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HUMIRA Solución inyectable ADALIMUMAB

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula de SOLUCIÓN para inyección contiene: Adalimumab 40 mg Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml Cada jeringa prellenada contiene: Adalimumab 40 mg Agua para inyección, c.b.p. 0.8 ml HUMIRA es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina (IgG1) humanarecombinante que contiene sólo secuencias de péptidos humanos, con especificidad para el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa)) y la secuencia de las cadenas pesadas y kappa ligera de la IgG1 humana. No se une a la linfotoxina (TNF-beta). HUMIRA es producido por tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero. Consiste en 1,330 aminoácidos y su peso molecular aproximado es de 148 kilodaltons. La solución es estéril, sin conservadores, clara e incolora, con un pH de 5.2. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

HUMIRA está indicado a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para reducir los signos y síntomas e inducir una respuesta clínica importante y remisión clínica de la enfermedad, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoide activa temprana y establecida, de moderada a severa intensidad. HUMIRA también está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis psoriásica en pacientes adultos a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas. HUMIRA está indicada a dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa, que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional. HUMIRA puede ser utilizado solo o en combinación con metotrexato, o bien, en combinación con otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Después de la administración subcutánea (S.C.) de 40 mg de HUMIRA, en 59 sujetos adultos sanos, su absorción y distribución fueron lentas, alcanzándose el pico máximo de concentración sérica cinco días después de su administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de HUMIRA fue 64%. La farmacocinética de una sola dosis de HUMIRA se determinó con dosis intravenosas en un rango de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) fue de 4.7 a 6.0 l, lo que señala que se distribuye por igual en líquidos vascular y extravascular. Se elimina lentamente con depuración de 12 ml/h. La vida media de la fase terminal, en promedio, es de dos semanas, con un rango de 10 a 20 días. La depuración y la vida media no cambiaron en el rango de dosis estudiado; la vida


media terminal fue similar después de la administración I.V. o S.C. La concentración en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide (AR) fue de 31 a 96% de las concentraciones plasmáticas. Farmacocinética en estado estable: La acumulación de HUMIRA fue predecible con base en la t½ después de administración S.C. de 40 mg, una semana sí y otra no, en pacientes con AR, con una concentración promedio en estado estable de 5 mcg/ml (sin metotrexato [MTX] o con 8 a 9 mcg/ml con MTX, respectivamente). Los niveles séricos de HUMIRA en el estado estable se incrementan en proporción de la dosis de 20, 40 y 80?mg cada semana alterna y cada semana en dosis S.C. En los estudios a largo plazo de más de dos años, no hubo evidencias de cambios en la depuración respecto al tiempo. El análisis de la farmacocinética en más de 1,200 pacientes reveló que la coadministración de MTX tuvo un efecto intrínseco sobre la depuración aparente de HUMIRA. Asimismo, como se esperaba hubo una tendencia hacia la depuración aparente más elevada con el aumento del peso de los pacientes y ante la presencia de anticuerpos anti-adalimumab. Además, se predijo una depuración aparente elevada en los pacientes que recibieron dosis menores que las recomendadas y en los pacientes con altas concentraciones de factor reumatoide o de PCR, ambas situaciones carecen de importancia clínica. Poblaciones especiales: La edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración de HUMIRA, cuyo promedio ajustado para la edad de pacientes entre 40 y 60 años y en los de 65 años o mayores, fueron de 0.33 y 0.30 ml/h/kg, respectivamente. HUMIRA no ha sido estudiado en los niños. No se observaron diferencias farmacocinéticas en relación con el género, después de hacer las correcciones de peso corporal de los pacientes, ni en relación con la raza. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal, hepática o ambas. La farmacocinética de HUMIRA es similar entre sujetos sanos y pacientes con AR. HUMIRA se une específicamente al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores de superficie celular p55 y p75 para el TNF. El TNF es una citosina natural que está implicada en la respuesta inflamatoria y las respuestas de inmunidad normales. En los pacientes con artritis reumatoide (AR) y artritis psoriásica (PsA) los niveles de TNF se encuentran elevados en el líquido sinovial, y juega un papel importante tanto en la inflamación patológica como en la destrucción de la articulación, dos características relevantes de estas enfermedades. HUMIRA también modula las respuestas que están inducidas o reguladas por TNF, incluyendo los cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con una CI50 de 1-2 X10 –10M). Después de iniciar el tratamiento se induce una rápida disminución en los niveles de los reactantes en la fase aguda de la inflamación (proteína C reactiva, (PCR) y la velocidad de sedimentación de los eritrocitos (VSE) y las citocinas séricas (IL-6) comparado con los valores basales en los pacientes con AR. También disminuyeron los niveles séricos de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago. A menudo los pacientes con AR experimentan anemia leve a moderada y disminuye la cantidad de linfocitos, así como elevación de los neutrófilos y de las plaquetas. Los pacientes tratados con HUMIRA por lo general muestran mejoría en


estos signos hematológicos de inflamación crónica. La CE50 está en el rango de 0.8 a 1.4 mcg/ml y se obtuvo por modelaje farmacocinético/farmacodinámico. Estudios en artritis reumatoide: HUMIRA ha sido evaluado en más de 3,000 pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide, algunos pacientes fueron tratados por más de 60 meses. La eficacia y seguridad de HUMIRA fue determinada en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego en pacientes adultos con respuesta inadecuada a uno o más FARME incluyendo metotrexate a dosis estables entre 10 y 25 mg semanales. El porcentaje de pacientes tratados con HUMIRA que alcanzaron respuesta ACR 20, 50 y 70 fue consistente en todos los estudios, por ejemplo, en el estduio DE011 que evaluó a 544 pacientes con AR activa de moderada a severa intensidad con falla a almenos un FARME (por ejemplo; metotrexate, sulfasalazina, hidroxicloroquina, oro oral o parenteral, D-penicilina, azatioprina) que recibieron HUMIRA 40 mg S.C. cada dos semanas alcanzaron una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo al obtener una respuesta ACR 20, 50 y 70 de 53.4%, 35% y 18.4% respectivamente a los 6 meses. En el estudio DE019 que evaluó a 619 pacientes adultos con AR activa de moderada a severa intensidad con respuesta insuficiente a metotrexate a dosis entre 12.5 y 25 mg semanales, la mejoría en todos los criterios de la respuesta ACR fue evidente, por ejemplo, el número de articulaciones dolorosas disminuyó de 24 al iniciar el estudio, a 6 a la semana 52; el número de articulaciones inflamadas disminuyó de 18 en la basal a 4 a la semana 52, el puntaje HAQ disminuyó en 50% (de 1.50 a 0.75 a la semana 52) se mantuvieron a la semana 104, en la escala visual análoga para el dolor éste disminuyó de 58 a 19 mm; todos los parámetros que evalúa la respuesta ACR mejoraron significativamente y la respuesta se mantuvo a la semana 104; en este mismo estudio, después de 2 años de seguimiento, en 24% de los pacientes tratados con HUMIRA se obtuvo la respuesta clínica máxima en la cual se define cómo mantener una respuesta ACR70 por un periodo de al menos 6 meses. Los pacientes que no utilizaron metotrexate concomitantemente con HUMIRA, pueden tener un beneficio adicional al utilizar HUMIRA 40 mg cada semana, esto fue demostrado en un estduio abierto a largo plazo en pacientes con respuesta incompleta quienes incrementaban la frecuencia de dosis a 40 mg cada semana. El estudio DE019 evaluó la respuesta radiográfica en pacientes con AR en promedio de 11 años de evolución, el daño estructural fue medido y expresado en términos del cambio en la puntuación total de Sharp modificada (TSS) y sus componenetes, el puntaje de erosiones y el puntaje de espacios articulares disminuidos. Se tomaron radiografías de manos (incluyendo carpos) y pies, se hicieron al momento de iniciar el estudio y a los 6 y 12 meses. Los resultados a 12 meses mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el TSS y en el puntaje de erosiones desde los 6 meses y se mantuvo a los 12 meses, en donde los pacientes con HUMIRA más metotrexate tuvieron una calificación en el TSS de 0.1 mientras que los pacientes con placebo más metotrexate tuvieron una calificación de 2.7, el puntaje en erosiones fue de 0.0 para pacientes con HUMIRA y 1.6 para los pacientes del grupo placebo. En la fase de extensión a dos años de estudio, los pacientes mantuvieron la inhibición del daño estructural medido por el TSS, además 44% de estos pacientes mostraron no tener progresión del daño estructural definido como un cambio en el TSS de cero o menos. La calidad de vida ha sido evaluada en los estudios clínicos de AR a través del


cuestionario HAQ (Health Assessment Questionnarie), en todos los estudios, todas las dosis estudiadas de HUMIRA mostraron mejoría muy importante en la calificación HAQ desde la basal a los seis meses en comparación con placebo. El 82% de los pacientes tratados con HUMIRA mas metotrexate tuvieron una mejoría de 0.5 o mayor a la semana 52 y se mantuvo en la fase de extensión a la semana 104 del estudio DE019. Estudios en artritis psoriásica: La seguridad y eficacia de HUMIRA fue determinada en dos estudios aleatorizados doble-ciego, placebo controlados en 413 pacientes con PsA. En el estudio M02-518 se enrolaron 313 pacientes adultos con PsA activa de moderada a severa intensidad (> 3 articulaciones dolorosas y > 3 articulaciones inflamadas) quienes no habian respondido satisfactoriamente al tratamiento con AINE; este estudio incluyó pacientes con alguna de las siguientes presentaciones clínicas: afección predominante en interfalángicas distales (n = 23); artritis poliarticular (n = 210); artritis mutilans (n = 1); artritis psoriásica asimétrica (n = 77); espondilitis anquilosante (n = 2). Los pacientes que utilizaban metotrexate al momento de enrolarse al estudio lo continuaron a las mismas dosis, HUMIRA o placebo fueron administrados a dosis de 40 mg S.C. cada 2 semanas durante el periodo doble-ciego de 24 semanas del estudio. El estudio M02-570 trató durante 12 semanas a 100 pacientes con respuesta inadecuada a FARME. Comparado con placebo, HUMIRA dio como resultado una mejoría en los parámetros de actividad de la enfermedad ACR y PASI. Entre los pacientes con artritis psoriásica que recibieron HUMIRA, en algunos pacientes la respuesta clínica fue evidente desde la primera visita (semana 2), se observaron respuestas similares para cada uno de los subtipos de PsA incluidos en el estudio, a pesar de haberse incluido pocos pacientes con artritis mutilans y del tipo espondilitis anquilosante. La eficiacia también fue similar entre los pacientes que recibían o no metotrexate al inicio del estudio. En la semana 24 el 57% de los pacientes que recibían HUMIRA alcanzaron una respuesta ACR20 mientras que solo 15% de los pacientes que recibían placebo alcanzaron esta respuesta; 39% y 23% de los pacientes con HUMIRA alacanzaron respuestas ACR50 y ACR70 respectivamente en comparación con 6 y 1% de los pacientes que recibían placebo (p < 0.001). Los pacientes cuya psoriasis afectara al menos 3% de la superficie corporal fueron evaluados mediante la respuesta PASI (Psoriatic Area and Severity Index). A las 24 semanas 59% de los pacientes alcanzaron una mejoría de 75% y 42% alcanzó una mejoría de 90% en la respuesta PASI en el grupo de pacientes tratados con HUMIRA mientras que en el grupo placebo solo 1% alcanzó una mejoría de 75% y 0% alcanzaron una respuesta de 90% en la respuesta PASI (p < 0.001). En algunos pacientes la respuesta PASI fue evidente desde la primera visita (semana 2), se observaron respuestas similares entre los pacientes que recibían o no metotrexate al inicio del estudio M02-570 a 12 semanas las respuesta ACR20, 50 y 70 en el grupo de pacientes con HUMIRA fueron 39, 25 y 14% respectivamente en comparación con el grupo placebo en donde se alcanzaron respuestas de 16, 2 y 0% respectivamente (p < 0.05). Estudios en espondilitis anquilosante: El principal estudio que evalúa la eficacia y seguridad de HUMIRA en el tratamiento de pacientes con espondilitis anquilosante (EA) es el estudio M03-607 (ATLAS). Es un estudio fase III, placebo controlado, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico en 43 centros de Estados Unidos y Europa (Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Holanda, España, Suecia y


Reino Unido). Los objetivos del estudio fueron demostrar la seguridad y eficacia de HUMIRA en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa en pacientes adultos (³ 18 años) que tuvieran una respuesta inadecuada, o intolerancia, al tratamiento con al menos un AINE. También fueron elegibles los pacientes que fallaran al tratamiento con uno o más FARMEs. La anquilosis total de columna (enfermedad terminal) no fue un criterio de exclusión en el estudio ATLAS, pero el reclutamiento se limitó a priori al 10% de la población total. En el estudio se aleatorizaron 315 pacientes en una proporción 2:1 para recibir HUMIRA 40 mg sc cada dos semanas (n = 208) o placebo (n = 107), durante 24 semanas, en la fase doble ciego del estudio. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el objerivo primario (respuesta ASAS 20 a la semana 12) fue casi 2.5 veces mayor en el grupo de HUMIRA que en el grupo placebo: 58.2% (121 de 208 pacientes) vs. 20.6% (22 de 107 pacientes) respectivamente (diferencia entre la frecuencia de respuesta de 37.6% [IC 95%, 27.4%-47.8%], P < 0.001). Fue evidente una respuesta clínica a HUMIRA a la semana 2. A la semana 24 un total de 50.5% de los pacientes del grupo de HUMIRA alcanzaron la respuesta ASAS 20 comparados con el 18.7% de los del grupo placebo (diferencia entre las respuesta de 31.8% [IC 95%; 21.8-41.8%]; p < 0.001). A la semana 24 los pacientes tratados con HUMIRA tuvieron una mayor reducción significativa en el BASDAI comparado con los pacientes que recibieron placebo (p < 0.001). Esto fue similar a los cambios obtenidos a la semana 12 comparados contra los basales (p < 0.001). El porcentaje de pacientes que alcanzaron el 50% de mejo-ría en el BASDAI a la semana 12 fue casi tres veces mayor en el grupo de HUMIRA que en el grupo placebo (45.2% contra 15.9% respectivamente (p < 0.001). A la semana 24 los pacientes trarados con HUMIRA tuvieron una reducción estadísticamente significativa, en el dolor nocturno, comparados con el grupo placebo (cambio promedio justado -2.5 vs -0.9 en el grupo placebo; p < 0.001). Esto fue al menos tan bueno como la mejoría obtenida a la semana 12 (cambio promedio ajustado -2.6 vs -0.8 en el grupo de HUMIRA y placebo respectivamente; p < 0.001). La entesítis, evaluada por el método MASES (rango de puntaje 0-13), también disminuyó significativamente en el grupo de HUMIRA comparado con placebo tanto a la semana 12 como a la semana 24 (semana 12: -2.7 vs -1.3 respectivamente p = 0.018; y a la semana 24: -3.2 vs -1.6 respectivamente p = 0.005). A la semana 24 los pacientes tratados con HUMIRA tuvieron una reducción estadísticamente significativa en el puntaje BASFI comparado con el grupo placebo (cambio promedio ajustado -3.8 vs -0.9, respectivamente; p < 0.001). Esto fue similar a la reducción en los valores promedios obtenidos a la semana 12 (cambio medio ajustado -3.6 vs -0.8 respectivamente; p < 0.001). A las semanas 12 y 24, los pacientes tratados con HUMIRA tuvieron una reducción estadísticamente significativa en el cambio promedio ajustado en el puntaje del resumen del componente físico del SF-36, comparado con placebo. A la semana 24 los valores fueron 7.4 vs 1.9, con valores basales de 32.9 y 31.8, respectivamente (p = 0.001). En ambos cortes, las diferencias observadas en el grupo de HUMIRA contra el placebo superaron el corte clínicamente relevante de 3 puntos, definido a priori.


CONTRAINDICACIONES

HUMIRA no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al HUMIRA o a cualquiera de sus excipientes. PRECAUCIONES GENERALES

Se han informado de la aparición de infecciones serias, sepsis e incluso de muertes con el uso de los antagonistas de TNF-alfa incluyendo HUMIRA. Muchas de las infecciones serias en los pacientes han ocurrido en aquellos que utilizan de manera concomitante tratamiento inmunosupresor que, en adición a su artritis reumatoide, les puede predisponer a las infecciones. No se debe iniciar el tratamiento con HUMIRA en los pacientes con infecciones activas incluyendo las infecciones crónicas o localizadas, hasta que tales infecciones sean controladas. Al igual que con otros antagonistas del TNF-alfa, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente respecto a infecciones incluyendo tuberculosis antes, durante y después del tratamiento con HUMIRA. Antes de iniciar el uso de HUMIRA, todos los pacientes deben ser evaluados en busca de tuberculosis latente o activa, mediante historia clínica apropiada, así como la realización de pruebas apropiadas, por ejemplo, radiografías de tórax o la prueba de PPD (Mantoux) la tuberculina, de acuerdo con las recomendaciones locales. Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el uso de HUMIRA, y si es una tuberculosis latente, se debe indicar tratamiento profiláctico para tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con HUMIRA. Asimismo, se debe advertir a los pacientes de que busquen la ayuda del médico si presentan signos o síntomas sugestivos de que ocurre una infección por tuberculosis, por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, agotamiento, fiebre moderada principalmente por las noches. Los pacientes que desarrollan una nueva infección mientras están bajo tratamiento con HUMIRA, deben ser vigilados estrechamente. Se debe descontinuar la administración de HUMIRA si los pacientes desarrollan una nueva infección seria hasta que ésta sea controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren utilizar HUMIRA en los pacientes con historia de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer los pacientes a las infecciones. En raros casos se han asociado a los antagonistas de TNF-alfa, incluyendo HUMIRA con el inicio o la exacerbación de síntomas clínicos, y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante. Los prescriptores deben tener precaución al considerar el uso de HUMIRA en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente inicio. En algunos estudios clínicos controlados, se han observado más casos de linfoma en los grupos que reciben inhibidores del TNF que en los grupos control; sin embargo, esta ocurrencia ha sido rara y es de notar que el periodo de seguimiento en estos estudios ha sido más largo en los pacientes que reciben inhibidores del TNF que en los que reciben placebo. Además, está descrito el mayor riesgo que tienen los pacientes con artritis reumatoide de larga evolución, con un alto grado de actividad inflamatoria, para desarrollar linfoma u otras neoplasias, lo cual complica la estimación del riesgo. Sin embargo, el posible riesgo de desarrollar un linfoma u otras neoplasias en pacientes que utilizan inhibidores del TNF no puede ser excluido.


No se han realizado estudios que incluyen a pacientes con antecedentes de malignidades o que continúen el tratamiento en pacientes que desarrollen una enfermedad maligna mientras reciben HUMIRA. Por lo que se debe tener precaución adicional al considerar el tratamiento con HUMIRA en estos pacientes. Aunque HUMIRA no se ha estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), estudios clínicos con otros antagonistas de TNF han reportado eventos adversos relacionados a ICC, incluyendo empeoramiento o aparición de ICC. Con HUMIRA también se han reportado casos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva, por lo que el médico deberá tener precaución cuando utilice HUMIRA en este tipo de pacientes y vigilarlos cuidadosamente. Existen casos raros de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, que han sido reportados con el uso de inhibidores del TNF. Los eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenias médicamente significativas, como trombocitopenia o leucopenia han sido reportadas infrecuentemente con el uso de HUMIRA. La relación causal entre estos reportes y HUMIRA no ha sido clara. No se han informado de reacciones alérgicas serias tras la administración subcutánea de HUMIRA durante los ensayos clínicos. Asimismo, durante éstos, la asociación de HUMIRA con reacciones alérgicas no serias, tampoco ha sido frecuente. En estudios postcomercialización se han reportado, en forma rara, reacciones importantes como anafilaxia y edema angioneurótico después de la administración de HUMIRA. Si ocurriese una reacción anafiláctica o cualquier otra reacción alérgica seria, HUMIRA debe ser descontinuada inmediatamente e iniciar las medidas terapéuticas apropiadas. El tapón que cubre la aguja de la jeringa contiene látex, esto podría causar reacciones alérgicas severas a pacientes sensibles al látex. No hay evidencias de que HUMIRA cause depresión de la hipersensibilidad tardía, depresión de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de efectores de células T o B ni de las celulas NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos. Algunos pacientes han recibido vacunas contra neumococo e influenza mientras que recibían tratamiento con HUMIRA y MTX; la mayoría de los pacientes fueron capaces de emitir una respuesta inmune efectiva de células B a ambas vacunas. Los pacientes que utilizan HUMIRA pueden recibir vacunas concomitantemente excepto vacunas “vivas”, ya que no hay información disponible acerca de la transmisión secundaria de infecciones por vacunas “vivas” en pacientes que utilizan HUMIRA. No se ha establecido su seguridad ni su eficacia en pacientes pediátricos. Durante los ensayos clínicos, no se observaron diferencias globales en cuanto a la seguridad ni a la eficacia entre los sujetos jóvenes y los ancianos de entre 65 y 75 años de edad; sin embargo, no se puede descartar que algunos ancianos tengan una mayor sensibilidad. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Se ha realizado un estudio de toxicidad del desarrollo perinatal embriofetal en monos cynomolgus, en dosis de hasta 100 mg/kg (266 veces el ABC del humano, cuando se administran 40 mg, S.C., con MTX cada semana, o 373


veces cuando se administran 40 mg S.C. sin MTX) y ha revelado que no hay evidencias de daños al feto debidas a HUMIRA. Sin embargo, no hay estudios adecuados ni bien controlados en las mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción y desarrollo en animales no siempre son predictores de la respuesta humana, y como tampoco hay datos clínicos de HUMIRA en la mujer embarazada, éste no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que sea absolutamente necesario. Se debe advertir a las mujeres en posibilidad de embarazarse, de que no lo hagan mientras estén utilizando HUMIRA. Tampoco hay datos acerca del efecto de HUMIRA durante el trabajo de parto y el alumbramiento. Asimismo, se desconoce si HUMIRA se elimina a través de la leche materna, o si es absorbido después de su ingestión. Debido a que muchos fármacos y las inmunoglobulinas son excretadas a través de la leche materna, y debido al potencial de HUMIRA de producir reacciones adversas serias a los infantes que están siendo alimentados al seno materno, se debe decidir si se suspende la lactancia o si se descontinúa el medicamento. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

A continuación se describen los eventos adversos reportados en pacientes con artritis reumatoide. HUMIRA se ha estudiado en 3,000 pacientes en 5 estudios clínicos controlados, aleatorizados doble-ciego de artritis reumatoide y algunos pacientes evaluados hasta por más de 60 meses. La mayoría de los pacientes recibieron la dosis de 40 mg cada dos semanas. La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas fue de 6.6% para HUMIRA y de 4.2% para el placebo. Otros suspendieron el tratamiento por falta de eficacia (2.4%) o por retiro del consentimiento (1.9%). Los eventos adversos relacionados con el uso de HUMIRA, clínicamente y por estudios de laboratorio, fueron: Muy común (> 1/10): Dolor en el sitio de inyección. Comunes (> 1/100  1/10): Disminución de hemoglobina, hiperlipidemia, cefalea, mareos, infecciones de vías respiratorias superiores (rinitis, sinusitis, bronquitis, aumento de la tos), neumonía, náusea, diarrea, dolor de garganta, rash, prurito, herpes simple; infecciones del tracto urinario; pruebas de laboratorio anormales, astenia, síndrome gripal, dolor abdominal, infección; reacción en el sitio de inyección con hemorragia, erupción en el sitio de la inyección. Poco comunes (> 1/1,000  1/100): Neoplasias cutáneas benignas, granulocitopenia, aumento en el tiempo de coagulación, presencia de anticuerpos antinucleares, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis, reducción de la cuenta de plaquetas, púrpura; hipercolesterolemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento del BUN, hiperuricemia, edema periférico, aumento de peso, aumento de creatininfosfocinasa, cicatrización anormal, hipocaliemia, aumento de la deshidrogenasa láctica; además, depresión, somnolencia, insomnio, agitación; asimismo, parestesias, vértigo, hipoestesias, neuralgia, tremor; trastornos oculares, conjuntivitis, otitis media, perversión del sabor, visión borrosa, ojo seco, trastornos auditivos, dolor ocular; hipertensión, vasodilatación, dolor torácico, migraña; equimosis; faringitis, disnea, trastornos pulmonares, asma; pruebas de


funcionamiento hepático anormales, aumento de ALAT y ASAT, úlceras bucales, esofagitis, vómito, dispepsia, constipación, trastornos dentales, gastritis, moniliasis oral, disfagia, estomatitis ulcerativa; trastornos cutáneos, herpes zoster, salpullido maculopapular, trastornos ungueales, piel seca, alopecia, dermatitis micótica, urticaria, nódulos cutáneos, úlceras en la piel, eccema, hematomas subcutáneo; vasculitis cutánea artralgia, calambres musculares, mialgias, trastornos articulares; sinovitis, trastornos tendinosos moniliasis vaginal, hematuria cistitis, menorragia, proteinuria, aumento en la frecuencia de micciones, reacciones alérgicas anafilaxia. Reacciones de hipersensibilidad: En la experiencia post-mercadeo, se han reportado raramente reacciones de anafilaxia y edema angioneurótico con la administración de HUMIRA. Si ocurre alguna reacción alérgica seria o de anafilaxia, HUMIRA debe ser supendido inmediatamente e iniciar el tratamiento apropiado para contrarrestar esta reacción. En estudios clínicos, las reacciones alérgicas en general (rash alérgico, reacción anafilactoide, reacción fija al medicamento, urticaria) se han observado en aproximadamente 1% de los pacientes. El tapón que cubre la aguja de la jeringa contiene látex, esto podría causar reacciones alérgicas severas a pacientes sensibles al látex. Reacciones en el sitio de inyección: En estudio placebo controlado, 20% de los pacientes tratados con HUMIRA desarrollaron reacciones en el sitio de inyección (eritema, hemorragia, dolor o inflamación), comparado con 14% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de éstas reacciones se describen como leves que por lo general no necesitan discontinuar el medicamento. Infecciones: En estudios placebo-controlados, la frecuencia de infecciones fue de uno por paciente/año en los pacientes tratados con HUMIRA y 0.9 pacientes/año en el grupo placebo. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 por paciente/año en pacientes tratados con HUMIRA y 0.02 por paciente/año en pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis e infecciones de vías urinarias. La mayoría de los pacientes continuaron con HUMIRA una vez que se resolvió la infección. La frecuencia de infecciones en pacientes con artritis psoriásica es similar a la observada en pacientes con AR. Neoplasias: En 2,334 pacientes con artritis reumatoide tratados en estudios clínicos con HUMIRA por más de 53 meses, se observaron veinticuatro neoplasias de la piel (no melanoma) y otras 30 neoplasias de diferentes tipos. No hay evidencia suficiente para determinar si HUMIRA contribuyó al desarrollo de dichas neoplasias. La frecuencia e incidencia observada fue similar a la esperada en la población en estudio. Hasta el momento no se han reportado neoplasias en pacientes con artritis psoriásica tratados con adalimumab. Autoanticuerpos: En estudios clínicos controlados, se ha determinado en múltiples ocasiones, el desarrollo de autoanticuerpos. En 12.6% de los pacientes tratados con HUMIRA y en 7.3% de los pacientes tratados con placebo que tenían anticuerpos antinucleares negativos al iniciar los estudios, fueron positivos a la semana 24 de tratamiento. Dos pacientes de 3,046 tratados con HUMIRA desarrollaron signos sugestivos de síndrome de Lupus-like. Los pacientes mejoraron al descontinuar el tratamiento. Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica o síntomas a nivel del sistema nervioso


central. El impacto del tratamiento a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes se desconoce. Hepatitis B: En estudios de vigilancia post-mercadeo existe un resporte de reactivación de hepatitis B con el uso de HUMIRA. Enfermedad pulmonar intersticial: Han existido reportes de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo fibrosis pulmonar en pacientes que reciben HUMIRA. El papel de HUMIRA en esta enfermedad es difícil de evaluar en pacientes que reciben otros medicamentos concomitantemente. HUMIRA ha sido estudiado en 395 pacientes con artritis psoriásica en dos estudios placebo controlados y en un estudio abierto de extensión. El perfil de seguridad para pacientes con artritis psoriásica tratados con HUMIRA 40 mg cada dos semanas, fue similar al perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis reumatoide. En los estudios clínicos de HUMIRA en espondilitis anquilosante (Estudios ATLAS y M03-606) a dosis de 40 mg aplicados por vía subcutánea cada dos semanas, no hubo eventos adversos nuevos o diferentes a los ya reportados en otras indicaciones por lo que el perfil de seguridad para pacientes con espondilitis anquilosante es similar al observado para pacientes con artritis reumatoide y/o artritis psoriásica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Cuando HUMIRA se administró a 21 pacientes bajo tratamiento estable con MTX, no hubieron cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentraciones séricas de MTX. En contraste, después de una o de varias dosis de MTX, se reduce la depuración aparente de HUMIRA en 29% y 44%, respectivamente. Parece no ser necesario ajustar las dosis de HUMIRA ni de MTX cuando se usan conjuntamente, lo cual se deriva de los estudios clínicos. No se han evaluado otras interacciones en los estudios farmacocinéticos formales. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se observaron interacciones entre HUMIRA y otros antirreumáticos (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y sales de oro parenterales), glucocorticoides, salicilatos, analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos. Se han observado infecciones serias en estudios clínicos con el uso concomitante de anakinra (un antagonista de interleucina-1) y otro inhibidor de TNF, sin que esta combinación tenga algún beneficio adicional. Dado la naturaleza de los eventos adversos observados con esta terapia combinada, toxicidades similares también pueden resultar de la combinación de HUMIRA (adalimumab), anakinra y otros agentes bloqueadores de TNF. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se sabe que exista interferencia entre HUMIRA y pruebas de laboratorio. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No se han realizado los estudios a largo plazo con HUMIRA para evaluar su potencial carcinogénico ni sus efe ctos sobre la fertilidad.

No se han observado efectos clastogénicos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, ni efectos mutagénicos en la prueba de Ames (con Salmonella-Escherichia


coli). DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Tanto para pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondelitis anquilosante la dosis de HUMIRA recomendada para los pacientes adultos es de 40 mg cada dos semanas, en una sola dosis vía subcutánea. De manera simultánea se pueden seguir utilizando metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiiflamatorios no esteroideos, analgésicos y otros antirreumáticos, durante el tratamiento con HUMIRA. Algunos pacientes que no pueden recibir metotrexato de manera concomitante, pueden obtener un beneficio adicional de incrementar la frecuencia de dosificación de HUMIRA a 40 mg cada semana. HUMIRA debe ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes pueden autoinyectarse HUMIRA si el médico determina que ello es apropiado, después del entrenamiento adecuado sobre la técnica de inyección, realizando un seguimiento médico como sea apropiado. Los sitios de autoinyección incluyen el muslo y el abdomen, los cuales deben ser rotados. Las siguientes inyecciones nunca deben aplicarse en áreas de la piel donde haya dolor, abrasiones, hiperemia o callosidades. Las soluciones para inyección deben ser inspeccionadas visualmente en busca de material particulado o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. HUMIRA no debe ser mezclado en la misma jeringa o en el vial con cualquier otro medicamento. Cualquier cantidad del producto sobrante o no utilizado debe eliminarse. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No se ha establecido la dosis máxima de HUMIRA tolerada por los humanos, ni se han observado dosis límites de la toxicidad durante los ensayos clínicos, en estos se han administrado dosis hasta de 10 mg/kg a los pacientes sin evidencia de dosis límites de intoxicación. En casos de sobredosis se recomienda que el paciente sea monitoreado por cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos e instituir inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

PRESENTACIONES

La solución para inyección está conformada por 40 mg de HUMIRA en 0.8 ml de solución estéril para administración parenteral, en: Para uso del paciente: Una caja de cartón con un blíster con una jeringa prellenada de una sola dosis de 40 mg, y una torunda con alcohol. Una caja de cartón que contiene dos blísters, cada uno con una jeringa prellenada de 40 mg y una torunda con alcohol. Para el hospital y sector salud: Caja de cartón que contiene un blíster con una jeringa prellenada y guarda la aguja, y una torunda con alcohol. Vial: Caja con un blíster con un vial, una jeringa vacía estéril para inyección, en bolsa y dos torundas con alcohol.


El vial está cubierto por un tapón de hule, fijado con aros de aluminio y sello desprendible. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Almacénese entre 2 y 8°C en un refrigerador, colocando el vial o la jeringa fuera del empaque de cartón. No permita que se congele. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Se requiere receta médica. No se debe congelar. No se utilice después de su fecha de caducidad. No se deje al alcance de los niños. ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V. Reg. Núm. 195M2003, SSA IV BEAR-06350122070058/RM2007

Fuente: http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/33557.htm


PROSPECTO DE HUMIRA