ITRACONAZOL Química • Antimicótico, triazole sintético. El itraconazol es estructuralmente relacionado al fluconazol y al terconazol. El itraconazol presenta un peso molecular de 706 y un pka de 3.7.
Fundamento • Los hongos patogénicos que afectan a humanos y animales son eucariotes, generalmente existiendo ya sea como moho filamentoso (hifa o micelos [plural]), o como levaduras u hongos ascomicetos intracelulares. Los hongos dimórficos crecen en el huésped en forma similar a levaduras, pero «in vitro», a temperatura ambiente, como moho. Algunos hongos (p.e., Coccidioides immitis, Histoplasma y especies Rhinosporidium) crecen dentro de las células del huésped, dividiéndose en esporas hasta ser liberadas posterior a la ruptura de estas. • Las infecciones fúngicas difieren de las bacterianas en diversos aspectos. Además los hongos patogénicos presentan desarrollo de diversas características que complican la terapia antimicrobiana. Por ejemplo, Cryptococcus y ocasionalmente Sporithrix schenkii, producen una cubierta externa que encapsula a las células y propicia la adherencia de estas y su conglomeración. La pared celular fúngica es rígida y contiene chitina y polisacáridos, los cuales generalmente evitan la tinción de Gram y sirven como una barrera a la penetración del fármaco. La membrana celular es compleja y a diferencia de la bacteriana, y al igual que la de los eucariotes superiores, contiene esteroles. En contraste a las bacterias, diversos organismos fúngicos no producen exotoxinas («in vivo») y no existe evidencia concluyente que los hongos produzcan endotoxinas. • Los organismos fúngicos son caracterizados por una baja invasividad y virulencia. De hecho la mayoría de los animales resuelven «per se» las infecciones fúngicas. Al parecer, la inmunidad hacia organismos fúngicos es mediada por células, no obstante, todos los dermatofitos asimismo estimulan la producción de anticuerpos. Los factores que predisponen al huésped a infección tejido necrótico, medioambiente húmedo e inmunodepresión. Las infecciones fúngicas pueden ser primariamente superficiales e irritantes (p.e., dematofitosis) o sistémicas y ser una amenaza para la vida (p.e. infecciones dimórficas fúngicas incluyendo blastomicosis, criptococcosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis). Los organismos fúngicos pueden exhibir afinidad por determinados tejidos, tal como los dermatofitos hacia la queratina e Histoplasma capsulatum hacia los macrófagos. • A diferencia de la terapia antibacteriana, las pruebas de cultivo y susceptibilidad antimicrobiana no han sido adecuadamente desarrolladas como una herramienta para el tratamiento de enfermedades fúngicas. Las pruebas de susceptibilidad «in vitro» para agentes antifúngicos, son altamente dependientes sobre las condiciones de la prueba, y los resultados interlaboratorio resultan marcadamente variables. La interpretación de los datos de cultivo y susceptibilidad son limitados por una carencia de unificación en los métodos de prueba. • A igual que con las bacterias, la concentración mínima inhibidora (MIC) para un organismo fúngico, es la concentración de fármaco antifúngico que inhibe el crecimiento de hongos bajo condiciones convencionales. La concentración letal mínima, es la concentración que destruye a los organismos. La correlación ente MIC y la respuesta clínica es pobre, y la evaluación de los agentes antifúngicos, al parecer, es mejor realizada a través de estudios eficaces en modelos animales. Afortunadamente, la necesidad de pruebas de cultivo y susceptibilidad fúngica puede no ser crítica para dichos organismos, al igual que para organismos bacterianos, dado que con excepción de la 5flucitosina, el desarrollo de resistencia fúngica a la terapia antimicrobiana no es común. La resistencia es más probable con un organismo en rápido crecimiento expuesto a altas concentraciones de antifúngico durante un largo periodo de tiempo. Los mecanismos de resistencia de los organismos fúngicos son similares a aquellos de los organismos bacterianos. • El desarrollo de medicamentos orales para ser empleados en el tratamiento de infecciones micóticas invasivas ha representado un inmenso parteaguas medico. Con un tratamiento oral disponible, los pacientes humanos no requieren una extensa hospitalización de varios días a semanas para el tratamiento endovenoso de su padecimiento. Además, los perfiles de toxicidad de los recientes fármacos orales representan una amplia mejora sobre aquellos inyectables. • El ketoconazol fue el primero de tales fármacos antimicóticos orales, pero este fue desplazado dados sus potenciales efectos colaterales. Este presentaba problemas de nausea, toxicidad hepática y feminización en pacientes masculinos. El itraconazol fue desarrollado en respuesta a estos aspectos, siendo sus potenciales efectos adversos sumamente bajos.