HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE
16 COPD Marike Boezen
Mevrouw De Boer (51 jaar, huisvrouw) meldt zich bij de huisarts met algemene klachten van benauwdheid en specifiek kortademigheid bij matige inspanning. De huisarts vraagt naar de duur van deze klachten. Zij vraagt mevrouw De Boer ook of zij regelmatig beweegt of dat zij wellicht inspanning zoveel mogelijk vermijdt om de kortademigheidsklachten te voorkomen. Mevrouw De Boer rookt niet en heeft dat ook nooit gedaan. Zij heeft vroeger klachten gehad van niezen en allergie voor stof en is ongeveer twintig jaar geleden getest op allergie voor huisstofmijt, pollen en grassen, maar bleek geen positieve uitslag te hebben op deze testen. Ze heeft toen ook geen medicatie voorgeschreven gekregen voor deze klachten en gebruikt ook nu geen medicatie voor allergie of longproblemen. Inmiddels is haar privésituatie veranderd. De kinderen zijn allemaal de deur uit en het gaat goed met hen, maar ze mist ze wel erg. Haar man is met pensioen en zit dus nu thuis, wat zij niet gewend was. Hij kampt met hartproblemen maar blijft toch veel roken en weinig bewegen en is dus een bron van zorg, ook omdat de vader van mevrouw De Boer door het sigarettenroken al jong longproblemen kreeg. Hoewel hij op zijn 60e stopte met roken, bleek de rek voorgoed uit de longen te zijn. De huisarts constateert een verhoogd risico voor het ontwikkelen van COPD wegens een mogelijke erfelijke aanleg van mevrouw De Boer en de chronische blootstelling aan de rook van haar man in huis (‘meeroken’). Om deze diagnose te bevestigen laat ze een longfunctieonderzoek doen, waaruit inderdaad blijkt dat mevrouw De Boer luchtwegobstructie heeft, wat haar kortademigheidsklachten kan veroorzaken. Deze luchtwegobstructie blijkt na bronchodilatatie maar zeer beperkt omkeerbaar en aangezien mevrouw De Boer bij een nieuwe allergietest nog steeds geen positieve huidtesten heeft en ook geen astmagerelateerde klachten als piepen meldt, acht de huisarts astma onwaarschijnlijk en luidt de voorlopige diagnose COPD. Mevrouw De Boer is verbaasd: zij associeert COPD met het roken van sigaretten.
170
COPD
Inleiding Dat mevrouw De Boer verbaasd was over de voorlopige diagnose COPD is niet vreemd: niet alleen zij, maar de meeste mensen denken dat alleen rokers COPD kunnen ontwikkelen. Hiernaast kent iedereen natuurlijk ook de ‘gezonde roker’, bijvoorbeeld een opa van 95 jaar die zijn hele leven straf heeft gerookt en toch nooit longkanker of rek uit de longen heeft gehad. Het lijkt wel of deze mensen ongevoelig zijn voor de schadelijke stoffen in sigarettenrook, of althans niet erg gevoelig hiervoor. Dat er mensen zijn die wel een (erfelijke) grote gevoeligheid voor sigarettenrook kunnen hebben, weten de meeste mensen niet. Ook is niet bekend dat meeroken en andere chronische blootstelling aan stoffen en dampen een verhoogde kans geeft op de ontwikkeling van COPD. In dit hoofdstuk zullen de risicofactoren voor COPD worden behandeld, vooral waar die verschillend zijn tussen vrouwen en mannen en verschillende effecten lijken te hebben voor vrouwen en mannen. Hiernaast komen sekseverschillen in prognose en behandeling van COPD aan bod.
Wat is COPD? COPD of chronisch obstructieve longziekte is de verzamelnaam die wordt gebruikt voor chronische bronchitis en longemfyseem (figuur 16.1). Chronische bronchitis kenmerkt zich door ontstoken luchtwegwanden met mucus, waardoor de diameter van de luchtweg wordt verkleind en de toe- en afvoer van zuurstof wordt bemoeilijkt. Emfyseem kenmerkt zich door destructie van longblaasjes, waardoor eveneens de zuurstofuitwisseling in de long moeilijker wordt. Patiënten met COPD hebben chronische luchtwegklachten als hoesten en het opgeven van sputum en kortademigheid. COPD is een chronische ziekte, die in een vergevorderde fase sterk invaliderend kan zijn. De luchtwegobstructie van de patiënt is meestal progressief en gaat gepaard met
gezond
COPD
Figuur 16.1 Gezonde longen en longen met COPD.
171
HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE
een abnormale inflammatoire respons van de longen en luchtwegen op geĂŻnhaleerde deeltjes en gassen. In Nederland zijn respiratoire aandoeningen de derde doodsoorzaak en daarmee een belangrijk gezondheidsprobleem: in 2010 stierven in Nederland in totaal 13.000 personen aan ziekten van de ademhalingswegen in het algemeen. Op de eerste en tweede plaats staan nieuwvormingen en ziekten van het hart-vaatstelsel. In 2010 stierven 3.288 mannen en 2.696 vrouwen specifiek aan COPD.1
(%) 40 mannen
vrouwen
30
20
10
0
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75+
totaal leeftijd (jaren)
Figuur 16.2 Percentage rokers naar leeftijd en geslacht in 2010 (STIVORO volwassenen).
Risicofactoren voor de ontwikkeling van COPD
172
Roken van sigaretten De belangrijkste oorzaak voor het ontstaan van COPD is het roken van sigaretten. Roken geeft bij de meeste rokers een snellere daling van de longfunctie, vooral op oudere leeftijd. Het roken van sigaretten gedurende de puberteit of op jongvolwassen leeftijd kan echter ook al blijvende schadelijke gevolgen hebben voor de longontwikkeling, waardoor de jongvolwassene niet zijn optimaal te behalen longfunctieniveau bereikt. Hierdoor zal hij tijdens de natuurlijke afname van de longfunctie die bij het normale verouderingsproces hoort, eerder een abnormaal laag longfunctieniveau bereiken, zeker bij het roken van sigaretten. Vrouwen rookten in het verleden minder vaak dan mannen en als ze rookten, minder sigaretten per dag. Hoewel vrouwen een inhaalslag hebben gemaakt t.o.v. mannen wat betreft roken, is de prevalentie van roken in Nederland onder vrouwen nog steeds lager dan die bij mannen (totaal 26% versus 28% bij mannen) en dit geldt in alle leeftijdscategorieĂŤn (figuur 16.2). Vrouwen hebben vaker nooit gerookt dan mannen (47% versus 38%).1 Het grotere aantal mannen dat rookt zal ook nu nog grotendeels een verklaring zijn voor de verschillen in prevalentie van COPD bij mannen en vrouwen. De vraag is
COPD
echter of dit ook in de toekomst zo zal zijn. Als in de huidige jonge generaties het percentage rokende vrouwen en mannen nagenoeg gelijk blijft, zal in de toekomst mogelijk het aantal vrouwen met COPD het aantal mannen met COPD overstijgen. Dit komt doordat vrouwen mogelijk gevoeliger zijn voor sigarettenrook en eerder nadelige effecten op hun longfunctie ervaren dan mannen, zelfs bij objectief lagere blootstellingniveaus. Hoewel er consensus bestaat over het feit dat COPD voor het merendeel aan het roken van sigaretten is toe te schrijven, lopen bij de vraag hoeveel procent van de COPDgevallen niet aan het roken van sigaretten valt toe te wijzen, de schattingen uiteen. In Europa blijkt ongeveer 7% van de nooit-rokers milde COPD te hebben (gedefinieerd als GOLD-stage I, dit is een Forced Expiratory Volume in 1 second / Vital Capacityratio (FEV1/VC-ratio ) < 70%); 6% heeft matig tot ernstige COPD (GOLD stage II+; een FEV1/VC-ratio < 70% en FEV1 < 80% van voorspeld), waarmee de nooit-rokers maar liefst 23% van de matig tot ernstige COPD’ers vormen.2 Wereldwijd lopen de schattingen van het aantal COPD-patiënten dat nooit roker is geweest uiteen van 25-40%.3 De verschillen in deze schattingen zullen grotendeels samenhangen met grote verschillen in blootstelling aan andere stoffen en mogelijk met verschillende genetische aanleg voor het ontwikkelen van COPD. Daar waar deze andere blootstelling vooral vrouwen betreft, zullen deze hieronder beschreven worden. Passief roken Passief roken, dus het inhaleren van andermans uitgeademde rook, is een risicofactor voor het ontstaan van COPD. De kans dat iemand COPD ontwikkelt is voor mensen die meeroken met anderen meer dan 1,5× groter dan bij mensen die niet aan passief roken worden blootgesteld.4 Er is geen reden om aan te nemen dat vrouwen gevoeliger zijn voor passief roken, wel is het zo dat vrouwen in eerdere generaties vaker dan tegenwoordig niet zelf rookten maar wel aan tabaksrook van hun man waren blootgesteld. Door deze hogere frequentie van blootstelling vooral in het verleden, neemt men aan dat vrouwen vaker dan mannen luchtwegklachten en COPD ontwikkelen door passief roken. Luchtverontreiniging in huis De meeste luchtverontreiniging in huis wordt veroorzaakt door rook van het branden van biomassa, met name het verbranden van hout in haarden. Wereldwijd wordt ongeveer de helft van de bevolking blootgesteld aan dit soort rook, dus ongeveer 3 miljard mensen, waarvan de meerderheid vrouwen en kinderen.3,5 De totale blootstellingduur kan enorm zijn, omdat vrouwen in tweede- en derdewereldlanden meestal vele uren per dag en meerdere jaren achter elkaar binnenshuis koken. De kans dat iemand COPD ontwikkelt, is voor blootgestelden aan biomassarook ongeveer 2,4× zo groot als voor niet-blootgestelden.5 Hoewel blootstelling aan rook dus een grotere kans op het krijgen van COPD geeft dan passief meeroken van sigaretten, is het aantal aan biomassarook blootgestelde vrouwen in Noord-Europese landen relatief gering, en is de bijdrage van deze blootstelling aan het aantal COPD’ers in de Nederlandse populatie daarom waarschijnlijk relatief klein.
173
HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE
Luchtverontreiniging buitenshuis Verhoogde niveaus van blootstelling aan luchtverontreiniging (bijvoorbeeld fijn stof en ultrafijn stof) gaan gepaard met verhoogde ziekenhuisopname voor COPD en sterfte aan deze ziekte. Tot dusver zijn er weinig tot geen specifieke studies gedaan naar verschillen in effecten van luchtverontreiniging tussen vrouwen en mannen met COPD. De impliciete aanname is dat de effecten van luchtverontreiniging gelijk zijn voor mannen en vrouwen. In analogie echter met de verhoogde gevoeligheid voor sigarettenrook, zouden vrouwen gevoeliger kunnen zijn voor luchtverontreiniging. Deze verhoogde gevoeligheid heeft dan waarschijnlijk niet te maken met onderliggende verschillen in respons op blootstelling, maar met verschillen in de depositie van de luchtverontreinigingsdeeltjes in de long. Vrouwen zouden in vergelijking met mannen een verhoogde neerslag van de deeltjes hebben omdat ze smallere luchtwegen hebben in verhouding tot hun longvolume en een kleinere anatomische dode ruimte dan mannen; hierdoor worden geïnhaleerde deeltjes dieper in de long gebracht dan bij mannen. Gassen en stoffen tijdens het werk Blootstellingen tijdens het werk aan dampen, gassen, stof en rook geeft een 2-5× zo grote kans op het ontwikkelen van COPD, vergeleken bij geen blootstelling.6,7 Het aantal blootgestelden wereldwijd is groot, aangezien een derde van de arbeidspopulatie in de wereld in de landbouw werkt. Het overgrote deel van de blootstelling zal net als bij de blootstelling aan biomassa binnenshuis in niet-westerse landen plaatsvinden. Toch blijkt uit recent onderzoek dat een groot deel van de beroepsbevolking ook in Nederland blootgesteld is of wordt aan dampen, gassen, stof en rook; daarmee is dit waarschijnlijk een belangrijke te vermijden risicofactor voor COPD. Het betreft hier echter voornamelijk mannen, waarvan 23% een hoge blootstelling aan voorgenoemde stoffen heeft, tegen 3% van de vrouwen.7 Het door deze blootstelling veroorzaakte aantal vrouwelijke patiënten met COPD zal in Nederland daarom relatief gering zijn.
174
Luchtweg(over)gevoeligheid Mensen met bronchiale (over)gevoeligheid voor externe prikkels hebben een verhoogde kans COPD en COPD-achtige symptomen te ontwikkelen dan mensen zonder luchtwegovergevoeligheid. Bovendien gaat luchtwegovergevoeligheid gepaard met een lager longfunctieniveau en een versnelde daling van de longfunctie. De mate van luchtwegovergevoeligheid kan worden gemeten door middel van een provocatietest, waarbij de geteste persoon steeds hogere doses methacholine of histamine moet inhaleren en de FEV1 bij deze verschillende doses wordt gemeten. Hoe groter de daling in FEV1, hoe gevoeliger de luchtwegen zijn (‘hyperreactief ’). Grote studies onder de algemene bevolking laten zien dat vrouwen mogelijk eerder, en ook sterker, reageren op deze provocatie en dus meer hyperreactief zijn dan mannen.8 Deze grotere luchtweggevoeligheid voor externe prikkels van vrouwen ten opzichte van mannen lijkt niet verklaard te kunnen worden door verschillen in doorsnede van de luchtwegen of longvolume en zou dus betekenen dat vrouwen gevoeliger zijn voor geïnhaleerde prikkels dan mannen.9
COPD
Genetische gevoeligheid voor ontwikkeling van COPD Er is een klein aantal zeldzame en een groter aantal veel voorkomende genetische varianten die de kans op het ontwikkelen van COPD verhogen. De meest bekende is de weinig voorkomende genetische variant SERPINA1 die α1-antitrypsinedeficiëntie veroorzaakt. Mensen met α1-antitrypsinedeficiëntie ontwikkelen op jongere leeftijd over het algemeen ernstiger COPD dan de gangbare COPD, die zich vooral openbaart bij ouderen. Iemand met α1-antitrypsinedeficiëntie kan COPD ontwikkelen zonder ooit te hebben gerookt. Twee van de drie patiënten met ernstige, vroeg optredende COPD zijn vrouwen, en vrouwen hebben ook vaker een sterk verstoorde longfunctie (FEV1 < 40% van voorspeld).10 Hoewel niet al deze ernstige, vroeg optredende gevallen van COPD veroorzaakt worden door α1-antitrypsinedeficiëntie, lijkt het wel zo te zijn dat genetische varianten van SERPINA1 ernstiger gevolgen hebben voor de longfunctie van vrouwen dan van mannen. Inmiddels is een behoorlijk aantal veel voorkomende genetische varianten geïdentificeerd die de kans op het ontwikkelen van COPD verhogen. Dit zijn varianten in genen die een biologische functie hebben in het omgaan met oxidatieve stress, longweefselherstel en inflammatie.11 Hiernaast is door een aantal genoombrede associatiestudies een aantal nieuwe varianten ontdekt in genen die een lagere longfunctie geven en meer luchtwegobstructie, onafhankelijk van het roken van sigaretten. Ook is er een genetisch gebied geïdentificeerd waarin het nicotinereceptorgen is gelokaliseerd, wat de verslaving aan sigaretten gedeeltelijk verklaart. Er zijn tot nog toe geen aanwijzingen dat de genetische varianten die nu geassocieerd worden met COPD verschillende effecten zouden hebben voor mannen en vrouwen. Voor een aantal kan dit echter wel in de toekomst zo blijken te zijn, maar tot dusver zijn geslachtsgebonden effecten van genetische varianten op de kans op COPD niet specifiek onderzocht.
Ernst en beloop van COPD Zoals boven beschreven lijkt er een oververtegenwoordiging van vrouwen onder de patiënten met ernstig, vroeg optredende COPD te zijn.10,12 Hiernaast blijkt uit een aantal langlopende epidemiologische studies dat vrouwen een verhoogd risico hebben voor ziekenhuisopnames voor COPD ten opzichte van mannen (relatief risico 1,5 tot 3,6).8 Cijfers uit Nederland laten zien dat het aantal ziekenhuisopnames voor COPD vanaf 1995 bij mannen afneemt en vanaf 2008 stabiel is en even hoog is als bij vrouwen. Vanaf 2009 is het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD hoger dan het percentage mannen (figuur 16.3). In 2010 bleek in de leeftijdscategorie 45-70 jaar het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD hoger dan het percentage mannen. Bij een leeftijd van > 70 jaar is het percentage mannen dat voor COPD wordt opgenomen, hoger dan het percentage vrouwen (figuur 16.4). 175
ziekenhuispatiënten (/10 000 inwoners)
HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE
18 mannen
16
vrouwen
14 12 10 8 6 4 2 2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
0
jaar
ziekenhuispatiënten (/10 000 inwoners)
Figuur 16.3 Ziekenhuispatiënten: geslacht, leeftijd en diagnose COPD, gestandaardiseerd totaal (CBS 2013).
120 mannen
100
vrouwen
80 60 40 20 90+
85-89
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
0
leeftijd (jaren)
Figuur 16.4 Ziekenhuispatiënten: geslacht, leeftijd en diagnose COPD, 2010 (CBS 2013).
De sterfte aan COPD onder vrouwen is vanaf de jaren zeventig gestaag aan het groeien en heeft inmiddels bijna het niveau van de sterfte aan COPD bij mannen bereikt (figuur 16.5). In alle leeftijdscategorieën is het absolute aantal mannen dat sterft aan COPD echter nog steeds hoger dan het aantal vrouwen, behalve boven de 90 jaar (figuur 16.6). Deze geslachtsverschillen in aantallen overledenen door COPD kunnen waarschijnlijk grotendeels worden verklaard door verschillen in ouder worden tussen mannen en vrouwen. Het is echter niet uit te sluiten dat onderdiagnostiek van de doodsoorzaak COPD bij vrouwen nog steeds een rol speelt en dat de werkelijke aantallen onder vrouwen worden onderschat.
176
aantal
COPD
5000 mannen
4000
vrouwen
3000 2000 1000 2010
2005
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1960
1955
1950
0
jaar
Figuur 16.5 Belangrijke doodsoorzaken, leeftijd en geslacht, overige chronische aandoeningen van de
aantal
onderste luchtwegen, totaal alle leeftijden (CBS 2013).
900
mannen
800
vrouwen
700 600 500 400 300 200 100 95+
90-94
85-89
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
0
leeftijd (jaren)
Figuur 16.6 Belangrijke doodsoorzaken, leeftijd en geslacht, overige chronische aandoeningen van de onderste luchtwegen, 2010 (CBS 2013).
Diagnostiek en behandeling Vrouwen zijn dus mogelijk gevoeliger voor blootstellingen die een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van COPD. Toch wordt de diagnose COPD bij vrouwen minder snel gesteld dan bij mannen, ondanks het feit dat ze dezelfde risicofactoren en symptomen melden. Als bij de diagnostiek ook een objectieve longfunctiemeting wordt toegevoegd neemt de kans op de juiste diagnose COPD bij vrouwen toe.8,12 Omdat vrouwen mogelijk meer schroom hebben COPD-achtige klachten als het opgeven van sputum te melden bij een huisarts, kan er ook onderdiagnose ontstaan ten opzichte van mannen.8,13 Door deze factoren is het mogelijk dat de diagnose COPD bij
177
HANDBOEK VROUWSPECIFIEKE GENEESKUNDE
vrouwen in een later stadium na ontwikkeling van de ziekte wordt gesteld dan bij mannen, wat vertraging zal geven in het effectief behandelen van de beginnende COPD. In de behandeling van COPD ligt de nadruk op het stoppen met roken, het stimuleren van lichamelijke activiteit en revalidatie, en medicamenteuze behandeling. Hoewel er aanwijzingen zijn dat vrouwen over het algemeen minder gemakkelijk kunnen stoppen met roken dan mannen, zijn er geen overtuigende geslachtsverschillen in de respons op medicamenteuze behandeling voor COPD of effecten van revalidatie.14 Sekseverschillen in het gebruik van medicatie, in therapietrouw en in bijwerkingen zijn nog weinig onderzocht.
Tot slot Vrouwen hebben vaker ernstiger COPD, die ook op relatief jongere leeftijd ontstaat dan bij mannen. Zij lijken gevoeliger te zijn dan mannen voor de effecten van actief en passief roken. Of ze ook gevoeliger zijn voor andere blootstellingen zoals luchtverontreiniging of werkgerelateerde blootstellingen is onduidelijk. Er is mogelijk nog steeds sprake van onderdiagnostiek van COPD bij vrouwen, omdat ze symptomen anders rapporteren en omdat niet altijd objectieve longfunctiemetingen worden gedaan. In alle leeftijdscategorieën is het absolute aantal vrouwen dat sterft aan COPD lager dan het aantal mannen dat sterft aan deze ziekte, behalve boven de 90 jaar. In de leeftijdscategorie 45-70 jaar is het percentage vrouwen dat wordt opgenomen voor COPD hoger dan het percentage mannen.
Take home messages ■ ■ ■
Wees alert op de mogelijke aanwezigheid van COPD bij vrouwen; COPD is geen ziekte die alleen bij mannelijke rokers voorkomt. Neem bij COPD-achtige klachten altijd een familieanamnese af: er kan sprake zijn van een erfelijke verhoogde aanleg voor COPD en de gevoeligheid voor blootstellingen. Meet de longfunctie en bepaal of er sprake is van (grotendeels) onomkeerbare luchtwegobstructie.
Referenties 1 2
3 4 178
Nationaal Kompas Volksgezondheid 2011 Lamprecht B, McBurnie MA, Vollmer WM, et al; BOLD Collaborative Research Group. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011; 139(4): 752-63. Salvi SS, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet. 2009; 374(9691): 733-43. Eisner MD, Anthonisen N, Coultas D, et al; Committee on Nonsmoking COPD, Environmental and Occupational Health Assembly. An official American Thoracic Society public policy statement: Novel
COPD
5 6
7 8 9 10
11
12 13
14
risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182(5): 693-718. Hu G, Zhou Y, Tian J, et al. Risk of COPD from exposure to biomass smoke: a metaanalysis. Chest. 2010; 138(1): 20-31. Mehta AJ, Miedinger D, Keidel D, et al; SAPALDIA Team. Occupational exposure to dusts, gases, and fumes and incidence of chronic obstructive pulmonary disease in the Swiss Cohort Study on air pollution and lung and heart diseases in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (12): 1292-300. Jong K de, Boezen HM, Kromhout H, et al. The impact of pesticides and other occupational exposures on airway obstruction in the LifeLines cohort study. ERS Annual Congress, Vienna, 2012. Watson L, Boezen HM, Postma DS. Differences between males and females in the natural history of asthma and COPD. Eur Respir Mon 2003; 25: 50-73. Boezen HM, Jansen DF, Postma DS. Sex and gender differences in lung development and their clinical significance. Clin Chest Med. 2004; 25(2): 237-45. Review. Foreman MG, Zhang L, Murphy J, et al; COPDGene Investigators. Early-onset chronic obstructive pulmonary disease is associated with female sex, maternal factors, and African American race in the COPDGene Study. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184(4): 414-20. Smolonska J, Wijmenga C, Postma DS, et al. Meta-analyses on suspected chronic obstructive pulmonary disease genes: a summary of 20 years’ research. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180(7): 618-31. Sørheim IC, Johannessen A, Gulsvik A, et al. Gender differences in COPD: are women more susceptible to smoking effects than men? Thorax. 2010; 65(6): 480-5. Douwes J, Boezen M, Pearce N. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma. In: Detels R, Beaglehole R, Lansang MA, Gulliford M, eds. Oxford Textbook of Public Health; Volume 3.The practice of public health; 5th ed. Oxford: Oxford University Press, 2009. Ohar J, Fromer L, Donohue JF. Reconsidering sex-based stereotypes of COPD. Prim Care Respir J. 2011; 20(4): 370-8.
179