NTVT - Bijwerkingen van medicijnen: de 'Big Five' van de verminderde botgenezing.

|

AFZUIGING

|

BEELDVORMING

|

TANDVERZORGING

Perfecte beelden?

Dürr Dental natuurlijk!

|

HYGIËNE

B E STE DÜ R R DENTA L B E E LD K WALIT EIT.

Jaargang 127 Januari 2020 Editie 01

VistaIntra: Eenvoudige bediening en zeer ergonomisch.

VistaScan Mini View: Uitstekende beeldkwaliteit voor alle intra-orale formaten.

Effect drug ‘krokodil’ op de mondgezondheid

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

VistaPano S, VistaIntra en VistaScan Mini View: doordachte digitale röntgencompetentie. Vertrouw op een compleet systeem voor een uitstekende beeldkwaliteit. Röntgenapparaten en fosforplaatscanners van Dürr Dental garanderen u optimale diagnosemogelijkheden, maximaal comfort en de allerhoogste efficiëntie.

Meer op www.duerrdental.com

DÜRR DENTAL BENELUX B.V.B.A, Molenheidebaan 97 B-3191 Hever, Tel. +32 15 616 271, info@durr.be

AZ_Pano-Intra-MiniView_210x297_NL_rz.indd 1-3 1 103405_Prelum_NTVT_2020-01-Omslag.indd

01 Jaargang 127 Januari 2020

X - R AY T E C H N O LO GY

VistaPano S: De ideale verbinding van beeldkwaliteit, efficiëntie en design.

N NTVT V NT VT T V T

NTVT.nl

PERSLUCHT

14.08.19 08:46

Hoe denkt u over mondzorg in de palliatieve levensfase?

Medicamenten: de ‘Big Five’ van verminderde botgenezing

Zo staat het met de mondgezondheid van Sjögrenpatiënten

NTVT.nl

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:41

L.J. Beumer, M.J.H. Witjes

Onderzoek en wetenschap

ONDERZOEK

Serie: Medicamenten en mondzorg.

Bijwerkingen van medicijnen: de ‘Big Five’ van de verminderde botgenezing Samenvatting. Tandartsen kennen een uitdaging in het herkennen van de patiënt met botmodulerende medicatie. Patiënten vermelden niet altijd welke medicatie zij gebruiken of hebben gebruikt, terwijl het effect op het bot nog lang na staken van de medicatie aanwezig kan zijn. Patiënten kunnen vaak wel goed aangeven welke ziekte(n) ze hebben en bepaalde ziekten moeten tot alertheid leiden bij tandartsen. Patiënten die als de Big Five-gebruikers van botmodulerende medicatie kunnen worden gerekend zijn: 1. patiënten met osteoporose, 2. patiënten die langdurig corticosteroïden gebruiken, 3. patiënten met solide tumoren, 4. patiënten met de ziekte van Kahler en 5. patiënten met aangeboren of erfelijke botziekten. Bovenstaande patiëntengroepen hebben een indicatie voor botmodulerende medicatie. Dit zijn antiresorptieve medicatie (zoals bisfosfonaten en denosumab) of antiangiogene medicatie.

Door de juiste patiëntengroep te herkennen kunnen tandartsen gericht vragen naar gebruikte medicatie in heden of verleden. Patiënten met een risico op medicatiegerelateerde osteonecrose kunnen volgens deze systematiek door een tandarts geïdentificeerd worden.

Beumer LJ, Witjes MJH. Serie: Medicamenten en mondzorg. Bijwerkingen van medicijnen: de ‘Big Five’ van de verminderede botgenezing Ned Tijdschr Tandheelkd 2020; 127: 19-27 doi: https://doi.org/10.5177/ntvt.2020.01.19068

INLEIDING

Volgens het Raamplan Tandheelkunde 2008 dienen tand­ artsen de algemene gezondheid van hun patiënten te be­ oordelen (Vereniging Samenwerkende Nederlandse Universiteiten, VSNU, 2008). Hieronder valt onder andere het gebruik van geneesmiddelen in relatie tot de mondge­ zondheid en de te verlenen mondzorg. Daarnaast wordt van tandartsen verwacht dat zij een anamnese afnemen die, naast de klachten en wensen van hun patiënt, ook re­ levante medische achtergronden in kaart brengt. Tand­ artsen verlenen tevens mondzorg aan specifieke groepen zoals oudere of medisch gecompromitteerde patiënten.

In de praktijk gebruiken veel tandartsen een medische vragenlijst om de medische anamnese van een patiënt af te nemen. In deze vragenlijst wordt ook naar medicatie­ gebruik gevraagd. Het medicatiegebruik onder patiën­ ten is hoog: vooral door ouderen in Nederland worden

veel verschillende medicijnen gebruikt. Circa 40% van de 65-plussers gebruikt 5 of meer medicamenten en 20% van de 75-plussers zelfs 9 of meer medicamenten. (Lemmens en Weda, 2013) Lange medicijnlijsten geven tandartsen een uitdaging: welke medicatie is relevant? Welke medica­ tie verlangt van hen specifiek handelen? Welke medicatie geeft relevante bijwerkingen? En vermelden patiënten wel alle medicatie?

In eerdere afleveringen van deze langlopende serie werd aandacht besteed aan bijwerkingen van medicamen­ ten op de gebitselementen en de gingiva. In dit artikel zal een derde groep besproken worden: medicamenten die het botmetabolisme beïnvloeden en daarmee bijwerkingen kunnen geven in het kaakbot met als belangrijkste bijwer­ king osteonecrose.

19

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 19

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

tandartsen uiteindelijk toch makkelijk te herkennen. Deze patiëntengroepen kunnen worden verdeeld in oncologi­ sche (ad 3 en 4) en niet-oncologische patiënten (ad 1, 2 en 5) en worden opgesomd als de Big Five-gebruikers van bot­ modulerende medicatie: 1. Patiënten met osteoporose.

2. Patiënten met langdurig glucocorticosteroïden gebruik.

3. Patiënten met een solide tumor.

4. Patiënten met ziekte van Kahler.

5. Patiënten met aangeboren of erfelijke botziekten.

WAT WETEN WE? Patiënten gebruiken steeds meer (verschillende) medicijnen, onder andere medicatie die het botmetabolisme en daarmee ook de botgenezing beïnvloedt.

WAT IS NIEUW? Veel van de botmodulerende medicatie wordt door patiënten niet gezien als relevant te vermelden tijdens een tandartsbezoek omdat de medicatie niet altijd regulier wordt ingenomen, maar bijvoorbeeld maandelijks wordt

Door de indeling in deze 5 patiëntcategorieën wordt het eenvoudiger om een patiënt met kwetsbare botgenezing te herkennen in de dagelijkse praktijk en kan een tandarts ge­ richt vragen naar gebruik van botmodulerende medicatie.

Ook kan een tandarts aan een patiënt vragen om een me­ dicatie-overzicht van de apotheek mee te nemen indien een tandarts twijfelt aan de betrouwbaarheid van de anamnese.

In de volgende paragrafen worden de Big Five-gebrui­ kers nader toegelicht. Het voert te ver om in dit artikel een gedetailleerde uiteenzetting te geven over het botmetabo­ lisme. Derhalve wordt van de lezer verwacht dat die kennis elders wordt opgedaan, zie bijvoorbeeld een video hierover op YouTube (intermezzo 1).

ingespoten. Ook vermelden patiënten niet de gestaakte botmodulerende medicatie, terwijl het effect van deze medicatie nog jaren aanwezig is.

PRAKTIJKTOEPASSING Patiënten kunnen vaak wel goed vertellen welke ziekten ze hebben. Bepaalde ziekten dienen bij een tandarts tot alertheid leiden gezien het huidig, voormalig of mogelijk toekomstig gebruik van botmodulerende medicatie. De patiëntengroepen die een tandarts dient te herkennen kunnen de ‘Big Five-gebruikers van de botmodulerende medicatie’ worden genoemd.

DE BIG FIVE-GEBRUIKERS VAN BOTMODULERENDE

Patiënten met osteoporose

MEDICATIE

Osteoporose, in de volksmond ook wel botontkalking ge­ noemd, komt veel voor onder de Nederlandse bevolking.

De jaarlijkse prevalentie in de Nederlandse huisartsen­ praktijk wordt geschat op 4,2 per 1.000 personen, onder mannen gemiddeld 1 en onder vrouwen gemiddeld 7,3 per 1.000 personen (Van der Linden et al, 2004).

Osteoporose is het gevolg van een verstoorde balans in de botformatie en de botresorptie. Bij osteoporose is de aanmaak van bot door osteoblasten afgenomen en hier­ door neemt de mineralisatiegraad van het bot af. Daar­ naast leidt verhoogde activiteit van de osteoclasten tot afbraak van de trabeculaire structuur van het bot. Het bot is dus zowel in opbouw als in structuur verzwakt (Armas en Recker, 2012). De disbalans in botformatie en botre­ sorptie is vaak leeftijdsgebonden en hangt bij vrouwen sa­ men met de afgenomen hoeveelheid oestrogenen na de menopauze. Botverlies bij mannen treedt vooral op vanaf het zeventigste levensjaar.

Patiënten met osteoporose hebben een verhoogd risico op fracturen: globaal gaat één standaarddeviatie lagere botdichtheid gepaard met een tweemaal hogere fractuur­ kans van de lange beenderen (Marshall et al, 1996). Be­ ruchte fracturen bij osteoporosepatiënten zijn de heup- en wervelfracturen. Deze fracturen hebben grote negatieve impact op de kwaliteit van leven van een patiënt (Lips en Van Schoor, 2005). Daarnaast leiden beide fracturen tot een significante hogere mortaliteit van de patiënt (Ioanni­ dis et al, 2009). Deze verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij fracturen vraagt om adequate behandeling. Het risico op fracturen van de mandibula is niet verhoogd bij patiën­ ten met osteoporose, ook is osteoporose geen contra-in­

Zoals hierboven beschreven is het voor een tandarts vaak een uitdaging om de relevante medicatie te herkennen.

Veel van de botmodulerende medicatie wordt door pa­ tiënten niet vermeld als thuismedicatie omdat de medica­ tie soms door een zorgverlener wordt ingespoten (afb. 1).

Daarnaast betreft het vaak medicatie die met een interval van enkele dagen, weken of maanden wordt ingenomen.

Ten slotte wordt medicatie die reeds is gestaakt zelden ver­ meld door een patiënt. Het effect van botmodulerende me­ dicatie is echter nog jaren na het staken van de medicatie aanwezig en daarmee is er ook een verhoogd risico op het ontstaan van osteonecrose. Omdat het herkennen van de relevante medicatie door de hierboven genoemde redenen lastig is, worden tandartsen geadviseerd om te focussen op het herkennen van de patiëntgroepen die een indicatie hebben voor het gebruik van botmodulerende medicatie.

Dit zijn patiëntgroepen die naast huidige gebruikers van botmodulerende medicatie, ook voormalige of toekomstige gebruikers omvatten.

Doordat patiënten vaak wel goed kunnen aangeven welke ziekte(n) ze hebben, zijn deze patiëntgroepen voor

INTERMEZZO 1. BOTMETABOLISME Voor kennis over botmetabolisme zie bijvoorbeeld de video ‘Bone Remodeling‘ van David A. Cohen (M.D.) op Youtube: - https://youtu.be/BBkGBRarvzM - QR-code:

ntvt.nl

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 20

20

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

Geboortedatum: 01-03-1945 Op 20 januari 2014 heb ik gebitselement 46 geëxtraheerd. Ter plaatse van dit gebitselement is de wondgenezing ver-

ONDERZOEK

VERWIJSBRIEF

Betreft: patiënt xx

traagd. De distale botrand van de extractie-alveole perforeert door de gingiva. Mevrouw volgt momenteel een hormoonkuur vanwege borstkanker. Ik stuur mevrouw naar u door voor het gladstrijken van deze botkam.

Met vriendelijke groet, de tandarts

Afb. 1. Verwijsbrief (inzet) van een tandarts die aangeeft een gebitselement geëxtraheerd te hebben bij een patiënt met borstkanker. Bij navraag bleek dat zij elke 6 weken Zometa™ (zolendroninezuur) kreeg ingespoten. Dit leidde tot osteonecrose (regio 46). Hieruit blijkt duidelijk dat de tandarts goed op de hoogte was van de gezondheidstoestand van de patiënt maar niet op de hoogte was van de (in het ziekenhuis toegediende) Zometa™.

dan de behandelduur omdat deze middelen sterk binden aan calcium in het bot (afb. 2). Daarom is het relevant voor tandartsen om patiënten met osteoporose te herkennen als (potentieel voormalige) gebruikers van bisfosfonaat.

Patiënten met langdurig glucocorticosteroïden gebruik Glucocorticosteroïden (GC, onder andere. hydrocorti­ son, prednison, dexamethason) worden frequent gebruikt bij onder andere patiënten met een reumatische aandoe­ ning, chronisch obstructief longlijden (COPD) en inflam­ matoire darmziekten (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn).

Glucocorticosteroïden worden veelvuldig voorgeschreven: ongeveer 0,5% van de bevolking is chronisch gebruiker, bij ouderen ligt dit percentage iets hoger (Briot en Roux, 2015). Het medicament onderdrukt de afweer en ontste­ kingen en remt zo bij bovengenoemde afwijkingen de ziek­ teprogressie.

Glucocorticosteroïden veroorzaken botverlies doordat ze zowel de osteoblasten en osteocyten als de osteoclasten beïnvloeden. Ze zorgen voor een afname van het aantal os­ teoblasten en remmen de functie ervan. Daarnaast stimu­ leert het medicament de apoptose van osteocyten. Tevens wordt de expressie van RANKL gestimuleerd en remt het middel de expressie van osteoprotegerin. Zo leiden glu­ cocorticosteroïden tot een toename van het aantal osteo­

dicatie voor het plaatsen van implantaten (Jonasson et al, 2018; Vissink et al, 2018).

Alle patiënten krijgen leefstijladviezen (voldoende calci­ umconsumptie, voldoende bewegen, valrisico verminderen, stoppen met roken en alcohol minderen) en zo nodig cal­ cium met vitamine D-suppletie. Medicamenteuze behande­ ling is gebaseerd op inhibitie van de botafbraak. Patiënten met een hoog fractuurrisico hebben daarom een indicatie voor het gebruik van bisfosfonaten (Elders et al, 2012).

Voorkeursmedicatie bij patiënten met een hoog frac­ tuurrisico zijn aledroninezuur en risedroninezuur. Er zijn 2 andere geneesmiddelen (zoledroninezuur en denosumab) beschikbaar waarvan is aangetoond dat deze het risico van fracturen verminderen. Patiënten zijn geneigd dit medica­ tiegebruik niet te vermelden vanwege de lage frequentie van toediening (zoledroninezuur wordt 1-2 keer per jaar intraveneus toegediend en denosumab halfjaarlijks subcu­ taan). Daarnaast realiseren patiënten zich vaak niet dat de medicatie langdurig in het lichaam blijft, ook na het staken van de medicatie.

Na 5 jaar wordt de behandeling in principe gestaakt. Bij patiënten met een persisterend hoog fractuurrisico kan de behandeling tot een periode van maximaal 10 jaar worden voortgezet. De bisfosfonaten zijn echter langer aanwezig

21

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 21

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

snel op, voornamelijk in het trabeculaire bot, is dosisaf­ hankelijk en is omkeerbaar. De onderliggende ziekte leidt zelf ook tot een verhoogd risico op osteoporose. De belang­ rijkste onderliggende ziekten waarvoor glucocorticosteroï­ den worden voorgeschreven zijn: • Reumatische aandoeningen. Bij reumatische ziek­ tebeelden zoals reumatoïde artritis, spondylitis an­ kylopoetica en SLE bestaat een verhoogde kans op botverlies en osteoporose (Elders et al, 2012).

• COPD. Bij COPD is het risico op osteoporose verhoogd en bij ernstige COPD is er een grotere kans op ernstige osteoporose (Jørgensen et al, 2007). Er zijn verschil­ lende redenen waarom patiënten met COPD een hoger risico op osteoporose hebben, zoals roken, lichamelijke inactiviteit en ondervoeding.

• Inflammatoire darmziekten (Ziekte van Crohn en co­ litis ulcerosa). Het verhoogde risico op osteoporose is deels een gevolg van het gebruik van glucocorticostero­ ïden en deels terug te leiden tot de ziekte zelf (door bij­ voorbeeld malabsorptie) (Van Staa et al, 2003).

De NHG standaard ‘Fractuurpreventie’ adviseert om bij langdurig gebruik van glucocorticosteroïden (> 3 maan­ den) patiënten profylactisch met bisfosfonaten te behan­ delen (Elders et al, 2012). Het is dus goed om als tandarts alert te zijn op hierboven genoemde ziektebeelden omdat patiënten dan mogelijk met bisfosfonaten worden behan­ deld of behandeld zijn geweest.

a

b

Illustrator: Frans Hessels

c

Patiënten met een solide tumor

Tandartsen dienen een oncologische patiënt te herkennen als een patiënt met mogelijk kwetsbare botgenezing. Onco­ logische patiënten met botmetastasen van een solide tumor krijgen vaak medicatie die deze botmetastasen remt, en dus het botmetabolisme beïnvloedt. Ook oncologische patiën­ ten zonder botmetastasen moeten tot alertheid leiden bij tandartsen vanwege mogelijke medicatie die de angioge­ nese (de groei van bloedvaten vanuit bestaande bloedvaten) remt. Antiangiogene medicatie remt niet alleen de tumor­ groei, maar leidt ook tot een kwetsbare botgenezing.

Botmetastasen komen regelmatig voor bij patiënten met prostaatkanker (65-90%), borstkanker (65-75%), longkanker (17-64%) en darmkanker (10%) (Sousa en Clézardin, 2018). Botmetastasen kunnen leiden tot pa­ thologische fracturen, hypercalciëmie, wervelinzakkingen en botpijn (D’Oronzo et al, 2018). Er zijn 2 verschillende behandelmodaliteiten te onderscheiden bij patiënten met botmetastasen, namelijk lokale therapie (radiotherapie en/ of chirurgische verwijdering en botstabilisatie) en systemi­ sche therapie (medicatie).

De lokale (radio)therapie bij botmetastasen is gericht op het voorkomen van pathologische fracturen en pijnbe­ strijding. Zo zorgt een relatief kort behandelschema voor radiotherapie bij ongeveer de helft van de patiënten tot vol­ ledige pijnbestrijding binnen 2 weken (Coleman, 2006). De systemische therapie bevat specifieke antitumormedicatie die zowel de metastase als de primaire tumor afremt. De volgende medicamenten worden hiervoor (soms in onder­

Afb. 2. Schematische weergave van apoptose van osteoclast door bisfosfonaat. De bisfosfonaten (roze) binden aan calcium in het bot en komen vrij zodra de osteoclast door middel van onder andere zoutzuur de mineraalfractie van bot oplost (a). De bisfosfonaten worden opgenomen in de osteoclast (b) met een toxisch effect op de osteoclast zodat deze in apoptose gedwongen wordt (c). Het vrijgekomen bisfosfonaat hecht weer aan het calcium in het bot. Hierdoor blijven bisfosfonaten langdurig een effect hebben op de osteoclasten.

clasten. Tot slot neemt de levensduur van osteoclasten toe doordat glucocorticosteroïden apoptose van osteoclasten remmen (Canalis et al, 2007).

Er zijn nog 3 andere effecten van glucocorticosteroïden relevant vanwege hun invloed op het botmetabolisme. Al­ lereerst zorgt het medicament voor afname van calcium­ absorptie in de darm en toename van calciumexcretie via de nier. Hierdoor kan een negatieve calciumbalans ont­ staan, wat botresorptie tot gevolg heeft. Een tweede effect is het bevorderen van de vorming van glucose. Hierdoor wordt het risico op diabetes mellitus vergroot. Diabetes gaat gepaard met een slechtere wondgenezing. Tot slot bevorderen glucocorticosteroïden de afbraak van eiwitten waardoor de wondgenezing wordt vertraagd. Een slechtere wondgenezing leidt tot verminderde botgenezing.

Direct na de start van een glucocorticosteroïd is het effect op het bot(metabolisme) het grootst. Het botverlies treedt

ntvt.nl

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 22

22

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

nekinaseremmers (celgroeiremmende medicatie) (Fantasia, 2015). Bij een combinatie van deze 3 medicijngroepen is de kans op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak factor 5 tot 10 keer hoger (Van Cann et al, 2018).

ONDERZOEK

zoeksverband) toegepast: • Bisfosfonaten. Bij borst- en prostaatkanker en andere solide tumoren worden deze voorgeschreven. Bij de eerste (radiologische) tekenen van botmetastasen bij patiënten met borstkanker en bij hormoon-ongevoe­ lige prostaatkanker wordt gestart met bisfosfonaten.

Bisfosfonaten leiden tot verminderde activiteit van os­ teoclasten en grijpen daarnaast ook aan op immuun­ cellen, osteoblasten en endotheelcellen. Bisfosfonaten stimuleren daarmee een immuunrespons tegen kanker en hebben dus ook een direct antitumoreffect. Ze wor­ den om die reden ook bij afwezigheid van botmetasta­ sen voorgeschreven (D’Oronzo et al, 2018).

• Denosumab. Bij borst- en prostaatkanker en andere solide tumoren wordt dit middel voorgeschreven. De­ nosumab vermindert osteoclastdifferentiatie en -ac­ tiviteit en is even effectief als bisfosfonaten in het voorkomen van complicaties als gevolg van botmetas­ tasen (D’Oronzo et al, 2018).

• mTOR-inhibitoren. Deze worden voorgeschreven bij borstkanker. De mTOR-inhibitoren worden toegepast in de behandeling van solide tumoren omdat ze de cel­ groei remmen en daardoor een antitumoreffect hebben.

Deze medicatie vermindert daarnaast de osteoclastdif­ ferentiatie en -activiteit en verhoogt osteoclast-apop­ tosis, maar wordt vooral ingezet vanwege het anti­ tumoreffect.

• Abiraterone acetaat is een zogenoemd antiandrogeen middel dat bij prostaatkanker wordt gebruikt. Het ver­ mindert onder andere de aanmaak van osteoclasten en vermindert osteoclastactiviteit.

Bij oncologische patiënten dient een tandarts dus alert te zijn op het mogelijk gebruik van bovenstaande medicatie.

Het is belangrijk om te beseffen dat bisfosfonaten niet al­ leen worden toegepast bij patiënten met botmetastasen, maar ook worden voorgeschreven vanwege de remmende werking op de tumorgroei.

Sinds de jaren 1970 wordt er onderzoek gedaan naar medicatie die tumorgroei remt door de vorming van nieuwe bloedvaten te remmen (Folkman, 1971). Er wordt hierbij gefocust op de Vasculaire Endotheliale Groei Factor (VEGF)-remmers. Deze VEGF-remmers zijn geregistreerd voor verschillende soorten tumoren: vergevorderde of ge­ metastaseerde colorectaal carcinoom, gemetastaseerde niet-kleincellige longtumoren, glioblastoom multiforma, cervixtumoren, nierceltumoren, gastrisch of gastro-oesof­ agale tumoren, hepatocellulaire tumoren, thyroidtumoren, pancreas neuro-endocriene tumoren en wekedelensar­ comen (Apte et al, 2019). In onderzoeksverband worden VEGF-remmers bij verschillende andere tumoren toege­ past (Zirlik en Duyster, 2018).

De kans op het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak is groter bij het gecombineerd gebruik van angioge­ nese remmers, mTOR-inhibitoren en zogenoemde tyrosi­

Patiënten met de ziekte van Kahler

Bij patiënten met de ziekte van Kahler moeten tandartsen zeer alert zijn gezien de kwetsbare botgenezing bij deze patiënten. De ziekte van Kahler is een zeldzame aandoe­ ning. Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 1.300 nieuwe patiënten de ziekte van Kahler (multipele mye­ loom) vastgesteld (www.cijfersoverkanker.nl). De ziekte komt niet bij kinderen voor en is typisch een aandoening van oudere volwassenen. De helft van de patiënten is ou­ der dan 65 jaar; de ziekte komt even vaak bij vrouwen als bij mannen voor.

De ziekte van Kahler gaat uit van de plasmacellen.

Plasmacellen zijn uitgerijpte B-lymfocyten en maken an­ tistoffen, ook wel immuunglobulinen genoemd. Im­ muunglobulinen spelen een belangrijke rol in de afweer.

Iedere plasmacel maakt 1 soort immuunglobuline. Bij de ziekte van Kahler ontstaat een kwaadaardige, monoclo­ nale woekering van plasmacellen die de immuunglobuline M-proteïne aanmaken. Deze woekering van plasmacellen vindt plaats in het beenmerg.

De plasmacellen produce­ ren factoren (onder andere RANKL, MIP-1α (CCL-3), in­ terleukine 3 en 6) die zorgen voor een toename in osteoclastfunctie en -activiteit. Daar­ naast produceren plasmacellen factoren (onder andere DKK-1, SFRP2 en sclerostine) die osteoblastfunctie afrem­ men (Raje et al, 2018). Er ontstaat vervolgens een disba­ lans in het botmetabolisme en zo kan diffuse osteoporose ontstaan met risico op botbreuken of wervelinzakkingen.

Ook kunnen lytische Kahler-haarden ontstaan in het bot met heftige botpijn en soms spontane botbreuken (Mhas­ kar et al, 2017).

Bij botafbraak komt calcium vrij en dit kan bij patiën­ ten met de ziekte van Kahler leiden tot een levensgevaar­ lijke hypercalciëmie met vervolgens het risico op nierfalen (Mhaskar et al, 2017). Daarnaast kan door de beenmerg­ aantasting een tekort aan bloedcellen ontstaan met als mogelijk gevolg bloedarmoede (anemie), verhoogd infec­ tierisico (tekort aan leukocyten) en verhoogde bloedings­ neiging (tekort aan trombocyten). Ook is de aanmaak van andere immuunglobulinen verstoord waardoor een extra hoog risico op infecties ontstaat, vooral van de luchtwegen.

Patiënten met Kahler worden behandeld met hoogfre­ quente toediening van intraveneuze bisfosfonaten (Ander­ son et al, 2018). Pamidroninezuur of zolendroninezuur iedere 3-4 weken wordt aanbevolen. Denosumab blijkt even effectief als zolendroninezuur en wordt vaak als alter­ natief gebruikt, vooral bij patiënten met nierfalen vanwege de lagere nefrotoxiteit (Raje et al, 2018).

Naast de bisfosfonaten of denosumab bestaat de be­

Kans op osteonecrose multifactorieel

23

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 23

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

a

Patiënten met de ziekte van Kahler zijn qua botgenezing dus ‘driedubbel belast’: allereerst is door de ziekte zelf de osteoblast- en osteoclastfunctie volledig verstoord en daarnaast worden Kahler-patiënten ook nog behandeld met bisfosfonaten en hoge dosis dexamethason. Binnen de ‘Big Five’ is het risico op osteonecrose het hoogst bij deze groep patiënten. Een tandarts dient dus een Kahler-patiënt te herkennen als een patiënt met een zeer kwetsbare bot­ genezing. Oplettendheid is daarom geboden.

Patiënten met aangeboren of erfelijke (bot)ziekten

Zoals hierboven beschreven is osteoporose een ziekte die vooral bij oudere patiënten voorkomt. Op kinderleeftijd kan osteoporose echter ook voorkomen; dan is vaak sprake van een onderliggende genetische afwijking. Dit kan een aangeboren afwijking van de botten zijn, zoals bij osteoge­ nesis imperfecta en fibreuze dysplasie, maar het kan ook een aangeboren bindweefselziekte zijn zoals Ehlers-Dan­ los- of het Marfan-syndroom (Bowden en Mahan, 2017).

Ook stofwisselingziekten zoals homocystinurie kunnen leiden tot osteoporose bij kinderen.

Osteogenesis imperfecta (brozebottenziekte) is van de bovenstaande afwijkingen de meest voorkomende en wordt gekarakteriseerd door fragiele botten, verhoogd frac­ tuurrisico en skelettale afwijkingen. Fibreuze dysplasie is ook een (goedaardige) botafwijking. Bij fibreuze dysplasie wordt bot vervangen door fibreus weefsel (afb. 3). Fibreuze dysplasie bestaat in verschillende vormen, bij de ernstigste (poly-ostotistische) variant (McCune Albright) krijgen pa­ tiënten soms botpijnen of spontane fracturen (Bowden en Mahan, 2017).

Bovenstaande patiëntengroepen worden al op jonge leeftijd behandeld met bisfosfonaten, meestal wordt zolen­ droninezuur gebruikt. Het risico op osteonecrose is laag

b Afb. 3. Panoramische röntgenopname (a) en CT-scan (b) van de schedel van een vrouw van 19 jaar met fibreuze dysplasie als onderdeel van het McCune-Albright-syndroom. Vooral de linkerzijde van het gelaat is in volume toegenomen. Dit type patiënt kan op jonge leeftijd al botmodulerende medicatie toegediend krijgen, vanwege bijvoorbeeld fibreuze dysplasie in de pijpbeenderen, met vooral effecten op de doorbraak van de blijvende gebitselementen.

handeling van Kahler uit verschillende medicijnen die een negatief effect hebben op de botgenezingscapaciteit, onder andere glucocorticosteroïden (prednison of dexamethason) en immunomodulerende middelen (waaronder thalido­ mide en lenalidomide) (Stichting Hemato-Oncologie Vol­ wassenen Nederland, Myeloom Werkgroep, 2017).

ntvt.nl

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 24

24

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

ONDERZOEK

a

b

Afb. 4. Patiënten met osteonecrose die samenhangt met een bekend (a) en onbekend (b) uitlokkend moment. Patiënt A (vrouw) gebruikte orale bisfosfonaten en later denosumab in combinatie met methotrexaat en corticosteroïden vanwege ernstige reuma. De osteonecrose werd hier uitgelokt door een slecht zittende gebitsprothese van 20 jaar oud. Patiënt B (vrouw) werd behandeld vanwege borstkanker en kreeg naast chemotherapie ook bisfosfonaten toegediend en had tevens diabetes mellitus type 2.

bij deze groep, vooral vanwege het gedoseerde gebruik van bisfosfonaten. Wel wordt als gevolg van bisfosfonaatge­ bruik frequent een vertraagde doorbraak van de blijvende gebitselementen gezien.

Voor tandartsen is het belangrijk te beseffen dat niet alleen oudere patiënten risicovolle patiënten kunnen zijn met een kwetsbare botgenezing, maar dat ook jonge pa­ tiënten botafwijkingen kunnen hebben of behandeld kun­ nen worden met bisfosfonaten.

conditie van een patiënt heeft invloed op genezingsproces­ sen en dus ook op de botgenezing.

Hoe wordt de diagnose osteonecrose gesteld?

De diagnose osteonecrose wordt gesteld op basis van het klinische en röntgenologische beeld. Osteonecrose kenmerkt zich door blootliggend bot (a vue of via fiste­ ling) zonder genezingstendens voor minimaal 8 weken (NVMKA, 2015). Het blootliggende kaakbot is aanvanke­ lijk vaak geelwit van kleur, is glad en bloedt niet bij aanra­ ken. Het tandvlees of slijmvlies rondom is vaak pijnlijk bij aanraken en dikwijls geïnfecteerd door de mondholteflora.

Na verloop van tijd wordt het bot ruwer en zachter door se­ kwestraties van botfragmenten en wordt het bot donkerbruin (Stegenga et al, 2013). Röntgenologisch is osteonecrose te herkennen aan gebieden van sclerosering en botlysis.

OSTEONECROSE

De hierboven beschreven ‘Big Five’ van de kwetsbare bot­ genezing hebben een indicatie voor botmodulerende medicatie. Als bijwerking van deze antiresorptieve of anti­ angiogene medicatie kan osteonecrose ontstaan. Het risico op osteonecrose wordt niet alleen door medicatie bepaald.

Comorbiditeit, zoals roken en/of diabetes mellitus, leidt tot een verhoogde kwetsbaarheid van het bot. De algehele Stadium

Kenmerk

Behandeling

1

Blootliggend necrotisch bot bij asymptomatische patiënten die geen

Dagelijks spoelen chloorhexidine 0,2%

tekenen van ontsteking hebben 2

Regelmatige follow-up

Blootliggend necrotisch bot bij patiënten met pijn en klinisch aantoonbare ontsteking.

Dagelijks spoelen chloorhexidine 0,2% Orale breedspectrumantibiotica Pijnmedicatie Debridement om de irritatie van weke delen te behandelen

3

Blootliggend necrotisch bot bij patiënten met pijn, ontsteking en één of meer van de volgende kenmerken:

Dagelijks spoelen chloorhexidine 0,2% Orale breedspectrumantibiotica

- Blootliggend necrotisch bot uitbreidend buiten de regio van de processus alveolaris, namelijk de onderrand of opstijgende tak

Pijnmedicatie Debridement of kaakresectie

van de mandibula, de sinus maxillaris of het zygoma - Pathologische fractuur - Extraorale fisteling - Oroantrale of oronasale communicatie - Osteolyse uitbreidend tot de onderrand van de mandibula of de bodem van de sinus maxillaris Tabel 1. Overzicht van stadium van osteonecrose met voorgestelde behandeling.

25

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 25

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

Illustrator: Frans Hessels

LAAG RISICO OP OSTEONECROSE TABLET Erfelijke botziekten Osteoporose

HOOG RISICO OP OSTEONECROSE TIJDSDUUR GEBRUIK

Corticosteroïdgebruik bij chronische ziekten

INTRAVENEUS Solide tumoren

Kahler

Afb. 5. Schematische indeling van de Big Five patiëntengroepen van een laag risico op osteonecrose tot een hoog risico op osteonecrose. Deze indeling geeft aan het risico op medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ) toeneemt bij bepaalde ziektebeelden. Ook is het risico afhankelijk van de ernst van een ziektebeeld en risicoverhogende medicatie of comorbiditeit. Patiënten die bijvoorbeeld bisfosfonaat als tabletkuur nemen zonder andere risicofactoren (bijvoorbeeld bij osteoporose) lopen weinig risico op MRONJ (< 1%). Daarentegen leidt langdurig (> 1 jaar) intraveneus gebruik van bisfosfonaten tot een substantieel hoger risico op MRONJ.

dium dentogene foci worden verwijderd en het gebit goed wordt onderhouden. Hierbij dienen patiënten goed bege­ leid te worden met periodieke controles.

In de meeste gevallen is chirurgische behandeling van osteonecrose niet noodzakelijk (tab. 1). Er is aangetoond dat bij een groot deel van de patiënten de osteonecrose niet toeneemt bij een conservatief beleid. Dit beleid bestaat uit het oppervlakkig verwijderen van necrotisch bot, afronden van scherpe botranden, gebruik van een desinfecterend mondspoelmiddel en zo nodig een antibioticum (Stegenga et al, 2013). De laatste jaren is er veel aandacht voor chi­ rurgische verwijdering van het aangedane bot met primair sluiten van de wond. Het succes is wisselend en daarom wordt chirurgische behandeling voorbehouden aan patiën­ ten bij wie conservatieve therapie niet succesvol is en die daarnaast fit genoeg zijn om geopereerd te worden. Veelal zijn oncologische patiënten te erg belast door de ziekte of de oncologische behandeling en kan dat een reden zijn om conservatief beleid te hanteren.

Ontstaan osteonecrose

Osteonecrose ontstaat vaak na een beschadiging van de mucosa, bijvoorbeeld na een extractie, bij een drukplek onder een gebitsprothese (afb. 4a) of bij beschadiging van de gingiva over de linguale botlamel in de mandibula in de derdemolaarregio. In het merendeel is osteonecrose voorafgegaan door een lokaal trauma van de mucosa of bij chronische infecties zoals peri-implantitis. Bij ongeveer 30% van de patiënten kan echter geen verklaring worden gevonden voor een uitlokkend moment (afb. 4b).

Het vermoedelijke mechanisme van osteonecrose is dat het bot zich niet meer kan adapteren aan veranderende fy­ siologische omstandigheden, waardoor het bot bloot komt te liggen (Stegenga et al, 2013). Door antiresorptieve mid­ delen (bisfosfonaten of denosumab) neemt de botdichtheid toe en daardoor neemt de doorbloeding in het bot af. An­ tiangiogene medicatie leidt ook tot verminderde doorbloe­ ding van zowel het bot, als van de overliggende mucosa. Bij een mild trauma kan het bot zich daardoor niet goed aan­ passen en ontstaat het risico op osteonecrose.

Er is sprake van medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak (ook wel MRONJ genoemd) als een patiënt vol­ doet aan de volgende kenmerken: 1. Blootliggend bot gedurende ten minste 8 weken.

2. Behandeling met antiresorptieve (bisfosfonaat of deno­ sumab) of antiangiogene medicatie in het heden of in het verleden.

3. Geen voorgeschiedenis van radiotherapie op de kaak of duidelijke metastase in de kaak.

CONCLUSIE

Het is voor een tandarts vaak een uitdaging om relevante medicatie te herkennen. Patiënten vermelden niet altijd botmodulerende medicatie, zeker niet wanneer de medi­ catie niet dagelijks wordt ingenomen, in het verleden werd ingenomen en ondertussen is gestaakt. Het effect van bot­ modulerende medicatie is echter nog jaren aanwezig na het staken van de medicatie. Patiënten hebben daardoor een kwetsbare botgenezing en hebben risico op het ontwikke­ len van medicatiegerelateerde osteonecrose (MRONJ).

Het is daarom voor tandartsen raadzaam om de patiën­ tengroepen te herkennen die een indicatie hebben voor het gebruik van botmodulerende medicatie (afb. 5). Deze groe­ pen worden de ‘Big Five’ gebruikers van botmodulerende medicatie genoemd.

Preventie en behandeling

Preventieve maatregelen bij patiënten die in een vroeg sta­ dium herkend worden als risicopatiënt voor osteonecrose zijn zinvol gebleken. In onderzoek is aangetoond dat het risico op osteonecrose fors daalt wanneer in een vroeg sta­

ntvt.nl

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 26

26

17-12-19 14:18

Serie: Medicamenten en mondzorg

Onderzoek en wetenschap

BMJ 1996; 312: 1254-1259. * Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, Djulbegovic B. Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD003188. * NVMKA. Richtlijn Medicatiegerelateerde osteonecrose van de kaak

ONDERZOEK

Tandartsen wordt geadviseerd om bij de medische anam­ nese expliciet te vragen naar bovenstaande ziektebeelden.

Tandartsen kunnen zo patiënten met een verhoogd risico op medicatiegerelateerde osteonecrose identificeren.

(MRONJ). Versie 1.1 11/2015. Epe: NVMKA, 2015.

LITERATUUR

* Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic

* Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ, et al. Role of bone-modifying agents in multiple myeloma: american society of clinical oncology clinical

acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma:

practice guideline update. J Clin Oncol 2018; 36: 812-818.

an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19: 370–381.

* Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in signaling and disease: beyond

* Sousa S, Clézardin P. Bone-targeted therapies in cancer-induced bone

discovery and development. Cell 2019; 176: 1248-1264.

disease. Calcif Tissue Int 2018; 10: 227-250.

* Armas LAG, Recker RR. Pathophysiology of osteoporosis: new mecha-

* Staa TP van, Cooper C, Brusse LS, Leufkens H, Javaid MK, Arden NK.

nistic insights. Endocrinol Metab Clin N Am 2012; 41: 475–486.

Inflammatory bowel disease and the risk of fracture. Gastroenterology

* Bowden SA. Mahan JD. Zoledronic acid in pediatric metabolic bone

2003; 125: 1591-1597.

disorders. Transl Pediatr 2017; 6:256-268.

* Stegenga et al. MKA chirurgie. Handboek voor mondziekten, kaak- en

* Briot K, Roux C. Glucocorticoid-induced osteoporosis. RMD Open 2015;

aangezichtschirurgie. Assen: Koninklijke van Gorcum BV, 2013.

1: e000014.

* Stichting Hemato-Oncologie Volwassenen Nederland (HOVON), My-

* Canalis E, Mazzioti G, Giustina A, Bilezikian JP. Glucocorticoid-induced

eloom Werkgroep (MWG). Richtlijn Multipel myeloom 2018. Nijmegen:

osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos Int 2007; 18:

Nederlandse Vereniging voor Hematologie, 2017.

1319-1328.

* Vereniging van Universiteiten (VSNU). Raamplan tandheelkunde 2008.

* Cann T van, Loyson T, Verbiest A, et al. Incidence of medication-related

Den Haag: VSNU, 2009.

osteonecrosis of the jaw in patients treated with both bone resorption

* Vissink A, Spijkervet F, Raghoebar GM. The medically compromised pa-

inhibitors and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine

tient: Are dental implants a feasible option? Oral Dis 2018; 24: 253-260.

kinase inhibitors. Support Care Cancer 2018; 26: 869–878.

* Zirlik, K, Duyster J. Anti-angiogenics: current situation and future per-

* Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of

spectives. Oncol Res Treat 2018; 41: 166–171.

skeletal morbidity Clin. Cancer Res 2006; 12:. 6243s-6249s. * D’Oronzoa S, Coleman R, Brown J, Silvestris F. Metastatic bone disease:

SUMMARY

Pathogenesis and therapeutic options Up-date on bone metastasis management. J Bone Oncol 2018; 15: 004-4.

Medicaments and oral healthcare. Adverse effects of medicaments:

* Elders PJM, Dinant GJ, Geel T van, et al. NHG-Standaard Fractuurpre-

the ‘Big Five’ of bone healing

ventie (tweede herziening). Huisarts Wet 2012; 55: 452-458.

For dentists it can be challenge to recognise patients wit bone-modulating

* Fantasia JE. The role of antiangiogenic therapy in the development of osteonecrosis of the jaw. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2015; 27:

medications. Patients do not always mention which medications they use

547-553.

or have used, while the effect on the bone can still be present long after patients have stopped taking the medication. Patients are often able to

* Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med

report accurately what disorder(s) they have and certain disorders should

1971; 285: 1182-1186.

cause dentists to be alert. Patients who can be defined as the Big Five

* Ioannidis G, Papaioannou A, Hopman WM, et al. Relation between fractures and mortality: results from the Canadian Multicentre Osteoporo-

users of bone-modulating medicaments are: 1. patients with osteoporosis,

sis Study. CMAJ 2009; 181: 265-271.

2. patients who have been long-term users of glucocorticoids, 3. patients with solid tumours, 4. patients with multiple myeloma and 5. patients

* Jonasson GB, Sundh V, Hakeberg M, Ahlqwist M, Lissner L, Hange D. Evaluation of clinical and radiographic indices as predictors of osteo-

with congenital or hereditary bone disorders. These patient groups

porotic fractures: a 10-year longitudinal study. Oral Surg Oral Med Oral

have an indication for bone-modulating medicaments. These are anti-

Pathol Oral Radiol 2018; 125: 487-494.

resorptive medications (such as bisphosphonates and denosumab) or anti-angiogenic medications. By recognising the correct patient group,

* Jørgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Ptersen LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pul-

dentists can ask appropriate questions about the use of medicaments in

monary disease: a cross sectional study. Respir Med 2007; 101: 177-185.

the present or in the past. A dentist can recognise patients with a risk of medication-related osteonecrosis by using this method.

* Lemmens LC, Weda M. Polyfarmacie bij kwetsbare ouderen: inventarisatie van risico’s en mogelijke interventiestrategieën. Bilthoven:

AUTEURSINFORMATIE

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 2013.

L.J. Beumer, M.J.H. Witjes

* Linden MW van der, Westert GP, Bakker DH de, Schellevis F. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk:

Uit de afdeling Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie van het

klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk.

Universitair Medisch Centrum Groningen

Utrecht: NIVEL/RIVM, 2004.

Datum van acceptatie: 10 oktober 2019 Adres: mw. L.J. Beumer, UMCG, postbus 30.001, 9700 RB Groningen

* Lips P, Schoor NM van. Quality of life in patients with osteoporosis.

l.j.beumer@umcg.nl

Osteoporos Int 2005; 16: 447-455. * Marshall D, Johnel O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures.

27

103405_Prelum_NTVT_2020-01_V2.indd 27

onafhankelijk. onderzoekend. onderscheidend.

17-12-19 14:18