Петр Талантов. 0,05. Доказательная медицина. От магии до поисков бессмертия

издательство аст Москва

УДК 616 ББК 54.1 Т16 Издание осуществлено при поддержке фонда “Эволюция”

удожественное оформление и макет Дмитрия Черногаева Х и Андрея Бондаренко

Талантов Петр Валентинович Т16 0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия / Петр Талантов . — Москва : Издательство АСТ : CORPUS, 2019. — 560 с. (Библиотека фонда “Эволюция”).

ISBN 978-5-17-114111-0

Петр Талантов — врач и маркетолог, член Общества специалистов доказательной медицины и Комиссии Российской академии наук по противодействию фальсификации научных иссле‑ дований. Его книга отвечает на вопросы, важные для каждого: откуда мы знаем, помогает ли лекарство и не причиняет ли оно больше вреда, чем пользы; что такое доказательная медици‑ на и какой еще она бывает; почему некоторые эксперты утверждают, что выводы большинства медицинских исследований ошибочны, и что с этим делать. Это честный рассказ о том, как работают современные медицина, фармакология и медицинский маркетинг, как возникли распространенные мифы и заблуждения. Здесь нет черного и белого, хороших и плохих — медицина показана как часть нашей культуры, где исторические, психологические и коммер‑ ческие факторы сплетаются в сложно устроенную реальность. И теперь у нас есть карта, чтобы в ней не заблудиться. УДК 616 ББК 54.1

ISBN 978-5-17-114111-0

© © © © ©

П. Талантов, 2019 Е. Мартыненко, иллюстрации, 2019 А. Бондаренко, макет, 2019 Д. Черногаев, оформление обложки, 2019 ООО “Издательство Аст”, 2019 Издательство CORPUS ®

Оглавление

Вместо предисловия ��������������������������������������������������������������������������������� 13

часть первая

Маги и философы глава 1 Все начинается с магии ��������������������������������������������������������������������� 17 Основной инстинкт ������������������������������������������������������������������������������������� 17 Магическое лечение ��������������������������������������������������������������������������������������� 23 глава 2 Профессиональная медицина ����������������������������������������������������������� 31 Не маги ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 31 Два пути ������������������������������������������������������������������������������������������������������� 39 Гений саморекламы ��������������������������������������������������������������������������������������� 42 Святая Аполлония и корень мандрагоры ������������������������������������������������������� 45 “А теперь, мистер Билли Бонс, мы посмотрим, какого цвета ваша кровь” ������� 49 Почему единорожий рог не работал ������������������������������������������������������������� 54 Опыт как инструмент ��������������������������������������������������������������������������������� 57

часть вторая

Экспериментаторы и математики глава 3 Рождение метода ���������������������������������������������������������������������������������65 глава 4 Эффект плацебо ���������������������������������������������������������������������������������79 Чудо магнетизма ������������������������������������������������������������������������������������������� 80 Эксперимент Джона Хайгарта ��������������������������������������������������������������������� 85 Эффект плацебо ����������������������������������������������������������������������������������������� 88

А существует ли он вообще? ���������������������������������������������������������������������� 91 Как мы чувствуем боль ������������������������������������������������������������������������������� 94 Как сопутствующая информация влияет на болевые ощущения �������������� 101 Нейромедиаторы плацебо-обезболивания ������������������������������������������������� 105 Какие еще известны плацебо-эффекты ����������������������������������������������������� 107 Мистер Хайд — эффект ноцебо ����������������������������������������������������������������� 108

глава 5 Ослепление ����������������������������������������������������������������������������������������113 Роль плацебо в клинических экспериментах ������������������������������������������������ 113 История ослепления ����������������������������������������������������������������������������������� 115 Зачем еще нужно ослепление ���������������������������������������������������������������������� 125 Двойное ослепление ����������������������������������������������������������������������������������� 127 глава 6 Числа �������������������������������������������������������������������������������������������������� 136 Измерения ��������������������������������������������������������������������������������������������������� 136 Инокуляция ������������������������������������������������������������������������������������������������� 140 Выжил бы сын Бенджамина Франклина, если бы прошел инокуляцию? ������� 144 глава 7 Статистика и рандомизация ������������������������������������������������������������� 152

Часовщик играет в кости ��������������������������������������������������������������������������� 152 На пути к сверхчеловеку ����������������������������������������������������������������������������� 156 Леди, пьющая чай ��������������������������������������������������������������������������������������� 160 Рандомизация — неслучайная случайность ������������������������������������������������� 165 Рандомизация в медицинских экспериментах ��������������������������������������������� 169

часть третья

Герои и мерзавцы глава 8 Лучшие друзья человека ������������������������������������������������������������������ 181 глава 9 Эксперименты на себе ��������������������������������������������������������������������� 197 Когда жертва не напрасна ������������������������������������������������������������������������� 198 Соискатели премии Дарвина ���������������������������������������������������������������������� 203 Героические ошибки ���������������������������������������������������������������������������������� 206 Психонавты ����������������������������������������������������������������������������������������������� 208 Биохакинг ��������������������������������������������������������������������������������������������������� 221 глава 10 Эксперименты на людях ������������������������������������������������������������������ 226 Самое дешевое лабораторное животное ��������������������������������������������������� 226 Этический кодекс ��������������������������������������������������������������������������������������� 240 Современные этические вопросы ����������������������������������������������������������������252

часть четвертая

Детективы и убийцы глава 11 Чисто английское убийство ������������������������������������������������������������� 257 глава 12 Методы следствия �����������������������������������������������������������������������������279

часть пятая

Мошенники и исследователи глава 13 Как разрабатывают лекарства �������������������������������������������������������� 309 Доклинический поиск ����������������������������������������������������������������������������������� 309 Клинические испытания I фазы ������������������������������������������������������������������� 315 Воспроизводятся ли на людях результаты испытаний на животных ������� 318 Клинические испытания II фазы ����������������������������������������������������������������� 323 Клинические испытания III фазы ����������������������������������������������������������������� 329 глава 14 Золотой стандарт ������������������������������������������������������������������������������� 333 Кризис воспроизводимости ��������������������������������������������������������������������������333 Рыцари халата и ланцета ��������������������������������������������������������������������������� 337 Лучше, чем что? ����������������������������������������������������������������������������������������� 341 Эффективно для кого? ������������������������������������������������������������������������������� 343 Доверять ли биомаркерам? ������������������������������������������������������������������������� 344 P < 0,05 ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 347 Как стать p-хакером ����������������������������������������������������������������������������������� 350 Что можно делать по‑другому? ����������������������������������������������������������������� 355 Последнее решение ������������������������������������������������������������������������������������� 359

глава 15 Доказательная медицина �����������������������������������������������������������������367 Еще один шотландец ��������������������������������������������������������������������������������� 367 28 миллионов исследований ������������������������������������������������������������������������� 375 Переход на личности ����������������������������������������������������������������������������������� 384

часть шестая

Врачи, маркетологи… и снова маги глава 16 Обратная сторона �����������������������������������������������������������������������������397 Великий миф ����������������������������������������������������������������������������������������������� 397 Ятрогения ������������������������������������������������������������������������������������������������� 402

глава 17 Больше значит лучше? �������������������������������������������������������������������� 409 Медикализация ������������������������������������������������������������������������������������������� 409 Гипердиагностика ���������������������������������������������������������������������������������������� 415 Маркетинг ������������������������������������������������������������������������������������������������� 423 глава 18 “Какие ваши доказательства?” �������������������������������������������������������434 Клинические рекомендации ������������������������������������������������������������������������� 434 Насморк левой ноздри ��������������������������������������������������������������������������������� 438 Хирургия и психотерапия ��������������������������������������������������������������������������� 442 глава 19 Почти медицина �������������������������������������������������������������������������������� 448 Альтернативная медицина ������������������������������������������������������������������������� 448 Витамины и биодобавки ����������������������������������������������������������������������������� 470 Бессмертие ������������������������������������������������������������������������������������������������� 480

Вместо эпилога ���������������������������������������������������������������������������������������495 Библиография ���������������������������������������������������������������������������������������� 499

Моей дочери

Вместо предисловия

Бог медицины Асклепий был известен многими чудесами. Страждущие со всей Греции собирались в его храмах. Опира‑ ясь на посох, он приходил к ним и исцелял любого. До нас до‑ шли рассказы о лысом мужчине, чьи волосы отросли за одну ночь; о женщине, родившей после пятилетней беременно‑ сти; о девушке с водянкой мозга: обезглавив ее, Асклепий дал жидкости стечь, а затем вернул голову на место. Две с поло‑ виной тысячи лет назад эти истории сочиняли и разносили по окрестностям жрецы его храмов. Увы, в те далекие годы они мало что могли дать своим пациентам, кроме рассказов о чудесном исцелении. Так и по сей день — у медицины две реальности. В од‑ ной — существующей для широкой публики — всемогу‑ щий волшебник готов взяться за любой недуг. Здесь реклама предлагает таблетки от любой проблемы, а новости расска‑ зывают об открытии способа вылечить очередную смертель‑ ную болезнь — кажется, мы скоро избавимся и от старости со смертью. В другой реальности, знакомой немногим, — вместо ослепительных успехов и стремительного прогрес‑ са есть тяжелый, изнурительный путь, по которому в полу‑ тьме мы медленно движемся вперед, понемногу отвоевывая у боли и смерти месяцы, недели, часы. На нем больше околь‑ ных троп и тупиков, чем прямой дороги, а ошибки и пораже‑ ния случаются чаще, чем открытия и победы. Во второй ре‑

13

петр талантов 0,05

альности посох Асклепия (уже не жезл волшебника, а палка слепого, которая помогает найти дорогу) — это медицинские исследования. С их помощью мы нащупываем путь: отлича‑ ем эффективное лекарство от бесполезного, узнаем причи‑ ны болезней, учимся их предотвращать. О них и рассказы‑ вает эта книга. Число 0,05 в заголовке — популярный способ разделять результаты исследований на положительные и отрицательные. Оно — и один из инструментов на пути поиска, и причи‑ на большой проблемы, масштаб которой мы стали понимать совсем недавно. Впрочем, вопреки названию в книге совсем немного математики. Здесь важны не массивы цифр и расче‑ ты, а стоящие за ними идеи и роль, которую они играют. На‑ много больше здесь историй про людей — умных, корыст‑ ных, смелых, эгоистичных, настойчивых, безумных, очень разных, — таких же, как и мы с вами. Ведь на пути к меди‑ цинскому знанию ярче всего проявляется все лучше и худшее, на что мы способны. Готовность пожертвовать собой сосед‑ ствует с жаждой наживы, изобретательность и кропотливый труд — с ложью и чудовищной жестокостью. Эта книга и для врачей, и для тех, кто далек от медицины. Первые найдут в ней то, чему учат не в каждом медицинском университете и с чем непросто столкнуться в каждодневной практике. Для вторых она отвечает на важные вопросы. В по‑ исках ответов на них вы пройдете по увлекательному (хоть и извилистому) пути: побываете на приеме у первобытного лекаря, будете преследовать убийц на улицах Лондона, узнае‑ те, как создают лекарства, и научитесь находить обман в науч‑ ных статьях. И эта дорога начинается на следующей странице. Переворачивайте.

часть первая

Маги и философы

глава 1 Все начинается с магии

Основной инстинкт Один из главных мифов медицины — будто бы она изобрете‑ на человеческой цивилизацией. На самом деле она появилась задолго до нас. Мы никогда не узнаем, кто был первым жи‑ вым существом, прибегшим к помощи природных медикамен‑ тов, и какое социальное животное впервые помогло избавиться от паразитов другому представителю своего вида. Но мы мо‑ жем быть уверены, что такое поведение способствовало выжи‑ ванию, а значит, закреплялось в процессе естественного отбора. Сейчас мы можем наблюдать как самолечение, так и меди‑ цинскую взаимопомощь у самых разных животных начиная с относительно простых насекомых. Зараженные личинками мух гусеницы бабочек медведок поедают листья, содержащие ядовитые алкалоиды. И, судя по всему, лекарство достаточ‑ но эффективно 1: такое поведение повышает шансы гусениц на выживание. А плодовые мушки, инфицированные личин‑ 1

Здесь и далее эффективным будет называться то лекарство, которое продле‑ вает жизнь пациента или облегчает его состояние в силу действия самого лекарства, а не других сопровождающих его прием обстоятельств. О влия‑ нии последних на самочувствие пациента мы будем говорить в главе 4, по‑ священной эффекту плацебо. По ходу книги я буду расставлять такие под‑ сказки со ссылками на другие части книги, в которых какая‑то тема раскры‑ вается более подробно. Но я рекомендую не прыгать между главами, потому что каждая опирается на информацию из предыдущих. (Здесь и далее — прим. автора.)

17

петр талантов 0,05

ками наездников, переключаются на еду, содержащую алко‑ голь, например на гниющие фрукты. Вредный для парази‑ та алкоголь может затормозить его развитие и значительно повышает шансы плодовых мушек остаться в живых. Любо‑ пытно, что, если неподалеку есть самки наездников, плодовые мушки начинают откладывать яйца на содержащей алкоголь еде, заранее обеспечивая свое потомство лекарством. Социальные насекомые муравьи и пчелы идут еще даль‑ ше: они приносят в муравейники и улья смолы, обладающие противогрибковыми и антибактериальными свойствами. Му‑ равьи в большей степени ориентированы на профилакти‑ ку: они собирают смолу до появления инфекции, но ниче‑ го не предпринимают, если заражение не удалось предотвра‑ тить. Пчелы же начинают активнее собирать лекарство после появления грибка в улье. Некоторые морские животные демонстрируют поведение, похожее на взаимоотношения врача и пациента. Во время симбиотической чистки специализированные виды-чистильщики удаляют с других животных паразитов. В роли врача-паразито‑ лога выступают определенные виды рыб и креветок. Сходство усиливается тем, что чистка происходит в специально отведен‑ ных для этого местах — станциях. А также тем, что чистильщик полностью кормится за счет оказываемой пациентам услуги. Известно, что некоторые виды птиц, например скворцы, используют при строительстве гнезд растения с антибакте‑ риальными и инсектицидными свойствами. Показано, что в таких гнездах живет меньше кровососущих клещей, что мо‑ жет положительно влиять на выживаемость птенцов, особен‑ но в случае нехватки пищи. И конечно, еще более близко нам поведение млекопитаю‑ щих. Так, среди живущих в Северной Америке медведей встре‑ чаются фармацевты 1. Они готовят самое настоящее лекарство, пережевывая растение Ligusticum porteri, известное как медвежий корень, и наносят его на раны и на шкуру — предположи‑ 1

Фармацевты — специалисты по изготовлению лекарственных препаратов.

18

часть первая глава 1

тельно чтобы отгонять насекомых. Наши более близкие род‑ ственники, высокосоциальные макаки капуцины, живя в не‑ воле, изготавливают из растительных материалов простые медицинские приспособления, которыми обрабатывают свои и чужие раны. А дикие капуцины отгоняют насекомых, на‑ тирая себя и друг друга растениями с сильным запахом. Как и в случае груминга 1, особь, оказывающая другим такую услу‑ гу, получает некоторые социальные преимущества. Вероятно, именно так у первых людей появилось поведение, связанное с оказанием медицинской помощи, и возник специализирую‑ щийся на нем член общины — предтеча современного врача. Непросто найти подтверждения существования медицины у человека в те эпохи, когда письменности еще не было. Мы можем опираться лишь на немногочисленные сохранившие‑ ся рисунки и следы на найденных археологами костях. При‑ нято считать, что самому старому изображению врача 20 ты‑ сяч лет и находится оно в пещере Кро-Маньон во Франции. Украшенный рогами человек в звериной шкуре — скорее все‑ го, жрец. Мы не можем знать наверняка, были ли его ритуалы связаны с лечением, но, опираясь на функции жрецов у наро‑ дов, сохранивших эту роль в наше время, можем пофантази‑ ровать, как это было в далекие времена. Возможно, жрец-кроманьонец выступал посредником между племенем и невидимыми духами, которыми пытался управлять, чтобы обеспечить удачную охоту, нужную погоду и победу в стычках с враждебными племенами. Не имевшие видимых причин внезапные болезни, иногда поражавшие все племя, тоже могли быть проделками потусторонних сил. Что‑ бы вернуть соплеменникам здоровье, жрец пытался эти неви‑ димые силы задобрить, запугать или обмануть и подчинить.

1

Груминг — поведение некоторых социальных животных, состоящее в очистке тела друг друга, например, от паразитов. У некоторых высших приматов гру‑ минг является своеобразной экономической системой, дающей тем, кто его совершает, преимущества.

19

петр талантов 0,05

И если иногда после магического ритуала пациенту станови‑ лось лучше, это ставилось лекарю в заслугу и укрепляло его авторитет, социальное и материальное ­положение. Однако не нужно считать, что древняя медицина сво‑ дилась к магическим пляскам и заклинаниям. Человек все‑ гда замечал связь между болезнями и видимыми изменения‑ ми в теле и, воздействуя на последние, пытался победить бо‑ лезнь. Самой старой находке, подтверждающей медицинские манипуляции с телом, 14 тысяч лет. На найденном в Италии человеческом зубе есть признаки инструментальной обра‑ ботки кариозной полости. На другом зубе, которому “все‑ го” 13 тысяч лет, полость не только обработана инструмента‑ ми, но и запломбирована битумом. Неизвестно, выполняли эти процедуры только косметическую функцию или были по‑ пытками остановить развитие кариеса, но сходство с тем, что мы делаем сейчас, поразительно. Судя по этим и другим по‑ хожим находкам, стоматологи имеют достаточно веские ос‑ нования называть свою профессию древнейшей. А вот другая массовая доисторическая операция не мог‑ ла приносить большинству пациентов никакой пользы. Само‑ му старому черепу с отверстием от трепанации насчитывает‑ ся 7 тысяч лет. В некоторых культурах трепанации были почти столь же обычными, как визиты в поликлинику в наше время: найдены захоронения, в которых характерные отверстия име‑ ет каждый третий череп. Иногда трепанацию применяли для удаления осколков кости черепа при травмах головы, и в этих случаях она могла улучшать состояние пациента и даже спа‑ сать жизни. Но большинство трепанаций не было сопряжено с травмами: судя по всему, отверстия в черепе сверлили для ле‑ чения самых разных болезней. Возможно, идея операции была в том, чтобы выпустить из пациента злых духов. Часть пациен‑ тов неизбежно гибла в ходе операции, что делает трепанацию самым древним известным случаем массовой ятрогении — ме‑ дицинского ­вмешательства, вред которого перевешивает пользу­ 1.

1

Мы будем подробно говорить о ятрогении в главе 16.

20

часть первая глава 1

­ ыживаемость после этой операции варьировалась в разные В эпохи от 50 до почти 100 %. В наше время традиция сохраняет‑ ся у кенийского племени кисии с послеоперационной смертно‑ стью 1, по разным источникам, от 0,5 до 5 %. Единственный доступный нам способ заглянуть на прием доисторического мага-врача — изучать медицинские пред‑ ставления и методы лечения у народов, не подвергшихся сильному влиянию современной цивилизации, а также от‑ слеживать следы магии, сохранившиеся в современной меди‑ цине. Читая эту книгу, вы увидите, как основные магические идеи и практики почти без изменений передаются из эпо‑ хи в эпоху. Медицинская магия основана на естественных, интуи‑ тивных идеях, которые появляются в отсутствие знаний о том, как работает тело и как возникают болезни. Она строится на трех главных принципах: очищении, передаче свойств при контакте и символизме. Идея болезни как засорения организма — основа магиче‑ ской патофизиологии 2. Она очень устойчива в разных эпо‑ хах и культурах, хотя загрязняющая сущность меняется вме‑ сте с картиной мира и представлениями о человеческом теле. Когда мир был населен демонами, она имела сверхъестествен‑ ную природу, и лечение заключалось в изгнании злых духов. Позже, по мере развития натуральной философии, она пре‑ вратится в избыток плохих жидкостей, которые можно уда‑ лить из тела, выпустив кровь. В XIX веке благодаря новым открытиям в физике удалять из тела нужно было уже пло‑ хое электричество. В XXI веке — вызванные плохой эколо‑ гией шлаки и токсины 3. Мы еще неоднократно столкнемся 1 2 3

В данном случае отношение количества погибших после трепанации к коли‑ честву перенесших ее. Патологическая физиология — раздел медицины, изучающий процессы, происходящие в организме при появлении и развитии болезни. Подробнее о современных процедурах магической очистки организма в главе 19.

21

петр талантов 0,05

с магией очищения в разные эпохи и в очень разных теори‑ ях и методах. Другая важная особенность медицинской магии — идея о передаче болезней при физическом контакте. Безусловно, в ней есть здравое зерно: именно так и передаются некоторые инфекционные заболевания. Однако в отсутствие представле‑ ния о микроскопических возбудителях болезни контактность стала простым, наглядным и потому очень устойчивым пра‑ вилом, распространявшимся на все. Контакт и очищение не должны быть физическими или буквальными. Магии свойственен символизм: образ и сим‑ вол — равноправная замена тому, что они обозначают. Так, вро‑ жденные уродства долгое время объясняли тем, что мать виде‑ ла во время беременности. Упоминание этого своеобразного фотоэффекта встречается еще в Библии 1. Когда Иаков захо‑ тел, чтобы в его одноцветном стаде появились пятнистые козы и овцы, он взял прутья, вырезал на них полосы и клал перед скотом, когда животные спаривались. Этого оказалось доста‑ точно для того, чтобы некоторые ягнята и козлята рождались полосатыми. В весьма удаленной от древней Иудеи античной Греции беременным женщинам советовали любоваться статуя‑ ми идеалов мужской красоты Кастора и Полидевка. Считалось, что благодаря этому дети будут рождаться и вырастать таки‑ ми же статными. А в дни возможного зачатия гречанки избега‑ ли смотреть на обезьян, опасаясь родить анацефала — младен‑ ца с уродством, делающим его голову похожей на обезьянью. Если же в античные времена у белой пары рождался темно‑ кожий ребенок и женщина объясняла, что во время беремен‑ ности рассматривала рисунки с темнокожими, такое объясне‑ ние могло сойти за достаточное и убедительное. Вероятно, это спасло немало браков. Вплоть до XVII–XVIII века появлялись записи о том, как наблюдавшая казнь колесованием женщина родила младенца со сломанными костями, а видевшая отсече‑ ние руки у преступника — безрукого младенца.

1

Быт. 30.

22

часть первая глава 1

☛ В XIX веке мужчину по имени Джон Вуд обвинили в том, что он

будущий отец ребенка молодой незамужней дамы. Когда Вуда вызвали в суд, он категорически отрицал свою причастность. В сердцах он выкрикнул, что признает себя отцом ребенка, только если на лице у того будет написано его имя. Если верить газетчикам, это произвело на присутствовавшую в суде беремен‑ ную даму столь сильное впечатление, что после рождения мла‑ денца на радужной оболочке его правого глаза была найдена надпись “Джон Вуд”. Добавляли, что на левой было написано “родился в 1817 году”. Молодой отец был вынужден немедленно покинуть город. Странно, что это единственный известный случай подтверждения отцовства таким образом: при большом желании на радужной оболочке глаз можно разглядеть все, что угодно.

Магическое лечение Магические представления о причинах болезни диктуют со‑ ответствующие способы лечения. Если болезнь может пе‑ ребраться в тело, то почему не попробовать силой или хит‑ ростью выгнать ее из больного? Историки и этнографы по‑ дробно задокументировали невероятную изобретательность, с которой человечество пыталось переселить болезнь в дру‑ гое, более подходящее ей место. Новым вместилищем болезни могли стать почти любые предметы, растения или животные. Древние египтяне при‑ кладывали к своим больным глазам свиные, чтобы туда пере‑ брались злые духи. Из этих же соображений мигрень лечили прикладыванием к своей голове рыбьих голов. Ослабленные жители Молуккских островов били себя камнями, которые потом выкидывали, веря, что слабость перебралась из стра‑ дающего тела в камень. Магическое лечение часто бывает бо‑ лезненным. Еще в XIX веке в Хартфордшире существовал забиравший в себя лихорадку дуб. Лечение было быстрым, но сопровождалось болью: нужно было привязать к дереву прядь волос, а затем резко дернуть головой. Болезнь остава‑

23

петр талантов 0,05

лась на дубе вместе с частью волос. Не менее травматичен по‑ пулярный в Европе примерно в то же время народный способ лечения зубной боли: нужно отломить от коры дерева щепку, проколоть ею десну в больном месте, а затем вставить окро‑ вавленную щепку назад, хорошо замаскировав грязью. Хотя, конечно, охотнее болезнь переходит на животных. Еще античный историк Плиний Старший рекомендовал ле‑ чить боль в животе, передавая ее утенку или щенку. А в Шот‑ ландии воду, которой омывали больного, выливали на улич‑ ных котов — вместе с ней хворь передавалась коту, который после такого обращения бегом уносил ее подальше от дома больного. В XVIII веке больным подагрой 1 рекомендовали спать в одной кровати с собакой. А в Неваде XIX века больные астмой окружали себя кошками. Считалось, что, если зара‑ зить астмой девять питомцев, недуг оставит человека в покое 2. Из всех животных лягушкам и жабам доставалось боль‑ ше всего: им передавали коклюш, бородавки, стоматит и мо‑ лочницу. Еще живший на стыке IV и V века римский врач Марцелл Эмпирик советовал лечить зубную боль, сплевывая в рот лягушке. Иногда ритуал заключается в том, чтобы не‑ которое время подержать несчастное земноводное во рту. Го‑ дится на эту роль и рыба. Вот такой рассказ был опублико‑ ван в американском журнале Notes and Queries во второй по‑ ловине XIX века. Я гулял по берегу реки Скуллкилл в Пенсильвании. День был знойный, и я сел на камень, чтобы насладиться прохлад‑ ным ветерком от воды. Рядом стояли два рыбака с удочками. Появилась молодая женщина, держащая на руках ребенка лет двух. Она подошла к одному из рыбаков и попросила у него рыбу, которую он только что поймал. Американцы, как пра‑ вило, невероятно любезны по отношению к слабому полу, 1 2

Подагра — воспалительное заболевание суставов, вызванное отложением солей мочевой кислоты. Да, я тоже подумал о тех случаях, когда астма связана с аллергией на кошачью шерсть.

24

часть первая глава 1

поэтому он тут же снял с крючка и передал ей пойманную рыбку. Сев на берегу, она насильно открыла ребенку рот и, несмотря на его сопротивление, засунула в него голову рыбы и удерживала ее там в течение минуты или двух. Затем она вынула и выпустила еще живую рыбу в воду. Заинтригован‑ ный таким поведением, я попросил ее объяснить, что она делает. Она рассказала мне, что ее ребенок болен коклюшем и что засунуть голову живой рыбы в рот больного — надеж‑ ный и эффективный метод лечения этой болезни.

Вряд ли от такой магии пострадало много животных: для них она, как правило, настолько же безвредна, насколько бесполез‑ на для больного. Но этого нельзя сказать о ритуалах, связан‑ ных с передачей болезни людям. Например, о бытовавшем долгое время поверье, что единственный способ избавить‑ ся от сифилиса и гонореи — заразить ими как можно боль‑ ше людей. В некоторых развитых странах в это верили вплоть до начала XX века. Другой, более безопасный способ избавления от недуга известен еще с библейских времен: считалось, что сон в одной кровати с кем‑то более молодым помогает избавиться от стар‑ ческих болезней. Предполагалось, что старость переходит в бо‑ лее молодое тело, унося туда с собой возрастные проблемы 1. Болезни передавали другим людям и через предметыпосредники, побывавшие в контакте с пациентом, или через амулеты с ногтями, волосами или кровью больного. Эти раз‑ деленные веками и расстояниями ритуалы имеют невероятно много общих черт. Древние римляне лечили лихорадку, об‑ стригая больному ногти и прикрепляя ночью обрезки к две‑ ри соседей. В Шотландии XVII века ноготь и волосы боль‑ ного эпилепсией заворачивали вместе с монеткой в тряпочку и оставляли на видном месте, чтобы болезнь перешла к пер‑ вому нашедшему. Племя бахима в Уганде натирает абсцессы 1

В главе 19 будет рассказ о современной магии парабиоза — обмена крови ме‑ жду организмами разного возраста.

25

петр талантов 0,05

травами и закапывает узелок с ними, чтобы абсцесс перешел на первого перешагнувшего через него. Жители Оркнейских островов выливали на входе в деревню воду, в которой мыли больного, — болезнь должен был получить первый, кто прой‑ дет по этому месту.

☛ Если попытка заразить ничего не подозревающих соседей

вскроется, это может закончиться плачевно и для врача, и для его пациента. Поэтому проще и безопаснее переселять болезнь в тех, кому уже все равно. На протяжении многих веков усоп‑ шему перед похоронами передавали ревматизм, фурункулы, зоб, эпилепсию, бородавки и другие болезни. Обычно для этого достаточно было прикоснуться больным местом к мертвому телу. Считалось, что по мере разложения трупа будет исчезать и недуг. Особую силу приписывали телам недавно казненных преступ‑ ников. В номере The Sporting Magasine 1793 года описана казнь осужденного по имени Хаббард в Ньюгейте. В ту же секунду, как палач выбил из‑под ног осужденного табуретку, к виселице под‑ вели ребенка и стали прикладывать к его шее еще конвульси‑ рующую руку казненного. А The Stamford Mercury от 26 марта 1830 года сообщила, что казнь троих преступников собрала ог‑ ромную толпу. Прорвавшись к месту казни, люди стали тереть себя руками мертвецов, пытаясь избавиться от зоба и ­жировиков.

Магическая медицина исходит из того, что люди, животные и предметы обмениваются не только болезнями, но и полез‑ ными свойствами. Популярная легенда утверждала, что врач Клеопатры вылечил ее любовника Юлия Цезаря от облысе‑ ния: препарат (ожидаемо) был изготовлен с использовани‑ ем органов покрытых шерстью животных — мыши, лоша‑ ди, медведя и собаки. Древнеримский медицинский трактат Liber Medicinalis рекомендует страдающим от бесплодия жен‑ щинам есть вульвы зайчих, известных своей плодовитостью, а для стимуляции родов — скользких улиток. Умеющий вы‑ брасывать семена бешеный огурец, обладающий реальным слабительным эффектом, в отношении которого символизм

26

часть первая глава 1

тоже был бы уместен, использовался не в соответствии с ним, а для прерывания нежелательной беременности. Лечебные свойства растений издавна связывали с тем, что они напоминают внешне. В начале XVI века эта идея была оформлена врачом и мистиком Парацельсом в концепцию, получившую позже название доктрина сигнатур. Она гла‑ сила, что природа снабдила все растения понятными челове‑ ку символами — сигнатурами, указывающими на их свойства. Парацельс, например, отмечал, что цикламен имеет форму уха и поэтому может использоваться для лечения боли в ухе. А Helleborus niger цветет зимой и, значит, показан пожилым людям. Доктрина имела множество последователей вплоть до XIX века. Одна из книг по лекарственным растениям со‑ общала: Ядра грецкого ореха в точности повторяют форму мозга, поэтому очень для него полезны и работают как противо‑ ядие: если размять ядра, смочить в вине и положить на чело, они очень помогают мозгу и голове. Ландыш в соответствии со своей сигнатурой лечит апоплексию: болезнь эта вызвана тем, что жидкости тела капают в основные желудочки мозга, так и цветы этого растения, свисающие как капли, — замеча‑ тельное в этом случае средство. Маленькие отверстия, кото‑ рыми покрыты листья гиперикума, напоминают поры кожи, поэтому он полезен для повреждений и ран.

Некоторые историки считают, что доктрина сигнатур была лишь мнемоническим правилом — способом запоминать и устно передавать из поколения в поколение реальные ле‑ карственные свойства растений. Однако рекомендации не со‑ ответствуют этим свойствам, даже если они существуют. Так, например, Eupatorium perfoliatum может быть эффективным против возбудителя малярии, но Парацельс рекомендовал его для лечения переломов: проходящие через стебли листья на‑ поминали шину, наложенную на сломанную­ конечность.

27

петр талантов 0,05

По сей день широко распространена гомеопатия — ва‑ риант символической магии, придуманной еще в XIX веке Самуэлем Ганеманом. Гомеопатия использует сверхвысокие разведения веществ, вызывающих симптомы, схожие с сим‑ птомами болезни. При этом симптомы часто понимают не буквально, а символически. Так, например, многократно разведенными частицами берлинской стены рекомендуют ле‑ чить “чувство покинутости, разобщенности и ужаса”, а так‑ же назначать их жертвам политического, религиозного и сек‑ суального насилия 1. Сходство этих и многих других ритуалов, разделенных тыся‑ чами лет и километров, помогает понять, как человек рассу‑ ждает о болезнях и лечении, когда не знает, как работает тело. Идея очищения — это в некотором смысле интуитивное, ин‑ стинктивное представление о здоровье и медицине, подкреп‑ ленное нашим повседневным опытом. Нам хорошо знако‑ мо чувство облегчения, возникающее, когда что‑то плохое — рвота при отравлении или вызванные горем слезы — выходит из организма. А желание очистить от чужеродного загрязне‑ ния свое тело — врожденное, оно характерно не только для людей, но и для животных. Символическое мышление тоже абсолютно естественно для человека и ни в коем случае не говорит о низком интеллек‑ те или недостаточной образованности. Даже если вы не вты‑ каете по вечерам иголки в куклы ваших врагов, то наверняка от‑ кажетесь кидать дартс в фотографии улыбающихся детей или сжигать фото своих близких. Исследования показали, что даже очень образованные и придерживающиеся научной картины мира люди либо отказываются совершать подобные действия, либо испытывают от них сильнейший иррациональный дис‑ комфорт. Другие, не менее образованные люди, столкнувшись 1

Про гомеопатию и другие варианты современной магии мы поговорим в главе 19.

28

часть первая глава 1

с необходимостью пересадки органов, предпочитают получить их от доноров, которых считают хорошими, а не от преступни‑ ков. Или могут отказаться от органов тех, кто умер от неин‑ фекционной и не повреждающей пересаживаемый орган бо‑ лезни, как будто дурные наклонности или незаразное заболе‑ вание могут передаться вместе с пересаженной почкой. Магия дает определенные преимущества. В первую оче‑ редь — ощущение контроля над ситуацией. Пусть иллю‑ зорный, но он помогает справляться с вызванным болезнью стрессом. Известно, что люди, считающие, что контролируют ситуацию, легче переносят стресс и менее подвержены свя‑ занным с ним психическим проблемам. Понимание происходящего — обязательное условие для того, чтобы обрести это столь необходимое ощущение. Счи‑ тается, что именно поэтому испытывающие стресс начина‑ ют активно выстраивать причинно-следственные связи. По‑ чему это случилось со мной? Чем мне это грозит? Что я могу сделать, чтобы решить проблему? Магия дает простые и вну‑ тренне непротиворечивые ответы. А простые объяснения, позволяющие представить происходящее, всегда более убе‑ дительны. Сравните эти два утверждения.

•

•

Рак — нарушение регулирования роста тканей, вызванное мутацией либо стимулирующих, либо подавляющих его генов. Существует более ста известных типов рака, причи‑ ны и механизмы возникновения которых различны. Есть несколько десятков факторов риска, влияющих на вероят‑ ность появления рака. Даже если вы не подвержены этим факторам, это не гарантирует, что вы не заболеете. Если вы заболели, то никакое лечение не гарантирует положи‑ тельного результата. Рак вызван загрязняющими организм токсинами (шла‑ ками, нечистой силой, негативными мыслями). Токсины можно вывести из организма лечебной клизмой, что га‑ рантирует излечение от рака.

29

петр талантов 0,05

Хотя первое соответствует современным представлениям, оно неопределенно и не дает человеку почувствовать, что он мо‑ жет взять ситуацию в свои руки. Второе утверждение ото‑ рвано от реальности, но если вы далеки от медицины, оно скорее даст ощущение понимания проблемы и чувство кон‑ троля над ситуацией. И поэтому в него будет проще пове‑ рить. Хорошо известен заочный спор между двумя филосо‑ фами XVII века, Рене Декартом и Борухом Спинозой. Декарт считал, что понимание и вера — два разных процесса, проис‑ ходящих в сознании последовательно, в то время как его со‑ временник Спиноза утверждал, что понимание и вера — суть одно и то же, без первого невозможно второе. Современные психологические эксперименты подтверждают: в этом заоч‑ ном споре прав был скорее Спиноза. Люди охотнее верят в то, что им кажется понятным. Нам нужны простые ответы на все вопросы и методы гарантированного решения нерешаемых проблем. Антрополог Джеймс Джордж Фрейзер считал, что магия, ре‑ лигия и наука — три этапа, которые последовательно прохо‑ дит человечество. Однако вопреки его прогнозам медицин‑ ская магия продолжает существовать: мы находим ее не толь‑ ко в далеких племенах или античных трактатах, но и на всех этапах истории медицины, включая и наши дни. Двигаясь от одной главы к другой, мы будем сталкиваться с магией в са‑ мых неожиданных местах и постепенно научимся отделять ее от научной медицины. В чем Фрейзер был прав, так это в том, что у магии и науки есть и общее — обе пытаются контро‑ лировать окружающий мир, — и одно большое отличие: ма‑ гия не работает. Однако всегда ли работает наука? Давайте вернемся в ан‑ тичность, к началу зарождения современной цивилизации и профессиональной медицины, и посмотрим, так ли сильно научная медицина отличалась от магии.

глава 2 Профессиональная медицина

Не маги Благодаря появлению письменности о медицине древнего Междуречья мы знаем намного больше, чем о жрецах доис‑ торических цивилизаций. Клинописные глиняные таблич‑ ки донесли до нас информацию и о лекарях, и о лекарствах, которые они использовали, включая способы изготовления и рецепты применения. Именно в Междуречье намечается первое известное нам разделение древней профессии на две: здоровьем занимались и изгонявшие нечистую силу жрецы, и врачи — изготовители снадобий. Но грань между двумя видами медицины была нечеткой: лечение всегда сопрово‑ ждалось молитвами, которые должны были придавать лекар‑ ствам силу. Лекарственные препараты готовили из растений и мине‑ ральных веществ, и, несмотря на множество разных рецептур, практически все они были бесполезны. Исключение составля‑ ли два растительных обезболивающих: опиум и каннабис — первые и долгое время единственные настоящие лекарства че‑ ловечества. Кроме того, жители Вавилона активно применя‑ ли экскременты животных: издаваемая ими вонь вынуждала злых духов покинуть тело больного. Именно изгнанию зла из пациента отводилась основная роль, лекарства считались лишь способом временно облегчить страдания. Поэтому диа-

31

петр талантов 0,05

гностика сводилась к выяснению, какой из многочисленных злых духов поселился в пациента и какой из разгневанных бо‑ гов стал причиной недуга. Еще больше, благодаря многочисленным папирусам, мы знаем о медицине Древнего Египта. В этой цивилизации ме‑ дицина впервые выделилась в отдельную сферу, не являю‑ щуюся частью религиозной системы. Лечением занимались не жрецы, а врачи — суну 1. Они использовали обширную фармакопею 2 — более 700 лекарств, подавляющее большин‑ ство из которых не имело эффекта. Тем не менее нам известно о попытках лечить воспаленные раны при помощи заплесне‑ велого хлеба. Таким образом, египтяне, возможно, первыми неосознанно использовали вырабатываемый плесенью ан‑ тибиотик. Как и вавилоняне, египтяне применяли каннабис и другие растительные обезболивающие. Они знали о смер‑ тельной опасности передозировки опиума и некоторых дру‑ гих веществ, поэтому их рецепты впервые в истории содер‑ жали точные дозировки. Хотя прием лекарств мог сопровождаться заклинаниями, а заболевания — объясняться одержимостью злыми духами, именно египтяне предприняли первую попытку лечить бо‑ лезни без привлечения сверхъестественных сил, основываясь на своем понимании устройства человека. Изготавливая му‑ мии, они часто вскрывали тела и неплохо изучили анатомию человека и животных. Однако такое вскрытие давало инфор‑ мацию только о внешнем виде и расположении органов, по‑ этому представление об их функциях сложилось ошибочное. Так, мозг считался второстепенным органом, роль которого сводилась к секреции слизи для увлажнения носа (проще го‑ воря, производству соплей), а роль хранилища сознания от‑ водили сердцу. Поэтому при мумификации сердце извлека‑ ли и бережно сохраняли в отдельном сосуде, а мозг вычерпы‑ вали через нос и выбрасывали.

1 2

Египетское произношение не дошло до наших дней, поэтому все варианты звучания египетских слов — гипотетические. Фармакопея — перечень лекарственных средств с описанием их изготовления.

32

часть первая глава 2

Древние египтяне считали, что через тело проходит си‑ стема связанных между собой каналов мету, несущих воз‑ дух, воду и питательные вещества, причем к мету относили и кровеносные сосуды, и сухожилия, и нервы. Традиционное пожелание здоровья звучало “пусть твои мету будут в поряд‑ ке”. Причиной болезней считалось образование гнилостной субстанции уиду, возникавшей в экскрементах из‑за непере‑ варенной пищи. Если, накапливаясь, уиду достигало крити‑ ческой концентрации, оно могло подняться по системе кана‑ лов в сердце. Поэтому лечение было направлено на удаление уиду из тела, для чего использовали лекарства, способные, по мнению врачей, передвигаться по каналам. Их делали из растений, различных частей животных, их экскрементов, мочи, молока или яиц. При подборе лекарств врач зачастую опирался на уже знакомые нам принципы. Например, для повышения ли‑ бидо женщинам назначали слюну жеребца. А чтобы сде‑ лать ногу более подвижной, ее заворачивали в шкуру оле‑ ня или другого быстрого животного. Чтобы замедлить рост волос, обритую голову натирали раздавленными гладкими червями. Для удаления гнилостного токсина уиду из организма применяли слабительные и мочегонные. Причем парадок‑ сальным для нас образом слабительными лечили и запоры, и понос. Это было абсолютно логично с точки зрения древ‑ неегипетских врачей: оба состояния были вызваны избыт‑ ком уиду, которое надлежало устранить. Немало внимания уделялось профилактике: здоровым людям предписывали три дня каждого месяца принимать рвотное и слабительное. Большой популярностью пользовались клизмы. Цитируемая Плинием легенда утверждает, что этому египтян научил сам бог Тот: спустившись в образе ибиса на землю, он напол‑ нил свой искривленный клюв водой и прочистил себе ки‑ шечник. Еще одно следствие древнеегипетской модели за‑ болеваний — несоразмерное внимание, которое врачи-суну уделяли анусам. Восемьдесят два из дошедших до нас рецеп‑

33

петр талантов 0,05

тов описывают способы лечения различных недугов путем охлаждения, смягчения, окуривания, а также предотвраще‑ ния слипания и закручивания этой важной части тела. Древнюю Грецию часто называют колыбелью западной циви‑ лизации. Ее культура в значительной степени сформирова‑ ла мир, в котором мы живем. Многие считают, что и совре‑ менная наука возникла именно там. Действительно, имен‑ но в Древней Греции в VII–IV веке до нашей эры родилась современная математика — язык чисел, позволяющий опи‑ сывать окружающий мир однозначно понимаемым образом, устраняющий многозначность обычного языка и минимизи‑ рующий ошибки. Именно древнегреческие математики на‑ чали применять математические доказательства для оцен‑ ки истинности утверждений. Некоторые из них мы изучали в школе, когда доказывали теоремы на уроках геометрии. Бла‑ годаря развитию математики стали возможны и практические достижения древних греков, например довольно точные из‑ мерения размеров небесных тел 1. В V веке до нашей эры на острове Кос работал Гиппо‑ крат — человек, которого называют отцом медицины и чье имя принято ассоциировать с зарождением профессии врача. Хотя профессия возникла раньше, именно благодаря “Корпу‑ су Гиппократа” — собранию из шести десятков текстов, ко‑ торые связывают с его именем и которые оказали огромное влияние на дальнейшую судьбу медицины, — врачи стали ощущать себя обособленной кастой, частью большой древ‑ ней традиции, передающейся от учителя к ученику. В “Кор‑ пус” входят тексты о причинах болезни, их лечении, прогно‑ зах, диете и о принципах, в том числе этических, врачебного ремесла. Самый известный из текстов — клятва Гиппократа.

1

Например, знаменитое измерение окружности Земли главой Александрий‑ ской библиотеки Эратосфеном: в середине III века до н. э. ему удалось по‑ лучить достаточно точные результаты. А во II веке Гиппарх Самосский изме‑ рил размер Луны и расстояние до нее.

34

часть первая глава 2

Получившие медицинское образование студенты до сих пор произносят современные варианты этой присяги, завершая свое обучение 1. Интересно, что мы почти ничего не знаем о самом Гип‑ пократе наверняка. Вероятно, он был одним из первых людей в Древней Греции, преподававших медицину за деньги всем желающим, а не только членам своей семьи. До того врачева‑ ние было исключительно семейной профессией, передавав‑ шейся по наследству. Вероятно, именно поэтому он стал ос‑ нователем большой школы благодарных учеников, обессмер‑ тивших его имя. Книги, входящие в “Корпус Гиппократа”, созданы разными авторами; сам Гиппократ написал в лучшем случае некоторые из них. Что касается знаменитой клятвы, она наверняка была написана уже после его смерти. Поэтому, говоря о Гиппократе, мы будем подразумевать, что автор из‑ ложенных в “Корпусе” идей не только он сам, но и его мно‑ гочисленные неизвестные последователи. Одна из самых значительных идей “Корпуса Гиппократа” — сформулированная в нем гуморальная теория, определив‑ шая подходы к лечению на две тысячи лет вперед. Гумораль‑ ная теория была одной из первых попыток описать здоровье и болезнь, не прибегая к помощи сверхъестественных сил. Согласно ей, тело человека заполнено четырьмя жидкостями (гуморами) — кровью, флегмой, желтой и черной желчью 2. Правильный баланс четырех жидкостей соответствовал пол‑ ному здоровью, а преобладание одной из них вызывало не‑ дуг. Причинами дисбаланса считали, например, слишком разнообразную пищу. По мнению Гиппократа, такая еда 1 2

В свое время, выпускаясь из Казанского медицинского университета, я тоже дал клятву руководствоваться интересами больных и намерен следовать ей, работая над этой книгой. Этот перечень гуморов стал стандартом несколько позже. Во времена Гип‑ пократа существовало несколько вариантов: например, по одной из версий, четырьмя гуморами были кровь, флегма, желчь и воздух. В текстах, вошед‑ ших в “Корпус Гиппократа”, тоже упоминаются разные варианты.

35

петр талантов 0,05

хуже переваривалась и ее непереваренные остатки станови‑ лись причиной болезнетворных изменений. Знакомая­ идея, не правда ли? Каждой из жидкостей приписывались определенные свойства. Например, кровь — влажная и горячая, поэтому ее избыток приводит к лихорадкам, которые сопровождаются жаром и потливостью. Тело старается восстановить нарушен‑ ное равновесие и избавляется от излишка жидкости посред‑ ством потоотделения, нагноения абсцессов, насморка, рвоты или поноса. Если же тело не справляется, врач может прийти на помощь, разрезав вену и выпустив лишнюю кровь. Хотя гуморальная теория не нуждалась в невидимых ду‑ хах и пыталась объяснить болезнь как материальное явление, она тоже оперировала несуществующими субстанциями. Лишь две из четырех жидкостей существуют на самом деле: кровь и желтая желчь. Представление о присутствующей в теле прозрачной или белой жидкости — флегме 1 — мог‑ ло быть вызвано наблюдением разных слизистых и гнойных выделений. А о некой темной субстанции, черной желчи, — черным цветом запекающейся крови, появлением родимых пятен или потемнением волос у детей 2. Древнегреческий врач наблюдал человека снаружи и поэтому мог лишь строить до‑ гадки о его внутреннем устройстве на основе внешних при‑ знаков и случайных наблюдений за ранеными. Многие древние концепции устройства мира и челове‑ ка похожи друг на друга. Как следствие, схожи и представ‑ ления о болезнях и подходы к лечению. Количество жидко‑ стей перекликается с четырьмя элементами — землей, водой, воздухом и огнем, из которых, по распространенным в Древ‑ ней Греции представлениям, сложено все сущее. Обе эти идеи напоминают идею о трех первичных элементах человеческо‑ 1 2

В современной физиологии термин “флегма” означает прозрачную жид‑ кость, выделяемую слизистой оболочкой дыхательных путей. Существует также гипотеза, что представление о четырех жидкостях — крас‑ ной, черной, желтой и белой — могло возникнуть и в результате наблюде‑ ния за сворачивающейся кровью в прозрачном сосуде: со временем в ней по‑ являются слои разного цвета.

36

часть первая глава 2

го тела, на которую опирается древнеиндийская медицина Аюрведы. С ними перекликаются древнекитайские гумораль‑ ная концепция и теория пяти элементов, а также возникшая в XV веке европейская алхимическая теория трех элементов, на которую опирался Парацельс. Конечно, из этого не следует, что Гиппократ бывал в Древнем Китае или Парацельс изучал Аюрведу: между‑ народный научный обмен в те далекие времена был крайне ограничен. Сходство концепций обусловлено тем, что ин‑ струментарий у их авторов был одинаковым — они могли опираться только на то, что было непосредственно доступ‑ но органам чувств. Упоминание жидкостей тела, элементов и энергий не должно вводить в заблуждение. Эти термины употреблялись не в том смысле, который мы вкладываем в них сейчас. Они лишь ­символизировали доступные восприятию свойства, ­такие как сухое и влажное, горячее и холодное, ста‑ тичное и подвижное. Без вскрытия человеческих тел, до появления биохими‑ ческих лабораторий и микроскопов не было никакой воз‑ можности правильно описать причины лихорадки и про‑ исходящие при этом в теле изменения. Врач мог лишь констатировать, что кожа больного горячая и влажная. Но ан‑ тичному врачу, как и современному, было непросто сказать: “Я не знаю, что с пациентом, кроме того, что у него жар”. Ведь ему платят как профессионалу, прошедшему­ обучение­, дав‑ шее ему ­сокровенное знание о работе организма в здоровье­ и ­болезни. Отсюда представление о здоровье как балансе и о болез‑ ни как его нарушении: если на ощупь кожа больного обычной температуры (не слишком горячая и не слишком холодная), то, значит, горячие и холодные жидкости (элементы, энер‑ гии) находятся в равновесии. Если слишком горячая, то горя‑ чие преобладают. Отсюда и характерное для таких систем де‑ ление людей на конституционные типы: если человек слиш‑ ком эмоционален или склонен к покраснению кожи, в нем преобладает горячее начало, и это надо учитывать при лече‑

37

петр талантов 0,05

нии. Эта особенность сохранилась и в современных альтер‑ нативных системах, называемых холистическими 1, например в гомеопатии или в современной аюрведической медицине. Терапевтический арсенал Гиппократовой медицины невелик. Врач мог удалить излишек гуморов, дав слабительное или вы‑ пустив кровь, мог облегчить симптомы, согрев или охладив пациента, но большая часть рекомендаций сводилась к изме‑ нению диеты. Впрочем, некоторые методы, например лече‑ ние истерии, были довольно экзотичны. Истерией греки на‑ зывали расстройство поведения женщин, сопровождающее‑ ся ощущением затруднения дыхания. Его объясняли тем, что матка двигается внутри тела и поднимается так высоко, что мешает дышать. Уговорить матку вернуться на место можно было окуривая промежность пациентки ароматными дымами и вводя во влагалище раздражающие пессарии 2. Несмотря на то что многое в глазах современного читате‑ ля выглядит странным, тексты “Корпуса” подкупают своей ис‑ кренностью. Гиппократ не пытается представить себя всемо‑ гущим, осознает ограниченность своих возможностей и при‑ дает большое значение естественному выздоровлению. Зада‑ ча врача — “позволить природе делать свое дело”, помогая ей, только когда это возможно. Главное его достоинство — уме‑ ние распознать ситуации, когда от медицинского вмешатель‑ ства лучше воздержаться. Большое внимание уделяется прогнозу — умению преду‑ гадать исход болезни. Прогноз был отдельной обязанностью врача и в не меньшей степени, чем лечение, определял его ре‑ путацию, а значит, востребованность. Как уже сказано, вра‑ чу в любую эпоху непросто признаться пациенту или само‑ му себе в том, что он не понимает, что происходит. Поэтому 1 2

Подробнее о них в главе 19. Пессарий в Древней Греции — ткань, пропитанная лекарством, которую по‑ мещали в вагину. Сейчас — пластиковое или силиконовое устройство, поме‑ щаемое во влагалище для поддержания органов малого таза.

38

часть первая глава 2

читатель “Корпуса” время от времени натыкается на пример‑ но такие прогностические советы: “При диарее изменение цвета экскрементов — к выздоровлению, за исключением тех случаев, когда к ухудшению”.

Два пути Хотя идеи Гиппократа и были одной из первых попыток со‑ здать модель здоровья и болезни без участия сверхъестествен‑ ных сил, его современники не делали шага, который сейчас нам кажется естественным, — не спешили получить знание, лежавшее всего лишь на расстоянии лезвия ножа, спрятанное под кожей. Античные врачи не вскрывали трупы; источником их представлений о внутреннем строении были немногочис‑ ленные вскрытия животных и наблюдения за глубокими по‑ лостными ранениями. Причин тому было несколько. Во-первых, в Древней Гре‑ ции, а затем и в Древнем Риме существовал запрет на вскры‑ тие человеческого тела. Мертвое тело считалось нечистым, и любой соприкоснувшийся с ним должен был пройти дли‑ тельный обряд очищения. При этом мотивация идти на риск и нарушать табу отсутствовала: лучшее понимание анатоми‑ ческого устройства ничего не могло дать сложившимся прак‑ тикам лечения. Возможности влиять на здоровье и реперту‑ ар медицинских вмешательств были минимальны. Теории вроде гуморальной служили для закрепления статуса врача — того, кто обладает особым знанием и имеет право лечить, — а не для дальнейшего изучения тела или поиска эффективных методов лечения. А во‑вторых, античная культура высоко це‑ нила философов, но невысоко — ремесленников, к которым относились и врачи. Полученное путем философских рассу‑ ждений высокое знание ценилось больше, чем приземленный практический опыт. Не удивительно, что находилось не так много желающих посвятить себя столь малоприятному заня‑ тию, как вскрытие.

39

петр талантов 0,05

Лишь через сто лет после Гиппократа была сделана серь‑ езная попытка изучить строение тела. Это стало возможным благодаря уникальной ситуации, которая сложилась на рубе‑ же III и IV веков до н. э. в Александрии, столице Египта, быв‑ шего в то время центром греческого государства Птолемеев и интеллектуальной столицей Средиземноморья. Под покро‑ вительством этой династии здесь процветали наука и искус‑ ство. Александрийская библиотека была не только крупней‑ шим собранием текстов, но и образовательным и научным центром. Со всего Средиземноморья в Александрию сте‑ кались лучшие умы — математики, астрономы, географы и ­врачи. Приехал в Александрию учиться медицине и молодой Герофил — один из самых нетипичных врачей своего вре‑ мени. Впервые в истории медицины он попытался изме‑ рить и точно описать работу человеческого тела. И был пер‑ вым, кто использовал измерительные приборы, — для более точного подсчета частоты пульса он сам изготовил перенос‑ ные водяные часы. Не отставал и его более молодой колле‑ га и конкурент — Эрасистрат. Он сделал и начал применять прибор для измерения объема выдыхаемого воздуха. Ниче‑ го подобного не происходило в медицине ни до, ни еще дол‑ гое время после. Самый важный вклад александрийцев — изучение и опи‑ сание человеческой анатомии. Герофил и Эрасистрат стали первыми, кто систематически проводил вскрытия, подробно записывал и зарисовывал увиденное. Тела вскрывали не толь‑ ко в исследовательских целях, но и для обучения студентовмедиков. Кроме того, Герофил проводил для всех желающих бесплатные публичные вскрытия с комментариями — это де‑ лает его первым известным нам популяризатором науки. Такое вопиющее нарушение греческого табу стало воз‑ можным благодаря стечению двух обстоятельств — традиции вскрытия тел в Египте и личному покровительству Птоле‑ мея I, который интересовался наукой и сам часто присутство‑ вал на вскрытиях. По его приказу врачам доставляли сотни

40

часть первая глава 2

тел казненных преступников. За очень непродолжительное время Герофил и Эрасистрат практически с нуля создали на‑ уку о строении человека: были подробно описаны мозг, глаза, система кровоснабжения, открыты сердечные клапаны. Впер‑ вые прозвучала гипотеза, что жизненная сила, pneuma, попа‑ дает через трахею в легкие, откуда поступает в сердце и раз‑ носится через артерии по всему телу. Эрасистрат обнаружил, что выпитая вода попадает по пищеводу в желудок, — до него считалось, что она поступает в легкие, а в желудок попадает только пища. Герофил подробно описал половые органы, об‑ наружил яичники и опроверг популярную теорию блуждаю‑ щей матки. С именами двух великих анатомов связан и один из са‑ мых мрачных эпизодов в истории анатомии. Предание гла‑ сит, что Герофил и Эрасистрат вскрывали не только мертвые тела. По приказу Птолемея им привозили сотни приговорен‑ ных к смерти преступников, которых использовали для вивисекций — анатомических вскрытий заживо. Хочется верить, что это лишь легенда. Однако тот факт, что александрийцы хорошо понимали разницу между чувствительными и двига‑ тельными нервами, которую невозможно обнаружить, вскры‑ вая только трупы, а также оставленная Эрасистратом запись о преимуществах изучения анатомии на живых телах наводят на печальные мысли. С приходом к власти равнодушного к наукам Птолемея III государственная поддержка, а за ней и вскрытия постепен‑ но сошли на нет. Этому способствовала и растущая по‑ пулярность медицинской школы эмпирицистов (от грече‑ ского empeiria — “опыт”), основанной одним из учеников Герофила. Эмпирицисты утверждали, что причины болезни непознаваемы, поэтому нельзя основывать лечение на тео‑ риях, которые все равно мало связаны с реальностью. Они не только констатировали надуманность современных им медицинских концепций, но и были против любых попы‑

41

петр талантов 0,05

ток исправить ситуацию, в том числе путем анатомических вскрытий. Эмпирицисты выбирали лечение, опираясь на данные об эффективности, однако собирали их некритично. Метод мог быть признан действенным на основе сообщений из абсолют‑ но фантастических источников, которые не подвергали со‑ мнению и не проверяли на практике. Поэтому лечебные ме‑ тоды эмпирицистов мало отличались от того, что предлага‑ ли другие школы. Эмпирицисты противостояли догматистам (от грече‑ ского dogma — “мнение”), которые выводили лечение путем логических рассуждений, отталкиваясь от теорий авторите‑ тов прошлого, в первую очередь Гиппократа. Как сказали бы сейчас, они опирались на рациональный метод — выбирали лечение, руководствуясь своими представлениями о болезни. Несмотря на равную неэффективность того, что пред‑ лагали пациентам обе школы, яростные дискуссии между ними не стихали на протяжении нескольких веков. Кто же был прав? Можно ли, как это делали догматисты, подбирать лечение рациональным методом, исходя из рассуждений, ос‑ нованных на нашем понимании механизмов болезни? Или нужно, вслед за эмпирицистами, учитывать только данные об эффективности? Понадобилось более двух тысяч лет, что‑ бы ответить на этот вопрос.

Гений саморекламы Если Гиппократ помог медицине стать профессией, а алек‑ сандрийцы показали, что она может и должна заниматься исследованиями, то маркетингу ее научил Гален — человек, чей талант пиарщика был как минимум не меньше его та‑ ланта врача. Гален родился во II веке, теперь уже нашей эры, в одной из греческих провинций Римской империи в семье состоя‑ тельного и образованного архитектора. По настоянию отца

42

часть первая глава 2

сын приступил к изучению врачебного искусства и много пу‑ тешествовал, учась у разных учителей. Гален имел достаточ‑ но средств, что позволило ему отложить практику и потра‑ тить много лет на учебу — это сделало его одним из самых образованных врачей своего времени. Лишь в тридцать один год он наконец приехал в Рим и начал работать врачом гла‑ диаторов. Сталкиваясь с разнообразными ранами, он смог получить некоторое представление о человеческой анатомии. Однако более глубокие знания были недоступны: вскрытие человече‑ ских тел не одобряли, и Галену приходилось препарировать трупы животных. Впоследствии Гален описывал анатомию че‑ ловека на основе того, что знал о строении животных. По его трудам студенты изучали анатомию вплоть до XVI века. Когда анатомические вскрытия снова стали нормой, врачи не могли не заметить, насколько учебники расходятся с реальностью: например, описанный Галеном щитовидный хрящ явно при‑ надлежал свинье, а матка — парнокопытному. Впрочем, его авторитет к тому времени был столь непререкаем, что разли‑ чия объяснили изменениями, которые якобы успело претер‑ петь строение человека со времен античности. Гален был большим поклонником Гиппократа, которо‑ го называл величайшим врачом прошлого и примером для подражания. Он видел в “Корпусе” хранилище истинного медицинского знания и провел много времени, изучая, ин‑ терпретируя и комментируя его. Гален значительно дора‑ ботал и расширил гуморальную теорию: из разрозненных и противоречивых идей “Гиппократова корпуса” он соста‑ вил цельную, внутренне непротиворечивую концепцию, ко‑ торую описал с присущими ему талантом и безапелляцион‑ ностью. Он связал четыре жидкости тела с четырьмя типа‑ ми характера — темпераментами, четырьмя временами года и четырьмя периодами человеческой жизни. Кровь соответ‑ ствовала активному сангвиническому темпераменту, весне и детству; желтая желчь — вспыльчивому холерическому, лету и юности; черная — тихому меланхолическому, осе‑

43

петр талантов 0,05

ни и зрелости, а флегма — спокойному флегматическому, зиме и старости. Хотя Гален был безусловно талантлив и исключительно работоспособен, одной из центральных фигур истории ме‑ дицины его сделало невероятное количество написанных им книг. Десять процентов всей сохранившейся античной лите‑ ратуры на греческом языке 1 написано Галеном. Если судить лишь по дошедшим до нас текстам, в течение шестидесяти лет он писал не менее двух-трех страниц ежедневно. Количе‑ ство его книг столь велико, а их темы так разнообразны, что он был вынужден написать две книги о собственных книгах. Гален блестяще владел словом и был невероятно убедителен. При этом не отличался скромностью и снисходительностью к коллегам и использовал любой повод, чтобы подчеркнуть свое превосходство и правоту. Это ему принадлежат слова: “В отличие от многих других врачей с отличной репутацией, я никогда не заблуждался насчет лечения или прогноза. Если хотите прославиться… все, что нужно для этого сделать, — принять мое наследие”. Даже превознося Гиппократа, Гален работал на свой авто‑ ритет — себя он преподносил как лучшего из последователей великого авторитета прошлого. Он много пишет о своих ме‑ дицинских успехах и почти ничего о неудачах, часто упоми‑ нает известных людей, которые у него лечились и с которы‑ ми он общался. Историки склонны считать, что он не стес‑ нялся немного преувеличить свою значимость. После падения Римской империи труды Галена были на некоторое время забыты в Европе, но оказали большое влияние на развитие арабской медицины. Когда они снова появились в Европе в арабских переводах, количество напи‑ санного, обстоятельность и абсолютная уверенность автора в своей правоте произвели на читателей большое впечатление. На много веков он стал тем, по чьим книгам учат медицину 1

Гален родился в греческой части Римской империи и писал на греческом языке.

44

часть первая глава 2

и чьи идеи не принято подвергать сомнению 1. Именно Гале‑ ну мы обязаны тем, что гуморальная теория стала главной ме‑ дицинской концепцией на столетия вперед. C присущей ему скромностью Гален писал: “Как император Траян, проложив‑ ший по Италии дороги и мосты для Римской империи, так и я, только я проложил истинный путь в медицине. Нужно признать, что уже Гиппократ наметил этот путь… он подго‑ товил его, но я сделал его проходимым”. Много столетий спустя злые языки утверждали, что про‑ ложенный Галеном путь был дорогой на кладбище.

Святая Аполлония и корень мандрагоры С падением Римской империи христианство стало вытес‑ нять греко-римскую культуру. Новая религия разрушала ста‑ рые храмы и брала под контроль все аспекты жизни паствы, от рождения и до смерти. Светская медицина античности отошла на второй план. Христианство было не только религией спасения, но и ре‑ лигией исцеления. Большинство чудес, явленых Иисусом и христианскими святыми, носило медицинский харак‑ тер. Иисус лечил слепоту, глухоту, паралич, проказу, водян‑ ку и другие заболевания, которые сложно идентифицировать. Всего в Новом Завете упоминается тридцать один случай из‑ лечения. Многие христианские святые специализировались на лечении определенных заболеваний. К св. Антонию об‑ ращались за избавлением от рожистого воспаления, к св. Виту — от хореи, св. Роху — от бубонной чумы (этого свя‑ того легко узнать на изображениях по чумному бубону на ноге), к св. Сигизмунду — от лихорадок, к св. Лаврен‑ тию — от болей в спине. Св. Аполлония, потерявшая зубы 1

Например, идея Галена о том, что гной является полезной субстанцией, по‑ могающей заживлению ран, и основанная на ней практика способствовать образованию гноя сохранялись вплоть до XVIII века.

45

петр талантов 0,05

во время пыток, защищала от зубной боли, теперь в день ее памяти мы отмечаем Международный день стоматолога. По‑ кровителями всей медицины стали братья Косма и Дами‑ ан, которые были одновременно сожжены, забиты камнями, распяты и распилены, но оставались живы до тех пор, пока им не отрубили головы. Одно из явленных ими чудес заклю‑ чалось в том, что, ампутировав больному пораженную ган‑ греной ногу, они поставили на ее место ногу мертвого мав‑ ра. Этот часто встречающийся в живописи сюжет ни с чем не перепутать: спасенного изображают с ногами разного цвета — белой и черной. За помощью к святым обращались либо в молитвах, либо заказывая в церкви специальную службу. Витражи часов‑ ни Святой Троицы в Кентерберийском соборе красноречи‑ во указывают светской медицине на ее место: изображенные на них врачи в отчаянии отворачиваются, будучи не в силах состязаться с исцеляющим даром св. Фомы Кентерберийского. Впрочем, профессиональная медицина продолжала су‑ ществовать. Античные трактаты сохранялись и копировались в монастырях, которые начали играть роль не только духов‑ ных и интеллектуальных, но и медицинских центров. Имен‑ но при них открылись первые публичные госпитали и пер‑ вые аптеки, где в роли врачей и фармацевтов долгое время вы‑ ступали монахи. В то же время греко-римская медицина сохранялась в арабских странах, которые благодаря атмосфере религиоз‑ ной терпимости на несколько веков стали центром культуры и науки. Самым известным врачом арабского Средневековья был развивавший идеи Галена Ибн-Сина, известный в Евро‑ пе как Авиценна. Благодаря арабскому влиянию с VII века в Европе нача‑ лось возрождение светской медицины. Уже в VIII веке от‑ крылась первая в истории специализированная медицинская школа в Салерно. Учеба в ней строилась на изучении уцелев‑ ших античных и арабских текстов — в первую очередь Гале‑ на и Авиценны. После того как папа Александр III запретил

46

часть первая глава 2

монахам делать кровопускание, светская медицина оконча‑ тельно вернула себе утраченные когда‑то позиции. Уже более двух десятков университетов обучали врачебному делу. Су‑ ществовала развитая сеть аптек, в том числе и расположен‑ ных вне монастырей. Начали складываться самостоятельные профессии хирурга, делающего кровопускания и простые хи‑ рургические манипуляции, и фармацевта, изготавливающе‑ го лекарства. Эффективность лечения, которое предлагала эта разви‑ тая, разнообразная и прибыльная индустрия, немногим от‑ личалась от того, что предлагали доисторические и античные врачи. Помимо клизмы, слабительного и кровопускания, со‑ ставлявших основу терапии, существовало и невероятное ко‑ личество лекарственных препаратов. Так, например, создан‑ ная в XII веке фармакопея Antidotarium magnum содержала 1100 рецептов, иногда очень сложных в изготовлении. Одна‑ ко опиум оставался почти единственным действующим сред‑ ством вплоть до открытия Нового Света, добавившего два ле‑ карства, позаимствованных у американских индейцев. Кора хинного дерева оказалось эффективным противомалярий‑ ным средством, а ипекакуана — рвотным. Некоторые из распространенных в Средневековье и в эпо‑ ху Возрождения лекарств были весьма колоритными. Так, живший в VII веке Павел Эгинский оставил подробные ре‑ комендации по лечению разных заболеваний кровью. При одышке он рекомендовал совиную кровь, при почечных кам‑ нях — козлиную. Кровь ягненка якобы помогала от эпилеп‑ сии, а медвежья — от нарывов. Крокодилья, которую, вероят‑ но, непросто было достать, повышала резкость зрения, а кровь летучих мышей решала любые проблемы с грудью — правда, помогала почему‑то только девственницам. Один из рецептов XIII века предлагает смешать масло из щенка, с которого за‑ живо содрана кожа, с частями тела стервятника, гуся, медведя, лисы, волка и семью другими субстанциями. Даже Лондон‑ ская фармакопея просвещенного XVII века содержит рецеп‑ ты из червей, толченых драгоценных камней, муравьев, вол‑

47

петр талантов 0,05

ков, пауков, перьев, волос, человеческого пота, паутины, слю‑ ны постящегося, глаз краба, человеческой мочи и лишайника с черепа умершего насильственной смертью. Самое дорогое лекарство делали из несуществующе‑ го животного. Рог единорога лечил лихорадку, чуму, эпи‑ лепсию, забывчивость и отравления. Он продавался за коли‑ чество золота, десятикратно превышающее его вес. В пере‑ счете на нынешние цены четырехкилограммовый рог стоил примерно 150 тысяч долларов. Те, кто не мог себе позволить столь дорогое лечение, покупали стоивший всего один пен‑ ни единорожий напиток: стакан воды, пропущенный через полый рог. Когда датские купцы решали вопрос целесообраз‑ ности инвестиций в рога единорога, они заказали зоологи‑ ческую экспертизу, которая определила, что все рога на рын‑ ке когда‑то принадлежали самцам нарвала. Хотя это несколь‑ ко снизило цену, в целом популярность лекарства не очень пострадала. Вплоть до XVII века большим спросом пользовались пре‑ параты из мандрагоры, корень которой напоминал человече‑ ское тело. Популярность обеспечивал миф, будто она явля‑ ется сильным афродизиаком. Считалось, что, когда мандра‑ гору вытаскивают из земли, она визжит и тот, кто услышит этот визг, умрет или сойдет с ума. Поэтому добытчики при‑ нимали серьезные меры безопасности: пока один выкапывал корень, второй заглушал крики мандрагоры, изо всех сил дуя в рог. Существовал и другой безопасный способ: привязать к растению собаку, а потом поманить ее едой — собака бро‑ салась к еде и выдергивала мандрагору. Еще одним лекарством, доступным только обеспечен‑ ной знати, была толченая египетская мумия. Как любое очень дорогое лекарство, она якобы излечивала почти все извест‑ ные недуги. Проблеме поддельных мумий было посвящено несколько медицинских конференций. Если верить извест‑ ному хирургу XVI века Амбруазу Паре, все мумии на рын‑ ке Франции были изготовлены из похищенных с эшафота тел висельников. Впрочем, Паре считал, что поддельные му‑

48

часть первая глава 2

мии “не хуже привезенных из Египта, потому что толку нет ни от тех, ни от других”. Кстати, если бы лекарство дела‑ ли из настоящих египетских мумий, оно могло быть смер‑ тельно опасным: компоненты, которые применяли для муми‑ фикации древние египтяне, содержали большое количество свинца и при употреблении внутрь могли вызвать серьезное отравление.

“А теперь, мистер Билли Бонс, мы посмотрим, какого цвета ваша кровь” Пожалуй, ни один из методов лечения не был столь популя‑ рен и не унес столько жизней, как кровопускание. Любопыт‑ но, что его практиковали в разные эпохи, в самых разных ча‑ стях света и культурах, маги и светские врачи. Кровопусканию более трех тысячелетий. Первое упо‑ минание в древнеегипетских папирусах относится ко второ‑ му тысячелетию до нашей эры. Кровопускание применяли в аюрведической медицине древней Индии, где использовали практически все его разновидности: рассечение вен, кровавые банки, пиявок и даже лечебное бичевание до крови. Возник‑ шее в Китае и распространившееся по всему миру иглоука‑ лывание тоже, вероятно, берет свое начало от более кровавой процедуры и лишь относительно недавно трансформирова‑ лось в существующий сейчас бескровный вариант. Крово‑ пускание делали индейцы доколумбовой Америки, племена в Африке и Северной Австралии, аборигены Тасмании, жи‑ тели Патагонии, Фиджи и Суматры, причем последние хоро‑ нили “плохую кровь” в земле, чтобы зло не смогло вернуть‑ ся к больному. Хотя часто магический смысл процедуры был забыт, иногда лекари помнили, что вместе с кровью тело по‑ кидают поселившиеся в нем злые духи. В западную медицину кровопускание пришло из антич‑ ной: уже Гиппократ рекомендует выпускать пациенту кровь до тех пор, пока тот не потеряет сознание. “Материалисти‑

49

петр талантов 0,05

ческая” гуморальная медицина объясняла применение мето‑ да необходимостью удалить избыток крови. Гален с прису‑ щей ему обстоятельностью описал, в каких местах рассекать вены и сколько крови выпускать в зависимости от времени года, возраста, пола и темперамента пациента. Он рекомен‑ довал применять кровопускание при лихорадках, воспалении, травмах, стенокардии, аменорее 1, слабоумии, гепатите, пода‑ гре, эпилепсии и, парадоксальным образом, кровотечениях. Гален также предписывал профилактическое кровопускание: здоровым людям со спокойным характером следовало с на‑ ступлением весны заблаговременно избавляться от излиш‑ ков крови. Древние греки и римляне использовали несколько тех‑ ник, но самой простой и популярной была флеботомия — рассечение вены острым инструментом. Между сторонника‑ ми кровопускания шли споры, в какой части тела делать над‑ рез, ближе к больному месту или как можно дальше от него, и какие дни выбирать. Не вызывала сомнений лишь полез‑ ность метода. После падения Римской империи с трудами Галена кро‑ вопускание проникло в арабские страны, где особую популяр‑ ность получил его вариант, называемый хиджамой (от араб‑ ского “высасывание”). Сначала пациенту ставят банку, в ко‑ торой создают вакуум, сжигая в ней в кусочек ткани, — это вызывает заметный отек. Через какое‑то время банку удаляют, делают несколько надрезов, повторно ставят ее на то же ме‑ сто и оставляют там до тех пор, пока кровь не перестает течь. Сам пророк Мухаммед лечился хиджамой и рекомендовал ее своим знакомым. В одном из самых авторитетных сборников хадисов 2 Джами ат-Тармизи упоминается, что в ночь путеше‑ ствия на небо ангелы передали пророку послание: “О Мухам‑ мед, прикажи своему народу ставить банки”. Арабские вра‑ чи не только ставили кровавые банки, но и применяли обиль‑ 1 2

Аменорея — отсутствие менструаций в том возрасте, когда они должны быть. Хадисы — записи о словах и действиях пророка Мохаммеда, уступающие по авторитету лишь Корану.

50

часть первая глава 2

ные кровопускания для обезболивания во время родов или при вправлении вывиха. Обезболивающий эффект достигал‑ ся тем, что из‑за большой кровопотери пациент на какое­‑то время терял сознание. Кровопускание вернулось в Европу вместе с античной медициной и вплоть до XIX века оставалось самой распро‑ страненной процедурой. Им лечили большинство извест‑ ных врачам того времени заболеваний: лихорадку, рак, пры‑ щи, герпес, инсульты, пневмонию, туберкулез, простуду, эпи‑ лепсию, слабоумие, подагру, гангрену и даже коматозные состояния. В Англии при большинстве аббатств существова‑ ли дома кровопускания — флеботомарии, где монастырская братия в определенные дни года избавляла от лишней крови друг друга и пациентов. Со временем эта роль перешла от монахов к парикмахе‑ рам. Впрочем, популярность процедуры была настолько вели‑ ка, что с парикмахерами конкурировали представители самых разных профессий: врачи, аптекари, бродячие постановщи‑ ки пиявок и даже лудильщики, которые, переходя от дерев‑ ни к деревне, предлагали не только “лудить, чинить, паять”, но и выпустить кровь любому желающему. Гирудотерапия, или лечение пиявками, — не менее древ‑ ний и не менее популярный способ кровопускания. Эти кольчатые черви присасываются к коже жертвы и, прокусы‑ вая ее, питаются кровью. В их слюне содержатся вещества, препятствующие сворачиванию крови и вызывающие мест‑ ное обезболивание. Их использовали со времен Древнего Египта, но пик популярности пришелся на Европу XVIII– XIX веков: в середине XIX века только Франция импорти‑ ровала до 40 миллионов пиявок в год. Применение пиявок не было безопасным: одна пиявка может высосать не более де‑ сяти миллилитров крови за раз, но с учетом нарушения сво‑ рачивания крови потеря может составить до пятидесяти мил‑ лилитров. А поскольку некоторые врачи ставили до пятиде‑ сяти пиявок за раз, их использование приводило к серьезной кровопотере.

51

петр талантов 0,05

Понимание, что сердце перекачивает конечный объем кро‑ ви по замкнутой системе сосудов, пришло лишь в XVII веке благодаря работам Уильяма Гарвея. До тех пор представле‑ ние о циклическом движении крови отсутствовало. В соот‑ ветствии с учением Галена считалось, что вся венозная кровь заново образуется в печени, а значит, потеря даже большого объема крови не страшна. Кровопускание делали многократ‑ но, при этом общая кровопотеря могла составлять до двух ли‑ тров в сутки. Поскольку объем циркулирующей крови при‑ мерно равен четырем литрам, это создавало серьезную угро‑ зу для здоровья. Пациенты, которых лечили кровопусканием, часто и так уже страдали от обезвоживания, травм и крово‑ потери. В таких случаях больной нуждается в немедленном восстановлении объема крови, а применяя кровопускание, врач делал прямо противоположное и резко снижал шансы пациента. В результате кровопускание стало одним из самых смер‑ тоносных методов лечения за всю историю медицины и, ве‑ роятно, унесло десятки тысяч жизней. Многие современни‑ ки понимали это. Вот как в пьесе Мольера “Мнимый боль‑ ной” (1673) пародируется комиссия, принимающая экзамены у студента-медика. Студента спрашивают, как лечить разные заболевания, и на все вопросы он уверенно отвечает одной и той же фразой: “Клизмить, пускать кровь, давать слабитель‑ ное”. После чего довольные экзаменаторы торжественно объ‑ являют его врачом и выдают сертификат на право “безнака‑ занно пичкать лекарствами, кормить слабительным, пускать кровь, резать, колоть и убивать по всей Земле”. Клизмы, рвотное, кровопускание и слабительные ча‑ сто применялись одновременно, усугубляя обезвоженность и ухудшая положение больного. Вот как, например, выглядит одна из рекомендаций немецкого психиатра Генриха Нейма‑ на: “Больного следует посадить на смирительный стул, при‑ вязать, сделать кровопускание, поставить на голову 10–12 пия‑ вок, обложить тело ледяными полотенцами, вылить на голову

52

часть первая глава 2

50 ведер холодной воды и дать хороший прием слабитель‑ ной соли”. Вероятно, это делалось из лучших побуждений, но больному не позавидуешь. При серьезном заболевании шансы пережить подобное лечение у пациента невелики. Кровопускание было основ‑ ным методом борьбы с эпидемией холеры в 1831 году. Холе‑ ра сама по себе вызывает сильнейшее обезвоживание, приво‑ дящее к гибели, а сделанное на этом фоне кровопускание ли‑ шало пациентов последних шансов на выздоровление. Число погибших во время этой эпидемии могло быть куда меньше, если бы не благонамеренное вмешательство врачей. Приме‑ чательно, что некоторые из них обратили внимание на отри‑ цательные результаты, но, вместо того чтобы поставить под сомнение целесообразность лечения, развернули дискуссии о том, когда его лучше применять. Так велика была убежден‑ ность, что проверенная веками, рекомендованная их учите‑ лями и великими авторитетами прошлого методика не может быть ошибочной.

☛ Среди жертв кровопускания были весьма известные люди.

Король Англии Карл II, правивший во второй половине XVII века, перенес инсульт, после чего придворные лекари выпустили из него 700 миллилитров крови. Король погиб, а лечившие его врачи благоразумно сбежали. Лорд Байрон умер от энцефа‑ лита, пройдя перед этим несколько сеансов кровопускания, приблизивших его смерть. Согласно одной из версий, Моцарт погиб из‑за попытки лечения ревматоидной лихорадки интен‑ сивными кровопусканиями и слабительным. А первый прези‑ дент США Джордж Вашингтон скончался после того, как, леча простуду, врачи выпустили из него более двух с половиной ли‑ тров крови. Наполеон Бонапарт перенес интенсивное крово‑ пускание и выжил, но стал после этого называть медицину “на‑ укой убийц”.

53

петр талантов 0,05

Почему единорожий рог не работал Как могло получиться, что огромная индустрия тысячелетия‑ ми предлагала почти исключительно неэффективные лекар‑ ства и процедуры? Причин было несколько, но существен‑ ную роль сыграл подбор лечения путем логических рассу‑ ждений, отправной точкой для которых служило ошибочное понимание устройства тела, механизмов болезни и принци‑ пов действия тех или иных субстанций 1. Познание — последовательный процесс, в нем невозмож‑ но перепрыгнуть через несколько ступенек. Чтобы понимать причины лихорадки, нужно как минимум знать о существо‑ вании микроорганизмов. А это невозможно, пока не создан микроскоп. Созданию микроскопа должны предшествовать развитие оптики и появление технологий, позволяющих со‑ здать линзы нужной силы и качества. Затем нужно установить связь между конкретной бакте‑ рией и болезнью, а это отдельная, не всегда простая задача 2. Затем изучить физиологию и биохимию возбудителя, понять, как он питается и размножается, и только потом мы можем предположить, что определенное вещество способно оста‑ новить его размножение или убить его. И предположение не обязательно будет правильным, до получения надежного результата останется еще очень много шагов. Даже сейчас, ко‑ гда мы знаем возбудителей большинства инфекционных бо‑ лезней и хорошо их изучили, разработка новых противоми‑ кробных и противовирусных веществ крайне сложна и чаще кончается неудачей, чем успехом. Если бы мы ждали, пока пройдем все эти шаги и сможем предложить формулу антибактериального препарата на осно‑ ве глубокого знания биологии возбудителей болезни, мы, воз‑ 1 2

От полного понимания мы и сейчас очень далеки. Первые и пока немно‑ гочисленные успехи создания новых лекарств рациональным методом были достигнуты лишь в XX веке. А об этом поговорим в главе 11.

54

часть первая глава 2

можно, прожили бы XX век без антибиотиков. Случайность помогла открыть пенициллин, а за ним и другие лекарства. Но мы были готовы к этой случайности: микробиология по‑ могла понять смысл произошедшего, уровень развития химии и физики позволил сначала выделить препарат из природного сырья, а затем и синтезировать его. Древние египтяне, лечив‑ шие воспаленные раны заплесневевшими хлебными корками, вероятно, столкнулись с похожей случайностью. Но уровень знаний и технологии не позволил правильно ее интерпрети‑ ровать и создать антибиотики на тысячи лет раньше. Однако каждое поколение живет настоящим, пользу‑ ясь теми инструментами и знаниями, которые уже есть в его распоряжении. Больной не будет ждать несколько столетий: лечить пациентов и учить новых врачей нужно сейчас. По‑ этому из века в век медицина опирается на современные ей представления о механизмах болезни, какими бы далекими от реальности они ни были. Для обучения медицине средневековые университеты прибе‑ гали к помощи схоластики (от того же греческого корня, что и “школа”) — метода, опиравшегося на штудирование трудов великих философов прошлого. Студенты изучали текст из‑ вестного автора, например Аристотеля, а затем другие тру‑ ды, посвященные тому же вопросу, и составляли список обна‑ руженных противоречий. Этот список анализировали до тех пор, пока обнаруженные противоречия не удавалось устранить. Примечательно, что противоречие нельзя было устранить, за‑ явив, что оба автора неправы: авторитеты прошлого не мог‑ ли ошибаться. Вместо этого, например, изучали альтернатив‑ ные значения использованных в текстах слов. В результате уда‑ валось прийти к выводу, что автор имел в виду нечто совсем другое и противоречие — кажущееся. Или путем логического анализа опровергалась одна из конфликтующих точек зрения. Так, популярным заданием для студентов-медиков было обсудить, где и как возникает семя. Основной упор делался

55

петр талантов 0,05

на мнения Аристотеля, который утверждал, что семя — фи‑ нальные отходы пищеварения. Альтернативная точка зрения была представлена тем же Аристотелем — в другом тексте он писал, что семя спускается в промежность из головного мозга. Ответ “мы не знаем” или опровержение обеих точек зрения были неприемлемы, возможность практической проверки не обсуждалась. Только изобретение микроскопа в XVII веке позволило получить правильный ответ на этот вопрос. Аристотель не просто так был главным авторитетом: схо‑ ластический метод опирался на описанную им формальную логику — искусство правильного рассуждения — и на его философию. Хотя последняя и претендовала на роль универ‑ сального инструмента познания, она не очень помогала в по‑ стижении окружающей действительности. Стиль античной философии хорошо отражает знаменитая аристотелевская концепция четырех причин. Она гласит, что все проистекает из материи, формы, внешнего влияния или цели изменения. Так, одна из причин стола — дерево, потому что он состоит из дерева, а другая — форма стола, потому что это та форма, которую он имеет, еще одна — его назначение: стол нужен, чтобы за ним сидеть. Мольер замечательно спародировал аристотелевскую фи‑ лософию в пьесе “Мнимый больной”: врачи глубокомыслен‑ но объясняют снотворное действие опиума тем, что он имеет virtus dormitiva (лат. “снотворную сущность”). Пародия неда‑ леко ушла от истины. Во времена Аристотеля такие словесные упражнения были скорее формой искусства и демонстрации красноречия, чем способом познания мира, но в дальнейшем медицина забыла об этом и стала воспринимать подобные “логические построения” всерьез. Заменить их на тот момент было нечем, и, как следствие, такие конструкции, подкреп‑ ленные незыблемым авторитетом врачей и мыслителей про‑ шлого, превращались в законченные и внутренне непротиво‑ речивые системы, сопротивляющиеся не только новому зна‑ нию, но и любой критике, проверке и самой попытке создать новый метод.

56

часть первая глава 2

Опыт как инструмент Эмпирицизм не был изобретением эпохи Возрождения, но она вдохнула в него жизнь. Очевидная для нас идея важ‑ ности знания, полученного из опыта, и раньше встречалась в трудах античных философов, однако никогда не была по‑на‑ стоящему влиятельной. Вероятно, причина заключалась в том, что такая философия плохо совместима с существованием скрытых от глаз и непознаваемых богов — мерил любой исти‑ ны и источника любого знания. Понадобилось позднее Воз‑ рождение с его духом свободы и постепенным уменьшени‑ ем роли религии, чтобы эмпирицизм зазвучал в полную силу. Его голосом стал сэр Фрэнсис Бэкон, выдающийся ученый, философ и государственный деятель. Живший XVI–XVII веке в Великобритании Бэкон был одним из самых неординарных людей своего времени. Он по‑ лучил отличное юридическое образование, был рано замечен за блестящий ум и сделал исключительно успешную карьеру государственного служащего, дослужившись до должности лорда канцлера 1. Бэкон сыграл решающую роль в образова‑ нии североамериканских колоний и серьезно повлиял на за‑ конодательную систему Соединенного Королевства. Его не‑ ординарность и безусловная разноплановая одаренность по‑ будили некоторых исследователей предположить, что именно он является настоящим автором шекспировских пьес 2. В историю науки Бэкон вошел в первую очередь благо‑ даря тому, что описал новую философию получения знания. Он видел несовершенство метода, унаследованного от Ари‑ 1

2

Лорд канцлер — один из важнейших функционеров правительства Велико‑ британии. Здесь необходимо добавить, что карьера Бэкона закончилась до‑ вольно печально. Он был обвинен, по мнению многих исследователей не‑ справедливо, в коррупции и покинул этот пост. Через пять лет Бэкон умер от пневмонии, которую подхватил, проводя эксперимент по сохранению мяса путем замораживания. Большинство современных шекспироведов не воспринимают эту гипотезу всерьез.

57

петр талантов 0,05

стотеля, и утверждал, что если теории, от которых оттал‑ киваются логические рассуждения, ни на чем не основаны, то и любые их выводы бессмысленны. Какой бы блестящей ни была логика, игра словами, не имеющая опоры в реаль‑ ности, заведомо бесплодна. Предложенная Бэконом альтер‑ натива легла в основу того, что мы сейчас называем научным методом. Бэкон предлагал делать прямо противоположное подходам схоластов: не пытаться логически вывести факты из “самоочевидных” концепций, а двигаться в обратном на‑ правлении, от наблюдаемых фактов к более общим теори‑ ям. Эти теории, в свою очередь, не должны становиться не‑ преложной истиной. Они могут и должны меняться, если дальнейшие наблюдения обнаружат факты, им не соответ‑ ствующие. Идентичны ли идеи Бэкона о первичности наблюдения идеям древнегреческих эмпирицистов, которые опирались на лю‑ бые свидетельства полезности лечения? И почему сотни ле‑ карств в их арсенале были неэффективны? Эмпирический характер знания не делает его обязатель‑ но верным. Например, свидетельства больных о том, что ле‑ карство им помогло, сами по себе не доказывают эффектив‑ ность препарата. Тысячи бесполезных лекарств не существо‑ вали бы, если бы их не продолжали покупать. Кровопускание быстро сошло бы на нет, если бы пациенты не благодарили врача за испытанное облегчение. У этого было сразу несколь‑ ко причин. Одна из них — естественное выздоровление: мы не умираем от любой болезни, значительная их часть прохо‑ дит сама по себе. Что касается хронических заболеваний, они часто имеют волнообразный характер — обострения сменя‑ ются ремиссиями 1. Мы лечим их именно в стадии обостре‑ ния, когда симптомы наиболее выражены — конечно, в та‑ 1

Ремиссия — период течения хронической болезни, для которого характерно уменьшение или полное исчезновение симптомов.

58

часть первая глава 2

ких случаях состояние больного тоже через некоторое время улучшится и без лечения 1. В этих ситуациях высока вероят‑ ность, что пациент свяжет выздоровление с вмешательством врача, даже если оно было абсолютно бесполезно. Нужно также помнить, что рассказы о лечении рас‑ пространяли в первую очередь те, кому становилось лучше. А вот те, кому лечение не помогло, или те, кого оно отправи‑ ло на тот свет, уже никому не могли рассказать об этом. Так как же отделить истинное влияние лекарства от других при‑ чин, побуждающих пациентов утверждать, что оно принес‑ ло пользу? Исключительно важную роль Бэкон отводил экспериментам — действиям, специально придуманным и произведен‑ ным для того, чтобы проверить гипотезу на практике. Экс‑ периментом были, например, проводимые Галеном вивисек‑ ции: животное немедленно замолкало, когда Гален перерезал возвратный нерв — это наглядно показывало, что именно он регулирует работу голосовых связок. Важные эксперименты ставили в Средние века арабские ученые: при помощи специ‑ ально созданной темной комнаты Ибн аль-Хайсам, извест‑ ный на Западе как Альхазен, создал основы оптики и изучил основные принципы работы человеческого глаза. Но хотя эксперименты упоминались даже в Библии, их долгое время не воспринимали как важный инструмент познания. Эксперимент на людях, проведенный для изучения эф‑ фективности и безопасности лечения, называется клиническим экспериментом (или клиническим испытанием, или клиническим исследованием). Клинические эксперименты годят‑ ся не только для демонстрации эффективности работающего лекарства, но и чтобы показать неэффективность бесполезно‑ 1

Это частный случай феномена, который математики называют регрессией к среднему. Шире под этим понимают смещение изначально очень больших или очень малых значений к средним при последующем измерении. Подоб‑ ное может проявляться и в медицинских исследованиях: для участия в них мы тоже скорее наберем пациентов в стадии обострения с наиболее выра‑ женными симптомами, поэтому их состояние будет со временем улучшаться без всякого лечения.

59

петр талантов 0,05

го. Впервые они были использованы с этой целью в XVI веке французским хирургом Амбруазом Паре, о жизни которого сохранилось множество увлекательных историй. Перед тем как стать придворным хирургом при четырех французских королях, Паре долгое время работал в армии, “удаляя лишнее, ставя на место смещенное, разделяя срос‑ шееся, восстанавливая разделенное и исправляя природные дефекты”. Армейская часть его карьеры пришлась на войну, и он приобрел огромный опыт лечения самых разнообраз‑ ных травм и ранений. Паре был первым, кто применил лига‑ туры — технику перевязывания сосудов для остановки кро‑ вотечения, которая спасла жизни бесчисленных солдат и хи‑ рургических пациентов. Паре крайне скептически относился к некоторым популярным в то время методам лечения. Из‑ вестны его выступления против порошка из египетских му‑ мий и единорожьего рога, за что он получил свою долю про‑ клятий от врачей-терапевтов, которые были совсем не в вос‑ торге от того, что какой‑то хирург лезет не в свое дело. Служа при дворе, он провел экспериментальную про‑ верку безоара — желчного камня, который можно обнару‑ жить в пищеварительном тракте некоторых животных. Дол‑ гое время безоар считался универсальным противоядием. Паре не верил в его эффективность, и однажды ему пред‑ ставился случай проверить ее на практике. Один из поваров королевского двора был пойман на воровстве столового се‑ ребра и приговорен к казни. Паре уговорил палачей и по‑ вара заменить повешенье отравлением, пообещав пригово‑ ренному шанс на спасение. После того как повар принял яд, Паре дал ему безоар и стал ждать результата. Увы, его скепти‑ цизм оказался оправданным — универсальных противоядий не существует, и безоар не исключение: через несколько ча‑ сов повар скончался в страшных мучениях. Трудно предста‑ вить более убедительный метод демонстрации неэффектив‑ ности популярного средства. Но был бы результат столь же нагляден, останься по‑ вар в живых? Ведь это могло случиться как благодаря безо‑

60

часть первая глава 2

ару, так и тому, например, что яд утратил силу от долгого хранения. Очевидно, что Паре не смог бы вернуться в про‑ шлое и проверить, умрет ли осужденный без противоядия. В этом случае ему помогло бы наличие второго осужден‑ ного. Если бы оба получили яд, при этом один принял бе‑ зоар и остался в живых, а второй не принял и умер, Паре имел бы куда более веские основания отнести чудесное спа‑ сение на счет противоядия. Такой эксперимент, где участвуют две группы, единствен‑ ное различие между которыми заключается в изучаемом воз‑ действии, называется контролируемым экспериментом. Груп‑ па, получающая лекарство, называется экспериментальной. А та, роль которой — показать, что случилось бы с экспери‑ ментальной группой, не получи она лекарство, называется контрольной. Будь у Паре два приговоренных к смерти повара, он, вне всякого сомнения, именно так бы и поступил. Ведь к тому времени в практике Паре уже был случай, показавший по‑ лезность контрольной группы. Во время военной кампании в Италии, будучи еще новичком, он столкнулся с недостат‑ ком горючего масла бузины. Прижигание горящим маслом или раскаленным железом было стандартной техникой обра‑ ботки ран. Его делали, чтобы уничтожить находящиеся, как тогда считали, в огнестрельной ране ядовитые частицы по‑ роха — причину последующего воспаления. Не имея доста‑ точного количества горючего масла, Паре решил обработать раны нескольких солдат импровизированной смесью розово‑ го масла, яичных желтков и скипидара. На следующее утро те, чьи раны были обработаны но‑ вой смесью, чувствовали себя неплохо и их раны заживали. Те, кто получил традиционное прижигание, находились в куда более тяжелом состоянии. Вероятнее всего, разница объяс‑ нялась тем, что прижигание лишь причиняло серьезный до‑ полнительный вред и его отмена пошла на пользу. Хотя этот метод использовался десятки лет, в отсутствие контрольной группы ни Паре, ни другие хирурги не замечали замедление

61

петр талантов 0,05

выздоровления. После этих наблюдений Паре полностью от‑ казался от прижигания. Хотя эксперименты Паре указывали путь к надежному методу разделения лекарств на эффективные и неэффектив‑ ные, они так и остались забавными казусами и после его смер‑ ти были забыты. Первому клиническому испытанию, спла‑ нированному и проведенному в поисках лечения смертель‑ но опасной болезни, было суждено осуществиться лишь два века спустя. И это был только первый шаг долгого и трудно‑ го пути, который медицине пришлось пройти, чтобы создать надежный метод проверки эффективности лекарств.

часть вторая

Экспериментаторы и математики

глава 3 Рождение метода

Пятнадцатого июня 1744 года к берегу Англии подходил из‑ рядно потрепанный штормами 60‑пушечный “Центурион”. Линейный корабль Королевского флота его величества был единственным уцелевшим судном эскадры из восьми кораб‑ лей, отправившейся четырьмя годами ранее под предводи‑ тельством коммодора 1 Джорджа Ансона в кругосветный по‑ ход. Из 1955 ушедших в плавание моряков домой вернулись лишь около 500. И виной этому были не нападения тузем‑ цев, не боевые действия с враждебным испанским флотом и не свирепые шторма. Более 1300 моряков забрала цинга — загадочная болезнь, которая многие столетия убивала тех, кто отправлялся в долгое морское путешествие. Выжившие участ‑ ники экспедиции писали: Вскоре после того, как мы прошли пролив Ле-Мер, дала о себе знать цинга. Наше долгое пребывание в море, уста‑ лость и многие разочарования привели к распространению цинги до такой степени, что к концу апреля на борту оста‑ лось совсем немного людей, не пораженных этой болез‑ нью. Только в этом месяце на борту “Центуриона” умерло­ 43 человека.

1

Коммодор — офицерское звание военно-морских сил Великобритании и других стран. Выше капитана и ниже контр-адмирала.

65

петр талантов 0,05

Проявления болезни стали заметны, когда эскадра огиба‑ ла южную оконечность Америки. Моряки связывали не‑ объяснимую болезнь с тем, что продвинулись слишком да‑ леко на юг, и ожидали, что недуг отступит, когда, обогнув мыс Горн они снова начнут двигаться на север. Но надежды не оправдались: в мае от цинги погибло вдвое больше лю‑ дей. А к середине следующего месяца только на “Центурио‑ не” болезнь забрала более 200 моряков, и капитаны кораб‑ лей уже не могли собрать нужное количество людей, годных для несения вахты. Эта болезнь, часто настигающая тех, кто отправился в дли‑ тельное плавание, — безусловно, самая странная и необъяс‑ нимая из всех, что поражают человеческое тело. Ее симпто‑ мы многочисленны и непостоянны, однако есть такие, что встречаются чаще других. Это большие обесцвеченные пят‑ на по всей поверхности тела, распухшие ноги, гниющие дес‑ ны и, превыше всего, невероятная усталость всего тела, осо‑ бенно после любой, даже самой незначительной нагрузки. Эта усталость сменяется склонностью к обморокам при ма‑ лейшем усилии или даже движении… Болезнь часто сопро‑ вождается странным унынием духа, дрожью и склонностью к самым ужасным страхам. Любое событие, лишавшее наших людей надежды, давало болезни сил: убивало тех, кто был на последней ее стадии, и приковывало к гамакам тех, у кого еще оставались силы для несения службы… Списку признаков этой болезни нет конца. Она также часто вызывает гнилостную лихорадку, плевриты, желтуху, силь‑ ные ревматические боли, иногда долгие запоры и обычно следующее за ними затруднение дыхания — самый смертель‑ ный симптом. В других случаях все тело, и особенно ноги, покрывалось отвратительными язвами, кости гнили, а плоть превращалась в губчатую массу, и спасения не было.

Сейчас мы знаем, что цингу вызывает нехватка аскорбиновой кислоты, которую мы еще называем витамином С. Витами‑

66

часть вторая глава 3

ны — это вещества, которые тело не может вырабатывать са‑ мостоятельно и должно для нормального функционирования получать извне, например с едой. Главный источник витами‑ на С — свежие овощи, зелень и фрукты. Особенно много его содержится в цитрусах. Большинство растений и животных умеют синтезировать аскорбиновую кислоту, но некоторые животные, например летучие мыши, морские свинки, капибары и отдельные виды обезьян 1, включая нас, утратили эту способность. Это могло произойти в результате случайной мутации, которая не стала смертельной, поскольку питание обеспечивало достаточным количеством витамина С извне. Таким образом, мутация пе‑ редалась потомкам и осталась в наших генах. Аскорбиновая кислота жизненно необходима, посколь‑ ку участвует в синтезе коллагена, самого распространенно‑ го в организме белка. От четверти до трети всего белка в на‑ шем теле — это коллаген 2. Из него построена соединительная ткань: кожа, кости, хрящи, связки и стенки сосудов. Именно благодаря коллагену органы сохраняют свою форму. Когда че‑ ловек получает с едой недостаточное количество витамина С, организм синтезирует “неправильный”, недостаточно проч‑ ный коллаген. Тогда каркас, на котором держится тело, осла‑ бевает. Из-за отсутствия надежной коллагеновой опоры тка‑ ни тела буквально распадаются, что и приводит к симптомам цинги: на коже появляются пятна, и она изъязвляется, распу‑ хают и начинают кровоточить десны, выпадают зубы. Часто первыми симптомами бывают описанные в хрониках путе‑ шествия Джорджа Ансона слабость, вялость, изменение на‑ строения. Перестают заживать раны, и вновь открываются ра‑ нее зажившие. В хрониках кругосветного путешествия “Цен‑ туриона” описан случай, когда у больного вскрылись раны, полученные много лет назад.

1 2

Человекообразные обезьяны утратили эту способность из‑за “поломки” одного гена. При этом сам неработающий ген находится на своем месте и легко опознается. Это хорошее доказательство эволюции. Наше тело состоит из белка на 17 %. А значит, примерно на 5 % из коллагена.

67

петр талантов 0,05

По этому поводу был достойный упоминания случай, когда у одного из заболевших цингой на борту “Центуриона”, ко‑ торый был ранен за 50 [sic] лет до того в битве на реке Бойн, вскоре вылечен и пребывал в добром здравии все эти годы, раны открылись заново и выглядели так, как будто их нико‑ гда не лечили. И, что еще более удивительно, мозоль когда‑то сломанной кости, давно сформировавшаяся, распалась, и пе‑ релом выглядел так, как если бы кость никогда не срасталась.

В отсутствие лечения, которое заключается в приеме вита‑ мина С, мучительная смерть неизбежна. Хрупкость стенок капилляров и сосудов вызывает спонтанные кровотечения, и больной неизбежно погибает от потери крови или сопут‑ ствующей инфекции. Многие наши люди, хоть и прикованные к гамакам, выгляде‑ ли еще вполне здоровыми, хорошо ели и пили, были полны сил, говорили громким и бодрым голосом; но стоило их не‑ много переместить, пусть всего лишь с одного конца корабля на другой, пусть даже в гамаках, немедленно испускали дух. Другие же, поверив в свою кажущуюся силу, решали поки‑ нуть гамаки и умирали, не успев подняться на палубу. Слу‑ чалось, и те, кто мог ходить и работать, внезапно падали за‑ мертво при попытке сделать что‑либо с особым усилием.

Цинга известна человечеству с давних пор. Болезнь часто настигала тех, кто был вынужден на долгое время отказаться от привычного питания в путешествиях или военных похо‑ дах. Она упоминается в Библии 1, в трудах древнеримского ис‑ торика Плиния Старшего и в описаниях крестовых походов 2. С началом эпохи Великих открытий цинга стала настоящим 1 2

Лев. 22:22, Втор. 28:27. Есть мнение, что болезнь Иова тоже была цингой. Так описывает симптомы цинги участник седьмого крестового похода Жан де Жуанвиль: “Наши ноги сморщились и покрылись темными пятнами, а наша кожа стала темной, как земля. Десны стали гнилыми и с язвами, из‑за гнию‑ щих десен дыхание стало крайне зловонным. Доктора были вынуж­дены ­отрезать от десен большие куски плоти, чтобы больные могли есть”.

68

часть вторая глава 3

бедствием для отправлявшихся в дальнее плавание. Колумб, Магеллан, Васко да Гама, Френсис Дрейк — все эти знамени‑ тые мореплаватели теряли десятки и сотни людей из‑за не‑ понятного и страшного недуга. Принято считать, что всего за XVI–XVIII век цинга унесла жизни примерно двух мил‑ лионов моряков. Не зная о существовании витаминов, люди не могли пра‑ вильно объяснить причины болезни вплоть до конца XIX — начала XX века. Ее редко связывали с питанием. Хотя дело, конечно, было именно в продуктах, из которых состоял ра‑ цион моряка. Овощей, зелени и фруктов на борт не брали — они слишком быстро портились в открытом море. Поэтому закупалось то, что могло длительное время оставаться отно‑ сительно годным в пищу: галеты, засоленное мясо, сушеные груши и зерно. За время долгого плавания эти, и так неиде‑ альные на взгляд современного диетолога, продукты гнили, плесневели и начинали кишеть червями и личинками. Су‑ довой хирург Джорджа Ансона писал, что “галеты были на‑ столько изъедены червями, что превращались в пыль”. Дру‑ гой судовой хирург описывал рацион моряков того времени как “гниющую говядину, тухлую свинину, заплесневелые га‑ леты и муку”. Если бы не редкие остановки для пополнения запасов свежей едой, в том числе фруктами и овощами, веро‑ ятно, ни одно долгое путешествие не закончилось бы возвра‑ щением на родину даже небольшой части команды. За время четырехлетнего кругосветного похода Джорджа Ансона значительная часть команды погибла. Ансону прихо‑ дилось бросать корабли, потому что не хватало людей, чтобы управлять ими. Из восьми кораблей эскадры уцелел и вернул‑ ся домой только флагманский “Центурион”. К счастью, неда‑ леко от Джакарты команде посчастливилось захватить испан‑ ский галеон с большим грузом серебра, благодаря чему возвра‑ щение в Англию стало триумфом, а не поражением. Полный драматических событий поход на долгое время стал темой раз‑ говоров. А роль цинги, почти приведшей его к провалу, при‑ влекла к болезни внимание многих врачей. Среди них был

69

петр талантов 0,05

и молодой корабельный хирург Джеймс Линд, которому су‑ ждено было стать героем одного из самых важных и противо‑ речивых сюжетов в истории медицины. Джеймс Линд родился в 1716 году в Эдинбурге, в семье куп‑ цов, вполне обеспеченных, но не имевших особых связей и заметного положения в обществе. Вероятно, под влияни‑ ем своего дяди, врача, Джеймс выбрал медицинскую карьеру. С пятнадцати лет он начал постигать эту науку, став учеником хирурга. Профессии хирурга и врача все еще очень отлича‑ лись: хирурги, чья работа была менее престижной, чем работа терапевта, и хуже оплачивалась, делали то же, что и во време‑ на Паре, — ампутировали конечности, лечили раны и вправ‑ ляли кости. Через несколько лет Джеймс начал осваивать теорию ме‑ дицины в Эдинбургском университете. Мы можем достаточ‑ но точно представить, как ему преподавались причины и ле‑ чение цинги. Гуморальная теория по‑прежнему была осно‑ вой физиологии, но под влиянием развивающейся химии все больше внимания уделялось тому, что происходит с гумора‑ ми под воздействием разных факторов, как они при этом пор‑ тятся. Особым авторитетом пользовались работы голландско‑ го врача Германа Бургаве, который, дополняя гуморальную теорию достижениями современных ему физики и химии, описывал тело как гидравлическую систему. Болезни Бургаве объяснял механическими нарушениями ее работы — измене‑ нием давления в трубах и засорами — или химическими из‑ менениями текущих в системе жидкостей. Например, причи‑ ной цинги он считал блокировку селезенки. Предполагалось, что из‑за опухшей селезенки черная желчь не находит выхода из организма и, накапливаясь, вызывает болезнь. Дальнейшее развитие идей Бургаве породило гнилост‑ ную теорию, которой долгое время придерживался и сам Линд. Она гласила, что неправильное питание, плохой мор‑ ской воздух и иные тяготы морской службы приводят к на‑

70

часть вторая глава 3

рушению переваривания пищи, которая защелачивается и на‑ чинает гнить в теле. Не многое изменилось за прошедшие со времен Древнего Египта и Древней Греции две тысячи лет, не правда ли? Впрочем, по сравнению с другим голландским врачом, Северинусом Эгленусом, писавшим, что цинга послана нам свыше за грехи мира, Бургаве и его идеи были невероятно прогрессивны. Рекомендации по лечению цинги логично следовали из этих теорий. Идея о защелачивании непереваренной пищи привела к попыткам использовать разные кислоты: самой по‑ пулярной был витриоловый эликсир — ароматизированный раствор серной кислоты. Многие десятилетия по приказу Ад‑ миралтейства 1 им снабжались уходящие в плавание корабли. Столь же настойчиво и безуспешно использовались уксусная кислота, различные средства для улучшения аппетита и ис‑ правления нарушенного пищеварения, а также слабительные для “прочистки засоров”. В тридцать один год Линд сдал экзамен и был нанят хирургом судна четвертого класса 2 “Солсбери”, входившего во Флот Пролива 3. Линд взошел на борт “Солсбери” уже достаточ‑ но опытным врачом: его учебу в университете прервала вой‑ на с Испанией, во время которой он служил помощником судового хирурга. Он много читал, знал латынь, греческий, немецкий и французский и определенно интересовался ме‑ дициной за пределами лечения ран и ампутации конечно‑ стей — обычного ремесла хирургов. И конечно, он был за‑ интригован загадкой главной убийцы моряков — цинги.

1 2 3

Адмиралтейство — государственная структура Великобритании, отвечав‑ шая в 1709–1964 гг. за управление Королевским флотом, включая закупку провианта. Линейный корабль Королевского флота, имеющий на борту от 46 до 60 орудий. Флот Пролива, или Флот Канала — крупнейший флот Великобритании, за‑ щищавший ее со стороны Ла-Манша.

71

петр талантов 0,05

В апреле 1747 года Флот Пролива начал патрулировать Ла-Манш. Несмотря на то что корабли флота не отходили да‑ леко от берегов, скудный рацион уже через несколько недель привел к неизбежному. У 400 из 4000 моряков флота, в том числе у значительной части команды “Солсбери”, появились признаки цинги, и 20 мая 1747 года Джеймс Линд сделал то, что навсегда вписало его имя в историю медицины. Линд отобрал двенадцать моряков с максимально похожи‑ ми симптомами, разделил их на шесть групп по два пациента в каждой, разместил рядом и обеспечил им одинаковые уход и питание. Одинаковые за исключением одной единствен‑ ной составляющей — лечения, проверка которого и была це‑ лью эксперимента. Первой группе назначили по кварте 1 сид‑ ра ежедневно; второй — по двадцать пять капель витриолового эликсира для полоскания рта и трижды в день внутрь; треть‑ ей — по две ложки уксуса; четвертой — по полпинты 2 мор‑ ской воды; пятой Линд давал по два апельсина и одному лимо‑ ну в день, а шестая принимала сложное лекарство, рекомендо‑ ванное госпитальным доктором и изготовленное из чеснока, горчичных зерен, хрена, перуанского бальзама и мирры. По‑ мимо этих двенадцати человек Линд наблюдал еще несколь‑ ких пациентов, о которых мы знаем только, что они не полу‑ чали никакого лечения, кроме легкого слабительного. Уже через несколько дней разница стала наглядной. Наи‑ более быстрый и заметный эффект дали апельсины и лимоны. Один из тех, кому повезло получить цитрусы, уже к концу ше‑ стого дня выздоровел настолько, что вернулся к службе. Са‑ мочувствие второго позволяло ему ухаживать за остальными пациентами. Следующим по эффективности после апельси‑ нов был сидр. Яблочный сидр может содержать небольшие ко‑ личества витамина С. Его слишком мало для быстрого и пол‑ ного выздоровления, но достаточно для того, чтобы Линд от‑ метил некоторое улучшение. Полоскание рта витриоловым 1 2

1,1365 л. Примерно 280 мл.

72

часть вторая глава 3

эликсиром уменьшило воспаление во рту, но никак не по‑ влияло на остальные симптомы цинги. А состояние тех, кто пил морскую воду, принимал уксус и сложное лекарство гос‑ питального врача, совсем не улучшилось и ничем не отлича‑ лось от состояния не получавших лечения. Разница в состоя‑ нии пациентов в разных группах была настолько очевидной, что Линд не мог не сделать вывода о безусловной эффектив‑ ности лимонов и апельсинов. Через несколько лет вышло первое издание “Трактата о цинге” Джеймса Линда, посвященного коммодору Джорджу Ансону. В трактате собрано все уже написанное о болезни другими ав‑ торами, а также собственные мысли Линда о причинах, про‑ филактике и лечении заболевания. Описан и эксперимент на борту “Солсбери”. Несмотря на абсолютно неверное по‑ нимание причин болезни, Линд отметил очевидное — цитру‑ сы оказались самым эффективным средством. Если вы предположите, что эта публикация раз и навсегда изменила лечение болезни и спасла жизни сотен тысяч моря‑ ков, то ошибетесь: после выхода “Трактата о цинге” не слу‑ чилось ровным счетом ничего. Адмиралтейство не добави‑ ло свежие цитрусы в диету моряков, применение бесполез‑ ных препаратов не прекратилось. И в ходе начавшейся через три года Семилетней войны, и в ходе начавшейся через два‑ дцать лет Войны за независимость в США потери британ‑ ского флота от цинги значительно превысили потери от бое‑ вых действий. Почему работа Линда не решила проблему раз и навсегда? Во-первых, она противоречила теориям и методам лече‑ ния, которые отстаивали куда более влиятельные врачи. На‑ пример, личный врач короля, а впоследствии президент Ко‑ ролевского общества 1 Джон Прингл был увлечен проблемой 1

Королевское общество — ведущее научное общество в Великобритании и пер‑ вое научное общество в мире. Девиз: Nullius in verba (лат. “Ничего со слов”).

73

петр талантов 0,05

гниения. Ранее он проводил эксперименты, в которых пока‑ зал, что брожение, в частности присутствие дрожжей, замед‑ ляет гниение мяса 1. Нетрудно догадаться, что именно экс‑ перименты с бродящим ячменным суслом 2, а не с цитрусами получили его полную и безусловную поддержку. Она сохра‑ нялась даже после отрицательных результатов 3 до тех пор, пока ячменный солод не стал основным средством от цинги, тоннами закупаемым Адмиралтейством. Разве мог президент Королевского общества Джон Прингл признать, что ошиба‑ ется, и смириться с правотой Линда, занимавшего куда более скромное положение в обществе? К тому же тот симпатизи‑ ровал якобитам 4, что само по себе было достаточной причи‑ ной для неприязни со стороны лояльных действующей вла‑ сти медицинских чиновников. Во-вторых, в отсутствие рецензируемых медицинских журналов, научных конференций, баз научных статей и дру‑ гих современных инструментов коммуникации “Трактат о цинге” Линда прошел во многом незамеченным. В середине XVIII века публикация важных результатов совсем не значила, что о них узнает хотя бы узкий круг интересующихся темой специалистов. История молодого врача Уильяма Старка по‑ казывает, как мало внимания привлекла работа Линда. Старк изучал цингу, проводя диетические эксперименты на самом себе. Он вел подробные записи, благодаря которым мы знаем, 1

2 3

4

Джон Прингл измерял скорость гниения погруженного в теплую воду мяса в присутствии разных субстанций и пришел к выводу, что бродящий хлеб его замедляет. Как Прингл получил такой результат, останется загадкой: вос‑ произвести его впоследствии не удалось. Ячменное сусло — жидкость, получаемая из проросшего ячменя для дальней‑ шего сбраживания. Первые испытания ячменного сусла в госпитале дали резко отрицательные результаты: больные жаловались на ухудшение состояния и отказывались продолжать лечение. Позже, вероятно по той же причине, не поступили рапорты о результатах испытания на море. Отсутствие результатов сторон‑ ники метода объяснили “неприятием инноваций и экспериментов, так рас‑ пространенным среди человечества, и особенно среди моряков”. Через не‑ которое время организатор экспериментов доктор Дэвид Макбрайд все‑таки получил сообщение об успехе c корабля своего родного брата. Якобиты — политическое движение в Великобритании с целью восстано‑ вить на троне последнего короля-католика Якова VII.

74

часть вторая глава 3

что сначала Старк пробовал жить только на хлебе и воде, а за‑ тем добавлял по одному различные продукты — жир, молоко, говядину, оливковое масло, пудинг. Со временем он предпо‑ лагал дойти и до овощей с фруктами, но не успел: через во‑ семь месяцев Старк умер от цинги. В его записях нет ника‑ ких упоминаний о Линде. Если бы Старк знал о его экспе‑ риментах, фрукты и овощи наверняка появились бы в меню намного раньше. В-третьих, с точки зрения Адмиралтейства лимоны и апельсины были худшим из возможных решений. В Ве‑ ликобритании они были не только дороги, но и труднодо‑ ступны, особенно во время войны с их основным постав‑ щиком — Испанией. К тому же они занимали много места в тесных трюмах и не слишком долго хранились. Уксус, ви‑ триоловый эликсир, квашеная капуста 1, ячменное сусло — что угодно было предпочтительнее дорогих и быстро портящихся фруктов. Особенно морская вода. Линд далеко не единствен‑ ный, кто надеялся лечить цингу с ее помощью, — нелегко от‑ казаться от надежды бесплатно зачерпнуть ведром спаситель‑ ное лекарство с борта любого корабля. Увы, прогресс науки редко похож на то прямолинейное поступательное движение, каким его принято описывать. Од‑ ного эксперимента, сколь бы убедительным он ни был, для из‑ менения доминирующей научной точки зрения недостаточ‑ но — она зависит от множества социальных, коммуникаци‑ онных, политических и экономических факторов. Вскоре Линд уволился из флота, сдал еще один экзамен и стал работать терапевтом, открыв частную практику. А через не‑ сколько лет ему предложили возглавить Хаслар, крупнейший и современнейший госпиталь своего времени. Там он про‑ должил работать над проблемой цинги. Понимая, что ни‑ 1

Квашеная капуста могла быть вполне эффективна, но не за счет кислой среды, а потому, что содержит некоторое количество витамина С.

75

петр талантов 0,05

когда не убедит Адмиралтейство в необходимости закупки цитрусов, он разработал специальный концентрат, который должен был содержать лечебные свойства их сока в неболь‑ шом объеме. Увы, Линд не знал, что в процессе изготовле‑ ния концентрат терял до половины, а при хранении еще 90 % действующего вещества. При этом Линд рекомендовал его в столь малых дозах, что концентрат оказывался абсолютно неэффективным, что и продемонстрировали его испытания. Адмиралтейство отказалось от закупок. Линд больше никогда не прибегал к разработанному и блестяще примененному им экспериментальному методу и считал само собой разумеющимся, что концентрат сохра‑ няет все свойства свежего сока — ведь он ничем не отличался ни на вкус, ни на вид. Хотя Линд сам когда‑то писал, что счи‑ тает “абсолютно невозможным, что излечение от цинги будет найдено исходя из теории, не основанной на опыте”, он по‑ зволил себе допустить ту же ошибку, что совершали его оп‑ поненты. Свои ошибки замечать всегда труднее. Чем дольше Линд ищет лечение от цинги, тем больше за‑ путывается. В последнем издании “Трактата” он, помимо ци‑ трусов, отталкиваясь от старых ошибочных теорий и опира‑ ясь на абстрактные рассуждения, рекомендует слабительное, мочегонное, молоко и даже — реверанс в сторону идей Прин‑ гла — ферментированные напитки. В том же издании “Трак‑ тата” он пишет: В послесловии — мой последний вклад в эту работу, кото‑ рую я, по всей вероятности, не смогу продолжать, не уходя в область гипотез и неопределенности. Наверное, от обсле‑ дования нескольких тысяч пациентов, внимательного изу­ чения всех опубликованных книг и обширной переписки с разными частями света, благодаря которой было собрано знание обо всех значимых случаях этой болезни, следова‑ ло ждать более совершенных результатов и более надежно‑ го лечения. Хотя некоторые разрозненные факты и наблю‑ дения вселяют надежду на больший успех, опыт всегда де‑

76

часть вторая глава 3

монстрирует ошибочность любых достижений врачебного искусства.

Est modus in rebus Sunt certi denique fines 1

Пессимизм Линда был напрасным. Уже во время эксперимен‑ та на борту “Солсбери” он был в шаге от победы. Но чтобы сделать этот шаг, понадобились еще полвека и десятки тысяч жизней. В 1789 году должность главного врача флота, занял сэр Гил‑ берт Блейн, баронет. Именно он довел начатое Джеймсом Линдом до конца. Через год после смерти Линда лимонный сок стал обязательной частью рациона военных моряков Ве‑ ликобритании. С помощью своего социального положения, связей и убедительных экспериментов, Блейн смог доказать Адмиралтейству, что дороговизна лимонного сока оправдана бесспорной эффективностью. Вскоре цинга для Королевского флота Великобритании осталась в истории. Благодаря этому в 1805 году в ходе Трафальгарской битвы он наголову разбил ослабленный цингой флот Наполеона Бонапарта. Постепен‑ но лимонный сок был заменен на сок лаймов, которые росли в британских колониях. Поэтому иностранные моряки ста‑ ли называть англичан limeys 2. Но британцы носили это, изна‑ чально оскорбительное, прозвище с гордостью. И на то у них были все основания: британский флот первым победил смер‑ тельную болезнь. Искоренение цинги в Королевском флоте совсем не озна‑ чало окончательную победу. Не только во флотах других стран, но и в торговом флоте Великобритании, ее колониях и тюрьмах она продолжала ежегодно уносить тысячи жизней.

1 2

Мера должна быть во всём, и всему, наконец, есть пределы (Гораций, Сатиры, кн. I, 1, 106, перевод М. Дмитриева). Это выражение часто ошибочно переводится на русский как “лимонники”. На самом деле оно происходит от слова lime (англ. “лайм”).

77

петр талантов 0,05

Через тридцать лет после победы над цингой в Королевском флоте специальная комиссия, созданная в связи с эпидеми‑ ей цинги в тюрьме британского Дорчестера, пришла к выво‑ ду, что болезнь никак не связана с питанием, поэтому нет ни‑ какой нужды менять рацион заключенных. В ситуации, когда научная истина размыта, всегда есть соблазн назначить исти‑ ной то, что обещает наибольшую финансовую выгоду. Путь к пониманию причин и симптомов цинги был еще дольше, чем поиск лечения. XIX столетие породило множе‑ ство новых теорий: в век электричества болезнь объясняли нервными нарушениями, в эпоху стремительного развития микробиологии — токсичными выделениями бактерий. Толь‑ ко в 1907 году Алекс Холст и Теодор Фролих, изучая берибери 1 у морских свинок, внезапно обнаружили у животных симптомы цинги, а затем — что симптомы исчезают после употребления свежих овощей и их экстрактов. Появление ла‑ бораторных животных, на которых можно было моделиро‑ вать болезнь и лечение, позволило довольно быстро продви‑ нуться в исследованиях, и уже в 1932 году команда венгерского ученого Альберта Сент-Дьёрдьи смогла выделить L-гексуро‑ новую кислоту и доказать, что она и является тем веществом, которое лечит и предотвращает цингу. В 1933 году ее удалось синтезировать в лабораторных условиях, тем самым подтвер‑ див ее химическую структуру. Кислота была названа аскор‑ биновой от латинского названия цинги — scorbutus. За эту и другие работы Альберт Сент-Дьёрдьи был удостоен Нобе‑ левской премии. Во второй половине XX века витамин С снова на некото‑ рое время оказался в центре внимания. На этот раз маятник качнулся в обратную сторону, и прием больших доз аскорби‑ новой кислоты пропагандировался некоторыми учеными как способ лечения почти любых болезней и даже ключ к долго‑ летию. Впрочем, это уже совсем другая история.

1

Недостаток витамина В1.

глава 4 Эффект плацебо

Тысячелетия неэффективного лечения были возможны и по‑ тому, что каждое лекарство находило своих пациентов. При‑ чин, по которым мы верим в полезность бесполезных средств, несколько. Мы уже говорили, что лечение может предшество‑ вать естественному выздоровлению и в этом случае нетрудно решить, что мы поправились благодаря лекарству. Еще одна причина заключается в удивительной способности мозга до‑ страивать ощущения с учетом наших ожиданий. Благодаря ей пациенты могут испытать облегчение в силу самого фак‑ та лечения, даже если это была замаскированная под лекар‑ ство пустышка. Успешные врачи всегда знали, что ожидание улучше‑ ния — само по себе важный инструмент ремесла. И, как лю‑ бой инструмент, его можно использовать и во зло, и во бла‑ го. Им пользуются многочисленные шарлатаны, с его помо‑ щью совершались самые отчаянные мошенничества. Но с его помощью медицинская профессия могла хотя бы иногда пре‑ тендовать на полезность и просуществовать, эволюционируя и учась, до наших дней.

79

петр талантов 0,05

Чудо магнетизма Легенда гласит, что в 1780 году, препарируя лягушку, италь‑ янец Луиджи Гальвани одновременно прикоснулся к ее мышцам стальным скальпелем и медным крюком-держате‑ лем. К изумлению Гальвани, лапка мертвого животного дер‑ нулась. Причиной был электрический ток, возникший в со‑ зданной инструментами гальванической паре: именно он заставил мышцы сокращаться. Гальвани назвал открытое яв‑ ление животным электричеством 1. Началась эпоха биоэлек‑ тромагнетизма. Идея об электричестве как движущей силе всего живого быстро захватила умы современников Гальвани. Время этому благоприятствовало: модные слова “электричество” и “магне‑ тизм” открывали любые двери и кошельки. В том числе и ко‑ шельки пациентов. Самым ярким проявлением всеобщего увлечения были эксперименты с человеческими трупами, которые проводил шотландец Эндрю Юр. Он утверждал, что электрическая сти‑ муляция диафрагмального нерва сможет не только вызывать движение конечностей недавно умерших, но и возвращать их к жизни. Вот как он описывает публичный эксперимент по “оживлению” тела недавно казненного убийцы: Каждую мышцу тела всколыхнули конвульсивные движе‑ ния, напоминающие сильное дрожание от холода. Когда я переместил второй электрод от бедра к пятке, до этого со‑ гнутая в колене нога распрямилась с такой силой, что чуть не отбросила одного из ассистентов, пытавшихся ее удер‑ жать… Затем каждый мускул его лица включился в ужасаю‑ щую игру гримас страдания, гнева, ужаса, отчаяния и жут‑ ких ухмылок… На этом этапе ужас и отвращение заста‑ 1

Гальвани ошибочно считал “животное электричество” особой разновидно‑ стью электричества, отличной от обычного.

80

часть вторая глава 4

вили некоторых зрителей уйти, а один джентльмен упал в ­обморок.

Пока Юр проводил бесплатные публичные эксперименты, нашлись те, кто увидел в модной теме большие перспективы для медицинского бизнеса. В 1796 году американский врач Элиша Перкинс изобрел и запатентовал устройство, которое назвал вытягивателями 1. Оно представляло собой два прута, медный и стальной, с одним заостренным концом, по 3 дюй‑ ма каждый 2. Перкинс утверждал, что его изобретение лечит боль, воспаление, подагру, ревматизм, плевриты и почти лю‑ бое другое заболевание. Применять их было несложно: за‑ остренными концами некоторое время определенным обра‑ зом надавливали на больную часть тела. Перкинс продавал свои приборы по двадцать пять долларов за пару, что в пере‑ расчете на покупательную способность доллара в наше время составило бы около пятисот долларов США. Несмотря на высокую цену, вытягиватели были неверо‑ ятно популярны. Перкинс обладал незаурядным маркетин‑ говым талантом — он придумал рекламные приемы, кото‑ рыми и сейчас охотно пользуются продавцы альтернативных медицинских средств. Вероятно, он одним из первых пози‑ ционировал свой метод не как часть медицинской практи‑ ки, а как альтернативу ей. Вместе с вытягивателями поку‑ патель получал подробные инструкции по самостоятельно‑ му лечению себя и своих близких на дому. Если учесть, что за пятьсот долларов вы не просто получали очередное ле‑ карство, а сами превращались во врача, сумма уже не кажет‑ ся сильно завышенной. Полностью заменив собой дорогие визиты докторов, вытягиватели гарантированно себя окупа‑ ли. Например, в Англии, где они стоили пять гиней 3 (и че‑ тыре во время распродажи), стандартный визит врача стоил гинею. Один из поклонников Перкинса, доктор Фуллер, так 1 2 3

По-английски tractors. Примерно по 7,5 сантиметров. Британская золотая монета, имевшая хождение с 1663 по 1813 год.

81

петр талантов 0,05

объяснял прохладное отношение большинства врачей к вы‑ тягивателям: Было бы необыкновенным проявлением добродетели и гу‑ манности со стороны врача, чей заработок зависит от прода‑ жи лекарств или от получения гинеи за выписанный рецепт, сказать своему пациенту: “Лучше купите для своей семьи вы‑ тягиватели: они будут лечить вас, и не нужно будет оплачивать мои визиты и подвергаться опасностям, связанным с обычной медициной”. По вполне понятным причинам не стоит ждать, что медики когда‑либо будут их рекомендовать. Вытягивате‑ лям стоит рассчитывать на поддержку лишь тех представите‑ лей профессии, кто склонен к благотворительности, или тех, кто уже отошел от дел, не практикует и у кого не осталось ин‑ тересов иных, чем помощь страждущим.

Продавцы чудо-снадобий до сих пор любят объяснять крити‑ ку со стороны ортодоксальной медицины тем, что та просто боится исчезнуть за ненадобностью. Если вы слышите что‑то похожее, это тревожный звонок: скорее всего, вы имеете дело с очередным Перкинсом. Впрочем, не будем забегать вперед. Перкинс активно использовал для продвижения вытяги‑ вателей известных и влиятельных людей. Он приглашал тех, кого мы сейчас назвали бы лидерами мнений, на сеансы де‑ монстрации необыкновенных свойств своего изобретения, а по окончании собирал у тех из них, кого удалось впечат‑ лить, рекомендательные письма. Издавались и распространя‑ лись памфлеты с описанием случаев исцеления, щедро сдоб‑ ренные цитатами известных и высокопоставленных пациен‑ тов или свидетелей. По совету и с помощью друзей Перкинс смог организовать показательную демонстрацию даже в Кон‑ грессе США. Это добавило ему немало сторонников сре‑ ди конгрессменов и других известных людей. Первый прези‑ дент США Джордж Вашингтон 1 был настолько впечатлен, что 1

Тот самый, который позже скончается от кровопускания.

82

часть вторая глава 4

приобрел пару вытягивателей для себя и своей семьи. Впо‑ следствии этот факт обязательно упоминался во всех реклам‑ ных брошюрах и книгах. Любопытна рассказанная сыном Перкинса история созда‑ ния вытягивателей. Оперируя пациента, Элиша Перкинс заметил, что прикосновение металлического инструмента к мышце больного вызывает ее подергивание. Вероятно, как и в эксперименте Гальвани, стальной скальпель соприкоснул‑ ся с инструментом из другого металла и создал гальваниче‑ скую пару. Заинтересовавшийся животным электричеством Перкинс стал обращать внимание на то, что иногда его па‑ циенты испытывали облегчение от прикосновения металли‑ ческого (а какого же еще!) инструмента еще до завершения процедуры. Например, могли сказать, что боль утихла сразу после того, как Перкинс разрезал скальпелем десну, хотя боль‑ ной зуб еще не был удален. Перкинс объяснил эти наблюдения лечебным влиянием металлов и стал подбирать для будущих вытягивателей оп‑ тимальные форму и материал, остановившись, как мы знаем, на паре прутов из стали и меди. Сейчас уже невозможно уста‑ новить, насколько правдива эта история и был ли Перкинс со‑ знательным шарлатаном. Возможно, как и многие создатели чудесных средств, он искренне верил в эффективность сво‑ его изобретения. Появление вытягивателей вызвало противоречивую ре‑ акцию среди врачей. Медицинское общество Коннектику‑ та объявило Перкинса жуликом и изгнало из своих рядов. Но некоторые коллеги поверили ему, активно поддерживали и продвигали его устройство. Оно имело коммерческий успех не только в США, но и в ряде европейских стран. Сын Пер‑ кинса Бенджамин отправился за океан, чтобы открыть отделе‑ ние семейного бизнеса в Лондоне, и за несколько лет сколо‑ тил огромное состояние. Бенджамин не стал ограничиваться продажей изобретения отца состоятельным людям. Он орга‑

83

петр талантов 0,05

низовал в Лондоне успешную кампанию по сбору пожертво‑ ваний на открытие клиники для бедных. Понятно, что лечить в ней предполагалось только вытягивателями. Известнейший меценат лорд Риверс стал президентом клиники, в честь ее от‑ крытия был устроен пышный ужин, на котором читали по‑ священные вытягивателям стихи. И сам Ньютон не зрил весь мир насквозь: Он вглубь смотрел, да видел только вскользь. Эффект нагляден, ну а остальное Господь от нас сокрыл за пеленою… Хотя причины не объяснены, Но помня, что эффекты нам видны, Мы не должны из‑за предубежденья Лишиться чудо-средства исцеленья.

Действительно, в отличие от многих предшественников и со‑ временников семья Перкинсов не пыталась объяснить свой метод какой‑либо теорией. Упомянув в самых общих словах электричество и “животный магнетизм”, они предпочитали не углубляться в детали. Будучи современными во всех отно‑ шениях, в свете растущего влияния эмпирицизма они настаи‑ вали на том, что доказательства эффективности вытягивате‑ лей основаны исключительно на опыте их применения. Ка‑ кая разница, как они работают, если работают?! В одной из своих рекламных книг Перкинс-младший писал: Предвижу, что сторонник умозрительной физиологии уже готовится узнать у первооткрывателя Металлического Ле‑ чения его теоретическое обоснование и спросить, как все эти эффекты были произведены? На это я могу ответить, что теория еще не опубликована. Любимый принцип док‑ тора П. состоит в том, что разумный врач должен оставить усыпанный цветами путь рассуждений ради более трудного

84

часть вторая глава 4

пути экспериментов и строить свои теории, насколько это возможно, на твердой основе фактов. Эти факты он должен устанавливать, опираясь на свидетельства своего восприятия, сопровождаемые критичными и беспристрастными наблю‑ дениями — только они могут определить ошибку или под‑ твердить правду.

Джеймс Линд и Фрэнсис Бэкон подписались бы под каждым словом. Но чтобы сохранять “критичность и беспристраст‑ ность”, мало провести какой‑то эксперимент. Эксперимент должен быть поставлен так, чтобы исключить влияние на ис‑ ход иных, чем изучаемый метод лечения, факторов. И вскоре такой эксперимент последовал. После успеха вытягивателей Перкинс-старший заин‑ тересовался инфекционными заболеваниями. Он принял‑ ся экспериментировать с антисептиками, которые снача‑ ла применял для лечения дизентерии, а затем решил опро‑ бовать против желтой лихорадки. Приехав в самый разгар эпидемии в Нью-Йорк, Перкинс дал в прессе объявление о том, что готов лечить на дому всех желающих без исклю‑ чения. Через четыре недели интенсивной работы он погиб. В 1799 году, задолго до появления микробиологии, Перкинс не мог знать, что прием антисептиков внутрь бесполезен против поражающего печень вируса желтой лихорадки. От‑ дадим Элише Перкинсу должное: он остался в истории изо‑ бретателем одной из самых разрекламированных медицин‑ ских пустышек, но погиб, рискуя собой в поисках лечения смертельного заболевания. В истории медицины не так мно‑ го черного и белого.

Эксперимент Джона Хайгарта Незадолго до гибели Перкинса-старшего вытягиватели были проверены в нескольких экспериментах. Автор самого из‑ вестного из них — выдающийся британский врач Джон Хай‑

85

петр талантов 0,05

гарт. Хайгарт известен своим вкладом в профилактику ин‑ фекционных заболеваний. Когда микроскопические возбу‑ дители еще не были открыты и заразность инфекционных болезней не была очевидна, он убедительно показал, что изоляция больных снижает заболеваемость 1 и, как следствие, смертность 2. Хайгарт сделал большой вклад в снижение дет‑ ской смертности от оспы. После внедрения в городе Честер предложенных им мер профилактики она снизилась вдвое. Подход Хайгарта заключался в применении недавно изобре‑ тенной вакцинации в сочетании с несколькими простыми правилами: он требовал изолировать больных, минимизиро‑ вать контакт с ними или предметами, через которые может передаться инфекция, а также велел докторам мыть руки по‑ сле визитов к пациентам. Эти простые меры спасли жизни­ сотен детей. В 1798 году Хайгарт перебрался из Честера в Бат. Обна‑ ружив, что жители города повально увлечены вытягивателя‑ ми, Хайгарт писал в письме своему другу: Вытягиватели приобрели в Бате такую высокую репута‑ цию, даже среди людей с положением и пониманием, что пора уже врачу обратить на них внимание. Давай подверг‑ нем их достоинства объективному изучению, чтобы под‑ держать их славу, если на то будут основания, или изме‑ нить общественное мнение, если их популярность осно‑ вана на заблуждении. Такой эксперимент должен быть подготовлен самым правильным образом и выполнен без предубеждения. Мы изготовим пару фальшивых вытяги‑ вателей, которые будут выглядеть в точности как настоя‑ щие. Этот секрет не будем выдавать никому: ни пациен‑ там, ни кому‑то еще. Давай беспристрастно проверим эф‑ фективность настоящих и подделок… Симптомы болезни и эффекты фальшивых и настоящих вытягивателей дол‑ 1 2

Отношение числа заболевших в группе к числу людей в этой группе. Отношение числа умерших в группе к числу людей в этой группе.

86

часть вторая глава 4

жны быть описаны корректно и полно словами самих па‑ циентов.

Фальшивые вытягиватели были изготовлены из выкрашен‑ ного под металл дерева, что исключало какой бы то ни было электромагнетизм. Результаты впечатляли: настоящие вытя‑ гиватели улучшили состояние большинства пациентов. Вот только фальшивые оказались столь же эффективны. Четверо из пяти испытали значительное облегчение после примене‑ ния и тех и других. Седьмого января 1799 года мы применили деревянные вытя‑ гиватели. Все пациенты, кроме одного, заверили, что боль прошла, при этом самочувствие троих значительно улучши‑ лось. Один почувствовал тепло в колене и смог ходить го‑ раздо лучше, что с большим удовольствием нам и продемон‑ стрировал. Самочувствие другого улучшилось на девять ча‑ сов, пока он не лег в кровать, после чего боль вернулась. Еще один в течение двух часов испытывал покалывающее ощуще‑ ние. Деревянные вытягиватели применялись так, чтобы при‑ косновение к коже было очень слабым. Вот какова сила во‑ ображения!

Хайгарт отправил по паре деревянных подделок и письмо с описанием эксперимента своим знакомым врачам в Велико‑ британии и США. Он подчеркнул, что эксперимент не уда‑ ется, если проводить его без “должной торжественности” и не предварять рассказом о том, какое замечательное улучше‑ ние ожидает больного. Коллеги Хайгарта получили такие же результаты. Некоторые из них пошли еще дальше, с неизмен‑ но отличным эффектом заменяя вытягиватели кусками кости, парой карандашей или курительных трубок. “Должная торже‑ ственность” и обещание улучшения помогали больным с бо‑ лями разной природы и даже с частичным параличом и не‑ держанием мочи.

87

петр талантов 0,05

Эффект плацебо Невероятный успех вытягивателей Перкинса и эксперимент Джона Хайгарта еще раз наглядно показали то, что и раньше замечали проницательные врачи: пациент может испытывать облегчение, даже получая имитацию лечения. Это явление называют эффектом плацебо. Термином плацебо 1 врачи называют все, что выглядит и воспринимается пациентом как медицинское вмешатель‑ ство, хотя на самом деле им не является. Как, например, дере‑ вянные вытягиватели, которые с торжественным видом при‑ меняли Хайгарт и его коллеги. Или оригинальные металли‑ ческие, эффект которых не отличался от эффекта поддельных. Сейчас плацебо используют в основном в клинических испы‑ таниях, чтобы скрыть от пациентов контрольной группы, что они не получают лечения. Такие испытания называются плацебо-контролируемыми, и в следующих главах мы будем го‑ ворить о них подробнее. Если плацебо — не что иное, как пустышка и имитация лекарства, почему тогда наступает улучшение? Надо признать, что название для этого явления выбрано не самое удачное. Во‑ круг эффекта плацебо немало путаницы и споров, и основ‑ ная их причина — терминологическая. Дело в том, что эф‑ фект плацебо вызывает вовсе не плацебо. Эффект плацебо — исключительно психологический и вызван ожиданием улучшения. Именно оно помогало па‑ циентам Перкинса и Хайгарта, а не два металлических или деревянных прута. Рекламные памфлеты, отзывы знамени‑ 1

Такое употребление этого слова связано с “певцами placebo”. Так начи‑ ная со Средних веков называли людей, проникавших ради бесплатной еды и выпивки на похороны под видом близких покойного и имитировавших безу­тешное горе в связи с утратой. Во время церемонии отпевания при‑ сутствовавшие на службе должны были отвечать строчкой Placebo Domino in regione vivorum (“Порадую Господа в земле живых”) из псалма 116:1–9. В ­медицинском смысле термин применяется с конца XVIII — начала XIX века.

88

часть вторая глава 4

тостей, “должная торжественность”, громкие обещания и, не в последнюю очередь, немаленькая цена, а вовсе не фор‑ ма и материал, — вот те факторы, что обеспечивали резуль‑ тат применения вытягивателей. Большая часть истории медицины — история двух ле‑ карств: естественного выздоровления и эффекта плацебо. Вплоть до XIX века на этих столпах держалось почти все ме‑ дицинское ремесло. Пустышки сменяли друг друга, следуя эволюции наших представлений. Изгнание злых духов сме‑ нялось жертвоприношением богам, молитва и пост — вос‑ становлением баланса жидкостей тела, на смену прочистке засоров и расщелачиванию приходил целительный электро‑ магнетизм, а место всемогущих витаминов занимали кван‑ товые поля препаратов сверхвысокого разведения 1. “Спеши‑ те пользоваться новыми лекарствами, пока они еще действу‑ ют”, — писал французский врач Арман Труссо. Было бы ошибкой считать, что эффект плацебо прояв‑ ляется только при использовании заведомо неэффективных средств. Он — часть любого медицинского вмешательства. Хорошо известно, что скрытое введение морфина — когда пациент не знает, что в его внутривенную систему добавлен этот сильный анальгетик 2, — менее эффективно, чем когда пациенту известно, что он получил мощное болеутоляющее. Таким образом, эффект морфина складывается из собствен‑ ного, химического действия препарата и эффекта плацебо, вызванного ожиданием обезболивания. Эту психологиче‑ скую составляющую удалось замерить — она оказалась впол‑ не сопоставимой с “настоящей”. Ожидания пациентов могут зависеть от самых разных вещей. Проведено немало исследований, которые показали, что на силу эффекта плацебо может влиять, например, цвет 1

2

Современные гомеопаты иногда объясняют действие гомеопатических пре‑ паратов, которые не содержат никакого вещества помимо нейтрального на‑ полнителя, “квантовыми полями”, остающимися в препарате и в отсутствие вещества. Обезболивающее.

89

петр талантов 0,05

таблеток. Вполне ожидаемо зеленые и синие таблетки дали больший успокаивающий эффект, а красные и оранжевые — стимулирующий. Обезболивающий эффект красных табле‑ ток превысил эффект белых и синих. В этих экспериментах сравнивали пустышки разного цвета, а не реальные препара‑ ты. Другое исследование дает основания предположить, что эффект плацебо тем сильнее, чем выше его цена. Еще одно — что, как и во времена Элиши Перкинса, лечению способ‑ ствует не только высокая цена, но и хорошая реклама: брен‑ дированное плацебо лечило головную боль лучше­, чем бе‑ зымянное. Сам лечебный ритуал — общение с врачом, процесс ле‑ чения — тоже формирует ожидания пациента. Исследова‑ ния показали, что у более внимательного, заботливого и го‑ тового провести с пациентом больше времени врача резуль‑ таты несколько лучше. Значимо и то, как лечат пациента. Инвазивные 1 процедуры — иглоукалывание или хирур‑ гия — воспринимаются как более эффективные, чем лекар‑ ства. А плацебо-эффективность последних зависит, в свою очередь, от формы приема: внутримышечные инъекции жидкого плацебо обезболивают лучше, чем таблетки, а вну‑ тривенные инъекции — лучше, чем внутримышечные. Важно еще раз подчеркнуть, что дело не в цвете таб‑ леток и заботливости врача как таковых, а в том, что у па‑ циентов они ассоциируются с более высокими или более низкими ожиданиями от лечения. И если в другой культуре стимулирующим цветом будет считаться синий, синие таб‑ летки будут более эффективными плацебо-стимуляторами, чем красные. Таким образом, под эффектом плацебо можно понимать влияние всех факторов, кроме непосредственного эффекта лекарств или медицинских процедур. Используемый неко‑ торыми исследователями термин контекстно-обусловленное 1

Инвазивные процедуры — проникающие, в ходе которых нарушается це‑ лостность кожного покрова.

90

часть вторая глава 4

воздействие намного точнее отражает суть явления, но в силу сложившейся традиции мы будем продолжать называть его “эффектом плацебо”.

А существует ли он вообще? Современный научный интерес к эффекту плацебо воз‑ ник благодаря американскому анестезиологу Генри Бичеру. Во время Второй мировой войны Бичер служил военным вра‑ чом и время от времени сталкивался с нехваткой морфина для обезболивания. От безысходности Бичер заменял инъек‑ ции морфина уколами физраствора 1, который не имеет ни‑ какого обезболивающего действия, и говорил раненым, что это анальгетик. Некоторые пациенты после укола утвержда‑ ли, что им стало лучше. По возвращении с фронта Бичер не утратил интереса к этому феномену и в 1955 году опубликовал статью “Мо‑ гущественное плацебо”. В ней он проанализировал резуль‑ таты пятнадцати плацебо-контролируемых исследований и пришел к выводу, что хотя в среднем улучшение в экс‑ периментальных группах было выражено больше, в полу‑ чавших плацебо контрольных группах тоже наблюдалось некоторое улучшение. Бичер приписал его эффекту пла‑ цебо. Большая часть отобранных Бичером экспериментов касалась боли, но были среди них и исследования кашля и ­простуды. Статья вызвала интерес к эффекту плацебо и моду на него. Из-за нее сложилось ошибочное представление, будто он влияет практически на любые заболевания и является чем‑то вроде мобилизации внутренних ресурсов организма, помо‑ гающей излечиться от самых разных болезней. Однако Би‑ 1

Физиологический раствор (физраствор) — нейтральный 0,9 %-й водный раствор хлорида натрия, используемый в медицине для восполнения поте‑ рянного объема жидкости и в качестве растворителя инъекционных препа‑ ратов.

91

петр талантов 0,05

чер допустил серьезную ошибку, называя эффектом плаце‑ бо разницу в состоянии пациентов до того, как им давали плацебо, и после. Такой подход не позволял отделить вызван‑ ные пустышкой ожидания от естественного выздоровления. Корректнее было бы сравнить группу, где пациенты получали плацебо и думали, что их лечат, и группу, где пациенты оста‑ вались нелечеными. Такие исследования тоже проводились, и самое автори‑ тетное из них было опубликовано в 2001 году датскими иссле‑ дователями Петером Гётцше и Асбьёрном Хробьяртссоном.

92

часть вторая глава 4

Они обнаружили, что разница между такими группами есть, но только в случае субъективных симптомов — то есть та‑ ких симптомов, которые мы никак не можем измерить извне и о которых знаем только со слов пациента, например боли, тошноты и страха. Получается, никакого чуда мобилизации внутренних ресурсов и самоизлечения от любой болезни при приеме плацебо не происходит 1. Результаты следующей версии исследования, опуб‑ ликованной теми же авторами в 2010 году, были похожи, но Хробьяртссон и Гётцше добавили к прежним выводам пару фраз, которые на некоторое время толкнули маятник в противоположную сторону, создав новую моду — утвер‑ ждать, что никакого эффекта плацебо не существует. Во-пер‑ вых, датчане назвали субъективные симптомы не важными. Это неожиданное заявление: вряд ли кто‑то из страдающих от сильной боли пациентов согласится, что субъективный ха‑ рактер симптомов делает их несущественными. Второе дополнение поднимает любопытную проблему. Исследователи указали на то, что мы не можем отделить ре‑ альное уменьшение боли от ответов “из вежливости”. Счи‑ тается, что пациенты могут чувствовать такую же боль, как и раньше, но им кажется невежливым отрицательно ответить на вопрос врача, помогло ли лечение. Действительно, по‑ скольку мы знаем об изменениях субъективных симптомов пациентов только с их слов, отделить одно от другого в ходе контролируемых клинических экспериментов очень сложно. Но есть достаточно данных из исследований других типов, показывающих, что как минимум часть эффекта плацебо обу­ словлена реальным изменением самочувствия. Например, это удалось показать при помощи экспери‑ ментов с системами контролируемой пациентом анальге‑ зии. Подключенный к такой системе пациент сам дозирует 1

Справедливости ради надо отметить: Бичер писал в своей работе, что эф‑ фект плацебо касается лишь субъективных ощущений. Но некоторые при‑ меры из той же статьи создавали у читателей ошибочное впечатление, что субъективными симптомами дело не ограничивается.

93

петр талантов 0,05

подаваемое через внутривенную систему обезболивающее, поэтому мы узнаем об интенсивности его болевых ощуще‑ ний по количеству израсходованного анальгетика, не зада‑ вая вопросов. Кроме того, данные функциональной томо‑ графии 1 демонстрируют, что активность связанных с об‑ работкой боли участков мозга изменяется в соответствии с тем, что говорит о своих ощущениях пациент. При неко‑ торых состояниях проявления эффекта плацебо поддают‑ ся и объективной оценке. Одно из них — сопровождаю‑ щаяся двигательными нарушениями болезнь Паркинсона. В исследовании 2016 года с помощью эффекта плацебо уда‑ лось изменить видимые и измеряемые проявления некото‑ рых ее симптомов. Пока данных за то, что изменения субъективных ощуще‑ ний пациента под влиянием эффекта плацебо реальны, боль‑ ше, чем за то, что мы имеем дело исключительно с социально ожидаемыми ответами. К тому же первое объяснение полно‑ стью укладывается в современные представления о том, как работает наш мозг.

Как мы чувствуем боль Боль возникла в процессе эволюции для того, чтобы мы избе‑ гали травм. Благодаря ей мы отдергиваем руку от раскаленной сковородки и избегаем более серьезного ожога, а после трав‑ мы бережем пострадавшую часть тела, способствуя заживле‑ нию раны. Боль помогает нам выжить. У людей с редким гене‑ тическим заболеванием, проявляющимся врожденной нечув‑ ствительностью к боли, продолжительность жизни намного меньше, и они часто погибают в детстве. Но далеко не лю‑ бая боль полезна. Назойливая головная боль или хроническая боль в спине мешают работать, отдыхать, радоваться жизни, не давая при этом никакой полезной информации и не играя 1

Метод, измеряющий активность мозга путем оценки изменения кровотока.

94

часть вторая глава 4

защитной роли. Увы, просто выключить такую бесполезную боль за ненадобностью не получится. Сильная хроническая боль может быть невероятно мучительной — настолько, что порой побуждает покончить жизнь самоубийством. Боль схожа с такими видами восприятия, как зрение, вкус и слух: она тоже возникает под влиянием внешнего стиму‑ ла в окончаниях нервных клеток, рецепторах, и передается по чувствительным нервным волокнам в головной мозг, где мы ее осознаем. Переживание боли очень индивидуально: вызываемая одинаковым воздействием боль будет по‑разно‑ му ощущаться разными людьми. И даже ощущения одного человека могут отличаться от раза к разу, поскольку ноцицепция, то есть восприятие боли — результат сложного процес‑ са, на который влияет сразу несколько факторов. Болевые рецепторы, или, как их еще называют, ноцицепторы, представляют собой окончания нервных клеток. Они расположены в коже, мышцах и некоторых внутренних орга‑ нах. От остальных рецепторов ноцицепторы отличаются тем, что реагируют только на стимулы угрожающей интенсивно‑ сти — простое прикосновение или нажатие не вызовет боли. Представьте, что вы неосторожно схватили слишком горячую металлическую кружку. Сила теплового воздействия превысит пороговую и вызовет реакцию расположенных в коже ноци‑ цепторов. Они тут же отправят в центральную нервную си‑ стему 1 электрический импульс, который уже через 0,03 секун‑ ды достигнет заднего рога спинного мозга. Там произойдут две вещи. Во-первых, замкнется рефлек‑ торная дуга: сигнал будет передан моторному нейрону, выхо‑ дящему из переднего рога спинного мозга, вернется к мыш‑ цам руки и вызовет их сокращение. Задача этой мгновенной неосознанной реакции — защитить вас от дальнейшего по‑ вреждения, как можно быстрее увести находящуюся в опас‑ ности руку из зоны поражения. Вы выроните кружку еще до того, как осознаете, что произошло.

1

То есть в спинной и головной мозг.

95

петр талантов 0,05

Во-вторых, болевой импульс будет передан вторич‑ ным нейронам. Их функция — доставить сигнал по спин‑ ному мозгу вверх — к отделу головного мозга, называемо‑ му таламусом. Таламус — ретрансляторная станция мозга, он обрабатывает чувствительную и двигательную информа‑ цию, соединяя разные участки центральной нервной систе‑ мы. Из таламуса болевой сигнал поступит в кору, где про‑ изойдет осознание боли, а также в создающую эмоции лимбическую систему и в систему вознаграждения, отвечающую за мотивацию и обучение. Роль этих систем — скорректиро‑ вать наше будущее поведение так, чтобы избегать повторения неприятного опыта. А также сделать все возможное для устра‑ нения последствий поражения. Долгое время считалось, что боль зависит только от ин‑ тенсивности посылаемого рецепторами сигнала: чем силь‑ нее травма, тем больше ноцицепторов активируется и тем ин‑ тенсивнее они сигнализируют о повреждении в мозг. Но это представление изменили два важных открытия. Во-первых, оказалось, что боль состоит из двух относи‑ тельно независимых друг от друга компонентов. Первый — чувствительный. Это непосредственно само болевое ощуще‑ ние — понимание, где, как и насколько сильно у вас болит. Второй — эмоциональный, вызванное болью страдание. Та‑ кое разделение может показаться неожиданным: мы привык‑ ли считать, что боль — это и есть страдание. Но это не совсем так, при определенных условиях человек может испытывать боль без дискомфорта. Например, это происходит при неко‑ торых врожденных заболеваниях, опухолях и травмах мозга определенной локализации. У этого разделения есть анатомический субстрат: чув‑ ствительный компонент боли идет через боковые отделы таламуса в соматосенсорную кору, отвечающую за осязание. А эмоциональный — через центральную часть таламуса в переднюю поясную кору, работающую с эмоциями. Важно пони‑ мать, что именно эмоциональный, а не чувствительный ком‑ понент определяет, насколько легко мы переносим боль.

96

часть вторая глава 4

В 50‑е годы XX века эту анатомическую особенность пы‑ тались использовать, делая пациентам с сильной неизлечимой болью операцию лоботомии 1. Хирург вводил инструмент че‑ рез глазницу и разрушал связь между таламусом и передней поясной корой. Прооперированные по‑прежнему ощущали боль, но не испытывали сопряженного с ней страдания. Боль становилась им безразлична — правда, в силу повреждения передней поясной коры безразлична становилась не только она. Серьезные побочные эффекты, приводящие к измене‑ ниям личности, вынудили прекратить эту практику. Лобо‑ томию перенесла, в числе прочих, Эвита Перон — жена ар‑ гентинского диктатора Хуана Перона (известная благодаря мюзиклу Эндрю Ллойда Уэббера “Эвита”), страдавшая от му‑ чительной боли. Боль не обязательно неразрывно связана со страдани‑ ем не только у больных редкими заболеваниями, но и у здо‑ ровых людей. Накапливая опыт, мы в течение всей жизни учимся интерпретировать боль и реагировать на нее. В 60‑е годы XX века была проведена серия экспериментов на соба‑ ках, выращенных в условиях сенсорной депривации 2. Впервые столкнувшись с болью, выросшие без этого ощущения живот‑ ные не умели на нее реагировать: не пытались уклониться или предотвратить повторение. А в экспериментах, поставленных физиологом Иваном Павловым, собак кормили сразу после того, как экспериментатор наносил им порез на определен‑ ном участке кожи 3. После многократного повторения этого сочетания боли и еды, подопытные животные начали реаги‑ ровать на боль как на пищевой стимул: при очередном поре‑ 1 2

3

Боль была не единственным и даже не основным показанием для лоботомии. Операцию делали пациентам с шизофренией, депрессией, паническими ата‑ ками и другими психическими нарушениями. Сенсорная депривация — лишение органов чувств внешнего воздействия. При абсолютной сенсорной депривации вы полностью изолированы от ка‑ ких‑либо внешних раздражителей: звуков, запахов, визуальных образов или тактильных ощущений. Полная сенсорная депривация достигается в специ‑ альных депривационных камерах. Я полностью разделяю ваше негодование. В главе 8 мы подробно поговорим об использовании животных в медицинских экспериментах.

97

петр талантов 0,05

зе у них выделялась слюна, они не пугались и не пытались из‑ бежать травмы. Смысл боли для них изменился. Второе открытие показало, что интенсивность боли за‑ висит не только от масштаба повреждения. Довольно давно известен механизм, временно подавляющий боль при силь‑ ной травме, — стресс-индуцированная анальгезия. Генри Би‑ чер описывал, как иногда после серьезных ранений солдаты ка‑ кое‑то непродолжительное время почти не испытывали боли, хотя, судя по характеру травмы, она должна была быть ужа‑ сающей. Подобные описания можно найти и в воспоминани‑ ях других врачей, работавших на поле боя или на месте ката‑ строф. Стресс-индуцированная анальгезия есть у большинства млекопитающих, и ее эволюционная роль вполне ясна: она дает шанс убежать от напавшего хищника или отразить нападение. В середине 70‑х годов XX века выяснилось, что похожий эффект можно вызвать электростимуляцией участка головно‑ го мозга, называемого центральным серым веществом. Эф‑ фект оказался настолько сильным, что в этом состоянии крыс удавалось оперировать без дополнительной анестезии: они не выказывали беспокойства и, судя по всему, не испытывали дискомфорта. Электростимуляция центрального серого ве‑ щества активирует нервные пути, которые спускаются к зад‑ ним рогам спинного мозга, где подавляют передачу болевого сигнала от ноцицепторов к мозгу. Самые яркие иллюстрации того, насколько сложны механиз‑ мы боли, неизбежно трагичны. 11 июня 1963 года на оживлен‑ ный перекресток недалеко от президентского дворца в Сай‑ гоне вышла процессия буддистских монахов. Их ждали при‑ глашенные журналисты, которых, впрочем, было немного: к этому времени протесты буддистов против политики пре‑ зидента Южного Вьетнама Нго Динь Зьема уже успели всем надоесть. Зьем принадлежал к католическому меньшинству и после прихода к власти урезал права представителей дру‑ гих религиозных общин. Выдвигаемые буддистами требова‑

98

часть вторая глава 4

ния игнорировались, а их демонстрации разгоняли с приме‑ нением силы. Президент Зьем обвинял протестующих в том, что они агенты внешнего врага — коммунистического Север‑ ного Вьетнама, а значит, с ними не может быть компромисса. Никто не верил, что очередная демонстрация буддистов мо‑ жет что‑то изменить. Никто не мог и подумать, что она за‑ пустит процесс, который приведет к падению режима Зьема. Из сопровождавшего процессию автомобиля вышли трое монахов. Один положил на землю принесенную с собой по‑ душку, другой, самый старший из них, сел на нее в позу лотоса и начал медитировать, после чего третий облил его бензином из канистры и поднес спичку. За несколько минут 66‑летний Тхить Куанг Дык сгорел заживо. Вплоть до момента смерти он сохранял абсолютное спокойствие и не издал ни звука. При‑ сутствовавший при самосожжении американский журналист Дэвид Халберстам записал:

99

петр талантов 0,05

Его тело медленно засыхало и сморщивалось, голова тем‑ нела и обугливалась. В воздухе ощущался запах горящей че‑ ловеческой плоти, люди горят на удивление быстро. За сво‑ ей спиной я слышал рыдания вьетнамцев, которых собира‑ лось все больше. Я был слишком шокирован, чтобы плакать, слишком растерян, чтобы что‑то записывать или задавать во‑ просы, слишком ошарашен, чтобы думать… Пока он горел, он не пошевелил ни одним мускулом, не издал абсолютно ни одного звука, его самообладание составляло разительный контраст с воплями людей вокруг.

Самопожертвование Тхить Куанг Дыка потрясло мир. Пре‑ зидент Кеннеди сказал о фотографии охваченного пламе‑ нем монаха, что “ни одно фото из новостей еще не вызывало в мире столько эмоций, как это”. Запущенная цепочка собы‑ тий лишила президента Зьема поддержки союзников, что че‑ рез несколько месяцев привело к военному перевороту, в ходе которого он потерял власть и погиб. Мы не знаем, какие именно нейрофизиологические про‑ цессы позволили монаху перенести невероятно мучительную для большинства людей боль. Вероятно, медитация как эф‑ фективная техника управления вниманием может регулиро‑ вать болевые ощущения. Это косвенно подтверждается тем, что после многомесячной ежедневной практики у медити‑ рующих снижается реакция таламуса и передней поясной коры на болевые стимулы. Меняется только эмоциональный компонент боли, но мы уже знаем, что именно он определя‑ ет, насколько боль мучительна.

☛ Внимание — важная психическая функция, которая обеспечи‑

вает фильтрацию поступающей информации, выделяя важную и отсекая ту, что не играет в данный момент большой роли. Это позволяет расставлять приоритеты и рационально использовать ограниченные ресурсы нашего тела: мозг не может обрабаты‑ вать сразу всю поступающую информацию, а тело — реагиро‑ вать на все стимулы одновременно. В зависимости от потенци‑

100

часть вторая глава 4

альной опасности источника боли внимание повышает или по‑ нижает приоритет болевого сигнала. А это влияет на то, в какой степени он проходит через бутылочное горлышко восприятия. И жизненный опыт, и исследования в лабораторных условиях подтверждают, что отвлечение внимания уменьшает боль, а кон‑ центрация внимания на боли — усиливает ее. В эту модель хорошо вписывается и тот факт, что боль усилива‑ ется повышенной тревожностью. Будучи эмоциональным про‑ явлением негативных ожиданий, тревожность направляет вни‑ мание на их причину и повышает приоритет болевого сигнала. Мы поговорим о влиянии тревожности на боль чуть подробнее, когда будем обсуждать обратную сторону эффекта плацебо — эффект ноцебо.

Как сопутствующая информация влияет на болевые ощущения Информация, которую мы осознаем, может заметно отли‑ чаться от той, что изначально поступила в наш мозг. Головной мозг достраивает полученную информацию, заполняя лакуны и устраняя неопределенность. Это происходит и со зритель‑ ными образами, и с прочитанным текстом, и с восприня‑ той на слух речью, и с ощущением положения тела в про‑ странстве. Благодаря этому обработка происходит быстрее и, как правило, дает более точный результат. Чтобы достро‑ ить информацию, мы используем любые доступные подсказ‑ ки и ключи. И процесс этот тем интенсивнее, чем неопреде‑ леннее полученная информация, то есть чем больше разных способов ее интерпретировать. Один из самых наглядных и изученных примеров — об‑ работка информации о вкусе еды и напитков. Известно, что на вкусовые ощущения влияют бренд, упаковка и размещен‑ ные на ней сведения о составе пищи. Именно поэтому про‑ фессиональные дегустации вина проводят вслепую: это по‑ могает устранить влияние ожиданий, вызванных указанны‑

101

петр талантов 0,05

ми на этикетке брендом, сортом винограда и годом урожая. Попробуйте поэкспериментировать над кем‑нибудь из счи‑ тающих себя винными экспертами друзей. Вы увидите, что при тестировании вслепую не каждый ценитель вин сможет отличить Château Pétrus 1961 года от недорогого итальянско‑ го из соседнего универмага. Эффект будет еще ярче, если вы тайком перельете недорогое вино в бутылку из-под дорогого и известного бренда. Боль даже больше, чем другие ощущения, подвержена такому влиянию. Особенно наглядно это показал любопыт‑ ный эксперимент, в котором участников приучили к опре‑ деленной связи между силой боли и нейтральным сигналом. Добровольцы получали вызывающий боль тепловой стимул, при этом он был слабым, если перед этим загоралась зеле‑ ная лампочка, и сильным, если красная. На следующем этапе они, сами того не зная, подвергались болевому воздействию средней интенсивности вне зависимости от того, какая лам‑ почка, зеленая или красная, загоралась перед этим. Испытуе‑ мые по‑прежнему описывали боль, возникшую после зеленой лампочки, как слабую, а после красной лампочки — как силь‑ ную. В условиях болевого сигнала незнакомой интенсивно‑ сти мозг использовал для формирования ощущения те под‑ сказки, что были в его распоряжении. Можно предположить, что на втором этапе варьирова‑ лись только ответы экспериментатору, а ощущения испы‑ туемых соответствовали интенсивности болевого стимула, то есть были одинаковыми. Но функциональная томография показала более выраженную активацию связанных с болью участков мозга в тех случаях, когда горела красная лампоч‑ ка. Это дает основания предполагать, что разница в ответах отражала разницу в ощущениях. Интересно, что подсказки, полученные от других людей, влияли не меньше, чем соб‑ ственный опыт. В одном из вариантов эксперимента испы‑ туемые наблюдали на первом этапе подсадных уток, которые изображали сильную боль после красной лампочки и сла‑ бую — после зеленой. Интерпретация болевого ощущения

102

часть вторая глава 4

незнакомой интенсивности на следующем этапе тоже зави‑ села от цвета лампочки. С учетом принципов обработки мозгом входящей ин‑ формации эффект плацебо перестает быть чем‑то уди‑ вительным. Мозг дополняет получаемые от тела сигналы в зависимости от ожиданий, продиктованных в том числе и представлениями об эффективности того или иного ле‑ чения. Если мы ожидаем от лекарства облегчения, то мо‑ жем ощутить, как неприятные ощущения или нежелательные­ эмоции отступают. В ходе клинического эксперимента участников раздели‑ ли на две группы: одну лечили иглоукалыванием, а другую — с помощью плацебо-имитации, создающей лишь иллюзию прокола кожи иголкой. Перед экспериментом участников предупредили, что они могут получить как настоящее игло‑ укалывание, так и подделку, но не будут знать, в какой груп‑ пе окажутся. По окончании процедуры у них поинтересо‑ вались, было это, по их мнению, настоящее иглоукалывание или подделка, а затем попросили оценить обезболивающий эффект. Снижение боли в обеих группах было одинаковым. Но и в той и в другой те, кто верил, что подвергся настояще‑ му иглоукалыванию, сообщили о большем улучшении, чем те, кто думал, что попал в группу плацебо. Таким образом, единственное условие для возникновения эффекта плацебо — наши позитивные ожидания. Они могут опираться на опыт, обещания врача или полученную от дру‑ гих людей информацию. Интересно, что обезболивающий эффект плацебо усиливается, если до того пациенту несколь‑ ко раз вводили настоящий анальгетик. Этот феномен мож‑ но объяснять и тем, что опыт успешной анальгезии повыша‑ ет ожидания от следующего приема лекарства, и тем, что тело в некотором смысле учится обезболиванию. В этом случае об эффекте плацебо допустимо рассуж­дать в терминах возникновения условного рефлекса. Условный рефлекс — это формирование реакции на стимул, кото‑ рый изначально был нейтральным, но перестал быть таким

103

петр талантов 0,05

из‑за того, что мозг связал его с врожденным безусловным рефлексом. Например, выделение слюны от запаха и вида еды — безусловный рефлекс. Если, как в знаменитом экспе‑ рименте Павлова, многократно сопровождать прием пищи звонком, возникнет условный рефлекс — слюна будет­ ­выделяться при звуках звонка, изначально нейтрального­ стимула. Когда речь идет о людях, этот процесс чаще называют ассоциативным научением, подчеркивая, что, в отличие от жи‑ вотных, у нас это не бессознательный автоматизм. Однако вопреки тому, чему нас учили в школе, и у животных услов‑ ные рефлексы тоже возникают при участии высших отделов головного мозга, связанных с когнитивными процессами. Их можно рассматривать как изменение смысла ранее ней‑ трального стимула.

☛ Один из распространенных аргументов против психологиче‑

ского характера эффекта плацебо состоит в том, что его наблю‑ дают даже у животных и грудных детей. Логика здесь такова, что животные и маленькие дети неразумны, не могут понимать, что их лечат, а значит, не могут ожидать улучшения. Из этого дела‑ ется вывод, что эффект плацебо работает каким‑то иным, вол‑ шебным образом. На самом деле эти наблюдения никак не противоречат совре‑ менному пониманию механизмов эффекта плацебо. Еще Пав‑ лов описал, как после нескольких инъекций морфина у собак развивались морфиноподобные реакции, когда их снова поме‑ щали в ту же обстановку. И если нам комфортнее считать, что жи‑ вотные и маленькие дети не способны сознательно ждать улуч‑ шения, эффект плацебо в их случае может быть полностью опи‑ сан в терминах формирования условных рефлексов. Однако в первую очередь нужно помнить о том, что эффект пла‑ цебо у маленьких детей и животных — это изменение субъектив‑ ных симптомов у тех, с кем мы даже не можем поговорить. И все сообщения о нем вызваны исключительно тем, как наблюда‑ тели (родители, хозяин животного) интерпретировали измене‑

104

часть вторая глава 4

ние поведения пациента. Такая интерпретация может быть глу‑ боко ошибочной. Во-первых, на нее может повлиять то, что на‑ блюдатель всегда знает, что пациент получил плацебо, и ждет признаков улучшения 1. Во-вторых, без контролируемых экспе‑ риментов мы не можем быть уверены, что не приняли за эффект плацебо естественное выздоровление.

Нейромедиаторы плацебо-обезболивания Эффект плацебо, вызванный предварительным приемом раз‑ ных обезболивающих, может формироваться при участии разных нейромедиаторов — веществ, обеспечивающих пере‑ дачу сигнала между нервными клетками. За ним скрывается не один, а несколько разных механизмов, отражающих общие принципы работы нервной системы, но реализуемых разны‑ ми путями. Через несколько лет после экспериментов со стимуляци‑ ей у лабораторных грызунов центрального серого вещества были обнаружены основные нейромедиаторы этого фено‑ мена. Ими оказались эндорфины, энкефалины и еще ряд ве‑ ществ, получивших название эндогенных опиоидов. Их мо‑ лекулы имеют участки, схожие с участками молекулы расти‑ тельного опиоида морфина, благодаря чему все эти вещества могут связываться с опиоидными рецепторами, вызывая обезболивание. И кратковременное стресс-индуцирован‑ ное обезболивание, и более длительное, возникающие в от‑ вет на почти любую боль, связаны с активацией централь‑ ного серого вещества и происходят с участием эндогенных опиоидов. Предположение, что эндогенные опиоиды участвуют в реализации плацебо-обезболивания, впервые прозвучало в 1978 году. На эту мысль навело то, что эффект плацебо бло‑ 1

Подробнее об этом в главе 5.

105

петр талантов 0,05

кируется налоксоном — веществом, подавляющим действие опиоидов. Впоследствии гипотеза подвергалась критике, но в конце 90‑х роль эндорфинов была подтверждена: удалось, во‑первых, показать увеличение их содержания в спинномоз‑ говой жидкости на фоне эффекта плацебо, во‑вторых, уси‑ лить эффект плацебо с помощью проглумида (который бло‑ кирует холецистокинин, который в свою очередь блокирует эндорфины). Также удалось заблокировать эффект плацебо, стимулируя рецепторы к холецистокинину. Другое дело, что опиоидный путь — не единственный. Если давать пациенту неопиоидный анальгетик кеторолак, то последующий эффект плацебо не блокируется налоксо‑ ном, а значит, не связан с эндогенными опиоидами. Зато он блокируется римонабантом, подавляющим действием эндо‑ генных каннабиноидов. К последним относят анандомид, 2‑AG и другие вещества, химически близкие растительным каннабиноидам, которые содержатся, например, в конопле. И эндогенные, и растительные каннабиноиды активируют рецепторы каннабиноидной системы головного мозга, ре‑ гулирующей многие важные функции, такие как аппетит, память и настроение. Эндоканнабиноиды влияют на боль

106

часть вторая глава 4

на уровне структур мозга, отвечающих за ее эмоциональный компонент. В странах, где разрешено медицинское использование ко‑ нопли и препаратов из нее, на них возлагают большие наде‑ жды. В частности, в Канаде недавно вышел на рынок экстракт одного из видов конопли Cannabis sativa, который предлага‑ ется использовать для лечения невропатической боли, труд‑ но поддающейся терапии.

Какие еще известны плацебо-эффекты Как уже обсуждалось, клинические эксперименты продемон‑ стрировали эффект плацебо только для субъективных сим‑ птомов — боли, тошноты, фобий. С учетом того, что он со‑ бой представляет, это вполне ожидаемо. Отдельно надо выделить отмеченный Гётцше и Хробь‑ яртссоном эффект плацебо при астме. Вывод основан на ис‑ следованиях низкого качества 1, но пока полностью исклю‑ чать такой эффект нельзя. Он может возникать по механиз‑ му условных рефлексов. Еще в конце XIX века были описаны случаи, когда у людей с аллергией на определенные цветы реакция возникала в присутствии убедительно выглядевших искусственных цветов. Задокументировано много приме‑ ров аллергических реакций, спровоцированных имитацией аллергена. Прием пустышки под видом раздражающего ды‑ хательные пути вещества вызывал у больных астмой увели‑ чение сопротивления дыхательных путей и затруднение ды‑ хания. Имитация облегчающего дыхание вещества дает об‑ ратный эффект. Помимо этого, существует ряд любопытных физиологи‑ ческих феноменов, которые не сопровождаются улучшением состояния больного, но похожи по своему механизму на эф‑ фект плацебо и помогают лучше понять работу организма.

1

О качестве медицинских исследований мы будем говорить в главе 14.

107

петр талантов 0,05

Например, удавалось формировать у крыс условные рефлек‑ сы, приводящие к выбросу в кровь инсулина, кортизола и со‑ матотропного гормона. Однако данные о возможности таких реакций у человека отсутствуют. Зато удалось воспроизвести в экспериментах на людях результаты исследований физио‑ лога Константина Быкова, ученика Павлова. Тот делал лабо‑ раторным собакам и добровольцам внутривенные инъекции нитроглицерина, которые сопровождал звуками рожка. По‑ сле нескольких повторений звук рожка сам по себе вызывал реакцию, похожую на ту, что возникает после приема нитро‑ глицерина, например учащенное ­сердцебиение.

Мистер Хайд — эффект ноцебо Не стоит воспринимать эффект плацебо как безопасное пси‑ хологическое обезболивающее, всегда улучшающее наше со‑ стояние. Как и в знаменитом романе Стивенсона “Странная история доктора Джекила и мистера Хайда”, у приятного и располагающего к себе доктора есть демонический двой‑ ник. Вызванное негативными ожиданиями ухудшение само‑ чувствия называют эффектом ноцебо. В силу этических огра‑ ничений эффект ноцебо изучен меньше, чем эффект плацебо. Однако мы знаем достаточно, чтобы утверждать: негативные ожидания могут менять субъективные симптомы в худшую сторону. Так, частота побочных эффектов лекарств гораздо выше, когда пациенты о них предупреждены. Обзор 109 плацебоконтролируемых исследований показал, что почти каждый пятый участник эксперимента, получавший пустышку, сооб‑ щил об отрицательных побочных эффектах. Самым частым была головная боль. Встречались сонливость, тошнота, сла‑ бость и головокружение. Заметно влияние негативных ожи‑ даний на эрекцию. При приеме бета-блокаторов пациенты, знавшие о возможной эректильной дисфункции, сообщали о ней в два раза чаще. А в ходе другого исследования по лече‑

108

часть вторая глава 4

нию доброкачественной гиперплазии 1 простаты финастери‑ дом — в три раза чаще, чем те, кого не предупреждали о воз‑ можных проблемах. Как и эффект плацебо, эффект ноцебо может быть спрово‑ цирован социальным влиянием. Вспомните эксперименты с разноцветными лампочками: наблюдение за подсадными утками приучило добровольцев ощущать не только меньше боли, когда горела зеленая лампочка, но и больше, когда го‑ рела красная. Иногда ожидание проблем со здоровьем может охватывать сразу много людей и вызывать так называемые психические эпидемии. Самые ранние упоминания о них относятся к Средним векам. Между XI и XVII веком Европу регулярно накрывали эпидемии массовых танцев. Самая знаменитая из них — та‑ рантизм, многочасовые приступы безумных плясок, которые могли сопровождаться болями, тошнотой и головокружени‑ ем. Считалось, что тарантизм возникает после укуса ядовито‑ го паука, после прикосновения к пауку или другому укушен‑ ному. Впрочем, тот факт, что больные тарантизмом не при‑ знавали никакого лечения, кроме музыки, побудил некоторых исследователей предположить, что танцевальные эпидемии могли быть просто удобным предлогом для того, чтобы пре‑ даваться буйному веселью, на время забыв о работе и других обязанностях. Массовые психические эпидемии XX–XXI века обычно связаны с воображаемым отравлением или воздействием не‑ существующих токсинов, инфекции или радиации. Симпто‑ мы, как правило, похожи: это головная боль, головокружение, тошнота и боли в животе. Так, появление сотовых телефонов вызвало во многих странах волну обращения к врачам по по‑ воду головной боли после их использования. Было даже про‑ ведено исследование: сравнили частоту головных болей у тех, 1

Гиперплазия — увеличение количества ткани сверх нормы.

109

петр талантов 0,05

кто сидел рядом с настоящим работающим сотовым телефо‑ ном, и у тех, рядом с кем размещали плацебо-телефон, нера‑ ботающий муляж. Головная боль возникала в обеих группах с одинаковой частотой. Часто психические эпидемии спровоцированы резо‑ нансными, широко обсуждаемыми в средствах массовой ин‑ формации событиями. В 2001 году в США после террори‑ стических атак с использованием спор сибирской язвы бо‑ лее 2300 человек обратились к врачам, сочтя себя жертвами биологического оружия. После атак буддистcкой секты “Аум Сенрикё”, распылившей отравляющий газ в токийском ме‑ тро, тоже случилось несколько вспышек психических эпиде‑ мий из‑за странных запахов в общественных местах. Во время войны в Заливе израильтяне серьезно опасались химической атаки со стороны Ирака. После того как первые иракские ра‑ кеты упали на территорию Израиля, 4500 человек обрати‑ лись к врачам по поводу химического отравления, при этом ни один случай не подтвердился. За несколько лет до этого около тысячи ложных отравлений почти одновременно слу‑ чились в Палестине. Они были спровоцированы прошедшим среди палестинцев слухом, что Израиль планирует применить химическое оружие. Крупные эпизоды недавних психических эпидемий были связаны со страхом перед воображаемыми последствиями вак‑ цинации. В 1989 году после прививки столбнячно-дифтерий‑ ной вакциной 122 иорданских школьника попали в больницу с характерными признаками психогенной эпидемии. Рассле‑ дование показало, что события развивались следующим об‑ разом. В день вакцинации один из школьников, больной еще с вечера предыдущего дня, потерял сознание на глазах у одно‑ классников. Незадолго перед этим другой мальчик упал, рас‑ сек губу и был отправлен в медпункт. Видевшие это дети свя‑ зали оба события с проведенной утром вакцинацией 1, и через полчаса уже 20 учеников сообщили о плохом самочувствии.

1

Или нашли оригинальный способ не писать контрольную работу.

110

часть вторая глава 4

Вскоре об этом говорила вся школа. Встревоженные роди‑ тели привлекли средства массовой информации, о событиях рассказали на местном телевидении, благодаря чему к кон‑ цу второго дня признаки опасного заболевания нашли у себя уже более 800 учеников. Все госпитализированные оказались здоровыми, тщательная проверка партии вакцины не выявила никаких проблем с качеством. Эффект ноцебо — такое же следствие проводимой мозгом коррекции ощущений с помощью дополнительной инфор‑ мации, как и эффект плацебо. Только вызван он отрицатель‑ ными ожиданиями. Не удивительно, что эта ручка крутится в обе стороны. Эффект ноцебо четко связан с повышенной тревожно‑ стью. Прием успокоительных препаратов, например бензоди‑ азепинов, его блокирует. Так же действует проглумид, блоки‑ рующий холецистокинин, который в свою очередь подавляет эндорфины. При этом собственного болеутоляющего эффек‑ та у бензодиазепинов и проглумида нет. В то время как бензодиазепины устраняют и тревожность, и эффект ноцебо, проглумид действует только на последний. Это может говорить о том, что тревожность стимулирует вы‑ брос холецистокинина, подавляющего эндогенные опиоиды. А проглумид снимает этот блок.

111

петр талантов 0,05

На пути изучения этого феномена встают естественные этические ограничения. В клинических испытаниях на боль‑ ных пациентах экспериментальное усиление боли недопусти‑ мо. И даже в лабораторных условиях у здоровых добровольцев изучение эффекта ноцебо предполагает, что мы искусствен‑ но вызываем у участников эксперимента стресс, повышенную тревожность, причиняя им вред. Однако существующего понимания того, что ожида‑ ния могут значительно влиять на интерпретацию пациента‑ ми симптомов, уже достаточно, чтобы врачи учитывали это в практике. Не менее важно помнить об этом в клинических экспериментах, где неодинаковые ожидания в сравниваемых группах могут перевернуть результат с ног на голову.

глава 5 Ослепление

Роль плацебо в клинических экспериментах Контролируемый эксперимент требует, чтобы группы отли‑ чались только лечением. Однако если одна группа явно по‑ лучает лекарство, а вторая не получает ничего, ожидания па‑ циентов в них будут разными. Это приведет к разнонаправ‑ ленным эффектам плацебо и ноцебо и может стимулировать чрезмерно оптимистичные ответы из вежливости. По окон‑ чании эксперимента мы рискуем сделать ошибочный вывод, что разница в группах вызвана лечением. Чтобы очистить эффект изучаемого лекарства от эф‑ фекта плацебо, мы должны уравновесить ожидания в груп‑ пах. И единственный возможный способ это сделать — об‑ мануть 1 пациентов. Если никто из них не знает, что именно он получает, лекарство или пустышку, ожидания в группах будут одинаковыми, а значит, и наблюдаемую разницу в са‑ мочувствии можно отнести на счет медицинского вмеша‑ тельства 2.

1 2

В общем‑то это не совсем обман. В современных клинических испытаниях пациентов предупреждают, что с вероятностью 50 % они получат либо ле‑ карство, либо плацебо и не будут знать, что именно получили. При соблюдении еще множества условий, о которых мы поговорим в сле‑ дующих главах.

113

петр талантов 0,05

Такой намеренный обман пациента называют ослеплением. Именно эта роль отведена плацебо в современных кли‑ нических испытаниях. Именно это проделал Джон Хайгарт, когда сравнивал металлические вытягиватели не с отсутстви‑ ем лечения, а с крашеными деревянными. Исследование с ис‑ пользованием ослепления называется слепым. Чтобы плацебо хорошо справлялось со своей задачей, оно не должно ничем отличаться от лечения, эффективность кото‑ рого мы изучаем. В клинических испытаниях лекарств обыч‑ но применяют таблетку лактозы 1, изготовленную так, чтобы ее нельзя было отличить от проверяемого лекарства ни на вид, ни на вкус. Если лекарство вводится инъекционно, то исполь‑ зуют нейтральный физиологический раствор, при необходи‑ мости подкрашенный. Красители при этом должны быть ней‑ тральными, без собственного биологического действия, спо‑ собного исказить результат сравнения групп. Если у проверяемого лекарства есть побочные эффекты, которых нет у пустышки, это может стать для пациента под‑ сказкой. В таких случаях применяют активное плацебо, содер‑ жащее вещества, которые не влияют на исход лечения, но вы‑ зывают похожие побочные эффекты. Впервые этот прием был использован в 1964 году: чтобы скопировать побочные эф‑ фекты фенотиазина, в пустышку добавляли небольшие дозы фенобарбитала и атропина. В клинических испытаниях, оценивающих действен‑ ность хирургического вмешательства, используют псевдо‑ 1

Лактоза — разновидность сахара, содержится в молоке и состоит из остат‑ ков молекул глюкозы и галактозы.

114

часть вторая глава 5

операции. Попавших в контрольную группу пациентов по‑ гружают в наркоз, делают им разрез и зашивают, не совершая больше никаких хирургических манипуляций. Полная ими‑ тация операции нужна в этом случае не только для эффектив‑ ного ослепления, но и чтобы исключить воздействие на тече‑ ние болезни неспецифических факторов — хирургической раны или наркоза. Благодаря слепым клиническим экспери‑ ментам удалось показать абсолютную бесполезность несколь‑ ких очень популярных операций. Например, трансплантация дофамин-продуцирующих клеток в головной мозг пациентов с болезнью Паркинсона оказалась не только неэффективной, но и потенциально опасной. При проверке физиотерапевтических приборов в каче‑ стве плацебо обычно используют не включенный в розетку аппарат. Такое сравнение показало, что ультразвуковая тера‑ пия при остром растяжении лодыжки не работает. В психоте‑ рапии в качестве плацебо используют беседу пациента с пси‑ хотерапевтом на нейтральные темы. Хотя такое решение спор‑ но: создание идеального плацебо в психотерапии в принципе труднодостижимо 1.

История ослепления Ослепление как способ отделить реальные феномены от пло‑ дов воображения впервые было применено за полтора десят‑ ка лет до эксперимента Хайгарта. Случилось это во Франции, во времена повального увлечения месмеризмом. Антон Франц Месмер, давший этому феномену свое имя, родился в Германии в 1734 году. Получив медицинское об‑ разование и защитив диссертацию на тему “Влияние планет на человеческое тело”, он работал в Вене обычным, вполне преуспевающим врачом — до тех пор пока увлечение элек‑ 1

В главе 18 мы будем подробнее говорить о плацебо в современной хирургии и психотерапии.

115

петр талантов 0,05

тричеством не изменило его жизнь раз и навсегда. В 1774 году Месмер принялся пробовать на своих пациентах различные электромагнитные методы собственного изобретения. На‑ пример, давал принять внутрь порошок железа, а затем водил по телу больного магнитами. Пациенты красочно описыва‑ ли свои ощущения, что укрепляло Месмера в убеждении: че‑ ловеческие тела работают благодаря животному магнетизму, подобному текущей по телу невидимой жидкости. Это вещество, распределенное по всей природе, — механизм, посредством которого оказывают взаимное влияние друг на друга небесные тела, Земля и живые существа… Живые тела чувствительны к эффектам этой субстанции, поскольку она проникает в нервы и немедленно на них влияет. Свой‑ ства человеческого тела похожи на свойства магнита с про‑ тивоположными полюсами. Действие и сила животного маг‑ нетизма могут передаваться между телами, одушевленными и неодушевленными. Это действие возможно на большом расстоянии, без всякого посредничества; оно усиливается, когда отражается зеркалами, распространяется и нарастает под влиянием звуков; эта сила может накапливаться, концен‑ трироваться и транспортироваться.

Месмер считал, что все заболевания суть одно и вызвано оно засорами, нарушающими естественный ток животного магне‑ тизма в теле. Опять та же древняя магическая идея, не так ли? Соответственно, любой недуг можно вылечить, восстановив движение этой энергии. Выздоровление наступит после кри‑ зиса, который проходит с конвульсиями, потерей сознания, сомнамбулическим трансом или сном. Вскоре Месмер уверовал, что он сам — сильнейший ис‑ точник животного магнетизма, и магнитами пользоваться пе‑ рестал. Зато разработал устройство, которое, как он утверждал, концентрировало в себе его животный магнетизм и позволя‑ ло лечить более десятка пациентов за раз. Месмер называл его баком (франц. baquet). Бак представлял собой металлический

116

часть вторая глава 5

бочонок, к которому были прикреплены восемь подвижных металлических прутьев. Пациенты рассаживались вокруг него так, чтобы прутья упирались в больные части тела, и держа‑ лись за руки, чтобы замкнуть электрическую цепь. При необ‑ ходимости можно было посадить вокруг еще один ряд паци‑ ентов, которые, положив руки на плечи сидящих около бака, тоже становились частью цепи. В помещении, где принимал Месмер, царила особая ат‑ мосфера: потолок и занавеси были расписаны астрологиче‑ скими знаками, свет падал хорошо продуманным образом, раздавались потусторонние звуки стеклянной гармоники 1. Изредка слышались вскрикивания — особо впечатлитель‑ ные пациенты бились в конвульсиях и падали в обморок. Ас‑ систенты уносили потерявших сознание или уснувших лю‑ дей в специально отведенную комнату. Сложных пациентов, на которых бак не действовал, Месмер лечил сам. Он выходил к ним в плаще из лиловой ткани, садился напротив, зажимал колени пациенток (а это были в основном женщины) между своими и водил по их телу пальцами, ища полюса маленьких магнитиков, из которых складывался большой магнит чело‑ веческого организма. Месмер избегал прикасаться к макуш‑ ке, через которую пациенты получают магнитную жидкость от звезд, и к подошвам, через которые тело связано с магнит‑ ными силами земли, концентрируя свои усилия на верхней части грудной клетки, что породило слухи о сексуальном ха‑ рактере животного магнетизма. Месмер охотно подстраивался под потребности пациента и предоставлял тем, кто хотел лечиться на дому, портативные баки, но рекомендовал по возможности приходить и на об‑ щие процедуры: вид впадающих в транс и бьющихся в судо‑ рогах людей был важной частью лечения. В хорошую погоду 1

Стеклянная гармоника — популярный в XVII–XVIII веке музыкальный ин‑ струмент с необычным звучанием. Его изобретение ошибочно приписы‑ вают Бенджамину Франклину — тот его только усовершенствовал. Посмо‑ треть, как он выглядит, и послушать исполняемую на нем музыку можно за‑ дав поиск glass armonica в Youtube.

117

петр талантов 0,05

Месмер устраивал сеансы во дворе, заряжая деревья и затем привязывая к ним пациентов веревками, по которым струи‑ лось лечебное электричество. Скандал, последовавший за лечением одной из паци‑ енток, вынудил Месмера покинуть Вену. Сначала он отпра‑ вился в Швейцарию, а затем перебрался в Париж, где его лечение пользовалось не меньшим спросом. Во Франции у него появилось множество последователей, зарабатывав‑ ших на жизнь таким же образом. Месмер стремился полу‑ чить научное подтверждение своего метода и дважды обра‑ щался в Академию наук с просьбой устроить проверку. Пред‑ ложение Месмера было вполне прогрессивным для своего времени, он предлагал провести контролируемый экспери‑ мент, разделив пациентов на две группы, и лечить одну тра‑ диционными методами, а другую — с помощью животного магнетизма. Вскоре проверка состоялась, однако не на условиях Мес‑ мерах. Сам король Людовик XVI назначил комиссию, состо‑ явшую из членов Академии наук и Медицинской академии. Ее возглавил ученый и полномочный представитель Соеди‑ ненных Штатов во Франции, один из основателей своего го‑ сударства Бенджамин Франклин. Перед комиссией стояла за‑ дача выявить, работает ли месмеризм благодаря какой‑либо “реальной силе”. Вот как она была сформулирована­ в ­отчете: Задачей членов комиссии было ограничить себя вопросами исключительно физики, а именно немедленными воздей‑ ствиями этой жидкости на живое тело, исключив из эффек‑ тов влияние любых иллюзий.

С марта по июнь 1784 года комиссия провела серию экспери‑ ментов, но не совсем так, как предложил Месмер. Пациентов ослепили, причем не с помощью плацебо, а почти букваль‑ но: им надевали на глаза повязки. Первый эксперимент про‑ шел в доме Бенджамина Франклина. Нескольким женщинам, которых сами месмеристы отобрали как “подходящих испы‑

118

часть вторая глава 5

туемых”, завязали глаза и спрашивали, в какую часть их тела в данный момент направлена лечебная энергия. Комиссия пришла к следующему выводу: Когда женщина имела возможность видеть процедуру, она указывала, что испытывает ощущения в точности в том месте, куда та была направлена; когда она не могла видеть, то ука‑ зывала на случайные места, иногда очень удаленные от тех, на которые воздействовали магнетизмом. Естественным об‑ разом мы заключили, что эти ощущения были плодом во‑ ображения.

В другой серии экспериментов испытуемым сообщили, что прямо сейчас из соседней комнаты, сквозь закрывающую дверь бумажную ширму на них воздействует месмерист. Услы‑ шав это, они испытали весь набор уместных в такой ситуации ощущений, хотя в соседней комнате никого не было. В сле‑ дующий раз месмерист там был и, хотя он пытался влиять на пациенток, те ничего не почувствовали, поскольку не зна‑ ли о происходящем за ширмой. В очередном эксперименте отобранного месмеристом 21‑летнего юношу отвели к пяти деревьям в саду Франкли‑ на, одно из которых предварительно зарядили. Раньше этот молодой человек всегда терял сознание, прикасаясь к заря‑ женным деревьям. И сейчас его тоже пришлось выносить из сада на руках — правда, на этот раз он упал в обморок, обняв не то дерево. Еще в одном эксперименте, проведен‑ ном в доме знаменитого химика Антуана Лавуазье, тоже чле‑ на комиссии, пациентка испытала воздействие при контакте с обычной водой, после того как ее ввели в заблуждение, ска‑ зав, что вода заряжена. Когда же ей дали предварительно за‑ ряженную воду, сказав, что вода обычная, та сообщила, что, к сожалению, ничего не чувствует. Комиссия пришла к за‑ кономерному выводу, что никакого животного магнетизма не существует и все эффекты вызваны воображением, при‑ косновениями месмеристов и симуляцией. Когда заключе‑

119

петр талантов 0,05

ние комиссии стало общеизвестным, Месмеру пришлось по‑ кинуть Париж. Но популярность месмеризма снизилась лишь ненадол‑ го. XIX век неоднократно видел его возвращение: называе‑ мый теперь просто магнетизмом, он встречался и в практике некоторых врачей — как способ заработка или привлечения к себе внимания. Публичные театрализованные представле‑ ния, в которых магнетист излечивал людей, вводил их в транс и заставлял биться в конвульсиях, были долгое время широко распространены по всей Европе. “Способности” магнетистов включали угадывание карт таро, чтение мыслей на расстоянии и другие удивительные навыки. Слепое тестирование стало основным оружием выступавших против них скептиков и даже превратилось в салонное развле‑ чение. Особенно много усилий к разоблачению магнетизма и гипнотизма приложил шотландский хирург Джеймс Брейд. Вот что он написал об этом в одной из книг. [Говорят, что] “словесные споры — самый бессмысленный способ устанавливать физические истины. Это занимает столько времени. Эксперимент, вероятно, отнял бы несколь‑ ко часов; споры же о возможностях и вероятностях длятся годами”. Но я уже проводил такие эксперименты и получил отрицательный результат! Почти у всех пациентов, которых я испытывал (а многие из них никогда не подвергались гипнозу или месмеризму), по мере медленного перемещения магнита от их запястья к кончикам пальцев появлялись различные ощущения: из‑ менения температуры, покалывания, скрючивания, спасти‑ ческого подергивания мускулов, обездвиженности пальцев, или руки, или и того и другого. По мере обратного дви‑ жения магнита симптомы обычно снова менялись в соот‑ ветствии с этой внушенной последовательностью. Более того, любая идея о том, чего следует ожидать, существовав‑

120

часть вторая глава 5

шая в сознании до эксперимента или прозвучавшая в про‑ цессе, немедленно становилась реальностью. Эти же паци‑ енты, после того как их просили смотреть в сторону или за‑ крывали руку экраном так, чтобы они не видели, что с ней происходит, описывали такие же феномены. Хотя на самом деле в этот момент с ними ничего не делали, лишь смотрели на них и записывали то, что они говорят.

Вы можете попробовать воспроизвести этот эксперимент на своих знакомых. Магнетизм уже давно утратил флер зага‑ дочной энергии, связывающей все живое и неживое, но если вы протестируете достаточное количество людей и обладае‑ те должным артистизмом, кто‑нибудь да сообщит о необыч‑ ных ощущениях. Не забудьте объяснить, что это очень силь‑ ный магнит, намекнуть, какими могут быть ощущения, и со‑ хранять абсолютную серьезность. Найти подопытного для следующего эксперимента бу‑ дет куда сложнее, тут понадобится исключительно внушае‑ мая персона. Даму 56 лет, бывшую в молодости сомнамбулой 1, но сей‑ час пребывающую в полном здравии и абсолютном бодр‑ ствовании, проводили в темную комнату и попросили смо‑ треть на полюса мощного подковообразного магнита. По‑ сле длительной попытки что‑то разглядеть она заявила, что ровным счетом ничего не видит. Однако я попросил ее смо‑ треть внимательнее и объяснил, что она увидит выходящий из них огонь. Вскоре дама заявила, что видит сыпящиеся ис‑ кры, похожие на те, что она видела в рабочей модели вулка‑ на Везувий, которую показывали в каком‑то городском саду. Ничего не сказав ей, я тихо закрыл крышку сундука, где ле‑ жал магнит. Но она продолжала видеть то же, что и раньше. Тогда я поинтересовался, видит ли она что‑нибудь в проти‑ 1

Сомнамбулизм (лунатизм) — расстройство, при котором люди совершают действия, характерные для бодрствования, находясь в состоянии сна.

121

петр талантов 0,05

воположном конце комнаты (где не было ничего, кроме го‑ лых стен), и она описала разнообразные оттенки брилли‑ антового блеска и всполохи огня… Через две недели после того, как я убрал магнит, дама еще раз по собственной ини‑ циативе посетила эту комнату. Одного ее вида оказалось до‑ статочно, чтобы снова увидеть те же всполохи и свечение.

Слепой эксперимент был принят на вооружение и сторонни‑ ками магнетизма. В частности, команда француза Жан-Мар‑ тена Шарко, которого считают одним из основателей кли‑ нической неврологии и который очень увлекался гипнозом и прочими психическими чудесами, тоже проводила слепые эксперименты. Они либо прятали магниты под одеждой, либо делали вид, что что‑то прячут, а испытуемые должны были угадать, есть под одеждой магнит или нет. Однако и в этот раз скептики все испортили. Невролог Ипполит Бернгейм потре‑ бовал более строгих условий эксперимента: перестать разго‑ варивать и сделать так, чтобы подопытный и магнетист не ви‑ дели друг друга, — после чего чудеса закончились. Слепые эксперименты, направленные на разоблачение гип‑ нотизма и прочих чудес, часто предавались широкой огласке. Они становились предметом обсуждения, приучая и обыва‑ телей к тому, что только так можно отделить реальные фено‑ мены от игры воображения. Наконец на исходе XIX века по‑ тенциал метода признали и врачи: в 1889 году был поставлен первый слепой клинический эксперимент. Поводом послужила статья французского физиолога Шарля Броун-Секара, опубликованная в журнале The Lancet 1. В ней сообщалось о невероятном эффекте подкожных инъ‑ екций экстракта из яичек псов и морских свинок, которые 72‑летний Броун-Секар испытал на самом себе.

1

The Lancet — еженедельный медицинский журнал, один из самых старых и престижных в мире. Существует с 1823 года.

122

часть вторая глава 5

После первой подкожной инъекции, и еще больше после двух последующих, во мне произошли радикальные измене‑ ния… Я как минимум вернул всю силу, какой обладал много лет назад… При измерении динамометром за неделю до экс‑ перимента и в течение месяца после его начала мои конечно‑ сти показали ощутимое увеличение силы… Облегчение де‑ фекации было более значительным, чем изменение любой другой функции… Что касается способности к интеллек‑ туальному труду, которая значительно снизилась в послед‑ ние годы, возвращение к моему прошлому состоянию было очень заметным.

В эксперименте Броун-Секара отсутствовала контрольная группа. Но этот недостаток исправил доктор Варио, кото‑ рый ввел трем мужчинам экстракт яичек, а еще двум — вы‑ глядящий так же физиологический раствор. Эксперимент Ва‑ рио дал положительный результат: получившие экстракт па‑ циенты сообщили об улучшении, в то время как получившие плацебо не почувствовали разницы. Однако сейчас мы знаем, что экстракты Варио и Броун-Секара не могли производить те улучшения, которые описали авторы экспериментов. В сле‑ дующих главах мы продолжим говорить о том, какие условия, помимо ослепления, должны быть выполнены, чтобы резуль‑ тат эксперимента был надежен, а также о том, почему из со‑ держащегося в яичках мужского полового гормона тестосте‑ рона не получилось эликсира вечной молодости. А пока эти публикации произвели двоякий эффект. С од‑ ной стороны, они вызвали интерес к поиску гормонов вну‑ тренней секреции, что стимулировало развитие эндокрино‑ логии 1 и привело впоследствии к созданию заместительной гормональной терапии 2, спасшей множество жизней. С дру‑ 1 2

Эндокринология — раздел медицины и биологии, описывающий работу и болезни желез внутренней секреции. Внутренняя секреция — выделение биологически активных веществ гормонов в кровеносное русло. Заместительная гормональная терапия — лечение недостатка гормонов пу‑ тем введения их извне.

123

петр талантов 0,05

гой — спровоцировали появление органотерапии, неэффек‑ тивных и потенциально вредных попыток лечить различные болезни путем введения экстрактов сначала эндокринных органов 1, таких как гипофиз, яички, надпочечники, а затем и всех остальных, включая спинной мозг, печень и селезенку. Вскоре на смену экстрактам пришла пересадка органов. Первая успешная попытка пересадить человеческое яичко была сделана в 1912 году и привела, со слов хирурга, к восста‑ новлению утраченной сексуальной функции. За этой опера‑ цией последовали другие попытки пересадить железы людей, а также, в связи с постоянной нехваткой человеческого мате‑ риала, и животных. Как любое остромодное лечение, органотерапия исцеля‑ ла абсолютно все болезни, включая туберкулез, анемию, па‑ ралич, гангрену и рак. По милости Броун-Секара ее при‑ меняли и как эликсир вечной молодости. Особенно знаме‑ нитым на этом поприще стал Серж Воронов, французский хирург российского происхождения, которого современни‑ ки называли не иначе, как “тот самый знаменитый доктор, пересаживающий обезьяньи железы миллионерам”. Воро‑ нов трансплантировал своим пациентам фрагменты щито‑ видной железы и яичек и утверждал, что получает исключи‑ тельные результаты: улучшение памяти, работоспособности, столь желаемое мужчинами усиление сексуального влечения и даже отказ от очков. Отголоски славы Воронова нашли от‑ ражение в романе Булгакова “Собачье сердце”: целью про‑ веденной профессором Преображенским операции был как раз поиск способа “омоложения организма у людей”, просто не все пошло по плану. Впоследствии было доказано, что операции Воронова не давали почти ничего из заявленных эффектов за исклю‑ чением, возможно, некоторого повышения либидо. Однако к тому времени, как об этом стало известно, Воронов уже прооперировал несколько сотен людей, невероятно разбо‑ 1

Эндокринные — выделяющие гормоны внутренней секреции.

124

часть вторая глава 5

гател и имел собственную обезьянью ферму на итальянской Ривьере. Тестостерон не улучшает состояние тех пожилых людей, у кого уровень этого гормона соответствует возраст‑ ной норме. Сейчас его назначают только в случае убедитель‑ но подтвержденного недостатка мужского полового гормо‑ на, когда его содержание достоверно ниже нормы для дан‑ ного возраста и сопровождается определенными жалобами. Но это не помешало тестостерону еще неоднократно претен‑ довать на роль эликсира юности 1.

Зачем еще нужно ослепление Итак, плацебо обманывает пациентов, выравнивая их ожида‑ ния, что помогает уравновесить психические эффекты в срав‑ ниваемых группах. Решает ли ослепление в клинических ис‑ пытаниях еще какие‑то проблемы? Пациент — не самый надежный источник. Помимо эф‑ фектов плацебо и ноцебо, а также проявлений богатой фан‑ тазии, с которыми столкнулась комиссия Бенджамина Франк‑ лина, пациенты могут искажать информацию о своем само‑ чувствии из вежливости или симпатии к врачам. Интервью с участниками клинических испытаний показали, что между ними и врачами могут складываться доверительные отноше‑ ния, которые побуждают пациентов приукрасить улучшение своего состояния. В конце концов, как не сделать приятное че‑ ловеку, который искренне заботится о твоем здоровье и, веро‑ ятно, очень переживает за успех эксперимента. Вот как опи‑ сала свои чувства одна из участниц клинического исследова‑ ния акупунктуры. И тут у меня в голове возникла мысль: “Господи, а что, если они обнаружат, что это не эффективно?..” Это страшно. И мне стало жаль акупунктуристку, ведь это сделало бы бес‑ 1

Подробнее об этом в главе 19.

125

петр талантов 0,05

смысленным все, чем она занимается. И это будет очень тя‑ жело для нее. Я бы на ее месте ужасно расстроилась.

Понимая, что участвуют в эксперименте, пациенты начинают чувствовать себя частью важного процесса и даже могут испы‑ тывать чувство ответственности за успех. Ведь любой из нас предпочтет быть частью важного открытия, а не чего‑то за‑ кончившегося полной неудачей. Как в такой ситуации немно‑ го не помочь врачам? Пациенты могут искажать информацию о субъектив‑ ных симптомах и по другим причинам. Например, преуве‑ личивать их тяжесть на этапе отбора, чтобы наверняка по‑ пасть в исследование. Без контрольной группы и ослепления мы можем решить, что состояние пациентов улучшилось бла‑ годаря лечению, тогда как на самом деле они просто изна‑ чально не были настолько больны. Особенно сложно оце‑ нить, насколько адекватно описывают свои симптомы паци‑ енты с невротическими или психотическими расстройствами. Понять, что они на самом деле чувствуют, иногда просто не‑ возможно. К неточному описанию симптомов пациента мо‑ гут подтолкнуть и сами исследователи. Если опросники для оценки изменения самочувствия построены так, что содер‑ жат множество вариантов ответа, описывающих улучшение, и лишь один описывающий ухудшение, это побуждает паци‑ ентов чаще выбирать один из положительных ответов. Ослепление помогает предотвратить не только излиш‑ не оптимистичные результаты в экспериментальной группе, но и слишком негативные в контрольной. Если пациенты зна‑ ют, что не получают лечения, эффект ноцебо может ухудшить их самочувствие. Либо они могут осознанно преувеличивать симптомы в надежде быть переведенными в группу, которой дают лекарство. Эффект ноцебо может проявиться и в экс‑ периментальной группе. В отсутствие ослепления возможны ситуации, когда из‑за воображаемых побочных эффектов со‑ стояние пациентов будет оценено ниже, чем в контрольной, и лекарство будет ошибочно признано опасным.

126

часть вторая глава 5

Еще одна роль, которую плацебо выполняет в клиниче‑ ских экспериментах, — предотвращение оттока пациентов из контрольной группы. Зная, что их точно не лечат, паци‑ енты могут разбежаться или втайне от врача начать лечить‑ ся другими препаратами. В результате мы будем сравнивать изучаемое лекарство не с пустышкой, а с другим лекарством. И самое страшное: не зная, с чем именно его сравниваем, мы будем обречены на ошибочные выводы. Впрочем, ослепление решает только часть проблемы. Есть еще один фактор, вносящий куда более серьезные искажения в результаты клинических исследований. И это — сам экспе‑ риментатор.

Двойное ослепление Весной 1943 года Британская империя жила войной. Борьба велась на нескольких фронтах: завершалась военная кампания в Северной Африке, союзники готовились к высадке в Ита‑ лии, бои шли в воздухе и на море. Не менее важную битву вели британские военные врачи. И речь не о борьбе с бак‑ териологическим оружием и даже не о новых способах ле‑ чения ран. Они искали способ победить опаснейшего врага, сковывающего не меньше сил, чем подводные лодки Кригс‑ марине, и выводящего из строя не меньше солдат, чем бом‑ бы и шрапнель. Этим врагом было ОРЗ, острое респираторное заболева‑ ние (еще его называют ОРВИ, острой респираторной вирус‑ ной инфекцией, или в просторечии простудой). Его вызыва‑ ют несколько разных возбудителей, самый распространенный из них — риновирусы. Вирусная природа заболевания была установлена только в середине 50‑х годов XX века, когда по‑ явились микроскопы достаточно мощные, чтобы разглядеть этих мельчайших из известных нам живых существ. Мы все хорошо знаем симптомы простуды: насморк, за‑ ложенный нос, слезящиеся глаза, больное горло, кашель, чи‑

127

петр талантов 0,05

хание, головная боль, иногда повышенная температура. Лег‑ ко представить, какой серьезной проблемой была простуда в военные годы. Насколько хороши в бою постоянно чихаю‑ щий пилот истребительной авиации, зенитчик со слезящи‑ мися глазами, кашляющий разведчик? Развешанные на заво‑ дах плакаты предупреждали: Цена простуды и гриппа Подумайте вот о чем. В среднем каждый работник теряет два рабочих дня в год.

10 миллионов людей заняты в производстве для нужд фронта. Это значит 20 миллионов потерянных дней каждый год. Это работа 500000 людей в течение года. Если бы треть мужчин и женщин, потерявших эти дни, де‑ лала танки, треть — бомбардировщики, а треть — ружья, то за это время они могли бы сделать: 3500 танков; 1000 бомбардировщиков; 1000000 ружей. Вот цена для наших фронтовых усилий. Мы можем помочь уменьшить эту цену. Внесите ваш вклад в предотвращение распространения инфекции — остановите микробов носо‑ вым платком, когда кашляете или чихаете.

В 1943 году появилась надежда, что эффективное средство борьбы с врагом будет найдено. Незадолго до того против не‑ которых инфекций был успешно применен пенициллин, по‑ лученный из плесневого грибка Penicillium chrysogenum. От‑ крытие подтолкнуло к экспериментам с другими выделенны‑ ми из разных плесневых грибков веществами. Вскоре одна из работавших в этом направлении групп во‑ енных медиков сообщила медицинскому журналу The Lancet о результатах успешно проведенного на флоте испытания свойств патулина — вещества, полученного из родственно‑ го грибка Penicillium patulum. Исследователи сообщили, что провели контролируемый слепой клинический эксперимент

128

часть вторая глава 5

на больных простудой моряках и обнаружили, что скорость выздоровления в группе, получающей патулин, выше, чем в контрольной группе. Из 95 пациентов 45 были сочтены вы‑ здоровевшими в течение двух суток. Информация о еще не‑ опубликованной статье просочилась в прессу, которая тут же запестрела броскими заголовками: “Более эффективен, чем пенициллин!”, “Поможет ли патулин нашим парням сражать‑ ся лучше?” Пробная партия патулина досталась армейским врачам. Испытания поручили 26‑летнему капитану Джеймсу Мэ‑ риону Стэнсфилду. Его эксперимент отличался от флотско‑ го одним важным нюансом. Стэнсфилд сразу обратил внима‑ ние, что объективно оценить, кто из пациентов выздоровел, а кто нет, не так просто. Симптомы простуды не выключают‑ ся одномоментно, они сходят на нет постепенно. С какого, например, момента считать исчезнувшим насморк? Во вре‑ мя флотского эксперимента врач, заполняя анкету, принимал решение по своему усмотрению. Поэтому нельзя было пол‑ ностью исключить, что огромное желание флотских врачей получить положительный результат повлияло, пусть и неосо‑ знанно, на их оценку симптомов. Стэнсфилд решил, что в его экспериментах будут ослеп‑ лены не только пациенты, но и врачи. В каждом из серии кли‑ нических испытаний он передавал врачам два флакона, один помеченный как “раствор А”, другой как “раствор В”. Врачи отчитывались о результатах лечения тем и другим, не зная, ко‑ торый содержал патулин, а в котором не было ничего, кроме буферного раствора 1. Таким образом, влияние врача на оцен‑ ку состояния пациента было полностью исключено. Когда эксперименты Стэнсфилда завершились, их результат рази‑ тельно отличался от полученного на флоте: пациенты в обе‑ их группах выздоравливали с одинаковой скоростью.

1

Раствор, pH которого мало меняется при добавлении в него кислот или ще‑ лочей. Используется, когда важно сохранять pH неизменным. В данном слу‑ чае выделившие патулин биохимики требовали неизменного pH в растворе для сохранения свойств патулина.

129

петр талантов 0,05

Имея на руках противоречивые результаты флотско‑ го и армейского исследований, под давлением прессы и об‑ щественности Совет по медицинским исследованиям Вели‑ кобритании 1 собрал комиссию. Перед ней поставили задачу провести крупномасштабные испытания патулина, призван‑ ные раз и навсегда ответить на вопрос о его эффективно‑ сти при простуде. Комиссию возглавили профессор Гарольд Гимсворт и доктор Филип д’Арси Харт. Через объявления в газетах они собрали около полутора тысяч простуженных добровольцев. Уже одно это было непросто: чтобы охватить как можно больше разбросанных по стране людей, исследо‑ вание организовали в одиннадцати фабриках, двух школах и трех почтовых конторах. И даже добраться до незнакомо‑ го места добровольцам и специалистам бывало затруднитель‑ но: на случай вторжения нацистов некоторые железнодорож‑ ные станции были переименованы, чтобы сбить врага с толку. Комиссия решила не только значительно увеличить коли‑ чество участников, но и запутать врачей еще больше: теперь в исследовании сравнивали четыре группы, две из которых получали патулин, а две плацебо. Исследователи по‑прежне‑ му использовали помеченные буквами флаконы. Таким об‑ разом, ни пациенты, ни врачи не знали, кто какое лечение получает. Все время, пока шло исследование, не прекраща‑ лось давление со стороны прессы и государственных органов. В комиссию постоянно поступали запросы, каковы результа‑ ты и не пора ли готовить промышленность к массовому про‑ изводству патулина. В июне 1944 года исследование наконец завершилось. Заключение гласило: “Данных, подтверждаю‑ щих эффективность патулина при простуде, не получено”. Эксперимент позволил предотвратить бессмысленную трату столь важных для фронта ресурсов на массовое произ‑ водство неэффективного препарата. Деньги, не потраченные на ненужный патулин, израсходовали на другие цели, в том 1

Совет по медицинским исследованиям — государственная организация в Ве‑ ликобритании, отвечающая за координацию и финансирование исследова‑ ний лекарств.

130

часть вторая глава 5

числе на необходимые лекарства. Патулиновое исследование повлияло на представление о том, каким должен быть хоро‑ ший клинический эксперимент. Если раньше сравнительные исследования без ослепления были нормой, теперь профес‑ сионалы начали говорить о двойном ослеплении как о непре‑ менном условии. Патулиновый эксперимент стал удивительным примером того, как множество людей — ученые, правительство, финан‑ сирующие исследование организации, производители веще‑ ства и пациенты-добровольцы, — вместе работая над дости‑ жением общей цели, смогли за очень короткое по нынешним меркам время найти ответ на важный вопрос. И выделившие патулин биохимики, и команды флотских и армейских вра‑ чей, и все те, кто участвовал в клиническом испытании, ра‑ ботали вместе, забыв про конкуренцию и личные амбиции. Наверное, это стало возможным потому, что война сплоти‑ ла людей и как никогда мотивировала их к работе над общей целью во имя победы. Увы, в мирное время иногда побежда‑ ют другие мотивы. Использованное в ходе патулиновых экспериментов ослеп‑ ление и пациентов, и врачей получило название двойного слепого метода. Хотя он считается обязательной составляю‑ щей качественного клинического испытания, его примене‑ ние не всегда возможно: например, в случае хирургического или психотерапевтического вмешательства врач всегда знает, в какой группе оказался пациент. В таких случаях необходи‑ мо разделение ролей лечащего врача и того, кто оценивает ре‑ зультаты лечения. Того, кто оценивает состояние пациентов, в отличие от хирурга и психотерапевта, всегда можно осле‑ пить. Ситуацию, когда ослеплены не только врач и пациент, но и другие участники эксперимента, например тот, кто ана‑ лизирует данные, иногда называют тройным ослеплением. Но поскольку существует множество возможных вариантов и техник ослепления, последняя редакция Стандарта инфор‑

131

петр талантов 0,05

мирования о результатах исследований CONSORT-2010 ре‑ комендует отказаться от употребления таких терминов и за‑ менить их подробным описанием, кто конкретно и как был ослеплен. В отсутствие двойного ослепления искажения могут быть значительными: в среднем такие исследования преувеличи‑ вают эффективность лекарств на 15–20 %. Вопреки (а может, именно благодаря) этому двойное ослепление применяют лишь в половине клинических испытаний, где оно техниче‑ ски возможно. И даже в тех случаях, когда оно применяет‑ ся, публикации часто не содержат описания, как именно это было сделано. Отсутствие двойного ослепления ставит под угрозу бес‑ пристрастность оценки субъективных симптомов больных. Их оценивают на основе опросников, и, если опросник за‑ полняет врач, его ожидания могут серьезно влиять на ответы. В первом патулиновом исследовании, проведенном на фло‑ те и давшем ошибочный результат, врачи задавали пациен‑ там наводящие вопросы до тех пор, пока ответ их полностью не устраивал. Вот как это описано в последовавшей за экспе‑ риментом публикации: Как и следовало ожидать, некоторое количество людей, как получавших лечение, так и входящих в контрольную груп‑ пу, решили, что они излечены, и, когда их спрашивали о са‑ мочувствии, утверждали, что симптомы болезни полно‑ стью исчезли. Более подробные расспросы в таких случа‑ ях демонстрировали, что хотя их самочувствие улучшилось, они по‑прежнему страдали от незначительных выделений из носа, заложенности по утрам и т. д. Только те, кто после дополнительных вопросов и осмотра не обнаруживал ника‑ ких симптомов, засчитывались как излеченные.

Очевидно, что при таком подходе к оценке симптомов только от настойчивости врача зависит, окажется пациент здоровым или больным. Если бы исследователи ограничились письмен‑

132

часть вторая глава 5

ным опросом, оценка была бы объективнее и разница между группами могла быть устранена. И в наши дни, несмотря на все разнообразие измеритель‑ ных приборов, часть данных о состоянии пациента по‑преж‑ нему собирается на глаз, на слух и на ощупь. Для таких сим‑ птомов, как хрипы в легких, покраснение или припухлость, напряженность мышц, дрожание конечностей, сухость кожи и многих других, исключить влияние врача и добиться от всех врачей одинаковой оценки невозможно. Неизбежная в таких случаях субъективность выражается еще сильнее, когда врач оценивает психическое состояние пациента: его речь, эмо‑ ции и поведение. Человек никогда не станет беспристрастной диагности‑ ческой машиной: ожидания врача всегда влияют на его выво‑ ды. В 1934 году в Нью-Йорке была отобрана тысяча одинна‑ дцатилетних школьников, которых последовательно показали двум группам врачей. Каждая группа считала, что они един‑ ственные, кто осматривает детей. Врачи первой порекомен‑ довали удалить миндалины у 45 % из тех, у кого они не были удалены. Вторая — у 46 % из тех, кого первая группа сочла здоровыми. Таким образом, из 389 человек с не удаленными миндалинами либо одна, либо обе группы педиатров отпра‑ вили на операцию 273 ребенка. 116 школьников, чьи минда‑ лины не были удалены до начала эксперимента и которых обе группы врачей признали здоровыми, показали еще одной группе специалистов. Уже догадываетесь, каким был резуль‑ тат? Третья группа направила 44 % на операцию. Ожидания педиатров, привыкших, что они находят показания к опера‑ ции у определенной, привычной доли обследуемых, повлияли на интерпретацию увиденного больше, чем реальное состоя‑ ние миндалин. Кстати, позднее столь частое удаление минда‑ лин перестали считать оправданным, и сейчас в США через эту операцию проходит не более 1 % детей. Приборные исследования тоже не гарантируют объек‑ тивности. Представление, что их результаты можно всегда однозначно интерпретировать и разница в выводах вызвана

133

петр талантов 0,05

только тем, что один врач опытнее другого, глубоко ошибоч‑ но. Везде, где в оценке результатов участвует человек, субъ‑ ективность неизбежна. В первую очередь это касается таких методов исследования, как рентгеновские снимки, УЗИ, КТ, МРТ, гистологические исследования. Разные врачи будут де‑ лать разные выводы из одного и того же снимка, и это не зна‑ чит, что один хуже другого. Более того, один и тот же врач мо‑ жет по‑разному интерпретировать тот же снимок, если оце‑ нивает его более одного раза. В 2005 году были опубликованы результаты проведен‑ ного в Самаре исследования. 101 врач, в том числе рентге‑ нологи и специалисты по заболеваниям дыхательных путей, просматривал 50 высококачественных рентгеновских сним‑ ков легких: 37 снимков пациентов с подтвержденными други‑ ми методами легочными заболеваниями, включая туберкулез, и 13 снимков здоровых людей. Снимки показывали по оче‑ реди, не сопровождая какими‑либо комментариями. Иногда через несколько дней врачу без предупреждения показывали снимок, который он уже оценивал раньше. Уровень согласия между специалистами оказался невысок: во многих случаях они давали прямо противоположные заключения. Это расхо‑ ждение мало зависело от опыта врача и касалось снимков как больных, так и здоровых людей. Более того, одни и те же вра‑ чи в разные дни делали противоположные выводы по одним и тем же снимкам. Таким образом, ослепление того, кто оценивает состоя‑ ние пациента, исключает осознанное или неосознанное завы‑ шение результатов в экспериментальной и занижение в кон‑ трольной группе. Помимо этого не ослепленный врач может: • • •

дать пациенту понять, в какой группе тот находится (по‑ следствия мы обсудили в предыдущей главе); влиять на результаты, назначая разное дополнительное лечение пациентам в разных группах; избирательно удалять из исследования самых тяжелых или, наоборот, самых здоровых пациентов, завышая сред‑

134

часть вторая глава 5

ний результат экспериментальной группы или занижая результат контрольной. Субъективные искажения проявляются ярче там, где для опи‑ сания симптомов используются слова. В силу многозначно‑ сти и неопределенности человеческого языка они могут быть интерпретированы по‑разному. Хотя ослепление не устра‑ няет этих искажений, оно помогает равномерно распреде‑ лить их между сравниваемыми группами. Однако широкий круг медицинских проблем в принципе не может быть решен, если у нас нет способа избавиться от многозначности. Пусть и не сразу, но медицина осознала это и начала учиться гово‑ рить на новом, более точном языке — языке чисел.

глава 6 Числа

Измерения Одной из причин прорыва в понимании окружающего мира в XVI–XVIII веке, когда были заложены основы современ‑ ных химии, физики и астрономии, стал переход от теоре‑ тических спекуляций к практическим экспериментам и из‑ мерениям. Место словесных баталий схоластов постепен‑ но занимал точный язык математики. Яркий пример того, как союз с ней менял науку, — судьба флогистона. Корни этой идеи можно обнаружить в теориях алхимика Иоганна Бехера. В конце XVII века он описал свое видение устрой‑ ства мира, взяв за основу древнегреческую концепцию эле‑ ментов, но предложив вместо четырех греческих субстанций три своих. Одна из них, по мысли Бехера, отвечала за про‑ цесс горения. Его последователь Георг Шталь назвал­ ее фло‑ гистоном. Шталь утверждал, что флогистон содержится во всех го‑ рючих субстанциях, а процесс горения — не что иное, как выход флогистона из горящего предмета в окружающий воз‑ дух. Например, дерево, по его мнению, состояло из флоги‑ стона и угля и распадалось на них, когда горело. Быстрое прекращение горения в замкнутом пространстве Шталь объ‑ яснял тем, что воздух может поглотить лишь ограниченное количество флогистона, быстро насыщается в замкнутом

136

часть вторая глава 6

пространстве и дальнейшее выделение флогистона стано‑ вится невозможным. Эта теория оставалась основной кон‑ цепцией горения более ста лет. Почти никого не смущало, что ее сторонники не предъявляют никаких доказательств. Внутренней непротиворечивости идеи было достаточно, чтобы ее преподавали в университетах как нечто само со‑ бой разумеющееся. Флогистон утратил свои позиции только благодаря со‑ провождавшимся измерениями экспериментам. Взвеши‑ вание горючих металлов, таких как натрий, калий и маг‑ ний, показало, что их вес после горения увеличивается, а не уменьшается. Поэтому разумнее было предположить, что, горя, они поглощают, а не выделяют некоторое веще‑ ство. Однако флогистон был готов сражаться до последнего живого сторонника, и в качестве встречного аргумента про‑ звучала идея, что у флогистона отрицательный вес. Тех, кто отстаивал теорию, не смущал даже тот факт, что ни одно‑ го объекта с отрицательным весом никто еще не видел. По‑ следний гвоздь в крышку гроба забил Антуан Лавуазье, тот самый химик, в чьем доме комиссия под руководством Бен‑ джамина Франклина проводила экспериментальную провер‑ ку месмеризма. Путем опытов в закрытых сосудах Лавуазье показал, что для горения требуется имеющий определенную массу газ. Переход на язык чисел позволил добиться значимых успе‑ хов в физике, астрономии и механике, но медицина остава‑ лась от этой числовой революции в стороне. Врачи не спеши‑ ли использовать математику. Конечно, всегда были отдельные исключения. Например, Эрасистрату, помимо создания при‑ боров для измерения пульса и объема дыхания, приписыва‑ ют и любопытные эксперименты с птицами. Он переставал их кормить, а затем измерял и фиксировал их вес, а также вес выделяемых ими экскрементов. Поскольку суммарная потеря веса была больше, чем вес птичьего помета, Эрасистрат абсо‑ лютно верно предположил существование неких “невидимых эманаций”. Он бы не смог прийти к этой опережающей вре‑

137

петр талантов 0,05

мя гипотезе без помощи математики, полагаясь лишь на чув‑ ства и размышления. Увы, интерес александрийцев к измерениям постигла та же судьба, что и анатомические вскрытия. Причины были те же: невозможность извлечь из измерений практическую пользу и отсутствие в интеллектуальной культуре того вре‑ мени идеи, что числа имеют большую ценность, чем фило‑ софские рассуждения. Только к XVII веку начали звучать го‑ лоса считавших, что для прогресса медицине необходимо перенять опыт других областей знания. Итальянский врач Джоржо Бальиви в 1696 году призывал врачей следовать при‑ меру астрономов. Астрономы разработали множество систем, описывающих небеса: птолемееву, коперникову, геогелиоцентрическую, полугеогелиоцентрическую — и все они противоречат друг другу. Но в том, что касается предсказания положения не‑ бесных тел, их мнения нисколько не расходятся… ведь ка‑ кую бы особенную Теорию Звезд ни придумал очередной астроном, она будет опираться на те же наблюдения и изме‑ рения, что у остальных.

Благодаря измерениям и экспериментам были опроверг‑ нуты старые представления о кровеносной системе. Гален утверждал, что кровь образуется из пищи в печени, откуда разносится по всему телу и поглощается им, то есть каждая пульсация сердца гонит по телу новую кровь. Ошибка была исправлена в XVII веке британским врачом Уильямом Гар‑ веем. Несложные расчеты показали, что Гален никак не мо‑ жет быть прав. Гарвей определил, что сердце за один раз мо‑ жет пропустить через себя не более восьмидесяти миллили‑ тров крови. За полчаса оно сокращается более двух тысяч раз. Если считать, что вся выталкиваемая сердцем кровь со‑ здается заново, то за полчаса организм должен произвести из пищи не менее 100 литров жидкости. Очевидно, что та‑ кому количеству крови неоткуда взяться. Более того, в теле

138

часть вторая глава 6

содержится примерно 4 литра крови, куда же тогда девает‑ ся остальная? Единственное возможное объяснение заклю‑ чалось в том, что ограниченный, относительно небольшой объем крови циркулирует по замкнутой системе. Благода‑ ря расчетам Гарвей пришел к правильным выводам задолго до того, как замкнутость кровеносной системы была под‑ тверждена анатомически. Гарвей провел сотни экспериментов на животных и ис‑ правил множество старых ошибок. Так, Гален считал, что ак‑ тивная фаза сердца — фаза расширения, когда кровь всасы‑ вается в правый желудочек. Гарвей же, сделав на бьющемся сердце надрез, наблюдал, как одновременно с сокращения‑ ми кровь толчками выбрасывается и из сердца, и из надрезов на артериях — значит, сердце работает как насос, который, со‑ кращаясь, выталкивает кровь в сосуды. Ранее считалось, что между левым и правым желудочками сердца существует от‑ верстие. Но Гарвей закачал воду в идущие к сердцу вены и на‑ блюдал за ее движением, определив таким образом, что пра‑ вый и левый желудочек соединены только через легочной круг кровообращения. Некоторые давние заблуждения были исправлены при помощи совсем простых экспериментов. Гален утверждал, что вены несут кровь от сердца. Накладывая на конечно‑ сти давящие повязки, Гарвей показал, что артерии пере‑ стают пульсировать ниже повязки и сохраняют пульсацию выше ее. Когда он немного ослаблял повязку, кровь поступа‑ ла в конечность через артерии, которые расположены глуб‑ же, но не могла покинуть ее через поверхностно расположен‑ ные вены, по‑прежнему сжатые повязкой. Было видно, как рука опухает и наполняется кровью, а значит, кровь движет‑ ся по артериям от сердца к периферии, а по венам к сердцу. Ничто не мешало Галену провести этот опыт. Вероятно, ему даже не приходило в голову, что он должен как‑то подтвер‑ дить свою теорию. Понадобилось полторы тысячи лет, что‑ бы числовой метод и эксперименты стали принимать всерь‑ ез, а вес авторитетов ослабел.

139

петр талантов 0,05

Инокуляция Чтобы ломать традиции, нужна серьезная угроза. На эту роль годится война: проблемы армии, флота и тыла не раз в истории медицины становились причиной важной транс‑ формации. Еще одна такая угроза — эпидемические забо‑ левания. Именно их масштаб и драматичность последствий дали медицине стимул наконец заговорить на языке мате‑ матики. Первую попытку применить статистику — то есть сбор и анализ больших объемов числовых данных — для нужд ме‑ дицины предпринял в XVII веке живший в Лондоне галан‑ терейщик Джон Граунт. Этот незаурядный человек пытал‑ ся создать систему раннего оповещения о вспышках бубон‑ ной чумы, для чего еженедельно собирал данные об умерших от этой болезни. Хотя система так и не была создана, Граунт сделал много других замечательных вещей: благодаря много‑ летнему сбору и анализу информации о рождениях, болез‑ нях и смертях в Лондоне он впервые смог точно рассчитать население города. Он же первым обнаружил, что девочек ро‑ ждается больше, чем мальчиков, и что среди пациентов врачей женщин в два раза больше, чем мужчин, хотя мужчины уми‑ рают намного раньше. Граунт описал, как возникают и рас‑ пространяются вспышки инфекций, а также опроверг пове‑ рье, что эпидемии чумы связаны с воцарением на престоле новых королей. Работу Граунта оценили по достоинству: он был принят в члены Королевского общества при поддерж‑ ке самого короля. Британская монархия хорошо осознавала, что осведомленность о жизни подданных не только мощный инструмент управления страной, но и способ поднять пре‑ стиж власти. Однако болезнью, по‑настоящему сделавшей статисти‑ ку частью медицины, стала не чума, а оспа. Это заболевание убивало людей еще за много тысяч лет до нашей эры. Веро‑ ятно, вызывающие его вирусы Variola major и Variola minor —

140

часть вторая глава 6

результат мутации изначально безвредного для человека ви‑ руса грызунов. Возбудитель оспы передается от больных здоровым воздушно-капельным путем 1 или через прикосно‑ вение. Спустя 10–14 дней у больного начинается лихорад‑ ка, затем на коже лица, конечностей, груди и на слизистых появляется сыпь. Еще через несколько дней сыпь превра‑ щается в характерные пустулы 2, на месте которых у выжив‑ ших навсегда остаются шрамы — оспины. Смерть наступа‑ ет на второй неделе заболевания. Относительно безопасный вирус Variola minor убивал лишь каждого сотого заболев‑ шего, Variola major вызывал более тяжелую форму болезни, которая в XX веке заканчивалась гибелью каждого третье‑ го больного. В XVIII веке от нее умирало до 60 % взрослых и до 90 % детей. Эпидемии оспы случались в Европе с античных времен. Прошедшая по Римской империи во II веке антонинова чума унесла жизни почти 7 миллионов человек и, судя по остав‑ ленным Галеном описаниям, была оспой. В XVIII веке толь‑ ко в Европе от оспы гибло 400 тысяч человек ежегодно. Треть выживших на всю жизнь оставались слепыми. Оспу нельзя вылечить, но можно предотвратить. Издавна было известно, что перенесшие оспу не заболевают повтор‑ но: в Древней Греции ухаживать за больными приглашали тех, кто уже переболел. Не позднее X века в Китае стали про‑ водить профилактическую процедуру, позже названную инокуляцией. Содержимым оспенных пустул пропитывали кусо‑ чек ткани и втирали в ноздри здорового человека, в других культурах — наносили на небольшие надрезы на коже боль‑ ного. Прошедший эту процедуру неизбежно заболевал оспой, но болезнь обычно проходила в более легкой форме и реже заканчивалась гибелью: из ста инокулированных погибали один-два человека.

1 2

При воздушно-капельной передаче возбудитель инфекции попадает в окру‑ жающую среду во время кашля и чихания и заражает здоровых, когда они вдыхают его. Сыпь в виде пузырьков с гнойным содержимым.

141

петр талантов 0,05

Независимо от Китая эта практика появилась и в других местах, например в Африке и в Индии, а к XVIII веку пришла и в Европу. Разница в выживаемости заболевших при иноку‑ ляции и при естественном заражении была столь разитель‑ ной, что процедура очень быстро распространилась. Среди прошедших ее были российская императрица Екатерина II с сыном — будущим императором Павлом I, король Фран‑ ции Людовик XVI с детьми, императрица Мария-Тереза Ав‑ стрийская с детьми и внуками и король Пруссии Фридрих II, который за неимением детей подверг инокуляции всех сол‑ дат своей армии. Двадцать второго апреля 1721 года в порту Бостона причали‑ ло британское военное судно “Сихорс”. На следующий день у одного из членов команды обнаружили признаки оспы. Все прибывшие были тут же отправлены под карантин, а над рас‑ положенным рядом с портом карантинным зданием взвил‑ ся красный флаг с надписью “Господи, смилуйся над этим домом!”. Но было поздно. Через некоторое время симпто‑ мы оспы появились еще у девятерых членов команды, а затем смертельная болезнь начала стремительно распространяться по городу. Как только по Бостону прокатился слух о начале эпиде‑ мии, влиятельный местный проповедник Коттон Мэзер, ин‑ тересовавшийся медициной, разослал бостонским врачам письма с призывом начать немедленную инокуляцию всех желающих. Помимо европейского опыта он ссылался на рас‑ сказы своих темнокожих рабов о том, что в Западной Африке, откуда они родом, эта процедура широко применяется и счи‑ тается очень эффективной. Мэзер писал, что уже сделал ино‑ куляцию самому себе и своим близким, а именно “сыну, ко‑ торому около шести, рабу тридцати шести и Джеки, которой два с половиной”. Его призыв услышал только один человек — врач Забди‑ эль Бойлстон, который начал делать инокуляцию всем желаю‑

142

часть вторая глава 6

щим и активно пропагандировать ее как способ увеличить свои шансы пережить эпидемию. Бойлстон был незауряд‑ ным человеком: впоследствии он вошел в историю не толь‑ ко благодаря этому эпизоду, но и потому, что первым провел в США серьезную хирургическую операцию и первым в мире удалил опухоль молочной железы. Попытки Мэзера и Бойлстона остановить инфекцию столкнулись не просто с равнодушием горожан — неожи‑ данно они встретили серьезное организованное сопротив‑ ление. Некоторые бостонские врачи организовали Обще‑ ство врачей-антиинокуляторов. Они регулярно собира‑ лись в кофейнях, чтобы шумно обсуждать, насколько опасна инокуляция и безответственны действия тех, кто ее про‑ водит. Аргументы были разнообразны: от несоответствия религиозным нормам до отсутствия научных доказательств эффективности. С подачи Общества бостонские газеты публиковали на‑ правленные против инокуляции статьи, раздувая истерию и вовлекая в нее обывателей. К травле инокуляторов при‑ соединился и юный Бенджамин Франклин, будущий пре‑ зидент США и член той самой королевской комиссии, ко‑ торая проведет экспериментальную проверку месмеризма. Бенджамин и его старший брат Джеймс опубликовали в при‑ надлежавшей последнему газете New England Courant анти‑ инокуляторскую статью, настолько, по мнению суда, “пере‑ полненную вздором, невежеством, аморальностью, ложью и противоречиями”, что Джеймс был приговорен к четы‑ рем неделям тюрьмы. На пике антиинокуляционной кампа‑ нии в окно преподобного Мэзера влетела бомба. Она попала в комнату его племянника, и лишь по счастливому стечению обстоятельств никто не пострадал: фитиль оказался брако‑ ванным, и взрыв не последовал. Прикрепленная к бомбе за‑ писка гласила: “Проклятый пес Коттон Мэзер! Инокулирую тебя вот этим! Получи свою оспу!” Впрочем, некоторые аргументы противников инокуля‑ ции были справедливы. Мэзер и Бойлстон начали применять

143

петр талантов 0,05

новый метод, действительно не имея убедительных подтвер‑ ждений его полезности. Рассказы рабов и истории о приме‑ нении в Европе вряд ли можно считать надежными доказа‑ тельствами. Но в отличие от всех, кто применял инокуляцию ранее, Мэзер и Бойлстон вели подробнейшие записи. Они скрупулезно считали количество тех, кто прошел процеду‑ ру, и отслеживали их дальнейшую судьбу. К началу 1722 года у них было достаточно данных, чтобы утверждать: польза от инокуляции перевешивает вред. Из тех, кто прошел инокуляцию, каждый пятидесятый заболел оспой и погиб. Мы можем сказать, что смертность в этой группе составила 2 %. Смертностью называют отно‑ шение умерших в какой‑либо группе к общему количеству людей в ней. Смертность среди тех, кто не прошел процеду‑ ру и заболел естественным путем, была 14,6 %. Во время сле‑ дующих вспышек Мэзер и Бойлстон продолжили свою рабо‑ ту и получили похожие результаты. Публикация конкретных цифр вместо эмоциональной ругани постепенно остудила негативно настроенных врачей и жителей города. Но происходило это медленно: во время вспышки 1752 го­ да в Бостоне инокулировали уже более двух тысяч жителей, но это по‑прежнему был лишь каждый четвертый не имев‑ ший иммунитета и не покинувший Бостон. Во время эпиде‑ мии 1764 года инокуляцию прошли примерно 40 %, а число заболевших естественным образом составило лишь 5 %, что намного меньше 55 %, зарегистрированных в 1721 году. Коли‑ чество смертей от оспы по сравнению с эпидемией 1721 года снизилось почти в восемь раз.

Выжил бы сын Бенджамина Франклина, если бы прошел инокуляцию? Со временем Бенджамин Франклин стал ярым сторонником инокуляции, но изменившие его отношение обстоятельства были трагичны. В своей автобиографии он написал:

144

часть вторая глава 6

В 1736 я потерял одного из моих сыновей, замечательному мальчику было четыре года, и его убила оспа, полученная естественным путем. Я долго горько сожалел и по‑прежнему сожалею, что не заразил его оспой через инокуляцию. Я пишу об этом для родителей, которые отказываются от этой про‑ цедуры, понимая, что никогда не простят себе, если иноку‑ ляция убьет их дитя. Но мой пример показывает, что те же горе и сожаление возможны и в случае отказа, поэтому вы‑ бирать нужно то, что безопаснее.

Инокуляция не стала бы гарантией того, что сын Франклина обязательно останется жив. Он мог погибнуть и от нее, это происходило в 1–2 % случаев. Тогда Франклин так же горь‑ ко сожалел бы о решении инокулировать сына. Никто не мог знать наверняка, что случилось бы именно с этим мальчиком при том или ином выборе отца. Но, используя числовые дан‑ ные, собранные Мэзером и Бойлстоном, можно было посчи‑ тать и сравнить шансы на выживание в каждом случае. Идея, которая сейчас может казаться простой, для того времени была абсолютно контринтуитивна. Она состоит в том, что на основе данных о поведении некой группы лю‑ дей в прошлом мы можем сделать статистические выводы о том, что случится с этой или другой похожей группой­ в будущем. Вот как выглядит расчет выбора правильного решения во время эпидемии оспы в Бостоне начала XVIII века. В 1721 году население Бостона составляло 10700 человек. Инокуляцию сделали 286 бостонцев. Из них остались в живых 280, а 6 человек погибло.

5759 жителей не сделали инокуляцию и заболели есте‑ ственным путем. 4915 из них выжили, 844 погибли.

4655 человека не заболели оспой, и, соответственно, все они остались живы. Если бы все они согласились на процеду‑ ру, кто‑то из них бы погиб.

145

петр талантов 0,05

Проще всего представить последствия инокуляции в виде такого дерева.

Мы исходим из того, что смертность от оспы, вызванной инокуляцией, и от оспы, полученной естественным путем, остается примерно неизменной от одной вспышки к другой. Поэтому смертность во время первой вспышки соответству‑ ет нашим шансам остаться в живых или погибнуть во вре‑ мя следующей. Конечно, во время первой вспышки оспы этих дан‑ ных еще не было, и опереться, делая сложный выбор, было не на что. Но благодаря тому, что Мэзер и Бойлстон тщатель‑ но собирали сведения о погибших и выживших, уже во вре‑ мя следующей волны инфекции можно было принять пра‑ вильное решение. Смертность тех, кто сделал инокуляцию, составила 0,021, выживаемость — 0,979. В сумме шансы этих взаимоисклю‑ чающих сценариев должны быть равны единице. Среди тех, кто не делал инокуляцию и заболел оспой есте‑ ственным путем, смертность была 0,147, а выживаемость 0,853. Доля оставшихся в живых среди тех, кто отказался от иноку‑ ляции, складывается из тех, кто не заболел оспой, и тех, кто за‑ болел и выжил. Поэтому вероятность выжить при отказе бу‑ дет равна 0,919 1.

1

0,919=0,447+0,553×0,853

146

часть вторая глава 6

Шансы выжить при разных решениях тоже нагляднее представить в виде дерева.

В случае инокуляции шансы выжить несколько выше и равны 0,979. Поэтому процедура была верным выбором, но разница в шансах остаться в живых была не так велика, как может показаться, если сравнивать смертность прошед‑ ших инокуляцию и тех, кто заболел оспой естественным путем. Это вызвано тем, что среди прошедших инокуля‑ цию заболевают все, а среди непрошедших доля заболевших­ лишь 0,553. Однако мы должны учесть несколько моментов. Во-пер‑ вых, смертность от оспы в Бостоне была относительно невы‑ сока. Это могло быть связано как с высоким уровнем жизни, так и с относительно неагрессивным вариантом вируса-воз‑ будителя. Чем выше смертность от оспы, тем более правиль‑ ным решением становится инокуляция. Во-вторых, значение 0,553 для заболеваемости в случае отказа от инокуляции зани‑ жено, поскольку не учитывает, что эта эпидемия оспы была в Бостоне не первой и многие не заболели, потому что боле‑ ли раньше и имели иммунитет. Поскольку решение об ино‑ куляции нужно принимать только тем, у кого иммунитета нет, то бостонцев с иммунитетом надлежит исключить при под‑ счете доли не заболевших. У нас нет данных о том, сколько из 4655 не заболевших имели иммунитет. Но если мы пред‑ положим, что хотя бы половина, то шансы выжить, не имея

147

петр талантов 0,05

иммунитета и не сделав инокуляцию, были еще меньше и со‑ ставляли уже 0,896 1. Получается, что инокуляция в любом случае была более безопасным выбором 2. Ничего страшного, если вы не следили за расчетами. Гораз‑ до важнее понять стоящую за ними идею, оказавшую колос‑ сальное влияние на то, как проводятся медицинские иссле‑ дования. Идея заключается в том, что мы можем делать выводы обо всей популяции, то есть о группе объединенных общим при‑ знаком людей на основе наблюдения за относительно неболь‑ шой ее частью. Например, на основании наблюдений за про‑ шедшими инокуляцию в Бостоне в 1721 году сделать прогноз относительно судьбы тех, кто пройдет инокуляцию во вре‑ мя следующих вспышек оспы как в Бостоне, так и в других городах. Мы считаем всех прошедших инокуляцию одной большой популяцией, у которой достаточно общего, что‑ бы распространять результаты наблюдения за одной ее ча‑ стью на остальные. Тех, кто не имел иммунитета и отказал‑ ся от инокуляции, мы рассматриваем как другую популяцию. Сравнивая смертность в этих двух популяциях, мы можем ре‑ шить, к какой из них безопаснее принадлежать. Популяционный подход позволяет сделать прогноз от‑ носительно группы людей, но не предсказывает судьбу от‑ 1 2

Всего не сделавших инокуляцию и не имевших иммунитет было 10700 – 286 – – 4655 : 2=8087 ˙ 8087 – 844 = 7243 из них осталось в живых. Шансы выжить 7243 : 8087 = 0,896. Этот вывод справедлив с точки зрения того, кто сделал инокуляцию, но не с точки зрения остальных жителей Бостона. В отличие от более совре‑ менной процедуры вакцинации, прошедшие инокуляцию заболевали обыч‑ ной оспой и становились распространителями инфекции, увеличивая риски для тех, кто решил отказаться от процедуры. Сейчас у нас нет информации, которая бы позволила понять, перевешивал ли этот минус плюсы. Но аб‑ солютно очевидно, что чем больше людей подвергало себя этой процедуре и получало иммунитет, тем менее значимым становился этот нежелательный эффект.

148

часть вторая глава 6

дельного человека. Мы знаем, что на тысячу прошедших инокуляцию выживало больше, чем на тысячу отказавшихся. Но ни у Бенджамина Франклина тогда, ни у нас сейчас нет и не может быть способа сказать, что случилось бы именно с его четырехлетним сыном. Как бы ни хотелось нам уметь точно предсказывать судьбу отдельного человека, невероят‑ ная сложность биологических систем, к которым относятся и наши тела, не позволяет строить модели, гарантированно предсказывающие будущее. Нам остается оперировать шан‑ сами, или вероятностями. Мы еще поговорим об этом в сле‑ дующих главах. Бурная дискуссия вокруг инокуляции постепенно приучи‑ ла врачей к тому, что свою позицию можно и нужно доказы‑ вать с помощью чисел. Используя математические аргумен‑ ты, инокуляцию защищали такие известные врачи, как Филип Пинель, Уильям Блэк, Томас Персиваль и уже знакомый нам по проверке вытягивателей Джон Хайгарт. Хотя большинство продолжало считать числовой метод абсолютно неуместным в медицине, некоторые стали понемногу применять простую арифметику. С ее помощью были оценены эффективность кровопускания при лихорадке, методы лечения психических болезней, связь между болезнями и погодой, а также прове‑ ден сравнительный анализ выживаемости при разных спосо‑ бах хирургического удаления почечных камней и при разных наборах показаний для ампутации конечности. Предсказуе‑ мо, эти методы нашли больше поддержки в армии и на фло‑ те, чем в гражданской медицине. Инокуляцию применяли до тех пор, пока британский врач Эдвард Дженнер не предложил намного более безопас‑ ный метод. Дженнер с 13 лет практиковался у местного хирур‑ га. Легенда гласит, что именно там он услышал от пациент‑ ки-молочницы: “Я никогда не заболею оспой, потому что уже переболела коровьей; теперь мне не грозит страшное лицо в оспинах”. Работавшие со скотом деревенские жители все‑

149

петр талантов 0,05

гда знали, что переболевшие коровьей оспой уже не болеют человеческой. Коровью оспу вызывает вирус, очень похожий на возбудителя оспы. При этом коровья оспа очень легко пе‑ реносится, практически никогда не вызывает серьезных по‑ следствий и не передается другим людям воздушно-капель‑ ным путем. Возникающий затем иммунитет к коровьей оспе эффективно защищает и от человеческой. Четырнадцатого мая 1796 года Дженнер взял матери‑ ал из пустулы на руке болевшей коровьей оспой молочни‑ цы и ввел его в кожу не переболевшего оспой мальчика. Че‑ рез полтора месяца он инокулировал мальчика человеческой оспой, и тот не заболел. В 1797 году Дженнер отправил в Ко‑ ролевское общество статью, в которой описал свой экспери‑ мент. Новую методику Дженнер назвал вакцинацией (от лат. vaccinia — “коровья оспа”). Королевское общество отвергло статью и рекомендовало автору прекратить изыскания в этой области. Годом позже, проведя еще несколько эксперимен‑ тов, Дженнер за свой счет опубликовал их результаты в не‑ большой брошюре. По сравнению с небезобидной иноку‑ ляцией вакцинация обладала огромными преимуществами: вакцинированный не заболевал оспой, не заражал ею других и не подвергался значительному риску смертельного исхода. Но новинка опять была принята в штыки: многие известные врачи выступили против, и когда Дженнер отправился в Лон‑ дон за добровольцами для продолжения экспериментов, он не смог найти ни одного человека. Лишь на следующий год Дженнеру удалось заручиться поддержкой нескольких влиятельных врачей, которые ста‑ ли активно продвигать новый метод. Это позволило прове‑ сти масштабное исследование, подтвердившее предваритель‑ ные выводы. Вакцинация стала распространяться по Англии и уже на следующий год достигла других европейских стран. К 1821 году, через сто лет после бостонской эпидемии, вакци‑ нация от оспы стала обязательной в Норвегии, Швеции, Да‑ нии и Баварии, а в 1853 году — и в Соединенном Королевстве. Постепенно она полностью вытеснила опасную инокуляцию.

150

часть вторая глава 6

Последняя была запрещена сначала в Великобритании, а за‑ тем и в других развитых странах. К 50‑м годам XX века был разработан метод массового производства противооспенной вакцины. К этому времени оспа уже была почти полностью истреблена в Европе и Север‑ ной Америке, но в развивающихся странах ситуация остава‑ лась катастрофической — ежегодно от оспы погибало до двух миллионов людей. В 1966 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала кампанию по полному искоренению оспы. Воз‑ можной ее сделал выдающийся советский вирусолог Виктор Жданов. Еще в 1958 году он предложил и обосновал эту про‑ грамму и с тех пор без устали убеждал скептически настро‑ енную ВОЗ в ее целесообразности и реалистичности. Благо‑ даря объединенным усилиям многих стран, сотням тысяч доз вакцины, произведенных в США и СССР, а также скоорди‑ нированным усилиям множества организаций и правительств команде под руководством эпидемиолога Дональда Хендер‑ сона удалось сделать то, что еще недавно казалось невозмож‑ ным. В 1977 году в Судане был зарегистрирован последний случай натуральной оспы. А 9 декабря 1979 года ВОЗ объяви‑ ла, что болезнь окончательно уничтожена. Так оспа стала пер‑ вым и пока единственным заболеванием человека, которое удалось полностью искоренить. Если вы родились после 1982 года, то на вашем плече нет характерного шрама 1 от противооспенной прививки. Скорее всего, его не будет и у ваших детей и внуков. Хотелось бы верить, что эти шрамы — последнее напоминание о долгой и драматичной истории, развязка которой началась в тот день, когда преподобный Мэзер и доктор Бойлстон решили ис‑ пользовать числа для решения медицинской проблемы.

1

Не путайте со шрамами от БЦЖ, которые, в отличие от оставленного про‑ тивооспенной прививкой, меньше размером, имеют гладкую поверхность и которых может быть больше одного.

глава 7 Статистика и рандомизация

Часовщик играет в кости К началу XIX века физики и астрономы стали уделять вни‑ мание факту, которому раньше не придавали большого зна‑ чения: одни и те же измерения, например замеры координат небесных тел, никогда не давали в точности тот же резуль‑ тат. Сначала эти расхождения игнорировали, используя одно произвольно выбранное значение. Но постепенно стало по‑ нятно, что хотя приборы становятся точнее и разброс полу‑ ченных значений уменьшается, он никогда не исчезает пол‑ ностью. Примерно одновременно математики Карл Фридрих Гаусс в Германии и Пьер-Симон Лаплас во Франции попы‑ тались сформулировать, как, опираясь на результаты серии измерений, вычислить то одно истинное значение, которое скрывается за ними. Гаусс и Лаплас обнаружили, что при достаточно большом количестве измерений их результаты распределяются в соот‑ ветствии с тем, что сейчас мы называем нормальным (или Гауссовым) распределением. Если построить график, разместив по оси x значения измерений, а количество измерений, при которых получено такое значение 1, — по оси y, мы получим кривую, похожую на колокол: близкие к среднему значения 1

Под этим мы понимаем не точно совпадающие, а приближенные значения.

152

часть вторая глава 7

будут встречаться чаще всего, а чем дальше значение от сред‑ него, тем реже оно будет встречаться. Нормальное распределение характерно для случайных процессов с результатом, складывающимся под влиянием многих независимых воздействий, каждое из которых вно‑ сит свой небольшой вклад. Нормальное распределение часто встречается в природе. Так распределены в популяции разме‑ ры живых организмов, отдельных органов, тканей, конечно‑ стей, некоторые психические и физиологические параметры, такие как коэффициент интеллекта. Если у вас есть немного свободного времени и пять иг‑ ральных кубиков, вы можете провести небольшой экспери‑ мент — он поможет понять, почему и как это происходит. Возьмите листок бумаги и начертите оси координат. Ось х разметьте от пяти до тридцати. После каждого броска сум‑ мируйте значения выпавших сторон и добавляйте по одному делению по оси y над тем значением суммы, которое выпало. Поскольку средние значения сумм образуются бóльшим ко‑ личеством комбинаций, а значит чаще, чем очень маленькие или очень большие, то средняя часть графика начнет запол‑ няться намного быстрее. Вам может понадобиться немало бросков перед тем, как вы увидите характерную кривую нормального распределения. Если у вас не так много времени, воспользуйтесь автомати‑

153

петр талантов 0,05

ческим сервисом, который делает то же самое — вы найде‑ те его на сайте Academo.org 1. Отметьте галочкой опцию Roll automatically и наблюдайте, как по мере стремительного уве‑ личения количества бросков ваш график все больше стано‑ вится похож на колокол. Гаусс первым использовал при расчете орбиты небесного тела представление о нормальном распределении результатов на‑ блюдений. Рассчитав таким образом вероятности реального положения орбиты астероида Цереры, он смог достаточно точно предсказать движение небесного тела, исходя из очень небольшого количества данных. Так статистика и теория вероятностей 2 стали постепенно вытеснять царивший в экспе‑ риментальной науке детерминизм. Детерминизм исходит из того, что все события полностью предопределены вызвавшими их причинами. Возможно, так оно и есть, но на практике мы не можем предсказать исход мно‑ гих процессов в силу их высокой сложности, то есть большо‑ го количества факторов, каждый из которых вносит свой вклад. Теоретически мы можем заранее просчитать результат броска игральных кубиков, если построим точную модель траектории их движения с учетом скоростей, угловых скоро‑ стей, отклонения осей вращения, высоты броска, сопротивле‑ ния воздуха и свойств поверхности, на которую они упадут 3. Но зачастую у нас нет возможности получить всю информа‑ цию, необходимую для построения детерминистической мо‑ дели. Более того, минимальные изменения начальных дан‑ ных (угла, силы, высоты) приведут к принципиальному изме‑ 1 2 3

https://academo.org/demos/dice-roll-statistics/ И статистика, и теория вероятностей — разделы математики. Если первый занимается анализом наблюдаемых феноменов, то второй — предсказанием их поведения на основе этого анализа. Замечательный иллюзионист Николай Фомушин объяснил мне, что даже опытному фокуснику довольно сложно выбросить игральную кость нужной стороной. Теоретически это возможно, если бросать одну кость с помощью рук. Но при использовании более чем одной кости и стаканчика для переме‑ шивания костей задача становится практически невыполнимой.

154

часть вторая глава 7

нению результата броска. Поэтому на практике такой подход неприменим. Зато мы можем оперировать вероятностями, ко‑ торые определяем, исходя из того, как кубики вели себя в про‑ шлом, и с их помощью предсказывать шансы на те или иные результаты в будущем. Еще в большей степени это справедливо для биологи‑ ческих процессов, к которым относится и все происходящее в человеческом теле в норме и в болезни. Тело взрослого че‑ ловека намного сложнее, чем бросок игральных кубиков. Оно состоит из сорока триллионов клеток, созданных наследствен‑ ной программой, состоящей, в свою очередь, из трех милли‑ ардов пар нуклеотидов. Ежесекундно в каждой клетке проис‑ ходит более десяти миллионов химических реакций. Только работу синапсов, соединений между ста миллиардами нейро‑ нов, обеспечивает более ста разных нейромедиаторов, а коли‑ чество всех химических соединений, участвующих в работе тела, исчисляется тысячами. Представление о теле как о не‑ сложном механизме, работу которого можно точно описать, а значит, легко исправить (как мы починили бы сломавшие‑ ся часы), далеко от реальности. Такая сложность делает созда‑ ние точной модели конкретного человеческого тела невыпол‑ нимой задачей. Все достижения иммунологии и микробиологии не по‑ могут предсказать с абсолютной точностью, заболеет ли че‑ ловек после контакта с возбудителем инфекции. Несмотря на глубокое понимание физиологии и фармакологии, мы не сможем предугадать значение артериального давления кон‑ кретного пациента через час после введения лекарства с точ‑ ностью хотя бы до десяти миллиметров ртутного столба. Луч‑ шие генетики и биологи не дадут ответа на, казалось бы, от‑ носительно простой вопрос о точном будущем росте ребенка. Но там, где детали сложного механизма от нас скрыты и точные предсказания невозможны, мы можем наблюдать за бросками кубиков. И, глядя на них, не только предсказы‑ вать вероятность того или иного результата, но и разглядеть связи между контактом с инфекцией и риском заболеть, ле‑

155

петр талантов 0,05

чением и шансами выздороветь, ростом родителей и вероят‑ ностью того или иного роста их детей. Впервые статистическая связь двух параметров была про‑ демонстрирована во второй половине XIX века английским ученым Фрэнсисом Гальтоном при попытке создать идеаль‑ ного человека.

На пути к сверхчеловеку Не удивительно, что из всех известных миру научных проблем больше всего Фрэнсиса Гальтона интересовал вопрос наслед‑ ственности. Он родился в 1822 году в семье, давшей Британии нескольких ученых и изобретателей, сам Чарльз Дарвин прихо‑ дился ему двоюродным братом. С раннего детства Фрэнсис де‑ монстрировал незаурядные способности: читал в два года, на‑ чал говорить на греческом и латыни к пяти, в шесть декламиро‑ вал по памяти большие отрывки из Шекспира. В шестнадцать он ушел из школы, сочтя ее программу слишком узкой и неин‑ тересной. По желанию родителей он поступил сначала в Лон‑ донскую медицинскую школу, а затем учился в Кембридже ма‑ тематике, которую нашел более интересной, чем медицина. Гальтон был полиматом — человеком, чей талант про‑ явился сразу в нескольких областях. Он занимался метеоро‑ логией — ему принадлежит открытие антициклонов, психо‑ логией — Гальтон описал феномен синестезии 1, и кримина‑ листикой — именно он продемонстрировал уникальность отпечатков пальцев, благодаря чему их начали использовать для идентификации личности. Кроме того, будучи неутоми‑ мым путешественником и членом Королевского географиче‑ ского общества, он дважды получал медали за картографиче‑ ские исследования Южной Африки.

1

Феномен восприятия, при котором раздражение одной из систем восприя‑ тия вызывает автоматическую реакцию в другой. Например, в распростра‑ ненном ее варианте, называемом графемно-цветовой синестезией, цифры и буквы воспринимаются как имеющие свой цвет.

156

часть вторая глава 7

Но главное увлечение Гальтона, идея, которой он был одержим в течение всей своей жизни, — улучшение людей. Гальтон хотел достичь этого тем же путем, каким в течение тысячелетий выводили новые породы домашних животных, — скрещивая людей, несущих нужные признаки. Конечно, речь не шла о принудительном скрещивании. Гальтон пропаганди‑ ровал финансовую поддержку ранних браков между отпры‑ сками семей с хорошей наследственностью и другие способы увеличить потомство у “правильных” семей. Этим он положил начало евгенике — учению о примене‑ нии селекции к человеку. На некоторое время она стала ака‑ демической дисциплиной, преподавалась во многих универ‑ ситетах и получала солидное частное и государственное фи‑ нансирование. Увы, относительно безобидные идеи Гальтона несли в себе разрушительное начало: через несколько десят‑ ков лет мир содрогнулся, узнав о евгенической программе нацистской Германии, стоившей жизни миллионам людей с “неправильной” наследственностью. Но во второй полови‑ не XIX века, задолго до Бухенвальда и Дахау, мысль об улуч‑ шении человечества путем отбора еще не казалась пугающей. Вызванный теорией эволюции и открытием законов наследо‑ вания переворот в биологии воодушевлял и стимулировал ис‑ пользовать новое знание на благо человечества — или хотя бы отдельно взятой нации. Для того чтобы лучше понимать принципы передачи признаков по наследству, Гальтон изучал связь между ростом взрослых детей и их родителей. Довольно быстро стало оче‑ видно, что точно предсказать рост отдельного человека, опи‑ раясь на рост его родителей, невозможно. Никакие форму‑ лы не работали. Да и жизненный опыт подсказывал, что дети одних родителей, даже одного пола, растут очень по‑разно‑ му. Значило ли это, что рост не относится к факторам, кото‑ рые передаются по наследству? Гальтон составил таблицу соотношения роста родителей и их детей. Вот как она выглядела. Цифры в таблице указыва‑ ют, сколько людей в исследуемой Гальтоном группе из 928 че‑

157

петр талантов 0,05

ловек имели указанный в верхней строке рост при указанном в левой колонке усредненном росте родителей.

Распределение роста участников исследования Гальтона, как и вообще всех взрослых людей, населяющих Землю, было близко к нормальному. Как уже говорилось выше, нормальное распределение характерно для параметров, являющихся сум‑ мой большого числа независимых воздействий. Рост — ти‑ пичный пример, поскольку формируется под разнонаправ‑ ленным влиянием многих генов, эпигенетических факторов 1, факторов среды, перенесенных травм и болезней. Интересно, что, если мы построим графики, используя ци‑ фры внутри каждой строки, мы тоже увидим колоколообраз‑ ные кривые: рост детей, родившихся у родителей определенно‑ го роста, тоже распределен нормально. Но вершины этих ко‑ локолов находятся в разных местах: наиболее вероятный рост ребенка тем выше, чем выше средний рост его родителей. Если связать эти вершины, мы получим близкую к прямой линию. Получается, что хотя точное вычисление роста человека по росту его родителей невозможно, связь между этими зна‑ 1

Наследуемые признаки, не связанные с изменением последовательности ДНК.

158

часть вторая глава 7

чениями существует. И ее можно описать достаточно про‑ стым уравнением, применяемым для линейных графиков. А затем использовать это уравнение для того, чтобы на осно‑ ве одного из параметров предсказать наиболее вероятное зна‑ чение второго. Гальтон назвал такую статистическую взаимо‑ связь корреляцией (от англ. co-relation, “взаимосвязь”). Сейчас статистическую связь вычисляют, например, в эпидемиологии. Если заболевание и определенные факто‑ ры риска 1 коррелируют, то мы можем предположить, что этот фактор и является причиной болезни. Но важно помнить, что статистическая связь не обяза‑ тельно равна причинно-следственной. Оба коррелирующих параметра могут меняться под воздействием третьего факто‑ ра, называемого спутывающей переменной. Если мы иссле‑ дуем два параметра — заболеваемость раком легких и нали‑

1

Фактор риска — потенциально вредное воздействие.

159

петр талантов 0,05

чие зажигалки в кармане — то наверняка обнаружим, что они взаимосвязаны: окажется, что люди с зажигалкой чаще боле‑ ют раком легких. Но это не значит, что рак легких вызывают зажигалки в кармане. Оба параметра будут зависеть от треть‑ его — курения, который и является в этом примере спуты‑ вающей переменной 1. А что насчет контролируемых клинических экспери‑ ментов? В них мы тоже имеем дело со сложными биоло‑ гическими системами, а значит, исходы в каждой из групп не детерминированы и носят вероятностный характер. Зна‑ чит, состояние пациентов в сравниваемых группах может меняться по-разному исключительно в силу случая. Как же тогда определить, случайна разница или вызвана действи‑ ем лекарства?

Леди, пьющая чай Прекрасным летним вечером 1919 года сотрудники Ротам‑ стедской экспериментальной станции 2 собрались в комнате отдыха. Было время традиционного для Англии вечернего чая — время отдохнуть и поговорить с коллегами о не свя‑ занных с работой пустяках. Новичок в компании, недавно принятый на работу молодой математик, вежливо наполнил чашку чаем, добавил в него молоко и протянул сидевшей ря‑ дом леди.

— Спасибо, Рональд, но я предпочитаю сначала наливать молоко и лишь потом добавлять чай, — сказала та.

— Вот ерунда, — удивился математик, которого звали Рональд Фишер, — уверен, что разницу почувствовать невоз‑ можно, что бы я ни налил первым, чай или молоко. Но дама настаивала на своем. Конечно же, Рональд го‑ ворит глупости и она без труда определяет разницу на вкус.

1 2

Подробнее об этом мы будем говорить в главе 12. Старейшая сельскохозяйственная экспериментальная станция в Великобри‑ тании, основанная в 1843 году.

160

часть вторая глава 7

Спор быстро собрал вокруг пререкавшейся пары скучающих коллег, кто‑то предложил поставить эксперимент, кто‑то уже заключал пари. Фишер задумался. Очевидно, что предстоит провести слепую дегустацию. Но перед началом эксперимента нужно решить несколько важных вопросов. Во-первых, важно избежать ложноположительного результата — ситуации, когда правильные ответы дамы, вы‑ званные простой случайностью, будут приняты за подтвер‑ ждение ее способностей. Если мы совершим одну попытку и получим правильный ответ, это, конечно, не может служить доказательством: даже если она не различает последователь‑ ность приготовления чая на вкус, шансы на случайное угады‑ вание достаточно велики, они равны 1/2. Пожалуй, мало бу‑ дет и двух удачных попыток: хотя шансы уменьшатся вдвое и составят 1/4, они по‑прежнему значительны. Какое же ми‑ нимальное количество попыток нужно для того, чтобы пра‑ вильные ответы подтверждали способность леди? Три? Четы‑ ре? Пять? Еще больше? Во-вторых, не менее важно избежать ложноотрицательного результата, то есть ситуации, когда вывод об отсут‑ ствии способности будет ошибочным. Угадывание не обяза‑ тельно должно быть стопроцентным: одна ошибка не исклю‑ чает того, что леди все равно справляется с задачей лучше, чем если бы давала случайные ответы. Какие же выводы де‑ лать, если неверным будет лишь один ответ из восьми? А если один из двенадцати? И в‑третьих, как и в любом контролируемом экспери‑ менте, чашки должны отличаться только изучаемым пара‑ метром, и больше ничем. Значит, разной может быть толь‑ ко последовательность, в которой чай и молоко наливают в чашку. Любые различия в температуре, количестве молока, сахара, крепости чая, способные повлиять на результат, нуж‑ но исключить. Но ведь приготовить две абсолютно иден‑ тичные чашки чая все равно невозможно, и небольшие от‑ личия неизбежны.

161

петр талантов 0,05

После некоторого размышления Фишер велел пригото‑ вить восемь чашек. В четыре из них налили сначала чай, а за‑ тем молоко. В остальные — наоборот. Это делалось в сторо‑ не, чтобы испытуемая не знала, что пробует. Чашки подно‑ сили одну за другой, в случайном порядке, и, после того как дама давала ответ, Фишер молча записывал результат. По сви‑ детельствам очевидцев, дама дала правильный ответ в каждой из восьми попыток. В 1935 году Рональд Фишер издал книгу “Дизайн экспе‑ римента” 1, где привел в качестве примера эту давнюю исто‑ рию. Фишера абсолютно не интересовала природа удивитель‑ ной способности дамы. Он не назвал ни имен, ни места, где проводился эксперимент, — об этом мы знаем только со слов других участников. Все, что имело для него значение, — от‑ веты на вопросы, которые он задавал себе перед чайным экс‑ периментом. Книга оказала огромное влияние на подход к проведе‑ нию контролируемых экспериментов и оценке их результа‑ тов. Именно благодаря ей и другим работам Фишера стати‑ стика и теория вероятностей стали неотъемлемой частью ис‑ следований, в том числе и медицинских. Объясняя чайный эксперимент, Фишер ввел представле‑ ние о нулевой гипотезе. Нулевая гипотеза — это предполо‑ жение, что между изучаемыми явлениями, в данном случае это порядок приготовления чая и ответы дамы, не существу‑ ет связи, а в контролируемых экспериментах — что отличия между группами носят случайный характер. Она является ги‑ потезой по умолчанию, и только если эксперимент опровер‑ гает ее, у нас появляются основания предполагать, что связь все‑таки есть. Для проверки нулевой гипотезы Фишер предложил ис‑ пользовать тест на статистическую значимость 2. Он опре‑ 1 2

Дизайн эксперимента — то, как спланирован и проведен эксперимент. Предложенный Рональдом Фишером тест называется точным тестом Фишера. Это лишь один из множества тестов, используемых для анализа полу‑ ченных в ходе эксперимента данных.

162

часть вторая глава 7

деляет, какова вероятность получить наблюдаемые в ходе эксперимента значения при условии, что нулевая гипотеза верна 1. Эту вероятность называют p-значение (пи-значение) или просто p (пи). Фишер предложил считать, что нуле‑ вая теория может считаться опровергнутой, если p-значение­ меньше 0,05. Фишер рассчитал, что если бы в эксперименте использо‑ валось по три, а не по четыре чашки чая каждого типа, то слу‑ чайное угадывание всех шести чашек происходило бы в од‑ ном случае из двадцати 2, то есть p как раз было бы равно 0,05, и выбранный критерий не выполнялся бы. Поэтому он пред‑ ложил использовать минимум восемь чашек, по четыре каж‑ дого типа. Тогда при всех правильных ответах значение p рав‑ но одному к семидесяти, или 0,014 в десятичных дробях 3, что меньше выбранного порога. В таком случае результат призна‑ ется статистически значимым. Этот подход прочно закрепился в исследовательской практике, в том числе и в медицинских экспериментах. В кон‑ тролируемых клинических испытаниях нулевая гипотеза гла‑ сит, что эффект у изучаемого метода отсутствует, а наблю‑ даемые различия исходов в сравниваемых группах случайны. В подавляющем большинстве работ вы увидите расчет значе‑ ния p, и очень часто результат будет считаться статистически значимым, если значение p меньше 0,05. Важно помнить, что упомянутый Фишером порог p = = 0,05 — условен и был предложен как условие джентльмен‑ ского соглашения между учеными. Разница между убеди‑ тельностью результатов с p = 0,04 и с p = 0,06, конечно, го‑ раздо меньше, чем для результатов с p = 0,04 и p = 0,001, хотя первые находятся по разные стороны условной грани‑ цы, а вторые — по одну. И Фишер, и другие математики подчеркивали, что критерий p < 0,05 недостаточно строг, 1 2 3

Полное определение звучит так: вероятность получить наблюдаемые и еще более экстремальные значения при условии, что верна нулевая гипотеза.

0,05=1 / (6!/ (3!×3!))

0,014=1 / (8!/ (4!×4!))

163

петр талантов 0,05

не годится для медицинских исследований 1, и рекомендо‑ вали другие пороговые значения, 0,01 и 0,001, но исследо‑ ватели ухватились за наименее строгое, а значит, проще все‑ го достижимое. Что касается исключения ложноотрицательного результа‑ та, Фишер отметил, что чем меньше размер эффекта, то есть чем слабее способность леди угадывать, в какой последова‑ тельности были налиты молоко и чай, тем больше чашек чая потребуется для того, чтобы ее выявить. Для описания вероятности ложноотрицательного резуль‑ тата рассчитывают статистическую мощность эксперимен‑ та. Чем выше статистическая мощность, тем меньше вероят‑ ность того, что мы ошибочно подтвердили нулевую гипотезу. Статистическая мощность медицинского исследования возра‑ стает с увеличением количества участвующих в нем пациен‑ тов. Хотя столь же распространенных, как p < 0,05, стандар‑ тов допустимой вероятности ложноотрицательного резуль‑ тата не существует, часто ориентируются на статистическую мощность не менее 0,80. Таким образом, исследователи находятся между двумя возможными ошибками: •

•

1

ложноположительным результатом, когда мы ошибочно отвергаем нулевую гипотезу и думаем, что нашли эффект, хотя на самом деле его нет, — такие ошибки называют ошибками I типа, и они могут приводить к тому, что па‑ циентов лечат бесполезными лекарствами и делают им бессмысленные операции; ложноотрицательным результатом, когда мы ошибочно подтверждаем нулевую гипотезу и не замечаем реально существующий эффект, — такие ошибки называют ошибками II типа, и они чреваты незамеченными полезными или вредными эффектами лекарства. Подробнее о проблемах, возникающих при использовании значения p и по‑ рогового значения 0,05, поговорим в главе 15.

164

часть вторая глава 7

Рандомизация — неслучайная случайность Ответ на третий вопрос чайного эксперимента тоже имел далеко идущие последствия. Напомню, что Фишер задумал‑ ся о том, как исключить влияние небольших отличий, ко‑ торые неизбежно возникнут в процессе подготовки к тесту. В медицинских исследованиях эта проблема еще значимее: найти две группы людей, одинаковых во всех отношени‑ ях, куда сложнее, чем приготовить две одинаковые чаш- ки чая. Сравнимость групп — основа и необходимое условие контролируемого исследования. Пациенты разные, и бо‑ лезнь у них протекает по‑разному. Если в одной группе средний возраст пациентов ниже или болезнь изначально протекает легче, чем в другой, то после лечения состояние пациентов может различаться, даже если лекарство не ра‑ ботает. Возникает риск приписать препарату несуществую‑ щий эффект.

☛ Сравнение изначально разных групп может привести к доста‑

точно контринтуитивным последствиям. Так, в 1986 году были опубликованы результаты сравнения эффективности разных методов лечения почечных камней. Авторы пришли к выводу, что чрескожная нефролитотомия 1 эффективнее, чем открытая: в первом случае успешны были 83 % (289 из 350) операций, а во втором — лишь 78 % (273 из 350). Однако сравнение ре‑ зультатов удаления небольших (< 2 см) и больших (> 2 см) кам‑ ней дало неожиданный результат. В обоих случаях открытая ока‑ залась эффективнее. Для маленьких камней открытая была эф‑ фективна в 93 % случаев против 87 %. А для больших — в 73 % случаев против 69 %.

1

Чрескожная нефролитотомия — операция удаления почечных камней через очень небольшой разрез, открытая — через обычный разрез.

165

петр талантов 0,05

Открытая нефролитотомия

Чрескожная нефролитотомия

Маленькие камни

93% (81/87)

87% (234/270)

Большие камни

73% (192/263)

69% (55/80)

Всего

78% (273/350)

83%(289/350)

Этот эффект называется парадоксом Симпсона, хотя никакого парадокса тут на самом деле нет. Причина в том, что удаление маленьких камней (суммарно 88 % успешных операций) эффек‑ тивнее, чем удаление больших (суммарно 72 % успеха) при лю‑ бом из методов. Пациентов распределяли между двумя видами лечения неравномерно: тем, у кого были маленькие камни, чаще назначали операцию с маленьким разрезом, а при боль‑ ших — открытую. Поэтому среди тех, кого лечили чрескожной нефролитотомией, преобладали пациенты с маленькими кам‑ нями, а среди тех, кого лечили открытым методом, — с боль‑ шими. Это и привело к иллюзии более высокой эффективности чрескожной нефролитотомии.

Устранить эту проблему можно, изначально создавая макси‑ мально похожие группы. Например, переместив часть паци‑ ентов из одной группы в другую или сразу набирая их так, чтобы все параметры, которые мы считаем важными, были распределены поровну. Можно исключить влияние пола, от‑ бирая в обе группы только женщин. Или следить за тем, что‑ бы процент женщин в сравниваемых группах был пример‑ но одинаков. Но предложенное Фишером решение намного изящнее и эффективнее. Его преимущество в том, что оно уравновешивает между группами даже факторы, о существо‑ вании которых мы не догадываемся. Фишер впервые применил его, работая на той самой Ротамстедской экспериментальной станции, где проходи‑ ло знаменитое чаепитие. Его пригласили в Ротамстед, что‑

166

часть вторая глава 7

бы разобраться с данными, накопленными за девяносто лет сельскохозяйственных экспериментов. Станция занималась сравнительным анализом урожайности сортов и эффектив‑ ности органических удобрений. Эксперименты заключались в том, что каждый год сотрудники станции засевали поля раз‑ ными сортами овощей и злаков и применяли разные смеси азотных и фосфатных солей, а когда приходило время уро‑ жая, взвешивали и записывали полученный результат. Резуль‑ таты на разных полях сравнивали и между собой, и с тем, что было собрано на контрольном поле, которое не удобрялось. Сотрудники станции понимали, что сравниваемые поля изначально отличаются. На одном почва могла быть питатель‑ нее, на другом — мог сказываться накопленный эффект при‑ мененных в предыдущие годы удобрений, третье могло по‑ лучать больше влаги во время дождя, четвертое было лучше освещено, а на пятом было меньше насекомых-вредителей. Возникал неизбежный вопрос: если на втором поле собрали на 10 % больше картофеля, чем на четвертом, можно ли счи‑ тать, что дело в сорте картофеля или в удобрении, а не в осо‑ бенностях поля? И не была бы разница такой же, если бы оба поля засеяли одним сортом и вообще не удобрили? Для решения этой проблемы были придуманы индексы плодородности, которые высчитывали при помощи сложных формул, делая поправки на разные факторы. Однако каждая из сельскохозяйственных станций Великобритании вырабо‑ тала свои методы расчета и считала их единственно верными. К тому же сделать практические выводы из сложных вычис‑ лений было крайне непросто. Изучив накопленные данные, Фишер предложил пол‑ ностью изменить дизайн экспериментов. Он рассуждал так. Каждый квадратный фут земли отличается от осталь‑ ных множеством параметров, которые невозможно точно измерить и учесть, как невозможно найти и два одинако‑ вых поля. А значит, различия между сравниваемыми полями нужно каким‑то образом уравновесить. Фишер предложил разбить все поля на множество маленьких участков и отно‑

167

петр талантов 0,05

сить их к одной из групп эксперимента случайным обра‑ зом. Например, решать, каким сортом картофеля будет засе‑ ян каждый из участков для сравнительного теста урожайно‑ сти двух сортов картофеля, подбрасывая монетку. Результат будет выглядеть примерно так.

Плодородность разных частей поля может заметно отличать‑ ся. Но, поскольку мы сравниваем не две половины поля, а об‑ щий урожай на всех случайно разбросанных по полю участ‑ ках, их плюсы и минусы достанутся каждому из двух сортов картофеля примерно поровну. Чем больше количество участков, на которые мы делим поле, тем меньше различаются стартовые условия. При малом их количестве различия могут быть заметны, но даже в этом случае, объяснял Фишер, случайное распределение даст луч‑ ший результат, чем попытка сделать ручную поправку на мно‑ жество факторов, в том числе неизвестных. Кроме того, слу‑ чайное распределение создает математическую основу для дальнейших расчетов и позволяет определить размер возмож‑ ной ошибки. Метод случайного распределения по группам, назван‑ ный рандомизацией (от англ. random — “случайный”), быстро

168

часть вторая глава 7

прижился в сельском хозяйстве. Экспериментальные станции оценили его преимущества и охотно приняли на вооружение. Вскоре идеи Фишера пришли и в медицину.

Рандомизация в медицинских экспериментах Сравнимость групп в медицинском эксперименте очень силь‑ но зависит от способа, которым их создают. Худший из под‑ ходов — оставить распределение на усмотрение эксперимен‑ татора: это дает слишком много возможностей манипулиро‑ вать результатами. Что мешает, например, отправить молодых пациентов в экспериментальную группу, а пожилых в кон‑ трольную? Это обеспечит и более быстрое выздоровление, и меньшую смертность в первой даже при абсолютно беспо‑ лезном лечении. Когда группы создают таким образом, они часто отлича‑ ются по возрасту, полу, серьезности болезни и общему состоя‑ нию пациентов. Оценка эффективности лечения в подобных экспериментах завышена в среднем на 30–40 %. Хотя иссле‑ дователи могут быть напрямую заинтересованы в положитель‑ ном результате и манипулировать составом групп осознанно, возможно и невольное влияние — скажем, если из сострада‑ ния к пациентам исследователь включает в эксперименталь‑ ную группу тех, кому лечение нужнее, или тех, кому оно ско‑ рее поможет. Сделать распределение пациентов не зависящим от экспе‑ риментатора пытались еще в XIX веке. Так, в 1809 году военный хирург Александр Гамильтон, проверяя эффективность кро‑ вопускания, поочередно принимал солдат сам или направлял к другим врачам, которые, в отличие от него, активно применя‑ ли этот метод. Примечательно, что смертность пациентов Га‑ мильтона оказалась почти на порядок меньше, чем у его коллег. Впоследствии экспериментаторы распределяли пациен‑ тов поочередно по списку, делили по первой букве имени,

169

петр талантов 0,05

по месяцу или дате рождения. К началу XX века такой способ получил довольно широкое распространение и стал называть‑ ся методом чередования. Хотя у него есть определенные пре‑ имущества — при достаточном количестве пациентов груп‑ пы наверняка сравнимы 1, — по‑настоящему надежен он лишь при условии, что врач строжайше придерживается процедуры. Если же исследователь не является образцом кристальной честности или слишком сердоболен, метод чередования остав‑ ляет много возможностей влиять на состав групп. В первую очередь потому, что не все откликнувшиеся на предложение участвовать в эксперименте пациенты становятся в результа‑ те его участниками. Пациента сначала обследуют, чтобы под‑ твердить, что он соответствует критериям включения. Затем он беседует с врачом, который рассказывает об исследовании и возможных последствиях для здоровья, положительных и от‑ рицательных. И лишь после этого, при условии согласия и са‑ мого пациента, и врача, пациент становится частью экспери‑ мента. Если использовать метод чередования, врач всегда знает, в какой из групп окажется следующий участник. Ничто не ме‑ шает влиять на их состав, отказывая пациентам с более тяже‑ лым течением болезни, чтобы включить в группу следующе‑ го, с более легким. Или повлиять в ходе беседы на готовность пациента принять участие. Единственный способ исключить подобные манипуляции — сделать распределение случайным и скрыть от исследователя его последовательность. Первым рандомизированным клиническим испытанием (РКИ) с целенаправленным сокрытием последовательности распределения от врачей принято считать клиническое ис‑ пытание стрептомицина в 1947 году. Оно было спланирова‑ но и проведено выдающимся эпидемиологом и статистиком Остином Брэдфордом Хиллом, входившим в состав создан‑ 1

В воображаемом мире, где знак зодиака влияет на судьбу и здоровье, по‑ следовательный метод с использованием месяца рождения для этого не го‑ дился бы.

170

часть вторая глава 7

ной Советом по медицинским исследованиям Великобрита‑ нии научной группы. Открытие и начало массового производства пеницил‑ лина в 1941 году вызвало огромный интерес к изучению других природных антибиотиков. Полученный в 1944 году в США из актиномицетов 1 стрептомицин оказался эффек‑ тивен против устойчивого к пенициллину возбудителя ту‑ беркулеза Mycobacterium tuberculosis 2, называемого также палочкой Коха. Туберкулез — опаснейшее инфекционное заболевание. Еще в XIX веке в России, Европе и Америке на каждые 100 ты‑ сяч жителей от него ежегодно погибало 400 человек. Хотя бо‑ лезнь убивала медленно и не вызывала явных эпидемических вспышек, из‑за количества погибших и неотвратимости ги‑ бели ее называли белой чумой. Среди погибших от туберку‑ леза были Антон Чехов, Роберт Льюис Стивенсон, Вольтер, Фредерик Шопен, Эдвард Григ, Джордж Оруэлл и многиемногие другие. Несмотря на отсутствие методов лечения и профилакти‑ ки, с середины XIX века смертность от туберкулеза начала постепенно снижаться. Некоторые исследователи объясняют это постепенным улучшением качества жизни, другие — тем, что человечество начало приспосабливаться к болезни и раз‑ вивать сопротивляемость палочке Коха. Но хотя к середине XX века заболеваемость и смертность снизились на порядок, туберкулез оставался смертельной и неизлечимой болезнью. Результаты первых испытаний стрептомицина на боль‑ ных туберкулезом морских свинках были положительными, первые проведенные в США эксперименты на людях тоже обнадеживали. Поэтому Великобритания закупила некото‑ рое количество стрептомицина и запланировала собственную проверку. В созданный для этого комитет вошли Остин Брэд‑ 1 2

Когда‑то их считали грибами, отсюда их устаревшее название “лучистые грибы”. Сейчас мы знаем, что это бактерии. Кстати, актиномицеты и микобактерии — родственники. Их объединяют в тип актинобактерии.

171

петр талантов 0,05

форд Хилл и уже известный нам по исследованию патулина Филип д’Арси Харт. Хилл спланировал эксперимент, опираясь на идеи Ро‑ нальда Фишера. Главным новшеством была замена поочеред‑ ного распределения пациентов на случайное. В теории ме‑ тод чередования решил бы задачу создания сравнимых групп. Но за время работы Хилл уже неоднократно наблюдал, как ис‑ следователи слегка корректировали распределение пациентов по группам, пытаясь увеличить шансы эксперимента на успех. Клиническое испытание проходило одновременно в несколь‑ ких клиниках. Для распределения по группам использовали таблицы случайных чисел, при этом “информация о после‑ довательности распределения не была известна ни кому‑ли‑ бо из исследователей, ни координатору и хранилась в запеча‑ танных конвертах, на которых были указаны лишь название больницы и номер”. Поскольку Хилл не планировал оцени‑ вать субъективные симптомы, он счел ослепление пациентов излишним. Но рентгенологи, смотревшие снимки легких, и микробиологи, высевавшие возбудителя болезни из мок‑ роты пациентов, были должным образом ослеплены. Результаты первых месяцев давали надежду, что лекарство от туберкулеза найдено. Через два месяца после начала приема стрептомицина в группе было отмечено значительное улучше‑ ние по сравнению с контрольной. Однако в последующие ме‑ сяцы ситуация изменилась: смертность в группах сравнялась, и микробиологи по‑прежнему высеивали возбудителя тубер‑ кулеза из мокроты получавших стрептомицин пациентов. Так, всего через несколько лет после открытия антибиотиков меди‑ цина столкнулась с феноменом резистентности 1. Увы, стрепто‑ мицин не подходил для монотерапии 2: резистентность к нему возникала слишком быстро. Зато позже он показал хорошие результаты при приеме с пара-аминосалициловой кислотой (ПАСК): ­резистентность в этом случае возникала намного реже.

1 2

Резистентность — возникновение у микроорганизмов нечувствительно‑ сти к антибиотику, который раньше на них действовал. Монотерапия — лечение одним препаратом.

172

часть вторая глава 7

Главное, что продемонстрировало это исследование: рандомизацию с сокрытием распределения от исследовате‑ лей можно и нужно применять в медицинских эксперимен‑ тах. Постепенно она стала частью так называемого золотого стандарта, идеального дизайна клинического экспери‑ мента — двойных слепых рандомизированных клинических испытаний. Впрочем, происходящее на практике часто далеко от идеа‑ ла. Еще в 90-х годах XX века проверка качества рандомиза‑ ции показывала, что только в трети опубликованных иссле‑ дований использован надежный метод создания случайной последовательности распределения. И только в четверти со‑ общалось, что были предприняты хоть какие‑то меры по ее сокрытию. При этом не любой метод сокрытия достаточно надежен. До недавнего времени самым распространенным способом было использование кодов в непрозрачных запечатанных кон‑ вертах. Код указывает, в какую группу должен попасть паци‑ ент. Порядок, в котором конверты складывают в стопку, зара‑ нее генерируют в компьютерных программах или берут из го‑ товых таблиц случайных чисел. Предполагается, что конверты будут вскрывать строго по очереди. Только после того, как па‑ циент дал согласие на участие в клиническом эксперимен‑ те и его данные зафиксировали, очередной конверт можно вскрыть. Однако этот метод уязвим. Экспериментаторы при‑ лагают немалые усилия, чтобы узнать содержание конвертов до того, как пациентов включат в исследование. Вот несколь‑ ко простых рецептов. В конце 90-х годов прошлого века был исследован гипо‑ тензивный 1 препарат “Каптоприл”. В испытании участвовали 10985 пациентов в более чем пятистах больницах Финляндии и Швеции. “Каптоприл” был первым из нового класса пре‑ 1

Гипотензивный — снижающий артериальное давление.

173

петр талантов 0,05

паратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), и на него возлагали очень большие наде‑ жды. В этом клиническом исследовании, названном Captopril Prevention Project (CAPPP) 1, ингибитор АПФ впервые срав‑ нивали с бета-адреноблокаторами, более старым классом ги‑ потензивных препаратов. Когда результаты опубликовали, некоторым специали‑ стам бросилось в глаза, что группы отличались по росту, весу и исходным значениям систолического и диастолического давления 2. Конечно, отличия не были большими. Напри‑ мер, исходное артериальное давление отличалось на 2–3 мм рт. ст. Но шансы, что такая разница могла возникнуть слу‑ чайным образом, были равны 1 к миллиону. Очевидно, про‑ цедура рандомизации с использованием запечатанных кон‑ вертов была нарушена. Расследование показало, что в не‑ которых клиниках исследователи вскрывали конверты еще до того, как очередной пациент был включен в испытание, а затем выбирали для каждого участника более, на их взгляд, подходящий код. Если строгий контроль не позволяет вскрывать конвер‑ ты заранее, приходится прибегать к помощи технологий: на‑ пример, просвечивать конверты мощной лампой или обра‑ щаться за помощью к коллегам из радиологической лаборато‑ рии. Иногда конверты содержат не только код распределения, но и порядковый номер. В таких случаях незаметно изменить последовательность использования конвертов не получится. Однако если удалось выяснить последовательность, можно манипулировать очередностью приема пациентов, подгоняя ее под нужные группы. От этого не застрахуют ни порядко‑ вые номера, ни мешающая просвечиванию фольга. Самый отчаянный из зафиксированных способов узнать последова‑ 1 2

Названия клинических испытаний часто подбирают таким образом, чтобы аббревиатура легко запоминалась, например ADVANCE (англ. “прогресс”) или CRASH (англ. “авария”). Систолическое давление — максимальное артериальное давление во время сердечного цикла, регистрируется во время сокращения сердца, диастолическое — минимальное, регистрируется во время расслабления.

174

часть вторая глава 7

тельность — ночное проникновение в кабинет ответствен‑ ного сотрудника, чтобы порыться в его бумагах. Не самый высокоинтеллектуальный, но эффективный метод. К сожале‑ нию, все перечисленное выше — совсем не гипотетические способы манипулировать составом групп, а реально приме‑ нявшиеся трюки. Учитывая, как часто экспериментаторы применяют свои способности не для поиска научной истины, стоит подумать о еще одном уровне защиты. Например, зашифровать код рас‑ пределения. Использование простых одинаковых кодов не‑ достаточно надежно. Если вы использовали “А” для экспе‑ риментальной группы, а “В” — для контрольной, то чтобы вскрыть все распределение, достаточно знать, в какую группу попал один пациент. Этому препятствуют сложные уникаль‑ ные коды. Лист, соотносящий каждый из кодов с конкретной группой, должен храниться в труднодоступном месте. Лучшее из существующих сейчас решений — сервисы дистанционной рандомизации. Исследователь получает код для очередного пациента, связываясь с независимым серви‑ сом по телефону или через интернет. Списки, соотносящие коды и группы, хранятся в рандомизационном центре и до‑ ступны только по окончании исследования либо в ситуаци‑ ях, когда необходимо срочно выяснить, в какую группу попал пациент, — такая необходимость может возникнуть в случае опасного состояния, которое может оказаться побочным эф‑ фектом лечения. Теоретически использование удаленных рандомизацион‑ ных центров полностью лишает экспериментаторов возмож‑ ности манипулировать составом групп. И пока практика под‑ тверждает теорию. В ходе большого клинического испыта‑ ния хирургической процедуры, которое проводили несколько не связанных между собой клиник, группы, получавшие ле‑ чение, оказались в среднем заметно моложе, чем плацебогруппы. Но разница наблюдалась только в тех клиниках, где использовали запечатанные конверты. У тех команд, кото‑ рые применяли удаленную рандомизацию, возраст в группах

175

петр талантов 0,05

не отличался. Впрочем, при большом желании подкуп рандо‑ мизационного центра решает и эту проблему.

☛ При соблюдении должных мер предосторожности рандомиза‑

ция предотвращает предвзятость отбора. Однако всегда ли ран‑ домизация справляется со второй задачей — созданием групп, схожих во всем, кроме лечения? Увы, даже после корректно проведенной рандомизации группы могут отличаться по важ‑ ным показателям. Чем меньше пациентов мы рандомизируем, тем выше вероятность несхожести групп. В небольших иссле‑ дованиях со 150–200 участниками это случается довольно ча‑ сто. Чтобы избежать влияния этих различий на результат, по‑ сле рандомизации группы сравнивают и при необходимости делают в ходе статистического анализа поправки. Отчет о кли‑ ническом исследовании обязательно должен включать инфор‑ мацию о том, насколько сравнимыми по важным параметрам получились группы в результате рандомизации. Другой метод решения проблемы — стратифицированная рандомизация. Ее суть в том, что сначала участников клиниче‑ ского испытания делят на страты — подгруппы, отличающиеся по важному признаку, например тяжести течения болезни. А за‑ тем внутри каждой страты проводят обычную процедуру ран‑ домизации. В результате в экспериментальной и контрольной группах гарантированно оказывается одинаковое количество больных с определенной тяжестью заболевания.

Итак, рандомизация помогает создать сравнимые груп‑ пы и препятствует осознанной манипуляции их составом. Но у нее есть и третья, не менее важная роль: она обеспе‑ чивает справедливость клинического испытания. Благодаря рандомизации каждый из участников имеет равный шанс по‑ лучить возможные преимущества лечения или избежать воз‑ можных побочных эффектов. Поскольку клинические ис‑ пытания проводятя на людях, вопросы этики имеют перво‑ очередную важность. И не всегда на них можно получить простой и очевидный ответ.

часть третья

Герои и мерзавцы

Один из самых непростых вопросов медицинского экспери‑ мента: на ком его проводить? С одной стороны, проблема в том, что результаты должны быть применимы для лечения пациентов, а значит, субъекты эксперимента — максималь‑ но на них похожи. С другой — исход эксперимента непред‑ сказуем: он может привести как к улучшению здоровья, так и к ухудшению и даже к смерти. Особенно велики риски, если мы изучаем новый метод лечения. Как же поступить, когда без экспериментальной провер‑ ки оценить эффективность и безопасность терапии невоз‑ можно и в то же время нельзя подвергать и без того боль‑ ных людей новой опасности? В поисках ответа совершались как благородные подвиги, так и отвратительные злодеяния. И этот поиск продолжается по сей день. Любой ответ будет компромиссом между вредом, который может причинить уча‑ стие в эксперименте и, возможно, еще большим вредом, кото‑ рый повлечет за собой отказ от медицинских исследований.

179

глава 8 Лучшие друзья человека

Идея использовать в экспериментах животных всегда лежала на поверхности. Ведь, с одной стороны, при всех отличиях сходство между ними и нами очевидно. С другой — что бы ни случилось в ходе эксперимента, последствия для экспери‑ ментатора будут не такими серьезными, как в случае ущер‑ ба человеку. Животных мы всегда считали просто своей соб‑ ственностью. Большинство культур ставит человека на вер‑ шину иерархии живого мира, наделяя только его бессмертной душой, способностью мыслить, чувствовать и страдать. Жи‑ вотные же были созданы, чтобы подчиняться нам и удовле‑ творять наши потребности. Во времена античности, когда вскрытие человеческих тел не практиковалось, исследование анатомии животных дало первые знания о внутреннем строении живых существ. Оно же привело и к первым ошибкам, вызванным попыт‑ ками использовать анатомию животных для описания чело‑ века. Еще больше информации давала вивисекция. Благода‑ ря этой жестокой практике были получены первые знания о физиологии, которые невозможно было получить другим способом. Так, определить функции блуждающего нерва за сотни лет до открытия электричества можно было, толь‑ ко перерезав его у живого существа. Но даже на Галена, если верить его записям, выражение страдания на лице вскрывае‑ мой заживо обезьяны произвело впечатление столь тяжкое,

181

петр талантов 0,05

что он прекратил вивисекции приматов и переключился­ на свиней. После долгого перерыва использование животных ста‑ ло вновь популярным в эпоху научной революции. Уильям Гарвей настолько убедительно и эффектно показал, какие возможности оно открывает, что за публикацией его работ по кровообращению последовала целая серия вдохновленных ими экспериментов. Гарвей не только правильно описал систему кровообра‑ щения, но и предположил, что попадающие в желудок веще‑ ства всасываются и поступают в кровь, которая затем разно‑ сит их по всему телу, исполняя роль универсальной транс‑ портной системы организма. В 1656 году эту теорию решил проверить член Королевского общества и один из основа‑ телей современной химии Роберт Бойл. Для эксперимента Бойл раздобыл крупного пса. Судя по оставленным записям, Бойл не тратил денег на покупку животных и считал вполне нормальным присваивать увязавшихся за ним на улице или зашедших в дом чужих собак. Собрав “несколько известных врачей и других ученых людей” и поручив им держать пса, Бойл ввел ему в вену спиртовой раствор опиума. Резуль‑ тат не заставил себя ждать: едва встав на ноги, пес принялся трясти головой, шататься и крутиться на месте, пытаясь со‑ хранить равновесие. Введение в кровь явно было самым эф‑ фективным способом заставить вещество действовать. Пес выжил, остался у Бойла, стал знаменит и растолстел. Прав‑ да, впоследствии был похищен — возможно, другим экспе‑ риментатором. Гораздо меньше повезло псам, на которых ставил опы‑ ты британец Ричард Лоуэр. Он предположил, что если Гар‑ вей прав и пища попадает из желудка прямо в кровь, то мож‑ но кормить собак, вводя пищу непосредственно в их крове‑ носную систему. Лоуэр понял, что пищеварительная система не является лишним звеном, лишь после того как введение в вену животным молока и супа закончилось гибелью не‑ скольких подопытных.

182

часть третья глава 8

Лоуэр не знал, что в отличие от использованного Бой‑ лом спиртового раствора, который беспрепятственно прохо‑ дит через сосуды, жировые капли непереваренных супа и мо‑ лока блокируют кровеносное русло и неизбежно вызывают смерть. В процессе пищеварения съеденное расщепляется на мельчайшие компоненты, и только потом, всасываясь, пи‑ тательные вещества могут свободно перемещаться по сосудам. Сейчас мы применяем внутривенное питание для кормления людей, которые по каким‑то причинам не могут есть. Но па‑ циентам вводятся жидкости, не создающие риска закупорки сосудов, например раствор глюкозы. Именно Лоуэр первым сделал успешное переливание крови. Сначала от двух собак-доноров, которые истекли кро‑ вью до смерти, собаке-реципиенту 1, которая выжила. Затем от животного человеку. В этом эксперименте на роль доно‑ ра достаточно быстро, благо ее мнения никто не спрашивал, была найдена овца. А вот найти реципиента оказалось непро‑ сто. Лишь после очень долгих поисков Лоуэру повезло: по‑ участвовать согласился страдавший легким помешательством студент богословия Артур Кога. Кога считал, что процедура благотворно скажется на его буйном характере, ибо “кровь овцы имеет символическое значение, как кровь Христа, по‑ скольку Христос — агнец Божий” 2. Лоуэр не стал его разубеждать. Неизвестно, как экспери‑ мент повлиял на характер Коги, но он выжил и даже просил о повторном переливании. На этот раз Лоуэр благоразумно от‑ казался. Эпизод произвел на современников столь сильное впе‑ чатление, что в театрах еще некоторое время играли пьесу The Virtuoso, где один из персонажей, сэр Николас Гримкрак, пе‑ реливал людям кровь овец, чтобы вывести породу овцелюдей и использовать их как источник высококачественной шерсти.

1 2

Реципиент — получатель. Хотя из сохранившихся записей мы знаем, что студент богословия был не в себе, сама идея, что кровь овцы сделает его более спокойным, гово‑ рит не о безумии, а о распространенных в то время представлениях. Роберт Бойль, например, всерьез задавался вопросом, может ли переливание крови изменить цвет глаз или волос реципиента.

183

петр талантов 0,05

Какими бы странными ни казались эти эксперименты сей‑ час, без них у нас не было бы внутривенного наркоза, пар‑ ентерального питания 1 и переливания крови, спасших мил‑ лионы жизней. Но современникам они пользы не принесли. При жизни Гарвея его открытия не вылечили ни одного че‑ ловека. До того момента, когда новое знание начинало при‑ носить практическую пользу, проходили сотни, иногда даже тысячи лет. Увы, в ходе экспериментального поиска не всегда можно прогнозировать, что через много поколений приве‑ дет к важному открытию или новой технологии, а что заве‑ дет в тупик и будет казаться потомкам сюжетом из фильмов о безумных ученых. Прусский врач Карл Август Вейнхольд слишком букваль‑ но понимал поговорку про девять кошачьих жизней 2. Во вре‑ мя всеобщего увлечения электромагнетизмом он издал книгу, в которой описал свои эксперименты по возвращению кошек с того света. Как и другие современники, он возлагал на галь‑ ваническое электричество большие надежды. Отрубив голову трехнедельному котенку, Вейнхольд залил в его позвоночник создающую гальваническую пару амальгаму 3 серебра и цин‑ ка. Вейнхольд утверждал, что сердце обезглавленного котен‑ ка забилось, он встал на четыре лапы и некоторое время пры‑ гал по столу. Когда труп первого котенка перестал двигаться, Вейнхольд раздобыл еще одного. На этот раз он не стал отру‑ бать бедному животному голову, а просто вскрыл черепную коробку и извлек из нее мозг. Затем заполнил полость черепа той же амальгамой и якобы наблюдал, как котенок встал, от‑ крыл глаза, потянулся и двадцать минут бродил по комнате. Безусловно, Вейнхольд обладал богатой фантазией. И если он кажется безумцем, то это, вероятно, тот самый случай, ко‑ гда экспериментатор действительно им был.

1 2 3

Парентеральное питание — введение питательных веществ внутривенно. Хотя вообще‑то в Германии кошки живут чуть меньше: там это старое пове‑ рье гласит, что “у кошки семь жизней”. Амальгама — жидкие или твердые сплавы ртути с другими металлами.

184

часть третья глава 8

На этом обезглавливание животных во имя науки не за‑ кончилось. В 1930‑е годы в Советском Союзе в Институте экспериментальной физиологии и терапии был создан один из первых аппаратов искусственного кровообращения, на‑ званный автожектором. Его сконструировал руководитель института Сергей Брюхоненко. В снятом им двадцатиминут‑ ном фильме “Эксперименты по оживлению организма” среди прочего показана отделенная от тела собачья голова. Она при‑ соединена к аппарату и остается живой — реагирует на ще‑ котку перышком, моргает и облизывается. Закадровый голос рассказывает, что подключенная к автожектору голова остает‑ ся в таком состоянии в течение многих часов. Однако позже свидетели экспериментов Брюхоненко рассказали, что под‑ держивать собачьи головы в таком состоянии удавалось лишь несколько минут. А знаменитую сцену из фильма сейчас счи‑ тают фальсификацией. Опыты Брюхоненко вдохновили советского хирурга Вла‑ димира Демихова на еще более неожиданные эксперимен‑ ты. Демихов пересаживал верхнюю часть туловища — голо‑ ву и передние ноги — щенков на тело более крупных собак. Животные выживали до двадцати девяти дней, при этом дви‑ гались, реагировали на стимулы и пили воду. Гибли двухго‑ ловые собаки от иммунного процесса, называемого реакцией отторжения трансплантата. В отсутствие эффективных технологий подавления иммунитета такой исход был неизбе‑ жен. Именно поэтому все операции по пересаживанию орга‑ нов тогда делали только на животных. Демихов остался в истории не столько из‑за этого стран‑ ного эксперимента, сколько потому, что первым в мире переса‑ дил от одного животного другому сердце, легкие и печень. Бла‑ годаря его работам в 1967 году стала возможна первая успешная пересадка сердца от человека к человеку. Сделавший ее хирург Кристиан Барнард неоднократно приезжал в лабораторию Де‑ михова и впоследствии называл его своим учителем. Опыты Демихова продолжил американский нейрохирург Роберт Уайт. Он взялся за еще более сложную задачу: изоли‑

185

петр талантов 0,05

ровал мозг одной собаки и пересаживал его в черепную ко‑ робку другой. Шесть операций прошли относительно успеш‑ но: хотя нервные системы донорского мозга и тела-реципиен‑ та не были связаны, после операции животные жили до двух дней. Впоследствии Уайт успешно пересаживал обезьяньи го‑ ловы: через несколько часов после операции они могли же‑ вать, глотать еду, кусаться и следить глазами за движущимися объектами. Впрочем, жили они недолго. Хотя некоторые эксперименты на животных напоминают сю‑ жеты из второсортных фантастических фильмов, с их помо‑ щью делались важные открытия, особенно в тех областях, где эксперименты на человеке невозможны в силу особой опас‑ ности. Еще в XVII веке швейцарский фармаколог Иоганн Вепфер начал использовать животных, чтобы определять ток‑ сичность не изученных ранее веществ. И по сей день токсич‑ ность оценивают в основном на животных. В XIX веке, когда стало ясно, что многие болезни вызва‑ ны микроорганизмами, на животных стали проверять гипо‑ тезы о связи микроскопических возбудителей и инфекцион‑ ных заболеваний. Так, французский микробиолог Луи Па‑ стер инфицировал животных самых разных видов — собак, свиней, кур, кроликов, овец, коров и обезьян, благодаря чему создал спасшие сотни тысяч жизней вакцины против сибир‑ ской язвы и бешенства. А двадцатью годами позже в Германии без экспериментов на тысячах мышей не появилось бы анти‑ сифилитическое лекарство сальварсан. В 1921 году канадский врач Фредерик Бантинг перевязал у лабораторных собак протоки поджелудочной железы. Вы‑ званное этим частичное разрушение органа позволило выде‑ лить инсулин — вещество, регулирующее содержание сахара в крови. Введя инсулин болевшим диабетом собакам, Бантинг предотвратил их гибель. А вскоре он впервые ввел новый пре‑ парат человеку — им стал 14‑летний Леонард Томсон, кото‑ рый был на грани диабетической комы и без нового лекар‑

186

часть третья глава 8

ства неизбежно бы погиб. До выделения инсулина сахарный диабет I типа был смертельным приговором. Гибель несколь‑ ких собак спасла миллионы жизней, в первую очередь детей. Открытие в XX веке витаминов, противомикробных и гормональных препаратов, безопасной технологии пере‑ ливания крови, новых и эффективных вакцин, лучевых и хи‑ миотерапевтических методов лечения рака — все это было бы невозможно без лабораторных животных. Из ста трех Нобе‑ левских премий по медицине, присужденных с 1901 года, во‑ семьдесят три были получены за исследования на животных, еще четверо лауреатов опирались на такие исследования. Сейчас в научных целях ежегодно используют более ста миллионов лабораторных животных. Большая их часть — од‑ норазовый расходный материал: после эксперимента живот‑ ное умерщвляют. Их выращивание — индустрия с многомил‑ лиардными оборотами. Популярнее всего грызуны — мыши и крысы. В 1909 году в Вистаровском институте была выведена первая стандарт‑ ная порода лабораторных животных — белые вистаровские крысы. Стандартные породы нужны для того, чтобы ученые по всему миру могли проводить эксперименты на похожих животных и получать сравнимые результаты. Больше поло‑ вины всех живущих сейчас лабораторных крыс — потомки того первого выводка. Для изучения определенных заболеваний и поиска их ле‑ чения используют так называемые животные модели болезней. Иногда это животные с таким же заболеванием. Но чаще — с другим, имеющим лишь какие‑то общие черты с человече‑ ской патологией. Иногда эти нарушения врожденные. Так, например, путем селекции страдавших артериальной гипер‑ тензией вистаровских крыс была получена порода спонтанно гипертензивных крыс, у которых признаки повышенного ар‑ териального давления появляются уже в возрасте 5–6 недель, а в возрасте 40–50 недель неизбежно возникают сердечно-со‑ судистые заболевания. Дальнейшая селекция привела к выве‑ дению новой линии, которая страдает еще более высоким ар‑

187

петр талантов 0,05

териальным давлением и с высокой вероятностью погибает от инсульта. Существуют крысы BBDP, у которых спонтанно разви‑ вается диабет I типа, склонные к ожирению крысы Цуке‑ ра и крысы-альбиносы линии Спрег Доули у которых чаще возникают опухоли. В последнее время все чаще используют грызунов, у которых с помощью инструментов генной ин‑ женерии выключена работа какого‑либо гена. Таких живот‑ ных используют в качестве моделей болезней Альцгеймера и Паркинсона, диабета, артериальной гипертензии. Помимо крыс и мышей в лабораториях востребованы рыбы, амфибии и рептилии. Лекарства для лечения болезней сердца часто исследуют на свиньях: строение их сердца близ‑ ко к человеческому. А лекарства от гриппа — на хорьках, так как течение этой инфекции у них похожее. Эксперименты, связанные с работой иммунной и нервной систем, требуют более близкого родства. Так, для изучения СПИДа, гепати‑ та, заболеваний мозга и пересадки органов часто используют обезьян. До недавнего времени среди них были и высоко‑ развитые человекообразные орангутанги и шимпанзе. Более миллиона приматов понадобилось при разработке и произ‑ водстве вакцины от полиомиелита. В настоящий момент с по‑ мощью генной инженерии выведена линия обезьян, страдаю‑ щих болезнью Хантингтона 1, — с их помощью ищут средство против этого неизлечимого наследственного недуга. Как ни велика роль экспериментальных животных, важ‑ но помнить, что полученные с их помощью результаты часто не воспроизводятся на людях. Мы поговорим об этом в главе 14. Вплоть до XIX века экспериментаторы нечасто задумыва‑ лись о том, что лабораторные животные могут страдать. И античная, и христианская культуры воспринимали бого‑ 1

Болезнь Хантингтона (хорея Хантингтона) — неизличимое наследственное заболевание, приводящее к гибели клеток мозга.

188

часть третья глава 8

подобного человека как безусловный венец творения, верх иерархии живого мира. Населяющие землю, воду и небо твари были созданы богами ради человека и призваны ему служить. Человек не может иметь никаких обязательств пе‑ ред существами, лишенными бессмертной души, и волен пользоваться ими себе во благо, по своему разумению. Же‑ стокость не приветствовалась, но не из сочувствия, а лишь из опасения, как бы мучающий животных не переключился со временем на людей. Первое противостояние неограниченному использо‑ ванию животных для экспериментов спровоцировала же‑ стокая практика вивисекций. К XVIII веку вивисекции были частым и обыденным явлением. Как и в античном мире, их проводили не только в исследовательских целях, но и на потеху публике. Особой популярностью пользо‑ валось повторение одного из экспериментов Роберта Бой‑ ла. Тот поместил птицу под герметичный стеклянный кол‑ пак, из‑под которого постепенно откачивал воздух. Птица гибла, наглядно демонстрируя важность воздуха для живо‑ го существа. Когда этот эксперимент, под предлогом просвещения публики, а на самом деле как развлекательное мероприятие, стали повторять публично, раздались первые голоса протеста. Критики отмечали бессмысленную жестокость убийств — ведь бесконечные повторения эксперимента не давали ника‑ кого нового знания. Так впервые наметилась линия, разделяю‑ щая допустимое и недопустимое. В начале XIX века набирающее силу движение против опы‑ тов на живых существах выбрало в качестве главного злодея французского физиолога Франсуа Мажанди. Надо признать, что Мажанди дал для этого повод. Его пренебрежение к стра‑ даниям подопытных животных вызывало гнев и отвращение. В ходе одной из публичных вивисекций он рассекал лицевые нервы пса, обездвиженного за счет того, что его лапы и уши

189

петр талантов 0,05

были прибиты к столу. Мажанди оставил несчастное живот‑ ное в таком состоянии на ночь, чтобы продолжить процеду‑ ру на следующий день. Один из учеников так описал его се‑ минары: Господин М. не только не испытывает никаких чувств к жерт‑ вам своих пыток, но и явно получает удовольствие от того, что делает. Когда животное слегка пищит, он улыбается. Ко‑ гда издает громкий крик — смеется. При этом профессор сохраняет совершенно спокойные, приятные и доброжела‑ тельные манеры. Давая предваряющие вивисекцию коммен‑ тарии, он имеет привычку гладить и ласкать животных. Кро‑ лик при этом смотрит ему в лицо или лижет руку, которая через мгновение прольет его кровь… Вскрытие заживо — действенный способ и обучить, и вы‑ звать отторжение. Зачастую эксперименты были бессмыс‑ ленно жестоки и повторялись слишком часто. Но пока они продолжаются, я не упускаю возможности учиться на них, хотя и не желал бы когда‑нибудь увидеть подобное снова.

Даже после появления анестетиков Мажанди пренебрегал их использованием. Впрочем, несмотря на явные садистские наклонности, нельзя не признать его вклада в понимание устройства нервной системы: он обнаружил, что передние корешки спинного мозга содержат только двигательные во‑ локна, а задние — только чувствительные; этот принцип те‑ перь носит название закона Белла — Мажанди. После смерти Мажанди антививисекторы переключи‑ ли свое внимание на его ученика, великого физиолога Клода Бернара. Среди экспериментов последнего — вскрытия жи‑ вотных, находящихся в сознании, но парализованных ядом кураре. А также медленное запекание их в духовке заживо — так Бернар изучал терморегуляцию. Его жена не выдержала этого и ушла, забрав с собой двух дочерей, которые впослед‑ ствии присоединились к антививисекторскому движению и открыли несколько убежищ для бродячих собак.

190

часть третья глава 8

Несмотря на постоянные атаки, ни Мажанди, ни Бер‑ нар не считали свою работу неэтичной. Наоборот, настаива‑ ли, что аморально экспериментировать на людях или лечить их тем, что не испытано предварительно на животных. Бер‑ нар писал по этому поводу: Без сомнений, наука жизни может быть построена только на экспериментах, и мы можем спасти одни живые существа, только пожертвовав другими. Эксперименты могут прово‑ диться как на людях, так и на животных. И я думаю, что вра‑ чи проводят слишком много опасных экспериментов на лю‑ дях, не предваряя их тщательной проверкой на животных. Я не считаю морально допустимым испытывать более или менее опасные или активные субстанции на пациентах без предварительного теста на собаках. Раз ставить потенциаль‑ но опасные эксперименты на людях, даже если это может принести пользу остальным, аморально, то морально верным выбором будет эксперимент на животных, даже несмотря на то, что он причинит боль или подвергнет их опасности.

Вклад Клода Бернара в медицину огромен. Он первым пред‑ положил существование внутренней секреции, описал функ‑ цию поджелудочной железы и открыл вазомоторную систе‑ му 1. Бернар написал ставшую очень влиятельной книгу “Вве‑ дение в изучение экспериментальной медицины”, в которой говорил о важности наблюдений, экспериментов, статистики, об опасности преклонения перед авторитетами и веры в усто‑ явшиеся представления, не подтвержденные опытом. При этом он отлично осознавал, что плоды его труда по большей части бесполезны для современников. Научная медицина, которую я должен преподавать [писал он], пока не существует. Мы можем только подготовить ма‑ 1

Вазомоторная система отвечает за сужение и расширение кровеносных сосудов.

191

петр талантов 0,05

териалы для будущих поколений, взращивая и развивая экс‑ периментальную физиологию, которая станет основой экс‑ периментальной медицины.

Тем временем центром антививисекторского движения ста‑ новилось соседнее Соединенное Королевство. Здесь его пи‑ тало не только сострадание к животным, но и ненависть к “из‑ вращенцам с континента”. Действительно, британские врачи долго отказывались от вивисекций и охотно подчеркивали это свое отличие от французских коллег. Однако после изда‑ ния книги Бернара, демонстрировавшей эффективность же‑ стокого метода, постепенно стали прибегать к нему все чаще и чаще. Хотя британцы выгодно отличались от французских физиологов тем, что изначально использовали доступную к тому времени анестезию и стали первыми, кто сформули‑ ровал правила ответственного обращения с лабораторными животными, антививисекторов это не остановило. В 1875 году было учреждено первое общество защиты животных. Его со‑ здатели выступили за полный запрет вивисекций и смогли привлечь на свою сторону множество влиятельных сторон‑ ников, включая королеву Викторию. Еще одним желанным союзником был автор эволюцион‑ ной теории Чарльз Дарвин, известный своей глубокой любо‑ вью к животным и тем, как тяжело и эмоционально он реаги‑ ровал на публичные вивисекции. Любовь пса к хозяину общеизвестна [писал он в одном из своих писем]. Даже в смертельной агонии он ласкается к своему хозяину. Каждый слышал о страдающем на виви‑ секции псе, который лизал руку своего мучителя. Этот че‑ ловек, если его сердце не сделано из камня, вероятно, будет испытывать сожаление до конца своей жизни.

Но когда общество защиты животных обратилось к Дарвину с просьбой подписать петицию о полном запрете вивисекций, ответ был неожиданно сдержанным. Ученый высказал опа‑

192

часть третья глава 8

сение, что, если запрет будет принят, физиология как наука перестанет существовать. Всегда далекий от политики Дар‑ вин неожиданно оказался в самом центре активной кампании за законодательное регулирование экспериментов с живот‑ ными и даже выдвинул альтернативный законопроект. В результате в 1876 году был принят первый в истории за‑ кон, регулирующий использование животных в исследовани‑ ях. Он не накладывал на вивисекции запрет, но делал исполь‑ зование анестезии обязательным и требовал, чтобы болезнен‑ ные эксперименты проводились только в тех случаях, когда это абсолютно необходимо для спасения или продления че‑ ловеческих жизней. Развлекательные публичные вивисекции были объявлены вне закона. Последний бурный всплеск борьбы за права животных случил‑ ся во второй половине XX века. Его самым радикальным про‑ явлением были группы активистов, прибегавших для дости‑ жения своих целей к насилию и террору. В послужном спис‑ ке таких организаций, как “Фронт освобождения животных”, “Ополчение за права животных” и “Остановите насилие над животными в Хантингдоне”, значатся отправка почтовых бомб, нападения на лаборатории, угрозы убийства, подрывы автомо‑ билей, поджоги домов, нападения на ученых и членов их семей. Разводившая для лабораторий морских свинок ферма “Дарли Оукс” закрылась в результате шестилетней кампании радикалов, совершивших за это время более 400 уголовных преступлений: поджогов, взрывов, угроз в адрес владельцев фермы и их близких. Активисты бросали кирпичи в окна, развернули кампанию по ложному обвинению собственни‑ ков бизнеса в педофилии, а также раскопали могилу их род‑ ственницы и похитили останки. Близлежащие поля для голь‑ фа, паб и теннисный клуб были разгромлены, находящиеся по соседству достопримечательности исписаны оскорбитель‑ ными граффити. В результате два главных зачинщика полу‑ чили по двенадцать лет тюрьмы.

193

петр талантов 0,05

В ходе кампании против фермы “Хиллгроув” было аре‑ стовано триста человек, двадцать один из них посажен в тюрь‑ му. Зоозащитники избили владельца фермы и его жену, взо‑ рвали их машину, нападали на дома работников фермы. Оксфордский профессор физиологии Колин Бэкмор, один из ведущих специалистов по зрению, использовал в на‑ учной работе кошек. За двадцать лет исследовательской дея‑ тельности он неоднократно получал посылки с бомбами, письма со спрятанными лезвиями, угрозы. Его машина была не раз повреждена, а окна дома разбиты. Неизвестный зво‑ нил его беременной жене и кричал в трубку: “Надеюсь, ты родишь урода!” Во Всемирный день защиты животных три‑ ста активистов в балаклавах окружили его дом. Правда, вско‑ ре их разогнала полиция. Пытаясь убить Линн Фейрбэнкс, профессора психиа‑ трии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, акти‑ висты по ошибке заложили мощное взрывное устройство под дом ее семидесятилетней соседки. К счастью, бомба не срабо‑ тала. По оценке полиции, устройство было достаточно мощ‑ ным, чтобы не оставить от дома камня на камне. Ответствен‑ ность взял на себя “Северо-Американский фронт освобожде‑ ния животных”. Сообщалось, что неудавшийся подрыв был “актом возмездия за болезненные эксперименты на обезья‑ нах”. Судя по всему, активистов не очень волновало, что про‑ фессор Фейрбэнкс занималась изучением социального пове‑ дения и коммуникации верветок 1 и ее эксперименты не были ни болезненными, ни травмирующими. Выдающийся хирург-трансплантолог Рой Кальн, тоже получивший бомбу в посылке, написал статью, в которой за‑ дался вопросом: хватит ли активистам идеализма, чтобы ли‑ шить инсулина собственных детей, если те заболеют диа‑ бетом? Или чтобы обречь их на гибель, отказав в операции на сердце или пересадке почки? Без экспериментов на живот‑ ных эти методы лечения не были бы созданы.

1

Верветки — вид обезьян семейства мартышковых.

194

часть третья глава 8

Насилие не помогает решить связанные с использова‑ нием лабораторных животных проблемы. Скорее, наобо‑ рот, портит репутацию зоозащитников и настраивает обще‑ ство против них. Те важные шаги, которые предпринимаются во многих странах, происходят не благодаря, а вопреки этому негативному историческому фону. Наиболее активную позицию занимает Евросоюз, еще в 2010 году полностью запретивший использование шимпан‑ зе, горилл и орангутангов. Современные принципы регули‑ рования, на которые ориентируется Евросоюз, называются тремя r, (от англ. replacement, reduction, refinement — “замена, сокращение и улучшение”). Под этим понимают необходи‑ мость заменять животных на другие методы, где это возмож‑ но, уменьшать количество участвующих в ­экспериментах жи‑ вотных и не причинять лишней боли и страданий. Использование лабораторных животных уже удалось сократить: за последние 40 лет оно снизилось почти вдвое 1. Хотя некоторые зоозащитные организации называют конеч‑ ной целью полное его прекращение, пока это представляет‑ ся не только малореалистичным, но и потенциально опас‑ ным. Считается, что со временем животные (эксперименты на них и на людях называют методами in vivo, от лат. “в жи‑ вом”) могут быть замещены методами in vitro (лат. “в стек‑ ле”, “в пробирке”), то есть использованием клеточных культур или искусственно созданных органов, и методами in silico (лат. “в кремнии”), то есть компьютерными моделями. Однако пока это лишь перспективные направления разработок, а не реаль‑ ная замена. Организмы намного сложнее отдельных культур клеток, поэтому на моделях in vitro невозможно эффективно тестировать новые вещества на токсичность. Компьютерные модели пока тоже очень далеки от вос‑ произведения всей сложности живого организма. Для это‑ 1

Скептики считают, что снижение использования лабораторных животных после 1970‑х иллюзорно. Иллюзия вызвана тем, что часть исследований пе‑ реместилась в страны, не предоставляющие статистику, такие как Индия и Китай.

195

петр талантов 0,05

го потребовались бы невероятные вычислительные мощно‑ сти; кроме того, мы и сами еще далеки от полного понимания работы человеческого тела. Хотя методы in silico уже сейчас используют в процессе разработки лекарств, они примени‑ мы только на ранних этапах поиска оптимальной молекулы активного вещества и не могут заменить живые организмы на более поздних. Самое страшное — и вместе с тем обнадеживающее, — что гибель значительной части лабораторных животных на‑ прасна. Некоторые медицинские исследования настолько не‑ доброкачественны 1, что, отказавшись от них, человечество не потеряет ровным счетом ничего. Учитывая масштабы про‑ блемы, отказ от медицинских экспериментов низкого каче‑ ства может сберечь не только время исследователей и ограни‑ ченные финансовые ресурсы, но и жизни миллионов живых существ. Поэтому путь к доказательной медицине, о котором мы говорим в этой книге, — не только способ дать людям бо‑ лее эффективные и безопасные методы лечения, но и прямая этическая обязанность человечества по отношению к брать‑ ям нашим меньшим.

1

Подробнее об этом в главе 15.

глава 9 Эксперименты на себе

Несмотря на все сходство, различия между нами и живот‑ ными огромны. Поэтому при любом медицинском поис‑ ке рано или поздно нужен эксперимент на людях. Только так мы сделаем выводы, применимые при лечении пациен‑ тов. Но найти добровольцев удается не всегда, особенно если эксперимент сопряжен с серьезным риском. В ситуа‑ ции, когда альтернатива — отказаться от эксперимента, сот‑ ни исследователей использовали единственную оставшую‑ ся возможность — становились собственными лаборатор‑ ными животными. Некоторые из таких экспериментов помогли получить ответы на важные вопросы. Другие, несмотря на безусловную отвагу и высокую цену, заплаченную экспериментаторами, были бессмысленны. Когда один и тот же человек выполня‑ ет все роли — исследователя, врача, пациента, сам оценивает и интерпретирует результаты, — шансы получить объектив‑ ный ответ невелики. При этом эксперименты на себе обыч‑ но производят на окружающих сильное впечатление. Сам акт самопожертвования делает любой результат более убедитель‑ ным, вследствие чего он может оказать большее влияние, чем того заслуживает.

197

петр талантов 0,05

Когда жертва не напрасна Начнем с удач — экспериментов, которые приводили к важ‑ ным открытиям, хотя и не всегда заканчивались благополучно для самих экспериментаторов. Трагическая, но важная исто‑ рия произошла в 1900 году на Кубе. В это время там работала комиссия из четырех врачей, созданная по указанию главного хирурга армии США 1. Ее задачей было установить пути пе‑ редачи желтой лихорадки. Желтая лихорадка — распространенное в тропиках ви‑ русное заболевание. Возбудитель передается с укусом кома‑ ра и в тяжелых случаях может вызывать поражение печени, приводящее к желтухе, давшей болезни название. При этом возникают тяжелые внутренние кровотечения. Отсюда пошло еще одно название болезни, “черная рвота” — под влиянием желудочного сока кровь в желудке становится темной и окра‑ шивает рвоту. Смертность может доходить до 50 %, даже при своевременном лечении. Во время Испано-американской войны 1898 года армия США понесла от этой болезни большие потери. Война закон‑ чилась победой США, но оставшиеся на Кубе части продол‑ жали терять людей. Разные врачи склонялись к разным верси‑ ям относительно способов передачи желтой лихорадки. Боль‑ шинство считали, что инфекция передается через питьевую воду. Некоторые — что ей можно заразиться при прикоснове‑ нии. И только кубинский эпидемиолог Карлос Финли опуб‑ ликовал статью, в которой предположил, что желтая лихорад‑ ка передается через укусы комаров. Руководивший комиссией майор Уолтер Рид счел гипотезу Финли достойной проверки: только она объясняла специфиче‑ скую сезонность болезни. К тому же Рид успел исключить не‑ которые другие возможности: солдаты-добровольцы подолгу носили одежду больных и спали в их постелях, но не заболели.

1

После победы в Испано-американской войне армия США оккупировала Кубу.

198

часть третья глава 9

Рид раздобыл в лаборатории Финли личинок, вывел из них комаров и запустил в помещение с больными. Через некоторое время туда вошли члены комиссии Джесси Лэзир и Джеймс Кэролл и дали комарам себя укусить. Оба заболе‑ ли желтой лихорадкой. Лэзир погиб, а Кэролл, хоть и выжил, до конца жизни страдал от тяжелых последствий перенесен‑ ной инфекции. Поредевшая комиссия Рида продолжила ра‑ боту и собрала дополнительные доказательства. Они выгляде‑ ли столь убедительно, что новая гипотеза была быстро приня‑ та на вооружение и помогла снизить заболеваемость. Была ли смерть Лэзира необходима? В отсутствие животных, на кото‑ рых можно было проверить гипотезу, чьей‑то жизнью в лю‑ бом случае пришлось бы рискнуть. Другой важный эксперимент на самом себе был постав‑ лен относительно недавно. В начале 1980‑х годов австралий‑ ские ученые Барри Маршалл и Робин Уоррен предположили, что между бактерией Helicobacter pylori и такими заболева‑ ниями, как гастрит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, существует связь. На тот момент эти болезни счита‑ лись понятными и хорошо изученными, их причину видели в стрессе и острой пище, поэтому гипотезу Маршалла и Уорр‑ рена никто не воспринял всерьез. В 1982 году, после многих безрезультатных попыток, у них наконец получилось выделить чистую культуру бакте‑ рии из желудочного содержимого больных гастритом. По‑ могла случайность. В то время засеянную питательную среду выбрасывали, если первые два дня не давали результата 1. Од‑ нако тест № 31 не был выброшен вовремя: лаборанту при‑ шлось срочно уехать, чтобы поработать в другом месте. Засе‑ янная желудочным содержимым питательная среда простояла 1

Этот способ выделения отдельных видов бактерий состоит в том, что изу‑ чаемый субстрат вносят в питательную среду, в которой бактерии быстро размножаются, что приводит к появлению наглядно наблюдаемых и легко отделяемых друг от друга колоний. Это позволяет обнаружить присутствие отдельных возбудителей там, где обычная микроскопия может легко его пропустить, а также создать их в достаточном для дальнейшего наблюдения количестве.

199

петр талантов 0,05

на несколько дней дольше обычного, и в ней наконец‑то уда‑ лось обнаружить признаки возможного возбудителя. Сначала Маршалл пытался заразить бактерией поро‑ сят, но раз за разом они оставались абсолютно здоровыми. Отчаявшись, он сам выпил бульон, содержащий огромное количество Helicobacter pylori. Маршалл рассчитывал, что в самом лучшем случае у него через несколько месяцев по‑ явятся симптомы язвы. Однако, к немалой радости иссле‑ дователя, уже через несколько дней у него началась силь‑ нейшая тошнота, а затем и рвота. Эндоскопия и биопсия выявили в желудке серьезное воспаление и массовое раз‑ множение Helicobacter pylori. Болезнь отступила лишь после того, как Маршалл начал лечиться антибиотиками. Дальней‑ шие исследования полностью подтвердили его результаты­. В 2005 году ­Маршалл и Уоррен получили Нобелевскую пре‑ мию по медицине. Всего было присуждено семь Нобелевских премий, так или иначе связанных с экспериментами на себе. Среди них и премия выделившего инсулин Фредерика Бантинга. После экспериментов на животных Бантинг вводил инсулин себе, чтобы определить безопасные для здорового человека дозы. Кстати, в момент вручения премии ему было всего тридцать два года, и пока он остается самым молодым лауреатом Но‑ белевской премии по медицине в истории. Еще одна Нобелевская премия за работу, где эксперимент на себе сыграл важную роль, была вручена Вернеру Форсма‑ ну, автору процедуры катетеризации сердца, которая сейчас широко применяется для многочисленных лечебных и диа‑ гностических процедур. Форсман предположил, что сможет провести длинную гибкую трубку, катетер, через вену па‑ циента прямо в сердце. Это открыло бы новые возможности и для лечения, и для диагностики. Тот самый Клод Бернар, от которого ушла жена, уже делал это на животных. Однако Форсман не был уверен, что процедура достаточно безопас‑ на, чтобы повторять ее на людях. “Использовать беззащит‑ ного пациента как морскую свинку, — написал позже Форс‑

200

часть третья глава 9

ман, — не та цена, которую я согласился бы заплатить за осу‑ ществление своей мечты”. К тому же в 1929 году атмосфера для таких экспериментов была крайне неблагоприятной: несколько недавних попыток работать с бьющимся человеческим сердцем закончились ги‑ белью пациентов, и прикосновение к живому сердцу счита‑ лось в принципе очень плохой идеей. 25‑летнему Форсману не оставалось ничего, кроме как использовать в качестве ла‑ бораторного животного самого себя. Проигнорировав запрет заведующего отделением, он стал готовиться к операции. В качестве первого шага он оба‑ ял одну из медсестер: кто‑то должен был стерилизовать ин‑ струменты. Однако та согласилась помогать лишь при усло‑ вии, что Форсман поставит эксперимент на ней. В операци‑ онной, якобы из соображений безопасности, он уговорил ее провести процедуру не в кресле, а на операционном столе. А затем, ссылаясь на побочные эффекты анестезии, убедил, что лучше привязать ей руки и ноги к столу ремнями. Как только медсестра была обездвижена, Форсман ввел себе кате‑ тер в вену левой руки и, постепенно продвигая его вглубь, до‑ шел до сердца. Лишь после этого он отвязал обманутую мед‑ сестру и вместе с ней отправился в рентгенологическое от‑ деление, где снимок подтвердил, что катетер достиг правого предсердия. Отрицательные результаты не менее важны, чем положитель‑ ные. Сейчас мы знаем, что онкологические заболевания вы‑ званы генетическими изменениями, приводящими к некон‑ тролируемому размножению клеток. Однако это понимание пришло лишь в XX веке, а до тех пор каждое поколение опи‑ ралось на современные ему идеи. Так, во время господства гуморальной теории рак описывали как следствие избытка черной желчи. А когда анатомические открытия эпохи Воз‑ рождения показали, что черной желчи не существует, его ста‑ ли считать скоплением разлагающейся лимфы с нарушенной

201

петр талантов 0,05

кислотностью. Открытие вызывающих болезни микроорга‑ низмов закономерно породило предположение, что рак — инфекционное заболевание. Если бы последняя гипотеза оказалась верной 1, она от‑ крыла бы возможность предотвращать болезнь: достаточно знать путь передачи возбудителя. Однако ее эксперименталь‑ ная проверка оказалась непростой задачей. Страх людей перед раком обычно сводил на нет все попытки найти доброволь‑ цев. Поэтому значительную часть экспериментов исследова‑ телям пришлось проводить на себе. Еще с XVIII века неко‑ торые отчаянные хирурги помещали часть вырезанной у па‑ циента опухоли в разрез на собственном теле и, зашив рану, ждали признаков неминуемого конца. Впервые это сделал в 1777 году британец Джеймс Нут. Сейчас мы знаем, что его эксперимент был относительно 2 безопасным. Но чтобы пой‑ ти на это в конце XVIII века, требовалось невероятное муже‑ ство. Нут хладнокровно наблюдал и ежедневно описывал из‑ менения в состоянии раны. Через два часа рана начала меня беспокоить, возникла силь‑ ная пульсация. На следующий день ее состояние ухудшилось. Развилось сильное воспаление, при том что обычно для ран, нанесен‑ ных таким острым инструментом, оно невелико. На третий день — состояние без изменений. На четвертый рана стала заживать, воспаление и пульсация уменьшились. Через несколько дней образовалась абсолютно сухая корка. Я удалил ее и обнаружил, что рана полностью зажила.

1

2

В некоторых случаях связь между возбудителями инфекции и раком все‑таки существует. Так, папилломавирус повышает у человека риск появления неко‑ торых видов рака. А лицевая опухоль тасманских дьяволов и трансмиссив‑ ная венерическая опухоль собак представляют собой редкие примеры зараз‑ ных форм рака. В некоторых ситуациях, например при сильно подавленном иммунитете, опухоль может прижиться. Это используют в мышиных аватарах — экспе‑ риментальном методе подбора лечения, о котором мы поговорим в конце книги.

202

часть третья глава 9

Чтобы быть уверенным в результате, Нут повторил операцию еще несколько раз. В последующие полтора века нашлось немало смельча‑ ков, повторивших этот опыт. Например, чикагский хирург Николас Сенн в 1901 году имплантировал себе в подмышку пораженный раковым метастазом лимфоузел больного. Хотя Сенн был почти уверен, что рак не заразен, он пережил не‑ сколько непростых дней, когда через неделю на месте опера‑ ции вдруг появился узел, который, впрочем, впоследствии рассосался. Это был не единственный случай, когда Сенн использо‑ вал себя в качестве подопытного кролика. Широко известен эксперимент, в ходе которого он закачал себе в прямую киш‑ ку шесть литров водорода. Как бы странно это ни звучало, Сенн преследовал вполне прагматичную цель. Он разработал способ, позволявший обнаружить повреждение кишечника при огнестрельном ранении: если подаваемый под давлением в прямую кишку водород выделяется из раны, то целостность кишечника нарушена. Чтобы убедиться, что из раны выделя‑ ется именно водород, Сенн поджигал его. Но поскольку пред‑ шествовавший опыт по надуванию водородом животных за‑ кончился разрывом кишечника, Сенн на самом себе доказал, что для человека такое давление безопасно.

Соискатели премии Дарвина Иногда трудно сказать, чего в эксперименте на себе боль‑ ше: отваги, научного озарения или безмятежной глупости. Некоторые из экспериментаторов сегодня выглядят достой‑ ными соискателями Дарвиновской премии, вручаемой за са‑ мый нелепый способ уйти из жизни. Вот несколько приме‑ ров из не очень далекого прошлого. В начале XX века, изучая физиологические эффекты уду‑ шения, румынский профессор Никола Миновичи неодно‑ кратно подвергал себя самоповешению. Сначала Миновичи

203

петр талантов 0,05

использовал устройство собственного изобретения, которое позволяло ему душить себя с помощью лебедки. Любопытен элемент игры, вероятно добавленный Миновичи для поддер‑ жания собственной мотивации. Каждый раз он измерял дли‑ тельность и силу самоудушения (устройство было прикреп‑ лено к динамометру) и постепенно их наращивал. Минови‑ чи поставил себе целью переплюнуть немца Флейшмана: тот утверждал, что смог провисеть целых две минуты. В погоне за этой целью пришлось изменить подход: теперь Минови‑ чи душил ассистент, громко отсчитывавший секунды и от‑ пускавший веревку по первому же сигналу экспериментато‑ ра. Несмотря на все меры предосторожности, один раз по‑ вешение пошло не по плану. Неправильно завязанный узел привел к тому, что Миновичи оказался на несколько секунд вздернутым в двух метрах от земли. К счастью, он не сломал себе шею и последствия ограничились болью в гортани на не‑ сколько недель. Но, даже изменив дизайн эксперимента, Миновичи так и не смог провисеть дольше двадцати пяти секунд, поэтому в конце концов обвинил Флейшмана во лжи. Какую практи‑ ческую пользу должны были принести эти опыты, осталось для будущих поколений загадкой. Куда менее осторожен был итальянский врач Ренато Гиль‑ оли, решивший изучить токсические свойства флуобрена — вещества, используемого в огнетушителях. Сев в кресло в не‑ большой герметичной комнате, он велел подать в нее флу‑ обрен и вскоре потерял сознание. Его коллега Джанмариа Каваньо смог вытащить Гильоли, и тот выжил, хоть и проле‑ жал два дня в реанимации. Увы, спасший его Каваньо погиб. Вряд ли мы когда‑нибудь поймем, что помешало сначала ис‑ пытать газ на животных или хотя бы вдыхать его небольши‑ ми дозами через маску. Похожий опыт проделал Джозеф Баркрофт, дышавший в герметичной камере синильной кислотой, которую во вре‑ мя Первой мировой войны использовали как отравляющее вещество. Баркрофт продержался целых десять минут, но пес,

204

часть третья глава 9

которого он держал в руках, умер уже через полторы. Впо‑ следствии Баркрофт провел еще несколько смелых экспери‑ ментов. Например, он прожил целую неделю в камере с по‑ ниженным содержанием кислорода и прекратил эксперимент, лишь когда все его тело посинело. В другой раз он решил изу­ чить влияние переохлаждения на психику, для чего, никого не предупредив, разделся и лег на стол в морозильной каме‑ ре. По воспоминаниям Баркрофта, через некоторое время он перестал чувствовать холод, и ему стало абсолютно все рав‑ но, что произойдет дальше. К счастью, его коллега вошел в ка‑ меру, застал экспериментатора еще живым и смог привести в чувство. Самый удивительный факт в биографии Баркроф‑ та: он дожил до 74 лет. Не менее везучим был профессор Университета Алабамы Аллан Блэйр, решивший на себе изучить действие укуса сам‑ ки ядовитого паука черная вдова (род Latrodectus). Через не‑ сколько минут после укуса у него начались сильнейшие судо‑ роги, и ему стало тяжело дышать. Тем не менее в течение двух мучительных часов после укуса он, лежа на полу, скрупулез‑ но описывал свое состояние. К тому моменту, как ассистент доставил его в госпиталь, давление снизилось до критических значений. Спасавший его врач отметил, что за всю практику не видел пациента, испытывавшего столь сильную боль. Аго‑ ния Блэйра продолжалась несколько дней. Придя в себя, он отказался от серии повторных экспериментов, которые изна‑ чально планировал. Главной загадкой этой истории остаются цели экспери‑ ментатора: последствия укусов черных вдов были к тому вре‑ мени хорошо описаны, в частности благодаря абсолютно ана‑ логичному эксперименту, который все тот же Блэйр уже про‑ водил на себе раньше. Одна из версий гласит, что, повторяя эксперимент, он надеялся показать, что после первого укуса стал нечувствителен к яду.

205

петр талантов 0,05

Героические ошибки Если эксперимент на самом себе ставит авторитетный врач, ошибочный результат может надолго пустить медицину по ложному следу. Это и произошло в случае шотландца Джо‑ на Хантера, считавшегося в XVIII веке одним из ведущих спе‑ циалистов по венерическим заболеваниям. Хантер утверждал, что сифилис и гонорею вызывает один и тот же заразный па‑ тоген. Если он попадает в уретру, то развивается картина, ха‑ рактерная для гонореи, — гнойные выделения и резь при мо‑ чеиспускании. Если на кожу, то в месте контакта появляется симптом первичного сифилиса — твердый шанкр. Раздосадованный оппонентами, Хантер решил доказать свою правоту самым наглядным образом. Легенда гласит, что он инокулировал себя гноем больной гонореей проститутки, не зная, что та страдает еще и сифилисом. Когда у Хантера по‑ явились симптомы и сифилиса, и гонореи, он принял это за под‑ тверждение своей правоты. Впрочем, некоторые историки счи‑ тают, что на самом деле Хантер провел эксперимент не на себе, а на одном из пациентов. В любом случае Хантер до конца жиз‑ ни настаивал на ошибочных выводах. При этом он действитель‑ но был одним из лучших врачей своего времени. Именно Хан‑ тер впервые предположил, что рак можно лечить хирургическим путем, и сформулировал критерии операбельности опухоли. Не менее известен длительный спор двух немецких уче‑ ных — Макса фон Петтенкофера и Роберта Коха. Петтенко‑ фер категорически не желал признавать, что холеру вызывает открытый Кохом вибрион. В качестве последнего аргумента Петтенкофер прилюдно выпил содержащий холерного возбу‑ дителя бульон. Как бы Петтенкофер ни верил в свою правоту, он понимал, что драматический исход нельзя исключить пол‑ ностью. Впоследствии он написал: Даже если бы я обманул себя и эксперимент подверг мою жизнь опасности, я бы спокойно глядел в глаза смерти,

206

часть третья глава 9

ведь она не была бы глупым и трусливым самоубийством; я бы умер во имя науки, как солдат на поле брани. Здоровье и жизнь, как я часто говорил, — великие дары, но не самое важное для человека. Если человек хочет ставить себя выше животных, он должен быть готов пожертвовать здоровьем и жизнью ради идеалов.

Вскоре у Петтенкофера начался понос и возникли другие характерные симптомы. Он назвал их легким недомоганием, не связанным с экспериментом, хотя, по всем признакам, это была холера, которой он переболел в нетяжелой форме. Ско‑ рее всего, болезнь смягчил появившийся после перенесенной ранее холеры иммунитет или был применен не самый опас‑ ный штамм 1: холерный вибрион очень изменчив и бывает от‑ носительно безвредным для человека, причем свойства бак‑ терии могут меняться буквально от поколения к поколению. Увлеченный спором, Петтенкофер не готов был признаться даже самому себе, что эксперимент скорее подтвердил право‑ ту Коха, чем его собственную. Отсутствие ослепления и кон‑ троля очень способствует ошибочным выводам в пользу лю‑ бимой гипотезы экспериментатора. С тем же результатом эксперимент повторил Рудольф Эммерих, ученик Петтенкофера, который, впрочем, перенес его хуже. А затем Илья Мечников, выдающийся иммунолог, получивший впоследствии Нобелевскую премию за открытие фагоцитоза 2. Мечников выпил бульон с холерным вибрионом без каких‑либо последствий для самочувствия. Затем повто‑ рил опыт на одном из своих лаборантов, который тоже остал‑ ся здоров. Когда второй лаборант, его самый молодой и здо‑ ровый сотрудник, предложил в роли подопытной свинки себя, Мечников уже не сомневался в благополучном исходе. Од‑ нако тот едва выжил, и Мечников был вынужден изменить свои взгляды.

1 2

Штамм — генетический вариант или подтип микроорганизма. Фагоцитоз — процесс, при котором клетки поглощают и переваривают твердые частицы.

207

петр талантов 0,05

В похожей ситуации оказался и американский сту‑ дент-медик Стаббинс Фирф, который попытался разобрать‑ ся в причинах возникновения желтой лихорадки за сто лет до того, как это сделала комиссия Рида. С пугающей настой‑ чивостью и изобретательностью Фирф пытался заразить себя всеми возможными способами. Он втирал в надрезы на сво‑ ем теле желчь, мочу, пот, слюну и сыворотку крови боль‑ ных. А наибольшее внимание уделил рвоте, которую закапы‑ вал в глаза, пил неразведенной и кипятил на огне, чтобы ды‑ шать ее парами. Поскольку Фирф не заболел, отныне ничто не могло убедить его, что желтая лихорадка вообще заразна. Опубликованный им отчет еще некоторое время использова‑ ли как одно из главных доказательств неинфекционной при‑ роды этой болезни. Теоретически Фирф должен был заболеть, если сыворот‑ ка крови, которую он втирал в раны, содержала вирус желтой лихорадки. Однако отчаянному студенту могло не повезти: больные желтой лихорадкой выделяют большое количество вируса в первые два-три дня и заразны только в этот пери‑ од болезни, а Фирф мог брать кровь у пациентов, болевших дольше. Другое возможное объяснение заключается в том, что в своем отчете он немного приврал. Вероятно, когда экспери‑ мент проводит одиночка, это случается довольно часто. Так или иначе, Фирф остался жив и вошел в историю медици‑ ны — пусть не как первооткрыватель способа передачи жел‑ той лихорадки, но хотя бы как “врач, который пил рвоту”.

Психонавты

☛ Оборот большинства упомянутых в этом разделе веществ в Рос‑ сийской Федерации запрещен или ограничен. Их употребление несет угрозу психическому и физическому здоровью.

Выполнив свой долг перед законом, мы можем констатиро‑ вать, что единственная сфера, в которой профессиональные

208

часть третья глава 9

эксперименты на себе до некоторой степени оправданы, — это опыты с психотропными 1 веществами. Только так можно описать их эффекты, часто не имеющие аналогов в обычной психической деятельности. “Я принимаю их сам, — говорил один из известнейших изобретателей и исследователей пси‑ хотропных препаратов Александр Шульгин, — потому что меня интересует их влияние на сознание человека. Как это можно изучить на крысах или мышах?” Хотя некоторые психотропные препараты вошли в меди‑ цинскую практику, большинство не оправдало надежд, кото‑ рые возлагали на них первооткрыватели. Но это не уменьши‑ ло количество желающих испытать их действие на себе. Воз‑ можность отправиться в химическое путешествие в глубины своего мозга — так называемая психонавтика — сама по себе казалась исследователям столь увлекательным приключени‑ ем, что зачастую заявленные медицинские цели эксперимен‑ тов выглядели лишь оправданием. Рубеж XVIII и XIX века был отмечен началом систематиче‑ ского использования новых обезболивающих веществ. Это стало возможным благодаря стремительному развитию химии и не в последнюю очередь психическим эффектам, которые они вызывали. Оксид азота был синтезирован еще в 1772 году, однако, по аналогии с другими известными тогда соединениями азо‑ та и кислорода, считался смертельно ядовитым даже в ма‑ лых дозах. До тех пор, пока в 1799 году британский химик Хэмфри Дэви не решился проверить свойства оксида азота на себе. Последствия могли быть любыми, вплоть до смер‑ тельного исхода, но, к своему удивлению и восторгу, Дэви обнаружил, что смеется во весь голос. Он окрестил вещество веселящим газом и с энтузиазмом продолжил его изучение.

1

Психотропные, или психоактивные, вещества влияют на центральную нерв‑ ную систему, изменяя психическое состояние человека.

209

петр талантов 0,05

Вскоре Дэви случайно выяснил, что веселящий газ на неко‑ торое время делает его нечувствительным к боли. Но между этим открытием и началом медицинского применения окси‑ да азота прошло еще немало лет. К экспериментам присоединились почти все коллеги Дэви. Один из них, Джеймс Ватт (тот самый, в честь кото‑ рого названа единица измерения мощности), даже соорудил специально для этого небольшую газовую камеру. Научные интересы Дэви со временем привели к тяжелой зависимости от оксида азота. Впрочем, еще больше он пострадал от экспе‑ риментов с другим газом — трихлоридом азота: взрывы в ла‑ боратории стоили химику трех пальцев и глаза. Тем временем увлечение оксидом азота вышло далеко за пределы института, где работал Дэви. Весь XIX век по Ве‑ ликобритании, США и Канаде гремели “вечеринки с весе‑ лящим газом”. Сначала под предлогом проведения научных экспериментов на них собирались исключительно предста‑ вители высшего света. Затем мероприятия утратили элитар‑ ность и стали доступными каждому, кто мог заплатить за би‑ лет. Афиши гласили: Большая демонстрация эффектов оксида азота, также назы‑ ваемого веселящим газом. 30 галлонов газа будут приготов‑ лены и доступны для любого желающего его вдохнуть. Бу‑ дут приняты все меры предосторожности. Скорее всего, ни‑ кто не станет завязывать драку. Смейтесь, пойте, танцуйте, говорите или деритесь в зависи‑ мости от преобладающих свойств вашего характера. Всего 12 с половиной центов за билет! Эксперименты бу‑ дут сопровождаться демонстрацией эффектов электричества.

Газ для вечеринок поставляли сначала сотрудники химиче‑ ских лабораторий, а затем, по мере его проникновения в ме‑ дицину, врачи и медсестры. Вслед за веселящим газом пришла мода на эфир. Аме‑ риканский врач Кроуфорд Лонг одним из первых применил

210

часть третья глава 9

его в хирургии. Вот как он описывает обстоятельства, поро‑ дившие идею опробовать эфир в качестве обезболивающего: В январе 1842 года я рассказал о веселящем газе в компании молодых мужчин, собравшихся как‑то вечером у нас в дерев‑ не. Некоторые из них тут же попросили меня приготовить для них порцию. Я ответил, что у меня нет нужного для это‑ го аппарата, но есть вещество с похожими свойствами, что я вдыхал его сам и считаю не менее безопасным, чем оксид азота. Всей компании не терпелось испытать его действие… Я дал его сначала человеку, который пробовал его ранее, а за‑ тем всем собравшимся. Им так понравилось возбуждающее действие газа, что впоследствии они часто его вдыхали и втя‑ нули в это остальных. Я и сам несколько раз его вдыхал и иногда, придя в чувство, обнаруживал на себе болезненные синяки, происхождения которых не мог вспомнить. Также я замечал, что мои друзья под действием эфира падали и ударялись с силой достаточ‑ ной, чтобы вызвать боль у человека, не подверженного ане‑ стезии. Но когда я спрашивал их о боли, говорили, что ни‑ чего не почувствовали.

Вскоре Лонг подтвердил эти наблюдения, успешно удалив две небольшие опухоли на шее пациента. Все это время тот вды‑ хал эфир и был немало удивлен, узнав, что операция уже за‑ кончилась. По его словам, он не испытал никакой боли, хотя панически ее боялся и долго откладывал операцию. Одна‑ ко Лонг не счел нужным своевременно опубликовать статью о применении эфира в одном из медицинских журналов, по‑ этому слава первооткрывателя досталась Уильяму Мортону, устроившему через пять лет публичную демонстрацию эфир‑ ной анестезии. Немецкий фармацевт Фридрих Сертюрнер, открывший в 1804 году морфин, тоже испытывал его свойства на себе. Он начал с экспериментов на собаках, показав как обезболиваю‑ щие свойства морфина, так и смертельно опасные послед‑

211

петр талантов 0,05

ствия передозировки. Затем на самом себе и еще трех добро‑ вольцах Сертюрнер подобрал безопасную для человека дозу. Как и Дэви, к концу жизни Сертюрнер страдал тяжелой за‑ висимостью от собственного изобретения. Другой вызывающий зависимость препарат, кокаин, тоже на некоторое время вошел в медицину в качестве обез‑ боливающего. И опять это случилось благодаря врачам, изу‑ чавшим его свойства на себе. Первым применил кокаин для анестезии австрийский офтальмолог Карл Коллер, который последовал совету своего друга Зигмунда Фрейда. Основа‑ тель психоанализа к тому времени уже вовсю эксперименти‑ ровал с кокаином, тогда абсолютно легальным. Решив после первых доз, что кокаин зависимости не вызывает, Фрейд ра‑ зослал образцы друзьям, рекламируя препарат как безопас‑ ный стимулятор. Одному из зависимых от морфина дру‑ зей он предложил кокаин как способ избавиться от пагуб‑ ной привычки. Но вышло не совсем так, как ожидал Фрейд: в дополнение к регулярным расходам на морфин его прия‑ тель стал ежемесячно тратить еще 6 тысяч марок на кокаин и скончался в возрасте сорока пяти лет от двойной наркоти‑ ческой зависимости. Какое‑то время препарат использовали в хирургии. Вне‑ дрение кокаина в практику произошло во многом благодаря Уильяму Холстеду. Вклад этого выдающегося хирурга в меди‑ цину огромен: именно ему мы обязаны концепцией асеп‑ тической операции 1 и появлением хирургических перчаток. К сожалению, блестящая карьера закончилась преждевремен‑ но. Узнав об успехе Коллера, Холстед начал испытывать кока‑ ин на себе, своих коллегах и студентах. Результаты были не‑ плохими, и Холстед стал применять препарат для обезболи‑ вания. Но каждый раз, перед тем как ввести его пациенту, он вкалывал некоторое количество себе. Холстед объяснял это тем, что должен лично убедиться в безопасности раствора.

1

“Чистые” операции с обеззараживанием инструментов, помещения, рук и одежды хирурга. Это минимизирует риск связанных с инфекцией осложнений.

212

часть третья глава 9

Увы, эти действия диктовала развивающаяся кокаиновая зависимость, а не забота о здоровье больного. Статья, опуб‑ ликованная Холстедом в New York Medical Journal всего через год после начала экспериментов с кокаином, ужаснула кол‑ лег своей бессвязностью — автор явно был не в себе. Хотя он продолжал оперировать еще несколько лет, его состояние не‑ уклонно ухудшалось, и он был вынужден оставить практику. В санатории, куда его поместили, кокаиновую зависимость Холстеда пытались лечить морфином. В результате получи‑ лось то же, что у Фрейда, лечившего кокаином друга-морфи‑ ниста: знаменитый хирург до конца жизни страдал от двой‑ ной зависимости. Эксперименты с психоделиками — веществами, измененяю‑ щими восприятие, эмоциональный фон и другие процессы психики, — были менее разрушительны для здоровья экспе‑ риментаторов, поскольку эти препараты редко вызывают за‑ висимость. Исследователи надеялись, что психоделики можно будет использовать для лечения различных психических рас‑ стройств. Однако их надежды оправдались лишь в очень не‑ большой степени. Большинство попыток найти психодели‑ кам медицинское применение закончилось ничем. Систематические эксперименты в этой области нача‑ лись с французского психиатра Жака-Жозефа Моро, кото‑ рый во время путешествия по Ближнему Востоку познако‑ мился с воздействием гашиша 1 и остался под большим впе‑ чатлением. Вернувшись в Париж, он начал регулярные опыты с этой субстанцией сначала на себе, а потом на своих сту‑ дентах. Моро утверждал, что эффекты интоксикации гаши‑ шем схожи с симптомами расстройств психики, а значит, га‑ шиш может стать инструментом, который поможет приот‑ крыть тайну происхождения психических болезней.

1

Гашиш — препарат из смолки конопли, имеющий более сильное психотроп‑ ное действие, чем марихуана.

213

петр талантов 0,05

Чтобы понять буйство безумца [писал Моро], нужно впасть в буйство самому, но не утратить при этом понимания того, что ты безумен, не потерять возможность исследовать пси‑ хические изменения в собственном сознании… Гашиш дает тому, кто подвергает себя его действию, шанс изучить на себе психические изменения, характерные для безумия.

В 1845 году Моро опубликовал книгу “Гашиш и психическое заболевание”, которая по сей день остается одним из наибо‑ лее полных и точных описаний эффектов гашиша. Но то, как Моро описывает происходящее при психических заболевани‑ ях, — очень далеко от реальности, поэтому параллели выгля‑ дят натянутыми. Тем не менее безусловное достоинство кни‑ ги в том, что психические заболевания поданы как следствие химических изменений, а не морального разложения, как счи‑ тали некоторые современники автора. Эксперименты Моро заметно повлияли не только на пси‑ хиатрию, но и на жизнь парижской богемы. В 1844 году он основал Клуб гашишистов, в который вступили Александр Дюма, Шарль Бодлер, Теофиль Готье, Оноре де Бальзак, Эжен Делакруа и другие столичные интеллектуалы. Раз в месяц чле‑ ны клуба собирались в отеле “Лозен” в Четвертом округе Па‑ рижа и, одетые в арабские одежды, пили щедро сдобренный гашишем кофе. Судя по тому, как Теофиль Готье описал пер‑ вую встречу с Моро в стенах клуба, интерес психиатра к гаши‑ шу к тому времени уже выходил за рамки научного. Доктор стоял у буфета, на котором лежал поднос, заставлен‑ ный маленькими японскими блюдцами. Он взял ложку и за‑ черпнул из хрустальной вазы немного зеленой пасты, кото‑ рую разложил по серебряным ложечкам, лежащим на каж‑ дом из блюдец. Лицо доктора излучало энтузиазм: глаза его сияли, пунцовые щеки пылали, вены на висках сильно взду‑ лись, он тяжело дышал через расширенные ноздри. “В раю это вычтут из того, что ты заслужишь”, — сказал он, протя‑ гивая мою порцию…

214

часть третья глава 9

Клуб просуществовал пять лет. Но увлечение гашишем не по‑ лучило широкого распространения, так и не выйдя за преде‑ лы клуба. Повальная мода на психоделики возникла намного позже, в середине XX века, и здесь снова сыграли роль люби‑ тели экспериментировать над собой. Весь 1938 год молодой химик Альберт Хофман, работавший на фармацевтическую компанию Sandoz Pharmaceuticals, по‑ святил изучению активных компонентов спорыньи — грибка, поражающего злаковые культуры. Симптомы отравления спо‑ рыньей давали надежду, что среди содержащихся в ней веществ есть стимуляторы дыхания и кровообращения, которые мож‑ но выделить и использовать в медицинских целях. Увы, пока интересных результатов не было. Первые двадцать четыре со‑ единения одного из компонентов спорыньи — лизергиновой кислоты — не проявили никакой биологической активно‑ сти. Двадцать пятым было соединение лизергиновой кислоты и диэтиламина. К сожалению, вещество, названное Хофманом LSD-25, тоже не походило на искомое лекарство. Отметив не‑ обычное возбуждение, которое вызвал прием LSD-25 у лабора‑ торных животных, Хофман переключился на другие вещества. Пять лет спустя уставший от бесплодных поисков Хоф‑ ман решил вернуться к LSD-25. Во время повторного синте‑ за на его кожу попала буквально одна капля вещества. Спустя некоторое время Хофман ощутил возбуждение, головокру‑ жение и некоторую “живость воображения”. Через несколько дней он решился на эксперимент и принял 250 микрограммов LSD, сочтя это количество минимально эффективной дозой 1. Не прошло и часа, как восприятие окружающего мира резко и внезапно изменилось. Хофман успел оставить в журнале на‑ блюдений только одну короткую запись. Позже он вспоми‑ нал, что даже ее сделал с огромным трудом.

1

Сейчас мы знаем, что минимальная доза LSD не превышает 20 микрограммов, а принятое Хофманом количество было очень велико. LSD и по сей день оста‑ ется одним из самых сильнодействующих веществ, известных человечеству.

215

петр талантов 0,05

17:00. Появились головокружение, чувство тревоги, визуаль‑ ные нарушения, симптомы паралича, желание смеяться.

Не в состоянии оставаться на работе, Хофман решил отпра‑ виться домой. Он поехал на велосипеде в сопровождении сво‑ его ассистента. Эта поездка стала самой незабываемой в его жизни. В честь нее адепты психоделической субкультуры еже‑ годно отмечают 19 апреля свой праздник, День велосипеда. Все, что попадало в поле моего зрения, было искажено, как если бы отображалось в кривом зеркале. У меня было ощу‑ щение, что я не могу сдвинуться с места, хотя позже асси‑ стент говорил, что я ехал достаточно быстро. Наконец‑то мы добрались до дома в целости и сохранности. Я едва смог по‑ просить своего компаньона вызвать врача и попросить у со‑ седки молока… Все, что было в комнате, кружилось вокруг меня, знакомые объекты и предметы мебели принимали гротескные, пугаю‑ щие формы. Они находились в непрестанном движении, словно оживленные чем‑то, наполнившим их неумолимой жестокостью. Соседка, которую я с ужасом узнал, принесла мне молока. Это была уже не госпожа Р., а злобная, коварная ведьма, спрятавшаяся за разноцветной маской.

Придя в себя, Хофман понял, что открытое им вещество об‑ ладает необыкновенно сильным эффектом. Возможно, оно смертельно опасно и он избежал гибели лишь чудом. Поэто‑ му, перед тем как продолжить эксперименты на себе, он мно‑ гократно давал дозы LSD разным животным. Судя по всему, новая субстанция действовала на всех. Рыбки начинали пла‑ вать странным образом, пауки меняли паттерн плетения сетей, кошки не пытались поймать подсаженных им в клетку мышей и даже, судя по всему, панически их боялись. Только шимпан‑ зе не проявляли внешне заметных признаков интоксикации. Однако другие шимпанзе, оказываясь с ними рядом, неверо‑ ятно расстраивались, из чего Хофман сделал вывод, что осо‑

216

часть третья глава 9

би, принявшие дозу LSD, нарушают какие‑то понятные лишь самим шимпанзе правила приличия. Убедившись в безопасности выбранных доз, Хофман про‑ должил эксперименты на себе, а затем и на нескольких кол‑ легах. Он считал, что те драматические изменения, которые LSD вызывает в сознании, позволят использовать препарат для лечения психических болезней. За этими эксперимен‑ тами последовали испытания сначала на единичных доб‑ ровольцах, а затем и полноценные клинические испытания на больных шизофренией. Увы, чуда не случилось. LSD до сих пор не имеет признанного медицинского применения, од‑ нако стал невероятно популярным рекреационным психо‑ активным веществом 1, оказавшим большое влияние сначала на культуру хиппи в 60-е, а затем на рейв-культуру в 90-е годы прошлого века. Специфические эффекты LSD привлекали не только тех, кто пытался найти ему медицинское применение, но и куда более эксцентричных персонажей, таких как Джон Лилли. Выходец из очень состоятельной семьи, Лилли с раннего воз‑ раста демонстрировал интерес к науке. С тринадцати лет он проводил эксперименты в химической лаборатории у себя в подвале. По большей части они сводились к изготовлению бомб, которые он взрывал в ближайшем лесу. C восемнадца‑ ти лет Лилли изучал физику, c двадцати одного — медицину. От одного из своих преподавателей Лилли услышал, что ученый никогда не должен проводить эксперимент на дру‑ гих, не проверив его сначала на себе. Лилли проникся этой идеей и уже в первые годы обучения участвовал в диетиче‑ ском эксперименте, в ходе которого полностью исключил из своей пищи белок, что довело его до состояния полно‑ го физического и умственного истощения. В дальнейшем он последовательно использовал себя как объект научных ­испытаний.

1

Вещество, применяемое для получения удовольствия от измененного со‑ стояния сознания.

217

петр талантов 0,05

Самые известные эксперименты Лилли были связаны с путешествиями вглубь сознания и межвидовыми коммуни‑ кациями. Чтобы определить, является ли сознание всего лишь суммой реакций на внешние стимулы, он создал условия, в ко‑ торых человек был полностью от этих стимулов изолирован. В 1954 году Лилли построил первую камеру сенсорной депри‑ вации — большой закрытый звуконепроницаемый бак, запол‑ ненный соляным раствором воды температуры человеческо‑ го тела. Испытуемый мог плавать на поверхности, не чув‑ ствуя ни своего веса, ни температуры воды, ничего не видя и не слыша никаких звуков. Лилли проводил в деприваци‑ онной камере долгие часы, испытывая, по его утверждению, ощущения выхода из тела и реалистичные галлюцинации. В течение всей жизни Лилли интересовался дельфина‑ ми. Он надеялся, что сможет установить контакт между ними и людьми. Лилли пытался научить дельфинов говорить, для чего даже построил специальное жилье, частично заполнен‑ ное водой, где одна из его коллег прожила с дельфином око‑ ло года. Эта история получила скандальную известность из‑за некоторых пикантных подробностей взаимодействия исследовательницы и дельфина, подробное описание кото‑ рых выходит за пределы задач этой книги. В 1960-е годы Лилли понял, чего именно не хватало его экспериментам: он стал сопровождать сеансы в депривацион‑ ной камере приемом ЛСД, а затем еще одного галлюциноге‑ на, кетамина. Со временем Лилли стал принимать психотропы настолько часто, что уже не мог отделять галлюцинации от ре‑ альности. Он утверждал, что, путешествуя в глубины сознания, вступил в контакт с организацией космических существ, назы‑ ваемой ECCO (англ. Earth Concidence Control Office, Офис кон‑ троля земных совпадений), которая управляет жизнью на земле и готовит человека к будущей борьбе с искусственным интел‑ лектом. Методы в ECCO выбирали неожиданные. В тот вечер я принял 150 миллиграммов кетамина, и внезап‑ но Офис контроля земных совпадений отделил мой пенис

218

часть третья глава 9

от тела. Я в ужасе закричал. Моя жена Тони тут же прибежа‑ ла в спальню и успокоила меня: “Он по‑прежнему на месте”. Тогда я прокричал в потолок: “Да кто у вас там всем руково‑ дит? Кучка малолетних придурков?”

Представители ECCO, среди прочего, выказывали недоволь‑ ство тем, как люди обращаются с дельфинами. Чтобы уско‑ рить обучение дельфинов человеческому языку, Лилли на‑ чал давать LSD и им. Хотя это заметно повышало общитель‑ ность дельфинов, английским языком они так и не овладели. Злоупотребление галлюциногенами дважды чуть не стои‑ ло Лилли жизни. Один раз он поскользнулся, выходя из ци‑ стерны, упал в воду, потерял сознание и начал тонуть. Его чу‑ дом спас и реанимировал друг. В другой раз, поехав кататься на велосипеде, он попал в серьезную аварию и едва не по‑ гиб. Лилли считал, что от гибели его спасали сотрудники ECCO. Если учесть, что он продолжал эксперименты над со‑ бой всю жизнь и умудрился дожить до восьмидесяти восьми, это не самое плохое объяснение. Но самым известным психонавтом в истории стал куда менее эксцентричный, зато намного более продуктивный американ‑ ский биохимик Александр (Саша) Шульгин. В 1960 году, ра‑ ботая в химической компании Dow Chemical, Шульгин впер‑ вые попробовал психоделик. Это был мескалин, содержащий‑ ся в кактусе пейот. Первый психоделический опыт изменил всю его жизнь: “Тогда я понял, как много таится у меня вну‑ три”, — говорил впоследствии Шульгин. Он начал участ‑ вовать в экспериментах по изучению свойств психодели‑ ков и проводить собственные исследования в этой области, а в 1966 году оставил работу 1 и посвятил все свое время люби‑ 1

Это произошло, когда работодатель, уставший от того, что название Dow Chemical постоянно фигурирует в статьях, посвященных психотропным ве‑ ществам, попросил Шульгина больше не использовать название и адрес ком‑ пании в публикациях.

219

петр талантов 0,05

мому делу — синтезу новых психоактивных веществ. Каждое созданное вещество он испытывал на себе 1. Иногда в экспе‑ риментах с энтузиазмом участвовали его жена, Анна Шуль‑ гина, или кто‑нибудь из друзей. В 1992 году он опубликовал книгу PiHKAL (от англ. Phenethylamines I Have Known and Loved, “Фенилэтиламины, которые я знал и любил”), содер‑ жавшую подробные систематические отчеты Шульгина о том, что он испытывал во время экспериментов. (после 16 мг) Мы столкнулись со странным ангельско-дья‑ вольским сочетанием. В то время как моя партнерша расска‑ зывала об экстатическом наполненном белым светом подъе‑ ме оторвавшегося от тела духа в чертоги Бога, я пытался вы‑ браться из коричневой жижи. Она видела молодого Иисуса у подножия лестницы, вдоль которой она плыла вверх, сту‑ пенька за ступенькой, а я видел всех этих смешных горгулий у подножия лестницы, украшенной флажками для пикника. Для меня это был скорее День Независимости, чем Пасха. (после 20 мг) Вид из окна был нереальным. Сад был нарисо‑ ван на стекле: каждый лепесток каждого цветка, каждый пу‑ чок травы и каждый лист дерева были тщательно вылепле‑ ны тонкими мазками масляной краски на поверхности стек‑ ла. Сад был не где‑то там, он был прямо здесь передо мной. Женщина, поливающая растения, замерла, замороженная Вермеером 2. Когда я посмотрел снова, она была уже в дру‑ гом месте, но опять неподвижна. Я был обречен остаться по‑ сетителем этого музея навечно. (после 25 мг) В моей комнате висит стилизованное под не‑ мецкую картину изображение: всадник скачет по лесу, а юная девушка встречает его у ближайших деревьев. Но она не про‑ сто стояла, а он не просто скакал. Ветер дул, его лошадь нес‑ лась во весь опор, буря трепала его плащ, а девушка стреми‑ тельно к нему приближалась. И это не прекращалось. Я устал.

1 2

Всего Шульгин провел более четырех тысяч психоделических опытов. Ян Вермеер — выдающийся голландский художник XVII века.

220

часть третья глава 9

(после 25 мг) Через несколько минут я почувствовал трево‑ гу и покрылся потом. У каждого человека токсический пси‑ хоз проявляется по‑своему — мой начинается с голосов в го‑ лове. Они говорят со мной о моих худших страхах. Смесь настороженности и глубоких страхов крутится все быстрее. Через 20 минут этот хаос исчезает так же внезапно, как по‑ явился. В меньших дозировках 2С-Е давал безусловно при‑ ятный опыт. Но его кривая зависимости эффекта от дозы слишком крута.

Возмущенные тем, что книга содержала не только описания экспериментов, но и подробные инструкции по синтезу пси‑ хоактивных субстанций, сотрудники Управления по борь‑ бе с наркотиками устроили обыск в лаборатории Шульгина, оштрафовали его за хранение образцов некоторых веществ и потребовали, чтобы он сдал свою лицензию на работу с препаратами из Списка № 1 1. Тем не менее Шульгин про‑ должил работу, умудряясь держаться в рамках закона. Напри‑ мер, синтезировал новые вещества быстрее, чем их успева‑ ли запрещать. В 1997 году он издал вторую книгу, TiHCAL (от англ. Tryptamines I Have Known and Loved, “Триптамины, которые я знал и любил”), о содержании которой несложно догадаться по названию. Несмотря на то что Шульгин пре‑ вратил свое тело в лабораторию, он дожил до восьмидесяти восьми лет. За свою жизнь он создал и испытал на себе более двухсот пятидесяти новых психоактивных веществ — больше, чем любой другой человек в истории.

Биохакинг Как ни парадоксально, в наше время экспериментирование на себе не только не исчезло, но и стало заметным движени‑ ем, перестав быть уделом врачей и химиков и превратившись 1

В некоторых странах список веществ, оборот которых запрещен.

221

петр талантов 0,05

в хобби не имеющих отношения к медицине любителей-эн‑ тузиастов. Двадцать восьмого апреля 2018 года хозяин спа-центра в Вашингтоне обратил внимание на то, что один из кли‑ ентов вовремя не покинул камеру сенсорной депривации 1. Клиент был найден на дне автоматически опустошивше‑ гося к тому времени резервуара мертвым. Это был 28‑лет‑ ний Аарон Трейвик, руководившей компанией Ascendance Biomedical, которая занималась разработкой генетической терапии от таких неизлечимых пока инфекций, как ВИЧ и герпес. Компания имела спорную репутацию. Несмотря на заявления, что лекарства будто бы найдены, до сих пор не существует ни одного подтверждения каких‑либо успехов Ascendance Biomedical. Вместо того чтобы выводить препара‑ ты на рынок по принятой в США процедуре, предполагаю‑ щей клинические испытания, сотрудники компании прове‑ ряли их на себе и на знакомых и продавали незарегистриро‑ ванные лекарства через интернет. Для привлечения внимания инвесторов Ascendance Biomedical превращала испытания препаратов в онлайн-шоу. Так, испытание вакцины от ВИЧ, которую ввели ВИЧ-поло‑ жительному сотруднику компании Тристану Робертсу, транс‑ лировали в Facebook. Увы, вопреки обещаниям компании че‑ рез несколько недель количество вируса в крови Робертса только выросло. Сам Трейвик стал широко известен за два с половиной месяца до смерти, когда на сцене конференции снял брюки и перед транслирующими происходящее в интер‑ нет камерами сделал себе инъекцию, как он утверждал, вак‑ цины от герпеса 2. Как и остальные сотрудники Ascendance Biomedical, по‑ гибший был частью сообщества биохакеров. Изначально так называли тех, кто проводил в домашних лабораториях генети‑ 1 2

Некоторые спа устанавливают аналоги изобретения Джона Лилли и про‑ дают почасовое пользование ими. Вероятно, смерть Трейвика все же связана не с экспериментальной вакци‑ ной, а с употреблением кетамина перед сеансом в депривационной камере.

222

часть третья глава 9

ческие эксперименты на растениях и бактериях 1. Сейчас этот термин применяют в отношении тех, кто с помощью лекар‑ ственных препаратов и пищевых добавок пытается улучшить себе настроение, работоспособность, значительно продлить жизнь, выйдя за естественный для человека предел, и даже до‑ стичь бессмертия. Считая, что фармацевтическая промышленность не за‑ интересована или не в состоянии найти волшебную таб‑ летку, биохакеры доделывают медицину подручными сред‑ ствами. В поиске оптимального коктейля они принимают до нескольких десятков лекарственных препаратов и пи‑ щевых добавок одновременно. Однако полезность веществ для достижения заявленных биохакерами целей не доказа‑ на. Они либо зарегистрированы как лекарства от разных за‑ болеваний, либо вообще не имеют медицинского примене‑ ния. В лучшем случае их выбирают на основе экспериментов на животных, чаще — исходя из собственных представле‑ ний о механизмах болезней и старения или из любой слу‑ чайной информации. Хотя биохакеры часто описывают свои действия как экс‑ перименты, вряд ли они могут сделать из них правильный вывод. Главный недостаток любых экспериментов на себе — отсутствие контрольной группы. Без нее нельзя быть уве‑ ренным, что именно лекарство вызвало изменения само‑ чувствия. Другая проблема — отсутствие ослепления. Многие из оцениваемых биохакерами симптомов субъективны, а зна‑ чит, знание о принятых препаратах может влиять на них через ожидания. Кстати, хотя исследователь и испытуемый — одно лицо, ослепление в таких экспериментах возможно. Заранее заготовленные и пронумерованные кем‑то еще плацебо и ле‑ карства можно перемешивать, выбирать из них таблетку слу‑ 1

Например, участники проекта с красноречивым названием Counter Culture Labs пытаются найти свой способ синтеза инсулина с помощью генетиче‑ ски модифицированных бактерий Escherichia coli. Пока проект не увенчался успехом.

223

петр талантов 0,05

чайным образом и лишь по окончании эксперимента вскры‑ вать конверт. Биохакеры, как правило, этим пренебрегают. Существует и специфическая “биохакерская” проблема — она в количестве принимаемых препаратов. Прием несколь‑ ких десятков веществ делает разделение их эффектов невоз‑ можным. Даже прием препаратов в разное время не выход, поскольку некоторые эффекты проявляются со значительной задержкой. Отдельную проблему создает лекарственное взаимодействие: эффект двух принятых вместе лекарств не все‑ гда равен сумме их эффектов по отдельности. Вещества мо‑ гут влиять друг на друга, приводя к усилению полезных или вредных эффектов. Поскольку целью часто объявляется радикальное продле‑ ние жизни, а экспериментальная выборка 1 состоит из одно‑ го человека, биохакерам приходится полагаться на биомаркеры — результаты анализов или приборных исследований, про которые принято считать, что их изменения предсказыва‑ ют изменение ожидаемой продолжительности жизни. Одна‑ ко есть нюанс: корреляция между биомаркером и продолжи‑ тельностью жизни не гарантирует, что второе будет меняться вслед за первым. Даже такой, казалось бы, надежный биомар‑ кер, как уровень холестерина, уже подводил разработчиков ле‑ карственных средств. В следующих главах мы подробнее по‑ говорим и о биомаркерах, и о современных попытках найти эликсир бессмертия. В чем мы не можем упрекнуть тех, кто экспериментиру‑ ет на себе, так это в неэтичности. Пока они не вовлекают в опасные игры со здоровьем других и не начинают торго‑ вать медицинскими услугами недоказанной эффективности и безопасности, они вправе делать с собой все, что считают нужным.

1

Выборка — та часть популяции, которую охватывает наблюдение или экспе‑ римент.

224

часть третья глава 9

Но, к сожалению, часто биохакинг — лишь модный пред‑ лог для того, чтобы вызвать интерес инвесторов или обой‑ ти направленные на защиту пациентов процедуры. Незадолго до гибели в депривационной камере Аарон Трейвик сообщил журналистам, что планирует клиническое испытание нового препарата для лечения рака легких, на этот раз на большом ко‑ личестве пациентов. И пройти оно должно было в мексикан‑ ском городе Тихуана. Подальше от контролирующих органов США с их слишком “строгими” требованиями к безопасно‑ сти медицинских исследований.

глава 10 Эксперименты на людях

Самое дешевое лабораторное животное Двадцать пятого октября 1946 года в городе Нюрнберг были предъявлены обвинения двадцати трем врачам и участвовав‑ шим в медицинских программах чиновникам. Семеро из них были приговорены к смертной казни через повешение. Де‑ вять — к тюремному заключению от десяти лет до пожиз‑ ненного. Среди преступлений этих людей — организация и про‑ ведение медицинских экспериментов. Хирург Карл Гебхардт был приговорен к смертной казни за экспериментальные ра‑ боты в области пересадки тканей и органов. Врач Герта Обер‑ хаузер — к 20 годам тюремного заключения за клинические испытания изобретенных незадолго до этого сульфанилами‑ дов. Чиновник Виктор Брак и врач Карл Брандт — к смер‑ ти за исследования в области предотвращения нежелатель‑ ных беременностей. А мировой авторитет в области тропиче‑ ской медицины Герхард Розе — к пожизненному заключению за эксперименты по лечению малярии, предотвращению тифа и других инфекционных заболеваний. Нетрудно догадаться, что обвиняемые имели отношение к побежденной за полтора года до этого нацистской Германии. За что же были вынесены столь суровые приговоры?

226

часть третья глава 10

В начале XX века идея Фрэнсиса Гальтона о генетическом улучшении человечества путем искусственного отбора ста‑ ла исключительно популярной. Евгеника щедро финансиро‑ валась денежными вливаниями филантропов, полных реши‑ мости взять эволюцию человека под контроль. Ее преподава‑ ли в университетах, обсуждали на проводимых по всему миру конференциях, продвигали те, кто верил, что с помощью на‑ уки человечество может стать лучше. Несмотря на отдельные голоса против, евгеника пользовалась поддержкой в обществе и постепенно становилась частью государственной политики. Речь шла уже не только о предложенной Гальтоном стимуля‑ ции браков между отпрысками благополучных семей. Было очевидно, что для быстрого движения к прекрасному буду‑ щему человечества нужно не только преумножать полезные гены, но и удалять из популяции вредные. В 1886 году в штате Коннектикут был принят первый за‑ кон, призванный остановить передачу плохих генов после‑ дующим поколениям. Он гласил: “Мужчина и женщина, если один из них эпилептик, имбецил или умалишенный, не дол‑ жны вступать в брак или сожительствовать… нарушение или попытка нарушить этот закон будут караться тюремным за‑ ключением сроком от трех лет”. За ним последовали похо‑ жие законы в других штатах, но вскоре стало очевидно: угро‑ зы трехлетнего заключения недостаточно, чтобы люди пере‑ стали заниматься сексом и рожать детей. Уже в 1907 году Индиана стала первым штатом, пере‑ шедшим к более решительным мерам, — там заработал за‑ кон о принудительной стерилизации. Такие законы давали врачам право самостоятельно принимать решение о недобро‑ вольной стерилизации тех, чья способность оставить потом‑ ство рассматривалась государством как нежелательная. Речь шла не только о психически больных, но и о людях с очень низким IQ, преступниках, а впоследствии — о неассимили‑ рованных мигрантах и о живущих за чертой бедности: счи‑ талось, что криминальные наклонности и неспособность

227

петр талантов 0,05

выбраться из нищеты передаются по наследству. Вскоре ана‑ логичные законы появились и в других штатах. Врачи с эн‑ тузиазмом взялись за дело. В одной только Калифорнии сте‑ рилизации подвергли более 20 тысяч человек. В США было стерилизовано около 60 тысяч. Похожие программы действовали в Канаде, Франции, Японии, Исландии, Швеции и других странах. Некоторые из них продолжились и после Второй мировой войны. Так, в Швеции с 1935 по 1976 год было принудительно стерилизова‑ но 60 тысяч человек. 11 тысяч прошли недобровольную стери‑ лизацию в Дании и 2 тысячи в Норвегии; обе страны отмени‑ ли евгенические законы только во второй половине XX века. Финляндия с 1920‑х пыталась искоренить глухоту, стерилизуя глухих женщин и запрещая глухим вступать в брак; уже после войны там были насильственно стерилизованы 11 тысяч жен‑ щин и сделаны 4 тысячи абортов. Послевоенный евгениче‑ ский закон Японии привел к стерилизации нескольких тысяч человек и был отменен только в 1994 году. Когда в 1933 году в Германии к власти пришли нацисты, разде‑ лившие жителей страны на людей и “недолюдей”, они не при‑ думали ничего нового. Их одержимость борьбой за расовую чистоту не возникла внезапно на пустом месте как некая ис‑ торическая аномалия. Они лишь подхватили уже популяр‑ ные идеи и принялись за улучшение германской нации с не‑ виданными ранее энтузиазмом и эффективностью. Болезни, вредные привычки, наследственные заболевания, “неарий‑ ская” кровь — все это в равной степени загрязняло и ослаб‑ ляло германский народ. Чтобы его излечить, заразу надлежа‑ ло удалить. Нацисты с равным усердием взялись за внедре‑ ние здорового образа жизни — пропаганду спорта и отказа от курения 1 — и за улучшение генофонда страны. Восторжен‑ 1

Первое исследование, наглядно показавшее связь курения и рака легких, было проведено в нацистской Германии.

228

часть третья глава 10

ные сторонники называли Адольфа Гитлера “Робертом Ко‑ хом от политики” и “великим доктором”. Один из первых принятых нацистами законов назывался “Законом о предотвращении появления потомства с наслед‑ ственными заболеваниями” и давал возможность принуди‑ тельно стерилизовать любого, чья болезнь считалась передаю‑ щейся по наследству. Врачам общей практики было вменено в обязанность выявлять и регистрировать всех, кого следовало подвергнуть принудительной стерилизации. Уже к 1934 году в Германии стерилизовали 5 тысяч человек ежемесячно. Вплоть до начала войны нацистское руководство придавало программе принудительной стерилизации видимость леги‑ тимного медицинского процесса. Решения принимали суды по генетическому здоровью, существовала процедура апелля‑ ции, и в некоторых, впрочем относительно немногочислен‑ ных, случаях принудительная стерилизация могла быть отме‑ нена. Всего за время работы генетических судов было стери‑ лизовано примерно 400 тысяч человек. Нацистское руководство считало физическое уничтожение носителей плохих генов лучшим способом выполнения за‑ дачи, однако, опасаясь негативной реакции общества, отло‑ жило применение радикальных методов до войны. Пробный камень был брошен незадолго до ее начала, когда Гитлер по‑ лучил письмо от родителей неизлечимо больного ребенка. Те просили разрешить в порядке исключения прервать страдания мальчика. Подав это как акт милосердия, Гитлер любезно со‑ гласился, и под этим предлогом действующий на тот момент в Третьем рейхе запрет на эвтаназию был отменен. Первого сентября 1939 года, в день нападения на Польшу, Гитлер подготовил приказ, которым поручал своему личному врачу Карлу Брандту начать программу “недобровольной эв‑ таназии” — физического уничтожения тех, чья жизнь, в тер‑ минологии нацистов, “не стоила того, чтобы ее жить” (нем. lebensunwertes Leben). Теперь можно было избавиться от бре‑

229

петр талантов 0,05

мени по их содержанию и направить сэкономленные день‑ ги на военные нужды, не опасаясь общественной реакции. Первыми жертвами приказа стали дети с болезнями психики и наследственными заболеваниями. Несколько тысяч детей были убиты в оборудованных для этого по всей стране Осо‑ бых детских отделениях. Вскоре программу распространили и на взрослых. Спе‑ циальные комиссии отбирали для уничтожения не только тех, чье заболевание было наследственным, но и любых психиа‑ трических больных, пациентов с эпилепсией, неврологиче‑ скими расстройствами, поздними стадиями сифилиса, стар‑ ческой деменцией. К реализации программы нацисты подошли с той же ос‑ новательностью, что и ранее к принудительной стерилизации. Под руководством Брандта были проведены эксперименты по поиску наиболее дешевого и эффективного способа мас‑ сового уничтожения. Было установлено, например, что вну‑ тривенные инъекции фенола и бензина могут убить человека меньше чем за минуту. Однако выбор был сделан в пользу ядо‑ витых газов, позволявших поставить процесс на поток. Под предлогом лечения и ухода больных детей и взрослых свози‑ ли в специализированные центры, оборудованные газовыми камерами. Убитых массово кремировали, после чего родным отправляли урну с горсткой праха и свидетельством, в кото‑ ром была указана выдуманная причина смерти. Многие дога‑ дывались, что происходит на самом деле, но немногочислен‑ ные голоса протеста удавалось легко подавить. Всего было убито почти 300 тысяч человек, страдавших шизофренией, эпилепсией, хореей Хантингтона, синдромом Дауна, детским церебральным параличом, родившихся с де‑ формацией головы и конечностей 1. Созданные для массовых эвтаназий центры и их персонал вскоре были задействованы для уничтожения “неполноценных народов” в ходе Холокоста.

1

Интересно, что при этом у одного из наиболее высокопоставленных наци‑ стов, Йозефа Геббельса, была с детства деформирована правая нога.

230

часть третья глава 10

С началом войны массовая стерилизация вновь стала ак‑ туальна. Из сотен тысяч цыган, евреев и славян с оккупиро‑ ванных Германией территорий отбирали тех, чье убийство не представлялось целесообразным. Относительно здоро‑ вых разумнее было стерилизовать и использовать в качестве необходимой во время войны рабочей силы. Однако дово‑ енные хирургические методы были слишком трудоемки и дороги, поэтому имперский комиссар по вопросам кон‑ солидации немецкого народа Генрих Гиммлер отдал распо‑ ряжение о начале экспериментов по поиску более дешевых и эффективных. Работы велись сразу в нескольких направлениях. Дерма‑ товенеролог Адольф Покорный отчитался перед Гиммлером о результатах успешного применения на животных сока юж‑ ноамериканского растения из семейства ароидных и пред‑ ложил приступить к экспериментам на людях. Из-за невоз‑ можности получить достаточные количества сока хода идее не дали. Тем временем начались эксперименты под руковод‑ ством гинеколога Карла Клауберга. Перемещение в концлаге‑ ря евреев и цыган с оккупированных территорий дало ему не‑ ограниченный доступ к объектам для опытов. Клауберг изу‑ чал возможность химической стерилизации путем инъекции непосредственно в матку раствора формальдегида. Он не счи‑ тал нужным использовать так необходимые на фронте аналь‑ гетики, поэтому процедура вызывала мучительнейшие боли. Некоторые женщины погибли. В своем отчете Клауберг со‑ общил Гиммлеру, что исследованный метод достаточно эф‑ фективен и один врач с десятью ассистентами может стери‑ лизовать до тысячи женщин в день. Еще более дешевый и технологичный метод был разра‑ ботан под руководством высокопоставленного нацистского чиновника Виктора Брака. Большие дозы радиации позволя‑ ли незаметно кастрировать множество людей одновременно. Процедура осуществлялась конвейерным методом: группы людей поочередно заводили в помещение и сажали на ска‑ мьи, под которыми находился мощный источник радиоактив‑

231

петр талантов 0,05

ного излучения. Несколько минут ожидания на такой скамье делали и мужчин, и женщин бесплодными. Экспериментато‑ рам оставалась лишь подобрать дозу и время воздействия, ко‑ торые, с одной стороны, гарантировали бы нужный результат, а с другой — оставляли в живых бесплатную рабочую силу. Желательно было также избежать радиоактивных ожогов, что‑ бы не вызвать слухи и не осложнить процесс в дальнейшем. Карл Брандт и Виктор Брак, под чьим руководством созда‑ вались программы недобровольной эвтаназии и массовой стерилизации, были приговорены трибуналом в Нюрнберге к смертной казни. Но далеко не все преступники оказались на скамье подсудимых. Доктор Йозеф Менгеле начал изучать близнецов еще до войны. С их помощью он пытался продемонстрировать превосходство наследственных факторов над приобретенны‑ ми, дабы подкрепить нацистскую расовую теорию 1. Но в пол‑ ной мере его интерес к близнецам проявился, лишь когда он начал работать врачом в концлагере Аушвиц 2. Получив до‑ ступ к большому количеству “экспериментального материа‑ ла”, Менгеле отбирал среди заключенных детей-близнецов — всего через его лабораторию прошло более 1500 пар. Непросто понять, на какой вопрос пытался ответить Менгеле в каждом конкретном случае. И нетрудно поверить, что наука служила лишь предлогом для удовлетворения его са‑ дистских наклонностей. Обычно Менгеле использовал одно‑ го из близнецов в качестве субъекта эксперимента, а другого как контроль. Эксперименты отличались разнообразием: он вводил своей жертве в глаз голубой краситель, проверяя, из‑ менится ли карий цвет глаз на расово правильный голубой, 1

2

Благодаря тому, что у однояйцевых близнецов, появляющихся из одной яйцеклетки, одинаковый генетический набор, с их помощью и сейчас пыта‑ ются понять, какие признаки определяет наследственность, а какие — другие факторы. Он же Освенцим.

232

часть третья глава 10

ампутировал конечности, инфицировал тифом. Исследова‑ ние почти всегда заканчивалось смертью, после чего Мен‑ геле убивал и второго близнеца, чтобы произвести вскры‑ тие и сравнить изменения. В живых остались не более двух‑ сот из его жертв. В конце войны Менгеле удалось избежать ареста и скрыться в Бразилии, где, несмотря на усилия изра‑ ильтян, он спокойно дожил под чужим именем до старости. По словам его сына, Менгеле никогда не сожалел о содеян‑ ном в Аушвице. Не все эксперименты в концентрационных лагерях были мотивированы расовыми теориями или безумием экс‑ периментатора. Часть из них проводилась с целью ответить на вполне рациональные медицинские вопросы. Многие де‑ лались по заказу армии и авиации в поисках методов профи‑ лактики инфекционных болезней, лечения раненых и выпол‑ нения других важных задач. Доктор Зигмунд Рашер получил печальную известность благодаря экспериментам, выполненным по заказу Люфтваф‑ фе. Ему поручили установить, как резкие изменения атмо‑ сферного давления в результате быстрого набора или умень‑ шения высоты влияют на организм пилотов. Ответ могли дать эксперименты в барокамере — герметичной камере, внутри которой можно было как быстро увеличивать давление, так и резко его уменьшать, создавая почти абсолютный вакуум. Рашер начал с опытов над обезьянами. Однако вскоре напи‑ сал Генриху Гиммлеру, что, к сожалению, пока никак не мо‑ жет перейти к испытаниям на людях — никто не вызвался добровольцем — и поэтому просит Гиммлера помочь, честно преду­преждая, что участники, скорее всего, погибнут. Гиммлер предоставил Рашеру возможность эксперимен‑ тировать на советских и польских военнопленных, которых содержали в концентрационном лагере Дахау. Меняя с нуж‑ ной скоростью давление в барокамере, Рашер имитировал как условия быстрого взлета, так и свободное падение с боль‑ шой высоты. Он подробно документировал каждый экспе‑ римент и все, что происходило с его участниками: “спасти‑

233

петр талантов 0,05

ческие конвульсии”, “громко кричит”, “гримасничает, кусает свой язык”, “не реагирует на речь”, “производит впечатле‑ ние абсолютно безумного человека”. Резкое снижение дав‑ ления в барокамере вызывало сильнейшие страдания и за‑ частую приводило к мучительной гибели. Вот как ассистент Рашера описывал на судебном процессе то, что он наблюдал во время работы в Дахау: Я лично видел через смотровое окно камеры, как из нее от‑ качали воздух и легкие заключенного взорвались. Некото‑ рые эксперименты вызывали такое давление изнутри череп‑ ной коробки, что они сходили с ума: выдирали себе волосы, пытаясь уменьшить давление, раздирали головы и лица ног‑ тями, в исступлении калеча себя.

Сохранились упоминания о том, что Рашер как минимум однажды делал вивисекцию. Чтобы подтвердить, что в ре‑ зультате резкого снижения давления в крови образуются газовые пузыри, он вскрыл еще живого заключенного, по‑ грузив его тело в ванну с водой. Всего в этих эксперимен‑ тах участвовало около двух сотен человек, почти половина из них погибла. По приказу Гиммлера Рашер разработал быстро свора‑ чивающий кровь препарат “Полигаль”, который мог бы быть полезен для уменьшения кровопотери при ранениях на поле боя. В ходе испытаний заключенным, или, как называл их Ра‑ шер в отчетах, “пациентам”, стреляли в селезенку, грудь или шею или ампутировали конечности без анестезии. “Было абсолютно очевидно, что ткани кровоточили очень мало, — гласит отчет об ампутации бедра у 41‑летнего заключенно‑ го, — эффективность “Полигаля” в данном случае следует описать как абсолютную”. Рашером двигала не только не‑ обходимость выполнять приказы руководства, но и прямой коммерческий интерес: производившая “Полигаль” ком‑ пания принадлежала ему лично, ее сотрудниками были все те же узники Дахау.

234

часть третья глава 10

Начиная с 1942 года Рашер открыто представлял резуль‑ таты своих исследований на научных конференциях, со‑ всем не скрывая того факта, что “терминальные экспери‑ менты” — так он называл эксперименты, завершившиеся смертью участника, — ставились на людях. Хотя при этом он умалчивал, кем были эти люди, по воспоминаниям участ‑ ников конференций, все догадывались, что речь шла об уз‑ никах концлагерей. Рашер не дожил до суда в Нюрнберге. В 1944 году он был помещен в концентрационный лагерь Бухенвальд за фальси‑ фикацию научных результатов, хищение выделенных на ис‑ следования денег и убийство бывшего ассистента. Впослед‑ ствии, по иронии судьбы, его перевели в Дахау, где и расстре‑ ляли за несколько дней до прихода армии союзников. Если Рашером двигало желание сделать карьеру и заработать, то хирургом Карлом Гебхардтом руководил страх. В 1942 году его направили осмотреть раненного в ходе операции британ‑ ских спецслужб высокопоставленного нацистского чиновни‑ ка Рейнхарда Гейдриха. Коллеги советовали Гебхардту приме‑ нить недавно созданные противомикробные сульфанилами‑ ды, но тот отказался, настаивая, что пациент поправится и без них. Однако Гейдрих впал в кому и скончался. Гиммлер, чьим личным врачом на тот момент работал Гебхардт, предложил хирургу доказать, что сульфаниламиды действительно беспо‑ лезны при лечении инфицированных ран и не его ошибоч‑ ное решение привело к смерти Гейдриха. Перепуганный Гебхардт с энтузиазмом взялся за дело. Эксперименты было решено проводить в женском концен‑ трационном лагере Равенсбрюк. Гебхардт наносил заклю‑ ченным раны, которые затем инфицировал возбудителями разных инфекций. Чтобы точнее воспроизвести боевые ра‑ нения, микробов вводили в рану вместе с деревянными щеп‑ ками или битым стеклом. Поскольку сначала никто из участ‑ ников эксперимента не погиб, Гебхардт начал искать способы

235

петр талантов 0,05

сделать инфекцию тяжелее и добился своего, останавли‑ вая кровоток в поврежденной мышце путем перевязывания с обеих сторон. Результаты Гебхардта были предсказуемыми и никак не за‑ висели от реальной эффективности сульфаниламидов: иссле‑ дователь был слишком заинтересован в отрицательном резуль‑ тате. В его контролируемых испытаниях экспериментальная группа содержалась в тяжелых условиях, а контрольная полу‑ чала хороший уход, что создавало впечатление бесполезно‑ сти лечения. Гебхардт также изучал регенерацию костной, мышечной и нервной тканей, возможность их трансплантации. Удаляя часть одной из костей голени, он замещал ее металлическим протезом или не замещал ничем, наблюдая, в каком случае ор‑ ганизм будет лучше реагировать на травму. Часто “пациентка” переносила несколько операций подряд, постепенно превра‑ щаясь в инвалида. Некоторым жертвам Гебхардт ампутиро‑ вал руки, после чего убивал смертельной инъекцией — шан‑ сов выжить после такой операции без ухода у них все рав‑ но было немного. Затем, правда без особого успеха, пытался пересаживать ампутированные руки солдатам, потерявшим в сражении свои. За жестокие эксперименты Гебхардт был приговорен Нюрнбергским судом к смертной казни, а его ассистенты Фриц Фишер и Герта Оберхаузер — к пожизненному заклю‑ чению и двадцати годам тюрьмы соответственно. Среди прочих предстал перед трибуналом в Нюрнберге и из‑ вестный инфекционист Герхард Розе, проводивший экспери‑ менты на психически больных и заключенных концентраци‑ онных лагерей. В частности, суд рассматривал клинические испытания экспериментальной вакцины от тифа. Розе ото‑ брал несколько десятков здоровых людей и разделил их на две группы. Одну он привил, вторая была контрольной. Затем всех участников эксперимента принудительно заражали ти‑

236

часть третья глава 10

фом и сравнивали смертность в группах. С точки зрения ди‑ зайна эксперимент был безупречен. В своем последнем слове Розе выразил недоумение в свя‑ зи с тем, что чистая наука, которой он занимался, стала пред‑ метом рассмотрения военного суда. Уважаемый трибунал, среди обвиняемых этого процесса есть ученые, и они сталкиваются с большой трудностью — с тем, что обвинение превратило вопросы чисто научные в полити‑ ческие и идеологические… Обвинения против меня лично сводятся к тому, как я отношусь к экспериментам на челове‑ ке в области тифа и малярии, которые мы, немецкие ученые, провели по приказу государства. Работы такого рода не име‑ ют никакого отношения ни к политике, ни к идеологии. Они направлены на благо человечества. Те же проблемы и потреб‑ ности существуют везде, где нужно бороться с опасностью эпидемий, вне зависимости от доминирующей идеологии.

Наверное, удивление Розе было искренним. Для экспери‑ ментатора того времени ответ на вопрос, может ли благо че‑ ловечества оправдать страдания и даже гибель участников эксперимента, вовсе не был очевидным. К сороковым годам прошлого века медицинские опыты на людях были уже до‑ статочно распространены, и не всегда в них участвовали доб‑ ровольцы. Иногда исследования проводили на заключенных, по‑ лучавших за это поблажки или даже помилование. Еще в 1721 году леди Мэри Уортли Монтегю, большой энтузиаст повсеместного применения противооспенной инокуляции, опробовала ее на шести заключенных. Все они остались живы и были отпущены по домам. Но участие в эксперименте не всегда становилось путев‑ кой на свободу. Когда известный паразитолог Фридрих Кю‑ хенмейстер столкнулся с необходимостью проверить теорию, что обнаруживаемые в мясе свиней церкарии — это личинки свиного цепня, он договорился с руководством тюрьмы, что

237

петр талантов 0,05

приговоренных к смерти будут втайне кормить зараженным церкариями мясом, а после казни передадут тела Кюхенмей‑ стеру. Проведя вскрытие и обнаружив в кишечнике казнен‑ ных свиного цепня, он смог с полным правом утверждать, что церкарии — более ранняя стадия жизненного цикла червя. Эксперимент вызвал критику со стороны некоторых коллег. Комментатор в British Medical Journal осудил его за безнрав‑ ственность и адресовал паразитологу четверостишие Уилья‑ ма Вордсворта: Блестящий ум, философ, врач, Пытливей всех, кто жили, Готов гербарий собирать На маминой могиле 1.

Невольными участниками медицинских исследований ста‑ новились не только заключенные. В 1898 году профессор ве‑ нерологии Альберт Нейссер опубликовал результаты прове‑ денного им клинического испытания противосифилитиче‑ ской вакцины, изготовленной из плазмы крови больного. Он ввел ее нескольким здоровым пациенткам, “забыв” сообщить им о характере инъекции. Часть из них заболела. Было оче‑ видно, что вакцина не работала, и этого Нейссер не скрывал. Однако он отрицал возможную связь между своим экспери‑ ментом и болезнью. Некоторые заболевшие были уличными проститутками, и заражение сифилисом можно было легко списать на их ремесло. Но история просочилась в прессу и получила широ‑ кую огласку. В ходе начавшейся дискуссии прозвучали сот‑ ни примеров использования в медицинских исследованиях людей без их ведома и согласия. Хотя большинство врачей вступились за экспериментатора, общество и пресса негодо‑ 1

Physician art thou? one, all eyes, Philosopher! a fingering slave, One that would peep and botanise Upon his mother’s grave?

238

часть третья глава 10

вали. Против Нейссера было выдвинуто обвинение, и вско‑ ре, впервые в истории, врач был оштрафован не за причинен‑ ный пациенту вред, а за сам факт недобровольного использо‑ вания человека в эксперименте. Так Германия стала первой страной, обратившей вни‑ мание на этическую сторону медицинских исследований. А вскоре приняла и первый закон в этой сфере. Подтолкну‑ ла к этому очередная трагедия. В 1930 году в городе Любек погибло семьдесят пять детей. Причиной оказалась вакци‑ на, приготовленная в не приспособленной для этого лабо‑ ратории, — по ошибке в нее попал неослабленный возбуди‑ тель туберкулеза, вызвавший массовое заражение. На волне озабоченности безопасностью пациентов был принят за‑ кон, который требовал получать от участников исследова‑ ний “однозначное согласие в свете заблаговременно предо‑ ставленной им надлежащей информации”. Он продолжал действовать и после прихода нацистов к власти, что дела‑ ло Третий рейх единственной страной в мире, где вопро‑ сы этики медицинских экспериментов регулировались за‑ конодательно. Более того, новое правительство продолжало уделять этим вопросам большое внимание. Именно в нацистской Гер‑ мании вивисекция была впервые поставлена вне закона. В ав‑ густе 1933 года Герман Геринг торжественно объявил об этом по радио. Абсолютный и постоянный запрет на вивисекции — закон, нужный не только для того, чтобы защитить животных, он нужен самому человечеству… До тех пор, пока мы не опреде‑ лим меру наказания, нарушители будут отправляться в кон‑ центрационные лагеря.

Как запрет болезненных экспериментов на животных совме‑ стим с вивисекциями заключенных концлагерей? Как введен‑ ное в то же время в Третьем рейхе требование использовать при забое пушного зверя анестезию сочетается с ампутацией

239

петр талантов 0,05

конечностей военнопленных? Как кампании, направленные на борьбу с курением, могли проходить в стране, убивавшей своих граждан в масштабах больших, чем рак легких? Не го‑ ворит ли это об охватившем Третий рейх безумии? Нацизм вовсе не был иррационален. Совсем наоборот, его ужас в абсолютной утилитарности и практичности. Пра‑ вительство Третьего рейха эффективно заботилось о здоровье нации, вот только не все ее жители были, по внутренней ло‑ гике нацизма, людьми. Евреев, цыган, славян, душевноболь‑ ных рассматривали как еще одну заразу, от которой нужно очистить страну. В борьбе с канцерогенами и в уничтожении “недолюдей” (нем. Untermensch) видели части единого про‑ цесса, улучшающего здоровье нации. И если перед уничтоже‑ нием “недолюди” могут принести пользу, почему не исполь‑ зовать их на благо достойных того, чтобы жить. “Мы были просто самыми дешевыми лабораторными животными, — го‑ ворила одна из выживших “пациенток” доктора Менгеле, — дешевле, чем крысы”.

Этический кодекс Обвиняемые Нюрнбергского процесса и их адвокаты утвер‑ ждали, что их действия не были преступными, посколь‑ ку не существовало законов, которые бы они нарушили. Не было даже общепринятых негласных норм. Поэтому суд счел необходимым сформулировать десять основных принци‑ пов, на которые должны опираться эксперименты с участи‑ ем человека. Их назвали Нюрнбергским кодексом. Вот они 1: 1.

Добровольное согласие пациентов на участие в экспери‑ менте является категорически необходимым. Согласие дол‑ жно быть информированным: пациент должен хорошо по‑ нимать, в чем заключается эксперимент, как долго он бу‑

1

Здесь приведен не дословный текст документа, а изложена вкратце его суть.

240

часть третья глава 10

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

дет продолжаться и какие цели преследует. Любое введение в заблуждение путем обмана или недомолвок абсолютно не‑ допустимо. Эксперимент должен потенциально приносить обществу полезные результаты, недостижимые другими способами. Эксперимент должен опираться на предшествующие экспе‑ рименты на животных и знание естественного течения изу‑ чаемой болезни. Эксперимент должен проводиться так, чтобы избежать не‑ нужных физических и душевных страданий участников. Эксперимент не может быть проведен, если есть причины полагать, что он приведет к смерти или причинит иной вред. Риск для участников не должен перевешивать потенциаль‑ ную пользу. Должны быть приняты все меры предосторожности для ис‑ ключения даже отдаленного риска травмы, инвалидности или смерти. Эксперимент должен проводиться только профессиональ‑ ными учеными. Компетентность на всех этапах должна быть максимальной. Участник эксперимента может прекратить свое участие в нем в любой момент. Руководящий экспериментом ученый должен быть готов в любой момент прервать эксперимент, если у него есть ос‑ нования полагать, что продолжение приведет к вреду, инва‑ лидности или смерти участников.

Увы, этот важный документ не имел юридической силы и не был принят в качестве закона ни одним государством, ни одной профессиональной организацией. Более того, он был практически проигнорирован в странах-победите‑ лях. Контекст, в котором эти правила создавались, наводил на мысль, что они написаны лишь для потерявших человече‑ ское обличие монстров, представших перед судом в Нюрн‑ берге, и не касаются нормальных врачей и обычных иссле‑ дований. Потребовалось еще несколько десятков лет, чтобы

241

петр талантов 0,05

понять: расчеловечивание подсудимых Нюрнберга не менее опасно, чем расчеловечивание теми своих жертв. Хотя сторона защиты в Нюрнберге назвала много иссле‑ дований, проведенных на заключенных без их согласия, мир предпочел этого не заметить. Процесс освещался в прес‑ се, но сказать, что он был в центре внимания, было бы пре‑ увеличением. Вскоре о нем позабыли. Газеты снова писа‑ ли об участниках медицинских экспериментов, но это были развлекательные статьи о заключенных, желающих заслужить прощение общества, отважных военных и отчаянных студен‑ тах, которые добровольно, из благородных побуждений или в поисках острых ощущений, подвергали себя риску на бла‑ го человечеству. Среди этих мужчин и женщин [писала в 1958 году The New York Times] вы найдете тех, кто получает инъекции новых вакцин, глотает радиоактивные лекарства, летает выше, чем остальные, и спокойно смотрит, как зараженные малярией комары кусают их руку.

В 1964 году в прессе появилась совсем другая история. В те‑ чение десяти лет сотрудники Мемориального онкологиче‑ ского центра им. Слоуна-Кеттеринга и Еврейского госпита‑ ля хронических заболеваний в Бруклине вводили пациентам раковые клетки, не ставя их в известность. Эта исследова‑ тельская программа считалась на тот момент одной из самых важных в онкологии, по ее результатам было опубликовано восемнадцать статей в крупных научных журналах. Ее це‑ лью было изучение реакции иммунной системы на рак. Ис‑ следователи отбирали больных раком на последних стади‑ ях и вводили им опухолевые клетки других больных, чтобы посмотреть, приживутся ли они. Затем эксперимент повто‑ ряли с пациентами на последних стадиях других тяжелых за‑ болеваний. И если поначалу исследовательская группа бра‑ ла с пациентов хотя бы устное согласие, то затем перестала делать даже это.

242

часть третья глава 10

Мы перестали говорить им [рассказывал впоследствии ру‑ ководитель группы Честер Сотем] для их же блага. Тот факт, что у них рак, вызывал у пациентов странную защитную ре‑ акцию. Чтобы лучше информировать их об эксперимен‑ те, эту защиту надо было разрушить. Чего ради? Я говорил, что им введут кое‑какие клетки, и описывал, что произойдет дальше. Но поскольку я верил, что в этих обстоятельствах никакого риска для них не было, уточнять, что именно им введут, казалось мне неуместным.

Вероятно, риска действительно не было. Уже имелось доста‑ точно данных за то, что пересаженные таким образом раковые клетки не приживаются — отсутствие эффективного иммун‑ ного ответа к тому раку, от которого умирал пациент, не зна‑ чило отсутствие иммунного ответа вообще. Но когда позже Сотема спросили, провели ли исследователи сначала экспе‑ рименты на себе, чтобы убедиться в безопасности процеду‑ ры, тот ответил: Я бы не колебался, если бы видел в этом какую‑то пользу. Но мне это показалось ложным героизмом, как в том старом вопросе — должен ли генерал идти за своими солдатами или перед ними. Я не считал себя незаменимым: если бы я не сде‑ лал эту работу, ее бы сделал кто‑то другой. И этот экспери‑ мент я не считал опасным. Но давайте называть вещи своими именами: опытных исследователей рака не так много, и было глупо идти даже на малый риск.

Сотем получил год условно, но затем вернулся к работе и даже был впоследствии избран президентом Американской ассо‑ циации раковых исследований. Следующая заметная новость на эту тему появилась только в 1972 году, но она подняла настоящую бурю. Читатели прессы узнали, что еще в 1932 году в городке Таскиги началось наблю‑

243

петр талантов 0,05

дательное исследование 1. Оно продолжалось сорок лет и было на тот момент самым продолжительным медицинским иссле‑ дованием в истории. Его целью было изучение естественно‑ го течения нелеченого сифилиса. Для участия в исследовании отобрали 399 больных мужчин, контрольную группы соста‑ вил 201 здоровый. По большей части это были бедные, темнокожие и без‑ грамотные люди. Большинство из них не могли позволить себе медицинскую помощь надлежащего качества, поэтому поступившее предложение бесплатно обследоваться и ле‑ читься казалось невероятно привлекательным. Никто из них не знал, что становится участником медицинского исследова‑ ния и тем более в чем заключается его цель. Вопреки обеща‑ ниям лечение не входило в задачи работавших в Таскиги вра‑ чей. Они выдавали за него бесполезные при сифилисе таб‑ летки аспирина, тонизирующие напитки и диагностические процедуры, например болезненные люмбарные пункции 2. Внутри исследовательской группы истинные цели про‑ исходящего обсуждали открыто. Вот лишь несколько цитат из писем одного из организаторов, доктора Рэймонда Уонде‑ лера в Службу общественного здравоохранения: “в мои наме‑ рения не входит раскрывать, что главная цель этого исследо‑ вания — довести людей до посмертного вскрытия”, “к концу этого проекта у нас будет достаточно случаев, представляю‑ щих разные осложнения”, “если мы не будем завершать про‑ ект в течение пяти или десяти лет, то выясним множество ин‑ тересных фактов”. Интересные факты не заставили себя ждать. Начиная с 1936 года в медицинских журналах регулярно публикова‑ лись основанные на исследовании в Таскиги статьи. Они описывали тяжелые последствия болезни, констатировали снижение продолжительности жизни и подчеркивали тот факт, что сифилитические поражения центральной нерв‑ 1 2

О наблюдательных исследованиях мы будем подробно говорить в главе 12. Прокол оболочек спинного мозга с целью забора спинномозговой жидкости для анализа.

244

часть третья глава 10

ной системы часто становятся непосредственной причи‑ ной смерти. В начале сороковых годов эффективное средство от си‑ филиса было наконец‑то найдено — им стал созданный не‑ задолго до этого пенициллин. Уже в 1943 году лечение ан‑ тибиотиками стало в США обязательным для всех пациен‑ тов с венерическими заболеваниями. Почти для всех. Для участников эксперимента в Таскиги было сделано исключе‑ ние. Организаторы не только не начали их лечить, но и при‑ ложили немалые усилия, чтобы скрыть от них, что болезнь те‑ перь излечима. Среди персонала близлежащих больниц были распространены списки “государственных пациентов”, кото‑ рым строжайше запрещали назначать антибиотики. Когда не‑ которых из них призвали на фронт, медкомиссия обнаружи‑ ла у них сифилис, но Служба общественного здравоохране‑ ния немедленно вмешалась и добилась для них освобождения от воинской обязанности, а вместе с ней и от неизбежного ле‑ чения пенициллином. Участники эксперимента в Таскиги продолжали болеть и умирать. Страдали не только они, но и семьи: помимо ле‑ карств их лишили информации о том, как передается болезнь и как ее предотвратить. Инфицированные мужья заражали жен, те рожали больных детей. Если в первые годы у иссле‑ дования еще имелась рациональная цель — в отсутствие эф‑ фективной и безопасной терапии решение не лечить сифи‑ лис на поздней стадии соединениями мышьяка могло оказать‑ ся разумным, — то теперь происходящему не было никаких оправданий. Завершилось исследование в Таскиги только в 1972 году, и вовсе не потому, что организаторы осознали неэтичность происходящего. Причиной стало обращение сотрудника Службы общественного здравоохранения Питера Бакстона в прессу. К тому моменту он уже неоднократно и безрезуль‑ татно пытался привлечь внимание медицинских чиновников к недопустимости происходящего. Но только когда история попала в крупнейшие газеты, его перестали игнорировать.

245

петр талантов 0,05

Состоялись слушания в Конгрессе, на которых Бакстон дал показания, и вскоре исследование было прекращено. К это‑ му моменту двадцать восемь участников умерли от сифилиса, сто — от связанных с ним осложнений, сорок женщин были инфицированы, а девятнадцать детей родились с сифилисом, которым заразились внутриутробно. Общественное возмущение, суды и многомиллионные компенсации привели к тому, что вскоре в США был при‑ нят Национальный акт об исследованиях — закон, призван‑ ный предотвратить повторение Таскиги. До конца XX века законы, регулирующие эксперименты на людях, были при‑ няты в большинстве стран. Где‑то раньше, где‑то позже: в России такой закон появился лишь после распада СССР в 1993 году 1. Национальные законы, регулирующие проведение меди‑ цинских исследований в разных странах, опираются, как пра‑ вило, на Хельсинкскую декларацию. Этот документ был создан Всемирной медицинской ассоциацией 2 в 1964 году и регуляр‑ но обновляется. Он не имеет юридической силы, но является общепризнанным моральным ориентиром для эксперимен‑ таторов во всем мире. Продолжая и развивая основные идеи Нюрнбергского кодекса, Хельсинкская декларация сформули‑ ровала главный этический принцип медицинских исследова‑ ний на людях, из которого следуют все остальные. Права, безопасность и благополучие участников эксперимента стоят превыше всего. Они должны перевешивать интересы науки и общества. Одним из важнейших новшеств Хельсинкской деклара‑ ции стала констатация того факта, что сами исследователи 1

2

Информация о нарушении этики при проведении экспериментов на людях в СССР малодоступна. Известно об отдельных фактах, таких как смертель‑ ные эксперименты на заключенных в токсикологической лаборатории Гри‑ гория Майрановского или испытания профилактической эффективности препарата реаферон под видом обязательной вакцинации. Но, к сожалению, в целом вопрос изучен мало. Всемирная медицинская ассоциация — международное объединение незави‑ симых национальных медицинских ассоциаций.

246

часть третья глава 10

не годятся для оценки этичности своих экспериментов. По‑ этому их должен одобрять независимый этический комитет. Увы, ни этические кодексы, ни законодательные ограничения, ни курсы этики в медицинских учебных заведениях не гаран‑ тируют соблюдения этических принципов. Время от време‑ ни мы узнаем об очередном нарушении, и особенно часто это происходит в областях медицины, “перегретых” деньгами и вниманием прессы. Там, где ставки выше, сильнее соблазн немного “срезать углы”. Одна из таких областей — стволовые клетки. Из кле‑ ток этого типа путем деления и дифференциации возникают в ходе развития эмбриона все остальные, образующие наше тело. Стволовые клетки присутствуют и в организме взрос‑ лого человека в часто обновляющихся тканях, таких как кожа и кровь. На стволовые клетки возлагают большие надежды: воз‑ можно, в будущем с их помощью можно будет восстанав‑ ливать ткани, поврежденные травмой или дегенеративным заболеванием. Чисто гипотетически этого нельзя исклю‑ чать. Если все клетки человеческого тела когда‑то произо‑ шли из стволовых, почему бы не повторить процесс еще раз? Можно пересадить в поврежденный орган донорские ство‑ ловые клетки и заставить их делиться, превращаясь в клет‑ ки нужного типа, которые заменят погибшие. Однако пока это работает только при пересадке костного мозга пациен‑ там с лейкозами 1. Попытки использовать стволовые клетки в других областях до сих пор не дали надежных результатов. Убедительных доказательств эффективности нет, а вот серь‑ езные риски очевидны: неоднократно описаны случаи, ко‑ 1

Процедура заключается в том, что сначала с помощью радиации или химио‑ терапии полностью уничтожают клетки крови пациента, включая раковые, и костный мозг, в котором они образуются, а затем пересаживают донорские стволовые клетки, которые, делясь и дифференцируясь, постепенно восста‑ навливают клетки крови и перезапускают иммунную систему.

247

петр талантов 0,05

гда пересадка донорских стволовых клеток приводила к об‑ разованию опухолей. Тем не менее из‑за теоретической возможности мас‑ штабного прорыва пристальное внимание к теме не угасает. Увы, оно не ограничивается интересом инвесторов и прессы. Действует множество клиник, предлагающих полуподполь‑ ное лечение стволовыми клетками от самых разных болезней и с целью омоложения. Во всех без исключения случаях пред‑ лагаемые процедуры не разрешены и не проверены на эффек‑ тивность и безопасность. Лидирует эта область и по объемам плохой науки — количеству отозванных из журналов публи‑ каций 1 и скандалов. Совсем недавно одним из главных новаторов в этой об‑ ласти считался хирург Паоло Маккиарини, бывший сотруд‑ ник Каролинского института, крупнейшего медицинско‑ го университета Швеции, а позже Казанского федерального университета. Маккиарини стал известен благодаря экспери‑ ментальным операциям по пересадке искусственных трахей. Он брал за основу каркас, изготовленный либо из пластика, либо из трахеи погибшего донора, и покрывал его стволовы‑ ми клетками пациента. По замыслу Маккиарини после им‑ плантации искусственной трахеи клетки должны были де‑ литься, благодаря чему каркас обрастал бы тканью и сосуда‑ ми, постепенно превращаясь в живой и функционирующий орган. В случае успеха он состоял бы из собственных клеток пациента, что исключает риск отторжения, а значит, отменя‑ ет необходимость опасной пожизненной терапии, направлен‑ ной на подавление иммунитета. Первую такую операцию Маккиарини сделал в 2008 году. Как и все последующие его статьи, опубликованный в журна‑ ле The Lancet отчет сообщал о замечательном состоянии па‑ циентки. Лишь в 2014 году другие авторы сообщили в том же журнале, как в действительности обстояли дела. Все это время 1

Отзыв (ретракция) научной статьи — предупреждение читателей журнала о том, что в опубликованной ранее статье содержится серьезная ошибка или некорректные данные и на ее результаты больше нельзя полагаться.

248

часть третья глава 10

состояние здоровья прооперированной было крайне серьез‑ ным: ей требовалось постоянное вмешательство врачей, в том числе регулярная установка стентов, предотвращавших разру‑ шение искусственной трахеи. Но это не остановило Маккиарини, и он провел еще не‑ сколько похожих трансплантаций. Часть пациентов погиб‑ ла в течение года-двух после пересадки. Другим потребова‑ лось повторное хирургическое вмешательство для удаления импланта. Ни в одном случае не было никаких признаков того, что стволовые клетки исполняют роль, которую отвел им Маккиарини, и искусственные трахеи превращаются в жи‑ вой орган. Но публикации неизменно сообщали, что опе‑ рации успешны, а состояние пациентов прекрасное. Карьера Маккиарини шла в гору, репутация росла, а руководство Ка‑ ролинского института было счастливо иметь в своем коллек‑ тиве звезду мирового уровня. Попытки отдельных сотрудни‑ ков забить тревогу ни к чему не привели. Звездный хирург был непотопляем, а вот у тех, кто пытался вывести его на чи‑ стую воду, начались проблемы. Единственное, чего удалось добиться, — проведение независимого расследования. Хотя в его выводах говорилось о серьезных нарушениях со сторо‑ ны Маккиарини, руководство университета их не признало и не стало предпринимать никаких шагов. В конце концов Маккиарини пал жертвой собственной неуемной фантазии. В 2013 году журналистка канала NBC News Бенита Александер решила снять про выдающегося хи‑ рурга фильм. Деловое знакомство переросло в романтиче‑ ские отношения, которые дошли до того, что Паоло и Бе‑ нита стали планировать свадьбу. Жених рассказывал, что ра‑ ботает личным хирургом у звезд и глав государств, поэтому на торжестве уже обещали присутствовать Николя Саркози, Владимир Путин и другие его пациенты. Петь будет выдаю‑ щийся тенор Андреа Бочелли, а венчать молодых — ни мно‑ го ни мало сам папа Франциск. Но почему‑то свадьба все вре‑ мя откладывалась. После очередной отсрочки обеспокоенная невеста решила наконец проверить слова жениха. Оказалось,

249

петр талантов 0,05

что Маккиарини не может вступить в брак, поскольку уже же‑ нат. А глава католической церкви, как и другие “пациенты” Маккиарини, не только не лечился у него, но даже не знает о его существовании. Как уже не раз случалось, только поднятый в прессе шум запустил серьезное расследование. Выяснилось, например, что суперхирург подделал при приеме на работу свое резюме. Он никогда не занимал профессорских должностей ни в Ган‑ новерской медицинской школе, ни в Университете Барсело‑ ны, которые указал среди мест работы. В марте 2016 года Ка‑ ролинский институт разорвал контракт с Маккиарини. Вслед за ним в отставку были отправлены поддерживавшие Маккиа‑ рини руководители. А вскоре шведское правительство уволи‑ ло вообще все правление университета. Еще год после увольнения Маккиарини продолжал рабо‑ тать, но теперь уже в России. Сначала он сотрудничал с Ку‑ банским государственным медицинским университетом, а затем с Казанским федеральным, но в 2017 году, когда оче‑ редной грант, выданный ему Российским научным фондом, не был продлен, Маккиарини уволили и оттуда 1. Подделка резюме была не самым страшным проступком Маккиарини. По разным данным, от семнадцати до девятна‑ дцати пациентов получили его искусственную трахею. Боль‑ шинство из них сейчас мертвы. Расследование установило, что помимо подлога, который он совершил, искажая резуль‑ таты операций, Маккиарини пошел на многократные грубые нарушения основных принципов исследовательской этики. Уже зная о смертельной опасности процедуры, он скрывал эту информацию от новых пациентов. Риск экспериментальных 1

Связи Маккиарини с Россией возникли еще в 2010 году, когда он провел первую операцию в Москве. После нее он получил приглашение в Кубан‑ ский государственный медицинский университет. Его работа щедро финан‑ сировалась государственными грантами. Именно в России он провел опера‑ ции на пациентах, чьей жизни ничего не угрожало. В самый разгар скандала Маккиарини, а с ним и государственные гранты перебрались в Казанский федеральный университет, где он возглавил лабораторию “Биоинженерия и регенеративная медицина”.

250

часть третья глава 10

операций был несопоставимо выше возможной пользы: начав с тех, чья жизнь была в смертельной опасности, со временем он стал оперировать и тех, чьей жизни ничто не угрожало. Стало известно, что процедура предварительно не испыты‑ валась на животных. Хотя Маккиарини утверждал, что такие эксперименты проводились, подтверждений этому не нашли. Кроме того, он либо дезинформировал этические комитеты, либо оперировал без их согласия, не стесняясь затем писать в статьях, что согласие этического комитета на эксперимен‑ тальное вмешательство заблаговременно получено. История Маккиарини, эксперименты в Слоун-Кеттеринг и Таскиги произошли в мирное время, на глазах всего про‑ фессионального сообщества, в развитых странах, разделяю‑ щих принципы Хельсинкского соглашения и принявших за‑ коны, регламентирующие медицинские эксперименты. И мы никак не застрахованы от повторения — возможно, что‑то подобное происходит прямо сейчас. Одна из причин в том, что те немногие ситуации, которые попадают в поле зрения общества, пытаются представить аномалиями, связанными с определенными людьми или историческими обстоятель‑ ствами и не имеющими отношения к “нормальным” меди‑ цинским исследованиям. Скандал в Каролинском универси‑ тете объясняют тем, что Маккиарини — патологический лжец, историю в Таскиги — проявлением ушедшего в прошлое ра‑ сизма, а преступления нюрнбергских подсудимых — безуми‑ ем нацистов. Это простые и удобные объяснения. Но Маккиарини ра‑ ботал не один, в его проектах участвовало много людей, а еще больше было тех, кто знал о них, но предпочел закрыть гла‑ за. Хотя жертвами эксперимента в Таскиги были темнокожие, те, кто называет его эпизодом расовой дискриминации, забы‑ вают упомянуть темнокожих участников исследовательской группы. После нацистов, ставивших опыты на евреях и цыга‑ нах, были врачи Еврейского госпиталя хронических заболе‑

251

петр талантов 0,05

ваний, пересаживавшие пациентам раковые клетки без их ве‑ дома и согласия. Как минимум часть проблемы — в той власти над участ‑ никами эксперимента, которую дает роль исследователя. Слишком легко поддаться соблазну видеть в пациентах не лю‑ дей, а способ достижения своей цели — будь то новый грант, публикация в престижном журнале, желанное открытие, звездный статус или даже общественное благо. Любых це‑ лей легче достигнуть, если ты не ставишь интересы участни‑ ков эксперимента выше всего остального. Если можешь уви‑ деть в них просто клинический материал, самых дешевых ла‑ бораторных животных.

Современные этические вопросы Некоторые этические вопросы, связанные с медицински‑ ми экспериментами, остаются открытыми, а проблемы не‑ решенными и по сей день. Например, звучат сомнения в том, что согласие пациента на участие может быть по‑настоящему информированным. Единственными людьми, действительно понимающими суть эксперимента, всегда остаются органи‑ заторы. Часто его не до конца понимают даже участвующие врачи. Можно ли всерьез рассчитывать, что в нем разберется не имеющий медицинских знаний пациент? Не стоит ли при‑ знать, что его согласие основано скорее на иллюзии понима‑ ния? У этой проблемы нет принципиального решения. Важно помнить о ней и прилагать усилия для того, чтобы решение пациента было настолько осознанным, насколько это возмож‑ но, а также избегать намеренных искажений и недомолвок. И это не единственный связанный с главным этическим принципом вопрос. Можно ли считать информированным согласие на участие в исследовании психически больного, не до конца отдающего себе отчет в происходящем? Ребенка, за которого решают родители? Как быть с пациентами без со‑ знания? Что делать в стремительно развивающихся опасных

252

часть третья глава 10

для жизни ситуациях, таких как острый инфаркт миокарда, когда счет идет на минуты? На эти вопросы нет однозначно‑ го и устраивающего всех ответа. Другой открытый вопрос — этичность использования плацебо. Давая пациентам контрольной группы пустышку, мы лишаем их возможности получить в ходе эксперимен‑ та лечение, которое может оказаться эффективным. Этич‑ ный подход требует, чтобы исследуемое лечение сравнивали не с плацебо, а с лучшим известным на данный момент ме‑ тодом. И только если эффективного лечения не существует, использование плацебо оправданно. Однако возникает дру‑ гая проблема: используя в контрольной группе лучшее из из‑ вестных лекарств, мы принимаем на веру, что представление о его эффективности не основано на сделанной в прошлом ошибке. Оно может опираться на доказательства ненадлежа‑ щего качества, поэтому не будет лишним снова его подтвер‑ дить. С учетом этого предпочтительнее были бы три груп‑ пы: новый препарат, лучшее из уже существующих лекарств и плацебо. Однако такой дизайн требует больше участников и не снимает вопрос этичности нелечения третьей группы. Еще один вариант решения этой проблемы — исследо‑ вания типа кроссовер. В таких экспериментах пациентов де‑ лят на две группы, одна из которых получает лечение, а вто‑ рая плацебо. Затем группы меняются местами: та, что ранее получала плацебо, начинает получать лекарство, и наоборот. Таким образом, никто не остается без лечения. Конечно, этот дизайн неприменим для оценки хирургических вмешательств или лечения острых, быстро развивающихся состояний. В та‑ ких случаях можно применить дизайн “дополнение” (англ. add-on): одна группа одновременно получает уже известное лечение и новое лекарство, а вторая — уже известное лече‑ ние и плацебо. Определенную этическую проблему создает заметная в последние годы миграция клинических испытаний в раз‑ вивающиеся страны. Это происходит и потому, что испы‑ тания там дешевле, и потому, что набор пациентов идет бы‑

253

петр талантов 0,05

стрее — в бедных странах намного больше людей, не имею‑ щих возможности получить высококачественную помощь и охотно соглашающихся на участие в исследовании. В идеа‑ ле медицинские эксперименты должны быть потенциально полезны именно той популяции, в которой набраны участ‑ ники. Но результаты проведенного в условной африканской стране РКИ, скорее всего, не принесут пользы ее жителям просто потому, что те никогда не получат дорогое лекарство. Возможно, в будущем международные организации смогут повлиять на эту ситуацию, пока же многое зависит от доброй воли проводящих испытания фармацевтических компаний 1.

1

Некоторые фармацевтические компании выделяют дотации на свои препа‑ раты для бедных стран.

часть четвертая

Детективы и убийцы

глава 11 Чисто английское убийство

Не на каждый медицинский вопрос можно ответить с по‑ мощью эксперимента. В первую очередь это касается поиска причин болезни. Экспериментальное заражение вызываю‑ щей холеру бактерией или провоцирование раковых опу‑ холей с помощью радиации были бы наглядным, но глубо‑ ко неэтичным способом изучить предполагаемые факторы риска, поскольку этим мы можем принести участникам только вред. Но это не значит, что исследования надлежащего каче‑ ства, направленные на поиск причин болезни, в принципе невозможны. Впервые такие неэкспериментальные иссле‑ дования удалось провести в середине XIX века. Они и сей‑ час — главный инструмент в руках эпидемиологов, настоящих медицинских детективов, идущих по следу самых беспощад‑ ных массовых убийц в истории человечества. В июле 1831 года улицы Санкт-Петербурга опустели. Но не сто‑ явшая уже некоторое время невероятная жара была тому при‑ чиной. До города добралась холера. Годом раньше страшное заболевание начало смертельное шествие по Российской империи, оставляя за собой тысячи погибших. В отличие от первой пандемии, остановившейся в Азии, вторая дока‑ тилась до Европы, и первой европейской страной, которую

257

петр талантов 0,05

она поразила, стала Россия. Тысячи погибли в Пензе, Сара‑ тове, Симбирске и Царицыне. В Астрахани болезнь уноси‑ ла по сто человек в день, погибших не успевали хоронить, и тела тех, кого смерть настигла при попытке убежать из го‑ рода, по многу дней лежали на дороге. Вскоре холера достиг‑ ла Москвы. Уже через три недели после выявления первого случая пять тысяч человек из населявших тогда Москву трех‑ сот тысяч были больны, а более двух с половиной тысяч мо‑ сквичей погибли. Власти установили кордоны и карантин для прибываю‑ щих в Санкт-Петербург товаров и людей, но были выну‑ ждены отменить эти меры из‑за затруднений для торговли и охватившей горожан паники. В июне 1831 года произошло неизбежное — эпидемия достигла Петербурга. Царская се‑ мья бежала в Петергоф, столица была окружена вооружен‑ ными кордонами. Горожане старались не выходить на улицу не столько из опасений заразиться, сколько потому, что в цен‑ тре города постепенно собиралась агрессивная толпа. Город наводнили слухи. Говорили, что холера органи‑ зована поляками, что те подговорили врачей отравить весь город, что никакой холеры на самом деле нет, в больницы увозят здоровых людей и хоронят там заживо. Обезумев‑ шая толпа обыскивала прохожих, и тех несчастных, у кого обнаруживался какой‑нибудь пузырек, объявляли отрави‑ телями и забивали до смерти. Нападали и на повозки, везу‑ щие больных в госпиталь, пытаясь “отбить людей у убийц”. На пике бесчинств толпа ворвалась в холерную больницу, разбила окна и мебель, избила больничную прислугу и уби‑ ла врачей. Меж тем источником холеры были не подосланные по‑ ляками отравители, а бактерия, называемая холерным вибрионом (лат. Vibrio cholerae). При попадании в организм человека она начинает выделять токсин, который после инкубационно‑ го периода, длящегося от нескольких часов до двух-трех дней, вызывает рвоту и характерную сильнейшую диарею — вско‑ ре стул больного уже напоминает воду с небольшими вклю‑

258

часть четвертая глава 11

чениями слизи, поэтому врачи называют его “рисовым отва‑ ром”. Молниеносная потеря жидкости со скоростью до двух литров в час приводит к катастрофическому обезвоживанию организма, которое и вызывает остальные симптомы: силь‑ нейшие судороги и характерный внешний вид. Такое описа‑ ние оставил работавший во время второй пандемии в Пари‑ же американский врач Ашбель Смит. Внезапное и сильнейшее усиление диареи — в большинстве случаев первый симптом. Одновременно или вскорости по‑ сле начинается рвота. Затем появляются судороги, охваты‑ вающие подошвы, икры и бедра. Уже часом позже приходит то ужасающее холерное разрушение, которое невозможно полностью передать словами: голос исчезает или превра‑ щается в слабый шепот, конечности становятся холодны‑ ми, усохшими, багровыми или мраморными, кожа на ки‑ стях, предплечьях и стопах — морщинистой, как у прачек, мошонка — багровой и сжавшейся, жажда — мучительной. При вскрытии вен кровь не вытекает или течет с огром‑ ным трудом, при этом она очень темного цвета, а через не‑ сколько часов уже напоминает слегка свернувшееся овощ‑ ное желе.

А так другой врач описывает холерные судороги. Пациента сотрясал самый интенсивный спазм, какой толь‑ ко можно вообразить. Каждый мускул его тела был в состоя‑ нии сильнейшего и уродующего сокращения, мышцы живо‑ та стянуты в складки и узлы, колени задраны к голове, руки с силой согнуты, все тело корчилось в агонии. При этом па‑ циент кричал поистине ужасающим образом. Я пытался дать ему опиум, но безуспешно.

Большинство врачей придерживались миазматической теории происхождения холеры. Миазмами называли гипотети‑ ческие невидимые дурно пахнущие испарения. Как прави‑

259

петр талантов 0,05

ло, их отождествляли со зловонным воздухом, исходящим от гниющего мусора, разлагающихся трупов, стоячей воды. Представление о том, что плохой воздух может вызывать эпи‑ демии, восходит еще к временам Гиппократа. Греки видели се‑ зонный характер некоторых инфекционных болезней, чаще возникавших летом. Не зная реальных причин, они объясня‑ ли это испарением из болот гниющей в жару воды. Если па‑ циент вдыхал плохой воздух, баланс жидкостей тела нарушал‑ ся, и начиналась болезнь. Как и некоторые другие античные идеи, эта просуществовала более двух тысяч лет. Миазмами объясняли любые массовые заболевания. Например, на них основывалась одна из теорий цинги. Альтернативой была теория контагиозности — пред‑ ставление о передаче инфекции от больных людей здоровым. Видя, как болезнь распространяется от города к городу, обы‑ ватели легко верили в ее заразность, убегали из пораженных городов и протестовали против строительства инфекцион‑ ных больниц рядом со своим жильем. Не исключали зараз‑ ность и те чиновники, которые пытались с помощью каран‑ тинов остановить эпидемию 1. Парадоксально, но врачам, знавшим о холере больше обывателя, было труднее принять идею контагиозности в том виде, в каком она существовала. Идея передачи некоего яда при контакте или в непосредственной близости от больного не объясняла тех случаев, когда, несмотря на контакт, болезнь не возникала или возникала в его отсутствие. Не объясняла она и внезапное начало и такое же внезапное завершение эпи‑ демий. Не удивительно, что из ста девяти опрошенных врачей лишь пятеро считали, что холера может передаваться от чело‑ века к человеку, остальные объясняли ее атмосферными фак‑ торами. Как следствие, выпускаемые официальными органа‑ ми рекомендации по профилактике были в целом бесполезны.

1

Справедливости ради нужно отметить, что чиновники на всякий случай ис‑ пользовали вообще все доступные способы защиты: зачастую кордоны и ка‑ рантинные меры дополняли попытками очистить воздух от миазмов путем сжигания на улицах веревок и смолы.

260

часть четвертая глава 11

Они сводились по большей части к воздержанию от алкого‑ ля, умеренности в еде, поддержанию в доме чистоты, молит‑ ве и упованию на Господа. На пике эпидемии в Петербурге умирало до шестисот че‑ ловек в день, всего же в Российской империи во время этой пандемии 1 погибло более ста тысяч. К концу лета холера до‑ стигла западных границ России, проникла в Европу и в кон‑ це октября добралась до Великобритании, где унесла жизни тридцати двух тысяч человек и закончилась так же внезапно, как началась. Наш герой не походил на книжных детективов: в нем не было ничего от экстравагантного интеллектуала Шерлока Холмса, циничного алкоголика Филипа Марлоу или брутального ко‑ столома Майка Хаммера 2. Девятнадцатилетний Джон Сноу был невысок, худощав и не очень заметен. Застенчивый юно‑ ша с тихим голосом выделялся лишь необычными для своего времени и окружения привычками — он полностью отказал‑ ся от алкоголя и был вегетарианцем. Закончив учебу, Сноу поступил в ученики к работавше‑ му в Ньюкасле хирургу и всего через несколько лет прак‑ тики оказался в самой гуще холерной эпидемии. С ее на‑ чалом Сноу был отправлен в деревню Киллингворт ухажи‑ вать за больными работниками расположенной поблизости шахты. Увы, даже работая дни и ночи напролет, Сноу мало что мог сделать для своих пациентов. Как и другие врачи, он не имел никаких действенных лекарств и ничего не знал о загадочном убийце. Тем не менее Сноу получил возмож‑ ность внимательно наблюдать и немало узнал о его повад‑ ках. Эти наблюдения породили множество вопросов. Свя‑ 1 2

Пандемия — эпидемия, распространившаяся на очень большой территории. Например, на нескольких континентах или даже по всему миру. Если вы не знаете, кто это такие, отложите эту книгу и срочно бегите по‑ купать классические детективы Артура Конан Дойля, Раймонда Чандлера и Микки Спиллейна.

261

петр талантов 0,05

заны ли условия работы в шахте с появлением болезни? От‑ куда пришло заболевание? Что его вызвало? Почему одни люди заболевают, а другие нет? И почему он сам, находясь в самой гуще эпидемии, среди больных, остается абсолют‑ но здоровым? Осенью 1832 года холера внезапно сошла на нет. Сноу пе‑ реехал в Лондон и вскоре зарекомендовал себя как неорди‑ нарный врач. Он изучал и успешно применял газовые ане‑ стетики, и его достижения в этой области были весьма зна‑ чительны. Сноу не только рассчитал точные дозы эфира и хлороформа, необходимые для достаточной и безопасной анестезии, но и сконструировал аппарат, обеспечивавший по‑ дачу нужной дозы. Революционная по тем временам практика эффективного и безо­пасного обезболивания сделала его имя настолько известным, что ближе к концу карьеры его дважды приглашали в Букингемский дворец, чтобы обезболить роды самой королевы Виктории. После этого спрос на услуги Сноу вырос в разы. Роженицы не только хотели “роды, как у короле‑ вы”, но и надеялись услышать от Сноу подробности его визи‑ тов во дворец. Тот обещал пациенткам “потом рассказать все в деталях, если они будут точно выполнять все его указания”, но благоразумно покидал дом к тому моменту, как дамы при‑ ходили в себя. Параллельно с успешной карьерой анестезиолога Сноу не переставал размышлять о холере. Он был склонен считать, что холеру вызывают вовсе не миазмы, а некий холерный яд, который попадает в организм через рот и размножается в ки‑ шечнике. Выделяясь с экскрементами больного во внешнюю среду, он через воду, пищу или грязные руки может заражать здоровых людей. На эту идею его натолкнуло то, что он ви‑ дел во время работы в Киллингворте. Наши угольщики [писал Сноу] спускаются в шахту в пять часов утра и выходят между часом и половиной четвертого. Среднее время, проведенное в шахте, составляет от восьми до девяти часов. Они берут с собой запас еды — обычно это

262

часть четвертая глава 11

пирог, иногда кусок мяса — и бутылку с квартой 1 какого‑ни‑ будь напитка. Наши угольщики не лучше других в смысле чистоты. Шахта — это одно большое отхожее место, и, ко‑ нечно, они всегда едят немытыми руками.

Сноу считал весьма вероятным, что холерный яд представ‑ ляет собой микроорганизм. Микроорганизмы были от‑ крыты за полтора века до этого Антони ван Левенгуком, торговцем тканями из Голландии. В 1670 году увлеченный изготовлением линз Левенгук собрал самый первый микро‑ скоп и, рассматривая через него воду из пруда, налет с зу‑ бов и экскременты, с удивлением обнаружил в них кро‑ хотных животных, которых назвал анималькули (от лат. animalculum — “крохотное животное”). Хотя заразность некоторых заболеваний, таких как оспа или сифилис, уже тогда была бесспорной, понадобилось еще немало времени­, чтобы установить, что именно анималькули вызывают по‑ добные болезни.

☛ Это

1

открытие пришло в медицину из сельского хозяйства. В 1805 го­ду итальянский фермер Агостино Басси, разводивший шелковичных червей, столкнулся с эпидемией мускардины — смертельной для шелкопрядов болезни, нанесшей в начале XIX века серьезный экономический ущерб итальянским произ‑ водителям шелка. После двадцати пяти лет бесплодных поисков он смог с помощью эксперимента показать, что у заболевания лишь одна причина. “Я провел все возможные эксперименты, пытаясь вызвать у шелкопрядов спонтанное появление мускардины. Я обра‑ щался с ними жесточайшим образом и использовал несколько видов ядов: минеральные, растительные и животные. Я про‑ бовал раздражители, окислители, щелочи, почвы и металлы. Проще говоря, самые опасные субстанции, смертельность которых для живого организма известна… но все они пока‑ Одна кварта равна 1,1365 литра.

263

петр талантов 0,05

зали себя непригодными для достижения моей цели… Лишь только тот организм, который я хочу описать, может дать этот результат (то есть мускардину). Этот убийца — органическое, живое существо — паразитический грибок… Вы можете ин‑ фицировать гусениц, просто прикоснувшись к ним кончиком иглы, на котором находится грибок, или прикоснувшись им к их еде, или уколов их кожу иглой, содержащей заразную суб‑ станцию из погибших шелкопрядов либо с зараженных­ ими предметов”. Рекомендации Басси использовать дезинфектанты, разделять чер‑ вей на группы при кормлении, отделять и уничтожать больных осо‑ бей спасли итальянскую индустрию производства шелка. Это обес‑ печило Басси прижизненную славу и благодарность коллег.

Долгое время Джону Сноу не выпадало шанса проверить пра‑ вильность своего предположения. Возможность появилась лишь в 1849 году. В жилом квартале “Альбион террас” в Лон‑ доне случилась вспышка холеры, примечательная тем, что дру‑ гих случаев в этом районе не было. 28 июля в доме № 13 был выявлен первый случай заболевания. К моменту постановки диагноза пациентка страдала от поноса уже три или четыре дня, через четырнадцать часов она скончалась. 30 июля холе‑ ру обнаружили у женщины из дома № 8, 1 августа — у пожи‑ лых дам из домов № 6 и № 3. В следующие пять дней забо‑ лел почти каждый второй житель “Альбион террас”, половина из них погибла. Двадцать человек скончались у себя дома, еще пятерых, пытавшихся убежать от болезни, невидимый убий‑ ца настиг в других местах. Вот что удалось установить на месте преступления. Все заболевшие жили в домах с первого по семнадцатый. Эти дома снабжались водой из одного источника — она вытекала по кирпичной трубе, проложенной между домами № 7 и № 8. Затем труба разделялась на две ветки, которые шли направо и налево и наполняли резервуары, расположенные за каждым из домов. Резервуары соединялись между собой каменными трубами пятнадцати сантиметров в диаметре.

264

часть четвертая глава 11 Сливная труба Слив

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

Первый случай холеры

Источник воды

Из резервуаров вода поступала в расположенные в зад‑ ней части домов кухни. За каждым домом, под туалетом, на‑ ходилась выгребная яма, которую отделяло от водного резер‑ вуара чуть больше метра. Некоторые выгребные ямы были пе‑ реполнены, а их спускные отверстия засорены. Земля между выгребными ямами и резервуарами была заметно влажной. Слив выгребных ям проходил над трубами с питьевой водой и эти трубы не были герметичны. Более того, излишек воды из резервуаров должен был стекать через спускные отверстия в выгребные ямы, но уровень воды в выгребных ямах оказал‑ ся выше, то есть вода могла течь только в обратную сторону.

Слив

Резервуар для воды (кирпич и цемент)

~1 метр

Керамическая труба

Выгребная яма

Свинцовая труба, ведущая в кухню

Дом

265

петр талантов 0,05

Было установлено, что за два дня до смерти женщины из дома № 13 прошел сильнейший ливень. Во время дождя слив выгребных ям прорвало, и вонючая вода затопила пер‑ вые этажи нескольких домов. Начиная с этого момента жиль‑ цы домов с первого по семнадцатый стали замечать резкое ухудшение качества питьевой воды. Сноу охарактеризовал воду из резервуаров как отвратительную, а осадок с их дна — как имеющий отчетливый запах экскрементов. Он обнару‑ жил в нем частицы, явно прошедшие через пищеварительные тракты жильцов “Альбион террас”, — кусочки непереварен‑ ной кожуры фруктов и виноградные косточки. Теперь Сноу был уверен, что его догадка верна. Он не знал, как заразилась первая больная из дома № 13, но не сомневался, что, когда сильный ливень переполнил сливную систему, “холерный яд” из ямы под ее туалетом попал в резервуары с питьевой водой. Однако Сноу провел это расследование по собственной инициативе. А в официальном отчете для Совета по здраво‑ охранению, подготовленном другими врачами, фигурировали совсем другие подозреваемые. В полном соответствии с миаз‑ матической теорией были обвинены: открытый коллектор в ста двадцати метрах, который и правда источал неприятнейший запах, усилившаяся после ливня вонь из раковин и лежавший в подвале дома № 13 ворох старой, дурно пахнувшей одежды. Сноу был категорически не согласен. Комиссия, очевидно, пошла по ложному следу: между коллектором и “Альбион тер‑ рас” было несколько рядов домов, в которых люди остались аб‑ солютно здоровы, вонь из раковин была повсеместным и по‑ стоянным явлением, а запах старой одежды совсем не ощущался за пределами подвала. В опубликованной вскоре большой ста‑ тье “О способе передачи холеры” Сноу подробно описал и эту вспышку инфекции, и другие известные ему случаи и предло‑ жил свое объяснение. Заканчивалась статья несколькими про‑ стыми рекомендациями: мыть руки после контакта с больными, кипятить их постельное белье и одежду, использовать для пи‑ тья и приготовления пищи только чистую или кипяченую воду. Вероятно, Сноу ожидал серьезного сопротивления и готовил‑

266

часть четвертая глава 11

ся к нему. Но все обернулось еще хуже: труд, который мог бы положить конец эпидемии, был полностью проигнорирован. В каждом хорошем детективе ближе к середине обязательно появляется ложный след. Тем же летом, когда происходили со‑ бытия в “Альбион террас”, преподаватель Бристольской ме‑ дицинской школы Джозеф Суэйн и хирург Фредерик Брит‑ тон изучали под микроскопом стул больных холерой и обна‑ ружили в нем не известные ранее микроскопические тельца. Вместе с присоединившимся к ним врачом Уильямом Баддом Суэйн и Бриттон изучили множество образцов воды из пора‑ женных холерой районов и нашли эти тельца в каждом образ‑ це, при этом не находя их в воде районов, свободных от хо‑ леры. Более того, тельца обнаружились даже в воздухе домов, где жили больные холерой. Теперь уверенность в том, что

267

петр талантов 0,05

причина болезни найдена, стала абсолютной. Исследовате‑ ли описали увиденное как заполненные гранулами округлые тельца с выраженной оболочкой. Вот как они их зарисовали. Бадд опубликовал статью, в которой описал открытие и свои взгляды на пути передачи холеры. Так же как и Сноу, он считал, что возбудитель попадает в пищеварительный тракт с водой и пищей. В отличие от публикации Сноу, статья Бадда была замечена и вызвала оживленную дискуссию. Другие ис‑ следователи тут же попытались воспроизвести открытие. Од‑ нако результаты принесли разочарование. Сначала президент Лондонского общества микроскопии сообщил, что не обнаружил в выделениях больных холерой ничего похожего на описанное бристольцами и что, скорее всего, те видели зерна крахмала или споры грибка Puccinia triticina, часто встречающиеся в хлебе. Затем Королевский ме‑ дицинский колледж не нашел ничего подобного ни в возду‑ хе, ни в воде, включая воду из резервуара у “Альбион террас”, предоставленную Джоном Сноу. Вскоре споры утихли, и не‑ состоявшееся открытие было забыто. Жажда открытия может не только убедить нас, что мы ви‑ дим искомое даже там, где его нет, но и помешать увидеть то, что мы увидеть не рассчитывали. Летом 1849 года после пуб‑ ликации статьи Бадда десятки людей подолгу разглядывали в микроскоп не только ложного подозреваемого, но и настоя‑ щего убийцу. Он попал на опубликованный Баддом рисунок, но пока остался неузнанным. Когда в 1853 году холера вернулась в Лондон, Джон Сноу уже знал, чего ему недостает для убедительного обоснования сво‑ ей теории — эксперимента. И вскоре такая возможность пред‑ ставилась: по стечению обстоятельств на улицах Лондона уже протекал “естественный эксперимент невероятного масштаба”. Снабжение жителей Лондона водой находилось в ру‑ ках нескольких частных компаний. Южные районы снабжа‑ лись двумя: Lambeth и Southwark & Vauxhall. Изначально обе

268

часть четвертая глава 11

компании качали воду из Темзы, загрязненной сливавшими‑ ся в нее нечистотами. Но в 1852 году Lambeth перенесла свой водозабор в населенный пункт, расположенный выше по те‑ чению Темзы, чем Лондон. В результате острой конкуренции между двумя компаниями карта источников воды в этом рай‑ оне, если бы кто‑нибудь взялся ее нарисовать, получилась бы очень пестрой. По описанию Сноу: Трубы обеих компаний были проведены по всем улицам, по‑ чти в каждый двор и аллею. Несколько домов снабжались од‑ ной компанией, затем несколько другой, все зависело только от того, что решили владелец дома или его жильцы в пери‑ од активной конкуренции между компаниями. В некото‑ рых случаях разные части одного дома могли получать воду от разных поставщиков. Обе компании снабжали богатых и бедных клиентов, большие и маленькие дома.

Такое естественное, абсолютно случайное разделение жителей на тех, кто пил воду Lambeth, и тех, кто пил воду Southwark & Vauxhall, создавало уникальную возможность, которую Сноу никогда бы не смог создать в ходе спланированного рандо‑ мизированного эксперимента. Не менее трехсот тысяч людей обоих полов, разного возра‑ ста и рода занятий, всех рангов и достоинств, от благород‑ ных до бедного люда, были разделены на две группы без уче‑ та их мнения и зачастую без их ведома; одна группа получала воду, перемешанную с лондонскими нечистотами, включаю‑ щими и выделения больных холерой, другая — воду более или менее свободную от таких загрязнений.

Сноу не мог упустить такую возможность. Он раздобыл име‑ на и адреса тех, кто умер в этих районах от холеры за первые недели новой эпидемии, и лично посетил каждый дом, что‑ бы установить источник воды, которую пили погибшие. Зача‑ стую жильцы даже не знали, какая из компаний поставляет им

269

петр талантов 0,05

воду, а собственники домов жили далеко, поэтому Сноу, как и Шерлоку Холмсу, приходилось прибегать к помощи химии. Вода Southwark & Vauxhall была намного жестче. Сноу мрач‑ но шутил, что эта разница в содержании соли вызвана “вы‑ шедшим из почек и кишечников двух с четвертью миллионов жителей Лондона”. Анализируя образцы с помощью нитра‑ та серебра, Сноу мог определять происхождение воды, когда его не знали жители дома. Результаты исследования впечатляли.

Таким образом, смертность, то есть отношение смертей к об‑ щему количеству людей в популяции, среди получавших воду от Southwark & Vauxhall оказалась в шесть раз выше, чем у кли‑ ентов Lambeth. Сноу был уверен, что раздобыл убедительные доказательства связи между холерой и питьевой водой. В наше время этих данных наверняка было бы достаточно, чтобы вла‑ сти начали действовать. Но тут произошло нечто, поначалу абсолютно сбившее нашего детектива с толку. В последних числах августа 1854 года в доме сорок по Бродстрит заболел и вскоре скончался пятимесячный ребенок. В качестве причины смерти врач указал диарею и истощение.

30 августа в радиусе примерно двухсот метров от дома от хо‑ леры умерли двое, 31 августа — трое, 1 сентября — уже семь‑ десят человек, 2 сентября — сто двадцать семь. После того как над Брод-стрит подняли предупреждающий о холере желтый флаг, три четверти жителей в панике покинули свои дома. На‑

270

часть четвертая глава 11

чалась вспышка, названная самой страшной в истории Лондо‑ на, всего она унесла жизни более шестисот человек. Спешивший на Брод-стрит Сноу был, вероятно, нема‑ ло озадачен. Эта вспышка противоречила его теории: ули‑ ца находилась в той части города, которая снабжалась чистой, не загрязненной лондонскими нечистотами водой. Един‑ ственное возможное объяснение: популярная колонка рядом с домом № 40 по Брод-стрит каким‑то образом стала источ‑ ником инфекции. На глаз вода из колонки выглядела чистой: она содержала небольшое количество органических приме‑ сей, но это было обычное дело — пробы из соседних коло‑ нок внешне ничем не отличалась. Сноу запросил в регистрационном бюро имена и адре‑ са погибших и прошел от колонки на Брод-стрит до каждого из домов, чтобы убедиться, что для всех погибших, кроме деся‑ ти, она была ближайшей. Затем, чтобы убедиться, что погибшие пили из нее воду, он наведался по каждому из адресов. Иногда ответить на вопросы Сноу было уже некому: родные либо тоже погибли, либо в спешке уехали подальше от страшного места. Сноу обратил внимание на то, что на одной из располо‑ женных на улице фабрик уже погиб каждый десятый рабочий. Работавшие на этой фабрике пили воду из цистерны, которую наполняли из той самой колонки. В то же время болезнь почти не тронула несколько сотен работниц находившейся в самом центре вспышки мастерской, имевшей собственное водоснаб‑ жение. Совсем не пострадали и семьдесят работников пиво‑ варни на Брод-стрит. По словам ее владельца, все они утоля‑ ли жажду исключительно пивом и вообще не притрагивались к воде. Пожалуй, это единственный подтвержденный случай, когда злоупотребление алкоголем спасло столько жизней. Чтобы еще убедительнее показать связь вспышки холеры с колонкой на Брод-стрит, Сноу составил карту. Каждую смерть он обозначил черной отметкой. Он также очертил район, вну‑ три которого расстояние до колонки на Брод-стрит было мень‑ ше, чем до любой другой. Большинство смертей произошло внутри этого района за исключением домов, расположенных

271

петр талантов 0,05

около колонки на Литтл-Мальборо-стрит, — та отличалась от‑ вратительным качеством воды, и жители близлежащих домов ходили за водой к другим колонкам. Проведенный в наше вре‑ мя компьютерный анализ показал, что измерения Сноу, у ко‑ торого из инструментов имелись только карта, перо, линейка, секундомер и собственные ноги, были вполне точны.

Некоторое количество отметок оказалось за пределами очер‑ ченного района. Сноу расследовал эти случаи, и ему удалось найти связь между ними и колонкой на Брод-стрит. Живший на улице Ноэль столяр ходил на Брод-стрит на работу. Маль‑

272

часть четвертая глава 11

чик с той же улицы учился в школе на Брод-стрит, и его доро‑ га домой проходила мимо той самой колонки. Портной с Ри‑ джент-стрит проводил на Брод-стрит большую часть време‑ ни — у него там жила любовница. Женщина с Хедден-Корт ухаживала на Брод-стрит за больным. Женщина с Оксфордстрит проработала два дня в прачечной рядом со злополучной колонкой. Еще одна леди, жившая на приличном расстоянии от Брод-стрит, всегда посылала туда за водой, поскольку счи‑ тала, что вода из этой колонки особенно вкусна. Маленькие истории складывались в общую картину, на‑ стала пора действовать. Вечером 7 сентября Сноу выступил перед Советом опекунов 1 и предложил демонтировать ручку виновной во вспышке инфекции колонки. Согласно свиде‑ тельствам очевидцев, ни один человек ему не поверил. Но по‑ скольку другого плана действий не было, у собравшихся хва‑ тило здравого смысла последовать совету незнакомого врача. На следующий день рукоятка с колонки была снята. Вскоре холера постепенно сошла на нет. Первопричину вспышки чуть позже обнаружил священ‑ ник из церкви на Брод-стрит. Двадцатидевятилетний препо‑ добный Уайтхед был человеком начитанным и любознатель‑ ным. Независимо от Сноу он провел собственное расследова‑ ние и определил, что нулевым пациентом 2, скорее всего, был тот самый грудной ребенок, заболевший в последних числах августа. Его несчастная мать выливала воду, в которой стира‑ ла испачканные пеленки, в сточную яму, находившуюся ме‑ нее чем в полуметре от злополучной колонки. В 1855 году Сноу за свой счет напечатал триста экземпля‑ ров книги, в которой подробно описал вспышки в “Альбион террас” и на Брод-стрит, изложил свою теорию холеры и ре‑ комендации по ее предотвращению. “Эту болезнь, — писал Сноу — можно сделать исключительно редкой или даже пол‑ ностью изгнать из цивилизованных стран”. Он был абсолют‑ 1 2

Совет опекунов — государственный орган, созданный в Великобритании в 1835 году для защиты прав бедняков и просуществовавший до 1930 года. Нулевой пациент — первый заразившийся в исследуемой группе.

273

петр талантов 0,05

но прав, но как много времени понадобилось для того, что‑ бы предсказанное сбылось. Было продано лишь 56 экземпляров книги Джона Сноу, а сам он после ее выхода прожил всего три года. В некроло‑ ге о нем писали как о талантливом анестезиологе, но о его попытке встать на пути холеры не говорилось ни слова. При жизни Сноу его идеи не были приняты, доказатель‑ ства не были сочтены убедительными. Огромная работа и точные статистические данные меркли рядом с основным контраргументом сторонников миазматической теории: никто по‑прежнему не видел предполагаемых возбудителей ­холеры.

☛ Почему открытие Агостино Басси встретило меньше сопротив‑

ления, а сам он удостоился прижизненной славы и признания, в то время как похожее, но более важное открытие Сноу остава‑ лось непризнанным десятки лет? Одна из причин заключается в том, что, в отличие от возбудителя мускардины, возбудителя холеры никто не видел. Кроме того, Басси имел дело с насеко‑ мыми, мог заражать их во время эксперимента и более убеди‑ тельно показывать причинно-следственную связь между возбу‑ дителем и болезнью. Менее очевидная причина в том, что в сельском хозяйстве эф‑ фективный метод принес немедленную прибыль и был выгоден всем. А открытие Джона Сноу не могло никого сделать богаче: доходы его коллег не зависели от заболеваемости и смертности от холеры в Лондоне. Зато признание своей неправоты и пра‑ воты конкурента могло навредить авторитету, плохо сказаться на практике и заработках. Кому хочется становиться тем самым врачом, который заблуждался насчет причин холеры? Любопытно также сделанное некоторыми современниками Сноу наблюдение. По политико-экономическим предпочтениям человека можно было предсказать, какой из двух теорий холеры, миазматической или контагиозной, он придерживается. Склон‑ ные к экономическому либерализму поддерживали миазмати‑ ческую теорию: они опасались, что признание контагиозности

274

часть четвертая глава 11

холеры приведет к карантинам, ограничению движения това‑ ров и людей и нарушению экономической свободы. Поэтому Сноу, публикуя свои выводы, был вынужден подчеркивать, что “холера может контролироваться и сдерживаться простыми ме‑ рами, которые не повлияют на жизнь общества и торговлю”. Он также писал о том, что опровержение миазматической теории стимулирует промышленность, поскольку станет очевидно, что подозреваемые в загрязнении воздуха индустрии могут рабо‑ тать без ограничений. Как бы ни был велик соблазн описывать историю медицины как постепенную победу науки над невежеством, ее путь изви‑ лист: на принятие новых теорий влияет не только научное зна‑ ние, но и самые разные факторы — особенности распростране‑ ния информации, личные амбиции влиятельных людей, симпа‑ тии и антипатии, политическая ситуация, интересы государства и частных компаний.

Неуловимый убийца попался с поличным лишь в 1883 году благодаря работе немецкого бактериолога Роберта Коха. К тому времени знаменитый “ловец микробов” уже обна‑ ружил возбудителя одной из самых страшных болезней эпо‑ хи — туберкулезную палочку, позже названную палочкой Коха, — его ассистент Фридрих Лёфлер открыл возбудите‑ ля дифтерии, а его ученик Георг Гаффки выделил возбудите‑ ля брюшного тифа. Успехи были связаны с созданными Ко‑ хом технологиями. Он решил сразу несколько проблем, ме‑ шавших обнаружению возбудителей болезней еще столетия после изобретения микроскопа. Во-первых, бактерии были прозрачными, и Кох начал ис‑ пользовать анилиновые красители, которые позволили лучше их видеть. Во-вторых, они были очень подвижны в жидких сре‑ дах, и Кох научился фиксировать бактерии, высушивая раствор на предметном стекле. В-третьих, любой образец содержал мно‑ жество разных микроорганизмов, и выделить определенный тип для изучения было невероятно трудно. Поэтому Кох и его коллеги разработали метод выращивания бактериальных коло‑

275

петр талантов 0,05

ний в желеобразной среде из агар-агара 1. Впоследствии этот ме‑ тод позволил изучать действие химических веществ на разные бактерии. Кроме того, вместе с производителями микроскопов Кох работал над улучшением яркости и четкости изображения и первым начал делать фотографии микробов. Охота за возбудителем холеры началась летом 1883 года по поручению германского правительства. В составе груп‑ пы из четырех ученых Кох направился в Александрию, где в это время свирепствовала эпидемия. Проведя несколько по‑ смертных вскрытий, Кох обратил внимание на присутствие в кишечнике погибших больших количеств микроорганизма в форме запятой. При этом его не находили у тех, кто погиб от других кишечных заболеваний. Бактерия-запятая встреча‑ лась тем чаще, чем острее были симптомы, и исчезала после выздоровления. Однако неоднократные попытки инфициро‑ вать ею обезьян, собак, мышей и кур успехом не увенчались. Практически одновременно с той же задачей от француз‑ ского правительства в Александрию приехала группа ученых из Парижа. Действовали они почти так же, как немцы: тоже вскрывали трупы погибших, тоже обнаружили микроорганизм в форме запятой и тоже пытались заразить им лабораторных животных. Не добившись успеха и потеряв погибшего от холе‑ ры руководителя, французские исследователи вернулись в Па‑ риж, заявив, что бактерия в форме запятой с холерой не связана. Но Кох решил не останавливаться. Поскольку эпидемия в Египте сходила на нет, он отправился в Калькутту, где она была в самом разгаре. Там он смог выделить чистую культуру нового микроорганизма и изучить его более обстоятельно. Кох охарактеризовал новую бактерию как подвижную и очень бы‑ стро размножающуюся, чувствительную к высыханию, но спо‑ собную выживать вне человеческого тела во влажной среде. Вот как изобразил ее Роберт Кох. Думаю, теперь вы сможете найти возбудителя холеры и на рисунке Уильяма Бадда.

1

Агар-агар — выделяемая из водорослей субстанция, растительный замени‑ тель желатина. Застывает в желеобразную массу при охлаждении до 34–42° С.

276

часть четвертая глава 11

Несмотря на отсутствие экспериментального подтвержде‑ ния, Кох объявил, что поставленная задача решена. По воз‑ вращении домой его встречали как героя. Коха представили к правительственной награде и прославляли в прессе. Однако поддержка была далеко не единодушной. Некоторые коллеги еще долго не хотели отказываться от миазматической теории. Как и следовало ожидать, наиболее агрессивно отреагиро‑ вала Франция. “Знаменитый ловец микробов промахнулся”, “Вернет ли Кох свои награды?” — такими издевательскими заголовками пестрели французские газеты. Сложно сказать, чего здесь больше — приверженности старым теориям, оби‑ ды за то, что открытие досталось не французам, или досады на то, что его сделали немцы. Постепенно даже самые упорные противники Коха сда‑ вались. Хотя эксперименты с животными по‑прежнему не да‑ вали надежных результатов, количество наблюдений, демон‑ стрировавших присутствие холерного вибриона в стуле боль‑ ных и отсутствие в стуле здоровых, заставило смириться даже самых отъявленных скептиков. Главным последствием стало осознание, насколько важна чистая питьевая вода, внедрение ее фильтрации и контроля качества, в том числе микробио‑

277

петр талантов 0,05

логического. Хотя теперь мы понимаем механизмы переда‑ чи болезни и располагаем эффективными методами лечения и профилактики, холера по сей день остается опасным забо‑ леванием. В развивающихся странах она уносит до 130 тысяч жизней ежегодно. Джон Сноу не получил признания при жизни, но впо‑ следствии его работа была оценена очень высоко. Сейчас мы помним его не только как выдающегося анестезиолога, но и как одного из основателей эпидемиологии — науки, кото‑ рая изучает причины и пути распространения болезней и вы‑ рабатывает рекомендации по их предотвращению. А в наше время эпидемиология взяла на себя еще две исключительно важные задачи — разработку методов клинических испыта‑ ний и других медицинских исследований и оценку качества доказательств эффективности и безопасности лечения. Знаменитая колонка у дома № 40 по Брод-стрит была снесена, но недавно власти Лондона установили на том же месте ее копию и повесили мемориальную табличку. Теперь на этом углу работает паб “Джон Сноу”, напоминающий нам, что во время эпидемий холеры пить пиво куда безопаснее, чем воду из уличных колонок.

глава 12 Методы следствия

Исследования, которые Джон Сноу провел в поисках пути передачи холеры, считают одними из первых наблюдательных исследований. Они отличаются от экспериментальных тем, что исследователь не оказывает на участников никако‑ го воздействия, а лишь наблюдает за происходящим и дела‑ ет выводы. Наблюдательные исследования используют в тех случа‑ ях, когда эксперимент не может быть проведен, например, по этическим причинам. Какими бы высокими ни были наши цели, мы не можем проводить эксперименты, которые при‑ несут участникам только вред. Однако люди и сами в течение жизни подвергают себя воздействию разных факторов риска. Нам остается лишь найти этих людей и сравнить с теми, кто такому воздействию не подвергался. Еще исследователи могут предпочесть наблюдательное исследование, если длительный эксперимент трудновыпол‑ ним. Например, мы хотим изучить, как занятия спортом влия‑ ют на продолжительность жизни. Гипотетически рандомизи‑ рованный эксперимент был бы лучшим способом найти от‑ вет. Но даже если мы наберем юных добровольцев, разделим на две группы и предпишем одной из них всю жизнь зани‑ маться спортом, а другой — не делать этого никогда, стоит ли рассчитывать, что и те и другие будут послушно выполнять предписания в течение всей жизни?

279

петр талантов 0,05

Реалистичнее изучить разницу в здоровье тех, кто по соб‑ ственному выбору длительно придерживался того или иного образа жизни. Именно так и поступил шотландский эпиде‑ миолог Джерри Моррис. Он обратил внимание на то, что во‑ дители лондонских двухэтажных автобусов более подверже‑ ны риску скоропостижной смерти, чем работающие в тех же автобусах кондукторы. Моррис предположил, что водителям вредит сидячий образ жизни, тогда как кондукторы целыми днями перемещаются по крутой лестнице с одного этажа ав‑ тобуса на другой. Чтобы проверить это предположение, Моррис отобрал 9376 гражданских служащих в возрасте 45–64 лет и наблюдал за ними девять лет. У тех из них, кто регулярно подвергал себя ощутимым физическим нагрузкам, сердечные присту‑ пы со смертельным исходом случались в два раза реже. Бла‑ годаря этому и последующим исследованиям Морриса пред‑ ставление о полезности физических упражнений стало об‑ щепринятым. У наблюдательных исследований есть один серьезный недостаток, отличающий их от рандомизированных экспе‑ риментов. Всегда остается вероятность, что группы отлича‑ ются друг от друга не только тем параметром, который мы изучаем. Например, сравнивая тех, кто регулярно занимает‑ ся спортом, с теми, кто этого не делает, мы можем фактиче‑ ски сопоставлять очень разных людей. Те, кто проводит мно‑ го времени в спортзалах, наверняка лучше обеспечены. А зна‑ чит, здоровье у них может быть лучше не из‑за физической нагрузки, а в силу других преимуществ, которые дает высо‑ кий доход, — например, хорошего питания. Такой параметр, влияющий на два других параметра, способствуя их взаимо‑ связанному проявлению, называют спутывающей переменной. В нашем примере — это высококачественное питание. Как же нам тогда определить, что именно стало причи‑ ной увеличения продолжительности жизни: в спорте дело или вмешались спутывающие переменные? Существуют приемы, позволяющие при анализе данных учесть влияние всех фак‑

280

часть четвертая глава 12

торов, о существовании которых нам известно. Если мы по‑ дозреваем, что дело может быть в качестве питания, то нам нужно отдельно изучить продолжительность жизни хорошо питающихся людей и сделать при анализе поправку на это. Так же следует поступить и с другими потенциальными спу‑ тывающими переменными. Увы, даже после всех поправок могут остаться неучтенными те спутывающие переменные, о существовании которых мы просто не догадываемся. К со‑ жалению, полностью устранить этот недостаток наблюдатель‑ ных исследований невозможно. Последствия этой особенности порой весьма серьезны. К девяностым годам XX века более тридцати наблюдатель‑ ных исследований показали, что заместительная гормональ‑ ная терапия у женщин в менопаузе может снизить риск забо‑ леваний сердца и остеопороза. В итоге назначение замести‑ тельной гормональной терапии в менопаузе стало массовым. К 2001 году только в США ее принимали 15 миллионов жен‑ щин. Однако в 2002 году были опубликованы результаты большого рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в котором участвовали 16608 женщин в возрасте 50– 79 лет, и результат оказался не столь радужным. Заместитель‑ ная гормональная терапия не только не снижала риск болез‑ ней сердца и инсульта, но и повышала его на 29 %. Не прав‑ да ли, разница ощутимая? Одно из возможных объяснений состоит в том, что женщины, самостоятельно решившие при‑ нимать заместительную гормональную терапию, и так были в среднем заметно здоровее остальной популяции, что и от‑ разилось на результатах наблюдательных исследований. А при случайном разделении в ходе рандомизации на тех, кто при‑ нимает и не принимает гормоны, группы получились одина‑ ковыми, и это позволило увидеть противоположный эффект. Несмотря на этот недостаток, иногда наблюдательные иссле‑ дования — единственный возможный метод. Благодаря им получена значительная часть медицинского знания, которым

281

петр талантов 0,05

мы располагаем. Если такое исследование проведено на долж‑ ном уровне, оно может помочь ответить на очень важные во‑ просы. При этом название не должно вводить в заблужде‑ ние — нам недостаточно как‑то наблюдать за людьми и запи‑ сывать свои мысли. Сбор и анализ информации необходимо правильно организовать, и это делает проведение хорошего наблюдательного исследования довольно трудоемкой задачей. Существуют разные типы наблюдательных исследований, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы и лучше под‑ ходит для решения своего круга задач. Когортные исследования отслеживают когорты 1 — груп‑ пы людей, имеющих некоторую общую характеристику, на‑ пример подверженных какому‑то фактору риска. Контроль‑ ная когорта формируется из тех, кто фактору риска не подвер‑ гался. Отобрав когорты, исследователи в течение какого‑то времени смотрят, что происходит с их здоровьем. Если за‑ болевание возникает в исследуемой когорте чаще, чем в кон‑ трольной, можно предположить связь между фактором рис‑ ка и болезнью. Когортные исследования бывают двух основных типов. Ретроспективные (или исторические) полностью обращены на события прошлого. Мы сравниваем заболеваемость среди тех, кто в прошлом подвергался и кто не подвергался воздей‑ ствию фактора риска. Примером служит исследование Джо‑ на Сноу, когда он сравнил заболеваемость в когортах, пивших воду двух разных водопроводных компаний. Изучаемым фак‑ тором риска была вода из загрязненной нечистотами части Темзы, то есть вода Southwark & Vauxhall. Контрольной когор‑ той были клиенты Lambeth, пившие чистую воду. Такие исследования относительно недороги, так как про‑ водятся одномоментно и не предполагают длительного на‑ блюдения за когортами. Их основной недостаток состоит в том, что события прошлого сложно реконструировать без искажений. Сноу столкнулся с этим, когда стучался в закры‑ 1

От лат. cohors — когорта, подразделение римской армии.

282

часть четвертая глава 12

тые двери пустых домов, чтобы выяснить, какую именно воду пили умершие жильцы. Проспективные когортные исследования обращены в бу‑ дущее. Исследователи формируют когорты из тех, кто под‑ вергается, и тех, кто не подвергается определенному воздей‑ ствию. Затем их в течение длительного времени наблюдают и сравнивают частоту появления болезней. Такие исследова‑ ния намного продолжительнее, а значит, дороже. Но их про‑ водят чаще, чем ретроспективные: большое их преимущество в том, что исследователи не пытаются восстановить события прошлого, а сами в ходе исследования собирают данные о по‑ тенциально вредном воздействии и заболеваниях, поэтому они получаются более полными и точными. Одно из самых известных, важных и длительных про‑ спективных когортных исследований — Фрамингемское исследование сердца, которое продолжается и по сей день. 11 ок‑ тября 2018 года ему исполнилось семьдесят лет. Толчком к его началу стала скоропостижная смерть американского прези‑ дента Франклина Делано Рузвельта. История его болезни на‑ глядно показывает, как плохо врачи понимали причины сер‑ дечных заболеваний еще в 30–40‑х годах прошлого века. Когда в 1932 году Рузвельт впервые баллотировался в пре‑ зиденты, бюллетень о состоянии его здоровья констатировал, что артериальное давление кандидата не превышает 140/100. Согласно записям врачей, впоследствии его давление не‑ уклонно повышалось и к 1941 году достигало 188/105. Леча‑ щий врач утверждал, что все в норме, поскольку давление пре‑ зидента “не превышает нормального для человека его возра‑ ста”. Однако Рузвельт чувствовал себя все хуже и хуже. Только в марте 1944 года он был госпитализирован в военно-морской госпиталь, и ему впервые поставили диагноз “гипертониче‑ ская болезнь, нарушение функции сердца”. В отсутствие гипотензивных 1 препаратов врачи мало чем могли помочь. Ему назначили диету с ограничением соли 1

Снижающих артериальное давление.

283

петр талантов 0,05

и дигиталис 1. Это принесло некоторое облегчение, но уже че‑ рез месяц артериальное давление достигало 240/130. Два ме‑ сяца спустя на Ялтинской конференции, где лидеры мировых держав обсуждали послевоенное устройство мира, Рузвельт выглядел тяжело больным человеком. Его лечащий врач запи‑ сал: “Думаю, он проживет всего несколько месяцев”. Через несколько недель, на фоне артериального давления 300/190, Рузвельт скончался от обширного кровоизлияния в голов‑ ной мозг. Через три года сменивший его на посту Гарри Труман подписал Национальный закон о сердце, в рамках которого выделял на исследование сердечных заболеваний полмиллио‑ на долларов 2. К этому времени в США сердечно-сосудистые заболевания уже стали причиной смерти номер один. Началу исследования предшествовала бурная дискуссия о том, на что именно целесообразно использовать деньги: на длительное наблюдательное исследование или на клинические испыта‑ ния лекарств. Серьезные сомнения в эффективности создан‑ ных на тот момент препаратов склонили чашу весов в пользу первого варианта. Заявленной целью стало “изучение возник‑ новения заболеваний сосудов сердца в нормальной популя‑ ции для определения вызывающих их факторов путем лабо‑ раторных исследований и длительного наблюдения”. Местом проведения исследования был выбран неболь‑ шой город Фрамингем, расположенный недалеко от Гарвард‑ ской медицинской школы. Исследователи отобрали 5209 жи‑ телей города, мужчин и женщин от 28 до 62 лет, и начали пер‑ вый раунд подробных опросов об образе жизни и привычках. Раз в два года участники эксперимента проходили тщатель‑ ное обследование. Первые находки были опубликованы уже в 1957 году. Ис‑ следователи обнаружили, что у страдающих повышенным ар‑ 1 2

Травянистое растение. Выделенный из него дигоксин долгое время был единственным препаратом от сердечной недостаточности. Более 5 миллионов долларов в пересчете на покупательную способность дол‑ лара США в 2018 году.

284

часть четвертая глава 12

териальным давлением болезни сердца возникают в четыре раза чаще. Еще через несколько лет исследование показало, что повышенное артериальное давление связано и с инсуль‑ тами. Несмотря на публикацию этих данных, многие врачи еще несколько лет по старинке считали нормальным систоли‑ ческим давлением 1 “100 мм ртутного столба плюс возраст па‑ циента”. Хотя уже в 1964 году появились первые эффектив‑ ные гипотензивные препараты бета-блокаторы, врачи отка‑ зывались назначать их семидесятилетним пациентам с систо‑ лическим давлением, превышающим 170, продолжая называть это нормой. Сейчас таким пациентам ставят диагноз “вторая стадия гипертонической болезни”. Следующее важное открытие было опубликовано в 1971 году. Исследование показало, что вопреки общепри‑ нятому мнению именно систолическое, а не диастолическое давление должно быть целью терапии. В этом же году в ис‑ следование включили второе поколение добровольцев — де‑ тей тех, кого отобрали в 1948‑м. Задачей второго набора была оценка возможного влияния наследственности. Данные, полученные в ходе Фрамингемского исследо‑ вания, составляют значительную часть наших знаний о при‑ чинах сердечно-сосудистых заболеваний. Были определены основные факторы риска: повышенное содержание липо‑ протеидов низкой плотности — так называемого “плохого” холестерина, пониженное содержание липопротеидов высо‑ кой плотности и ожирение. Сейчас во Фрамингеме исследу‑ ют уже третье поколение добровольцев. Теперь исследование направлено на выявление генетических факторов риска. Для этого в 2006 году было проведено полное генотипирование всех живых на тот момент участников. Еще один важный тип наблюдательных исследований — исследования случай-контроль. В отличие от когортных, в ис‑ следованиях случай-контроль изучают не фактор риска, а тех, 1

Систолическое давление — максимальное артериальное давление во время сердечного цикла, регистрируется во время сокращения сердца, диастолическое — минимальное, регистрируется во время расслабления.

285

петр талантов 0,05

у кого уже есть болезнь. Их сравнивают с контрольной груп‑ пой, состоящей из тех, у кого болезни нет. Исследователи опрашивают тех и других и сравнивают их истории, чтобы определить, как отличалось их прошлое, и сделать на осно‑ ве этого вывод о возможных причинах заболевания. Первым примером такого дизайна можно считать исследование Джо‑ на Сноу, когда он изучил предысторию заболевших холерой жителей Брод-стрит и сравнил с предысторией уцелевших работников пивоварни и мастерской, обнаружив, что пер‑ вые, в отличие от вторых, пользовались водой из той самой­ ­колонки. Исследования случай-контроль хорошо подходят для того, чтобы установить неизвестные факторы риска заболе‑ вания. А когортные нужны, чтобы изучать неизвестные по‑ следствия предполагаемых факторов риска. История двух самых важных в современной эпидемио‑ логии исследований случай-контроль началась с того, что тот самый Джерри Моррис, который сравнивал кондукто‑ ров и водителей двухэтажных автобусов, обратил внимание на увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболе‑ ваний и рака легких, еще недавно исключительно редкого недуга. К 1930‑м годам это тревожное явление стало еще за‑ метнее. Специалисты предложили множество объяснений: автомобильные выхлопы, промышленное загрязнение воз‑ духа, дым из каминных труб и от лесных пожаров, исполь‑ зуемые в строительстве дорог смолы, радиация, газ радон, эпидемии гриппа и туберкулеза. Некоторые просто отри‑ цали рост заболеваемости и объясняли растущие цифры улучшением диагностики и увеличением продолжительно‑ сти жизни 1. Как возможную причину рассматривали и курение та‑ бака. Как раз на это время пришлось стремительное изме‑ нение связанных с ним привычек и резкий скачок потреб‑ 1

Поскольку риск рака тем выше, чем старше человек, увеличение продолжи‑ тельности жизни действительно может повысить заболеваемость раком.

286

часть четвертая глава 12

ления. Если раньше табак обычно курили в трубках или же‑ вали, то с начала XX века курильщики стали переключать‑ ся на сигареты. Их мягкость, дешевизна и удобство быстро завоевывали новых потребителей. Иной состав используе‑ мого в сигаретах табака способствовал изменению манеры курения и более быстрому развитию зависимости: в отли‑ чие от трубки, сигареты курят взатяг, так что никотин вса‑ сывается в основном в легких, а не во рту, и, поскольку по‑ верхность легких намного больше, в кровь поступает боль‑ ше никотина. Сильный толчок распространению дала Первая мировая война: сигареты поставляли воюющим солдатам бесплатно, и многие ранее не курившие вернулись с войны зависимыми. После войны новых потребителей безостановочно постав‑ ляли ничем не ограниченные рекламные кампании. Курение сигарет преподносилось как не только модное и гламурное, но и полезное для здоровья времяпрепровождение. Реклам‑ ная кампания сигарет Lucky Strike предлагала, чтобы оставать‑ ся подтянутым и спортивным, выкурить сигарету каждый раз, когда вам хочется съесть сладкого. Производители первых си‑ гарет с ментолом Kool рекламировали их как способ защи‑ тить себя от простуды и смягчить горло. А в 1946 году нача‑ лась длительная кампания под лозунгом “Большинство док‑ торов выбирает Camel”. Знаете, если бы вы могли последовать за вечно занятым вра‑ чом, спешащим по вызовам своих пациентов, вы бы осозна‑ ли, насколько это сложно — жить в таком ритме. “Перерыв” для врачей — это пауза, которой хватит только на то, чтобы выкурить сигарету. И поскольку врачи знают, какое это удо‑ вольствие — курить мягкие сигареты с хорошим вкусом, они уверены в том, какой бренд выбирать. В ходе повторного общенационального опроса специали‑ стам всех областей медицины в разных концах страны за‑ давали один вопрос: “Какие сигареты вы курите, доктор?” И снова большинство назвало Camel.

287

петр талантов 0,05

Этот рекламный текст ссылается на реальный опрос, прове‑ денный табачной компанией R. J. Reynolds Tobacco. Авторы текста забыли упомянуть лишь об одном: врачи давали такой ответ в первую очередь потому, что незадолго до опроса каж‑ дому его участнику дарили бесплатную коробку Camel. За полвека потребление сигарет в США выросло с 54 штук на человека в год в 1900 году до 4345 штук в 1963‑м. К это‑ му времени в США курило уже более 40 % населения. Рак легких распространялся столь же стремительно. Если в нача‑ ле XX века речь шла о крайне редком заболевании, то в 1935– 1939 гг. заболеваемость на тысячу мужчин в год составля‑ ла 9,7 человек, в 1940–1944 гг. — 13,0, в 1945–1949 гг. — 20,6, в 1950–1954 гг. — 31,1. Но пока предположение о связи куре‑ ния сигарет и рака легких оставалось лишь одной из гипотез: слишком мало было данных в его пользу. Переломным стал 1950 год, когда были опубликованы ре‑ зультаты двух исследований случай-контроль и оба показа‑ ли, что между курением сигарет и раком легкого существу‑ ет связь. Одно из них, основанное на 605 случаях рака легко‑ го, было проведено Эрнстом Виндером и Эвартсом Грэхамом в США. Второе, опиравшееся на 1465 случаев, — британцами Ричардом Доллом и уже знакомым нам по стрептомициново‑ му исследованию статистиком Остином Брэдфордом Хиллом. Хотя эти исследования не первыми показали, что курение мо‑ жет быть тем самым фактором риска, именно они благодаря масштабу и качеству стали отправной точкой для длительной и жаркой дискуссии. В исследовании Долла и Хилла были изучены и исклю‑ чены возможные спутывающие переменные. Было проанали‑ зировано и учтено множество факторов: возраст, пол, место проживания, загрязненность воздуха, тип домашнего отоп‑ ления, место проведения опроса, особенности диагностики 1 и, наконец, подробная история курения с учетом стажа, спо‑ 1

Поскольку одна из гипотез предполагала, что причиной увеличения заболевае‑ мости раком легкого стало изменение критериев постановки диагноза и улуч‑ шение методов диагностики, нужно было исключить влияние и этих факторов.

288

часть четвертая глава 12

соба и количества употребляемого табака. Именно курение, особенно сигарет, оказалось искомым фактором, четко свя‑ занным с заболеваемостью раком легких. Реакция на исследования была смешанной. Многие колле‑ ги оценили качество работы и серьезность последствий. Другие сочли необходимым перепроверить результат, проведя анало‑ гичные исследования, — вскоре было опубликовано несколь‑ ко похожих, их авторы пришли к тем же выводам. Но некото‑ рые отнеслись к работе Долла и Хилла скептически. Главными критиками стали статистики Джозеф Берксон и уже знакомый нам по эксперименту с пьющей чай леди Рональд Фишер. Претензии Берксона основывались на том, что из табач‑ ного дыма еще не выделен активный канцероген 1 и не про‑ демонстрирован механизм его действия. Не отрицая стати‑ стических доказательств, Берксон требовал биологического подтверждения. Другие критики пошли еще дальше, требуя экспериментально доказать, что табачный дым или его ком‑ поненты вызывают рак легких у животных. Сначала попытки выделить из сигаретного дыма известные на тот момент кан‑ церогены ни к чему не приводили. Не преуспели и табачные компании, проводившие исследования в собственных лабора‑ ториях в надежде найти в табаке одно проблемное вещество и создать не содержащие его безвредные сигареты. Но посте‑ пенно из табачного дыма удалось выделить не одно, а около шестидесяти веществ с канцерогенными свойствами. Что ка‑ сается экспериментов по провоцированию рака легких у жи‑ вотных, первыми добились этого, используя табачную смолу, как раз производители сигарет. Это случилось еще в 1960 году, однако они предпочли не разглашать результат 2. В силу технической сложности эксперименты с вдыха‑ нием дыма долго оставались безуспешными. Лабораторных 1 2

Канцероген — вещество или другой фактор, воздействие которого на чело‑ века повышает вероятность онкологических заболеваний. Эти и многие другие факты стали известны благодаря публикации в резуль‑ тате судебного решения внутренних документов табачных компаний, извест‑ ных как Truth Tobacco Industry Documents (“Правда о табачной индустрии”).

289

петр талантов 0,05

мышей не заставишь курить взатяг, поэтому приходилось ис‑ пользовать дым-машины — устройства, вынуждающие мы‑ шей дышать табачным дымом. Однако паттерны дыхания гры‑ зунов в этих аппаратах все равно сильно отличались от того, как курильщики вдыхают дым. Поэтому более полезны лабо‑ раторные животные оказались при изучении пассивного ку‑ рения. Эксперименты с ними показали, что периодическое присутствие в окружающем воздухе табачного дыма в тех же пропорциях, что при пассивном курении, тоже увеличивает заболеваемость раком. Фишер же критиковал наблюдательные исследования как таковые. Он справедливо напоминал, что статистическая взаимосвязь двух параметров вовсе не обязательно означа‑ ет наличие между ними причинно-следственной связи, под‑ твердить которую могут только рандомизированные экспе‑ рименты. Представим, что у нас есть наблюдаемая и проверяемая взаимосвязь между двумя вещами [писал Фишер]. Помнит‑ ся, британский профессор Удни Юл упоминал как раз та‑ кую, она будет хорошей иллюстрацией. Он говорил, что в те годы, когда в Великобританию импортировали много яблок, было зарегистрировано много разводов. Корреляция была большой, статистически значимой, даже очень значимой, и ошибки тут быть не могло. Но, к счастью, никто не при‑ шел к выводу, что яблоки вызывают разводы или что разво‑ ды стимулируют импорт яблок. Логики минувших дней сказали бы, что post hoc [лат. “после”] не то же самое, что propter hoc [лат. “вследствие”], или, други‑ ми словами, как сказали бы в начале нашего века, когда у ста‑ тистиков уже был десятилетний опыт использования коэф‑ фициэнтов корреляции как инструмента в исследованиях, — корреляция не есть причинно-следственная связь.

Фишер был не совсем последователен. Порассуждав о пре‑ имуществах рандомизированных экспериментов, он тут же

290

часть четвертая глава 12

признавал, что в данном случае они неприменимы 1. А по‑ критиковав недостатки наблюдательных исследований, при‑ зывал делать новые. Фишер предложил направить дальней‑ шие исследования на поиск генетического фактора, который и мог быть той самой спутывающей переменной. Хотя при‑ чин предполагать его существование не было, гипотетиче‑ ский фактор Х мог, по мнению Фишера, вызывать и пред‑ расположенность к раку легких, и предрасположенность к ­курению. В силу непоследовательности рассуждений Фишера и стремительного увеличения объема доказательств суще‑ ствования связи между курением и раком, призывы искать фактор Х не нашли достаточной поддержки у специалистов. Однако за поиски охотно взялись те, кто был больше всех за‑ интересован в дискредитации исследования Долла и Хил‑ ла, — производители сигарет. Они не смогли найти фактор Х, но эти исследования положили начало длящимся до сих пор попыткам влиять на решения властей и потребителей путем финансирования и избирательной публикации нужных ис‑ следований. Подробности этой истории мы узнали в 1998 году, ко‑ гда в результате досудебного соглашения между крупнейши‑ ми производителями табака и сорока шестью штатами США в открытом доступе появились более 14 миллионов вну‑ тренних документов табачных производителей. Любой же‑ лающий может ознакомиться с ними в библиотеке “Правда о табачной индустрии” 2. Если у вас нет времени перебирать миллионы документов, можно прочитать книгу The Cigarette Papers, где собрано все самое интересное. Публикация внутренних документов вскрыла историю долгих и последовательных попыток дискредитировать сна‑ 1

2

Фишер разумно указывал, что “невозможно получить доказательства, на‑ ложив на одну тысячу детей подросткового возраста вечный запрет курить, а другую, случайным образом выбранную из той же возрастной группы, за‑ ставить курить минимум тридцать сигарет в день”. Доступна по адресу https://www.industrydocumentslibrary.ucsf.edu/tobacco/

291

петр талантов 0,05

чала информацию об опасности сигарет для курящих, затем данные о вреде пассивного курения, затем эффективность таких ограничительных мер, как запрет на курение в обще‑ ственных местах и запрет на размещение маркетинговой ин‑ формации на сигаретных пачках 1. Государственные решения, связанные со здравоохране‑ нием, требуют определенности и консенсуса. Поэтому та‑ бачные производители пытались создать впечатление, что си‑ туация спорна, а научная дискуссия продолжается. Это дава‑ ло надежду отложить принятие неблагоприятных решений на неопределенный срок. Руководители одной из крупней‑ ших табачных компаний Brown and Williamson 2 так сформу‑ лировали свою стратегию: “Наш продукт — сомнение, оно лучший способ противостоять установленным фактам, суще‑ ствующим в сознании общества”. Для достижения этих целей крупнейшими производите‑ лями был создан Табачный институт. Его задачей была дис‑ кредитация неудобных для индустрии исследований и заявле‑ ний медицинских организаций. Скорость, с какой Табачный институт публиковал опровержения, поражала воображение: они выходили в тот же или на следующий день. А одно из за‑ явлений главного военного хирурга США 3 было непости‑ жимым образом опровергнуто за день до того, как его опуб‑ ликовали. Табачный институт не только критиковал неудобные ис‑ следования, но и проводил свои. Сначала он стремился до‑ казать отсутствие опасности для здоровья курильщиков, за‑ 1

2 3

Унифицированная упаковка табака предполагает для сигарет любого сорта стандартизированную упаковку, не содержащую брендинга: логотипов, тор‑ говых марок, фирменных цветов. Цель такой упаковки — устранение по‑ ложительных ассоциаций, связанных с брендом. Это снижает привлека‑ тельность сигарет и подчеркивает предупреждающие надписи. На начало 2018 года унифицированная упаковка введена в Австралии, Франции, Вели‑ кобритании, Новой Зеландии, Норвегии, Ирландии и Венгрии. Часть холдинга British American Tobacco. Занимающий эту должность человек возглавляет Офицерский корпус службы здравоохранения США и традиционно делает заявления по важным вопросам общественного здоровья от имени федерального правительства.

292

часть четвертая глава 12

тем отступил на следующий рубеж и сосредоточился на про‑ тиводействии информации о вреде пассивного курения. Для этого в ключевых странах были созданы команды контроли‑ руемых корпоративными юристами научных консультантов. Их задачей было писать обзоры научной литературы и прово‑ дить исследования, которые помогут “поддерживать неопре‑ деленность”. Выводы работ, проспонсированных производи‑ телями табака, и работ независимых исследователей были, как правило, диаметрально противоположны. Табачный институт достигал нужного результата путем избирательной публика‑ ции статей. Если выводы исследования были неблагоприятны, их не допускали к публикации. Решения в каждом случае при‑ нимали юристы, которые пользовались во внутренней пере‑ писке системой кодовых обозначений: например, слово “рак” заменяли на “зефир”. Опубликованные документы позволили проанализиро‑ вать связи табачной индустрии с медицинскими журнала‑ ми. Так, например, сделанный в 2017 году анализ публика‑ ций журнала Regulatory Toxicology and Pharmacology показал, что авторы пятидесяти из пятидесяти двух опубликованных с июня 2015 года по июнь 2017-го статей, имеющих отно‑ шение к курению табака, связаны с производителями сига‑ рет. Выводы всех этих работ нейтральны или благоприятны для последних. Лишь две статьи написаны исследователями, не имеющими связей с табачной индустрией, и выводы обе‑ их неблагоприятны. Как показывает этот анализ, производители сигарет не собираются сдаваться. Около миллиарда жителей зем‑ ли продолжают курить, ежегодная выручка продавцов таба‑ ка — более триллиона долларов США. При этом их интере‑ сы прямо противоположны интересам общества. Идеальный для человечества исход — полный отказ от курения — не‑ избежно приведет к краху этой огромной индустрии. Она, безу­словно, будет бороться за свои рынки до конца, и мы на‑ верняка услышим еще множество связанных с ней увлека‑ тельных историй.

293

петр талантов 0,05

Замечания Фишера о преимуществе рандомизированных экс‑ периментов перед наблюдательными исследованиями абсо‑ лютно справедливы. Но следует ли из этого, что в ситуации, когда невозможно провести эксперимент, мы должны сидеть, сложа руки? Или какого‑то количества неэксперименталь‑ ных доказательств может быть достаточно, чтобы счесть дан‑ ные в пользу причино-следственной связи между этиологиче‑ ским 1 фактором и болезнью убедительными и начать действо‑ вать, предотвращая новые случаи болезни и гибель людей? Девять критериев, с помощью которых можно оценить неэкспериментальные доказательства и принять решение, считать ли данные за причинно-следственный характер свя‑ зи достаточными 2, были сформулированы в 1965 году Ости‑ ном Брэдфордом Хиллом. С некоторыми изменениями и до‑ полнениями они используются в эпидемиологии по сегодня‑ шний день. Вот они. Сила эффекта Слабый эффект не говорит об отсутствии причинно-след‑ ственной связи, но чем он сильнее, тем вероятность больше. Хилл привел в пример связь между раком мошонки и про‑ фессией трубочиста. Болезнь встречается у представителей этой профессии в 200 раз чаще, чем у остальных. Воспроизводимость Результат должен быть тем же при повторных исследовани‑ ях, проводимых в других местах, с другой популяцией и дру‑ гими методами.

1 2

Этиологический — вызывающий болезнь. Рассуждая строго, в отсутствие рандомизированного эксперимента любые наблюдательные данные не гарантируют, что причинно-следственная связь существует. Неправильно считать, что выполнение критериев Хилла пока‑ зывает причинно-следственную связь. Правильнее говорить, что вероят‑ ность ее в этом случае настолько велика, что для практических целей можно считать ее существующей, и что при таком количестве доказательств нельзя не использовать это знание для предотвращения новых заболеваний.

294

часть четвертая глава 12

Биологический градиент Еще его называют дозозависимостью эффекта. Чем чаще и интенсивнее воздействие фактора риска, тем больше ве‑ роятность заболеть. Например, вероятность рака легкого тем выше, чем дольше человек курит и чем больше выку‑ ривает. Поэтому бросать курить есть смысл даже при боль‑ шом стаже. Биологическое правдоподобие Наличие убедительного объяснения, как именно этиологи‑ ческий фактор вызывает болезнь. Впрочем, Хилл справед‑ ливо заметил, что мы всегда ограничены уровнем нашего знания. Если вы читали книгу подряд, то знаете уже нема‑ ло примеров, когда факторы риска были определены верно, несмотря на то что уровень знаний еще не позволял объяс‑ нить механизм. Согласованность со всей имеющейся информацией Под этим следует понимать, что вся имеющаяся информа‑ ция указывает в одном направлении. Хилл приводил в при‑ мер данные гистологических исследований, которые показы‑ вали характерные изменения бронхиального эпителия у ку‑ рящих задолго до появления рака. Не очень просто провести четкую границу между этим критерием и предыдущим. Эксперимент Царь доказательств. Хилл подчеркивал, что корректно по‑ ставленный эксперимент, когда он возможен, имеет боль‑ ший вес, чем другие критерии. Можно принимать в расчет и результаты экспериментов на животных, хотя они, безу­ словно, имеют меньшую доказательную силу, чем исследо‑ вания на людях. Направленность во времени Воздействие фактора риска, безусловно, должно предшество‑ вать болезни.

295

петр талантов 0,05

Аналогия Хилл считал, что если похожий фактор риска вызывает по‑ хожее заболевание, то это увеличивает вероятность причин‑ но-следственной связи и в рассматриваемом случае. Напри‑ мер, курение трубки значительно повышает риск рака рото‑ вой полости. Специфичность Хилл считал, что вероятность причинно-следственной связи выше, когда заболевание вызывается только одним фактором, а этот фактор, в свою очередь, вызывает только одно заболе‑ вание. Сейчас многие эпидемиологи критикуют этот крите‑ рий как не соответствующий современным представлениям. Он справедлив для инфекционных, но не работает для хро‑ нических заболеваний, которыми в основном и занимается современная эпидемиология.

В случае курения и рака легких справедливы все критерии Хилла, кроме отвергнутого впоследствии критерия специ‑ фичности. Сумма накопленных улик постепенно убедила большинство врачей и медицинские организации в том, что за статистической связью в этом случае кроется причинноследственная. В 1957 году Совет по медицинским исследова‑ ниям Великобритании опубликовал резкое и однозначное за‑ явление, констатирующее, что большинство случаев рака лег‑ ких вызвано именно курением. Двумя годами позже похожее заявление сделал главный военный хирург США: “Вес суще‑ ствующих на данный момент доказательств указывает на то, что курение — основной этиологический фактор роста за‑ болеваемости раком легких”. Единодушная позиция медицинских организаций, вклю‑ чая ВОЗ и Международное агентство по исследованию рака, побудила многие страны к постепенному ограничению ре‑ кламы сигарет. Сейчас в некоторых странах, в том числе в Рос‑ сии и Евросоюзе, реклама табачных изделий полностью за‑ прещена.

296

часть четвертая глава 12

К началу 1980‑х накопилось достаточно доказательств, что пассивное курение тоже, хоть и в меньшей степени, способ‑ ствует возникновению рака легких. Сейчас запрет на куре‑ ние в помещениях действует в большинстве развитых стран. Российское законодательство в этой части — одно из самых прогрессивных. Увы, пренебрежение законом на практике де‑ лает даже лучшие законы бессмысленными. Туалеты россий‑ ских аэропортов и другие общественные места давно превра‑ тились в “дым-машины”, только вместо лабораторных живот‑ ных в них — дети и беременные женщины. Меры по борьбе с курением уже начали давать плоды. Снижение заболеваемости раком легких заметно и в миро‑ вом масштабе, но особенно — в тех странах, которые начали борьбу раньше и вели ее активнее. В США со времени заявле‑ ния главного военного хирурга потребление сигарет снизи‑ лось вдвое. Примерно с двадцатилетней задержкой, обуслов‑ ленной периодом между началом курения и возникновением рака, начала снижаться и смертность от рака легких. Нацио‑

297

петр талантов 0,05

нальный институт рака подсчитал, что только до 2000 года уменьшение потребления сигарет в США предотвратило око‑ ло 800 тысяч смертей. Голоса, подвергающие сомнению существование причин‑ но-следственной связи между курением и его трагическими последствиями, изредка раздаются и сейчас. Судя по всему, причина непрекращающегося противостояния совсем не в том, что мы никогда не сможем провести эксперимент на людях. Скорее, она кроется в сильной зависимости, которую вызы‑ вает курение, и в триллионном бюджете табачной индустрии. Как заметил один эпидемиолог: “Мы не услышали бы и тысяч‑ ной доли этих возражений, если бы дело касалось шпината”. Благодаря (в числе прочего) изучению последствий курения во второй половине XX века фокус внимания эпидемиологии постепенно сместился с инфекционных заболеваний на хро‑ нические. Конечно, эпидемиологи и сейчас продолжают ис‑ кать причины инфекций и способы их предотвратить. Одно из относительно недавних достижений в этой области — об‑ наружение связи между вирусом иммунодефицита человека и СПИДом. Но основные усилия направлены на хрониче‑ ские болезни, в первую очередь на болезни сердечно-сосуди‑ стой системы и рак — наиболее распространенные причины смерти в современном мире. Второе важное следствие дискуссии вокруг курения: представление о факторах риска проникло в общественное сознание. Идея была не только понята и принята, но и, как это часто бывает, доведена до крайности. Вскоре значитель‑ ная часть природных явлений и физических объектов разде‑ лилась в общественном сознании на две категории — те, что вызывают болезни, и те, что их предотвращают. Особенно до‑ сталось продуктам питания. Обслуживая наш интерес к этой теме, СМИ охотно пуб‑ ликуют новости о влиянии еды на здоровье. Значительная часть околомедицинских новостей в медиа посвящена имен‑

298

часть четвертая глава 12

но этой теме, и объем информации таков, что сориентиро‑ ваться в нем крайне сложно. Сегодня новости рассказывают, что кофе снижает риск болезни Паркинсона, завтра — что он же вызывает гипертонию. Сегодня в заголовках “два бока‑ ла красного вина в день защищают от болезней сердца”, а уже завтра “ежедневный бокал красного вина вызывает рак груди”. Особенно много публикаций касается онкологических забо‑ леваний: “бекон вызывает рак кишечника”, “помидоры защи‑ щают от рака простаты”, “зеленый чай провоцирует рак щи‑ товидной железы” — этому списку нет конца. Стоит ли следовать каждой рекомендации, исключив из рациона все продукты питания, заподозренные в связи с бо‑ лезнями? Если вы примете такое решение, имейте в виду, что эта задача не из легких. Онколог Джонатан Шонфельд и ста‑ тистик Джон Иоаннидис решили проверить, много ли пище‑ вых продуктов упоминается в научных статьях в связи с он‑ козаболеваниями. Они случайным образом выбрали из “По‑ варенной книги Бостонской кулинарной школы” несколько рецептов, содержавших в общей сложности пятьдесят ингре‑ диентов. Для сорока из них удалось найти хотя бы одно иссле‑ дование, изучавшее статистическую связь между употреблени‑ ем продукта и раком. Те десять, для которых ни одной такой публикации не нашлось, используются относительно редко. Однако и в этих случаях отыскались исследования, изучавшие отдельные вещества в этих пищевых ингредиентах — напри‑ мер, содержащийся в лавровом листе эвгенол или выделяемые из тимьяна терпеноиды. Если для какого‑то ингредиента ис‑ следований было несколько, лишь изредка все они приходи‑ ли к однонаправленным выводам. Исследователи были еди‑ нодушны только в отношении вреда соли, свинины, бекона, а также пользы оливок. Но касательно остальных ингредиен‑ тов — яиц, кофе, вина, картофеля, говядины, хлеба, молока, помидоров, чая, сахара, моркови и масла­ — одни публикации сообщали о повышении риска рака, другие о ­снижении. Противоречивыми результаты выходили по несколь‑ ким причинам. Во-первых, рак — это не одно, а более сот‑

299

петр талантов 0,05

ни разных заболеваний, и снижение риска для одного типа рака может сопровождаться повышением риска для друго‑ го. Во-вторых, в некоторых случаях был найден положитель‑ ный эффект в один период жизни и отрицательный — в дру‑ гой. Так, одна из работ заключала, что употребление зеленого чая повышает у женщин вероятность рака щитовидной же‑ лезы до наступления менопаузы, но снижает после. В-треть‑ их, различия в результатах могли носить случайных харак‑ тер. В пользу этого говорит то, что эффект наблюдался, как правило, слабый, на минимально приемлемом уровне ста‑ тистической значимости, как, например, в уже процитиро‑ ванном исследовании про зеленый чай. Показательно, что более крупные исследования, суммирующие данные осталь‑ ных 1, были гораздо сдержаннее в выводах и реже обнаружи‑ вали статистическую связь. Не будем забывать и о том, что корреляция еще не означает причинно-следственной связи. Может существовать спутывающая переменная, изменения которой от популяции к популяции способствуют разнооб‑ разию результатов. Так стоит ли начинать питаться одними оливками? Не от‑ казаться ли на всякий случай от тех продуктов, между упо‑ треблением которых и риском рака была обнаружена стати‑ стическая связь? Как бы ни были замечательны оливки, ради‑ кальное изменение диеты преждевременно. Стоит учитывать еще один момент. Такие публикации часто сообщают только об относительном риске, игнори‑ руя другие важные эпидемиологические параметры. Относительным риском (ОР) называют отношение абсолютного риска для подверженного воздействию фактора человека к аб‑ солютному риску для неподверженного. Или, проще говоря, во сколько раз увеличивается риск для человека, если он под‑ вергнут данному воздействию. При этом под абсолютным риском (АР) понимают соотношение случаев болезни в груп‑ 1

О таких исследованиях, которые называют метаанализами, мы поговорим в главе 15.

300

часть четвертая глава 12

пе к количеству человек в группе, или, проще говоря, шансы человека заболеть. Если относительный риск больше единицы, то воздей‑ ствие вредно. Если меньше, то оно дает защитный эффект. Если значение очень близко к единице, то его можно игно‑ рировать. Так, проведенное в 2010 году наблюдательное ис‑ следование обнаружило, что употребление овощей и фрук‑ тов защищает от рака, при этом относительный риск равен 0,99. Овощи и фрукты полезны по множеству причин, но есть их исключительно из‑за этого крохотного эффекта не очень разумно.

☛ Но нельзя впадать и в другую крайность, игнорируя любые ре‑ зультаты с ОР < 2,0, как предлагают некоторые специалисты. Борясь против распространения информации о вреде пассив‑ ного курения, табачный производитель Philip Morris тайно ини‑ циировал кампанию по борьбе “за настоящую науку”. Целью Philip Morris было изменение стандартов оценки эпидемиоло‑ гических доказательств таким образом, чтобы факторы риска с ОР < 2,0 игнорировались. Достижение этой цели было бы ог‑ ромным успехом: относительный риск для пассивного курения равен примерно 1,3. Однако затея не нашла поддержки у боль‑ шинства эпидемиологов, и кампания провалилась.

Относительный риск трудно интерпретировать, если у нас нет информации об абсолютном риске. В начале 2018 года было опубликовано исследование случай-контроль, показав‑ шее, что грудные импланты увеличивают вероятность воз‑ никновения анапластической крупноклеточной лимфомы бо‑ лее чем в 400 раз (ОР = 422). Размер эффекта в этом случае очень велик. Но давайте посчитаем, как это касается отдельно взятой пациентки, решившей установить импланты. Анапластическая крупноклеточная лимфома — край‑ не редкое заболевание. Абсолютный риск его появления к 75 годам составляет лишь 0,35 случаев на миллион женщин. При том, что после установки имплантов риск увеличивает‑

301

петр талантов 0,05

ся в 422 раза, абсолютный риск становится равным 147,7 слу‑ чаям на миллион. Или одному случаю на 6770 поставивших импланты женщин. Вероятно, одна и та же информация будет влиять на решение пациентки, устанавливать импланты или нет, по‑разному, в зависимости от того, сообщили ей об уве‑ личении относительного риска в 400 раз или о том, что после установки имплантов риск для нее составит 1 к 6770. Нагляднее всего отражают пользу или вред воздействия индексы потенциального вреда и потенциальной пользы. Индекс потенциального вреда, ИПВ (англ. number needed to harm, NNH), показывает, сколько человек должны подвергнуться воздействию, чтобы у одного из них появились нежелатель‑ ные последствия. Это дробь, у которой в числителе едини‑ ца, а в знаменателе повышение абсолютного риска — разница между абсолютными рисками у тех, кто подвергался воздей‑ ствию, и тех, кто не подвергался. ИПВ =

1 APвоздействие – AP без воздействия

Для оценки эффективности лечения используют очень по‑ хожий индекс потенциальной пользы, ИПП (англ. number needed to treat, NNT). Он показывает, сколько человек нуж‑ но пролечить, чтобы вылечить одного, и рассчитывается как единица, деленная на снижение абсолютного риска — разницу между риском для нелеченых и леченых пациентов. ИПП =

1 APбез лечения – AP леченые

Баланс этих двух показателей помогает взвесить положи‑ тельные и отрицательные последствия применения лекар‑ ства и принять решение о целесообразности лечения. В кон‑ це 2018 года разделы научных новостей большинства СМИ отметились новостями о том, что удаление аппендикса защи‑ щает от болезни Паркинсона. Авторы некоторых публикаций

302

часть четвертая глава 12

даже призывали к профилактической аппендэктомии 1. Повод для шума дало наблюдательное исследование, обнаружившее у тех, чей аппендикс был удален, снижение риска развития болезни Паркинсона на 19 %. Но не спешите записываться на плановую операцию. Бо‑ лезнь Паркинсона была диагностирована у 1,17 из каждой тысячи перенесших аппендэктомию и у 1,4 на каждую ты‑ сячу тех, кому операцию не делали. Индекс потенциальной пользы равен 4348. Именно столько людей нужно проопе‑ рировать, чтобы предотвратить болезнь Паркинсона у одно‑ го из них. При этом полостные операции не безвредны. Смерт‑ ность при аппендэктомии равна примерно 1:500, что дает нам 8,7 погибших на один предотвращенный случай болез‑ ни Паркинсона. Даже если делать поправку на то, что при плановом удалении аппендикса смертность будет в несколь‑ ко раз ниже, чем в ходе экстренной операции, общий вывод не меняется. Баланс пользы и вреда профилактики болезни Паркинсона с помощью аппендэктомии говорит не в поль‑ зу этого метода. Вернемся к диете из одних оливок и к вопросу, стоит ли на основании каждой публикации о статистической свя‑ зи сразу радикально менять свою жизнь. Помимо индекса потенциального вреда нужно помнить о критериях Хилла и о том, что результаты похожих исследований могут проти‑ воречить друг другу. Поэтому надежнее полагаться не на от‑ дельные исследования, а на рекомендации, выпущенные крупными специализированными организациями, такими как Международное агентство изучения рака (МАИР), функ‑ ционирующего в составе Всемирной организации здраво‑ охранения (ВОЗ). Такие документы обычно готовят большие группы экс‑ пертов, которые учитывают все существующие на этот мо‑ мент доказательства. Часто они не подтверждают небольшие 1

Аппендэктомия — хирургическое удаление аппендикса.

303

петр талантов 0,05

и разнонаправленные эффекты, обнаруженные отдельны‑ ми исследованиями. Суммируя существующие доказатель‑ ства, МАИР присваивает потенциальным канцерогенам одну из пяти групп. группа 1 — канцерогенно для людей группа 2А — возможно, канцерогенно группа 2В — предположительно канцерогенно группа 3 — информация для оценки канцерогенности не‑ достаточна группа 4 — вероятно, не канцерогенно для людей

В последней группе пока только одно вещество, в первой — около 900, в нее были занесены такие известные угрозы здо‑ ровью, как курение, пассивное курение, плутоний, хрониче‑ ский гепатит B и ультрафиолетовое излучение. Много шума наделало вышедшее в 2015 году заявление МАИР о том, что обработанное мясо (сосиски, ветчина и бекон) повышает риск колоректального рака 1 и занесено в группу 1. Важно помнить, что принадлежность к той или иной группе говорит только о степени доказанности эффекта, но не о его силе. Последняя может варьироваться внутри группы от огромной до минимальной. В случае обработан‑ ного мяса относительный риск равен 1,18, это несопостави‑ мо меньше, чем 30–60 для курения, и чуть ниже, чем 1,3 для пассивного курения. Если риск возникновения колоректаль‑ ного рака в течение жизни у тех, кто не употребляет обрабо‑ танное мясо, равен примерно 5 %, то у тех, кто употребляет его в значительных количествах, он повышается почти до 6 %. Получается, что употребление обработанного мяса вызыва‑ ет рак примерно у одного из ста употребляющих его в пищу, то есть индекс потенциального вреда равен 100. Риск для от‑ дельно взятого человека не очень велик, хотя в масштабах че‑ ловечества последствия значительны.

1

Рак толстого кишечника и прямой кишки.

304

часть четвертая глава 12

Конечно, главное ограничение наблюдательных исследо‑ ваний в том, что за статистической связью далеко не всегда скрывается причинно-следственная. В 2014 году был сделан обзор публикаций находок одного из крупнейших наблюда‑ тельных исследований в истории — Исследования здоровья медицинских сестер. Были опубликованы данные о более чем двух тысячах статистических связей между различными пе‑ ременными и болезнями, при этом 58 % из них были стати‑ стически значимы. Обнаруженный эффект был перепроверен в РКИ только в 19 случаях. Ожидаемо в большинстве случа‑ ев эксперимент не подтвердил предварительные находки, что не помешало многим из них появиться в самых влиятельных научных журналах и стать поводом для сенсаций в СМИ. Впрочем, справедливо ли считать, что, в отличие от на‑ блюдательных исследований, любая находка рандомизирован‑ ного клинического эксперимента — непреложная истина? Да, двойные слепые рандомизированные эксперименты по пра‑ ву считаются золотым стандартом доказательности в медици‑ не. Но было бы наивно полагать, что они всегда дают верные и объективные ответы. Реальность клинических испытаний, в которой сталкиваются интересы производителей, ученых, регулирующих органов и пациентов, намного сложнее.

часть пятая

Мошенники и исследователи

глава 13 Как разрабатывают лекарства

Клинические испытания — лишь одно из последних звеньев большого и трудоемкого процесса создания и вывода нового лекарства на рынок. Процесс может растягиваться на десяти‑ летия и стоить до миллиарда долларов, а положительный ре‑ зультат в конце этого пути проб и ошибок не гарантирован. Многие представляют процесс примерно так: ученые раз‑ мышляют о механизмах болезни, а потом предлагают способ повлиять на них, прервав патологический процесс или запу‑ стив недостающий. Однако для создания лекарств таким об‑ разом нашего понимания работы организма пока недостаточ‑ но. Организм сложен, и любая субстанция может подейство‑ вать не там и не так, как ожидали разработчики, не вылечив пациента или вызвав неожиданные побочные эффекты.

Доклинический поиск Исследования, не предполагающие участия людей, называ‑ ют доклиническими (или неклиническими). С них начинает‑ ся разработка препарата. Ее первый этап — поиск биологической мишени. Так называют присутствующую в организме молекулу, на которую будет нацелено еще не созданное лекар‑ ство. Лекарство может влиять на течение болезни, связыва‑ ясь с биологической мишенью или изменяя ее. Известно не‑

309

петр талантов 0,05

сколько сотен биологических мишеней, в большинстве слу‑ чаев это белки. Например, зная, что фермент циклоксигеназа обеспечивает синтез необходимых для воспалительной реак‑ ции простагландинов, мы можем выбрать его в качестве ми‑ шени для будущего противовоспалительного препарата. Если мы найдем вещество, которое будет подавлять циклоксигена‑ зу, то можем рассчитывать уменьшить выработку простаглан‑ динов, а значит, и воспаление. Выбор мишени — решение важное и непростое. Оно ос‑ новано на представлении о механизмах болезни, которое мо‑ жет быть ошибочным или неполным. И всегда есть риск, что разработчики узнают об этом лишь на самых поздних эта‑ пах. Нельзя также исключать, что выбранная мишень участ‑ вует не только в патологическом процессе, на который мы хо‑ тим повлиять, но и в реализации каких‑либо важных функ‑ ций. Тогда, влияя на нее, мы можем вызвать нежелательные эффекты, которые перевесят любую пользу. Когда биологическая мишень выбрана, начинается поиск молекулы, способной на нее влиять. Молекулы лекарственных веществ делят на две основные группы. Большинство пред‑ ставленных на рынке лекарств относится к малым молекулам (или низкомолекулярным). Это молекулы небольшого разме‑ ра, вес которых не превышает 900 дальтон 1. Такая граница вы‑ брана, поскольку молекулы с размерами в пределах этого по‑ рога могут легко проникать через клеточную мембрану и дей‑ ствовать на мишени не только снаружи, но и внутри клетки. Пример такого вещества — состоящий всего из 21 атома ас‑ пирин. Биологическими молекулами называют вещества, раз‑ мер молекул которых превышает порог в 900 дальтон, боль‑ шинство из них — белки. Они не могут проникать в клетку и действуют только на мишени вне ее или на ее поверхно‑ сти, скажем, на клеточные рецепторы. Пример — состоя‑ щее из 25 тысяч атомов антитело. В процессах поиска малых и биологических молекул есть некоторые отличия.

1

Дальтон — атомная единица массы = 1,6605402 (10)˙10–24

310

часть пятая глава 13

Поиск малых молекул, способных влиять на биологиче‑ скую мишень, ведут путем перебора огромного количества химических веществ. Сейчас этот процесс в значительной степени автоматизирован и компьютеризован. Те компании, которые могут себе это позволить, используют роботизиро‑ ванные системы высокопроизводительного скрининга, по‑ зволяющие тестировать целые библиотеки веществ, содержа‑ щие до сотен тысяч компонентов. Библиотеки создают как путем случайных модификаций, так и с помощью компью‑ терных систем, которые просчитывают, какие свойства ве‑ щества повысят вероятность его взаимодействия с мишенью. Для этого же в последнее время пытаются применять и трех‑ мерное моделирование. Поиск с помощью высокопроизводительных скрининго‑ вых систем представляет собой полноценный контролируе‑ мый эксперимент. Вещества из библиотеки находятся в рас‑ творе в ячейках микротитрационных планшетов — пласти‑ ковых контейнеров с нанесенными в виде сетки небольшими углублениями. Информацию о содержимом ячеек хранит компьютерная система. Часть ячеек играет роль контрольной группы. Роботизированная система вводит в ячейки биологи‑ ческую мишень — белок или культуру клеток, оценивает реак‑ цию и определяет, какие ячейки дают статистически значимые отличия от контроля. Сейчас существуют системы, позволяю‑ щие оценивать до десяти миллионов реакций в час. Предпо‑ лагается, что системы высокопроизводительного скрининга со временем сократят время разработки лекарств по сравне‑ нию с перебором веществ по старинке, вручную. Поиск биологических молекул предполагает перебор меньшего количества вариантов на начальном этапе, посколь‑ ку разработчик примерно знает, что хочет получить. Биоло‑ гические молекулы, как правило, синтезируются живыми системами — микроорганизмами, клетками животных или растений. Для того чтобы клетки синтезировали нужные мо‑ лекулы, часто используют технологию рекомбинантной ДНК. Это последовательность ДНК, искусственно созданная чело‑

311

петр талантов 0,05

веком путем объединения генетического материала из разных источников — как синтезированного химическим путем, так и скопированного из разных организмов. При поиске тоже могут быть использованы библиотеки биологических моле‑ кул, например антител. Когда наиболее вероятные вещества-кандидаты выбра‑ ны, начинается их оптимизация. Разработчики синтезируют варианты молекул, имеющие некоторые структурные отли‑ чия от исходного, тестируют их и выбирают те, что лучше всего взаимодействуют с биологической мишенью. Этот про‑ цесс может повторяться многократно. Шансы отдельно взя‑ той молекулы, изученной на этапе скрининга, когда‑нибудь стать лекарством могут составлять тысячные доли процента. Увы, сцены из фильмов, в которых гениальный ученый после некоторых раздумий рисует на доске формулу искомого ве‑ щества, очень далеки от реальности. Помимо способности взаимодействовать с мишенью при отборе учитывают еще несколько факторов, например веро‑ ятность побочных эффектов. Для этого нужно понимать, бу‑ дет ли вещество взаимодействовать с другими схожими ми‑ шенями человеческого организма. Например, в нашем теле содержится несколько сотен ферментов, относящихся к клас‑ су киназ. Если одна киназа выбрана в качестве мишени, в про‑ цессе скрининга стоит проверить взаимодействие веществ не только с ней, но и с другими похожими киназами. Если оно есть, риск нежелательных эффектов велик. В случае био‑ логических молекул также важно минимизировать риск им‑ мунного ответа со стороны организма пациента. Этого мож‑ но добиться, “очеловечивая” выработанные клетками других видов белки — при этом их фрагменты меняют так, чтобы они меньше отличались от человеческих. Важно понимать, как вещество будет всасываться, распро‑ страняться и изменяться в организме. Хотя окончательный ответ дадут только исследования на животных и людях, уже на раннем этапе оптимизации веществ можно отсечь те, свой‑ ства которых помешают им стать лекарством. Например, если

312

часть пятая глава 13

мы ищем лекарство от распространенного хронического за‑ болевания, его желательно выпускать в форме таблетки для перорального применения 1: лекарство, которое нужно вво‑ дить внутривенно, сложнее применять самостоятельно, и это может затруднить массовые продажи. Биологические молекулы не всасываются в кишечнике­ и вводятся внутривенно. Если они вызывают в организ‑ ме пациента выраженный иммунный ответ, то будут бы‑ стро удалены из кровотока. Если же удается создать препарат­, циркулирующий в крови дни, недели и даже месяцы, редкий прием может вполне компенсировать необходимость делать инъекцию. Нужно также учитывать производственные, экономиче‑ ские и юридические моменты. Желательно, чтобы вещество было стабильным при хранении: если оно быстро разруша‑ ется, срок годности будет невелик. Нужна возможность про‑ изводить его в промышленных масштабах, и процесс произ‑ водства не должен быть слишком дорогим. Важно учитывать и патентные риски: если что‑то может помешать защите па‑ тента, лучше не начинать длительный и дорогостоящий про‑ цесс: риск слишком велик. Поскольку каждый последующий этап разработки доль‑ ше и дороже предыдущего, в интересах фармкомпании (имен‑ но они в большинстве случаев и разрабатывают лекарства) обнаружить бесперспективность проекта как можно раньше и остановить его до того, как вложения, которые не удастся вернуть, станут чрезмерными. Поскольку организм не является простой суммой частей, ис‑ следования на отдельных белках-мишенях или клетках не мо‑ гут заменить экспериментов на целых организмах. Поэтому на более поздних этапах доклинического поиска тесты не‑ скольких типов на лабораторных животных неизбежны.

1

Через рот, путем проглатывания.

313

петр талантов 0,05

Фармакодинамическими называют исследования, задача которых изучить, как вещество влияет на тело. Очень жела‑ тельно еще до начала долгих и дорогих исследований на лю‑ дях показать на животных моделях, что лекарство может ра‑ ботать. Также во время фармакодинамических исследований определяют дозу, необходимую для получения эффекта. С по‑ мощью этих данных позже определят, с какой дозы начинать испытания на людях. Иногда в качестве моделей получается использовать жи‑ вотных с той же болезнью, для которой разрабатывается ле‑ карство, но на практике заболевания, абсолютно идентич‑ ные человеческим, встречаются у животных нечасто. Поэто‑ му в качестве модельных выступают животные с похожими, на взгляд исследователей, состояниями. Так, например, моде‑ лью инсульта могут стать животные, чье мозговое кровооб‑ ращение было искусственно нарушено. Симптомы при этом возникают те же, что при инсульте, вызванном закупоркой со‑ суда головного мозга тромбом. Для имитации остеоартрита кроликам вводят в суставы йодацетат натрия — через 2–4 ме‑ сяца у них развивается похожее состояние. В некоторых слу‑ чаях сходство очень условно. Непросто подбирать модели психических заболеваний: непреодолимый коммуникацион‑ ный барьер между нами и животными не позволяет найти у них аналоги, например, шизофрении. Поэтому в качестве модели этой болезни используют животных с изменением поведения, напоминающим исследователям симптомы этой болезни. Конечно, полезность таких моделей сомнительна. Другая важная группа исследований — фармакокинетические. Их задача — определить, как тело влияет на вещество. Важно понимать, как оно всасывается, изменяется в организ‑ ме и выводится из него. Нужно убедиться, что, с одной сто‑ роны, вещество сохраняется в крови достаточно долго и успе‑ ет подействовать, с другой — вовремя разрушится и не будет накапливаться. Кроме того, в процессе метаболизма — пре‑ образования вещества в теле — не должны возникать ядови‑ тые субстанции.

314

часть пятая глава 13

Одна из основных задач исследований на животных — показать, что начинать испытания на людях относительно безопасно. Для этого проводят обязательные тесты на об‑ щую токсичность, включающие изучение общетоксических, канцерогенных, генотоксических свойств, влияние на ре‑ продуктивную функцию и развитие плода, а также при не‑ обходимости дополнительные тесты на специфическую ток‑ сичность — например, глазной препарат будут отдельно ис‑ следовать на токсичность для глаза 1. При этом обязательно используют не менее двух видов животных, один из кото‑ рых — не грызуны. Если на этом этапе вы не наблюдали слишком опасных эффектов, если достаточная для лечения доза намного ниже той, которая вызывает опасные эффекты, и если выполнены все остальные условия, поздравляю — у вас есть вещество для клинических испытаний.

Клинические испытания I фазы Регулирующие организации выдают разрешение на проведе‑ ние экспериментов на людях, изучив данные об эффективно‑ сти и безопасности вещества, полученные на доклинической стадии. Выделяют до четырех этапов клинических испыта‑ ний, три из которых проводят до выхода препарата на ры‑ нок — их называют испытаниями I, II и III фазы (далее КИ I, II и III фазы). Испытания IV фазы проводятся уже после на‑ чала широкого применения препарата. Задача клинических испытаний I фазы — убедиться, что вещество-кандидат безопасно для человека. В них участву‑ ют до нескольких десятков человек. Участников могут разде‑ лить на группы, которые получают разные дозы. Иногда мо‑ жет быть выделена контрольная группа, получающая плацебо.

1

В России требования к токсическим тестам несколько отличаются от обще‑ мировых, что иногда позволяет российским разработчикам не проводить не‑ которые из тестов.

315

петр талантов 0,05

В КИ I фазы определяют максимально переносимую дозу — наибольшую дозу, не приводящую к токсическим эффектам, а также описывают эти эффекты (данные пригодятся при пла‑ нировании следующих фаз). Исследование начинают с ми‑ нимальной дозы, рассчитанной по результатам тестов на жи‑ вотных. Если все в порядке, дозу увеличивают. Вторая задача I фазы — изучить фармакокинетику и фармакодинамику ве‑ щества, теперь уже на людях. Большинство испытаний I фазы проводят на здоровых людях. Хотя их называют добровольцами, а на сайтах рекру‑ тирующих организаций обычно можно найти призывы при‑ нести пользу обществу, участие — платное. В экономически развитых странах доброволец может получить до нескольких тысяч долларов за одно исследование 1. Это работа, не все‑ гда приятная и всегда рискованная. Нетрудно догадаться, кто за нее берется. Это необеспеченные студенты, социально не‑ устроенные люди, бедные эмигранты и безработные. В 2015 году в газете The Atlantic Daily вышло журналист‑ ское расследование “Жизнь профессиональной подопытной свинки”. Статья рассказала о том, что в США в КИ I фазы участвуют, как правило, одни и те же люди из небольшого и сплоченного сообщества. Они делятся информацией о но‑ вых клинических испытаниях в sms-рассылках, вместе ездят по стране, чтобы попасть в как можно большее количество ис‑ следований, обучают новичков, в том числе и тому, как обма‑ нуть рекрутеров и пройти отбор, даже если не соответствуешь требованиям. Многие в течение жизни участвуют в несколь‑ ких десятках экспериментов. Один из них поделился с журна‑ листом историей “профессиональной подопытной свинки”: Я узнал об этом от незнакомого чувака в баре. Тот уже хоро‑ шо выпил и болтал про место, где ему платили 2500 долла‑ ров за то, что он принимал обезболивающие и пил алкоголь. Все смеялись над ним типа: “Да ну, ты п…шь”.

1

И страховку на случай нежелательных последствий эксперимента.

316

часть пятая глава 13

Однако это оказалось правдой. Не имея постоянной рабо‑ ты и соблазнившись обещанием больших денег, он записал‑ ся участником в четырехнедельное исследование взаимодей‑ ствия обезболивающего и алкоголя. Это было довольно жестко. Многим было очень плохо, я блевал. Персонал велел нам использовать ведра, а не туа‑ лет, чтобы они могли изучить блевотину и определить, ка‑ кая часть таблетки переварилась до того, как выйти наружу. После первого раунда я придумал бегать в туалет сразу по‑ сле каждой таблетки и блевать, чтобы избежать тяжелой по‑ бочки. Персонал ни о чем не догадался.

Использование нуждающихся людей может вызвать эти‑ ческие вопросы, но они хотя бы понимают, что происхо‑ дит и каковы возможные риски. Более спорно использова‑ ние в испытаниях I фазы пациентов, потерявших надежду на исцеление. Это может быть оправдано, если разрабаты‑ вается лекарство против опасного, неизлечимого заболева‑ ния. Или если вероятность побочных эффектов так высока, что его можно применять только на людях, которым оно дает шанс на спасение. Увы, иногда больных приглашают в ис‑ следование и для того, чтобы быстрее набрать нужное чис‑ ло участников или сэкономить: в отличие от добровольцев им не нужно платить. Опрос показал, что более половины из таких пациентов не понимают смысла того, в чем участвуют, и считают, что это эксперимент по оценке эффективности лекарства. Большин‑ ство надеется на улучшение здоровья, хотя шансы на это ни‑ чтожны: дизайн исследований I фазы не предполагает лече‑ ние пациента, и вероятность, что вещество-кандидат работа‑ ет, на этом этапе очень мала 1.

1

Хотя и не нулевая. Так, в ходе КИ I фазы противоракового препарата пем‑ бролизумаб два пациента были полностью вылечены, несколько испытали значительное улучшение.

317

петр талантов 0,05

Воспроизводятся ли на людях результаты испытаний на животных Не более трети проектов по поиску вещества-кандидата дохо‑ дят до стадии клинических испытаний, и только один из деся‑ ти дошедших завершается регистрацией лекарства. В некото‑ рых областях медицины шансы еще меньше: в онкологии все этапы клинических испытаний проходит менее чем каждый двадцатый проект 1. Значительную их часть закрывают на ран‑ них стадиях. Это происходит потому, что вещество не демон‑ стрирует на людях эффективность, какой от него ожидали по результатам доклинических исследований, или оказалось опасным, хотя не причиняло лабораторным животным ника‑ кого вреда в тех же или даже бóльших дозах. В 2006 году шестеро молодых людей были госпитализи‑ рованы в отделение интенсивной терапии в тяжелом состоя‑ нии. Все они были добровольцами в испытании I фазы препа‑ рата TGN1412 — такие коды обычно используют до присвое‑ ния лекарствам названия. Вещество TGN1412, разработанное германской компанией TeGenero, казалось многообещающим. Оно представляет собой антитело, связывающееся с рецепто‑ рами Т-клеток, которые играют центральную роль в работе иммунной системы. Предполагалось применять TGN1412 для лечения некоторых типов рака крови, ревматоидных артритов и других заболеваний, связанных с нарушением работы им‑ мунной системы. Доклинические исследования, в том числе на макаках, не выявили никакой опасности. Для проходившего в Великобритании испытания I фазы нашли восемь человек, каждому из которых заплатили по 2 ты‑ сячи фунтов стерлингов. Шестерых распределили в экспери‑ ментальную группу, двоих — в группу плацебо. Почти сра‑ зу после внутривенного введения все, кто получил препарат, 1

Безусловно, эта цифра меняется от года к году. Так, в 2012 году вероятность пройти все стадии клинических испытаний в онкологии упала до 1,7 % и вы‑ росла до 8,3 % в 2014–2015 гг.

318

часть пятая глава 13

ощутили сильный жар и боль во всем теле. Лица доброволь‑ цев распухли, пальцы рук и ног почернели и начали отми‑ рать — одному из пострадавших пришлось их впоследствии ампутировать. Один из участников рассказал: Я чувствовал, как моя голова распухает и становится разме‑ ром со слоновью. Я боялся, что глаза выскочат из орбит. Вне‑ запно меня охватила жуткая боль, которую я даже не могу описать. Затем она еще усилилась, а давление в голове было такое, как будто на ней припарковался грузовик.

TGN1412 вызвал у добровольцев так называемый цитокино‑ вый шторм — массовый выброс иммунными клетками бел‑ ков, запускающих воспалительную реакцию. Это приводит к повсеместному отеку, похожему на острейшую аллергиче‑ скую реакцию, и другим проявлениям острого воспаления во всем теле. Через некоторое время к уже описанным сим‑ птомам добавился отказ внутренних органов, двое оказались в угрожающем жизни состоянии. У одного добровольца от‑ казали сердце, печень и почки, и он больше двух недель про‑ лежал в коме. К счастью, всех шестерых удалось спасти. Создавшая пре‑ парат компания TeGenero разорилась, а права на TGN1412 были выкуплены московским стартапом “Терамаб”, который пере‑ именовал препарат в TAB08 и приступил к проведению но‑ вых клинических испытаний, на этот раз в России. Доза пре‑ парата была значительно уменьшена, и теперь, по словам ис‑ следователей, безопасна. Но обнаружится ли у препарата в столь малой дозе терапевтический потенциал — большой вопрос. TGN1412 вызвал цитокиновый шторм в дозе в пятьсот раз меньшей, чем та, которую испытания на животных опре‑ делили как максимальную безопасную. Позже были найдены не известные в момент драматического эксперимента тонкие различия в работе иммунных систем человека и макаки. Пример TGN1412 учит нас тому, что любые исследования на животных не гарантируют безопасность людей, поэтому

319

петр талантов 0,05

новый препарат как минимум не нужно вводить всем добро‑ вольцам одновременно. Увы, уже 2016 год показал, что урок выучили не все. На сей раз клиническое испытание I фазы ­закончилось трагедией: у одного из добровольцев констати‑ ровали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был при‑ чинен необратимый ущерб. Вещество BIA 10–2474 должно было стать действующим на каннабиноидную систему обез‑ боливающим. В доклинических исследованиях оно было об‑ стоятельно и без осложнений проверено на разных живот‑ ных, включая шимпанзе. Одна из самых известных трагедий в истории фармаколо‑ гии — история успокоительного препарата талидомид. Па‑ радоксальным образом ее часто используют, чтобы обосно‑ вать важность доклинических испытаний на животных. Хотя скорее это яркая иллюстрация того, что те не дают никаких гарантий безопасности. Талидомид оказался в поле зрения фармакологов из‑за структурного сходства с уже зарегистрированными успо‑ коительными препаратами. В 1957 году компания Chemie Grünenthal выпустила его на рынок как успокоительное. Сре‑ ди показаний к применению была так называемая утренняя тошнота беременных. Под разными торговыми марками он успешно продавался в Германии, Великобритании, Австра‑ лии, Новой Зеландии и еще сорока странах. Первый тревож‑ ный звонок раздался в конце 1959 года. Было замечено, что при длительном приеме талидомид вызывает перифериче‑ ский неврит. Чуть позже стало ясно, что это мелочи по срав‑ нению с постепенно открывающейся картиной глобальной катастрофы. В декабре 1961 года журнал The Lancet опубликовал пись‑ мо австралийского гинеколога Уильяма Макбрайда, обратив‑ шего внимание на появление на свет сразу нескольких ново‑ рожденных с необычным дефектом конечностей (все матери

320

часть пятая глава 13

принимали талидомид). Его опасения вскоре подтвердились: выяснилось, что талидомид обладает сильнейшим тератогенным эффектом, то есть вызывает нарушение внутриутроб‑ ного развития плода, а именно недоразвитие глаз, деформа‑ цию ушей, внутренних органов. Самым распространенным дефектом была фокомелия (от греч. “тюленьи конечности”) — полное отсутствие или значительное недоразвитие рук и ног. К тому моменту, как продажи препарата были остановлены, у принимавших талидомид матерей уже родилось как ми‑ нимум 10 тысяч детей с дефектами. Почти половина из них умерли в течение нескольких месяцев после рождения 1. В результате этой трагедии требование испытывать пре‑ парат на беременных животных стало во многих странах обя‑ зательным. Но лучше бы это было не единственным послед‑ ствием. Сейчас принято говорить, что трагедия стала возмож‑ ной, поскольку производитель не проверил талидомид на бе‑ ременных животных. Но мы не знаем наверняка, так ли это: сотрудники Chemie Grünenthal уничтожили значительную часть документов. Упоминание о таких исследованиях есть, и к тому времени в столь крупных фармкомпаниях они были обычной практикой. Однако важно здесь то, что эти испыта‑ ния в любом случае не могли предотвратить проблему. После обнародования информации о связи талидомида и фокомелии сразу несколько исследовательских групп про‑ вели эксперименты на животных. В большинстве случаев обнаружить тератогенный эффект не удалось. У мышей он не наступает даже при дозировках порядка 4000 мг/кг 2, хотя 1

2

За публикацию информации о связи талидомида и фокомелии Макбрайд получил сразу несколько значимых наград. Судя по всему, ему понравилось свалившееся на него общественное признание. Через десять лет он заявил о возможной связи между дефектами плода и трициклическими антидепрес‑ сантами. Однако не смог предоставить подтверждения. Еще через десять лет Макбрайд опубликовал статью о том, что дефекты развития плода вызывает “Бендектин”, новый препарат от утренней тошноты беременных. На этот раз подтверждение было, но расследование показало, что Макбрайд подделал данные, на которые ссылался. В результате он был на пять лет лишен права заниматься медицинской практикой. Миллиграммов вещества на килограмм массы тела.

321

петр талантов 0,05

у человека проявляется уже при 0,5 мг/кг. Лишь у некоторых грызунов обнаружили влияние на развитие плода очень боль‑ ших доз талидомида, причем сами эффекты были другими, фокомелия появлялась только у приматов. Причина в слож‑ ности метаболического пути, который талидомид проходит в организме. Он расщепляется с образованием более ста мета‑ болитов, при этом разные виды животных расщепляют тали‑ домид по‑разному. Настолько по‑разному, что при разработке лекарства у лабораторных животных не наблюдали успокои‑ тельного эффекта, ярко выраженного для человека. Разное действие вещества на разные виды животных не редкость. Обзор 38 лекарств, тератогенных для челове‑ ка, показал, что для плода мышей, крыс, кроликов, хомяков и обезьян опасны соответственно 85 %, 80 %, 60 %, 45 % и 30 % из них. Любопытно, что в этой выборке обезьяны по‑ казали даже меньше сходства с людьми, чем грызуны 1. Напри‑ мер, лекарство от рака аминоптерин тератогенно для человека, но два исследования на обезьянах не выявили проблем. Хотя разброс результатов для конкретных видов в разных обзорах велик и зависит от выбранного метода, обычно авторы при‑ ходят к выводу, что верно предсказать тератогенный эффект у человека с помощью экспериментов на животных можно лишь чуть больше чем в половине случаев. С другой стороны, известно более тысячи веществ, вызы‑ вающих аномалии плода у грызунов и других лабораторных животных, но не у человека. Можно предположить, что неко‑ торое количество безопасных лекарств не доходит до рынка из‑за того, что показывает на доклиническом этапе опасные эффекты, которые не проявились бы на клиническом. Пока‑ зателен пример аспирина: сотни тысяч беременных женщин принимают его без негативных последствий, а для плода ма‑ как-резусов он опасен. Если бы производству аспирина пред‑ шествовали эксперименты на беременных макаках, его нико‑ 1

Хотя, конечно, это не очень типично, и наша физиология все‑таки ближе к другим приматам, чем к грызунам. Вероятно, в этом случае повлиял метод отбора исследований для обзора.

322

часть пятая глава 13

гда не разрешили бы беременным женщинам. Это справедли‑ во и для таких широко применяемых лекарств, как фуросемид, фенобарбитал, дигоксин и метронидазол, которые для некото‑ рых животных исключительно токсичны в очень небольших по нашим меркам дозах. Согласно анализу FDA 1980 года, экс‑ перименты на приматах правильно предсказывают безопас‑ ность для плода лишь в 80 % случаев, на мышах и хомяках — в 35 % случаев. Средний результат для разных видов и в этом случае был около 50 %. Вышеизложенное касается не только тератогенности. Ис‑ следование 1990 года показало, что лишь 62 % побочных эф‑ фектов выявили в доклинических испытаниях. Другой об‑ зор — что 22 побочных эффекта были предсказаны верно, а 48 — неверно, то есть наблюдались у животных, но не у че‑ ловека, а 20 наблюдались у человека, но не были предсказаны на животных. Несмотря на то что корреляция между резуль‑ татами токсических тестов на животных и побочным действи‑ ем у человека есть и отказываться от этих тестов ни в коем случае нельзя, они ненадежны и не гарантируют безопасно‑ сти препарата. Лишь 60 % препаратов, дошедших до I фазы, переходят к следующей. На этом этапе проект может закрыться по раз‑ ным причинам: из‑за токсических эффектов, или потому, что максимально допустимая доза слишком мала для лечения, или потому, что фармакокинетика вещества у человека, например слишком быстрое выведение из организма, ставит возмож‑ ность его применения под сомнение.

Клинические испытания II фазы Цель испытаний II фазы — показать, что вещество может ле‑ чить людей. Здесь уже участвуют не здоровые добровольцы, а от 100 до 300 пациентов с целевым заболеванием, которых тщательно отбирают, чтобы получить достаточно однород‑ ную группу и не пропустить полезный эффект. Также в кли‑

323

петр талантов 0,05

нических испытаниях II фазы определяют оптимальные схе‑ мы лечения, на основе которых будет планироваться следую‑ щий этап. Для этого пациентов делят на несколько групп, получающих разные дозировки, и сравнивают результат. Хотя результаты в разных областях отличаются, в среднем не более 30 % проектов переходят от этой фазы к следующей. Самая распространенная проблема II фазы в том, что веще‑ ство впервые с начала разработки должно показать эффектив‑ ность при лечении настоящей болезни у человека и это полу‑ чается далеко не всегда. Вторая причина — проблемы с безо­ пасностью, не выявленные на предыдущей стадии. Решение переходить к III фазе очень рискованно для компании-про‑ изводителя, поскольку влечет за собой значительное удоро‑ жание проекта. Иногда проект закрывают из экономических соображений. Например, за время, прошедшее с начала раз‑ работки, на рынок мог выйти более дешевый и не менее эф‑ фективный препарат конкурента. В этом случае шансы ново‑ го лекарства на коммерческий успех снижаются, и дальней‑ шее увеличение затрат может быть сочтено неоправданным. Иногда провал испытаний II фазы может неожиданно обернуться большой удачей. В 1992 году компания Pfizer на‑ чала испытания вещества-кандидата под кодовым номером UK-92,480. Разработчики надеялись, что ингибитор фермен‑ та PDE5 будет расслаблять сосуды сердца и помогать от сте‑ нокардии 1. Увы, эффект оказался ничтожно мал. Заполняя по окончании испытания анкеты, некоторые добровольцы отметили в графе побочных эффектов неверо‑ ятно сильную и длительную эрекцию. Никакого энтузиазма у исследователей это не вызвало, и UK-92,480 наверняка ка‑ нул бы в небытие, если бы одному из членов команды не по‑ палась на глаза статья, где обсуждалась роль PDE5 в механизме возникновения эрекции. В Pfizer поняли, что могли случайно наткнуться на золотую жилу. Было организовано масштабное 1

Стенокардия — характерная боль в груди, часто — проявление проблем с кровоснабжением сердечной мышцы.

324

часть пятая глава 13

испытание III фазы при участии 3700 пациентов с эректиль‑ ной дисфункцией. UK-92,480 оказался эффективным в 63 % случаев. Исследователи вспоминают, что хотя исследование было двойным слепым, понять, что пациент попал в экспе‑ риментальную группу, не составляло труда: многие катего‑ рически отказывались возвращать неиспользованные остат‑ ки препарата. Выведенный на рынок как “Виагра”, он стал одним из блокбастеров современной фармакологии с годо‑ выми продажами, достигавшими на пике 1,88 миллиарда дол‑ ларов США. К причинам провала, характерным для предыдущей фазы, во II фазе добавляется отсутствие лечебного эффекта, кото‑ рого ожидали по результатам доклинических исследований. Часто проблема вызвана недостаточным качеством последних. Все, что мы говорили о правильном дизайне РКИ, справед‑ ливо и для доклинического поиска. Отсутствие рандомиза‑ ции, ослепления, двойного ослепления приводит к ошибоч‑ ным результатам, которые не подтверждаются в исследовани‑ ях клинического этапа 1. Помимо того, есть специфические проблемы, связанные с использованием животных и клеточных культур. Невос‑ производимость лечебных эффектов, как и побочных, может быть вызвана слишком большими отличиями между организ‑ мами разных видов. Плюс мы редко можем проверить веще‑ ство на животном с той же болезнью, что у людей, и выну‑ ждены использовать животные модели — аналогию слишком приблизительную, чтобы целиком на нее полагаться. Еще меньше шансов воспроизвести на человеке эффект, который наблюдался только in vitro, например на культуре клеток. Наши представления о механизмах болезни настоль‑ ко неполны, что такие изолированные находки не гаранти‑ руют пользы для пациента. В целом организме есть много 1

Мы продолжим говорить о проблемах медицинских исследований в главе 14.

325

петр талантов 0,05

факторов, отсутствующих в лабораторных условиях и спо‑ собных кардинально изменить эффект. А недавно мы нача‑ ли осознавать масштаб еще одной проблемы, которая ставит под сомнения результаты многих исследований на клеточ‑ ных культурах. Первого февраля 1950 года в гинекологическое отделение госпиталя Джонса Хопкинса поступила тридцатилетняя тем‑ нокожая женщина по имени Генриетта Лакс. Осмотр шей‑ ки матки выявил опухоль двух-трех сантиметров в диаметре. Биопсия подтвердила ее злокачественный характер: это была карцинома, по виду несколько отличавшаяся от большинства опухолей такого типа. Опухоль оказалась очень агрессивной. Несмотря на курс радиотерапии, состояние Генриетты стре‑ мительно ухудшалось, и в октябре того же года она сконча‑ лась. Вскрытие показало множественные метастазы практи‑ чески во всех органах. Полученная в ходе биопсии опухолевая ткань была пе‑ редана для исследовательских целей в Лабораторию тканевых культур, созданную в том же госпитале. Руководитель лабо‑ ратории Джордж Ги собирал образцы тканей, поскольку пре‑ следовал амбициозную цель — создать и поддерживать кол‑ лекцию здоровых и патологических клеточных линий 1, ко‑ торые можно было бы использовать в качестве стандартных моделей для исследовательской работы. Сложность заключа‑ лась в недолговечности клеток. После определенного коли‑ чества циклов деления они переставали размножаться и в те‑ чение нескольких дней умирали, а значит, требовались новые образцы. Конечно, иметь клеточные культуры, которые жи‑ вут очень долго, было бы удобнее. Все клетки в такой культу‑ ре — одинаковые 2 потомки одной исходной клетки, поэтому эксперименты можно было бы проводить длительно, неодно‑ кратно и результаты их были бы сравнимы.

1 2

Группа клеток из многоклеточного организма, которые в нормальных усло‑ виях не размножаются бесконечно, но в результате мутации или искусствен‑ ного вмешательства могут делиться практически бесконечно. Если не учитывать спонтанные мутации.

326

часть пятая глава 13

Клетки Генриетты Лакс отличались от полученных ра‑ нее образцов. Они были невероятно агрессивны — прежде сама возможность столь стремительного развития карциномы шейки матки ставилась под сомнение 1. Когда лаборант поме‑ стил клетки Генриетты Лакс в питательную среду, они стали интенсивно размножаться. Более того, со временем их раз‑ множение не прекращалось. Шли дни, недели, месяцы, а не‑ вероятно живучая клеточная культура продолжала существо‑ вать. Так появилась первая бессмертная линия человеческих клеток. По первым буквам имени и фамилии Генриетты Лакс (англ. Henrietta Lacks) она была названа HeLa. HeLa стала самой используемой и распространенной кле‑ точной линией. По некоторым оценкам, всего исследователи произвели 50 тонн HeLa, и все это потомки одной единствен‑ ной клетки опухоли Генриетты Лакс. За ней последовали дру‑ гие бессмертные линии, которые применяли в качестве стан‑ дартных моделей как здоровых, так и патологических тканей, в первую очередь раковых. Поскольку сравнимость исследо‑ ваний важна, ученые активно обменивались образцами друг с другом и могли, работая над одной проблемой в разных ча‑ стях света, использовать одни и те же клетки. Мечта Джорджа Ги стала реальностью. Клеточные культуры помогали в изуче‑ нии механизмов болезни и, конечно, при создании лекарств. Первые признаки проблемы появились в начале шестиде‑ сятых годов прошлого века. Как выяснилось, если при малей‑ шем нарушении процедуры агрессивные и живучие клетки HeLa попадают в другие клеточные культуры, они начинают там размножаться, постепенно вытесняя и заменяя собой ис‑ ходную линию. В 1967 году были изучены 19 распространен‑ ных линий человеческих клеток. Хотя про некоторые было известно, что они получены от людей европеоидной расы, анализ показал, что все они с высокой вероятностью принад‑ лежали темнокожей женщине.

1

Позже исследователи выяснили, что клетки таких опухолей содержат папил‑ ломавирус и именно он вызывает их появление.

327

петр талантов 0,05

К 1974 году стало понятно, что HeLa проникла в лабо‑ ратории по всему миру: пять клеточных линий, присланных в США из СССР, были идентифицированы как HeLa. При‑ мерно в то же время прозвучало предположение, что они заменили собой от 10 до 20 % используемых учеными кле‑ точных культур. HeLa явно вышла из‑под контроля и зажи‑ ла своей жизнью. Это позволило некоторым специалистам утверждать, что HeLa — новый биологический вид и, более того, первая форма жизни, достигшая бессмертия. Проблема была не только в HeLa: проверка двух распро‑ страненных клеточных линий, которые считали раком молоч‑ ной железы, показала, что одна из них — HeLa, а вторая при‑ надлежала крысе. Другие стандартные человеческие линии оказались клетками хомяка, крысы, мыши, мангуста и норки. Клетки гиббона оказались человеческими, а лошадиные — ­собачьими. Оценить масштаб проблемы можно благодаря анали‑ зу, проведенному Кристофером Корчем, генетиком из Ко‑ лорадского университета. Он собрал исследования, в кото‑ рых использовали две клеточные линии: HEp-2, считавшую‑ ся раком гортани, и модель клеток кишечника INT 407. Еще в 1967 году стало известно, что обе линии на самом деле яв‑ ляются HeLa. Но это не помешало многим исследователям продолжать их использовать. Корч обнаружил, что HEp-2 фи‑ гурировали в качестве клеток гортани минимум в 5789 науч‑ ных публикациях, а INT 407 как клетки кишечника — в 1336. На эти исследования было потрачено не менее 713 миллио‑ нов долларов США, а если считать и последующие, основан‑ ные на результатах этих, цена игнорирования проблемы до‑ стигает 4 миллиардов. Какова реакция исследователей? Легко представить, что они без восторга встречают информацию о том, что клет‑ ки, на которых основаны их работы, на самом деле являются чем‑то другим. Поскольку это ставит под сомнения результа‑ ты их труда и дальнейшие исследования, многие предпочи‑ тают делать вид, будто проблемы просто нет. Лишь очень не‑

328

часть пятая глава 13

многие публикации были отозваны или исправлены на осно‑ ве информации о неверной идентификации клеточных линий. Типична судьба ECV304, которую использовали как модель клеток, выстилающих кровеносные сосуды. В 1999 году было установлено, что на самом деле это рак мочевого пузыря. По‑ сле чего вышли еще более тысячи статей, описывавших иссле‑ дования, где ECV304 использовалась ошибочно. Авторы од‑ ной из них откровенно написали, что поскольку идеальной модели все равно не существует, они не видят проблемы в ис‑ пользовании тех культур, которые так или иначе оказались в их распоряжении. Лишь недавно ситуация начала медленно, но менять‑ ся в лучшую сторону. Во многом это происходит благодаря двадцати ученым, создавшим группу, названную Междуна‑ родным комитетом идентификации клеточных линий (англ.

International Cell Line Authentication Committee, ICLAC). Их усилиями некоторые научные журналы начинают в каче‑ стве обязательного условия публикации требовать информа‑ цию об идентификации использованной клеточной линии. На своем сайте ICLAC поддерживает актуальную информа‑ цию об ошибочно идентифицированных линиях. На момент написания этой книги их 488, из них 113 — HeLa.

Клинические испытания III фазы В клиническом испытании III фазы обычно участвуют до не‑ скольких тысяч пациентов (современные кардиологические исследования могут включать до 10–20 тысяч участников), и продолжаться оно может от двух до 10–15 лет. Особенно длительны и дороги исследования препаратов, предназна‑ ченных для лечения хронических заболеваний. В некоторых странах, например в США и Евросоюзе, для регистрации ле‑ карства необходимо, чтобы III фаза содержала как минимум два отдельных успешных исследования. Поэтому некоторые производители организуют сразу три, на случай если органы,

329

петр талантов 0,05

регистрирующее лекарственные препараты, FDA 1 или EMA 2, сочтут одно из них неудовлетворительным. Важно отметить, что в некоторых странах требования к количеству участни‑ ков в клинических испытаниях отличаются или вообще отсут‑ ствуют. В частности, их нет в России. Например, применяе‑ мый для лечения острого инфаркта миокарда “Фортелизин” зарегистрирован на основании клинического испытания, в котором участвовало всего 54 пациента. Задача III фазы — подтвердить, что выбранный в КИ II фазы режим лечения эффективен для большой и разно‑ образной группы пациентов и может реально применять‑ ся на практике. Последнее время клинические испытания III фазы обычно бывают многоцентровыми, то есть их про‑ водят не в одной клинике. Это позволяет увеличить количе‑ ство участников, добавить в выборку людей разного этниче‑ ского состава и уровня жизни, а также сравнить результаты между центрами. После завершения фазы III можно подавать докумен‑ ты на регистрацию лекарства, и, если регистрирующую ор‑ ганизацию устроят предоставленные данные, оно будет за‑ регистрировано. С этого момента его можно продавать. Регистрационные документы содержат перечень разрешен‑ ных показаний к применению. Факт регистрации не озна‑ чает, что препарат можно применять при любом заболева‑ нии, каждое новое показание требует новых клинических испытаний. С подачей документов на регистрацию клинические ис‑ пытания не завершаются. Иногда, если новый препарат ока‑ зался эффективнее, чем созданные ранее, испытания мо‑ гут еще некоторое время продолжаться. Это делается, чтобы 1

2

FDA — Food and Drug Administration, Управление по пищевым продуктам и лекарствам, ответственное в США за охрану здоровья граждан путем кон‑ троля обращения и качества лекарств, пищи, пищевых добавок, косметики, табачной продукции и других групп товаров и услуг.

EMA — European Medicines Agency, Европейское агентство по лекарствам со штаб-квартирой в Лондоне; оценивает используемые в Евросоюзе лекар‑ ства на соответствие требованиям.

330

часть пятая глава 13

не лишать больных лекарства до тех пор, пока оно не появится в продаже. После выхода препарата на рынок могут начаться испытания IV фазы, в которых тоже участвуют несколько ты‑ сяч человек. Регистратор может потребовать их проведения, чтобы отслеживать редкие и поздние побочные эффекты, ко‑ торые могли пропустить на предыдущих стадиях, или чтобы внимательнее изучить отдельные группы пациентов, напри‑ мер беременных женщин. Эти испытания тоже продолжают‑ ся не менее двух лет. Неоднократно случалось, что опасные побочные эффекты обнаруживались лишь через несколько лет после выхода лекарства на рынок. В таких случаях препа‑ рат может быть отозван и его регистрация приостановлена, как это произошло с талидомидом. О другом известном эпи‑ зоде мы поговорим в следующей главе. Шансы, что испытания III фазы завершатся регистраци‑ ей, варьируются в зависимости от страны. По данным агент‑ ства FDA, известного своей требовательностью, после KИ III фазы на рынок выходят не более 25–30 % препаратов. Надо полагать, в других странах эта доля несколько выше. Как и на других этапах, шансы испытаний III фазы на успех раз‑ личны для разных областей, и ниже всего они в онкологии. В последнее время доля успешных испытаний снижается. Это связано с ужесточением требований к доказательствам эффек‑ тивности и безопасности. Важно понимать, насколько долог, дорог и сложен путь к вы‑ воду лекарственного препарата на рынок, какие риски несут производители и как малы шансы на успех в каждом отдель‑ ном случае. Поэтому завершают главу несколько примеров заметных фармацевтических провалов 2017 года, их причин и последствий. В марте компания Juno Therapeutics прекратила разработ‑ ку иммунной терапии острого B-клеточного лимфобластно‑ го лейкоза после гибели еще двух пациентов в ходе испыта‑ ний II фазы. С учетом трех предшествующих смертей количе‑

331

петр талантов 0,05

ство погибших от отека мозга составило пять человек, и FDA остановило исследование. В апреле компания OncoMed Pharmaceuticals объявила о прекращении набора пациентов для клинических испыта‑ ний I фазы. Бронтиктузумаб (полученное с помощью ство‑ ловых клеток противораковое антитело) оказался в сочетании с традиционной химиотерапией “непереносимым для данной популяции пациентов”. Незадолго до этого компания уже со‑ общала о провале КИ II фазы похожего препарата тарексту‑ маб. Из-за двух неудач подряд OncoMed Pharmaceuticals была вынуждена уволить половину персонала. В июне Seattle Genetics проанализировала данные КИ III фазы и обнаружила, что в группе пациентов с острым лейко‑ зом, получавших вадастуксимаб талирин, смертность выше, чем в контрольной. Клинические испытания этого и других похожих препаратов были остановлены. В сентябре Matheon Therapeutics сократила 60 % рабочей силы, после того как вещество-кандидат CA4P не продемон‑ стрировало эффективности против рака яичников, не под‑ дающегося традиционной терапии. В октябре Alexion Pharmaceuticals прекратила разработ‑ ку SBC-103, лекарства от мукополисахаридоза, и объявила об убытках и увольнении части сотрудников. В ноябре стало известно, что компания Thenax Therapeutix не смогла показать в ходе клинических испытаний III фазы эффективность левосимендана в лечении сердечной недоста‑ точности. В результате ее акции подешевели на 76 %, а руко‑ водство стало рассматривать возможность продажи компании. В том же месяце Acorda Therapeutics сообщила, что у семи пациентов с болезнью Паркинсона в ходе испытаний тоза‑ денанта развился сепсис, пятеро погибли. Сначала компа‑ ния остановила набор новых пациентов для участия в испы‑ тании III фазы, а затем объявила о прекращении разработ‑ ки ­препарата.

глава 14 Золотой стандарт

Эта глава может показаться чуть сложнее, чем остальные, но она очень важна. Без нее может сложиться ошибочное впе‑ чатление, что мы живем в эпоху триумфа доказательной меди‑ цины, ее инструменты повсеместно приняты и используются по назначению, а двойное слепое рандомизированное клини‑ ческое исследование — гарант эффективности и безопасно‑ сти лекарства. Кроме того, прочитав эту главу, вы сможете са‑ мостоятельно находить в научных статьях наиболее очевид‑ ные случаи манипуляции данными.

Кризис воспроизводимости Двойные слепые рандомизированные исследования не зря называют золотым стандартом. Именно такие эксперимен‑ ты лучше всего отвечают на вопрос о полезности и безопас‑ ности метода лечения. Их проведение — обязательное усло‑ вие для рассмотрения заявок на регистрацию новых лекарств в большинстве стран. С 2000 по 2017 год только зарегистрированных клиниче‑ ских испытаний 1 было проведено 250 тысяч. Добавим к ним 1

В некоторых странах предварительная регистрация клинических испытаний обязательна. Подробности далее в этой же главе.

333

петр талантов 0,05

как минимум еще столько же незарегистрированных. Конеч‑ но, не всегда исследователи приходили к выводу, что изучае‑ мый метод лечения эффективен. Но даже если считать, что результат был положителен лишь в каждом десятом случае, 50 тысяч успешных клинических испытаний, проведенных только за эти 17 лет, уже должны были переполнить мир эф‑ фективными лекарствами от всех возможных болезней. Одна‑ ко этого не происходит. Несмотря на отдельные успехи меди‑ цины, большинство болезней пока неизлечимо. За всю исто‑ рию человечества лишь одно заболевание было уничтожено полностью 1. Причин несоответствия объемов результативных ис‑ следований и реальных успехов медицины несколько. Одна из них в том, что существуют сотни способов провести кли‑ ническое испытание неправильно и сделать неверный вывод. И намного чаще это ложноположительные, а не ложноотри‑ цательные результаты. Организаторы исследований, как пра‑ вило, заинтересованы обнаружить эффект, и это приносит свои плоды. В первую очередь речь о финансовых интересах: разрабатывая лекарство, фармацевтическая компания рассчи‑ тывает получить разрешение на продажу препарата и вернуть вложенные в разработку деньги. Конечно, исследования проходят не только за счет произ‑ водителей лекарств. Но возможных источников денег не так много. Клинические испытания могут финансироваться спе‑ циальными государственными структурами, такими как На‑ циональные институты здравоохранения США или изучав‑ ший стрептомицин и патулин Совет по медицинским иссле‑ дованиям Великобритании. Иногда деньги могут поступать от пациентских организаций. Но большинство КИ оплачи‑ вают именно фармацевтические компании. Даже в США, где традиционно развиты некоммерческие исследования, произ‑ водители лекарств спонсируют не менее 75 % клинических испытаний. В России — почти 100 %.

1

Оспа. Об этом было в главе 6.

334

часть пятая глава 14

Результаты исследований, оплаченных фармацевтиче‑ ским бизнесом и проведенных за счет государственных или некоммерческих организаций, не раз сравнивали. Итог не‑ изменен: исследования, спонсированные индустрией, чаще приходят к выводу об эффективности и безопасности веще‑ ства. Разница огромна — анализ 2003 года показал, что это происходит в пять раз чаще, чем при других источниках фи‑ нансирования. Эта разница постепенно уменьшается, что можно объяснить ужесточением требований к клиническим испытаниям и более пристальным контролем. Но до полно‑ го ее исчезновения еще далеко. Заинтересованность исследователей играет не меньшую роль, чем заинтересованность инвестора. Как много вы ви‑ дели новостных заголовков, сообщающих, что ученые иссле‑ довали новое лекарство от рака и не нашли эффекта? Как много Нобелевских премий выдано тем, кто всю жизнь про‑ верял различные гипотезы и все их опроверг? Как много во‑ шло в историю ученых, которые ничего не открыли? К со‑ жалению, наше общество признает только положительные результаты. Именно они могут дать славу, признание, карь‑ еру и деньги. Кроме того, работать без положительных результатов не‑ просто психологически. Поставьте себя на место исследова‑ теля, тратящего годы на поиски лекарства от неизлечимой болезни. Как бы осторожны и скептически настроены вы ни были, неужели в глубине души вы не будете мечтать о том, чтобы тяжкий труд, волнения, споры и бессонные ночи ока‑ зались не зря и когда‑нибудь у вас получилось? А если очень хотеть, то рано или поздно обязательно получится, даже там, где “получаться” абсолютно нечему. Что с медицинскими исследованиями не все ладно, понятно давно. Но о масштабе бедствия стали говорить относительно недавно. В 2011 году работающие на фармацевтическую ком‑ панию Bayer ученые сообщили, что их попытки повторить

335

петр талантов 0,05

результаты ранее опубликованных доклинических исследова‑ ний в онкологии и кардиологии завершились успехом лишь в 20–25 % случаев. В остальных результат повторных экспе‑ риментов был иным, чем в исходных. Годом позже о такой же проблеме сообщил сотрудник компании Amgen. Там пытались воспроизвести результаты пятидесяти трех важных исследо‑ ваний, но удалось это сделать лишь для шести. Затем последовали пересмотры результатов ряда очень влиятельных клинических испытаний. В 2013 году был про‑ веден повторный анализ РКИ, которое рекомендовало людям с невысоким риском сердечно-сосудистых заболеваний при‑ нимать с целью увеличения продолжительности жизни сни‑ жающие уровень холестерина статины. Пересмотр показал, что эффект статинов незначителен и его с лихвой перекрыва‑ ют тяжелые побочные эффекты — статины увеличивают риск диабета и миопатии 1. А в 2014 году увенчались успехом три с половиной года попыток получить от компании Roche пол‑ ные данные по исследованиям противовирусного препарата озельтамивир, а от компании GlaxoSmithKline — по зенами‑ виру 2. После анализа данных независимыми исследователями выводы о некотором сокращении продолжительности гриппа остались в силе. Но вывод о снижении смертности от грип‑ па, на основе которого делались массовые закупки этих пре‑ паратов, был пересмотрен. Растущее количество свидетельств того, что качество многих медицинских исследований не дотягивает до ми‑ нимально приемлемого уровня, а результаты не воспро‑ изводятся при повторении независимыми исследователя‑ ми, побудило описать сложившуюся ситуацию как кризис воспроизводимости. Хотя дело не столько в невозможно‑ сти воспроизвести эти работы, сколько в понимании, что значительной их части нельзя доверять по причине некор‑ 1 2

При этом в группах с высоким риском прием статинов снижает смертность. Миопатии — заболевания, в результате которых мышечное волокно пере‑ стает работать должным образом. Торговые марки “Тамифлю” и “Реленза”.

336

часть пятая глава 14

ректного дизайна, анализа или интерпретации результатов. По оценкам некоторых скептиков, доля таких исследований­ достигает 85 %.

Рыцари халата и ланцета Существует множество способов “слегка поправить” резуль‑ таты исследования, и большинство из них грозит манипу‑ лятору лишь репутационными рисками. Поэтому откро‑ венный прямой подлог встречается относительно нечасто. Но уж если встречается, масштаб и наглость поражают вооб‑ ражение. С явного криминала мы и начнем. Профессор анестезиологии университета Тафтса в Бо‑ стоне Скотт Рюбен считался одним из ведущих исследова‑ телей боли до тех пор, пока не получил девять месяцев тюрь‑ мы за мошенничество. Хотя опубликованные им работы по‑ влияли на то, как лечили миллионы пациентов, исследований, описанных им в двадцать одной научной статье, просто нико‑ гда не было. В качестве соавторов Рюбен указывал других уче‑ ных, которые даже не догадывались об этом. Статьи Рюбена сообщали об эффективности производимых компанией Pfizer обезболивающих “Бекстра”, “Целебрекс” и “Лирика”, а так‑ же выпускаемого Merck препарата “Виокс”. С 2002 по 2007 год Рюбен получил от Pfizer пять исследовательских грантов, а также был хорошо оплачиваемым спикером компании — он выступал перед другими врачами с докладами о ее лекарствах. К тому моменту, когда коллеги насторожились, афера Рюбе‑ на продолжалась уже почти тринадцать лет. Доктор Роберт Фиддес, директор компании Southern California Research Institute, выполнявшей клинические ис‑ пытания по заказу фармацевтических компаний, был изве‑ стен умением быстро найти нужное количество пациентов. Однако за невероятной продуктивностью скрывалось мошен‑ ничество длиною в десять лет. Фиддес включал в исследова‑ ния не только пациентов, не соответствовавших критериям

337

петр талантов 0,05

отбора, но и тех, кто никогда не рождался на свет. Рутин‑ ной практикой была фальсификация результатов лаборатор‑ ных анализов, показателей артериального давления и данных ЭКГ. Образцы мочи и крови могли не принадлежать боль‑ ным — например, один из сотрудников с протеинурией 1 по‑ лучал за образцы своей мочи, которую затем выдавали за мочу пациентов, по 25 долларов за порцию. Мошенничеству не мешали многочисленные проверки. Оно вскрылось лишь после доноса одного из сотрудников, знавшего о махинациях. Опубликованная в New York Times статья рассказывает: Согласившись признать свою вину, др. Фиддес во время до‑ просов выставлял себя человеком, попавшим в ловушку окру‑ жающих его нечестных людей. Он уверял, что большинство исследователей вынуждены мошенничать, поскольку фарма‑ цевтические компании предъявляют к участникам экспери‑ ментов требования, которые будут хорошо смотреться в мар‑ кетинговых материалах, но в реальной жизни невыполни‑ мы. Не предъявляя доказательств, он утверждал, что все, кто преуспевает в этом бизнесе, вынуждены обходить правила.

Известный дерматолог Гарри Снайдер руководил спонсируе‑ мым компанией BioCryst Pharmaceutical клиническим иссле‑ дованием, в то время как его жена Рене Пежо была в нем ко‑ ординатором. Они исследовали вещество BCX-34, которое предполагали использовать для лечения псориаза и кожной Т-клеточной лимфомы, опасного онкологического заболе‑ вания. По завершении РКИ пресс-релиз компании сообщил о высокой эффективности вещества. Однако новый директор BioCryst засомневался в достоверности результатов. Последо‑ вавший аудит выявил манипуляции в ходе рандомизации, кото‑ рые помогли выставить BCX-34 в незаслуженно выгодном свете.

1

Протеинурия — присутствие белка в моче, симптом некоторых заболеваний мочевыводящей системы.

338

часть пятая глава 14

Результаты исследования были отозваны с пометкой “ле‑ карственный эффект не обнаружен”, а Снайдер и Пежо по‑ лучили по 3 и 2,5 года тюремного заключения соответственно. Снайдер опубликовал письмо, в котором писал, что “вроде бы и понимал, зачем нужны правила проведения исследований, но считал, что на них надо ориентироваться, а не следовать им слепо”. Как акционеры BioCryst и Снайдер, и его жена были напрямую заинтересованы в положительном результате. В 2005 году медицинский журнал The Lancet опублико‑ вал наблюдательное исследование норвежского врача Йона Субдё, где на основании данных о 454 больных анализирова‑ лось влияние разных факторов риска на заболеваемость ра‑ ком ротовой полости. Выводы делались сенсационные: не‑ стероидные противовоспалительные препараты снижают за‑ болеваемость этим видом рака, в том числе и у курильщиков. Однако вскоре статья была отозвана. В ходе проверки выяс‑ нилось, что все до единого участники исследования были плодом фантазии Субдё. Причем фантазии настолько ле‑ нивой, что у 250 из них были указаны одинаковые даты ро‑ ждения. Позже признаки фальсификации были обнаружены в других его статьях и в диссертации. В отличие от России, где ни один диссертационный скандал не привел к серьез‑ ному наказанию 1, в Норвегии фальсификация диссертаций воспринимается как тяжелейший проступок: статьи и ученая степень Субдё были отозваны, а самому ему запретили зани‑ маться медициной. Японский анестезиолог Ёситака Фудзии за двадцать лет работы опубликовал более двух сотен статей с результатами 168 проведенных им исследований. Внимание на себя обра‑ тили одинаковые цифры в разных исследованиях. Результа‑ ты проверки ошеломляли: из 212 изученных статей признаки мошенничества обнаружились в 172. Данные 126 работ были сфабрикованы от первого слова до последнего.

1

Подробнее о диссертационных скандалах в России можно почитать на сайте сетевого сообщества “Диссернет” по адресу http://www.dissernet.org

339

петр талантов 0,05

Из-за мошенничества в сфере медицинских исследова‑ ний печальную известность также получили: онколог Вер‑ нер Бесвода, сфальсифицировавший результаты применения комбинации химиотерапии и стволовых клеток, якобы пока‑ завшего высокую эффективность при раке молочной железы; анестезиолог Йоким Болдт, подделавший данные об эффек‑ тивности применения гидроксиэтилкрахмала у пациентов в критическом состоянии; британский врач Эндрю Уэйк‑ филд, опубликовавший в The Lancet статью о якобы найден‑ ной им связи между вакциной MMR 1 и аутизмом и впослед‑ ствии уличенный в том, что получил более 400 тысяч фунтов стерлингов от адвокатов, пытавшихся отсудить у производи‑ телей вакцин астрономические суммы за якобы нанесенный детям ущерб; американский исследователь Донг Пью Хан, чья команда получила грант в 19 миллионов долларов, после того как сфальсифицировала успешное применение вакцины про‑ тив ВИЧ; и многие, многие другие. Насколько распространена явная, масштабная и осознанная фальсификация научных исследований? С одной стороны, собранная в США статистика показывает, что за двадцать лет правительство объявило лишь о 200 таких эпизодах. С уче‑ том сотен тысяч работающих в этой сфере людей — выглядит неплохо. Однако выявляют далеко не каждый случай. Судя по тому, что подобные преступления не замечают десятиле‑ тиями, мы можем иметь дело лишь с верхушкой айсберга. Регулярный аудит исследовательской работы — явление нечастое, но в тех случаях, когда он проводится, частота мо‑ шенничества уже ощутима. Группа, которая проводит аудит исследований, финансируемых Национальным институтом рака в США, находит мошенничество в 0,25 % случаев. По‑ хожие проверки в Великобритании — в 0,4 %. Притом следу‑ ет помнить, что эта статистика основана на доказанных слу‑ 1

Комбинированная вакцина от кори, эпидемического паротита и краснухи.

340

часть пятая глава 14

чаях злого умысла и реальная частота мошенничества навер‑ няка выше. Если же говорить обо всех серьезных нарушениях, по дан‑ ным FDA, их частота достигает 10 %. Печальную картину до‑ полняют многочисленные анонимные опросы. Так, 27 % уче‑ ных сообщили Американской ассоциации развития науки, что сталкивались с теми или иными нарушениями при про‑ ведении клинических испытаний. О том же сообщили 19 % координаторов исследований, добавив, что в трети случаев информация о нарушениях осталась тайной. При опросе со‑ трудников британских медицинских учреждений о наруше‑ ниях упомянул каждый второй. В некоторых странах ситуация еще хуже. В Китае, где качество медицинских исследований до недавнего време‑ ни практически не контролировалось, случился скандал. В 2016 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств попыталось навести порядок и устроило массовую проверку клинических испытаний, на основании которых регистрировали препараты. Результаты оказались ка‑ тастрофическими. Из 1622 заявок на регистрацию 1308 содер‑ жали либо явно сфабрикованные, либо глубоко ошибочные и неадекватные данные. Открытой статистики такого рода по России просто не существует, но стоит ожидать, что она ближе к китайской, чем к британской или американской. Рос‑ сия относится к странам, где аудит клинических исследова‑ ний почти не проводится, а требования к их качеству низки. По сообщениям экспертов и косвенным признакам манипу‑ ляция данными клинических испытаний российских препа‑ ратов — массовое явление.

Лучше, чем что? Если выполнить эксперимент абсолютно правильно и пре‑ дельно честно, он все равно будет бесполезен, если отвеча‑ ет на бессмысленный с точки зрения интересов пациента во‑

341

петр талантов 0,05

прос. Один из способов провести такое исследование — вы‑ брать неподходящее контрольное вмешательство. Мы много говорили об использовании в качестве контро‑ ля плацебо, но это допустимо лишь тогда, когда нет эффек‑ тивного и безопасного лечения. Если оно существует, то срав‑ нивать новое лекарство нужно именно с ним, а не с плацебо. Это требование четко сформулировано в Хельсинкской де‑ кларации. Польза, риски, неудобства и эффективность нового вме‑ шательства должны оцениваться в сравнении с лучшими из проверенных вмешательств…

Новое лечение отвечает интересам пациентов, только если оно более эффективно, более безопасно, более дешево или более удобно, чем созданное ранее. Однако оценка новых ре‑ гистрируемых в США препаратов показала, что только 70 % имели на момент регистрации информацию об эффективно‑ сти по сравнению с существующими методами, а 30 % срав‑ нивались только с пустышкой-плацебо. Препараты от заболе‑ ваний, для которых не существовало другого эффективного лекарства, были из этого анализа исключены. Но даже при сравнении с лучшей альтернативой на рын‑ ке есть способы подать свой препарат в выгодном свете. На‑ пример, используя недостаточную дозу контрольного пре‑ парата. В разгар эпидемии менингококковой инфекции 1 в Нигерии, убившей 12 тысяч человек, фармацевтическая ком‑ пания Pfizer организовала РКИ нового антибиотика трова‑ флоксацина. Контрольная группа получала уже ставший стан‑ дартным лечением цефтриаксон. Из двухсот детей погибли пятеро в группе тровафлоксацина и шестеро в группе цеф‑ триаксона. Расследование показало, что цефтриаксон давали 1

Меннингококовая инфекция — инфекционное заболевание с высокой, если его не лечить, смертностью. Несмотря на эффективные вакцины, оно оста‑ ется значимой проблемой в развивающихся странах, где доступность вакцин ограничена. Менингококковая инфекция лечится антибиотиками.

342

часть пятая глава 14

в дозе 33 мг/кг, в то время как рекомендованная доза равна 50–100 мг/кг. Последовало судебное разбирательство в США и крупные выплаты семьям пострадавших. В зависимости от стратегии создателей препарата лекар‑ ство в контрольной группе могут применять и в дозах, сильно превышающих необходимую. Это позволяет усилить побоч‑ ные эффекты, и на этом фоне новый препарат будет выгля‑ деть более безопасно. Так поступали с некоторыми антипси‑ хотическими 1 препаратами, которые сравнивали с высокими дозами галоперидола, гарантированно дающими тяжелые по‑ бочные эффекты.

Эффективно для кого? Один из самых важных вопросов, который мы должны зада‑ вать в отношении каждого клинического эксперимента: какие пациенты в нем участвовали? Исследователи далеко не все‑ гда описывают, как проводили отбор, что чревато ошибоч‑ ным распространением выводов на другие группы пациентов. В надежде получить положительный результат на этапе отбора из исследования могут исключить самых старых, стра‑ дающих самой тяжелой формой или находящихся на самой поздней стадии заболевания. Понятно, что полученные на та‑ кой выборке результаты могут быть неприменимы ко всей по‑ пуляции. Часто отбирают только тех, у кого нет сопутствую‑ щих патологий, кто не получает лечение от других болезней и не имеет серьезных вредных привычек. Но как много таких людей среди реальных больных? Масштаб проблемы довольно велик. Исследования по‑ казывают, что в клинические испытания включают в среднем 15–30 % тех, кого рассматривали. В некоторых случаях от‑ бор еще более жесткий и доля отобранных падает до 6–10 %.

1

Антипсихотические препараты предназначены для лечения психических расстройств.

343

петр талантов 0,05

Оставшиеся отличаются от тех, кого отбраковали, не толь‑ ко по среднему возрасту, но и полу, национальному составу и социальному статусу. Так, обзор клинических испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов показал, что в среднем в них участвовали лишь 2,1 % людей в возра‑ сте 65 лет и старше, хотя эти лекарства часто назначают имен‑ но пожилым. Стерильные условия клинических испытаний предпола‑ гают не только идеальных пациентов, но и идеальных врачей. Клинические испытания эндартерэктомии 1 при бессимптом‑ ном сужении каротидной артерии показали пятипроцентное снижение смертности по сравнению с контрольной группой. Однако стало известно, что во время клинического испыта‑ ния 40 % хирургов не подпускали к операционному столу. Это были врачи, имевшие неоптимальную статистику неудачных исходов и побочных эффектов. Впоследствии было показано, что без строгого отбора хирургов смертность от этого метода в восемь, а риск инсульта в три раза выше, чем в контрольной группе, что ставит целесообразность каротидной эндартерэк‑ томии при бессимптомном течении болезни под сомнение.

Доверять ли биомаркерам? Одно из самых важных решений, принимаемых перед нача‑ лом клинических испытаний, — выбор исходов (или конечных точек), по которым будет оценен результат. Здесь возможны два подхода. Первый — использовать клинически значимые исходы (еще их называют твердыми конечными точками). Это то, что важно для пациента: продолжительность жизни, ее качество, отсутствие тяжелых осложнений. Но многие РКИ ориентируется на суррогатные исходы (их также называют биомаркерами или мягкими конечны1

Эндартерэктомия — хирургическая операция удаления атеросклероти‑ ческих бляшек из каротидной артерии, которую делают с целью снижения риска инсульта.

344

часть пятая глава 14

ми точками) — это результаты анализов или приборных ис‑ следований, которые предсказывают изменения клинически значимых исходов. Например, изучая лекарственный препа‑ рат от сердечно-сосудистых заболеваний, мы можем ориенти‑ роваться на продолжительность жизни пациентов или часто‑ ту инфарктов миокарда — это клинически значимые исходы. Но такое исследование будет очень долгим, а значит, доро‑ гим. Альтернатива — ориентироваться на изменения уров‑ ня холестерина или результатов ЭКГ, это суррогатные исхо‑ ды. Конечно, пациенту без разницы, как лечение повлияло на уровень его холестерина: от этого он не испытает ника‑ ких изменений самочувствия. Но мы предполагаем, что уро‑ вень холестерина предсказывает частоту инфарктов или про‑ должительность жизни. Как бы хорошо это ни звучало в теории, на практике сур‑ рогатные результаты часто разочаровывают. Показательна ис‑ тория эзетимиба, препарата, который должен был уменьшать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, влияя как раз на уровень холестерина в крови: известно, что высокий холестерин липопротеидов низкой плотности коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертью от них. Эзетимиб подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Действительно, прием препарата снижал уровень холесте‑ рина, что и было продемонстрировано в регистрационных РКИ. Однако последующие исследования не обнаружили ни уменьшения риска развития атеросклероза, ни снижения частоты сердечных приступов или смертности от болезней сердца и сосудов. Объяснений может быть несколько. Хотя согласно дан‑ ным наблюдательных исследований уровень холестерина и частота сердечно-сосудистых заболеваний коррелируют, первое не обязательно является причиной второго. Или же на развитие заболевания влияет множество причин, а не толь‑ ко уровень холестерина, и наш препарат меняет уровень холе‑ стерина в благоприятную сторону, а другие факторы — в не‑ благоприятную. Или у него есть побочные эффекты, которые

345

петр талантов 0,05

могут увеличивать смертность по другим причинам, и этот отрицательный эффект перевешивает положительный либо сводит его на нет. Последнее как раз и происходит в случае применения статинов у людей без повышенного риска сер‑ дечно-сосудистых заболеваний. Еще один классический пример ошибки, спровоцирован‑ ной суррогатными исходами, — применение антиаритмиче‑ ских препаратов 1 у пациентов с инфарктом миокарда. Только в США четверть миллиона пациентов с инфарктом ежегод‑ но получали энкаинид и флекаинид, исходя из простой ло‑ гики: у таких больных высока вероятность внезапной смерти от аритмии. Электрокардиография подтверждала нормализа‑ цию сердечного ритма, поэтому врачи считали, что приносят пациентам безусловную пользу. Тем сильнее был шок, когда четырехлетнее клиническое исследование показало, что при‑ ем антиаритмических препаратов при инфаркте увеличивает смертность в три раза. Вероятно, эти препараты стимулиро‑ вали неизвестный опасный процесс. При этом не факт, что они вообще приносили какую‑либо пользу, — аритмия мог‑ ла быть не причиной смерти, а побочным следствием приво‑ дящего к гибели процесса. Еще один показательный пример — применение фтори‑ да натрия для профилактики переломов. Известно, что ве‑ роятность переломов тем выше, чем ниже плотность костей. Остеопороз, уменьшение плотности костей, — серьезная проблема пожилых людей, особенно женщин. Для ее реше‑ ния было предложено использовать фторид натрия. Клини‑ ческий эксперимент показал, что его прием значительно уве‑ личивает плотность костей. Но в следующем трехлетнем РКИ оценили не только изменение плотности костей, но и частоту переломов. Прием фторида натрия действительно увеличи‑ вал плотность костной ткани. Но частота переломов не сни‑ жалась, а увеличивалась на 30 % для переломов позвоночни‑ ка и почти в три раза для всех остальных. Судя по всему, при 1

Антиаритмические препараты — нормализующие сердечный ритм.

346

часть пятая глава 14

приеме фторида натрия образовывалась более хрупкая кост‑ ная ткань. Полностью отказаться от суррогатных исходов невозмож‑ но. Они могут значительно уменьшить количество участни‑ ков, продолжительность эксперимента, а значит, и его стои‑ мость. Однако полагаться на единичные суррогатные исхо‑ ды опасно, и к их выбору нужно относиться очень серьезно. Нельзя использовать биомаркер лишь на основании обна‑ руженной в наблюдательных исследованиях статистической корреляции c важным для пациента исходом и биологически правдоподобной связи между ними. Нужно, чтобы надеж‑ ность суррогатного исхода подтверждалась и данными мно‑ гочисленных клинических экспериментов.

P < 0,05 Предложенный Рональдом Фишером критерий статистиче‑ ской значимости p < 0,05 1 надежно закрепился в качестве по‑ рога, разделяющего результаты научных исследований на по‑ ложительные и отрицательные. Практически во всех меди‑ цинских исследованиях используют тот или иной метод расчета p, и в большинстве 0,05 выбрано как пороговое зна‑ чение. Однако недавно эта практика, которой скоро испол‑ нится уже сто лет, была подвергнута жесткой критике и на‑ звана одной из главных причин кризиса воспроизводимости. В 2017 году несколько ведущих статистиков опублико‑ вали в журнале Nature манифест “Пересмотреть статистиче‑ скую значимость”, в котором призвали отказаться от критерия p < 0,05 и заменить его на p < 0,005. Авторы пообещали, что этот простой шаг немедленно приведет к улучшению ситуа‑ ции с воспроизводимостью научных исследований во мно‑ гих областях. В чем же проблема с проверенным десятиле‑ тиями и привычным большинству ученых и врачей p < 0,05?

1

Мы начали говорить о p-значениях в главе 7.

347

петр талантов 0,05

Многие из тех, кто читает и даже пишет научные статьи, неправильно понимают смысл p-значения. Распространена ошибочная интерпретация p как вероятности ложноположи‑ тельного результата. А значит, при p < 0,05 вероятность, что ну‑ левая теория верна и отклонена ошибочно, не превышает 5 %. Ошибка в том, что p-значение — это не вероятность правиль‑ ности нулевой теории при условии получения наблюдаемых данных. Это вероятность наблюдать такие данные при условии, что нулевая теория верна. Разница принципиальная. Так, веро‑ ятность, что вы беременны, если вы женщина, не равна веро‑ ятности того, что вы женщина, если вы беременны. В первом случае она равна 3 % 1, во втором же стремится к 100 %. Так какова же реальная вероятность, что мы ошибоч‑ но отклонили нулевую теорию и пришли к выводу о суще‑ ствовании эффекта там, где его нет, если мы ориентируем‑ ся на p < 0,05? Предположим, что верны 10 % выдвигаемых экспериментаторами гипотез. Судя по доле лекарств, кото‑ рые доходят от начала клинических испытаний до регистра‑ ции, даже эта цифра оптимистична 2. Тогда из 1000 экспери‑ ментов в 900 будет верна нулевая гипотеза (лекарство не ра‑ ботает), а в 100 — альтернативная (лекарство работает). При пороговом p=0,05 или чуть меньшем нулевая гипотеза будет ошибочно опровергнута в 900 × 0,05=45 случаях из 900. Чтобы понять, что произойдет с теми 100 эксперимента‑ ми, где нулевая гипотеза ошибочна, то есть эффект лекарства реально существует, нам нужно учесть статистическую мощ‑ ность 3. По некоторым оценкам, в клинических испытаниях она, как правило, недостаточна и в среднем составляет при‑ мерно 50 %. А значит, мы обнаружим существующий эффект в 50 случаях из 100.

1 2 3

Для простоты примем, что именно такая доля женщин беременна в отдельно взятый момент времени. Разные методики дают разные цифры, но все они достаточно близки к этой. Соответственно, для доклинических исследований она должна быть на‑ много ниже. Мы говорили о статистической мощности в главе 7, она характеризует веро‑ ятность ложноотрицательного результата.

348

часть пятая глава 14

Итак, будут опубликованы 95 положительных результатов, 45 из которых, то есть почти половина, будут ошибочны. Доля ложноположительных результатов в этом случае 47 %, а вовсе не 5 %. Соответственно, на более ранних этапах поиска, на‑ пример при доклинических исследованиях, где доля ошибоч‑ ных гипотез намного выше, соотношение ошибочных и ре‑ альных положительных результатов будет еще больше сме‑ щаться в сторону первых. Очевидно, что p < 0,05 абсолютно не пригодно в качестве единственного критерия, разделяю‑ щего результаты клинических испытаний на положительные и отрицательные.

Предложение снизить критерий статистической значимо‑ сти до p < 0,005 встретило бурное сопротивление. Неко‑ торые были против, поскольку такое изменение потребова‑ ло бы значительно увеличить количество участников, а зна‑ чит, и стоимость исследований. Помимо этого, очевидно, что будет поставлена под сомнение реальность невероят‑ ного количества найденных ранее эффектов в диапазоне 0,005 < p < 0,05. Другие критики обратили внимание, что если на прак‑ тике доля воспроизведенных результатов в интервале p-зна‑ чения 0,005–0,05 равна 24 %, то для p < 0,005 она тоже далека от идеальной и составит 49 %. Судя по всему, простое сниже‑ ние порогового p-значения улучшит ситуацию, но не решит

349

петр талантов 0,05

проблему полностью. Причина в том, что кризис воспроиз‑ водимости вызван не p < 0,05 самим по себе, а различными приемами, которые исследователи применяют для того, что‑ бы искусственно протолкнуть результаты своих исследований за столь желанный порог статистической значимости. Такая манипуляция данными в процессе статистического анализа называется p-хакингом.

Как стать p-хакером В 1980 году группа исследователей провела контролируе‑ мый эксперимент, для которого было отобрано 1075 пациен‑ тов с заболеваниями сосудов сердца. Их рандомизировали в две группы, назначив каждой определенное лечение, назо‑ вем их А и В. Рандомизация была проведена корректно, и ис‑ ходно группы были похожи по основным параметрам. После лечения выживаемость в обеих группах оказалась одинако‑ вой. Но, разделив группы на несколько подгрупп — по воз‑ расту, количеству пораженных сосудов и некоторым важным симптомам, — исследователи получили интересные резуль‑ таты. Выживаемость группы А стала статистически значимо выше в подгруппе с поражением трех сосудов сердца и ано‑ мальным сокращением левого желудочка (p < 0,025), а в под‑ группе с поражением трех сосудов, аномальным сокращением левого желудочка и отсутствием признаков сердечной недо‑ статочности критерий статистической значимости для разни‑ цы был еще ниже (p < 0,01). Отлично, разве не для этого мы проводим рандомизи‑ рованные клинические исследования? Однако исследовате‑ ли не спешили рекомендовать лечение А пациентам с пора‑ жением трех сосудов, аномальным сокращением левого желу‑ дочка и отсутствием признаков сердечной недостаточности. На самом деле в этом эксперименте ни одна из групп не по‑ лучила никакого лечения. Да и пациентов никаких не было: их роль выполнили истории болезни из базы данных меди‑

350

часть пятая глава 14

цинского центра при Университете Дьюка. Они содержали данные о возрасте и поле когда‑то лечившихся там пациентов, симптомах болезни, количестве пораженных сосудов и о том, сколько они прожили после лечения. Всех пациентов лечи‑ ли одним и тем же методом. Статистически значимые разли‑ чия между группами A и B обнаружили там, где их не дол‑ жно было быть. Что же произошло? Авторы исследования-имитации всего лишь задействовали пару приемов, используемых для p-хакинга — преодоления порога статистической значимости в отсутствие реальной разницы между группами. Легко пред‑ ставить, что, будучи примененными в реальном РКИ, эти ма‑ нипуляции позволят легко обосновать ложный вывод об эф‑ фективности бесполезного лекарства. Масштаб p-хакинга помогает осознать опубликованная в интернете база данных tidypvals, где собрано два с полови‑ ной миллиона p-значений из разных областей науки. Ее со‑ здатели предположили, что если p-хакинг существует и рас‑ пространен, то при анализе распределения опубликованных в научных журналах p-значений будет виден “горбик” — за‑ метное увеличение количества p-значений, которые лишь не‑ многим меньше 0,05. Действительно, для большинства обла‑ стей науки он оказался явно выражен, и медицина — одна из тех, где проблема наиболее наглядна. При этом внутри ме‑ дицины есть сегменты, например альтернативная медицина, диетология, фармакология и стоматология, где она особен‑ но бросается в глаза. У p-хакеров богатый инструментарий. Формирование гипотез после того, как получены результаты, называют харкингом (от англ. HARKing 1, Hypothesizing After the Results are Known — “строить гипотезы, когда результат уже известен”). Представьте стрелка, который делает пять выстрелов в ми‑ шень и попадает в две единицы, двойку, семерку и молоко.

1

В этом случае мы имеем дело с говорящей аббревиатурой. Одно из значений английского выражения to hark back — “настойчиво возвращаться к чему‑то в прошлом”.

351

петр талантов 0,05

Не очень меткий стрелок, скажете вы. А если он скажет, что таким и был изначально его план и он точно выполнил его с первого раза? Пользуясь этой методикой, любой может не‑ медленно стать блестящим снайпером: достаточно говорить, в чем состояла задача, уже отстрелявшись. Понятно, что фор‑ мулировка задачи будет зависеть от случайного результата, ко‑ торый вы перед этим получили. Харкинг реализуется последовательной проверкой различных гипотез, пока одна из них случайным образом не даст желаемое p < 0,05. При достаточном количестве по‑ пыток это рано или поздно произойдет, даже если все гипо‑ тезы ошибочны. Другой подход — сделать как можно боль‑ ше параллельных сравнений, например замерив и сравнив в двух группах все возможные симптомы одновременно. Ка‑ кие‑то сравнения в силу случайных колебаний преодолеют порог статистической значимости. После этого можно объ‑ являть, что именно они и были основным исходом, который изучал эксперимент. А остальные измерения, по которым критерий статистической значимости не достигнут, могут быть вообще не упомянуты в публикации. Сравнение про‑ токолов РКИ и итоговых публикаций показало, что в сред‑ нем авторы отчитываются лишь о половине проанализиро‑ ванных исходов. Распространенная тактика — разделить пациентов на множество подгрупп, например по полу, возрасту и осо‑ бенностям заболевания, и сравнивать эти подгруппы по от‑ дельности. При достаточном количестве сравнений порог статистической значимости наверняка будет достигнут. По‑ добный анализ приводил, например, к ошибочным выводам о полезности амлодипина для пациентов с хронической сер‑ дечной недостаточностью, вызванной неишемической кар‑ диомиопатией, но не для пациентов с ишемической кар‑ диомиопатией 1. Или о том, что аспирин снижает риск сер‑ 1

Кардиомиопатия — болезнь сердечной мышцы. Ишемическая связана с сужением сосудов сердца, неишемическая — не связана.

352

часть пятая глава 14

дечно-сосудистых заболеваний у мужчин, но не у женщин. Лекарство и правда может по‑разному действовать на разные группы пациентов. Например, не стоит ожидать, что опреде‑ ленный режим физических упражнений будет одинаково по‑ лезен для молодых и пожилых. Однако такие гипотезы дол‑ жны быть немногочисленны и обоснованны, а также сформу‑ лированы и зафиксированы до начала эксперимента. Множественные сравнения увеличивают вероятность ложноположительных результатов и делают получение ниче‑ го не значащего p < 0,05 практически неизбежным. Поэто‑ му в таких случаях нужно использовать другие статистиче‑ ские тесты или делать специальные математические поправки на множественное сравнение, например поправку Бонферрони: делим исходный критерий статистической значимо‑ сти на количество сравнений. Если мы проверяем 20 гипотез одновременно, то пороговое p-значение должно снизиться в 20 раз и стать равным 0,05/20=0,0025. В погоне за статистической достоверностью иссле‑ дователи сплошь и рядом забывают применить поправку на множественные сравнения. Иногда это приводит к за‑ бавным результатам. В клиническом испытании препара‑ та “Визомитин” для лечения синдрома сухого глаза авто‑ ры разбили и так не очень большую роговицу глаза на пять участков (верхний, нижний, центральный, темпоральный, назальный) и отдельно сравнили с контрольной группой из‑ менения на каждом из них. В результате порог p < 0,05 был преодолен лишь для центрального участка, но не для осталь‑ ных. Но еще дальше пошли сотрудники кафедры детских бо‑ лезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. В ходе исследо‑ вания эффективности гомеопатического препарата “Кори‑ залия” при лечении насморка они измерили симптомы для каждой ноздри отдельно и получили статистически значи‑ мый результат для левой, но не для правой ноздри. Ни в том, ни в другом случае поправки на множественное сравнение не делались.

353

петр талантов 0,05

Важно понимать, что такие поправки не исключают риск лож‑ ноположительного результата полностью, они просто возвра‑ щают его на тот же уровень, что и при единичном сравнении. В описанном выше эксперименте-имитации в Университете Дьюка применение поправки Бонферрони исключило стати‑ стическую достоверность лишь для одной из подгрупп, вто‑ рой “эффект” остался значимым. Это еще раз иллюстрирует, что исходный уровень статистической значимости p < 0,05 не годится в качестве единственного критерия положитель‑ ного результата. Заставить вероятности работать на себя можно и раздро‑ бив эксперимент на несколько более мелких. Или повторив его столько раз, сколько нужно для получения значимого ре‑ зультата. Или замеряя результаты как можно чаще и остано‑ вив эксперимент не когда это планировалось сделать, а ровно в тот момент, когда будет обнаружена статистическая значи‑ мость: случайные колебания разницы между группами могут в какой‑то момент дать желанный результат. Вывод об эффек‑ тивности лекарства будет в этом случае так же обоснован, как если вы заявите, что владеете телекинезом, потому что може‑ те заставить все игральные кубики выпасть одной стороной, только получается у вас это когда на девяносто седьмой по‑ пытке, а когда на двести четвертой. Много возможностей открывает перебор существующих инструментов статистического анализа. Есть множество ме‑ тодов, позволяющих получить несколько различающиеся ре‑ зультаты. Сравним, например, две группы, в одной из которых определенный исход наступил с частотой 1/10, а в другой — 6/10. Точный тест Фишера даст статистически незначимый результат p=0,057, но вычисление критерия Mid-P — значи‑ мое p=0,030. Расчет критерия хи-квадрат по методу Пирсо‑ на тоже дает значимое p=0,019, но рассчитанный с поправкой Ийтса — незначимое p=0,061, а с поправкой Вальда — зна‑ чимое p=0,035. Конечно, наиболее чувствительны к перебору методов пограничные значения p, близкие к 0,05.

354

часть пятая глава 14

Что можно делать по‑другому? Оставим в стороне рассуждения о том, что полностью решить проблему можно, лишь устранив прямую заинтересованность исследователей и производителей в положительных результа‑ тах. Возможно, так оно и есть, но абсолютно непонятно, как добиться этого на практике. Реалистичнее двигаться в сторо‑ ну большей прозрачности: если все данные клинических экс‑ периментов публичны и могут быть проверены независимы‑ ми специалистами, это затруднит p-хакинг. Уже упомянутое снижение уровня статистической зна‑ чимости до p < 0,005 тоже будет полезно. Однако важнее пе‑ рестать ориентироваться на p-значение как на единственный критерий положительного результата. Отбросить нулевую гипотезу можно, только если на ее ошибочность указывают и другие статистические инструменты. В последнее время звучат предложения перейти от расче‑ та p-значений к байесианским методам анализа. Это направ‑ ление статистики возникло в середине XVIII века благодаря английскому математику и священнику Томасу Байесу, авто‑ ру теоремы Байеса. В рамках байесианской статистики был сформулирован альтернативный подход к нулевой гипоте‑ зе: использовать в качестве альтернативы p-значению фактор Байеса (BF), который рассчитывается так:

BF =

вероятность получения наблюдаемых данных, если верна нулевая гипотеза вероятность получения наблюдаемых данных, если верна альтернативная гипотеза

В отличие от p-значения, смысл фактора Байеса интуитивно понятен. Он говорит о том, насколько такие данные вероят‑ нее наблюдать при верной нулевой гипотезе (эффекта нет), чем если при верной альтернативной (эффект есть). Его зна‑ чение интерпретируют следующим образом: обычно, если

355

петр талантов 0,05

BF > 3, мы принимаем нулевую гипотезу, а если BF < 1/3 — альтернативную. Интересно, что во многих ситуациях p-зна‑ чению в диапазоне 0,03–0,05 соответствует BF > 1. То есть на‑ блюдать такие данные вероятнее, когда никакого эффекта нет. Но при этом p-значение меньше порогового и дает основа‑ ния считать результат статистически значимым. Фактор Байеса позволяет легко перейти от вероятности получения наблюдаемых данных к оценке вероятностей са‑ мих гипотез. Мы рассчитываем вероятность и нулевой, и аль‑ тернативной гипотезы и можем, сравнив их, выбрать из двух гипотез более убедительную. Расчет p-значения ничего не го‑ ворит о вероятности альтернативной гипотезы: мы оценим только данные против нулевой, на основе чего отбрасываем или оставляем ее. Здесь преимущество байесианского подхо‑ да очевидно: возможны ситуации, когда вероятность нуле‑ вой гипотезы невелика, но при этом вероятность альтерна‑ тивной еще ниже. Проиллюстрировать это можно тем же примером с бе‑ ременностью. Примем, что нулевая гипотеза гласит — вы женщина 1, а альтернативная — вы мужчина. При этом вы беременны. Тогда p-значение, то есть вероятность наблю‑ дать такие данные (беременность) при условии корректно‑ сти нулевой теории (вы женщина), будет равно 0,03 2, удо‑ влетворяя распространенному критерию статистической зна‑ чимости p < 0,05. Соответственно, если вы беременны, мы должны отвергнуть нулевую гипотезу. Руководствуясь этой логикой, вы беременны, значит, вы мужчина. Расчет фактора Байеса приведет нас к более разумному выводу: 0,03, деленное на бесконечно малую вероятность наблюдать беременность­ у мужчины, даст бесконечно большое значение фактора Бай‑ еса и будет сильнейшим аргументом за то, чтобы признать­ бе‑ ременную женщиной.

1 2

Строго говоря, это не нулевая гипотеза. Поэтому воспринимать этот при‑ мер стоит исключительно как иллюстрацию различий в логике подходов. Как было сказано ранее, примерно такова доля женщин, беременных в от‑ дельно взятый момент времени.

356

часть пятая глава 14

Однако есть и серьезный недостаток. Для расчета факто‑ ра Байеса необходимо знать вероятность наблюдения данных при условии, что верна альтернативная гипотеза. В клиниче‑ ских экспериментах ситуации, похожие на пример с беремен‑ ностью, возникают редко, и мы неизбежно сталкиваемся с не‑ обходимостью определять этот параметр на основе предполо‑ жений. Это вносит в расчеты ту субъективность, за которую критикуют байесианские методы. Пока их применение в ме‑ дицинских экспериментах ограниченно, а между сторонни‑ ками и противниками идут горячие споры 1. Какие бы критерии выбора в пользу нулевой или альтерна‑ тивной теории мы ни использовали, сам факт признания того, что различия между группами не случайны, содержит мало информации для врачей и не дает достаточно основа‑ ний применять метод лечения. Как правило, он ничего не го‑ ворит о силе эффекта. Поэтому мало отметить, что различия статистически значимы, важно рассчитать такие показатели, как индекс потенциальной пользы 2, показывающий, сколько человек нужно пролечить, чтобы предотвратить один неже‑ лательный исход (например смерть или инфаркт), и индекс потенциального вреда, с помощью которого можно описать распространенность побочных эффектов. В РКИ эти показа‑ тели не менее важны, чем в наблюдательных исследованиях. Если мы используем расчет p-значений, желательно обо‑ значить разницу между группами не просто одним числом — оно ничего не говорит о степени неопределенности результа‑ та, является ли он окончательным или требуется продолжение исследований. Больше информации дает расчет доверительных интервалов (ДИ), ставший в последнее время стандарт‑ 1

2

Впрочем, байесианские методы уже нашли себе место в адаптивных клинических испытаниях, параметры которых меняются прямо во время их проведе‑ ния. В частности, их успешно использовали для оценки эффективности про‑ товоопухолевого препарата пембролизумаб (торговая марка “Кейтруда”). Об этом было в главе 12.

357

петр талантов 0,05

ной частью анализа результатов РКИ. Доверительные интерва‑ лы обозначают диапазон, в котором с определенной надежно‑ стью 1 (обычно это 95 %) лежит результат. Чем выше выбранная надежность, тем шире будут границы диапазона. Если довери‑ тельный интервал разницы между группами включает в себя ноль, мы не можем уверенно говорить ни об отрицательном, ни о положительном результате эксперимента. Доверительные интервалы записывают следующим об‑ разом. Выживаемость в группе ингибиторов АПФ была на 10,0 % выше (95 % ДИ 7,0 13,0). В этом случае 7,0 — это нижняя граница доверительно‑ го интервала, 13,0 — верхняя, а 95 % — значение надежности, для которого рассчитан ДИ. Это результат A на рисунке ниже.

На рисунке изображены результаты двух экспериментов. Если мы ограничимся указанием среднего значения одной цифрой, то результаты A и B будут одинаковы. Различия ме‑ жду группами в обоих случаях 10 % и статистически значимы.

1

Да, именно с какой надежностью, а не с какой вероятностью. Даже некоторые ученые с этим путаются. Но статистик скажет, что разница принципиальна. А вот объяснение, в чем она заключается, лежит за пределами задач и возмож‑ ностей этой книги. Если вас интересуют детали, можно начать со статьи Тома Зигфрида Scientists’ grasp of confidence intervals doesn’t inspire confidence.

358

часть пятая глава 14

Однако доверительные интервалы разные: для А (7,0 13.0), для B (0,1 19,9). И если в первом случае мы знаем, что эффект ле‑ жит в достаточно узком диапазоне 7–13 % и наверняка имеет клиническое значение, то во втором он может быть ничтож‑ но мал (как, впрочем, и очень велик), поэтому нужны даль‑ нейшие эксперименты. Они помогут сузить доверительный интервал и получить более точное представление о диапазо‑ не, в котором лежит размер наблюдаемого эффекта. В восьмидесятые годы прошлого века специалисты по ста‑ тистике провели вполне успешную кампанию за обязательное использование доверительных интервалов либо вместо рас‑ чета p-значений, либо в дополнение к ним. Сейчас это ста‑ ло правилом хорошего тона, которое, впрочем, нередко иг‑ норируется. Разобрать в рамках этой главы все возможные способы прове‑ сти клиническое испытание и проанализировать его результа‑ ты неправильно — абсолютно невыполнимая задача. Тем, кто хочет узнать об этом больше, можно посоветовать книгу Три‑ ши Гринхалдж 1 “Основы доказательной медицины” — она опубликована на русском языке. А мы поговорим еще об од‑ ной проблеме, приводящей к катастрофическим последстви‑ ям: результаты многих клинических экспериментов остают‑ ся практически никому не известными.

Последнее решение В 1980 году группа британских врачей провела испытание антиаритмического препарата лоркаинид у пациентов с ин‑ фарктом миокарда. В то время считалось, что, поскольку арит‑ мия — одна из причин гибели после инфаркта, антиаритми‑ 1

Здесь фамилия автора приводится в соответствии с фактическим произно‑ шением. Русскоязычное издание: Триша Гринхальх, Основы доказательной медицины (М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015).

359

петр талантов 0,05

ческие препараты должны повышать выживаемость пациен‑ тов. Из 49 пациентов в группе лоркаидина погибло 9, тогда как в группе плацебо — только один из 47. Поскольку фарм‑ компания решила не выводить препарат на рынок по причи‑ нам, не связанным с результатами этого исследования, они так и не были опубликованы. Как написал позже один из участ‑ ников исследовательской группы: “Мы утратили интерес… и забыли об этом”. Восемь лет спустя клиническое испытание CAST пока‑ зало, что вопреки ожиданиям антиаритмические препараты могут не снижать, а увеличивать смертность пациентов с ин‑ фарктом. Участники испытания 1980 года осознали, что ре‑ зультаты их исследования могли в свое время стать первым тревожным звонком. Благодаря ему крупные исследования вроде CAST начались бы раньше и многие пациенты могли быть спасены. В назидание другим экспериментаторам они рассказали об этой истории, чтобы те помнили, насколько важно последнее связанное с исследованием решение: публи‑ ковать ли его результаты и если да, то насколько полно. Публикации в научных журналах — главный источник информации о медицинских исследованиях. Именно на них опираются правила лечения пациентов — информация, ко‑ торую разработчики лекарств передают в регистрирующие организации, такие как российское министерство здраво‑ охранения 1, непублична и недоступна для большинства. На‑ сколько корректны эти правила, если до 90 % 2 исследований остаются неопубликованными? Неопубликованные исследования отличаются от опубли‑ кованных. В 2008 году были изучены РКИ, на основе кото‑ рых регистрировали антидепрессанты. Из 74 исследований 1

2

Американское агентство FDA недавно сделало важный шаг в сторону от‑ крытости. Теперь связанные с регистрацией лекарственных средств доку‑ менты доступны для всех интересующихся. Поиск по базе данных возможен, например, через интерфейс на сайте https://fda.opentrials.net Цифры для разных областей медицины могут значительно отличаться. В 2003 году было обнаружено, что из 37 РКИ нестероидных противовоспа‑ лительных препаратов опубликовано лишь одно.

360

часть пятая глава 14

по 12 препаратам 31 % не были опубликованы. Что же имен‑ но осталось в ящиках столов? Из 38 успешных РКИ не опуб‑ ликовали только одно. Из 36 отрицательных — опубликовали только 3, 22 не опубликовали, а оставшиеся 11 опубликовали, заменив отрицательный вывод на положительный. Получает‑ ся, хотя положительный результат был получен только в по‑ ловине РКИ, изучение научных публикаций создает впечат‑ ление, будто эффективность препаратов подтверждена в 94 % исследований. В результате избирательной публикации складывается ложное впечатление, что эффективность и безопасность пре‑ паратов выше, чем на самом деле. Ситуацию усугубляет и то, что исследования с положительным результатом публикуются заметно быстрее: для тех отрицательных, что все‑таки доходят до печати, от момента завершения до появления в журналах в среднем проходит в полтора раза больше времени. Не меньший вред может принести неполная публикация результатов. В сентябре 2004 года фармацевтическая компа‑ ния Merck & Co отозвала с рынка противовоспалительный пре‑ парат рофекоксиб (торговая марка “Виокс”) в связи с тем, что он ощутимо повышает риск сердечных приступов и инсультов. ­Относящийся к группе коксибов препарат был очень популя‑ рен как лекарство от артрита, на пике его принимало до 80 мил‑ лионов человек по всему миру. Выручка от продажи “Виок‑ са” за год до отзыва составила 2,5 миллиарда долларов США. Препарат вышел на рынок в 1999 году, связанные с сердеч‑ но-сосудистыми заболеваниями побочные эффекты не упо‑ минались. В клиническом испытании RIGOR, на основе ко‑ торого “Виокс” был зарегистрирован, его сравнили с более старым напроксеном и пришли к выводу, что “Виокс” безо­ паснее. Однако со временем стала появляться информация о сердечно-сосудистых рисках, связанных с “Виоксом”, и за‑ тем крупное РКИ подтвердило, что препарат увеличивает эти риски в несколько раз. Однако через некоторое время после отзыва препарата разразилась настоящая буря: выяснилось, что “Виокс” вообще

361

петр талантов 0,05

не должен был появляться на рынке. Редакторы журнала The New England Journal of Medicine обнаружили, что из резуль‑ татов RIGOR каким‑то образом исчезли три инфаркта мио‑ карда и другие побочные эффекты в группе “Виокса” и это ощутимо повлияло на выводы. Еще позже, в 2006 году, стало известно, что в ходе ADVANTAGE, другого исследования “Виокса”, проведенного Merck & Co в 2000 году, были получе‑ ны данные, показывающие семикратное увеличение смертно‑ сти от сердечно-сосудистых причин в группе “Виокса”. От‑ чет о результатах ADVANTAGE Merck & Co опубликовала только в 2003 году. В анализе упомянули лишь часть смертей, благодаря чему нежелательный эффект остался статистиче‑ ски незначимым. Располагая данными о побочных эффектах “Виокса” еще до выхода препарата на рынок, Merck & Co скрывала их, защи‑ щая коммерчески успешный препарат до конца. Началась мар‑ кетинговая кампания, призванная выставить препарат в наи‑ лучшем свете. По мере распространения информации о по‑ бочных эффектах Merck & Co лишь усиливала сопротивление. Компания даже пыталась судить испанского фармаколога, чтобы вынудить внести поправки в его статью, но не доби‑ лась успеха. Последовавшие за скандалом с “Виоксом” судеб‑ ные разбирательства привели к обнародованию электронных писем и внутренних документов Merck & Co. Примечатель‑ ны, например, тренинговые материалы для сотрудников ком‑ пании, содержавшие готовые ответы на щекотливые вопросы о побочных эффектах и набранный заглавными буквами со‑ вет “УВОРАЧИВАЙТЕСЬ !”. Последовавшие суды нанесли ущерб репутации Merck & Co и резко снизили стоимость ее акций. Но ни огласка, ни ком‑ пенсационные выплаты не могли вернуть потерянные жиз‑ ни и утраченное здоровье. Многолетнее умалчивание и не‑ полная публикация результатов исследований привели к тому, что на рынке несколько лет присутствовал опасный препарат. По разным оценкам, за время применения “Виокса” от него по‑ страдали от 89 до 130 тысяч пациентов.

362

часть пятая глава 14

Узнать о неполноте или искажении опубликованных данных можно, только сверяя статьи в медицинских журналах с ин‑ формацией, направленной регулирующим организациям, или с протоколами, полученными от этических комитетов, дававших одобрение на проведение испытания. Предпола‑ гается, что исследование проводят в точном соответствии с заранее подготовленным протоколом, а если есть отклоне‑ ния, исследователи сообщают об этом и объясняют причи‑ ну. Однако сопоставление информации из этих источников показывают одну и ту же тенденцию: в публикациях подчер‑ кивают позитивные результаты и преуменьшают негативные находки, а исходы, по которым оценивают результаты РКИ, и методы анализа меняют без каких‑либо объяснений. Так, до четверти основных исходов, фигурирующих в протоко‑ лах, не упомянуты в статьях. И в основном это исходы, пред‑ ставляющие препарат в негативном свете. Крупный скандал разразился в связи с пароксетином (торговая марка “Паксил”). В 1992 году этот антидепрес‑ сант был выведен на рынок фармацевтической компанией SmithKline Beecham 1, а в 2012 году производителя оштрафо‑ вали на 3 миллиарда долларов США за сокрытие инфор‑ мации об исследовании № 329, в котором изучали лечение подростковых депрессий. Исследование показало, что эф‑ фективность пароксетина не лучше, чем у плацебо, и об‑ наружило побочные эффекты, в частности суицидальное поведение. SmithKline Beecham отказалась от идеи полу‑ чить разрешение на использование “Паксила” в педиатрии, но у руководства возникли опасения, что эта неудача мо‑ жет подорвать популярность препарата — он уже приме‑ нялся для взрослых и пользовался коммерческим успехом. Только в США “Паксил” приносил 12 миллиардов долла‑ ров в год, такими фантастическими продажами нельзя было рисковать.

1

С 2000 года она называется GlaxoSmithKline (GSK).

363

петр талантов 0,05

Было принято решение “эффективно управлять распро‑ странением информации, с тем чтобы минимизировать по‑ тенциальный негативный коммерческий эффект”, для чего опубликовать “позитивные данные исследования 329”. Чтобы сделать “из дерьма конфетку” 1, было нанято агентство по ме‑ дицинским коммуникациям. За сумму, чуть превышающую 17 тысяч долларов, агентство взялось написать несколько ва‑ риантов статьи и обеспечить взаимодействие с редакторами журналов. В качестве исходного материала в агентство был передан подробный отчет об исследовании на 1400 страни‑ цах. Конечно, формулировки в отчете смягчали найденные проблемы, но он не создавал ложного впечатления, что пре‑ парат эффективен и безопасен. Уже в первом варианте напи‑ санной агентством статьи выводы резко изменились. Число первичных исходов 2 увеличилось с двух до восьми, показате‑ ли четырех из них были ожидаемо лучше в группе “Паксила”. Побочные эффекты были приуменьшены, а выводы сообща‑ ли, что “препарат хорошо переносится и эффективен при ле‑ чении депрессии у подростков”. Статья была опубликована в Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Конечно, редакторы жур‑ нала не могли знать о происходящем, но признаки того, что с данными не все в порядке, должны были насторожить. Ста‑ тья, написанная маркетинговым агентством, впоследствии цитировалась в других научных работах 226 раз и использо‑ валась для обоснования применения пароксетина. В отдел маркетинга SmithKline Beecham статья поступила с сопроводительным комментарием сотрудника отдела про‑ даж о “революционном исследовании”, демонстрирующем “исключительную эффективность и безопасность “Паксила” для лечения подростковой депрессии”. Так буквально за два 1 2

Оригинальная идиома, фигурирующая в материалах судебного слушания, — put some lipstick on that pig (англ. “накрасить свинью губной помадой”). Первичными исходами называют основные исходы, по которым оценивают клиническое испытание. По ним делают вывод о том, положителен ли ре‑ зультат. Вторичные исходы могут нести дополнительную информацию, но не могут служить основанием для положительного вывода.

364

часть пятая глава 14

шага неэффективный препарат с опасным побочным действи‑ ем превратился в чудо медицины — надежное и безопасное. Попытка спасти легитимные продажи взрослым преврати‑ лась в рекламу офф-лейбл применения (калька с англ. off-label, “за пределами инструкции, этикетки”) для подростков: под этим термином понимают назначение разрешенного препа‑ рата по показаниям, не входящим в перечень официально раз‑ решенных, — не всегда законная 1, но достаточно распростра‑ ненная практика. В 2003 году британский регулятор MHRA 2 проанализи‑ ровал исследование № 329 и другие и обнаружил сокрытие информации. Последовал запрет на применение пароксетина для лечения подростков и возбуждение уголовного дела. Че‑ рез четыре года уголовные обвинения были сняты, но поми‑ мо трехмиллиардного штрафа GSK выплатила еще миллиард по иску о связи 450 самоубийств с приемом пароксетина. Ком‑ пания обязалась создать публичный реестр всех данных о про‑ водимых ею клинических испытаниях. Вслед за ней аналогич‑ ные реестры в интернете создали Pfizer, Eli Lilly и Merck & Co. Под влиянием этой истории Международный комитет редакторов медицинских журналов 3 заявил в 2005 году, что входящие в него журналы не будут публиковать исследова‑ ния, которые не были предварительно зарегистрированы. Под предварительной регистрацией понимают публикацию еще до начала исследования на стороннем независимом ресурсе всех связанных с исследованием деталей, таких как дизайн, исходы, принцип отбора пациентов, методы анализа данных: это мешает публиковать результаты избирательно или не пуб‑ ликовать их вовсе — останутся следы того, что испытание проводилось, и перечень исходов, которые планировалось 1 2 3

Разрешена в США и Великобритании, но при этом производителям запре‑ щено любым способом продвигать препарат для офф-лейбл применения. За‑ прещена в России.

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) — Агентство по регулированию лекарств и медицинской продукции. Организация, объединяющая редакторов самых крупных и престижных ме‑ дицинских журналов.

365

петр талантов 0,05

оценить. В США такая база доступна в интернете по адресу ClinicalTrials.gov еще с 2000 года. Однако ее существование долго игнорировалось, и только требование Международно‑ го комитета редакторов медицинских журналов переломило ситуацию — всего за месяц количество зарегистрированных в базе клинических исследований увеличилось вдвое. Вслед за этим некоторые журналы потребовали предо‑ ставлять вместе со статьей исходные протоколы испытаний. А в 2007 году FDA сделало предварительную регистрацию клинических исследований обязательной и объявило о гро‑ зящих нарушителям наказаниях. В 2008 году вышла обнов‑ ленная версия Хельсинкской декларации, в которой теперь четко прописали, что “любое клиническое исследование дол‑ жно быть зарегистрировано в общедоступной базе данных до того, как в испытание включен первый участник”. В на‑ стоящее время такие публичные базы созданы в еще двух де‑ сятках стран, существует и международная база ВОЗ. К со‑ жалению, в России обязательная публичная предварительная регистрация медицинских исследований носит формальный характер и реализуется таким образом, что в принципе не мо‑ жет выполнять предписанных ей функций. Другая инициатива, направленная на то, чтобы публи‑ кации содержали полную и объективную информацию, — CONSORT (Consolidated Standards Of Reporting Trials, кон‑ солидированный стандарт отчета об исследованиях). Это расширенный список всего, что обязательно должно быть включено в описывающую клиническое исследование статью. Его задача — помочь предотвратить сокрытие важной для ин‑ терпретации исследования информации. Хотя CONSORT — всего лишь ориентир и носит рекомендательный характер, многие крупные журналы отталкиваются от его требований, когда решают, отвергнуть статью или принять к публикации. Анализ показал, что использование CONSORT значительно улучшает качество публикуемых статей.

глава 15 Доказательная медицина

Еще один шотландец Арчи Кокрейн родился в 1909 году в шотландском городке к югу от Эдинбурга в образованной и обеспеченной семье. Он получил естественнонаучное образование в Кембридж‑ ском университете, где некоторое время занимался иссле‑ дованиями, но работа, оторванная от реальной жизни, его разо­чаровала. Не настроенный посвятить свою жизнь фун‑ даментальной науке, Кокрейн уехал в Вену, где начал изучать медицину, а затем в Лондон, чтобы продолжить образование. Однако разнообразные интересы и беспокойный характер никак не позволяли его завершить. Интерес к политике при‑ вел его в 1936 году в Ассоциацию врачей-социалистов, отправ‑ лявшую медсестер и врачей добровольцами в Испанию, где шла гражданская война. Вернувшись, Кокрейн наконец за‑ кончил обучение, однако медицинская практика была недол‑ гой: началась Вторая мировая. Кокрейн присоединился к Медицинскому корпусу Ко‑ ролевской армии и оказался на Крите, а после вторжения не‑ мецкой армии на Крит — в числе 17 тысяч военнопленных. Его отправили в лагерь в Салониках. Как единственный врач, говоривший по‑немецки, Кокрейн был, “невзирая на отсут‑ ствие желания и квалификации”, назначен лагерной админи‑ страцией руководить больницей для заключенных.

367

петр талантов 0,05

Больница представляла собой барак на двести коек, где из лекарств были только аспирин и неэффективный анти‑ септик. В условиях полной антисанитарии и скопления ог‑ ромного количества ослабленных людей одна эпидемия сме‑ няла другую. И как будто дифтерии, тифозной лихорадки, малярии и гепатита было недостаточно, охранявшие лагерь солдаты развлекали себя стрельбой по больнице. Двух сани‑ таров застрелили, один потерял руку, а особо забавным охра‑ не казалось кидать гранату в переполненный людьми туа‑ лет барака. Вскоре Кокрейн столкнулся с новой бедой — болез‑ нью, на которую жаловалось все больше людей и которую он не мог объяснить. У пленных, в том числе у него самого, по‑ явились сильные отеки в области локтей и коленей. Порыв‑ шись в памяти, он решил, что это симптомы бери-бери — за‑ болевания, вызванного недостатком витамина B1. Объяс‑ нение казалось правдоподобным: малосъедобный лагерный рацион, содержавший всего 400–500 калорий, не мог обес‑ печить витаминами, военнопленные были сильно истощены. Когда попытки убедить немецких врачей увеличить рацион ни к чему не привели, Кокрейн вспомнил своего героя и зем‑ ляка Джеймса Линда. Он раздобыл на черном рынке лагеря немного дрожжей и, на случай если имеет дело с симптомами цинги, несколь‑ ко таблеток витамина С. Утром он отобрал двадцать молодых военнопленных с выраженными симптомами болезни и про‑ изнес перед ними пламенную речь о Джеймсе Линде. Зару‑ чившись их согласием на участие в эксперименте, он освобо‑ дил две палаты, пронумеровал пациентов и поместил четных в одну палату, а нечетных в другую. Пациенты первой па‑ латы получили дрожи, вторая выполняла роль контрольной. Помогавшие Кокрейну санитары измеряли количество выпи‑ той жидкости и частоту мочеиспускания. Поскольку не было ни одной лишней емкости для измерения объема мочи, такой примерный способ оценки количества выделяемой жидкости был единственным доступным.

368

часть пятая глава 15

В первые два дня никакой разницы между палатами не на‑ блюдалось, но на третий забрезжила надежда, а на четвертый разница стала очевидна. Улучшение наступило у тех, кто по‑ лучал содержащие витамин B1 дрожи, и это подтверждало бе‑ ри-бери. Не питая никаких надежд, Кокрейн сообщил о ре‑ зультатах эксперимента руководству лагеря, и, к его немалому удивлению, щедрые порции дрожжей стали через некоторое время частью рациона узников. Загадочные отеки постепен‑ но сошли на нет и больше не давали о себе знать. Как ни гордился Кокрейн этой маленькой победой, после войны его ждало разочарование. Зарывшись в медицинские книги, он выяснил, что отеки были не симптомами бери-бери, а признаками гипопротеинемии — вызванного голодом силь‑ ного снижения содержания белка в крови. Он так и не смог объяснить, почему помогли дрожжи. Возможно, даже неболь‑ шое количество дополнительных калорий и минимальное ко‑ личество белка, которое они внесли в рацион военнопленных, переломили ситуацию. Впоследствии он написал об этом экс‑ перименте статью, которую назвал “Болезнь в Салониках: мое первое, худшее, но самое успешное клиническое испытание”, где честно описал все недостатки исследования и признал, что успехом был обязан исключительно везению. После войны Кокрейн продолжил изучать медицину. Его профессором статистики был тот самый Остин Брэдфорд Хилл, который планировал знаменитый стрептомициновый эксперимент и доказал связь курения с раком легких. По при‑ знанию Кокрейна, лекции Хилла произвели на него огром‑ ное впечатление и определили область его интересов на всю жизнь. По окончании обучения он некоторое время прора‑ ботал в США, где заинтересовался рентгеновской диагности‑ кой, в частности субъективностью этого метода и ошибками при интерпретации снимков. Когда Кокрейн вернулся в Великобританию, его при‑ гласили в Совет по медицинским исследованиям. Там он

369

петр талантов 0,05

проводил наблюдательные исследования, а затем участво‑ вал в разработке рандомизированных клинических испыта‑ ний, среди которых известное РКИ, показавшее, что аспи‑ рин можно использовать для профилактики сердечно-сосу‑ дистых заболеваний 1. В начале 1970‑х Кокрейна попросили подготовить лек‑ цию по оценке работы Национальной службы здравоохра‑ нения Великобритании. Итогом была изданная в 1972 году книга “Результативность и эффективность: случайные раз‑ мышления о медицинской службе”. Этой небольшой кни‑ ге суждено было стать одним из самых важных медицинских текстов XX века. Кокрейн обратил внимание на то, что первые пятна‑ дцать лет существования этой отвечающей за здравоохране‑ ние организации в ней в принципе отсутствовала оценка от‑ дачи от потраченных средств. И правительство, и общество исходили из принципа “чем больше медицины, тем лучше”. Затраты на здравоохранение, количество трудоустроенных в нем людей, выписанных рецептов и проведенных обследо‑ ваний увеличились за это время в полтора раза. Но ни один человек не мог сказать, оправданы ли эти затраты, возвраща‑ ются ли инвестиции в виде спасенных человеческих жизней или сокращения сроков стационарного лечения. Кокрейн стал первым, кто смог ответить на этот вопрос. Увы, он при‑ шел к выводу, что огромная махина системы здравоохранения работала почти вхолостую. Причину он видел в том, что при‑ лагаемые усилия — методы лечения, принципы диагностики, подходы к принятию решения о госпитализации, — как пра‑ вило, не опирались на качественные доказательства их эффек‑ тивности и применялись потому, что “это должно работать”. Разные доказательства, подчеркивал Кокрейн, имеют раз‑ ную силу. Он ввел представление об их иерархии. В самом низу пирамиды доказательств Кокрейн разместил экспертное 1

Сейчас применение аспирина с этой целью ограничено. Не принимайте ни‑ чего без назначения врача.

370

часть пятая глава 15

мнение. Частное мнение со ссылкой на личный опыт или сло‑ жившуюся практику — худшее из доказательств. Однако оно доминирует в медицине 1 и становится основой значительной части клинических решений 2. Оно опасно непрозрачностью, мешающей его проверить, и тем, что статус и авторитет че‑ ловека, от которого оно исходит, помогают даже ошибочно‑ му мнению звучать убедительно. Выше экспертного мнения в пирамиде доказательств Ко‑ крейн расположил контролируемые наблюдательные иссле‑ дования. Сравнение двух групп и использование измеряе‑ мых данных уже само по себе более надежно. Однако нельзя забывать про главный недостаток наблюдательных исследо‑ ваний — невозможность исключить спутывающие перемен‑ ные. Кокрейн приводит в пример забавное исследование, проведенное его коллегой. Тот изучил частоту курения сре‑ ди школьников и повторил опрос через год, чтобы оценить, стали ли они курить больше. Он обнаружил удивительную закономерность: те школьники, кого наказывали за курение, стали курить больше. Вероятно, вопреки его выводам причи‑ на была не в порке. Группы поротых и непоротых могли силь‑ но отличаться: те, кто изначально много курил, чаще попада‑ лись и чаще бывали наказаны, чем те, кто лишь изредка при‑ трагивался к сигаретам. Однако Кокрейн считал, что в тех случаях, когда эффект незамедлителен и ярко выражен, наблюдательные исследо‑ вания можно принимать в качестве доказательств. В пример он приводил лечение диабета I типа инсулином. Впадающий в диабетическую кому больной неизбежно погибает, и толь‑ ко благодаря введению инсулина он может остаться в живых. Это настолько наглядно, что рандомизированный экспери‑ мент в такой ситуации избыточен.

1 2

Увы, в первую очередь в российской. В некоторых странах ситуация за по‑ следние годы значительно изменилась в лучшую сторону. Клинические решения — любые решения, принимаемые врачами и другими представителями системы здравоохранения, способные повлиять на здоро‑ вье конкретных пациентов.

371

петр талантов 0,05

Мы редко имеем дело с таким мощным и немедленным эффектом, поэтому выше всего в иерархии доказательств Ко‑ крейн разместил рандомизированные клинические испыта‑ ния. Только они позволяют исключить спутывающие пере‑ менные и по‑настоящему оценить эффективность и безо­ пасность лекарства. Доказательная сила РКИ сильно зависит от его качества. Оно тем убедительнее, чем больше приложе‑ но усилий, чтобы исключить осознанные искажения или не‑ вольные ошибки в ходе эксперимента и статистического ана‑ лиза — они могут полностью свести убедительность рандо‑ мизированного клинического эксперимента на нет.

Кокрейн выделил в здравоохранении несколько проблемных областей. В первую очередь он обратил внимание на то, что эффективность большинства применяемых методов лечения ничем не подтверждена. Хотя рандомизированные клиниче‑

372

часть пятая глава 15

ские испытания уже вовсю проводились, лишь немногие ле‑ карства и процедуры были проверены с их помощью. Это не значило, что они неэффективны: они могли быть полез‑ ны, бесполезны или даже вредны. Но лечение наугад было не‑ допустимо ни с точки зрения заботы о пациенте, ни с точки зрения разумного использования ограниченных средств на‑ логоплательщиков. Не только выбор лечения — любое решение, касающее‑ ся пациента, должно быть обосновано. Например, решение о госпитализации. Рандомизированное исследование показало, что лечение пациентов с неосложненным инфарктом миокар‑ да в больнице на тот момент не давало никаких преимуществ по сравнению с лечением на дому: ни выживаемость, ни сро‑ ки выздоровления не менялись 1. Из этого следовало, что пра‑ вильнее оставлять таких пациентов дома, освобождая нужные другим больничные койки и медицинский персонал. Да и па‑ циенту часто комфортнее находиться в привычной обстанов‑ ке, с близкими. До эксперимента никто не считал нужным про‑ верять полезность госпитализации. Считалось очевидным, что она полезна — слишком много медицины не бывает. Еще одна проблема, которую обозначил Кокрейн, — не‑ доказанность пользы диагностических скринингов. Скринин‑ гом называют массовое обследование не имеющих симптомов людей для раннего выявления какой‑либо болезни. В качестве примера Кокрейн привел цитологический мазок с шейки мат‑ ки, или, как его еще называют по имени создавшего метод гре‑ ческого ученого, мазок Папаниколау, помогающий находить изменения, предшествующие раку. Кокрейн настаивал на том, что полезность и безопасность диагностического скринин‑ га тоже нужно обосновывать, больше диагностики — не зна‑ чит лучше. Но не все были готовы это принять: стоило Ко‑ крейну на одной из выездных лекций произнести: “Сейчас я не знаю надежных доказательств того, что цитологические 1

На момент проведения исследования. Сейчас госпитализация предпочти‑ тельнее.

373

петр талантов 0,05

мазки эффективны”, — как местную прессу завалили аноним‑ ными письмами, в которых его называли “опасным еретиком”. Хотя эффективность мазка Папаниколау была позже подтвер‑ ждена, Кокрейн оказался прав: не все методы диагностиче‑ ского скрининга полезны для пациентов — мы поговорим об этом в следующей части. Арчи Кокрейна принято называть основателем доказательной медицины. Однако впервые этот термин употребил в де‑ вяностые годы прошлого века, уже после смерти Кокрейна, канадский эпидемиолог Дэвид Сакетт. Он определил дока‑ зательную медицину как систематическое использование при выборе лечения лучших из существующих сейчас дока‑ зательств. Росту ее влиятельности помогла компьютеризация, повлекшая за собой создание баз медицинских публикаций, таких как PubMed 1. Они распространялись среди врачей сна‑ чала на твердых носителях, например компакт-дисках, а затем, по мере распространения интернета, стали доступны онлайн. Основной принцип доказательной медицины — прозрачность. Любое клиническое решение должно иметь под со‑ бой убедительное обоснование, которое может быть прове‑ рено другими людьми. Недостаточно сослаться на опыт или на тайны врачебного искусства. Нужно быть готовым объяс‑ нить, почему из возможных альтернатив выбрана именно эта. Из прозрачности следует второй принцип — равноправие. На протяжении тысячелетий авторитет и статус врача иг‑ рали решающую роль. Стаж, звания и традиции сами по себе служили лучшими доказательствами. Фраза “так подсказыва‑ ет мой клинический опыт” была главным аргументом в лю‑ бом споре. Но для доказательной медицины решение интерна, 1

Строго говоря, PubMed — это название поискового интерфейса базы Medline и еще нескольких баз, индексирующих исследования в области ме‑ дицины и биологии. Но поскольку название самой базы постепенно стира‑ ется из памяти пользователей, мы и дальше будем говорить обо всех доступ‑ ных через этот интерфейс базах как о PubMed.

374

часть пятая глава 15

может быть лучше мнения умудренного опытом профессора, если за первым стоят высококачественные доказательства по‑ лезности для пациента. Прозрачность создает возможность критической оценки до‑ казательств. Если Арчи Кокрейн в свое время писал, что необ‑ ходимо проводить больше РКИ, сейчас, когда базы медицин‑ ских исследований содержат миллионы работ, мы столкнулись с другой проблемой — необходимостью интерпретировать противоречивые результаты и оценивать сами исследования. Вместо проблемы количества нужно решать проблему каче‑ ства и применимости.

28 миллионов исследований Именно столько содержит крупнейшая база научных публи‑ каций PubMed, и большая часть из них касается медицины и здоровья. Не удивительно, что в PubMed можно найти ис‑ следование, посвященное практически любому вопросу. Мой личный топ включает эксперимент по изучению влияния ко‑ каина на танец пчел, двойное слепое рандомизированное испытание, сравнивающее изменение уровня счастья после приема темного и молочного шоколада, а также эссе о поль‑ зе глупости в научных исследованиях. Но вне конкуренции исследование влияния ткани, из которой сделано нижнее бе‑ лье, на сексуальную активность. По каким‑то причинам ав‑ тор не смог организовать эксперимент на людях и был выну‑ жден использовать лабораторных крыс. Абстракт 1 — краткое 1

Абстракт статьи в общих чертах описывает дизайн исследования и полу‑ ченный результат. Абстракты большинства работ бесплатно доступны че‑ рез PubMed, в то время как полные версии статей могут требовать платной подписки. Большинство врачей читают в лучшем случае абстракты. Иногда этим пользуются авторы работ, избирательно помещая в абстракт только ту информацию, которая представляет результат более “успешным”, чем на са‑ мом деле.

375

петр талантов 0,05

резюме исследования — стоит того, чтобы быть процитиро‑ ванным. Эффекты ношения тканей разных типов на сексуальную ак‑ тивность были изучены на 75 крысах, которых разделили на пять равных групп: четыре экспериментальных и одну контрольную. Каждая из четырех экспериментальных групп была одета в трусы из одного из следующих типов ткани: 100 % полиэстер, смесь полиэстер/хлопок 50/50, 100 % хло‑ пок и 100 % шерсть. Сексуальная активность была оценена до, а также через 6 и 12 месяцев ношения трусов, а также че‑ рез 6 месяцев после того, как трусы были сняты. Было по‑ считано соотношение (I/M) количества половых актов (I) к их попыткам (M). С помощью статического киловольтме‑ тра был замерен электростатический потенциал, генерируе‑ мый на пенисе и мошонке. Через 6 и 12 месяцев ношения трусов из полиэстера и полиэстер-хлопковой смеси значе‑ ние I/M заметно снизилось по сравнению со значениями до ношения и с контрольной группой (p < 0,0001)… Зна‑ чение I/M в группе хлопка и шерсти показало статистиче‑ ски незначимое изменение (p > 0,05) на 6‑й месяц и зна‑ чимое (p < 0,01) на 12‑й месяц. Через 6 месяцев после того, как трусы были сняты, значения I/M вернулись во всех груп‑ пах к уровню начала эксперимента. Трусы, содержащие по‑ лиэстер, генерировали, в отличие от остальных, электроста‑ тические потенциалы. Судя по всему, они могли создавать “электростатические поля” во внутрипенисных структурах, чем, возможно, и объяснялось снижение сексуальной актив‑ ности крыс.

Впрочем, не спешите покупать шерстяное белье. Если вы вни‑ мательно читали предыдущие главы, то уже знаете, почему делать далеко идущие выводы из этого абстракта преждевре‑ менно. Конечно, основная проблема огромного количества на‑ копленных данных не в странных работах, а в том, что под‑

376

часть пятая глава 15

нимающие серьезные вопросы клинические испытания и на‑ блюдательные исследования приходят к взаимоисключающим выводам. Или имеют другие недостатки, которые мешают ис‑ пользовать их для принятия клинических решений. Увы, боль‑ шого количества РКИ оказалось недостаточно. Поэтому по‑ надобился еще один этаж пирамиды доказательств — работы, которые подверглись критическому анализу со стороны неза‑ интересованных специалистов. Одной из первых попыток систематического критическо‑ го анализа было введение большинством научных, в том чис‑ ле медицинских, журналов механизма научного рецензирования. Его суть в том, что несколько независимых специали‑ стов читают статью перед публикацией и пишут на нее отзыв. Если он негативен, например, рецензент считает, что иссле‑ дование не очень ценно или плохого качества, статья не бу‑ дет опубликована. Идея хороша, но на практике работает не всегда. Суще‑ ственным недостатком научного рецензирования является его непрозрачность: никто, кроме самого журнала, не видит ре‑ цензию и даже не знает, кто ее автор. Как следствие, качество рецензий бывает низким, они не всегда объективны. В худ‑ ших случаях рецензирование может превратиться в полную имитацию. Качество многих публикаций наводит на мысль о том, что либо рецензенты их не читали, либо никаких ре‑ цензентов не было. В большей степени это касается журналов, которые берут с авторов деньги за публикацию. Замечательный эксперимент провели три студента Масса‑ чусетского технологического института, создавшие SCIgen — программу, генерирующую случайные наукообразные тексты. Написанная программой статья Rooter: A Methodology for the Typical Unification of Access Points and Redundancy была при‑ нята в качестве материала компьютерной конференции, а ав‑ торы получили приглашение на ней выступить. Когда ми‑ стификация вскрылась, организаторы конференции отозва‑ ли приглашение, однако это не помешало создателям SCIgen снять помещение в здании напротив и выступать там с лек‑

377

петр талантов 0,05

циями столь же случайного содержания. В России экспери‑ мент повторил биоинформатик Михаил Гельфанд, который перевел статью на русский и отправил ее в якобы рецензи‑ руемый “Журнал научных публикаций аспирантов и докто‑ ров”. Заведомая бессмысленность не помешала статье “Корче‑ ватель: алгоритм типичной унификации точек доступа и из‑ быточности” получить положительную рецензию и быть опубликованной. Рецензент, если он существовал, не заме‑ тил даже встроенную в текст благодарность автора “профес‑ сору М. С. Гельфанду, привлекшему мое внимание к проблеме публикации случайных текстов”. Судя по всему, у пасхальных яиц, запрятанных глубже — в списке использованной лите‑ ратуры фигурировала статья автора по фамилии Софтпорн (от англ. soft porn, “мягкое порно”), — не было вообще ни‑ каких шансов привлечь внимание. Всего не менее ста рецен‑ зируемых журналов по всему миру опубликовали созданные с помощью SCIgen статьи. Причины закрытости рецензирования понятны: никто не хочет нажить себе врагов среди коллег. Единственный спо‑ соб обойти проблему — распределить оценку на очень боль‑ шое количество экспертов. Поскольку журналы не могут себе позволить платить за рецензии сотням или даже тысячам спе‑ циалистов, приходится полагаться на волонтеров. Внедрить такой подход пытается, например, система EvidenceAlerts, под‑ держиваемая канадским Университетом Макмастера. Она предлагает подписчикам отобранные статьи, прошедшие оценку панели из более чем пяти тысяч экспертов, выстав‑ ляющих публикациям рейтинг доказательности. Другой подход пыталась внедрить система PubMed. Экс‑ периментальный сервис PubMed Commons давал возможность всем зарегистрированным пользователям оставлять коммен‑ тарии к опубликованным статьям и обсуждать их. К сожа‑ лению, эксперимент провалился: за пять лет существования PubMed Commons к 20 миллионам содержащихся в базе работ было оставлено всего 6 тысяч комментариев, и проект закрыл‑ ся. Критический анализ медицинских научных публикаций —

378

часть пятая глава 15

процесс трудоемкий, и лишь у немногих хватает мотивации заниматься этим на общественных началах. Единственным распространенным и эффективным инстру‑ ментом анализа публикаций пока остаются вторичные исследования, по праву занимающие место на вершине совре‑ менной версии пирамиды доказательств. В первую очередь это систематические обзоры. Обзор литературы — распро‑ страненный жанр, но систематическим он может называться, только если содержит детальное описание методики поиска и критериев включения публикаций в обзор. Это нужно, что‑ бы любой мог оценить его объективность и при желании по‑ вторить. Доказательность систематических обзоров выше, чем у отдельных РКИ, поскольку они суммируют выводы всех ис‑ следований надлежащего качества на эту тему. Качество систематических обзоров зависит от использо‑ ванной методики. Среди самых высококачественных — об‑ зоры Кокрейна (ранее — Кокрейновское сотрудничество), на‑ званной в честь Арчи Кокрейна некоммерческой организации. Она создана в 1993 году, чтобы помогать врачам, пациентам, законодателям и управляющим медицинской помощью орга‑ низациям принимать основанные на доказательствах реше‑ ния. Она объединяет несколько десятков экспертных групп и более 30 тысяч добровольцев по всему миру. Репутация Ко‑ крейна столь серьезна, что он является официальным парт‑ нером ВОЗ, имеет право назначать своего представителя для участия в заседаниях ВОЗ и выступать на них с заявлениями. Систематический обзор часто включает метаанализ — статистическую процедуру, которая суммирует данные из не‑ скольких исследований и делает на их основании общий ста‑ тистический вывод. Результаты метаанализа представляют в виде лесной диаграммы 1. Вот как она выглядит.

1

Или блобограммы. Устоявшегося перевода английского термина forest plot на русский язык пока нет.

379

петр талантов 0,05

Этот метаанализ был сделан для того, чтобы понять, при‑ менять ли кортикостероиды в случае риска досрочных родов. В конце 1970‑х несколько исследований показали, что при‑ менение кортикостероидов увеличивает шансы ребенка вы‑ жить, поскольку снижает вероятность острого респиратор‑ ного дистресс-синдрома (ОРДС) — воспалительного заболе‑ вания легких, часто приводящего к гибели новорожденного. Но выводы были неоднозначны, не все исследования проде‑ монстрировали статистически значимый эффект. Метаанализ суммировал их результаты. В каждом из семи экспериментов кортикостероиды сравнили с плацебо. Иссле‑ дования подписаны именами авторов и годом публикации. Связанная с исследованием горизонтальная линия обозначает полученное отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio) — от‑ ношение вероятностей исхода (в этом случае ОРДС) в груп‑ пах. Если отношение шансов равно единице, то вероятность развития ОРДС одинакова с кортикостероидами и без них. Если меньше единицы, то кортикостероиды ее снижают, а значит, полезны. Если больше единицы, то повышают. вероятность ОРДС с кортикостероидами ОШ = вероятность ОРДС с плацебо

380

часть пятая глава 15

Длина отрезка обозначает доверительный интервал 1. Он от‑ ражает связанную с силой эффекта неопределенность: чем шире доверительный интервал, тем менее точно мы знаем, в какой точке расположено истинное значение ОШ. Точка на доверительном интервале — наиболее вероятное значе‑ ние. Вертикальную линию под единицей называют линией отсутствия различий. Если доверительный интервал не пе‑ ресекает линию отсутствия различий 2, между кортикостерои‑ дами и плацебо есть разница. Если пересекает или прикаса‑ ется к ней, то мы не можем однозначно утверждать, суще‑ ствует разница между группами или нет. В нашем примере доверительные интервалы трех исследований из семи пере‑ секают линию отсутствия различий, то есть статистически незначимы. В результате специальной статистической процеду‑ ры данные отдельных исследований суммируют и получа‑ ют общий вывод, показанный ромбом в самом низу лесной диаграммы. Видно, что общий доверительный интервал не пересекает линию отсутствия различий, его максималь‑ ное значение меньше единицы, а значит, мы можем гово‑ рить о том, что применение кортикостероидов статистиче‑ ски значимо снижает риск ОРДС. Этот метаанализ помог внедрить кортикостероиды в акушерскую практику и спас‑ ти жизни тысяч новорожденных. А лесную диаграмму его самой первой версии можно теперь увидеть на логотипе Ко‑ крейна — для организации этот обзор стал одним из первых­ важных успехов. Метаанализ решает сразу несколько проблем. Во-первых, он помогает сделать общий вывод на основе нескольких иссле‑ дований, давших разные и даже противоречивые результаты. Во-вторых, метаанализ может обнаружить эффект, который 1 2

Мы обсуждали доверительные интервалы в главе 14. С учетом выбранной надежности — см. главу 14.

381

петр талантов 0,05

отдельные эксперименты не обнаружили, поскольку количе‑ ство участников в каждом из них по отдельности было слиш‑ ком мало — им не хватало статистической мощности. На‑ помню, статистическая мощность характеризует вероятность, что эксперимент обнаружит существующий эффект. Вовремя сделанный метаанализ может сберечь и ресур‑ сы исследователей, и жизни. Авторы метаанализа экспери‑ ментов по уменьшению кровотечения во время операций на сердце с помощью апротинина обнаружили, что стати‑ стически значимый положительный результат мог быть по‑ лучен еще в 1992 году. Для этого достаточно было сделать метаанализ после первых двенадцати исследований, в кото‑ рых суммарно участвовало 2400 пациентов. Однако за ними последовало еще пятьдесят два клинических эксперимен‑ та, а общее количество пациентов достигло 8 тысяч. Сде‑ ланный раньше метаанализ мог не только сберечь ресурсы, но и предотвратить неэтичные исследования, в которых по‑ ловина пациентов получала вместо эффективной терапии плацебо. Увы, этот случай не уникален. Клинические испытания часто проводят без учета суммированных результатов бо‑ лее ранних. В 2005 году было подсчитано, что это происхо‑ дит примерно в половине случаев. А если их и учитывают, то обычно не делают повторный метаанализ по окончании исследования, включив в него только что полученные резуль‑ таты. Обзоры, которые обновляют свой вывод после каждой новой публикации, называют кумулятивными. Их исполь‑ зование помогает вовремя обнаружить, что данных накоп‑ лено достаточно, вывод подкреплен убедительными доказа‑ тельствами и дальнейшие исследования нерациональны, не‑ этичны или вредны. Таким образом, современная пирамида медицинских доказа‑ тельств дополнена вторичными исследованиями — система‑ тическими обзорами с метаанализом — и выглядит вот так.

382

часть пятая глава 15

Находящиеся выше в иерархии виды доказательств не всегда и не безусловно лучше тех, что ниже. Каждый тип исследо‑ ваний оптимален именно для своих задач. Даже низко рас‑ положенные отчеты об отдельных случаях могут быть не‑ заменимы. Они идеально подходят для того, чтобы быстро оповестить о возможной проблеме, например рассказать о по‑ дозрении на опасное побочное действие лекарства, как в слу‑ чае публикации Макбрайда о возможной связи талидомида и фокомелии. А контролируемые наблюдательные исследо‑ вания — когортные и случай-контроль — незаменимы для изучения факторов риска. Они потенциально полезны и для выявления отдаленных последствий применения лекарствен‑ ных препаратов, поскольку могут охватить гораздо больший период, чем РКИ. При всех уже названных преимуществах систематиче‑ ских обзоров нельзя абсолютизировать и их. Большое высо‑ кокачественное РКИ более надежно, чем метаанализ несколь‑ ких маленьких. Увы, вторичные исследования хороши ровно

383

петр талантов 0,05

настолько, насколько хороши работы, которые они сумми‑ руют. Нередко крупное РКИ хорошего качества приходит к иному выводу, чем предшествовавший ему метаанализ с не‑ большой выборкой. В течение тридцати лет внутривенное введение корти‑ костероидов было стандартной практикой при оказании не‑ отложной помощи больным с травмой головы. В 1997 году по результатам метаанализа 13 РКИ с общим числом участ‑ ников около 2 тысяч было высказано предположение, что кортикостероиды несколько снижают смертность. За ним последовало плацебо-контролируемое клиническое испыта‑ ние CRASH с 20 тысячами участников, которое показало, что смертность в получавшей кортикостероиды группе, наоборот, выше. Практика их применения при травме головы ежегодно приводила к 5 тысячам смертей. Важно также помнить, что результаты не всех исследова‑ ний публикуются. Поскольку неопубликованными остаются в основном исследования с отрицательным результатом, ме‑ таанализы могут переоценивать усредненный эффект. Обя‑ зательная регистрация клинических исследований помогает отследить те, что не завершились публикацией, запросить не‑ достающие данные и учесть проблему в выводах.

Переход на личности Как вы уже заметили, доказательная медицина опирается на средние показатели для некоторой популяции. Возникает резонный вопрос: насколько они касаются конкретного чело‑ века, имеют ли отношение лично ко мне, не описывает ли дока‑ зательная медицина лечение “сферического коня в вакууме”? 1 Действительно, очень немногие будут реагировать на ле‑ чение в точном соответствии со средним значением, получен‑ ным в ходе клинических испытаний: кто‑то будет реагировать 1

Идеальная модель, трудно применимая в реальной жизни.

384

часть пятая глава 15

чуть лучше, кто‑то чуть хуже. Не каждый испытает побочные эффекты, а те, кто испытает, будут переносить их по‑разному. И дело не только в физиологических особенностях организ‑ ма: они будут по‑разному влиять на человека в зависимости от того, как он живет и какие у него ценности. Так, нарушение эрекции, иногда сопровождающее прием антидепрессантов, мужчина, состоящий в романтических отношениях, перене‑ сет хуже, чем одинокий. А сонливость будет больше мешать человеку, ежедневно занятому интенсивным умственным тру‑ дом, и меньше пенсионеру. Пародийный образ доказательной медицины, придуман‑ ный ее критиками, предполагает слепое принятие решений на основе цифр, без оглядки на здравый смысл и нужды кон‑ кретного пациента. Врач и правда может испытывать соблазн решить, будто он лучше пациента знает, что тому нужно. Но если он действительно практикует доказательную меди‑ цину, то помнит: лучшее лечение — то, что уменьшает стра‑ дания конкретного человека, а не то, что улучшает статисти‑ ку или снижает количество койко-дней. Учитывать в результатах РКИ качество жизни пациен‑ тов помогает относительно недавнее нововведение — запол‑ няемые пациентами опросники PROM (англ. Patient Reported Outcome Measures). Хотя с помощью PROM по‑прежнему определяют среднее значение для популяции, они помогают понять, как лечение влияет на те исходы, которые важны для пациента, но ранее игнорировались в ходе клинических экс‑ периментов. Так, например, опросник EPIC-26, призванный определить качество жизни пациентов с раком простаты, со‑ держит вопросы о непроизвольном мочеиспускании и сексу‑ альной жизни. В сочетании с данными о смертности и побочных эффек‑ тах оцененные с помощью PROM исходы помогают выбрать лечение, учитывающее потребности конкретного пациента. Полученные в ходе РКИ данные превращаются в индивиду‑ альное назначение в процессе совместного принятия решения пациентом и врачом. Роль врача — дать пациенту основан‑

385

петр талантов 0,05

ную на лучших доказательствах информацию о существую‑ щих альтернативах и их возможных последствиях. Интересной попыткой индивидуализации посредством экс‑ перимента на конкретном пациенте стали исследования n-of-1 (англ. “с количеством участников, равным одному”). В ходе такого эксперимента каждый участник получает в случайном порядке разные лекарства. Этот дизайн был опробован при подборе обезболиваю‑ щих пациентам с остеоартритом. Некоторым хорошо помо‑ гал дешевый и имеющий немного побочных эффектов пара‑ цетамол. Другие же испытали достаточное облегчение лишь при приеме нестероидных противовоспалительных препара‑ тов (НПВП), в среднем более эффективных, но более доро‑ гих и имеющих больше побочных эффектов. Исследовате‑ ли предположили, что, если просто чередовать разные лекар‑ ства, эффект парацетамола может маскироваться эффектом ноцебо — более дешевое лекарство будет воспринято как ме‑ нее эффективное. Поэтому препараты приготовили в виде одинаковых таблеток, подписанных как А и Б. Каждый паци‑ ент получал их в случайной последовательности, не зная, что именно принимает. Хотя в среднем НПВП более эффектив‑ ны, исследование помогло выделить пациентов, которым па‑ рацетамол помогал не хуже. Какое‑то время исследованиям n-of-1 прочили роль уни‑ версального решения проблемы персонализации. Однако на практике они не прижились. Во-первых, сказалась исклю‑ чительная трудоемкость: организовать такой подбор лекарств в условиях клиники сложно и дорого. Во-вторых, слишком много больных отказывалось от участия: попробовав первое лекарство, они уже не хотели менять его на другое. В-треть‑ их, последовательное сравнение ненадежно: на эффект вто‑ рого лекарства может накладываться недавний прием первого. И эту проблему нельзя решить длительными паузами между эпизодами приема: оставлять пациента без лечения неэтич‑

386

часть пятая глава 15

но, к тому же это еще больше увеличивает отток пациентов. В конечном счете исследования n-of-1 так и не смогли проде‑ монстрировать преимуществ.

☛ В онкологии делаются попытки экспериментально подбирать ле‑

чение для конкретного пациента путем проб чувствительности к химиотерапии (англ. сhemotherapy resistance/sensitivity assays, CSRA, анализ на устойчивость и ответ к химиотерапии). У паци‑ ента берут образец опухолевой ткани, выращивают клеточную культуру и проводят сравнительный эксперимент на ее чувстви‑ тельность к разным комбинациям противоопухолевых препара‑ тов. Пока убедительных данных за эффективность метода нет. Судя по всему, поведение опухолевой ткани в пробирке очень от‑ личается от ее же поведения в организме. Кроме того, опухоль не‑ однородна, и разные ее участки могут по‑разному отвечать на хи‑ миотерапию, поэтому сделанные на основе отдельных проб тесты не гарантируют такой же ответ всей опухоли и метастазов в теле пациента. С учетом этих ограничений врачам не рекомендовано опираться на результаты CSRA. Исследования продолжаются. Похожий подход — использование мышиных аватаров. Но в этом случае опухолевую ткань пациента не культивируют в пробирке, а пересаживают лабораторным животным с подавленным имму‑ нитетом, что позволяет опухоли прижиться. Затем животным дают разные противоопухолевые препараты и смотрят, какой эффек‑ тивнее. Таким образом, мы получаем сравнительный экспери‑ мент с опухолевой тканью конкретного пациента в целом орга‑ низме. Этому методу пока тоже не удалось продемонстрировать эффективность. Обычные опасения в связи с тем, что экспери‑ менты на животных редко воспроизводятся на людях, справед‑ ливы и для данного случая: иммунные системы человека и дру‑ гих видов сильно различаются. Более того, недавно было по‑ казано, что после пересадки из организма человека животным опухолевые клетки претерпевают серьезные изменения. И есть еще одна проблема: подбор терапии на аватарах занимает очень много времени, а у пациентов с агрессивными видами рака ­часто нет времени ждать результатов.

387

петр талантов 0,05

С конца XX века развитие и удешевление технологий секве‑ нирования генома, расшифровка и публикация полных ге‑ номов сначала вирусов и одноклеточных, а затем млекопи‑ тающих и человека порождали все больше надежд. Казалось, очень скоро развитие генетики, клеточной биологии и ком‑ пьютерных технологий, помогающих анализировать лави‑ нообразно нарастающие объемы информации, доведут по‑ нимание механизмов болезней до уровня, который позволит вылечить что угодно. Человеческий геном виделся ключом к решению всех проблем. Эксперты обещали, что в ближай‑ шем будущем будет обнаружена связь между определенны‑ ми его вариантами и самыми распространенными болезнями, в результате чего медицинская помощь станет глубоко персо‑ нализированной: мы сможем предсказывать и предотвращать болезни либо лечить их с помощью генной терапии. Эти на‑ дежды воплотились в невероятно популярном сегодня терми‑ не персонализированная медицина. Реальность, как это часто бывает, оказалась несколько скромнее ожиданий. Чуда пока не произошло. Даже такое хо‑ рошо изученное генетическое заболевание, как серповидноклеточная анемия, пока лечится только пересадкой костного мозга. Скоро будет семьдесят лет, как известны его причины: единственная неверная аминокислота в генном коде приво‑ дит к синтезу дефектного гемоглобина, что вызывает сниже‑ ние эластичности эритроцитов и, как следствие, нарушение кровообращения. Но это точечное изменение запускает столь сложные биологические процессы, что лекарства пока найти не удалось. Попытки влиять на разные звенья в цепи патоло‑ гии не дали результата. Сейчас надежды возлагают на редак‑ тирование дефектного кода с помощью технологии CRISPR, но пока ни один препарат не прошел клинических испыта‑ ний и не зарегистрирован. Тем не менее термин “персонализированная медици‑ на” уже зажил своей жизнью, хотя и получил иное содержа‑ ние. Сейчас под ним понимают деление пациентов на группы на основе геномных данных для более эффективного подбора

388

часть пятая глава 15

лечения. Самые заметные результаты этот подход демонстри‑ рует в онкологии. Анализ генома опухолей позволяет отнес‑ ти их, в зависимости от найденных мутаций, к той или иной подгруппе. И иногда какая‑то из подгрупп оказывается чув‑ ствительной к препарату, в то время как опухоли, не имею‑ щие этой мутации, на него не реагируют. В результате в сред‑ нем бесполезный для всех пациентов с раком определенного типа, например молочной железы, препарат может оказаться эффективным для небольшой части больных. Один из первых успехов такого рода — препарат трасту‑ зумаб. Он представляет собой антитело, направленное на бе‑ лок HER2 1, иногда участвующий в процессе опухолевого ро‑ ста. Создатели трастузумаба подтвердили его эффективность только для тех раковых опухолей молочной железы, в кото‑ рых выявлена амплификация гена 2, кодирующего этот белок, что наблюдается у 20–30 % пациентов. Для остальных паци‑ ентов с данной болезнью трастузумаб не только бесполезен, но и может причинить вред, поэтому его назначают только после теста, подтверждающего эту особенность. Долго тра‑ стузумаб был единственным, но в последнее десятилетие по‑ явилось еще несколько препаратов, эффективных лишь при определенных мутациях опухолей. Некоторые специалисты полагают, что мы стоим на по‑ роге изменения подхода к классификации рака. До сих пор определяющими считались расположение опухоли и особен‑ ности ее клеток. Диагноз звучит, например, так: немелко‑ клеточный рак легкого. Именно в соответствии с этим диа‑ гнозом пациентов отбирают для клинических испытаний. Именно такой диагноз в случае успеха войдет в показания к применению нового препарата. При этом не исключено, что практичнее классифицировать опухоли не по месту рас‑ положения, а по определяющим их рост и метастазирование мутациям. Тогда у пациентов с немелкоклеточным раком лег‑ 1 2

Мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпи‑ дермального фактора роста. Образование дополнительных копий участков ДНК.

389

петр талантов 0,05

кого окажутся совсем разные болезни: опухоли с мутация‑ ми генов EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), HER2 и другими. Такие же мутации встречаются у опухолей и в других органах. Возможно, отбор пациентов по мутаци‑ ям, а не по месту расположению опухоли позволит найти но‑ вые препараты, которые в рамках традиционной классифика‑ ции выглядели бы неэффективными. Впрочем, пока мы не знаем, есть ли у этого направления будущее. Сейчас в США идет масштабное клиническое испы‑ тание NCI–MATCH, которое покажет, дает ли подбор лече‑ ния на основе генетических особенностей опухоли преиму‑ щества. Опубликованные в 2015 году результаты исследования SHIVA были неутешительны: этот подход никак не улучшал прогноз больных. Нельзя исключать, что сложность и измен‑ чивость злокачественных опухолей обрекает любое простое решение на провал. Попытки использовать данные о геноме самого пациен‑ та пока не приносят особых результатов. Немногочисленные успехи лежат в области фармакогеномики, исследующей влия‑ ние генетических особенностей человека на действие прини‑ маемых им лекарств. Например, метаболизм некоторых ле‑ карственных препаратов зависит от цитохрома CYP2D6. Так, лекарство от рака тамоксифен становится активным лишь по‑ сле того, как с помощью этого фермента превращается в эн‑ доксифен. Соответственно, у людей с разными вариантами кодирующего CYP2D6 гена могут наблюдаться как более вы‑ раженные побочные эффекты, из‑за чего они отказываются от лечения, так и меньшая эффективность тамоксифена. Дру‑ гой пример связан с препаратом абакавир. Это лекарство про‑ тив ВИЧ может вызывать очень серьезные побочные эффек‑ ты, но лишь у небольшого процента пациентов. Исследова‑ ния показали, что этому риску подвержены люди с вариантом гена (HLA) — B 5701 1. Поэтому заблаговременно сделанный 1

Одна из множества существующих у людей разновидностей гена, кодирую‑ щего важный для иммунной системы белок.

390

часть пятая глава 15

генетический тест может предотвратить негативные послед‑ ствия — пациенту назначат другой препарат. Важно добавить, что оба примера теоретические. На практике перед назначе‑ нием этих лекарств генетическое тестирование, как прави‑ ло, не делают. Таким образом, персонализированная медицина не подразу‑ мевает абсолютно индивидуальную терапию для конкретно‑ го пациента. Мы по‑прежнему опираемся на средние данные о некоторой популяции. Но в ряде случаев эти группы стано‑ вятся меньше благодаря новым данным о механизмах болез‑ ни или о метаболизме лекарственных веществ. Поэтому все чаще используется более точный термин прецизионная медицина (от англ. precision — “точность”). Прецизионная медицина — одна из самых модных тем медицинских исследований. Наряду с такими не менее рас‑ пиаренными областями, как стволовые клетки и регенера‑ тивная медицина, фундаментальные исследования, так или иначе связанные с генетикой, получили в 2016 году больше половины многомиллиардного исследовательского бюдже‑ та Национальных институтов здравоохранения США. Хотя пока успехи скромны, в перспективе это направление дей‑ ствительно может улучшить жизнь многих больных. Но ста‑ нет ли оно панацеей? Некоторые специалисты обращают внимание на то, что количество групп пациентов, выделение которых ощутимо влияло бы на качество и продолжитель‑ ность жизни, невелико. Поэтому возможности такой “пер‑ сонализации” весьма ограниченны. Другие указывают на не‑ соответствие эффекта и потраченных на его получение сумм. Возможно, дорогостоящая разработка препаратов, которые будут лишь чуть‑чуть эффективнее у очередной небольшой подгруппы, — не лучший вектор приложения усилий. Не сто‑ ит ли вместо этого сосредоточиться на других вещах? Ведь от‑ каз от курения, правильное питание и изменение образа жиз‑ ни куда радикальнее снижают смертность от рака.

391

петр талантов 0,05

Один из неприятных побочных эффектов моды на пер‑ сонализацию: под флагом прецизионной медицины продви‑ гается идея, будто бы рандомизированные клинические ис‑ пытания устарели. Все чаще можно слышать, что доказатель‑ ная медицина теряет актуальность и прецизионная идет ей на смену. Якобы со временем экспериментальные доказатель‑ ства эффективности препарата можно будет заменить пра‑ вильными рассуждениями о механизме его действия, которые не придется подтверждать на практике. Если вы внимательно читали эту книгу, то уже знаете, что это стало бы движени‑ ем в обратную сторону и вернуло бы медицинские исследо‑ вания туда, где они были сотни лет назад. Выбор терапии без экспериментальных доказательств эф‑ фективности чреват как серьезными побочными эффектами, которые нельзя предсказать теоретически, так и неоправдан‑ ными надеждами на действенность препарата. Да, в исключи‑ тельных ситуациях регистрирующие организации соглаша‑ ются выпустить на рынок препарат без РКИ. Это возможно, если лекарство предназначено для лечения редких и смертель‑ но опасных болезней. Так, кризотиниб был зарегистрирован в 2011 году для лечения одного из вариантов немелкоклеточ‑ ного рака легкого на основе клинических испытаний первой фазы на 119 пациентах без контрольной группы: использова‑ ние контроля сочли неэтичным. Препарат показал эффектив‑ ность для лечения опухолей, имеющих редкую мутацию, ко‑ торая встречается лишь в 4 % случаев. Однако за ускоренной регистрацией последовали РКИ, которые, с одной стороны, показали, что кризатиниб более эффективен, чем стандартная терапия, а с другой — что он менее эффективен, чем препа‑ рат алектиниб, действующий на опухоли этого типа. Сравни‑ тельное испытание пришлось прекратить досрочно, посколь‑ ку выживаемость без прогрессирования 1 в группе алектиниба была в два с половиной больше, чем в группе кризатиниба.

1

Время от момента начала исследования до прогрессирования болезни или смерти от любой причины.

392

часть пятая глава 15

Без РКИ мы никогда не узнали бы, насколько эти два лекар‑ ства неравноценны. Итак, хотя учитывать при выборе лечения индивиду‑ альные особенности пациента и его заболевания необходи‑ мо, успехи в этом направлении пока скромны. Но уже сейчас можно сделать в сторону персонализации большой шаг, ко‑ торый не потребует многомиллиардных вложений. Для это‑ го достаточно прислушиваться к пациенту и стремиться к ре‑ зультатам, важным для него, а не для врача или управляющих здравоохранением организаций.

часть шестая

Врачи, маркетологи… и снова маги

глава 16 Обратная сторона

Великий миф Достижения медицины в XIX–XX веке подняли ее престиж на невиданную ранее высоту. Многие жизни были спасены благодаря антибиотикам, новым вакцинам, стерильным и без‑ болезненным хирургическим операциям. И даже преобла‑ давшие неэффективные практики засияли, по меткому вы‑ ражению Арчи Кокрейна, отраженным светом этих успехов. Скептическое отношение к медицине сменялось неуклон‑ но растущими ожиданиями. Напиши Катон 1 “бойтесь вра‑ чей, своим лечением они принесут вам смерть” в ХХ веке, он вряд ли нашел бы понимание. При том, что улучшение ими‑ джа медицины было во многом оправдано, новый образ был далек от реальности. Ее стали представлять как всемогущего волшебника, который решит все проблемы, — нужно лишь еще немного времени и чуть больше денег. Один за другим будут побеждены все опасные недуги: сердечно-сосудистые заболевания, рак, болезнь Альцгеймера, а там не за горами и абсолютное бессмертие. На первый взгляд такие ожидания не выглядят чрезмер‑ ными. С середины XIX века средняя продолжительность жиз‑ 1

Живший во II–III в. до н. э. древнеримский политик и писатель Марк Пор‑ ций Катон Старший был известен своей неприязнью к врачам-грекам, кото‑ рые преобладали в Римской республике.

397

петр талантов 0,05

ни непрерывно росла и к началу XXI века увеличилась по‑ чти вдвое. Что же это, как не следствие новых эффективных методов терапии? Именно так склонно считать большин‑ ство наших современников: проведенный в 2014 году опрос показал, что как минимум 80 % роста продолжительности жизни опрошенные приписывают современному лечению. Но так ли велика его роль? Достаточно любопытен и нагляден пример Соединенных Штатов. Развитие сектора медицинских услуг в этой стране в XX веке было стремительным. Посещение больниц выросло со 146 тысяч раз в 1873 году до 29 миллионов в конце шестиде‑ сятых годов прошлого века. То есть почти в двести раз — при том, что население страны выросло за это же время лишь вчет‑ веро. Государственные расходы на здравоохранение выросли в США с середины XX века в три раза (в остальных развитых странах примерно в два). За это же время двукратно выросло число врачей. Сейчас в сфере здравоохранении занято 4,5 мил‑ лиона человек, это 5 % всех работающих. Бюджет тратит на эту сферу рекордные 9536 долларов на человека и почти 18 % ВВП в год. При этом в списке стран, ранжированных по продолжи‑ тельности жизни, США находятся лишь на 31 месте. Первое место в этом списке занимает Япония, которая расходует на медицину лишь 3733 доллара на человека в год. Хотя здравоохранение играет в рекордно высокой продолжи‑ тельности жизни японцев определенную роль — так, про‑ граммы по ограничению потребления соли и контролю дав‑ ления с помощью антигипертензивных препаратов помогли снизить смертность от инсульта, — основная заслуга при‑ надлежит не медицине. Судя по всему, главными факторами стали особенности японской культуры: популярность физи‑ ческой активности, не располагающая к лишнему весу дие‑ та и особый социальный уклад японского общества — его более “горизонтальный” характер, прочные социальные свя‑ зи и меньшее, чем в других развитых странах, неравенство. Влияние социальных факторов на продолжительность жизни велико, это было показано неоднократно. В частности, с ней

398

часть шестая глава 16

коррелирует социальный статус. Возможно, менее расслоен‑ ные общества выигрывают за счет того, что положительный эффект высокого статуса менее выражен, чем отрицательный эффект низкого. Неожиданно высокое влияние социальных факторов на здоровье и продолжительность жизни впервые обнаружи‑ ли в крупном когортном исследовании Уайтхолл, названном так в честь знаменитой лондонской улицы, где расположе‑ но правительство, многочисленные министерства и другие государственные учреждения. В первой волне исследования сравнили продолжительность жизни и смертность от сердеч‑ но-сосудистых заболеваний у британских государственных служащих разного уровня. Оказалось, чем ниже грейд 1 гос‑ служащих, тем выше смертность. Заметная и достоверная раз‑ ница наблюдалась даже для смежных грейдов. При этом воз‑ можности доступа к медицинской помощи были абсолютно одинаковы. Различия в стиле жизни, привычках, диете могли объяснить лишь часть наблюдаемого эффекта, который на‑ звали синдромом статуса. Даже с поправкой на избыточный вес, курение и недостаток физической активности он оставал‑ ся ярко выраженным: риск у низшего грейда был вдвое выше, чем у самого высокого. Вторая волна исследования Уайтхолл включала и жен‑ щин. Она показала, что социальный статус влияет на часто‑ ту не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и неко‑ торых видов рака, болезней легких и желудочно-кишечного тракта, депрессий и самоубийств. Синдром статуса — не осо‑ бенность британского общества: его обнаружили везде, где была возможность провести похожее исследование. В США нашли связь сердечно-сосудистых заболеваний не только с доходом и занимаемой должностью, но и с уровнем обра‑ зования. В Швеции было показано, что люди с PhD 2 живут 1 2

Должности госслужащих в Великобритании сгруппированы по уровням, называемым грейдами. В настоящий момент грейдов пять. Доктор философии (англ. Doctor of Philosophy) — высочайшая академическая степень в англоговорящих странах.

399

петр талантов 0,05

дольше, чем имеющие лишь степень магистра 1, а те, в свою очередь, — дольше, чем окончившие только бакалавриат 2, и так далее по образовательной иерархии. Ни одно из этих наблюдений нельзя объяснить разным уровнем медицинско‑ го обслуживания. В 2005 году ВОЗ создала Комиссию по социальным фак‑ торам здоровья, задачей которой было выработать рекомен‑ дации для устранения разрыва в здоровье людей с разным со‑ циальным статусом. Комиссию возглавил сэр Майкл Мармот, руководитель второй волны исследования Уайтхолл. Предло‑ жения комиссии были опубликованы в 2008 году в докладе “Ликвидировать разрыв за одно поколение”. Несмотря на то что связь социальных факторов и здо‑ ровья не вызывает сомнения и является предметом при‑ стального изучения, открытым остается вопрос о механизме. Одна из версий — связанный с низким социальным статусом стресс. Предполагают, что его причина в меньшей автоном‑ ности и контроле над собственной жизнью или в меньшей ее предсказуемости и размеренности 3. Что же остается на долю медицины? Попытки оценить ее вклад в увеличение продолжительности жизни делались не‑ однократно. Хотя общепризнанной методики оценки не су‑ ществует и выводы неизбежно до некоторой степени спе‑ кулятивны, большинство исследователей склоняются к тому, что ее роль сильно преувеличена. Даже оптимисты оценива‑ ют ее не более чем в 50 %. Часто цифра еще меньше. Соглас‑ но Джону Банкеру, прогресс терапии и хирургии обеспечил лишь пять лет из тех тридцати, что прибавились к продол‑ жительности жизни в ХХ веке. Важно, однако, подчеркнуть, что Банкер не учитывал такие профилактические меры, как вакцинация.

1 2 3

Магистр — академическая степень, которая присваивается по окончанию магистратуры, ступени, следующей за бакалавриатом. Бакалавр — степень, присваиваемая окончившим программу высшего обра‑ зования. Конечно, нельзя пока исключать и того, что мы имеем дело не с причинноследственной связью, а со спутывающей переменной.

400

часть шестая глава 16

☛ Забастовки врачей — отличная возможность изучить влияние

медицинских услуг на продолжительность жизни пациентов. В 1999 году в Испании прошла девятидневная забастовка. Ис‑ следование отделения неотложной помощи, в котором абсо‑ лютно все врачи прекратили работать, выявило отсутствие раз‑ ницы в смертности пациентов до забастовки и во время ее. Общенациональная забастовка 2003 года в Хорватии продол‑ жалась четыре недели. Немногочисленные оставшиеся на ра‑ боте врачи оказывали лишь неотложную помощь. Последо‑ вавший за этим анализ не выявил вызванного забастовкой изменения общей смертности или смертности от отдельных заболеваний. В 1983 году три четверти врачей Иерусалима отказались лечить пациентов из‑за спора о размерах зарплат. В эти четыре ме‑ сяца врачей не хватало настолько, что некоторые бастующие разбили рядом с больницами палатки и организовали платный прием. Смертность при этом не изменилась, а во время сле‑ дующей забастовки в 2000 году даже снизилась. В 1976 году от четверти до половины докторов Лос-Андже‑ леса отказались предоставлять любые медицинские услуги, кроме лечения самых неотложных случаев. Три независимых исследования пришли к выводу, что смертность на время за‑ бастовки снизилась. Кроме напрашивающегося предположе‑ ния, что в среднем роль медицинского вмешательства в про‑ длении жизни не столь велика, авторы предложили несколько альтернативных объяснений. Снижение смертности во время забастовки могло быть вызвано, например, тем, что врачи лучше отдыхали и поэтому работали более эффективно. Хотя некоторые из гипотез не стоит полностью игнорировать, оче‑ видно, что отношение между объемом медицинских услуг и смертностью совсем не так однозначно и линейно, как при‑ нято считать.

Вот что Всемирная организация здравоохранения считает ос‑ новными причинами увеличения продолжительности жиз‑ ни в ХХ веке:

401

петр талантов 0,05

• • • • • •

Контроль инфекционных заболеваний путем очистки питьевой воды и внедрения современных систем канали‑ зации; доступ к достаточному количеству высококачественной и здоровой пищи; развитие транспортной безопасности — внедрение рем‑ ней безопасности, мотоциклетных шлемов, запрет на во‑ ждение в состоянии алкогольного опьянения; фторирование питьевой воды, предотвращающее раннее разрушение и потерю зубов; профилактика детской смертности путем вакцинации; признание вреда курения и направленные на отказ от ку‑ рения кампании.

Хотя все перечисленное связано со здоровьем, это санитар‑ но-профилактические меры, а не лечение уже возникшей болезни. Что касается лечения, ВОЗ считает важным вклад антигипертензивных препаратов, снизивших смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако отмечает, что их действие сложно отделить от таких профилактических мер, как борьба с курением и снижение веса с помощью диеты и физических упражнений. Таким образом, основная заслуга принадлежит профи‑ лактическим мерам и общему улучшению социально-эконо‑ мических условий. Тем не менее именно ХХ век создал миф о всемогущей медицине и подтолкнул стремительное разви‑ тие индустрии лечения, движущей силой которого станови‑ лись не только нужды пациентов, но и прибыли продавцов медицинских услуг.

Ятрогения Давайте ненадолго вернемся на полтора века назад. Пример‑ но в то время, когда Джон Сноу ломал голову над загадкой холеры, ассистентом родильного дома Центрального клини‑

402

часть шестая глава 16

ческого госпиталя в Вене был назначен уроженец Будапеш‑ та по имени Игнац Земмельвейс. Как и большинство героев этой книги, он был молод: в июле 1848 года ему исполнилось двадцать восемь. Родильный дом был для своего времени огромен, по‑ этому еще до прихода Земмельвейса его разделили на две независимые друг от друга части. Клиники были похожи во всем, но только в первой, где он работал, проходили заня‑ тия студентов-медиков. Вскоре Земмельвейс обратил внима‑ ние на любопытный статистический феномен. С 1840 года смертность родильниц в двух клиниках стала сильно отли‑ чаться: 9,92 % в первой и лишь 3,88 % во второй. Основной причиной смерти в обеих клиниках была родильная горячка — страшное заболевание, стремительно развивающееся в первые шесть недель после родов. Сейчас мы знаем, что это бактериальная инфекция, вызванная незащищенностью женских половых путей, в первую очередь матки, сразу по‑ сле родов. Она проявляется внезапной сильной лихорад‑ кой и без лечения часто заканчивается смертью в течение ­одного-двух дней. Земмельвейс одну за другой перебирал возможные при‑ чины почти трехкратной разницы в смертности. Конечно, в середине XIX века напрашивалось объяснение, связанное с миазмами 1. В больницах того времени зловоние не было чем‑то необычным. Но версия не выглядела убедительной — клиники располагались под одной крышей, имели общее при‑ емное отделение и делили все запахи. Вторым популярным объяснением была скученность пациенток. Но и оно не впи‑ сывалось в картину: рожениц во второй клинике было, на‑ оборот, несколько больше, чем в первой. Это не удивительно: из‑за высокой смертности первая клиника успела приобре‑ сти дурную репутацию, и поступающие в Венский госпиталь роженицы всеми правдами и неправдами пытались добиться распределения во вторую.

1

Мы говорили о миазматической теории в главе 11.

403

петр талантов 0,05

Поскольку ситуация сложилась критическая, была со‑ звана специальная комиссия, которая постановила: проблема в посещающих первую клинику студентах — они, “особенно иностранцы”, проводят осмотр грубее, чем акушерки, кото‑ рые делают это во второй. Количество студентов уменьши‑ ли вдвое, а иностранцев полностью отстранили от занятий. Смертность заметно снизилась, однако не настолько, чтобы считать проблему решеной. Увы, в тот момент никто не по‑ нял, насколько близка была разгадка. Искал причину и Земмельвейс. Одна из проверенных им гипотез была довольно забавной. Клиники отличались марш‑ рутом, по которому шел приглашенный к умирающим свя‑ щенник. Если во второй у него был отдельный вход в комнату для родильниц в тяжелом состоянии, то в первой он шел через палаты. Земмельвейс предположил, что вид священника в пол‑ ном облачении, пришедшего отпевать обреченную, произво‑ дил на остальных столь тяжкое впечатление, что они заболе‑ вали и умирали. Гипотеза была проверена экспериментально. Я воззвал к состраданию служителя Господа [писал Земмель‑ вейс] и смог организовать для него проход по менее пря‑ мому пути, без необходимости звонить в колокольчик, ми‑ нуя больничные палаты. Теперь никто за пределами комна‑ ты с больными не знал о приходе священника. Обе клиники стали в этом смысле идентичны, но это никак не повлияло на смертность.

Найти разгадку помогло трагическое происшествие. 20 мар‑ та 1847 года Земмельвейс узнал о гибели своего коллеги, про‑ фессора Якоба Коллечки. Во время вскрытия один из асси‑ стировавших студентов неосторожно задел палец профессо‑ ра скальпелем. Вскоре Коллечка погиб от болезни, симптомы которой поразительно напоминали родильную горячку. Зем‑ мельвейс предположил, что смертельный недуг развился из‑за попавшего в рану трупного материала. Вероятно, тем же могла быть вызвана и высокая смертность в первой клинике.

404

часть шестая глава 16

Студенты часто обследовали родильниц сразу после вскрытия трупов. И хотя они мыли руки водой и мылом, вряд ли этого было достаточно — на руках часто оставался трупный запах. Чтобы проверить эту гипотезу, Земмельвейс ввел обя‑ зательную обработку рук дезинфектантом после вскрытия трупов. Результат был невероятным: смертность тут же упа‑ ла до 1,27 %. Вскоре стало понятно, что опасная субстанция передается не только от трупов, но и от больных с гнойны‑ ми заболеваниями. Новые правила, требующие обрабатывать руки после любого контакта с гнойными больными и изоли‑ ровать таких пациентов, привели к еще большему снижению смертности. Многие коллеги Земмельвейса так и не приняли эту тео‑ рию и нововведения. Гораздо проще было придерживаться привычных концепций: недавно замененная в клинике вен‑ тиляция вполне объясняла снижение смертности в рамках теории миазмов. А Земмельвейс не смог их убедить в своей правоте в первую очередь потому, что не прилагал для это‑ го особых усилий. Первая публикация по этой теме, книга “Этиология, сущность и профилактика родильной горячки”, вышла лишь через четырнадцать лет после описанных собы‑ тий. До этого информация распространялась только благода‑ ря статьям его студентов. Кроме того, Земмельвейс отличал‑ ся непростым характером, который с возрастом становился все хуже. Со временем к особенностям личности добавились признаки ранней деменции. Как‑то в ответ на критику сво‑ ей книги Земмельвейс разразился серией чрезвычайно эмо‑ циональных открытых писем, в которых сыпал обвинения‑ ми и оскорблениями в адрес оппонентов. “Если Вы, герр Хо‑ фрат, не опровергнув мою доктрину, продолжите и дальше настраивать учеников против нее, — обращался Земмельвейс к одному из оппонентов, — то, клянусь перед лицом Госпо‑ да, Вы — убийца”. “Вы, герр профессор, — писал он друго‑ му, — соучастник массового убийства”. Впрочем, несмотря на некоторую резкость формулировок, Земмельвейс не был так уж неправ.

405

петр талантов 0,05

Еще до открытия Земмельвейса его современники замечали: частые в Вене того времени роды на улице реже заканчива‑ лись родильной горячкой, чем роды в больнице при участии врачей. Эпидемии родильной горячки начались в XVIII веке после создания родильных домов при клиниках и продолжа‑ лись до повсеместного введения обязательной дезинфекции в XIX веке, став одной из крупнейших в истории человече‑ ства ятрогенных катастроф. Под ятрогенией 1 понимают вред, причиняемый в про‑ цессе лечения. Он может быть нанесен в силу неправильного лечения или ошибок при выполнении процедур и операций. Но намного чаще встречаются осложнения, не связанные с ошибками, возникшие при идеально выполненных мани‑ пуляциях и верно назначенных лекарствах. К сожалению, нет ни одного медицинского вмешательства, которое не могло бы вызывать нежелательные эффекты. Полное отсутствие побоч‑ ного действия говорит о том, что, скорее всего, в этой дозе препарат бесполезен. Масштаб ятрогений велик и зачастую недооценен. Ана‑ лиз официальной статистики 188 стран показал, что нежела‑ тельные последствия медицинского вмешательства в 2013 году были зарегистрированы около 20 миллионов раз и приве‑ ли к смерти в примерно в 142 тысячах случаев. Казалось бы, в масштабе планеты это относительно немного. Но нужно помнить, что это официальная статистика, и резонно ожи‑ дать, что такие смерти иногда регистрируют под другими причинами. Куда пессимистичнее цифры, полученные в ходе про‑ спективных наблюдательных исследований. Составленный в 1999 году в США обзор 39 таких исследований показал, что частота серьезных побочных эффектов лекарств у госпитали‑ зированных пациентов равна 6,7 %, смертельных — 0,32 %. Экстраполируя эти данные на всю страну, мы получим толь‑ 1

От греч. “вызванное врачом”.

406

часть шестая глава 16

ко у госпитализированных в США 1 пациентов 2 миллиона 200 тысяч случаев серьезных и более 100 тысяч фатальных по‑ бочных эффектов в год. Такая оценка делает нежелательные воздействия лекарств пятой по частоте причиной смерти 2. Если добавить к этим данным 12 тысяч ежегодных смертей от ненуж‑ ного хирургического вмешательства, 7 тысяч — из‑за отравле‑ ний выписанными таблетками на дому и примерно 100 тысяч погибающих от госпитальных инфекций, число ятрогенных смертельных исходов увеличится вдвое. Ятрогения не только представляет опасность для па‑ циентов, но и ведет к огромному расходу ресурсов. Только в США ущерб от нее составляет от 70 до 170 миллиардов дол‑ ларов в год. Значительная часть этих денег уходит на оплату 120 миллионов дополнительных визитов врача, 9 миллионов госпитализаций и 80 миллионов рецептов, которые в против‑ ном случае не понадобились бы. Еще один экономический анализ показал, что необходимость лечить побочные эффек‑ ты увеличивает стоимость применения нестероидных проти‑ вовоспалительных препаратов на 58 %.

☛ В какой степени врач может предотвратить побочные эффекты?

1

2

Это очень важный вопрос, поскольку нежелательные послед‑ ствия лечения, которые можно было предотвратить, называют медицинской ошибкой. Ее доказанность может привести к серь‑ езным неприятностям для врача. Особенно остро вопрос стоит в России, где развернута целая кампания по поиску винов‑ ных в ошибках врачей. Следственный комитет РФ не только со‑ здал для этого отдельную следственную группу, но и предложил внести в Уголовный кодекс отдельную статью. Некоторые исследования оценивают количество смертей от ме‑ дицинских ошибок в США как 50–100 тысяч в год. Но скептики Важно помнить, что здесь и в других местах книги многие проблемы разби‑ раются на примере США или Великобритании не потому, что они касаются только этих стран, а потому, что именно там доступно больше всего стати‑ стики, которую можно анализировать. Без лечения часть этих людей погибла бы позже от болезни. И мы не можем определить какая.

407

петр талантов 0,05

считают эти цифры преувеличенными: эксперты, на чьи за‑ ключения опирается этот вывод, не менее обывателя подвер‑ жены иллюзии, что при правильном лечении исход должен быть только положительным. Предположение было проверено экс‑ периментально: панели сертифицированных экспертов пред‑ ложили изучить истории болезни умерших в больнице пациен‑ тов. Результаты сильно варьировались в зависимости от того, как ставился вопрос. На вопрос, можно ли было предотвратить смерть пациента более качественным лечением, эксперты да‑ вали положительный ответ в 22,7 % случаев. На вопрос, был бы пациент выписан, если бы получил лечение более высокого ка‑ чества, — в 6 %. А на вопрос, позволило ли бы пациенту лече‑ ние более высокого качества прожить еще три месяца, — лишь в 0,5 %. Другие похожие эксперименты дали аналогичный ре‑ зультат: пытаясь найти связь между действиями врача и смер‑ тью пациента, эксперты склонны не думать о том, какой могла быть судьба больного в отсутствие медицинской помощи. К со‑ жалению, люди смертны, и эту проблему не может решить даже идеальное лечение. Конечно, как и в любой профессии, среди врачей немало лю‑ дей, не обладающих достаточными знаниями и идеальными навыками. Но, как бы ни велик был соблазн найти виновного в каждой смерти, объективно оценить, что произошло бы с па‑ циентом без вмешательства врача, обычно невозможно. И не‑ возможно по той же причине, по которой мы испытываем лекар‑ ство в контролируемых экспериментах: мы не можем вернуться в прошлое, попробовать лечить больного по‑другому и узнать, как это повлияло бы на исход.

глава 17 Больше значит лучше?

Медикализация Больше медицины — не всегда лучше. Она несет в себе рис‑ ки, которые можно учесть и принять, если ожидаемая польза перевешивает. Но их нельзя полностью устранить. Поэтому медицинское вмешательство недопустимо, когда от него нет пользы или когда она меньше возможных негативных послед‑ ствий. Увы, игроки этого рынка не ограничивают себя обла‑ стями, где баланс пользы и вреда безусловно положителен: они пытаются занять все возможные ниши, создавать спрос там, где его нет. Расширение медициной своих границ, в ходе которого обычные человеческие ситуации начинают рассма‑ тривать как медицинскую проблему, делать их предметом ле‑ чения и профилактики, называют медикализацией. Хотя этот термин часто используют в негативном клю‑ че, при соблюдении баланса пользы и вреда медикализация — полезный и необходимый процесс. Классический пример — медикализация родов. Вплоть до XVII века рождение ребенка происходило, как правило, вне больницы и без участия вра‑ ча, который в любом случае не мог бы заметно снизить высо‑ кую материнскую и детскую смертность. Ситуация менялась по мере появления новых методов вмешательства. Сначала изобрели акушерские щипцы, затем к ним добавились обезбо‑ ливание, безопасные хирургические процедуры, восполнение

409

петр талантов 0,05

кровопотери. Сейчас в развитых странах большинство родов происходит в больнице под надзором медицинского персо‑ нала. И это приносит пользу. Наглядна разница материнской смертности в родах: если в среднем в развитых странах роды заканчиваются гибелью матери лишь в 27 случаях из 100 ты‑ сяч, то в этих же странах в религиозных сообществах, отка‑ зывающихся от медицинской помощи, этот показатель при‑ мерно в 100 раз выше. По оценкам ВОЗ, быстрое вмешатель‑ ство врача полезно примерно в 15 % родов. Но есть у медикализации и негативная сторона. В тех случаях, когда в результате расширения границ медицины вред перевешивает пользу, мы говорим об избыточной медикализации. Вред может заключаться не только в нежелательных эф‑ фектах лечения, но и в стигматизации человека, ограничении его прав и свобод. Зоной повышенного риска всегда были пси‑ хиатрические диагнозы. Субъективность симптомов некото‑ рых психических расстройств иногда приводила к тому, что болезнью объявляли особенности личности, поведения или сексуальных предпочтений. Так, в XIX веке медицина перехва‑ тила у церкви инициативу в борьбе с гомосексуальностью. То, что недавно считали грехом, стало психическим заболевани‑ ем и оставалось им вплоть до исключения из классификации болезней ВОЗ в 1992 году. За это время многие подверглись насильственному лечению от гомосексуализма. Методы варь‑ ировались от относительно безобидных вроде принудитель‑ ной женитьбы до лоботомии и инъекций больших доз тесто‑ стерона, наносивших реальный ущерб здоровью. Другой печальный пример — существовавший некото‑ рое время в СССР диагноз “вялотекущая шизофрения”. Он появился в шестидесятые годы XX века с подачи директора Института психиатрии Андрея Снежевского. По сравнению с принятыми в западных странах критериями шизофрении границы нового диагноза были существенно шире и позво‑ ляли ставить его на основе депрессивных, невротических на‑ рушений и практически любых “изменений личности”. Это

410

часть шестая глава 17

значительно расширяло круг лиц, которых можно было при‑ знать психически больными. Вялотекущая шизофрения стала инструментом карательной психиатрии: с этим диагнозом от‑ правляли на принудительное лечение инакомыслящих, нело‑ яльных власти. В историях болезни среди симптомов встре‑ чалась, например, “склонность к правдоискательству и ре‑ форматорству”. Впоследствии диагноз исчез из российского классификатора болезней, а надуманное заболевание и прак‑ тика применения диагноза были осуждены профессиональ‑ ным сообществом. Чаще движущей силой избыточной медикализации ста‑ новятся не консервативное общество или репрессивное госу‑ дарство, а производители медицинских товаров и услуг. Ко‑ гда конкуренция на существующих рынках высока, лучший выход — создать новый. Это можно сделать, придумав новую болезнь и убедив здоровых людей, что они нуждаются в ле‑ чении. Например, медикализировав то, что еще недавно счи‑ талось частью естественного спектра человеческих эмоций. Первые описания социофобии — крайнего проявления стеснительности — встречаются еще в “Корпусе Гиппократа”. Любит темноту и не любит свет или сидеть в освещенных местах; надвигает головной убор на лицо, чтобы по своей воле не видеть и не быть увиденным. Не пойдет в компанию из‑за страха, что его обидят, высмеют, или он скажет или сде‑ лает что‑то неуместное, или ему станет нехорошо. Он дума‑ ет, что все на него смотрят.

Считается, что социофобией страдают не более 1–2 % лю‑ дей. В 1997 году FDA разрешило включить ее в список пока‑ заний к применению антидепрессанта пароксетин 1 компании SmithKline Beecham. Далее последовала маркетинговая кампа‑ ния стоимостью в 90 миллионов долларов США, формально призванная “проинформировать врачей и пациентов о болез‑ 1

О другой истории, связанной с этим же препаратом, рассказано в главе 14.

411

петр талантов 0,05

ни”. Однако вместо этого рекламные материалы убеждали чи‑ тателя, что социофобия широко распространена и ею страда‑ ет аж каждый восьмой взрослый американец. Эта кампания рекламировала не лекарство, а болезнь. Под видом распространения информации она преподноси‑ ла обычные человеческие эмоции как признак тяжелого забо‑ левания, внушала, что вы не соответствуете норме и вам по‑ может только лечение. Эффект — не столько информирова‑ ние тех 1–2 %, которым действительно нужна медицинская помощь, сколько снижение самооценки и изменение само‑ восприятия у множества здоровых людей. Антидепрессанты также рекламировали как способ лечения горя и способ спра‑ виться с “финансовым стрессом”. Классическая история создания рынка для нового лекарства связана с одним из самых коммерчески успешных препара‑ тов последних десятилетий — “Виагрой”. Она появилась как препарат для пациентов, чья эректильная функция пострада‑ ла из‑за длительного сахарного диабета, поражения спинного мозга или операций на предстательной железе. Однако этот рынок был ограничен, и компания Pfizer приложила немалые усилия, чтобы препарат стали воспринимать как лекарство для очень широкого круга мужчин. Именно так “Виагра” сдела‑ лась одним из блокбастеров фармацевтического рынка. Стратегия заключалась в распространении идеи, что на‑ рушение эрекции — проблема многих, даже большинства мужчин, достигших сорока. Рекламная кампания ссылалась на Массачусетское исследование старения мужчин, прове‑ денное далеко не безупречно, — выводы о распространенно‑ сти эректильной дисфункции делали на основе опроса па‑ циентов на приеме уролога. Уже это должно было помешать перенесению выводов исследования на всех здоровых муж‑ чин. Кроме того, хотя формально исследование изучало муж‑ чин от 40 до 70 лет, средний возраст опрошенных был равен 61 году. Все это не помешало Pfizer подать результаты удоб‑

412

часть шестая глава 17

ным для себя образом и заявить на своем сайте: “52 % муж‑ чин, достигших сорока, страдают эректильной дисфункцией”. Уже было начавшуюся маркетинговую кампанию быстро переориентировали на новую аудиторию. Прежнее лицо кам‑ пании, 75‑летнего политика Боба Доула, заменили на пышу‑ щего здоровьем 39‑летнего бейсболиста Роберта Пальмеро. “Проблемы с эрекцией? Тяжело обсуждать, легко лечить”, — рекламные объявления изображали пару 30–40 лет, огорченно лежащую по разные стороны большой постели. На промо-сай‑ те “Виагры” появились изображения мужчин, явно не достиг‑ ших сорока. Раздел часто задаваемых вопросов должен был окончательно убедить сомневающихся в том, что любое ра‑ зовое отклонение от идеальной эрекции — признак болезни. Вопрос: У меня нет ЭД (эректильной дисфункции), посколь‑ ку проблема возникает редко. Значит ли это, что “Виагра” не для меня? Ответ: Даже если проблемы с эрекцией бывают очень ред‑ ко, “Виагра” может помочь. Знайте, что большинство муж‑ чин с ЭД испытывают проблемы лишь иногда. В одном ис‑ следовании “Виагра” помогла 87 % мужчин с легкой или сред‑ ней ЭД испытать более мощные эрекции по сравнению с 36 % в группе плацебо.

Вскоре про “Виагру” говорили “из каждого утюга”. В сериа‑ ле “Секс в большом городе” вышла серия, где одна из геро‑ инь, Саманта, встречается с богатым мужчиной, принимаю‑ щим голубые пилюли. В короткие сроки продажи “Виагры” достигли миллиарда долларов в год. В 2008 году они состави‑ ли уже два миллиарда. В год выхода препарата на рынок ак‑ ции Pfizer подорожали почти на 70 %. Более того, это при‑ вело к беспрецедентному для США подъему цен на все ле‑ карства — отныне медицина обещала не просто избавить от болезней, но и сделать здорового человека лучше. Однако у выбранной стратегии имелся один недостаток: потенциальный рынок препарата был ограничен лишь полови‑

413

петр талантов 0,05

ной взрослого человечества — мужчинами. Решение проблемы было уже известно: если рынок не существует, его надо создать. В 1997 году, когда “Виагра” еще проходила процедуру одобре‑ ния FDA, состоялась полностью спонсированная фармацевти‑ ческими компаниями медицинская конференция, на которой впервые прозвучало название нового заболевания — женской сексуальной дисфункции (ЖСД). Еще недавно о его существо‑ вании никто не подозревал, поэтому докладчики отметили необходимость сформулировать критерии диагностики, опи‑ сать механизмы болезни и наметить подходы к поиску мето‑ дов лечения. В том же году была опубликована статья о созда‑ нии животной модели “клиторальной эректильной дисфунк‑ ции”. В 1998 году один из ее авторов открыл в Бостоне первую клинику женского сексуального здоровья. Тогда же состоялась еще одна конференция, на которой были приняты определе‑ ние заболевания и критерии его ­диагностики. В следующем году опубликовали данные о распростра‑ ненности ЖСД в США. Ожидаемо цифра была ошеломляю‑ ще велика. По мнению авторов исследования, только что при‑ думанным заболеванием страдали 43 % американок. Такой результат не удивителен: исследование представляло собой опрос, в ходе которого задавались вопросы о “недостаточном желании секса”, “трудности возбуждения” и даже “тревожно‑ сти по поводу того, насколько вы хороши в сексе”. Положи‑ тельный ответ на любой из них автоматически причислял ре‑ спондентку к больным ЖСД. Характерно, что авторы умолча‑ ли о конфликте интересов — двое из трех получали от Pfizer деньги за консалтинговые услуги. Подготовка шла не только со стороны Pfizer, которая на‑ деялась расширить показания для применения “Виагры”.

Procter&Gamble готовила к выходу на рынок тестостероновые пластыри для лечения низкого сексуального влечения у жен‑ щин под брендом “Интринса”, выделив на маркетинговую кампанию 100 миллионов долларов. Чтобы подготовить ры‑ нок, были наняты маркетинговые агентства. С учетом высоко‑ го интереса к медикаментозному влиянию на сексуальность за‑

414

часть шестая глава 17

дача была несложной. Журналисты сами заговорили о необхо‑ димости женской “Виагры” почти сразу, как та была одобрена FDA. Одну за другой проводили посвященные ЖСД и спон‑ сируемые фармкомпаниями медицинские конференции, от‑ крывали информационные веб-сайты, издавали книги. Зара‑ ботал даже посвященный проблемам женской сексуальности кабельный канал. В следующем сезоне “Секса в большом горо‑ де” Саманта снова столкнулась с “Виагрой”, но на этот раз при‑ нимала ее сама, чтобы обогатить свои сексуальные ощущения. В 2004 году Pfizer объявила о прекращении клинических испытаний “Виагры” для женщин: все попытки закончились неудачей. В конце того же года потерпела поражение “Ин‑ тринса”: регистрационный комитет FDA единодушно про‑ голосовал против ее регистрации. Вместе с возможностью за‑ работать на болезни стал падать и интерес к ней. Закрылись информационные сайты, перестали выпускаться образова‑ тельные материалы для врачей, никто не созывал конферен‑ ции. Как будто и не было никогда тяжелого заболевания, по‑ разившего каждую вторую женщину 1.

Гипердиагностика Причинять вред может не только медикализация обычных человеческих состояний, но и гипердиагностика — диагно‑ стирование болезни, которая не привела бы к жалобам или гибели пациента вплоть до его смерти от других причин. Наиболее изученный пример — противораковые скрининги, обследование бессимптомных пациентов с целью выявления ранних стадий заболевания.

1

Фармпроизводители не оставляют попыток создать “розовую таблетку”. В 2015 году с третьей попытки был разрешен флибансерин, единственный одобренный на данный момент препарат для лечения пониженного либидо у женщин. Фармацевтического блокбастера из него не получилось — препа‑ рат дорог, врач может выписать его, только пройдя специальный тренинг, он не сочетается с алкоголем, и его эффект, судя по всему, невелик.

415

петр талантов 0,05

Идея скрининговых обследований — в обнаружении опу‑ холи еще на ранней стадии, до того как она разовьется и вме‑ шиваться будет слишком поздно. Впервые массовый скрининг был внедрен в Финляндии благодаря настойчивости молодо‑ го гинеколога Закари Тимонена. В конце пятидесятых годов XX века Тимонен вернулся из Нью-Йорка под большим впе‑ чатлением от знакомства с известным ученым Георгиосом Па‑ паниколау, разработавшим метод окраски мазка шейки матки, который позволял рано выявлять раковые и предраковые клет‑ ки. Хотя сам метод был придуман давно, никто не верил, что его массовое использование может принести пользу, снизив смертность на уровне целого государства. Тимонену понадо‑ билось несколько лет, чтобы убедить в этом власти Финляндии, не имевшие на тот момент ни лишних денег, ни лишних врачей. Постепенно с помощью добровольцев и общественных орга‑ низаций удалось наладить массовое обследование женщин, ко‑ торых ничего не беспокоило и которые сами не обратились бы к врачу. К тому моменту, когда жалобы появлялись, врач часто уже ничем не мог помочь. В течение следующих тридцати лет скрининг снизил смертность от рака шейки матки в пять раз. Успех вызвал волну энтузиазма. Казалось, найден способ победить любую опухоль — нужно лишь научиться находить ее на очень ранних этапах. Появилось множество тестов, и были созданы похожие программы скрининга для других онкозаболеваний: рака молочной железы, легкого, простаты. Но результаты принесли разочарование. Например, флюо‑ рография оказалась абсолютно бесполезна для раннего об‑ наружения рака легкого, хотя от нее ждали повторения успе‑ ха мазка Папаниколау. Одна из проблем заключалась в том, что скрининг может быть эффективным только для того за‑ болевания, которое мы хорошо умеем лечить. Если рак шей‑ ки матки легко предотвратим при своевременном обнаруже‑ нии предраковых состояний, то возможности лечения рака легкого явно были переоценены. Кроме того, у скринингов обнаружилась еще одна спе‑ цифическая проблема. Старая врачебная логика исходила

416

часть шестая глава 17

из того, что любое раннее обнаружение и лечение рака нуж‑ но приравнивать к спасению жизни. Но здравый смысл оче‑ редной раз подводил: он не учитывал, что раковые опухоли растут с разной скоростью. Опухоли, обозначенные на схеме как быстрые, в течение короткого срока приводят к появлению симптомов и смерти. Поскольку они развиваются быстро, скрининг — не очень эф‑ фективный инструмент борьбы с ними: значительная их часть проявляется симптомами между скринингами. Медленные опухоли тоже приводят к появлению симптомов и гибели, но происходит это лишь через много лет. Именно в этом слу‑ чае скрининг потенциально полезен. Опухоли, обозначенные как очень медленные, растут, но с такой скоростью, что не до‑ стигают вызывающих симптомы размеров до того, как человек умирает от других причин. Стрелка, обозначенная как непрогрессирующие, показывает клеточные аномалии, которые пол‑ ностью соответствуют определению рака, но при этом не рас‑ тут или даже уменьшаются в размерах. Причина может быть в том, что размеры опухоли превысили ее возможности по по‑ лучению питания из кровеносной системы, или в том, что иммунная система эффективно сдерживает ее развитие, или в том, что возникшая в результате мутации опухолевая ткань изначально была не слишком агрессивна.

417

петр талантов 0,05

Существование последних двух категорий опухолей для неспециалистов может оказаться неожиданностью. Мы при‑ выкли считать, что рак быстро приводит к смерти, предот‑ вратить которую может только лечение в сочетании с везе‑ нием. Это справедливо для многих типов раковых опухолей, выявляемых при обычной диагностической процедуре — ко‑ гда пациент обращается с жалобами к врачу. Но скрининго‑ вые обследования значительно увеличивают обнаружение не‑ больших опухолей, развитие которых может пойти по любо‑ му из вышеперечисленных сценариев. Определить, насколько распространен бессимптомный рак, можно только путем систематического исследования тка‑ ней здоровых людей. Для этой цели лучше всего подходят пред‑ стательная и щитовидная железы — они относительно невели‑ ки, так что детально изучать множество тонких срезов их тка‑ ней под микроскопом более реалистично. Опубликованное в 1996 году исследование срезов предстательной железы 525 аме‑ риканцев, погибших в автокатастрофах и не имевших при жиз‑ ни диагноза рака, показало, что частота находок сильно зави‑ сит от возраста. Если у мужчин, не достигших 40 лет, рак об‑ наруживался примерно в 30 % случаев, то у мужчин старше 70 — примерно в 80 %. Результаты более позднего греческого исследования подтвердили зависимость от возраста, но пока‑ зали меньшие цифры — рак был найден в предстательной же‑ лезе лишь каждого третьего мужчины старше 70 лет. Разни‑ ца в результатах может объясняться как разными методиками, так и тем фактом, что риск рака предстательной железы среди темнокожих почти в два раза выше, чем среди белых. Однако, учитывая, что в среднем в течение жизни заболевание диагно‑ стируют лишь у 11–13 % мужчин, обе цифры весьма наглядны. Аналогичное исследование тканей щитовидной железы провели в Финляндии. Делая срезы через каждые 2,5 милли‑ метра, исследователи обнаружили как минимум одну раковую опухоль в 36 % случаев. Поскольку многие из найденных опу‑ холей оказались меньше, чем расстояние между срезами, уче‑ ные предположили, что немало опухолей еще и пропущены.

418

часть шестая глава 17

Расчет показал, что с учетом этого частота папиллярной кар‑ циномы в щитовидной железе взрослых финнов приближа‑ ется к 100 %. При этом лишь 1,2 % людей получают этот диа‑ гноз в течение жизни. Судя по данным этих и других исследований, как мини‑ мум для некоторых видов рака очень медленные и непрогрес‑ сирующие опухоли достаточно часты. Правильной тактикой при ­обнаружении такой опухоли в ходе скрининга было бы игнорирование находки или пассивное наблюдение. Однако в реальной жизни мы не знаем, по какому из сценариев будет развиваться конкретно эта найденная опухоль. Поэтому часто врач и пациент выбирают медицинское вмешательство. В слу‑ чае очень медленных или непрогрессирующих опухолей лече‑ ние по определению не может принести пользу. При этом лю‑ бое лечение не безвредно, что особенно справедливо для онко‑ заболеваний. Оно может давать серьезные побочные эффекты и иногда требует калечащей операции с тяжелыми необратимы‑ ми последствиями, включающими потерю органа или функции. Лучший способ изучения гипердиагностики в скринин‑ говых программах — рандомизированные контролируемые исследования. Пациентов случайным образом делят на две группы, одна из которых проходит скрининг, а другая — нет. Не удивительно, что количество диагностированных опухо‑ лей в группе скрининга всегда существенно выше. Однако са‑ мую важную информацию дает не эта разница, а длительное многолетнее наблюдение. Если при скрининге обнаружен только тот рак, который со временем проявил бы себя сим‑ птомами, и скрининг лишь приблизил время диагноза, то раз‑ ница со временем исчезнет. Количество получивших диагноз людей станет в обеих группах одинаковым. Только пациенты в группе скрининга получат его во время скрининга, а в кон‑ трольной — позже, в течение периода наблюдения. В случае маммографического 1 скрининга рака груди са‑ мым продолжительным было 15‑летнее наблюдение по окон‑ 1

Маммография — рентген молочных желез.

419

петр талантов 0,05

чании крупного РКИ в шведском городе Мальмё. К концу 10‑летнего исследования в группе скрининга был поставлен 741 диагноз рака груди, в контрольной — 591. За следующие 15 лет разница в 150 диагнозов сократилась до 115. С учетом возраста участвовавших в исследовании женщин большин‑ ство из этих 115 диагнозов, то есть каждый шестой, были от‑ несены к гипердиагностике. Учитывая масштабы гипердиагностики, важно рассчитать соотношение приносимых маммографическим скринингом вреда и пользы. Авторы опубликованного в 2013 году обзора, суммирующего результаты всех РКИ, пришли к выводу, что от‑ носительное снижение риска смерти от рака молочной железы составляет 20 %. В абсолютных цифрах результат получается до‑ вольно значительным: на 235 приглашенных на скрининг жен‑ щин приходится одна, а за год работы скрининговой програм‑ мы в Великобритании — до 1300 спасенных жизней. Однако на каждую спасенную жизнь минимум три пациентки получат вследствие гипердиагностики ненужное и травматичное лече‑ ние. И необходимо учитывать, что эти цифры — из самых оп‑ тимистичных. Опубликованный в 2011 году обзор Кокрейна за‑ ключил, что для спасения одной жизни нужно в течение 10 лет приглашать на скрининг 2 тысячи человек, при этом на каж‑ дую спасенную жизнь придется 10 случаев гипердиагностики. Цифры, полученные в разных исследованиях, различа‑ ются — это неизбежное следствие разного подхода. Но об‑ щий вывод остается неизменным: несмотря на общую поль‑ зу маммографии, у нее немалая цена. Соотношение вреда и пользы можно суммировать следующим образом. На каж‑ дую смерть от рака молочной железы, предотвращенную с по‑ мощью скрининга, приходится: • •

от 3 до 10 женщин, которые получат диагноз рака и лече‑ ние, при том что рак никак не проявил бы себя в течение их жизни (гипердиагностика); от 5 до 15 женщин, которые узнают, что у них рак, и это никак не повлияет на течение болезни (включает и гипер‑

420

часть шестая глава 17

•

диагностику, и тех, кому не поможет более раннее нача‑ ло лечения); от 200 до 500 женщин, которые получат “ложную трево‑ гу” и проживут несколько месяцев в состоянии тяжелого стресса, от 50 до 200 из них пройдут биопсию.

Поскольку чувствительность используемых методов посто‑ янно растет и более современное оборудование определяет все более мелкие опухоли, сейчас баланс может еще больше смещаться в сторону вреда. Важно учитывать и то, что ба‑ ланс меняется с возрастом. В настоящий момент ВОЗ реко‑ мендует маммографический скрининг раз в два года только для женщин в возрасте 50–69 лет и только в странах с разви‑ тыми системами здравоохранения. А для женщин в возрасте 40–49 и 70–75 лет — только в рамках исследований. До пяти‑ десяти вероятность заболеть приводящим к смерти раком мо‑ лочной железы мала, а в пожилом возрасте ожидаемая про‑ должительность жизни не позволит получить от ранней диа‑ гностики преимуществ, только вред от ненужного лечения. Еще один показательный пример — скрининг рака пред‑ стательной железы. Этот вид рака относительно нередок: при‑ мерно каждый десятый мужчина получит диагноз в течение жизни. Он чаще встречается у темнокожих, чем у представи‑ телей других рас. Вероятность получить этот диагноз очень невелика в молодости и значительно увеличивается с возра‑ стом. Большая часть опухолей в предстательной железе рас‑ тет очень медленно, и, как было сказано выше, у мужчин 70– 79 лет, не имевших диагноза и умерших от других причин, они обнаруживаются в 30–70 % случаев. Массовый скрининг рака предстательной железы осно‑ ван на определении в крови опухолевого маркера, простати‑ ческого специфического антигена (ПСА). Чтобы предотвра‑ тить одну смерть от рака предстательной железы, необходи‑ мо проводить скрининг тысячи человек в течение примерно 13 лет. Однако ПСА может указывать не только на онкозабо‑ левание, но и на любую патологию предстательной железы.

421

петр талантов 0,05

Это приводит к частым ложноположительным результатам, за 10 лет регулярных скринингов с ними сталкивается 15 % мужчин. Для уточнения диагноза нужна биопсия, приводя‑ щая в каждом сотом случае к серьезным осложнениям, тре‑ бующим госпитализации. Большинство получивших диагноз пациентов принима‑ ют решение лечиться с помощью операции, химиотерапии или лучевой терапии, и последствия ненужного лечения мо‑ гут быть весьма серьезными. Один из восьми прошедших операцию радикальной простатэктомии мужчин получит вы‑ раженное недержание мочи, требующее использования суд‑ на или других приспособлений, один из трех — длительную эректильную дисфункцию. Каждому двадцатому понадобит‑ ся повторное хирургическое вмешательство. На тысячу мужчин, проходящих регулярный скрининг, придется: • • • • •

одна предотвращенная смерть от рака предстательной ­ елезы; ж 4 умерших от него, несмотря на лечение; 53 пациента, которых лечили, но они остались бы в жи‑ вых, что с лечением, что без; 34, которых лечили, но их рак никак не проявился бы сим‑ птомами за время жизни; 150 хотя бы единожды подвергшихся стрессу ошибочно‑ го диагноза и прошедших дополнительные обследования, как правило биопсию.

Не для каждого пациента такой прирост шансов на продле‑ ние жизни перевешивает риски. Медицинские организации рекомендуют проводить массовый скрининг мужчинам 55– 69 лет только на основании индивидуально принятого реше‑ ния, после обсуждения баланса вреда и пользы, и только если сам пациент склонен выбрать скрининг или входит в группу риска. Мужчинам от 70 лет и старше скрининг рака предста‑ тельной железы, как правило, не рекомендуют.

422

часть шестая глава 17

Важно еще раз подчеркнуть, что мы не можем в случае каждой конкретной находки точно предсказать, с чем имеем дело: с потенциально опасной опухолью или гипердиагно‑ стикой. Как часто бывает в медицине, мы можем опирать‑ ся лишь на данные изученной ранее популяции, а прогноз в отношении отдельно взятого пациента носит вероятност‑ ный характер. Но даже если мы видим, что вероятность вре‑ да превышает вероятность пользы, решение о прохождении скрининга нужно принимать вместе с пациентом после по‑ дробного обсуждения возможных последствий. Даже обладая полной информацией, некоторые пациенты выбирают скри‑ нинг. Решение зависит от ценностей конкретного человека, для многих продление жизни любой ценой важнее потенци‑ ального качества жизни. Врач должен уважать решение паци‑ ента, каким бы оно ни было. В то же время необходимо противодействовать продви‑ жению массового скрининга с неоднозначным балансом пользы и вреда, когда он рекламируется медицинскими цен‑ трами или производителями диагностического оборудования как безусловно полезная диагностическая процедура для лю‑ бой возрастной группы.

Маркетинг Фармацевтический бизнес — довольно специфическая ин‑ дустрия. Очень долгий цикл разработки лекарств, большие вложения и высокий риск провала делают ее не похожей ни на одну другую. Колоссальная доля провальных проектов диктует необходимость заработать как можно больше на тех препаратах, что все‑таки смогли выйти на рынок. Кроме того, время не на стороне производителя. Новое лекарство получа‑ ет патентную защиту, которая длится до двадцати лет 1. В это 1

Из этого срока нужно вычесть период от получения патента до разрешения на продажу препарата. Это занимает до 8 лет.

423

петр талантов 0,05

время другие производители не могут выпускать аналогич‑ ный препарат, поэтому продажи удачного лекарства макси‑ мальны. Однако рано или поздно любой патент истекает. Как только это случится, конкуренты могут начать выпуск дженериков — химически идентичных препаратов, которые бу‑ дут отличаться только внешним видом таблетки, названием и упаковкой. Обычно дженерики намного дешевле. Специа‑ лизирующиеся на них компании, такие как израильская Teva Pharmaceutical Industries, гораздо меньше тратят на разработ‑ ку, а значит, могут позволить себе более низкие цены. Высокие расходы на разработку и давление истекающе‑ го патента диктуют необходимость как можно быстрее из‑ влечь из препарата максимум прибыли. В таких условиях ре‑ шающая роль отводится маркетингу. Согласно проведенно‑ му в 2008 году в США исследованию, фармпроизводители тратят на маркетинг до 25 % своей выручки, это очень вы‑ сокий показатель. Затраты на исследовательскую деятель‑ ность в среднем в два раза меньше. И это по самой скромной оценке: согласно другим исследованиям, затраты на марке‑ тинг составляют 33–50 % выручки, что делает фармацевтиче‑ ский бизнес одной из самых, если не самой маркетингоемкой­ ­индустрией. Медицинский маркетинг ведет свою историю с торговли патентованными средствами. Это лекарства, которые прода‑ вались без рецептов и, по утверждению продавцов, помога‑ ли от всех или большинства болезней. Термин возник в кон‑ це XVII века, когда европейские монархи в качестве особой милости давали разрешение упоминать в рекламе личное ко‑ ролевское благоволение товару. Позже так стали называть все препараты, которые рекламировали напрямую покупателю. Патентные лекарства часто даже не содержали заявлен‑ ных компонентов. Долгое время особой популярностью поль‑ зовались препараты на змеином масле — их реальное про‑ исхождение не имело, однако, никакого отношения к змеям. С тех пор термин продавцы змеиного масла накрепко приле‑ пился к шарлатанам, торгующим сомнительными снадобьями.

424

часть шестая глава 17

Торгуя одинаково бесполезными препаратами в высоко‑ конкурентной среде, продавцы патентованных средств по‑ нимали, что успех зависит лишь от эффективности рекламы. Именно им мы обязаны рождением современного маркетин‑ га и появлением многих рекламных приемов. Торговцы па‑ тентованными зельями среди первых стали применять брен‑ дирование, которое позволяло отличить их снадобья от иден‑ тичных в остальном товаров конкурентов. Они настаивали на том, что производимые другими аналоги несопоставимы с “оригинальным препаратом”. А также первыми начали ак‑ тивно использовать для рекламы прессу, некоторые даже ос‑ новали для этой цели собственные газеты, из которых впо‑ следствии выросли целые медиа-корпорации. Для стимулирования продаж использовали передвиж‑ ные медицинские шоу: переезжая с места на место, те давали в каждом городе представления, их кульминацией было чу‑ десное излечение с помощью патентованного средства, ко‑ торое можно было тут же приобрести. Шоу сопровождались музыкой и выступлениями цирковых артистов, чьей задачей было удержать публику. В качестве подтверждения чудодей‑ ственной силы препарата использовали мускулистых акроба‑ тов и подсадных уток — якобы случайно оказавшиеся в толпе люди рассказывали, как им помогло чудесное средство. Современный медицинский маркетинг и сейчас исполь‑ зует приемы из этого арсенала. Один из них — реклама, ад‑ ресованная непосредственно пациентам. Конечно, размах со‑ временных рекламных кампаний намного больше. Так, Merck & Co потратила в 2000 году на рекламу одного только “Виокса” 160 миллионов долларов, что на 35 миллионов больше суммы, потраченной в том же году на рекламу Pepsi. В некоторых странах реклама лекарств конечному по‑ требителю полностью запрещена. В других действуют те или иные ограничения. Так, в США разрешена реклама любых препаратов, но в ней нужно указать все побочные эффек‑ ты. В Европе разрешена реклама лишь тех лекарств, расходы на которые не возмещаются государством. В России — только

425

петр талантов 0,05

препаратов, отпускаемых без рецепта. Эти ограничения нала‑ гаются в связи с опасением, что рекламная информация может быть неточной или недостоверной. Ведь ее задача — не обра‑ зовывать людей, а стимулировать продажи. Это опасение обосновано. Изучение рекламы на ТВ по‑ казало, что обычно она не информирует о причинах болезни и связанных с ней факторах риска. Основной ее прием: сна‑ чала показать героя страдающим, в жалком, болезненном со‑ стоянии, а затем — вернувшим благодаря лекарству контроль над своей жизнью. Рекламные ролики почти никогда не ин‑ формируют о необходимости изменения стиля жизни, вы‑ ставляя лекарство единственным адекватным ответом на про‑ блему. Любопытно, что потребители относятся к рекламе лекарств серьезнее, чем к рекламе зубной пасты или шампу‑ ня, обещающего увеличить объем волос. Опросы показали, что каждый второй считает рекламу лекарств проверенной и одобренной контролирующими органами, а 40 % — что ре‑ кламируют только абсолютно безопасные препараты. Реклама упоминает побочные эффекты, если того тре‑ бует законодательство. Но при создании рекламы прилага‑ ют все усилия, чтобы сделать такую информацию менее за‑ метной. В печатных объявлениях используют мелкий шрифт, а в аудио и видео рекламе произносят информацию скоро‑ говоркой. Помогает и несоответствие аудио- и видеорядов: в то время как диктор нейтральным тоном перечисляет серь‑ езные побочные эффекты, герой ролика со счастливой улыб‑ кой гуляет по дорожке в осеннем парке. В России требова‑ ния указывать в рекламе побочное действие лекарства нет, а на произнесенную скороговоркой фразу “существуют про‑ тивопоказания, перед применением обратитесь к врачу” дав‑ но никто не обращает внимания. Поскольку интернет дает все больше возможностей для скрытой рекламы, эффективность ограничений постепенно снижается. По каждому лекарству можно найти множество отзывов и рекомендаций, и как минимум часть из них создают по заказу производителя маркетинговые агентства. При этом

426

часть шестая глава 17

доверие к таким источникам традиционно высокое — как и во времена торговцев патентованными средствами, мы ве‑ рим человеку из толпы охотнее, чем информации из офици‑ альных источников. Прочитанное в сети все чаще становит‑ ся основой для решений о самолечении или попыток влиять на назначения врача. Реклама может также распространяться под видом информирования, рассказа о болезни и методах ее лечения. Из-за относительной анонимности интернет-ком‑ муникаций и нечеткой границы между информированием и рекламой реализовать запреты в таких случаях невозможно. Важнейший инструмент неявной рекламы — новости в сред‑ ствах массовой информации, которые работают не толь‑ ко на повышение продаж, но и на привлечение инвесторов и на увеличение стоимости акций компании. Чтобы иниции‑ ровать публикации в СМИ, пишут и рассылают пресс-релизы. И если в научных журналах публикацию низкокачественной статьи могут предотвратить рецензенты, то в массовой прессе даже этот ненадежный барьер отсутствует. Новости о появле‑ нии прорывных лекарств и технологий, которые окончательно решат проблему рака, болезни Альцгеймера и других тяжелых заболеваний, появляются чуть ли не каждую неделю. Увы, обыч‑ но за ними стоят не самые впечатляющие научные результаты. Проведенный в 2005 году анализ 1028 пресс-релизов круп‑ нейших фармацевтических производителей показал, что они, как правило, содержали неполную информацию: замалчивали предварительный характер данных, не указывали на ограни‑ чения исследований 1. В большинстве пресс-релизов не было отсылки к научной статье с полной информацией. И почти всегда новость носила исключительно позитивный характер. Несколькими годами позже 498 пресс-релизов о результатах РКИ сопоставили с отчетами о них в научных статьях. Почти 1

Особенности исследования, которые могли повлиять на выводы либо влияют на возможность использовать результаты исследования для обобще‑ ний или на практике.

427

петр талантов 0,05

половина пресс-релизов искажала результаты РКИ в пользу изученного лекарства. Хотя этим грешат и научные статьи в медицинских журналах, пресс-релизы для массовых СМИ перегибают палку еще больше. Впрочем, стоит учитывать, что крупные фармпроизводи‑ тели находятся в фокусе пристального внимания, и искажение информации в инициируемых ими новостях меркнет по срав‑ нению с тем, что позволяют себе небольшие фармацевтические компании и клиники. На созданном для изучения медицин‑ ских новостей интернет-сайте www.HealthNewsReview.org можно найти много примеров, как пресс-релизы скрывают за сенсационными заявлениями и эмоциональными история‑ ми недоказанность и побочные эффекты. Достаточно типичен пресс-релиз Медицинского центра Бомонт, озаглавленный “Восьмилетняя девочка с раком моз‑ га с Гавайев проехала 4300 миль, чтобы получить протонную терапию”. Если трогательная история девочки с Гавайев оста‑ вит вас равнодушным, значит, у вас нет сердца. Релиз подроб‑ но рассказывает о том, как маленькая Ауриана заболела, как ей сделали операцию и как повторное хирургическое вмешатель‑ ство сочли слишком опасным. К счастью, ее отец узнал, что “протонная терапия, высокотехнологичная замена традицион‑ ной лучевой, может быть многообещающей альтернативой”. Невзирая на высокую стоимость перелета, пациентка вместе со всей семьей прилетела в Мичиган. После шести недель лечения протонной терапией в Мичига‑ не большая семья Аурианы стала еще больше, растянувшись на тысячи миль за пределы ее дома на Гавайском острове.

4 сентября благодарная девочка, широко улыбаясь, угости‑ ла команду медиков гавайскими конфетами, чтобы отметить последний, двадцать восьмой сеанс терапии.

Однако о самом важном релиз умалчивает: несмотря на всю высокотехнологичность протонной терапии, по‑прежнему нет доказательств, что она более эффективна или безопасна,

428

часть шестая глава 17

чем традиционная лучевая. И при этом протонная терапия почти в два раза дороже. Но распространившая релиз пиарслужба клиники сочла эту информацию лишней и предпо‑ чла играть на эмоциях испуганных родителей, готовых пой‑ ти на все ради ребенка. Впрочем, будет несправедливым назвать медицинский бизнес и академические институты единственной причиной чрезмерно оптимистичных новостей: их рассылки попадают на благодатную почву. Журналисты рады возможности опуб‑ ликовать сенсационный материал, который будут читать, об‑ суждать и репостить. Бойкое перо и броский заголовок творят чудеса. Благодаря им даже скучнейшее сообщение о предва‑ рительных результатах эксперимента на животных превра‑ щается в новое сенсационное лекарство от рака. В результате в выигрыше и медицинский бизнес, и средство массовой ин‑ формации. В проигрыше только общество, для которого се‑ кундное удовольствие от чтения очередной сенсации вряд ли перевешивает причиняемый ложными надеждами ущерб. Еще одна важнейшая аудитория маркетологов — врачи. Во многом именно от них зависит, какое лечение будет по‑ лучать пациент. В арсенале маркетологов — самые разные инструменты влияния. Долгое время были очень распространены визиты так называемых медицинских представителей — работающих на фармацевтические компании продавцов. Задача представи‑ теля — убедить врача выписывать как можно больше продви‑ гаемых препаратов. В этом помогали принесенные с собой рекламные материалы, брендированное подарки, бесплатные образцы лекарств и даже специальные рецептурные бланки — выписав на нем рецепт и отправив пациента в определенную аптеку, врач мог рассчитывать на вознаграждение с каждой продажи. В последнее время маркетинговую активность тако‑ го рода все больше ограничивают. В частности, в России визи‑ ты медицинских представителей на рабочее место врача и лю‑

429

петр талантов 0,05

бые подарки врачам с 2013 года запрещены. Впрочем, пред‑ ставители продолжают приходить в больницы в обход ­закона. Значительная часть усилий теперь сосредоточена на системах непрерывного образования врачей. Такие системы су‑ ществуют во многих странах: их необходимость обусловле‑ на большой скоростью изменения актуального медицинского знания. В некоторых областях медицины полученная в уни‑ верситете информация устаревает уже через несколько лет. Поэтому, чтобы оставаться компетентным, врач должен не‑ прерывно обучаться. В некоторых странах такое продолжаю‑ щееся образование — обязательное условие сохранения пра‑ ва работать. Так, в России врачи должны проходить пятилетние циклы обучения, набирая определенное количество зачетных еди‑ ниц. Их начисляют за участие в образовательных мероприя‑ тиях — конференциях, семинарах, онлайн-вебинарах, значи‑ тельная часть которых создана производителями медицин‑ ских товаров и услуг и используется ими для продвижения своей продукции. В США они финансируют до половины таких программ, хотя в силу вступающих в действие ограни‑ чений эта доля постепенно снижается. В России производи‑ тели лекарств и медицинских устройств — почти единствен‑ ный источник финансирования. Один из ключевых инструментов непрерывного обра‑ зования — профессиональные конференции. В некотором смысле они исполняют роль передвижных цирков эпохи па‑ тентованных средств. Жонглеров и акробатов заменяет фур‑ шет, а рассказы человека из толпы о чудесном выздоровле‑ нии — выступления известных врачей и ученых, в большин‑ стве случаев оплаченные медицинским бизнесом. Поскольку начиная с 2013 года в США фармпроизводители обязаны раскрывать информацию о выплатах проводящим обуче‑ ние больницам и врачам, мы можем оценить порядок цифр. В 2017 году было выплачено более 8 миллиардов долларов, самые высокооплачиваемые эксперты получили за год более двух миллионов.

430

часть шестая глава 17

В ответ на упреки в маркетинговом влиянии на клиниче‑ ские решения индустрия традиционно возражает, что зани‑ мается не рекламой, а информированием, что актуальная ин‑ формация о современных лекарственных средствах не может быть вредна. Но следует помнить, что задача этой информа‑ ции — подчеркнуть достоинства лекарств, а не предупредить о недостатках. В идеальной ситуации врач должен опираться в первую очередь на лучшие из существующих доказательств эффективности и безопасности. В реальной жизни он часто вынужден руководствоваться той информацией, что легко до‑ ступна и может быть усвоена за кратчайший срок. Причина и в хронической нехватке времени, и в том, что большинство медиков не умеют читать и критически интерпретировать на‑ учные публикации. В России проблема усугубляется низким уровнем владения английским языком, на котором публику‑ ется большая часть статей. Неоднократно показано, что маркетинговые факторы влияют на клинические решения больше, чем научная инфор‑ мация, хотя врачи при этом уверены, что опираются только на последнюю. Так, в одном из исследований оценивалось, как посещение организованных фармкомпаниями конферен‑ ций в курортных городах с оплаченными приглашающей сто‑ роной дорогой и проживанием меняет частоту назначения продвигаемых на этих мероприятиях препаратов. Выясни‑ лось, что их назначают в разы чаще. Но когда часть участни‑ ков проинтервьюировали, большинство исключили саму воз‑ можность такого влияния. Впрочем, неверно представлять пациента невинной жертвой подкупленного фармкомпаниями врача. Пациенты и сами влияют на решения врачей, прося назначить то или иное лечение. Иногда врачу проще согласиться, получив до‑ вольного пациента и избежав конфликта, чем переубеждать. Сравнение поведения людей, пришедших на прием в Канаде, где прямая реклама лекарств запрещена, и в США, где запре‑ та нет, показало, что американские пациенты в два раза более склонны просить выписать рекламируемые лекарства. И вра‑

431

петр талантов 0,05

чи, несмотря на сомнения в уместности назначения, часто уступают. В результате в США пациенты получают намно‑ го больше назначений, в частности рекламируемых средств. Если реклама для акционеров и инвесторов маскируется под новости, а для пациентов — под образовательную информа‑ цию, то реклама для врачей мимикрирует под научные ис‑ следования. Один из таких инструментов — маркетинговые, или посевные клинические испытания. В отличие от обычных РКИ их проводят не для поиска ответа на важные вопросы — ответы и так известны. Задача посевных исследований — сти‑ мулировать продажи. Производитель рассчитывает, что, по‑ пробовав в ходе исследования новый препарат, врачи и па‑ циенты продолжат пользоваться им и после. По сути, это большая раздача пробников, замаскированная под клиниче‑ ский эксперимент. Обычно посевные исследования проводят для уже зарегистрированных препаратов. Часто для этого на‑ нимают клиники и врачей, использующих конкурирующие лекарства. А чтобы больше пациентов попробовало новый препарат, контрольная группа либо отсутствует, либо полу‑ чает его же, но в другой дозировке. Публикации в медицинских журналах — еще один по‑ пулярный инструмент неявной рекламы. “В чем цель пуб‑ ликаций?”, вопрошали авторы внутренней инструкции для продажников компании Pfizer. И сами отвечали себе: “Прямо или косвенно поддерживать наш продукт; высококачествен‑ ные и своевременные публикации повышают возможность продавать более эффективно”. Хотя это справедливо для всех публикаций с положительными результатами, некоторые из них создаются исключительно с этой целью. Их задача — обеспечить максимальную узнаваемость препарата и создать впечатление, что это самое эффективное и безопасное из су‑ ществующих на рынке средств. Реальное происхождение таких статей часто скрывают. Обычно они написаны профессиональными копирайтерами,

432

часть шестая глава 17

работающими на медицинскую компанию или маркетинговое агентство, что тщательно скрывают: вы не найдете их имен среди авторов статьи. Вместо них выступить в роли формаль‑ ных авторов предлагают влиятельным и известным врачам или ученым, получающим гонорар за использование их фа‑ милии. По некоторым оценкам, полная подмена авторства происходит примерно в 10 % случаев. На основе одного ис‑ следования может быть написано сразу несколько статей, ко‑ торые публикуют в разных журналах, обеспечивая максималь‑ ный охват. От этого выигрывают все: и получающие рекламу производители, и получающие гонорары авторы, и медицин‑ ские журналы, получающие от производителей большие за‑ казы на репринты статей, которые затем распространяют как рекламные материалы. Дебаты вокруг медицинского маркетинга не прекраща‑ ются. Производители лекарств и поставщики медицинских услуг настаивают на том, что лишь информируют врачей и па‑ циентов о существующих возможностях. Противники меди‑ цинского маркетинга подчеркивают, что реклама по опре‑ делению не годится в качестве источника объективной ин‑ формации. Рекламные кампании способствуют избыточной медикализации, внушая, что лекарства — единственный от‑ вет даже на те проблемы, которые решаются совсем другим способом. Еще одно негативное последствие рекламы — повыше‑ ние спроса на новые препараты. И дело даже не в том, что они заметно дороже старых с такой же эффективностью. Новые лекарства несут в себе больший риск, поскольку для обнару‑ жения отдаленных побочных эффектов может понадобиться несколько лет. Всплеск потребления нового лекарства сразу после его выхода на рынок потенциально опасен. И талидо‑ мид, и “Виокс” широко рекламировались сразу после их появ‑ ления 1, но до момента, когда обнаружились побочные эффек‑ ты и препараты отозвали с рынка, прошло немало времени.

1

Об этом рассказано в главе 13.

глава 18 “Какие ваши доказательства?”

Клинические рекомендации На что опираются в своей работе современные врачи? Теоре‑ тически в их распоряжении весь инструментарий доказатель‑ ной медицины. Идеальный образ предполагает, что каждое решение основано на данных высококачественных клиниче‑ ских испытаний и метаанализов. Но так ли это в реальности? Представьте себя российским врачом. Небольшой зарабо‑ ток вынуждает многих работать больше чем на одну ставку, в не‑ скольких местах, брать дежурства по ночам и в выходные. При этом дома вас ждут дети с невыученными уроками и домаш‑ ние дела. Более 70 % врачей в России — женщины, и это зна‑ чит, что изрядная часть работы по хозяйству, скорее всего, тоже лежит на вас. Есть ли у вас время и силы знакомиться с послед‑ ними публикациями в медицинских журналах? Есть ли у вас доступ к этим публикациям и достаточен ли ваш английский язык для того, чтобы их читать и критически анализировать? В 2004 году в США посчитали, сколько времени должен ежедневно тратить врач общей практики, чтобы быть в кур‑ се всех последних исследований. На беглое ознакомление с 7287 статьями, опубликованными в 341 журнале, требуется 627,5 часов в месяц. Или, если вычесть выходные дни, 29 часов в сутки. Нужно добавить, что с 2004 года количество публи‑ куемых статей выросло как минимум в два раза.

434

часть шестая глава 18

Эта оценка сделана на основе скорости чтения статей эпи‑ демиологами, у которых есть соответствующие навыки и опыт. Большинство врачей, какими бы хорошими специалистами они ни были, не умеют интерпретировать и критически оце‑ нивать научные публикации — их этому не учат. Кроме того, большинство врачей не владеют английским языком и не име‑ ют доступа к полным текстам статей, а доступных бесплатно абстрактов недостаточно для критического анализа. Не удиви‑ тельно, что идеальный образ опирающегося только на научные данные врача имеет мало отношения к реальности. На чем же тогда основаны клинические решения? По‑ траченные на учебу долгие годы не гарантируют примени‑ мости полученного знания — оно обновляется с огромной скоростью, и часть того, что рассказывают студентам в ауди‑ ториях, устаревает уже к моменту получения диплома. Дру‑ гая часть неактуальна еще при передаче студенту: программа, учебные материалы и знания преподавателей не поспевают за новой информацией. Столь быстрое устаревание знания может влиять на результаты лечения. Исследование 2017 года показало, что смертность пациентов тем выше, чем старше ле‑ чащий врач. Одно из возможных объяснений — устаревание профессиональных знаний 1. Решение проблемы — в непрерывном образовании, о ко‑ тором мы говорили выше. Другой инструмент — клинические рекомендации или, как их еще называют, протоколы лечения 2. Это регулярно обновляемые документы, которые описыва‑ ют актуальные подходы к диагностике и лечению конкретных болезней. Их создают специально собранные группы экспер‑ тов, которые оценивают и суммируют существующие данные и ранжируют методы лечения на основе убедительности до‑ 1

2

Другое объяснение состоит в том, что более опытные врачи получают бо‑ лее тяжелых пациентов. Окончательный ответ на вопрос о влиянии возраста врача на судьбу пациента могло бы дать рандомизированное исследование, но оно не проводилось. В России эти термины могут быть в ближайшее время разделены: протоколы лечения будут обозначать документ, действующий на уровне отдельной кли‑ ники. В этой книге термины используются как синонимы.

435

петр талантов 0,05

казательств в их пользу. Например, если рекомендация под‑ тверждена крупными РКИ надлежащего качества или систе‑ матическими обзорами, ее относят к классу А, а если толь‑ ко небольшими клиническими исследованиями — к классу B и так далее. Предполагается, что создаваемый таким образом документ абсолютно прозрачен: утверждения подтверждены ссылками на источники, а составители раскрывают возмож‑ ный конфликт интересов 1. В идеальной ситуации клинические рекомендации ис‑ полняют роль той самой “прокладки” между врачом и науч‑ ными публикациями, своевременно и объективно система‑ тизируя новейшие данные. Ожидаемо на практике не все так гладко. Проверка американских клинических рекомендаций 2007 года показала, что хотя в 70 % случаев они подкрепле‑ ны ссылками на РКИ и систематические обзоры, лишь в по‑ ловине случаев источники выбраны правильно. Проблема за‑ ключалась в суррогатных исходах и в том, что РКИ провели на популяции, отличавшейся от той, для которой написаны рекомендации. В качестве примера приведена рекомендация использовать спироналоктон у пациентов с артериальной ги‑ пертензией, основанная на РКИ, не содержащем отдельного вывода касательно таких больных. Причин неудовлетворительного качества клинических рекомендаций несколько. Тут и неготовность признать, что в некоторых областях просто нет хороших исследований и обоснованных методов лечения. И влияние собственных идей экспертов, их профессиональных привычек. И, к сожа‑ лению, конфликт интересов. В странах, где его наличие мож‑ но проверить, примерно половина авторов клинических ре‑ комендаций отчиталась о финансовых связях с производите‑ лями упомянутых в них лекарств. Еще четверть “забывала” 1

Ситуация, когда у человека одновременно присутствуют разнонаправлен‑ ные интересы. С одной стороны, это могут быть служебные интересы, в дан‑ ном случае — составление объективных рекомендаций. С другой — личные, например не испортить отношения с производителем препаратов, который регулярно платит за какую‑либо работу.

436

часть шестая глава 18

это сделать. В России установить конфликт интересов тако‑ го рода крайне сложно. Возможно, именно это объясняет от‑ дельные необоснованные рекомендации, не выдерживающие никакой критики. Хотя следование добросовестным клиническим рекомендаци‑ ям может улучшить результаты лечения, приверженность им врачей невысока. Все попытки ее оценить дали скромный ре‑ зультат. Так, лишь половина пациентов с артериальной гипер‑ тензией получала препараты, рекомендованные к назначению в первую очередь. Только 60–70 % соответствия выявили в ро‑ довспоможении, 50 % — в лечении неотложных состояний. Некоторые врачи недолюбливают клинические рекомен‑ дации, видя в них ущемление своей самостоятельности. Или считают, что опыт дает им основания принимать другие ре‑ шения. Но никто не подразумевает под этим, что перепробо‑ вал все возможные способы лечения и поэтому знает, какое из них лучше. Как показывает глубинное интервьюирование, под опытом врачи понимают набор простых правил, эври‑ стик 1, которые формируются за время работы. Они склады‑ ваются из узнанного на обучении, конференциях, из рекла‑ мы. Очень большую роль играет информация, полученная от коллег, а на раннем этапе карьеры — от вышестоящих ав‑ торитетных коллег. Прочитанное в клинических рекоменда‑ циях тоже играет роль, но не определяющую. Хотя все спе‑ циалисты знают об их существовании, не каждый хотя бы раз знакомился с их содержанием. Иногда опора на это неформальное знание оправдана: клинические рекомендации не могут алгоритмизировать все ситуации, и личный опыт порой подсказывает решение или указывает на то, что рекомендации не годятся для конкретно‑ го пациента, например из‑за повышенного в этом конкрет‑ 1

Методы, ускоряющие решение интеллектуальной задачи. Не обязательно оп‑ тимальные и рациональные, но экономящие время.

437

петр талантов 0,05

ном случае риска осложнений. Однако опыт одного врача не заменит результата работы тысяч специалистов. А с уче‑ том того, как формируется личный опыт, за ним может скры‑ ваться многолетнее повторение одних и тех же ошибок. Очень сложно оценить, какая доля получаемого пациен‑ тами лечения обоснована. В 2012 году два французских врача взяли на себя труд проанализировать исследования по 4 ты‑ сячам зарегистрированных во Франции лекарств и пришли к выводу, что только половина препаратов имеет приемлемые доказательства эффективности. Хотя критики отметили неси‑ стематический подход и использование устаревшей информа‑ ции, этот вывод может быть близок к реальному положению дел. Интересны выводы обзора всех опубликованных в 2001– 2010 годах в престижном The New England Journal of Medicine исследований, перепроверявших уже применяемые методы лечения. Предполагаемую эффективность подтвердили толь‑ ко в 38 % случаев, в 40,2 % случаев метод сочли бесполезным или вредным, в остальных результат был неопределенным.

Насморк левой ноздри Ситуация в России как минимум не лучше. Общемировые проблемы усугубляются существованием целых классов пре‑ паратов, не признанных в большинстве стран мира. Есть ос‑ нования считать, что их эффективность недостаточно доказа‑ на из‑за относительно низких требований к доказательствам эффективности и безопасности, предъявляемых при реги‑ страции лекарств в России. Хотя в последние годы процеду‑ ра проверки новых лекарственных препаратов ужесточает‑ ся, требования к дизайну регистрационных клинических ис‑ пытаний у нас по‑прежнему мягче, чем в Евросоюзе, США и других развитых странах. Препарат “Кагоцел” российского производителя “Ниар‑ медик” занимал в первой половине 2018 года пятую строчку в рейтинге самых популярных в России лекарственных брен‑

438

часть шестая глава 18

дов. За эти полгода его продажи составили 3,2 миллиарда руб‑ лей. Препарат включен в “Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов”, что увеличивает объемы продаж за счет государственных закупок. “Кагоцел” используется для лечения гриппа и других простудных ин‑ фекций и входит в клинические рекомендации по лечению гриппа у взрослых. Предполагаемый механизм его действия — стимулирование выработки организмом участвующего в им‑ мунном ответе интерферона 1, что должно обеспечивать более сильную защитную реакцию на вирусную инфекцию и более быстрое излечение. При этом в США и Евросоюзе такой ме‑ ханизм лечения простудных заболеваний не признан, подоб‑ ные лекарства на рынке отсутствуют. Некоторые эксперты высказывали сомнения в безопасно‑ сти “Кагоцела”. Потенциальный риск заключается в том, что это производное госсипола — вещества, подавляющего ре‑ продуктивную функцию (одно время даже рассматривалась возможность использовать его как противозачаточное). Ре‑ зонно предположить, что с учетом этого факта и не признан‑ ного во многих странах механизма действия регистрирую‑ щий орган подверг безопасность и эффективность “Кагоцела” самому пристальному анализу. Однако изучение опублико‑ ванных материалов вызывает удивление. В исследовани‑ ях, на основании которых могло быть выдано разрешение применять препарат для лечения детей, количество участни‑ ков невелико, а дизайн далек от совершенства. В самом круп‑ ном РКИ, которое удается найти, участвовало лишь 120 де‑ тей, и оно не было двойным слепым, при этом информация о нем минимальна. Длительное наблюдение для исключения отдаленных нежелательных эффектов в ходе этих исследова‑ ний не проводилось. И хотя впоследствии было сделано на‑ блюдательное исследование, которое могло бы исключить или подтвердить риск бесплодия, в опубликованных результатах 1

В уникальную для России и стран бывшего СССР группу индукторов ин‑ терферона входят также “Амиксин”, “Анаферон”, “Неофир”, “Циклоферон”, “Эргоферон” и другие препараты.

439

петр талантов 0,05

об этом нет ни слова: складывается впечатление, что вопрос просто не изучался. Другая вызывающая недоумение у зарубежных специали‑ стов, но широко распространенная в России группа препара‑ тов — нейропротекторы. Производители объясняют их дей‑ ствие предохранением тканей мозга от повреждения, и они широко применяются при инсультах, эпилепсии и других нев‑ рологических заболеваниях. Процедура изготовления препа‑ ратов могла бы обеспечить нейропротекторам достойное место в античных и средневековых фармакопеях. Например, “Кор‑ тексин” представляет собой выжимку головного мозга круп‑ ного рогатого скота и свиней. Как, по мнению производителя, это должно помогать мозгу пациента — не совсем ясно. Отсутствие этих препаратов на многих крупных рынках, вероятно, связано с качеством доказательств их эффектив‑ ности и безопасности. Так, в клиническом испытании “Кор‑ тексина” участвовало 272 человека, что относительно мно‑ го по российским, но мало по мировым стандартам. В этом эксперименте пациенты были разделены на три группы, двум из которых давали “Кортексин”, третья получала плацебо. В ре‑ зультате смертность в группах “Кортексина” оказалась выше, чем в группе плацебо, — 2,9 % и 4,2 % против 0 %, количе‑ ство осложнений тоже было выше в группах “Кортексина”. Хотя различия не удовлетворяли выбранному авторами крите‑ рию статистической значимости, это могло быть вызвано как их случайным характером, так и недостаточной статистической мощностью, обусловленной малым количеством участников. Но ни более крупных клинических испытаний, ни длительных наблюдательных исследований, которые могли бы подтвердить или исключить риск, обнаружить не удалось. Чтобы в полной мере оценить качество российских меди‑ цинских исследований, вы можете не читать этот фрагмент и самостоятельно разобрать статью “Использование препара‑ та “Коризалия” у детей с острым инфекционным и персисти‑

440

часть шестая глава 18

рующим аллергическим ринитом”, опубликованную в чет‑ вертом номере журнала “Доктор.ру” за 2017 год, ее неслож‑ но найти в интернете. Если вы добрались до этой страницы, ваших знаний для самостоятельного анализа уже достаточно. Статья рассказывает об исследовании эффективности гомеопатического препарата “Коризалия”, произведенного компанией Boiron, и опубликована в конце 2017 года в жур‑ нале “Доктор.ру”, который позиционирует себя как рецен‑ зируемый. Исследование проводилось на кафедре детских болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова под руковод‑ ством заведующей кафедрой Н. А. Геппе. Фактически под ви‑ дом одного исследования проведено два: в первом участво‑ вало 39 детей с острым ринитом, в во втором — 38 с аллер‑ гическим. Цель исследования — изучение эффективности препарата. Авторы приходят к выводу, что он эффективен. Однако при этом: • •

•

• •

1 2

Количество участников очень мало. Это наблюдательное исследование, а не рандомизиро‑ ванный клинический эксперимент, а значит, оно в прин‑ ципе не подходит для ответа на вопрос об эффективно‑ сти лекарства 1. Авторы оценивают время, прошедшее с начала наблюде‑ ния до момента исчезновения симптомов. При этом нет никакого способа понять, сколько времени прошло с на‑ чала заболевания. Очевидно, что, если наблюдение в од‑ ной группе начато не сразу, а через пару дней после нача‑ ла простуды, с момента начала наблюдения до исчезнове‑ ния симптомов пройдет меньше времени. Симптомы оценивают неослепленные врачи 2. При этом оценивается огромное количество показателей, в том числе экзотические — “скорость воздушных пото‑ ков”, “двигательная активность целлиарного эпителия”, Почему это так, мы обсуждали в главе 12. Почему это важно, рассказано в главе 5 на примере исследования препарата для лечения простуды, который оказался неэффективным.

441

петр талантов 0,05

•

•

все замеры сделаны отдельно для правой и левой ноз‑ дри. Поправки на множественные сравнения нет. В гла‑ ве 14 мы обсуждали, что такое p-хакинг и как он помо‑ гает преодолеть порог статистической значимости даже в отсутствие реальных отличий в сравниваемых группах. И авторам это удалось: был обнаружен статистически значимый эффект (p < 0,05) препарата. Впрочем, только для левой, но не для правой ноздри. Самое интересное — что и с чем сравнивалось. Пациен‑ ты во всех группах принимали “Коризалию”, а все стати‑ стически значимые результаты касаются сравнения сим‑ птомов в первый и последний день наблюдения. Таким образом, авторам удалось продемонстрировать, что на‑ сморк статистически значимо проходит через пару недель болезни. Что, конечно, не является достаточным основа‑ нием для выводов об эффективности “Коризалии”. Конечно, возникают сомнения в том, что статья прохо‑ дила рецензирование. Хотя в ней нет никакого упоми‑ нания о конфликте интересов, главный редактор журна‑ ла Н. А. Геппе и руководитель исследовательской груп‑ пы Н. А. Геппе — одно и то же лицо. По всем признакам, это маркетинговое исследование, цель которого — лиш‑ ний раз напомнить читателям о существовании препара‑ та. В этом же номере журнала размещены рекламные мо‑ дули “Коризалии”.

Исследования, которые преследуют исключительно коммер‑ ческие цели, особенно на детях, противоречат и букве, и духу Хельсинкской декларации и абсолютно неэтичны.

Хирургия и психотерапия Несколько слов нужно сказать о двух областях медицины, где доказательная практика внедряется особенно медленно, — это хирургия и психотерапия.

442

часть шестая глава 18

Значительная часть хирургических методов не провере‑ на в рандомизированных клинических испытаниях. Причи‑ на в мало регулируемом характере хирургии: в отличие от ле‑ карственных препаратов новая операция не проходит фор‑ мальной процедуры одобрения, в которой нужно доказать ее эффективность и безопасность. Достаточно того, что ожи‑ даемый эффект кажется хирургу биологически правдоподоб‑ ным. Даже давно существующие операции разные хирурги выполняют по‑разному — по сути, под одним названием мо‑ гут скрываться очень отличающиеся манипуляции. При этом каждый хирург может считать оптимальным именно свой ме‑ тод и найдет для этого достаточно теоретических аргументов. Еще одна причина немногочисленности хирургических РКИ — сложности с финансированием таких исследований. Поскольку хирургическая операция не может стать чьей‑то собственностью, бизнес не заинтересован в спонсировании исследований, а денег государственных и некоммерческих ор‑ ганизаций не хватает. Ранее мы говорили о том, что финанси‑ рование РКИ производителями лекарств снижает их объек‑ тивность. Но ситуация, когда медицинская индустрия не за‑ интересована оплачивать исследования, немногим лучше. Существует и этическая проблема. Во время плацебооперации пациента вводят в наркоз и делают хирургический разрез, который зашивают, не производя больше никаких ма‑ нипуляций. Пациент не получит от такого участия в экспе‑ рименте никакой пользы, но ему будет причинен заведомый вред: как минимум боль и шрам от разреза, побочные эф‑ фекты наркоза. Этот аргумент часто звучит из уст противни‑ ков проведения хирургических РКИ. Но это вызывает дру‑ гой, не менее серьезный вопрос: насколько этично продол‑ жать оперировать миллионы людей, не будучи уверенными, что операция приносит пользу? Иногда кажется, что хирургия не может не быть эффек‑ тивной. Идея физического устранения источника проблемы выглядит простой, наглядной и убедительной. В этом тоже есть немного магического мышления: мы охотно верим в то,

443

петр талантов 0,05

что легко вообразить. Тем временем на практике популярные хирургические методы не всегда проходят проверку контро‑ лируемым экспериментом. Сделанный в 2014 году система‑ тический обзор РКИ показал, что в половине случаев разни‑ ца между группой с настоящей операцией и группой плаце‑ бо отсутствовала. В остальных случаях разница была в пользу операции, однако размер эффекта часто был невелик. Серьез‑ ные побочные эффекты ожидаемо чаще наблюдались в экспе‑ риментальных группах. Первое хирургическое исследование с плацебо-контро‑ лем было проведено в 1959 году. Процедура перевязки вну‑ тренней маммарной артерии для лечения стенокардии счи‑ талась проверенной на многих пациентах и животных. Описание механизма ее эффекта было биологически правдо‑ подобным. Но слепое испытание не выявило различий ме‑ жду группами. Другой широко известный пример — лечение болезни Паркинсона путем трансплантации эмбриональных дофамин-продуцирующих клеток в мозг пациента. Неослеп‑ ленные исследования были положительными, пациенты со‑ общали об улучшении, но слепое плацебо-контролируемое исследование не показало статистически значимой разницы. Еще один классический пример — артроскопия коленного су‑ става. Эта процедура долгое время считалась эффективным методом лечения остеорартрита или разрыва коленного мени‑ ска. Когда эта современная эндоскопическая операция пришла на смену открытой хирургии колена, никто даже не задался вопросом, есть ли от операции польза. Позже несколько пла‑ цебо-контролируемых испытаний показали, что бесполезны оба варианта операции. Тем не менее в мире до сих пор делают до двух миллионов артроскопий коленного сустава ежегодно. Список хирургических методов, не выдержавших провер‑ ки контролируемым экспериментом, можно продолжать дол‑ го. Увы, еще длиннее будет перечень операций, которые нико‑ гда не проверялись в высококачественных РКИ. К сожалению, многие хирурги считают собственный опыт достаточным ос‑ нованием для выбора того или иного вмешательства.

444

часть шестая глава 18

Опыт хирурга, безусловно, важен: противоположно ре‑ зультатам исследования, показавшего, что результаты моло‑ дых терапевтов лучше, исследование выживаемости хирур‑ гических пациентов показало, что она выше у более опытных хирургов. Одно из возможных объяснений: навыки хирур‑ га со временем совершенствуются 1. Но это не отменяет того, что выбор метода лечения лучше делать на основе результа‑ тов РКИ надлежащего качества, а не суждений одного, пусть даже блестящего специалиста. Психотерапией называют лечение с помощью беседы и дру‑ гих психологических техник. Существует более 400 типов психотерапии, каждый из которых основан на своей теории, и часто эти теории противоречат друг другу. Интересно, что при этом все виды психотерапии эффективны пример‑ но в одинаковой степени. Сделанный в 1975 году обзор соро‑ ка исследований, показал, что все методы привели к улучше‑ нию даже в тех случаях, когда терапевтическое вмешательство было минимальным. К такому же выводу пришли авторы сде‑ ланного в 1977 году обзора 375 исследований и обзора 435 ис‑ следований, сделанного пятью годами позже. Результат повто‑ рялся и в последующих обзорах. Из чего, вероятно, следует, что все методы психотерапевтического воздействия не име‑ ют собственного эффекта, а приносимая ими польза — ре‑ зультат общения с врачом, внушаемых им позитивных ожи‑ даний и происходящего со временем естественного улучше‑ ния самочувствия. Интересен проведенный в 1979 году эксперимент, в ко‑ тором испытавших стресс студентов колледжа распределя‑ ли между психотерапевтами с 20‑летним стажем и профес‑ сорами английского, истории, философии и математики без психотерапевтического опыта, но умеющими расположить 1

Оба исследования не были рандомизированными, поэтому за корреляцией могли стоять не возраст и опыт, а другие факторы.

445

петр талантов 0,05

к себе и известными душевной теплотой. Профессора спра‑ вились не хуже психотерапевтов. Это подкрепляет предпо‑ ложение, что эффект психотерапии обусловлен самим кон‑ тактом с врачом, его вниманием и поддержкой, а не специ‑ фическими приемами того или иного метода. Иначе говоря, психотерапия сводится к эффекту плацебо. Экспериментальная проверка этой гипотезы — задача нетривиальная. Для этого нужно провести контролируемый эксперимент, в котором мы сравним психотерапию и имити‑ рующее ее плацебо. Но здесь возникают две проблемы: техни‑ ческая и концептуальная. Техническая заключается в сложно‑ сти выбора плацебо для контрольной группы. Если в случае с лекарством отделить фармакологический эффект от психо‑ логического можно, убрав из таблетки действующее вещество, то в случае психотерапии весь эффект — психологический. Были опробованы разные варианты психотерапевтического плацебо: прослушивание аудиозаписей и просмотр видеоза‑ писей врача; молчаливая встреча с психотерапевтом, в ходе которой он и пациент сидят рядом, не произнося не звука; нейтральная беседа на отвлеченные темы, не касающаяся пси‑ хологических проблем пациента. Но все эти приемы не вы‑ полняют главную функцию плацебо: и пациент, и врач все‑ гда знают, что происходит — лечение или имитация, а зна‑ чит, ожидания в контрольной и экспериментальной группах будут разными. Концептуальная проблема в том, что граница между ис‑ тинным специфическим воздействием психотерапии и эф‑ фектом плацебо условна. Ответ на наш вопрос зависит толь‑ ко от того, какие определения мы для них выберем. Поэто‑ му важны не те исследования, которые пытаются выделить из психотерапии ее “истинный” эффект, а те, что сравнива‑ ют разные виды психотерапии между собой. Даже если мы на‑ зовем все влияние психотерапии эффектом плацебо, понима‑ ние, какой его вариант сильнее, имеет клиническое значение. По мере распространения доказательной медицины не‑ которые виды психотерапии начали позиционировать себя

446

часть шестая глава 18

как более доказательные, чем остальные. Здесь выделяется когнитивно-поведенческая терапия (КБТ) — комплекс методов, основанных на когнитивных и поведенческих подходах. Ког‑ нитивные исходят из того, что психологические проблемы вызваны нелогичными и нерациональными мыслями паци‑ ента, и направлены на их изменение. Поведенческие пыта‑ ются изменить поведение человека путем оперантного обучения — подкрепляя желательное поведение. Вопреки имиджу “доказательной психотерапии” данные скорее не подтвержда‑ ют преимущество КБТ над остальными методами. Хотя ме‑ таанализ 2010 года показал, что она эффективнее психоди‑ намической терапии, преимуществ перед другими методами выявить не удалось. Метаанализ 2013 года оценил эффектив‑ ность разных психотерапевтических подходов к лечению де‑ прессии и не нашел различий. Два метаанализа 2014 года об‑ наружили небольшое преимущество КБТ, однако сделанный в 2017 году критический разбор показал, что исправление не‑ которых недостатков исследований сводит обнаруженную разницу на нет или делает ее незначительной. Важно помнить, что рядом с эффектом плацебо существу‑ ет эффект ноцебо. Ожидания пациента могут меняться в обе стороны, поэтому психотерапия способна вызвать не толь‑ ко улучшение, но и ухудшение состояния больного. Так, ко‑ крейновский обзор эффективности дебрифинга стресса критических инцидентов дал довольно неожиданный результат. Эта методика была разработана для оказания помощи груп‑ пам людей, переживших стрессовые или трагические собы‑ тия, например сотрудникам служб спасения или жертвам на‑ сильственных преступлений. Ее цель — предотвратить разви‑ тие посттравматических расстройств. Систематический обзор 2009 года показал, что вопреки ожиданиям эта популярная методика не только не приносит пользы, но и в ряде случаев ухудшает состояние. Негативные результаты были получены и для некоторых других методов, например психотерапии дис‑ социативного расстройства идентичности и групповой тера‑ пии для подростков с расстройствами поведения.

глава 19 Почти медицина

Альтернативная медицина Термином альтернативная медицина (синонимы — комплементарная, интегративная) объединяют множество меди‑ цинских систем с неподтвержденной эффективностью, опи‑ рающихся на феномены, существование которых не доказа‑ но и часто несовместимо с современной наукой. Альтернативная медицина — явление в первую очередь маркетинговое. Она часто противопоставляет себя “обыч‑ ной” медицине, подчеркивая ее реальные или воображаемые недостатки. Альтернативные методы обычно позициониру‑ ют как “натуральные” — в противоположность “искусствен‑ ным, химическим” методам обычной медицины. Или как на‑ правленные на восстановление всего человека, а не на реше‑ ние узкой проблемы, чем якобы занимаются остальные врачи. Отсюда еще два распространенных самоназвания — натуропатия и холистическая медицина. Несмотря на постоянное противопоставление “офици‑ альной” медицине, альтернативная использует каждую воз‑ можность стать ее частью и хорошо встроена в систему про‑ фессионального образования, сертификации и научных пуб‑ ликаций. Вопреки образу, который транслируется пациентам, и тому, как альтернативная медицина эксплуатирует недове‑ рие к государству и медицинской индустрии, она не является

448

часть шестая глава 19

альтернативой сложившейся системе и вступает в конфликт только с накопленным знанием и здравым смыслом. Тысячелетиями разные медицинские течения существова‑ ли параллельно, борясь за рынок, критикуя и атакуя друг друга. Но, по мере того как благодаря профессиональному образо‑ ванию и слиянию с остальной наукой медицина становилась все более цельной системой теории и практики, появлялась возможность играть на контрасте с ней. Так, семья Перкинсов уже в XVIII веке рекламировала свои вытягиватели как пол‑ ную и экономически оправданную замену недешевым визитам врача. А начиная с XIX века распространилось противопостав‑ ление лечению “химией” 1. Отсылка к помощи сил природы, отказу от токсичных веществ уже тогда находила свою ауди‑ торию — некоторые люди безусловно предпочитают натураль‑ ное и опасаются искусственного. Так появились несколько по‑ пулярных течений: основанная на манипулировании конеч‑ ностями и позвоночником хиропрактика, лечащая все болезни водой гидропатия и фармакология без лекарств — гомеопатия. Альтернативные течения эксплуатировали один удобный недостаток медицины: она перестала быть понятной для па‑ циента. Медицина все дальше уходила от важного преимуще‑ ства магии — возможности легко представить, что происходит в твоем теле. Действие дигоксина и хинина, как бы они ни были эффективны, невозможно вообразить. Вместо простого и по‑ нятного символа лекарства стали черным ящиком: вы може‑ те доверять им или нет, но вряд ли можете понять. В силу это‑ го основанные на очищении и символах практики выглядели в глазах пациента более убедительными и привлекательными. Впрочем, не считая отдельных всплесков интереса к не‑ которым методам, популярность альтернативной медици‑ ны была невелика. Существующий сейчас огромный рынок образовался только в 70‑е годы XX века. Контркультурное движение 60–70‑х создало моду на противопоставление себя 1

Те, кто пользуется этим популярным маркетинговым приемом, обычно за‑ бывают упомянуть, что все на свете состоит из “химии”.

449

петр талантов 0,05

системе, государству, официальной точке зрения и совре‑ менной науке, что в сочетании с интересом к восточным ми‑ стическим течениям и всему “духовному” дало уникальную возможность для продвижения альтернативы обычной меди‑ цине. Под этим флагом были объединены несколько полуза‑ бытых, оказавшихся на обочине рынка течений и завезенные из Азии экзотические практики. Успех был феноменальным: к концу XX века до 40 % жителей западных индустриаль‑ ных стран пользовались тем или иным альтернативным ме‑ тодом. Всего за пару десятилетий альтернативная медицина стала мощнейшим брендом, бизнесом с многомиллиардны‑ ми оборотами. Посмотрим на некоторые из методов альтернативной ме‑ дицины поближе. Гомеопатия была создана в самом конце XVIII века немецким врачом Самуэлем Ганеманом. Концеп‑ ция вполне соответствовала духу времени: Ганеман утверждал, что все болезни вызваны тремя нематериальными миазмами — псорой (чесотка), сикозисом (бородавки) и сифилисом (вене‑ рические заболевания). Загнанные лечением внутрь организма, миазмы становятся причиной хронических заболеваний. Гане‑ ман предлагал бороться с ними субстанциями, вызывавшими те же симптомы, что и болезнь. Субстанции следовало мно‑ гократно разводить, встряхивая особым образом. По мнению Ганемана, это лишало их нежелательных эффектов, сохраняя и усиливая полезные. Ганеман явно противопоставлял свой ме‑ тод всей остальной медицине, для которой придумал термин аллопатия, подразумевающий лечение противоположным. Все, что имело смысл в контексте XVIII века, утратило его в последующие. Развитие химии сделало неизбежным вы‑ вод, который Ганеман никак не мог предвидеть: в его много‑ кратных разведениях не оставалось ни одной частицы того, что он разводил. Не зная о молекулярной структуре веще‑ ства и о конечном числе молекул в единице объема, Ганеман считал, что просто уменьшает количество действующей суб‑

450

часть шестая глава 19

станции. Еще менее актуальными идеи Ганемана стали по‑ сле открытия микроорганизмов и их роли в инфекционных заболеваниях: было очевидно, что как минимум у некото‑ рых болезней есть вполне материальные причины. Гомеопа‑ тия все больше превращалась в предмет насмешек и развлече‑ ний: в XIX веке было модно устраивать публичные экспе‑ рименты, в ходе которых гомеопатам предлагали отличить их собственные препараты от обычных сахарных шариков — с довольно предсказуемым результатом. Хотя гомеопатия су‑ ществовала во многих странах, например была традицион‑ но популярна у представителей британского высшего света, она пользовалась очень ограниченным спросом и не покида‑ ла пределы гомеопатических аптек и кабинетов немногочис‑ ленных врачей-гомеопатов. В семидесятые годы XX века для гомеопатии настало время больших возможностей. Чтобы не упустить растущий спрос на альтернативу традиционной фармакологии, понадо‑ билась новая упаковка. Ее, как и другие альтернативные мето‑ ды, стали позиционировать как натуральное лечение с помо‑ щью сил природы. Неизвестным науке способом, утверждали производители, она активирует естественные ресурсы паци‑ ента и приводит к выздоровлению. Вероятно, Самуэль Гане‑ ман переворачивался в гробу: его критика медицины строи‑ лась как раз на том, что, очищая пациентов клизмами и кро‑ вопусканием, она тщетно пытается имитировать бестолковую природу и неэффективные защитные реакции организма. Они копировали природу [писал Ганеман], которая не мо‑ жет, подобно искусному хирургу, излечить рану, соединив ее края, сблизить и соединить части переломленной кости, ле‑ жащие на удалении друг от друга и образовавшие избыток нового костного вещества, наложить лигатуру на поранен‑ ную артерию, но способствует своими усилиями смертель‑ ному кровотечению. Она не знает, как вправить вывихнутое плечо, но вызывает опухоль, препятствующую вправлению; пытаясь удалить инородное тело из радужной оболочки, она

451

петр талантов 0,05

разрушает весь глаз нагноением; при ущемлении грыжи все ее усилия оканчиваются гангреной кишок и смертью 1.

В XX веке гомеопатия в сознании потребителя встала в один ряд с полумистическими восточными методами, претендую‑ щими на восстановление баланса пронизывающей все живое таинственной силы. Суть учения была в угоду продажам пере‑ вернута с ног на голову. Желчный Ганеман называл эту жиз‑ ненную силу не иначе, как “величайшим злом нашего земного бытия, искрой, зажигающей бесчисленные болезни, терзаю‑ щие человечество сотни и тысячи лет, хронические миазмы — псору, сифилис, сикоз, — ни один из которых не может быть ею не только изгнан, но хотя бы немного ослаблен”. Еще одно массовое заблуждение, созданное маркетингом: будто гомеопатия лечит травами. На самом деле в ее приго‑ товлении используют и искусственные, химические и даже токсические субстанции. Новый образ гомеопатии имел большой успех. С конца 70‑х продажи увеличились на порядок буквально за несколь‑ ко лет. Обороты компаний-производителей выросли в разы, появилось множество новых. Реклама обыгрывала тему нату‑ ральности и противопоставляла гомеопатию опасным тради‑ ционным лекарствам. Одна за другой большими тиражами выходили книги, содержавшие такие советы: “Раз образ пени‑ циллина опорочен печальной реальностью аллергических ре‑ акций, почему не попробовать белладонну (гомеопатическое, а значит, безопасное лекарство, приготовленное из смертель‑ но опасного паслена), самое уместное лечение стрептококко‑ вого воспаления горла”. Рост продолжался вплоть до начала XXI века. В 2015 году продажи гомеопатических препаратов в США составили по разным оценкам от одного до 2,9 мил‑ лиарда долларов. В СССР гомеопатия не имела легального статуса до 1995 года, когда вышел приказ Минздрава, делаю‑ 1

Здесь и далее “Органон врачебного искусства” С. Ганемана цитируется в пе‑ реводе А. Высочанского.

452

часть шестая глава 19

щий ее частью системы медицинской помощи. Уже в 2015 году продажи в России составили 9,1 миллиарда рублей. Гомеопатия построена на тех же принципах, что символи‑ ческая магия или доктрина сигнатур Парацельса. Врач-гомео‑ пат внимательно осматривает и опрашивает пациента, узнает не только о симптомах болезни, но и об обстоятельствах жиз‑ ни, особенностях личности. На основе этой информации он подбирает лекарства, которые изготавливают не только из трав, но и из токсичных ртути, свинца, радиоактивного урана. Встре‑ чаются и совсем экзотические субстанции вроде обломков зато‑ нувшего корабля, света планеты Венера или фрагментов Берлин‑ ской стены. Впрочем, это не имеет большого значения: после многократных разведений от них не остается ни одной частицы. Вот как описывает логику подбора препарата в интервью изданию “Коммерсантъ Деньги” врач-гомеопат: Некоторым пациентам я даю лекарство из устричной рако‑ вины. Смотрите: внутри раковины живет моллюск, а вну‑ три него может скрываться жемчужина. Устрицы рождают‑ ся в океане в виде монад: после оплодотворения их уносит в океан, и единственное, что у них есть, — это нога. И пока эта нога не прикрепится в скале, у моллюска не образуется раковина. Все это имеет параллели с проблемами некоторых пациентов. Когда им плохо, они хотят свернуться калачиком, накрыться одеялом, словом, оказаться внутри раковины. Та‑ кие люди боятся не найти свое место в жизни, и из‑за этого у них бывают насморки и гайморит.

Не менее образно в другом тексте объяснено, каким пациен‑ там давать препарат Lac caninum, изготовленный, по утвер‑ ждению производителя, путем многократного разведения со‑ бачьего молока. Помните про трансформацию, необходимую, чтобы превра‑ титься из волка в пса, сохраняя при этом ту же ДНК? Мо‑ жете вообразить шок и ужас волка, который хочет полюбо‑

453

петр талантов 0,05

ваться собой в зеркале, но видит там чихуахуа или бульдога. Изу­чение молока сук дает следующие результаты: “неприя‑ тие себя”, “презрение к себе” и, самое красноречивое, “ощу‑ щение, что у меня чужой нос”. Пациенты Lac caninum отли‑ чаются проблемами с самоидентификацией.

Эффект гомеопатии неотличим от эффекта плацебо. Во‑ прос о ее эффективности несколько раз поднимался на уров‑ не крупных организаций и комиссий, например Комитетом по науке и технологии Палаты общин Великобритании, На‑ циональным советом по здоровью и медицинским исследо‑ ваниям Австралии, Консультативным советом Европейской академии наук и Комиссией по борьбе с лженаукой и фальси‑ фикацией научных исследований Российской академии наук. Во всех этих случаях был сделан вывод об отсутствии данных, подтверждающих эффективность. Исследования, в которых гомеопатия показала отличный от плацебо эффект, грешат низким качеством. Так, например, авторы сделанного Кокрейном систематического обзора лече‑ ния гриппа препаратом “Оциллококцинум” указали на невоз‑ можность положительных выводов именно в силу неудовле‑ творительного качества вошедших в обзор работ. При этом суммировавший их метаанализ дал отличный от нуля резуль‑ тат, лишний раз подтверждая тезис о том, что любой метаана‑ лиз хорош ровно настолько, насколько хороши включенные в него исследования. “Оциллококцинум” выпускает компа‑ ния Boiron — производитель той самой “Коризалии”, иссле‑ дование эффективности которой при лечении насморка мы разбирали в предыдущей главе. Понимая, что бренд гомеопатии устаревает и его рынок ограничен, некоторые производители готовят масштабный ребрендинг. Так, российская компания “Материа Медика”, производящая препараты “Эргоферон”, “Анаферон”, “Су‑ бетта” и другие, пытается зарегистрировать новый класс ле‑ карственных препаратов — релиз-активные, включив в него лекарства, которые технически остаются гомеопатическими.

454

часть шестая глава 19

“Материа Медика” ведет активную работу с государственными органами с целью внесения изменений в действующее законо‑ дательство и публикует статьи об эпохальном открытии в на‑ учных журналах и средствах массовой информации. Автора‑ ми научных публикаций часто выступают сотрудники компа‑ нии и лично ее собственник Олег Эпштейн. В отличие от гомеопатии, предлагающей лечить реальные бо‑ лезни таблетками без лекарства, детоксикация (или детокс) агрессивно лечит несуществующую проблему. Идея состоит в том, что наш организм накапливает токсины. Они подстерега‑ ют повсюду: в загрязненной “плохой экологией” окружающей среде, бытовой химии, синтетической мебели и одежде и, ко‑ нечно, в “неорганической” пище, содержащей ГМО, в воде пло‑ хого качества. Их источник — все ненатуральное и химическое. Накопление токсинов — причина многих болезней: из‑за них снижается иммунитет, портится пищеварение, вид становится тусклым и унылым, вы страдаете от стрессов и депрессий. Решается эта проблема регулярной очисткой. Ее прово‑ дят с помощью специальных диет, состоящих из натуральных, природных, растительных продуктов. Часто диета связана со значительным ограничением калорий и может заключать‑ ся, например, в употреблении в течение длительного времени только соков. Но этого недостаточно. Для эффективной де‑ токсикации необходимо прочищать кишечник — это делают с помощью клизм, эффект которых можно подкрепить прие‑ мом слабительных, специальных пищевых добавок и прочи‑ щающего кишечник диетического волокна. Все это удаляет остатки непереваренной пищи и накап‑ ливающиеся в слизи на стенках кишечника токсины. Узнае‑ те? Это старый добрый ритуал очищения, завернутый в со‑ временную упаковку. Теперь в роли уиду 1, избытка черной 1

У древних египтян — накапливающаяся в кишечнике гнилостная субстан‑ ция, вызывающая все болезни. Мы говорили об этом в главе 2.

455

петр талантов 0,05

желчи и щелочного загнивания пищи выступает более совре‑ менная опасность. При этом сам ритуал — голодание, слаби‑ тельное и клизмы — не очень изменился с древних времен. Пока никому не удалось обнаружить токсины, от кото‑ рых избавляют пациентов продавцы детокс-программ. Они не называют конкретные вещества и не приводят результаты тестов, показывающих их присутствие в организме, — суще‑ ствование токсинов подают как нечто само собой разумею‑ щееся. На самом деле тело само неплохо справляется с выве‑ дением постоянно возникающих токсичных продуктов обме‑ на — эту функцию выполняют почки и печень. И они делают это совсем не так, как описывают поборники детоксикации. Последние утверждают, что эти органы накапливают токси‑ ны, как сетка-фильтр на сливе раковины, а значит, их тоже нужно время от времени прочищать. В реальности же печень химически трансформирует потенциально токсичные веще‑ ства и удаляет их с желчью, а почки выводят их с мочой. Ки‑ шечник тоже не нуждается в том, чтобы его чистили, как засо‑ рившуюся трубу ершиком: он неплохо очищает себя сам. Еще никому не удалось обнаружить в кишечнике скоплений непе‑ реваренной пищи и отложений опасных веществ на стенках. Прошедшие детокс-программы рассказывают об улучше‑ нии самочувствия и снижении веса. Это неудивительно: про‑ граммы сопровождаются радикальным снижением калорий, часто почти полным голоданием. Похудание вызывает гормо‑ нальные изменения, которые гораздо лучше, чем удаление во‑ ображаемых токсинов, объясняют и чувство легкости, и улуч‑ шение настроения. Если это единственный способ, которым человек может заставить себя уменьшить количество съеден‑ ного, то лучше он, чем избыточный вес. Однако есть риск, что по окончании программы вес вернется или даже превы‑ сит прежние значения. Надежнее найти в себе силы ­изменить ежедневные пищевые привычки. Хотя это может потребовать больших усилий, что пройденная раз в год ­детокс-программа. Детокс небезопасен. Хотя краткосрочное голодание вряд ли причинит вред, очистка кишечника может иметь опасные по‑

456

часть шестая глава 19

следствия. Описаны редкие, но крайне тяжелые побочные эф‑ фекты: прободение кишечника, септицемия (попадание бо‑ лезнетворных бактерий в кровеносное русло), нарушение электролитного баланса и даже гибель пациента. Часть про‑ блемы в том, что детокс-программы стали обычной услугой спа-центров. Хотя те иногда привлекают врачей, такие про‑ цедуры не считают медицинскими и не контролируют долж‑ ным образом, что повышает риски. Несмотря на очевидную надуманность проблемы, всевозможные чистки продолжают пользоваться спросом — настолько сильна потребность знать, что из нас вышло все плохое.

☛ Фантазия продавцов детокса в спа-центрах не знает границ,

и иногда для пациента устраивают целые представления. Так, при использовании ионных “очищающих” устройств подошвы пациента помещают в контейнер с соленой водой, которая на‑ ходится под небольшим напряжением. Постепенно вода стано‑ вится красновато-коричневой. Пациенту объясняют, что напря‑ жение вытянуло из его организма токсины и они окрасили воду. На самом деле воду окрашивает ржавчина, которая появляется из‑за быстрой коррозии электродов. Цвет воды меняется че‑ рез некоторое время после включения устройства независимо от того, поместил пациент в воду ноги или нет. Детокс-пластыри — более компактный вариант того же мошен‑ ничества. Их нужно наклеивать на стопы перед сном, и к утру они становятся темными “от токсинов”. Но если просто подер‑ жать пластыри над паром, они точно так же потемнеют: веще‑ ство, которым они пропитаны, реагирует на выделяемую кожей влагу и меняет цвет.

Методы китайской и индийской традиционной медицины стали популярны в 70‑е годы XX века благодаря моде на все азиатское и интересу к восточной мистике. На этом фоне идея, что где‑то в не испорченных западной цивилизацией странах хранится проверенная тысячелетиями мудрость, хорошо кон‑

457

петр талантов 0,05

вертировалась в продажи. Меж тем реалии восточной меди‑ цины очень далеки от придуманного маркетологами образа. Китайская народная медицина похожа на все донаучные системы: она описывает мир состоящим из пяти элементов — огня, дерева, воды, металла и земли, а тело как систему четы‑ рех жидкостей — ци, крови, влаги и эссенции. Ци перемещает‑ ся в теле по меридианам — каналам, похожим на мету 1 древних египтян. Нарушение баланса этих субстанций вызывает болезни. Вот как выглядит описание болезни в китайском меди‑ цинском трактате. Скорее всего, речь идет о симптомах ту‑ беркулеза. Сильная жажда, внутренний всплеск, легкие и печень борют‑ ся друг с другом, кровь течет изо рта и носа. Это явный при‑ знак того, что печень атакует легкие. Огонь из печени под‑ нимается вверх, обжигает легкие, повреждает кровеносные сосуды и приводит к сильному кровотечению изо рта и носа. В то же время будет кашель, характеризующийся приступами или спазматическим кашлем с красным лицом.

Для восстановления баланса китайская медицина использует разнообразнейшую фармакопею, состоящую из частей расте‑ ний, животных, человека и неорганических субстанций. Бо‑ лее 10 тысяч разных лекарств продают на крупнейшем в мире внутреннем рынке и отправляют за границу. Годовые прода‑ жи китайских традиционных препаратов — 64 миллиарда дол‑ ларов, десятая часть этой выручки получена за счет экспорта. Китайская народная медицина стала одной из причин истребления некоторых видов животных. Так, рога носоро‑ гов используют для лечения ревматизма, подагры и других заболеваний, и цена на них на черном рынке исключитель‑ но высока. Это привело к массовому истреблению носорогов в Южной Африке. Один из видов, северные белые носороги, истреблен практически полностью: в живых остались только 1

Подробнее в главе 2.

458

часть шестая глава 19

две самки. Никакие меры по борьбе с браконьерами не могут остановить массового убийства животных. В марте 2017 года неизвестные ворвались даже в парижский зоопарк, застрели‑ ли носорога и отпилили его рог бензопилой. Помимо этого, китайская медицина создает огромный спрос на кости тигров, жабры мант, плавники акул, рога антилоп, сушеных морских коньков. Целебной считается и желчь медведей. Более 12 ты‑ сяч животных содержатся на специальных фермах, где их ис‑ пользуют в качестве живых доноров. Желчь откачивают через постоянное отверстие в брюшной стенке, ведущее к желчно‑ му пузырю. Это причиняет животным настолько невыноси‑ мую боль, что иногда они делают попытки покончить с собой. Судя по всему, единственная польза, которую приносят препараты традиционной китайской медицины, — пополне‑ ние бюджета Китая. Объективные попытки оценить их эф‑ фективность показали, что практически все они бесполезны. Семь выпущенных Кокрейном обзоров традиционной китай‑ ской фармакологии не нашли полезных эффектов. Отдельная проблема в том, что значительная часть клинических испыта‑ ний проведена в Китае и отличается крайне низким качеством и грубыми методологическими ошибками. Поскольку в фармакопею китайской медицины вхо‑ дит большинство известных в Китае растений и животных, не удивительно, что изредка в каком‑то из традиционных средств обнаруживают действующее вещество. Такие случаи преподносят как подтверждение эффективности китайской медицины, забывая добавить, что остальные десять тысяч ле‑ карств по‑прежнему бесполезны. В 2015 году Нобелевскую премию по медицине за разра‑ ботку нового лекарства от малярии — артемизинина — по‑ лучила китайский фармаколог Ту Юю. Национальные медиа преподнесли эту награду как международное признание тра‑ диционной китайской медицины: артемизинин якобы изго‑ товлен по рецепту из старинного манускрипта. Реальная ис‑ тория, рассказанная Ту Юю, несколько отличалась. С начала работы над проектом Ту проверила 2 тысячи традиционных

459

петр талантов 0,05

китайских рецептов и приготовила 380 экстрактов, которые были испытаны на животных. Только один из них работал. После этого понадобилась химическая модификация дей‑ ствующего вещества, чтобы сделать его достаточно эффек‑ тивным. Не правда ли, это больше напоминает процесс со‑ временного поиска лекарств и не имеет никакого отноше‑ ния к четырем жидкостям тела, пяти элементам и меридианам, по которым движется ци? Несмотря на постоянные отсылки к тысячелетней ис‑ тории, традиционная китайская медицина — современный продукт. Вплоть до середины XX века она была разнород‑ ной смесью демонологии, теории пяти элементов, астроло‑ гии и народных методов. В 1950 году председатель Мао впер‑ вые заговорил о необходимости создания единой китайской медицины. Пока у нас очень мало докторов западной медицины, поэто‑ му широкие массы населения, и особенно крестьяне, пола‑ гаются в лечении своих болезней на китайскую. Значит, нам нужно приложить усилия для ее полного объединения.

По признанию личного врача Мао, тот не верил в традицион‑ ную медицину и никогда ей не пользовался. Однако считал ее продвижение необходимым: это был единственный реалистич‑ ный сценарий в молодом государстве, решившем взять здра‑ воохранение под контроль. По распоряжению Мао были на‑ писаны учебники, которые представляли китайскую медици‑ ну единым целым, и открыты академии, задачей которых было подогнать ее под современную науку. Были придуманы новые термины. Так, холизм, ставший на Западе ключевым понятием альтернативной медицины, — это перевод китайского зен ти гуан — термина, появившегося в 1950‑е годы во время подведе‑ ния под традиционную медицину единой теоретической базы. Вряд ли большинство практикующих “древнюю” холистиче‑ скую медицину знают об этом. Как и о том, что традиционной медициной проект Мао впервые назвали на Западе, а не в Китае.

460

часть шестая глава 19

Вновь созданная китайская медицина не только времен‑ но заполнила вызванный недостатком специалистов вакуум, но и неожиданно оказалась пригодной для экспорта. Самым успешным брендом стала акупунктура (иглоукалывание). Теория метода гласит, что на теле есть особые, расположенные вдоль меридианов точки. Втыкая в них тонкие иглы, мы мо‑ жем влиять на движение ци, а значит, и на здоровье пациента. Хотя акупунктуру преподносят как метод с историей в не‑ сколько тысяч лет, она гораздо моложе. В самых старых из из‑ вестных нам китайских текстов о ней нет ни слова. Первое упоминание относится к I веку до н. э., но речь не о втыкании тонких игл, а о кровопускании и вскрытии абсцессов больши‑ ми иглами. Историки считают, что раньше в китайской на‑ родной медицине субстанция ци была неразрывно связана с кровью, а под меридианами понимали сосуды. Судя по все‑ му, акупунктура изначально представляла собой традицион‑ ное для древних культур кровопускание, а затем постепенно трансформировалась из буквальной процедуры в символиче‑ скую — это не могло не пойти на пользу многим поколениям китайцев. Кровавые банки сохраняются в китайской медици‑ не и в наши дни. Первое описание относительно современ‑ ного варианта иглоукалывания относится лишь к XVII веку. На Запад акупунктура попала благодаря журналисту Джеймсу Рестону, сопровождавшему президента США Ри‑ чарда Никсона в Китай, а также богатому воображению чи‑ тателей газеты The New York Times. В 1971 году Рестон опуб‑ ликовал статью “А теперь позвольте рассказать вам о моей аппендэктомии в Пекине”. В ней он описал, как попал с при‑ ступом аппендицита в китайскую больницу, где ему дали нар‑ коз и прооперировали. Когда он выздоравливал, больничный персонал в дополнение к обычному лечению использовал для снятия боли акупунктуру. Молва сделала историю более увле‑ кательной: якобы во время операции Рестона для обезболива‑ ния использовали одни иголки. Китайцы не стали упускать уникальную возможность. Была организована медийная кампания, рассказывающая

461

петр талантов 0,05

о невероятных возможностях акупунктуры. Ее кульминацией стал визит американской делегации, наблюдавшей операцию на открытом сердце, где для анестезии использовали только иглоукалывание. Судя по всему, это была театральная поста‑ новка: во всяком случае, когда в 2006 году фокус попытались повторить, стало известно, что пациент помимо акупунктуры получил достаточные дозы сильных седатиков и анальгетика. Акупунктуру используют для лечения боли и других субъ‑ ективных симптомов, например тошноты — частого побочно‑ го эффекта противораковой химиотерапии. Влияния на объ‑ ективные симптомы обнаружить не удалось. Исследования, сравнивающие акупунктуру с отсутствием лечения, обычно дают положительный результат. Но вопрос, имеет ли акупунк‑ тура эффект иной, чем эффект плацебо, остается ­открытым. Проблему ослепления пациентов в сравнительных иссле‑ дованиях акупунктуры решают двумя способами. В первом случае иголки вкалывают не в акупунктурные точки, а в слу‑ чайные места. Во втором используют иголки-имитацию, ко‑ торые лишь слегка прокалывают кожу, но при этом не входят в тело. Неизвестно, можно ли считать такие псевдоиглы хо‑ рошим плацебо: если физиологический эффект иглоукалыва‑ ния существует, он может быть вызван самим фактом прокола кожи и не меняться в зависимости от его глубины. Результаты сотен РКИ, как и выводы систематических об‑ зоров, очень разнообразны. В 2010 году Эдзард Эрнст сделал масштабный “обзор обзоров”, для чего отобрал и суммировал 57 систематических обзоров. Результат 25 из них был положи‑ тельным или предварительно положительным. Четыре были оценены как имеющие очень высокое методологическое ка‑ чество — во всех четырех акупунктура сравнивалась не толь‑ ко с отсутствием лечения, но и с псевдо-акупунктурой. В трех из них авторы пришли к выводу, что специфический эффект иглоукалывания существует, но по сравнению с вызываемым им эффектом плацебо мал и не имеет клинического значе‑ ния. Так, в одном исследовании разница между акупункту‑ рой и псевдо-акупунктурой была оценена всего в 4 милли‑

462

часть шестая глава 19

метра на 100‑миллимитровой визуальной шкале, при этом разница между псевдо-акупунктурой и отсутствием лечения была в три раза больше. В четвертом обзоре специфический эффект обнаружен не был. Окончательный ответ на вопрос о существовании соб‑ ственного эффекта акупунктуры имеет только идеологиче‑ ское значение. Сторонники традиционной китайской меди‑ цины считают: наличие даже крохотного физиологического эффекта может легитимизировать их методы. Противники резонно возражают, что такой эффект может объясняться ре‑ акцией на повреждение кожи и не иметь никакого отношения к меридианам и движению ци. С точки зрения клинической практики, даже если у прокола кожи есть эффект, он настоль‑ ко мал, что теряется на фоне сильного влияния ожиданий па‑ циента на его субъективные ощущения. Поэтому справедли‑ во считать акупунктуру, как выразилась одна из ее исследова‑ тельниц, не чем иным, как “театрализованным плацебо”. Есть ли у альтернативной медицины место в системе здраво‑ охранения? По сути это вопрос о допустимости применения эффекта плацебо в медицине. Основной аргумент против — этический. Использование плацебо подразумевает осознан‑ ный обман пациента. Если он знает, что получает бесполез‑ ную пустышку, и не ждет улучшения, эффекта не будет. Таким образом, дискуссия о применении альтернативной медици‑ ны сводится к вопросу о допустимости лжи во благо. Мож‑ но ли обманывать пациента из лучших побуждений? Напри‑ мер, чтобы он получил безопасную пустышку вместо чрева‑ того побочными эффектами лекарства? Мой ответ на этот вопрос понравится не всем — я скло‑ няюсь к тому, что осознанный обман допустим. Но только если мы уверены, что ложь не создаст новые риски. И вот здесь у альтернативной медицины возникают сложности: ее абсолютная безопасность — такой же миф, как и безопасность остальной.

463

петр талантов 0,05

В России и других странах традиционные китайские и индийские лекарства часто регистрируют как пищевые до‑ бавки. Контроль их качества намного ниже, чем при реги‑ страции лекарств. При этом натуральное происхождение ни‑ как не гарантирует безвредности. Известны случаи обнару‑ жения в препаратах китайской и аюрведической медицины токсинов, тяжелых металлов, психотропных веществ и дру‑ гих не указанных в составе субстанций. И это чревато самы‑ ми серьезными побочными эффектами. Так, у принимавших пищевые добавки с эфедрой (ма хуанг) случались инфаркты и инсульты, что привело к запрету этих препаратов на рын‑ ке США. При этом даже драматические побочные эффекты могут долго оставаться вне поля зрения регулирующих орга‑ нов. Пример — тяжелые поражения почек и отказ печени при приеме препаратов, содержащих аристолохиевую кислоту. Рассчитывать на контроль качества со стороны страныэкспортера не приходится. Китайский фармацевтический ры‑ нок — один из самых хаотичных, неконтролируемых и кор‑ румпированных в мире. В июле 2007 года был казнен за взяточ‑ ничество Чжэн Сяоюй, бывший руководитель Администрации по безопасности пищевых продуктов и лекарств Китая 1. Была раскрыта целая сеть, состоящая из его родственников и коллег, выдававших разрешения на регистрацию лекарств за относи‑ тельно небольшие деньги. Их выдавали даже вопреки негатив‑ ным заключениям экспертов. Многие годы китайский регуля‑ тор полностью игнорировал вопросы безопасности, превра‑ тившись в фирму по продаже платной регистрации лекарств. По мнению экспертов, “в это время было заложено не‑ сколько часовых бомб, когда они взорвутся — вопрос времени”. Некоторые уже взорвались. Препарат “Синьфу” привел к мно‑ гочисленным побочным эффектам и гибели как минимум ше‑ сти человек. Препараты компании Qiqihaer № 2 Pharmaceutical Factory — к гибели одиннадцати. Около двухсот пациен‑ 1

Китайский аналог FDA, отвечающий, среди прочего, за регистрацию лекар‑ ственных средств.

464

часть шестая глава 19

тов, принимавших препараты компании Hualian, пострадали от серьезного отравления, некоторые остались парализованы. Помимо проблем с безопасностью китайские эксперты отмечают крайне низкое качество клинических испытаний. Например, 82 % не имеют двойного ослепления. Косвен‑ ный, но очень тревожный признак — невероятно высокая­ частота положительных результатов. Один из обзоров­ по‑ казал, что они были получены в 99 % китайских РКИ. Но не спешите злорадствовать: Россия заняла почетное второе ­место с 97 %. Хотя акупунктура относительно безопасна, побочные эф‑ фекты не исключены. В “обзоре обзоров” упомянуты 95 слу‑ чаев серьезных побочных эффектов, большинство связаны с инфекцией или повреждением органов, например отвер‑ стием в плевре, приведшем к коллапсу легкого. В пяти слу‑ чаях нежелательные эффекты привели к гибели пациентов. Гомеопатия — потенциально самый безопасный из мето‑ дов альтернативной медицины. Отсутствие лекарственного ве‑ щества гарантирует отсутствие и лечебного эффекта, и побоч‑ ных. Однако и здесь бывают исключения. Более 370 детей по‑ страдали от препаратов крупнейшей в США гомеопатической компании Hyland. Мать одной из девочек сообщила FDA: У моей дочери начались судороги, она потеряла сознание и перестала дышать примерно через 30 минут после того, как я дала ей три таблетки Hyland от зубов. Ее реанимировали искусственным дыханием рот в рот и доставили в больницу.

Расследование выявило, что в препаратах от вызванного про‑ резыванием зубов дискомфорта содержалась токсическая доза алкалоидов белладонны. К тому моменту, как связь этих ин‑ цидентов и таблеток была доказана, а препараты отозваны с рынка, погибло десять детей. Справедливость ради надо отметить, такие технологиче‑ ские ошибки относительно редки. Гораздо значимее другая проблема. В 2016 году в Барселоне умер от лейкемии Марио

465

петр талантов 0,05

Родригес, 21‑летний студент-физик. Когда он получил тяже‑ лый диагноз, врачи предложили ему химиотерапию и пере‑ садку костного мозга — процедуру, значительно снижающую смертность от некоторых форм лейкемии. Но, опасаясь побоч‑ ных эффектов химиотерапии, Марио обратился к натуропату, который убедил его прибегнуть к гомеопатическому лечению и выписал лекарств на 4 тысячи евро. Через некоторое время Марио скончался. Когда его отец подал на натуропата в суд, тот прокомментировал гибель пациента словами: “Возможно, он принял неправильное решение, но это была его ошибка”. Увы, идеальная модель, в которой альтернативная медици‑ на лечит только тех, кому ничто не угрожает, или тех, кому уже нельзя помочь, не выдерживает проверки практикой. Лю‑ бой бизнес стремится к экспансии, к расширению рынка сбы‑ та, и альтернативная медицина — не исключение. Не далее как в январе 2018 года в Москве прошла конференция Российского гомеопатического общества. На ней прозвучали доклады на та‑ кие темы, как “Применение метода классической гомеопатии в комплексном лечении рецидивирующей меланомы”, “Воз‑ можности метода классической гомеопатии при лечении слож‑ ных нарушений ритма (фибрилляция предсердий)”, “Возмож‑ ности классической гомеопатии при лечении психиатрических заболеваний” и “Возможности электропунктурной диагности‑ ки при лечении урогенитальных инфекций”. Все это серьезные болезни, опасные для пациента. Уже упомянутая российская компания “Материа Медика” выпускает не только “Эргоферон” для лечения простудных заболеваний, но и “Анаферон”, про‑ двигаемый как препарат против клещевого энцефалита, чре‑ ватого серьезными неврологическими нарушениями и даже смертельным исходом, “Субетту” для лечения сахарного диа‑ бета и “Батион” для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Несколько слов нужно сказать о маркетинговых слоганах, ко‑ торыми альтернативная медицина описывает свои преимуще‑ ства над обычной. Вот они.

466

часть шестая глава 19

• Обычная медицина лечит симптомы, а не болезнь. На самом деле именно альтернативные практики (те из них, что уходят корнями в прошлое) ориентированы на работу с симптомами. Опираясь на них, врач мог классифициро‑ вать и лечить, когда причины болезней еще не были извест‑ ны. Особенно показательна в этом смысле традиционная ки‑ тайская медицина: то, что она называет болезнями, — обо­ собленные симптомы или их комплексы. Еще одна школа, исторически построенная на работе с отдельными симпто‑ мами, — гомеопатия. Чтение текстов Самуэля Ганемана рас‑ ставляет все по своим местам. Для врача болезни состоят только из совокупности симпто‑ мов. С учетом этих обстоятельств врачу, для того чтобы до‑ биться излечения болезни, необходимо лишь устранить со‑ вокупность симптомов. При искоренении симптомов вну‑ треннее заболевание также всегда излечивается.

Что касается обычной медицины, она может работать как с сим‑ птомами, так и с причиной болезни. Например, сифилис лечат с помощью антибиотиков, которые действуют непосредствен‑ но на его причину — бактерию Treponema pallidum. Альтерна‑ тивной медицине в этой ситуации нечего предложить. Хотя го‑ меопатический препарат из выделений сифилитического шан‑ кра существует, лечить им сифилис, к счастью, не пытаются.

• Обычная медицина лечит болезнь, а не пациента. Противоречие этого лозунга предыдущему, безусловно, бро‑ сается в глаза. Некоторые адепты альтернативной медицины подразумевают под этим индивидуальность подхода, о кото‑ рой речь пойдет в следующем абзаце. Другие — холизм, не‑ разрывную связь физического и духовного состояния пациен‑ та. Врач альтернативной медицины обычно очень обстоятель‑ но общается с пациентом, расспрашивая обо всех аспектах жизни. Возможно, внимание и забота действительно улуч‑ шают субъективное самочувствие. Но психотерапевты дела‑

467

петр талантов 0,05

ют то же самое, называя вещи своими именами, без магиче‑ ских ритуалов и отсылок к экзотическим теориям. Альтернативная медицина предлагает индивидуальное лечение для каждого пациента, а не усредненный подход. В некотором смысле альтернативная медицина действитель‑ но индивидуальна. Настолько, что разные врачи назначают тому же пациенту разные гомеопатические препараты и вы‑ бирают разные акупунктурные точки. Когда по большому счету без разницы, какой выбор будет сделан, это не удиви‑ тельно. Причина также в том, что лечение часто выбирают на основе случайных ассоциаций. Вот еще одна цитата из ин‑ тервью врача-гомеопата.

•

Пришла ко мне мама девочки-подростка. Девочка творческая, интересуется математикой, физикой, рисует очень красиво. А в классе постоянный конфликт: сегодня красит волосы в зеленый, завтра — в красный, носит неприличные чулки. Ее считают ненормальной, и она от этого страдает. И знае‑ те, какое я ей лекарство назначила? Из осьминога! Осьми‑ ног — сильное животное: борется за жизнь, ищет, как выйти из ситуации. И к тому же меняет цвет — в точности как она.

На месте пациентов я бы задумался, на чем основан выбор вра‑ ча. Велика ли ценность терапии, если правильность именно такой интерпретации символов не проверена? Почему паци‑ ентке, красящей волосы в разные цвета, нужно назначить пре‑ парат на основе осьминога, а не толченых бабочек, которые отличаются ярким цветом крыльев и проходят в течение свой жизни трансформацию? Хотя в обоих случаях пациент полу‑ чит пустышку, во внутренней логике гомеопатии препараты не одинаковы, и пациент платит врачу именно за их подбор. Другой вопрос, который должен интересовать пациента: насколько индивидуальны назначения, сделанные на основе его конституционного типа (это тоже очень распространено в альтернативных практиках)? Например, типаж, которому

468

часть шестая глава 19

показан гомеопатический препарат Arsenicum album описы‑ вают следующим образом: “Человек породистый, худощавый, с тонкой костью и тонкими волосами, с нежной кожей, орли‑ ным носом и аристократическими чертами лица”. Вероятно, под это описание подходят сотни миллионов людей. О какой индивидуальности подбора тогда может идти речь? А если ста миллионов вам мало, то “существует и такая разновидность типа Arsenicum album, как рабочая лошадка. У такого человека приземистое или квадратное телосложение, менее утончен‑ ные черты лица, более грубая кожа, сухая и шероховатая” 1. Ну вот, теперь мы точно охватили не менее трети человечества. Маркетинговое противопоставление медицине не должно сбивать с толку. Любые методы, пытающиеся влиять на здо‑ ровье, должны проходить одинаковую проверку на эффек‑ тивность и безопасность еще до того, как попадут на рынок. Неэффективные или опасные практики альтернативной ме‑ дицины не лучше и не хуже таких же практик традиционной лишь потому, что опираются на экзотические теории и пре‑ тендуют на инакость. К сожалению, в некоторых странах законодатели поддер‑ живают претензии альтернативных течений на особое регу‑ лирование, например снижают для них входные требования при регистрации препаратов. В ближайшее время это ждет и Россию. Уже сейчас для гомеопатических препаратов не тре‑ буется проводить фармакокинетические и фармакодинамиче‑ ские исследования 2. А после вступления в силу правил Евра­ зийской экономической комиссии для них будут отменены и клинические испытания. С точки зрения заботы о потре‑ бителе единые требования для всех лекарств были бы более разумным шагом. Если препарат не может подтвердить свою 1 2

Цитируется по книге Кэтрин Р. Култер “Портреты гомеопатических пре‑ паратов”. Если вы не помните, что это такое и зачем они нужны, можно вернуться к главе 13.

469

петр талантов 0,05

эффективность и безопасность, ему не место на полках аптек, к какому бы течению его ни причисляли. Тем временем, анализируя причины роста интереса к альтернативным течениям, медицина может сделать важ‑ ные и полезные для себя выводы, касающиеся в первую оче‑ редь общения с пациентами. Врач не может заменить психо‑ терапевта, но открытый, неравнодушный диалог и ориента‑ ция на исходы, важные для пациента, а не для больничной статистики, могут заметно повысить удовлетворенность ле‑ чением и уменьшить желание больного обратиться за помо‑ щью в другое место. Увы, в жестких условиях государствен‑ ной медицины это не всегда выполнимо. В этом случае нуж‑ но хотя бы не упустить тех, кому угрожает большая опасность и кому можно помочь.

Витамины и биодобавки За всю историю Нобелевской премии только четыре челове‑ ка получили ее дважды. Одного из них звали Лайнус Полинг, и он совмещал в себе трудносовместимое: кропотливую рабо‑ ту и научную точность в одних областях и слепую веру, ради которой был готов на подлог, — в других. Полинг был одним из основателей молекулярной био‑ логии. За работу в этой области он получил в 1954 году Но‑ белевскую премию по химии. Чуть позже, в 1962 году, — Но‑ белевскую премию мира за активизм в сфере ядерного разо­ ружения. Однако в начале 60‑х он увлекся еще одной темой, которая стала для него главной до конца жизни. Как‑то во время публичного выступления Полинг сказал, что хотел бы прожить еще двадцать пять лет, чтобы наслаждать‑ ся удивительными открытиями, которые принесет за это вре‑ мя наука. Вскоре он получил письмо: подписавшийся как док‑ тор Стоун человек советовал Полингу принимать, если он хо‑ чет прожить дольше, по три грамма витамина С ежедневно. Все образование “доктора” Ирвина Стоуна составляли двухлетняя

470

часть шестая глава 19

программа по химии в колледже и диплом врача, выданный не‑ аккредитованным университетом, обучающим по переписке. Но в те замечательные времена, когда интернет еще не изобре‑ ли, убедительного письма оказалось достаточно, чтобы Полинг решил проверить совет незнакомца на себе. Уже через некото‑ рое время он стал чувствовать себя “живее и здоровее”. В частности, простуды, которыми я страдал несколько раз в год, больше не случались. Через несколько лет моя доза ви‑ тамина С стала превышать рекомендованную дневную дозу 1 в десять, затем двадцать, а затем в триста раз: теперь я прини‑ мал 18000 миллиграммов в день.­

Так постепенно Полинг превращался в человека, которого, несмотря на огромные заслуги, будут помнить только как одержимого витамином С. В 1970 году он издал книгу “Вита‑ мин С и простуда”, в которой рекомендовал здоровым людям принимать по три грамма аскорбиновой кислоты в день — это в 30–50 раз выше рекомендованной дневной дозы. По‑ линг утверждал, что скоро благодаря его открытию простуды уйдут в прошлое. В новой книге, вышедшей в 1976 году и на‑ зывавшейся “Витамин С, простуда и грипп”, он рекомендовал еще большие дозы и обещал легкую победу над ожидавшейся тогда пандемией свиного гриппа. Сам Полинг к тому време‑ ни принимал 18 граммов витамина С ежедневно и при пер‑ вых симптомах простуды увеличивал дозу до сорока. “На пол‑ ное избавление от простуды уйдут десятилетия, — писал По‑ линг, — но я верю, что в течение нескольких лет мы научимся сдерживать ее в США и ряде других странах. С нетерпением жду, как стану свидетелем этого шага к лучшему миру”. “Победы” над простудой было недостаточно, ошеломляю‑ щие заявления звучали одно за другим. В 1976 году Полинг и шотландский врач Эван Кэмерон сообщили, что выживае‑ 1

Количество, которое достаточно ежедневно получать с пищей, чтобы удо‑ влетворить потребность 97,5 % людей этого пола и возраста.

471

петр талантов 0,05

мость большинства терминальных 1 пациентов с раком в тричетыре раза выше, если им назначать 10 граммов витамина С в день. В том же году вышла еще одна книга — “Витамин С и рак”. Вскоре за раком последовали болезни сердца, почек, печени — все они, уверял Полинг, могли быть вылечены ме‑ гадозами аскорбиновой кислоты. Для витамина С настал звездный час, продажи рвану‑ ли вверх. Аптеки и производители не справлялись с вырос‑ шим на порядок спросом. Теперь его не только покупали на‑ много чаще, но и брали большие дозы. Если раньше в ходу были таблетки по 100 мг, то теперь покупателям нужны были 250 и 500‑миллиграммовые — это гораздо удобнее, если вы принимаете по нескольку граммов в день. Больные с онкоза‑ болеваниями тоже хотели стать частью чуда и требовали у вра‑ чей назначать им огромные дозы. Директор Центра исследо‑ вания рака у детей Детской больницы Филадельфии Джон Марис вспоминает: В течение примерно семи или восьми лет мы получали очень много обращений от семей, требовавших от нас применять высокие дозы витамина С. Мы боролись с этим, но они го‑ ворили: “Доктор, а у вас есть Нобелевская премия?”

Не удивительно, что долгое время крупнейшим спонсором созданного Полингом Института науки и медицины Лайну‑ са Полинга была компания Hoffmann-La Roche, один из круп‑ нейших производителей витамина С. Энтузиазм профессионального сообщества был намно‑ го меньше. Одно за другим РКИ показывали, что витамин С не уменьшает вероятность заболеть простудой. В крупней‑ ших клинические испытаниях участвовали тысячи доброволь‑ цев, но обнаружить профилактическое или лечебное действие не удалось. Судя по всему, витамин С может лишь незначитель‑ 1

Терминальный пациент — находящийся на последней неизлечимой стадии болезни, предшествующей смерти.

472

часть шестая глава 19

но снизить симптомы простуды за счет антигистаминного эф‑ фекта. И при этом нет никакой нужды принимать огромные дозы, которые пропагандировал Полинг. В 2012 году Кокрейн сделал систематический обзор, объединивший результаты 29 клинических исследований, и показал, что профилактиче‑ ского эффекта аскорбиновой кислоты не существует. Любо‑ пытное исключение составили исследования людей, работаю‑ щих в условиях экстремального стресса, например спортсме‑ нов-марафонцев и лыжников. У них профилактический прием витамина С снизил риск простудных заболеваний вдвое. Исследование Кэмерона и Полинга, применявших вита‑ мин С для раковых пациентов, тоже было подвергнуто кри‑ тическому разбору, который выявил серьезную проблему. Исследование не было рандомизированным, и группы были изначально несравнимы: витамин С назначали пациентам Кэ‑ мерона, а все остальные больные в клинике стали контроль‑ ной группой. Поскольку Кэмерон относил пациентов к тер‑ минальным на более ранних стадиях заболевания, результат не удивлял. Конечно, они прожили намного дольше. Коррект‑ но проведенная рандомизация сводила разницу в выживаемо‑ сти на нет: эксперимент был несколько раз повторен в дру‑ гих клиниках, и результат выходил неизменно отрицательным. Но Полинг не сдавался: теперь он утверждал, что комби‑ нация витаминов С, А, Е и бета-каротина 1 лечит почти любое заболевание — пневмонию, туберкулез, гепатит, корь, менин‑ гит, проказу, дизентерию, столбняк, бешенство, змеиные уку‑ сы, астму, аллергии, душевные болезни и, конечно, бородавки. Когда в 70‑е в США стали выявлять случаи СПИДа, Полинг поспешил заявить, что витамин С может вылечить и его. Ло‑ гичной финальной точкой стала опубликованная в 1986 году книга “Как чувствовать себя лучше и жить дольше”. В ней По‑ линг утверждал, что витамины замедляют процесс старения и отдаляют смерть.

1

Пигмент, содержащийся во многих овощах и фруктах. Из него образуется антиоксидант витамин А.

473

петр талантов 0,05

Сделав столь высокую ставку на витамины, Полинг уже не мог отступать. Каждое исследование, опровергающее его идеи, он встречал яростной критикой, обвиняя авторов в ата‑ ке лично на себя и фальсификации данных. Когда журналисты ловили Полинга с явными симптомами простуды, он утвер‑ ждал, что страдает от аллергии. В 1993 году ему диагностиро‑ вали рак предстательной железы, от которого он вскоре умер. Перед смертью Полинг утверждал, что прием больших доз ви‑ тамина С отдалил проявление рака на двадцать лет. Вряд ли у ко‑ го‑то получится подтвердить или опровергнуть это заявление. Во многом именно благодаря ошибке Полинга возникла мно‑ гомиллиардная индустрия пищевых добавок (или биологически активных добавок, БАДов). Так называют субстанции, при‑ сутствующие в тех или иных пищевых продуктах. Поэто‑ му в большинстве стран БАДы регулируют так же, как пищу. Проблема в том, что при этом пищевые добавки продвигают как способ влиять на здоровье, а значит, они должны подчи‑ няться тем же правилам, что и лекарственные средства. Увы, этого не происходит. Поскольку клинические испытания для пищевых доба‑ вок не требуются, а производители не стремятся проводить их по собственной инициативе, заявления о пользе БАДов для здоровья необоснованны. Некоторые страны запретили в ре‑ кламе БАДов связанные со здоровьем утверждения. Но эти запреты мало кого останавливают: именно благодаря обеща‑ ниям улучшить здоровье и продлить жизнь годовые прода‑ жи добавок достигают 250 миллиардов долларов США. Толь‑ ко в Соединенных Штатах на рынке более 50 тысяч разных ­БАДов, которые принимает каждый второй житель страны. Их неконтролируемое распространение серьезно трево‑ жит экспертов. Одна из проблем — несоответствие состава тому, что указано на этикетке. Анализ ДНК пищевых доба‑ вок на основе растений показал, что в 59 % случаев в них есть растения, не упомянутые в составе. Лишь у каждого шесто‑

474

часть шестая глава 19

го производителя в добавках не было тех или иных отклоне‑ ний или загрязнений. Часто в БАДы осознанно добавляют активные вещества — например, антидепрессанты или стимуляторы. Это повышает удовлетворенность и лояльность потребителей. Так, провер‑ ка показала присутствие стимулятора DMAA в более чем ста якобы натуральных спортивных пищевых добавках. DMAA запрещен в связи с опаснейшими побочными эффектами — он может вызывать инсульты, сердечные приступы и внезап‑ ную смерть. Ежегодно только в США за неотложной медицинской помощью в результате побочного действия БАДов обраща‑ ется более 23 тысяч человек. Особое беспокойство вызывает агрессивная реклама пищевых добавок для детей. Обещания ускоренного умственного развития, успехов в школе и спор‑ тивных достижений ничем не обоснованы. При этом для де‑ тей могут быть опасны даже препараты, относительно безо­ пасные для взрослых. Самой популярной категорией пищевых добавок остаются витамины. Их выпускают как по отдельности, так и в виде мультивитаминных комплексов — так называют разные ви‑ тамины и минеральные вещества в одной таблетке. Благода‑ ря “открытию” Полинга и последующим маркетинговым уси‑ лиям витамины воспринимаются как безвредный и безуслов‑ но нужный продукт. Производители подают необходимость витаминов как нечто само собой разумеющееся. Но забыва‑ ют добавить, что мы легко получаем необходимое их количе‑ ство с обычным рационом, если едим разнообразную пищу. Добавки некоторых витаминов нужны лишь в отдельных слу‑ чаях — беременным, кормящим, новорожденным и, по назна‑ чению врача, пожилым людям. Большинство людей не полу‑ чают от их приема никаких преимуществ. Некоторая неопределенность сохраняется только в связи с дополнительным приемом витамина D. Несмотря на назва‑

475

петр талантов 0,05

ние, он не является витамином в прямом смысле этого слова: тело умеет синтезировать его в коже под воздействием сол‑ нечного света. Получить витамин D с пищей сложнее, чем другие: он содержится лишь в немногих продуктах. Посколь‑ ку наблюдательные исследования показали связь низкого со‑ держания витамина D и ряда болезней, было выдвинуто пред‑ положение, что его недостаток может быть их причиной. Ре‑ зультаты РКИ были противоречивы. Хотя систематический обзор Кокрейна показал небольшое снижение смертности от всех причин (ИПП=150) 1, авторы не стали рекомендовать прием препарата: многие не вошедшие в обзор исследования были прерваны до завершения, что обычно говорит об отсут‑ ствии результата или негативном эффекте. Как следствие, вы‑ вод метаанализа мог быть слишком оптимистичен. Результаты применения мультивитаминных добавок об‑ надеживают еще меньше. Хотя одни наблюдательные иссле‑ дования вселяли надежду, в других эффект не был найден. Сделанный в 2012 году метаанализ РКИ показал, что их объ‑ единенный результат отрицателен. Автор последнего систе‑ матического обзора, опубликованного в 2018 году, тоже при‑ шел к выводу о неэффективности мультивитаминов. Долгое время большие надежды возлагали на антиоксиданты. Это вещества, которые нейтрализуют свободные радикалы — молекулы, содержащие кислород с дополнительным электро‑ ном, в силу чего они легко вступают в реакцию окисления с другими веществами и разрывают существующие химиче‑ ские связи. Свободные радикалы наносят клеткам поврежде‑ ния и могут запускать апоптоз — процесс запрограммиро‑ ванной клеточной смерти. Существует теория, согласно ко‑ торой возрастные болезни, старение и смерть — результат на‑ копления этих повреждений.

1

ИПП — индекс потенциальной пользы, в данном случае количество людей, которых нужно пролечить, чтобы предотвратить одну смерть. Мы говорили о нем в главе 12.

476

часть шестая глава 19

Хотя явление еще не было достаточно изучено, идею безу­ словной полезности увеличения количества антиоксидантов в теле подхватили производители пищевых добавок. Она про‑ никла в сознание потребителя еще до того, как ее проверили в клинических экспериментах. Сложился многомиллиардный рынок БАДов с антиоксидантными свойствами, который су‑ ществует до сих пор. По мере изучения роли свободных радикалов станови‑ лось ясно, что организм сам вырабатывает антиоксиданты, причем более сильные, чем входящие в состав пищевых до‑ бавок. Более того, избыточное количество антиоксидантов может причинять вред. Судя по всему, свободные радикалы не являются безусловным злом: они выполняют в организ‑ ме важную функцию — иммунная система использует их для атаки на бактерии и раковые клетки. Сейчас исследователи склоняются к тому, что для здоровья важно не отсутствие­ сво‑ бодных радикалов, а правильный баланс между ними и есте‑ ственными антиоксидантами. Наш организм не справляется с его поддержанием только при некоторых редких болезнях и отлично выполняет эту задачу во всех остальных случаях. В свете этого не удивительны данные, указывающие на вред приема антиоксидантных добавок. Так, у получав‑ ших их мышей с онкозаболеваниями чаще происходило мета‑ стазирование опухолей. А в 1994 году финский Националь‑ ный институт общественного здоровья провел клиническое исследование с участием 29133 курильщиков. Вопреки ожида‑ ниям у принимавших добавки с бета-каротином частота рака легких не сократилась, а выросла на 18 %. Через два года были опубликованы результаты эксперимента с участием 18 тысяч человек, у которых риск рака легкого был повышен в силу регулярного контакта с асбестом. И опять вместо сниже‑ ния риска выявили его увеличение: те, кто получал витамин А и бета-каротин, болели раком почти в полтора раза чаще. Сделанный в 2004 году обзор 20 исследований применения витаминов А, С, Е и бета-каротина для предотвращения рака кишечника с участием 211818 пациентов показал, что витамины

477

петр талантов 0,05

увеличивают смертность. К такому же выводу пришли авторы сделанного в 2005 году метаанализа по добавкам с витамином Е. В 2012 году авторы систематического обзора, обобщающего данные исследований витаминов-антиоксидантов у 215900 па‑ циентов, пришли к выводу об опасности добавок с витамином Е, бета-каротином и большими дозами витамина А. Повышение риска рака — слишком серьезный и опасный побочный эффект для препаратов, не требующих ни рецепта, ни назначения врача. Особенно с учетом того, что большин‑ ство потребителей считает их полезным и безобидным нату‑ ральным продуктом. Если витамины уже пережили пик популярности, то оме‑ га-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) как раз сейчас находятся в самом центре внимания. Эти вещества важны для нормальной работы организма, поскольку явля‑ ются компонентами фосфолипидов, образующих клеточную мембрану. При этом организм не синтезирует ПНЖК, они поступают в него с едой, в первую очередь с жирной рыбой, морепродуктами, яйцами, некоторыми растительными мас‑ лами, семенами льна, чиа и конопли. Обычная диета обеспе‑ чивает необходимое количество ПНЖК, их недостаточность крайне редка. Идея о полезности пищевых добавок с ПНЖК для здоро‑ вья впервые прозвучала в конце 1980‑х годов, когда было заме‑ чено, что у инуитов — коренного народа Северной Америки, в чьей диете преобладает рыба, — смертность от сердечно-со‑ судистых заболеваний относительно низка. Предположение, что это обусловлено именно содержащимися в рыбе ПНЖК, звучало вполне правдоподобно: они снижают уровень три‑ глицеридов 1 в крови, а высокий уровень триглицеридов кор‑ релирует с повышенным риском болезней сердца. Первые 1

Триглицериды — вещества, являющиеся одним из основных компонентов жировой ткани.

478

часть шестая глава 19

БАДы с омега-3 не заставили себя ждать. Сейчас их годо‑ вые продажи превышают 2 миллиарда долларов США. Их, как правило, изготавливают из рыбьего жира, содержащего ПНЖК в большом количестве. Но, как это часто бывает, биологически правдоподобная модель не конвертировалась в успех клинических испытаний. Два опубликованных в 2012 году метаанализа не обнаружи‑ ли влияния пищевых добавок с омега-3 на риск сердечно-со‑ судистых заболеваний и смертность. Неблагоприятным для омега-3 оказался и 2018 год. Сначала в марте был опубликован отрицательный результат крупного обзора РКИ, изучавших влияние пищевых добавок на основе рыбьего жира на частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Затем в июле Кокрейн вы‑ пустил крупнейший на данный момент систематический об‑ зор РКИ добавок с омега-3. Объединив результаты 39 исследо‑ ваний с 92653 участниками, авторы пришли к выводу, что до‑ бавки с омега-3 не влияют на смертность (ОР=0,98, 95 % ДИ 0,90 1,03) или влияют так мало, что этого не выявило даже столь крупное исследование с большой статистической­ ­мощностью. Впрочем, 2018 год все‑таки принес продавцам омега-3 одну благоприятную новость. В сентябре компания Amarin опуб‑ ликовала предварительные результаты REDUCE-IT — кли‑ нического испытания своего единственного лекарственного препарата “Васцепа”, созданного на основе одного из ком‑ понентов рыбьего жира. Результаты были сенсационными. По предварительным данным, препарат показал способность снижать частоту смертей и госпитализаций, вызванных сер‑ дечно-сосудистыми заболеваниями, на целых 25 %. Если эта информация подтвердится, “Васцепа” может стать одним из блокбастеров фармацевтического рынка с миллионами по‑ тенциальных потребителей. Увы, из данных REDUCE-IT никак не следует эффек‑ тивность пищевых добавок с омега-3. “Васцепа” — не нату‑ ральный рыбий жир, хотя и производится на основе одного из его компонентов. Соответственно, ее успех никак не смо‑ жет перечеркнуть отрицательный результат десятков выпол‑

479

петр талантов 0,05

ненных ранее РКИ. Очередное клиническое исследование омега-3 с отрицательным результатом было опубликовано буквально в тот же день, что и хорошие новости о “Васцепе”, предшествующее — всего тремя неделями раньше. При этом эксперты призывают не спешить и с выводами о “Васцепе”. Они обратили внимание на то, что в качестве пла‑ цебо использовали капсулы с минеральным маслом. Если оно снижало всасываемость статинов, которые принимали все па‑ циенты в исследовании, это может частично объяснять раз‑ ницу между экспериментальной и контрольной группами. В контрольной было отмечено значимое повышение липопро‑ теидов низкой плотности по сравнению с их уровнем в нача‑ ле эксперимента, что укладывается в эту гипотезу. Кроме того, в группе “Васцепы” чаще возникали фибрилляция предсердий и серьезные кровотечения. Вдобавок исследование не было не‑ зависимым. “Васцепа” — единственный препарат компании Amarin, при этом сотрудники компании входили в исследова‑ тельскую группу, разрабатывали протокол исследования, сами проводили его, сами собирали и сами анализировали все дан‑ ные. Время покажет, будут ли результаты REDUCE-IT под‑ тверждены независимыми испытаниями. Такие РКИ уже идут, и ждать результатов осталось относительно недолго.

Бессмертие Чем эффективнее мы контролируем инфекции с помощью прививок и санитарных мер, тем дольше ожидаемая продол‑ жительность жизни. И тем очевиднее, что победа над внешним врагом лишь выигрывает время для того, чтобы себя проявил враг внутренний. Дожив до определенного возраста, мы не‑ избежно сталкиваемся не только с упадком сил, снижением энергичности, ухудшением памяти и мышления, но и с воз‑ растными болезнями. Чем мы старше, тем выше вероятность сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенератив‑ ных заболеваний, которые рано или поздно приводят к смерти.

480

часть шестая глава 19

В то время как медицина нащупывает пути их лечения и пытается отвоевать недели, месяцы и годы продуктивной жизни, на ее периферии всегда есть те, кто мечтает решить проблему кардинально, найдя то самое абсолютное лекарство, которое не только избавит от возрастных болезней, но и дару‑ ет вечную молодость. От амброзии древних греков, которая “в девять раз слаще меда”, до философского камня средневе‑ ковых алхимиков и таблеток современных биохакеров — по‑ пытки найти эликсир бессмертия не прекращались ни на ми‑ нуту. Теми, кто его ищет, движут не только идеализм или страх смерти, но и коммерческие соображения. Ведь ста‑ рость — это идеальная “болезнь”: ей подвержено все населе‑ ние Земли независимо от пола, достатка и образа жизни. Всем хотелось бы ее избежать. Медикализация старости открыва‑ ет доступ к самому большому из возможных рынков. Поэто‑ му недостатка желающих выйти на него нет даже при том, что им всегда нечего предложить. Некоторые методы, опирающиеся на старую добрую кон‑ тактную магию, почти без изменений дошли до нашего вре‑ мени. Легенда гласит, что еще в XV веке врач перелил папе Иннокентию VIII кровь трех десятилетних мальчиков, по‑ гибших после процедуры. Сложно утверждать, происходи‑ ло что‑то подобное или нет на самом деле, но примечатель‑ но, что уже тогда существовала идея, что молодая кровь может отодвигать старость. В XX веке эксперименты по перелива‑ нию крови с целью омоложения проводил на себе советский врач и физиолог Александр Богданов. Он утверждал: “Есть все основания полагать, что молодая кровь, с ее материала‑ ми, взятыми из молодых тканей, способна помочь стареюще‑ му организму в его борьбе”. Богданову удалось заинтересо‑ вать омолаживающими переливаниями влиятельных людей из партийного руководства, однако для него самого увлече‑ ние закончилось фатально: после одиннадцатого переливания от своих студентов он погиб. Старая магия продолжает жить и сейчас — и яркий при‑ мер тому серия недавних экспериментов по парабиозу. В ходе

481

петр талантов 0,05

такой операции двух мышей сшивают лоскутами кожи таким образом, что при заживлении раны капилляры из одного ло‑ скута прорастают в другой: в результате подопытные полу‑ чают единую систему кровообращения и один общий объ‑ ем циркулирующей крови на двоих. Исследователи обнару‑ жили, что если сшивать попарно старых и молодых мышей, то старые становятся более активными и демонстрируют дру‑ гие признаки “омоложения”, а состояние молодых, наоборот, ухудшается — как если бы молодость могла перетекать вместе с кровью из одного организма в другой. Обе продвигающие это направление исследовательские группы предполагают, что в крови молодых особей содер‑ жатся какие‑то неизвестные вещества молодости. Руководи‑ тель одной из них Эми Уэйджерс, уже известная отозванны‑ ми из журналов публикациями с признаками фальсификации данных, более осторожна в заявлениях. Она ограничивается предположением, что неведомая субстанция может быть ис‑ пользована для ускорения заживления послеоперационных ран у пожилых людей. Но руководитель второй, Тони ВиссКорей, не стесняется, выступая на TED и раздавая интервью, говорить о том, что нашел секрет омоложения. На этом этапе мы не можем полностью исключать, что между мышами разного возраста действительно передают‑ ся какие‑то неизвестные вещества. Но в первую очередь на‑ прашивается менее сенсационное объяснение: кровь более старого организма эффективнее очищается молодыми пече‑ нью и почками и насыщается кислородом молодыми легки‑ ми. Состояние молодого организма, в свою очередь, ухуд‑ шается, потому что органам теперь приходится делать двой‑ ную работу. А влияние на поведение старых мышей может быть обусловлено более высоким уровнем половых гормо‑ нов в общем кровотоке. Но эти объяснения не так интерес‑ ны публике и медиа. Как часто бывает, главный вопрос: насколько полученные на животных результаты воспроизводятся на людях. Исследо‑ вательская группа Висс-Корея как раз недавно опубликовала

482

часть шестая глава 19

результаты первого эксперимента на страдающих болезнью Альцгеймера пациентах. Исследователи интерпретирова‑ ли результаты как положительные. Были обнаружены изме‑ нения субъективных симптомов, но их оценивал неослеп‑ ленный персонал 1. А изменений объективных симптомов не было. Улучшение субъективных симптомов заключалось, например, в том, что, по мнению исследователей, пациенты в экспериментальной группе лучше справлялись с повседнев‑ ными делами. Отдельно нужно отметить дизайн исследова‑ ния. Хотя сначала планировался нормальный контролируе‑ мый эксперимент и пациенты были поделены на две груп‑ пы, позже всех участников из контрольной зачем‑то перевели в экспериментальную. В результате выводы об улучшении ос‑ нованы на сравнении поведения пациентов до и после лече‑ ния, а не на параллельном сравнении групп. С учетом такого подхода к исследованиям на людях результаты экспериментов на мышах тоже вызывают большие сомнения. А тем временем нашлись предприимчивые люди, гото‑ вые заработать на горячей теме. Калифорнийская компания с красноречивым названием Ambrosia проводит всем желаю‑ щим переливания молодой крови, стоимость одного сеан‑ са — 8 тысяч долларов США. Поскольку процедура не одоб‑ рена FDA, находчивый стартап оформляет ее как платное для участников клиническое испытание. Долгое время главными кандидатами на роль эликсира моло‑ дости оставались гормоны. В свете опытов Шарля БроунаСекара и последовавшего развития органотерапии 2 особен‑ но высоки были ожидания в отношении тестостерона. Когда его научились синтезировать искусственно и стали продавать в аптеках, его востребованность в качестве универсального средства омолаживания выросла еще больше.

1 2

В главе 5 мы говорили о том, что такое ослепление в экспериментах и почему его отсутствие может перевернуть результаты с ног на голову. Об этом тоже рассказано в главе 5.

483

петр талантов 0,05

Однако, судя по всему, снижение уровня тестостеро‑ на — лишь одно из следствий, а не причина возрастных из‑ менений. Если его уровень соответствует возрастной норме, то дополнительный прием не принесет значительной пользы. Серия недавно опубликованных РКИ показала, что мужчи‑ нам старше 65 лет, у которых уровень этого гормона соответ‑ ствует норме для их возраста (но при этом ниже нормы для 18–40 летних), препараты тестостерона дают лишь умерен‑ ное улучшение сексуальной функции, которое исчезает через несколько месяцев и менее надежно, чем эффект препаратов вроде “Виагры”. Было также отмечено небольшое увеличение физической силы и улучшение настроения. Но в остальном препараты тестостерона показали себя не лучше, чем плаце‑ бо. Чуда омоложения, увы, не происходит. При этом тестостерон не безвреден. Исследование геля с тестостероном на пожилых людях было остановлено досроч‑ но из‑за возросшего риска сердечно-сосудистых осложнений. Есть данные и за то, что прием этого гормона повышает веро‑ ятность рака предстательной железы. В связи с этими и други‑ ми побочными эффектами его рекомендуется назначать толь‑ ко тем, кто имеет явные симптомы гормональной недостаточ‑ ности, подтвержденные лабораторными тестами. И повышать уровень тестостерона рекомендуют лишь до средней нормы соответствующего возраста, не пытаясь вернуть его к значе‑ ниям, нормальным для 18‑летнего подростка. Стоит также по‑ мнить, что при поступлении дополнительного тестостерона извне организм снижает выработку собственного. Поэтому после отмены лечения уровень гормона может стать еще ниже, чем был до начала. Другим претендентом на роль эликсира молодости стал соматотропин (или гормон роста). У него не так много офи‑ циальных показаний: его применяют только для лечения де‑ тей с задержкой физического развития, карликовостью и при серьезном истощении вследствие заболевания, например в за‑ пущенных случаях СПИДа. Но только в США его продажи между 2005 и 2011 годами составили около 1,4 миллиарда дол‑

484

часть шестая глава 19

ларов в год. При этом как минимум столько же было неле‑ гально импортировано из Индии, Китая и Мексики. Своей популярностью соматотропин обязан опублико‑ ванному в 1990 году исследованию. Его автор Дэниел Руд‑ ман назначал пожилым людям инъекции гормона в сочета‑ нии с физическими упражнениями. Когда через полгода па‑ циенты сбросили вес и прибавили мышечную массу, Рудман отнес результат на счет инъекций. При этом в исследовании не было контрольной группы, и результат мог полностью объясняться физическими упражнениями. Сразу после пуб‑ ликации статьи спрос на соматотропин стремительно вырос. Почуяв золотую жилу, производители начали рекламировать препарат как лекарство от старости, хотя какие‑либо основа‑ ния для этого отсутствовали. Впоследствии Pfizer пришлось выплатить 34 миллиона долларов компенсации за недобросо‑ вестный маркетинг 1. Не ожидавший таких последствий Руд‑ ман позже признал, что был в ужасе от произведенного его публикацией эффекта. Увы, по некоторым данным, гормон роста не продлева‑ ет, а укорачивает жизнь. Самые долгоживущие лабораторные мыши — карликовые, у которых из‑за мутации отсутствуют рецепторы к гормону роста: они могут жить почти в два раза дольше, чем обычные. А вот мыши с повышенным уровнем гормона роста, наоборот, живут меньше. Одна из объясняю‑ щих это гипотез заключается в том, что соматотропин может стимулировать рост раковых опухолей. Возможно, это дей‑ ствительно так: наблюдательные исследования показывают, что риск онкозаболеваний у принимавших гормон роста повышен. Перечень рецептов вечной молодости не исчерпывается гор‑ монами: новые претенденты на эту роль появляются почти каждый год. Ресвератрол, рапамицин, метформин, кофеин, ар‑ 1

Хотя платить пришлось Pfizer, некорректные маркетинговые кампании были проведены компанией Pharmacia, которую Pfizer впоследствии приобрела.

485

петр талантов 0,05

гинин альфа-кетоглютарат, куркумин, хлорид лития, микро‑ дозы алкоголя — все они, по отдельности или в составе “кок‑ тейлей долгожителя”, пока не смогли отодвинуть старение. Обычно о новом многообещающем веществе начинают говорить после того, как оно продлит жизнь модельных лабо‑ раторных животных. В качестве таковых обычно используют червей Caenorhabditis elegans. С одной стороны, это очень удоб‑ ная модель: они дешевы, неприхотливы, легко размножаются и относительно недолго живут, что позволяет быстро оценить продолжительность жизни. Еще один плюс C. elegans — они прозрачны на всех жизненных стадиях, что позволяет непо‑ средственно наблюдать деление клеток. Они стали первым многоклеточным организмом, чей геном был полностью изу­ чен, и первым — с полностью картированным коннектомом, диаграммой всех нейронов организма и их соединений. Но важно помнить, насколько C. elegans отличается от че‑ ловека: это очень маленькие организмы длиной в один мил‑ лиметр, состоящие примерно из тысячи клеток. Для сравне‑ ния: в человеческом теле около 40 триллионов клеток, то есть в 40 миллиардов раз больше. Хотя C. elegans используют для изучения таких возрастных болезней, как рак и болезнь Альц‑ геймера, важно понимать, что ни рака 1, ни болезни Альцгей‑ мера, ни болезней сердечно-сосудистой системы у C. elegans не бывает, что вполне ожидаемо — у них нет ни сердечнососудистой системы, ни мозга. Фактически мы имеем дело с изу­чением клеточных процессов червя, принятых иссле‑ дователями в качестве аналога других процессов человека. Поэтому не стоит удивляться, когда продлевающие жизнь C. elegans воздействия никак не влияют на нас. Сейчас одна из самых обсуждаемых областей в исследо‑ вании старения — увеличение продолжительности жизни пу‑ тем диет с ограничением калорий или дающих похожие эф‑ фекты веществ. Самое изученное из них — содержащийся 1

Известно о возможности вызвать у C. elegans искусственно индуцирован‑ ную тератому.

486

часть шестая глава 19

в красном вине ресвератрол, эффект которого удалось пока‑ зать не только на C. elegans, но и на мышах. Когда ресвератрол дают мышам на высококалорийной диете, он положительно влияет на их здоровье, повышая чувствительность к инсули‑ ну и увеличивая продолжительность жизни (похожий эффект дает и диета со снижением калорий). При этом ресвератрол не продлевает жизнь мышам, получающим обычный рацион. Когда в середине 1990‑х опубликовали первые данные об этом эффекте, было высказано предположение, что именно ресвератрол объясняет так называемый французский парадокс. Его суть в том, что, несмотря на большое количество насыщен‑ ных жиров во французской диете (а их считают фактором рис‑ ка сердечно-сосудистых заболеваний), заболеваемость болез‑ нями сердца во Франции относительно невысока. Прозвуча‑ ло предположение, что причиной тому — защитный эффект ресвератрола, содержащегося в любимом французами красном вине. По оценкам аналитиков, передача канала CBS, в которой впервые прозвучала эта гипотеза, и последовавшая за ней вол‑ на публикаций в СМИ привели к немедленному 40‑процент‑ ному росту спроса на красное вино. Возникшее тогда заблу‑ ждение насчет его защитных свойств живо до сих пор. Впоследствии наблюдательные исследования показали, что любые дозы алкоголя вредны и красное вино — не ис‑ ключение. А у французского парадокса нашлись другие объ‑ яснения. Во-первых, французы употребляют не только бога‑ тые насыщенными жирами сыры и мясо, но и много рыбы, фруктов и овощей, едят мало сладкого и редко перекусывают между основными приемами пищи. Во-вторых, сам феномен оказался иллюзией, поскольку легко объяснялся особенно‑ стями ведения медицинской статистики во Франции. Кроме того, оценка содержания ресвератрола в вине и его метабо‑ лизма в организме человека показала: чтобы получить в кро‑ ви потенциально полезную концентрацию вещества, нужно выпить не менее пятисот литров красного вина за раз. Но тема уже успела стать горячей и, как любая горячая тема, привлекла продавцов лекарств, исследователей и мо‑

487

петр талантов 0,05

шенников. На рынке молниеносно появились пищевые до‑ бавки с ресвератролом. Реклама заманивала “целой бутылкой вина в одной таблетке”, не упоминая, что таблетки в таком случае нужно принимать по пятьсот штук за раз. Компания Sirtris Pharmaceuticals, основанная одним из публиковавших многообещающие результаты на мышах исследователей ре‑ свератрола, была продана в 2008 году фармацевтическому ги‑ ганту GlaxoSmithKline за 720 миллионов долларов. Уже через пять лет GlaxoSmithKline объявила, что закрывает офис Sirtris и больше не интересуется ресвератролом. Примерно в то же время разразился большой скандал. Университет Коннектикута уведомил 11 научных журналов об отзыве публикаций директора Центра сердечно-сосуди‑ стых исследований Дипака Даса, известного именно стать‑ ями о защитных свойствах ресвератрола. Начавшееся после анонимного сообщения расследование выявило 145 наруше‑ ний, включая подкорректированные в графических редакто‑ рах изображения. Двадцать статей были отозваны, все иссле‑ дования в лаборатории остановлены, а сам Дас уволен. Ресвератрол несколько раз изучался в клинических испы‑ таниях. Они не дают оснований рекомендовать его для борь‑ бы со старением. Большинство РКИ искали ответы на совсем другие вопросы и проводились не на здоровых доброволь‑ цах, что было бы уместно, когда речь о лекарстве от старости, а на больных. Ни одно исследование не оценивало влияние на продолжительность жизни и не длилось достаточно дол‑ го для таких выводов. В самом крупном РКИ участвовал все‑ го 81 человек. Хотя серьезные побочные эффекты выявлены не были и ресвератрол часто называют относительно безопасным ве‑ ществом, история изготовленного на основе ресвератро‑ ла препарата SRT501 побуждает быть осторожным и с ним. В 2010 году GlaxoSmithKline была вынуждена прекратить кли‑ ническое испытание II фазы из‑за тяжелого побочного эф‑ фекта SRT501 — отказа почек у нескольких пациентов. Ве‑ роятно, это и стало причиной резкого снижения энтузиазма

488

часть шестая глава 19

компании по поводу когда‑то многообещающего вещества, содержащегося в красном вине. Последняя история этой книги — про теломеры. Теломе‑ ры — это повторяющиеся последовательности нуклеоти‑ дов на концах хромосом. Они не несут генетической инфор‑ мации, их функция — защищать концы хромосом, поэтому их часто сравнивают с пластиковыми концами шнурков для обуви. В ходе каждого деления клетки теломеры становятся чуть короче. Через определенное количество делений они уменьшаются до критического значения, после чего клетка больше не может делиться. Это максимальное количество делений называют пределом Хейфлика, он различен для разных типов клеток, но у человека не превышает 60. Потерявшая способность делиться клетка пе‑ реходит в сенесцентное, то есть старческое состояние, для ко‑ торого характерны различные нарушения клеточной функции. Иногда такая клетка, самоуничтожаясь, погибает, а иногда дли‑ тельное время остается живой и функционирует. Чем старше человек, тем короче его теломеры. Эта связь привела к идее использовать длину теломер в качестве маркера старения, способа определить биологический возраст. И к пред‑ положению, что именно укорочение теломер вызывает старе‑ ние. Чем короче в среднем теломеры, тем больше в организме накапливается сенесцентных клеток, а чем больше сенесцент‑ ных клеток, тем более выражены возрастные изменения. Теломеры были открыты в 1970‑х годах Элизабет Блэк‑ бёрн, получившей за эту работу Нобелевскую премию по фи‑ зиологии и медицине. Мы обязаны Блэкбёрн и этим выдаю‑ щимся открытием, и, увы, нерациональной модой на все, что связано с теломерами. В 2017 году она, в соавторстве с психо‑ логом Элиссой Эпель, опубликовала книгу “Эффект теломер: революционный подход к более молодой, здоровой и долгой жизни”. Книга объясняет, как смолоду беречь свои теломе‑ ры, ведя правильный образ жизни, и основана на собствен‑

489

петр талантов 0,05

ных исследованиях Блэкбёрн. При этом ее работы, сделанные совместно с Эпель, вызывают много вопросов. Так, в 2004 году Блэкбёрн и Эпель измерили теломеры у небольшой группы женщин и пришли к выводу, что у тех, кто пережил сильный стресс, они намного короче: разница соответствовала десяти биологическим годам. Однако дру‑ гим ученым не удалось воспроизвести этот результат — раз‑ ница в длине теломер у тех, кто подвергался и не подвергал‑ ся серьезному стрессу, отсутствовала. Десятью годами поз‑ же Блэкбёрн и Эпель опросили сто темнокожих американцев об опыте дискриминации в их жизни и провели тесты на ин‑ тернализированный расизм 1. Длина теломер не коррелирова‑ ла ни с первым, ни со вторым. Тогда исследователи объеди‑ нили два показателя, получив наконец статистическую зна‑ ичмость 2. “Опыт дискриминации и интернализация расизма вместе ускоряют старение американских мужчин”, — отме‑ тили в выводах Блэкбёрн и Эпель. Еще в одном исследовании они рассмотрели влияние прохладительных напитков вроде Coca-Cola на длину тело‑ мер — авторы предположили, что содержащие сахар напит‑ ки должны их укорачивать. Анализ дал противоположный ре‑ зультат: теломеры у тех, кто их пил, были длиннее. Исследо‑ ватели не растерялись и проанализировали отдельно тех, кто пил газированные, и тех, кто пил негазированные напитки, получив наконец нужный результат для газированных. Сомнительное качество исследований не мешает обеим ученым раздавать интервью и выступать на TED, рассказы‑ вая, как “наши клетки прислушиваются к нашим страдани‑ ям” и как медитация удлиняет наши теломеры. Проблемы с дизайном исследований не влияют на интерес со сторо‑ ны журналистов и широкой аудитории — авторитет Нобе‑ левской премии придает вес абсолютно любым заявлениям.

1 2

Под этим термином понимают ситуацию, когда потенциальные жертвы ра‑ совой дискриминации внутренне смиряются с ней, считают ее справедливой, а свою расу действительно низшей по отношению к дискриминирующей. Если такая тактика кажется вам приемлемой, можно вернуться к главе 14.

490

часть шестая глава 19

В 2011 году Блэкбёрн и Эпель основали компанию Telomere Health (сейчас она переименована в Telomere Diagnostics Inc.), продающую всем, кто готов отправить образец слюны по поч‑ те, услугу измерения длины теломер с интерпретацией и со‑ ветами по ведению здорового образа жизни. Если диагностика сообщает, что с вами что‑то не так, не‑ избежно возникает и спрос на лечение. Вручение Блэкбёрн Нобелевской премии вызвало к жизни множество препаратов, обещающих удлинить теломеры. Производители большин‑ ства из них даже не пытаются объяснить, как именно они ра‑ ботают. И нет никаких доказательств того, что эти препара‑ ты вообще что‑то делают. Все они зарегистрированы на рын‑ ке как пищевые добавки, а не лекарства. Гипотетически теломеры действительно можно восстано‑ вить. В клетках есть фермент теломераза, который удлиняет их, тем самым отодвигая предел Хейфлика. Хотя в большин‑ стве многоклеточных организмов теломераза активна толь‑ ко в половых и эмбриональных клетках, в определенных об‑ стоятельствах она может реактивироваться. Например, к это‑ му приводят мутации в раковых клетках, позволяющие им де‑ литься бесконечно. Вспомните HeLa. В 2010 году в журнале Nature был опубликован экспери‑ мент. Исследователи взяли генетически модифицированных мышей, у которых был отключен ген теломеразы — это при‑ водило к многочисленным проблемам со здоровьем. Кратко‑ временная реактивация теломеразы заметно улучшила их со‑ стояние. Однако данных, свидетельствующих, что реактива‑ ция теломеразы у здоровых людей приводит к замедлению старения, у нас нет. Более того, высок риск, что это стимули‑ рует появление раковых опухолей: есть гипотеза, что меха‑ низм появления сенесцентных клеток возник в процессе эво‑ люции как способ защиты от неконтролируемого роста рака. Однако эти соображения не помешали в 2016 году ком‑ пании BioViva заявить, что она впервые применила генетиче‑ ское лечение старения на человеке. Директор компании Лиз Пэрриш сообщила, что с помощью аденоассоциированно‑

491

петр талантов 0,05

го вируса в ее клетки был введен стимулирующий работу те‑ ломеразы ген. В результате теломеры Пэрриш увеличились с 6,71 кб 1 до 7,33 кб, что говорит о том, что ее клетки “все‑ го за шесть месяцев стали примерно на двадцать лет моло‑ же”. Следующим шагом BioViva стал анонс открытия на ост‑ ровах Фиджи специальной клиники, где можно будет прой‑ ти омолаживающую терапию. Впрочем, скептики заметили, что названная Пэрриш разница вполне укладывается в по‑ грешность метода измерения длины теломер, составляющую около 10 %. Именно низкая точность существующих мето‑ дов измерения и объясняет большинство связанных с тело‑ мерами “открытий”. В ответ Пэрриш сообщила, что ее тело‑ меры успели подрасти до 8,12 кб и это уменьшило ее возраст еще на десять лет. Нет никакой возможности узнать, так это или нет и вводили ли Пэрриш какой‑либо препарат: все ма‑ нипуляции и измерения проводит сама BioViva. Одно мож‑ но сказать с уверенностью: 44‑летняя Пэрриш совсем не по‑ хожа на 14‑летнего подростка и выглядит абсолютно как жен‑ щина своего возраста. Хотя само направление кажется многообещающим, воз‑ можность даже в отдаленном будущем отодвигать возрастные изменения, влияя на длину теломер, сомнительна. Все иссле‑ дования связи между их длиной и такими показателями воз‑ растного здоровья, как артериальное давление, функция лег‑ ких и сила рукопожатия, давали либо отрицательные, либо противоречивые результаты. В то время как одни исследова‑ ния показывали, что короткие теломеры коррелируют с рис‑ ком деменции, другие такой связи не находили. Единствен‑ ное, что надежно связано с длиной теломер, — возраст, пол и раса. И наличие такой корреляции не указывает на направ‑ ление причинно-следственной связи. Расу и пол определя‑ ет не длина теломер — вероятно, это справедливо и для воз‑ растных изменений.

1

Килобаза — единица измерения длины нуклеиновых кислот. Одна килобаза состоит из тысячи пар нуклеотидов.

492

часть шестая глава 19

Не менее абстрактно пока и продление молодости пу‑ тем избирательного уничтожения сенесцентных клеток с по‑ мощью гипотетических сенолитиков. Во-первых, надежных доказательств, что именно сенесцентные клетки являют‑ ся причиной возрастных изменений, пока нет. Во-вторых, даже если эта гипотеза подтвердится, создание препаратов, избирательно уничтожающих только сенесцентные клетки, не причиняя вреда остальным, будет нетривиальной задачей: мы до сих пор не научились избирательно уничтожать рако‑ вые клетки, хотя они часто отличаются от здоровых больше, чем сенесцентные. Увы, эликсир молодости по‑прежнему существует только в новостях СМИ и пресс-релизах слишком оптимистичных или не слишком чистоплотных исследователей. Как бы нам ни хотелось этого, ни одно лекарство от старости не создано. И сама гипотетическая возможность появления такого пре‑ парата остается под большим вопросом. Уже вполне очевидно, что старение не является простым процессом, который легко скорректировать, нажав на один волшебный рычажок. Скорее всего, это комплекс очень разных изменений, и воздействие на любой из его участков может приводить к целому каскаду реакций, чреватых побочными эффектами. Один из главных идеологов радикального продления мо‑ лодости и жизни Обри де Грей предложил концепцию SENS (англ. Strategies for Engineered Negligible Senescence, стратегия достижения пренебрежимого старения инженерными мето‑ дами). Идея в том, что мы сначала найдем способ продлить молодость на десять лет, за это время придумаем что‑то, что‑ бы отодвинуть старость еще на пять, за это время возникнет технология, которая даст нам еще какое‑то время… и так да‑ лее, до абсолютного бессмертия. Почти как в античном па‑ радоксе про Ахилла, который никогда не догонит черепа‑ ху, потому что за то время, пока Ахилл преодолеет отделяю‑ щие его от черепахи десять метров, та проползет метр, пока

493

петр талантов 0,05

Ахилл преодолевает этот метр, черепаха отодвинется от него еще на десять сантиметров, и так до бесконечности. Увлеченные этой идеей и подогретые маркетинговы‑ ми обещаниями, люди перебирают неизученные препараты и процедуры, пытаясь, как та самая черепаха, уползти от ста‑ рости и смерти. Забывая при этом, что, какими бы красивы‑ ми теориями ни обосновывали эффективность очередного метода, в медицине только практика является мерилом успе‑ ха. У каждого из предложенных де Греем или другими эн‑ тузиастами методов есть правдоподобная биологическая мо‑ дель, описывающая, почему он мог бы работать. На практике из них не работает ни один. Красивые конструкции разби‑ ваются о суровую реальность: в ней Ахилл всегда догоняет ­черепаху.

Вместо эпилога

Каким будет будущее? Говорят, мы живем в эпоху, когда зна‑ ния и технологии вот-вот обеспечат медицине глобальный прорыв. Поверить в это несложно: исследователи и журнали‑ сты щедры на обещания. Только ленивый не рассуждал о роли, которую сыграет, например, искусственный интеллект. Он сможет ставить диагнозы, назначать лечение и даже разраба‑ тывать новые лекарства, анализируя большие массивы инфор‑ мации. Клинические испытания уйдут в прошлое за ненадоб‑ ностью: компьютеры и так смогут предсказать их результат. Не меньше внимания достается биотехнологиям. Их назы‑ вают ключом к большинству проблем, способом справить‑ ся с пока непобедимыми болезнями. И иногда могильщиком доказательной медицины — мол, уходят в прошлое те време‑ на, когда поиск лечения шел сложным путем проб и ошибок и только эксперимент был мерилом истины. Теперь мы так хо‑ рошо понимаем здоровье и болезни, что будем создавать био‑ логические препараты, опираясь лишь на рассуждения. Эти технологии действительно важны. Если достижения искусственного интеллекта пока скромны и ограничиваются задачами по анализу диагностических изображений, то био‑ технологии уже принесли значимые результаты. Созданы ле‑ карства на основе моноклональных антител, заявила о себе иммунотерапия, достигли первых, хотя и скромных успехов генетические методы. Биологические молекулы, по некото‑

495

петр талантов 0,05

рым оценкам, занимают уже до половины фармацевтическо‑ го рынка 1. Но новые технологии не отменяют правил, создан‑ ных столетиями научного поиска. Джесси Гелсингер погиб, когда ему было 18 лет. Он стра‑ дал от наследственного заболевания, приводившего к неспо‑ собности организма метаболизировать аммиак. Но его жизни ничто не угрожало — лекарства позволяли компенсировать проблему. В 1999 году Джесси принял участие в клиниче‑ ском испытании генетической терапии для детей, родивших‑ ся с тяжелой формой этой же болезни. Через четыре дня он скончался в результате мощного иммунного ответа на лекар‑ ство. Расследование FDA пришло к выводу, что исследователи не опубликовали данные о побочных эффектах у других доб‑ ровольцев и о гибели обезьян на доклинической стадии поис‑ ка. Шок, вызванный смертью Джесси, замедлил исследования генетических методов. Но время шло, трагедия забывалась, и уже через несколько лет говорили, что рискованным был лишь метод, доставшийся Джесси Гелсингеру, а вот новые — абсолютно безопасны. Увы, чуда не произошло и позже. Бо‑ лее современные технологии не отменяют старого правила — лекарство всегда несет в себе риск побочных эффектов, и мы часто узнаем о них только в ходе эксперимента на человеке. В 2016 году стало известно о смерти пяти пациентов от отека мозга, вызванного генетически модифицированными Т-лим‑ фоцитами JCAR015. В 2017 году — о четырех смертях в ре‑ зультате применения похожего препарата “Ескарта”. Нет ничего плохого в вере в неизбежную победу про‑ гресса. Но важно не выдавать желаемое за уже свершившее‑ ся. Иначе мы ничему не научились у предыдущих поколений, на миг поверивших, что магнетизм, органотерапия и вита‑ мины принесли с собой решение всех проблем. Пока все го‑ ворит о том, что биотехнологии, искусственный интеллект и другие модные, обсуждаемые разработки важны, но вряд ли 1

Если измерять в деньгах. Это не в последнюю очередь объясняется их высо‑ кой ценой.

496

часть шестая вместо эпилога

станут “волшебной пулей” — способом легко и безболезнен‑ но решить все не поддававшиеся задачи. Каждая инновация помогает двигаться вперед, но мы делаем эти шаги так же, как и сто лет назад, — путем проб и ошибок, иногда в полутьме, нащупывая дорогу с помощью нашего единственного посо‑ ха — медицинских исследований. И другого способа двигать‑ ся дальше не существует: мы еще очень далеки от полного по‑ нимания того, как работает наше тело. И какими бы глубо‑ кими ни стали эти знания со временем, мы и тогда вряд ли сможем находить решения лишь на основе рассуждений: слишком сложная система — человек. Речь здесь не только о сложности организма, но и о слож‑ ности наших мотиваций, о сложности социума, в котором мы живем. В нас по‑прежнему соседствуют готовность пожерт‑ вовать собой и готовность обмануть, жажда открытия и ко‑ рысть, гениальные прозрения и наивные заблуждения. По‑ этому судьба медицины не предопределена. Мы можем сде‑ лать ее прозрачной и доказательной, а можем оставить такой, как сейчас, — ведь проще ничего не менять. Можем учить‑ ся на ошибках прошлого, а можем повторять их из поколе‑ ния в поколение. Будущее медицины — открыто и целиком зависит от нас.

Библиография

Если специально не указано иное, все зарубежные материалы при‑ водятся в переводе автора.

Часть первая Rivers W. H. R . Medicine, Magic and Religion // British Medical Journal.

1915. November 20. Vol. 2. № 2864. P. 751–753.

Clayton D. H., Wolfe N. D. The adaptive significance of self-medica-

tion // Trends in Ecology and Evolution. 1993. Vol. 8. № 2. P. 60–63.

Singer M. S., Mace K. C., Bernays E. A . Self-medication as adaptive

plasticity: increased ingestion of plant toxins by parasitized caterpillars // PLoS One. 2009. Vol. 4. № 3, e4796.

Kacsoh B. Z., Lynch Z. R., Mortimer N. T., Schlenke T. A . Fruit flies medicate offspring after seeing parasites // Science. 2013. Vol. 339.

P. 947–950.

Milan N. F., Kacsoh B. Z., Schlenke T. A. Alcohol consumption as self-medication against blood-borne parasites in the fruit fly // Current Biology. 2012. Vol. 22. № 6. P. 488–493.

Bos N., Sundstr ö m L., Fuchs S., Freitak D . Ants medicate to fight disease // Evolution. 2015. November. Vol. 69. № 11. P. 2979–2984.

Furnas D. W., Sheikh M. A., Van Den Hombergh P., Froeling F. Traditional craniotomies of the Kisii tribe of Kenya // Annals of Plastic Surgery. 1986. January. Vol. 15. № 6. P. 538–556.

Ichida J. Proceedings of the 104th General Meeting of the American So‑ ciety for Microbiology. reported / Birds use herbs to protect their nests.

BJS, Science Blog. 2004.

Oxilia G., Peresani M., Romandini M., Matteucci C., Henry A. G., Schulz D. et al. Earliest evidence of dental caries manipulation in the Late Upper Palaeolithic // Scientific Reports. 2015. ­July 16.

Vol. 5.

499

петр талантов 0,05

Owens B. Oldest tooth filling was made by an Ice Age dentist in Italy //

New Scientist. 2017. April 7.

Walker A. A. Neolithic surgery // Archaeology. 1997. September/Octo‑

ber. Vol. 50. № 5.

Johnson T. M. Premenstrual syndrome as a western culture-specific disor-

der // Culture, Medicine & Psychiatry. 1987. September. Vol. 11. № 3.

P. 337–356.

Sonnedecker G . Kremers and Urdang’s history of pharmacy. 4th ed. Phi­ ladelphia: J. B. Lippincott, 1976.

Geller M. J. Ancient Babylonian medicine. Theory and practice. Chiches‑ ter, West Sussex, U. K.: Wiley-Blackwell, 2010.

Nunn J. F. Ancient Egyptian Medicine. University of Oklahoma Press, 2002.

Moghaddam N., Mailler-Burch S., Kara L., Kanz F., Jackowski C., L ö sch S. Survival after trepanation — Early cranial surgery from Late Iron Age Switzerland // International Journal of Paleo‑ pathology. 2015. December. Vol. 11. P. 56–65.

Keinan G . Effects of stress and tolerance of ambiguity on magical thinking // Journal of Personality and Social Psychology. 1994. July. Vol. 67. № 1. P. 48–55.

Mayer A. The monstrous birth: The theory of maternal impression and congenital malformations / Whitelaw W. A. (ed.). The Proceedings of the 10th Annual History of Medicine Days. Health Sciences Centre Cal‑ gary, 2001. P. 48–52.

Boyer P., Li é nard P . Ritual behavior in obsessive and normal indivi­ duals: Moderating anxiety and reorganizing the flow of action // Cur‑ rent Directions in Psychological Science. 2008. Vol. 17. № 4. P. 291–294.

Peacock E. J., Wong P. T. P . Anticipatory stress: The relation of locus of control optimism and control appraisals to coping // Journal of Research in Personality. 1996. Vol. 30. P. 204–222.

Brincks A. M., Feaster D. J., Burns M. J., Mitrani V. B . The influence of health locus of control on the patient-provider relationship // Psychology, Health and Medicine. 2010. December. Vol. 15. № 6.

P. 720–728.

Roddenberry A., Renk K. Locus of control and self-efficacy: potential mediators of stress, illness, and utilization of health services in college students // Child Psychiatry & Human Development. 2010. August.

Vol. 41. № 4. P. 353–370.

Taylor S. E. Adjustment to threatening events: A theory of cognitive adap­ tation // American Psychologist. 1983. November. Vol. 38. № 11.

P. 1161–1173.

Friedland N., Keinan G., Regev Y . Controlling the uncontroll­able: effects of stress on illusory perceptions of controllability // Journal of Per‑

500

библиография

sonality and Social Psychology. 1992. December. Vol. 63. № 6. P. 923– 931.

Dannewitz H., Weatherly J. N. Investigating the illusion of control in mildly depressed and nondepressed individuals during video-poker play // The Journal of Psychology. 2007. May. Vol. 141. № 3. P. 307–319.

Tolin D. F., Worhunsky P., Maltby N. Sympathetic magic in contamination-related OCD // Journal of Behavior Therapy and Experi‑ mental Psychiatry. 2004. July. Vol. 35. № 2. P. 193–205.

Rozin P., Nemeroff C. J. Operation of the laws of sympathetic magic in disgust and other domains // Journal of Personality and Social Psychol‑ ogy. 1986.·April. Vol. 50. № 4. P. 703–712.

Nemeroff C. J., Rozin P. The makings of the magical mind: The nature and function of sympathetic magical thinking / K. S. Rosengren, C. N. Johnson, P. L. Harris (eds.). Imagining the impossible: Magical, scientific and religious thinking in children. Cambridge: Cambridge University Press. 2000. P. 1–34.

Bennett B. Doctrine of signatures: An explanation of medicinal plant discovery or dissemination of knowledge? // Economic Botany. Vol. 61. № 3.

P. 246–255.

Hocking G. M. The doctrine of signatures // Journal of Crude Drug Re‑ search. Vol. 15. P. 198–200.

Hand W. D. Magical medicine: The folkloric component of medicine in the folk belief, custom, and ritual of the peoples of Europe and America. Uni‑ versity of California Press, 1980.

Varner G. R. Menhirs, dolmen, and circles of stone: The folklore and magic of sacred stone. Algora Publishing, 2004.

Varner G. R. The history & use of amulets, charms and talismans. Lulu. com, 2008.

Black W. G. Folk medicine: A chapter in the history of culture. London, 1883.

Dalyell J. G . The darker superstitions of Scotland. London, 1835.

Peacock M. Executed Criminals and Folk-Medicine // Folklore. 1896. Sep‑ tember. Vol. 7. № 3. P. 268–283.

On the Fast-Track to end AIDS by 2030: Focus on location and population.

UNAIDS, 2015. November 24.

Agenda for zero discrimination in health-care settings. UNAIDS, 2017. Feb‑ ruary 15.

Hood B. M., Donnelly K., Leonards U., Bloom P. Implicit voodoo: electrodermal activity reveals a susceptibility to sympathetic magic // Journal of Cognition and Culture. 2010. Vol. 10. P. 391–399.

Rosengren K. S., Johnson C. N., Harris P. L . (eds.). Imagining the impossible: Magical, scientific, and religious thinking in children. Cam‑ bridge: Cambridge University Press, 2000.

501

петр талантов 0,05

Vamos M. Organ transplantation and magical thinking // Australian and New

Zealand Journal of Psychiatry. 2010. October. Vol. 44. № 10. P. 883–887.

Inspector Y., Kutz I., Daniel D. Another person’s heart: Magical

and rational thinking in the psychological adaptation to heart transplantation // The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences. 2004.

Vol. 41. № 3. P. 161–173.

Parapia L. A. History of bloodletting by phlebotomy // British Journal of Haematology. 2008. November. Vol. 143. № 4. P. 490–495.

Ghosh S. K. Human cadaveric dissection: a historical account from ancient Greece to the modern era // Anatomy & cell biology. 2015. September.

Vol. 48. № 3. P. 153–169. The aphorisme of Hippocrates (trans. into lat. and eng. by Thomas Coar). London: Longman, 1822.

Tasca C., Rapetti M., Carta M. G., Fadda B. Women and hysteria in the history of mental health // Clinical practice and epidemiology in mental health. 2012. Vol. 8. P. 110–119.

Gilman S. L., King H., Porter R., Rousseau G. S., Showalter E. Hysteria beyond Freud. University of California Press, 1993 Ganz J. Herophilus and vivisection: a re-appraisal // Istoriâ mediciny. 2014.

Vol. 1. № 4. P. 5–12.

Bedford D. E. The ancient art of feeling the pulse // British Heart Jour‑ nal. Vol. 13. № 4. P. 423–437.

Bensaude-Vincent B., Newman W. R. (eds.). The artificial and the natural: An evolving polarity. MIT Press, 2007.

Conrad L. I., Neve M., Nutton V., Porter R., Wear A . The western medical tradition: 800 BC to AD 1800. Vol. 1. Cambridge Univer‑ sity Press, 1995.

Horstmanshoff H. F. J., Stol M. (eds.). Magic and rationality in ancient near eastern and Graeco-roman medicine. BRILL, 2004.

Shryock R. H. The history of quantification in medical science // Isis. 1961.

June. Vol. 52. № 2. P. 215–237.

Von Staden H. (ed., trans.). Herophilus. The art of medicine in early Ale­ xandria. Cambridge University Press, 1989.

Riese W. The structure of Galen’s diagnostic reasoning // Bulletin of the New York Academy of Medicine. 1968. July. Vol. 44. № 7. P. 778–791.

Schneeberg N. G. A twenty-first century perspective on the ancient art of bloodletting // Transactions & Studies of the College of Physicians of Philadelphia. 2002. December. Vol. 24. P. 157–185.

Brain P. Galen on bloodletting: A study of the origins, development and validity of his opinions, with a translation of the three works. Cambridge University Press, 1986.

Albinali Hajar H . A. Arab gulf traditional medicine-blood letting // Heart Views. 2004. Vol. 5. № 2. P. 178–183.

502

библиография

Jeaffreson J. C. A Book about Doctors. Library of Alexandria, 1858.

Slesak G., Inthalath S., Dittrich S., Paris D. H., Newton P. N .

Leeches as further potential vectors for rickettsial infections // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015. December 1. Vol. 112. № 48.

Nehili M., Ilk C., Mehlhorn H., Ruhnau K., Dick W., Nja­ you M. Experiments on the possible role of leeches as vectors of animal and human pathogens: a light and electron microscopy study // Parasito­ logy Research. 1994. May. Vol. 80. № 4. P. 277–290.

Stillman J. M. The contributions of Paracelsus to medical science and practice // The Monist. 1917. July. Vol. 27. № 3. P. 390–402.

Shackelford J. A philosophical path for Paracelsian medicine: The ideas, intellectual context, and influence of Petrus Severinus (1540/2–1602). Co‑ penhagen: Museum Tusculanum Press, 2004.

Davis A. Paracelsus: a quincentennial assessment // Journal of the Royal So‑ ciety of Medicine. 1993. November. Vol. 86. № 11. P. 653–656.

Frith J. Syphilis — its early history and treatment until penicillin and the debate on its origins // Journal of Military and Veterans’ Health. Vol. 20. № 4. P. 49–58.

Paxton F. S. Liturgy and Healing in an early Medieval Saint’s. Cult: the Mass in honore sancti Sigismundi for the Cure of Fevers // Traditio. 1994.

Vol. 49. P. 23–43.

Rapport S., Wright H. (eds.). Great Adventures in Medicine. New York: The Dial Press, 1952.

Keinan G. The effects of stress and desire for control on superstitious behavior // Personality and Social Psychology Bulletin. 2002. January.

Vol. 28. № 1. P. 102–108.

Pearce J. M. S. The Doctrine of Signatures // European Neurology. 2008.

Vol. 60. № 1. P. 51–52.

Von Staden G. The discovery of the body: human dissection and its cultural contexts in ancient Greece // The Yale Journal of Biology and Medi‑ cine. 1992. Vol. 65. № 3. P. 223–241.

Abdullah S., Dar L. M., Rashid A., Tewari A. Hirudotherapy / Leech therapy: applications and indications in surgery // Archives of Clinical and Experimental Surgery. 2012. Vol. 1. № 3. Р. 172–180.

Часть вторая Walter R., Robins B. (eds.) Voyage round the world in the years

MDCCXL, I, II, III, IV by George Anson, Esq; Commander in Chief of a Squadron of His Majesty’s ships, sent upon an expedition to the South-Seas. London: John and Paul Knapton, 1748.

503

петр талантов 0,05

McDowell L. Vitamin history, the early years. First Edition Design Pub.,

2013.

Gordon E. C . Scurvy and Anson’s voyage round the World: 1740–1744. An

analysis of the Royal Navy’s worst outbreak // American Neptune. 1984.

Summer. Vol. XLIV. № 3. P. 155–166.

Carpenter K. J. The history of scurvy and vitamin C. Cambridge Uni‑ versity Press, 1988.

Harrison M. Scurvy on sea and land: political economy and natural history, c. 1780 — c. 1850 // Journal for Maritime Research. 2013. May. Vol. 15. № 1. P. 7–25.

Tr ö hler U. Quantification in British Medicine and Surgery 1750–1830, with special reference to its introduction into therapeutics. University College London, 1978.

Bartholomew M. James Lind and scurvy: a revaluation // Journal for Maritime Research. 2002. Vol. 4. № 1. P. 1–14.

Lind J. A treatise of the scurvy: in three parts, containing an inquiry into the nature, causes, and cure, of that disease, together with a critical and chronological view of what has been published on the subject. London: Print‑ ed for A. Millar in the Strand, 1757.

Macbride D. An historical account of a new method of treating the scurvy at sea: containing ten cases which shew that this destructive difeafe may be easily and effectually cured, without the aid of fresh vegetable diet. Lon‑ don: A. Millar and T. Cadell, 1767.

Mayberry J. A. Scurvy and vitamin C. Food and drug law. Harvard law school, 2004.

Stark W. The works of the late William Stark, M. D. consisting of clinical and anatomical observations, with experiments, dietetical and statical. London, 1788.

Finniss D. Placebo and pain: Chapter 1. Historical aspects of placebo analgesia. Elsevier Inc. Chapters, 2013.

Feinberg C. The placebo phenomenon // Harvard Magazine. 2013. Janu‑ ary-February. P. 36–39.

Miller W. S . Elisha Perkins and his metallic tractors // Yale Journal of Bi‑ ology and Medicine. 1935. October. Vol. 8. № 1. P. 41–57.

Perkins B. D. New cases of practice with Perkins’s patent metallic tractors, on the human body and on animals; but especially on infants and horses; chiefly from the clerical and medical professions; with a confutation of every attack upon the metallic practice, etc. London,1802.

Perkins B. D. The influence of metallic tractors on the human body, in removing various painful inflammatory diseases, such as rheumatism, pleurisy, some gouty, affections etc. etc. lately discovered by Dr Perkins, of North America; and demonstrated in a series of experiments and obser-

504

библиография

vations, by Professors Meigs, Woodward, Rogers, etc. By which the importance of the discovery is fully ascertained, and a new field of enquiry opened in the modern science of galvinism or animal electricity. London: J. Johnson & Ogilvy & Son, 1798.

Thomas T. G. Introductiry address, on the progress of medicine, and history of disease, delivered at the College of physicians and surgeons // The Richmond Medical Journal. 1866. Vol. 1. P. 238–257.

Booth C. C. John Haygarth, FRS: A physician of the Enlightenment. Phil‑ adelphia: American Philosophical Society, 2005.

Haygarth J. Of the imagination, as a cause and as a cure of disorder of the body: exemplified by fictitious tractors, and epidemical convulsions.

Read to the Literary and Philosophical Society of Bath // The Monthly Review. 1801. Vol. 35. P. 420–422.

Jewson N. D. Medical knowledge and the patronage system in 18th century England // Sociology. 1974. September 1. Vol. 8. № 3. P. 369–385.

Krogsb ø ll L. T., Hr ó bjartsson A., G ø tzsche P. C. Spontaneous improvement in randomised clinical trials: meta-analysis of three-armed trials comparing no treatment, placebo and active intervention // BMC Medical Research Methodology. 2009. Vol. 9. № 1. P. 1.

Hr ó bjartsson A., Kaptchuk T. J., Miller F. G. Placebo effect stu­ dies are susceptible to response bias and to other types of biases // Journal of Clinical Epidemiology. 2011. November. Vol. 64. № 11. P. 1223–1229.

Navratilova E., Porreca F. Reward and motivation in pain and pain relief // Nature Neuroscience. 2014. October. Vol. 17. № 10. P. 1304–1312.

Atlas L. Y., Wager T. D. How expectations shape pain // Neuroscience Letters. 2012. June 29. Vol. 520. № 2. P. 140–148.

Colloca L., Benedetti F. Placebo analgesia induced by social observational learning // Pain. 2009. Vol. 144. № 1–2. P. 28–34.

McMillan F. The placebo effect in animals // JAMA. 1999. October 1.

Vol. 215. № 7. P. 992–999.

Hr ó bjartsson A., G ø tzsche P. C. Is the placebo powerless? Update of a systematic review with 52 new randomized trials comparing placebo with no treatment // Journal of Internal Medicine. 2004. September.

Vol. 256. № 2. P. 91–100.

Hr ó bjartsson A., G ø tzsche P. C. Is the placebo powerless? An ana­ lysis of clinical trials comparing placebo with no treatment // The New England Journal of Medicine. 2001. June. Vol. 344. № 21. P. 1594–1602.

Tracey I. Getting the pain you expect: mechanisms of placebo, nocebo and reappraisal effects in humans // Nature Medicine. 2010. Vol. 16. № 11.

P. 1277–1283.

Kelley J. M., Kraft-Todd G., Schapira L., Kossowsky J., Riess H . The influence of the patient-clinician relationship on health-

505

петр талантов 0,05

care outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. 2014. April. Vol. 9. № 4, e94207.

Bj ø rkedal E., Flaten M. A. Interaction between expectancies and drug effects: an experimental investigation of placebo analgesia with caffeine as an active placebo // Psychopharmacology. 2011. June. Vol. 215. № 3.

P. 537–548.

Branthwaite A., Cooper P. Analgesic effects of branding in treatment of headaches // British Medical Journal. 1981. May 16. Vol. 282. P. 1576–1578.

Waber R. L., Shiv B., Carmon Z. et al. Commercial features of placebo and therapeutic efficacy // JAMA. 2008. Vol. 299. № 9. P. 1016–1017.

De Craen A. J., Roos P. J., De Vries A. L., Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness // BMJ. 1996. December 21. Vol. 313. № 7072. P. 1624–1626.

Goetz C. G., Leurgans S., Raman R., Stebbins G. T . Objective changes in motor function during placebo treatment in PD // Neurolo‑ gy. 2000. February 8. Vol. 54. № 3. P. 710–714.

Shetty N., Friedman J. H., Kieburtz K., Marshall F. J., Oakes D. The placebo response in Parkinson’s disease // Clinical Neu‑ ropharmacology. 1999. July-August. Vol. 22. № 4. P. 207–212.

Pollo A., Amanzio M., Arslanian A., Casadio C . Response expectancies in placebo analgesia and their clinical relevance // Pain. 2001.

Vol. 93. № 1. P. 77–84.

Amanzio M., Benedetti F., Porro C. A., Palermo S., Cauda F. Activation likelihood estimation meta-analysis of brain correlates of placebo analgesia in human experimental pain // Human Brain Map‑ ping. 2011. Vol. 34. № 3. P. 738–752.

De la Fuente-Fern á ndez R., Lidstone S., Stoessl A. J. Placebo effect and dopamine release // Journal of Neural Transmission. 2006.

Vol. 70 [Suppl]. P. 415–418.

Leuchter A. F., Cook I. A., Witte E. A., Morgan M., Abrams M . Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo // American Journal of Psychiatry. 2002. Janu‑ ary. Vol. 159. № 1. P. 122–129.

Peci ñ a M., Stohler C. S., Zubieta J.‑K. Neurobiology of placebo effects: expectations or learning? // Social Cognitive and Affective Neuroscience. 2014. Vol. 9.

P. 1013–1021.

Benedetti F., Frisaldi E., Carlino E., Giudetti L., Pampallona A., Zibetti M. et al Teaching neurons to respond to placebos // The Journal of Physiology. 2016. Vol. 594. № 19. P. 5647–5660.

Mason P. Deconstructing endogenous pain modulation // Journal of Neu‑ rophysiology. 2005. Vol. 94. P. 1659–1663.

506

библиография

Wiech K., Ploner M., Tracey I. Neurocognitive aspects of pain per-

ception // Trends in Cognitive Sciences. 2008. August. Vol. 12. № 8.

P. 306–313.

Nederhof A. J. Methods of coping with social desirability bias: A review // European Journal of Social Psychology. 1985. Vol. 15. № 3. P. 263–280.

Kaptchuk T. J. Intentional ignorance: A history of blind assessment and placebo controls in medicine // Bulletin of the History of Medicine.

1998. Vol. 72. № 3. P. 389–433.

Lui F., Colloca L., Duzzi D., Anchisi D., Benedetti F., Porro C. A. Neural bases of conditioned placebo analgesia // Pain. 2010.

December. Vol. 151. № 3. P. 816–824.

Wager T. D., Rilling J. K., Smith E. E., Sokolik A., Casey K. L., Davidson R. J. et al. Placebo-induced changes in fMRI in the anticipation and experience of pain // Science. 2004. February 20. Vol. 303. № 5661. P. 1162–1167.

Benedetti F., Amanzio M., Vighetti S., Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of the hyperalgesic nocebo effect // The Journal of Neuroscience. 2006. November 15. Vol. 26. № 46.

P. 12014–12022.

Wager T. D. Expectations and anxiety as mediators of placebo effects in pain // Pain. 2005. June. Vol. 115. № 3. P. 225–226.

Kirsch I., Sapirstein G. Listening to Prozac but hearing placebo: A metaanalysis of antidepressant medication // Prevention & Treatment. 1998.

June. Vol. 1. № 2. P. 1–18.

Atlas L. Y., Lindquist M. A. Brain mediators of predictive cue effects on perceived pain // The Journal of Neuroscience. 2010. September.

Vol. 30. № 39. P. 12964–12977.

Kirsch I . Antidepressants and the Placebo Effect // Zeitschrift für Psychol‑ ogie. 2014. Vol. 222. № 3. P. 128–134.

Pavlov I. P. Conditioned reflexes. Oxford: Milford, 1927.

Pavlov I. P. Lectures on conditioned reflexes. New York: International Pub‑ lishers, 1928.

Allan L. G., Siegel S. A signal detection theory analysis of the placebo effect // Evaluation & the Health Professions. 2002. Vol. 25. P. 410–420.

Linde K., F ä ssler M., Meissner K. Placebo interventions, placebo effects and clinical practice // Philosophical transactions of the Royal So‑ ciety of London. Biological sciences. 2011. June 27. Vol. 366. № 1572.

P. 1905–1912.

Ruh é H. G., Mason N. S., Schene A. H . Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a metaanalysis of monoamine depletion studies // Molecular Psychiatry. 2007.

Vol. 12. P. 331–359.

507

петр талантов 0,05

Andrews G. Placebo response in depression: Bane of research, boon to ther-

apy // The British Journal of Psychiatry. 2001. March. Vol. 178. № 3.

P. 192–194.

Walsh B. T., Seidman S. N., Sysko R., Gould M . Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing // ­JAMA. 2002. April 10. Vol. 287. № 14. P. 1840–1847.

Tuttlea A. H., Tohyamaa S., Ramsayb T., Kimmelmanc J., Schwein­h ardtd P. et al. Increasing placebo responses over time in U. S. clinical trials of neuropathic pain // Pain. Vol. 156. № 12. P. 2616–2626.

Remple M. S., Bradenham C. H., Kao C. C., Charles P. D., Neimat J. S., Konrad P. E. Subthalamic nucleus neuronal firing rate increases with Parkinson’s disease progression // Movement Disorders. 2011. August 1. Vol. 26. № 9. P. 1657–1662.

De la Fuente-Fern á ndez R., Ruth T. J., Sossi V., Schulzer M., Calne D. B., Stoessl A. J. Expectation and dopamine release: Mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease // Science.

2001. August 10. Vol. 293. № 5532. P. 1164–1166.

Benedetti F., Colloca L., Torre E., Lanotte M., Melcarne A., Pesare M. et al. Placebo-responsive Parkinson patients show decreased activity in single neurons of subthalamic nucleus // Nature Neuroscience. 2004. Vol. 7. № 6. P. 587–588.

Benedetti F., Pollo A., Lopiano L., Lanotte M., Vighetti S., Rainero I . Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses // The Journal of Neuroscience. 2003. May 15. Vol. 23. № 10. P. 4315–4323.

Pollo A., Torre E., Lopiano L., Rizzone M., Lanotte M., ­C avanna A. et al. Expectation modulates the response to subthala­ mic nucleus stimulation in Parkinsonian patients // NeuroReport. 2002.

August 7. Vol. 13. № 11. P. 1383–1386.

Woods S. C. Conditioned hypoglycemia: effect of vagotomy and pharmacological blockade // American Journal of Physiology. 1972. December.

Vol. 223. № 6. P. 1424–1427.

Albring A., Wendt L., Benson S., Witzke O., Kribben A., Engler H., Schedlowski M. Placebo effects on the immune response in humans: the role of learning and expectation // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 11, e49477.

Booth R. J., Petrie K. J., Brook R. J. Conditioning allergic skin responses in humans: a controlled study // Psychosomatic Medicine. 1995.

September-October. Vol. 57. № 5. P. 492–495.

McKenzie J. N. The production of the so-called “rose-cold” by means of an artificial rose // American Journal of the Medical Sciences. 1896.

Vol. 91. P. 45–57.

508

библиография

Mityushov M. I. Conditioned reflex secretion of insulin // Zhurnal vys‑

shei nervnoi deiatelnosti imeni I. P. Pavlova 1954. March. Vol. 4. № 2.

P. 206–212.

Siegel S . Explanatory mechanisms for placebo effects: Pavlovian conditioning / The Science of the Placebo. Toward an Interdisciplinary Research Agenda (eds. Guess, H. A., Kleinman, A., Kusek, J. W. et al). London: BMJ Books, 2002. P. 133–157.

Stanton M. E., Levine S. Pavlovian conditioning of endocrine responses / Ader R., Weiner H., Baum A. (eds.) Experimental foundations of behavioral medicine: conditioning approaches. Lawrence Erlbaum As‑ soc, Hillsdale,1988. P. 25–46.

Bykov K. M. The cerebral cortex and internal organs. New York: Chemi‑ cal publ. co., 1957.

McQuaid E. L., Fritz G. K., Nassau J. H., Lilly M. K., Mansell A., Klein R. B. Stress and airways resistance in children with asthma // Journal of psychosomatic research. 2000. October. Vol. 49. № 4. P. 239–245.

Liu L. Y., Coe C. L., Swenson C. A., Kelly E. A., Kita H., Busse W. W. School examinations enhance airway inflammation to antigen challenge // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. Vol. 165. P. 1062–1067.

Sandberg S., Jarvenpaa S., Penttinen A., Paton J. Y., McCann D. C . Asthma exacerbations in children immediately following stressful life events: a Cox’s hierarchical regression // Thorax. 2004.

Vol. 59. P. 1046–1051.

Chen E., Hanson M. D., Paterson L. Q., Griffin M. J., Walker H. A., Miller G. E. Socioeconomic status and inflammatory process in childhood asthma: The role of psychological stress // Journal of Al‑ lergy and Clinical Immunology. 2006. Vol. 117. P. 1014–1020.

Lee P. C., Jawad M. S., Hull J. D., West W. H. L., Shaw K., Eccles R. The antitussive effect of placebo treatment on cough associated with acute upper respiratory infection // Psychosomatic Medicine. 2005.

March-April. Vol. 67. № 2. P. 314–317.

Benedetti F., Maggi G., Lopiano L., Lanotte M., Rainero I. et al. Open versus hidden medical treatment: the patient’s knowledge about a therapy affects the therapy outcome // Prevention & Treatment.

2003. Vol. 6. № 1.

Reynolds D. V. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation // Science. 1969. April 25. Vol. 164. № 3878. P. 444–445.

Willer J. C., Albe-Fessard D. Electrophysiological evidence for a release of endogenous opiates in stress-induced analgesia in man // Brain Research. 1980. October 6. Vol. 198. № 2. P. 419–426.

509

петр талантов 0,05

Terman G. W., Morgan M. J., Liebeskind J. C. Opioid and non-opi-

oid stress analgesia from cold water swim: importance of stress severity // Brain Research. 1986. April 30. Vol. 372. № 1. P. 161–171.

Summerfield C., De Lange F. P. Expectation in perceptual decision making: neural and computational mechanisms // Nature Reviews Neu‑ roscience. 2014. Vol. 15. P. 745–756.

Guerraz M., Day B. L. Expectation and the vestibular control of balance // Journal of cognitive neuroscience. 2005. March. Vol. 17. № 3. P. 463–469.

Babel M., Russell J. Expectations and speech intelligibility // The Jour‑ nal of the Acoustical Society of America. 2015. May. Vol. 137. № 5.

P. 2823–2833.

Koyama T., McHaffie J. G., Laurienti P. J., Coghill R. The subjective experience of pain: where expectations become reality // Procee­ dings of the National Academy of Sciences. 2005. September. Vol. 102. № 36. P. 12950–12955.

McClure S. M., Li J., Tomlin D., Cypert K. S., Montague L. M,.

Montague P. R. Neural correlates of behavioral preference for culturally familiar drinks // Neuron. 2004. Vol. 44. № 2. P. 379–387.

Melzack R., Scott T. H. The effects of early experience on the response to pain // Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1957.

Vol. 50. № 2. P. 155–161.

Keltner J., Furst A. J., Fan C., Redfern R. Isolating the modulatory effect of expectation on pain transmission: A functional magnetic resonance imaging study // The Journal of Neuroscience. 2006. May. Vol. 26. № 16. P. 4437–4443.

Torta D., Legrain V., Mouraux A., Valentini E. Attention to pain! A neurocognitive perspective on attentional modulation of pain in neuroimaging studies // Cortex. 2017. Vol. 89. P. 120–134.

Orme-Johnson D. W., Schneider R. H., Son Y. D., Nidich S., Cho Z. H. Neuroimaging of meditation’s effect on brain reactivity to pain // Neuroreport. 2006. August 21. Vol. 17. № 12. P. 1359–1363.

Bausell R., Lao L., Bergman S., Lee W.‑L., Berman B. M. Is acupuncture analgesia an expectancy effect? Preliminary evidence based on participants’ perceived assignments in two placebo-controlled trials // Evaluation & the Health Professions. 2005. Vol. 28. P. 9–26.

Colloca L., Lopiano L., Lanotte M., Benedetti F. Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease // The Lancet Neurology. 2004. Vol. 3. № 11. P. 679–684.

Benedetti F., Carlino E., Pollo A. Hidden administration of drugs // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011. November.

Vol. 90. № 5. P. 651–661.

510

библиография

Levine J. D., Gordon N. C., Smith R., Fields R. L. Analgesic re-

sponses to morphine and placebo in individuals with postoperative pain // Pain. 1981. Vol. 10. № 3. P. 379–389.

Levine J. D., Gordon N. C. Influence of the method of drug administration on analgesic response // Nature. 1984. Vol. 312. P. 755–756.

Kirsch I., Lynn S. J., Vigorito M., Miller R. R. The role of cognition in classical and operant conditioning // Journal of Clinical Psy‑ chology. 2004. Vol. 60. № 4. P. 369–392.

Gracely R. H., Dubner R., Wolskee P. J., Deeter W. R. Placebo and naloxone can alter postsurgical pain by separate mechanisms // Na‑ ture. 1983. Vol. 306. P. 264–265.

Lipman J. J., Miller B. E., Mays K. S., Miller M. N., North W. C., Byrne W. L . Peak B endorphin concentration in cerebrospinal fluid: reduced in chronic pain patients and increased during the placebo response // Psychopharmacology. 1990. September. Vol. 102. № 1. P. 112–116.

Benedetti F., Amanzio M., Maggi G. Potentiation of placebo analgesia by proglumide // Lancet. 1995. Vol. 346. № 8984. P. 1231.

Benedetti F., Amanzio M., Thoen W. Disruption of opioid-induced placebo responses by activation of cholecystokinin type-2 receptors // Psy‑ chopharmacology. 2011. Vol. 213. № 4. P. 791–797.

Zubieta J. K., Bueller J. A., Jackson L. R. et al. Placebo effects mediated by endogenous opioid activity on mu-opioid receptors // Jour‑ nal of Neuroscience. 2005. August 24. Vol. 25. № 34. P. 7754–7762.

Benedetti F., Amanzio M., Rosato R. et al. Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors // Nature Medicine.

2011. Vol. 17. № 10. P. 1228–1230.

Rea K., Roche M., Finn D. P. Supraspinal modulation of pain by cannabinoids: the role of GABA and glutamate // British journal of phar‑ macology. 2007. November. Vol. 152. № 5. P. 633–648.

Rozenzweig P., Brohier S., Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies // Clinical Pharmicology and Therapeu‑ tics. 1993. November 1. Vol. 54. № 5. P. 578–583.

Silvestri A., Galetta P., Cerquetani E. et al . Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient know­ ledge of side effects and is reversed by placebo // European Heart Jour‑ nal. 2003. Vol. 24. № 21. P. 1928–1932.

Mondaini N., Gontero P., Giubilei G., Lombardi G., Cai T., Gavazzi A. et al. Finasteride 5 mg and sexual side effects: How many of these are related to a nocebo phenomenon? // Journal of Sexual Med‑ icine. 2007. Vol. 4. № 6. P. 1708–1712.

511

петр талантов 0,05

Swider K., B ą bel P. The effect of the sex of a model on nocebo hyperalge-

sia induced by social observational learning // Pain. 2013. Vol. 154. № 8.

P. 1312–1317.

Copeman W. S. Andrew Ure, M. D., F. R. S. (1778–1857) // Proceed‑ ings of the Royal Society of Medicine. 1951. August. Vol. 44. № 8.

P. 655–662.

Oftedal G., Straume A., Johnsson A., Stovner L. J. Mobile phone headache: A double blind, sham-controlled provocation study // Cephalalgia. 2007. June. Vol. 27. № 5. P. 447–455.

Jones T. Mass psychogenic illness: Role of the individual physician // Ame­ rican Family Physician. 2000. Decemder 15. Vol. 62. № 12. P. 2649–2653.

Bartholomew R., Wessely S . Protean nature of mass sociogenic illness // The British Journal of Psychiatry. 2002. Vol. 180. P. 300–306.

Clements C. J. Mass psychogenic illness after vaccination // Drug Safety.

2003. Vol. 26. № 9. P. 599–604.

Kim S. Y., Frank S., Holloway R., Zimmerman C., Wilson R., Kieburtz K . Science and ethics of sham surgery: a survey of Parkinson disease clinical researchers // Archives of Neurology. 2005. September.

Vol. 62. № 9. P. 1357–1360.

Sihvonen R., Paavola M., Malmivaara A., It ä l ä A., Joukainen A., Nurmi H. et al. Arthroscopic partial meniscectomy versus sham surgery for a degenerative meniscal tear // The New England jour‑ nal of Medicine. 2013. Vol. 369. P. 2515–2524.

Van der Windt D. A., Van der Heijden G., Van den Berg S. G., Ter Riet G. Ultrasound therapy for acute ankle sprains // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. 2: CD001250.

Donaldson I. (trans, ed.) The reports of the royal commision of 1784 on Mesmer’s system of animal magnetism, and other contemporary documents. Edinburgh: James Lind Library/Sibbald Library, 2014.

Darnton R . Mesmerism and the end of the Enlightenment in France. Har‑ vard University Press, 2009.

Braid J. Magic, witchcraft, animal magnetism. London, 1852.

Braid J . The complete writings of James Braid. Lulu.com, 2013.

Kaptchuk T. J., Shaw J., Kerr C. E., Conboy L. A., Kelley J. M., Thomas J. et al . “Maybe I made up the whole thing”: placebos and patients’ experiences in a randomized controlled trial // Culture, medi‑ cine and psychiatry. 2009. September. Vol. 33. № 3. P. 382–411.

Kienle G. S., Kiene H. The powerful placebo effect: fact or fiction? // Jour‑ nal of Clinical Epidemiology. 1997. Vol. 50. № 12. P. 1311–1318.

Brown-Sequard C. E. The effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicules of animals // Lancet. 1889.

July 20. Vol. 2. P. 105–107.

512

библиография

Cussons A. J., Bhagat C. I., Fletcher S. J., Walsh J. P. Brown-

Séquard revisited: a lesson from history on the placebo effect of androgen treatment // The Medical Journal of Australia. 2002. December.

Vol. 177. № 11. P. 678–679.

Matfin G. The rejuvenation of testosterone: philosopher’s stone or BrownSéquard Elixir? // Therapeutic advances in endocrinology and metab‑ olism. 2010. August. Vol. 1. № 4. P. 151–154.

Conway A. J., Handelsman D. J., Lording D. W., Stuckey B., Zajac J. D. Use, misuse and abuse of androgens. The Endocrine Society of Australia consensus guidelines for androgen prescribing // The Medical Journal of Australia. 2000. March 6. Vol. 172. № 5. P. 220–224.

Clark W. C., Mehl L. Thermal pain: A sensory decision theory analysis of the effect of age and sex on d’ various response criteria, and 50 % pain threshold // Journal of Abnormal Psychology. 1971. Vol. 78. № 2.

P. 202–212.

Lewis S. C., Warlow C. P. How to spot bias and other potential problems in randomised controlled trials // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Vol. 75. № 2. P. 181–187.

Hofer A., Hummer M., Huber R., Kurz M., Walch T., Fleischhacker W. W. Selection bias in clinical trials with antipsychotics // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2000. December. Vol. 20. № 6. P. 699–702.

Hodges R. D., Scofield A. M. Is spiritual healing a valid and effective therapy? // Journal of the Royal Society of Medicine. 1995. Vol. 88. № 4. P. 203–207.

Abbot N. C., Harkness E. F., Stevinson C., Marshall F. P., Conn D. A., Ernst E. Spiritual healing as a therapy for chronic pain: a randomized, clinical trial // Pain. 2001. Vol. 91. № 1–2. P. 79–89.

Miller L. E., Stewart M. E. The blind leading the blind: Use and misuse of blinding in randomized controlled trials // Contemporary Clini‑ cal Trials. 2011. Vol. 32. № 2. P. 240–243.

Misra S. Randomized double blind placebo control studies, the “Gold Standard” in intervention based studies // Indian journal of sexually trans‑ mitted diseases and AIDS. 2012. July-December. Vol. 33. № 2. P. 131–134.

Jadad A. R., Enkin M. W. Randomized controlled trials: questions, answers, and musings. Blackwell Publishing, 2007.

George S. L. Perspectives on scientific misconduct and fraud in clinical trials // Chance. 1997. Vol. 10. № 4. P. 3–5.

Schulz K. F., Chalmers I., Hayes R. J., Altman D. G. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials // JAMA. 1995. Vol. 273. № 5. P. 408–412.

513

петр талантов 0,05

Steneck N. H. Assessing the Integrity of Publicly Funded Research. A Back‑

ground Report for the ORI Research Conference on Research Integ‑ rity. 2000.

George S. L., Buyse M. Data fraud in clinical trials // Clinical investi‑ gation. 2015. Vol. 5. № 2. P. 161–173.

Woodhead M. 80 % of China’s clinical trial data are fraudulent, investigation finds // BMJ. 2016. Vol. 355: i5396.

Djulbegovic B., Lacevic M., Cantor A., Fields K. K., Bennett C. L., Adams J. R. et al . The uncertainty principle and industry-sponsored research // Lancet. 2000. August 19. Vol. 356. P. 635–638.

Lexchin J., Bero L. A., Djulbegovic B., Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1167–1170.

Davidson R. A. Source of funding and outcome of clinical trials // Journal of General Internal Medicine. 1986. May. Vol. 1. № 3. P. 155–158.

Medical Research Council. Clinical trial of patulin in the common cold // Lan‑ cet. 1944. September 16. Vol. 244. № 6316. P. 373–375.

Carneiro A. V. Bias in clinical studies // Revista portuguesa de cardiolo‑ gia. 2011. February. Vol. 30. № 2. P. 235–242.

Raistrick H., Birkinshaw J. H., Michael S. E., Bracken A., Gye W. E. et al. Patulin in the common cold. Collaborative research on a derivative of Penicillium patulum Bainier // Lancet. 1943. Novem‑ ber 20. Vol. 245. P. 625–635.

Stansfeld J. M., Francis A. E., Stuart-Harris C. H. Laboratory and clinical trials of patulin // Lancet. 1944. September 16. P. 370–372.

Clarke M. The 1944 patulin trial of the British Medical Research Council // Journal of the Royal Society of Medicine. 2006. September. Vol. 99. № 9. P. 478–480.

D’Arcy Hart P. A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s // BMJ. 1999. August 28. Vol. 319. № 7209. P. 572–573.

Balabanova Y., Coker R., Fedorin I., Zakharova S., Plavinskij S., Krukov N. et al. Variability in interpretation of chest radiographs among Russian clinicians and implications for screening programmes: observational study // BMJ. 2005. August 13. Vol. 331. № 7513.

P. 379–382.

Regev A., Berho M., Jeffers L. J., Milikowski C., Molina E. G. et al . Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // American Journal of Gastroenter‑ ology. 2002. Vol. 97. P. 2614–2618.

Cooperberg M. R., Chi T., Jad A., Cha I., Turek P. J. Variability in testis biopsy interpretation: implications for male infertility care in

514

библиография

the era of intracytoplasmic sperm injection // Fertility and sterility. 2005.

September. Vol. 84. № 3. P. 672–677.

Elmore J. G., Nelson H. D., Pepe M. S., Longton G. M. et al.

Variability in pathologists’ iterpretations of individual breast biopsy slides: A population perspective // Annals of Internal Medicine. 2016. Vol. 164. № 10. P. 649–655.

Smith - Bindman R., Hosmer W. D., Caponigro M., Cunningham G. The variability in the interpretation of prenatal diagnostic ultrasound // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2001. April. Vol. 17. № 4. P. 326–332.

Mussurakis S., Buckley D. L., Coady A. M., Turnbull L. W., Horsman A. Observer variability in the interpretation of contrast enhanced MRI of the breast // The British journal of radiology. 1996. No‑ vember. Vol. 69. № 827. P. 1009–1016.

Physical defects: The pathway to correction. New York: American Child Health Association 1934.

Ayanian J. Z., Berwick D. M. Do physicians have a bias toward action? A classic study revisited // Medical Decision Making. 1991. Vol. 11. № 3. P. 154–158.

Boylston Z. An account of the small-pox inoculated in New England, upon all sorts of persons, whites, blacks and of all ages and constitutions. The Second edition. London: Printed for S. Chandler. Reprinted in Boston in NE for S. Gerrism in Cornhil and T. Hancock, 1730.

Torgerson D. J., Roberts C. Randomisation methods: concealment // BMJ. 1999. August 7. Vol. 319. № 7206. P. 375–376.

Schulz K. F. Subverting randomization in controlled trials // JAMA. 1995.

November 8. Vol. 274. № 18. P. 1456–1458.

Julious S. A., Mullee M. A. Confounding and Simpson’s paradox // BMJ. 1994. December. Vol. 309. № 6967. P. 1480–1481.

Charig C. R., Webb D. R., Payne S. R., Wickham J. E. Comparison of treatment of renal calculi by open surgery, percutaneous nephrolithotomy, and extracorporeal shockwave lithotripsy // British Medi‑ cal Journal. (Clinical research ed.). 1986. March 29. Vol. 292. № 6524.

P. 879–882.

Kunz R., Vist G., Oxman A. D . Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials // The Cochrane database of systemat‑ ic reviews. 2007. April. Vol. 18. № 2, MR000012.

Antman K., Amato D., Wood W., Carson J., Suit H., Proppe K. et al . Selection bias in clinical trials // Journal of Clinical Oncology.

1985. August. Vol. 3. № 8. P. 1142–1147.

Vickers A. J. How to randomize // Journal of the Society for Integrative Oncology. 2006. Vol. 4. № 4. P. 194–198.

515

петр талантов 0,05

Suresh K. P. An overview of randomization techniques: An unbiased assess-

ment of outcome in clinical research // Journal of human reproductive sciences. 2011. January-April. Vol. 4. № 1. P. 8–11.

Beller E. M., Gebski V., Keech A. C. Randomisation in clinical trials // Medical Journal of Australia. 2002. Vol. 177. № 10. P. 565–567.

Porter T. M. The Rise of Statistical Thinking, 1820–1900. Princeton Uni‑ versity Press, 1986.

Fisher R. A. The arrangement of field experiments // Journal of the Minis‑ try of Agriculture of Great Britain. 1926. Vol. 33. P. 503–513.

Nolan D., Speed T. Stat Labs: Mathematical statistics through applications. Springer-Verlag, New York, 2000.

Fisher R. A. Mathematics of a lady tasting tea / J. R. Newman (ed.), The world of mathematics (Third Ed., 1512–1521). New York: Simon and Schuster, 1956. P. 1512–1521.

Finney D. J. Sir Ronald Fisher’s Contributions to Biometric Statistics // Biometrics. 1964. Vol. 20. № 2. P. 322–329.

Fisher R. A. The design of experiments. Edinburgh: Oliver and Boyd, 1960.

Hr ó bjartsson A., G ø tzsche P. C., Gluud C. The controlled clinical trial turns 100 years: fibiger’s trial of serum treatment of diphtheria // BMJ. 1998. Vol. 317. № 7167. P. 1243–1245.

Hall N. S. R. A. Fisher and his advocacy of randomization // Journal of the history of biology. 2007. Summer. Vol. 40. № 2. P. 295–325.

Kennedy A., Torgerson D. J., Campbell M. K., Grant A. M. Subversion of allocation concealment in a randomised controlled trial: a historical case study // Trials. 2017. Vol. 18. P. 204.

Schulz K. F., Chalmers I., Grimes D. A., Altman D. G . Assessing the quality of randomization from reports of controlled trials published in obstetrics and gynecology journals // JAMA. 1994. Vol. 272. № 2. P. 125–128.

Kahan B. C., Morris T. P. Reporting and analysis of trials using stratified randomisation in leading medical journals: review and reanalysis // BMJ. 2012. Vol. 345: e5840.

Ah-See K. W., Molony N. C. A qualitative assessment of randomized controlled trials in otolaryngology // The Journal of Laryngology & Otol‑ ogy. 1998. Vol. 112. № 5. P. 460–463.

Britton A., McKee M., Black N., McPherson K., Sanderson C. et al. Choosing between randomised and non-randomised studies: a systematic review // Health Technology Assessment. 1998.

October. Vol. 2. № 13.

Galton F. Statistical inquiries into the efficacy of prayer // Fortnightly Re‑ view. 1872. Vol. 12. P. 125–135.

516

библиография

Stigler S. M. Francis Galton’s account of the invention of correlation //

Statistical Science. 1989. Vol. 4. № 2. P. 73–79.

Statistics at Square One (ninth edition, revised by M. J. Campbell, T. D. V. Swinscow). BMJ Publ. Group, London, 1996.

Stanton J. M. Galton, Pearson, and the peas: A brief history of linear regression for statistics instructors // Journal of Statistics Education. 2001.

Vol. 9. № 3.

Lyon A. Why are Normal Distributions Normal? // British Journal for the Philosophy of Science. 2014. Vol. 65. № 3. P. 621–649.

Forbes E. G. Gausse and the discovery of ceres // JHA. 1971. Vol. 2. P. 195– 199.

Sheynin O. B. Laplace’s theory of errors // Archive for History of Exact Sciences. 1977. May. Vol. 17. № 1. P. 1–61.

Часть третья Franco N. H. Animal experiments in biomedical research: A historical per-

spective // Animals. 2013. Vol. 3. № 1. P. 238–273.

Guerrini A . Experimenting with humans and animals. From Galen to

­animal rights. Johns Hopkins University Press, 2003.

Perel P., Roberts I., Sena E., Wheble P., Briscoe C., Sandercock P., Macleod M. et al. Comparison of treatment effects be-

tween animal experiments and clinical trials: systematic review // BMJ. 2007. January 27. Vol. 334. № 7586. P. 197–200.

An account of the experiment of transfusion, practised upon a man in London // Philosophical Transactions. 1667. Vol. 30. № 2. P. 557–559.

Dorrington K. L., Poole W. The first intravenous anaesthetic: how well was it managed and its potential realized? // British Journal of Anaes‑ thesia. 2013. January. Vol. 110. № 1. P. 7–12.

Lamba N., Holsgrove D., Broekman M. L. The history of head transplantation: a review // Acta Neurochirurgica. 2016. Vol. 158. № 12.

P. 2239–2247.

The ethics of research involving animals. London: Nuffield Council on Bio‑ ethics, 2005.

Maehle A.‑H., Tr ö hler U. Animal experimentation from antiquity to the end of the eighteenth century: Attitudes and arguments / Rupke N. A. (ed.) Vivisection in Historical Perspective. London: Croom Helm, 1987.

Prejean J. D., Peckham J. C., Casey A. E., Griswold D. P., Weisburger E. K., Weisburger J. H. Spontaneous Tumors in Sprague-Dawley Rats and Swiss Mice // Cancer research. 1973. Novem‑ ber. Vol. 33. № 11. P. 2768–2773.

517

петр талантов 0,05

Liddick D. R. Eco-terrorism: radical environmental and animal liberation

movements. New York: Praeger, 2006.

Scutti S . Animal testing: A long, unpretty history // Medical Daily. 2013.

June 27.

Ormandy E. H., Schuppli C. A., Weary D. M. Worldwide trends in the

use of animals in research: The contribution of genetically-modified animal models // Alternatives to laboratory animals. 2009. Vol. 37. № 1. P. 63–68.

Weisse A. B. Self-experimentation and its role in medical research // Texas Heart Institute journal. 2012. Vol. 39. № 1. P. 51–54.

Altman L. K. Who goes first?: The story of self-experimentation in medicine. University of California Press, 1998.

Gladstein J. Hunter’s chancre: did the surgeon give himself syphilis? // Clinical Infectious Diseases. 2005. Vol. 41. P. 128–129.

Reed W., Carroll J., Agramonte A., Lazear J. W . The etiology of yellow fever — a preliminary note // Public Health Papers and Re‑ ports. 1900. Vol. 26. P. 37–53.

Marshall B. J., Warren R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet. 1984. June 16. Vol. 323. № 8390. P. 1311–1315.

Hellstr ö m P. M. This year’s Nobel Prize to gastroenterology: Robin Warren and Barry Marshall awarded for their discovery of Helicobacter pylori as pathogen in the gastrointestinal tract // World journal of gastro‑ enterology. 2006. May 21. Vol. 12. № 19. P. 3126.

Blackadar C. B. Historical review of the causes of cancer // World jour‑ nal of clinical oncology. 2016. February 10. Vol. 7. № 1. P. 54–86.

Stubbins F. A treatise on malignant fever: with an attempt to prove its noncontagious nature. Philadelphia, 1804.

Buzzi A . Claude Bernard on cardiac catheterization // The American Jour‑ nal of Cardiology. 1959. September. Vol. 4. № 3. P. 405–409.

Heiss H. W. Werner Forssmann: a German problem with the Nobel Prize // Clinical Cardiology. 1992. Vol. 15. № 7. P. 547–549.

Boring E. G. The sensations of the alimentary canal // The American Jour‑ nal of Psychology. 1915. January. Vol. 26. № 1. P. 1–57.

Tarasova L. P. Experiments by I. I. Mechnikov on the study of cholera // Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii, i immunobiologii. 1965. Febru‑ ary. Vol. 42. P. 145–149.

Lakhtakia R., Burney I. Self-experimenting physicians: Mavericks or martyrs? // Sultan Qaboos University Medical Journal. 2015. Novem‑ ber. Vol. 15. № 4, e452–455.

Long C. W. An account of the first use of sulphuric ether by inhalation as an anaesthetic in surgical operations // Survey of Anesthesiology. 1991. De‑ cember. Vol. 35. № 6. P. 375.

518

библиография

Klockgether-Radke A. P. F. W. Sertürner and the discovery of mor-

phine. 200 years of pain therapy with opioids // Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2002. May. Vol. 37. № 5. P. 244–249.

Benzenh ö fer U., Passie T. Rediscovering MDMA (ecstasy): the role of the American chemist Alexander T. Shulgin // Addiction. Vol. 105. P. 1355–1361.

Zuardi A. W. History of cannabis as a medicine: a review // Brazilian Jour‑ nal of Psychiatry. 2006. June. Vol. 28. № 2. P. 153–157.

Holmstedt B., Liljestrand G. (eds.) Readings in Pharmacology. New York: The Macmillan Company, 1963.

Swan M. Health 2050: The realization of personalized medicine through crowdsourcing, the quantified self, and the participatory biocitizen // Journal of Personalized Medicine. 2012. Vol. 2. № 3. P. 93–118.

Bode M., Kristensen D. B. The digital doppelgänger within. A study on self-tracking and the quantified self-movement / Canniford R., Bajde D. (eds.) Assembling consumption: researching actors, networks and mar‑ kets. New York: Routledge, 2016. P. 119–134.

Lee V. R. What’s Happening in the “Quantified Self ” Movement? Instructional Technology and Learning Sciences Faculty Publications. 2014. P. 1032–1036.

Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L. L., Simonetti R. G., Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases // Cochrane Da‑ tabase of Systematic Reviews. 2008. № 3. Art. № CD007176.

B ó kkon I. Recognition of functional roles of free radicals // Current neuro‑ pharmacology. 2012. December. Vol. 10. № 4. P. 287–288.

Knight J. A. Review: Free radicals, antioxidants, and the immune system // Annals o f Clinical & Laboratory Science. 2000. Vol. 30. № 2. P. 145–158.

Dr ö ge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Phy­ siological reviews. 2002. Vol. 82. P. 47–95.

Ossola A. These biohackers are creating open-source insulin // Popular Sci‑ ence. 2015. November 19.

Srader D. W. The Nuremberg doctors’ trial: framing collective memory through argument. The University of Georgia. 2003.

Hornblum A. M. They were cheap and available: prisoners as research subjects in twentieth century America // BMJ. 1997. November 29. Vol. 315.

P. 1437–1441.

Rice, J. B. (reported) Interrogation of General Gerhard Rose: vice-president of the Robat Koch Institute, Berlin, chief consultant in tropical medicine to the German Air Force. [England?]: Combined Intelligence Objec‑ tives Sub-Committee, [not before June 1945].

Chernin E. Richard Pearson Strong and the Iatrogenic Plague Disaster in Bilibid Prison, Manila, 1906 // Reviews of Infectious Diseases. 1989.

November-December. Vol. 11. № 6. P. 996–1004.

519

петр талантов 0,05

The Lübeck catastrophe // British Medical Journal. 1931. June 6. Vol. 1. P. 986.

Vollmann J., Winau R. Nuremberg doctors’ trial: informed consent in human experimentation before the Nuremberg code // BMJ. 1996. De‑ cember 7. Vol. 313. № 7070. P. 1445–1447.

Langer E. Human experimentation: Cancer studies at Sloan-Kettering stir public debate on medical ethics // Science. 1964. February 7. Vol. 143. № 3606. P. 551–553.

Thomas S. B., Quinn S. C. The Tuskegee Syphilis Study, 1932 to 1972: implications for HIV education and AIDS risk education programs in the black community // American Journal of Public Health. 1991. Novem‑ ber. Vol. 81. № 11. P. 1498–1505.

Brandt A. M. Racism and research: The case of the Tuskegee Syphilis study // The Hastings Center Report. 1978. Vol. 8. № 6. P. 21–29.

Corbie-Smith G. The continuing legacy of the Tuskegee Syphilis Study: Considerations for clinical investigation // The American Journal of the Medical Sciences. 1999. January. Vol. 317. № 1. P. 5–8.

Reverby S. M. More than fact and fiction: Cultural memory and the Tuskegee syphilis study // The Hastings Center Report. 2001. September-Oc‑ tober. Vol. 31. № 5. P. 22–28.

Annas G. J. The changing landscape of human experimentation: Nuremberg, Helsinki and Beyond // Health Matrix: The Journal of Law-Medicine. 1992.

Vol. 2. № 2. P. 119–140.

Seidelman W. E. Nuremberg lamentation: for the forgotten victims ofmedical science // BMJ. 1996. December 7. Vol. 313. № 7070. P. 1463–1467.

Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10. Washington, D. C.: U. S. Government Print‑ ing Office, 1949. Vol. 2. P. 181–182.

Public health // JAMA. 1896. June 6. Vol. XXVI. № 23. P. 1138–1140.

Report IV. Contemporary Issues in Medicine: Basic Science and Clinical Research. Medical School Objectives Project, 2001.

Millum J., Grady C. The ethics of placebo-controlled trials: methodological justifications // Contemporary clinical trials. 2013. November.

Vol. 36. № 2. P. 510–514.

Challenging ethical issues in contemporary research on human beings. Nation‑ al Health and Medical Research Council (NHMRC). Canberra, ACT: Australian Government, 2007.

Hiltner S. The Tuskegee Syphilis Study under review // Christian centu‑ ry. 1973. November 28. Vol. 90. № 43. P. 1174–1176.

Howard-Jones N. Human experimentation in historical and ethical perspectives // Social Science & Medicine. 1982. Vol. 16. № 15. P. 1429–1448.

Bernstein J. E. Ethical considerations in human experimentation // Journal of clinical pharmacology. 1975. August- September. Vol. 15. № 8–9. P. 579–590.

520

библиография

Katz R. V. The legacy of the Tuskegee Syphilis Study: assessing its impact on

willingness to participate in biomedical studies // Journal of health care for the poor and underserved. 2008. November. Vol. 19. № 4. P. 1168–1180.

Rasko J., Power C. Dr Con Man: the rise and fall of a celebrity scientist who fooled almost everyone // The Guardian. 2017. September 1.

The Macchiarini case: investigation of the synthetic trachea transplantations at Karolinska University Hospital. 2016. August 31.

Novella S. Selling Stem Cell Hype // Skeptical Inquirer. 2011. Septem‑ ber/October. Vol. 35.5.

Shuster E. Fifty years later: The significance of the Nuremberg Code // The New England Journal of Medicine. 1997. November. Vol. 337. P. 1436– 1440.

The Human Radiation Experiments: Final Report of the Advisory Committee on Human Radiation Experiments. Oxford University Press, 1996. Киселев В. А. Биоэтический словарь. 2‑е изд., испр. и доп. Екатеринбург: УГМА, 2006

Часть четвертая Vineis P. History of bias // Sozial-und Präventivmedizin. 2002. September.

Vol. 47. № 3. P. 156–161.

Buck C., Llopis A. et al. The challenge of epidemiology: issues and se-

lected readings. Pan American Health Org, 1988.

Karamanou M., Panayiotakopoulos G., Tsoucalas G., Kousoulis A., Androutsos G. From miasmas to germs: a historical

approach to theories of infectious disease transmission // Le Infezioni in Medicina. 2012. March. Vol. 20. № 1. P. 58–62.

Sterner C. S. Brief history of miasmic theory // Bulletin of the History of Medicine. 1948. Vol. 22. Юркова З. В. Сенная площадь. Вчера, сегодня, завтра. М.: Центрполиграф, 2011.

Bosin Y. V. Russia, cholera riots of 1830–1831 / Ness I. ed. International Encyclopedia of Revolution and Protest. Blackwell Publishing, 2009.

P. 2877–2878.

McGrew R. E. The first Russian cholera epidemic: themes and opportunities // Bulletin of the History of Medicine. 1962. January 1. Vol. 36.

P. 220.

Snow J. The cholera at Albion terrace // London Medical Gazette. 1849.

September. Vol. 44. P. 504–505.

Hill A. B. Snow — An Appreciation // Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1955. Vol. 48. P. 1008–1012.

521

петр талантов 0,05

Parkes E. A. Mode of Communication of Cholera. By John Snow, MD: Sec-

ond Edition — London, 1855, pp 162 // International Journal of Epide‑ miology. 2013. Vol. 42. № 6. P. 1543–1552.

Snow J. On the mode of communication of cholera. John Churchill, 1855.

Budd W. Malignant Cholera: its cause, mode of propagation, and prevention // International Journal of Epidemiology. 2013. Vol. 42. № 6.

P. 1567–1575.

Smith G. D. Commentary: Behind the Broad Street pump: aetiology, epidemiology and prevention of cholera in mid-19th century Britain // Interna‑ tional Journal of Epidemiology. 2002. October. Vol. 31. № 5. P. 920–932.

Ackerknecht E. H. Anticontagionism between 1821 and 1867: The Fielding H. Garrison Lecture // International Journal of Epidemiology. 2009.

February. Vol. 38. № 1. P. 7–21.

Koch R. An address on cholera and its bacillus // British Medical Journal.

1884. September. Vol. 2. № 1236. P. 453–459.

Howard-Jones N. Robert Koch and the cholera vibrio: a centenary // Bri­ tish medical journal (Clinical research ed.). 1984. February 4. Vol. 288. № 6414. P. 379–381.

Blevins S. M., Bronze M. S. Robert Koch and the ‘golden age’ of bacteriology // International Journal of Infectious Diseases. 2010. Septem‑ ber. Vol. 14. № 9, e744–751.

Barua D. The global epidemiology of cholera in recent years // Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1972. May. Vol. 65. № 5. P. 423–428.

Cholera vaccines: WHO position paper // Weekly Epidemiological Record.

2010. Vol. 85. № 13. P.117–128.

Rothman K. J., Greenland S. Types of Epidemiologic Studies / Roth‑ man K. J., Greenland S. Modern Epidemiology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1998. P. 67–78.

Vandenbroucke J. P., Pearce N. Case — control studies: basic concepts // International Journal of Epidemiology. 2012. Vol. 41. № 5. P. 1480–1489.

Rubin D. B. Estimating causal effects of treatments in randomized and nonrandomized studies // Journal of Educational Psychology. 1974. Vol. 66. № 5. P. 688–701.

Parascandola M. Two approaches to etiology: the debate over smoking and lung cancer in the 1950s // Endeavour. 2004. June. Vol. 28. № 2.

P. 81–86.

White C. Research on smoking and lung cancer: A landmark in the history of chronic disease epidemiology // The Yale Journal of Biology and Medicine. 1990. Vol. 63. № 1. P. 29–46.

Mahmood S. S., Levy D., Vasan R. S., Wang T. J. The framingham heart study and the epidemiology of cardiovascular diseases: A historical perspective // Lancet. 2014. March 15. Vol. 383. № 9921. P. 999–1008.

522

библиография

Song J. W., Chung K. C. Observational studies: Cohort and case-control

studies // Plastic and reconstructive surgery. 2010. December. Vol. 126. № 6. P. 2234–2242.

Ending the tobacco problem: A blueprint for the nation. Washington, DC: In‑ stitute of Medicine, 2007.

Ridge C. A., McErlean A. M., Ginsberg M. S. Epidemiology of Lung Cancer // Seminars in interventional radiology. 2013. June. Vol. 30. № 2. P. 93–98.

Talhout R., Schulz T., Florek E., Van Benthem J., Wester P., Opperhuizen A. Hazardous compounds in tobacco smoke // Interna‑ tional journal of environmental research and public health. 2011. Feb‑ ruary. Vol. 8. № 2. P. 613–628.

Pfeifer G. P, Denissenko M. F., Olivier M., Tretyakova N., Hecht S. S., Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers // Oncogene. 2002.

October. Vol. 21. P. 7435–7451.

Hecht S. S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer // Journal of the National Cancer Institute. 1999. July 21. Vol. 91. № 14. P. 1194–1210.

Hecht S. S. Carcinogenicity studies of inhaled cigarette smoke in laboratory animals: old and new // Carcinogenesis. 2005. Vol. 26. № 9. P. 1488–1492.

Tobacco smoke and involuntary smoking / IARC monographs on the evalu‑ ation of carcinogenic risks to humans. Vol. 83. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2004.

Glantz S. A., Bero L. A., Slade J., Barnes D. E., Hanauer P. (eds.). The Cigarette Papers. University of California Press, 1998.

Fisher R. Cigarettes, cancer, and statistics // The Centennial Review of Arts & Science. 1958. Vol. 2. P. 151–166.

Heath C. W. Differences between smokers and nonsmokers // Archives of Internal Medicine. 1958. February. Vol. 101. № 2. P. 377–388.

Morris J. N., Crawford M. D. Coronary heart disease and physical activity of work: Evidence of a national necropsy survey // British Medical Journal. 1958. December 20. Vol. 2. № 5111. P. 1485–1496.

Morris J. N., Clayton D. G., Everitt M. G., Semmence A. M., Burgess E. H. Exercise in leisure time: coronary attack and death rates // British heart journal. 1990. Vol. 63. № 3. P. 325–334.

Fedak K. M., Bernal,A., Capshaw Z. A., Gross S. Applying the Bradford Hill criteria in the 21st century: how data integration has changed causal inference in molecular epidemiology // Emerging themes in epidemiology. 2015. Vol. 12. № 1. P. 14.

Howick J., Glasziou P., Aronson J. K. The evolution of evidence hierarchies: what can Bradford Hill’s ‘guidelines for causation’ contribute? // Journal of the Royal Society of Medicine. 2009. Vol. 102. № 5. P. 186–194.

523

петр талантов 0,05

Di Cicco M. E., Ragazzo V., Jacinto T. Mortality in relation to smok-

ing: the British Doctors Study // Breathe (Sheffield, England). 2016. Sep‑ tember. Vol. 12. № 3. P. 275–276.

Dearlove J. V., Bialous S. A., Glantz S. A. Tobacco industry manipulation of the hospitality industry to maintain smoking in public places // Tobacco Control. 2002. Vol. 11. № 2. P. 94–104.

Smith C. N., Kraemer J. D., Johnson A. C., Mays D. Plain packaging of cigarettes: do we have sufficient evidence? // Risk management and healthcare policy. 2015. Vol. 8. P. 21–30.

Ong E. K., Glantz S. A. Constructing “sound science” and “good epidemiology”: Tobacco, lawyers, and public relations firms // American journal of public health. 2001. November. Vol. 91. № 11. P. 1749–1757.

Bero L. A. Tobacco industry manipulation of research // Public Health Re‑ ports. 2005. March/April. Vol. 120. № 2. P. 200–208.

Velicer C., Helen G., Glantz S. A. Tobacco papers and tobacco industry ties in regulatory toxicology and pharmacology // Journal of pub‑ lic health policy. 2018. February. Vol. 39. № 1. P. 34–48.

Boffetta P., Couto E., Wichmann J., Ferrari P., Trichopoulos D. et al. Fruit and vegetable intake and overall cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Journal of the National Cancer Institute. 2010. April 21.

Vol. 102. № 8. P. 529–537.

Siontis G. C. M., Ioannidis J. P. A. Risk factors and interventions with statistically significant tiny effects // International Journal of Epidemi‑ ology. 2011. October. Vol. 40. № 5. P. 1292–1307.

De Boer M., Van Leeuwen F. E., Hauptmann M., Overbeek L. et al Breast implants and the risk of anaplastic large-cell lymphoma in the breast // JAMA Oncology. 2018. Vol. 4. № 3. P. 335–341.

Doren E. L., Miranda R. N., Selber J. C., Garvey P. B., Liu J., Medeiros L. J. et al. U. S. epidemiology of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma // Plastic and reconstructive surgery.

2017. May. Vol. 139. № 5. P. 1042–1050.

Bouvard V., Loomis D., Guyton K. Z., Grosse Y., Ghissassi F. et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat // Lan‑ cet Oncology. 2015. December. Vol. 16. P. 1599–1600.

Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. World Cancer Research Fund / American Institute for Can‑ cer Research. Washington DC: AICR, 2007.

Chan D. S., Lau R., Aune D., Vieira R., Greenwood D. C., Kampman E., Norat T. Red and processed meat and colorectal cancer incidence: meta-analysis of prospective studies // PLoS One. 2011.

Vol. 6. № 6, e20456.

524

библиография

Truswell A. S. Problems with red meat in the WCRF2 // American Jour‑

nal of Clinical Nutrition. 2009. Vol. 89. № 4. P. 1274–1275.

Wei E. K., Giovannucci E., Wu K., Rosner B., Fuchs C. S., Willett W. C., Colditz G. A . Comparison of risk factors for co-

lon and rectal cancer // International Journal of Cance. 2004. January 20. Vol. 108. № 3. P. 433–442.

Tai V., Grey A., Bolland M. J. Results of observational studies: analysis of findings from the Nurses’ Health Study // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 10, e110403.

Часть пятая Overington J. P., Al-Lazikani B., Hopkins A. L. How many drug

targets are there? // Nature reviews. Drug discovery. 2006. December.

Vol. 5. № 12. P. 993–996.

Kaplan R. M., Irvin V. L. Likelihood of null effects of large NHLBI clinical trials has increased over time // Plos Оne. 2015. August 5. Vol. 10. № 8, e0132382.

Chalmers I., Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9683. P. 86–89.

Prinz F., Schlange T., Asadullah K. Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets? // Nature Re‑ views Drug Discovery. 2011. Vol. 10. № 9. P. 712–713.

Begley C. G. Six red flags for suspect work // Nature. 2013. May 23. Vol. 497. № 7450. P. 433–434.

Begley C. G., Ellis L. M. Raise standards for preclinical cancer research // Nature. 2012. March 29. Vol. 483. P. 531–533.

Plourde G. Validation of surrogate endpoints for clinical trials // Journal of Pharmacology & Clinical Research. 2018. Vol. 5. № 2, 555657. Васильев А. Н., Ниязов Р. Р., Гавришина Е. В., Драницына М. А., Куличев Д. А. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации // Ремедиум.

2017. № 9. C. 6–18.

Ganellin R., Roberts S. M., Jefferies R. (eds.) Introduction to biological and small molecule drug research and development, theory and case studies. New York: Academic Press, 2013.

Patnaik A., Kang S. P., Rasco D., Papadopoulos K. P., Elassaiss-Schaap J. et al . Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients With Advanced Solid Tumors // Clinical Cancer Research. 2015. Vol. 21. № 19.

P. 4286–4293.

525

петр талантов 0,05

Wong C. H., Siah K. W., Lo A. W. Estimation of clinical trial success

rates and related parameters // Biostatistics. 2018. January.

Lounnas V., Ritschel T., Kelder J., McGuire R., Bywater R. P., Foloppe N. Current progress in Structure-Based Rational Drug De-

sign marks a new mindset in drug discovery // Computational and struc‑ tural biotechnology journal. 2013. Vol. 5. № 6, e201302011.

Thomas D. W., Burns J., Audette J., Carroll A., Dow-Hygelund C., Hay M. Clinical development success rates 2006–2015. Bio‑ technology Innovation Organization. 2016. June. P. 8.

Paul S. M., Mytelka D. S., Dunwiddie C. T., Persinger C. C., Munos B. H. et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge // Nature Reviews Drug Discov‑ ery. 2010. March. Vol. 9. № 3. P. 203–214.

Schuhmacher A., Gassmann O., Hinder M. Changing R&D mo­ dels in research-based pharmaceutical companies // Journal of transla‑ tional medicine. 2016. Vol. 14. № 1. P. 105.

Arrowsmith J., Miller P. Trial watch: phase II and phase III attrition rates 2011–2012 // Nature reviews Drug discovery. 2013. August.

Vol. 12. № 8. P. 569.

Chrisafis A. French drug trial leaves one brain dead and five critically ill // The Guardian. 2016. January 15.

Symons X. Catastrophic result in clinical trial in France // BioEdge. 2016.

January17.

Allen F . ‘Like a horror film’. What was the ‘Elephant Man’ drug testing trial, what is TGN1412 and what happened to the men involved? // The Sun. 2017. February.

Attarwala H. TGN1412: From discovery to disaster // Journal of young pharmacists. 2010. July-September. Vol. 2. № 3. P. 332–336.

Tyrsin D., Chuvpilo S., Matskevich A., Nemenov D., Römer P. S., Tabares P., H ü nig T. From TGN1412 to TAB08: the return of CD28 superagonist therapy to clinical development for the treatment of rheumatoid arthritis // Clinical and experimental rheumatology. 2016.

July/August. Vol. 34. № 4 (Suppl 98). P. 45–48.

H ü nig T. The rise and fall of the CD28 superagonis t TGN1412 and its return as TAB08: a personal account // The FEBS Journal. 2016. Vol. 283. P. 3325–3334.

Frankos V. H. FDA perspectives on the use of teratology data for human risk assessment // Fundamental and Applied Toxicology. 1985. August.

Vol. 5. № 4. P. 615–625.

Schardein J. L. Chemically induced birth defects. New York: Marcel Dekker Inc, 1993.

Lumley C., Walker S. (eds.). Animal toxicity studies: their relevance for man. London: Quay, 1990. P. 49–56.

526

библиография

Matthews R. A. J. Medical progress depends on animal models — doesn’t

it? // Journal of the Royal Society of Medicine. 2008. February. Vol. 101. № 2. P. 95–98.

Jones C. A., Watson D. J. G., Fone K. C. F. Animal models of schizophrenia // British journal of pharmacology. 2011. October. Vol. 164. № 4. P. 1162–1194.

Stebbings R., Findlay L., Edwards C., Eastwood D., Bird C., North D., Mistry Y.et al. “Cytokine storm” in the phase I trial of monoclonal antibody TGN1412: better understanding the causes to improve preclinical testing of immunotherapeutics // The Journal of Im‑ munology. 2007. Vol. 179. № 5. P. 3325–3331.

Suntharalingam G., Perry M. R., Ward S., Brett S. J., Castello-Cortes A. et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412 // The New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 355. № 10. P. 1018–1028.

Greek R., Shanks N., Rice M. J. The history and implications of tes­ ting thalidomide on animals // The Journal of Philosophy, Science & Law. 2011. October. Vol. 11. № 3. P. 1–32.

Brent R. L. Drug testing in animals for teratogenic effects: Thalidomide in the pregnant rat // The Journal of Pediatrics. 1964. May. Vol. 64. № 5.

P. 762–770.

BaileyJ., Knight A., Balcombe J. The future of teratology research is in vitro // Biogenic Amines. 2005. Vol. 19. № 2. P. 97–145.

Nelson-Rees W. A., Daniels D. W., Flandermeyer R. R. Crosscontamination of cells in culture // Science. 1981. April 24. Vol. 212. № 4493. P. 446–452.

Nelson-Rees W. A., Flandermeyer R. R. Inter- and intraspecies contamination of human breast tumor cell lines HBC and BrCa5 and other cell cultures // Science. 1977. March 25. Vol. 195. № 4284. P. 1343–1344.

Lucey B. P., Nelson-Rees W. A., Hutchins G. M. Henrietta Lacks, HeLa cells, and cell culture contamination // The Archives of Patholo‑ gy & Laboratory Medicine. 2009. Vol. 133. № 9. P. 1463–1467.

Neimark J. Line of attack. Christopher Korch is adding up the costs of contaminated cell lines // Science. 2015. February 27. Vol. 347. № 6225.

P. 938–940.

Travis K. For phase I studies, ethical and practical concerns abound // Jour‑ nal of the National Cancer Institute. 2004. September 15. Vol. 96. № 18.

P. 1354–1355.

Romm C. The life of a professional guinea pig // The Atlantic. 2015. Sep‑ tember 23.

Lemmens T., Elliott C. Justice for the Professional Guinea Pig // The American Journal of Bioethics. 2001. Vol. 1. № 2. P. 51–53.

527

петр талантов 0,05

Philippidis A. Unlucky 13: top clinical trial failures of 2017 // GEN. 2018.

January 3.

Boolell M., Allen M. J., Ballard S. A., Gepi-Attee S., Muirhead G. J. et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-spe-

cific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction // International Journal of Impotence Research. 1996. June 1.

Vol. 8. № 2. P. 47–52.

Couzin-Frankel J. Hope in a mouse // Science. 2014. October 03.

Vol. 346. № 6205. P. 28–29.

Benjamin D. J., Berger J. O., Johnson V. E. Redefine statistical significance // Nature Human Behaviour. 2018. Vol. 2. № 1. P. 6–10.

Ioannidis J. P. A. Why most published research findings are false // PLoS Medicine. 2005. August 30. Vol. 2. № 8, e124.

Lakens D., Adolfi F. G., Albers C. J., Anvari F., Apps M. A. et al. Justify Your Alpha // Nature Human Behaviour. 2018. March 1. Vol. 2. № 3. P. 168–171. Рубанович А. В. Пересмотр критического уровня значимости (0.005 вместо 0.05): байесовский след // Радиационная биология. Радио‑ экология. 2018. Т. 58. № 5. C. 453–463.

Head M. L., Holman L., Lanfear R., Kahn A. T., Jennions M. D. The extent and consequences of p-hacking in science // PLoS Biology. 2015. Vol. 13. № 3, e1002106.

Jager L. R., Leek J. T. An estimate of the science-wise false discovery rate and application to the top medical literature // Biostatistics. 2014. Janu‑ ary 1. Vol. 15. № 1. P. 1–12. Геппе Н. А., Фарбер И. М., Озерская И. В., Малявина У. С., Малышев В. С., Бухаров Д. Г. Использование препарата Коризалия у детей с острым инфекционным и персистирующим аллергическим ринитом // Доктор. Ру. 2017. № 4 (133). С. 54–60.

Petrov A., Perekhvatova N., Skulachev M., Stein L., Ousler G. SkQ1 ophthalmic solution for dry eye treatment: results of a phase 2 safety and efficacy clinical study in the environment and during challenge in the controlled adverse environment model // Advances in therapy. 2016. Vol. 33. № 1. P. 96–115.

Clinical trials often unregistered, unpublished // JAMA. 2017. September 11.

Chopra S. S. Industry funding of clinical trials: benefit or bias? // JAMA. 2003. Vol. 290. № 1. P. 113–114.

Als-Nielsen B., Chen W., Gluud C., Kjaergard L. L. Association of funding and conclusions in randomized drug trials: a reflection of treatment effect or adverse events? // JAMA. 2003. August 20. Vol. 290. № 7.

P. 921–928.

528

библиография

Lundh A., Lexchin J., Mintzes B., Schroll J. B., Bero L. In-

dustry sponsorship and research outcome // Cochrane Systematic Re‑ view — Methodology. 2017. February 16.

Ioannidis J. P. A. Why most clinical research is not useful // PLoS Medi‑ cine. 2016. June 21. Vol. 13. № 6, e1002049.

Macleod M. R., Michie S., Roberts I., Dirnagl U., Chalmers I., Ioannidis J. P A. et al. Biomedical research: increasing value, reducing waste // Lancet. 2014. January 11. Vol. 383. № 9912.

P. 101–104.

Ioannidis J. P. A., Greenland S., Hlatky M. A., Khoury M. J, Macleod M. R. et al. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis // Lancet. 2014. January 11. Vol. 383. № 9912. P. 166–175.

Ioannidis J. P. A. Perfect study, poor evidence: interpretation of biases preceding study design // Seminars in hematology. 2008. July. Vol. 45.

P. 160–166.

Jefferson T., Doshi P . Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs // BMJ. 2014. April. Vol. 348, g2263.

Abramson J. D., Rosenberg H. G., Jewell N., Wright J. M. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? // BMJ. 2013. Vol. 347, f6123.

Ioannidis J. P. A. Contradicted and initially stronger effects in highly ci­ ted clinical research // JAMA. 2005. July. Vol. 294. № 2. P. 218–228.

Djulbegovic B., Loughran T. P., Hornung C. A., Kloecker G., Efthimiadis E. N. et al. The quality of medical evidence in hematology-oncology // The American journal of medicine. 1999. Febru‑ ary. Vol. 106. P. 198–205.

Isaakidis P., Swingler G. H., Pienaar E., Volmink J., Ioannidis J. P. Relation between burden of disease and randomised evidence in sub-Saharan Africa: survey of research // BMJ. 2002. March.

Vol. 324. P. 702.

Swingler G. H., Pillay V., Pienaar E. D., Ioannidis J. P. International collaboration, funding and association with burden of disease in randomized controlled trials in Africa // Bulletin of the World Health Organization. 2005. July. Vol. 83. P. 511–517.

Goldberg N. H., Schneeweiss S., Kowal M. K., Gagne J. J. Availability of Comparative Efficacy Data at the Time of Drug Approval in the United States // JAMA. 2011. May. Vol. 305. № 17. P. 1786–1789.

Van Luijn J. C., Van Loenen A. C., Gribnau F. W., Leufkens H. G. Choice of comparator in active control trials of new

529

петр талантов 0,05

drugs // Annals of Pharmacotherapy. 2008. November. Vol. 42. № 11.

P. 1605–1612.

Safer. D. J. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials // The Journal of nervous and men‑ tal disease. 2002. September. Vol. 190. №. 9. P. 583–592.

Lapierre Y. D., Nair N. P., Chouinard G., Awad A. G., Saxena B., Jones B. et al. A controlled dose-ranging study of remoxipride and haloperidol in schizophrenia — a Canadian multicentre trial // Ac‑ ta psychiatrica Scandinavica. 1990. April. Vol. 82. P. 72–77.

Patris M., Agussol P., Alby J. M., Brion S., Burnat G., Castelnau D. et al. A double-blind multicentre comparison of remoxipride, at two dose levels, and haloperidol // Acta psychiatrica Scandinavica.

1990. April. Vol. 82. P. 78–82.

Ioannidis J. P. A. More than a billion people taking statins? Potential implications of the new cardiovascular guidelines // JAMA. 2014. Febru‑ ary 5. Vol. 311. № 5. Р. 463–464.

Pandor A., Ara R. M., Tumur I., Wilkinson A. J., Paisley S., Duenas A. et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Journal of internal medicine. 2009. May. Vol. 265. № 5. P. 568–580.

Doggrell S. A. The ezetimibe controversy — can this be resolved by compa­ ring the clinical trials with simvastatin and ezetimibe alone and together? // Expert opinion on pharmacotherapy. 2012. July. Vol. 13. № 10. P. 1469–1480.

Brown B. G., Taylor A. J. Does ENHANCE diminish confidence in lowering LDL or in ezetimibe? // The New England journal of Medi‑ cine. 2008. April 3. Vol. 358. P. 1504–1507.

Naci H., Ioannidis J. P. A. How good is “evidence” from clinical stu­ dies of drug effects and why might such evidence fail in the prediction of the clinical utility of drugs? // Annual review of pharmacology and toxi­ cology. 2015. Vol. 55. P. 169–189.

Cohen D. Rosiglitazone: what went wrong? // BMJ. 2010. September.

Vol. 341, c4848.

Harris G. Diabetes drug maker hid test data, files indicate // The New York Times. 2010. July 3.

Fleming T. R., Powers J. H. Biomarkers and surrogate endpoints in clinical trials // Statistics in medicine. 2012. November 10. Vol. 31. № 25. P. 2973– 2984.

Svensson S., Menkes D. B., Lexchin J. Surrogate outcomes in cli­ nical trials: a cautionary tale // JAMA. 2013. Vol. 173. № 8. P. 611–612.

Fleming T. R., DeMets D. L. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? // Annals of Internal Medicine. 1996. October 1.

Vol. 125. № 7. P. 605–613.

530

библиография

G ø tzsche P. C., Liberati A., Torri V., Rossetti L. Beware of Sur-

rogate Outcome Measures // International journal of technology assess‑ ment in health care. 1996. Vol. 12. № 2. P. 238–246.

Hewlett S., De Wit M., Richards P., Quest E., Hughes R., Heiberg T., Kirwan J. Patients and professionals as research partners: Challenges, practicalities and benefits // Arthritis & Rheumatism.

2006. August 15. Vol. 55. № 4. P. 676–680.

Hewlett S., Cockshott Z., Byron M., Kitchen K., Tipler S., Pope D., Hehir M. Patients’ perceptions of fatigue in rheumatoid arthritis: overwhelming, uncontrollable, ignored // Arthritis & Rheuma‑ tism. 2005. October. Vol. 53. P. 697–702.

Hewlett S., Carr M., Ryan S., Kirwan J., Richards P., Carr A., Hughes R. Outcomes generated by patients with rheumatoid arthritis: how important are they? // Musculoskeletal care. 2005. Vol. 3.

P. 131–142.

Rao J. K., Weinberger M., Kroenke K. Visit-specific expectations and patient-centered outcomes: a literature review // Archives of family medicine. 2000. November. Vol. 9. № 10. P. 1148–1155.

Sherine E. G., Sharon-Lise T. N. Getting the methods right — The foundation of patient-centered outcomes research // The New England journal of medicine. 2012. August. Vol. 367. № 9. P. 787–790.

Podolanczuk A. J., Lederer D. J. Patient-centered outcomes in idiopathic pulmonary fibrosis clinical trials // American Journal of Respi‑ ratory and Critical Care Medicine. 2017. September 15. Vol. 196. № 6.

P. 674–675.

Lassere M. N., Johnson K. R., Boers M., Tugwell P., Brooks P., Simon L., Strand V. et al . Definitions and validation criteria for biomarkers and surrogate endpoints: development and testing of a quantitative hierarchical levels of evidence schema // The Journal of rheuma‑ tology. 2007. March. Vol. 34. № 3. P. 607–615.

Hunter D. J., Losina E., Guermazi A., Burstein D., Las­ sere M. N., Kraus V. A pathway and approach to biomarker validation and qualification for osteoarthritis clinical trials // Current drug targets. 2010. May. Vol. 11. № 5. P. 536–545.

Chan A.‑W., Hr ó bjartsson A., Haahr M. T. et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles // JAMA. 2004. May 26. Vol. 291. № 20. P. 2457–2465.

Lee K. L., McNeer J. F., Starmer C. F., Harris P. J., Rosati R. A. Clinical judgment and statistics. Lessons from a simulated randomized trial in coronary artery disease // Circulation. 1980. March. Vol. 61. № 3.

P. 508–515.

531

петр талантов 0,05

Rothwell P. M. Treating individuals 2. Subgroup analysis in randomised

controlled trials: importance, indications, and interpretation // Lancet.

2005. January. Vol. 365. P. 176–186.

Stallones R. A. The use and abuse of subgroup analysis in epidemiological research // Preventive medicine. 1987. March. Vol. 16. № 2. P. 183–194.

Oxman A. D., Guyatt G. H. A Consumer’s guide to subgroup analyses // Annals of internal medicine. 1992. January. Vol. 116. № 1. P. 78–84.

Sterne J. A. C., Smith G. D. Sifting the evidence — what’s wrong with significance tests? // Physical Therapy. 2001. August 1. Vol. 81. № 8.

P. 1464–1469.

Guyatt G., Jaeschke R., Heddle N., Cook D., Shannon H., Walter S. Basic statistics for clinicians: 2. Interpreting study results: confidence intervals // Canadian Medical Association journal. 1995. Jan‑ uary. Vol. 152. № 2. P. 169–173.

K ää ri ä inen I., Sipponen P., Siurala M. What fraction of hospital ulcer patients is eligible for prospective drug trials? // Scandinavian jour‑ nal of gastroenterology. 1991. Vol. 26. № 186. P. 73–76.

Charlson M. E., Horwitz R. I. Applying results of randomised trials to clinical practice: impact of losses before randomisation // British med‑ ical journal. 1984. November 10. Vol. 289. P. 1281–1284.

Simpson S. H., Eurich D. T., Majumdar S. R., Padwal R. S., Tsuyuki R. T. et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality // BMJ. 2006. July 1. Vol. 333. № 7557.

Mitchell J. “But will it help my patients with myocardial infarction?” The implications of recent trials for everyday country folk // British Medical Journal. 1982. October 23. Vol. 285. P. 1140–1148.

Shepherd J. Statins for primary prevention: strategic options to save lives and money // Journal of the Royal Society of Medicine. 2004. Febru‑ ary. Vol. 97. № 2. P. 66–71.

Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Group. Carotid endarterectomy for patients with asymptomatic internal carotid artery stenosis // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 1421–1428.

Moore W. S., Young B., Baker W. H. et al. Surgical results: a justification of the surgeon selection process for the ACAS trial // Journal of Vascular Surgery. 1996. Vol. 23. P. 323–328.

Bond R., Rerkasem K., Rothwell P. M. High morbidity due to endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis // Cerebrovascular disea­ ses. 2003. Vol. 16.

Vesper I. Europe’s academics fail to report results for 90 % of clinical trials // Nature. 2018. September 13.

Plint A. C., Moher D., Morrison A., Schulz K., Altman D. G., Hill C., Gaboury I. Does the CONSORT checklist improve the qua­

532

библиография

lity of reports of randomised controlled trials? A systematic review // The Medical journal of Australia. 2006. September. Vol. 185. № 5. P. 263–267.

Rothstein H. R., Sutton A. J., Borenstein M. (eds). Publication Bias in Meta-analysis.

West Sussex, England: Wiley, 2005.

Tong C. H., Tong L.-I., Tong J. E. The Vioxx recall case and comments // Competitiveness Review. Vol. 19. № 2. P. 114–118.

Psaty B. M., Kronmal R. A. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation // JAMA. 2008. Vol. 299. № 15. P. 1813–1817.

Topol E. J. Failing the public health — rofecoxib, Merck, and the FDA // The New England journal of Medicine. 2004. October 21. Vol. 351. P. 1707– 1709.

Berenson A. Evidence in Vioxx suits shows intervention by Merck officials // The New York Times. 2005. April 24.

Curfman G. D., Morrissey S., Drazen J. M. Expression of concern: Bombardier et al., “Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis” // New Eng‑ land Journal of Medicine. 2000. Vol. 343. P. 1520–1528.

Egilman D. S., Presler A. H. Report of specific cardiovascular outcomes of the ADVANTAGE trial // Annals of internal medicine. 2006. May 16. Vol. 144. № 10. P. 781.

Nelson L. D. False-positives, p-hacking, statistical power, and evidential value. University of California, Berkeley, Haas School of Business, Summer Institute. 2014.

Dickersin K. How important is publication bias? A synthesis of available data // AIDS education and prevention. 1997. Vol. 9. P. 15–21.

Turner E. H., Matthews A. M., Linardatos E., Tell R. A., Rosenthal R. Selective publication of antidepressant. Trials and its influence on apparent efficacy // New England Journal of Medicine.

2008. Vol. 358. № 3. P. 252–260.

Rising K., Bacchetti P., Bero L. Reporting bias in drug trials submitted to the Food and Drug Administration: review of publication and presentation // Plos Medicine. 2008. November 25. Vol. 5. № 11, e217.

Scharf O., Colevas A. D. Adverse event reporting in publications compared with sponsor database for cancer clinical trials // Journal of clinical oncology. 2006. August 20. Vol. 24. № 24. P. 3933–3938.

MacLean C. H., Morton S. C., Ofman J. J., Roth E. A., Shekelle P. G. How useful are unpublished data from the Food and Drug Administration in meta-analysis? // Journal of clinical epidemiology.

2003. Vol. 56. P. 44–51.

533

петр талантов 0,05

Chan A.‑W., Krle ž a-Jeri ć K., Schmid I., Altman D. G. Out-

come reporting bias in randomized trials funded by the Canadian Institutes of Health Research // CMAJ. 2004. September 28. Vol. 171. № 7.

P. 735–740.

Dwan K., Altman D. G., Arnaiz J. A., Bloom J., Chan A.‑W., Cronin E. et al . Systematic Review of the Empirical Evidence of Study Publication Bias and Outcome Reporting Bias // PLOS One. 2008.

August 28. Vol. 3. № 8, e3081.

Lee K. P., Boyd E. A., Holroyd-Leduc J. M., Bacchetti P., Bero L. A. Predictors of publication: characteristics of submitted manuscripts associated with acceptance at major biomedical journals // The Medical journal of Australia. 2006. June 19. Vol. 184. № 12. P. 621–626.

Ioannidis J., Lau J. Evolution of treatment effects over time: Empirical insight from recursive cumulative metaanalyses // PNAS. 2001. January 30. Vol. 98. № 3. P. 831–836.

Ross J. S., Mulvey G. K., Hines E. M., Nissen S. E., Krumholz H. M. Trial publication after registration in clinical trials. Gov: a cross-sectional analysis // Plos Medicine. 2009. September 8. Vol. 6. № 9, e1000144.

Drazen J. M., Wood A. J. J. Trial Registration Report Card // The New England journal of medicine. 2005. December 29. Vol. 353. P. 2809–2811.

Ioannidis J. P. A., Trikalinos T. A. Early extreme contradictory estimates may appear in published research: The Proteus phenomenon in molecular genetics researchand randomized trials // Journal of clinical epi‑ demiology. 2005. Vol. 58. P. 543–549.

Ioannidis J. P. Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of randomized efficacy trials // JAMA. 1998.

Vol. 279. № 4. P. 281–286.

Bekelman J. E., Li Y., Gross C. P. Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review // JAMA. 2003. January 22–29. Vol. 289. № 4. P. 454–465.

Bhandari M., Busse J. W., Jackowski D., Montori V. M., Sch ü nemann H. et al. Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials // CMAJ. 2004. February 17. Vol. 170. № 4. P. 477–480.

Chalmers I. The true lorcainide story revealed // BMJ. 2015. Vol. 350, g7717 Cowley A. J., Skene A., Stainer K., Hampton J. R. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias // International journal of cardiology. 1993. July 1. Vol. 40. № 2. P. 161–166.

De Angelis C., Drazen J. M., Frizelle F. A., Haug C., Hoey J., Horton R. et al. Clinical trial registration: a statement from the In-

534

библиография

ternational Committee of Medical Journal Editors // The New England journal of medicine. 2004. September 16. Vol. 351. P. 1250–1251.

Barroso C. Epistemology of medical knowledge / Seising R., Tabacchi M. (eds). Fuzziness and medicine: philosophical reflections and applica‑ tion systems in health care. Studies in fuzziness and soft computing.

Vol. 302. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013.

Eddy D. M. Evidence-based medicine: a unified approach // Health Affairs.

2005. Vol. 24. № 1. P. 9–17.

Claridge J. A., Fabian T. C. History and development of evidencebased medicine // World Journal of Surgery. 2005. Vol. 29. № 5.

P. 547–553.

Van Baalen S. The epistemology of clinical decision-making: an epistemological analysis of reasoning in clinical practice, and the role of technological measurements. Master thesis. University of twente, 2014.

Goodman K. W. Ethics and evidence-based medicine. Fallibility and responsibility in clinical science. Cambridge University Press, 2002.

Glasziou P., Chalmers I., Rawlings M., McCulloch P. When are randomised trials unnecessary? Picking signal from noise // BMJ. 2007. Vol. 334. № 7589. P. 349–351.

Worrall J. Why There’s no cause to randomize // The British Journal for the Philosophy of Science. 2007. Vol. 58. № 3. P. 451–488.

Counsell C. E., Clarke M. J., Slattery J. et al. The miracle of DICE therapy for acute stroke: fact or fictional product of subgroup ana­ lysis? // BMJ. 1994. Vol. 309. P. 1677–1681.

Konstam M. A., Weir M. R., Reicin A., Shapiro D., Sperling R. S., Barr E., Gertz B. J. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib // Circulation. 2001. November 6. Vol. 104. № 19. P. 2280–2288.

De Leon J. Evidence-based medicine versus personalized medicine: are they enemies? // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2012. April.

Vol. 32. № 2. P. 153–164.

Ioannidis J. P. The mass production of redundant, misleading, and conflicted systematic reviews and meta-analyses // The Milbank quarterly. 2016.

September. Vol. 94. № 3. P. 485–514.

Samet J. M. Epidemiology and the tobacco epidemic: how research on tobacco and health shaped epidemiology // American Journal of Epidemi‑ ology. 2016. March 1. Vol. 183. № 5. P. 394–402.

Cochrane A. Sickness in Salonica: my first, worst, and most successful clinical trial // British Medical Journal. 1984. December. Vol. 289.

P. 1726–1727.

Simpson G. G. The therapiste and the researcher // Science. 1967. October 13. Vol. 158. № 3798. P. 246.

535

петр талантов 0,05

Cochrane A. L. Effectiveness and efficiency. London: Nuffield Provin‑

cial Hospitals Trust, 1972.

Stavrou A., Challoumas D., Dimitrakakis G . Archibald Co-

chrane (1909–1988): the father of evidence-based medicine // Interac‑ tive cardiovascular and thoracic surgery. 2014. January. Vol. 18. № 1.

P. 121–124.

Barron A. B., Maleszka R., Helliwell P. G., Robinson G. E. Effects of cocaine on honey bee dance behaviour // The Journal of Experi‑ mental Biology. 2009. Vol. 212. P. 163–168.

Chan K. A clinical trial gone awry: the Chocolate Happiness Undergoing More Pleasantness (CHUMP) study // Canadian Medical Association journal. 2007. December 4. Vol. 177. № 12. P. 1539–1541.

Schwartz M. A. The importance of stupidity in scientific research // Jour‑ nal of cell science. 2008. June 1. Vol. 121. № 11. P. 1771.

Shafik A. Effect of different types of textiles on sexual activity. Experimental study // European urology. 1993. Vol. 24. № 3. P. 375–380.

Crowley P., Chalmers I., Keirse M. J. N. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials // British Journal of Obstetrics & Gynaecology.

1990. January. Vol. 97. № 1. P. 11–25.

Olson M. V. Precision medicine at the crossroads // Human genomics. 2017.

Vol. 11. P. 23.

Windsor B., Popovich I., Jordan V., Showell M., Shea B., Farquhar C. Methodological quality of systematic reviews in subfertility: a comparison of Cochrane and non-Cochrane systematic reviews in assisted reproductive technologies // Human reproduction. 2012. De‑ cember. Vol. 27. № 12. P. 3460–3466.

Fleming P. S., Seehra J., Polychronopoulou A., Fedorowicz Z., Pandis N. Cochrane and non-Cochrane systematic reviews in leading orthodontic journals: a quality paradigm? // The European Jour‑ nal of Orthodontics. 2013. April. Vol. 35. № 2. P. 244–248.

Moseley A. M., Elkins M. R., Herbert R. D., Maher C. G., Sherrington C. Cochrane reviews used more rigorous methods than non-Cochrane reviews: survey of systematic reviews in physiotherapy // Journal of clinical epidemiology. 2009. October. Vol. 62. № 10.

P. 1021–1030.

Olsen O., Middleton P., Ezzo J. et al. Quality of Cochrane reviews: assessment of sample from 1998 // BMJ. 2001. October. Vol. 323. № 7317. P. 829–832.

Clarke M., Chalmers I. Discussion sections in reports of controlled trials published in general medical journals // JAMA. 1998. Vol. 280. № 3.

P. 280–282.

536

библиография

Clarke M., Hopewell S., Chalmers I. Reports of clinical trials

should begin and end with up-to-date systematic reviews of other relevant evidence: a status report // Journal of the Royal Society of Medi‑ cine. 2007. April. Vol. 100. P. 187–190.

Fergusson D., Glass K. C., Hutton B., Shapiro S. Randomized controlled trials of aprotinin in cardiac surgery: could clinical equipoise have stopped the bleeding? // Clinical Trials. 2005. June 1. Vol. 2. № 3.

P. 218–232.

LeLorier J., Gr é goire G., Benhaddad A., Lapierre J., Derderian F. Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials // The New England Journal of Medicine.

1997. August 21. Vol. 337. № 8. P. 536–542.

Amanullah S., Venkataraman R. The routine use of albumin for fluid resuscitation of critically ill patients is not warranted // Critical Care.

2004. December. Vol. 8. № 6.

Sauerland S., Maegele M. A CRASH landing in severe head injury // Lancet. 2004. October 9. Vol. 364. № 9442. P. 1291–1292.

Mirza R. D., Punja S., Vohra S., Guyatt G. The history and development of N of 1 trials // Journal of the Royal Society of Medicine.

2017. Vol. 110. № 8. P. 330–340.

Ioannidis J. P. A., Khoury M. J. Evidence-based medicine and big genomic data // Human Molecular Genetics. 2018. May 1. Vol. 27. № R 1.

P. R2–7.

Lillie E. O., Patay B., Diamant J., Issell B., Topol E. J., Schork N. J. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine? // Personalized medicine. 2011. March. Vol. 8. № 2. P. 161–173.

Moore A., Derry S., Eccleston C., Kalso E. Expect analgesic failure; pursue analgesic success // BMJ. 2013. Vol. 346. № 7911, f2690.

Wegman A., Van der Windt D. A., De Haan M., Deville W., Fo C., de Vries T. P. Switching from NSAIDs to paracetamol: a series of n of 1 trials for individual patients with osteoarthritis // Annals of the rheumatic diseases. 2003. December. Vol. 62. № 12. P. 1156– 1161.

Mahon J. L., Laupacis A., Hodder R. V., McKim D. A., Paterson N. A., Wood T. E. et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing n of 1 trials to standard practice // Chest. 1999. January. Vol. 115. № 1. P. 38–48.

Pope J. E., Prashker M., Anderson J. The efficacy and cost effectiveness of N of 1 studies with diclofenac compared to standard treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs in osteoarthritis // The Journal of Rheumatology. 2004. January. Vol. 31. № 1. P. 140–149.

537

петр талантов 0,05

Ledford H. Cancer-genome study challenges mouse “avatars” // Nature.

2017. October 9.

Lai Y., Wei X., Lin S., Qin L., Cheng L., Li P. Current status and per-

spectives of patient-derived xenograft models in cancer research // Jour‑ nal of Hematology & Oncology. 2017. Vol. 10. P. 106.

Ferriss J. S., Rice L. W. The role of in vitro directed chemotherapy in epi­thelial ovarian cancer // Reviews in obstetrics & gynecology. 2010.

Spring. Vol. 3. № 2. P. 49–54.

Burstein H. J., Mangu P. B., Somerfield M. R., Schrag D., Samson D., Holt L. et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of chemotherapy sensitivity and resistance assays // Journal of clinical oncology. 2011. August 20.

Vol. 29. № 24. P. 3328–3330.

Gebelhoff R. Sequencing the genome creates so much data we don’t know what to do with it // The Washington Post. 2015. July 7.

Goetz M. P., Kamal A., Ames M. M. Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response // Clinical pharmacology and therapeutics. 2008. January. Vol. 83. № 1. P. 160–166.

Rubin R. Precision medicine: the future or simply politics? // JAMA. 2015.

Vol. 313. № 11. P. 1089–1091.

Часть шестая Lindsay G. B., Merrill R. M., Hedin R. J. The contribution of pub-

lic health and improved social conditions to increased life expectancy: an analysis of public awareness // Journal of Community Medicine and Health Education. 2014. Vol. 4. P. 311.

Ten great public health Achievements — United States, 1900–1999 // MMWR. 1999. April 2. Vol. 48. № 12. P. 241–243.

Bunker J. P., Frazier H. S., Mosteller F. Improving health: measu­ ring effects of medical care // The Milbank quarterly. 1994. Vol. 72. № 2.

P. 225–258.

McKinley J. B., McKinley S. M. The questionable contribution of me­ dical measures to the decline of mortality in the United States in the twentieth century // The Milbank Memorial Fund quarterly. Health and so‑ ciety. 1977. Summer. Vol. 55. № 3. P. 405–428.

Bunker J. P. The role of medical care in contributing to health improvements within societies // International Journal of Epidemiology. 2001. Decem‑ ber 1. Vol. 30. № 6. P. 1260–1263.

Murray C. J. L. Why is Japanese life expectancy so high? // Lancet. 2011.

September 24. Vol. 378. № 9797. P. 1124–1125.

538

библиография

Shiro Horiuchi Major causes of the rapid longevity extension in postwar

Japan // The Japanese Journal of Population. 2011. March. Vol. 9. № 1.

P. 162–171.

Crimmins E. M., Preston S. H., Cohen B. (eds) Explaining divergent levels of longevity in high-income countries. Washington (DC): Na‑ tional Academies Press (US), 2011.

Marmot M. G. Status syndrome: A challenge to medicine // JAMA. 2006.

Vol. 295. № 11. P. 1304–1307.

Marmot M. The status syndrome: How social standing affects our health and longevity. New York, NY: Henry Holt and Company, 2004.

Marmot M. G., Rose G., Shipley M., Hamilton P. J. S . Employment grade and coronary heart disease in British civil servants // Journal of epidemiology and community health. 1978. Vol. 32. № 4. P. 244–249.

Adler N., Ostrove J. Socioeconomic status and health: what we know and what we don’t /Adler N., Marmot M., McEwen B., Stewart J. (eds.)

Socioeconomic status and health in industrial nations. New York, NY: New York Academy of Sciences, 1999. P. 3–15.

Mackenbach J. P., Bos V., Andersen O. et al . Widening socioeconomic inequalities in mortality in six Western European countries // In‑ ternational Journal of Epidemiology. 2003. Vol. 32. P. 830–837.

McDonough P., Duncan G. J., Williams D., House J. S. Income dynamics and adult mortality in the United States, 1972 through 1989 // The American Journal of Public Health. 1997. Vol. 87. № 9. P. 1476–1483.

Britton A., Shipley M., Marmot M., Hemingway H . Does access to cardiac investigation and treatment contribute to social and ethnic differences in coronary heart disease? Whitehall II prospective cohort study // BMJ. 2004. Vol. 329. № 7461. P. 318–323.

Closing the gap in a generation: health equity through action on the social determinants of health. Final Report of the Commission on Social Determinants of Health. Geneva, World Health Organization, 2008.

Franco Á., Álvarez-Dardet C., Ruiz M. T . Effect of democracy on health: ecological study // BMJ. 2004. December 18. Vol. 329. № 7480.

P. 1421–1423.

Johanson R., Newburn M., Macfarlane A . Has the medicalisation of childbirth gone too far? // BMJ. 2002. Vol. 324. № 7342. P. 892–895.

Kaunitz A. M., Spence C., Danielson T. S., Rochat R. W., Grimes D. A. Perinatal and maternal mortality in a religious group avoiding obstetric care // American Journal of Obstetrics & Gyneco­ logy. 1984. December 1. Vol. 150. № 7. P. 826–831.

Stamatakis E., Weiler R., Ioannidis J. P. Undue industry influences that distort healthcare research, strategy, expenditure and practice: a review // European journal of clinical investigation. 2013. Vol. 43. № 5. P. 469–475.

539

петр талантов 0,05

Moynihan R., Doran E., Henry D. Disease mongering is now part

of the global health debate // PLoS Medicine. 2008. Vol. 5. № 5, e106.

Simons J. The $ 10 Billion Pill Hold the fries, please. Lipitor, the cholesterol-

lowering drug, has become the bestselling pharmaceutical in history. Here’s how Pfizer did it // Fortune. 2003. January 20. Vol. 147. № 1. P. 58–62. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике // Фарма‑ цевтический вестник. 2017. 28 июля. Мизерницкий Ю. Л. Применение инновационного отечественного индуктора интерферона для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей // Медицинский со‑ вет. 2016. № 1. С. 50–53. Харламова Ф. С., Кладова О. В., Сергеева Э. М. и др. Клиническая эффективность препарата Кагоцел® при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет // Детские инфекции. 2010. № 4. С. 34–41. Вартанян Р. В., Сергеева Э. М., Чешик С. Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями // Детские инфекции. 2011. № 1. С. 36–41.

Hill K. P., Ross J. S., Egilman D. S., Krumholz H. M. The ADVANTAGE seeding trial: A review of internal documents // Annals of Internal Medicine. 2008. Vol. 149. № 4. P. 251–258.

Krimsky S., Rothenberg L. S., Stott P., Kyle G. Scientific journals and their authors’ financial interests: A pilot study // Psychothera‑ py and psychosomatics. 1998. July-October. Vol. 67. № 4–5. P. 194–201.

Papanikolaou G. N., Baltogianni M. S., Contopoulos-Ioannidis D. G. et al . Reporting of conflicts of interest in guidelines of preventive and therapeutic interventions // BMC medical research methodology. 2001. Vol. P. 3.

Sismondo S. Ghost management: how much of the medical literature is shaped behind the scenes by the pharmaceutical industry? // PLoS Med‑ icine. 2007. Vol. 4. № 9, e286.

Mirowski P., Van Horn R. The contract research organization and the commercialization of scientific research // Social studies of science. 2005.

August. Vol. 35. № 4. P. 503–548.

Gubler A. Alternating hemiplegia, a sign of pontine lesion, and documentation of the proof of the facial decussation / Wolf J. K. (ed.). The Classi‑ cal Brainstem Syndromes. Springfield: Charles C Thomas, 1971. P. 9–13.

Austin S. C., Stolley P. D., Lasky T. The history of malariotherapy for neurosyphilis // JAMA. 1992. Vol. 268. № 4. P. 516–519.

Valenstein E. S. Great and desparate cures: The rise and decline of psychosurgery and other radical treatments for mental illness. New York: Basic Books, 1986.

540

библиография

EC/IC Bypass Study Group . Failure of extracranial-intracranial arteri-

al bypass to reduce the risk of ischemic stroke. Results of an international randomized trial // The New England journal of medicine. 1985. No‑ vember 7. Vol. 313. № 19. P. 1191–1200.

Echt D. S., Liebson P. R., Mitchell L. B. et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial // The New England journal of medi‑ cine. 1991. March 21. Vol. 324. № 12. P. 781–788.

Moore T. J. Deadly Medicine: Why tens of thousands of heart patients died in america’s worst drug disaster. New York: Simon and Schuster, 1995.

Teo K. K., Yusuf S., Furberg C. D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized trials // JAMA. 1993. October 6. Vol. 270. № 13. P. 1589–1595.

Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? // Lancet. 1995. June 10, Vol. 345. № 8963.

P. 1455–1463.

Morgan D. J., Brownlee S., Leppin A. L., Kressin N., Dhruva S. S., Levin L. et al . Setting a research agenda for medical overuse // BMJ. 2015. August 25. Vol. 351. № 1, h4534.

Spencer I. Lessons from history: the politics of psychiatry in the USSR // Journal of Psychiatric and Mental Health Nursing. 2000. August.

Vol. 7. № 4. P. 355–361.

Bloch S. Psychiatry as ideology in the USSR // Journal of medical ethics.

1978. Vol. 4. P. I26–13I. Cochrane A. L., St Leger A. S., Moore F. Health service ‘input’ and mortality ‘output’ in developed countries // Journal of epidemiol‑ ogy and community health. 1978. September. Vol. 32. № 3. P. 200–205.

Carr-Hill R. A., Hardman G. F., Russell I. T. Variations in avoidable mortality and variations in health care resources // Lancet. 1987.

April 4. Vol. 1. № 8536. P. 789–792.

Metcalfe D., Chowdhury R., Salim A. What are the consequences when doctors strike? // BMJ. 2015. November 25. Vol. 351. № 8035, h6231.

Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. January 10. Vol. 385. № 9963. P. 117–171.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. August 22. Vol. 386. № 9995. P. 743–800.

Kelly W. N. Can the frequency and risks of fatal adverse drug events be determined? // Pharmacotherapy. 2001. May. Vol. 21. № 5. P. 521–527.

541

петр талантов 0,05

Lazarou J., Pomeranz B. H., Corey P. N. Incidence of adverse drug

reactions in hospitalized patients: a meta-analyses of prospective studies // JAMA. 1998. April 15. Vol. 279. № 15. P. 1200–1205.

Starfield B. Is US health really the best in the world? // JAMA. 2000.

July 26. Vol. 284. № 4. P. 483–485.

Phillips D. P., Christenfeld N., Glynn L. M. Increase in US me­ dication-error deaths between 1983 and 1993 // Lancet. 1998. February 28. Vol. 351. № 9103. P. 643–644.

Klevens R. M., Edwards J. R., Richards C. L., Horan T. C., Gaynes et al Estimating healthcare-associated infections and deaths in U. S. hospitals, 2002 // Public Health Reports. 2007. March-April.

Vol. 122. № 2. P. 160–166.

Ernst F. R., Grizzle A. J. Drug-related morbidity and mortality: upda­ ting the cost-of-illness model // Journal of the American Pharmaceuti‑ cal Association. 2001. March/April. Vol. 41. № 2. P. 192–199.

Johnson J. A., Boatman L. Drug-related morbidity and mortality: A Cost-of-illness model // Journal of Managed Care Pharmacy. 1996.

January/February. Vol. 2. № 1. P. 39–47.

Sturkenboom M. C., Romano F., Simon G., Correa-Leite M. L., Villa M. et al . The iatrogenic costs of NSAID therapy: a population study // Arthritis and rheumatism. 2002 April 15. Vol. 47. № 2. P. 132– 140.

Weingart S. N., Wilson R. McL., Gibberd R. W., Harrison B. Epidemiology of medical error // BMJ. 2000. March 18. Vol. 320. № 7237. P. 774–777.

Hayward R. A., Hofer T. P. Estimating hospital deaths due to medical errors: preventability is in the eye of the reviewer // JAMA. 2001. Vol. 286. № 4. P. 415–420.

Feldman H. A., Goldstein I., Hatzichristou D. G., Krane R. J., McKinlay J. B. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study // The Journal of urology. 1994. January. Vol. 151. № 1. P. 54–61.

Araujo A. B., Johannes C. B., Feldman H. A., Derby C. A., McKinlay J. B. Relation between psychosocial risk factors and incident erectile dysfunction: prospective results from the Massachusetts male aging study // American Journal of Epidemiology. 2000. September 15.

Vol. 152. № 6. P. 533–541.

Lexchin J. Bigger and better: how Pfizer redefined erectile dysfunction // PLoS Medicine. 2006. Vol. 3. № 4, e132.

Sample I. Viagra: The profitable pill // The Guardian. 2009. November 16.

Moynihan R. The making of a disease: female sexual dysfunction // BMJ. 2003. January 4. Vol. 326. № 7379. P. 45–47.

542

библиография

Critser G. Generation Rx: How prescription drugs are altering American

lives, minds, and bodies. Boston: Houghton-Mifflin, 2005.

Laumann E. O., Paik A., Rosen R. C. Sexual dysfunction in the United

States: prevalence and predictors // JAMA. 1999. Vol. 281. № 6. P. 537–544.

Moynihan R., Heath I., Henry D. Selling sickness: the pharmaceu-

tical industry and disease mongering // BMJ. 2002. April 13. Vol. 324. № 7342. P. 886–891.

Clark D. Between hope and acceptance: the medicalisation of dying // BMJ. 2002. April 13. Vol. 324. № 7342. P. 905–907.

Gilbert D., Walley T., New B. Lifestyle medicines // BMJ. 2000. No‑ vember 25. Vol. 321. № 7272. P. 1341–1344.

Maggini M., Vanacore N., Raschetti R. Cholinesterase inhibitors: drugs looking for a disease? // PLoS Medicine. 2006. Vol. 3. № 4, e140.

Phillips C. B. Medicine goes to school: Teachers as sickness brokers for ADHD // PLoS Medicine. 2006. Vol. 3. № 4, e182.

Healy D. The latest mania: Selling bipolar disorder // PLoS Medicine. 2006.

Vol. 3. № 5, e236.

Scott S. The medicalisation of shyness: from social misfits to social fitness // Sociology of Health & Illness. 2006. Vol. 28. № 2. P. 133–153.

Wolinsky H. Disease mongering and drug marketing // EMBO reports 2005. Vol. 6. № 7. P. 612–614.

Woloshin S., Schwartz L. M. Giving legs to restless legs: A case study of How the media helps make people sick // PLoS Medicine. 2006. Vol. 3. № 4, e170.

Gagnon M.‑A., Lexchin J. The cost of pushing pills: A new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States // PLoS Medicine. 2008. Vol. 5. № 1, e1.

Branding the cure: a consumer perspective on corporate social responsibility, drug promotion and the pharmaceutical industry in Europe. London: Consumers International, 2006.

Matheson A. The disposable author: how pharmaceutical marketing is embraced within medicine’s scholarly literature // Hastings Center Report.

2016. July/August. Vol. 46. № 4. P. 31–37.

Giannakakis I. A., Ioannidis J. P. A . Arabian nights — 1001 tales of how pharmaceutical companies cater to the material needs of doctors: case report // BMJ. 2000. December 23. Vol. 321. № 7276. P. 1563–1564.

Donohue J. M., Cevasco M., Rosenthal M. B . A decade of directto-consumer advertising of prescription drugs // The New England journal of medicine. 2007. Vol. 357. № 7. P. 673–681.

Applbaum K. Is marketing the enemy of pharmaceutical innovation? // Hastings Center Report. 2009. July- August. Vol. 39. № 4. P. 13–17.

543

петр талантов 0,05

Ioannidis J. P. A. Mega-trials for blockbusters // JAMA. 2013. January 16.

Vol. 309. № 3. P. 239–240.

Moffatt B., Elliott C. Ghost marketing: pharmaceutical companies

and ghostwritten journal articles // Perspectives in Biology and Medi‑ cine. 2007.·February. Vol. 50. № 1. P. 18–31.

Goldbloom D. S. Physicians and the pharmaceutical industry // CPA Bul‑ letin de l’APC. 2003. October. P. 3–4.

Goldbloom D. S. Les médecins et l’industrie pharmaceutique // CPA Bul‑ letin de l’APC. 2003. October. P. 4–5.

Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry. Is a gift ever just a gift? // JAMA. 2000. Vol. 283. № 3. P. 373–380.

Orlowski J. P., Wateska L. The effects of pharmaceutical firm enticements on physician prescribing patterns. There’s no such thing as a free lunch // Chest. 1992. Vol. 102. № 270–273.

Grande D., Frosch D. L., Perkins A. W., Kahn B. E. Effect of exposure to small pharmaceutical promotional items on treatment preferences // Archives of Internal Medicine. 2009. Vol. 169. № 9.

P. 887–893.

Gilbody S., Wilson P., Watt I. Benefits and harms of direct to consumer advertising: a systematic review // BMJ Quality & Safety. 2005.

Vol. 14. P. 246–250.

Frosch D. L., Krueger P. M., Hornik R. C., Cronholm P. F., Barg F. K . Creating demand for prescription drugs: a content analysis of television direct-to-consumer advertising // Annals of family medi‑ cine. 2007. January-February. Vol. 5. № 1. P. 6–13.

Ventola C. L. Direct-to-consumer pharmaceutical advertising. Therapeutic or Toxic? // P & T: a peer-reviewed journal for formulary manage‑ ment. 2011. October. Vol. 36. № 10. P. 669–684.

Frosch D. L., Grande D., Tarn D. M., Kravitz R. L. A decade of controversy: balancing policy with evidence in the regulation of prescription drug advertising // American journal of public health. 2010. Janu‑ ary. Vol. 100. № 1. P. 24–32.

Experimental evaluation of the impact of distraction on consumer understan­ ding of risk and benefit information in direct-to-consumer prescription drug television advertisements. 2011. June.

Grimes T. Mild auditory-visual dissonance in television news may exceed viewer attentional capacity // Human Communication Research. 1991.

December 1. Vol. 18. № 2. P. 268–298.

Kravitz R. L., Epstein R. M., Feldman M. D., Franz C. E., Aza­ ri R. et al. Influence of patients’ requests for direct-to-consumer advertised antidepressants: a randomized controlled trial // JAMA. 2005.

April 27. Vol. 293. № 16. P. 1995–2002.

544

библиография

Mintzes B., Barer M. L., Kravitz R. L., Kazanjian A., Bassett K., Lexchin J. et al. Influence of direct to consumer phar-

maceutical advertising and patients’ requests on prescribing decisions: two site cross sectional survey // British Medical Journal. 2002. Vol. 324. № 7332. P. 278–279.

Hochhauser M. Is this a seeding trial? // Journal of Clinical Research Best Practices. 2009. June. Vol. 5. № 6.

Vedula S. S., Bero L., Scherer R. W., Dickersin K. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use // The New England Journal of Medicine. 2009. № 20. Vol. 361. P. 1963–1971.

Sox H. C., Rennie D. Seeding trials: just say “No” // Annals of Inter‑ nal Medicine (Editorial). 2008. August 19. Vol. 149. № 4. P. 279–280.

Kuriya B., Schneid E. C., Bell C. M. Quality of pharmaceutical industry press releases based on original research // PLoS ONE. 2008.

Vol. 3. № 7, e2828.

Woloshin S., Schwartz L. M. Press releases: translating research into news // JAMA. 2002. Vol. 287. № 21. P. 2856–2858.

Yavchitz A., Boutron I., Bafeta A., Marroun I., Charles P., Mantz J. et al. Misrepresentation of randomized controlled trials in press releases and news coverage: a cohort study // PLoS Med. 2012.

Vol. 9. № 9, e1001308.

Welch H. G., Black W. C. Overdiagnosis in Cancer // Journal of the National Cancer Institute. 2010. May 5. Vol. 102. № 9. P. 605–613. Барчук А., Талантов П. Война на опережение. Скрининг не станет очередной панацеей от рака, нужно менять привычки людей // Новая газета. 2018. 17 сентября. № 102.

Marmot M. G., Altman D. G., Cameron D. A., Dewar J. A., Thompson S. G., Wilcox M. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review // British Journal of Cancer. 2013.

June 11. Vol. 108. № 11. P. 2205–2240.

G ø tzsche P. C., Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. № 4.

Yaffe M. J., Mainprize J. G. Risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening // Radiology. 2011. January. Vol. 258. № 1.

P. 98–105.

WHO position paper on mammography screening. World Health Organiza‑ tion, 2014.

Schroder F. H., Hugosson J., Roobol M. J. et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized european study // The New England Journal of Medicine. 2009. Vol. 360. № 13. P. 1320–1328.

Draisma G., Boer R., Otto S. J. et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the Euro-

545

петр талантов 0,05

pean Randomized Study of Screening for Prostate Cancer // Journal of the National Cancer Institute. 2003. June 18. Vol. 95. № 12. P. 868–878.

Gillies D. Hempelian and Kuhnian approaches in the philosophy of medicine: the Semmelweis Case // Studies in history and philosophy of bio­ logical and biomedical sciences. 2005. March. Vol. 36. № 1. P. 159–181.

Noakes T. D., Borresen J., Hew-Butler T., Lambert M. I., Jordaan E. Semmelweis and the aetiology of puerperal sepsis 160 years on: an historical review // Epidemiology and infection. 2008. January.

Vol. 136. № 1. P. 1–9.

Dunn P. M. Ignac Semmelweis (1818–1865) of Budapest and the prevention of puerperal fever // Archives of disease in childhood. Fetal and neo‑ natal edition. 2005. Vol. 90. № 4, F345–348.

Semmelweis I. The etiology, concept, and prophylaxis of childbed fever.

Madison and London: The University of Wisconsin Press, 1983.

Best M., Neuhauser D. Ignaz Semmelweis and the birth of infection control // Quality & safety in health care. 2004. June. Vol. 13. № 3. P. 233–234.

Bridson E. Y. Iatrogenic epidemics of puerperal fever in the 18th and 19th centuries // British journal of biomedical science. 1996. June. Vol. 53. № 2. P. 134–139.

Alper B. S., Hand J. A., Elliott S. G., Kinkade S., Hauan M. J., Onion D. K. et al. How much effort is needed to keep up with the literature relevant for primary care? // Journal of the Medical Library Association. 2004. October. Vol. 92. № 4. P. 429–437.

Neuman J., Korenstein D., Ross J. S., Keyhani S. Prevalence of financial conflicts of interest among panel members producing clinical practice guidelines in Canada and United States: cross sectional study // BMJ. 2011. Vol. 343. № 7827, d5621.

Khan R., Scaffidi M. A., Rumman A., Grindal A. W., Plener I. S., Grover S. C. Prevalence of financial conflicts of interest among authors of clinical guidelines related to high-revenue medications // JAMA Internal Medicine. 2018. Vol. 178. № 12. P. 1712–1715.

Combs T. R., Scott J., Jorski A., Heavener T., Vassar M. Eva­ luation of industry relationships among authors of clinical practice guidelines in gastroenterology // JAMA Internal Medicine. 2018. Vol. 178. № 12. P. 1711–1712.

McAlister F. A., Van Diepen S., Padwal R. S., Johnson J. A., Majumdar S. R. How evidence-based are the recommendations in evidence-based guidelines? // Plos Medicine. 2007. Vol. 4. № 8, e250.

Marciano N. J., Merlin T. L., Bessen T., Street J. M. To what extent are current guidelines for cutaneous melanoma follow up based on scientific evidence? // International journal of clinical practice. 2014.

June. Vol. 68. № 6. P. 761–770.

546

библиография

De Blois J., Fagerland M. W., Grundtvig M., Semb A. G., Gullestad L.et al. ESC guidelines adherence is associated with

improved survival in patients from the Norwegian Heart Failure Registry // European Heart Journal. Cardiovascular Pharmacotherapy. 2015.

January 1. Vol. 1. № 1. P. 31–36.

Tsugawa Y., Newhouse J. P., MacArthur J. D., Zaslavsky A. M. et al. Physician age and outcomes in elderly patients in hospital in the US: observational study // BMJ. 2017. Vol. 357. № 8106, j1797.

Nooh A., Baghdadi S., Raouf S. Induction of labour: how close to the evidence-based guidelines are we? // Journal of Obstetrics and Gynae‑ cology. 2005. Vol. 25. № 5. P. 451–454.

Kondov K.; Sharpe P.; Mousa H. Are we following the guidelines — a retrospective analysis of compliance with evidence based protocols in cases admitted to Intensive Care Unit (ICU) from Labour Ward (LW): 1AP2–2 // European Journal of Anaesthesiology. 2012. June. Vol. 29. P. 9.

Holmes J. S., Shevrin M., Goldman, B., Share D. Translating research into practice: are physicians following evidence-based guidelines in the treatment of hypertension? // Medical Care Research and Review.

2004. Vol. 61. № 4. P. 453–473.

Gabbay J., Le May A. Evidence based guidelines or collectively constructed “mindlines”? Ethnographic study of knowledge management in primary care // BMJ. 2004. October 30. Vol. 329. № 7473. P. 1013–1018.

Andr é M., Borgquist L., Foldevi M., M ö lstad S. Asking for ‘rules of thumb’: a way to discover tacit knowledge in general practice // Fam‑ ily practice. 2002. December. Vol. 19. № 6. P. 617–622.

Andr é M., Borgquist L., M ö lstad S. Use of rules of thumb in the consultation in general practice — an act of balance between the individual and the general perspective // Family practice. 2003. October.

Vol. 20. № 5. P. 514–519. Зайцева Е. А. Клинический выбор врачей в крупном российском городе: опыт качественного анализа // Медицинская антропология и биоэтика. 2018. Т. 1. № 15.

Hajjaj F. M., Salek M. S., Basra M. K. A., Finlay A. Y. Non-clinical influences on clinical decision-making: a major challenge to evidencebased practice // Journal of the Royal Society of Medicine. 2010. May 1. Vol. 103. № 5. P. 178–187.

Bernheim S. M., Ross J. S., Krumholz H. M., Bradley E. H. Influence of patients’ socioeconomic status on clinical management decisions: a qualitative study // Annals of family medicine. 2008. January.

Vol. 6. № 1. P. 53–59.

Arie S. Ending the French love affair with drugs // BMJ. 2012. Vol. 345. № 7879, e6996.

547

петр талантов 0,05

Prasad V., Vandross A., Toomey C., Cheung M., Rho J., Quinn S. et al. A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical prac-

tices // Mayo Clinic proceedings. 2013. August. Vol. 88. № 8. P. 790–798.

Garrow J. S. How much of orthodox medicine is evidence based? // BMJ.

2007. Vol. 335. № 7627. P. 951.

Меркулова Л. Н. Колобухина Л. В., Кистенева Л. Б. и др.

Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных не осложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т. 11. № 6. С. 21–23. Фазылов В. Х., Ситников И. Г., Силина Е. В., Шевченко С. Б., Можина Л. Н. и др . Лечение больных ОРВИ и гриппом в повседневной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE) // Терапевтический архив. 2016. Т. 88. № 11. С. 68–75. Алиферова В. М., Дадашева М. Н., Доронин Б. М., Коваленко А. В. и др. Клиническая эффективность и фармакоэкономические характеристики нейропротекции низкими дозами кортексина в терапии острого ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.

2014. Т. 114. № 4. С. 41–46.

Howes N., Chagla L., Thorpe M., McCulloch P. Surgical practice is evidence based // The British journal of surgery. 1997. Septem‑ ber. Vol. 84. № 9. P. 1220–1223.

Kehlet H., Wilmore D. W. Multimodal strategies to improve surgical outcome // The American Journal of Surgery. 2002. Vol. 183. P. 630–641.

Kehlet H., Dahl J. B . Anaesthesia, surgery, and challenges in postoperative recovery // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 1921–1928.

Wartolowska K., Judge A., Hopewell S., Collins G. S., Dean B. J. F. et al. Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review // BMJ. 2014. Vol. 348. № 7960, g3253.

Solomon M. J., Laxamana A., Devore L., McLeod R. S. Randomized controlled trials in surgery // Surgery. 1994. June 1. Vol. 115. № 6. P. 707–712.

Cobb L. A., Thomas G. I., Dillard D. H., Merendino K. A., Bruce R. A. An evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic // The New England Journal of Medicine. 1959.

May 28. Vol. 260. № 22. P. 1115–1118.

Siemieniuk R. A. C., Harris I. A., Agoritsas T., Poolman R. W. et al. Arthroscopic surgery for degenerative knee arthritis and meniscal tears: a clinical practice guideline // BMJ. 2017. Vol. 357. № 8105, j1982.

Freed C. R., Greene P. E., Breeze R. E., Tsai W. Y., DuMouchel W., Kao R. et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons

548

библиография

for severe Parkinson’s disease // The New England journal of medicine.

2001. March 8. Vol. 344. № 10. P. 710–719.

Tsugawa Y., Jena A. B., Newhouse R. L., Orav E. J., Blumenthal D. M. et al. Age and sex of surgeons and mortality of older surgical patients: observational study // BMJ. 2018. Vol. 361. № 8150, k1343.

Papanikolaou P. N., Churchill R., Wahlbeck K., Ioannidis J. P. A. Safety reporting in randomized trials of mental health interventions // American Journal of Psychiatry. 2004. Vol. 161. P. 1692–1697.

Smith M. L., Glass G. V. Meta-analysis of psychotherapy outcome studies // The American psychologist. 1977. September. Vol. 32. № 9. P. 752–760.

Landman J. T., Dawes R. M. Psychotherapy outcome: Smith and Glass’ conclusions stand up under scrutiny // American Psychologist. 1982.

Vol. 37. № 5. P. 504–516.

Luborsky L., Singer B., Luborsky L. Comparative studies of psychotherapies: is it true that “Everyone has won and all must have prizes”? // Archives of General Psychiatry. 1975. Vol. 32. № 8. P. 995–1008.

Strupp H. H., Hadley S. W. Specific vs nonspecific factors in psychotherapy. A controlled study of outcome // Archives of general psychiatry. 1979.

September. Vol. 36. № 10. P. 1125–1136.

Bootzin R. R., Bailey E. T. Understanding placebo, nocebo, and iatrogenic treatment effects // Journal of clinical psychology. 2005. July.

Vol. 61. № 7. P. 871–880.

Butler A. C., Chapman J. E., Forman E. M., Beck A. T. The empirical status of cognitive-behavioral therapy: A review of meta-analyses // Clinical Psychology Review. 2006. Vol. 26. P. 17–31.

Tolin D. F. Is cognitive-behavioral therapy more effective than other the­ rapies? A meta-analytic review // Clinical Psychology Review. Vol. 30. № 6. P. 710–720.

Barth J., Munder T., Gerger H., N ü esch E., Trelle S., Znoj H. et al. Comparative efficacy of seven psychotherapeutic interventions for patients with depression: a network meta-analysis // PLoS Med. 2013.

Vol. 10. № 5, e1001454.

Mayo-Wilson E., Dias S., Mavranezouli I., Kew K. et al. Psychological and pharmacological interventions for social anxiety disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis // Lancet Psy‑ chiatry. 2014. Vol. 1. № 5. P. 368–376.

Marcus D. K., O’Connell D., Norris A. L., Sawaqdeh A. Is the Dodo bird endangered in the 21st century? A meta-analysis of treatment comparison studies // Clinical Psychology Review. 2014. Novem‑ ber. Vol. 34. № 7. P. 519–530.

Wampold B. E., Fl ü ckiger C., Del Re A. C., Yulish N. E., Frost N. D., Pace B. T. et al In pursuit of truth: A critical exam-

549

петр талантов 0,05

ination of meta-analyses of cognitive behavior therapy // Psychotherapy Research. 2017. Vol. 27. № 1. P. 14–32.

Van Emmerik A. A. P., Kamphuis J. H, Hulsbosch A. M., Emmelkamp P. M. G . Single session debriefing after psychological trauma: a meta-analysis // Lancet. 2002. September 07. Vol. 360. № 9335.

P. 766–771.

Rose S., Brewin C. R., Andrews B., Kirk M. A randomized controlled trial of individual psychological debriefing for victims of violent crime // Psychological Medicine. 1999. July. Vol. 29. № 4. P. 793–799.

Roberts N. P., Kitchiner N. J., Kenardy J., Bisson J. I. Multiple session early psychological interventions for the prevention of posttraumatic stress disorder // Cochrane Database of Systematic Reviews.

2009. № 3. Art. № CD006869. Coulter I. D., Willis E. M. The rise and rise of complementary and alternative medicine: a sociological perspective // MJA. 2004. June 7. Vol. 180. P. 587–589.

Sampson W. Antiscience trends in the rise of the “alternative medicine” movement // Annals of the New York Academy of Sciences. 1996. June 24. Vol. 775. P. 188–197.

Eisenberg D. M., Davis R. B., Ettner S. L. et al. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990–1997 // JAMA. 1998.

Vol. 280. № 18. P. 1569–1575.

Murray J., Shepherd S. Alternative or additional medicine? An explo­ ratory study in general practice // Social science & medicine. 1993. Vol. 37. № 8. P. 983–988.

Homeopathic Medicine & Advertising: An FTC Workshop Comments of the American Association of Homeopathic Pharmacists. 2015. November 20.

DSM Group: гомеопатические препараты занимают менее 1 % рынка лекарств России // Фармацевтический вестник. 2017. 6 февраля.

Mathie R. T., Frye J., Fisher P. Homeopathic Oscillococcinum® for preventing and treating influenza and influenza-like illness // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. № 1. Art. № CD001957.

Pakpoor J. Homeopathy is not an effective treatment for any health condition, report concludes // 2015. Vol. 350. № 8000, h1478. Носырев И. Гомеопатия как искусство и выгодное дело // Коммерсантъ Деньги. 07.11.2016. №.44. C. 24.

Kim S., Cha J. M., Lee C. H., Shin H. P., Park J. J., Joo K. R., Lee J. I. et al . Rectal perforation due to benign stricture caused by rectal burns associated with hot coffee enemas // Endoscopy. 2012. Vol. 44.

Suppl 2. UCTN: E32–3.

Shils M. E., Hermann M. G. Unproved dietary claims in the treatment of patients with cancer // Bulletin of the New York Academy of Medi‑ cine. 1982. April. Vol. 58. № 3. P. 323–340.

550

библиография

Eisele J. W., Reay D. T. Deaths related to coffee enemas // JAMA. 1980.

Vol. 244. № 14. P. 1608–1609.

Margolin K. A., Green M. R. Polymicrobial enteric septicemia from cof-

fee enemas // The Western journal of medicine. 1984. March. Vol. 140. № 3. P. 460.

Bogdanich W. Chinese chemicals flow unchecked onto world drug market // The New York Times. 2007. October 31.

Yang D. L. Regulatory learning and its discontents in China: promise and tragedy at the state food and drug administration / Gillespie J., Peeren‑ boom R. (eds.) Pushing Back Globalization. Routledge, 2009.

Patwardhan B., Warude D., Pushpangadan P., Bhatt N. ­Ayurveda and traditional Chinese medicine: a comparative overview // Evidence-based complementary and alternative medicine. 2005. De‑ cember. Vol. 2. № 4. P. 465–473.

Deadman P., Al-Khafaji M. Some acupuncture points which treat disorders of blood // Journal of Chinese Medicine. 1998. January. № 56. P. 5–18.

Rudic J. S., Poropat G., Krstic M. N., Bjelakovic G., Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis // Co‑ chrane Database of Systematic Reviews. 2012. № 12. Art. № CD000551.

Vickers A., Goyal N., Harland R., Rees R. Do certain countries produce only positive results? A systematic review of controlled trials // Controlled clinical trials. 1998. April. Vol. 19. № 2. P. 159–166.

Colquhoun D., Novella S. P. Acupuncture is theatrical placebo // Anes­thesia and analgesia. 2013. June. Vol.116. № 6. P. 1360–1363.

Topping A. Chinese use acupuncture anesthetic in heart surgery // The New York Times. 1971. May 24.

Ernst E., Lee M. S., Choi T. Y . Acupuncture: does it alleviate pain and are there serious risks? A review of reviews // Pain. 2011. April. Vol. 152. № 4. P. 755–764.

Deare J. C., Zheng Z., Xue C. C. L., Liu J. P., Shang J., Scott S. W., Littlejohn G. Acupuncture for treating fibromyalgia // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. № 5. Art. № CD007070.

Manheimer E., Cheng K., Linde K., Lao L., Yoo J., Wieland S. et al. Acupuncture for peripheral joint osteoarthritis // Cochrane Data‑ base of Systematic Reviews. 2010. January 20. № 1. Art. № CD001977.

Madsen M. V., G ø tzsche P. C. Acupuncture treatment for pain: systema­ tic review of randomised clinical trials with acupuncture, placebo acupuncture, and no acupuncture groups // BMJ. 2009. Vol. 338. № 7690, a3115.

Linde K., Allais G., Brinkhaus B., Manheimer E., Vickers A., White A. R. Acupuncture for migraine prophylaxis // Cochrane Data‑ base of Systematic Reviews. 2009. № 1. Art. № CD001218.

551

петр талантов 0,05

Cherkin D. C., Sherman K. J., Avins A. L. et al. A randomized

trial comparing acupuncture, simulated acupuncture, and usual care for chronic low back pain // Archives of internal medicine. 2009. Vol. 169. № 9. P. 858–866.

Suarez-Almazor M. E., Looney C., Liu Y., Cox V., Pietz K. et al. A randomized controlled trial of acupuncture for osteoarthritis of the knee: effects of patient-provider communication // Arthritis care & re‑ search. 2010. September. Vol. 62. № 9. P. 1229–1236.

Dincer F., Linde K. Sham interventions in randomized clinical trials of acupuncture — a review // Complementary Therapies in Medicine.

2003. December. Vol. 11. № 4. P. 235–242.

Byard R. W., Musgrave I., Maker G., Bunce M. What risks do her­ bal products pose to the Australian community? // The Medical journal of Australia. 2017. Vol. 206. № 2. P. 86–90.

Ernst E. Toxic heavy metals and undeclared drugs in Asian herbal me­ dicines // Trends in Pharmacological Sciences. 2002. March 1. Vol. 23. № 3. P. 136–139.

Pittler M. H., Ernst E. Systematic review: hepatotoxic events associa­ted with herbal medicinal products // Alimentary pharmacology & thera‑ peutics. 2003. Vol. 18. № 5. P. 451–471.

Tanaka A., Nishida R., Yoshida T., Koshikawa M., Goto M., Kuwahara T. Outbreak of Chinese herb nephropathy in Japan: are there any differences from Belgium? // Internal medicine (Tokyo, Japan).

2001. April. Vol. 40. № 4. P. 296–300.

Zhang D., Yin P., Freemantle N., Jordan R., Zhong N., Cheng K. K. An assessment of the quality of randomised controlled trials conducted in China // Trials. 2008. April. Vol. 9. P. 22.

Gang Wang, Bing Mao, Ze-Yu Xiong, Tao Fan, Xiao-Dong Chen et al. The quality of reporting of randomized controlled trials of traditional Chinese medicine: a survey of 13 randomly selected journals from mainland China // Clinical Therapeutics. 2007. Vol. 29. № 7.

P. 1456–1467.

Astin J. A. Why patients use alternative medicine: results of a national study // JAMA. 1998. Vol. 279. № 19. P. 1548–1553. Култер К. P. Портреты гомеопатических препаратов. M.: Гомеопатическая медицина, 2004.

Naidu K. A. Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview // Nutrition Journal. 2003. Vol. 2. P. 7.

Pauling L. Are recommended daily allowances for vitamin C adequate? // PNAS. 1974. November. Vol. 71. № 11. P. 4442–4446.

Offit P. The vitamin myth: Why we think we need supplements // The At‑ lantic. 2013. July 19.

552

библиография

Anderson T. W. Reid D. B. W., Beaton G. H. Vitamin C and the com-

mon cold: a double-blind trial // Canadian Medical Association Journal.

1972. Vol. 107. № 6. P. 503–508.

Anderson T. W., Stiranyi G., Beaton G. H. The effect on winter illness of large doses of vitamin C // Canadian Medical Association Jour‑ nal. 1974. Vol. 111. P. 31–36.

Anderson T. W. Large-scale trials of vitamin C // Annals of the New York Academy of Sciences. 1975. Vol. 258. P. 498–504.

Anderson T. W., Beaton G. H., Corey P., Spero L. Winter illness and vitamin C: the effect of relatively low doses // Canadian Medical As‑ sociation Journal. 1975. Vol. 112. № 7. P. 823–826.

Cameron E., Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1976. October. Vol. 73. № 10. P. 3685–3689.

Hemil ä H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. № 1. Art. № CD000980.

Iacopetta K., Collins-Praino L. E., Buisman-Pijlman F. T. A., Liu J. et al . Are the protective benefits of vitamin D in neurodegenerative disease dependent on route of administration? A systematic review // Nutritional Neuroscience. 2018. July. Vol. 9. P. 1–30.

Allan G. M., Cranston L., Lindblad A., McCormack J., Kolber M. R. et al. Vitamin D: A narrative review examining the evidence for ten beliefs // Journal of General Internal Medicine. 2016. Ju‑ ly. Vol. 31. № 7. P. 780–791.

Bjelakovic G., Gluud L., Nikolova D., Whitfield K., Wetterslev J. et al. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. № 1.

Art. № CD007470.

Macpherson H., Pipingas A., Pase M. P. Multivitamin-multimineral supplementation and mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials // The American journal of clinical nutrition. 2013. Feb‑ ruary. Vol. 97. № 2. P. 437–444.

The Alpha-Tocopherol Beta Carotene Cancer Prevention Study Group . The Effect of Vitamin E and Beta Carotene on the Incidence of Lung Cancer and Other Cancers in Male Smokers // The New England Journal of Medicine. 1994. April 14. Vol. 330. P. 1029–1035.

Bjelakovic G., Nikolova D., Simonetti R. G., Gluud C. Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers // Co‑ chrane Database of Systematic Reviews. 2008. July. Vol. 16. № 3, CD004183.

553

петр талантов 0,05

Omenn G. S., M. D., Goodman G. E., Thornquist M. D., Balmes J., Cullen M. R. et al. Effects of a combination of beta carotene

and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease // The New England Journal of Medicine. 1996. May 2. Vol. 334. P. 1150–1155.

Miller E. R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R. A., Appel L. J. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Annals of Internal Medicine.

2005. Vol. 142. № 1. P. 37–46.

Dyerberg J. Coronary heart disease in Greenland Inuit: a paradox. Implications for western diet patterns // Arctic medical research. 1989. April.

Vol. 48. № 2. P. 47–54.

Abdelhamid A. S., Brown T. J., Brainard J. S., Biswas P., Thorpe G. C. et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. № 7. Art. № CD003177.

Kwak S. M., Myung S. K., Lee Y. J., Seo H. G. Efficacy of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials // Archives of internal medicine. 2012. May 14. Vol. 172. № 9. P. 686–694.

Rizos E. C., Ntzani E. E., Bika E., Kostapanos M. S., Elisaf M. S. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012. September 12. Vol. 308. № 10. P. 1024–1033.

Aung T., Halsey J., Kromhout D. et al. Associations of Omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks. Metaanalysis of 10 trials involving 77 917 individuals // JAMA Cardiology.

2018. Vol. 3. № 3. P. 225–233.

Bhatt D. L., Steg P. G., Miller M., Brinton E. A., Jacobson T. A. et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia // The New England Journal of Medicine.

2019. January 3. Vol. 380. P. 11–22.

Manson J. E., Cook N. R., I–Min Lee, Christen W., Bassuk S. S. et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer // The New England Journal of Medicine. 2019. January 3.

Vol. 380. P. 23–32.

Carroll A. E. Given Their Potential for Harm, It’s Time to Focus on the Safety of Supplements // JAMA. 2018. Vol. 320. № 13. P. 1306–1307.

Newmaster S. G., Grguric M., Shanmughanandhan D., Ramalingam S., Ragupathy S. DNA barcoding detects contamination and substitution in North American herbal products // BMC med‑ icine. 2013. Vol. 11. № 1. P. 222.

554

библиография

Harmon K. Herbal supplement sellers dispense dangerous advice, false

claims // Scientific American. 2010. May 28.

Geller A. I., Shehab N., Weidle N. J., Lovegrove M. C., Wolpert B. J. et al. Emergency department visits for adverse events re-

lated to dietary supplements // The New England Journal of Medicine.

2015. October 15. Vol. 373. P. 1531–1540.

Gregory P. Availability of DMAA supplements despite US food and drug administration action // JAMA Internal Medicine. 2013. Vol. 173. № 2.

P. 164–165.

Zhang Y., Woods R. M., Breitbach Z. S., Armstrong D. W. 1,3‑Dimethylamylamine (DMAA) in supplements and geranium products: natural or synthetic? // Drug Testing and Analysis. 2012. Vol. 4.

P. 986–990.

Lindeboom G. A. T he story of a blood transfusion to a pope // Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. 1954. October 1. Vol. 9. № 4. P. 455–459.

Kaiser J. Blood from young people does little to reverse Alzheimer’s in first test // Science. 2017. November 1.

Cooper D. K. C. A brief history of cross-species organ transplantation // Proceedings (Baylor University. Medical Center). 2012. January. Vol. 25. № 1. P. 49–57.

Bajic P., Selman S. H., Rees M. A. Voronoff to virion: 1920s testis transplantation and AIDS // Xenotransplantation. 2012. November-Decem‑ ber. Vol. 19. № 6. P. 337–341.

Setchell B. P. The testis and tissue transplantation: historical aspects // Journal of reproductive immunology. 1990. August. Vol. 18. № 1. P. 1–8.

Wang H., Zhao Y., Ezcurra M., Benedetto A., Gilliat A. F., Hellberg J., Ren Z. et al. A parthenogenetic quasi-program causes teratoma-like tumors during aging in wild-type C. elegans // npj Aging and Mechanisms of Disease. 2018. Vol. 4. Art. № 6.

Cheetham T. C., An J., Jacobsen S. J. et al. Association of testoste­ rone replacement with cardiovascular outcomes among men with androgen deficiency // JAMA Internal Medicine. 2017. Vol. 177. № 4. P. 491–499.

Basaria S., Coviello A. D. Travison T. G., Storer T. W., Farwell W. R. et al. Adverse events associated with testosterone administration // The New England Journal of Medicine. 2010. July 8. Vol. 363. № 2. P. 109–122.

Bhasin S., Cunningham G. R., Hayes F. J., Matsumoto A. M., Snyder P. J. et al . Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. June 1.

Vol. 91. № 6. P. 1995–2010.

555

петр талантов 0,05

Rudman D., Feller A. G., Nograj H. S., et al. Effects of human

growth hormone in men over 60 years old // The New England Journal of Medicine. 1990. Vol. 323. № 1. P. 1–6.

Swerdlow A. J., Cooke R., Beckers D., Borgstr ö m B., Butler G. et al. Cancer risks in patients treated with growth hormone in childhood: the SAGhE European cohort study // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2017. May 1. Vol. 102. № 5.

P. 1661–1672.

Robida-Stubbs S., Glover-Cutter K., Lamming D. W., Mizunuma M. et al. TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO // Cell metabolism.

2012. May 2. Vol. 15. № 5. P. 713–724.

Bhullar K. S., Hubbard B. P. Lifespan and healthspan extension by resveratrol // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Basis of Disease. 2015. June. Vol. 1852. № 6. P. 1209–1218.

Rousakis A., Vlassis A., Vlanti A., Patera S., Thireos G., Syntichaki P. The general control nonderepressible-2 kinase mediates stress response and longevity induced by target of rapamycin inactivation in Caenorhabditis elegans // Aging Cell. 2013. Vol. 12. № 5. P. 742–751.

Baur J. A., Pearson K. J., Price N. L., Jamieson H. A., Lerin C., Kalra A. et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet // Nature. 2006. November 16. Vol. 444. № 7117.

P. 337–342.

Pearson K. J., Baur J. A., Lewis K. N., Peshkin L., Price N. L., Labinskyy N. et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without exten­ ding life span // Cell metabolism. 2008. August. Vol. 8. № 2. P. 157–168.

Kopp P. Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possible explanation for the conundrum of the ‘French paradox’? // European Journal of Endocrinology. 1998. June. Vol. 138. № 6. P. 619–620.

Goldberg D. M., Yan J., Soleas G. J. Absorption of three wine-rela­ ted polyphenols in three different matrices by healthy subjects // Clinical biochemistry. 2003. February. Vol. 36. № 1. P. 79–87.

Law M., Wald N. Why heart disease mortality is low in France: the time lag explanation // BMJ. 1999. May 29. Vol. 318. № 7196. P. 1471–1480.

Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations ne­ cessary? // Annals of the New York Academy of Sciences. 2013. July.

Vol. 1290. № 1. P. 1–11.

Vaziri H., Dragowska W., Allsopp R. C., Thomas T. E., Harley C. B., Lansdorp P. M . Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with age // PNAS. 1994.

October 11. Vol. 91. № 21. P. 9857–9860.

556

библиография

Jodczyk S., Fergusson D. M., Horwood L. J., Pearson J. F., Kennedy M. A. No association between mean telomere length and

life stress observed in a 30 year birth cohort // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 5, e97102.

Chae D. H., Nuru-Jeter A. M., Adler N. E., Brody G. H., Lin J., Blackburn E. H., Epel E. S. Discrimination, racial bias, and telomere length in African-American men // American journal of preven‑ tive medicine. 2014. February. Vol. 46. № 2. P. 103–111.

Jaskelioff M., Muller F. L., Paik J.‑H., Thomas E., Jiang S., Adams A. et al. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase deficient mice // Nature. 2011. January 6. Vol. 469. № 7328. P. 102–106.

Sprouse A. A., Steding C. E., Herbert B.‑S. Pharmaceutical regulation of telomerase and its clinical potential // Journal of cellular and molecular medicine. 2012. January. Vol. 16. № 1. P. 1–7.

Sanders J. L., Newman A. B. Telomere length in epidemiology: a biomarker of aging, age-related disease, both, or neither? // Epidemiologic Reviews. 2013. January 1. Vol. 35. № 1. P. 112–131.

corpus 525 серия библиотека фонда “эволюция” научно-популярное издание

Петр Талантов

0,05 Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия

Главный редактор Варвара Горностаева Художники Андрей Бондаренко, Дмитрий Черногаев Редактор Екатерина Владимирская Научные редакторы Михаил Гельфанд, Илья Ясный, Антон Барчук Ответственный за выпуск Ольга Энрайт Технический редактор Наталья Герасимова Корректор Лилия Цинман Верстка Марат Зинуллин Общероссийский классификатор продукции ОК-034-2014 (КПЕС 2008); 58.11.1 — книги, брошюры печатные Подписано в печать 15.04.2019. Формат 60 × 90 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура OriginalGaramondС Печать офсетная. Усл. печ. л. 35,0 Доп. тираж 3000 экз. Заказ № Отпечатано в соответствии с предоставленными материалами в ООО “ИПК Парето-Принт”, 170546, Тверская область, Промышленная зона Боровлево-1, комплекс № 3А www.pareto-print.ru Охраняется законом РФ об авторском праве. Воспроизведение всей книги или любой ее части воспрещается без письменного разрешения издателя. Любые попытки нарушения закона будут преследоваться в судебном порядке.

Произведено в Российской Федерации в 2019 г. Изготовитель — ООО “Издательство АСТ” ООО “Издательство АСТ” 129085, г. Москва, Звёздный бульвар, дом 21, строение 1, комната 705, пом. I, 7 этаж Электронный адрес: www.ast.ru E-mail: astpub@aha.ru “Баспа Аста” деген ООО 129085, Мәскеу қ., Звёздный бульвары, 21-үй, 1-құрылыс, 705-бөлме, I жай, 7-қабат Біздің электрондық мекенжайымыз: www.ast.ru E-mail: astpub@aha.ru

Интернет-магазин: www.book24.kz Импортер в Республику Казахстан ТОО “РДЦ-Алматы” Дистрибьютор и представитель по приему претензий на продукцию в Республике Казахстан: ТОО “РДЦ-Алматы” Интернет-дүкен: www.book24.kz Қазақстан Республикасындағы импорттаушы “РДЦ-Алматы” ЖШС Қазақстан Республикасында дистрибьютор және өнім бойынша арыз-талаптарды қабылдаушының өкілі “РДЦ-Алматы” ЖШС 050039 Алматы қ., Домбровский көш., 3 “а”, литер Б, офис 1 Тел.: +7 (727) 251‑59‑89, 90, 91, 92, факс: +7 (727) 251‑58‑12, доб. 107 E-mail: RDC-Almaty@eksmo.kz Өнімнің жарамдылық мерзімі шектелмеген

По вопросам оптовой покупки книг обращаться по адресу: 123317 г. Москва, Пресненская наб., д. 6, строение 2, БЦ “Империя”, а/я № 5 Тел.: +7 (499) 951‑60‑00, доб. 574 E-mail: opt@ast.ru