PSYFAR Inkijkexemplaar 2022

2022 (1 )

NASCHOLINGSTIJDSCHRIFT OVER PSYCHOFARMACOLOGIE

#1

Jaargang 17 | maart 2022

Interview met Sandra Kooij Clozapine voor tardieve bewegingsstoornissen Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie

Clonidine voor ADHD Psychose bij de ziekte van Parkinson Depressie onder adolescenten door COVID-19 WWW.PSYFAR.NL

nummer 1 | maart 2022 | psyfar

65

Cursusaanbod 2022 Ook in 2022 bent u van harte welkom om deel te nemen aan de nascholingen van Psyfar!

Op www.psyfar.nl/bijeenkomsten treft u altijd een actueel overzicht van de praktijkgerichte en geaccrediteerde cursussen, congressen en webinars over farmacotherapie in de psychiatrie.

Online februari juni

Online Vanaf 7 maart

Online Save the date

Dinsdag 19 april

Afbouw mirtazapine

Cursus Psychofarmacologie

Een 19-jarige jonge vrouw, bekend met autisme, krijgt mirtazapine vanwege stemmingsklachten, moeite met

Vanwege onvoldoende effect van escitalopram (20 mg

Kies zelf uit 12 onderdelen

eten (geen eetlust) en forse slaapproblemen. In eerste

1 dd 1) wil ik switchen naar venlafaxine (jonge vrouw

instantie helpt dat goed, met name bij een dosis van

met depressieve episode). Switchwiki geeft aan eerst

7,5 mg. We proberen zonder resultaat nog even een

escitalopram in stapjes van 5 mg af te bouwen tot

hogere dosering van 15 mg om de stemmingsklachten

stop en dan venlafaxine te starten (ik neem aan ca.

beter te behandelen. Er ontstaat een situatie dat 7,5 mg

1 week per stap?). Dan duurt het dus even voordat we

eigenlijk niets meer doet op het slapen en eten en

venlafaxine hebben gestart. Zou dat sneller kunnen?

Masterclass Antidepressiva en Antipsychotica Speciaal voor openbaar apothekers

verhogen ook geen soelaas biedt. We besluiten af te

Themadag ADHD

bouwen. Bij het afbouwen en poging tot staken treedt

In één dag up-to-date over ADHD en psychofarmaca

stemming, lichamelijke klachten, angst). Patiënte

er een opvallende toename van klachten op (instabiele wordt opgenomen en tijdens een opname wordt er

Save the date

Op locatie & online Donderdag 6 oktober

Switch escitalopram naar venlafaxine

afgebouwd naar 3,75 mg mirtazapine. Patiënte wordt

Nationaal Congres Farmacotherapie in de Psychiatrie

ontslagen met 3,75 mg mirtazapine om de dag. Ook deze stap leverde initieel veel toename van klachten

Blok uw agenda voor de zestiende editie van het Nationaal Congres Farmacotherapie in de Psychiatrie; dé jaarlijkse update voor voorschrijvers van psychofarmaca!

op die nu weer stabieler zijn. Patiënte is vastbesloten verder af te bouwen en te stoppen. Bij de verzekeraar vragen we om vergoeding van een taperingstrip, maar

Voor meer informatie over incompany-trainingen kunt u contact met ons opnemen via evenementen@prelum.nl.

Alle producten van Psyfar zijn geaccrediteerd door de NVvP. Accreditatie door NVZA, KNMP en VSR wordt aangevraagd.

1/2 pagina Adv Psyfar.indd 1

het is de vraag of dat gaat lukken. Vanwege opvallend 14-02-2022 10:54

veel bijwerkingen, ook bij andere psychofarmaca, plannen wij een genetisch onderzoek naar een eventueel polymorfisme van de CYP-enzymen. Voor nu zoeken we op korte termijn naar de meest rationele volgende afbouwstap als we van de verzekeraar geen toestemming krijgen een taperingstrip te bestellen.

Beluister op www.psyfar.nl of in uw podcast-app de driemaandelijkse podcast Pillen & Praten

Psychiater Sisco van Veen en wetenschapsjournalist Roselien Herderschee bespreken in deze podcast de vier edities van Psyfar die ieder jaar verschijnen, samen met andere interessante en actuele psychofarmacologische onderwerpen.

Laat via een like of reactie in uw podcast-app of via podcast@psyfar.nl weten wat u van de podcast vindt!

Pillen & Praten is de podcast van tijdschrift Psyfar over psychofarmacologie voor psychiaters, verpleegkundig specialisten en apothekers.

Heeft het zin om het interval van inname nog weer verder te vergroten in het kader van afbouw?

Genetisch onderzoek heeft weinig zin in dit geval, of je moet het inderdaad vanwege eerdere problemen met andere psychofarmaca willen doen (mits die CYP2D6en/of CYP2C19-substraat zijn). Ik verwacht er weinig van op basis van het huidige verhaal als het specifiek om de mirtazapine gaat, dat met name een CYP3A4substraat is. Er is ook een mirtazapinedrank van 15 mg/ ml. Daarmee zou u kleinere stapjes kunnen maken. Ik zou het interval niet verder vergroten. In voorkomende gevallen heb ik ook wel eens promethazinestroop als vervanger aangeraden, omdat het waarschijnlijk vooral de sterke antihistaminerge werking van mirtazapine is die wegvalt en de problemen veroorzaakt. Met die stroop kun je ook wel kleinere stapjes maken. Maar goed, mirtazapinedrank lijkt me de beste oplossing als die taperingstrips niet kunnen.

Ja hoor, dat kan wel sneller wat mij betreft. Ik denk dat het zelfs wel goed gaat als u van de ene op de andere dag zou switchen van 20 mg escitalopram naar 75-112,5 mg venlafaxine (tenzij er een afwijkend metabolisme is). Alternatief is een kruisschema, waarbij u bijvoorbeeld de escitalopram halveert en start met 37,575 mg venlafaxine. Als dat goed gaat, de escitalopram stoppen en de venlafaxine verder ophogen. Kan een of meer dagen later.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

REDACTIONEEL

Van de redactie Voor u ligt de eerste editie van Psyfar voor het jaar 2022. Op het moment dat ik dit hoofd­ redactionele stukje schrijf is één dag eerder de lockdown ingegaan. Ik hoop, tegen beter weten in, dat het de laatste is en dat de ingezette boostercampagne ervoor zorgt dat 2022 weer een iets normaler jaar zal worden. Als we pech hebben zitten we er nog middenin als u deze uitgave van ons ontvangt. Als Psyfar zullen we de COVID-ontwikkelingen, zeker als het om de organisatie van onze nascholingen en congressen gaat, vanzelfsprekend nauwlettend in de gaten houden en aanpassingen in ons programma doorvoeren als de situatie daarom vraagt.

Zoals u van ons gewend bent bevat deze uitgave van Psyfar weer allerlei leerzame artikelen waardoor u bij de behandeling van uw patiënten nog beter beslagen ten ijs kunt komen.

Tardieve bewegingsstoornissen zijn vervelende bijwerkingen waarmee het (langdurig) gebruik van antipsychotica gepaard kan gaan. In het eerste nascholingsartikel worden aan de hand van een casus de verschillende tardieve bewegingsstoornissen en relevante risicofactoren voor het ontstaan van deze bijwerkingen besproken. Daarbij worden ook oplosrichtingen aangedragen om deze bijwerkingen te voorkomen en/of te behandelen. Vanzelfsprekend gaat hierbij ook veel aandacht uit naar de inzet van het gunstigste antipsychoticum op dit vlak: clozapine.

In het tweede nascholingsartikel wordt een hormoon besproken waarover altijd veel vragen gesteld worden in de Vraag & antwoordrubriek en tijdens nascholingen: prolactine. In dit over­ zichtsartikel wordt stilgestaan bij stimulerende en remmende factoren van de prolactinesecretie en vervolgens ingezoomd op hyperprolactinemie bij volwassenen. Zowel non-medicamenteuze als medicamenteuze oorzaken voor hyperprolactinemie worden besproken en daarnaast wordt stilgestaan bij de diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie door psychofarmaca.

In het derde nascholingsartikel wordt uitgebreid stilgestaan bij de inzet van clonidine bij ADHD. In dit artikel wordt de effectiviteit van clonidine op ADHD-symptomen bij kinderen, adoles­ centen en volwassenen besproken. Hierbij wordt ook aandacht besteed aan de effectiviteit van clonidine bij ADHD met comorbiditeiten zoals tics en slaap-waakstoornissen. Daarnaast wordt stilgestaan bij praktische aspecten rondom het gebruik van clonidine, zoals wijze van dosering, bijwerkingen en contra-indicaties.

In het vierde nascholingsartikel wordt aandacht besteed aan het ontstaan van p ­ sychotische klachten bij de ziekte van Parkinson, waarvan de prevalentie varieert van 3% tot 83% ­afhankelijk van welke symptomen in de studies meegerekend worden als psychotisch. Er wordt stilgestaan bij de verschillende soorten psychotische symptomen die kunnen voorkomen en de risicofactoren die hierbij van belang zijn. Vervolgens wordt ingezoomd op de rol van parkinson­ medicatie hierin, de pathofysiologie/neurobiologie van de psychotische symptomen bij de ziekte van Parkinson en de behandeling hiervan.

Daarnaast vindt u in deze editie vanzelfsprekend verschillende andere interessante artikelen over onder andere interacties tussen antivirale middelen en psychofarmaca, de behandeling van apathie als symptoom van een depressie bij ouderen, de veiligheid van SSRI-gebruik rondom de zwangerschap en depressie bij jongeren door COVID-19.

Ik wens u veel leesplezier toe!

Dr. Arne Risselada, hoofdredacteur

1

2

INHOUD

6

10

18

INTERVIEW

NASCHOLINGSARTIKEL

NASCHOLINGSARTIKEL

‘De invloed van lifestyle is belangrijk voor ons allemaal, voor de psychiatrie in het algemeen, en voor mensen met ADHD’

Clozapine voor tardieve bewegingsstoornissen bij een 36-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis

Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie bij volwassenen

In dit artikel wordt een ­casus ­beschreven van een vrouw, bij wie ­ernstige tardieve ­orofaciale ­dyskinesie en linguale dystonie optraden na hoge doseringen anti­psychotische polyfarmacie. Aan de orde komen de ver­schillende uitingsvormen van tardieve bewegings­stoornissen, de predisponerende factoren/risico­ factoren voor het ontwikkelen van deze bijwerkingen én de relevante literatuur.

In dit artikel wordt ­stilgestaan bij de regulatie van de prolactine­ secretie, de medica­menteuze en niet-medicamenteuze factoren die hierop van invloed kunnen zijn, de mogelijke nadelige ­(middel)langetermijngevolgen van hyperprolactinemie en acties die ondernomen kunnen worden om hyperprolactinemie of de gevolgen daarvan tegen te gaan.

‘Het is een onderbelicht terrein waar nog veel winst is te b ­ ehalen.

Denk aan het effect van een goede nachtrust op de stemming en ADHD, op het gewicht en de gezondheid. Maar ook bewegen en gezond eten staan hoog op de prioriteitenlijst.’

J.J.S. Kooij

A.J. Risselada, A.E. Grube, F.C. Huvers

S.R.T. Veerman

COLOFON Psyfar Praktische nascholing over psychofarmacologie www.psyfar.nl Het tijdschrift Psyfar verschijnt 4-maal per jaar Redactie Dr. A.J. Risselada (hoofdredacteur), ziekenhuisapotheker, Willhelmina Ziekenhuis Assen Drs. V.W. van den Bergh, kinder- en jeugdpsychiater, Karakter, Nijmegen en Tiel Dr. D. Cohen, psychiater, FACT-team, GGZ-NHN, Heerhugowaard Dr. M. Chrispijn, psychiater, Isala, Zwolle Dr. G.J.H. Dumont, klinisch farmacoloog, universitair docent farmacologie en farmacotherapie, Universiteit van Amsterdam; docent Hogeschool Zuyd, Heerlen; Dumont praktische psychofarmacologie, Sittard Dr. R.M. Kok, psychiater, Epidemioloog B, Parnassia Groep, Den Haag Drs. L.E. de Wit, psychiater, klinisch farmacoloog i.o., St. Antonius Ziekenhuis Utrecht en UMC Utrecht Redacteur nascholingstoetsen S. Geling, apotheker, Wilhelmina Ziekenhuis Assen

Redactieadviesraad van Psyfar Prof.dr. A.J.L.M. van Balkom, GGZ Ingeest Amsterdam, Dr. A.L. van Bemmel, GGZ Eindhoven, Prof.dr. L. de Haan, AMC De Meren/UVA Amsterdam, Dr. G.W.K. Hugenholtz, Diakonessenhuis, Utrecht, Prof.dr. R.W. Kupka, GGZ Ingeest Amsterdam, Prof.dr. A.J.M. Loonen, UMC/RUG Groningen, Prof.dr. A.H. Schene, AMC-UVA Amsterdam, Dr. P.F. Schothorst, UMC Utrecht, Prof.dr.

F.C. Verhulst, Erasmus MC Rotterdam Redactieadres Psyfar, M. Helmers (redactiecoördinator) Postbus 24028, 3502 MA Utrecht, helmers@prelum.nl Uitgever Prelum Uitgevers, ing. A.R. Langhout Zwarte Woud 14, Postbus 24028, 3502 MA Utrecht Tel: 030-63 55 060; mail: klantenservice@psyfar.nl Fotografie cover Alex Langhout Fotografie interview Mirlo

Abonnementen Leden van Psyfar ontvangen het vaktijdschrift als onderdeel van hun jaarabonnement. Instituten en bedrijven kunnen een abonnement nemen op het nascholingstijdschrift Psyfar, inclusief toegang tot het besloten deel van de website www.psyfar.nl. Informatie hierover wordt verstrekt door de uitgever: langhout@ prelum.nl. Vanwege de aard van de uitgave wordt de abonnee geacht het abonnement in het kader van zijn beroeps- of bedrijfsuitoefening te ontvangen (met uitzondering van studenten en gepensioneerden).

Mocht dit anders zijn, dan is de abonnee gehouden dit binnen één maand na ontvangst van de bevestiging van het abonnement per e-mail, telefonisch of schriftelijk aan de uitgever door te geven.

Een lidmaatschap op Psyfar kost € 459,- incl. btw per jaar (€ 421,10 excl. 9% btw). Een lidmaatschap voor aios kost € 229,- incl. btw per jaar (€ 210,09 excl. 9% btw).

3

27

33

NASCHOLINGSARTIKEL

NASCHOLINGSARTIKEL

Clonidine voor de behandeling van ADHD

Psychose bij de ziekte van Parkinson

Doordat methylfenidaat en dexamfetamine onvoldoende werk­zaam blijken bij een deel van de patiënten met ADHD, is er behoefte aan alternatieve medicatie voor deze patiënten­ populatie. Clonidine heeft effect op het centrale noradrenerge systeem en is effectief gebleken voor de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten.

De ziekte van Parkinson gaat ook gepaard met niet-motorische symptomen zoals slaapstoornissen, autonome stoornissen, cogni­ tieve stoornissen en andere psychiatrische klachten. Deze symptomen zijn voor patiënten soms een grotere belasting dan de motorische verschijnselen. In dit artikel zal worden ingegaan op de achtergrond en behandeling van een van deze niet-motorische symptomen: psychose.

V.C. Janke, R.K.R.W. Wettstein, G.J.H. Dumont

VERDER IN DIT NUMMER 1

VAN DE REDACTIE A.J. Risselada

4

KORTE BERICHTEN R.M. Kok

40 CASUS Een patiënt met HIV en PTSS: farmacotherapeutische overwegingen M. Groot-Zevert, M.M. Groothedde-Kuyvenhoven

46 CASUS Depressie onder adolescenten door de COVID-19-pandemie J. Özkal-Karmaoui, T.R.W.M. Walrave

R.L.A. de Vries, P.F.J. Schulte

50 OUDEREN De behandeling van apathie als symptoom van een depressie bij ouderen I. Koolhoven

55

WISSELEND De relatie tussen clozapine en sterfte Y.C. van der Zalm, F. Termorshuizen, J.P. Selten

60 LAREB De veiligheid van SSRI’s rondom de zwangerschap Disclaimer Medische kennis is voortdurend aan verandering onderhevig. Wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt, zijn veranderingen in behandeling, ­procedures, ­materialen en het gebruik van geneesmiddelen nodig. Redactie, auteurs en uitgever hebben er zoveel ­moge­lijk voor gezorgd dat de informatie in dit tijdschrift correct is. De lezer wordt echter sterk aangeraden te controleren of de informatie voldoet aan de meest recente wetgeving en behandelrichtlijnen.

Auteursrecht Prelum Uitgevers, Utrecht. Zie de standaard publicatievoorwaarden op www.prelum.nl. Overname van artikelen uitsluitend met voorafgaande schriftelijke toestemming van Prelum Uitgevers.

Citeren Voorbeeld: Moleman P. Antidepressiva.

Psyfar 2005;1:12-15.

ISSN 1872-1559

A.E. van der Mijle, J.L.M. Passier

64 Q&A Geaccrediteerde nascholing U kunt de vier e-learningmodules bij dit nummer vinden op www.psyfar.nl. Als u een module met een voldoende resultaat hebt voltooid, kunt u een certificaat afdrukken. Iedere e-learning is geaccrediteerd voor één punt; in totaal kunt u dus vier nascholingspunten behalen. De toetsen zijn geaccrediteerd door de NVvP, VSR, NVZA en de KNMP.

A.J. Risselada

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

4

KORTE BERICHTEN Dr. R.M. Kok

De relatie tussen de clozapinespiegel en het therapeutisch effect Na twee adequate behandelingen met antipsychotica is er sprake van onvoldoende effect bij onge­ veer 25-33% van de patiënten met schizofrenie. Clozapine is de meest effectieve farmacologische behandeloptie, maar helaas blijken veel therapie­resistente patiënten dit nooit te hebben gekregen. In Nederland stelt de Clozapine Plus Werkgroep dat de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ligt bij ongeveer 400 ng/ ml voor patiënten met therapie­ resistente schizofrenie, dat er geen noodzaak is de dosis te verhogen als patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, en dat in het geval van non-respons ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maxi­ maal 700 ng/ml kunnen worden geprobeerd. Meerdere onderzoeken suggereren een minimumspiegel van 350 ng/ml maar een systema­ tische review ontbreekt. Siskind et al. ­verrichtten die wel, met een meta-analyse van de resultaten uit twintig geïncludeerde studies, inclu­ sief cohortstudies en case series.

Per analyse varieerde het aantal patiënten van 149 tot 696, vrijwel allemaal met een gemiddelde leef­ tijd tussen 30 en 40 jaar. Respons was geoperationaliseerd als > 20% reductie in PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) of BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).

Clozapinespiegels boven 350 ng/ml waren geassocieerd met statistisch significant hogere responspercen­ tages (OR 2,27; 95%BI 1,40-3,67, p < 0,001), overeenkomend met een number needed to treat (NNT) van 5. Spiegels boven 600 ng/ml gaven geen significant hoger responsper­ centage (OR 1,40; 95%BI 0,852,31, p = 0,19), NNT = 8,4. Tussen de grenzen van 350 en 600 ng/ ml waren hogere gemiddelde

clozapinespiegels geassocieerd met betere responspercentages (SMD 0,24; 95%BI 0,00-0,49, p = 0,05) en lagere terugvalpercentages (SMD −0,72; 95%BI −1,26 tot −0,19, p = 0,008). Hogere spiegels geven overigens ook meer bijwerkingen, zoals de auteurs opmerken. Er was geen relatie tussen clozapinedo­ sis en respons, het is dus echt de spiegel die van belang is en die u, zeker in de instelfase, moet contro­ leren. De auteurs beschrijven dat de resultaten in overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen die clozapinespiegels boven 350 ng/ ml aanbevelen voordat augmentatie wordt overwogen. De auteurs heb­ ben niet apart gekeken of er meer ratio is voor de ‘Nederlandse’ drem­ pel van 400 ng/ml, maar suggere­ ren wel een iets lagere maximale spiegel dan het Nederlandse advies.

Overigens is elke cut-off natuurlijk arbitrair, of de Clozapine Werkgroep zijn advies gaat veranderen is dan ook maar de vraag.

Bron: Siskind D, Sharma M, Pawar M, et al. Clozapine levels as a predictor for therapeutic response: A systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2021;144:422-32.

De dosering van anti­ psychotica ter preventie van relaps bij patiënten met schizofrenie Stefan Leucht is zeer bekend geworden van zijn vele mooie meta-analyses en ditmaal gaat het over de benodigde dosis bij recidiefpreventie. Als de dosis benodigd voor het acute behande­ leffect verlaagd kan worden tijdens onderhoudsbehandeling zou dat voor patiënten gunstig zijn omdat dan minder bijwerkingen zullen optreden. Eerdere meta-analyses zijn al redelijk oud, sindsdien zijn meerdere onderzoeken gepubliceerd en de meta-analysetechnieken zijn duidelijk verbeterd. De primaire uitkomstmaat was terugval, en

daarnaast heropname en afname van de totaalscore van de PANSS en de BPRS. Geïncludeerd werden RCT’s die een vaste dosis van een anti­psychoticum van de tweede generatie, haloperidol of flufenazine vergeleken voor terugvalpreventie bij patiënten met stabiele schizo­ frenie. Dit betrof 26 RCT’s met 4776 deelnemers. De dosis-res­ ponscurven hadden een hyper­ bolische vorm, bij 1 mg per dag risperidon-equivalent was de kans op terugval rond de 100% en dit nam snel af tot 4-5 mg per dag, om daarna nog maar beperkt te dalen.

Bij doses tot 5 mg per dag rispe­ ridon-equivalent was het relatieve terugvalrisico ruim gehalveerd tot 0,43, met een 95%BI 0,31-0,57, en een SMD (Standardized Mean Difference) voor afname op de PANSS-score van −0,55 (95%BI −0,68 tot −0,41). Daarentegen bleef het aantal drop-outs als gevolg van bijwerkingen constant toenemen bij hogere doses (relatief risico bij 5 mg per dag 1,38; 95%BI 0,87-2,55; relatief risico bij 15 mg per dag 2,68; 95%BI 1,49-4,62). In een subgroep­ analyse van patiënten in remissie werd eerder een plateau bereikt, op ongeveer 2,5 mg per dag rispe­ ridon-equivalent. De bevindingen van deze meta-analyse suggereren dat hogere doses dan ongeveer 5 mg per dag risperidon-equivalent maar een beperkt bijkomend voordeel opleveren voor ­terugvalpreventie maar wel meer bijwerkingen geven.

Voor patiënten in remissie of die een potent eerstegeneratieantipsy­ choticum gebruiken, kunnen doses zo laag als 2,5 mg per dag rispe­ ridon-equivalenten voldoende zijn.

De standaarddosis (defined daily dose; DDD) doet het significant beter dan een lage dosis (tussen 50-100% van de DDD). De auteurs noemen nog expliciet dat dit gemiddelden zijn, factoren zoals langzaam of snel metabolisme, leeftijd, ziekte,

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

5

stadium, comor­biditeiten en geneesmiddelinteracties kunnen zorgen dat individuele patiënten hogere of lagere doses nodig heb­ ben. Dat wisten we gelukkig al, individueel doseren is immers het devies, maar het is goed te weten dat je bij een gemiddelde van 5 mg per dag risperidon-equivalenten zou kunnen beginnen voordat bij stabiele patiënten langzame afbouw, indien geïndiceerd, kan worden overwogen.

Bron: Leucht S, Bauer S, Siafis S, et al.

Examination of dosing of antipsychotic drugs for relapse prevention in patients with stable schizophrenia: A meta-analysis.

JAMA Psychiatry 2021;78,1238-48.

Recidieven bij bipolaire patiënten na stoppen met onderhoudsbehandeling De derde mooie meta-analyse in deze rubriek gaat over de effecten van het stoppen met onderhouds­ behandeling voor een bipolaire stoornis, wat vooral zal worden overwogen als er bijwerkingen optreden waarover de arts zich zorgen maakt en/of waardoor de patiënt het middel niet meer wil nemen. In deze meta-analyse van dubbelblinde, placeboge­ controleerde RCT’s was de primaire uitkomstmaat het percentage patiënten met een recurrence van een bipolaire stoornis binnen zes maanden en dit werd vergeleken tussen onderhoudsbehandeling met antipsychotica of een stem­ mingsstabilisator versus stopzetting hiervan. Secundaire uitkomsten waren herhalingspercentages van depressieve episoden en mani­ sche /hypomanische/gemengde episoden en stopzetting door alle

oorzaken na zes maanden. Ook werden deze uitkomsten onderzocht na 1, 3, 9, 12, 18 en 24 maanden.

De auteurs selecteerden 22 RCT’s met 5462 patiënten die aripiprazol oraal, aripiprazoldepot, asenapine, divalproex, lamotrigine, lithium, olanzapine, paliperidon, quetiapine of risperidondepot gebruikten.

De gemiddelde studieduur was 64,5 ± 69,4 weken. Onderhoudsbehande­ ling gaf lagere recidiefpercenta­ ges van elke stemmingsepisode, depressieve episoden en manische/ hypomanische/gemengde episoden, en verminderde stopzetting door alle oorzaken bij elk observatiepunt.

De RR’s (met 95%BI) en de numbers needed to benefit of to harm (NNTB/NNTH) van het recidief­ percentage bij zes maanden waren 0,61 (0,54-0,70, NNTB 5) voor elke stemmingsepisode, 0,72 (0,60-0,87; NNTB 13) voor depressieve episoden en 0,45 (0,36-0,57; NNTB 6) voor manische/hypomane/gemengde episoden. De RR voor stopzetting

door alle oorzaken na 6 maanden was 0,71 (0,61-0,82; NNTH 6).

De auteurs concluderen dat onder­ houdsbehandeling bij klinisch stabiele patiënten met een bipolaire stoornis ­recurrence tot 24 maanden voorkómt (de periode daarna is niet onderzocht in dit artikel). Het risico van stopzetting door alle oorzaken nam al toe één maand na stopzet­ ting, dit gold vooral voor manische/ hypomane recurrences. Er werd geen significant verschil gevonden tussen orale versus depotantipsy­ chotica. Bij 47,3% van de patiënten die gedurende 6 maanden stopten met het gebruik van geneesmid­ delen ontstond overigens geen recurrence. Wisten we maar wat beter bij welke patiënten stoppen met onderhoudsbehandeling niet verstandig is.

Bron: Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, et al.

Recurrence rates in stable bipolar disorder patients after drug discontinuation v. drug maintenance: a systematic review and meta-analysis. Psychological Med 2021;51:2721-9.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

6

INTERVIEW

Interview met prof. dr. Sandra Kooij, psychiater, bijzonder hoogleraar ADHD bij volwassenen in het Amsterdam UMC/VUmc

‘De invloed van lifestyle is belangrijk voor ons allemaal, voor de psychiatrie in het algemeen, en voor mensen met ADHD’ U bent in juni 2020 benoemd als bijzonder hoogleraar ADHD bij volwassenen bij Amsterdam UMC/VUmc. Waar houdt u zich qua onderzoek vooral mee bezig op dit moment?

‘Mijn onderzoek richt zich met name op ADHD, slaap en gezond­ heid, ADHD bij ouderen en de hormonale stemmingswisselingen bij vrouwen met ADHD gedurende de levensloop.’

afnemen, en andersom. We hopen door ver­ betering van de slaap de negatieve gevolgen voor de gezondheid op de lange termijn te kunnen voorkomen.’

ADHD bij ouderen ADHD, slaap en gezondheid ‘Veel mensen met ADHD hebben slaapproblemen, die de ernst van ADHD vergroten.1-4 Tot 80% van de volwassenen blijkt slaap­ problemen te hebben, met name de verlate slaapfase, maar ook vaak insomnie, restless legs en slaapapneu. Een verlate slaapfase betekent dat je chronisch niet kunt inslapen voor 00.00 uur, het is eerder 02.00 of 03.00 uur voordat dat lukt. Omdat de school-/ werkdag meestal vroeg begint leidt dit tot slaperigheid overdag, een gevoel van fysieke jetlag door verstoring van het slaap­ ritme, slechtere concentratie en geheugen, prikkelbaarheid, en op de lange duur obesitas vanwege de vreetbuien die ontstaan bij slaaptekort. We toonden in 2010 aan dat de aanmaak van het slaap­hormoon melatonine in speeksel bij ADHD anderhalf uur verlaat is vergeleken met controlepersonen; dit zou het ­chronisch late ­slapen kunnen verklaren.1 Niet alleen de slaap en de me­latonineaanmaak blijken verlaat, ook het bewegings­ patroon, de eetlust (ontbijt overslaan) en het vierentwintiguurs temperatuurprofiel zijn later.5 De aanleg om een late slaper te zijn is doorgaans erfelijk bepaald, net als ADHD. Omdat chronisch slaaptekort geassocieerd is met een range aan chronische ziekten zijn we ook zeer geïnteresseerd in lichamelijke aandoeningen bij ADHD, bijvoorbeeld obesitas, hypertensie, hart- en vaatziekten, kanker en Alzheimer. Door de slaap en de ADHD te behandelen in het huidige onderzoek (Sleep for Attention; S4A) onderzoeken we of behandeling van slaapstoornissen de ernst van ADHD doet

‘ADHD bleek zich niet te beperken tot de ­kindertijd, maar over ADHD bij oudere men­ sen boven de 60 jaar was tot voor kort nog niets bekend. De huidige volwassenen zouden van eventuele behandeling verstoken kunnen blijven als we daar niet iets aan zouden doen.

Ons onderzoek bij ouderen in de algemene bevolking binnen de LASA-studie in Amster­ dam heeft laten zien dat ADHD nog steeds bij ongeveer 3% van de mensen boven de 60 voorkomt in Nederland, en gepaard gaat met meer angst, depressie, chronische lichame­ lijke ziekten, en eenzaamheid.6-8 Dit komt overeen met wat bekend is bij jongere vol­ wassenen. Vanwege de vele ouderen die om behandeling vragen hebben we een protocol ontwikkeld voor de behandeling van ouderen met ADHD met stimulantia, met handvatten voor screening op cardiovasculaire aandoe­ ningen bij ouderen, vóór de start en tijdens de behandeling met stimulantia.9 Tevens zijn effect en bijwerkingen van stimulantia bij 113 ouderen door ons recent op een rijtje gezet aan de hand van dossieronderzoek.10 Ouderen hadden in dit open-label-, retrospectieve

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

7

onderzoek een vergelijkbare respons en bij­ werkingenprofiel als jongere volwassenen, en lijken met cardiovasculaire monitoring voor en tijdens behandeling, veilig stimulantia te kunnen gebruiken. Een RCT zou de volgende stap zijn, en onderzoek naar de behandel­ behoeften van ouderen.’

Hormonale stemmingswisselingen bij vrouwen met ADHD gedurende de levensloop ‘Veel vrouwen met ADHD ervaren in de week voor de menstruatie een toename van ADHD-symptomen en s­ temmingswisselingen.

Wij onderzochten of dit vaker voorkomt en ernstiger verloopt bij ADHD-vrouwen dan in de algemene bevolking. Dit blijkt inder­ daad het geval, en ook na de bevalling en in de overgangsperiode rapporteren vrou­ wen met ADHD twee- tot driemaal zo vaak ernstige klachten.11 De hypothese is dat dit kan samenhangen met de afname van de oestrogeenspiegel in de genoemde episoden, die interacteert met de bij ADHD relatief lage beschikbaarheid van dopamine in de hersenen. Oestrogenen versterken de invloed van dopamine, en hebben vergelijkbare ­effecten in het brein. Mogelijk kunnen de lage spiegels van beide de toename van de ernst van de klachten verklaren, maar hiernaar is veel meer onderzoek nodig. Intussen weten we wel wat patiënten eraan kunnen doen: SSRI’s en ­hormonen zijn bewezen effectief; passend bij de hypothese werkt een tijdelijk hogere dosis van de ADHD-medicatie volgens sommige patiënten ook, maar dit is nog niet onderzocht.’

Wat voor onderzoek zou u graag willen opstarten de komende jaren en waarom?

‘Ik zou graag onderzoek doen met big data en wearables naar biomarkers voor onder andere slaap en gezondheid bij ADHD, maar ook naar de hormonale stemmingswisselingen bij vrouwen. Deze data kunnen we verzamelen via de Super Brains-app, die we met Rutger den Hollander hebben ontwikkeld (www. superbrains.nl) voor digitale behandeling.

Rutger heeft een ICT-bedrijf, gespeciali­ seerd in games, en heeft zelf ADHD. Hij wilde een app voor zichzelf en zijn familie maken om zichzelf beter te kunnen blijven

‘ We hopen door verbetering van de slaap de negatieve gevolgen voor de gezondheid op de lange termijn te kunnen voorkomen’

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

8

Interview

met ­ervaringsdeskundigen en professionals, en vragenlijsten voor intake en behandeling.’

Het gebruik van psychostimulantia door volwassenen is met enige regelmaat negatief in het nieuws gekomen, in onder andere Argos en Brandpunt, en ook Netflix-documentaires zoals ‘Take your pills’ dragen niet bij aan een gunstig imago voor de toepassing van dit soort geneesmiddelen. Hoe kijkt u hier tegenaan, en heeft het verschijnen van de richtlijn ADHD bij volwassenen een gunstige bijdrage geleverd aan deze discussie?

‘ Veel bijwerkingen kunnen worden voorkomen door bijvoorbeeld eerst de bijkomende angst of depressie te behandelen’ te ondersteunen, en deed dat dan maar meteen voor iedereen met ADHD. Deze app is uniek vanwege de ontwikkeling door een ervaringsdeskundige met daardoor goede aansluiting bij de behoeften van de doelgroep. Er zijn al 7000 gebruikers. Samen met Parnassia Groep is geïnvesteerd in de app, die zonder, t­ijdens en na de behandeling kan worden ingezet. De app is ook geschikt te maken voor andere doelgroepen. De app is visueel aantrekkelijk en werkt met beloningen voor elke volbrachte taak. Super Brains bevat onder andere online psycho-educatie, CGT-interventies, leefstijltips, 250 habits voor gedragsverandering, een medicijn­ boxje met bluetooth-­connectie, agenda-reminders, (video)chatten

‘Over het gebruik van ­psychostimulantia voor ADHD wordt door de media vaak negatief bericht, terwijl de werkelijkheid veel genuanceerder is. Stimulantia worden ­voorgeschreven vanwege de hoge kans op effect (rond 80%) op de ADHD-symptomen en relatief milde bijwerkingen. Dit is in meta-analyses van onderzoek bij kinderen en volwassenen overtuigend aangetoond, maar daarover hoor je weinig in de media. Ik vind dat de media doorgaans meer over emotie dan feiten rapporteren. Natuurlijk werken medicijnen niet voor iedereen even goed en er zijn bepaalde groepen patiënten die meer bijwerkingen ervaren. Het is de kunst om met kennis van zaken het effect te evalueren; dat kan nu bijvoorbeeld ook met een objectieve computer­test (QbTest), en om maatwerk te leveren aan elke patiënt. Veel bijwerkingen kunnen worden voorkomen door bijvoor­ beeld eerst de bijkomende angst of depressie te behandelen, en hinderlijke bijwerkingen kunnen ook actief worden bestreden. De Zorgstandaard ADHD heeft natuurlijk positief bijgedragen, maar de kennis over behandeling van ADHD met comorbiditeit en het fine­ tunen van de medicatie ontbreekt helaas nog vaak bij artsen in de praktijk.’

Zijn er wat u betreft hiaten bij uw collega’s als het om de behandeling van AD(H)D gaat waar in opleidingen aandacht aan besteed zou moeten worden?

‘Het zou een grote verbetering zijn als diag­ nostiek met de DIVA-5 (www.divacenter.eu) en behandeling van ADHD bij volwassenen standaard onderdeel zou zijn van de opleiding tot (huis/bedrijfs)arts, psychiater, psycholoog,

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

9

Curriculum vitae Sandra Kooij specialiseerde zich vanaf 1995 in ADHD bij volwassenen. Zij promoveerde op het proefschrift ‘ADHD in adults. Clinical studies on assessment and treatment’.

Zij richtte het ‘Netwerk ADHD bij volwassenen’ op (nu www.adhdnetwerk.nl). In 2003 volgde ‘The European Network Adult ADHD’ (www.adult-adhd.net), met professionals uit 28 landen. Zij is president van de DIVA Foundation dat het DIVA-5 interview voor ADHD uitgeeft in 26 talen. Sandra Kooij is sinds 2020 bijzonder hoogleraar bij AMC/VUmc Amsterdam, en Hoofd Kenniscentrum ADHD bij volwassenen van PsyQ in Den Haag.

verpleegkundig specialist. We lopen nog enorm achter de feiten aan omdat de kennis alleen in de vorm van nascholing beschikbaar is (bijvoorbeeld via Kenniscentrum ADHD bij volwassenen en sommige RINO’s). Dat moet eerder in het opleidingstraject, pas dan wordt ADHD “gewoon”. In de psychiatrieopleiding is er een vrijwillige module over ADHD bij vol­ wassenen, maar bij de psychologen ontbreekt ADHD bij volwassenen nog in de opleiding.’

Zitten er ontwikkelingen aan te komen in de behandeling van AD(H)D, waaronder nieuwe biologische behandelingen wellicht, waar we de komende vijf jaar al mee aan de slag kunnen gaan?

‘Toekomstige belangrijke ontwikkelingen zijn niet per se medicamenteus: de invloed van lifestyle is belangrijk voor ons allemaal, voor de psychiatrie in het algemeen, en voor mensen met ADHD. Het is een onderbelicht terrein waar nog veel winst is te behalen.

Denk aan het effect van een goede nachtrust op de stemming en ADHD, op het gewicht en de gezondheid. Maar ook bewegen en gezond eten staan hoog op de prioriteitenlijst.

Leefstijltips maken dan ook een groot deel uit van de habits in Super Brains. Meer eigen regie voor de patiënt, digitalisering van de behandeling, ik verwacht dat dit over een paar jaar heel gewoon zal zijn in de GGZ. De coronapandemie heeft dit proces versneld en ons al veel geleerd. De koudwatervrees is eraf.

Het systeem zal veranderen, ook vanwege het enorme volume patiënten dat onze hulp nodig heeft, en de onmogelijkheid om dit met het huidige systeem snel op te vangen.’

Literatuur 1. Van Veen MM, Kooij JJ, Boonstra AM, et al. Delayed circadian rhythm in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and chronic sleep-onset insomnia. Biol Psychiatry 2010;67(11):1091-6.

2. Vogel SWN, Bijlenga D, Benjamins JS, et al. Attention deficit hyperactivity disorder symptom severity and sleep problems in adult participants of the Netherlands sleep registry. Sleep Med 2017;40:94-102.

3. Wynchank D, Bijlenga D, Beekman AT, et al. Adult attention-deficit/ hyperactivity disorder (ADHD) and insomnia: an update of the literature. Curr Psychiatry Rep 2017;19(12):98.

4. Van Andel E, Have M ten, Bijlenga D, et al. Combined impact of ADHD and insomnia symptoms on quality of life, productivity, and health care use in the general population. Psychol Med 2020:1-12.

5. Kooij JJ, Bijlenga D. The circadian rhythm in adult attention-deficit/ hyperactivity disorder: current state of affairs. Expert Rev Neurother 2013;13(10):1107-16.

6. Michielsen M, Semeijn E, Comijs HC, et al. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder in older adults in The Netherlands. Br J Psychiatry 2012;201(4):298-305.

7. Michielsen M, Comijs HC, Semeijn EJ, et al. The comorbidity of anxiety and depressive symptoms in older adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: a longitudinal study. J Affect Disord 2013;148(2-3):220-7.

8. Semeijn EJ, Kooij JJ, Comijs HC, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, physical health, and lifestyle in older adults. J Am Geriatr Soc 2013;61(6):882-7.

9. Kooij JJ, Michielsen M, Kruithof H, et al. ADHD in old age: a review of the literature and proposal for assessment and treatment. Expert Rev Neurother 2016;16(12):1371-81.

10. Michielsen M, Kleef D, Bijlenga D, et al. Response and side effects using stimulant medication in older adults with ADHD: An observational archive study. J Atten Disord 2020;8:1087054720925884.

11. Dorani F, Bijlenga D, Beekman ATF, et al. Prevalence of hormonerelated mood disorder symptoms in women with ADHD. J Psychiatr Res 2021;133:10-15.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

10

Nascholingsartikel

Clozapine voor tardieve bewegingsstoornissen bij een 36-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis Tardieve bewegingsstoornissen komen dikwijls voor bij chronisch gebruik van antipsychotica.

Deze klachten ontstaan sluipend, nemen geleidelijk toe en kunnen bijzonder onaangenaam en gênant zijn. Desondanks zijn zowel patiënten als behandelaars gemakkelijk geneigd om deze bijwerkingen te accepteren. Aan de hand van een casus van een 36-jarige patiënte met een schizoaffectieve stoornis, die als gevolg van combinatiebehandeling met hoge doseringen van verschillende antipsychotica ernstige tardieve bewegingsstoornissen ontwikkelde, wordt het belang geïllustreerd van preventie van deze moeilijk behandelbare bijwerkingen. In dit artikel worden predisponerende factoren/risicofactoren van tardieve acathisie, dystonie en dyskinesie verduidelijkt en interventies toegelicht. Clozapine heeft een prominente rol bij zowel de preventie als de therapie van tardieve bewegingsstoornissen. In de eerste plaats verdient clozapine bij aanhoudende psychose of agressie dikwijls de voorkeur boven antipsychotische polyfarmacie of hoge doseringen antipsychotica. Clozapine is het antipsychoticum met de minste extrapiramidale bijwerkingen. Bovendien is dit een belangrijke keus in de behandeling van tardieve bewegingsstoornissen.

Selene Veerman Dr. S.R.T. Veerman, psychiater, GGZ-Noord-Holland-Noord, Alkmaar Zie voor het cv van de auteur: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel ■ bent u zich bewust dat hoge doseringen antipsychotica en polyfarmacie iatrogene schade geven met tardieve bewegingsstoornissen ■ bent u gemotiveerd om antipsychotica zo laag mogelijk te doseren ■ kent u het klinisch belang van clozapine voor de behandeling van tardieve bewegingsstoornissen ■ realiseert u zich dat door psycho-educatie over geleidelijke dosisreductie en gezamenlijke besluitvorming de kans op succesvolle afbouw van antipsychotica wordt vergroot

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

11

Inleiding Zo laag mogelijk instellen op antipsychotica voorkomt het optreden van extrapiramidale bijwerkingen en bevordert het subjectief welbevinden. Na de start van een antipsychoticum en na elke dosisverhoging dienen extrapiramidale symptomen te worden uitgevraagd en zou in principe lichamelijk onderzoek moeten plaatsvinden naar deze bijwerkingen.1 Bewegings­ stoornissen kunnen acuut, na starten of ophogen van een antipsychoticum optreden of sluipend na m ­ aanden of jaren ontstaan.1,2 Deze laat ontstane, t­ardieve ­bewegingsstoornissen zijn dikwijls bijzonder hinderlijk en sociaal invaliderend. Ze komen vaak voor bij lang­ durig gebruik van antipsychotica met te hoge bezet­ ting van de dopamine-D2-receptor. Helaas zijn deze bijwerkingen vaak moeilijk behandelbaar en k ­ unnen ze zelfs irreversibel zijn. Preventie is dan ook van wezenlijk belang. Wanneer tardieve bewegingsstoor­ nissen eenmaal zijn ontstaan, dient de behandelend psychiater samen met de patiënt verschillende stappen te ondernemen om deze iatrogene schade te beperken.

Opvallend is hoe patiënten zelf veelal zwijgend penibele bijwerkingen accepteren om de kans op terugval te ver­ kleinen. Een actieve, explorerende houding is dan ook vereist om tardieve bewegingsstoornissen vroegtijdig te signaleren. Wanneer antipsychotica chronisch worden voorgeschreven, is gedegen psycho-educatie over het ontstaan en de behandelopties van tardieve bewegings­ stoornissen van belang om deze niet voor lief te nemen, maar juist te voorkomen of te beperken.

In dit artikel beschrijven wij een casus van een vrouw, bij wie ernstige tardieve orofaciale dyskinesie en linguale dystonie optraden na hoge doseringen antipsychotische polyfarmacie. Daarna bespreken we de verschillende uitingsvormen van tardieve bewegingsstoornissen, de pre­ disponerende factoren/risicofactoren voor het ontwikkelen van deze bijwerkingen én de relevante literatuur ten aanzien van het voorkómen van deze iatrogene schade en behandeling van tardieve bewegingsstoornissen. ­Oorzaken als antipsychotische polyfarmacie en hoge doseringen antipsychotica worden voor het voetlicht gebracht.

Ten slotte worden handvatten geboden om samen met de patiënt en eventuele naasten een zo veel mogelijk op wetenschappelijk bewijs gefundeerde beslissing te kun­ nen nemen ten aanzien van onderhouds­behandeling met antipsychotica, in het bijzonder clozapine.

Casus Een 36-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis van het bipolaire type en een ernstige stoornis in het

gebruik van alcohol, werd met een ernstige manisch psychotische ontremming gedwongen opgenomen.

Luxerende factoren waren het plotseling staken van lithium en penfluridol én misbruik van alcohol en ­cannabis. Vanwege extreem heftige angsten, paranoïde en bizarre wanen dat zij zou zijn vermoord met een nekschot werden hoge doseringen lorazepam gecombineerd met 6 mg risperidon en werd dagelijks ingrijpmedicatie haloperidol/promethazine (5 mg/50 mg) toegediend. Uiteindelijk ging zij met ontslag met maar liefst 10 mg haloperidol, gecombineerd met 3 mg risperidon. Gedurende de opname werden geen spiegels bepaald van de antipsychotica.

Geleidelijk ­ontwikkelde zij ernstige orofaciale tardieve dyskinesieën met onwille­keurige bewegingen van haar kaak en tardieve dystonie met een rollende beweging van haar tong.

Na acht maanden werd zij wederom gedwongen opgenomen, nadat zij drie weken alle medicatie gestaakt had. De lijdensdruk was groot, waarbij zij overtuigd was dat anderen haar lichaam konden ­binnendringen om haar energie te stelen met de intentie haar te ­vermoorden. Naast hoge doseringen lorazepam − tot 8,5 mg − werd zij ingesteld op 850 mg quetiapine in combinatie met olanzapine 30 mg. Omdat dit geen soelaas bood, werd quetiapine ver­vangen door clozapine 300 mg met een sub­ therapeutische spiegel van 279 μg/l. Bij ontslag waren haptische hallucinaties nog steeds aanwezig, evenals paranoïde wanen, waarbij een mannelijke hulpverlener onderdeel was geworden van haar waansysteem.

Ambulant werd clozapine verder opgebouwd naar 350 mg met een gemiddelde clozapinespiegel van circa 360 µg/l, terwijl medicatie werd gesaneerd met afbouw lorazepam (8,5 mg/dag) en olanzapine (30 mg). Disulfiram 250 mg werd tweemaal per week gestart ter ondersteuning bij het stoppen van alcoholgebruik. Zelfstandig wonen bleek niet langer haalbaar.

Na verhuizing naar een beschermde woonvorm met zestienuursbegeleiding, stopte zij aanvankelijk de inname van medicatie, vanwege sedatie overdag. Na uitvoerige psycho-educatie omtrent de ­centrale demping door alcohol en de verlaging van de clozapine­spiegel door roken, stopte zij rigoureus met alcohol en roken. Clozapine werd snel herstart, aanvankelijk opgebouwd tot een lagere dosering van 200 mg, vanwege de combinatie met 50 mg fluvoxamine (een CYP1A2-remmer, die de clozapinespiegel verhoogt). De clozapinespiegel was echter bij deze combinatiebehandeling veel hoger (634 μg/l).

Medicatietrouw en bijwerkingen werden regel­matig

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

12

Nascholingsartikel

besproken om haar blijvend te motiveren voor cloza­ pine. Lang doorslapen en opstartproblemen waren goede argumenten om cloza­pine te verlagen. Maar na afbouw naar 125 mg clozapine in combinatie met fluvoxamine (met een spiegel rond 400 μg/l) bleken stappen van 25 mg clozapine bij herhaaldelijke verdere afbouwpogingen te groot. In de jaren die volgden, bleef haar stemming stabiel onder deze combinatie­ behandeling en lukte het om blijvend abstinent te blijven van alcohol zonder disulfiram en werd zij niet meer verleid om cannabis te gebruiken.

Als restsymptoom behield zij echter angstige ­ervaringen, alsof haar ene lichaamshelft verdwenen was en veranderd in een zwart gat. Herhaaldelijk drong zij aan op toevoeging van aripiprazol in de hoop dat deze klachten zouden verdwijnen en zij meer energie zou krijgen. Zij had echter ernstige orofaciale tardieve dyskinesieën ontwikkeld, dystone bewegingen van de tong en de larynx met spraak- en slikproblemen, een houdings­tremor en tardieve acathisie. Clozapine werd consequent als monotherapie geadviseerd met toelichting over de iatrogene schade die verschillende antipsychotica in hoge doseringen hadden veroorzaakt. Ook werd uitgelegd dat de verwachting was dat bij toevoeging van aripiprazol de innerlijke onrust juist zou toenemen. Acathisie en tremor verdwenen na langdurige behandeling met clozapine, maar de tardieve dyskinesie en dystonie bleken ­hardnekkiger.

Toevoeging van tetra­benazine tot de maximale dosering van 200 mg en (een achteraf bezien te lage dosering) 200 IE tocoferol dl-alfa (vitamine E) had onvoldoende effect. Zij continueerde vitamine E, maar staakte tetrabenazine vanwege verslechtering van haar stemming als bijwerking. Botox­behandelingen van de tardieve dystonie van de tong wees zij af uit vrees voor deze invasieve behandeling.

Haar wens om clozapine te verlagen keerde telkens opnieuw terug vanwege sedatie overdag. Clozapine werd over een periode van tweeëneenhalf jaar met stappen van 6,25 mg per drie maanden afgebouwd van 125 mg naar 62,5 mg. Bij deze geleidelijke verlaging van 50% en daling van de clozapinespiegel naar 197 μg/l, namen psychotische klachten toe. Na verhoging van clozapine naar 100 mg (met een clozapinespiegel schommelend tussen 269 μg/l en 396 μg/l) verdwenen zowel de paranoïde wanen als de tardieve dyskinesieën en tardieve dystonie, waar zij ruim zes jaar door geteisterd was.

Twee jaar later besloot zij bij het vooruitzicht van zelfstandig wonen drie weken voor haar verhuizing zonder overleg te stoppen met fluvoxamine 50 mg.

De clozapine­spiegel halveerde bijna naar 170 μg/l.

Op het moment dat de clozapinespiegel opnieuw onder de grens van 200 μg/l dook, namen psychotische ­klachten snel toe en verslechterde de therapietrouw.

Zij liet nieuwe cilinders op de voor- en achterdeuren zetten, trok zichzelf terug in haar huisje, veroorzaakte toe­nemend geluidsoverlast in de buurt en dreigde agressie van omwonenden over zichzelf uit te roepen.

Toen zij haar hart niet langer voelde kloppen en zij vreesde dat haar ademhaling ook zou stoppen, ging zij akkoord met vrijwillige opname. Een zorgmaatregel werd aangevraagd, omdat zij aanvankelijk clozapine weigerde en zij dankzij dit vangnet in de toekomst haar zelfstandige woning niet in de waagschaal zou leggen. De combinatie van 100 mg clozapine en 50 mg fluvoxamine van voor de opname bleek ondanks een therapeutische clozapinespiegel van 508 μg/l onvoldoende om haar psychotische belevingen naar de achtergrond te brengen. Promethazine 50 mg en lorazepam 7,5 mg per dag werden toegevoegd. ­Desondanks stond zij letterlijk doodsangsten uit en bleef overtuigd dat zij omringd was door massa­graven van meisjes. Zij noemde haar eerdere tardieve orofaciale dyskinesie en linguale dystonie in haar p ­ sychose ‘orale ­verkrachting’ en verzocht bij herhaling zeer dwingend de psychiaters van de kliniek en haar ambulante team om ingrijpmedicatie haloperidol/promethazine 5 mg/50 mg, omdat zij ondraaglijke a ­ ngsten doorstond.

Om opnieuw iatrogene schade te voorkomen, werden deze verzoeken niet gehonoreerd. In plaats d ­ aarvan werd clozapine verhoogd naar 150 mg en bij een cloza­ pine­spiegel van 600 μg/l verbleekte haar psychose uiteindelijk geleidelijk. Na twee maanden ging zij met intensieve ambulante begeleiding en medicatie-inname onder toezicht met ontslag om naar haar zelfstandige woning terug te keren, waar zij jaren naar toegeleefd had.

Bespreking Iatrogene schade door antipsychotica varieert van gebitsschade als gevolg van tandenknarsen en rem­ ming van speekselaanmaak, ontwikkeling van een delirium, metabool syndroom, QTc-verlenging, ­hyperprolactinemie en secundaire negatieve symp­ tomen tot extra­piramidale bijwerkingen.

Tardieve acathisie Net als bij acute acathisie zijn subjectieve innerlijke onrust en dysforie (een bozig en geprikkeld gevoel) ken­ merkend voor tardieve acathisie. Objectief wordt waar­ genomen dat iemand niet stil kan zitten.1,2 Bij tardieve

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

13

acathisie zijn met name de benen aangedaan met ruste­ loosheid. Hierbij kunnen beenbewegingen in z­ ittende en staande houding optreden, bijvoorbeeld wiebelen van de benen, trappelen of draaien van de voeten en lopen op de plaats. Vaak varieert de ernst van acathisie over de dag. Een manier om onderscheid te maken tussen acathisie en restless legs is door goed uit te vragen of door te liggen de innerlijke onrust en b ­ ewegingen ver­ mindert. Bij restless legs neemt dit namelijk toe, terwijl bij aca­thisie in liggende houding juist afname van deze klachten optreedt. Acathisie ontstaat vaker na snelle ophoging van antipsychotica, bij oudere antipsychotica met een sterke affiniteit voor de D2-receptor en hierna bij aripiprazol en risperidon (figuur 1).3 Terwijl acute acathisie binnen twee weken na starten of ophogen van een antipsychoticum optreedt en regel­ matig zelfs na enkele uren tot dagen, treedt tardieve acathisie op na één tot drie maanden antipsychotica­ gebruik of juist na staken of verlaging van de dosis van antipsychotica. Deze bewegingsstoornis kan maanden of jaren lang aanhouden. Hoewel tardieve acathisie kan verminderen door de dosis van het antipsychoticum te verhogen, is dosisverlaging de eerste stap. Wanneer acathisie aanhoudt en antipsychotische onderhouds­ behandeling geïndiceerd blijft, is overschakeling op een ander nieuwer antipsychoticum anders dan aripiprazol of risperidon (zoals olanzapine, quetiapine) de volgende stap (figuur 2).3

oudere AP

jongere leeftijd

oudere leeftijd

oudere AP

Bij persisterende of therapieresistente acathisie dient overgeschakeld te worden op clozapine. Off-label inter­ venties die overwogen kunnen worden bij aanhoudende acathisie ondanks clozapine zijn additie van een lage dosis mirtazapine (15 mg/dag) of trazodon (100 mg/dag, cave sedatie en orthostatische hypotensie), additie van een bètablokker (cave hypotensie en slaapstoornissen, gecontra-indiceerd bij diabetes mellitus), additie van een anticholinergicum als biperideen of trihexyfenidyl (cave cognitieve stoornissen, visusstoornissen, obstipatie en urineretentie) en kortdurend additie van diazepam of clonazepam (cave sedatie, valneiging, cognitieve stoor­ nissen en tolerantie bij afhankelijkheid).

Tardieve dystonie Bij tardieve dystonie ontstaan abnormale houdingen of aanhoudende spiertrekkingen van spieren. Specifiek in het hoofd-halsgebied komt tardieve dystonie het meest voor in de vorm van blefarospasme (samenknijpen van de ogen), draaiing van de nek in alle richtingen, spas­ modische dysfonie (laryngeale dystonie) met onder­ brekingen in de stem en oromandibulaire dystonie met openen of sluiten van mond en de fly-catcher tongue (uitsteken van de tong).1,2 Deze krampen in de spieren kunnen focaal, maar ook gegeneraliseerd voorkomen.

Oculogyre crisis met samentrekking van de oogspieren en dwangstand van de ogen is een vorm van ­dystonie, die zowel acuut kan ontstaan als na langdurig gebruik

tardieve acathisie

snelle AP-ophoging

tardieve dystonie

mannelijk geslacht

vrouwelijk geslacht

Afro-Amerikaanse afkomst

tardieve dyskinesie

langere duur AP-gebruik

hogere dosering AP

meerdere onderbrekingen AP

Figuur 1 Predisponerende factoren/risicofactoren voor het ontwikkelen van tardieve bewegingsstoornissen.3,4

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

14

Nascholingsartikel

tardieve acathisie

tardieve dystonie

tardieve dyskinesie

verlaag dosis antipsychoticum

verlaag dosis antipsychoticum

overweeg staken antipsychoticum

schakel over op olanzapine / quetiapine

schakel over op clozapine / olanzapine / quetiapine

verlaag dosis antipsychoticum

additie clonazepam

schakel over op olanzapine

additie biperideen / trihexyfenidyl

schakel over op quetiapine / clozapine

schakel over op clozapine

additie mirtazapine / trazodon

additie β-blokker

additie biperideen / trihexyfenidyl

additie diazepam / clonazepam

additie tetrabenazine / deutetrabenazine

additie clonazepam

additie ginkgo biloba

additie vitamine E / vitamine B

additie amantadine

Figuur 2 Farmacologische behandeling van tardieve bewegingsstoornissen.3-9

van een antipsychoticum bij een stabiele b ­ loedspiegel.

Bij jonge mannen wordt vaker tardieve dystonie (constante of terugkerende spiertrekkingen) gezien (figuur 1).4 Dikwijls ontstaat tardieve dystonie sluipend, bij één op vijf gevallen in het eerste jaar en bij de helft in de eerste vijf jaar van behandeling met antipsy­ chotica.1 Dikwijls is tardieve dystonie persisterend, met name wanneer langer dan tien jaar antipsychotica ­worden gebruikt.

Bij tardieve dystonie is de eerste stap verlagen van de dosering antipsychoticum, gevolgd door instellen op clozapine in een vroeg stadium (figuur 2).4,5 Wanneer clozapine geen optie is, kan olanzapine of quetiapine overwogen worden. Additie van clonazepam of een anticholinergicum als biperideen of trihexyfenidyl is een off-label interventie, die overwogen kan worden wanneer de tardieve dystonie ondanks overschakeling op cloza­ pine, olanzapine of quetiapine aanhoudt.4 ­Clonazepam is bij oculogyre crisis de beste behandeling. Een niet-­ medicamenteuze interventie is een ‘sensory trick’, een proprioceptieve of sensorische prikkel, die de dystonie verlicht of zelfs doet verdwijnen.1 Voorbeelden zijn het

aanraken van de kin bij een torticollis, het s­ trelen van het voorhoofd bij blefarospasmen en het dragen van een korset bij een rompdystonie. Andere niet-medicamen­ teuze interventies bij therapie­resistente tardieve dystonie zijn botuline-injecties en blefaroplastiek.

Tardieve dyskinesie Tardieve dyskinesieën (laat ontstane abnormale bewe­ gingen) van de ledematen en romp worden veelal bene­ den de leeftijd van 40 jaar gezien, ­terwijl boven deze grens juist vaker orofaciale tardieve dyskinesieën optre­ den.1,2 Respiratoire dyskinesie met onregelmatige en versnelde ademhaling, kreunen of zuchtende g ­ eluiden is een minder bekende vorm van tardieve dyskinesie. Pre­ disponerende en luxerende factoren zijn onder andere oudere leeftijd, vrouwelijk geslacht, Afro-Amerikaanse afkomst, langere duur van antipsychoticagebruik, hogere dosering en meerdere onderbrekingen van antipsycho­ tica (figuur 1).4 Oudere antipsychotica geven meer kans op tardieve dyskinesie dan nieuwere antipsychotica, ongeacht de dosering. Clozapine geeft de minste tar­ dieve dyskinesie, zelfs na jarenlang gebruik.4-7

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

15

Dosisreductie of stoppen met het antipsychoticum is de beste behandeling.5 Hoewel weinig evidentie beschik­ baar is voor behandelstrategieën voor tardieve dyskine­ sie, is overschakelen op een nieuwer antipsychoticum als olanzapine een weloverwogen interventie (figuur 2).

Voor quetiapine bestaat nog minder bewijs, maar gezien het receptorbindingsprofiel is dit ook een logische keus. Clozapine dient overwogen te worden wanneer tardieve dyskinesie ondanks verlaging van de dosis of overschakeling op olanzapine of quetiapine aanhoudt.4-9 Bij patiënten met een jonge leeftijd, een jonge leeftijd bij het optreden van tardieve bewegingsstoornissen en een milde vorm hiervan wordt een gunstig effect van clozapine gezien.7 Clozapine kan niet alleen verbetering geven van tardieve dyskinesie, maar ook een gunstig effect hebben op het psychotisch toestandsbeeld. Er wordt vaker een gunstig effect van clozapine gezien op tardieve dyskinesie bij patiënten met een goed antipsy­ chotisch effect en bij vrouwen. Een recente meta-ana­ lyse toonde met name bij matig tot ernstige tardieve dyskinesie een grote verbetering aan na overschakeling op clozapine.8 Ook een aanzienlijke lijdensdruk als gevolg van tardieve dyskinesie kan een goede indicatie zijn voor het overschakelen op clozapine.

Wanneer tardieve dyskinesie ondanks clozapine aan­ houdt, zijn additie van valbenazine (40-80 mg/dag in 1 gift) en deutetrabenazine (12-48 mg in 2 giften) nieuwe vormen van een vesiculaire monoaminetrans­ porter (VMAT) 2, die beter verdragen worden dan tetrabenazine (25-150 mg/dag in 2 of 3 giften), waarbij slaperigheid, parkinsonisme, slapeloosheid, acathisie en depressieve klachten kunnen optreden.4,9 Helaas zijn deutetrabenazine en valbenazine momenteel niet verkrijgbaar in Europa. Voor deutetrabenazine zal dit binnenkort veranderen, maar in Nederland blijft het voorlopig nog niet beschikbaar. Andere off-label inter­ venties bij therapieresistente tardieve dyskinesie zijn clonazepam (2-4,5 mg/dag), ginkgo biloba (240 mg/ dag), vitamine E (1600 IU/dag) en vitamine B6 (3001200 mg/dag). Anticholinergica verergeren tardieve dyskinesie en dienen te worden afgebouwd, gestopt of omgezet in amantadine (tot 400 mg/dag).5

om clozapine af te bouwen naar een goed verdraagbare onderhoudsdosering met minimaal risico op recidief­ psychose. Het weinige onderzoek dat hiernaar is gedaan, laat zien dat een clozapinespiegel van 200 μg/l het beste als ondergrens kan worden gehanteerd om terugval te voorkomen.10 Bovendien wordt bij verlaging van meer dan 40% van de clozapinespiegel waarop een patiënt in de acute fase is ingesteld de kans op een terugval tot zesmaal vergroot.11

Antipsychotische polyfarmacie Combinaties van dopamineblokkers zullen eerder tot het ontstaan van tardieve bewegingsstoornissen leiden, terwijl clozapinemonotherapie deze juist voorkómt.

Hoewel de huidige behandelrichtlijn antipsychotische monotherapie adviseert, zowel na een eerste psychose als in de chronische fase als onderhoudsbehandeling, worden in de klinische praktijk bij circa 13% tot 35% van de patiënten met schizofrenie twee of meer anti­ psychotica voorgeschreven.12 Alleen wanneer meerdere antipsychotica als monotherapie – inclusief clozapine bij therapieresistente psychose – hebben gefaald, zou een combinatie van antipsychotica voorzichtig over­ wogen mogen worden, terwijl bijwerkingen regelmatig worden geëvalueerd. Clozapine wordt echter nog veel te weinig voorgeschreven. Clinici schrijven gemakkelijker meerdere antipsychotica voor, terwijl de bewijskracht wat betreft werking en veiligheid beperkt is. Alleen de combinatie van antipsychotica met verschillende far­ macodynamische acties is (op basis van zwak bewijs) mogelijk zinvol. Denk hierbij aan een volledige dopa­ mineantagonist met een partiële agonist (aripiprazol) of een combinatie van een antipsychoticum met een sterke en zwakkere affiniteit voor de D2-receptor (zoals

oud + nieuw 36%

42%

nieuw + nieuw

Onderhoudsbehandeling met clozapine Clozapine is dus niet alleen een belangrijke interventie bij therapieresistente psychose, maar ook bij tardieve bewegingsstoornissen. Verlaging van dit antipsychoti­ cum is echter vaak een wens van patiënten zelf, van­ wege sedatie overdag, lang doorslapen, hypersalivatie, obstipatie en gewichtstoename. Klinische ervaring leert dat geleidelijke afbouw van clozapine met kleine stapjes van 6,25 mg per drie maanden een veilige strategie is

oud + oud

2%

20%

andere combinaties

Figuur 3 Combinaties van antipsychotica bij antipsychotische polyfarmacie.13

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

16

Nascholingsartikel

quetiapine of clozapine). In de praktijk betreft antipsy­ chotische polyfarmacie in de meeste gevallen een com­ binatie van een ouder met een nieuwer antipsychoticum (figuur 3).13 Bij algemene therapieresistente en clozapineresistente positieve symptomen bestaat geen sterk bewijs voor additie van een tweede antipsychoticum. Terwijl bij ­clozapineresistente schizofrenie toevoeging van rispe­ ridon het meest onderzocht is van alle augmentatie­ strategieën, waarbij minimaal twaalf weken nodig blijkt voor een gunstig effect op positieve symptomen, beveelt de internationale werkgroep voor behandelrespons en resistentie bij psychose (Treatment Response and Resistance in Psychosis; TRRIP) toevoeging van amisul­ pride of aripiprazol aan bij clozapineresistente positieve symptomen.14 Bij negatieve symptomen is toevoeging van aripiprazol aan reguliere antipsychotica of clozapine een bewezen interventie.15 Benzodiazepines kunnen worden ingezet om kortstondige sedatie te geven bij acute agitatie. Bij agressie wordt dikwijls meer dan één antipsychotica voorgeschreven, terwijl beter kan worden ingesteld op clozapine. Wanneer ondanks clozapine agressieve symptomen aanhouden, lijkt toevoeging van een stemmingsstabilisator, met name valproïnezuur of een tweede antipsychoticum de beste behandeloptie.14 Maar het bewijs hiervoor is beperkt.

Ongeveer twee derde van patiënten die ingesteld zijn op twee of meer antipsychotica kunnen veilig worden ingesteld op slechts één antipsychoticum.12 Mogelijk heeft een specifieke subgroep wel baat bij het voortzet­ ten van antipsychotische polyfarmacie. Een recent, groot Fins cohortonderzoek van opgenomen patiënten met schizofrenie (n = 62 250) van hoge kwaliteit met een follow-up van twintig jaar toonde aan dat vergeleken met antipsychotische monotherapie bij antipsychoti­ sche polyfarmacie 14 tot 23% minder psychiatrische opnamen voorkwamen.16 Bij het terugdringen van psy­ chiatrische opnamen was geen enkele andere combina­ tiebehandeling effectiever dan clozapinemonotherapie, behalve de combinatie clozapine en aripiprazol met een 14% lager risico op psychiatrische opname. Hierbij moet wel worden opgemerkt dat in dit onderzoek geen causaal verband kon worden aangetoond. Kortom, anti­ psychotische polyfarmacie dient zorgvuldig te worden ingezet, waarbij de combinatie van clozapine en aripi­ prazol een weloverwogen keuze kan zijn.

Hogere dosis antipsychotica niet per se effectiever Lagere doseringen antipsychotica zijn gunstiger voor de ontwikkeling van tardieve bewegingsstoornissen, maar komen ook de werkzaamheid ten goede. Bij een eerste

psychose dient met een lage dosering te worden gestart.

Pas wanneer symptomen onvoldoende verbeteren en is vastgesteld dat de patiënt het medicijn trouw inneemt én goed verdraagt, dient in gezamenlijk overleg de dosis te worden verhoogd. Het is belangrijk om te bespreken dat pas na circa vier weken het optimale antipsychoti­ sche effect kan worden verwacht. Bij ophoging neemt de effectiviteit in eerste instantie toe tot de meest effec­ tieve dosering (ED95%), waarop een plateaufase wordt bereikt, gevolgd door juist een afname van de effec­ tiviteit. Bovendien blijkt de maximaal geregistreerde dosering van verschillende antipsychotica beduidend hoger dan de ED95% (bijvoorbeeld aripiprazol 30 mg vs.

11,5 mg, risperidon 10 mg vs. 6,3 mg olanzapine 20 mg vs. 15,2 mg).17 Bij de meeste mensen zullen de maxi­ male doseringen dus juist minder werkzaam zijn. Hoger doseren voorbij het optimum van het specifieke anti­ psychoticum schiet het doel voorbij. Bovendien nemen bij (te) hoog doseren in het algemeen niet alleen extra­ piramidale symptomen juist toe, maar ook bijwerkingen als vermoeidheid en excessieve sedatie, overgewicht, en seksuele bijwerkingen.

Onderbroken onderhoudsbehandeling Voor tardieve dyskinesie geldt dat intermitterend gebruik met meerdere onderbrekingen van b ­ ehandeling met dopamineantagonisten een risicofactor is.4 Langdurig gebruik kan juist eerder tot tardieve acathisie en tardieve dystonie leiden. In de jaren tachtig van de vorige eeuw werd dan ook bewust geen onderhouds­behandeling toegepast, maar doelmatig gebruik van oudere antipsy­ chotica (targeted drug therapy). Hierbij bleef het gebruik beperkt tot de periodes met (toename van) psychotische klachten.18 Door de opkomst van nieuwere antipsycho­ tica namen de zorgen over het ontwikkelen van tardieve bewegingsstoornissen af. Helaas is tot op heden weinig gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de verschillen in werkzaamheid, (her)opnamen, mortaliteit of verdraag­ baarheid van antipsychotische onderhouds­behandeling versus doelmatig gebruik van antipsychotica. Zodoende is nog steeds niet bekend wat de voorkeur geniet qua werkzaamheid, prognose en voorkómen van tardieve bewegingsstoornissen. Gebrekkig ziektebesef en ziekte-­ inzicht (anosognosie) vormen in de praktijk echter dikwijls een belemmering bij het instellen op medicatie, waardoor onderhoudsbehandeling niet van de grond komt. Dit is niet specifiek voor schizofrenie, maar komt daarbij wel vaker voor dan bij andere diagnosen. ­Wanneer de psychose is verbleekt onder antipsychotica, willen patiënten dan ook vaak onmiddellijk stoppen met medicatie. Waarom zou je immers medicijnen slikken als het probleem niet bij jou ligt? Bijwerkingen zijn

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

17

ook vaak de reden dat patiënten met medicatie willen stoppen. Omdat onderbroken onderhoudsbehandeling een betere weergave van de werkelijkheid biedt, zou het goed zijn om doelmatig gebruik van antipsychotica in de toekomst beter te onderzoeken.

Antipsychotische onderhoudsbehandeling Wereldwijd adviseren richtlijnen voor de behandeling van schizofrenie onveranderd onderhoudsbehande­ ling met het antipsychoticum dat verbetering van symptomen geeft. Hiervoor bestaan verschillende argumenten. Om te beginnen het voorkómen van negatieve sociale en emotionele effecten van ach­ teruitgang en terugval, soms tot (gedwongen) (her) opname aan toe, en het beperken van sociale schade, waar terugval vaak mee gepaard gaat. Ten tweede bestaan er aanwijzingen dat terugval samenhangt met (toename van) structurele veranderingen in het brein.

Een derde reden is dat na staken en hervatten van antipsychotica therapieresistentie vaker wordt gezien.19 Dit kan schijntherapie­resistentie betreffen wanneer het geprobeerde antipsychoticum een onvoldoende sterk antipsychotisch effect had. Het kan ook simpelweg gaan om een ­moeilijker te behandelen vorm van psychose.

Behalve beduidend minder terugval na een follow-up van twee jaar, is er tevens minder kans op opname in een psy­chiatrisch ziekenhuis en zijn de kwaliteit van leven en het functioneren beter bij patiënten met onderhouds­behandeling versus zonder antipsychotica.20 Een andere, niet onbelangrijke, reden is dat de morta­ liteit bij ­patiënten met schizofrenie en antipsychotische onderhouds­behandeling lager ligt dan bij mensen zonder gebruik van antipsychotica.19 Deze argumenten pleiten tegen doelmatig gebruik van antipsychotica.

Een belangrijke consequentie is echter de hoge preva­ lentie van tardieve bewegingsstoornissen bij mensen met een chronische psychose.

Voorzichtig instellen op antipsychotica in een zo laag mogelijke dosering, eventueel in combinatie met benzo­ diazepines om de angst te verminderen, is een belang­ rijke eerste stap in de behandeling van antipsychotica.

Mogelijk zijn benzodiazepines in sommige gevallen een alternatief voor antipsychotica als monotherapie bij terugvalpreventie of kan additie van benzodiazepines in plaats van ophoging van antipsychotica terugval voorkomen.21 De positie van langdurende augmentatie­ behandeling met benzodiazepines bij schizofrenie dient echter nog nader onderzocht te worden.

Conclusie Deze casus illustreert hoe de voordelen van antipsy­ chotica goed dienen te worden afgewogen tegen de

bijwerkingen. Behalve door anosognosie (ontbrekend ziektebesef) stoppen veel patiënten niet voor niets met antipsychotica. Extrapiramidale bijwerkingen kunnen worden vermeden door een zo laag mogelijke dosis antipsychoticum voor te schrijven, voor een antipsy­ choticum te kiezen met een zwakke affiniteit voor de D2-receptor en bij aangetoonde gevoeligheid voor bewegingsstoornissen in een vroeg stadium clozapine te overwegen. Clozapine is het antipsychoticum dat ­tardieve bewegingsstoornissen kan voorkómen.

Bij een acute psychose is combinatiebehandeling van een antipsychoticum en benzodiazepines niet alleen sneller werkzaam om de angst en agitatie te vermin­ deren, maar geeft ook minder kans op extrapiramidale bijwerkingen dan de strategie van hoge doseringen antipsychotica.

Bij therapieresistente psychose of agressie verdient ­clozapinebehandeling de voorkeur boven anti­psycho­ tische polyfarmacie, ook om de ontwikkeling van tardieve bewegingsstoornissen door deze polyfarmacie te voor­kómen. Bespreekbaar maken van de wens om antipsychotica af te bouwen, gezamenlijk zoeken naar de minimaal werkzame dosering en samen met het systeem een plan opstellen voor vroege signalering van klachten is van groot belang om therapietrouw juist te bevorderen en tegelijk terugval te voorkomen.

Clozapine geeft weliswaar veel sedatie met lang door­ slapen en opstartproblemen, maar deze bijwerking is dosisafhankelijk en soms een kleine prijs om te betalen om ­therapieresistentie psychose, agressieve impulsdoor­ braken of extrapiramidale bijwerkingen te behandelen.

Relevante Psyfarartikelen Van Harten P. De behandeling van tardieve dystonie.

Psyfar 2007;2(2):32-5.

Van Harten P. De prevalentie van tardieve dyskinesie bij oude en nieuwe antipsychotica. Psyfar 2013;8(1):54-9.

Van Harten P. Bewegingsstoornissen door psychofarmaca. Herkennen en behandelen. Psyfar 2017;12(4):9-17.

Literatuur Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteur heeft geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangt geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en heeft geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

18

NASCHOLINGSARTIKEL

Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie bij volwassenen Hyperprolactinemie komt bij psychiatrische patiënten regelmatig voor en kan zowel bij mannen als vrouwen gepaard gaan met vervelende symptomen zoals galactorroe en libidoverlies. In veel gevallen wordt de hyperprolactinemie veroorzaakt door het gebruik van antipsychotica. Antidepressiva en verschillende somatische geneesmiddelen kunnen echter ook een hyperprolactinemie veroorzaken en daarnaast zijn er verschillende fysiologische of pathologische oorzaken mogelijk debet aan het ontstaan van een hyperprolactinemie.

Niet elke hyperprolactinemie hoeft behandeld te worden. Bij macroprolactinemie en asymptomatische hyperprolactinemie wordt ingrijpen niet aangeraden. Bij een symptomatische hyperprolactinemie kan eerst gekeken worden of stoppen, switchen of dosisverlaging van het veroorzakende middel mogelijk en effectief is. Als dit niet het geval is zijn er verschillende medicamenteuze interventies mogelijk, waaronder additie met aripiprazol, dopamineagonisten en hormoonvervangende therapie. Gezien de complexiteit en impact van de problematiek en behandeling van symptomatische hyperprolactinemie is shared decision-making van groot belang.

Arne Risselada, Anne-Marie Grube, Frank Huvers A.J. Risselada, ziekenhuisapotheker, epidemioloog, klinisch farmacoloog. Klinische Farmacie, Wilhelmina Ziekenhuis Assen A.E. Grube, psychiater, GGZ Drenthe, locaties Hoogeveen en Beilen F.C. Huvers, internist-endocrinoloog. Treant zorggroep, locatie Bethesda, Hoogeveen Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel ■ weet u welke non-medicamenteuze oorzaken kunnen leiden tot een hyperprolactinemie ■ weet u welke medicamenteuze oorzaken kunnen leiden tot een hyperprolactinemie ■ hebt u handvatten gekregen hoe te handelen bij een hyperprolactinemie

Inleiding Prolactine is een hormoon dat voornamelijk uitgeschei­ den wordt door de lactotrofecellen van de hypofyse­ voorkwab. De afgifte van prolactine kent een circadiaan ritme, waarbij op vier tot veertien momenten per dag afgifte van prolactine plaatsvindt. Er is hierbij sprake van een toenemende afgifte vanaf het moment van inslapen, met een korte afname vlak na het ontwaken en de laagste concentraties in de middag. De secretie van prolactine reageert op fysiologische stimuli; het neemt bijvoorbeeld toe na voedselinname en mechani­ sche stimulatie van de borst. Prolactine speelt een rol bij de reproductie en de homeostase. Prolactine zorgt voor groei en ontwikkeling van borstklierweefsel, brengt de melkvloed op gang en onderhoudt deze. Daarnaast zorgt prolactine ervoor dat in de luteale fase progesteron uitgescheiden wordt zodat een goede innesteling van de eicel kan plaatsvinden en speelt het onder andere een rol bij de immuunrespons, de zout-waterhuishouding en de angiogenese.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

19

In de psychiatrie is relatief veel aandacht voor pro­ lactine, omdat psychofarmaca (vooral antipsychotica) een stijging van de prolactineconcentratie kunnen veroor­zaken en dus tot een hyperprolactinemie kunnen leiden. Een hyperprolactinemie kan symptomatisch of asymptomatisch zijn en leidt in de praktijk vaak tot vragen over onder andere mogelijke oorzaken en gevol­ gen, geschikte alternatieven en mogelijke interventies.

In dit artikel wordt stilgestaan bij de regulatie van de prolactinesecretie, de medicamenteuze en niet-medica­ menteuze factoren die hierop van invloed kunnen zijn, de mogelijke nadelige (middel)langetermijn gevolgen van hyperprolactinemie en acties die ondernomen kunnen worden om hyperprolactinemie of de gevolgen daarvan tegen te gaan. De focus ligt hierbij op hyper­ prolactinemie ten gevolge van gebruik van psycho­ farmaca bij volwassenen.

Prolactinesecretie De secretie van prolactine wordt voornamelijk gecon­ troleerd door een remmende werking van dopamine via de tubero-infundibulaire route. Dopamine bindt hierbij aan de D2-receptoren op het membraan van de lactotrofe cellen, wat via verschillende signaalsystemen uiteindelijk leidt tot een remming van de prolactine­ synthese en -vrijgifte. Serotonine daarentegen is een sterke, hoewel indirecte, stimulator van prolactine­ secretie. Serotonerge routes spelen fysiologisch een rol bij de nachtelijke momenten van prolactineafgifte en rondom borstvoeding. Serotonerge neuronen projecteren hierbij van de dorsale raphe nucleus naar de mediale basale hypothalamus en oefenen hun werking uit via activatie van 5-HT1A- en 5-HT2-receptoren. In tabel 1 zijn verschillende andere stimulerende en remmende factoren voor prolactinevrijgifte weergegeven.1,2

Hyperprolactinemie Hyperprolactinemie is een van de vaakst v ­ oorkomende stoornissen in de hypothalamus-hypofyseas. De referentie­waarden van prolactine waarboven sprake is van hyperprolactinemie kunnen wisselen per labo­ ratorium, en kunnen ook op verschillende manieren weergegeven worden. De meest gebruikte eenheden voor de prolactineconcentratie zijn ng/ml (= µg/l) en mU/l (=mIU/l). Internationaal wordt hyperprolactine­ mie veelal gedefinieerd als een prolactineconcentratie boven de 20 ng/ml (ca. 425 mU/l) bij mannen en 25 ng/ ml (ca. 532 mU/l) bij vrouwen (minimaal 2 uur na ontwaken gemeten). De Nederlandse Vereniging voor ­Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde hanteert normaalwaarden voor prolactine van 200-500 mU/l bij vrouwen en 100-300 mU/l bij mannen. Met name de

Tabel 1 Remmende en stimulerende factoren betrokken bij de prolactinesecretie.

remmende factoren

stimulerende factoren

acetylcholine

alfa-melanocytstimulerend

calcitonine

hormoon

dopamine

angiotensine II

endotheline

catecholamines

GABA

cholecystokinine

glucocorticosteroïden

endotheliale groeifactor

groeihormoon

galanine

neurotensine

gastrine

progesteron

leptine

prolactine

neurotensine

schildklierstimulerend

oestradiol

hormoon

opioïden

trijodothyroxine (T3)

oxytocine

transformerende groeifactor

serotonine

bèta-1

stikstofoxide substance P thyreotropine-‘releasing’ hormoon vasoactief intestinaal polypeptide vasopressine

maximale normale prolactineconcentratie bij mannen ligt dus wat lager in Nederland. De referentiewaarden voor kinderen en adolescenten zijn afhankelijk van de leeftijd, maar voor de eenvoud worden ook wel dezelfde referentiewaarden als voor volwassenen gehanteerd (< 300 mU/l voor jongens en < 500 mU/l voor meisjes).

Bij neonaten tot 14 dagen liggen de referentiewaarden beduidend hoger (1000-2000 mU/l).3-5 De meeste symptomen van hyperprolactinemie worden veroorzaakt door beïnvloeding van het voortplantings­ systeem. Dit kan komen door een directe werking van prolactine op doelweefsels of indirecte effecten die gemedieerd worden door een afname in de pulsatiele secretie van gonadotropine, wat leidt tot disfunctie van de gonaden. Symptomen van hyperprolactinemie verschillen tussen mannen en vrouwen. Vrouwen presenteren zich vaak met galactorroe, oligomenorroe of amenorroe, maar er kan ook sprake zijn van verlies van libido, futloosheid, dyspareunie en opvliegers.

Symptomen bij mannen zijn onder andere verlies van libido, hypospermatogenese, gynaecomastie, retro­ grade of pijnlijke ejaculatie, anorgasmie en erectiele disfunctie.6 Tevens kan er bij mannen sprake zijn van verlies van energie, anemie en afgenomen spiermassa.7

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

20

Nascholingsartikel

Tabel 2 Voorbeelden van fysiologische en pathologische oorzaken voor hyperprolactinemie.2,7,11,12

fysiologisch

pathologisch hypofysestoornissen

CZS-stoornissen

systeemziekten

borststimulatie

acromegalie

auto-immuunziekten

chronisch nierfalen

borstvoeding

Cushing-syndroom

bestraling van de schedel

levercirrose

ovulatie

‘empty sella’-syndroom

epileptische aanvallen

ernstige hypothyreoïdie

slaap

hypofyseadenoom

hypothalamustumoren of

herpes zoster

metastasen sporten

prolactinoom

granulomateuze ziekten

oestrogeen-uitscheidende tumoren

stress

tumoren

zwangerschap

vasculaire ziekten

PCOS

coïtus

Echter, laatstgenoemde symptomen kunnen vanzelf­ sprekend ook andere oorzaken hebben, zoals psy­ chiatrische problematiek (o.a. depressie), ondervoeding of medicatie. Galactorroe is ook niet altijd een gevolg van hyperprolactinemie. In een onderzoek waarin 235 patiënten met galactorroe geïncludeerd waren bleek er bij 46% van de patiënten sprake te zijn van prolactinewaarden binnen de referentiewaarden.8 Chronisch hypogonadisme kan op de langere termijn leiden tot afgenomen botdichtheid en osteoporose en een toegenomen cardiovasculair risico. Bovendien komen ook depressie en angststoornissen vaker voor.9 Het risico op borstkanker is mogelijk ook verhoogd.6,7,10 In recent onderzoek van Taipale et al. was het risico op borstkanker bij minimaal vijf jaar blootstelling aan prolactineverhogende antipsychotica verhoogd (OR 1,56; 95%CI 1,27-1,92, p < 0.001), terwijl dit bij korter durend gebruik en prolactinesparende antipsychotica niet het geval was (clozapine, quetiapine, aripiprazol). Het risico op ontwikkeling van een lobulair adenocarcinoom was hierbij groter dan het risico op ontwikkeling van een ductaal adenocarcinoom (OR 2,36; 95%CI 1,46-3,82 vs.

OR 1,42; 95%CI 1,12-1,80 respectievelijk).10 Het is echter onduidelijk bij welke waarden van hyperprolactinemie dit risico verhoogd is en of het om symptomatische of asymptomatische hyperprolactinemie ging.

Hoewel de monomere biologisch actieve 23 kDa-vorm van prolactine het meeste voorkomt zijn er ook grotere varianten van 50 kDa en prolactine-IgG-complexen van 150 kDa, met hoge immunogene eigenschappen maar nauwelijks biologische effecten. Deze grotere varianten

kunnen een hoog percentage vormen (tot 85%) van het totale prolactine; dit wordt macroprolactinemie genoemd. Bij macroprolactinemie wordt dus een hoge prolactineconcentratie gemeten maar zijn de concentra­ ties van het normale biologisch actieve prolactine nor­ maal en zijn er geen klinische symptomen die passen bij een hyperprolactinemie. Bij een hyperprolactinemie is het dus van belang om eerst een macroprolactinemie uit te sluiten, om te voorkomen dat onnodige interven­ ties om het prolactine te verlagen worden uitgevoerd.

Non-medicamenteuze oorzaken voor hyperprolactinemie Qua oorzaken voor hyperprolactinemie kan onderscheid gemaakt worden tussen fysiologische of p ­ athologische oorzaken en geneesmiddelgerelateerde oorzaken.

In tabel 2 worden verschillende fysiologische en patho­ logische oorzaken voor hyperprolactinemie weergegeven.

Fysiologische oorzaken Oestrogenen verhogen de prolactinesecretie via ver­ schillende manieren, waaronder regulatie van het gen dat codeert voor prolactine, down-regulatie van dopa­ minereceptoren en groeistimulatie van de lactotrofe ­cellen. Prolactineconcentraties worden dus beïnvloed door de menstruatiecyclus, menopauze en zwanger­ schap. In elke situatie waarbij er sprake is van een ver­ hoogde concentratie oestrogenen kan er ook sprake zijn van een hyperprolactinemie, zoals bij zwangerschap of anticonceptie met hoge doseringen estradiol (> 30 mcg).

Het geven van borstvoeding is ook een sterke stimulans

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

21

voor prolactinesecretie, mogelijk door het verminderen van de dopamine-gemedieerde inhibitie van de lacto­ trofe cellen, hoewel TRH, vasopressine, oxytocine en salsolinol hierbij ook mogelijk een rol spelen.

Hyperprolactinemie met waarden tot circa 100 ng/ ml (ca. 2100 mU/l) kan ook het gevolg zijn van stress, maar het mechanisme hierachter is niet helemaal duidelijk. Mogelijk verloopt het mechanisme via beïn­ vloeding van dopaminerge en serotonerge activiteit.

Fysieke stress ten gevolge van sporten kan ook tot hyperprolactinemie leiden. Dit is zowel na aerobe als anaerobe training waargenomen, maar is het grootst na hoge-intensiteit anaerobe training, zoals interval­ training. De prolactine­piek wordt daarbij kort na de inspanning bereikt, en om die reden wordt aangeraden om ten minste dertig ­minuten voor een prolactine­ meting niet intensief te sporten om vals-hoge metingen te voorkomen. Ook is het van belang om stress ten gevolge van de bloed­afname uit te sluiten. Prikstress kan een verhoging geven van prolactine tot wel 70 ng/ml (ca. 1500 mU/l).8,13

Pathologische oorzaken Hyperprolactinemie ten gevolge van een probleem in de hypofyse wordt meestal veroorzaakt door een

prolactinoom, de vaakst voorkomende vorm van een hypofyseadenoom (57% van alle hypofyseadenomen).

Een prolactinoom komt vaker voor bij vrouwen en dan vooral bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De ernst van de hyperprolactinemie correspondeert vaak met de grootte van het prolactinoom. De prevalentie van symp­ tomatische prolactinomen ligt tussen de 6 en 50 per 100 000 inwoners. Compressie van de hypofysesteel en bloedvaten door onder andere hypofyseadenomen, maar ook inflammatoire aandoeningen zoals sarcoïdose en het ‘empty sella’-syndroom, kan ook leiden tot hyper­ prolactinemie met prolactinewaarden die doorgaans < 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l) bedragen.

Hyperprolactinemie komt ook regelmatig voor bij patiënten met nierziekten en wordt bij deze patiënten beschouwd als belangrijkste oorzaak voor hypogona­ disme en seksuele disfunctie. De prolactineconcentratie ligt hierbij meestal tussen de 30 en 100 ng/ml (ca.

600-2100 mU/l), maar uitschieters naar boven komen ook voor. Zowel een toename in prolactinesecretie als afname in prolactineklaring lijkt een rol te spelen.

Levercirrose is ook een aandoening waarbij hyper­ prolactinemie regelmatig voorkomt, met spiegels ­kleiner dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). De ernst van de levercirrose correleert meestal met de hoogte van de

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

22

Nascholingsartikel

Tabel 3 Geneesmiddelen die een hyperprolactinemie kunnen veroorzaken.2,7,16

antipsychotica

geen significante

HPRL bij < 25% van de

HPRL bij 25-50% van

HPRL bij > 50%

HPRL

patiënten

de patiënten

van de patiënten

aripiprazol

lurasidon

pipamperon

alle andere

brexpiprazol

olanzapine

antipsychotica

cariprazine clozapine quetiapine antidepressiva

agomelatine

clomipramine

amitriptyline

MAO-remmers

bupropion

SSRI’s

imipramine

SNRI’s

mirtazapine

vortioxetine

nortriptyline trazodon anti-emetica

antihypertensiva

granisetron

domperidon

ondansetron

metoclopramide

alle andere

labetalol

antihypertensiva

methyldopa verapamil

H2-antagonisten

ranitidine cimetidine

opiaten/opioïden

alle opiaten

prolactinespiegel. Qua mechanisme wordt vermoed dat de hyperprolactinemie secundair is aan een afgenomen dopamine-gemedieerde prolactineremming en toe­ genomen oestrogeenspiegels.

Er wordt gesuggereerd dat 40% van de patiënten met primaire hypothyreoïdie ook een hyperprolactinemie hebben vanwege stimulatie van de lactotrofe cellen door verhoogde TRH-spiegels. De ernst lijkt daarbij te corre­ leren met de mate van TSH-stijging. De waarden van de hyperprolactinemie liggen hierbij doorgaans lager dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l).

Bij vrouwen met een polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) komt hyperprolactinemie in 7% tot 52% van de gevallen voor. De pathogenese is niet duidelijk. ­Mogelijk spelen oestrogeen-gemedieerde stimulatie van de lactotrofe cellen en een relatief dopaminetekort een rol. De associatie tussen PCOS en hyperprolactinemie is controversieel. Er zijn ook studies waarin geen ver­ hoogde incidentie van hyperprolactinemie bij PCOS is aangetroffen, en in andere studies bleek bij deze popu­ latie de hyperprolactinemie te herleiden tot een prolac­ tinoom of medicatiegebruik.14,15

Hyperprolactinemie na een epileptische aanval is voor­ bijgaand, met piekspiegels tien tot twintig minuten na de aanval en normalisering binnen twee tot zes uur.

Mogelijk speelt voortplanting van epileptische activiteit vanaf de temporale kwab naar de hypothalamus-­ hypofyseas hierbij een rol. Hyperprolactinemie komt het vaakst voor na gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, maar kan ook gezien worden na complex partiële aanvallen of convulsies bij alcoholonttrekking.

Medicamenteuze oorzaken voor hyperprolactinemie2,7,16 Hoewel fysiologische en pathologische oorzaken ook bij psychiatrische patiënten een relevante rol kunnen spelen wordt hyperprolactinemie bij deze patiënten­ groep in veel, zo niet de meeste, gevallen veroorzaakt door ­medicatie. Vooral medicijnen die de dopaminerge ­activiteit remmen of serotonerge activiteit stimuleren spelen hierbij een rol. In tabel 3 worden genees­ middelen weergegeven die een hyperprolactinemie kunnen veroorzaken en de frequentie waarmee de hyperprolactinemie ontstaat. Antipsychotica en

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

23

antidepressiva worden daarna meer in detail besproken.

Met name de frequentie waarmee hyperprolactinemie ontstaat kan erg wisselen tussen de studies en in de praktijk. Dit wordt vooral veroorzaakt door verschillen in doseringen. Hyperprolactinemie is een dosis­afhankelijke bijwerking, dus in studies met hogere doseringen anti­ psychotica kwam hyperprolactinemie logischerwijs ook vaker voor. Bij twijfel is een indeling in de hoog­ ste categorie gekozen, uitgaande van de gemiddelde ­dagelijkse dagdosering (DDD).

Antipsychotica Het gebruik van antipsychotica is de belangrijkste medicamenteuze oorzaak voor hyperprolactinemie in de psychiatrie vanwege de D2-blokkerende eigenschappen van deze middelen. Het risico op een hyperprolacti­ nemie is bij de meeste ‘klassieke’ of eerstegeneratie­ antipsychotica zo’n 70%. In veel gevallen is hierbij de prolactineconcentratie twee tot drie keer hoger dan de normaalwaarde, en in de meeste gevallen lager dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). De hyperprolactinemie ontstaat snel na de start van het antipsychoticum (< 24 uur) en blijft in veel gevallen bestaan zolang het antipsychoticum gebruikt wordt. In sommige studies is echter waargenomen dat de prolactineconcentratie na verloop van tijd weer kan dalen en zelfs kan normalise­ ren, hoewel dit in andere studies niet gezien is.17 Als groep lijken de tweedegeneratieantipsychotica wat minder aanleiding te geven tot hyperprolactinemie dan de eerstegeneratieantipsychotica. Dit wordt gekoppeld aan een wat minder sterke blokkade van de D2-recep­ toren, en een sterkere 5-HT2A-blokkade. Er zitten echter grote verschillen tussen de middelen. Bij risperidon en paliperidon is het risico op een hyperprolactine­ mie hoger dan bij de eerstegeneratieantipsychotica, namelijk zo’n 70-100%, en bij amisulpride is het risico het hoogst (vaak 100%). In 45% van de gevallen was de prolactineconcentratie bij amisulpride hoger dan 100 ng/ml (ca. 2100 mU/l). Bij paliperidon en rispe­ ridon lag dit percentage tussen de 20 en 40%.7 Er zijn ook gunstige uitzonderingen. Met name que­ tiapine en clozapine hebben een relatief lage affiniteit voor de D2-receptoren en geven om die reden niet of nauwelijks aanleiding tot hyperprolactinemie, en ook lurasidon en olanzapine lijken relatief gunstig te zijn (mits niet hoger gedoseerd dan de DDD; resp. 60 mg en 10 mg). Hyperprolactinemie werd bij adolescenten wel vaker waargenomen dan bij volwassenen in het geval van lurasidon.18 Ook de partiële D2-agonisten aripipra­ zol, brexpiprazol en cariprazine veroorzaken minder vaak hyperprolactinemie. In veel gevallen is de inci­ dentie van hyperprolactinemie bij de partieel agonisten

vergelijkbaar met placebo, waarbij aripiprazol in mono­ therapie zelfs aanleiding kan geven tot een verlaagd prolactine omdat het de hoogste mate van agonistische activiteit op de D2-receptor heeft.

Antidepressiva Serotonerge antidepressiva kunnen de prolactine­ concentratie ook verhogen, maar dit leidt zelden tot een duidelijke hyperprolactinemie.19 Stimulatie van de serotonerge 5-HT1A/C- en 5-HT2-receptoren speelt hierbij een rol. Hoewel het effect op prolactine bij het gebruik van serotonerge antidepressiva als monotherapie meestal bescheiden is, kunnen ze het effect van andere prolactineverhogende geneesmiddelen wel versterken en de bijwerkingen verergeren. Aangezien de prolac­ tineconcentratie zelden gecontroleerd wordt tijdens gebruik van antidepressiva kan er wel sprake zijn van onderrapportage.

De prevalentie van hyperprolactinemie verschilt tussen de groepen antidepressiva. Antidepressiva die tot de groep ‘overige antidepressiva’ behoren ­veroorzaken ­zelden of nooit een stijging van het prolactine.

Bupropion kan door zijn dopaminerge werking zelfs een verlaging van het prolactine veroorzaken.19 ­Vortioxetine is binnen deze groep een uitzondering, omdat dit ­middel wel een serotonerge werking heeft door herop­ nameremming van serotonine en daarom in case reports ook wel geassocieerd is met hyperprolactinemie.20 Binnen de groep tricyclische antidepressiva is met name het gebruik van clomipramine geassocieerd met hyperprolactinemie.19 Clomipramine heeft binnen deze groep de sterkste serotonerge werking, dus dat zou het wellicht kunnen verklaren. Ook bij amitriptyline zijn wel prolactinestijgingen van 50-100% waargenomen, bij een beperkt aantal patiënten, maar de uiteindelijke waarden vielen nog steeds binnen de normaalwaarden van prolactine. Bij imipramine en nortriptyline zijn zel­ den verschillen in prolactineconcentraties voor en na de start van het middel waargenomen.19 Aangezien de MAO-remmers ook de afbraak van dopa­ mine remmen zou een verlaging van de prolactine­ concentratie verwacht kunnen worden, maar dat is niet het geval. Zowel het gebruik van fenelzine als tranyl­ cypromine is in verband gebracht met een stijging van het prolactine, hoewel deze stijging meestal beperkt is (ca. 3 ng/ml of 64 mU/l). Het mechanisme hierachter is niet duidelijk.19 De antidepressiva die het vaakst met prolactine-gere­ lateerde bijwerkingen in verband worden gebracht zijn de SSRI’s, hoewel het in veel gevallen nog steeds om case reports gaat.19 De bijwerking die hierbij het vaakst gemeld werd was galactorroe. Het risico op galactorroe

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

24

Nascholingsartikel

was bij vrouwen die serotonerge antidepressiva gebruik­ ten (SSRI’s en clomipramine) ongeveer achtmaal hoger dan bij gebruik van niet-serotonerge antidepressiva.19 De incidentie is echter minder dan 1%. In studieverband is de sterkste prolactinestijging gezien bij citalopram: 7-10 ng/ml (ca. 149-213 mU/l) kort na intraveneuze toediening. Na orale toediening van 20 mg citalopram werd geen stijging van het prolactine waargenomen, terwijl bij 40 mg citalopram een verdubbeling van de prolactineconcentratie werd gezien. In case reports zijn stijgingen gezien tot circa 30 ng/ml (638 mU/l) bij fluo­ xetine, 40 ng/ml (851 mU/l) bij paroxetine en 198 ng/ml (4213 mU/l) bij escitalopram (wat daalde naar 2,4 ng/ml na stoppen van de escitalopram).19 Venlafaxine liet in prospectief onderzoek bij vier van de zes patiënten na ongeveer negentig minuten ee­n verdubbeling van de prolactineconcentratie zien nadat 75 mg als enkelvoudige dosering was toegediend. ­Daarnaast zijn er case reports waarin het gebruik van venlafaxine met galactorroe gepaard ging. Duloxetine is in één case report met galactorroe geassocieerd.19

Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie door psychofarmaca Voor de start van psychofarmaca Bij psychofarmaca die regelmatig een h ­ yperprolactinemie veroorzaken (m.n. antipsychotica) is het raadzaam om voor de start een prolactineconcentratie te bepalen als referentiewaarde/uitgangswaarde. Ook is het van belang om voor het starten van de medicatie tijdens het afnemen van de anamnese extra aandacht te hebben voor pre-existentiële seksuele disfunctie, menstruele problemen en galactorroe, zodat niet-medicatiegebonden oorzaken voor deze problemen eventueel aangetoond kunnen worden. Als er geen uitgangswaarde van het ­prolactine bekend is kan het (tijdelijk) onderbreken van het psychofarmacon en het observeren van de prolactine­concentratie tijdens deze onderbreking ook inzicht geven in een mogelijke causale relatie. De richt­ lijn voor behandeling van hyperprolactinemie opgesteld door de Endocrine Society beveelt voor deze onderbreking een periode van drie dagen aan.21 Dit brengt echter in het geval van psychofarmaca wel het risico op een toename van psychiatrische klachten met zich mee en wordt in andere richtlijnen om die reden afgeraden.

Bloedafname en gemeten prolactinewaarde Bij het meten van een verhoogd prolactine moet eerst vastgesteld worden of er sprake kan zijn van prikstress en of de verhoging ook klinisch relevant is. Bij moge­ lijke prikstress is het raadzaam om de meting te

herhalen in een vriendelijke omgeving met een ­ervaren laborant en bijvoorbeeld een pijnstillende crème voor de bloedafname. In afwezigheid van prikstress is een eenmalige prolactinemeting voldoende om hyper­ prolactinemie aan te tonen of uit te sluiten. Een macro­ prolactinemie moet ook uitgesloten worden. De prevalentie hiervan is ongeveer 10-40% en is klinisch niet relevant.22

Differentiële diagnose Een goede anamnese en aanvullend b ­ loedonderzoek zijn noodzakelijk om andere oorzaken voor de hyperprolacti­ nemie (tabel 2) uit te sluiten. Differentieel-­diagnostisch wordt er bij een symptomatische hyperprolactinemie vaak gedacht aan een prolactinoom. Om te differen­ tiëren tussen een (macro)prolactinoom en medicatie-­ geïnduceerde hyperprolactinemie kan de ernst van de hyperprolactinemie een indicator zijn. Een prolac­ tinewaarde hoger dan 250 ng/ml (ca. 5300 mU/l) is diagnostisch suspect voor een prolactinoom. Klinische symptomen daarbij kunnen visusafwijkingen en hoofd­ pijn zijn, door verhoogde intracraniële druk. Een MRI kan dan uitsluitsel geven. Ook kleine verhogingen van prolactine kunnen wijzen op een prolactinoom, maar de kans hierop is kleiner en dus moeten dan met name andere factoren (zowel medicamenteus als non-­ medicamenteus) uitgesloten worden.21

Asymptomatische of symptomatische hyperprolactinemie Bij het maken van de afweging om een hyperprolac­ tinemie wel of niet te behandelen kan onderscheid gemaakt worden tussen asymptomatische hyper­ prolactinemie en symptomatische hyperprolactinemie.

Een asymptomatische hyperprolactinemie wordt vaak vastgesteld bij jeugdigen omdat bij hen veelal ­geadviseerd wordt jaarlijks de prolactineconcentratie te meten vanwege mogelijke nadelige gevolgen van een hyperprolactinemie voor de botgroei, geslachtsrijping en lengtegroei.22 Daarnaast is in diverse instellingen het meten van de prolactineconcentratie onderdeel van een jaarlijkse somatische screening bij patiënten die antipsychotica gebruiken. Bij volwassenen zijn interventies bij een asymptomatische hyperprolacti­ nemie niet nodig (mits < 100 ng/ml (< 2100 mU/l)) en is het van belang periodiek de prolactine te blijven monitoren; in elk geval bij klachten of dosisverhoging van het veroorzakende middel.23 Er is geen consensus over het periodiek controleren (bijvoorbeeld jaarlijks) van de prolactineconcentratie buiten het voorgaande advies om.8,23 Indien de prolactineconcentratie lager

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

25

blijft dan 100 ng/ml (2100 mU/l) en er treden ook later geen ­klinische symptomen op, dan worden verdere interventies afgeraden.20 Het is dus wel van belang om regelmatig symptomen passend bij hyperprolactinemie te blijven uitvragen.8 Hoewel er consensus is over het uitvragen van deze symptomen verschillen de a ­ dviezen ten aanzien van de frequentie hiervan: na 4, 8 en 12 weken of na 3, 6 en 12 maanden.21,23 Actief navragen wordt ­geadviseerd omdat patiënten vanuit schaamte ­symptomen passend bij hyperprolactinemie niet snel spontaan zullen melden.

Bij een symptomatische hyperprolactinemie is sprake van een verhoogd risico op osteoporose. Of dit ook voor een asymptomatische hyperprolactinemie geldt is onduidelijk. De huidige inzichten zijn dat het risico hierop klein is, omdat osteoporose secundair aan hypogonadisme (en dus symptomatische hyperpro­ lactinemie) zou ontstaan. Er zijn ook geen prospectieve studies waarin een verhoogd risico op osteoporose door asymptomatische hyperprolactinemie aange­ toond is. In vitro-onderzoek heeft wel aangetoond dat anti­psychotica bij humane osteoblasten de celdeling verminderen en celdood stimuleren, maar in vivo is dit nog niet bevestigd.24 Psychiatrische patiënten zijn echter wel een risicogroep voor het ontstaan van ­osteoporose omdat andere relevante risicofactoren zoals roken, alcohol­gebruik, diabetes, minder bewegen, te weinig blootstelling aan zonlicht en een verminderde intake van calcium bij hen vaker voorkomen. Het is van groot belang om patiënten hierover te informeren en te ondersteunen in het aanpassen van de leefstijl.8 Van­ wege dit verhoogde risico op osteoporose kan naar onze mening ook bij een asymptomatische hyperprolactine­ mie laagdrempelig osteoporoseprofylaxe in de vorm van vitamine D (800 IE/dag of 5600 IE/week) over­wogen worden. Suppletie met vitamine D veroorzaakt geen bijwerkingen, de vitamine D-spiegel is vaak sowieso te laag bij psychiatrische patiënten, en vitamine D is ook relevant voor de spierkracht. Calcium kan hieraan toegevoegd worden in een dosering van 500 of 1000 mg per dag wanneer de inname van calcium met de voe­ ding lager is dan 1000-1200 mg per dag. De suppletie­ dosis van 1000 mg geldt vooral wanneer de patiënt helemaal geen zuivelproducten gebruikt.25

Behandeling Voordat farmacologisch ingrijpen bij een ­symptomatische hyperprolactinemie overwogen wordt moet bekeken ­worden of een dosisverlaging van het prolactine­ verhogende middel mogelijk is en tot voldoende afname van de klachten leidt. Hyperprolactinemie door

psychofarmaca is namelijk meestal een dosisafhankelijk probleem. Vervanging van het veroorzakende middel door een gunstiger alternatief is ook een optie. Vanwege een risico op psychiatrische decompensatie waarmee beide interventies gepaard kunnen gaan wordt hierover in richtlijnen en studies echter wisselend geadviseerd.21,23 Als farmacologisch ingrijpen toch noodzakelijk is zijn er verschillende mogelijkheden.

Additie met aripiprazol als partiële dopamineagonist heeft in diverse artikelen een prominente plaats in de behandeling van symptomatische hyperprolactinemie ten gevolge van antipsychotica. Hiervoor is ook de meeste wetenschappelijke evidentie.26 Bijwerkingen van deze additietherapie waren slaperigheid en hoofdpijn, maar het middel werd over het algemeen goed verdra­ gen en als veilig en effectief beoordeeld. Er is echter geen consensus over de dosering aripiprazol die hierbij gebruikt moet worden. Geadviseerd wordt te starten met een lage dosis, bijvoorbeeld 5 mg per dag, waarna de prolactineconcentratie, mate van optreden van acathi­ sie, sedatie, psychiatrische symptomen, activatie en de symptomen van hyperprolactinemie gemeten worden.27 Indien de klachten binnen vier weken na de start van aripiprazol niet afgenomen zijn wordt aangeraden de dosering te verhogen met 5 mg. In de kinder- en jeugd­ psychiatrie blijken in de praktijk doseringen van 1 mg en 2,5 mg aripiprazol vaak al voldoende te zijn.

Additietherapie met aripiprazol lijkt minder effectief te zijn bij patiënten die amisulpride of sulpiride gebruiken.

Bij patiënten die risperidon gebruikten bleek bij 93% de prolactineconcentratie te normaliseren na toevoeging van aripiprazol, terwijl dit bij patiënten die amisulpride gebruikten maar 10% was. Een mogelijke verklaring hiervoor kan liggen in het feit dat amisulpride en sulpiride hydrofiele antipsychotica zijn en minder goed de bloed-hersenbarrière passeren. Voor een goed anti­psychotisch effect moeten deze middelen daarom relatief hoog gedoseerd worden, waardoor de tubero-­ infundibulaire D2-receptoren die buiten de bloed-her­ senbarrière liggen en verantwoordelijk zijn voor de hyperprolactinemie sterker geremd worden dan bij lipofiele antipsychotica. Hoewel aripiprazol een hogere affiniteit voor D2-receptoren heeft dan amisulpride en sulpiride is het waarschijnlijk onvoldoende in staat om voldoende tubero-infundibulaire D2-receptoren te bezetten en de amisulpride-geïnduceerde hyperprolacti­ nemie te voorkomen.28,29 Of een verdere dosisverhoging van aripiprazol tot bijvoorbeeld 30 mg hierbij alsnog effectief kan zijn is onduidelijk.

Het toevoegen van een dopamineagonist zoals bromo­ criptine of cabergoline wordt ook genoemd als optie bij symptomatische hyperprolactinemie. Beide middelen

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

26

Nascholingsartikel

zijn hiervoor geregistreerd en worden om die reden ook bij prolactinomen toegepast. Aangezien dit volledige dopamineagonisten zijn, en geen partieel agonisten zoals aripiprazol, is het risico op toename van psycho­ tische symptomen wel groter.21 Om die reden wordt bij hyperprolactinemie door antipsychotica meestal de voorkeur gegeven aan aripiprazol boven deze directe dopamineagonisten. Bij andere medicatie-gerelateerde oorzaken voor hyperprolactinemie zijn deze middelen wel een optie.

Vanwege de hypogonadale oorsprong van de ­symp­tomen van een hyperprolactinemie en het risico op een afname van de botdichtheid wordt ook hormoonsuppletie­ therapie (HST) toegepast. Bij vrouwen kan dit door te starten met een orale anticonceptiepil of specifiek met oestradiol als pleister, gel, spray of tablet. Bij mannen vindt suppletie met testosteron plaats via injecties, gels of capsules. Aan HST zijn echter ook nadelen verbonden zoals een vergroot risico op trombo-­embolieën, borst­ kanker en prostaatkanker. Om die reden wordt HST pas toegepast als de eerdergenoemde opties niet effectief of mogelijk waren.21 Tot slot is het van belang om patiënten en partners te informeren over het terugkeren van de vruchtbaarheid als de hyperprolactinemie succesvol behandeld is, zodat ongewenste zwangerschappen voorkomen kunnen worden.

Verwijzing Aangeraden wordt om te verwijzen naar een inter­ nist-endocrinoloog als de oorzaak van de hyperpro­ lactinemie onduidelijk is, de prolactineconcentratie blijft stijgen ondanks interventies, als er sprake is van ernstige hyperprolactinemie (hoger dan 140 ng/ml of 3000 mU/l) of als er een sterke verdenking is op een hypofyseadenoom.6

Conclusie Hyperprolactinemie is een veelvoorkomend probleem, zeker bij de behandeling met antipsychotica, met vaak vervelende symptomen. De interventies die ingezet worden bij de preventie en behandeling van hyper­ prolactinemie bestaan uit dosisreductie, stoppen of switchen van het veroorzakende middel, additietherapie

met aripiprazol, dopamineagonisten of hormonen of verwijzing naar een endocrinoloog. De volgorde van deze interventies hangt af van patiëntgebonden factoren zoals het risico op psychiatrische decompensatie en de somatische voorgeschiedenis. Gezien de complexiteit en de impact van de problematiek en behandeling van symptomatische hyperprolactinemie is het van groot belang om zo veel mogelijk de methode van shared decision-making toe te passen en patiënten goed te informeren met betrekking tot behandelmogelijkheden en de voor- en nadelen hiervan op de korte en lange termijn.

Relevante Psyfarartikelen Roke Y, Harten P van. Prolactinegerelateerde bijwerkingen van antipsychotica bij kinderen en jongeren, een literatuuroverzicht. Psyfar 2010;5(1):54-9.

Roke Y, Harten P van. Antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie en de invloed op het botmetabolisme. Psyfar 2013;8(1):40-4.

De Boer M, Knegtering HR. Antipsychotica en seksuele bijwerkingen. Psyfar 2015;10(2):55-63.

Literatuur 2. La Torre D, Falorni A. Pharmacological causes of hyper­ prolactinemia. Ther Clin Risk Man 2007;3:929-51.

6. Gupta S, Lakshmanan AM, Khastgir U, et al. Hyperprolactinaemia.

B J Psych Advances 2017;23:278-86.

8. Wadoo O, Shah AJ, Hall R, et al. Hyperprolactinaemia: a guide for psychiatrists. B J Psych Advances 2017;23:158-66.

16. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc 2005;80(8):1050-7.

21. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

NASCHOLINGSARTIKEL

Clonidine voor de behandeling van ADHD Doordat methylfenidaat en dexamfetamine onvoldoende werkzaam blijken bij een deel van de patiënten met ADHD is er behoefte aan alternatieve medicatie voor deze patiëntenpopulatie.

Clonidine heeft effect op het centrale noradrenerge systeem en is effectief gebleken voor de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Het is als derde stap in de richtlijn voor de behandeling van kinderen en adolescenten met ADHD aanbevolen. Clonidine lijkt met name effectief voor de behandeling van kinderen en adolescenten met ADHD en comorbide slaapwaakstoornissen, ticstoornissen of gedragsstoornissen. Voor volwassenen met ADHD is nog onvoldoende onderzoek verricht naar de effecten van clonidine, waardoor adviezen voor de klinische praktijk nog niet mogelijk zijn.

Viktoria Janke, Ravian Wettstein, Glenn Dumont V.C. Janke, junior onderzoeker, ADHDcentraal, Nieuwegein; , afdeling Klinische farmacologie Amsterdam UMC, locatie AMC Drs. R.K.R.W. Wettstein, arts-onderzoeker, ADHDcentraal, Nieuwegein; afdeling Klinische farmacologie Amsterdam UMC, locatie AMC Dr. G.J.H. Dumont, klinisch farmacoloog, ADHDcentraal, Nieuwegein; universitair docent klinische farmacologie, Amsterdam UMC, locatie AMC Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel ■ weet u hoe u clonidine kunt gebruiken bij de behandeling van ADHD-patiënten ■ bent u bekend met de bijwerkingen van clonidine en hoe hiermee om te gaan ■ bent u op de hoogte welke patiënten waarschijnlijk baat hebben bij een behandeling met clonidine

Inleiding Aandachtdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis (ADHD) is een complexe ontwikkelingsstoornis waarvan de pathofysiologie nog niet volledig opgehelderd is.1 Wel is bekend dat de neurotransmittersystemen dopamine en noradrenaline (NA) een belangrijke rol spelen.2 Alfa 2‑agonisten zoals clonidine (en het geregistreerde guanfacine) remmen de werking van het NA-systeem.3 Alfa 2-agonisten hebben met name effect op hyper­ activiteits- en impulsiviteitssymptomen van ADHD, en kunnen in mindere mate verlichting bieden bij concentratieproblemen.3 In dit artikel sluiten wij aan bij de review van Ketelaars1 om een update te geven van de huidige stand van onderzoek over clonidine bij ­patiënten met ADHD. Wij bespreken het werkings­ mechanisme van clonidine, welke patiëntengroepen met clonidine behandeld kunnen worden en wat de huidige evidentie is voor de effectiviteit van clonidine voor de behandeling van kinderen, adolescenten en ­volwassenen met ADHD.

Plaatsbepaling clonidine bij de behandeling van ADHD Methylfenidaat en dexamfetamine zijn het meest effectief gebleken voor de behandeling van ADHD en worden als eerstekeuzebehandelingen voor ADHD in alle leeftijdsgroepen aanbevolen.4-6 Bij ongeveer 15% van de kinderen met ADHD blijkt methylfenidaat en/

27

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

28

Nascholingsartikel

of dexamfetamine onvoldoende werkzaam.7 Bij volwas­ senen ligt dit getal rond de 20-30%.1 Daarnaast ervaart 40% van de patiënten die worden behandeld met sti­ mulantia bijwerkingen zoals een verhoogde bloeddruk, verminderde eetlust, misselijkheid en slaapproblemen.4,8 Bij 3% van de kinderen en adolescenten leiden bij­ werkingen van stimulantia ertoe dat een langetermijn­ behandeling niet mogelijk is.8 Per leeftijdscategorie bestaan verscheidene contra-­indicaties voor het gebruik van stimulantia. Zo zijn bij kinderen en adolescenten een verminderde eetlust en misselijkheid met name relevant, wat in ernstige situaties kan leiden tot anorexie en een vertraagde groei,9 gedefinieerd als een vertraging met 0,25 SD op de groeicurve per jaar.10 Ook bij volwas­ senen treedt in de meeste gevallen een verminderde eetlust op,11 waardoor extra aandacht ­geboden is bij de aanwezigheid van een comorbide eetstoornis, maar dat vormt in de praktijk zelden een probleem. Bij volwas­ senen vormen met name de cardiovasculaire bijwer­ kingen een ­klinisch relevant probleem bij de inzet van ­stimulantia.5 Methylfenidaat en dexamfetamine stimu­ leren via noradrenerge heropname­remming de activiteit van het sympathische zenuwstelsel.12 Dit gaat gepaard met een verhoging van de hartslag en bloeddruk, risicofactoren voor het optreden van cardiovasculaire

accidenten zoals een myocardinfarct. Ook t­ricyclische antidepressiva,4 atomoxetine1,5 en bupropion,1,5 stimu­ leren de noradrenerge neurotrans­missie12 en kunnen dus onder andere hypertensie, tachycardie5,13,14 en/of remming van de eetlust veroor­zaken.5,13 In deze situaties kunnen alfa 2-adrenerge middelen zoals clonidine en guanfacine overwogen worden.

Werkingsmechanisme Clonidine werkt als agonist op de alfa 2a-, alfa 2b- en alfa 2c-receptoren, en op de imidazolinereceptor.15 Alfa 2-receptoren komen in verschillende hersengebieden voor, waaronder de prefrontale cortex (PFC), de her­ senstam en subcorticaal gelegen gebieden.15 Met name de effecten op de alfa 2-receptor zijn relevant voor de vermindering van ADHD-symptomen.2 De noradrenerge alfa 2-receptor is met name een pre­ synaptische autoreceptor die de afgifte van NA ver­ mindert en daarmee de activiteit van het noradrenerge systeem als geheel.11,12 Door dit sympathicolytische effect verlaagt clonidine de bloeddruk17 via alfa 2-recep­ toren in de locus coeruleus (LC) die de activiteit van het NA-systeem verminderen.18,19 Clonidine is dan ook oorspronkelijk ontwikkeld om de bloeddruk te ­verlagen en staat zodoende ook officieel geregistreerd als

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

29

Hoofdpunten bij het voorschrijven van clonidine •

Er wordt begonnen met een tablet van 0,025 mg en de dosering wordt alle drie dagen verhoogd met één of twee tabletten. Wanneer sterke sedatie optreedt moet deze eerst afnemen alvorens de dosering verder verhoogd wordt.

•

De volledige effecten van clonidine zijn pas na twee tot drie maanden te verwachten.

•

Clonidine moet over het verloop van twee tot vier dagen worden afgebouwd, omdat plotseling stoppen met ernstige reboundhypertensie gepaard kan gaan.

•

Clonidine mag niet gegeven worden aan patiënten

Bij de dosisinstelling is het van belang om in het ­achterhoofd te houden dat het volledige effect van ­clonidine tot drie maanden op zich kan laten wachten.23 De patiënt en eventueel de omgeving moet hierover goed geïnformeerd zijn.23 Wanneer na twee maanden geen respons is waargenomen is het onwaarschijnlijk dat dit nog gaat gebeuren en dient de behandeling met clonidine gestaakt te worden.23 Het is van belang om clonidine niet plotseling te stoppen, maar over twee tot vier dagen langzaam af te bouwen.3 Het plotseling stoppen van clonidine kan reboundhypertensie veroorzaken,4 waarbij naast een snelle stijging van de bloeddruk rusteloosheid, nervo­ siteit, palpitaties, tremor, misselijkheid en hoofdpijn kunnen ontstaan.3

met ernstige cardiale problematiek.

Bijwerkingen en contra-indicaties antihypertensivum. Dit werkingsmechanisme is tevens gerelateerd aan een vermindering van ADHD-symp­ tomen. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat alfa 2-agonisme in de LC geassocieerd is met een verminderde motorische bewegingsactiviteit.20 Hoe dit effect tot stand komt is echter nog niet volledig opgehelderd.20

Kinetiek en dosering Om een veilige behandeling te waarborgen is het bij het voorschrijven van clonidine bijzonder belangrijk om de patiënt voldoende over het gebruik en de te verwachten effecten te instrueren.

Clonidine wordt oraal gegeven en de maximale plasma­ concentratie is na één uur bereikt.21 De halfwaardetijd van clonidine bedraagt 6 tot 13 uur.21 Bij kinderen en adolescenten wordt clonidine van 0,1 tot 0,3 mg, res­ pectievelijk 0,004 mg/kg, verdeeld over twee of drie doseringen per dag gegeven.4,22 Vanwege het optreden van bijwerkingen, met name slaperigheid en vermoeid­ heid in de eerste twee tot drie weken, moet clonidine langzaam worden opgetitreerd. Hierbij wordt met één tablet van 0,025 mg begonnen. Vervolgens kan de dose­ ring elke drie dagen met één of twee tabletten verhoogd worden tot de effectieve dosis is bereikt.4 Bij de opbouw wordt de gift uiteindelijk over twee of drie innamen per dag verdeelt, waarbij één dosering standaard in de avond ingenomen moet worden vanwege de sederende bijwerkingen.4 De dosis kan worden verhoogd wanneer de bijwerkingen weer afgenomen zijn.23 In onderzoek lopen de gebruikte doseringen van 0,0025mg/kg/dag24 tot 0,008 mg/kg/dag.25 Onafhankelijk van het lichaams­ gewicht werden doseringen van 0,1 mg/dag8 tot 1,25 mg/ dag26 beschreven.

Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (RCT) onder 236 kinderen en adolescenten onderzocht de veiligheid van clonidine. Bijwerkingen werden door 70% van de patiënten uit de placebogroep gemeld tegenover 80% uit de clonidinegroep.27 De meeste bij­ werkingen waren mild tot matig.27 Bijwerkingen die het stoppen van de behandeling vereist hebben ontstonden bij 7% tot 19% van de patiënten en werden meestal ver­ oorzaakt door een te snelle verhoging van de dosering.27 De meeste bijwerkingen treden op binnen de eerste drie weken en nemen daarna geleidelijk af.3,8,28 Moeheid en slaperigheid zijn de meest voorkomende redenen om te stoppen met clonidine (5% van de patiënten behan­ deld met clonidine).27 Hierdoor is het van belang om de dosering langzaam op te bouwen. Bij het optreden van klachten kan de dosering tijdelijk worden verlaagd.

Wanneer clonidine abrupt gestopt wordt bestaat de kans op het ontstaan van reboundhypertensie.4,29 Bij gelijktij­ dig gebruik van antihypertensiva of antiaritmica moeten mogelijke interacties vooraf goed uitgezocht worden.

Daarnaast moet het gebruik van clonidine voorzichtig overwogen worden bij patiënten met cardiaal lijden.22 Omdat clonidine de werking van de sinusknoop en de atrioventriculaire geleiding vertraagt, mag het niet gegeven worden bij patiënten met sinusknoopdisfunc­ tie.22 Slaperigheid is de meest voorkomende bijwerking gerapporteerd in verschillende onderzoeken en komt bij 24-42% van de patiënten voor.26,27,31-34 Hoewel clonidine met slaperigheid geassocieerd is, kan het bij sommige patiënten juist ook slapeloosheid of nachtmerries ver­ oorzaken. Rond 5-10% van de patiënten rapporteert insomniaklachten.22,27 Nachtmerries treden op in 4% van de patiënten bij een dosis van 0,2 mg/dag clonidine en nemen toe wanneer de dosis verhoogd wordt (9% bij een dosis van 0,4 mg/dag).27

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

30

Nascholingsartikel

Het mogelijke werkings­ mechanisme bij ADHDsymptomen Alfa 2-receptoren hebben in de hersenen over het algemeen een inhiberend effect, echter zijn er alfa 2-receptoren in de dorsolaterale PFC beschreven die een stimulerend effect hebben.37,38 De activatie van deze receptoren kan mogelijk het effect van clonidine op ADHD-symptomen verklaren. In de sensorische gebieden van de hersenen vertegenwoordigen neuronen de dingen die je ziet, ruikt, hoort, proeft

bijwerkingen, wat logisch is gezien het tegengestelde werkingsmechanisme. In de richtlijn ADHD bij ­kinderen en jeugdigen wordt de combinatie van clonidine en methylfenidaat in verband gebracht met acute hartdood.

Deze zeer ernstige bijwerking lijkt echter zeer zeldzaam.

In de literatuur worden slechts twee gevallen beschreven van acute hartdood bij patiënten die behandeld werden met clonidine in combinatie met methylfenidaat. De oorzaak van het overlijden is daarbij niet opgehelderd.

Deze bijwerking lijkt dan ook, in lijn met de conclusie van de richtlijn, niet relevant voor de dagelijkse praktijk, waar het monitoren van de cardiovasculaire functie toch al onderdeel van de behandeling is.36

of voelt. Wanneer iemand bijvoorbeeld met een vriend op een sociale gelegenheid in gesprek

Klinisch onderzoek

is, vertegenwoordigen sommige neuronen het

Er zijn in totaal achttien publicaties met betrekking tot de effectiviteit van clonidine bij patiënten met ADHD. De geïncludeerde onderzoeken worden in tabel 1 (zie www.psyfar.nl) weergegeven.

stemgeluid van de vriend en weer andere neuronen de gesprekken van andere mensen en alle verschillende achtergrondgeluiden. De PFC rangschikt de binnenkomende informatie, zodat de aandacht gericht wordt op een aspect van deze binnenkomende informatiestromen. NA-activiteit kan via alfa 2-receptoren tegelijkertijd invloed uitoefenen op de PFC en de sensorische cortex. Met andere woorden, wanneer je besluit om naar het verhaal van je vriend te luisteren zorgt stimulatie van de alfa 2-receptoren in de PFC dat met name dat geluid bewust wordt verwerkt19 en zijn stem naar de voorgrond komt.

De omgevingsgeluiden vallen via remming door alfa 2-receptoren in de sensorische gebieden naar de achtergrond doordat de neuronen die de omgevingsgeluiden vertegenwoordigen minder sterk gaan vuren. Hierdoor wordt het mogelijk om gericht te luisteren en niet te worden afgeleid.12

Ook duizeligheid en orthostatische hypotensie zijn veel­ voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 10% van de patiënten voorkomen.22,34 De klachten ontstaan dertig tot zestig minuten na inname van clonidine en kunnen twee uur aanhouden.35 Hypotensie treedt ook op in kinderen, maar gaat minder samen met duizeligheid.28,35 Vaak houdt een bloeddrukdaling ongeveer drie weken aan voordat hij geleidelijk normaliseert.27 Ook hier is een langzame titratie zinvol.

Clonidine kan tevens een depressogeen effect veroor­ zaken.22,27,28,31 Bij patiënten met een depressieve episode in de voorgeschiedenis dient men hier alert op te zijn.28 Dit effect is reversibel gebleken na het staken van clonidine.31 Wanneer clonidine gecombineerd wordt met stimu­ lantia ervaren patiënten over het algemeen minder

Effecten op ADHD-symptomen in kinderen en adolescenten Twaalf publicaties beschrijven het effect van ­clonidine op ADHD symptomen in kinderen en ­adolescenten.3,8,24-28,33-35,39,40 Clonidine is onderzocht in een totaal van 602 kinderen en adolescenten met ADHD. Drie verschillende onderzoeken rapporteerden een verbetering van respectievelijk 32%,34 65%24 en 72%40 op de CGI-I-schaal van de patiënten behandeld met clonidine. Het onderzoek van Joo & Kim34 lag met 32% verbetering duidelijk lager dan de twee andere onderzoeken, wat mogelijk te verklaren is door een lagere gemiddelde dosering van clonidine in deze studie (0,13 mg/dag in Joo & Kim vs. 0,19 mg/dag in de andere twee onderzoeken).24,40 De grootte van het behandel­effect volgens de clinicus (CGI-S),34,35 de ouders ­(ASQ-P)26 en de leraren (ASQ-T)26 was over het alge­ meen klein. Een grote RCT (n = 236)27 onderzocht het effect van clonidine op de ADHD-RS-IV-schaal en rap­ porteerde een matig effect van clonidine in vergelijking met placebo bij kinderen en adolescenten met ADHD (verschil van 16/54 punten op de ADHD-RS-IV).27 Drie publicaties vergeleken een combinatie van clonidine en stimulantia met een behandeling met methylfenidaat of clonidine alleen. De combinatiebehandeling was iets effectiever dan de behandeling met enkel clonidine in twee onderzoeken. Hierbij was het behandeleffect met 3/30 punten verbetering op de ASQ-T-schaal klein, terwijl het effect op de CGAS niet significant was.39 In vergelijking met enkel methylfenidaat werd een klein effect ten gunste van de combinatiebehandeling

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

31

Casus Een 34-jarige vrouw, gediagnosticeerd met ADHD, is recent ingesteld op dexamfetamine. Bij het volgende consult geeft mevrouw aan dat de medicatie wel goed helpt om zich te kunnen concentreren, maar desondanks voelt ze zich nog erg onrustig. Mevrouw heeft een oogknipper-tic ontwikkeld die niet erg opvallend is maar haar extra onrust geeft. Daarnaast heeft ze problemen om in slaap te vallen. Gezien de combinatie aan klachten besluit de psychiater clonidine toe te voegen aan de behandeling. Na voorlichting over de bijwerkingen en het titratieschema van clonidine besluit de patiënte om in het volgende weekend te starten met de behandeling. Ze geeft aan dat ze deze week druk is op het werk en niet moe wil zijn.

Mevrouw zal beginnen met een pilletje in de avond en de dosering tot twee pillen per dag verhogen wanneer zij niet te vermoeid raakt. Twee weken later bericht mevrouw dat de moeheid weer afgenomen is en zij zich rustiger voelt. Ze kan zich nog steeds even goed concentreren. De oogknipper-tic is afgenomen. Haar problemen met de slaap zijn niet echt veranderd en zij wordt hiervoor doorverwezen naar een slaapkliniek.

gevonden met 4/54 punten op de ADHD-RS-IV-schaal8 en 3/30 punten op de ASQ-P-schaal,39 terwijl effecten op de ASQ-T- en de CGAS-schalen niet significant waren.39 Connor, Barkley en Davis3 vonden een effect ten gunste van de combinatiebehandeling in de Child Behavior Checklist-oudermeting, maar niet in de leraar­ meting. De beschreven onderzoeken werden uitgevoerd in populaties met enkel ADHD8,39 of ADHD met comor­ bide oppositioneel-opstandige gedragsstoornissen.3 Drie onderzoeken hebben het effect van clonidine op hyperactiviteit en op aandacht apart bekeken.8,25,27 Twee onderzoeken toonden aan dat clonidine zowel de hyperactiviteit als de aandacht onafhankelijk van het gelijktijdig gebruik van stimulantia verbeterde met rond 8/54 punten op de ADHD-RS-IV-schaal.8,27 Nair en ­Mahadevan vonden alleen een verbetering van hyper­ activiteit bij een clonidine-behandeling.25 Aangezien de patiëntenpopulatie van Nair en Mahadevan met 25 patiënten duidelijk kleiner was dan de andere twee RCT’s (n = 236,27 n = 1988) had deze studie mogelijk niet voldoende power om effecten op aandacht te kunnen aantonen.

Clonidine bij volwassenen met ADHD Voor zover ons bekend beschrijft slechts één publicatie het effect van clonidine als monotherapie bij (n = 34)

volwassenen met ADHD in vergelijking met methyl­ fenidaat.41 Er werd een vaste dosering van 0,004 mg/kg in twee giften per dag gegeven. Hierbij verbeterde 44% van de patiënten volgens de CGI-I-schaal ten opzichte van 71% in de groep behandeld met methylfenidaat. Na een gemiddelde behandelduur van zes maanden besloot 91% van de patiënten om de behandeling met clonidine te stoppen, waarbij onvoldoende effectiviteit de meest genoemde reden was.

De effectiviteit bij comorbiditeit Comorbiditeit is bij ADHD meer regel dan uitzonde­ ring aangezien meer dan de helft van de patiënten met ADHD een of meer comorbide psychiatrische ­stoornissen heeft.42,43 Clonidine is onderzocht bij kinderen met ADHD en comorbide ticstoornissen, slaap-waakstoornissen, gedragsstoornissen, autisme en mentale retardatie.

ADHD en tics Clonidine lijkt voor een vermindering van ticsymp­ tomen te zorgen bij kinderen met ADHD en een comor­ bide ticstoornis. Vijf publicaties vonden een kleine verbete­ring van ticsymptomen na behandeling met ­clonidine24,26,34,40,44 met 3 punten op de ASQ-T-schaal,26 1 punt op de CGI-S-schaal34 en 5 punten op de Parent and Teacher Child Behavior Checklist, hyperactivity subscale.44 In twee retrospectieve onderzoeken v ­ erbeterden ticsymptomen bij 57%24 en 75%40 van de patiënten na behandeling met clonidine. Het grootste onderzoek (n = 136), uitgevoerd door de Tourette Syndrome Study Group,26 vond aanwijzingen dat clonidine een ver­ergering van tics door methylfenidaat kon verminderen, al werd dit niet statistisch getoetst. Een verergering van tics werd gerapporteerd door 35% van de groep behandeld met methylfenidaat (voordat de optimale dosis van methylfenidaat kon worden bereikt). Wanneer naast methyl­fenidaat ook clonidine werd gegeven daalde dit percentage naar 15%.26 Tics gemeten met de Yale Global Tic Severity-schaal verbeterden zowel voor patiënten behandeld met clonidine als ook met methylfenidaat na 16 weken.

ADHD en slaap-waakstoornissen Rond 25-50% van de kinderen45 en 70% van de volwassen patiënten met ADHD46 heeft tevens slaap­ problemen. Daarnaast kan de slaap verslechteren door een behandeling met stimulantia.31 Clonidine heeft een sederend effect wat potentieel de slaap bevordert.

De onderzoeksgroep van Prince et al.31 heeft een retro­ spectief dossieronderzoek uitgevoerd met 42 kinderen en 20 adolescenten met ADHD en slaapproblemen.

De auteurs vonden een verbetering van de slaap in 85%

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

32

Nascholingsartikel

van de onderzochte populatie gemeten met de CGI-Ischaal (CGI-I-score van 1 of 2) tijdens het gebruik van clonidine. Het effect was onafhankelijk van de aard van de slaapproblemen.

ADHD en gedragsstoornissen Er zijn drie kleine onderzoeken gedaan met in totaal 72 kinderen en adolescenten naar clonidine als behandeling van ADHD met comorbide oppositioneel-­ opstandige en/of normoverschrijdende gedragsstoor­ nissen. Hazell en Stuart rapporteerden dat de respons van gedragssymptomen, gemeten op de Conners Parent Report Conduct Symptoms Checklist 36% hoger was wanneer clonidine in combinatie met methylfeni­ daat werd gegeven.33 Schvehla, Mandoki en Sumner onderzochten het effect van clonidine retrospectief bij kinderen met ADHD en vonden een verbetering bij 61% van de patiënten gemeten op de CGI-I-schaal (CGI-I van 1).32 Dit onderzoek is, door retrospectieve metingen, overigens kwetsbaar voor confirmation bias.

Connor, Barkley en Davis vonden geen significante verschillen op de Disruptive Behavior Scale tussen de behandel­groepen en placebo in een pilotonderzoek bij 24 ­kinderen en jeugdigen.3 ADHD en autisme Jaselski et al. onderzochten in een klein (n = 8) cross-overonderzoek het effect van clonidine bij ­kinderen met autisme en (trekken van) ADHD.47 Hoe­ wel er een kleine verbetering van 2,8 op een totaal van 30 punten op de Connors Abbreviated Symptom Questionnaire for Parents werd gerapporteerd, verdween het behandeleffect na drie maanden bij vier van de zes kinderen die na afloop van het onderzoek verder met clonidine behandeld werden. Daarnaast werd bij twee kinderen een sterke bloeddrukdaling (systolisch reductie van 14 en 30 mmHg) geobserveerd en twee kinderen rapporteerden zich erg slaperig te voelen.

ADHD en mentale retardatie Eén RCT onderzocht het effect van clonidine in een kleine populatie van tien kinderen en adolescenten met ADHD en een IQ lager dan 70.35 De auteurs vonden een kleine tot gemiddelde verbetering in hyperactiviteit, afleidbaarheid en impulsiviteit in de deelnemers. Door het kleine aantal deelnemers zijn deze resultaten helaas moeilijk te generaliseren.

Beschouwing Tot op heden is het onderzoek naar clonidine als behan­ deling voor ADHD vrij beperkt. De meeste onderzoeken omvatten vaak kleine aantallen deelnemers of lopen

methodologisch zeer uiteen. Samenvattend is de conclu­ sie dat clonidine, alleen of als adjuvans aan stimulantia, een behandeloptie is voor kinderen en adolescenten met ADHD die onvoldoende effect ervaren van methyl­ fenidaat en dexamfetamine. Ook wanneer bijwerkingen of contra-indicaties een behandeling met stimulantia moeilijk of niet mogelijk maken kan clonidine over­ wogen worden, aangezien clonidine de bijwerkingen van stimulantia, zoals slaapproblemen of tics, kan ver­ lichten. Ook bij comorbide slaap-, tic- of gedragsstoor­ nissen zijn er aanwijzingen dat clonidine effectief kan zijn. Bij patiënten met autisme is clonidine in verband met een beperkte effectiviteit en sterke bijwerkingen niet aan te bevelen. Bij volwassenen met ADHD is clo­ nidine een optie wanneer stimulantia niet effectief zijn of getolereerd worden. Indien u kiest om clonidine voor te schrijven is het van belang om met een lage dosering te beginnen en in kleine stappen op te hogen om sterke initiële bijwerkingen te voorkomen. Daarnaast is het van belang om patiënten over een langzame afbouw te instrueren om reboundhypertensie na plotseling stoppen van de behandeling te voorkomen. Een derde van de patiënten ervaart last van bijwerkingen zoals slape­ righeid en duizeligheid en een lichte bloeddrukdaling.

Over het algemeen zijn de klachten mild tot matig. Er is extra voorzichtigheid geboden bij de titratie in het geval van patiënten met comorbiditeit, zoals patiënten met een lage bloeddruk of een voorgeschiedenis met depressie.

Relevant Psyfarartikel Ketelaars CEJ. Clonidine bij kinderen en jeugdigen.

Psyfar 2007;2(1):32-4.

Literatuur 8. Kollins SH, Jain R, Brams M, et al. Clonidine extended-release tablets as add-on therapy to psychostimulants in children and adolescents with ADHD. Pediatrics. 2011;127(6).

19. Thiele A, Bellgrove MA. Neuromodulation of attention. Neuron 2018;97(4):769-85.

26. Kurlan R, Goetz CG, McDermott MP, et al. Treatment of ADHD in children with tics: A randomized controlled trial. Neurology 2002;58(4):527-36 Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

NASCHOLINGSARTIKEL

Psychose bij de ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson (ZvP) is een neurodegeneratieve ziekte die in Nederland voorkomt bij ongeveer 50 000 mensen en vooral bekendstaat om zijn motorische symptomen. De ziekte gaat echter ook gepaard met niet-motorische symptomen, waaronder psychose. Ongeveer 60% van de patiënten met deze ziekte ontwikkelt psychotische klachten. Dit begint vaak met zogenaamde minor hallucinations en gaat over in visuele en akoestische hallucinaties. Ook wanen komen bij een deel van de patiënten voor. Waarschijnlijk ligt een verstoring van de neurale netwerken, die belangrijk zijn voor het verwerken van visuele input, ten grondslag aan het ontstaan van hallucinaties. De behandeling van psychotische symptomen bij de ZvP bestaat in eerste instantie uit het uitsluiten van een delier en het aanpassen van de medicatie die gegeven wordt voor de motorische symptomen. In tweede instantie kan een antipsychoticum worden gestart, waarbij alleen clozapine bewezen effectief en veilig is.

Rosa de Vries, Raphael Schulte Dr. R.L.A. de Vries, psychiater, polikliniek Psychosen, Universitair Centrum Psychiatrie, Groningen Dr. P.F.J. Schulte, psychiater/opleider psychiatrie en klinische geriatrie, GGZ Noord-Holland-Noord, GGZ team Alkmaar West Zie voor de cv's van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het bestuderen van dit artikel ■ weet u dat bij een groot deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson psychotische symptomen voorkomen, welke symptomen dit zijn en wat hiervan de pathofysiologie is ■ bent u in staat een keuze te maken met betrekking tot behandeling van deze psychotische symptomen, gebaseerd op de huidige wetenschappelijke evidentie ■ ziet u in dat de ziekte van Parkinson niet alleen met motorische symptomen gepaard gaat, maar ook met ernstige psychiatrische symptomen die behandeling door een psychiater nodig maken

Inleiding De ziekte van Parkinson (ZvP) is vooral bekend vanwege de motorische trias: tremor, bradykinesie en rigiditeit. De ziekte gaat echter ook gepaard met niet-motorische symptomen zoals slaapstoornissen, autonome stoornissen, cognitieve stoornissen en andere psychiatrische klachten. Deze symptomen zijn voor patiënten soms een grotere belasting dan de motorische ­verschijnselen. Sommer en Van Laar1 pleitten er dan ook terecht voor om de ZvP als een neuropsychiatrische ziekte te beschouwen. In dit artikel zal worden ingegaan op de achtergrond en behandeling van een van deze niet-­motorische symptomen: psychose.

Ziekte van Parkinson De ZvP is een neurodegeneratieve ziekte die in Neder­ land bij ongeveer 50 000 mensen voorkomt.2 Per jaar komen er ongeveer 6000 nieuwe patiënten bij.3 De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, waarbij de criteria van de UK PDS brain bank worden gebruikt.4 In ieder geval moet er sprake zijn van brady­ kinesie met óf rigiditeit óf rusttremor (4-6 Hz) dan wel houdingsinstabiliteit. Dit wordt het hypokinetisch-rigide syndroom genoemd. Differentieel-diagnostisch kan bij een hypokinetisch-rigide syndroom ook gedacht worden aan atypische parkinsonismen (multipele systeematrofie

33

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

34

Nascholingsartikel

en progressieve supranucleaire paralyse), vasculair parkinsonisme of dementie met Lewy bodies.4 Bij ongeveer 10% van de patiënten met de ZvP is sprake van een familiaire vorm, waarbij afwijkingen gevonden worden in een van de zeventien zogenaamde PARK-­ genen.5 Echter, bij het overgrote deel van de patiënten wordt geen directe oorzaak gevonden (idiopathische ZvP).

De definitieve diagnose ZvP kan alleen gesteld worden op basis van pathologisch onderzoek post mortem.

Neuropathologisch wordt de ZvP gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen in het striatum, met name in de substantia nigra pars compacta. Het stria­ tum maakt deel uit van het extrapiramidale systeem, dat belangrijk is voor het vloeiend laten verlopen van bewegingen. Naast het verlies van dopaminerge neu­ ronen in de substantia nigra is er sprake van ophoping van het eiwit alfa-synucleïne in neuronen, de zoge­ naamde Lewy bodies. Op basis van het progressieve patroon van verspreiding door het brein van deze Lewy bodies, hebben Braak en collega’s in 20036 een stadiërings­systeem ontwikkeld met zes histopatho­ logische stadia, waarbij de ernst van de parkinson­ symptomen toeneemt bij elk hoger stadium.

Omdat de motorische symptomen van de ZvP met name worden veroorzaakt door verlies van dopaminerge neu­ ronen, worden deze in eerste instantie behandeld met middelen die het dopaminegehalte in de hersenen ver­ hogen. Dit zijn levodopa (een precursor van dopamine die in de hersenen wordt omgezet in dopamine), MAOB-remmers (een remmer van de monoamineoxidase die dopamine afbreekt) of dopamineagonisten (een agonist van de dopaminereceptoren).7

Psychotische symptomen De prevalentie van psychotische symptomen bij ­parkinsonpatiënten loopt uiteen van 3% tot 83%, ­afhankelijk van welke symptomen in de studies meegerekend worden als psychotisch.8 In een longi­ tudinale studie bleek 60% van de patiënten na twaalf jaar psycho­tische symptomen te hebben ontwikkeld.9 ­Uitgaand van deze 60% en gekeken naar de p ­ revalentie van de ZvP, gaat dit in Nederland over ongeveer 30 000 patiënten, van wie vermoedelijk maar een heel klein deel bij de psychiater terechtkomt. Ter ver­gelijking, er waren in 2016 in Nederland 29 490 patiënten met ­schizofrenie met een DBC-traject in de GGZ.3 Psychotische symptomen beginnen bij de ZvP vaak met zogenaamde minor hallucinations.10 Dit zijn kort­ durende hallucinaties (enkele seconden), die meerdere keren per week voorkomen. De realiteitszin is bij deze patiënten intact en patiënten worden er niet angstig door. Onder de minor hallucinations vallen:

– sense of presence hallucinations (aanwezigheids­ hallucinaties): het gevoel dat er iemand (meestal een persoon) achter of naast de patiënt staat. Deze hallu­ cinaties komen meestal voor als de patiënt alleen is en bijvoorbeeld rustig op de bank zit; – passage hallucinations: hierbij komt aan de rand van het gezichtsveld kortdurend een persoon, dier of schaduw voorbij. Patiënten hebben de neiging hun blik hiernaartoe te draaien; – visuele illusies: hierbij wordt een voorwerp voor iets anders aangezien, bijvoorbeeld een staande lamp wordt aangezien voor een persoon. Een specifieke vorm hiervan zijn de pareidolieën, waarbij gezichten of dieren gezien worden in bijvoorbeeld het patroon van de stof van de bank. Ook kinetopsie (stilstaande objec­ ten worden gezien alsof ze bewegen) valt hieronder.

Bij gezonde mensen komt dit soort hallucinaties ook voor, maar veel minder, ongeveer 5% in een controle­ groep. Ook bij rouw, bijvoorbeeld na overlijden van partner, komen ze regelmatig voor.10 Eerder werden minor hallucinations gezien als aparte symptomen, nu worden ze gezien als deel van een con­ tinuüm van psychotische symptomen en lijken ze een voorstadium van visuele en akoestische (en soms ook tactiele en olfactorische) hallucinaties met verlies van ziekte-inzicht te zijn, welke ontstaan met progressie van de ziekte. Dit is gecorreleerd met een uitbreiding van de ziekte op neuropathologisch niveau van de hersenstam (minor hallucinations) naar de basale voorhersenen (visuele hallucinaties) en wijdverspreide aanwezigheid van Lewy bodies (verschillende soorten hallucinaties, wanen en volledig verlies van realiteitsbesef).8 Visuele hallucinaties bestaan vaak uit dieren of ­mensen die duidelijk te herkennen zijn en komen vooral ’s avonds, op rustige momenten en in schemerlicht voor. De hallucinaties worden steeds complexer en ­kunnen uit hele scènes bestaan, waarbij meerdere ­mensen met elkaar interacteren.

Akoestische hallucinaties bestaan vooral uit stemmen van mensen die onverstaanbaar praten, gefluister of muziek die uit een andere kamer lijkt te komen.11 Wanen zijn zeldzamer en ontstaan bij ongeveer 16% van alle patiënten met Parkinson en 46% van de patiënten die ook al andere psychotische symptomen hebben. Deze wanen zijn vaak paranoïde van aard en gaan bijvoorbeeld over ontrouw van de partner. Dit kan het erg lastig maken voor partner om met patiënt om te gaan.8,11 De aanwezigheid van wanen, maar ook van ­hallucinaties, vormt een risicofactor voor overbelas­ ting van de mantelzorger, opname in verpleeghuis en ­verhogen de mortaliteit.10

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

35

Risicofactoren voor het ontstaan van psychotische symptomen Risicofactoren voor het krijgen van psychotische symp­ tomen bij de ZvP zijn onder andere het ontstaan van de ziekte op hogere leeftijd, de aanwezigheid van slaap­ stoornissen (verstoorde slaap, levendige dromen, nacht­ merries, slaperigheid overdag en REM-slaapstoornis), visusstoornissen en angst en depressie. Ook een langere duur van de ziekte verhoogt het risico op psychose.

Een onderliggende systemische ziekte, zoals een urine­ weginfectie of pneumonie, kan de symptomen voor het eerst uitlokken of acuut doen verergeren. Bij familiaire vormen van ZvP komt psychose meer voor bij auto­somaal dominante vormen en minder bij de recessieve vormen.11 Psychotische symptomen komen ook meer voor bij parkinsonpatiënten met dementie. Men neemt daarom aan dat cognitieve stoornissen een rol spelen in het verlies van ziekte-inzicht. Echter, ongeveer 60% van de patiënten met de ziekte van Parkinson zonder cog­ nitieve stoornissen (MMSE-score > 24) krijgt halluci­ naties. Waarschijnlijk is sprake van twee verschillende processen, waarbij dementie en psychose naast elkaar bestaan.8,11 Aan de andere kant zijn visuele hallucinaties aan het begin van de ziekte wel voorspellend voor het ontwikkelen van dementie later in het ziekteproces.

Invloed van medicatie Gezien de veronderstelde rol van hyperactivatie van het dopaminesysteem bij het ontstaan van psychose bij schizofrenie (zie ref. 12) lijkt het logisch om te denken dat psychotische klachten bij de ziekte van Parkinson veroorzaakt worden door de dopamine verhogende medicatie. Er werd dan ook lange tijd gedacht dat chro­ nisch gebruik van dergelijke medicatie zorgt voor een kindling effect, waarbij het dopaminesysteem gevoeliger wordt voor dopamine, vergelijkbaar met de hypothese voor schizofrenie dat er een hypersensitiviteit bestaat van de dopamine 2-receptoren.11 Dit is ook in lijn met de klinische ervaring dat psychotische symptomen toenemen bij start of verandering in de parkinson­ medicatie. Er zijn echter geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan om dit aan te tonen en ook ander onderzoek staaft deze hypothese niet: In cross-sectio­ nele studies werd geen correlatie gevonden tussen de dosering van de parkinsonmedicatie en psychotische klachten.11 In een onderzoek van Goetz en collega’s bij parkinsonpatiënten lokte een hoge dosis levodopa i.v. geen visuele hallucinaties uit.13 Bovendien komen minor hallucinations ook voor bij patiënten die recent gediag­ nosticeerd zijn met de ZvP en nog geen parkinson­ medicatie hebben gebruikt.10 In een studie had 42% van de nieuwe parkinsonpatiënten minor hallucinations en

bij een derde van deze patiënten was dit zelfs het eerste symptoom, nog voordat er motorische klachten waren.14 In een andere studie bleek bij 50% van de patiënten in een gevorderde fase van de ziekte sprake te zijn van extracampiene hallucinaties.15 Van deze patiënten, die al wel parkinsonmedicatie gebruikten, rapporteerde de meerderheid dat de medicatie geen invloed had op de hallucinaties.

Anderzijds is er wel onderzoek dat laat zien dat ­patiënten die een dopamineagonist gebruiken, een ­grotere kans hebben op het ontwikkelen van ­psychotische symptomen.11 Eén onderzoek legt zelfs een verband tussen dopamineagonisten en jaloeziewanen (wanen over ontrouw van de partner).16 Volgens Chang et al. heeft de grotere kans op het ontwikkelen van psychotische symptomen bij gebruik van dopamine­ agonisten, in vergelijking met levodopa, mogelijk te maken met de binding van dopamineagonisten aan andere receptoren, zoals de serotoninereceptor.11 Medicatie is dus zeker niet de belangrijkste ­oorzaak van psychose bij Parkinson, maar kan wel een ­beïnvloedende factor zijn.

Pathofysiologie/neurobiologie Wat veroorzaakt dan wel de psychotische symptomen bij de ZvP? Er is met name onderzoek gedaan naar het ontstaan van visuele hallucinaties bij de ZvP. Op basis van beeldvormend (f)MRI- en PET-onderzoek en net­ werk-neurowetenschappen zijn verschillende modellen ontwikkeld. Deze laten alle zien dat er een verstoring is van het verwerken van visuele informatie in de her­ senen en het schakelen tussen aandachtsnetwerken en het zogenaamde default mode network, de staat waarin de hersenen verkeren in ‘rust’, bijvoorbeeld tijdens dag­ dromen. Door de verstoring van deze netwerken wordt visuele informatie die binnenkomt verkeerd geïnter­ preteerd of wordt visuele informatie uit het geheugen opgehaald alsof die nieuw binnenkomt. Voor het goed schakelen tussen deze netwerken is de thalamus essen­ tieel. De neurotransmitters dopamine (DA) en seroto­ nine (5-HT) spelen een belangrijke rol in het reguleren van de thalamusactiviteit en ze worden op hun beurt weer beïnvloed door acetylcholine, glutamaat en GABA. Bij de ZvP zijn het dopamine- en serotoninesysteem verstoord, onder andere door de aanwezigheid van Lewy bodies. Het belang van het dopaminesysteem werd aangetoond in een recente PET-studie door Dave et al. bij parkinsonpatiënten die nog geen parkinsonmedicatie gebruikten: patiënten met visuele hallucinaties vertoon­ den minder dopaminetransporterbinding (een maat voor het aantal dopaminerge neuronen) dan patiënten zonder visuele hallucinaties.17

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

36

Nascholingsartikel

Naast verstoorde neurotransmittersystemen wordt bij beeldvormend onderzoek atrofie gezien in de visuele banen en is er één studie die liet zien dat de ganglion­ cellaag in de retina dunner is bij patiënten met de ZvP. Mogelijk kan de verwerking van visuele input hierdoor niet goed verlopen.8,10,11,18,19

Meten van psychotische symptomen Als specifieke vragenlijst voor het uitvragen van psycho­tische symptomen bij de ZvP is de Scale for Assessment of Positive Symptoms for Parkinson’s Disease (SAPS-PD) ontwikkeld,20 maar deze is in Nederland niet in gebruik. De Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) is ontwikkeld voor gebruik bij schizofrenie en is niet specifiek genoeg voor de psycho­ tische symptomen bij de ZvP (meer visuele hallucinaties dan akoestische hallucinaties). Een veel gebruikte lijst voor het meten van de ernst van de ZvP is de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Deze bestaat uit drie subschalen: 1 mentale activiteit, gedrag en stemming; 2 ADL (II), 3 motoriek (III), 4 complicaties van therapie. Maar slechts één item van deel 1 gaat over psychotische symptomen. Deze worden beoordeeld op een schaal van 0-4: 0 geen psychotische symptomen, 1 levendige dromen, 2 illusies of minor hallucinations, met behoud van inzicht, 3 gevormde visuele hallucina­ ties, verlies van inzicht, 4 wanen of achterdocht.4,21

Wanneer behandelen?

In de richtlijn ZvP wordt geen concreet advies gegeven over wanneer gestart moet worden met behandeling van psychotische symptomen.7 Zolang ziekte-inzicht nog aanwezig is kan gewacht worden met behandeling.

Een studie van Goetz et al. liet echter zien dat vroege behandeling van psychotische symptomen verlies van ziekte-inzicht kan vertragen.22 Deze studie vond plaats in een tertiair centrum waarbij voor alle patiënten de UPDRS werd gescoord bij elk polikliniek bezoek (om de 4-6 maanden). Er werden 64 patiënten gevolgd en er werd gekeken naar de tijd tussen de overgang van een UPDRS-hallucinatiescore van 2 naar een score van 3 of 4, ofwel tijd van eerste hallucinaties tot ver­ lies van ziekte-inzicht. Daarbij werden in de analyse meegenomen of patiënten antipsychotica gebruikten, of de parkinsonmedicatie werd verlaagd of dat er werd afgewacht. Deze behandelopties werden niet gerando­ miseerd, maar overgelaten aan het oordeel van de neurologen. In de observatiegroep was de tijd tot verlies van ziekte-inzicht twaalf maanden, in de groep waarbij de parkinsonmedicatie werd verlaagd negen maanden en in de groep die antipsychotica gebruikte 39 maan­ den. Er werd geconcludeerd dat antipsychotica het risico

op verlies van ziekte-inzicht significant verlaagde. Deze laatste groep bestond uit 31 patiënten, van wie acht clozapine kregen en 23 quetiapine. Dit is opmerkelijk, aangezien quetiapine bij de ZvP geen bewezen effect heeft op psychotische symptomen. De UPDRS-motor­ scores verschilden niet tussen de groepen. Aangezien de behandelaars vermoedelijk bij de meest ernstige groep met antipsychotica startten, is het opmerkelijk dat juist deze groep de langste tijd tot verlies van ziekte-inzicht had.

Op basis van deze studie bevelen de auteurs vroege behandeling van psychotische symptomen aan, als het ziekte-inzicht nog intact is. Er is echter niet gekeken naar harde uitkomsten zoals belasting voor de man­ telzorger, opname in een verpleeghuis of mortaliteit.

De vraag is of deze uitkomsten anders zijn als je vroeg behandelt of wacht met het behandelen van de psycho­ tische symptomen tot er sprake is van verlies van ziek­ te-inzicht en of dit opweegt tegen de belasting voor de patiënt om maandenlang antipsychotica te gebruiken.

Helaas is er geen follow-up van deze studie of een RCT gepubliceerd, om dit advies te kunnen onderbouwen.

Een studie van Weintraub et al. laat juist zien dat gebruik van antipsychotica een verhoogd risico op mortaliteit geeft.23 In deze retrospectieve matched cohortstudie werd de mortaliteit in een groep van 7877 patiënten met idiopathische ZvP die verschil­ lende antipsychotica gebruikten vergeleken met een even grote groep patiënten die geen antipsychotica gebruikten. Patiënten met (‘Lewy body’) dementie werden uitgesloten. Er werd gekeken naar de mor­ taliteit over een periode van zes maanden. De meest voorkomende doodsoorzaak was ZvP. Uit deze studie kwam naar voren dat met name haloperidol met een vijf keer verhoogde mortaliteit geassocieerd was. Daarna volgden qua risico olanzapine (2,8 maal verhoogd) en quetiapine (2,2 maal verhoogd). Andere nieuwere antipsychotica waaronder clozapine hadden een niet significant verhoogde hazardratio. Hoewel de groepen op allerlei vlakken gematcht waren, werd de aanwe­ zigheid van psychose niet meegenomen. Verschillende ­v­ertekeningen van de resultaten zijn mogelijk. Het is denkbaar dat clozapine ingezet werd bij de ernstiger psychotische en zieke mensen in een gevorderd stadium van de ZvP. Anderzijds is het ook mogelijk dat clozapine vooral werd ingezet in behandelsettingen die gespecia­ liseerd zijn in ZvP, waardoor de kwaliteit van hun zorg beter was. De kwaliteit van de behandelsettingen waar haloperidol werd voorgeschreven bij mensen met ZvP moet ernstig worden betwijfeld, omdat voor haloperidol bij ZvP een contra-indicatie bestaat. Een voldoende grote RCT die parkinsonpatiënten met beginnende

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

37

Er is bewijs dat rivastigmine een positief effect heeft op cognitief functioneren van patiënten met de ZvP en dementie.24 Er is echter slechts één studie die heeft gekeken naar het effect van rivastigmine bij parkinson­ patiënten met dementie, waarbij een groep met visuele hallucinaties vergeleken werd met een groep zonder hallucinaties.25 Hoewel er overall een groter positief effect was van rivastigmine in de groep met hallucina­ ties, was dit vooral te verklaren doordat de patiënten die rivastigmine kregen, minder achteruitgingen dan de patiënten die placebo kregen. Van de gescoorde items was er alleen voor agitatie/agressie een significant ver­ schil tussen rivastigmine en placebo. Voor hallucinaties was er wel verschil, maar dit was niet significant. Er is dus geen bewijs dat rivastigmine effect heeft op psycho­ tische symptomen, maar het vermindert wel de agitatie/ agressie, wat voor de verzorging van de patiënt klinisch relevant kan zijn.

Antipsychotica Indien er geen cognitieve stoornissen zijn, kan worden gestart met een antipsychoticum. Volgens de richtlijn is clozapine eerste keus, quetiapine tweede keus. Oudere antipsychotica zoals haloperidol , olanzapine en rispe­ ridon zijn gecontra-indiceerd omdat zij de motorische symptomen verergeren. klachten van psychose randomiseert naar een antipsy­ choticum of placebo en deze langdurig volgt voor het meten van de mortaliteit is niet te verwachten. Met de bovengenoemde studie in het achterhoofd is het echter goed voor te stellen dat behandelaars terughoudend zijn bij het vroegtijdig behandelen van psychotische symp­ tomen, misschien afgezien van clozapine.

Behandeling Volgens de richtlijn ZvP van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, is de eerste stap in de behandeling het uitsluiten van een delier, ofwel een onderliggende somatische aandoening zoals een urineweginfectie, elektrolytstoornissen, hypoglykemie of dehydratie.7 Ook moet gecontroleerd worden of visus en gehoor goed zijn. Indien een somatische oorzaak is uitgesloten, dient de medicatie waar mogelijk gesaneerd te worden in de volgorde: staken of verlagen van ­anticholinergica, amantadine, MAO-B-remmer, dopamineagonist, COMT-remmers en tot slot levodopa.

Rivastigmine Als sprake is van cognitieve stoornissen, is het advies in de richtlijn te starten met rivastigmine, bij voorkeur als pleister omdat deze minder bijwerkingen geeft.

Clozapine Clozapine wordt sinds begin jaren negentig van de vorige eeuw gebruikt voor behandeling van psychose bij de ZvP en is in Europa geregistreerd voor behandeling hiervan. Inmiddels is er ruime klinische ervaring mee.

In twee RCT’s is het effectief en veilig gebleken.26,27 Volgens de richtlijn wordt gestart met 6,25 mg en wordt opgebouwd in stappen van 6,25-12,5 mg tot 50 mg per dag, in uitzonderingsgevallen tot 100 mg per dag. Op basis van een retrospectieve dossierstudie, adviseren Lutz en collega’s een streefspiegel tussen de 15-141 ng/ ml, een stuk lager dan de streefspiegel van 350-700 ng/ml bij schizofrenie.28 Ook in deze lage dosering is er echter wel risico op bij clozapine bekende bijwerkingen zoals sedatie, orthostatische hypotensie, metabool syn­ droom en de mogelijk letale bijwerking agranulocytose (werd in ieder geval in 1 studie gezien bij 1 patiënt).29 Het is daarom nodig gedurende de eerste 18 weken wekelijks het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) te bepalen en daarna maan­ delijks zolang clozapine wordt gebruikt. Dit kan voor patiënten belastend zijn. Er bestaat een transportabel apparaat (Hemocue) waarmee uit een druppel bloed verkregen door een vingerprik de nodige bepalingen kunnen worden gedaan.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

38

Nascholingsartikel

Pimavanserine en apomorfine Pimavanserine is in de VS sinds 2016 geregistreerd voor behandeling van psychose bij de ZvP. Clozapine is in de VS nooit geregistreerd voor die indicatie. Navraag bij de farmaceut leert dat er geen plannen zijn in de nabije toekomst pimavanserine in Europa te registreren.

Pimavanserine is een inverse agonist en antagonist van de 5-HT2A-receptor en heeft ook geringe affiniteit voor de 5-HT2C-receptor. Een inverse agonist geeft, in tegen­ stelling tot een (blokkerende) antagonist, wel een biolo­ gische respons na binding aan de receptor. Deze respons is echter het tegenovergestelde (inverse) van de respons van een agonist. Pimavanserine bindt vrijwel niet aan D2- of histaminereceptoren en heeft een relatief mild bijwerkingenprofiel. Voor uitgebreide informatie over de werking van pimavanserine zie de review van Duits en collega’s uit 2017.30 Apomorfine is geregistreerd voor ‘refractaire, niet-­(Ldopa-)dosisafhankelijke motorische fluctuatie bij de ziekte van Parkinson, die niet adequaat reageert op beschikbare orale antiparkinsonmiddelen’. Het is een niet-selectieve dopamineagonist met affiniteit voor­ namelijk voor de D2-receptor. Daarnaast werkt het als 5-HT2A-receptorantagonist.31 In klinisch onderzoek zijn aanwijzingen dat apomorfine psychotische symptomen in ieder geval niet verergert en mogelijk zelfs iets ver­ betert.8 Meer onderzoek is echter nodig om te bepalen of het daadwerkelijk een rol kan spelen in de behandeling van psychotische symptomen bij ZvP.

Elektroconvulsieve therapie (ECT) Een meta-analyse van vijf zeer kleine observationele, ongecontroleerde studies (n = 50) toont een gunstig effect van ECT op behandelresistente psychotische klachten bij de ZvP.36 Er werd geen negatief effect op cognitief functioneren gevonden. Gezien de grote statis­ tische heterogeniteit van deze studies en het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek kan geen definitieve conclusie worden getrokken. De richtlijn ZvP noemt ECT niet.

Vergelijking Zhang en collega’s hebben in een meta-analyse de effectiviteit op psychose en werking op de motoriek van clozapine, quetiapine, olanzapine en pimavanse­ rine onderzocht.32 Voor clozapine werden twee RCT’s geïncludeerd en bleek sprake van een significante verbetering van psychotische symptomen zonder negatieve effecten op de motorische symptomen. In de studies werden als bijwerkingen sedatie, hypotensie, leukopenie en metabool syndroom beschreven. Voor olanzapine waren eveneens twee RCT’s beschikbaar:

de psychotische symptomen verbeterden niet en de motorische symptomen verslechterden. In een van de studies ­werden hallucinaties als bijwerking beschreven en v ­ erder hypersalivatie.

Hoewel quetiapine tweede keus is in de richtlijn voor de ZvP, liet meta-analyse van drie studies geen verbe­ tering van psychotische klachten zien. In tegenstelling tot olanzapine was er bij quetiapine geen verslechtering van de motorische symptomen. Toch wordt quetiapine in de kliniek vaak gebruikt en wordt ook verbetering van de psychotische symptomen gezien.8 Het ligt voor de hand om een placebo-effect of regression to the mean te veronderstellen.

Voor pimavanserine konden twee gepubliceerde studies en twee ongepubliceerde studies worden meegenomen.

Zhang en medewerkers concludeerden dat pimavanse­ rine psychotische symptomen vermindert geen effect had op de motorische symptomen. De belangrijkste bijwerking was een verlenging van het QTc-interval, waardoor het niet geschikt is voor patiënten bekend met QTc-verlenging.

Hoewel de studies naar pimavanserine veelbelovend zijn, is het goed te beseffen dat alle tot nu toe gepu­ bliceerde studies zijn gefinancierd door de fabrikant ­(Acadia), dit in tegenstelling tot de clozapinestudies.

Ook zijn ze van relatieve korte duur, met nu een maxi­ male follow-up van tien weken.

In 2020 publiceerden Iketani en collega’s een net­ werkmeta-analyse naar nieuwere antipsychotica en pimavanserine bij parkinsonpsychose.33 Ze inclu­ deerden niet alleen, zoals Zhang en collega’s, twaalf studies waarin de antipsychotica werden vergeleken met placebo, maar ook vijf studies waarin antipsycho­ tica onderling werden vergeleken. Middels Bayesian network meta-analyse konden ze de verschillende antipsychotica vergelijken met placebo en met elkaar.

Als uitkomstmaten werd voor de werking gekeken naar de Brief Psychiatric Rating Scale en Clinical Global Impression Scale Severity (CGI-S), en voor de negatieve effecten op de motorische symptomen naar de UPDRS III en voor de algemene verdraagbaarheid naar de dropouts door adverse events. Gemeten met de BPRS waren in de netwerkanalyse clozapine, quetiapine en zipra­ sidon werkzamer dan placebo, met het grootste effect bij ziprasidon. Voor quetiapine werd dit resultaat alleen bereikt door een studie uit de netwerkanalyses vanwege inconsistenties weg te laten. Deze studie was placebo­ gecontroleerd en liet juist geen werking op de psychose zien. De conclusie voor ziprasidon was gebaseerd op één enkele open-label vergelijking met clozapine bij 14(!) patiënten en is daarom naar onze mening niet betrouw­ baar. Bij analyse van de CGI-S-data waren clozapine,

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

39

pimavanserine en quetiapine effectief in vergelijking met placebo, met clozapine als beste.

Voor analyse van de UPDRS III moest wederom van­ wege inconsistenties één studie worden uitgesloten (een kleine studie die clozapine en olanzapine verge­ leek). Clozapine bleek het gunstigste met betrekking tot bijwerkingen op de motoriek. Olanzapine was slechter hierin dan placebo.

Met betrekking tot drop-out vanwege bijwerkingen waren zowel olanzapine als clozapine in de netwerk­ analyse ongunstiger dan placebo.

Na bespreking van de beperkingen van hun onderzoek concludeerden de auteurs dat ze vooral clozapine, olan­ zapine, pimavanserine en quetiapine met elkaar kunnen vergelijken: clozapine is het meest effectief en heeft het minste nadeel op de motoriek. Wel heeft het meer uit­ vallers door bijwerkingen dan placebo, onder andere ten gevolge van leukopenie. Wij willen hierbij o ­ pmerken dat de algehele uitval in de twee placebogecontro­ leerde studies in vergelijking met andere onderzoeken laag was: in de ene studie werd geen verschil tussen clozapine en placebo gevonden (beide groepen 10%) en in de andere waren er 17% minder uitvallers in de clozapinegroep.

Pimavanserine is mogelijk minder werkzaam dan clozapine en het kan zes weken duren voor het effect duidelijk wordt. Bijwerkingen op de motoriek zijn op placeboniveau en het percentage uitvallers is vergelijk­ baar met of lager dan bij clozapine. Quetiapine heeft eveneens een gunstig veiligheidsprofiel: motorische bijwerkingen op placeboniveau en tegenover placebo slechts een kleine toename van uitvallers. Echter, aan de werkzaamheid van quetiapine op de psychotische klachten moet om de bovengenoemde reden worden getwijfeld.

worden verergerd door dopamineagonisten. De behan­ deling bestaat uit het uitsluiten van een delier, het verlagen van de parkinsonmedicatie en behandeling met antipsychotica, waarbij clozapine duidelijk eerste keus is. Op basis van de bestudeerde literatuur is het gebruik van quetiapine niet te adviseren. Pimavanse­ rine, een veelbelovend nieuw middel, zal voorlopig niet beschikbaar zijn in Nederland. Als medicatie onvol­ doende werkt en de toestand ernstig is kan ECT worden overwogen.

Conclusie

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

Tot 60% van de patiënten met de ZvP krijgt g ­ edurende het beloop van de ziekte last van psychotische symp­ tomen, variërend van minor hallucinations tot volledig gevormde visuele hallucinaties en wanen. De symp­ tomen zijn onderdeel van het ziekteproces en kunnen

Relevante Psyfarartikelen Flamez A. Antipsychotica bij de ziekte van Parkinson.

Psyfar 2006;1(3):47-9.

Mangon R, Kok RM. Psychofarmacologische behandeling van een patiënt met schizofrenie en Parkinson. Psyfar 2017;12(3):36-9.

Literatuur 7. Richtlijn Ziekte van Parkinson 2020 [Internet]. [cited 2021 Aug 4].

Available from: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/ziekte_ van_parkinson/startpagina_ziekte_van_parkinson.html 8. Ffytche DH, Creese B, Politis M, et al. The psychosis spectrum in Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2017;13:81-95.

10. Lenka A, Pagonabarraga J, Pal P, et al. Minor hallucinations in Parkinson disease: A subtle symptom with major clinical implications. Neurology 2019;93(6):259-66.

11. Chang A, Fox SH. Psychosis in Parkinson’s Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Drugs 2016;76:1093-118.

33. Iketani R, Furushima D, Imai S, et al. Efficacy and safety of atypical antipsychotics for psychosis in Parkinson’s disease: A systematic review and Bayesian network meta-analysis.

Parkinsonism Relat Disord 2020;78:82-90.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

40

CASUS

Een patiënt met HIV en PTSS: farmacotherapeutische overwegingen Wij zagen bij het FACT een zorgmijdende 48-jarige man bij wie chronische PTSS, een comorbide depressie en borderlinepersoonlijkheidskenmerken zijn gediagnosticeerd. Tevens is hij sinds tien jaar onder behandeling van de internist voor HIV. We bespreken in dit artikel de farmacotherapeutische overwegingen die wij maakten bij de keuze voor de behandeling van PTSS in combinatie met het gebruik van antiretrovirale combinatietherapie.

Marieke Groot-Zevert, Mascha Groothedde-Kuyvenhoven Drs. M. Groot-Zevert, psychiater HIC, Dimence, Almelo Drs. M.M. Groothedde-Kuyvenhoven, apotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede Zie voor de cv’s van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na bestudering van dit artikel ■ weet u dat effectieve behandeling van PTSS van levensbelang is, omdat de therapietrouw zal toenemen en de transmissiekans van HIV zal verkleinen ■ weet u dat veel interacties samenhangen met het cytochroom P450-metabolisme, waarbij CYP3A4 en CYP2D6 bij zowel antiretrovirale combinatietherapie als bij veel psychofarmaca betrokken zijn ■ weet u dat voorzichtigheid geboden is bij het gelijktijdig gebruiken van antiretrovirale combinatietherapie en psychofarmaca bij de behandeling van PTSS

Inleiding De prevalentie van posttraumatische stressstoornis (PTSS) onder mensen met het humaan immunodefi­ ciëntievirus (HIV) is significant hoger dan de prevalen­ tie van PTSS in de algemene populatie.1-3 PTSS is op zijn beurt geassocieerd met een verlaagde therapietrouw, wat bij patiënten met zowel HIV als PTSS een slechtere prognose tot gevolg kan hebben door een verhoogde viral load (RNA-kopieën/ml) en afname van CD4-cel­ len.2,4,5 Effectieve behandeling van PTSS bij mensen met zowel HIV als PTSS is daarom van groot belang.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) heeft vanaf 1996 voor een grote verbetering gezorgd in morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met HIV-infectie.6 De te behalen voordelen van cART zijn mede afhankelijk van het type combinatiepreparaat en goede therapietrouw om zodoende de viral load en CD4-getal in het bloed zo laag mogelijk te houden. Dit om progressie van de ziekte tegen te gaan en de transmissiekans te verla­ gen.3,5,6 Het HIV Monitoring Report uit 2020 noemt dat er in 2019 in Nederland ongeveer 23 700 mensen geïnfecteerd waren met HIV, van wie 20 487 ook cART gebruiken.7 Voor een psychiater kan het voorkomen dat hij een patiënt met PTSS moet behandelen die tevens cART gebruikt.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

41

Antiretrovirale combinatiepreparaten bevatten mid­ delen die vaak afzonderlijk van elkaar een sterk rem­ mend, inducerend of gemengd effect hebben op het cytochroom P450-enzymsysteem. Gelijktijdig gebruik van zowel cART als psychofarmaca ter behandeling van PTSS-klachten kan potentieel gevaarlijke interacties geven.8-10 In 2013 heeft Psyfar aandacht besteed aan de interactie tussen HIV-medicatie en amfetamine.9 Gezien de kans dat u te maken krijgt met de hierboven beschreven problematiek, wordt nogmaals aandacht gevraagd voor psychofarmaca in combinatie met cART. Aan de hand van een casus kijken we naar potentieel geschikte farmacotherapie en de interacterende wer­ king van deze middelen. Welke afwegingen worden er gemaakt en welke farmacotherapeutische behandel­ mogelijkheden worden er gezien?

Antiretrovirale combinatiepreparaten Bij patiënten die naast cART ook andere medicatie voorgeschreven krijgen, is de kans op polyfarmacie (het gebruik van 5 of meer geneesmiddelen) en daarmee samenhangend de kans op interacties vergroot.6,11 Veel interacties houden verband met het cytochroom (CYP) P450-enzymsysteem. Dit systeem is betrokken bij het metabolisme van veel geneesmiddelen en bestaat uit meerdere (sub)families. Zowel cART als psychofarmaca kunnen substraat, inductor en/of remmer zijn van een of meer CYP-enzymen. Remming van deze enzymen zorgt voor een verminderde activiteit van de enzymen waardoor er geen of een verminderde omzetting van het substraat naar de metaboliet is, wat kan leiden tot een hogere plasmaspiegel van de moederstof en een lagere spiegel van de metaboliet. Enzyminductie zorgt juist voor een toename in het aantal CYP-enzymen met een verhoogde activiteit als gevolg. De afbraak van de moe­ derstof neem toe en dit kan een lagere plasmaspiegel tot gevolg hebben. De capaciteit van de CYP-enzymen en het effect van remming en inductie kunnen per persoon sterk verschillen door zowel genetische als omgevingsfactoren.8,9,11,12 Het is van essentieel belang bij patiënten met cART en psychofarmaca alert te zijn op interacties samen­ hangend met dit CYP-metabolisme. Onder andere de enzymen CYP3A4 en CYP2D6 zijn zowel bij cART als bij veel psychofarmaca betrokken.

De verschillende antiretrovirale middelen in cART, die elk hun eigen aangrijpingspunt in de HIV-levenscyclus hebben, worden volgens het werkingsmechanisme onderverdeeld in groepen: nucleoside reverse-trans­ criptaseremmers (NRTI’s), non-nucleoside reversetranscriptase­remmers (NNRTI’s), HIV-proteaseremmers (PI’s), chemokinereceptor 5 (CCR5)-antagonisten,

Casus Bij het FACT-team wordt een 48-jarige man van ­Creools-Surinaamse afkomst aangemeld. Eerder was hij verwezen naar de poli persoonlijkheidsstoornissen, maar de behandeling kwam daar niet van de grond doordat hij veelvuldig niet verscheen op afspraken.

Er is bij deze patiënt sprake van een sterk interpersoonlijk wantrouwen waardoor hij ook zorgmijdend is. De diagnose chronisch PTSS met een comorbide depressie en borderlinepersoonlijkheidskenmerken wordt gesteld. Er is sprake van een normale intelligentie. Hij heeft een voorgeschiedenis van langdurige verwaarlozing en fysieke mishandeling in zijn jeugd en loopt vast op meerdere levensvlakken. Hij had een relatie met een man, maar deze heeft hem enkele maanden geleden verlaten. Er zijn schulden, hij heeft geen daginvulling meer en er zijn constant conflicten met anderen. Hij dreigt zijn woning te verliezen.

Hij is in het verleden onder schot gehouden en van dat moment heeft hij veelvuldige herbelevingen. Hij slaapt nauwelijks door nachtmerries en overdag is hij hyper­ alert. De combinatie van ‘s nachts nauwelijks slapen door de nachtmerries en de hypervigilantie overdag put hem steeds verder uit. Hij ligt veel op bed en komt tot weinig. Hij raakt toenemend geagiteerd, is somber en wordt steeds wanhopiger. De chronische suïcidale gedachten en stemmingswisselingen nemen toe. Hij gebruikte in het verleden af en toe XTC om zijn narigheid te vergeten maar is hiermee al enkele maanden gestopt. Hij vraagt om rust, wil weer kunnen slapen en niet meer zo somber zijn.

Eerder is EMDR ter behandeling van de trauma­ klachten geprobeerd, maar die werd gestaakt omdat patiënt te instabiel was op dat moment.

Somatisch gezien is er sinds tien jaar sprake van de HIV-infectie. Daarnaast heeft hij verminderd zicht in verband met een luesinfectie aan zijn linker oog. Hij heeft diabetes mellitus type 2 en last van erectiestoornissen. Voor zijn HIV-infectie en de diabetes staat hij onder controle van de internist. De internist maakt zich grote zorgen over de therapietrouw. Hij verschijnt ook daar vaak niet op de controleafspraken. Tot op heden is zijn CD4-getal nog niet sterk gedaald, maar hiervoor wordt wel gevreesd.

Op het moment van aanmelding bij het FACT gebruikt hij als cART eenmaal daags 1 tablet Genvoya, bestaande uit 200 mg emtricitabine, 10 mg tenofoviral alafenamide, 150 mg elvitegravir en 150 mg cobicistat.

Daarnaast gebruikt hij viermaal daags 500 mg metformine en tadalafil 10 mg zo nodig.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

42

Casus

Tabel 1 Invloed van HIV-remmers op CYP-P450 enzymen, P-gp en UTG.13 (-) = zwak

groep

middelen

enzymremming

enzyminductie

substraat

NRTI’s

abacavir

CYP1A1

−

−

emtricitabine

−

−

−

lamivudine

−

−

−

tenofovir alafenamide

−

−

P-pg

tenofovir disoproxil

−

−

−

zidovudine

−

−

−

doravirine

−

CYP3A4 (-)

CYP3A4

efavirenz

−

CYP3A4, CYP2B6,

CYP2B6, CYP3A4

NNRTI’s

CYP2C19, UTG etravirine

CYP2C9 (-), CYP2C19

CYP3A4 (-)

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19

nevirapine

−

CYP3A, mogelijk

−

CYP2B6

HIV-proteaseremmers

rilpivirine

P-gp

atazanavir

CYP3A4, CYP1A2,

−

CYP3A4 CYP3A4

CYP2C9, UTG darunavir

CYP3A4

−

CYP3A4

fosamprenavir

CYP3A4

−

CYP3A4

lopinavir

−

−

−

ritonavir

CYP3A4, CYP2D6, P-gp

CYP1A2, CYP2B6,

CYP3A4, CYP2D6

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT saquinavir

−

−

CYP3A4, P-gp

CCR5-antagonisten

maraviroc

−

−

CYP3A4 en CYP3A5

HIV-fusieremmers

enfuvirtide

−

−

−

integraseremmers

bictegravir

−

−

CYP3A, P-gp, UTG1A1

cabotegravir

−

−

UTG1A1, UTG1A9

dolutegravir

−

−

CYP3A, P-gp

elvitegravir

−

CYP2C9, UTG

CYP3A, UTG1A1

raltegravir

−

−

UTG1A1

cobicistat

CYP3A, CYP2D6, P-gp

−

CYP3A, CYP2D6

CYP3A4, CYP2D6, P-gp

CYP1A2, CYP2B6,

CYP

boosters

ritonavir (in lage dosis)

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

43

HIV-fusieremmers, integraseremmers en boosters.

Tabel 1 geeft weer op welke wijze ze van invloed zijn op het cytochroom P450-systeem.

Zoals te zien is in tabel 1 speelt CYP3A4 bij veel HIV-remmers een rol in het metabolisme. Zo goed als alle NNRTI’s induceren met name CYP3A4. ­P­­roteaseremmers worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en zijn bijna allemaal remmers van CYP3A4. Boosters (cobicistat en ritonavir) worden ingezet om het ‘first pass’-metabolisme te minimaliseren, vanwege hun mogelijkheid om CYP3A4 te remmen. Hierdoor kunnen de doseerfrequentie en de dosis van cART lager worden gehouden.

evenwicht tussen de neurotransmitters glutamaat en GABA gunstig kunnen beïnvloeden. Nieuwere anti­ psychotica hebben een effect op zowel dopaminerge als serotonerge neurotransmittersystemen. Ze laten een effect zien op (pre)psychotische symptomen zoals die zich manifesteren bij patiënten met PTSS en zijn zodoende bruikbaar in de behandeling van hiervoor.15 Benzodiazepines hebben geen rol in de behandeling van PTSS. Ze kunnen synergetisch de onderliggende PTSS-pathofysiologie verergeren.14 Prazosine (niet in Nederland geregistreerd) en doxazo­ sine hebben een plaats in de behandeling van nacht­ merries, door blokkade van het noradrenerge effect op de postsynaptische alfa 1-receptoren.15

PTSS en farmacotherapie De behandeling van PTSS middels medicatie is met name symptoom- en clustergericht, ondersteunend aan het uiteindelijk kunnen ondergaan van op PTSS gerichte psychotherapie of ten bate van de behandeling van comorbiditeiten zoals depressie, of voor het behandelen van specifieke symptomen.14 Bij PTSS zijn veel neurobiologische en receptorsystemen betrokken. Farmacotherapeutische behandeling kan zich bij PTSS richten op de symptoomclusters volgens de DSM-5.

Derhalve kunnen ook meer soorten psychofarmaca worden ingezet ter verbetering van de verschillende kernsymptomen bij PTSS (intrusies, vermijding, ­negatieve veranderingen in cognitie en stemming, v­erandering in arousal en reactiviteit).14 Het meeste bewijs voor farmacotherapie voor PTSS is er voor de selectieve serotineheropnameremmers (SSRI’s).

Paroxetine en sertraline zijn als enige middelen geregis­ treerd voor de behandeling van PTSS bij volwassenen.

Er is daarnaast ook bewijs voor effectiviteit van andere SSRI’s en serotine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s); deze middelen kunnen enkel off-label worden ingezet.14 Bij PTSS wordt tegenwoordig uitgegaan van het serotonerge model, waarbij sprake is van serotonerge disregulatie bij PTSS. Het is echter nog niet duidelijk hoe SSRI’s precies van invloed zijn op de betrokken neuronale circuits die hierbij een rol spelen.15 De antidepressiva mirtazapine en trazodon hebben effect op zowel serotonerge als noradrenerge transmissie en worden ingezet voor de verbetering van de slaap door hun sterk antihistaminerge effect op de H1-r­eceptor.

Tricyclische antidepressiva zijn effectief ten aanzien van serotonerge transmissie, maar worden minder goed getolereerd en zijn minder veilig dan de SSRI’s, hetgeen maakt dat zij geen behandeling van eerste keus zijn.

Ook enkele stemmingsstabilisatoren worden werkzaam geacht bij de behandeling van PTSS, doordat ze het

Bespreking casus De in onze casus beschreven patiënt ervoer een grote ­lijdensdruk met daarbij toenemende suïcidaliteit en wanhoop. Door de intrusies en verandering in zijn arousal kwam hij in een negatieve spiraal van uitput­ ting. Omdat behandeling met psychotherapie op het moment van de intake nog niet mogelijk was, werd het noodzakelijk geacht hem allereerst adequaat en met enig tempo te behandelen met psychofarmaca, met als doel vervolgens met psychotherapie te kunnen starten. Bij de keuze van de farmacotherapeutische behandeling van onze patiënt speelde een aantal overwegingen een rol: – het kernsymptoom waarop de behandeling zich moest richten; – snelheid van intreden van het effect; – wisselwerking tussen psychofarmaca en HIV-behandeling.

Wat betreft het kernsymptoom lag bij onze patiënt de focus van de behandeling op het herstellen van de slaap. Hoewel er tevens sprake was van een comor­ bide depressie, werd bij onze patiënt afgezien van het inzetten van een SSRI of SNRI. De reden hiervoor was tweeledig. Door de toenemende suïcidaliteit op het moment van intake was enige urgentie vereist, waar­ door de lange inwerkduur van een SSRI in de acute fase te veel tijd zou kosten. Ook wordt slapeloosheid vaak als bijwerking gezien, wat bij onze patiënt niet wenselijk werd geacht.

Als mogelijke behandelopties kwamen, volgens het stroomdiagram van Vermetten, de volgende psycho­ farmaca voor het herstellen van de slaap in aanmerking bij onze patiënt: allereerst trazodon of mirtazapine, ver­ volgens doxazosine, dan een nieuwer antipsychoticum, en als laatste optie topiramaat of lamotrigine.14 Met betrekking tot de wisselwerking met de HIV-­ medicatie hadden wij rekening te houden met drie

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

44

Casus

Tabel 2 Effect van enzymsysteem op de spiegels van psychofarmaca en HIV-medicatie van patiënt.

CYP3A4-indu-

CYP2D6-sub-

CYP3A4-sub-

CYP2D-sub-

effect op spie-

effect op spie-

ceerder

straat

straat

straat

gels psycho-

gels HIV-medi-

farmaca

catie

trazodon

ja

nee

trazodon ↑

ja

nee

mirtazapine ↑

doxazosine

ja

nee

doxazosine ↑

quetiapine

ja

nee

quetiapine ↑

ja

nee

topiramaat ↑?

mirtazapine

topiramaat

ja

Ja

cobicistat ↑/↓ elvitegravir ↓

lamotrigine

−

−

−

HIV-remmers waarmee interactie mogelijk zou zijn via het CYP-P450-systeem: elvitegravir en cobicistat. Elvi­ tegravir is enkel een substraat van CYP3A. Cobicistat is een substraat CYP3A en CYP2D6 en daarnaast een sterke CYP3A4- en CYP2D6-remmer.

Tenofovir alafenamide zou via P-gp nog beïnvloed kunnen worden, maar wordt verder buiten beschouwing gelaten, omdat dit bij genoemde psychofarmaca geen rol speelt. Zoals in tabel 1 getoond heeft emtricitabine geen effect op het CYP-P450-systeem.

Voor de genoemde psychofarmaca die ingezet konden worden ter verbetering van de slaap bij PTSS, is in kaart gebracht met welke interacties er rekening gehouden diende te worden bij de keuze van de behandeling bij gelijktijdig gebruik van cART met Genvoya (tabel 2).

Hierbij zijn de SSRI’s en SNRI’s buiten beschouwing gelaten, aangezien die reeds in eerdere overwegingen waren afgevallen.

Voor het nagaan van de wisselwerking zijn diverse bronnen geraadpleegd, waaronder de KNMP Kennis­ bank (enkel toegankelijk voor apothekers) en de Drug Interactions Flockhart Table. Deze laatste tabel geeft per CYP-enzym een overzicht van substraten, remmers en inductoren.16 Daarnaast zijn er ook diverse interactie­ checkers, specifiek gericht op interactie met HIV-me­ dicatie, die gebruikt kunnen worden. Een betrouwbare interactiechecker is HIV drug Interactions van de Uni­ versiteit of Liverpool (www.hiv-druginteractions.org).

Voor een juiste interpretatie van de informatie heeft tevens afstemming met de apotheker plaatsgevon­ den om tot een goede afweging met betrekking tot de behandelopties bij onze patiënt te kunnen komen.

Bij alle genoemde psychofarmaca dienden wij reke­ ning te houden met een interactie bij combinatie met

nee

−

−

cART. Hierbij leek de interactie met topiramaat de meest ongunstige, omdat topiramaat (door inductie van CYP3A4) voor een daling van de elvitegravir-spiegel zou kunnen zorgen en een niet te voorspellen effect heeft op cobicistat (omdat cobicistat zelf ook een remmer is van CYP3A4). Dit kan dus voor een verstoring in de behan­ deling van HIV zorgen, waardoor deze optie afviel voor ons. Opvallend is dat de Liverpool HIV-drug interaction checker deze combinatie echter wel als veilig beoordeelt, met als redenatie dat het CYP-metabolisme slechts een klein deel van de eliminatie bepaalt. Ongeveer 60% van topiramaat wordt onveranderd via de nieren uitge­ scheiden. Hierbij is enkel gekeken naar het effect van HIV-remmers op topiramaat en wordt voorbijgegaan aan het enzym-inducerende effect op CYP3A4 van topi­ ramaat en daarmee het effect op cART, de belangrijkste reden dat voor ons de combinatie niet aanvaardbaar was. Voor de volledigheid: topiramaat zou daarnaast ook een effect kunnen hebben op de comedicatie en de spiegel van tadalafil kunnen verlagen. Dit heeft geen verdere invloed gehad op het maken van onze afweging.

De overige psychofarmaca zouden alle, mits lager gedo­ seerd en goed gemonitord, gegeven kunnen worden bij de kans op verhoogde spiegels. Gezien het grotere risico op het ontstaan van hypotensie door spiegelstijging van doxazosine ging onze voorkeur niet naar dit middel uit.

In combinatie met tadalafil werd dit risico nog verder vergroot. Ook lamotrigine viel als laatstekeusmiddel af. Als mogelijke opties bleven mirtazapine, trazodon en quetiapine over. Gezien eerder goed effect van de ­patiënt op quetiapine en de ruime therapeutische breedte wordt de voorkeur gegeven aan dit middel en wordt dit off-label voorgeschreven, met inachtneming van de metabole bijwerkingen bij een patiënt met DM 2.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

45

Er werd gestart met een lage dosering quetiapine (1 dd 12,5 mg) voor de nacht en zo nodig één extra − met goed effect. De nachtmerries werden minder, het slapen verbeterde en patiënt is uiteindelijk gestart aan groeps­ psychotherapie gericht op de behandeling van zijn PTSS-klachten.

Beschouwing Hoewel wij aanvankelijk rekening hielden met het scenario dat het lastig zou zijn om deze patiënt ade­ quaat te behandelen, bleek dat wij toch de keus hadden uit verschillende psychofarmaca, mits wij deze lager doseerden. Wat bij onze patiënt verschil maakte, is dat er slechts met één psychofarmacon gestart hoefde te worden en dat er amper interacties waren met de andere twee somatische geneesmiddelen die patiënt naast zijn cART gebruikte.

Het is echter van belang altijd, en bij voorkeur in over­ leg met een apotheker, goed te controleren op interacties tussen HIV-, somatische en psychiatrische medicatie.

Relevant Psyfarartikel Risselada A, Roon E van. Interacties tussen HIVmedicatie en amfetaminen. Psyfar 2013;8(3):48-51.

Literatuur 4. Tang C, Goldsamt L, Meng J, et al. Global estimate of the prevalence of posttraumatic stress disorder among adults living with HIV: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2020;10:e032435.

8. Gong Y, Haque S, Chowdhury P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cytochrome P450 inhibitors for HIV treatment. Exp Opin Drug Metabol Toxicol 2019;15(5):417-27.

10. Baecke C, Gyssens IC, Decoutere L, et al. Prevalence of drug-drug interactions in the era of HIV integrase inhibitors: a retrospective clinical study. Neth J Med 2017;75(6):235-40.

11. Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, et al. Inhibition and induction of CYP enzymes in humans: an update. Arch Toxicol 2020;4(11):3671-722.

14. Vermetten E. Stand van zaken van de farmacotherapie voor PTSS, Deel I, overzicht en update. Psyfar 2017;12(2):18-26.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

46

CASUS

Depressie onder adolescenten door de COVID-19-pandemie Een 17-jarig meisje dat van een vrolijke meid naar een teruggetrokken tiener veranderd is, meldt zich bij de Crisisdienst vanwege suïcidale gedachten tijdens de COVID-19-pandemie.

Eenzaamheid lijkt een grote rol te spelen in de klachten die zij ervaart. Sinds de uitbraak van het virus zijn er verschillende restrictiemaatregelen ingezet om verspreiding te voorkomen. De coronacrisis en de bijbehorende sociale restrictiemaatregelen hebben een grote impact gehad op jongeren. Zij voelen zich eenzaam, somber en ervaren meer suïcidale gedachten. De verwachting is dat het aantal jongeren met een depressie de aankomende tijd zal toenemen, ondanks dat het gewone leven weer opgepakt kan worden.

Jihane Özkal-Karmaoui, Tim Walrave J. Özkal-Karmaoui, AIOS Psychiatrie Mediant GGZ T.R.W.M. Walrave, psychiater en A-opleider Mediant GGZ, Enschede.

Zie voor de cv’s van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel ■ is uw kennis met betrekking tot de corona pandemie als gevolg van de toegenomen depressie onder de jeugd vergroot ■ herkent u sneller depressieve klachten bij jongeren ■ kunt u de verschillende behandelopties benoemen bij depressie bij adolescenten

Inleiding De coronacrisis heeft een enorme invloed gehad op het geestelijke welzijn bij jongeren. Maar liefst één op de zeven Nederlandse jongeren had voor de pandemie depressieve klachten. Dat aantal is tijdens de crisis fors verhoogd. De prevalentie van stemmingsstoornissen in de puberteit wordt geschat op 15-20%.4 Paniek­ aanvallen, angstklachten, slaapproblemen en mindere schoolprestatie3 zijn het gevolg.

Door de pandemie moesten er wereldwijd drastische veranderingen plaatsvinden. Scholen gingen dicht, ­so­ciale contacten namen af, men moest in thuisquaran­ taine en een groot aantal landen, waaronder Nederland, ging in lockdown. De verwachting is dat het aantal jongeren dat kampt met een depressie is toegenomen door de coronapandemie. Het doel van dit artikel is inzicht te geven in de gevolgen die een crisistijd heeft op de geestelijke gezondheid van kwetsbare jongeren, de klachten die jongeren ervaren bij een depressie en de verschillende behandelopties die er zijn bij depressie bij jongeren.

Depressie onder de jeugd Een depressie bij adolescenten verschilt qua sympto­ ma­tologie principieel niet van een depressie bij ­volwas­senen, maar het klinisch beeld kan wel wezenlijk

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

47

Casus Myrthe is een 17-jarig meisje dat door de lockdown ernstig depressief is geworden. Zij wordt door de huisarts verwezen naar de Crisisdienst vanwege haar actieve en concrete plannen om suïcide te plegen.

Myrthe geeft aan dat zij sinds half maart 2020 een sombere stemming heeft, in deze periode is de ­relatie met haar vriendje uitgegaan. Sindsdien heeft zij het gevoel dat zij niet goed genoeg is. De somberheid is toen toegenomen, haar eetlust is verminderd, zij slaapt erg slecht en zij kan zich moeilijk concentreren. Sinds eind maart 2020 ziet Myrthe haar vrienden niet meer zo vaak, zij kan niet meer gaan sporten omdat de sportscholen dichtgingen en uiteindelijk kan zij ook niet meer naar school omdat de scholen dicht ­moesten.

Myrthe zit in de vijfde klas havo en moet dit jaar eindexamen doen. Zij vertelt dat haar cijfers vorig jaar afnamen en dat zij denkt de eindexamens dit jaar niet te halen. Thuis heeft zij twee broertjes van 13 en 15 jaar die thuisonderwijs moeten volgen. Haar ouders ­moeten vanwege de pandemie en de lockdown ook thuis ­werken. Zij vertelt dat het thuis best moeizaam gaat met het thuisonderwijs. Er zijn ook vaker ruzies binnen het gezin, tussen Myrthe en haar broertjes, maar ook tussen de beide ouders zijn er woordenwisselingen en ruzies. Om alles te vergeten en om de stress van de naderende eindexamens te doen vergeten, begint Myrthe alcohol te drinken. Hierdoor kan zij wel in slaap vallen, maar heeft zij veel moeite om ’s ochtends uit

bed te komen. Dit kost haar uiteindelijk haar bijbaantje als caissière, omdat ze zich vaak verslaapt.

We zien dat er bij Myrthe sprake is van een ernstige depressie waarbij de luxerende factor een relatiebreuk met haar vriend is en de aanhoudende factor eenzaamheid door de restrictiemaatregelen tegen het coronavirus. Daarnaast is de thuissituatie een belangrijke bron van stress, vooral omdat er nu ook grote spanningen tussen haar ouders lijken te bestaan.

Gezien het ernstige klinische beeld bij Myrthe en de persisterende suïcidale ideaties met uitgedachte plannen wordt besloten om haar te behandelen met sertraline. In de daaropvolgende drie weken verbetert de stemming van Myrthe aanzienlijk, waarna de ser­ traline uiteindelijk op 150 mg per dag ingesteld wordt.

Naast medicamenteuze behandeling krijgt zij psycho­ therapie en wordt zij wekelijks gemonitord. Zij is geminderd met het consumeren van alcohol, het lukt haar nog niet om volledig te stoppen. Nu de corona­ maatregelen versoepeld zijn, ziet zij haar vrienden vaker en kan zij tweemaal per week fysiek naar school. Ze merkt dat zij zich minder somber voelt, geen suïcidale gedachten meer ervaart, zich beter kan concentreren en ook beter slaapt. Zij heeft echter nog steeds het gevoel dat anderen beter zijn dan zij. Myrthe is verwezen naar de poli Stemming & Angststoornissen voor verdere behandeling, maar aangezien de wachtlijsten dit jaar erg zijn toegenomen, blijft zij voor een overbruggingsbehandeling bij de Crisisdienst.

anders zijn. Kenmerkend voor een depressieve stoornis zijn rusteloosheid, een sombere stemming, een vermin­ derd gevoel van eigenwaarde en concentratieproblemen.

Iemand die depressief is, beleeft nergens meer plezier aan (anhedonie) en heeft weinig energie om iets te ondernemen. Bij jongeren wordt een depressie vaak minder goed herkend omdat zij doorgaans niet het ­typische gedrag van depressieve volwassenen laten zien. Jongeren met een depressie zijn vaak prikkelbaar en ze hebben geen lol meer in activiteiten die ze eerder wel leuk vonden. De depressieve stemming staat niet als symptoom op de voorgrond, maar wel de prikkelbare stemming, de dysforie en de agitatie.

De manier waarop de kernsymptomen tot uiting komen, verschilt per leeftijd en in verschillende ontwikkelings­ fasen worden andere begeleidende verschijnselen gezien. Het risico is dat de depressie niet op tijd ­herkend wordt door de omgeving maar ook niet door de zorgverleners.4,5

Bij jongeren gaat een depressie vaak gepaard met leeren gedragsproblemen. Daarnaast kunnen jongeren met een depressie klachten hebben die ook voorkomen bij depressieve volwassenen: slaapproblemen, vermoeid­ heid, boosheid en prikkelbaarheid, verminderde of juist vermeerderde eetlust, angst- en concentratie­problemen, lichamelijke klachten en ook stemmingswisselingen.

Ook worden bij adolescenten gevoelens van hopeloos­ heid gezien. Deze jongeren hebben vaak een nega­ tief zelfbeeld; zij vinden zichzelf niets waard. Deze ­gedachten gaan meestal samen met suïcidale gedachten.

Bij adolescenten worden dikwijls ook gedragsstoornissen en middelenmisbruik gezien. Daarnaast worden onder de adolescenten vaak comorbide stoornissen gezien, zoals angststoornissen en dan voornamelijk de sociale angststoornissen en de gegeneraliseerde angststoornis.

Om van een depressieve stoornis te kunnen spreken, moeten verschillende van deze symptomen gedurende minstens twee weken voorkomen.5

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

48

Casus

De prevalentie van depressie onder adolescenten wordt geschat op ongeveer 15-20%, waarbij het in deze levensfase tweemaal vaker voorkomt bij meisjes dan bij jongens.6 Een ernstige depressieve episode bij adolescenten duurt gemiddeld zeven à acht maanden.

Van een lichtere vorm is de gemiddelde duur één tot twee maanden. Indien een depressie voor het eerst in de adolescentie optreedt, is de kans op herhaling in de volwassenheid erg groot.4 Het is daarom van belang dat de depressie op tijd herkend wordt en op tijd behan­ deld wordt. Daarnaast dienen behandelaars rekening te ­houden met een toename van het aantal adolescenten met een depressie na de pandemie.

Depressie en COVID-19 Voordat de pandemie uitbrak, waren er al verschillende onderzoeken gedaan naar depressie onder de jeugd en de risicofactoren die er zijn voor het krijgen van een depressie onder jongvolwassenen. Verschillende onderzoeken kwamen tot de conclusie dat eenzaamheid een voorspellende waarde heeft voor het krijgen van psychische klachten bij adolescenten. Daarbij kwam naar voren dat eenzaamheid de grootste risicofactor is voor het krijgen van specifiek een depressie op de

adolescente leeftijd en later ook in de volwassenheid.7 Vooral de duur van de eenzaamheid lijkt een voor­speller te zijn voor het krijgen van psychische klachten in de toekomst. Gedurende de pandemie is eenzaamheid een belangrijke thema geworden: scholen gingen dicht, leerlingen moesten onlineonderwijs volgen vanuit huis en hadden weinig tot geen sociale contacten meer.

De mogelijkheden voor activiteiten voor de jeugd rond sport, horecabezoek, muziek en winkelen waren zeer beperkt. Daarnaast ontstonden er met de coronamaat­ regelen grote zorgen over de toename van het aantal kwetsbare jongeren in een moeilijke thuissituatie, waar onder andere huiselijk geweld voorkomt. Ongeveer 40 000 kinderen hebben te maken gehad met mis­ handeling tijdens de eerste lockdown in Nederland, die half maart 2020 begon. Dat zijn er 25 000 meer dan in dezelfde periode, zonder lockdown, in 2017.8 Jongeren kregen vooral te maken met emotionele verwaarlozing en waren getuige van huiselijk geweld. We weten uit voorgaande onderzoeken dat mishandeling en verwaar­ lozing op jonge leeftijd een risicofactor vormen voor het ontwikkelen van angst- en depressieve stoornissen op volwassen leeftijd.2 Ook nam het aantal gesprekken met de Kindertelefoon aanzienlijk toe tijdens de lockdown,

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

49

ook het aantal gesprekken over huiselijk geweld nam aanzienlijk toe. Daarnaast gaan de gesprekken nu vaker over psychische problemen als depressieve k ­ lachten, eenzaamheid en suïcidaliteit.9 De verwachting is daarom dat het aantal adolescenten met een d ­ epressie de komende jaren zal toenemen als gevolg van de wereldwijde pandemie.

Behandeling depressie Bij een depressieve stoornis bij adolescenten is cogni­ tieve gedragstherapie (CGT) of interpersoonlijke psycho­ therapie (IPT) altijd de behandeling van eerste voorkeur.

Bij een matig ernstige depressie wordt meestal gekozen voor een combinatiebehandeling met psychotherapie en medicatie zodat het herstel sneller verloopt. Bij een ­ernstige depressie is de behandeling van voorkeur meestal de combinatie van medicatie en CGT,5,6 dit was ook het geval in de casus. Bij ernstige depressies bij adolescenten wordt behandeling met SSRI’s a ­ anbevolen.

Volgens de NICE-richtlijn is fluoxetine het middel van eerste keus bij de behandeling van depressie bij ­kinderen en adolescenten en wordt sertraline of cita­ lopram als tweedelijns SSRI aanbevolen bij adolescenten met depressie. Andere belangrijke SSRI’s zijn fluvo­ xamine, paroxetine en escitalopram.

In de casus werd sertraline als middel van eerste keus gebruikt. Deze afweging werd gemaakt in goed overleg met Myrthe en haar ouders omdat een familielid goed gereageerd heeft op sertraline.

Gedurende de behandeling moet er rekening gehouden worden met een verhoogd risico op suïcidale gedachten of een suïcidepoging. In deze cruciale periode is het daarom van belang om de jongeren wekelijks te zien en nauwkeurig te volgen. Indien de behandeling effectief is, moet deze ten minste zes maanden worden voort­ gezet. Afbouw kan daarna geleidelijk plaatsvinden in vier tot zes weken. Als er geen respons is op het m ­ iddel, kan na twaalf weken een tweede SSRI overwogen worden. Behandeling met tricyclische antidepressiva (TCA’s) bij jongeren met een depressie wordt niet aan­ geraden vanwege de verminderde werkzaamheid bij jongeren en de vele bijwerkingen.10

Conclusie De coronapandemie en de maatregelen ter v ­ oorkoming van de verspreiding van het virus, hebben een grote impact gehad op de mentale gezondheid onder j­ongeren.

Het hebben van sociale contacten draagt voor een belangrijk deel bij aan de gezonde ontwikkeling van adolescenten. Door de coronapandemie missen de ­jongeren de sociale contacten, een groot aantal activi­ teiten en onderwijs op locatie. Ze voelen zich eenzaam en depressief. Dit kan voor ouders moeilijk te h ­ erkennen zijn omdat een depressie bij jongeren zich anders uit dan bij volwassenen. Daarnaast zijn kinderen vaak loyaal naar ouders toe en laten ze soms weinig blijken. Het gevaar bestaat dat, net zoals bij Myrthe, de depressie zo ernstig wordt dat er zelfs sprake is van suïcidaliteit. We weten dat de pandemie voor iedereen een grote impact heeft, maar we moeten extra alert zijn voor een toename van depressies onder de jongeren, ook wanneer het normale leven weer wordt opgepakt. Door een depressie onder de jeugd sneller te herkennen, kan deze groep sneller sociale hulp, psychologische hulp en psychiatri­ sche hulp krijgen voor een voorspoedig herstel.

Literatuur 1. Chen F, Zheng D, Liu J, et al. Depression and anxiety among adolescents during COVID-19: A cross-sectional study. Brain Behav Immun 2020;88:36-8.

2. Marques de Miranda D, da Silva Athanasio B, Sena Oliveira AC, et al. How is COVID-19 pandemic impacting mental health of children and adolescents? IJDRR 2020;51:101845.

7. GGZ. Multidisciplinaire richtlijn Depressie bij jeugd Addendum, 2009. Beschikbaar via: https://assets-sites.trimbos.nl/ docs/1e4da111-1203-4bab-bba4-2a6897f163ee.pdf 8. Bergh VW van den, Roobol TH. Antidepressiva bij jongeren Een passend middel bij een ernstige kwaal. Psyfar 2017;12(4):18-26.

9. Loades ME, Chatburn E, Higson-Sweeney N, et al. Rapid systematic review: The impact of social isolation and loneliness on the mental health of children and adolescents in the context of COVID-19. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2020;59:1218-39.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

50

OUDEREN

De behandeling van apathie als symptoom van een depressie bij ouderen* Voor de behandeling van apathie als symptoom van een depressie bij ouderen bestaat nog geen richtlijn. Bij ouderen die behandeld zijn met een SSRI kunnen symptomen van apathie juist toenemen, ondanks verbetering van depressieve symptomen. Het toevoegen van psychofarmaca die invloed hebben op dopaminerge mechanismen, zoals psychostimulantia, dopamineagonisten en antidepressiva met dopamineheropnameactiviteit, kunnen apathie verminderen.

* Dit is een bewerking van het gelijknamige artikel van P. van Herreveld in Psyfar vs 2020-2.

Isis Koolhoven Dr. I. Koolhoven, (ouderen)psychiater, COP Antes Parnassia Groep Rotterdam

Leerdoelen Na het bestuderen van dit artikel ■ kent u de criteria van apathie ■ bent u in staat het verschil en de overlap tussen apathie en een depressie te herkennen ■ kent u de effecten van monoamineneurotransmitterregulatie op de stemming ■ bent u op de hoogte van het effect van onderzoeken naar dopaminerg werkende psychofarmaca op de depressiebehandeling bij ouderen

Depressie op oudere leeftijd Veel ouderen (≥ 65 jaar) hebben een depressieve ­stoornis of ernstige depressieve klachten. De geschatte prevalentie voor een major depressie bij ouderen is 1-4%.1 Klinisch relevante depressieve klachten die niet voldoen aan de DSM-5-criteria voor major depressie komen zeer regelmatig voor, namelijk bij 10-50% van alle ouderen.1 Uit een landelijke gezondheidsenquête van het Centraal Bureau voor de Statistiek bleek 6,3% van de ouderen een depressie te hebben gehad in de afgelopen twaalf maanden.2 In de DSM-5 wordt depressie op oudere leeftijd, ofwel late-life depression (LLD), niet apart g ­ edifferentieerd.

LLD kan zich uiten zoals een major depressie op jongere leeftijd. Echter, een LLD kan zich ook anders ­presenteren, met minder major depressieve s­ ymptomen, minder nadruk op stemmingsverstoringen en meer preoccupatie van somatische symptomen en ogen­ schijnlijk cognitieve beperkingen.1,3 Dit resulteert in ­verschillende uitingsvormen die mogelijk ook een andere behandeling behoeven. De verschillende factoren die kunnen bijdragen aan het ontstaan van LLD zijn weergegeven in figuur 1.

Depressieve symptomen zijn geassocieerd met ­af­wijkingen in het frontolimbisch systeem waarbij verstoringen in de belonings-, salience- en cognitieve controlenetwerken betrokken zijn. Deze drie netwerken

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

51

immuun- en ontstekingsmechanismen

cardiovasculaire en andere non-neurodegeneratieve ziekten

andere factoren

neurodegeneratieve ziekten ‘late life’-depressie

psychosociale factoren

disfunctionele verwerking van beloning

epigenetische en genetische factoren

depressie-executief disfunctioneren syndroom

Figuur 1 Factoren die bijdragen aan ‘late life’-depressie

hebben een nauw verband met elkaar. De mate van disfunctioneren van deze netwerken zou de ernst en de heterogeniciteit van LLD mogelijk kunnen bepalen.

Het salience-netwerk (SN) bepaalt of een stimulus belangrijk genoeg is en speelt daarmee een grote rol bij het geven van motivationele waarde aan een stimulus en het aansturen van het daaropvolgende doelgerichte gedrag.4

Samenvatting van de voorgestelde diagnostische consensuscriteria van apathie Voor een apathiediagnose moet de patiënt aan de volgende criteria (A-D) voldoen: a. verlies of verminderde motivatie ten opzichte van eerder functioneren

Apathie bij ouderen Het woord ‘apathie’ komt oorspronkelijk van het oudGriekse woord ‘apatheia’ (απάθεια), dat letterlijk ‘zonder gevoel’ betekent.5 Stoïcijnen geloofden dat echt geluk alleen bereikt kon worden wanneer er sprake was van een toestand vrij van emoties. Sinds de oude Grieken is de betekenis van apathie veranderd naar de beschrijving van een toestand waarin reactiviteit afwezig is, zowel fysiek als emotioneel.

Er zijn consensuscriteria voor de definitie en diagnose van apathie opgesteld. Apathie kenmerkt zich door verlies van motivatie en interesse, gedurende minstens vier weken en is de meeste tijd aanwezig. Apathie heeft een nadelig effect op het dagelijks functioneren (zie het kader ‘Samenvatting van de voorgestelde diagnos­ tische consensuscriteria van apathie’), wat zich uit in verminderd doelgericht gedrag en cognitie en de daarbij ­behorende verminderde emotionele expressie.6 Apathie komt vaak voor als belangrijk kenmerk bij verschillende neuropsychiatrische ziektebeelden zoals depressie, dementie, de ziekte van Parkinson en na een CVA. Echter, apathie wordt ook als een op zichzelf staand construct herkend. De prevalentie van apathie

b. ten minste één symptoom in ten minste twee van de drie domeinen dat het merendeel van de tijd aanwezig is, over minstens een periode van vier weken – domein 1: verlies van/verminderd doelgericht gedrag – domein 2: verlies van/verminderde doelgerichte cognitieve activiteit – domein 3: verlies van/verminderd affect c. symptomen (A-B) veroorzaken klinisch relevante beperking in het functioneren op allerlei terreinen d. symptomen (A-B) zijn niet uitsluitend te verklaren of het gevolg van lichamelijke beperkingen, verminderd bewustzijn of zijn het gevolg van middelengebruik

neemt toe met het stijgen van de leeftijd. Zo wordt apathie vaker gezien samen met een depressieve stoor­ nis bij ouderen dan bij jong volwassenen.7 Apathie is geassocieerd met onder andere cognitieve (met name executief) en functionele beperkingen, verminderde kwaliteit van leven8-11 en toegenomen belasting van mantelzorgers.12

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

52

Ouderen

a

b

c cognitief (0.a. DLPFC)

OFC sensorische & intuïtieve aanvoer

CCA

emotionele & geheugen aanvoer

motor (0.a. basale ganglia)

emotie (0.a. limbisch systeem)

insula

feedback voor evaluatie van uitkomsten van de geselecteerde actie

Figuur 2 Neuroanatomisch model van motivatie en doelgericht gedrag. a. Sensorische en emotionele/contextuele input van zowel de interne toestand als de omgeving activeren de orbitofrontale cortex (OFC), die deze input waarde toekent; parallel integreert de Insula de informatie en distilleert de karakteristieken. b. De cortex cingularis anterior (CCA) ontvangt input van de insula en de OFC voor wat betreft de waardering en de salience. De CCA coördineert een actieplan om doelgericht gedrag te initiëren of te onderhouden. c. De CCA activeert relevante cortices wat resulteert in geschikte cognitieve (zoals de dorsolaterale prefornatale cortex (DLPFC)), motorische en emotionele output nodig voor doelgerichte actie.

Afwijkingen in het functioneren van OFC/CCA (beloningsnetwerk) en /of insula/CCA (saliencenetwerk) zouden ten grondslag liggen aan apathiesymptomen.

Neuroanatomisch blijkt apathie, los van onderliggende ziektebeelden, vooral geassocieerd te zijn met versto­ ringen in de cortex cingularis anterior, orbitofrontale cortex, insula, het dorsale striatum en het limbische systeem. Deze structuren passen bij belonings- en ­salience-netwerken, waarin het dopaminerge systeem een cruciale rol speelt.13 Dit netwerk is nodig om te beslissen of een bepaalde activiteit de moeite waard is en om te beoordelen of die activiteit belonend genoeg is ten opzichte van de kosten die het met zich meebrengt.

Dit bepaalt de motivatie voor die bepaalde activiteit.14 Figuur 2 geeft de overlap weer tussen de neuroanato­ mische gebieden die betrokken zijn bij de verschillende aspecten van apathie. Bij apathie is de integratie tussen sensorische input, emotionele signalen en herinneringen verstoord, die belangrijk zijn om intrinsieke motivatie te ontwikkelen en doelgericht gedrag te onderhouden.13 Vooral dopaminerge mesocorticolimbische en nigro­ striatale paden zijn betrokken bij deze beslissing.

Dopaminetekort of selectieve laesies in dit netwerk leiden tot vermindering van motivatie. Apathie lijkt

vooral geassocieerd te zijn met stoornissen in deze dopaminerge circuits (striatum, nucleus accumbens en orbitofrontale cortex).14 Een laag dopamineniveau heeft een negatieve invloed op het kunnen nemen van initia­ tief, doelgerichtheid, interesse, het beloningssysteem en het bemoeilijkt verder de aansturing van de ­spieren (leidend tot spierstijfheid, traag bewegen en sterk beven, zoals bij de ziekte van Parkinson). Medicatie als levodopa of psychostimulantia zoals methylfenidaat verhoogt het dopamineniveau.

Apathie bij depressieve ouderen De geschatte prevalentie van apathie bij LLD is 75%.

Afhankelijk van onderzochte setting, leeftijd en ernst van de LLD zijn prevalenties gerapporteerd variërend tussen 38-96%.13,15,16 Hoewel apathie qua symptoma­ tologie overlapt met depressie zijn er zowel klinisch als fysiologisch duidelijke verschillen (figuur 3).5 Zo onderscheidt apathie zich van depressie wat betreft emotioneel lijden, agitatie, vegetatieve symptomen, suïcidaliteit, wanhoop en somberheid. In verschillende

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

53

depressie – somber – lijdensdruk – slaapstoornis – negatieve gedachten – suïcidegedachten – schuldgevoel – gewichtsverlies – concentratie afname – zelfkritiek – disfunctionele gedachten – ziektebesef/ inzicht

apathie

– afname interesse/motivatie – afname initiatief – traagheid – executieve disfunctie – vervlakte emotie

– geen motivatie – afgenomen doelgericht gedrag – afgenomen doelgerichte cognities

Figuur 3 Overlap en verschillen in symptomen tussen apathie en depressie.

neurologische en psychiatrische populaties is apathie geassocieerd met een slechtere uitkomst, onafhankelijk van de aanwezigheid en ernst van depressie.12 Daarnaast voorspelt de aanwezigheid van apathie bij LLD een slechter beloop en slechtere respons op antidepressieve behandeling. LLD met comorbide apathie is ernstiger en moeilijker te behandelen14,16,17 en geassocieerd met hogere mortaliteit.15,17 Functioneel en structureel beeldvormend n ­ eurologisch onderzoek toont aan dat apathie verschilt van ­depressie.18-21 Uit neuroradiologisch MRI-onderzoek blijkt dat zowel apathie als depressie geassocieerd is met vermindering van grijze stof, echter in verschil­ lende gebieden.18,20 Daarnaast werd met fMRI-scans bij LLD met apathie in vergelijking met LLD zonder apathie een vermindering van de functionele connectiviteit in rust gevonden van de nucleus accumbens en de dorsale CCA.19 Een prospectieve studie toonde verder aan dat de verminderde dikte van de insula geassocieerd was met persistente apathieklachten na twaalf weken behande­ ling met een SSRI.21 Voor het vaststellen van klinisch relevante apathie kan gebruikgemaakt worden van verschillende schalen: naast een screenende schaal zoals de N ­ europsychiatric Inventory (NPI), waarbij enkele symptomen van a ­ pathie gescreend kunnen worden, bestaan er ook specifieke meetinstrumenten, zoals de Apathy Evaluation Scale (AES) en de Apathy Scale (AS) om apathie en de ernst ervan vast te stellen.22 De AES bevat 18 vragen en bestaat uit drie versies: voor de patiënt, voor de

behandelaar en voor de mantelzorger. Deze schaal is gevalideerd in patiëntenpopulaties met de ziekte van Parkinson, Alzheimer-dementie (AD) en andere dementiebeelden, CVA en depressie. De AS is een ver­ korte aangepaste versie van de AES en bevat 14 vragen.

Alleen bij de AS is er een afkapwaarde bepaald waar­ boven er sprake is van apathie.23

Behandeling van apathische depressie bij ouderen Naast psychosociale, somatische (behandeling van onderliggende somatische aandoeningen) en nietfarma­cotherapeutische interventies is farmaco­therapie met een antidepressivum bij matig ernstige LLD effectief.24 De respons op antidepressiva is bij LLD mogelijk lager dan bij depressie op jongere leeftijd met een grotere kans op terugval.4,25 Selectieve serotonine­ heropnameremmers (SSRI’s) worden als middelen van eerste keus geadviseerd.26 SSRI’s kunnen echter minder effectief zijn in de behan­ deling van LLD met apathie, waarbij de depressieve symptomen wel succesvol behandeld worden maar er geen verbetering optreedt van de apathiesymptomen of deze zelfs verergeren.27-29 De slechte respons van apathiesymptomen zou verklaard kunnen worden door verstoring van het dopaminerge systeem. Er is een complexe balans tussen de verschillende monoaminerge neurotransmitters, waarbij serotonine een remmend effect heeft op de dopaminerge activiteit in de frontale kwab en het striatum. Dit betekent dat bij behandeling

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

54

Ouderen

met een SSRI, de serotoninetoename in de synapsspleet kan leiden tot afname van de dopaminetransmissie, waardoor apathiesymptomen niet in remissie gaan of juist zelfs ernstiger worden.30 Volgens deze redenering zouden dopaminerg werkende middelen (psychostimulantia, dopamineagonisten en antidepressiva met dopamineheropnameactiviteit) een verbetering kunnen geven van apathiesymptomen bij LLD. Methylfenidaat blokkeert de heropname van d ­ opamine en stimuleert het vrijkomen van dopamine, waardoor er een stijging van dopamine optreedt in de synaps­ spleet. Bij onder andere de ziekte van Parkinson en Alzheimer-dementie blijkt methylfenidaat een ver­ betering te geven van de apathiesymptomen, even­ als cholinesterase­remmers, die dopamine indirect verhogen.31 Een recente review van vijf prospectieve onderzoeken liet zien dat toevoeging van methylfenidaat aan een SSRI (citalopram) effectief is bij LLD, en met name een significant snellere antidepressieve respons gaf.

Gemiddeld werd in de vijf RCT’s met een lage dosering methylfenidaat gestart, waarna deze geleidelijk opge­ bouwd werd naar 10-20 mg per dag. Methylfenidaat werd in deze studies goed verdragen.32 Bij vier van de vijf studies werden geen resultaten vermeld over speci­ fieke klachten, zoals vermoeidheid en apathie.32 Bij één RCT werd apathie als secundaire uitkomstmaat met de AES gemeten. Hierin werden echter geen verschillen gevonden tussen ouderen met matig ernstige depres­ sie die gedurende zestien weken behandeld werden met een SSRI + placebo, een SSRI + methylfenidaat, of met alleen methylfenidaat.33 Een andere RCT onder therapie­resistente depressieve volwassenen liet wel een significante daling op de AES zien bij de additie van methylfenidaat aan antidepressiva (met name SSRI en SNRI).34 De verschillende uitkomsten in deze studies op apathie kunnen veroorzaakt worden door de duur van de behandeling en selectie van patiënten en verdienen zeker nader onderzoek.

Conclusie ‘Late life’-depressie met apathie is lastig te behandelen, waarbij apathie kan persisteren, terwijl depressieve symptomen verbeteren. Toevoeging van psychofarmaca met dopaminerge werking kan een uitkomst bieden.

Hoewel er bewijs is voor een gunstig effect van methyl­ fenidaat op apathiesymptomen zijn de resultaten niet consistent. Methylfenidaat lijkt bij ouderen wel veilig toepasbaar te zijn als additivum bij antidepressiva. Dit betreft dan wel een off-label behandeling waarbij de potentiële (cardiale) bijwerkingen goed gemonitord dienen te worden. Ons advies is om te starten met 5 mg per dag en dit geleidelijk op te hogen tot 10 of 20 mg per dag op geleide van het klinische beeld. Evalueer het effect elke één à twee weken.

Relevante Psyfarartikelen Van Zonneveld TH, Kok RM, Mast RC van der. Apathie.

Psyfar 2010;5(1):42-6.

Groothedde-Kuyvenhoven MM. Is er plaats voor het toepassen van stimulantia bij apathie bij ouderen met dementie? Psyfar 2018;13(1):41-5.

Literatuur 1. Husain-Krautter S, Ellison JM. Late life depression: The essentials and the essential distinctions. Focus 2021;19(3):282-93.

4. Alexopoulos GS. Mechanisms and treatment of late-life depression. Focus 2021;19(3):340-4.

14. Chong TT, Husain M. The role of dopamine in the pathophysiology and treatment of apathy. Prog Brain Res 2016;229:389-426.

19. Alexopoulos GS, Hoptman MJ, Kanellopoulos D, et al. Functional connectivity in the cognitive control network and the default mode network in late-life depression. J Affect Disord 2012;139(1):56-65.

32. Smith KR, Kahlon CH, Brown JN, et al. Methylphenidate use in geriatric depression: A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry 2021;36(9):1304-12.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteur heeft geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

55

De relatie tussen clozapine en sterfte* Een vergelijking met andere antipsychotica met behulp van nationale registers in Denemarken

We onderzochten de relatie tussen clozapine en sterfte met behulp van nationale registers in Denemarken omdat de resultaten van eerdere onderzoeken tegenstrijdig zijn. Hiervoor vergeleken we de sterfte van clozapinegebruikers met die van gebruikers van andere antipsychotica, waarbij we corrigeerden voor bronnen van vertekening. In de observatieperiode van 19,5 jaar waren er 22 110 patiënten met een eerste psychose en 50 881 patiënten bij wie deze diagnose ooit gesteld was. We berekenden hazardratio’s voor sterfte (totaal, cardiovasculair en suïcide) voor zowel het antipsychoticum gebruikt op het moment van overlijden als voor het op dat moment langst gebruikte antipsychoticum. We vonden geen significant verschil tussen clozapinegebruikers en gebruikers van andere antipsychotica wat betreft totale sterfte en cardiovasculaire sterfte. Het suïciderisico was verlaagd tijdens het gebruik van clozapine. Onder hen met cumulatief gebruik van antipsychotica tot maximaal één jaar, werd het hoogste risico op suïcide gevonden bij clozapinegebruikers. Dit suggereert dat het staken van clozapine gevolgd wordt door een periode van een hoog suïciderisico.

*D it artikel is een bewerking en vertaling van: Van der Zalm Y, Foldager L, Termorshuizen F, et al. Clozapine and mortality: A comparison with other antipsychotics in a nationwide Danish cohort study. Acta Psychiatr Scand 2021;143(3):216-26.

Yvonne van der Zalm, Fabian Termorshuizen, Jean-Paul Selten Dr. Y.C. van der Zalm, Vios, GGZ Rivierduinen, Leidschendam Dr. F. Termorshuizen, senior onderzoeker, GGZ Rivierduinen, Leiden Prof. dr. J.P. Selten, psychiater en onderzoeker, GGZ Rivierduinen, Leiden en Faculty of Health and Life Sciences, Maastricht University Zie voor de cv’s van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het lezen van dit artikel ■ hebt u kennis over verschillende factoren die de uitkomsten van een farmaco-epidemiologisch onderzoek kunnen beïnvloeden/verstoren ■ ziet u in dat langdurig clozapinegebruik het risico op cardiovasculaire sterfte niet verhoogt ■ ziet u in dat na het stoppen met clozapine de behandelaar extra alert moet zijn op een suïcidepoging

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

56

Belangrijkste resultaten •

We vonden geen grote verschillen in cardiovasculaire mortaliteit tussen gebruikers van clozapine en gebruikers van andere antipsychotica, ondanks een groot cohort en een lange observatieperiode.

•

De bevindingen steunen eerdere bevindingen van een verlaagd suïciderisico tijdens het gebruik van clozapine.

•

Na het stoppen met clozapine (vooral binnen het eerste jaar) is zorgvuldige controle nodig omdat er dan een verhoogd suïciderisico is.

te weten een betere diagnostiek en behandeling van comorbide somatische aandoeningen. Verder moeten in een analyse van langdurig gebruik patiënten vanaf het stellen van de diagnose gevolgd kunnen worden, zodat de informatie over het vroegere gebruik van anti­ psychotica volledig is.

De vraag die centraal stond in dit onderzoek is: Wat is voor patiënten met een psychotische stoornis het sterfterisico bij clozapinegebruik in vergelijking met het sterfterisico bij gebruik van andere antipsychotica?

Hierbij keken we naar algehele sterfte, cardiovasculaire sterfte en suïcides zowel voor gebruik op een bepaald moment (huidig gebruik) als voor het gebruik gedu­ rende langere perioden (cumulatief gebruik). In de ana­ lyses werd gecorrigeerd voor somatische comorbiditeit en de behandeling daarvan.

Inleiding Clozapine is een effectief medicijn voor therapie­ resistente schizofrenie, maar heeft enkele levens­ bedreigende bijwerkingen zoals agranulocytose, myocarditis en ileus.1 Omdat clozapine ook vaker gepaard gaat met metabole bijwerkingen dan de meeste andere antipsychotica,2 zou langdurig gebruik het risico op cardiovasculaire sterfte kunnen verhogen. In tegen­ stelling tot wat men zou verwachten laten sommige onderzoeken juist een significant verlaagde sterfte zien in relatie met clozapinegebruik.3-5 De resultaten van deze onderzoeken zijn mogelijk vertekend door onvol­ doende correctie voor bijvoorbeeld leeftijd, somatische behandeling en/of survivorship bias (conclusies trekken uit een steekproef die een bepaalde selectie overleefde).6 In onderzoeken naar de relatie tussen clozapine en ­suïcide speelt survivorship bias een rol. De kans op suïcide is namelijk het hoogst in de eerste jaren na een eerste psychose,7 terwijl clozapine in de praktijk vaak pas jaren later wordt voorgeschreven.8 Patiënten die starten met clozapine hebben daardoor de periode met het hoogste suïciderisico al overleefd. Om survivorship bias te voorkomen is het nodig om analyses uit te ­voeren vanaf de geregistreerde datum van eerste diag­ nose, om in de analyse rekening te kunnen houden met de duur sinds diagnose.

Om de relatie tussen antipsychoticagebruik en cardio­ vasculaire sterfte te analyseren moet er gekeken ­worden naar langdurig gebruik van een antipsycho­ ticum. Om het effect van clozapine zelf te kunnen vaststellen is het daarnaast van belang om te corrige­ ren voor somatische comorbiditeit en de behandeling daarvan. Mogelijk wordt clozapine vaker voorgeschre­ ven aan patiënten met een betere cardiovasculaire gezondheid. Ook zou de vereiste intensieve clozapine­ monitoring een gunstig neveneffect kunnen hebben,

Methode Voor dit onderzoek werden landelijke registers in Denemarken gekoppeld, waardoor van alle inwoners informatie over medicatiegebruik, diagnosen (somatisch en psychiatrisch) en doodsoorzaken beschikbaar was van 1995 tot halverwege 2014. We definieerden een incidentiecohort, bestaande uit alle volwassen patiënten met een eerste diagnose van non-affectieve psycho­ tische stoornis vanaf 1995 en een prevalentiecohort, bestaande uit alle patiënten met deze diagnose inclu­ sief degenen bij wie de diagnose voor 1995 al gesteld was. We voerden Cox-regressieanalyses uit (analyses waarbij gekeken wordt naar de voorspellende waarde van bepaalde risicofactoren op de overleving van indi­ viduen) en berekenden hazardratio’s met clozapine als referentiecategorie (een risicomaat behorende bij de Cox-regressieanalyse). We vergeleken de sterfte geassocieerd met clozapine met de sterfte geassocieerd met verschillende categorieën andere antipsychotica (met alle categorieën apart en met alle monotherapieën gecombineerd). We keken daarbij naar de totale sterfte, cardiovasculaire sterfte en sterfte door suïcide. Dit werd gedaan voor zowel het antipsychoticum dat gebruikt werd bij overlijden (huidig gebruik) als voor het middel dat op dat moment het langst gebruikt was (cumula­ tief gebruik). In de vergelijkende analyse van huidig gebruik werd het middel bij overlijden vergeleken met de middelen op dat tijdstip gebruikt door alle andere levende patiënten. In de vergelijkende analyse van cumulatief gebruik werd het langst gebruikte middel bij overlijden vergeleken met de op dat moment langst gebruikte middelen bij andere patiënten. We deden één analyse zonder en één met correctie voor cardiovas­ culaire en/of diabetes comorbiditeit en de behandeling van deze aandoeningen met medicatie. Alle analyses

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

57

Tabel 1 Kenmerken van alle inwoners van Denemarken met een eerste diagnose niet-affectieve psychotische stoornis tussen 1 januari 1995 en 1 juli 2013 (incidentiecohort) en van hen ooit gediagnosticeerd met een niet-affectieve psychotische stoornis (prevalentiecohort).

incidentiecohort

prevalentiecohort

n = 22 110

n = 50 881

53,4%

55,6%

35,7 (16,4)

39,7 (16,5)

35,7 (16,4)

34,1 (14,7)

16.365 (74,0%)

42 357 (83,3%)

19 654 (88,9%)

44 942 (88,3%)

2456 (11,1%)

5940 (11,7%)

stemmingsstoornis

5360 (24,2%)

10 855 (21,3%)

medicatie voor stemmingsstoornis

6102 (27,6%)

7702 (15,1%)

middelengebruik

6014 (27,2%)

12 352 (24,3%)

554 (2,5%)

668 (1,3%)

DM (diagnose of antidiabetica)

549 (2,5%)

1185 (2,3%)

CV (diagnose of CV-medicatie)

2062 (9,3%)

3992 (7,9%)

maligne neoplasma

438 (2,0%)

1055 (2,1%)

man leeftijd bij inclusie (SD) leeftijd diagnose psychotische stoornis (SD) psychiatrische opname psychiatrische diagnose schizofrenie of schizoaffectieve stoornis psychotische stoornis NAO

medicatie tegen middelengebruik somatische diagnose

werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en andere psychiatrische diagnosen (waaronder verslaving).

Resultaten Van 1 januari 1995 tot 1 juli 2013 kregen 22 110 ­patiënten een eerste diagnose non-affectieve psycho­ tische stoornis (incidentiecohort, tabel 1) en er waren in totaal 50 881 patiënten als degenen die al voor 1995 deze diagnose hadden daaraan werden toegevoegd (prevalentiecohort, tabel 1). De gemiddelde follow-up­ duur in het incidentiecohort was 8,8 jaar en in het prevalentiecohort 11,3 jaar. In het incidentiecohort overleden 3612 ­patiënten, van wie 479 door suïcide en 917 door een cardiovasculaire oorzaak. De tabellen

2 en 3 (zie www.psyfar.nl) tonen voor het incidentie­ cohort ­respectievelijk de sterfte per categorie antipsy­ choticumgebruik voor huidig gebruik en cumulatief gebruik. Er was een opvallend verschil tussen het aantal suïcides tijdens het gebruik van clozapine (tabel 2 op www.psyfar.nl, n = 5) en het aantal suïcides volgend op cumulatief gebruik van maximaal 1 jaar van clozapine (tabel 3 op www.psyfar.nl, n = 113).

Huidig gebruik In zowel het incidentiecohort als het prevalentie­ cohort is er geen significant verschil in totale sterfte en cardio­vasculaire sterfte tussen clozapinegebruik en het gebruik van andere antipsychotica (monotherapieën

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

58

afzonderlijk of als groep). Het suïciderisico tijdens ­clozapinegebruik is verlaagd, maar dat is in het inci­ dentiecohort niet ­statistisch significant. De resultaten voor de analyses van huidig gebruik worden weerge­ geven in de figuren 1 tot en met 3 (resp. totale sterfte, cardiovasculaire sterfte en suïcide) op www.psyfar.nl.

Cumulatief gebruik De analyses van cumulatief gebruik laten zien dat bij gebruik van clozapine van zes jaar of langer de totale sterfte en de cardiovasculaire sterfte niet verhoogd zijn (zie figuren 4 en 5 op www.psyfar.nl). De correctie voor somatische comorbiditeit en de behandeling daarvan had nauwelijks invloed op de resultaten. Een opvallend en onverwacht resultaat was dat cumulatief gebruik van clozapine van maximaal één jaar was geassocieerd met een hogere algehele sterfte en een hogere sterfte door suïcide vergeleken met het gebruik van maximaal één jaar van bijna alle andere categorieën antipsycho­ tica (zie figuur 6 op www.psyfar.nl).

Discussie Huidig gebruik Over het algemeen was bij patiënten met een psycho­ tische stoornis het huidig gebruik van clozapine niet geassocieerd met een lagere of hogere sterfte in verge­ lijking met huidig gebruik van andere anti­psychotica.

Deze bevinding komt overeen met enkele andere grote registeronderzoeken,9-12 maar niet met het in The Lancet gepubliceerde Finse FIN11-onderzoek, dat voor ­gebruikers van clozapine een sterk verlaagde sterfte rap­ porteerde.3 Een tweede onderzoek uit Finland (FIN‑20), dat gebruikmaakte van dezelfde registers, kon deze bevinding echter niet bevestigen.12 Dit kan te maken hebben met de exclusie van meer dan de helft van de sterfgevallen geregistreerd tijdens ziekenhuisopnames in het FIN11-onderzoek. De reden van deze keuze was dat er geen informatie beschikbaar was over medicatie tijdens een ziekenhuisopname. In het FIN20-onderzoek daarentegen werden sterfgevallen pas na zeven dagen ziekenhuisopname ­geëxcludeerd. Eerder onderzoek liet zien dat er een relatie is t­ussen clozapinegebruik en het plotseling overlijden van patiënten, mogelijk is hierdoor de sterfte tijdens ­clozapinegebruik in het FIN11-onder­ zoek onderschat. Wij hadden evenmin informatie over gebruik van medicatie tijdens opname. Om de sterfte tijdens ­clozapinegebruik niet te onderschatten kozen we ervoor om sterfgevallen pas na veertien dagen opname te excluderen.

Een onderzoek dat ook gebruikmaakte van de Deense registers includeerde alleen patiënten met

therapieresistente schizofrenie, in dit onderzoek werd wel een significant lagere sterfte gevonden gerelateerd aan ­clozapinegebruik,13 De sterfte was echter alleen significant lager wanneer gebruikers van clozapine werden vergeleken met alle patiënten die geen clozapine gebruikten, dus inclusief degenen die helemaal geen antipsychoticum gebruikten.

Wij hebben ervoor ­gekozen alle patiënten met een psychotische stoornis en niet alleen therapieresistente patiënten te includeren om een zo groot mogelijk cohort te krijgen waardoor we clozapine met veel verschillende andere categorieën anti­psychotica konden vergelijken.

Onze resultaten die wijzen in de richting van een lager suïciderisico tijdens het gebruik van clozapine komen overeen met bevindingen uit veel eerdere ­onderzoeken.3,4,12,14,15 Wij vonden een significant verschil in het prevalentiecohort, maar dit verschil was niet ­significant in het incidentiecohort. Eerder ­beschreven we de noodzaak van een incidentiecohort om de relatie tussen clozapinegebruik en suïcide te kunnen analyseren en ons onderzoek is voor zover wij weten het eerste dat op deze manier is uitgevoerd. Dat het resultaat niet significant is, komt mogelijk doordat suïcides ­weinig voorkomen, zelfs in een groot cohort en over een ­periode van bijna twintig jaar, zoals in dit onderzoek. Pas als clozapine veel vroeger in het ziekte­ beloop wordt voorgeschreven bij therapieresistente of suïcidale ­patiënten met een psychotische stoornis zal het wellicht mogelijk zijn om een duidelijker verschil te vinden.

Cumulatief gebruik In twee onderzoeken werd cumulatief gebruik ­geanalyseerd. Het FIN11-onderzoek gebruikte hiervoor een prevalentiecohort, waardoor alle informatie over medicatie voorafgaand aan de start van het onderzoek ontbrak. In het FIN20-onderzoek werd langdurig gebruik van clozapine of van andere antipsychotica vergeleken met geen gebruik van antipsychotica.

Er werden in dit laatste onderzoek geen significante verschillen gevonden tussen clozapine en de andere antipsychotica. Ondanks de grote verschillen in manier van analyseren zijn de resultaten van beide onder­ zoeken met betrekking tot cumulatief gebruik in over­ eenstemming met onze resultaten.

Suïcide en de resultaten van huidig en cumulatief gebruik gecombineerd Opvallend waren de tegengestelde resultaten voor huidig en cumulatief gebruik van clozapine wat betreft suïcide. Tijdens clozapinegebruik waren er nauwelijks

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

59

suïcides (n = 5), maar in de analyse van cumulatief gebruik was er een verhoogd risico op suïcide onder hen die maximaal één jaar clozapine hadden gebruikt (n = 113). De patiënten uit deze laatste groep zijn dus waarschijnlijk op een enkeling na gestopt met het gebruik vóór het moment van de suïcide. Een verhoogde sterfte na het stoppen met clozapine is in eerdere onderzoeken ook gevonden, maar men ging ervan uit dat dit geen suïcides betrof.13,15 Een hoog risico op suïcide na het staken van clozapine is geen vreemde bevinding. Als clozapine als ‘laatste redmiddel’ onvoldoende werkt of gestaakt moet worden wegens bij­werkingen kan wanhoop een rol spelen. Bovendien wordt clozapine nogal eens voorgeschreven aan suïci­ dale patiënten. Na het stoppen nemen de psychotische symptomen (die suïcidaliteit kunnen veroorzaken) weer toe, bij abrupt stoppen mogelijk in heviger mate dan voor het starten met clozapine.16

Beperkingen Onderzoeken die worden uitgevoerd met behulp van grote registers hebben behalve voordelen ook beper­ kingen. In medicatieregisters wordt bijvoorbeeld alleen geregistreerd welke medicatie door de apotheek is afge­ leverd. Het is onbekend of de medicatie ook daadwer­ kelijk ingenomen is. De voorgeschreven dosering van antipsychotica was niet bruikbaar en medicatiespiegels zijn niet in de registers opgenomen. Daarnaast ontbreekt informatie over medicatie die gebruikt wordt tijdens een ziekenhuisopname. In de registers is ook informatie aanwezig over de ernst van de psychotische stoornis of over leefstijlfactoren.

Conclusie Bij patiënten met een psychotische stoornis vonden we nauwelijks verschillen in algehele en cardiovasculaire sterfte tussen gebruikers van clozapine en gebruikers

van andere antipsychotica, zelfs niet na langdurig gebruik van clozapine. Cardiovasculaire risicofactoren bij patiënten zijn daarom geen contra-indicatie om te starten met clozapine. Bovendien suggereren de resul­ taten dat clozapinegebruik het suïciderisico verlaagt.

Daarom is het belangrijk om clozapine eerder in het ziektebeloop voor te schrijven, wanneer het suïciderisico het grootst is. Dit beschermende effect lijkt verloren te gaan wanneer clozapine wordt gestaakt. Na het stoppen met clozapine moeten behandelaars daarom extra alert zijn op een suïcidepoging, zeker bij hen die het maar kort gebruikt hebben.

Literatuur 3. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374(9690):620-7.

5. Vermeulen JM, Rooijen G van, Kerkhof MPJ van de, et al.

Clozapine and long-term mortality risk in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of studies lasting 1.1-12.5 years. Schizophr Bull 2019;45(2):315-29.

6. Van der Zalm YC, Termorshuizen F, Selten JP. Concerns about bias in studies on clozapine and mortality. Schizophr Res 2019;204:425-6.

12. Taipale H, Tanskanen A, Mehtala J, et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry 2020;19(1):61-8.

13. Wimberley T, MacCabe JH, Laursen TM, , et al. Mortality and self-harm in association with clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 2017;174(10):990-8.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

60

LAREB

De veiligheid van SSRI-gebruik rondom de zwangerschap Informatie en onderzoek door Moeders van Morgen

SSRI’s worden veel gebruikt tijdens de zwangerschap. Toch is er nog onduidelijkheid over de veiligheid ervan. Moeders van Morgen doet onderzoek en geeft informatie over de veiligheid van geneesmiddelgebruik rondom de zwangerschap, zowel op de website als via persoonlijke counseling. Het is belangrijk om, liefst al preconceptioneel, het gesprek aan te gaan met de patiënte over chronisch geneesmiddelgebruik. Maak samen een afweging van de mogelijke nadelige gevolgen van het ziektebeeld tegen die van het geneesmiddel. Niet behandelen van een depressie kan nadelige gevolgen hebben voor moeder en kind, zoals vroeggeboorte, te laag geboortegewicht en verergering van de depressie. Gebruik van SSRI’s leidt niet tot sterk verhoogde risico’s op nadelige zwangerschapsuitkomsten. Een licht verhoogd risico op specifieke (hart)afwijkingen en op PPHN kan niet worden uitgesloten. De absolute risico’s zijn echter laag. Bij een goede indicatie kan SSRI-gebruik worden voortgezet, met extra monitoring van de pasgeborene op verschijnselen van PPHN.

Annerose van der Mijle, Anneke Passier Drs. A.E. van der Mijle, Moeders van Morgen, Bijwerkingencentrum Lareb, ’s-Hertogenbosch Dr. J.L.M. Passier, Moeders van Morgen, Bijwerkingencentrum Lareb, ’s-Hertogenbosch Zie voor de cv’s van de auteurs: www.psyfar.nl.

Leerdoelen Na het bestuderen van dit artikel ■ hebt u inzicht in de mogelijke risico’s op aangeboren afwijkingen, persisterende pulmonale hypertensie (PPHN), onthoudingsverschijnselen en andere zwangerschapsuitkomsten van het gebruik van SSRI’s rondom de zwangerschap ■ weet u hoe belangrijk het is om voor elke patiënt een individuele risicoafweging te maken ■ weet u welke factoren daarbij moeten worden meegewogen ■ bent u op de hoogte van hoe Moeders van Morgen onderzoek doet

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

61

Inleiding Een aanzienlijk deel van de zwangere vrouwen krijgt te maken met een depressieve stoornis tijdens hun zwangerschap; in een internationale meta-analyse is een prevalentie van meer dan 11% gemeten.1 SSRI’s (selectieve serotonineheropnameremmers) zijn de meest gebruikte antidepressiva tijdens de zwangerschap, onge­ veer 3% van de zwangeren gebruikt een SSRI.2 Het is belangrijk dat er goede, betrouwbare informatie over de veiligheid van het gebruik van deze middelen beschik­ baar is, niet alleen voor de zorgverleners, maar ook voor de zwangere vrouwen zelf. De vrees voor gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap kan ertoe leiden dat vrouwen onnodig niet behandeld worden, met alle mogelijke risico’s van dien. Duidelijke informatie maakt het mogelijk om de risico’s van SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap af te wegen tegen de risico’s van niet behandelen van de onderliggende aandoening.

Moeders van Morgen Moeders van Morgen (MvM) is het kenniscentrum op het gebied van geneesmiddelgebruik rondom de zwanger­schap: bij kinderwens, tijdens de zwanger­ schap en tijdens de borstvoedingsperiode. Moeders van ­Morgen is onderdeel van Bijwerkingencentrum Lareb.

Informatie Op de Moeders van Morgen website staat per genees­ middel(groep) een korte samenvatting van de beschik­ bare informatie over de veiligheid rondom de zwanger­ schap. Deze informatie is gebaseerd op het meest recente onderzoek. Naast de vaste naslagwerken ­screenen we wekelijks de internationale publicaties en verwerken de meest relevante nieuwe data in de i­nformatie op de website.

Over sommige geneesmiddelen zijn veel data beschik­ baar. Zo zijn in de vele onderzoeken naar de SSRI’s inmiddels tienduizenden blootgestelde z­ wangerschappen gevolgd. Als er daarentegen een nieuw geneesmiddel op de markt komt is de informatie aanvankelijk uiteraard zeer beperkt. Dierstudies zijn dan vaak de enige bron van informatie. De humane ervaring bouwt zich lang­ zaam op, het begint vaak met case reports of case series van vrouwen die per ongeluk zijn blootgesteld aan het middel omdat ze niet wisten dat ze z­ wanger waren.

Het inschatten van een risico van een blootstelling tijdens de zwangerschap bij een bepaalde patiënt is niet alleen afhankelijk van het geneesmiddel. Het is belangrijk om informatie te hebben over verschillende factoren, en die allemaal mee te wegen in de ‘risk benefit’-analyse. Bij chronische medicatie betreft het de volgende factoren:

– gaat het om een bestaande of toekomstige blootstelling/zwangerschap; – (de ernst van) het onderliggende ziektebeeld; – de zwangerschapsduur tijdens de blootstelling.

Door het meewegen van deze factoren (zoals verderop uitgewerkt voor de SSRI’s) kan het advies per patiënt anders uitvallen. De informatie op de MvM-website dient dan ook vooral als basis. Voor individuele coun­ seling en voor meer gerichte en diepgaande informatie is de MvM-informatieservice dagelijks beschikbaar (via info@moedersvanmorgen.nl of telefoonnummer (073) 646 97 02).

Onderzoek Doel van Moeders van Morgen is niet alleen het delen van de beschikbare kennis, maar ook het genereren van nieuwe kennis over het gebruik en de veiligheid van geneesmiddelen rondom de zwangerschap. De ervaring van de vele duizenden zwangere vrouwen in Nederland levert een schat aan informatie op. Zwangere vrouwen kunnen zich via de website aanmelden. Deelneemsters aan het onderzoek van Moeders van Morgen (voorheen pREGnant) krijgen per e-mail een uitnodiging voor het invullen van vragenlijsten, drie tijdens de zwanger­ schap en drie na de geboorte. Door het systematisch vastleggen van hun ervaringen ontstaan meer inzicht en kennis over het gebruik van zowel geneesmiddelen op recept als vrij verkrijgbare middelen.3 Er worden gegevens vastgelegd over de gezondheid en leefstijl van de deelnemende vrouwen, hun (al dan niet) gebruik van geneesmiddelen, het verloop van de zwangerschap en bevalling, en de gezondheid van het kind. Op deze wijze ontstaat een steeds grotere bron aan data waaruit geput kan worden voor algemene informatie over de veiligheid van de gebruikte geneesmiddelen, maar ook voor gericht onderzoek naar specifieke middelen en/of veiligheidsissues.

SSRI’s rondom de zwangerschap Hoewel SSRI’s veel gebruikt worden tijdens de zwanger­ schap, is er in de literatuur nog steeds veel controverse en discussie over de veiligheid ervan. Het is belang­ rijk om, liefst al preconceptioneel, het gesprek aan te gaan met de patiënte en samen een goede afweging te maken. De Richtlijn SSRI en zwangerschap van de NVOG bespreekt de belangrijkste afwegingen voor zorg­ verleners die betrokken zijn bij de zorg voor ­vrouwen die SSRI’s gebruiken tijdens de zwangerschap of borst­ voedingsperiode.4 De eerdergenoemde factoren die belangrijk zijn in de ‘risk benefit’-analyse, zullen hierna aan bod komen.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

62

Lareb

Bestaande of toekomstige blootstelling/ zwangerschap Bij vrouwen die behandeld worden voor een chronische aandoening is het van belang om tijdig een mogelijke zwangerschapswens ter sprake te brengen. Idealiter is het ziektebeeld in een rustige fase bij aanvang van de zwangerschap. Ineens stoppen met een antidepressivum of het wisselen van medicatie tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op een terugkeer van de depressie.

Plan dus een eventuele wisseling van antidepressivum zo veel mogelijk vóór, niet tijdens de zwangerschap.

Als blijkt dat een vrouw al zwanger is en een SSRI gebruikt, kan zij deze op indicatie blijven g ­ ebruiken.

Bij starten van een antidepressivum tijdens een bestaande zwangerschap gaat de voorkeur bij de SSRI’s, op basis van de hoeveelheid ervaring en de hoogte van het risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten, uit naar citalopram of sertraline.

Ernst van het onderliggende ziektebeeld Het niet behandelen van een depressie tijdens de ­zwangerschap kan nadelige effecten hebben voor ­moeder en ongeboren kind. In verschillende studies wordt het niet behandelen van een depressie in verband gebracht met vroeggeboorte en laag geboortegewicht.5 In een studie van Cohen et al. met 65 vrouwen die gestopt waren met het gebruik van de SSRI voor de zwangerschap, krijgt 68% van de vrouwen een terugval van de depressie tijdens de zwangerschap.6 Een goede afweging van de risico’s voor moeder en foetus van het niet behandelen van de onderliggende aandoening tegen de mogelijke risico’s van SSRI-gebruik is dus van belang. Bespreek deze afweging met de patiënte, om te voorkomen dat ze stopt met de medicatie uit angst voor nadelige zwangerschapsuitkomsten.

Zwangerschapsduur tijdens de blootstelling Bij chronische medicatie (zoals bij SSRI’s doorgaans het geval is) vindt de blootstelling tijdens de hele zwanger­schap plaats. De mogelijke risico’s verschillen per trimester. In het eerste trimester vindt de aanleg van weefsels en organen plaats. Schadelijke invloed van buitenaf in deze periode kan leiden tot een ver­ hoogd risico op aangeboren afwijkingen. Na het eerste trimester vinden rijping en groei van de organen plaats.

In het tweede en derde trimester kunnen vooral func­ tionele schade en farmacologische effecten plaatsvin­ den. Blootstelling in het derde trimester kan leiden tot ontwenningsverschijnselen bij het pasgeboren kind.

De ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel vindt gedurende de hele zwangerschap plaats en blijft dus gevoelig voor eventuele schadelijke effecten, met een

mogelijk risico op langetermijneffecten op de ontwikke­ ling van het opgroeiende kind.

Aangeboren afwijkingen Veruit de meeste studies die gedaan zijn naar de risico’s van het gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap richtten zich op aangeboren afwijkingen. De eerste waarschuwingen voor de risico’s van het gebruik van SSRI’s komen uit 2005.7 Voor paroxetine werd een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen gezien in vergelijking met de andere antidepressiva. Met name ventriculaire septumdefecten kwamen vaker voor.

De studies die daarop volgden waren in eerste instantie vooral gericht op paroxetine en het risico op (hart)afwij­ kingen. Een meta-analyse uit 2016 meldt een oddsratio van 1,23 (95%CI 1,06-1,43) bij gebruik van paroxetine in het eerste trimester en het risico op hartafwijkingen.8 Later kwamen er ook steeds meer publicaties over de mogelijke risico’s van andere SSRI’s. De studies die tot op heden gepubliceerd zijn laten tegenstrijdige resul­ taten zien. In een meta-analyse uit 2018 worden negen studies geïncludeerd waarbij het risico op afwijkingen na gebruik van een SSRI vergeleken is met vrouwen uit de algemene populatie. Twee van deze negen studies zien een significant verhoogd risico op afwijkingen in het algemeen. In de meta-analyse komt een gepoold relatief risico (RR) naar voren van 1,11 (95%CI 1,031,19). Het risico is echter niet statistisch significant verhoogd als alleen de vier studies meegenomen wor­ den waarbij de controlegroep bestaat uit vrouwen met een psychiatrische aandoening (1,04 (95%CI 0,95-1,13).

Het is dus mogelijk dat de onderliggende aandoening een rol speelt: confounding by indication.9 Er zijn tot nu toe dus geen eenduidige aanwijzingen dat het gebruik van een SSRI leidt tot een sterk verhoogd risico op aan­ geboren afwijkingen in het algemeen.

In een groot deel van de onderzoeken is specifiek gekeken naar het risico op hartafwijkingen bij de ver­ schillende SSRI’s. In een recente meta-analyse uit 2021 werden zestien studies geïncludeerd waar gekeken is naar hartafwijkingen na SSRI-gebruik. Zeven van de geïncludeerde studies zien een statistisch significant verhoogd risico op aangeboren hart afwijkingen, de andere negen zien dit niet.10 Deze meta-analyse rap­ porteert een oddsratio van 1,25 (95%CI 1,15-1,37) voor het risico op hartafwijkingen bij gebruik van SSRI’s als groep.10 Er wordt geschat dat hartafwijkingen in de algemene populatie bij 6,5-8,2 per duizend geboorten voorkomen.11 De absolute risico’s op hartafwijkingen bij gebruik van een SSRI zijn dus laag.

Hoewel de meeste aandacht uitgaat naar hart­ afwijkingen zijn er ook studies die naar andere

nummer 1 | maart 2022 | Psyfar

63

afwijkingen gekeken hebben. In de meta-analyse uit 2018 werd een gepoold RR van 1,49 (95%CI 1,05-2,10) berekend op basis van vier studies op neuralebuisde­ fecten, 2,96 (95%CI 1,87-4,70) op basis van drie studies op cystennieren, 1,30 (95%CI 1,06-1,61) op basis van twee studies op klompvoet, 1,81 (95%CI 1,22-2,68) op basis van vijf studies op buikwanddefecten, 1,73 (95%CI 1,03-2,89) op basis van drie studies op omfalokèle en 1,89 (95%CI 1,19-3,00) op basis van twee studies op gastroschisis.9 Ook hierbij geldt dat de resultaten niet eenduidig zijn tussen de afzonderlijke studies. Meer onderzoek is nodig voor een goede risico-inschatting over deze specifieke afwijkingen.

PPHN In vijf publicaties wordt het gebruik van een SSRI in verband gebracht met het optreden van persisterende pulmonale hypertensie (PPHN) bij de neonaat. PPHN is een zeldzame aandoening die in twee tot zes van de duizend geboorten voorkomt.12 Voor elke duizend vrouwen die een SSRI gebruiken, zal één extra casus van neonatale PPHN ontstaan door gebruik van de SSRI. Een mogelijk mechanisme hierachter is de stijging in serotoninespiegels wat zorgt voor vasoconstrictie. ­Hoewel het absolute risico dus laag is, wordt vanwege de ernst van de aandoening aangeraden om poliklinisch te bevallen en de neonaat te monitoren op verschijn­ selen van PPHN, waaronder blauwe verkleuring en ademhalingsproblemen.

Onthoudingsverschijnselen In diverse studies wordt gesproken over poor neonatal adaptation syndrome (PNAS) als gevolg van SSRI-­ gebruik tijdens de zwangerschap. Bij ongeveer een derde van de neonaten treedt dit syndroom op. Effecten die hierbij gezien worden zijn prikkelbaarheid, hypertonie, tremoren, onregelmatige ademhaling, slecht drinken en hard huilen. Deze effecten kunnen onthoudings­ verschijnselen zijn of mogelijk het gevolg van seroto­ ninetoxiciteit. Het precieze mechanisme hierachter is nog niet opgehelderd. Over het algemeen treden deze effecten in de eerste uren/dagen na de bevalling op.

De effecten zijn meestal mild van aard en gaan over het algemeen binnen enkele dagen tot 2 weken weer over.13 Andere zwangerschapsuitkomsten Diverse studies hebben gekeken naar het risico op vroeggeboorte en laag geboortegewicht. In een meta-analyse werden achttien studies geïncludeerd waar het risico op vroeggeboorte onderzocht is na gebruik van een SSRI. Twaalf van deze studies von­ den een significant verhoogd risico op vroeggeboorte.

Ook werden negen studies geïncludeerd naar het risico op laag geboortegewicht, waarvan er vier een significant verhoogd risico vonden. Hoewel sommige studies dus een verhoogd risico zien, is niet uit te sluiten dat de onderliggende psychiatrische aandoening hier een rol in heeft gespeeld (confounding by indication).14,15

Conclusie De ruime ervaring met SSRI’s die de afgelopen jaren is opgebouwd laat tot nu toe geen sterk verhoogde risico’s zien op nadelige zwangerschapsuitkomsten. Een licht verhoogd risico op specifieke (hart)afwijkingen kan niet worden uitgesloten. De absolute risico’s zijn echter laag. In de studies is vaak lastig te onderscheiden of de geziene effecten het gevolg zijn van het gebruik van de SSRI, of van de onderliggende aandoening. Het is belangrijk om een depressie goed te (blijven) behan­ delen tijdens de zwangerschap. Niet behandelen van een depressie kan ook nadelige gevolgen hebben voor moeder en kind, zoals vroeggeboorte, te laag geboorte­ gewicht en verergering van de depressie. Maak samen met de zwangere een afweging van de mogelijke nadelige gevolgen van de depressie tegen die van het geneesmiddel. Bij een goede indicatie kan ­SSRI-g­ebruik worden voortgezet, met extra monitoring van de pasgeborene.

Relevant Psyfarartikel Van Vliet I, Lambregtse-van den Berg MP. De multidisciplinaire richtlijn SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens lactatie. Psyfar 2014;9(1):51-6.

Literatuur 3. Vorstenbosch S, Winkel B te, Gelder MMHJ van, et al. Aim and Design of pREGnant, the Dutch Pregnancy Drug Register. Drug Saf 2019;42(1):1-12.

9. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med 2018;16(1):205.

10. De Vries C, Gadzhanova S, Sykes MJ, et al. A systematic review and meta-analysis considering the risk for congenital heart defects of antidepressant classes and individual antidepressants.

Drug Saf 2021;44(3):291-312.

Voor de volledige literatuurlijst wordt verwezen naar www.psyfar.nl.

De auteurs hebben geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp.

Psyfar | maart 2022 | nummer 1

64

Q&A Dr. A.J. Risselada

Interactie tussen energydrank en methylfenidaat

Instellen op medicatie bij verlengd QT-syndroom

14-jarig meisje met ADHD en hechtingsstoornis; zij

Ongeveer 60-jarige vrouw, bekend met verlengd QT-

­gebruikte Medikinet CR (20 mg). Gebruik gestaakt

syndroom, waardoor 25 jaar geleden hersenschade

na ernstige tachycardie, interventie met behulp van

na reanimatie en coma. Zij heeft last van paranoïde

­ambulance , later bleek dat ze twee liter energydrank had

wanen, angst, somberheid en insomnia. Quetiapine

­gedronken . Ze wil niet helemaal stoppen met energy­

en mirtazapine voor de slaap hadden geen effect. Het

drank (groepsgebeuren), maar toch wel graag weer

hoofdartikel van Psyfar september 2012 heb ik gelezen.

­medicatie om zich op school beter te kunnen concen-

Een praktisch advies met betrekking tot medicatie

treren. Dus niet in het weekend. Welke medicatie bij

bij deze problematiek stond er echter niet in (‘het is

herstart, welke controle is er nodig en is er iets te zeggen

zaak alert te zijn bij familiair verlengd QT-interval’).

over welke hoeveelheid energydrank acceptabel is?

Wat zijn nu de beste mogelijkheden? Ik meen dat bij aripiprazol wel gerapporteerd is dat het eerder een verkorting dan een verlenging van het QT-interval kan

Ik zou de oorspronkelijke medicatie gewoon her­ starten in de oorspronkelijke dosis. Het probleem is immers niet door de medicatie veroorzaakt maar door de energydrank. De Medikinet zal een bijdragende rol hebben gespeeld. Geen controles anders dan normaal, maar gebruiksadviezen rondom die energydrank zijn wel nodig. Bij voorkeur gewoon niet op dagen dat ze methylfenidaat gebruikt, of in zeer beperkte hoeveel­ heden. De ene energydrank is de andere niet, dus er is geen algemeen advies te geven. Of je moet guanfacine als alternatief overwegen voor methylfenidaat.

‘Zo nodig’-medicatie Ik schrijf veel lage doseringen antipsychotica voor bij kinderen met ASS. Vaak is er bij deze kinderen sprake van emotieregulatieproblematiek. Dit gaat vaak wel wat beter met een lage dosis van bijvoorbeeld risperidon dan wel aripiprazol, maar desondanks krijgen kinderen soms dan nog wel eens een uitbarsting. Is het dan zinvol om bijvoorbeeld een benzodiazepine ernaast te geven? Of nog een extra dosis antipsychotica zo nodig, of bijvoorbeeld pipamperon als zo nodig erbij? is dit zinvol en/of mogelijk?

Ik zou altijd proberen te volstaan met één middel.

Als dat laag gedoseerd is en het effect nog onvoldoende, dan eerst de dosering wat verhogen. Additietherapie met andere ‘dempers’ zou ik zo veel mogelijk vermijden als je nog niet hebt kunnen vaststellen dat een hogere dosis van een middel als monotherapie onvoldoende effectief is. Vooral non-medicamenteuze interventies zijn ook relevant. Kortdurend de dosis van hetzelfde antipsycho­ ticum verhogen (zo nodig) is ook een mogelijkheid.

geven. Is dat bij deze patiënte dan de beste keuze van de antipsychotica? Kan daar dan nog een SSRI bij? Of neemt het risico dan zodanig toe, dat een SSRI altijd vermeden dient te worden?

De partieel agonisten zijn QT-neutraal. Lurasidon is ook gunstig. Alle andere antipsychotica kunnen QT-verlen­ ging geven. Mirtazapine en quetiapine die al geprobeerd zijn konden dat ook. Het maakt andere antipsychotica niet per se gecontra-indiceerd, behalve haloperidol in hogere doseringen, pimozide en sertindol. Het blijft vooral een kwestie van monitoren. Toevoegen van een SSRI kan eventueel ook, maar dan zou ik sertraline kiezen en in elk geval geen citalopram of escitalopram.

Liever ook geen fluvoxamine, paroxetine en fluoxetine vanwege de interacties met onder andere antipsychotica waardoor de QT-problemen (die dosisafhankelijk zijn) kunnen toenemen.

nummer 1 | maart 2022 | psyfar

65

Cursusaanbod 2022 Ook in 2022 bent u van harte welkom om deel te nemen aan de nascholingen van Psyfar!

Op www.psyfar.nl/bijeenkomsten treft u altijd een actueel overzicht van de praktijkgerichte en geaccrediteerde cursussen, congressen en webinars over farmacotherapie in de psychiatrie.

Online februari juni

Online Vanaf 7 maart

Online Save the date

Dinsdag 19 april

Afbouw mirtazapine

Cursus Psychofarmacologie

Een 19-jarige jonge vrouw, bekend met autisme, krijgt mirtazapine vanwege stemmingsklachten, moeite met

Vanwege onvoldoende effect van escitalopram (20 mg

Kies zelf uit 12 onderdelen

eten (geen eetlust) en forse slaapproblemen. In eerste

1 dd 1) wil ik switchen naar venlafaxine (jonge vrouw

instantie helpt dat goed, met name bij een dosis van

met depressieve episode). Switchwiki geeft aan eerst

7,5 mg. We proberen zonder resultaat nog even een

escitalopram in stapjes van 5 mg af te bouwen tot

hogere dosering van 15 mg om de stemmingsklachten

stop en dan venlafaxine te starten (ik neem aan ca.

beter te behandelen. Er ontstaat een situatie dat 7,5 mg

1 week per stap?). Dan duurt het dus even voordat we

eigenlijk niets meer doet op het slapen en eten en

venlafaxine hebben gestart. Zou dat sneller kunnen?

Masterclass Antidepressiva en Antipsychotica Speciaal voor openbaar apothekers

verhogen ook geen soelaas biedt. We besluiten af te

Themadag ADHD

bouwen. Bij het afbouwen en poging tot staken treedt

In één dag up-to-date over ADHD en psychofarmaca

stemming, lichamelijke klachten, angst). Patiënte

er een opvallende toename van klachten op (instabiele wordt opgenomen en tijdens een opname wordt er

Save the date

Op locatie & online Donderdag 6 oktober

Switch escitalopram naar venlafaxine

afgebouwd naar 3,75 mg mirtazapine. Patiënte wordt

Nationaal Congres Farmacotherapie in de Psychiatrie

ontslagen met 3,75 mg mirtazapine om de dag. Ook deze stap leverde initieel veel toename van klachten

Blok uw agenda voor de zestiende editie van het Nationaal Congres Farmacotherapie in de Psychiatrie; dé jaarlijkse update voor voorschrijvers van psychofarmaca!

op die nu weer stabieler zijn. Patiënte is vastbesloten verder af te bouwen en te stoppen. Bij de verzekeraar vragen we om vergoeding van een taperingstrip, maar

Voor meer informatie over incompany-trainingen kunt u contact met ons opnemen via evenementen@prelum.nl.

Alle producten van Psyfar zijn geaccrediteerd door de NVvP. Accreditatie door NVZA, KNMP en VSR wordt aangevraagd.

1/2 pagina Adv Psyfar.indd 1

het is de vraag of dat gaat lukken. Vanwege opvallend 14-02-2022 10:54

veel bijwerkingen, ook bij andere psychofarmaca, plannen wij een genetisch onderzoek naar een eventueel polymorfisme van de CYP-enzymen. Voor nu zoeken we op korte termijn naar de meest rationele volgende afbouwstap als we van de verzekeraar geen toestemming krijgen een taperingstrip te bestellen.

Beluister op www.psyfar.nl of in uw podcast-app de driemaandelijkse podcast Pillen & Praten

Psychiater Sisco van Veen en wetenschapsjournalist Roselien Herderschee bespreken in deze podcast de vier edities van Psyfar die ieder jaar verschijnen, samen met andere interessante en actuele psychofarmacologische onderwerpen.

Laat via een like of reactie in uw podcast-app of via podcast@psyfar.nl weten wat u van de podcast vindt!

Pillen & Praten is de podcast van tijdschrift Psyfar over psychofarmacologie voor psychiaters, verpleegkundig specialisten en apothekers.

Heeft het zin om het interval van inname nog weer verder te vergroten in het kader van afbouw?

Genetisch onderzoek heeft weinig zin in dit geval, of je moet het inderdaad vanwege eerdere problemen met andere psychofarmaca willen doen (mits die CYP2D6en/of CYP2C19-substraat zijn). Ik verwacht er weinig van op basis van het huidige verhaal als het specifiek om de mirtazapine gaat, dat met name een CYP3A4substraat is. Er is ook een mirtazapinedrank van 15 mg/ ml. Daarmee zou u kleinere stapjes kunnen maken. Ik zou het interval niet verder vergroten. In voorkomende gevallen heb ik ook wel eens promethazinestroop als vervanger aangeraden, omdat het waarschijnlijk vooral de sterke antihistaminerge werking van mirtazapine is die wegvalt en de problemen veroorzaakt. Met die stroop kun je ook wel kleinere stapjes maken. Maar goed, mirtazapinedrank lijkt me de beste oplossing als die taperingstrips niet kunnen.

Ja hoor, dat kan wel sneller wat mij betreft. Ik denk dat het zelfs wel goed gaat als u van de ene op de andere dag zou switchen van 20 mg escitalopram naar 75-112,5 mg venlafaxine (tenzij er een afwijkend metabolisme is). Alternatief is een kruisschema, waarbij u bijvoorbeeld de escitalopram halveert en start met 37,575 mg venlafaxine. Als dat goed gaat, de escitalopram stoppen en de venlafaxine verder ophogen. Kan een of meer dagen later.

2022 (1 )

NASCHOLINGSTIJDSCHRIFT OVER PSYCHOFARMACOLOGIE

#1

Jaargang 17 | maart 2022

Interview met Sandra Kooij Clozapine voor tardieve bewegingsstoornissen Diagnostiek en behandeling van hyperprolactinemie

Clonidine voor ADHD Psychose bij de ziekte van Parkinson Depressie onder adolescenten door COVID-19 WWW.PSYFAR.NL