Psyfar | maart 2022 | nummer 1
4
KORTE BERICHTEN Dr. R.M. Kok
De relatie tussen de clozapinespiegel en het therapeutisch effect Na twee adequate behandelingen met antipsychotica is er sprake van onvoldoende effect bij onge veer 25-33% van de patiënten met schizofrenie. Clozapine is de meest effectieve farmacologische behandeloptie, maar helaas blijken veel therapieresistente patiënten dit nooit te hebben gekregen. In Nederland stelt de Clozapine Plus Werkgroep dat de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ligt bij ongeveer 400 ng/ ml voor patiënten met therapie resistente schizofrenie, dat er geen noodzaak is de dosis te verhogen als patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, en dat in het geval van non-respons ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maxi maal 700 ng/ml kunnen worden geprobeerd. Meerdere onderzoeken suggereren een minimumspiegel van 350 ng/ml maar een systema tische review ontbreekt. Siskind et al. verrichtten die wel, met een meta-analyse van de resultaten uit twintig geïncludeerde studies, inclu sief cohortstudies en case series. Per analyse varieerde het aantal patiënten van 149 tot 696, vrijwel allemaal met een gemiddelde leef tijd tussen 30 en 40 jaar. Respons was geoperationaliseerd als > 20% reductie in PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) of BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). Clozapinespiegels boven 350 ng/ml waren geassocieerd met statistisch significant hogere responspercen tages (OR 2,27; 95%BI 1,40-3,67, p < 0,001), overeenkomend met een number needed to treat (NNT) van 5. Spiegels boven 600 ng/ml gaven geen significant hoger responsper centage (OR 1,40; 95%BI 0,852,31, p = 0,19), NNT = 8,4. Tussen de grenzen van 350 en 600 ng/ ml waren hogere gemiddelde
clozapinespiegels geassocieerd met betere responspercentages (SMD 0,24; 95%BI 0,00-0,49, p = 0,05) en lagere terugvalpercentages (SMD −0,72; 95%BI −1,26 tot −0,19, p = 0,008). Hogere spiegels geven overigens ook meer bijwerkingen, zoals de auteurs opmerken. Er was geen relatie tussen clozapinedo sis en respons, het is dus echt de spiegel die van belang is en die u, zeker in de instelfase, moet contro leren. De auteurs beschrijven dat de resultaten in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen die clozapinespiegels boven 350 ng/ ml aanbevelen voordat augmentatie wordt overwogen. De auteurs heb ben niet apart gekeken of er meer ratio is voor de ‘Nederlandse’ drem pel van 400 ng/ml, maar suggere ren wel een iets lagere maximale spiegel dan het Nederlandse advies. Overigens is elke cut-off natuurlijk arbitrair, of de Clozapine Werkgroep zijn advies gaat veranderen is dan ook maar de vraag. Bron: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Clozapine levels as a predictor for therapeutic response: A systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2021;144:422-32.
De dosering van anti psychotica ter preventie van relaps bij patiënten met schizofrenie Stefan Leucht is zeer bekend geworden van zijn vele mooie meta-analyses en ditmaal gaat het over de benodigde dosis bij recidiefpreventie. Als de dosis benodigd voor het acute behande leffect verlaagd kan worden tijdens onderhoudsbehandeling zou dat voor patiënten gunstig zijn omdat dan minder bijwerkingen zullen optreden. Eerdere meta-analyses zijn al redelijk oud, sindsdien zijn meerdere onderzoeken gepubliceerd en de meta-analysetechnieken zijn duidelijk verbeterd. De primaire uitkomstmaat was terugval, en
daarnaast heropname en afname van de totaalscore van de PANSS en de BPRS. Geïncludeerd werden RCT’s die een vaste dosis van een antipsychoticum van de tweede generatie, haloperidol of flufenazine vergeleken voor terugvalpreventie bij patiënten met stabiele schizo frenie. Dit betrof 26 RCT’s met 4776 deelnemers. De dosis-res ponscurven hadden een hyper bolische vorm, bij 1 mg per dag risperidon-equivalent was de kans op terugval rond de 100% en dit nam snel af tot 4-5 mg per dag, om daarna nog maar beperkt te dalen. Bij doses tot 5 mg per dag rispe ridon-equivalent was het relatieve terugvalrisico ruim gehalveerd tot 0,43, met een 95%BI 0,31-0,57, en een SMD (Standardized Mean Difference) voor afname op de PANSS-score van −0,55 (95%BI −0,68 tot −0,41). Daarentegen bleef het aantal drop-outs als gevolg van bijwerkingen constant toenemen bij hogere doses (relatief risico bij 5 mg per dag 1,38; 95%BI 0,87-2,55; relatief risico bij 15 mg per dag 2,68; 95%BI 1,49-4,62). In een subgroep analyse van patiënten in remissie werd eerder een plateau bereikt, op ongeveer 2,5 mg per dag rispe ridon-equivalent. De bevindingen van deze meta-analyse suggereren dat hogere doses dan ongeveer 5 mg per dag risperidon-equivalent maar een beperkt bijkomend voordeel opleveren voor terugvalpreventie maar wel meer bijwerkingen geven. Voor patiënten in remissie of die een potent eerstegeneratieantipsy choticum gebruiken, kunnen doses zo laag als 2,5 mg per dag rispe ridon-equivalenten voldoende zijn. De standaarddosis (defined daily dose; DDD) doet het significant beter dan een lage dosis (tussen 50-100% van de DDD). De auteurs noemen nog expliciet dat dit gemiddelden zijn, factoren zoals langzaam of snel metabolisme, leeftijd, ziekte,
