento es por tanto que diversas formas de peligros “extrínsecos” (es decir, causados por el medio ambiente), como las enfermedades, la depredación y los accidentes, determinan en gran medida la tasa de mortalidad de los adultos y, por lo tanto, causan un característico descenso con el tiempo en el número de individuos supervivientes de una cohorte. Por consiguiente, las variantes genéticas que afectan a la aptitud física en edades posteriores se encontrarán con una fuerza debilitada de selección natural, porque muchos de sus portadores morirán a causa de peligros extrínsecos, a un ritmo no diferente del de los no portadores, hasta la edad en que la variante comience a manifestar sus efectos fenotípicos y, por lo tanto, a afectar a la aptitud física.

La teoría genética de poblaciones sobre el envejecimiento postula que este proceso conduce a dos mecanismos no exclusivos. El primero es la “acumulación de mutaciones”, propuesta por Medawar en 1952. Si la fuerza de selección disminuye con la edad, las mutaciones perjudiciales cuyos efectos se limitan a la vida tardía pueden acumularse a una frecuencia más alta bajo el equilibrio de selección de mutaciones, debido a una fuerza de selección natural progresivamente debilitada (ver (Flatt and Partridge, 2018)).

El segundo mecanismo es la “pleiotropía antagonista”, un concepto propuesto por Medawar y Williams. Aquí, la selección puede favorecer mutaciones o alelos con efectos positivos sobre los rasgos relacionados con la aptitud en las primeras etapas de la vida, incluso si estas mismas variantes genéticas tienen efectos negativos en las últimas etapas de la vida, porque 24 –

la selección actuará con menos fuerza contra los efectos deletéreos de las últimas etapas de la vida si su fuerza disminuye con la edad. Una versión fisiológica de la pleiotropía antagónica, la hipótesis del “soma desechable”, supone que existe un equilibrio fisiológico (energético) entre la reparación del daño y el mantenimiento somático frente a la inversión reproductiva. Al existir la probabilidad de muerte violenta, la especie invierte en sistemas de protección que garanticen el vigor juvenil solamente durante el período de reproducción, con el fin de conseguir un equilibrio óptimo entre supervivencia y reproducción.

Numerosos experimentos, principalmente en la mosca de la fruta Drosophila Melanogaster, pero también en otros organismos, apoyan los mecanismos de acumulación de mutaciones y pleiotropía antagonista. En los seres humanos, los datos de la genética médica y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) indican que ambos mecanismos podrían desempeñar un papel en la explicación de las enfermedades de aparición tardía y el balance entre la longitud de la vida y los rasgos relacionados con la aptitud y la buena salud. Una predicción clásica de la teoría evolutiva del envejecimiento, debida a Medawar y Williams, es que una baja mortalidad adulta “extrínseca” (es decir, impuesta por el medio ambiente) conduce a la evolución de una baja mortalidad adulta intrínseca (es decir, un envejecimiento más lento), mientras que lo contrario se espera en el caso de una alta mortalidad adulta extrínseca. La mayoría de los estudios de campo, experimentales y comparativos, se ajustan a esta predicción. De hecho, los animales con una longevidad extrema (por ejemplo, el tiburón de Groenlandia, la ballena de Groenlandia, la tortuga gigante, los gusanos tubulares vestimentíferos) suelen experimentar una depredación mínima. Sin embargo, también hay datos que se alejan de estas teorías. Por ejemplo, los guppies (pez millón) de ambientes de alta depredación tienen una vida más larga porque su vida reproductiva es más larga. La existencia de animales teóricamente inmortales que experimentan mortalidad extrínseca -como los platelmintos planetarios, los gusanos pantera y la hidra- son otros ejemplos difíciles de explicar con las teorías clásicas (Johnson et al., 2019).

A pesar de la predicción de Williams de que “la senescencia debería ser siempre un deterioro generalizado, y nunca debido en gran medida a cambios en un solo sistema”, el envejecimiento en los animales de laboratorio – 25

ha resultado ser muy maleable a simples intervenciones genéticas, ambientales y farmacológicas. Además, intervenciones similares parecen mejorar los efectos del envejecimiento en organismos muy diferentes, lo que sugiere la conservación evolutiva de los mecanismos. Por consiguiente, podemos también considerar el envejecimiento como un efecto secundario no adaptativo de la disminución de la capacidad de selección para mantener la aptitud física a edades más avanzadas. En los seres humanos, donde los cambios relacionados con la edad están particularmente bien documentados, el envejecimiento ha demostrado ser un proceso complejo de declive funcional y acumulación de diversas patologías en diferentes tejidos (Flatt and Partridge, 2018).

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MECANISMOS DEL ENVEJECIMIENTO Históricamente, la teoría de los radicales libres ha sido probablemente la teoría más influyente del envejecimiento. Esta teoría fue postulada por primera vez por Denham Harman a mediados del siglo pasado (HARMAN, 1956). En la literatura moderna, este concepto se denomina más comúnmente la teoría del daño oxidativo del envejecimiento. Ha sido uno de los primeros conceptos en tratar de explicar la causa básica del declive funcional relacionado con la edad y la patología que lo acompaña. Esta hipótesis supone que los radicales libres y otras especies reactivas del oxígeno (ROS), formados en el curso del metabolismo mitocondrial como productos secundarios inevitables del metabolismo oxidativo, pueden dar lugar a moléculas dañadas como proteínas carboniladas, peróxidos de lípidos y ADN oxidado.

Esta teoría supone que la acumulación de este daño sería la causa principal de la senescencia celular, el desgaste de los telómeros dependiente de la edad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Además, la longevidad vendría determinada por la velocidad de aparición de esos daños (Vaiserman et al., 2016).

Según la teoría del daño oxidativo del envejecimiento, se supone que la longevidad podría prolongarse mediante la activación de los sistemas de defensa antioxidantes endógenos o mediante la suplementación antioxidante exógena. Sobre la base de esta suposición, se han realizado un gran número de estudios para retrasar el envejecimiento y promover la longevidad mediante la suplementación de la dieta con antioxidantes sintéticos o naturales. Los más estudiados en este sentido son las vitaminas C y E. En estos estudios experimentales, la suplementación con sustancias antioxidantes causó efectos poco claros en la longevidad. Cabe señalar que los efectos de prolongación de la vida se han observado hasta ahora principalmente en – 27

especies que se encuentran evolutivamente muy distantes de los mamíferos.

Sin embargo, las estrategias de prolongación de la vida mediante antioxidación utilizadas hasta ahora no han sido eficaces en los mamíferos, en los que aparentemente funcionan sistemas de control más complejos sobre el proceso de envejecimiento, lo que probablemente requiere intervenciones más elaboradas. Además, datos recientes han arrojado nuevas dudas sobre esta teoría (ver (Vaiserman et al., 2016)). Un ejemplo de ello es la investigación sobre ratones con genes antioxidantes anulados funcionalmente. Estos ratones mostraron el esperado aumento de los daños oxidativos, pero ningún impacto en la longevidad (Zhang et al., 2009).

Algunos autores afirman directamente hoy que la teoría del daño oxidativo del envejecimiento es fundamentalmente errónea. De hecho, éste ha sido un tema de intenso debate durante la última década (Vaiserman et al., 2016). Los datos más recientes sugieren que en lugar de un mero declive pasivo e indefinido de las funciones fisiológicas, el envejecimiento es el resultado de una compleja interconexión de mecanismos genéticos y bioquímicos. Aunque todavía estamos lejos de comprender cómo funciona, los estudios in vivo en modelos animales han demostrado que las manipulaciones genéticas individuales pueden prolongar la longevidad o mejorar ciertos fenotipos relacionados con la edad. Además, intervenciones externas como la restricción calórica han demostrado que el envejecimiento puede retrasarse en muchas especies (Folgueras et al., 2018).

Durante muchos años, el uso de modelos animales invertebrados -como el gusano Caenorhabditis elegans (C. elegans) o la mosca de la fruta Drosophila melanogaster- ha liderado la investigación del envejecimiento al proporcionar los primeros conocimientos sobre las vías moleculares que son determinantes en el proceso de envejecimiento y para la prolongación de la longevidad. Hace ya casi 40 años que se inauguró una nueva era en la investigación del envejecimiento con el aislamiento de las primeras cepas mutadas de mayor longevidad en C. elegans (Klass, 1983).

Tras los grandes progresos logrados mediante el uso de organismos modelo simples, portadores de mutaciones en genes específicos, en los últimos años se han realizado esfuerzos cada vez mayores para determinar si estos mecanismos fundamentales también son compartidos por los sistemas de los mamíferos. A este respecto, los modelos de ratones se han convertido 28 –

en una excelente herramienta en la investigación del envejecimiento debido a su tiempo de vida relativamente corto (que permite el estudio del proceso de envejecimiento en un tiempo razonable) y a la viabilidad de realizar manipulaciones genéticas. Además, los ratones comparten muchos de los fenotipos relacionados con la edad que se encuentran en los seres humanos, incluido el mayor riesgo de desarrollar ciertas enfermedades con la edad, como el cáncer. Por otro lado, algunas patologías relacionadas con la edad que se encuentran con frecuencia en los seres humanos de edad avanzada y que no se dan en los ratones de edad avanzada, como ciertas enfermedades cardiovasculares (como la aterosclerosis) o neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer), pueden estudiarse utilizando el modelo apropiado de ratón modificado genéticamente para imitar esos trastornos más específicos de la especie humana (Folgueras et al., 2018).

Hoy en día, el envejecimiento está sometido a un escrutinio científico basado en el conocimiento cada vez más amplio de las bases moleculares y celulares de la vida y de la enfermedad. La situación actual de la investigación sobre el envejecimiento muestra muchos paralelismos con la de la investigación sobre el cáncer en décadas anteriores. A primera vista, el cáncer y el envejecimiento pueden parecer procesos opuestos: el cáncer es la consecuencia de una ganancia aberrante de aptitud celular, mientras que el envejecimiento se caracteriza por una pérdida de aptitud. Sin embargo, a un nivel más profundo, el cáncer y el envejecimiento comparten orígenes comunes. La acumulación de daño celular en función del tiempo se considera en general la causa general del envejecimiento. Al mismo tiempo, el daño celular puede proporcionar ocasionalmente ventajas aberrantes a determinadas células, que a la larga pueden producir cáncer. Por lo tanto, el cáncer y el envejecimiento pueden considerarse dos manifestaciones diferentes del mismo proceso subyacente, a saber, la acumulación de daño celular. Además, varias de las patologías asociadas al envejecimiento, como la aterosclerosis y la inflamación, implican un sobrecrecimiento o hiperactividad celular incontrolada (Blagosklonny, 2008).

Sobre la base de este marco conceptual, han surgido varias cuestiones críticas en el ámbito del envejecimiento en relación con las fuentes fisiológicas de los daños que lo provocan, las respuestas compensatorias que tratan de restablecer la homeostasis, la interconexión entre los diferentes tipos de – 29

daños y las respuestas compensatorias, y las posibilidades de intervenir exógenamente para retrasar el envejecimiento. Recientemente se han propuesto nueve señas de identidad básicas que contribuyen al proceso de envejecimiento y que juntas determinan las características básicas del fenotipo de envejecimiento (López-Otín et al., 2013; Folgueras et al., 2018).

Figura 3. Las señas de identidad características del envejecimiento (tomado de (LópezOtín et al., 2013))

Señas de identidad primarias. Son las causas primarias de los daños y serían de cuatro tipos: Inestabilidad genómica, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas y pérdida de la proteostasis.

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1. Inestabilidad Genómica Un denominador común del envejecimiento es la acumulación de daños genéticos a lo largo de la vida. La integridad y la estabilidad del ADN se ven continuamente cuestionadas por agentes físicos, químicos y biológicos exógenos, así como por amenazas endógenas, como los errores de replicación del ADN, las reacciones hidrolíticas espontáneas y las especies reactivas de oxígeno (ROS) (Hoeijmakers, 2009). Las lesiones genéticas derivadas de los daños extrínsecos o intrínsecos son muy diversas e incluyen mutaciones puntuales, translocaciones, ganancias y pérdidas cromosómicas, acortamiento de telómeros y alteraciones genéticas causadas por la integración de virus o transposones. Para reducir al mínimo estas lesiones, los organismos han desarrollado una compleja red de mecanismos de reparación del ADN que son colectivamente capaces de hacer frente a la mayoría de los daños infligidos al ADN nuclear.

Además de estas lesiones directas en el ADN, los defectos en la arquitectura nuclear, conocidos como laminopatías, pueden causar inestabilidad en el genoma y dar lugar a síndromes de envejecimiento prematuro. La prueba causal del papel del mantenimiento del genoma en el proceso de envejecimiento ha sido proporcionada por la existencia de numerosos síndromes progeroides humanos causados por mutaciones que ponen en peligro la estabilidad genómica. En consecuencia, los modelos de ratones diseñados genéticamente para imitar estos trastornos humanos también muestran una acumulación de daños en el ADN, fenotipos de envejecimiento acelerado y acortamiento de la vida. Además de las lesiones de una sola hebra, las roturas de doble hebra son una fuente peligrosa de inestabilidad del genoma. Así, los ratones deficientes en componentes del sistema de unión de extremos no homólogos, implicado en la reparación de roturas de doble cadena y en el mantenimiento de los telómeros, también muestran fenotipos de envejecimiento acelerado Al igual que el ADN nuclear, el material genético de las mitocondrias también es susceptible de acumular daños con la edad. No obstante, la coexistencia de múltiples copias de ADN mitocondrial por célula con cierto grado de variabilidad entre ellas, lo que se denomina heteroplasmia, plantea la cuestión de si un aumento de la tasa de mutación a lo largo del tiempo puede realmente comprometer la función de las células o los tejidos. Estas – 31

dudas se han resuelto en parte a partir de la generación de un modelo de ratón portador de una mutación que disminuye la actividad de corrección de pruebas de la ADN polimerasa mitocondrial. En este modelo se comprobó que el aumento de la carga de mutaciones del ADN mitocondrial desencadenaba una variedad de fenotipos relacionados con la edad y reducía la longevidad de los ratones (Folgueras et al., 2018).

2. Desgaste de los telómeros Los telómeros, las complejas estructuras de las repeticiones en tándem de hexanucleótidos con proteínas unidas que protegen los extremos de los cromosomas lineales eucarióticos, se acortan con cada división celular a lo largo de la vida. Los estudios de cultivos celulares demostraron primero que el acortamiento crítico de los telómeros desencadenaba una respuesta de daño del ADN que llevaba a las células a un estado de senescencia, llamado senescencia replicativa o límite de Hayflick. Esta detención del ciclo celular podía revertirse mediante la expresión de la telomerasa, la enzima responsable de la elongación de los telómeros erosionados, que era suficiente para conferir una capacidad proliferativa celular ilimitada o la inmortalidad.

La telomerasa se expresa en células germinales y células madre adultas, que son las que tienen los telómeros más largos. Sin embargo, esta actividad de la telomerasa no es suficiente para evitar el desgaste de los telómeros con la edad. La dependencia de las células madre de una adecuada aptitud de los telómeros ha quedado demostrada por la constatación de que las mutaciones de la telomerasa y las proteínas teloméricas causan diversas enfermedades humanas, denominadas telomeropatías, que se caracterizan por el deterioro de la capacidad de autorrenovación de los diferentes tejidos. La generación de modelos de ratones modificados genéticamente ha sido esencial para proporcionar pruebas experimentales de las consecuencias celulares y orgánicas del acortamiento de los telómeros y su función en el envejecimiento. Así, la caracterización de ratones que carecían del componente de ARN de la telomerasa reveló varios fenotipos relacionados con la edad, como alopecia, encanecimiento del cabello, reducción de la fertilidad, deterioro de la cicatrización de las heridas y del potencial regenerativo de los sistemas hematopoyético y gastrointestinal, hipertensión y disfunción

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del ventrículo izquierdo, así como reducción del tiempo de vida (Folgueras et al., 2018).

3. Alteraciones epigenéticas Un gran conjunto de pruebas experimentales ha demostrado que los patrones epigenéticos cambian a lo largo de la vida. Cabe destacar que las enzimas responsables de la modificación de las histonas, la metilación del ADN o la remodelación de la cromatina son sensibles a los cambios ambientales. A este respecto, se ha trabajado mucho con los invertebrados, en los que la supresión o la sobreexpresión de las enzimas modificadoras de la cromatina ha dado lugar a cambios notables en la longitud de la vida. Sin embargo, los efectos de los cambios en estas enzimas en los ratones no fueron tan claros. Por ejemplo, la sobreexpresión global de SIRT1, el parálogo más cercano al gen SIR2, que originalmente se demostró que aumentaba la longevidad en organismos inferiores, ha demostrado mejorar la salud en ratones, pero no aumentar la longevidad (Herranz et al., 2010). Curiosamente, la sobreexpresión específica de Sirt1 en el cerebro sí ha conseguido aumentar la longevidad (Satoh et al., 2013).

Un interesante estudio reciente ha aportado más pruebas del papel de la remodelación de la cromatina en el proceso de envejecimiento, al demostrar que la reprogramación parcial in vivo mediante la expresión a corto plazo de los factores de Yamanaka (cuatro factores de transcripción capaces de reprogramar fibroblastos embrionarios y adultos de ratón hacia células madre pluripotentes con características similares a las células madre embrionarias) mejora las características asociadas a la edad, tanto en un modelo de ratón de envejecimiento acelerado como en ratones normales cronológicamente viejos (Ocampo et al., 2016). Este estudio sugiere que la reversión de algunas marcas específicas de las histonas serían las principales responsables de la mejora del fenotipo, pero dada la complejidad del proceso de reprogramación, será necesario un análisis más profundo de los cambios epigenéticos que subyacen a este fenómeno.

4. Pérdida de la proteostasis Muchos estudios han demostrado la existencia de una acumulación gradual con la edad de proteínas y agregados proteicos dañados o mal plegados.

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Asimismo, un gran número de patologías relacionadas con la edad, como las enfermedades neurodegenerativas, son causadas por un fallo de la maquinaria responsable del mantenimiento de la homeostasis de las proteínas o proteostasis (Kaushik and Cuervo, 2015; Labbadia and Morimoto, 2015; Freitas-Rodríguez et al., 2017). El uso de organismos modelo invertebrados ha proporcionado pruebas causales de la contribución de la proteotoxicidad al desarrollo de muchas enfermedades relacionadas con la edad. En cuanto a los modelos de ratones modificados genéticamente, el número de estudios que demuestran un papel activo de la disfunción de la proteostasis en el proceso de envejecimiento (excluyendo las enfermedades relacionadas con la edad) es mucho más limitado, pero hay algunos estudios notables que proporcionan un vínculo causal entre la homeostasis de las proteínas y el envejecimiento saludable. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresan una subunidad del proteasoma que tiene una actividad reducida de quimotripsina (ratones Tg-ß5t) acumulan proteínas poliubiquitinadas y oxidadas, y muestran una vida más corta y fenotipos de envejecimiento prematuro. Por el contrario, la sobreexpresión en todo el cuerpo de la Atg5 (Tg-Atg5 en ratones), una proteína esencial para la inducción de la autofagia, produjo un importante aumento de la longevidad de los ratones y una mejoría de la salud (Pyo et al., 2013).

Señas de identidad antagónicas. Son los que generan respuestas compensatorias a los daños. Estas respuestas inicialmente mitigan el daño, pero eventualmente, si son crónicas o exacerbadas, se vuelven ellas mismas perjudiciales: son la desregulación de las vías sensibles a nutrientes, la disfunción mitocondrial y la senescencia celular.

5. Desregulación de las vías sensibles a nutrientes.

La restricción alimentaria fue la primera intervención capaz de prolongar la vida de los mamíferos (López-Otín et al., 2016). Varios decenios después, un modelo mutante de C. elegans que mostraba el mayor aumento de la longevidad registrado hasta entonces confirmó la importancia de las vías sensibles a nutrientes en el proceso de envejecimiento. Se trataba de una cepa con una mutación en el receptor de insulina, que vivía el doble que los gusanos salvajes (Kenyon et al., 1993). Desde entonces, se han generado numerosos organismos modelo con mutaciones en la vía de señalización de 34 –

la insulina y en sus vías reguladoras ascendentes (hormona de crecimiento [GH]) y descendentes (mTOR), que han demostrado de forma clara el papel esencial del manejo de nutrientes y de la energía en la longevidad.

De manera similar al trabajo pionero con los gusanos, el primer estudio realizado con ratones mutantes de vías de señalización que evidenció un aumento de la longevidad se realizó con el ratón enano Ames (ratones Prop1df/Prop1df), que tiene una mutación puntual en el gen Prop1 implicado en la señalización somatotrofa (Brown-Borg et al., 1996). La proteína Prop1 activa el factor de transcripción Pou1f1 que es responsable del desarrollo de la hipófisis y cuya mutación también conduce a un aumento de la longevidad (Flurkey et al., 2001). Ambos modelos de ratón muestran una producción defectuosa de GH, TSH y prolactina, por lo que muestran un grave retraso del crecimiento. Sin embargo, los efectos en la longevidad se deben principalmente a la supresión de la señalización de la GH. De forma similar, los ratones deficientes en la hormona liberadora de GH, con una mutación puntual en el receptor de la hormona liberadora de GH, o deficientes en el receptor de GH también muestran una notable extensión en su longevidad en comparación con los tipos salvajes (hasta el 50%) (Folgueras et al., 2018). Debido a que la GH controla también la señalización a través de la vía de la insulina, todos estos modelos de ratón mostraron una reducción significativa de la insulina circulante y del IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), así como un aumento de la sensibilidad a la insulina.

Otras estrategias destinadas a reducir la señalización de la vía de la insulina/IGF-1 también han ampliado la longevidad en diversos modelos de ratones modificados genéticamente. Sin embargo, el efecto de estas estrategias en la prolongación de la vida es menor que el que se obtiene cuando se altera la señalización de la GH. La disminución de la actividad de la vía de la insulina/IGF-1 mediante cambios en la expresión de efectores descendentes también aumentó la longevidad de varios modelos de ratones: modelos con hipofunción de PI3K (fosfoinositol 3-quinasas), modelos con sobreexpresión del supresor de tumores PTEN, y un modelo heterocigoto para Akt1 (proteína quinasa B) mutado (Folgueras et al., 2018). Sin embargo, el fenotipo de cada línea era diferente, lo que indica la existencia de una amplia variedad de estrategias – 35

para mejorar la función metabólica y aumentar la longevidad. En este sentido, mTOR es un objetivo prometedor porque actúa como regulador central tanto de la señalización de la insulina como del metabolismo anabólico. Así pues, la actividad de la mTOR está regulada por la vía de la insulina/IGF1, así como por los niveles de aminoácidos y el estado de energía. mTOR integra esas señales para promover los procesos anabólicos, como la biogénesis ribosómica, la síntesis de proteínas y la autofagia. La inhibición de mTOR por la rapamicina prolonga la vida en diversos organismos modelo, incluidos ratones (Harrison et al., 2009). Asimismo, los modelos de ratones genéticamente modificados con hipofunción de mTOR, heterocigotos para Mtor y Mlst8, y deficientes en S6K1, un efector descendente de mTOR, también muestran un aumento de la longevidad.

En general, todos los modelos de ratón mencionados apoyan la idea de que la disminución de la detección de nutrientes y la reducción del metabolismo anabólico promueven la longevidad. Así pues, los ratones haploinsuficientes para el oncogen myc recientemente caracterizados ilustran este paradigma, puesto que muestran bajos niveles de IGF-1 en circulación, una regulación a la baja de la señalización de mTOR y un aumento de la longevidad y la salud, aunque todavía no se conoce el mecanismo de acción.

6. Disfunción mitocondrial Existe considerable evidencia de que la función mitocondrial declina con la edad (Quirós et al., 2015; Sun et al., 2016). En concordancia, varios modelos de ratones progeroides exhiben defectos mitocondriales, y algunos de sus fenotipos relacionados con la edad se rescatan al mejorar la homeostasis mitocondrial. El mecanismo preciso por el cual la disfunción mitocondrial contribuye al proceso de envejecimiento aún no está claro. La teoría de los radicales libres del envejecimiento atribuye un papel importante al daño oxidativo causado por el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a lo largo del tiempo, desencadenada por una función mitocondrial defectuosa. Sin embargo, los ratones mutantes de ADN mitocondrial, que exhiben una dramática disfunción mitocondrial y un envejecimiento prematuro, no muestran un aumento de ROS. Además, muchos ratones genéticamente modificados deficientes en enzimas responsables de la defensa antioxidante muestran una vida normal a pesar de tener niveles 36 –

elevados de ROS. Por otro lado, ninguno de los ratones transgénicos generados hasta ahora con sobreexpresión de enzimas antioxidantes muestran un aumento de la longevidad, con la excepción de los ratones que sobreexpresan la catalasa humana en mitocondrias (ratones mCAT).

Se ha observado también que los ratones con expresión reducida de glutatión peroxidasa 4 (ratones Gpx4+/-) muestran un ligero aumento de su longevidad (Ran et al., 2007). Este sorprendente resultado concuerda con otros estudios realizados en invertebrados, que sugieren que ciertos niveles de especies reactivas de oxígeno o daños mitocondriales leves desencadenan señales de supervivencia, que conducen a la llamada respuesta hormética, en la que una dosis baja de un agente dañino induce una respuesta adaptativa que en última instancia puede mejorar el estado físico y la vida de las células.

Por lo tanto, sigue siendo un gran desafío definir el umbral preciso para que las mitocondrias disfuncionales se conviertan en beneficiosas o perjudiciales para el proceso de envejecimiento.

7. Senescencia celular.

Las conclusiones recientes basadas en el uso de modelos de ratones genéticamente modificados o de compuestos específicos que eliminan selectivamente las células senescentes in vivo (conocidas como estrategias senolíticas) han puesto de relieve el papel perjudicial de la senescencia celular en el envejecimiento fisiológico y las patologías relacionadas con la edad (Childs et al., 2017; He and Sharpless, 2017).

La senescencia celular es inducida por el desgaste de los telómeros, el daño del ADN u otras señales de estrés que desencadenan la activación de vías antiproliferativas, con la consiguiente detención del crecimiento.

Durante la inducción de la senescencia, las células secretan numerosas citoquinas proinflamatorias, factores de crecimiento y enzimas de remodelamiento de la matriz que constituyen el denominado fenotipo secretorio asociado a la senescencia. Inicialmente, las células senescentes podrían contribuir a eliminar las células dañadas dentro de un tejido a través del reclutamiento de agentes inflamatorios, favoreciendo los procesos de curación de las heridas, así como a suprimir la aparición de tumores al impedir la propagación de las células aberrantes. Sin embargo, con la edad, y como consecuencia de la ineficiente eliminación de células defectuosas o la poca – 37

capacidad regenerativa de los tejidos, las células senescentes se acumulan y conducen a un estado inflamatorio crónico que perjudica el funcionamiento adecuado del tejido. Por lo tanto, su presencia sostenida a lo largo del tiempo puede ser perjudicial e impulsar el proceso de envejecimiento. A pesar de las muchas preguntas sin respuesta en este campo, estudios recientes han demostrado que, en un contexto de tipo salvaje, los ratones viejos viven más tiempo cuando se eliminan las células senescentes (Baker et al., 2016).

Además de la mejora de la salud de los ratones viejos, las estrategias senolíticas, genéticas o farmacológicas, también han demostrado que la eliminación específica de las células senescentes previene la osteoartritis y la aterosclerosis relacionadas con la edad y rejuvenece compartimentos de células madre musculares (Childs et al., 2016; Jeon et al., 2017). Sin embargo, debido a que en algunos procesos, como la cicatrización de heridas y la fibrosis hepática, la eliminación de las células senescentes es perjudicial, el uso de la senolisis como estrategia antienvejecimiento todavía tiene que hacer frente a muchos desafíos para convertirse en una terapia fiable.

La importancia de las células senescentes se pone de manifiesto por el hecho de que el trasplante de cantidades relativamente pequeñas de células senescentes a ratones jóvenes es suficiente para causar una disfunción física persistente, así como para propagar la senescencia celular a los tejidos del huésped. Además, el trasplante de un número aún menor de células senescentes tuvo el mismo efecto nocivo en ratones de mayor edad y se acompañó de una reducción de la supervivencia, lo que indica la potencia de las células senescentes para acortar la salud y la vida (Xu et al., 2018).

Señas de identidad integrativas. Son el resultado final de los dos grupos anteriores de señas de identidad y son, en última instancia, responsables del declive funcional asociado al envejecimiento. Incluyen el agotamiento de las células madre y la alteración de la comunicación intercelular.

8. Agotamiento de las células madre El declive de las funciones de las células madre con la edad está bien documentado. En ratones se han caracterizado de forma convincente los cambios moleculares y funcionales que experimentan las células madre adultas con el tiempo, especialmente su menor capacidad de mantener la homeostasis de los tejidos y el potencial regenerativo en caso de lesión.

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Gracias a modelos de ratones modificados genéticamente, ha sido posible descubrir muchos factores que transforman el comportamiento de las células madre con la edad. Además, estos modelos también han demostrado que el rejuvenecimiento de las células madre puede ralentizar el proceso de envejecimiento. Por el contrario, los ratones manipulados genéticamente cuyo principal defecto consiste en una grave disfunción de las células madre en múltiples compartimentos envejecen prematuramente (Su et al., 2009; Ganuza et al., 2012).

Los modelos de ratones nos han enseñado que las perturbaciones en prácticamente cualquiera de las características del envejecimiento mencionadas anteriormente pueden tener un impacto perjudicial en las propiedades de las células madre y, en última instancia, contribuir al deterioro del organismo. Varios de los modelos de ratones progeroides con acumulación de daños graves en el ADN muestran defectos en las células madre. Además, los modelos de ratones han demostrado que las células madre son exquisitamente sensibles al desgaste de los telómeros, las marcas epigenéticas y el mantenimiento de la proteostasis (Folgueras et al., 2018).

Al igual que se ha visto anteriormente en otros modelos, el tratamiento con el inhibidor de mTOR rapamicina rejuvenece las células madre. Sin embargo, la generación de modelos de ratones genéticamente modificados en la vía mTOR demostró que la pérdida completa de actividad mTOR puede ser también perjudicial porque las células madre requieren una regulación fina de la síntesis de proteínas para un mantenimiento adecuado.

El metabolismo mitocondrial también influye en el envejecimiento de las células madre y la mejora de la función mitocondrial rejuvenece las células madre musculares en los ratones ancianos (Folgueras et al., 2018).

9. Comunicación intercelular alterada Una vez que las células envejecen, la cantidad y el tipo de factores secretados (incluidas las hormonas, los metabolitos y los agentes inflamatorios) experimentan amplios cambios e influyen en la función de las células vecinas y distantes, que a su vez pueden responder alterando su actividad y su secreción, lo que puede acabar generando un círculo vicioso perjudicial. Así, un trabajo pionero de Conboy y otros (Conboy et al., 2005) con modelos de parabiosis heterocrónica en ratones (en los que dos ratones de – 39

diferente edad comparten sus sistemas circulatorios) demostró que la exposición a una sangre joven era suficiente para rejuvenecer la función de las células madre musculares de la pareja de edad. Por el contrario, las células madre jóvenes experimentaban un declive funcional después de la exposición a un entorno viejo, lo que indicaba que con el tiempo también se producían factores pro-envejecimiento (Conboy et al., 2005; Villeda et al., 2011, 2014). Además, se ha demostrado que el trasplante de células madre musculares a un modelo de ratón progeroide ejercía un efecto terapéutico en sitios distantes de la zona del trasplante, lo que indica que esta mejoría estaba mediada por factores de secreción. Cabe destacar que este enfoque fue capaz de prolongar la vida de los ratones progeroides.

En el mismo sentido, se han descrito varios modelos de ratones de vida prolongada cuya mayor longevidad se ha atribuido a factores circulantes.

Así, los ratones que sobreexpresan el klotho, una proteína circulante pleiotrópica que se separa de su forma transmembrana por un corte proteolítico, viven significativamente más tiempo que sus compañeros de camada de tipo salvaje y muestran una mayor cognición (Kurosu et al., 2005; Dubal et al., 2014). Por el contrario, los ratones deficientes en klotho muestran fenotipos de envejecimiento acelerado y una longevidad reducida. Se ha demostrado que el klotho suprime la vía de la insulina/IGF-1 y regula la señalización de la vía Wnt, entre otras funciones (Kurosu et al., 2005; Dubal et al., 2014).

De manera similar, la sobreexpresión en hígado del FGF21 (factor de crecimiento de los fibroblastos 21) prolonga la vida de los ratones al bloquear la vía GH/insulina/IGF-1 en el hígado.

Se ha demostrado que el cerebro, como organizador maestro del funcionamiento de un organismo, también desempeña un papel clave en el proceso de envejecimiento actuando sobre los tejidos periféricos. Los ratones BRASTO (que sobreexpresan Sirt1 en el cerebro) muestran una mejora significativa en su función muscular y un retraso en varios fenotipos relacionados con la edad, junto con una mayor longevidad (Satoh et al., 2013). Este y otros estudios establecen un complejo entrecruzamiento entre el sistema nervioso central y la periferia que abarca una amplia variedad de señales con un efecto global sobre la salud metabólica y la longevidad.

La inflamación es otro ejemplo relevante de comunicación intercelular alterada que influye en el proceso de envejecimiento. Así pues, el 40 –

envejecimiento se caracteriza por la existencia de una inflamación crónica de bajo grado, desencadenada por diversos estímulos, como la acumulación de células senescentes o la existencia de un sistema inmunológico disfuncional (Monti et al., 2017; Soria-Valles et al., 2017). En consecuencia, diferentes modelos de ratones de envejecimiento acelerado muestran una condición inflamatoria exacerbada debida a una señalización NF-κB aumentada. La inhibición de esta inflamación mejoró significativamente el fenotipo progeroide e incluso prolongó la vida de los ratones, apoyando la contribución de la inflamación crónica al proceso de envejecimiento. Además, los ratones que carecen de la citoquina antiinflamatoria interleucina 10 muestran una amplia gama de características relacionadas con la edad avanzada, entre ellas la pérdida de fuerza muscular, la osteopenia y el deterioro de la función cardíaca, y se les considera un modelo en ratón para la fragilidad humana.

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ESTRATEGIAS CONTRA EL ENVEJECIMIENTO El envejecimiento saludable es uno de los objetivos clave de la Ciencia moderna. Los estudios científicos dedicados a estudiar el envejecimiento tratan no sólo de encontrar formas de retrasar este proceso, sino también de hacerlo más saludable, es decir, retrasar la aparición de las enfermedades asociadas a la edad avanzada. El envejecimiento genera enfermedad. Casi todas las principales causas de muerte en los países desarrollados comparten una característica común: el riesgo de contraer la enfermedad aumenta drásticamente con la edad. Por ejemplo, la probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer se duplica cada cinco años después de los 65 años. Lo mismo ocurre con la mayoría de los tipos de cáncer, de las enfermedades del corazón, la diabetes, las enfermedades renales, y muchas otras. Por lo tanto, una estrategia que se dirija a los procesos moleculares del envejecimiento podría retrasar simultáneamente la aparición y progresión de la mayoría de los trastornos relacionados con la edad, y sería por tanto mucho más eficiente que centrarse en la curación de cada enfermedad individual por separado (Johnson et al., 2013; Kaeberlein, 2013). El retraso del envejecimiento permitiría así comprimir las enfermedades asociadas a la edad avanzada en un período más corto de tiempo cerca del final de la vida.

A menudo se hace referencia al envejecimiento como un factor de riesgo para las enfermedades relacionadas con la edad y a veces se describe como la “suma de las enfermedades relacionadas con la edad” (Gavrilov and Gavrilova, 2017). La Organización Mundial de la Salud ahora reconoce formalmente el envejecimiento como una enfermedad en la última versión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-11, código ‘relacionado con el envejecimiento’ XT9T). El reconocimiento formal del envejecimiento como una enfermedad es importante para el desarrollo de futuras – 43

intervenciones terapéuticas o estrategias dirigidas al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con el mismo, ya que facilita la aprobación de ensayos clínicos dirigidos a tratarlo (The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018).

Hemos comentado ya que la teoría del estrés oxidativo sostiene que el envejecimiento es el resultado de una acumulación de daño molecular, causado en particular por las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas dentro de las células, y fundamentalmente por las mitocondrias (ver revisiones: (Barja, 2002; Murakami et al., 2003; Bokov et al., 2004; Sohal and Orr, 2012)). En consecuencia, una de sus principales predicciones es que los procesos que protegen contra el daño oxidativo deberían prevenir el envejecimiento y aumentar la esperanza de vida. Sin embargo, diversos autores han intentado recientemente probar esta teoría de modo directo, estudiando el efecto del daño oxidativo y de antioxidantes en el envejecimiento y la vida media en varias especies animales, y los resultados han sido negativos.

Lo que preocupa de este modelo es el hallazgo sistemático de que la neutralización farmacológica o genética de los radicales de oxígeno o el aumento de las defensas antioxidantes, aunque resulta eficaz para combatir el estrés oxidativo, es generalmente incapaz de aumentar la longevidad. Por otra parte, hay un consenso creciente en el sentido de que la producción de ROS tiene también efectos fisiológicos importantes en cascadas de transducción de señales, en el control de la expresión génica, y en otras funciones biológicas, lo que sugiere que la inhibición crónica o completa de la producción de ROS podría ser perjudicial. De hecho, un daño oxidativo moderado ha mostrado en algún caso ser positivo para la supervivencia. Muchos de los datos se han obtenido en organismos sencillos, como el nematodo Caenorhabditis elegans, pero trabajos realizados en ratones alcanzan conclusiones similares.

Una interpretación de estos estudios que está recibiendo cada vez más apoyo es que el daño oxidativo es sólo una manifestación colateral del proceso de envejecimiento, dentro de un espectro más amplio de daño molecular, pero en todo caso no sería la causa del envejecimiento (ver revisiones: (Pérez et al., 2009; Bratic and Larsson, 2013; Gems and De La Guardia, 2013; López-Otín et al., 2013)). En este sentido se han planteado los 9 sellos de identidad del envejecimiento descritos anteriormente. ((López-Otín et al., 2013; Folgueras et al., 2018)).

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Uno de los instrumentos más valiosos de la investigación sobre la lucha contra el envejecimiento es la restricción dietética (RD), una intervención de probada eficacia para retrasar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Si pudiéramos comprender qué mecanismos emplea la RD para incidir en el proceso de envejecimiento podríamos identificar potencialmente redes causales que contribuyen al aumento de la vulnerabilidad a la enfermedad con el envejecimiento (Balasubramanian et al., 2017).

La RD puede definirse como una reducción en la disponibilidad de nutrientes en ausencia de desnutrición. Los efectos sobre la supervivencia de la RD se vieron por primera vez en ratas hace más de 70 años (McCay et al., 1975). Desde entonces, cientos de estudios han demostrado que la RD puede aumentar la esperanza de vida y retrasar la aparición de múltiples fenotipos relacionados con la edad avanzada en una amplia gama de organismos, incluyendo a todos los principales sistemas modelo utilizados en la investigación biomédica (ver (Masoro, 2005; Omodei and Fontana, 2011)).

Figura 4. Efectos de tres niveles de restricción dietética en la supervivencia de ratones.

Tomado de (Weindruch et al., 1986).

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En general, los resultados de los estudios de la RD en primates no humanos han resultado positivos, produciendo una extensión de la vida, pero en menor grado que en modelos de animales pequeños, como los ratones, donde se había descrito hasta un 50% de aumento en la longevidad en presencia de RD (Weindruch et al., 1986). Sin embargo, los diseños de estudios a gran escala para ver los efectos de la RD son a menudo cuestionables. Especialmente en lo que respecta a los seres humanos, la capacidad de realizar un seguimiento preciso del consumo calórico en personas que viven fuera de un entorno clínico ha dependido a menudo de aproximaciones calóricas como diarios de alimentos, imágenes de alimentos consumidos o hábitos de consumo dietético a nivel nacional al comparar entre países. El mayor porcentaje de alargamiento de la vida inducido por la RD se ha observado en organismos muy simples, tales como levadura, moscas de la fruta y gusanos, cuya vida se ha llegado a incrementar en 2-3 veces. Sin embargo, en ningún mamífero se han observado efectos tan grandes. De hecho, nadie ha sugerido que los humanos puedan lograr tan grandes ganancias con la RD. Sin embargo, mamíferos como las ratas y los ratones han demostrado que una reducción del 20-50% en la ingesta de calorías puede dar lugar a un aumento de la longevidad de hasta el 50% (Heilbronn and Ravussin, 2003; Most et al., 2017). Con estas premisas en mente, parece probable que una reducción del 30-60% en las calorías ingeridas podría extender la vida humana en un 10-20%. Esta ganancia de ~1% de vida por cada ~3% de reducción en calorías se traduce en unos probables ~10-20 años de vida extra para los humanos (Mattison et al., 2017). Esta relación 1:3 de % extensión de la vida / % restricción dietética puede terminar siendo 1:4 o 1:2 en los humanos, pero en cualquiera de los dos escenarios es muy probable que la restricción calórica produzca una extensión de la vida estadísticamente significativa en los humanos. Sin embargo, no es probable que sea una panacea que nos alargue la vida por encima de los 150 años de edad, a pesar del efecto relativo obtenido en los ratones (Arbor, 2019).

Obviamente, en este tiempo se han estudiado además intensamente los mecanismos moleculares por los cuales la RD es capaz de lograr estos efectos. Una teoría integrada del envejecimiento debe ser capaz de explicar los efectos de la RD sobre la duración de la vida. Hay que mencionar aquí que la teoría del daño oxidativo nunca ha explicado muy bien el mecanismo 46 –

de la RD. Parece lógico que cuando la comida se convierte en limitante en la RD, los recursos se desvíen desde la reproducción hacia el mantenimiento somático. Pero en la situación de buena alimentación, si se dispone de más recursos, lo lógico sería que los organismos invirtieran más aún en el mantenimiento somático. Por tanto, según esto realmente sería de esperar que la RD acortara la vida.

Figura 5. Mecanismos de acción de la Restricción Dietética. Tomado de (Blagosklonny, 2009).

Volviendo a los mecanismos moleculares por los que actúa la RD, los elementos clave parecen ser nuevamente las vías sensibles a nutrientes mencionadas más arriba. Se cree que la inhibición de la señalización a través de la red de sensores de nutrientes de la vía de la insulina/IGF-1 y mTORC1, y la activación de AMPK son los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos positivos de la RD. Entre ellas, queremos destacar en especial la vía de la quinasa mTOR, porque parece ser un mediador clave en los efectos de la RD sobre la longevidad (Blagosklonny, 2010; Laplante and Sabatini, 2012; Johnson et al., 2013; Kaeberlein, 2013; López-Otín et al., 2013; Markaki and Tavernarakis, 2013). mTOR es una proteína quinasa serina/treonina que pertenece a la familia de la fosfoinositol 3-quinasa – 47

(PI3K) e interacciona con varias proteínas para formar dos complejos distintos con el nombre de complejo mTOR-1 (mTORC1) y 2 (mTORC2).

La vía mTORC1 es la mejor conocida e integra las aportaciones de al menos cinco grandes señales intracelulares y extracelulares - factores de crecimiento, estrés, estado energético, oxígeno y aminoácidos - para controlar muchos procesos importantes, como la síntesis de proteínas y lípidos y la autofagia.

En respuesta al agotamiento de los nutrientes, la actividad de mTOR se reduce y esto resulta en una cascada de eventos destinados a promover la longevidad y mejorar la resistencia al estrés y a las enfermedades asociadas a la edad. En particular, se inhibe la síntesis de nuevas proteínas y lípidos, aumenta la degradación de proteínas dañadas y otras macromoléculas a través de la autofagia, y se modifica el metabolismo de carbohidratos y la función mitocondrial para adaptarse a la situación de baja energía. En concreto, la ineficiencia de los procesos de autofagia celular se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Parkinson, Alzheimer o Hungtington, en las que se acumulan proteínas defectuosas que generan daño mitocondrial, llevando a la acumulación de mitocondrias dañadas (Cai et al., 2012; Harris and Rubinsztein, 2012; Hochfeld et al., 2013).

La disponibilidad de compuestos que permiten la manipulación de las vías insulina/IGF-1 y mTOR nos ha permitido estudiar la interacción entre estas vías de detección de nutrientes. Sorprendentemente, la combinación en gusanos C. elegans del mutante de la vía insulina/IGF-1 daf-2(e1370) con el de la vía mTOR rsks-1(ok1255) mostró un impresionante efecto sinérgico, ya que los mutantes únicos de cada tipo prolongaron la vida en un 169% y un 20%, respectivamente, pero la combinación aumentó la longevidad en un 454% en comparación con los controles de tipo silvestre. Estos datos sugieren que se podrían lograr efectos aditivos y sinérgicos mediante la modulación simultánea de las vías insulina/IGF-1 y mTOR (Castillo-Quan et al., 2015).

La quinasa mTOR juega un papel esencial en una nueva teoría sobre el envejecimiento, propuesta por M.V. Blagosklonny y apoyada por varios investigadores importantes del campo, denominada teoría de la hiperfunción (Blagosklonny, 2010, 2013a; Gems and De La Guardia, 2013; López-Otín et al., 2013). De acuerdo con esta teoría, el envejecimiento se debería a la 48 –

continuidad en el estado adulto de los procesos de crecimiento y desarrollo de los estados iniciales de la vida. Estos procesos están dirigidos fundamentalmente por mTOR, un gen esencial durante el desarrollo, pero que al continuar activo después, impulsado por la disponibilidad de nutrientes, conduciría a hiperfunción, que sería la responsable de la pérdida de homeostasis, las enfermedades relacionadas con la edad y la muerte. De acuerdo con esta teoría, la RD actuaría fundamentalmente inactivando mTOR.

Figura 6. Efecto de la Restricción Dietética en la quinasa mTOR (tomado de (Kaeberlein, 2013)).

Además de la RD, se conocen algunas moléculas pequeñas capaces de interferir con las vías sensibles a nutrientes y prolongar la vida en diversas especies. Una de las más conocidas es la rapamicina, un antibiótico macrólido que inhibe específicamente y con alta afinidad la quinasa TORC1. La rapamicina constituye hasta el momento la única intervención farmacológica que ha sido capaz de prolongar la vida de forma similar en levaduras, nematodos, mosca Drosophila y ratones (Kaeberlein, 2013). La rapamicina no altera significativamente el espectro de causas de muerte en ratones, pero retrasa las alteraciones relacionadas con la edad (Miller et al., 2011; Wilkinson et al., 2012; Johnson et al., 2013). Estos datos son consistentes con la idea de que la rapamicina está ralentizando el proceso de envejecimiento en ratones, de forma que todas estas causas normales de morbilidad – 49

asociada a la edad y de muerte se retrasan. La relevancia de estos efectos radica también en el hecho de que la rapamicina se ha usado ya en clínica durante casi 20 años. Inicialmente se utilizó para evitar el rechazo de los trasplantes en combinación con inmunosupresores como la ciclosporina A (Bravo-San Pedro and Senovilla, 2013), y más recientemente se ha aprobado también su uso o el de algunos de sus derivados en algunos tipos de cáncer (Blagosklonny, 2013b; Kaeberlein, 2013), y en la prevención de la reestenosis tras la implantación de los stents durante la angioplastia. En este momento hay en marcha más de 2.000 estudios clínicos para investigar sus efectos en diversas enfermedades crónicas y cáncer (http://clinicaltrials. gov/). Aunque no está exenta de efectos secundarios, fundamentalmente alteraciones del metabolismo de glúcidos y lípidos (Lamming et al., 2012; Johnson et al., 2013), resulta ser una droga relativamente bien tolerada en tratamientos prolongados (Blagosklonny, 2013c; Mannick et al., 2014) y los efectos secundarios se pueden reducir con unas pautas de tratamiento adecuadas (Apelo et al., 2016).

El impacto de la ruta de la insulina en la longevidad se descubrió en C. elegans, donde se vio que mutaciones en el receptor de insulina (daf-2) o la PI3K (age-1) aumentaban considerablemente la longevidad. La inhibición de esta ruta llevaba en ambos casos a la fosforilación y traslocación al núcleo del factor de transcripción FOXO (daf-16), que activa la transcripción de una serie de genes que participan en la respuesta al estrés (Vanfleteren and Braeckman, 1999). Los efectos de la inhibición de esta vía en la longevidad se han visto también en moscas y en varios modelos de ratones (Riera et al., 2016).

Otro compuesto que se ha utilizado para prolongar la vida es el resveratrol. Inicialmente se pensó que el resveratrol actuaba principalmente a través de la activación de sirtuinas, con la sirtuin-1 (SIRT1) bien conocida por ayudar a reducir la obesidad. Ahora se sabe que el resveratrol también activa la adenilciclasa y la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), mientras que inhibe otra serie de proteínas de señalización. Uno de los principales objetivos es ahora la activación de AMPK, que a su vez activa SIRT1, lo que llevaría a la inhibición de mTOR. Los compuestos mencionados más arriba, rapamicina y resveratrol, junto con la metformina, han sido objeto de numerosos ensayos clínicos 50 –

en humanos. La metformina es única entre los tres, ya que actualmente es una terapia aprobada y recomendada para una población masiva, específicamente para personas obesas con diabetes de tipo II (DT2), y por lo tanto tiene un conjunto de datos mucho más amplio de pacientes de los que extraer información sobre seguridad y eficacia. Tanto el resveratrol como la rapamicina son compuestos naturales con una plétora de trabajos académicos en modelos animales, pero los estudios sobre la rapamicina tienen el matiz adicional de involucrar a una gran cantidad de compuestos análogos (rapálogos) con actividad modificada. El resveratrol es el que tiene el menor número de ensayos clínicos en curso, la metformina tiene más del doble, y la rapamicina tiene casi cinco veces más ensayos clínicos en curso. El resveratrol y la metformina tienen en gran medida objetivos terapéuticos que se superponen en los ensayos clínicos, siendo los más comunes las enfermedades del sistema endocrino, la diabetes mellitus, la obesidad y la resistencia a la insulina. Los principales temas de la rapamicina son en cambio las neoplasias de tipo histológico, las enfermedades vasculares y la isquemia miocárdica. La metformina y la rapamicina se superponen también en cierta medida. Por ejemplo, la metformina tiene 45 ensayos en curso incluidos en la lista de neoplasias, y la rapamicina tiene 42 ensayos incluidos en la lista de enfermedades del sistema endocrino (Arbor, 2019).

El uso de terapias que imitan la RD es probable que aumente y añada años de vida ajustados por calidad. Los compuestos naturales miméticos de RD, y los análogos basados en ellos, son bastante baratos y tienen pocos efectos secundarios. El resveratrol y la metformina parecen sólidos para potenciar las vías moleculares vinculadas a la salud y son útiles para combatir la obesidad y la DT2, aunque su capacidad para aumentar la duración máxima de la vida sigue siendo cuestionada. Los datos sugieren que la rapamicina y los rapálogos podrían añadir años a la vida de un ser humano, aunque la magnitud del efecto podría aumentarse o suprimirse por completo si se acompaña de opciones de estilo de vida (dieta, ejercicio, sueño).

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TRATAMIENTOS ANTI-ENVEJECIMIENTO La longevidad puede ser modulada por alteraciones en genes relacionados con la edad, pero también puede prolongarse con el uso de algunas drogas. El descubrimiento de sustancias químicas que pueden retrasar el envejecimiento y prolongar la vida es una de las formas potenciales más prometedoras de mejorar la calidad de vida en la vejez. Sin embargo, es importante saber que cada compuesto puede tener algunos efectos secundarios. Además, muchos fármacos pueden alargar la vida por el llamado efecto hormético, por el cual la exposición a una dosis baja de un agente químico que es dañino a dosis altas, induce una respuesta adaptativa y/o un efecto benéfico a dosis menores.

Muchos de los genes relacionados con el envejecimiento son ya objetivo de diversos medicamentos autorizados para tratar las enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, el sirolimus (rapamicina), un inhibidor del complejo mTOR 1 (TORC1), se utiliza para prevenir el rechazo de tejidos después de un trasplante, la reestenosis después de una cirugía cardíaca, y también como tratamiento del cáncer. Esta droga también prolonga la vida de levadura, nematodos, moscas y ratones, y previene muchas enfermedades relacionadas con la edad en ratones de edad avanzada. Los inhibidores de mTOR también pueden potenciar la débil respuesta a la inmunización contra la influenza en ratones y humanos de edad avanzada. Por otro lado, la metformina, una droga usada para tratar la DT2, también se dirige a la red de sensores de nutrientes. Se ha demostrado en múltiples estudios que este fármaco reduce la mortalidad por todas las causas en los pacientes diabéticos en comparación con los que reciben terapias sin metformina, e incluso en comparación con los no diabéticos, y se está ensayando para la protección contra los efectos del envejecimiento. La reorientación de drogas – 53

ya autorizadas para otros usos para prevenir los efectos del envejecimiento y, por lo tanto, retrasar o prevenir las enfermedades relacionadas con la edad es, por lo tanto, una perspectiva cada vez más realista. De hecho, algunas de las drogas existentes podrían considerarse ya como utilizadas de esta manera.

Tanto las estatinas como los medicamentos que reducen la presión arterial se utilizan ampliamente para prevenir las enfermedades cardiovasculares, cuyo principal factor de riesgo es la edad.

Por consiguiente, hay un interés creciente en identificar y dar prioridad a esas drogas potencialmente geroprotectoras. Se ha comprobado que varios medicamentos de uso común, como la aspirina, la rapamicina, el resveratrol y la metformina, retrasan el envejecimiento y mejoran la salud general en el nematodo C. elegans, la mosca Drosophila melanogaster, el ratón y la rata. La pregunta razonable que hay que hacerse ahora es ¿cómo podemos extrapolar estos datos a los humanos?

1. Metformina Uno de los fármacos que se ha propuesto con más interés para retrasar el envejecimiento es la metformina. Se trata de una biguanida muy utilizada en la actualidad para el tratamiento y la prevención de la DT2, y también es relativamente segura para el consumo humano. De hecho, es el medicamento hipoglucemiante oral más recetado para la DT2 en todo el mundo. Y además, aumenta la longevidad en C. elegans y en ratones, y se ha descrito también su efecto positivo en varias enfermedades relacionadas con la edad, e.g. enfermedades cardiovasculares y cáncer (ver (Johnson et al., 2013; López-Otín et al., 2013)). De hecho, es el único fármaco para el que está en marcha un estudio clínico (The Targeting Aging with Metformin (TAME) trial) que va a estudiar en una población de unas 3000 personas de 65-79 años el efecto sobre un conjunto de enfermedades relacionadas con la edad que incluyen enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y mortalidad (Barzilai et al., 2016; Justice et al., 2018).

La historia de la droga antidiabética metformina se remonta al siglo XVII, cuando se utilizaron extractos de las hojas de la lila francesa Galega officinalis, que contienen compuestos de guanidina similares a la metformina, para tratar la peste, la fiebre, las mordeduras de serpiente y otras dolencias. La propiedad antihiperglicémica de G. officinalis se describió por 54 –

Figura 7. Procesos asociados al envejecimiento afectados por las estatinas, la aspirina, la metformina y la rapamicina. Tomado de (Piskovatska et al., 2019).

primera vez en la obra Complete Herbal de Culpeper en 1653. Aunque los compuestos de guanidina naturales son responsables del efecto antihiperglucémico de la planta en los animales, estos agentes demostraron ser demasiado tóxicos para su uso en los seres humanos. En 1922, Werner y Bell lograron la síntesis de la metformina y los compuestos de biguanida relacionados con la fenformina y la buformina, lo que allanó el camino para que la metformina se utilizara ampliamente en los seres humanos como terapia de primera línea para la DT2 en todo el mundo.

El mecanismo concreto de los efectos de la metformina no se conoce. Se ha especulado que podrían deberse al menos en parte a que la metformina es un activador de la AMPK, con lo que podría estar actuando también como un mimético de la RD. La activación de la AMPK llevaría también a una inhibición de mTOR, de manera que rapamicina y metformina podrían tener efectos sinérgicos. Sin embargo, se han descrito múltiples efectos adicionales de la metformina, como la inhibición de la lanzadera del glicerofosfato (Madiraju et al., 2014), la alteración del microbioma (Cabreiro et al., 2013) y muchos otros (ver (Barzilai et al., 2016)). Además, muy recientemente se – 55

ha lanzado la hipótesis de que la diana fundamental de la metformina sería una inhibición del complejo I de la mitocondria, lo que entre otros efectos llevaría a una disminución del cociente ATP:ADP, que activaría la AMPK, inhibiendo mTOR. Hay que mencionar aquí también que se sabe desde hace mucho tiempo que una alteración parcial de la función mitocondrial aumenta la longevidad. En concreto, la mutación o reducción de la función en varios genes nucleares que codifican componentes de la cadena de transporte de electrones, retrasa el envejecimiento en levaduras, C. elegans, Drosophila, y ratones (Durieux et al., 2011).

La metformina es un fármaco barato, seguro y ampliamente recetado para reducir la glucosa. Además de ser el tratamiento de primera línea para los pacientes con DT2, se ha demostrado que reduce eficazmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de muerte (Palmer et al., 2016; Chamberlain et al., 2017). Existe de hecho evidencia de que la metformina tiene efectos favorables para la salud más allá de los asociados con la mejora de la glicemia y estudios observacionales sugieren que los individuos diabéticos tratados con metformina manifiestan un beneficio de supervivencia incluso cuando se comparan con controles no diabéticos (Bannister et al., 2014; Campbell et al., 2017). Estas conclusiones han suscitado un gran interés entre investigadores y médicos en la realización de ensayos en seres humanos con participantes no diabéticos para evaluar la metformina como agente para aumentar la longevidad de los seres humanos.

La metformina no sólo reduce la incidencia de enfermedades cardiovasculares en pacientes con DT2 (Johnson et al., 2005), sino que también reduce la carga aterosclerótica en individuos no diabéticos en riesgo de padecer la enfermedad (Aroda et al., 2016). La metformina es el único fármaco antidiabético que ha demostrado reducir el riesgo microvascular.

Los pacientes obesos de uno de los ensayos más grandes, el estudio United Kingdom Prospective Diabetes (UKPDS), tratados intensivamente con metformina, experimentaron una reducción del 33% del riesgo de infarto de miocardio. Durante los 10 años de seguimiento se observó una reducción sostenible del riesgo microvascular y una reducción del riesgo de infarto de miocardio y de muerte por cualquier causa entre los pacientes con sobrepeso (Holman et al., 2008).

56 –

Además de sus efectos hipoglucémicos directos y de la prevención de los daños en los órganos diana en los pacientes con DT2, la metformina ha demostrado numerosos efectos favorables en pacientes con diversas afecciones, como intolerancia a la glucosa, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de ovario poliquístico y enfermedad de hígado graso no alcohólica (Piskovatska et al., 2019). Durante su uso clínico han surgido además otros efectos metabólicos. Seis meses de tratamiento con metformina en pacientes con sobrepeso y obesos, en su mayoría resistentes a la insulina, dieron lugar a una importante pérdida de peso en el grupo resistente a la insulina, en comparación con los controles no tratados (Seifarth et al., 2013).

Varios estudios han demostrado también el efecto antiinflamatorio pleiotrópico de la metformina en pacientes diabéticos. El estudio de Chen et al. (Chen et al., 2016) demostró que, en comparación con otros medicamentos antidiabéticos (acarbosa, repaglinida o gliclazida), la metformina redujo significativamente los niveles de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) en el suero y el MCP-1 en la orina de los pacientes con DT2.

Esos efectos dependían del tiempo y de la dosis. Los autores llegaron a la conclusión de que la metformina reduce las respuestas inflamatorias en la circulación sistémica y la orina, contribuyendo así a sus efectos beneficiosos en la DT2.

Se ha establecido un aumento del riesgo de ciertos tipos de cáncer en pacientes con DT2. Numerosos estudios y meta-análisis mostraron una asociación entre DT2 y un mayor riesgo de cáncer de hígado, páncreas, endometrio, colorectal, mama y vejiga. El meta-análisis de los estudios, comparando la metformina con otros medicamentos en pacientes diabéticos, demostró una incidencia 30% menor de todos los tipos de cáncer en los pacientes asignados a la metformina (DeCensi et al., 2010). Los mecanismos exactos de supresión tumoral siguen siendo esencialmente desconocidos.

Los investigadores han propuesto que el posible efecto directo sobre las células cancerosas se produce a través de activación de AMPK e inhibición de mTOR. Hay una discusión e investigación en curso sobre si la metformina debe ser introducida en el tratamiento del cáncer como una estrategia para mejorar la supervivencia. Sin embargo, sigue abierta la cuestión de si los pacientes de cáncer no diabéticos se beneficiarían de este tratamiento.

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La fragilidad es un síndrome geriátrico complejo, asociado con un mayor riesgo de muerte en pacientes ancianos, y podría ser prevenido o influenciado por la metformina. La comparación de los pacientes tratados con metformina frente a los que no la recibieron mostró una reducción del riesgo de fragilidad y comorbilidad en los pacientes ancianos con DT2 (Sumantri et al., 2014). Los pacientes tratados con metformina incluidos en este estudio, también demostraron mejores características de fuerza muscular y equilibrio corporal. El estudio de cohorte realizado por Wang et al. (Wang et al., 2014) sugirió que la metformina podía asociarse con una reducción de la mortalidad mediada por la reducción del inicio de la fragilidad en los adultos mayores con DT2.

Recientemente se han diseñado y puesto en marcha varios estudios prometedores que evalúan el papel exclusivo de la metformina como agente antienvejecimiento, con énfasis en las enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos. El Estudio sobre la Metformina en la Longevidad (MILES) es un ensayo clínico cruzado doble ciego controlado por placebo con 14 participantes humanos que se inició en 2014, para determinar si la toma de metformina 1700 mg/día puede restablecer un patrón de expresión génica más juvenil en las personas mayores con intolerancia a la glucosa (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287). La reciente publicación del perfil de expresión génica del músculo esquelético y el tejido adiposo del estudio MILES proporcionó la primera prueba directa de que la metformina modula la expresión génica metabólica y no metabólica relacionada con el envejecimiento (Kulkarni et al., 2018).

El ensayo Targeting Aging with Metformin (TAME) está diseñado como un primer estudio clínico controlado y aleatorio para evaluar la metformina como una droga antienvejecimiento. Es un ensayo multicéntrico doble ciego controlado por placebo, mucho más grande, que planea reclutar 3000 individuos de 65 a 79 años de edad. El principal objetivo del ensayo es medir el tiempo que pasa hasta que se produce cualquier fenómeno de multimorbilidad relacionado con el envejecimiento (incluyendo enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica, cáncer, DT2, deterioro cognitivo y mortalidad). Los sujetos tomarán 1500 mg de metformina diariamente durante 6 años, con un tiempo medio de seguimiento de más de 3,5 años (Barzilai 58 –

et al., 2016). Los resultados del TAME proporcionarán una respuesta a la pregunta de si la metformina reduce la enfermedad asociada al envejecimiento y la discapacidad en los individuos no diabéticos. Además, el ensayo constituirá un paradigma de la investigación de terapias antienvejecimiento.

Si bien es probable que, según los datos obtenidos en diabéticos, la droga sea segura y generalmente bien tolerada, no está claro si las personas sanas manifestarán un beneficio neto sobre el envejecimiento en la misma manera que los sujetos diabéticos. Por ejemplo, las pruebas indican que el uso a largo plazo de la metformina puede causar una deficiencia de vitamina B12 en pacientes con DT2, y aumentar el riesgo de acidosis láctica.

En conclusión, existen amplios datos epidemiológicos y científicos, tanto básicos como clínicos, que ponen de relieve la eficacia de la metformina para combatir varias morbilidades relacionadas con la edad en los seres humanos. Los estudios en organismos modelo y líneas celulares proporcionan pruebas convincentes sobre los efectos beneficiosos de la metformina contra las vías cruciales del envejecimiento. Además de su conocido perfil de seguridad y su uso a largo plazo en los seres humanos, la atenuación inducida por la metformina de las principales características del envejecimiento biológico y su interconectividad la convierten en un candidato muy atractivo contra el envejecimiento, que el estudio TAME está destinado a demostrar.

En cuanto a su mecanismo de acción, es aún poco conocido. La metformina se ha utilizado para tratar la DT2 durante más de 60 años, pero incluso el mecanismo de su efecto antihiperglucémico sigue estando incompletamente caracterizado. Los avances recientes han revelado múltiples efectos celulares de la metformina, con objetivos moleculares tan dispares como el complejo mitocondrial I (Wheaton et al., 2014), la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial (mGPDH) (Madiraju et al., 2014), y la demetilasa H3K27me3 KDM6A/UTX (Cuyàs et al., 2018). Es ampliamente aceptado que la mitocondria es un blanco primario de la metformina con vistas a su efecto antihiperglucémico. En línea con los primeros estudios que indican un efecto primario de la metformina en el complejo I de la cadena de transporte de electrones de la mitocondria, trabajos recientes también proporcionan una fuerte evidencia genética de que la metformina inhibe el crecimiento de las células cancerosas a través de sus acciones en el complejo – 59

I (Miller et al., 2013; Birsoy et al., 2014; Wheaton et al., 2014). En cuanto a la mGPDH, participa en la lanzadera del glicerol-fosfato, responsable en parte de transportar los equivalentes reductores del NADH citosólico a la matriz mitocondrial, al tiempo que se regenera el NAD+ citosólico. La inhibición de la mGPDH por la metformina disminuye el cociente citosólico NAD+/NADH y reduce la producción de glucosa hepática en los ratones.

Al dirigirse al complejo I, la metformina disminuye la carga energética relativa de la célula, aumentando los niveles de AMP en relación con el ATP. Entre otros efectos, el aumento del AMP activa el sensor de energía AMPK (Zhou et al., 2001), cuya importancia en los efectos antihiperglucémicos y anticancerígenos de la metformina sigue sin estar clara. Pero al menos en C. elegans, la AMPK es genéticamente necesaria para los efectos de alargamiento de la vida de la metformina. Otra consecuencia inmediata adicional del aumento de los niveles de AMP es la inhibición de la enzima gluconeogénica fructosa-1-6-bifosfatasa (FBP1). La metformina inhibe además la actividad de la mTORC1 en las células en cultivo independientemente de su efecto en la AMPK. En conclusión, hay una creciente evidencia en modelos preclínicos y en humanos que sugiere efectos beneficiosos de la metformina en la reducción del riesgo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la neurodegeneración y el cáncer. Estas propiedades de la metformina han atraído una enorme atención de la investigación y la industria para desarrollar indicaciones de la metformina como terapéutica antienvejecimiento en los seres humanos. Sin embargo, todavía hay mucho que no sabemos sobre el modo de acción de esta droga, especialmente en el envejecimiento. El envejecimiento es un fenómeno heterogéneo, y diferentes individuos de la misma población también responden a la metformina de manera diferente.

Por lo tanto, se necesitan ensayos a gran escala, multicéntricos, aleatorios y controlados por placebo para aclarar los efectos antienvejecimiento de la metformina (Soukas et al., 2019).

Rapamicina y Rapalogos En una cepa de ratones mutantes de vida corta, el inhibidor de mTOR rapamicina (Sirolimus) aumenta la longevidad casi tres veces (Johnson et al., 2013). Aunque de forma menos espectacular, la rapamicina también 60 –

prolonga la vida en ratones normales, así como en levaduras, gusanos y moscas, y previene las enfermedades relacionadas con la edad en roedores, perros, primates no humanos y humanos.

También se ha demostrado que los efectos de la rapamicina modulan la progresión de algunas enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, el tratamiento con rapamicina es protector en modelos de trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson en moscas y ratones. También rescata los defectos musculares cardíacos y esqueléticos asociados con la deficiencia de lamina A/C en ratones y algunas formas de cáncer (Johnson et al., 2013), entre otras enfermedades relacionadas con la edad.

La rapamicina y su análogo, el everolimus, están aprobados por la FDA para el uso humano y se han utilizado con seguridad durante décadas. La rapamicina es un inhibidor de mTOR, ampliamente utilizado para la inmunosupresión de los receptores de transplantes de órganos y pacientes de cáncer (Blagosklonny, 2017). Algunas de las reacciones adversas más comunes observadas al administrar la rapamicina en ensayos clínicos son la hipertrigliceridemia, la hipertensión, la hipercolesterolemia, el aumento de la creatinina, la infección del tracto urinario, la anemia y la trombocitopenia. En la actualidad, se están ensayando varios rapálogos con propiedades farmacocinéticas superiores a la rapamicina y efectos inmunosupresores reducidos como opciones de tratamiento para tumores sólidos avanzados.

Después de los numerosos estudios realizados en animales, la rapamicina se debate hoy en día como una posible intervención medicamentosa para aumentar la duración de la vida saludable y la longevidad en los seres humanos. Sin embargo, evaluar los efectos de la rapamicina en el envejecimiento, en sus biomarcadores y en las enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos parece ser una tarea muy difícil. Este fármaco se utiliza en poblaciones de pacientes muy específicas: los receptores de trasplantes, que a menudo experimentan multimorbilidad, un declive funcional inicial en muchos parámetros fisiológicos junto con la fuerte necesidad de tomar varios medicamentos para controlar la respuesta inmunológica contra el injerto y proporcionar una nefroprotección adecuada (Lamming et al., 2013). El mejor pronóstico y algunos resultados obtenidos en estos sujetos también podrían explicarse por los efectos inmunosupresores directos de – 61

la rapamicina, que previenen el rechazo del injerto y preservan la función renal.

Es necesario destacar el hecho de que la mayoría de los datos relativos a las acciones pleiotrópicas de los rapálogos provienen de pequeños estudios retrospectivos de casos y controles. El uso de la rapamicina en personas sanas para controlar los mecanismos que intervienen en el envejecimiento sigue siendo una intervención ampliamente discutida, teniendo en cuenta el equilibrio entre los posibles riesgos y los resultados beneficiosos. En todo caso, una de las principales preocupaciones con respecto al uso crónico de los rapálogos se relaciona con la supresión del sistema inmunológico y la posible mayor susceptibilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas y la sepsis.

Aspirina La aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) es uno de los medicamentos más recetados en todo el mundo. Este agente empezó históricamente como fármaco analgésico y antipirético, pero hoy en día se utiliza predominantemente para la prevención cardiovascular primaria y secundaria. Sin embargo, muchos de sus efectos complementarios en relación con las enfermedades relacionadas con la edad aún son poco conocidos (Desborough and Keeling, 2017). El AAS podría ser una prometedora droga antienvejecimiento debido a su bajo coste, la simplicidad del tratamiento y sus propiedades multifacéticas en relación con las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.

El AAS en dosis bajas es una terapia antiplaquetaria con beneficios clínicos establecidos en la prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares. El efecto antiplaquetario del AAS resulta de la acetilación de la COX-1 con la subsiguiente producción inhibida de tromboxano A2. Cada vez hay más pruebas que sugieren que la acetilación mediada por el AAS podría desempeñar un papel adicional, no dependiente de la COX, en la prevención de la trombosis, junto con los efectos antiinflamatorios y antitumorales de esta droga.

Sin embargo, sigue sin estar claro el papel del AAS en dosis bajas en la prevención primaria (Brotons et al., 2015). Un reciente meta-análisis de 9 ensayos, en los que se utilizó el AAS para la prevención cardiovascular primaria y en los que participaron 100.076 pacientes, demostró que el AAS 62 –

a largo plazo, en comparación con el placebo o la ausencia de aspirina, redujo el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular isquémico y la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, esta intervención aumentó el riesgo de complicaciones hemorrágicas: accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia grave y hemorragia gastrointestinal. Raju et al. (Raju et al., 2016) llegaron a la conclusión de que esta estrategia de prevención siempre requiere una evaluación del equilibrio entre los posibles beneficios y daños de la prescripción del AAS a largo plazo. La reducción demostrada de la mortalidad por todas las causas es un hecho favorable que merece tenerse en cuenta. Sin embargo, el alto riesgo de hemorragia, especialmente la hemorragia intracerebral, sigue siendo la principal preocupación de las diferentes cohortes de pacientes, a pesar del resultado cardiovascular potencialmente favorable.

Existe considerable evidencia del papel de la administración crónica de AAS en la prevención y supervivencia del cáncer. Un meta-análisis a escala masiva, que incluyó 23 estudios con bajas dosis de AAS, informó de una reducción significativa de las muertes por cáncer, que continuaba hasta 4 años después (Mills et al., 2012). Los efectos protectores no fueron prominentes en algunos tipos de cáncer, aunque esto quizás se deba a una heterogeneidad en la respuesta. Por ejemplo, el meta-análisis de Hochmuth et al. (Hochmuth et al., 2016) demostró el efecto protector del AAS contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero con una fuerte heterogeneidad. Los investigadores propusieron que la aspirina previene potencialmente el cáncer de pulmón, pero sólo en ciertas poblaciones de pacientes, mientras que otras no se benefician.

En conjunto, el uso crónico del AAS parece proporcionar ciertos beneficios a los pacientes con diagnóstico de cáncer establecido, mejorando la supervivencia general, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares y, en algunos casos, disminuyendo la tasa de metástasis. Los meta-análisis de los ensayos relativos al uso de AAS en pacientes con diferentes tipos de cáncer suelen arrojar resultados contradictorios debido a la variabilidad de la metodología de investigación y a la gran heterogeneidad de los estudios disponibles. Aun así, se justifica la realización de futuros estudios que evalúen la función del AAS como tratamiento quimiopreventivo y/o adyuvante del cáncer. Muchos estudios informan de los efectos beneficiosos del AAS – 63

sólo si la administración se inició después del diagnóstico de cáncer. La dosis y la duración del tratamiento también podrían ser importantes y variar en cada caso.

Estatinas Las estatinas son los medicamentos de venta con receta más utilizados para el tratamiento de la dislipidemia debido a sus propiedades bien establecidas de reducción del colesterol y de reducción de los episodios cardiovasculares y de la mortalidad. La reducción de los intermediarios isoprenoides circulantes afecta a la actividad de las proteínas Ras y similares (Rho, Rab, Rac, Ral y Rap). Así pues, las estatinas tienen efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, antioxidantes y antiproliferativos, estabilizan las placas ateroscleróticas y previenen la agregación plaquetaria. Estos efectos son en parte independientes del colesterol y están mediados por vías de señalización dependientes de los isoprenoides. Estas propiedades adicionales, junto con la seguridad de uso a largo plazo y la eficiencia en función de los costos, son las que han permitido proponer la posible reutilización de las estatinas para el tratamiento y la prevención de múltiples enfermedades y afecciones relacionadas con la edad.

Un meta-análisis de 92 ensayos controlados por placebo demostró que las estatinas son eficaces para la prevención cardiovascular primaria y secundaria, reduciendo significativamente los eventos coronarios importantes y la mortalidad por todas las causas (Naci et al., 2013). Otros meta-análisis han abordado también el papel potencial de las estatinas en la quimioprevención del cáncer (Jeong et al., 2019).

Resveratrol Inicialmente se demostró que el resveratrol aumentaba la longevidad de levaduras, gusanos y moscas, mediante la activación del gen de la sirtuína SIR2 (Wood et al., 2004). Sin embargo, un estudio independiente demostró que el resveratrol sólo prolongó ligeramente la longevidad de C. elegans, y además también aumentó la longevidad de los gusanos que carecen del gen SIR-2.1, lo que sugiere que el efecto del resveratrol es independiente de sirtuínas (Bass et al., 2007). Por lo tanto, el papel de SIRT1 en la promoción de la longevidad es controvertido en el mejor de los casos.

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Sin embargo, la sobreexpresión ubicua de SIRT1 podría no ser la mejor estrategia para aumentar la duración de la vida en los mamíferos. Puede ser que la sobreexpresión de SIRT1 en algunos tejidos sea deletérea. Una de las características principales de las sirtuínas es que inicialmente fueron etiquetadas como moléculas necesarias para los efectos pro-longevidad de la restricción dietética. Sin embargo, en estudios posteriores no se ha podido observar una interacción epistática entre SIR2 y la restricción dietética, en particular en la levadura y las moscas (Kaeberlein et al., 2004; Burnett et al., 2011). La realidad es que las pruebas de la función de SIR2 o SIRT1 como mediador de los efectos de la restricción dietética en la longevidad no son sólidas, en particular porque la sobreexpresión ubicua de SIRT1 no parece ser beneficiosa para la duración de la vida.

Senolíticos Recientemente se ha demostrado que muchas patologías humanas están asociadas con la presencia de células senescentes persistentes y que la eliminación selectiva de estas células tiene un notable impacto terapéutico en múltiples modelos de enfermedades en ratones. Se ha descubierto una clase de compuestos farmacológicos que matan preferentemente a las células senescentes y se conocen como drogas “senolíticas”. Este tipo de drogas ha mostrado actividad terapéutica en una sorprendente variedad de modelos de enfermedades humanas en ratones, incluyendo fibrosis pulmonar, aterosclerosis, osteoartritis y enfermedades renales crónicas. En cuanto al envejecimiento, un estudio previo ha demostrado que la eliminación continua de células senescentes en ratones, desde la edad media (1 año de edad) hasta la muerte (que ocurre a partir de los 2-3 años de edad), retrasa las patologías relacionadas con el envejecimiento, como el deterioro de los riñones y el corazón, y prolonga la vida de estos ratones en un ~25% en promedio.

El cóctel senolítico, dasatinib más quercetina (D + Q), que provoca la eliminación selectiva de las células senescentes, disminuyó el número de células senescentes naturales y su secreción de citoquinas proinflamatorias relacionadas con la fragilidad en explantes de tejido adiposo humano.

Además, la administración oral intermitente de senolíticos tanto a los ratones jóvenes trasplantados de células senescentes como a los ratones de edad

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natural alivió la disfunción física y aumentó en un 36% la supervivencia después del tratamiento (Xu et al., 2018).

Las enfermedades relacionadas con la edad se retrasaron en grupo en los ratones machos y hembras viejos tratados con D + Q en comparación con los controles tratados con vehículos, y aumentó la supervivencia. No hubo ninguna enfermedad que se retrasara o previniera que por sí sola explicara este aumento de la supervivencia. Para apoyar aún más la hipótesis de que las células senescentes participan en la predisposición a la disfunción relacionada con la edad, resulta que lo contrario también ocurre. Las enfermedades relacionadas con la edad se produjeron antes en grupo en los ratones transplantados con células senescentes, junto con una supervivencia más corta, que en los ratones control no transplantados con células senescentes.

Ninguna enfermedad explicó por si sola esta disminución de la supervivencia. Estos hallazgos son consistentes con la denominada hipótesis de la Gerociencia: al tratar un proceso de envejecimiento fundamental, como la senescencia celular, los trastornos relacionados con la edad se retrasarán en grupo, sin que predomine una sola condición (Xu et al., 2018).

Debido al papel de las células senescentes en la inducción de disfunciones físicas en los ratones, los senolíticos podrían resultar eficaces para aliviar la disfunción física y la consiguiente pérdida de independencia en los sujetos humanos de edad avanzada, dependiendo de si estos agentes resultan ser seguros y eficaces en los ensayos clínicos. En función de los resultados de algunos de los estudios ya en curso (e.g. ClinicalTrials.gov: NCT02848131) y de futuros estudios preclínicos y clínicos, la administración intermitente de los senolíticos, incluidos los agentes más recientes, como los derivados optimizados de D + Q, podría ser útil para mejorar la duración de la salud y la supervivencia no sólo en sujetos de edad avanzada, sino también en otros individuos, como los supervivientes de cáncer tratados con radiación o quimioterapia, tratamientos que inducen senescencia celular (Ness et al., 2015).

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Conclusión. Hipótesis de la Gerociencia (Justice et al., 2018) Las investigaciones relacionadas con el uso de fármacos para la promoción del envejecimiento saludable y la prevención de las enfermedades y condiciones asociadas a la edad están rodeadas de numerosas consideraciones y limitaciones éticas. Sin duda, el escenario más deseable es el uso de por vida de potenciales sustancias antienvejecimiento en individuos sanos.

Sin embargo, la evaluación de esas propiedades antienvejecimiento y de prolongación de la vida en los seres humanos requeriría toda una vida para determinarlas. Además, como para cualquier tipo de medicamento, las drogas antienvejecimiento tienen efectos secundarios, por lo que la prescripción de por vida en individuos sanos generaría ensayos clínicos inaceptables. Sin embargo, los medicamentos que han demostrado beneficios seguros y un perfil de seguridad fiable en el uso a largo plazo podrían ser evaluados en estudios de prevención primaria.

Los avances recientes en la biología del envejecimiento, sobre todo en modelos animales, respaldan la hipótesis de la Gerociencia, que postula que al atacar terapéuticamente el envejecimiento biológico, la aparición de múltiples enfermedades relacionadas con la edad puede retrasarse en paralelo.

Se trata ahora de probar esta hipótesis en humanos por primera vez. Este es el sentido de estudios como el TAME, (Targeting Aging with Metformin).

Uno de los objetivos de la Red de Gerociencia es identificar diseños de ensayo que faciliten la aprobación reglamentaria del uso de una droga con el fin de retrasar la comorbilidad relacionada con la edad y mejorar la salud.

En relación con el estudio TAME, los funcionarios de la FDA destacaron la importancia de buscar un resultado basado en la enfermedad, más que en biomarcadores. Por esta razón, el principal objetivo de este ensayo clínico de envejecimiento fue probar si la asignación aleatoria de metformina frente a un placebo reducía la incidencia de nuevas enfermedades crónicas relacionadas con la edad (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca hospitalizada, cáncer, demencia o deterioro cognitivo leve) o la muerte. A través de este proceso deliberado de compromiso científico y regulador, el estudio “Targeting Aging with Metformin” (TAME) fue concebido como el primer ensayo de resultados de envejecimiento guiado por la gerociencia.

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Figura 8. Hipótesis de la Gerociencia. El envejecimiento aumenta exponencialmente la aparición de enfermedades importantes y muerte en hombres y mujeres. La hipótesis de la gerociencia es que, al centrarse en tratar los procesos biológicos fundamentales del envejecimiento que conducen a este aumento colectivo del riesgo, la aparición de muchas enfermedades relacionadas con la edad y otros fenotipos del envejecimiento en los seres humanos puede retrasarse colectivamente.

El TAME fue concebido como un ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado por placebo de 6 años de duración, diseñado para determinar si la metformina (1500 mg/día) previene la acumulación de múltiples enfermedades relacionadas con la edad y otros fenotipos de envejecimiento, en lugar de cualquier enfermedad individual. En él participan ~ 3000 hombres y mujeres de 65-80 años de edad, sin diabetes, pero con un alto riesgo de enfermedades importantes relacionadas con la edad y mortalidad en múltiples sitios clínicos en los EE.UU. Para determinar si la metformina se dirige a múltiples vías de envejecimiento en lugar de tener un efecto centrado en una enfermedad específica o una vía mecánica, TAME fue diseñado para capturar los principales componentes del envejecimiento agrupados en tres áreas principales de resultados: i) Resultado clínico: nuevas enfermedades crónicas relacionadas con la edad (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca hospitalizada, cáncer, demencia o DCL) o 68 –

muerte; ii) Resultado funcional: resultados funcionales importantes relacionados con la edad (importante disminución de la movilidad o la función cognitiva, o comienzo de actividades graves de limitación de la vida diaria); iii) Resultado biológico: evolución de biomarcadores del envejecimiento.

Si tal prueba tiene éxito, el impacto será triple: i) un impacto directo e inmediato con respecto a la prevención de múltiples enfermedades crónicas relacionadas con la edad en personas de alto riesgo; ii) la prueba de concepto de que al centrarse en el envejecimiento propiamente dicho, se puede aumentar tanto la duración de la vida como la salud, lo que en el futuro podría dar lugar a una nueva indicación de la FDA de medicamentos para prevenir las enfermedades relacionadas con la edad; y iii) la estimulación del descubrimiento de medicamentos, con el potencial de desarrollar nuevos y mejores compuestos para prolongar la vida sana.

El éxito del estudio TAME es muy importante, porque la síntesis de drogas para la longevidad y el envejecimiento tiene muchas dificultades.

En primer lugar, el desarrollo de drogas es un proceso muy largo que a menudo requiere más de una década (en la mayoría de los casos más tiempo) para que un medicamento llegue a los estantes de la farmacia, y sólo puede ocurrir si el medicamento pasa los complicados pasos de la fase 1 y la fase 2 de los ensayos clínicos. Además, el envejecimiento no es una enfermedad y, por lo tanto, es probable que los organismos reguladores que evalúan la seguridad y la eficacia de los medicamentos no permitan la realización de las pruebas necesarias para el uso humano si no hay una prueba de concepto previo de que ese tipo de fármacos realmente funciona.

Recientemente, el investigador británico David Gems argumentó que incluso los compuestos que actúan sobre enfermedades específicas, en lugar de sobre el proceso de envejecimiento, deberían considerarse fármacos antienvejecimiento ya que es probable que contribuyan a algunos aspectos del proceso de envejecimiento (Gems, 2014). Según Gems, los medicamentos antienvejecimiento pueden ser de tres clases: 1. Medicamentos que actúan sobre el proceso de envejecimiento promoviendo la prolongación de la vida sin necesariamente aumentar la duración de la salud.

2. Medicamentos que promueven la salud y la duración de la vida actuando sobre el proceso de envejecimiento.

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3. Drogas que actúan sobre la enfermedad, que podría ser vista como una rama menor del proceso de envejecimiento.

Es probable que los medicamentos que actúan por cualquiera de estos mecanismos beneficien a la salud pública; sin embargo, los medicamentos que actúan tanto en la duración de la vida como en la de la salud tienen más probabilidades de mostrar beneficios de amplio espectro para la enfermedad y la salud pública.

Para traducir cualquier nuevo fármaco en una terapia para promover un envejecimiento saludable, habrá que tener en cuenta varios puntos: 1. El envejecimiento no se considera una enfermedad (Rattan, 2014). Por lo tanto, será necesario que la droga se autorice para múltiples enfermedades, idealmente que afecten a múltiples órganos del cuerpo. Por ejemplo, una droga que pueda tratar o prevenir eficazmente la diabetes mellitus y la neurodegeneración.

2. Si se volvieran a utilizar drogas como la metformina y la rapamicina (por sí solas o como polipíldora), sería necesario establecer dosis óptimas.

3. ¿Cuándo se debe comenzar a usar los medicamentos? El tratamiento con rapamicina y metformina iniciado en etapas tardías de la vida en roedores sigue siendo beneficioso (Harrison et al., 2009; Martin-Montalvo et al., 2013), lo que tal vez indique que a mediados de la edad adulta o incluso más tarde puede ser suficiente para facilitar el envejecimiento saludable en los mamíferos. Otra posibilidad es el tratamiento previo a la detección de cualquier patología del envejecimiento en aquellas personas que tengan alto riesgo de desarrollar un trastorno específico relacionado con la edad (por ejemplo, el cáncer).

4. ¿Cuáles serían las consecuencias biomédicas de tratar y retrasar el envejecimiento? Un punto a considerar sería el efecto transgeneracional de algunas intervenciones. Los tratamientos iniciados durante el período reproductivo pueden tener efectos duraderos en la línea germinal y en la descendencia. Hasta ahora se ha demostrado que esto ocurre así en 70 –

el gusano C. elegans (Greer et al., 2011), aunque no se ha estudiado en organismos evolutivos más complejos.

5. La interacción entre nuestra microbiota y las intervenciones de los fármacos tendrá que ser considerada y es un área de investigación interesante (Cabreiro and Gems, 2013; Heintz and Mair, 2014). Es posible que algunos fármacos actúen a través de nuestro metagenoma (el microbioma) (Cox et al., 2014). Esto añadirá otra capa de complejidad a la idea de la medicina personalizada. ¿Deberían las intervenciones médicas ser adaptadas no sólo para nuestro genoma, o también deberían considerar nuestro metagenoma?

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88 –

ÍNDICE Nuevas perspectivas en envejecimiento y salud.............................................17 Introducción................................................................................................17 Teorías sobre el envejecimiento. ...................................................................23 Mecanismos del envejecimiento....................................................................27 Estrategias contra el envejecimiento..............................................................43 Tratamientos anti-envejecimiento.................................................................53 Rapamicina y Rapalogos.........................................................................60 Aspirina..................................................................................................62 Estatinas..................................................................................................64 Resveratrol..............................................................................................64 Senolíticos...............................................................................................65 Referencias bibliográficas..............................................................................73

– 89

JUNTA DIRECTIVA SECCIONES COMISIONES

– 91

JU N TA D I REC T I VA en 1.º de enero de 2022

Presidente.. . . . . . . . . . .

Vicepresidente 1.º. . . . . .

Vicepresidente 2.º. . . . . .

Bibliotecaria. . . . . . . . . .

Tesorera. . . . . . . . . . . . .

Secretario.. . . . . . . . . . .

Vicesecretario.. . . . . . . .

Excmo. Sr. D. Luis Javier García Frade.

Ilmo. Sr. D. Antonio María Mateo Gutiérrez.

Ilmo. Sr. D. Carlos Gómez Canga-Argüelles.

Ilma. Dra. Dña. Mercedes Martínez León Ilma. Dra. Dña. Natalia Jimeno Bulnes.

Ilmo. Sr. D. Alfonso Velasco Martín.

Ilmo. Sr. D. Victor Zurita Villamuza.

JU N TA D I REC T I VA

1.ª Anatomía y Fisiología: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. D. Javier Alvarez Martín Secretario.. . . . . . . . . . . Dr. Manuel Gayoso Rodríguez.

2.ª Medicina Interna y Especialidades Médicas: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. Antonio Jimeno Carruez.

Secretario.. . . . . . . . . . . Dr. Jesús Bustamante Bustamante.

Vocal. . . . . . . . . . . . . . . . Dra. Dª. Rosario Esteban Casado.

Dr. Carlos Gómez Canga-Argüelles Dr. Luis Javier García Frade.

Dr. Jesús Manuel Culebras Fernández Dr. D. Jesús Sanz Serna Dra. Dña. Alicia Armentia Medina Dr. Juan Francisco Arenillas Lara Dr. D. Alberto Miranda Romero.

Dr. D. Enrique González Sarmiento Dr. D. Antonio Molina Miguel Dr. D. Daniel Antonio de Luis Román

– 93

3.ª Cirugía y Especialidades Quirúrgicas: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. D. Miguel Sánchez Martín.

Secretario.. . . . . . . . . . . Dr. D. Antonio María Mateo Gutierrez.

Vocal. . . . . . . . . . . . . . . . Dr. D. Pedro Gago Romón.

Dr. D. José María Izquierdo Rojo.

Dr. D. Guillermo Ramos Seisdedos.

Dr. D. Victor Zurita Villamuza.

Dr. D. José María Martínez- Sagarra Oceja.

Dr. D. Luis María Gil-Carcedo García.

Dr. D. Carlos Vaquero Puerta.

Dr. D. José Carlos Pastor Jimeno.

Dr. D. José Ignacio Gómez Herreras.

Dr. D. Félix Manuel Nieto Bayón.

Dra. Dña. Elisa Gil-Carcedo Sañudo

4.ª Farmacología y Terapéutica: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. D. Alfonso Velasco Martín.

Secretario.. . . . . . . . . . . Dr. D. Carlos Treceño Lobato.

Vocal. . . . . . . . . . . . . . . . Dra. Dña. Mª. José García Sánchez.

5.ª Historia de la Medicina, Psiquiatría y Psicología Médica e Historia Crítica de la Medicina Castellana: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. D. Juan Riera Palmero.

Secretaria. . . . . . . . . . . . Dra. Dña. Natalia Jimeno Bulnes.

6.ª Higiene y Sanidad: Presidente.. . . . . . . . . . . Dr. D. Antonio Rodríguez Torres.

Secretario.. . . . . . . . . . . Dr. D. Francisco Rojo Vázquez.

Vocal. . . . . . . . . . . . . . . . Dr. D. José Luis Useros Fernández.

Dr. D. José María Eiros Bouza.

Dr. D. Antonio Orduña Domingo.

7.ª Medicina Forense y Medicina del Trabajo: Presidenta.. . . . . . . . . . . Dra. Dña. Mercedes Martínez León.

8.ª Bioética: Presidenta.. . . . . . . . . . .

94 –

Dra. Dña. María del Rosario Fernández Herranz.

ESCALAFON DE ACADÉMICOS DE NÚMERO en 1.º de enero de 2022 N.º de orden 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

NOMBRES Excmo. Dr. D. Ángel Marañón Cabello.

Presidente de Honor.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Medicina interna) Ilmo. Dr. Antonio Mª. Mateo Gutiérrez.

Vicepresidente 1º.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Cirugía Vascular) Ilmo. Dr. D. Miguel Mª. Sánchez Martin.. . . . . . .

(Traumatología) Ilmo. Dr. D. Antonio Rodriguez Torres. . . . . . . .

(Higiene y Sanidad) Ilmo. Dr. D. Pedro Gago Romón. . . . . . . . . . . . . . .

(Cirugía General y Aparato Digestivo) Ilmo. Dr. D. José Mª Izquierdo Rojo. . . . . . . . . . .

(Neurocirugía) Ilmo. Dr. D. Guillermo Ramos Seisdedos.. . . . .

(Cirugía Torácica) Ilmo. Dr. D. Jesús Bustamante Bustamante. . .

(Nefrología) Ilma. Dra. María del Rosario Fernández Herranz (Bioética) Ilmo. Dr. D. Victor Zurita Villamuza.

Vicesecretario.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Ginecología) Ilmo. Dr. D. Antonio Jimeno Carruez. . . . . . . . . .

(Medicina Interna) Ilmo. Dr. D. Alfonso Velasco Martín.

Secretario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Farmacología y Terapéutica) Ilmo. Dr. D. José Mª. Martinez Sagarra Oceja..

(Urología) Ilmo. Dr. D. Juan Riera Palmero. . . . . . . . . . . . . . .

(Historia de la Medicina) Ilma. Dra. Dña. Mª Rosario Esteban Casado..

(Radiología) Ilmo. Dr. Luis María Gil-Carcedo García.. . . . . .

(Cirugía de Cabeza y Cuello) Ilmo. Dr. D. Carlos Gómez Canga-Argüelles.

Vicepresidente 2º. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Análisis Clínico) Ilma. Dra. Dña. Mª. José García Sánchez.. . . . .

(Tecnología farmacéutica)

19 Ilmo. Dr. D. Carlos Vaquero Puerta.. . . . . . . . . . .

(Cirugía experimental)

Fechas de ingreso

Domicilios

30-XI-1979 C/ Gamazo, 18 (47004), Valladolid.

8-II-1980

C/ General Ruiz, 4 (47004), Valladolid

28-XI-1980 C/ Regalado, 13 (47002), Valladolid 26-XI-1982 C/ Estación, 2-2º (47004) Valladolid 15-III-1985 C/ Teresa Gil, 18 (47002), Valladolid 8-XI-1985 C/ San Antón, 1-1 (33500), Llanes 18-IV-1986 C/ San Ildefonso, 3 (47001), Valladolid 18-I-1987 C/Teresa Gil, 7 (47002), Valladolid 10-III-1989 C/ Torrecilla, 14 (47003), Valladolid 28-VI-1993 C/ Colmenares, 10 (47004), Valladolid 15-IV-1994 C/ León, 4 (47003), Valladolid 17-XI-1995 C/ Fidel Recio, 6 (47002), Valladolid 2-II-2001 17-V-2002 29-XI-2002 25-II-2005 21-X-2005

C/ Divina Pastora, 8 (47004) Valladolid C/ Sanz y Fores, 1 (47003), Valladolid C/ San Agustín, 2 (47003) Valladolid C/ Teresa Gil, 16-3ºA (47002) Valladolid C/ Gamazo, 18-7º (47004) Valladolid

13-I-2006 C/ Pozo Amarillo, 11-15, 5ºIzq. (37001) Salamanca 24-XII-2006 Pº. Isabel La católica, 26 (47003) Valladolid

– 95

N.º de orden

NOMBRES

Fechas de ingreso

Domicilios

20 Excmo. Dr. D. Luis Javier García Frade.

Presidente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Hematología) 21 Ilmo. Dr. D. Javier Alvárez Martín. . . . . . . . . . . . .

(Fisiología)

18-V-2007 C/ Gamazo, 18 (47004), Valladolid

22 Ilmo. Dr. D. Francisco Antonio Rojo Vázquez.

(Veterinaria)

1-II-2008

5-X-2007

23 Ilmo. Dr. D. Jesús Manuel Culebras Fernández (Metabolismo y Nutrición artificial) 24 Ilmo. Dr. D. Jesús María Sanz Serna. . . . . . . . . .

(Matemáticas aplicadas) 25 Ilmo. Dr. D. José Carlos Pastor Jimeno. . . . . . .

(Oftalmología) 26 Ilmo. Dr. D. José Luis Useros Fernández.. . . . .

(Gestión Sanitaria) 27 Ilma. Dra. Dña. Alicia Armentia Medina. . . . . . .

(Alergia e Inmunología) 28 Ilmo. Dr. D. José Ignacio Gómez Herreras. . . .

(Medicina y Especialidades Quirurgicas)

28-III-2008

29 Ilmo. Dr. D. Juan Francisco Arenillas Lara. . . .

(Medicina y especialidades Médicas) 30 Ilmo. Dr. D. Alberto Miranda Romero.. . . . . . . . .

(Medicina y especialidades médicas) 31 Ilmo. Dr. D. Enrique González Sarmiento. . . . .

(Medicina y especialidades médicas) 32 Ilmo. Dr. D. Manuel José Gayoso Rodríguez..

(Anatomía y Fisiología) 33 Ilmo. Dr. D. José María Eiros Bouza.. . . . . . . . . .

(Microbiología) 34 Ilma. Dra. Dña. Mercedes Martinez León.

Bibliotecaría. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(Medicina Legal) 35 Ilmo. Dr. D. Félix Manuel Nieto Bayón. . . . . . . . .

(Cirugía-Odontología) 36 Ilma. Dra. Dña. Elisa Gil-Carcedo Sañudo. . . .

(Cirugía-Otorrinolaringología) 37 Ilmo. Dr. D. Antonio Orduña Domingo.. . . . . . . .

(Microbiología) 38 Ilmo. Dr. D. Antonio Molina Miguel. . . . . . . . . . . .

(Medicina y especialidades médicas) 39 Ilmo. Dr, D. Carlos Treceño Lobato. . . . . . . . . . .

(Farmacología y Terapéutica) 40 Ilma. Dra. Dña. Natalia Jimeno Bulnes. . . . . . . .

(Psquiatría). Tesorera 41 Ilmo. Dr. D. Daniel Antonio de Luis Román.. . . . .

(Endocrinología)

16-V-2014

96 –

30-V-2008 24-X-2008 9-IV-2010 19-IV-2013 28-II-2014

22-V-2015 16-X-2015 27-XI-2015 10-III-2017 19-V-2017

C/ Antonio Lorenzo Hurtado, 4 (47014), Valladolid C/ Río Camba, 2.Urb. Los Rosales, parcela 3 (24008) León Gran Via de San Marcos, 21-8º (24001) León C/ Arzobispo Gandasegui, 5 (47002), Valladolid Avda. Colón, 67. (47195) Valladolid C/ Miguel Iscar, 7 (47001) Valladolid C/ Mariano de los Cobos, 4 (47014) Valladolid C/ Francisco Javier Martín Abril, 3 (47002), Valladolid C/ Gardoqui, 2 (47003), Valladolid C/ Torrecilla, 16-6º A (47003) Valladolid Plz. Tenerias, 8-6ºC (47006) Valladolid Plz. De los Tilos, 9 (47130) Simancas (Valladolid) C/ López Gómez, 11 (47002) Valladolid C/ María de Molina, 6 (47001), Valladolid

3-XI-2017 Plz. Tenerías, 8 (47008), Valladolid 26-XI-2018 C/ Fray Luis de León, 10 (47002), Valladolid 22-III-2019 C/ Vellaza, s/n (47100), Valladolid 26-IV-2019 C/ Jorge Guillen, 3 (47003) Valladolid 7-VI-2019 C/ Morales, 1 (47011), Valladolid 22-XI-2019 Cañada Real. 1-7-3.

(47008), Valladolid 3-VI-2021 Los Perales, 26. (47130), Simancas (Valladolid)

ACADÉMICOS DE HONOR Fechas de ingreso

NOMBRES Excmo. Dr. Sr. D. Fernando Tejerina García Excmo. Dr. Sr. D. Carlos Zurita Delgado Excmo. Dr. Sr. Ciril Rozman Borstnar Excmo. Dr. D. Sr. Francisco Fernández Áviles (Servicio de Cardiología; Hospital Gregori Marañón Excmo. Dr. Sr. D. Miguel Ángel Asenjo Sebastián (Electo)

Domicilios

24-XII-1989 Valladolid.

2-X-2009 Jorge Juan, 9, Valladolid 7-X-2011

Avda. Diagonal, 612, 08021. Barcelona 26-XI-2021 28007. Madrid

Excmo. Dr. Sr. D. Pedro Sánchez García (Electo) Excma. Dra Sra. Dña. María Castellanos Arroyo (Electo) Excma. Dra. Sra. Mª Carmen Maroto Vela (Electo) Excmo. Dr. D. Sr. Joaquín Poch Broto (Electo) Excmo. Dr. D. Sr. Luis Pablo Rodríguez Rodríguez (Electo)

ACADÉMICOS HONORARIOS N.º de N.º de orden inscripción 1

96

NOMBRES

Fechas de ingreso

DR. MIGUEL CORDERO DEL CAMPILLO

Domicilios

18-I-1987 C/ Covadonga, 12 León (24004)

ACADÉMICOS DE HONOR QUE PERTENECIERON A ESTA REAL ACADEMIA NOMBRES

Fechas de ingreso

D. GREGORIO MARAÑÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9-X-1957

D. EMILIO DÍAZ-CANEJA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24-XI-1962

D. CARLOS JIMENEZ DÍAZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. TEÓFILO HERNANDO ORTEGA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. SEVERO OCHOA DE ALBORNOZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. JUAN ROF CARBALLO.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. PEDRO LAIN ENTRALGO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D.FRANCISCO GRANDE COVIAN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. AMADOR SCHÜLLER PÉREZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. HIPÓLITO DURAN SACRISTAN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22-X-1965

30-IV-1966 21-V-1969

10-XII-1971 14-V-1976

13-XI-1981

29-XI-1996

30-VI-1984

– 97

MEDALLAS DE HONOR NOMBRES

Fechas de ingreso

DR. D. ÁNGEL TORIO LÓPEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20-1-2006 (†)

DR. D. ERGIVIO CORRAL TORRES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19-1-2007

DR. D. MARIANO BARBACID MONTALBÁN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17-1-2008

DR. D. ENRIQUE MORENO GONZÁLEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23-1-2009

DR. D. MIGUEL MERCHÁN CIFUENTES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22-1-2010

DR. D. JULIO FERMOSO GARCÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21-1-2011

DR. D. CARLOS BELMONTE MARTÍNEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20-1-2012

DR. D. CONSTANCIO GONZÁLEZ MARTÍNEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25-1-2013 (†)

DR. D. JOSÉ RAMÓN PERÁN GONZÁLEZ.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24-1-2014

DRA. DÑA. ANA SÁNCHEZ GARCÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23-1-2015

DR. D. JESÚS SAN MIGUEL IZQUIERDO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

22-1-2016

DR. D. FRANCISCO JAVIER GARCÍA-SANCHO MARTÍN.. . . . . . . . .

20-1-2017

DR. D. VICENTE GUILARTE GUTIÉRREZ.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19-1-2018

DR. D. GERMAN DELIBES DE CASTRO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18-1-2019

DR. D. CARLOS AMIGO VALLEJO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17-1-2020

DR. D. MARIANO ESTEBAN RODRÍGUEZ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25-2-2022*

ACADEMICOS CORRESPONSALES La relación de académicos corresponsales activos figuran en el registro de la Secretaría general de la Corporación.

98 –

RELACIÓN DE LOS ACADÉMICOS DE NÚMERO QUE PERTENECIERON A ESTA REAL ACADEMIA N.º de orden

NOMBRES

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

D. Genaro González . . . . . . . . . . . . .

D. Román Mozo . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. Leoncio Sánchez Ocaña . . . . . . . .

D. Teodoro Rodríguez Monroy . . . . . .

D. Deogracias Fernández . . . . . . . . .

D. Eugenio Alau . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. Miguel López . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. Andrés Laorden . . . . . . . . . . . . . . .

D. Hipólito Fernández . . . . . . . . . . . .

D. Carlos Quijano Mato. . . . . . . . . . . .

D. José González Olivares . . . . . . . .

D. Emeterio Íñigo y García . . . . . . . .

D. Julián Calleja y Sánchez . . . . . . . .

D. Emilio Lorenzo Sarmiento . . . . . . .

D. Victoriano Díez Martín . . . . . . . . . .

D. Antonio Alonso Cortés . . . . . . . . . .

D. Manuel Pérez Terán . . . . . . . . . . .

D. Gabriel López Pereda . . . . . . . . . .

D. Silvestre Cantalapiedra . . . . . . . . .

D. Francisco de Paula Garrido . . . . .

D. Maximino Teijeiro . . . . . . . . . . . . . .

D. Pedro de Urraca Gutiérrez . . . . . .

D. Daniel de Zuloaga Santos . . . . . . .

D. Nicolás de la Fuente Arrimadas . .

D. Nicanor de Remolar García . . . . .

D. Francisco Meléndez Herrera . . . . .

D. Vicente Sagarra Lascurain . . . . . .

D. Amalio Gimeno Cabañas . . . . . . . .

D. Salvino Sierra y Val . . . . . . . . . . . .

D. José Rubio Argüelles . . . . . . . . . . .

D. Andrés Barcenilla Alcalde . . . . . . .

D. Enrique Andrade Alau . . . . . . . . . .

D. Santiago Bonilla Mirat . . . . . . . . . .

D. Arturo Redondo Carranceja . . . . . .

D. Sandalio Medrano Estévez . . . . . .

D. Ángel Bellogín Aguasal . . . . . . . . .

D. Leopoldo Luis Delgado Cea . . . . .

D. Luciano Clemente Guerra . . . . . . .

D. Luis Díez Pinto . . . . . . . . . . . . . . .

D. Faustino Horcajo Hernández . . . . .

D. José Morales Moreno . . . . . . . . . .

D. Raimundo García Quintero . . . . . .

D. Félix Domenech y Moreno de M. .

D. Enrique Suñer Ordóñez . . . . . . . . .

D. Eduardo Romero Fraile . . . . . . . . .

D. Feliciano Estévez Morros . . . . . . .

D. Mariano Sánchez Sánchez . . . . . .

D. José Barreda Rodrigo . . . . . . . . . .

D. Federico Murueta Goyena . . . . . . .

FECHAS Día 2 2 15 27 27 6 2 2 15 15 9 10 10 14 15 15 15 15 15 20 8 20 7 7 – – 4 1 20 22 1 29 9 8 27 9 11 20 9 1 9 31 13 15 31 7 7 9 24

Mes Mayo Mayo Febrero Enero Enero Febrero Octubre Octubre Noviembre Diciembre Noviembre Julio Agosto Febrero Junio Junio Junio Junio Octubre Noviembre Enero Junio Enero Enero – – Marzo Junio Agosto Mayo Julio Diciembre Abril Febrero Abril Noviembre Marzo Mayo Junio Abril Noviembre Mayo Marzo Noviembre Enero Febrero Marzo Mayo Abril

Año 1835 1835 1835 1844 1844 1851 1857 1857 1857 1857 1858 1861 1862 1866 1888 1866 1866 1866 1866 1866 1868 1872 1873 1875 – – 1876 1876 1876 1877 1878 1882 1883 1884 1886 1892 1894 1894 1895 1900 1902 1903 1904 1908 1909 1909 1909 1909 1910

Ingreso Por oposición. » » » » » » Por elección. » » » » » » Por oposición.

Por R.O. de 1-4-1865 » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

—–117 99

N.º de orden 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102

118 100 — –

NOMBRES D. Eloy Durruti Saracho . . . . . . . . . . .

D. Isidoro de la Villa Sanz . . . . . . . . .

D. Pedro Zuloaga Mañueco . . . . . . . .

D. Luis Moreno Santos . . . . . . . . . . .

D. Román García Durán . . . . . . . . . .

D. Francisco Mercado de la Cuesta .

D. Miguel Gómez Camaleño . . . . . . . .

D. Eugenio Muñoz Ramos . . . . . . . . .

D. Isaías Bobo Díez . . . . . . . . . . . . . .

D. Misael Bañuelos García . . . . . . . . .

D. Blas Sierra Rodríguez . . . . . . . . . .

D. Rodrigo Esteban Cebrián . . . . . . .

D. José Cilleruelo Zamora . . . . . . . . .

D. Antonio Igea Rodríguez . . . . . . . . .

D. Luis María Ruiz Guerra . . . . . . . . .

D. José María Díez Crespo . . . . . . . .

D. Leopoldo Morales Aparicio . . . . . .

D. Vicente de Andrés Bueno . . . . . . .

D. Evelio Salazar García . . . . . . . . . .

D. Amando Represa Navas . . . . . . . .

D. César Fernández-Ruiz . . . . . . . . .

D. Félix Escudero Valverde . . . . . . . .

D. Enrique Álvarez Romero . . . . . . . .

D. José M.ª Villacián Rebollo . . . . . . .

D. Félix Igea Rodríguez . . . . . . . . . . .

D. Pedro Gómez Bosque . . . . . . . . . .

D. Faustino Zapatero Ballesteros . . .

D. Ricardo Royo-Villanova . . . . . . . . .

D. Marcelino Gavilán Bofil . . . . . . . . .

D. Ramón López Prieto . . . . . . . . . . .

D. Luis Antonio Represa Rodríguez .

D. José M.ª Martínez Sagarra . . . . . .

D. Santos Ovejero del Agua . . . . . . .

D. Eduardo Ledo Dunipe . . . . . . . . . .

D. Leopoldo Cortejoso Villanueva . . .

D. Emilio Zapatero Ballesteros . . . . .

D. José Población del Castillo . . . . . .

D. Ramón Velasco Alonso . . . . . . . . .

D. Antonio Pérez Casas . . . . . . . . . . .

D. Nicolás Belmonte González . . . . .

D. Ernesto Sánchez Villares . . . . . . .

D. Jacinto de Miguel del Campo . . . .

D. Francisco López Lara . . . . . . . . . .

D. Martín Santos Romero . . . . . . . . .

D. Carlos Almaraz Quintana . . . . . . .

D. José María Beltrán de Heredia . . .

D. Emilio Zapatero Villalonga . . . . . . .

D. Vicente González Calvo . . . . . . . .

D. José M.ª Quemada Sisniega . . . . .

D. Olegario Ortiz Manchado . . . . . . .

D. Miguel García Muñoz . . . . . . . . . .

D. SalvadorSenet Pérez . . . . . . . . . .

D. Antonio García Palao . . . . . . . . . . .

FECHAS Día 13 2 13 20 16 12 14 21 19 18 19 19 12 7 18 7 11 12 30 13 8 28 19 12 21 16 9 5 16 25 5 5 26 4 24 15 18 29 21 12 24 29 24 23 15 16 16 10 28 5 18 17 11

Mes Noviembre Abril Abril Mayo Noviembre Marzo Mayo Mayo Junio Mayo Abril Febrero Mayo Marzo Abril Mayo Febrero Mayo Marzo Diciembre Mayo Noviembre Mayo Diciembre Diciembre Mayo Diciembre Diciembre Noviembre Octubre Diciembre Mayo Febrero Mayo Marzo Noviembre Abril Marzo Abril Diciembre Abril Mayo Noviembre Febrero Abril Marzo Mayo Diciembre Noviembre Diciembre Enero Marzo Junio

Año 1910 1911 1913 1913 1913 1916 1916 1916 1921 1924 1925 1929 1931 1937 1937 1939 1940 1940 1941 1952 1954 1948 1956 1955 1966 1963 1951 1951 1970 1963 1967 1958 1964 1957 1956 1939 1969 1962 1967 1972 1971 1962 1978 1947 1978 1966 1975 1939 1969 1975 1987 1983 1976

Ingreso Por R.O. de 1-4-1865 Por elección » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » »

N.º de orden 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119

NOMBRES D. Luis Corporalez López . . . . . . . . .

D. Fernando Fernández de la Gándara D. Santos de Miguel del Campo . . . .

D. Pedro Álvarez-Quiñones Caravia .

D. Antonio Alarcos LLorach . . . . . . . .

Dª. Mª Esperanza Bengoechea González D. Arturo Molina Ariño . . . . . . . . . . . .

D. César Aguirre Viani . . . . . . . . . . . .

D. Valentín José Mª Conde López . . .

D. José María Recio Pascual . . . . . .

D. Pelegrín Martínez Baza . . . . . . . . .

D. Tomás Caro-Patón Gómez . . . . . . .

D. Eugenio Jover Sanz . . . . . . . . . . . .

D. Emeterio Fernández Marcos. . . . . . .

D. Pedro Marcos Gallego.. . . . . . . . . . . .

D. Santiago Rodriguez García. . . . . . . .

D. José Rabadán Jimenez.. . . . . . . . . . .

FECHAS Día

Mes

9 3 27 11 23 28 10 2 18 16 22 12 30 28 10 30 27

Diciembre Noviembre Octubre Marzo Febrero Abril Diciembre Junio Mayo Diciembre Mayo Marzo Abril Mayo Octubre Septiembre Febrero

Año 1988 1989 1965 1977 1979 1995 1939 1978 1984 1966 1981 1982 2004 1996 1970 2006 2004

Ingreso Por elección. » » » » » » » » » » » » » » » »

– 101 — 119