RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL NEONATO EQUINO
Introducción
Una vez que nace, el neonato equino se enfrenta a una serie de desafíos fisiológicos, ya que debe asumir funciones nutricionales, respiratorias, cardiacas y activar un control de regulación endocrino sobre su propio entorno (Fowden, et al., 2012). De este último se han establecido aspectos de maduración desde la etapa fetal, el cual metabólicamente es de gran relevancia antes, durante y posterior al nacimiento (Kinsella, et al., 2022). Los aspectos de regulación de insulina son de los más importantes debido al metabolismo neonatal que depende en gran parte de la glucosa (Bradbery, et al., 2021).
Los fetos equinos al final de la gestación tienen una
baja facultad para producir glucosa, y la capacidad glucogénica es limitada debido a la baja actividad de las enzimas glucogénicas hepáticas y renales, los potros nacen hipoglucémicos y con reservas energéticas mínimas (glucógeno y tejido adiposo bajo) además de tiempo limitado para adaptarse (Kinsella, et al., 2022). Una vez que nacen dependen en gran medida de la ingesta de glucosa y los mecanismos que regulan su metabolismo, los cuales no siempre son completamente competentes al nacer (Barsnick, et al., 2010). Por lo anterior, se considera que el recién nacido tiene intolerancia a la glucosa debido a un retraso en la maduración del sistema endocrino pancreático (Kinsella, et al., 2022). Las primeras 24 horas posterior al parto se han identificado como el período fisiológico de resistencia a la insulina, esto se
M.Sc., MVZ. Yenifer Citlali Sánches Montes Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Autónoma del Estado de México, Hospital Veterinario de Grandes Especies. eMVZ Yatziri Vaca Tello Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Autónoma del Estado de México.se debe principalmente a la reducción transitoria de la acción de la insulina debido al aumento de las concentraciones de cortisol (Holdstock, et al , 2004) Algunos autores lo han atribuido a que se relaciona con la adaptación que debe enfrentar el neonato en donde el amamantamiento será intermitente, en lugar de la entrega continua de glucosa a través de la placenta, (Fowden, et al , 2012) Sin embargo, existen algunas patologías las cuales generan resistencia a la insulina de forma patológica; en humanos, por ejemplo, se ha determinado que son manifestaciones comunes la desregulación endocrina mediada por sepsis o endotoxemia (Barsnick, et al , 2010) En la especie equina, múltiples factores pueden desencadenar aspectos anormales de dicho control endocrino, el cual se relaciona con alteraciones maternas y neonatales En el presente artículo se describirán algunos aspectos relevantes en el control fisiológico y aspectos patológicos del control endocrino insulínico en el potro.
El páncreas endocrino
El sitio de las células de los islotes; los vasos sanguíneos
El espacio extracelular
La porción exocrina, cumple la función principal de producir enzimas digestivas y secreción de bicarbonato de sodio Por otro lado, el páncreas endocrino está compuesto por grupos de células conocido como los "islotes de Langerhans", a los que se atribuye la secreción de una serie de hormonas peptídicas pancreáticas para la homeostasis de la glucosa (Leung, 2010)
Hay cinco células principales que constituyen el islote: las células alfa (células α), células beta (células β), células delta (células δ), células PP (también conocidas como células F) y, en cierta medida, las células épsilon (células ε), que son responsables de producir glucagón, insulina, somatostatina, polipéptido pancreático y grelina. (Leung, PS 2010). Las funciones secretoras de las células de los islotes están moduladas por factores de señalización desde el interior y el exterior del páncreas. Estas células pueden comunicarse entre sí e influir en la secreción de los demás. (Leung, PS 2010). Dichas células experimentan cambios en el desarrollo durante los primeros diez días de vida en los potros recién nacidos, además, dicho desarrollo continúa una vez que el neonato nace. (Kinsella, et al., 2022).
Maduración fetal y postnatal del páncreas
El páncreas es un órgano esencial para el metabolismo adecuado de los nutrientes y tiene funciones tanto endocrinas como exocrinas. (Shih, et al., 2013).
El páncreas se organiza a partir de dos esbozos, uno ventral y otro dorsal. Las funciones endocrinas y exocrinas del páncreas, aunque distintas, tienen una estrecha función fisiológica interrelacionada. El páncreas se puede considerar con cuatro componentes estructuralmente distintos:
El páncreas exocrino; que consta principalmente de acinar células y células de conducto.
Cambios endocrinos en el período periparto Hay una serie de cambios endocrinos que ocurren en el período periparto que son críticos para preparar a los sistemas corporales en las funciones de las que serán responsables después del nacimiento. El más crítico de estos es la activación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). (McKenzie, et al., 2018). Este proceso comienza aproximadamente 5 días antes del nacimiento, cuando la concentración de cortisol fetal aumentar rápidamente. Las concentraciones séricas de cortisol continúan aumentando en las primeras horas después del nacimiento, antes de disminuir a valores basales normales aproximadamente al día de edad en potros sanos. Los potros prematuros (<320 días de gestación) tienen bajas concentraciones de cortisol al nacer, y estas no aumentan adecuadamente en las primeras 2 horas de vida. Además de los cambios en el eje HPA, también hay aumentos de las catecolaminas circulantes, la insulina y el glucagón, así como las hormonas tiroideas (T3, T4) asociadas con el período posparto inmediato. (
Figura 1. Correlación de rango de Spearman entre la edad del potro en horas y la sensibilidad a la insulina. SI (Sensibilidad a la insulina) (r = 0,512, p = 0,091) La correlación entre la edad del potro en horas y la SI no fue significativa pero tuvo una tendencia positiva.TomadadeKinsella etal.,2022período posparto inmediato (McKenzie, et al , 2018)
Acción de la insulina a nivel celular
Cuando un alimento es consumido, pasa por el sistema digestivo y sobre el mismo, actúan distintas enzimas del estómago y del duodeno Luego sus componentes pasan a la sangre y viajan a través del sistema circulatorio a todas las regiones del cuerpo El paso de la glucosa al interior de la mayor parte de las células es mediado por la insulina, la cual se une a un receptor específico que activa la puerta de entrada del hexámero a la célula (Arévalo J, et al , 2005)
Las acciones biológicas de la insulina se inician al activar su receptor de membrana, el cual desencadena múltiples vías de señalización que median sus acciones biológicas. Debido a la importancia de la regulación de funciones metabólicas promotoras del crecimiento y la proliferación celular, las acciones de la insulina son altamente reguladas para promover el adecuado funcionamiento metabólico y el balance energético (Wong, et al., 2021).
Por transportadores de glucosa insulinodependientes (Robles, et al , 2019)
Después de la pérdida de glucosa derivada de la madre suministrada a través de la placenta, el potro debe tomar el control de la homeostasis de la misma Esto es particularmente desafiante porque la ingesta de nutrientes pasa de un modo constante, en el que la madre asegura un suministro continuo y regulado de glucosa en todo momento, a una ingesta de energía intermitente basada en la ingestión de leche El páncreas debe asumir la responsabilidad del mantenimiento de la normoglucemia a través de la producción diferencial de glucagón e insulina (McKenzie, et al , 2018)
Resistencia a la insulina
Un estudio reciente evaluó la sensibilidad a la insulina comparando la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa entre neonatos y adultos; se observó que fue significativamente mayor en los neonatos en comparación a los adultos; los recién nacidos sanos pueden ser más sensibles a la insulina inmediatamente después del nacimiento como una adaptación evolutiva para conservar energía durante la transición a la vida extrauterina (Kinsella, et al., 2022). Esto parece determinar un aspecto fisiológico en los neonatos equinos, sin embargo, se han revisado aspectos patológicos que influyen directamente en la inadecuada regularización del metabolismo de la insulina y el control endocrino en neonatos comprometidos. Se ha observado que potros recién nacidos y/o prematuros tienen una respuesta de la insulina menor al aumento de las concentraciones de glucosa en sangre que los potros de mayor edad y los neonatos nacidos a término (Barsnick, et al., 2010).
Metabolismo de la glucosa
La glucosa y la insulina son producidas y liberadas por el hígado y el páncreas respectivamente en un estado basal. Después de una comida o de una inyección intravenosa de glucosa, las concentraciones de glucosa en plasma aumentan. Desde el compartimento sanguíneo, la glucosa será almacenada en los tejidos periféricos por dos tipos de transportadores de glucosa:
Por transportadores de glucosa independientes de la insulina.
Figura2. Estructura molecular de la insulina obtenida por un experimento de la difracción deradiografía.Libredederechos.
Figura 3. Comparación de las concentraciones basales de glucosa en sangre e insulina sérica, en potros neonatos sanos y caballos adultos. Dichas concentraciones fueron significativamente mayores en los potros recién nacidos (166 mg/dL [160–184]) en comparación con los caballos (104 mg/dL [98,5–120]); (U de Mann-Whitney, p < 0,0001). TomadadeKinsella, etal.,2022
Si estos mecanismos se ven alterados, se puede producir una condición conocida como resistencia a la insulina, que es la consecuencia de una señalización deficiente de la insulina causada por mutaciones o modificaciones postraduccionales de su receptor o de moléculas efectivas (Ros Pérez, et al , 2011) Esta se presenta en las etapas iniciales de las alteraciones del metabolismo de la glucosa (Ros Pérez, et al , 2011) A pesar de que los neonatos equinos de forma fisiológica tienden a poseer cierta resistencia a la insulina, esta es transitoria, mientras que los neonatos con alguna patología pueden retrasar este proceso permaneciendo constante y siendo mortal (Barsnick, et al , 2010) La resistencia a la insulina, conocida como reducción de la sensibilidad de los tejidos diana a la insulina, lo que significa que en concentración normal, la insulina no logra disminuir los niveles de glucosa y, en consecuencia, su concentración permanece alta en la sangre causando hiperinsulinemia (Ros Pérez, et al., 2011).
Factores implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina:
Los factores específicos que contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina en la especie equina no se han establecido del todo (Gandarillas, et al., 2015). Sin embargo, diversos estudios han encontrado hallazgos de suma relevancia para entender los aspectos que pueden desencadenar dicha patología, los cuales se han establecido en causas maternas o neonatales:
Factores maternos:
Número de partos
Estudios epidemiológicos en humanos y estudios experimentales en animales han demostrado que el entorno materno, como la nutrición, el metabolismo o la paridad, afecta el desarrollo intrauterino y posnatal de la descendencia, lo que lleva a una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades no transmisibles en la edad adulta (Robles M, et al 2019)
Al comienzo de la gestación, las yeguas preñadas se vuelven más eficientes para absorber glucosa y producir más insulina en respuesta al aumento de las concentraciones de glucosa en sangre, lo que mejora la capacidad materna de almacenamiento de glucosa en los tejidos periféricos Más adelante, en la gestación, la sensibilidad a la insulina, la tolerancia
tolerancia a la glucosa de los tejidos periféricos, así como la producción pancreática de insulina en respuesta a la glucosa se reducen para mejorar la transferencia de glucosa a la unidad fetoplacentaria en crecimiento (Robles Morgane, et al , 2019) En los resultados de dicha investigación se determinó que no hubo diferencia en el metabolismo de la glucosa entre yeguas primíparas y multíparas a los 142 días de gestación A los 280 días de gestación, el índice de disposición (producto de la sensibilidad a la insulina y la producción de insulina del páncreas, que indica la capacidad del organismo para eliminar la glucosa sanguínea en los tejidos periféricos) fue mayor en las madres primíparas en comparación con las madres multíparas (Robles Morgane, et al , 2019) Estos acontecimientos determinan que las madres primerizas pueden poseer una predisposición a parir potros con afecciones en la regulación de la insulina, desencadenando aspectos negativos en el metabolismo de la glucosa, un aspecto que se debe considerar al momento del parto de estas yeguas.
Obesidad
Los resultados de estudios previos indican que la sobrenutrición materna durante la última etapa de la gestación predispone a los potros a enfermedades metabólicas; sin embargo, los mecanismos específicos que provoca la enfermedad se desconocen. Los potros expuestos a la sobrenutrición durante el pico de crecimiento fetal tuvieron un desarrollo alterado de los islotes pancreáticos que puede conducir a una enfermedad metabólica. Se ha determinado que el desarrollo del músculo esquelético tiene una respuesta notable en relación con la nutrición materna, se determinó en una investigación con 16 yeguas cuarto de milla administrando 2 tipos de dietas, una que consistía en satisfacer los requerimientos nutricionales en gestación tardía y otro en el que se administró 40% más del establecido, estudiaron las fibras musculares de ambos grupos así como la expresión relativa del transportador de glucosa 4 (GLUT4); los investigadores encontraron que los potros cuyas madres administraron dietas altas en los requerimientos mostraron un cambio de desarrollo de fibras musculares hacia fibras musculares de contracción lenta, se determinó que la señalización del receptor de insulina eran bajos, lo que indica que este factor puede atribuirse a anomalías metabólicas en respuesta a la sobre nutrición materna (Bradbery, et al , 2021)
1.2. Factores neonatales
Neonatos Prematuros
Los neonatos prematuros suelen mostrar debilidad generalizada y tienen gran dificultad para ponerse de pie sin ayuda. A menudo tienen una termorregulación alterada y un metabolismo anormal de la glucosa, así como en la función cardiovascular, pulmonar y gastrointestinal. La regulación anormal de la glucosa también es indicativa de disfunción endocrina, posiblemente causada por una producción deficiente de insulina o una insensibilidad periférica (McKenzie, H. C., 2018). Las consecuencias de dicha desregularización no solo afecta aspectos en el control de la glucosa, también se debe tomar en cuenta que a largo plazo se puede generar hiperlipidemia en el neonato, las cuales se asocian con periodos de balance energético negativo y estrés, en concentraciones elevadas los lípidos circulantes normalmente se encuentran en forma de triglicéridos y aumentos moderados en la concentración sérica de triglicéridos puede conducir a complicaciones como anorexia y depresión (Tadros, et al., 2014., Ros Pérez, et al., 2011).
Sepsis neonatal
La hiperglucemia se asocia con una mayor mortalidad en
en pacientes críticos y es probable que resulte de una mayor producción de citocinas inflamatorias y hormonas del estrés Asociado a sepsis, la hiperglucemia se desarrolla como hormonas del estrés, entre ellas la epinefrina y el cortisol, que inducen la gluconeogénesis y resistencia a la insulina, y toxinas que incluyen el lipopolisacárido que se une al receptor tipo Toll 4 y altera la señalización de la insulina (Tadros, 2014) Se han realizado estudios donde se administran lipopolisacáridos Iv como consecuencia se ha inducido una resistencia a la insulina transitoria en caballos sanos, esto puede deberse a la mayor producción de citocina proinflamartorias (Beardsall, 2008)
En un estudio en donde se determinaron algunas hormonas comparándolas con potros sépticos o sanos se observó que las concentraciones de glucosa en suero fueron significativamente más bajas en los potros sépticos a comparación de los potros sanos y no sépticos enfermos, además los potros sépticos tenían concentraciones séricas de triglicéridos significativamente más altas que los sanos (Barsnick, et al., 2010). Cabe resaltar que aunque algunos potros pueden experimentar insuficiencia suprarrenal relativa a las concentraciones circulantes de cortisol y otras hormonas como catecolaminas, estas pueden aumentar y contribuir notablemente a la resistencia a la insulina (Hurcombe, et al., 2008)
Diagnóstico
Las técnicas utilizadas para evaluar el grado de sensibilidad tisular a la insulina en equinos y ponis son adaptaciones principalmente de los usados en medicina humana. (Bertin, F. R, et al., 2017). La concentración de glucosa en sangre se mide de forma rutinaria durante la evaluación diagnóstica inicial de los potros recién nacidos enfermos. Además, se miden las concentraciones de glucosa en sangre en serie (2 a 6 veces al día) en potros hospitalizados enfermos para detectar períodos de hiperglucemia o hipoglucemia, que se han asociado con resultados adversos y mayores tasas de mortalidad. Las concentraciones de glucosa en sangre generalmente se miden mediante un glucómetro portátil en el punto de atención (POC) que requiere punción venosa repetida o extracción de sangre de un catéter intravenoso. (Wong, et al., 2021). Los analizadores portátiles (glucómetros) permiten tomar decisiones inmediatas, al igual que monitorear frecuentemente los niveles de glucosa. Además, disminuyen el costo y el tiempo de análisis
Figura 4. Yegua de primer parto y su cría. Nótese el tamaño pequeño del potro en relación a la yegua. Fotografíatomadaporlasautoras.
en comparación con métodos convencionales de laboratorio (Reeds, et al , 2004)
Clínicamente, es posible evaluar dicha resistencia mediante indicadores no específicos como las concentraciones basales de glucosa e insulina y las pruebas de tolerancia a la glucosa, a pesar de su factibilidad, poco invasivos y bajos costos, solamente proporcionan estimaciones de una posible desregularización (Andrews, et al , 2005) Por otro lado, en medicina humana la aplicación del índice cuantitativo de verificación de sensibilidad a la insulina (QUICKI) basada en la toma de una muestra de sangre en ayunas, sin embargo, este método no se ha estudiado en el equino con lo cual se requieren más estudios y pruebas para verificar su sensibilidad y eficacia El establecimiento de un diagnóstico adecuado de la resistencia a la insulina en los caballos es fundamental para un pronóstico favorable.
Pronóstico
Se ha determinado que las consecuencias de la resistencia a la insulina incluyen la absorción deficiente de glucosa en los tejidos, el aumento de la síntesis de glucosa en el hígado a través de la gluconeogénesis y el aumento de la lipólisis, lo que resulta en concentraciones más altas de ácidos grasos libres circulantes (Trados, 2013)
Para los potros prematuros, la supervivencia está influenciada por el grado de madurez de varios sistemas endocrinos, sobre todo con los que se asocian a la respuesta de estrés, aumentando la mortalidad al enfrentarse a procesos sépticos, además de la resistencia a la insulina, la cual se puede exacerbar aún más por la sepsis y otras afecciones inflamatorias (Beardsall, 2008)
clínica al enfrentarnos a potros que cursen con desregularizaciones endocrinas sobre todo con el metabolismo de la glucosa
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Conclusión
La resistencia a la insulina puede presentarse de forma fisiológica en el neonato, sin embargo, algunas condiciones en la yegua o en el mismo equino recién nacido predisponen a aumentar el tiempo de dicho proceso y exacerbar los signos, es importante enfatizar sobre la nutrición de la madre ya que yeguas obesas tienen mayor probabilidad de parir neonatos con afecciones metabólicas, así como yeguas de primer parto, por lo que estos aspectos son de suma relevancia en la práctica clínica
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