CAPITULO 16
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16.2 Fenotipos dominantes por ganancia de función Los mecanismos por los que las mutaciones pueden originar una ganancia de función que se manifieste en un fenotipo dominante son variados, pero podemos señalar tres:
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Una mutación que altera la proteína de forma que ésta adquiere una nueva función. El mejor ejemplo es el alelo «Pittsburgh» de alfa-1 antitripsina, un enzima con actividad anti-elastasa. Habitualmente, los alelos mutantes de alfa-1 antitripsina producen una pérdida de función, con la consiguiente disminución de la actividad enzimática y el desarrollo de una enfermedad denominada enfisema pulmonar. En cambio, el alelo «Pittsburgh» está debido a una mutación que cambia la metionina en posición 358 a una arginina (M358R). Esto hace que el enzima adquiera una actividad anti-trombina que antes no tenía, dando lugar a un transtorno de la coagulación en vez de provocar enfisema pulmonar. Las mutaciones con ganancia de función son muy frecuentes en cáncer, siendo uno de los principales mecanismos de activación de oncogenes. Por ejemplo, la fusión de los genes BCR y ABL, en pacientes con leucemia mieloide crónica, es el resultado de una translocación (9;22) en la que el gen ABL —una tirosina-quinasa— pierde su región reguladora y queda fusionado con la región 5’ del gen BCR, que se expresa en células progenitoras hematopoyéticas. Esto provoca un nuevo gen de fusión que conduce a una expresión constitutiva y des-regulada de la tirosina-kinasa ABL en células de la serie mieloide en la médula ósea, lo que lleva el desarrollo de la leucemia. Ganancia de función también por la sobre-expresión de un gen, como resultado de duplicaciones o amplificaciones génicas: un segmento genómico que se copia varias veces, de forma que los genes contenidos en ese segmento estarán en un número de copias muy superior al normal. Este también es un mecanismo frecuente en distintos tipos de cáncer. Por ejemplo, el oncogén C-MYC está amplificado en varios tumores (sobre todo en neuroblastomas), C-ERBB2 en tumores de mama, etc. Aunque estas amplificaciones pue-
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Fenotipos dominantes por ganancia de función
cional de los que se han estudiado, provoca el desarrollo del fenotipo patológico. Cuando esto sucede, se habla de enfermedades causadas por haploinsuficiencia o insuficiencia haploide, que lógicamente se heredan con un patrón dominante. Aunque hay bastantes enfermedades humanas causadas por haploinsuficiencia, un buen ejemplo es el Síndrome de Turner (45,X0), en el que basta la pérdida de una copia de los genes implicados para que se desarrollen las características fenotípicas propias de esta enfermedad. En concreto, se ha visto que uno de los genes responsables de esta enfermedad (SHOX) se localiza en la región pseudoautosómica del cromosoma X y habitualmente escapa a la inactivación del cromosoma X, por lo que en condiciones normales está presente en doble dosis génica. Cuando se pierde una copia de este gen (por la ausencia de uno de los cromosomas X), la única copia que queda no es suficiente para llevar a cabo correctamente su función y esto parece ser la causa de la talla corta de las mujeres con Síndrome de Turner.