Catabolismo aminoácidos

BIOQUÍMICA - UNIVERSIDAD

CATABOLISMO AMINOÁCIDOS

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Victor Vitoria

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ACTIVIDAD CATABÓLICA - ¿cuándo se produce la degradación de los aminoácidos?

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En el caso del ser humano en tres ocasiones.

• Durante la actividad normal celular

cuando ésta fabrica nuevas proteínas. Los excedentes son degradados.

• En una dieta hiperproteíca y los los aminoácidos ingeridos son superiores a lo

que demanda el organismo.

• En diabetes. Se utilizan los esqueletos carbonados de los aminoácidos para

oxidarlos y producto ATP. En cualquiera de estas situaciones el paso inicial para la degradación es la separación del grupo amino del esqueleto carbonado que queda como un cetoácido.

Estos últimos van, en su mayoría al ciclo de Krebs.

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LA UTILIDAD DEL GRUPO AMINO El amoniaco obtenido en el proceso de degradación es utilizado para otras vías metabólicas de compuestos que requieren nitrógeno. El resto es expulsado en forma de urea ya que el amoniaco es tóxico para los mamíferos. Por eso los mamíferos son llamados animales UREOTÉLICOS. AMONIOTÉLICOS - si expulsan el amoníaco como tal (vertebrados acuáticos) URICOTÉLICOS - si lo expulsan en forma de ácido úrico (aves, reptiles) La manera de captar el grupo amino NH3+ liberado es siendo captado por el α-cetoglutarato que se transforma en glutamato.

La mayoría de los tejidos produce amoníaco en su metabolismo pero éste sólo puede ser transformado en urea en el hígado. Los tejidos exportan ese amoníaco sobrante al hígado en forma de GLUTAMINA. La glutamina cintas transforma el glutamato en glutamina adquiriendo un grupo amino más. En el hígado la glutaminasa liberará uno de los grupos amino de la glutamina. Si en el hígado hay amoníaco en exceso, esos grupos amibos irán al ciclo de la UREA En el caso del músculo, los grupos amino en exceso son transportados en forma de alanzan hasta el hígado. El esqueleto carbonado de esta alanina rinde piruvato que vía gluconeogénesis puede formar glucosa que va al músculo como combustible celular. A este ciclo se le llama CICLO DE LA ALANINA. PÁGINA 2 DE 9

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DIGESTIÓN DE PROTEÍNAS 1. PEPSINA: se forma en el estómago a partir del pepsinógeno secretado por las células principales de la mucosa gástrica. Secreción estimulada por la hormona secretina. La pepsina hidroliza el enlace peptídico que está en ele extremo Nterminal.

2. HCl: antiséptico y favorece la activación del pepsinógeno a pepsina. Fabricado por las células parietales de la mucosa gástrica. Estimulado por la hormona gastrina.

3. Peptidasas pancreáticas: tripsina, quimotripsina y carboxipeptidasa a partir de sus zimógenos tripsinógeno, quimotripsinógeno y procarboxipeptidasa.

Secreción estimulada por la hormona colecistoquinina que se libera cuando entran aminoácidos al intestino desde el estómago. El paso de tripsinógeno a tripsina es catalizador por el enzima enteropeptidasa. La pancreatitis aguda se produce por obstrucción de los conductos pancreáticos que impide la liberación de los zimógenos que terminan transformándose en los enzimas activos dentro del páncreas y autodigiriéndolo.

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DEGRADACIÓN DE L-AMINOÁCIDOS EN EL HÍGADO El primer paso es la separación del grupo AMINO de la cadena carbonada. Se produce mediante una reacción doble: (1): TRANSAMINACIÓN : consiste en la reacción del L-aminoácido con el αcetoglutarato para dar glutamato. El esqueleto carbonado del aminoácido queda como α-cetoácido. Enzimas: TRANSAMINASAS o AMINOTRANSFERASAS (2): DESAMINACIÓN OXIDATIVA: por acción de la L-glutamato deshidrogenasa . Este enzima libera el grupo amino del glutamato convirtiendo de nuevo en α-cetoglutarato en una especie de mecanismo ping-pong.

No siempre el glutamato se desamina ya que puede intervenir en otras rutas metabólicas.

Un grupo prostético (=coenzimas fuertemente unidas al enzima) clave en la transaminación es EL PIRIDOXAL FOSFATO (PLP) que es un derivado de la vitamina B6. (—> atención también es coenzima de la GLUCÓGENO PÁGINA 3 DE 9

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FOSFORILASA). La transaminasa se une al PLP a través del grupo amino del grupo R de una lisina y el PLP recibe el grupo amibo del glutamato.

EL CICLO DE LA UREA La mayor parte de reacciones implicadas en esta vía se producen en la mitocondria aunque parte de ella transcurre en el citosol. partimos del NH4+ que ya se encuentra en el interior de la mitocondria (NOTA: aunque en en disolución el NH3 está en su forma ionizada, la especie química que atraviesa las membranas es NH3) REACCIÓN PREVIA: El NH4+ reacciona con el CO2 (en forma de HCO3-) producido en el Ciclo de Krebs para dar carbamoil fosfato. Esta reacción consume ATP. El enzima encargado es la CARBAMOIL FOSFATO SINTETASA I. El carbamoil fosfato entra en el ciclo de la urea.

- Reacción 1: Paso de ornitina a L-

citrulina gracias a la aporte del grupo amibo del carbamoil fosfato. Enzima: ORNITINA TRANSCARBAMILASA - La citrulina sale de mitocondria - Reacción 2: La citrulina acepta el segundo

grupo amino que le dona el L-aspartato (punto de enganche con el ciclo de Krebs ya que ese aspartato se puede formar por transaminación del glutamato al oxalacetato (que se se puede formar a partir del fumarato obtenido en el propio ciclo de la Urea. Ver más adelante). El producto es argininosuccionato. Enzima: ARGININOSUCCIONATO SINTETASA. - Reacción 3: El argininosuccionato se escinde en fumarato (enganche Ciclo de

Krebs) y en arginina. Enzima: ARGININOSUCCINASA - Reacción 4 (última reacción): la ARGINASA corta la arginina en urea y ornitina

que entrará de nuevo en la mitocondria.

Ecuación global del ciclo de la Urea PÁGINA 4 DE 9

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2 NH4+ + HCO3- + 3 ATP4- + H2O —> urea + 2 ADP3- + 4Pi2- + AMP2- + 2 H+

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CONTROL DEL CICLO DE LA UREA ALOSTÉRICO (corto plazo) a nivel de CPS-I (carbamoil fosfato sintetasa-I). Efector es el N-Acetilglutamato que incrementa la afinidad de la CPS-I por el ATP activando la reacción. Además, la síntesis de N-Acetiglutamato a cargo de la Nacetilglutamato sintasa es activada por la arginina que es un producto intermedio del ciclo de la urea.

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El ciclo también puede seer regulado a corto plazo por la mayor o menor presencia de sustratos de las enzimas del ciclo.

DE EXPRESIÓN GÉNICA (largo plazo) que tiene como consecuencia la biosíntesis de enzimas del ciclo.

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ENFERMEDADES ASOCIADAS AL CICLO DE LA UREA Si faltan o no son operativas algunas de las enzimas del ciclo de la Urea las dietas ricas en proteínas se toleran mal ya que se produce hiperamonemia.

Tratamiento: administración de ácidos aromáticos como el benzoato o el fenilbutirato.

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DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO DE LOS AMINOÁCIDOS A partir del esqueleto carbonado de los aminoácidos se puede formar • Grasas • Glucosa vía gluconeogénesis • Cuerpos cetónicos • ATP si se sigue la ruta oxidativa de ciclo de Krebs y cadena respiratoria.

Y esto es posible gracias a que estos esqueletos se transforman en intermediarios del ciclo de Krebs y/o en cuerpos cetónicos como el Acetoacetil-CoA y Acetil-CoA Los aminoácidos pueden clasificarse según sean capaces de producir cuerpos cetónicos (en el hígado), CETOGÉNICOS o glucosa, GLUCONEOGÉNICOS.

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Cabe señalar la leucina, un aminoácido muy abundante en la dieta y que es exclusivamente cetogénico. Su degradación contribuye a la cetosis en condiciones de inanición.

OTROS COFACTORES DE INTERÉS EN EL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS (además del PLP que intervenía en transaminaciones). Son aquellos que intervienen en la transferencia de grupos monocarbonados en diversos grados de oxidación (como el metilo, formilo o mucho más oxidado el CO2, por ejemplo) Tetrahidrofolato (H4 folato) Contiene glutamato Los mamíferos la toman en forma de la vitamina folato que gracias al enzima hidrofolato reductasa se convierte en tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato también interviene en la transferencia de grupos de carbono en la síntesis de bases púricas y timina. El déficit de folato produce anemia megaloblástica por alteración en la síntesis del ADN. El metotrexato que inhibe la hidrofolato reductasa también daña a la células que tienen elevado ritmo de división (por ejemplo a las células cancerosas) por perjudicar la duplicación del ADN. El grupo carbonado que transporta puede provenir del CH2OH de la serina (que se transforma en glicina)

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S-adenosilmetionina (adoMet) - Contiene metionina Es el cofactor más eficaz para la transferencia de grupos metilo.

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Tetrahidrobiopterina (en relación con la degradación de la fenilalanina) ENFERMEDADES ASOCIADAS AL METABOLISMO DE LA FENILALANINA La fenilalanina es uno de los aminoácidos a partir del cual se pueden formar neurotransmisores o precursores o antagonistas de neurotransmisores. Por eso, defectos en su ruta metabólica pueden provocar un desarrollo neurona defectuoso y retrasomental.

Defecto en la fenilalanina hidroxilasa, el primer enzima de la ruta católica de la fenilalanina, es responsable de la fenilcetonuria (PKU) que tiene como consecuencia un aumento de los niveles de fenilalanina.

La fenialanina hidroxilasa es una oxidada de función mixta que utiliza tetrahidrobiopterina como cofactor. Este enzima transforma la fenilalanina en tirosina. Si el enzima es defectuoso no ocurre la reacción y la fenilalanina se transforma en fenilpiruvato que se acumula en la sangre y que se excreta en la orina en forma de fenilacetato que origina un olor peculiar en la orina.

Además, en la fanilcetonuria se acumula fenilalanina que perjudica el desarrollo normal del cerebro en los primeros meses de vida.

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La manera más fácil de tratar la enfermedad es evitando la ingesta de fenilcetonuria.

Otra enfermedad es la alcaptonuria en donde el enzima defectuoso es la homogentisato dioxigenasa. Es menos grave que la fenilcetonuria. El error en este enzima hace que se acumule homogentistato en la orina que hace que vuelva negra.

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