TỔNG QUAN Y VĂN
Quan điểm tiếp cận nhẹ trong thụ tinh ống nghiệm Tăng Quang Thái, *BS * Khoa Hiếm muộn BV Hùng Vương
Kích thích buồng trứng Sinh sản của con người là một quá trình tương đối không hiệu quả 1. Cơ hội đạt được một kỳ mang thai tự nhiên sau khi giao hợp là 20-30% 2, 3, thấp hơn đáng kể so với 70% ở khỉ rhesus 4, 80% ở khỉ đầu chó 5 hoặc 90% ở loài gặm nhấm và thỏ 6. Hơn nữa, có đến 30% phôi sớm của con người không phát triển thành bào thai có hiệu quả 7, chủ yếu là do bất thường nhiễm sắc thể 8, 9. Tỷ lệ của phôi dị bội tăng lên cùng với tuổi của người mẹ 10. Năm 1978, em bé TTON đầu tiên ra đời trở thành một bước đột phá trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, mở ra tia hy vọng mới cho các cặp vợ chồng hiếm muộn. Từ năm 1981, em bé TTON đầu tiên ở Mỹ ra đời cũng là trường hợp đầu tiên sử dụng gonadotrophin để kích thích buồng trứng (KTBT). Và KTBT đã được ứng dụng như một trong những chiến lược điều trị chính trong hỗ trợ sinh sản. Hơn 30 năm, KTBT giúp tăng số lượng nang noãn trưởng thành trong một chu kỳ, hy vọng bù đắp được tính không hiệu quả của TTON và quá trình sinh sản của con người 11. Từ việc tăng số lượng noãn thu nhận kéo theo việc tăng số lượng phôi được tạo ra và đặt con người trước bài toán mới: lựa chọn và chuyển phôi tốt nhất vào tử cung. Như vậy, việc lựa chọn ngưỡng kích thích, noãn tốt, phôi tốt vô hình chung trở thành bài toán kép phức tạp của các chuyên gia hỗ trợ sinh sản. Mặc dù hình thái phôi thai được sử dụng rộng rãi để đánh giá chất lượng phôi thai, nhưng phương pháp này phụ thuộc chủ quan, cung cấp thông tin hạn chế liên quan đến cấu
trúc nhiễm sắc thể 12. Nhiều nghiên cứu cho thấy không có khác biệt về hình thái và khả năng phân chia giữa 2 nhóm phôi của chu kỳ tự nhiên và phôi của chu kỳ có KTBT 13, 14 . Tuy nhiên, trong những nghiên cứu về cấu trúc DNA của phôi thì có nhiều kết luận ngược lại. KTBT có ảnh hưởng đến cấu trúc DNA của phôi 15-17. KTBT dẫn đến tình trạng tăng quá mức sinh lý nồng độ FSH và nồng độ estradiol trong máu cản trở sự phát triển của phôi và giảm khả năng làm tổ của phôi 17. Thêm vào đó, những thuốc KTBT hiện nay khá đa dạng và phức tạp, phác đồ điều trị luôn đổi mới, chi phí cao, đòi hỏi nhiều thời gian dùng thuốc và theo dõi đáp ứng của buồng trứng, có thể dẫn đến những biến chứng nguy hiểm như quá kích buồng trứng, … 18, 19. Những tác động không có lợi khác là dễ dẫn đến tâm lý căng thẳng, trầm cảm, tỉ lệ bỏ điều trị cao 20. Hơn thế nữa, những nguy cơ lâu dài vẫn chưa được chú ý đúng mức như ung thư buồng trứng, tăng tỉ lệ trẻ sinh ra nhẹ cân, những dị tật bẩm sinh, … 21-23. Tiếp cận nhẹ trong thụ tinh ống nghiệm Theo ISMAAR (Hiệp hội quốc tế về tiếp cận nhẹ trong hỗ trợ sinh sản) có các dạng tiếp cận nhẹ trong thụ tinh ống nghiệm như sau 24 : 1. IVF với chu kỳ tự nhiên: một chu kỳ IVF, trong đó sự phát triển của nang noãn là tự nhiên, không sử dụng bất kỳ loại thuốc nào trong suốt chu kỳ. Mục tiêu thu nhận được một noãn bào tự nhiên, chi phí điều trị cũng là thấp nhất. Phương pháp này ít được dùng SỨC KHỎE SINH SẢN 4, Tháng 11 – 2012 13
TỔNG QUAN Y VĂN
hiện nay do tỉ lệ huỷ bỏ cao (đỉnh LH đến sớm, rụng trứng sớm, …) và tỉ lệ thành công thấp. Tuy nhiên, phương pháp là lựa chọn phù hợp cho những trường hợp chống chỉ định với các nội tiết tố (đặc biệt trong trường hợp ung thư). Thời điểm thu nhận noãn phụ thuộc vào việc theo dõi kích thước nang noãn qua siêu âm và định lượng nội tiết estradiol (E2) và LH 25, 26. Không cần hỗ trợ hoàng thể. 2. IVF với chu kỳ tự nhiên có hiệu chỉnh: những nội tiết tố ngoại sinh hoặc một số loại thuốc có thể được dùng để hỗ trợ trong quá trình thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm, không sử dụng trong quá trình phát triển nang noãn. Mục tiêu là thu nhận một noãn bào tự nhiên và giảm bớt nguy cơ huỷ chu kỳ. Có thể bao gồm 2 bối cảnh như sau: - Sử dụng hCG để gây phóng noãn. Có thể có hoặc không có hỗ trợ hoàng thể - Sử dụng GnRH antagonist để ngăn sự diễn tiến của đỉnh LH, có hoặc không có bổ sung FSH hoặc HMG. Cần dùng thêm kích thích rụng trứng và hỗ trợ hoàng thể. 3. Phương pháp này được dùng trong những trường hợp phụ nữ không muốn sử dụng nội tiết tố để thu nhận nhiều hơn 1 noãn bào như trong tự nhiên. Một số bằng chứng cho thấy, phương pháp này có ích cho những người đáp ứng kém. Khi nồng độ E2, LH, kích thước nang noãn và nội mạc tử cung đạt tối ưu, sử dụng GnRH antagonist mỗi ngày, có hoặc không có FSH hoặc HMG liều thấp (có thể lên đến 150 UI/ngày) là chiến lược được đề nghị 27 4. IVF với chu kỳ có kích thích nhẹ (Mild IVF): sử dụng nội tiết tố ngoại sinh với liều thấp hoặc thuốc uống để kích thích buồng trứng nhẹ. Cần dùng thêm kích thích rụng trứng và hỗ trợ hoàng thể. Mục tiêu của Mild IVF là thu nhận được 2-7 noãn bào 28. Theo lý thuyết, GnRH agonist có thể sử dụng trong Mild IVF, nhưng hiện tại vẫn không có nhiều dữ liệu về việc này. Do đó, vô hình chung 14
SỨC KHỎE SINH SẢN 4, Tháng 11 – 2012
Mild IVF gắn liền với GnRH antagonist và những phương pháp làm tăng FSH nội sinh trong giai đoạn nang noãn sớm 20. Đây có thể xem là một trong những phương pháp có tiềm năng thay thế phương pháp IVF cổ điển, tuy nhiên cần có thêm nhiều dữ liệu lâm sàng đủ mạnh để khẳng định vai trò và lợi điểm của Mild IVF so với IVF cổ điển. Tài liệu tham khảo 1. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. The New England journal of medicine. 2001;345(19):1400-8. Epub 2002/01/17. 2. Evers JL. Female subfertility. Lancet. 2002;360(9327):151-9. Epub 2002/07/20. 3. Alison T. Extent of the problem. BMJ. 2003;327. 4. Ghosh D, Stewart DR, Nayak NR, Lasley BL, Overstreet JW, Hendrickx AG, et al. Serum concentrations of oestradiol-17beta, progesterone, relaxin and chorionic gonadotrophin during blastocyst implantation in natural pregnancy cycle and in embryo transfer cycle in the rhesus monkey. Human Reproduction. 1997;12(5):914-20. 5. Stevens V. Symposium: reproduction in baboons. Some reproductive studies in the baboon. Human reproduction update. 1997;3(6):533-40. 6. Foote RH, Carney EW. Factors limiting reproductive efficiency in selected laboratory animals. Annals of the New York Academy of Sciences. 1988;541:68396. Epub 1988/01/01. 7. Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, Baird DD, Schlatterer JP, Canfield RE, et al. Incidence of early loss of pregnancy. The New England journal of medicine. 1988;319(4):189-94. Epub 1988/07/28. 8. Boue J, Bou A, Lazar P. Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500 karyotyped spontaneous human abortions. Teratology. 1975;12(1):11-26. Epub 1975/08/01. 9. Vorsanova SG, Kolotii AD, Iourov IY, Monakhov VV, Kirillova EA, Soloviev IV, et al. Evidence for High Frequency of Chromosomal Mosaicism in Spontaneous Abortions Revealed by Interphase FISH Analysis. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2005;53(3):375-80. 10. Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nature reviews Genetics. 2001;2(4):280-91. Epub 2001/04/03.
Quan điểm tiếp cận nhẹ trong thụ tinh ống nghiệm 11. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807-16. Epub 2005/05/25. 12. Munne S. Chromosome abnormalities and their relationship to morphology and development of human embryos. Reproductive biomedicine online. 2006;12(2):234-53. Epub 2006/02/16. 13. Ng EH, Lau EY, Yeung WS, Ho PC. Oocyte and embryo quality in patients with excessive ovarian response during in vitro fertilization treatment. Journal of assisted reproduction and genetics. 2003;20(5):186-91. Epub 2003/06/19. 14. Ziebe S, Bangsboll S, Schmidt KL, Loft A, Lindhard A, Nyboe Andersen A. Embryo quality in natural versus stimulated IVF cycles. Hum Reprod. 2004;19(6):1457-60. Epub 2004/04/24. 15. Munne S, Magli C, Adler A, Wright G, de Boer K, Mortimer D, et al. Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos. Hum Reprod. 1997;12(4):780-4. Epub 1997/04/01. 16. Katz-Jaffe MG, Trounson AO, Cram DS. Chromosome 21 mosaic human preimplantation embryos predominantly arise from diploid conceptions. Fertility and sterility. 2005;84(3):63443. Epub 2005/09/20. 17. Valbuena D, Martin J, de Pablo JL, Remohi J, Pellicer A, Simon C. Increasing levels of estradiol are deleterious to embryonic implantation because they directly affect the embryo. Fertility and sterility. 2001;76(5):962-8. Epub 2001/11/13. 18. Fauser BC, Devroey P, Yen SS, Gosden R, Crowley WF, Jr., Baird DT, et al. Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal of potential benefits and drawbacks. Hum Reprod. 1999;14(11):2681-6. Epub 1999/11/05. 19. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Human reproduction update. 2002;8(6):559-77. Epub 2002/12/25. 20. Fauser BC, Devroey P. Why is the clinical acceptance of gonadotropin-releasing hormone antagonist cotreatment during ovarian hyperstimulation for
in vitro fertilization so slow? Fertility and sterility. 2005;83(6):1607-11. Epub 2005/06/14. 21. Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. The New England journal of medicine. 2002;346(10):725-30. Epub 2002/03/08. 22. Wen J, Jiang J, Ding C, Dai J, Liu Y, Xia Y, et al. Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a metaanalysis. Fertility and sterility. 2012;97(6):1331-7 e1-4. Epub 2012/04/07. 23. Buckett WM, Chian RC, Holzer H, Dean N, Usher R, Tan SL. Obstetric outcomes and congenital abnormalities after in vitro maturation, in vitro fertilization, and intracytoplasmic sperm injection. Obstetrics and gynecology. 2007;110(4):885-91. Epub 2007/10/02. 24. Nargund G, Fauser BC, Macklon NS, Ombelet W, Nygren K, Frydman R. The ISMAAR proposal on terminology for ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod. 2007;22(11):2801-4. Epub 2007/09/15. 25. Nargund G, Waterstone J, Bland J, Philips Z, Parsons J, Campbell S. Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles. Hum Reprod. 2001;16(2):259-62. Epub 2001/02/07. 26. Pelinck MJ, Hoek A, Simons AH, Heineman MJ. Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature. Human reproduction update. 2002;8(2):129-39. Epub 2002/07/09. 27. Rongieres-Bertrand C, Olivennes F, Righini C, Fanchin R, Taieb J, Hamamah S, et al. Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Hum Reprod. 1999;14(3):683-8. Epub 1999/04/30. 28. Heijnen EM, Eijkemans MJ, De Klerk C, Polinder S, Beckers NG, Klinkert ER, et al. A mild treatment strategy for in-vitro fertilisation: a randomised noninferiority trial. Lancet. 2007;369(9563):743-9. Epub 2007/03/06.
SỨC KHỎE SINH SẢN 4, Tháng 11 – 2012 15